Pediatri

Norsk barnelegeforening

Generell veileder i pediatri

Forord

Den første utgaven av Generell veileder (GV) i Pediatri ble publisert både i en papirversjon og en elektronisk versjon i 2006, og baserte seg dels på lokale prosedyrer fra Barneavdelinger rundt i landet.

Den andre utgaven ble kun publisert i elektronisk versjon, og så godt som alle avsnitt fra første utgave ble grundig oppdatert og revidert fram til 2011-2012. I perioden 2012-2016 ble enkelte avsnitt revidert, men mange avsnitt ble ikke oppdatert.

I desember 2016 startet så en bred prosess i Norsk barnelegeforening (NBF) for å oppdatere GV i Pediatri. Interessegruppene (IG) ble sterkt involvert i prosessen med revisjon og utarbeidelse av nye temaer i hvert kapittel. Arbeidet har vært meget omfattende og er som tidligere utført ofte på ulønnet basis av en rekke medlemmer i NBF. Dette er altså en stor dugnadsinnsats på toppen av vanlig arbeidsoppgaver. I perioden 2016 til januar 2021 er store deler av GV i Pediatri oppdatert. I tillegg er det tilkommet nye kapitler om søvnsykdommer og barnepalliasjon.

Oppdateringen koordineres av kvalitetsutvalget (KU) i NBF i tett samarbeid med kapittelansvarlige/IG-ledere.

Pediatri er et stort felt og GV i pediatri kan ikke erstatte en lærebok. Målet er at den skal være en veileder i tilnærmingen til de vanligste sykdommer hos barn. Kapitlene er tematisk satt opp tilsvarende Veileder i akutt pediatri og det er flere steder satt opp krysshenvisninger mellom disse to veilederne.

Målgruppen for GV i Pediatri er leger under utdanning i pediatri, men også spesialister i pediatri og andre leger med interesse for pediatri. Veilederen tilstreber å være relativt kortfattet og oversiktlig. Ulike behandlingsalternativer og mangelfull vitenskapelig dokumentasjon er i liten grad diskutert.

Det har ikke vært mulig å systematisk angi gradering av evidens (f.eks med GRADE) for våre anbefalinger. Vi tilstreber imidlertid bruk av oppdaterte referanser og helst referanser «høyt i kunnskapspyramiden».

GV i pediatri foreligge kun i nettversjon, noe som gjør at den kan oppdateres/revideres kontinuerlig. For at den skal kunne utvikles, fornyes og forbedres er det nødvendig med tilbakemelding fra et samlet pediatermiljø. Alle tilbakemeldinger mottas med takk!

For kommentarer, rettelser eller endringsforslag send e-post til: veiledere@barnelegeforeningen.no

Til slutt: Takk til alle som bidrar med manuskript, redaksjonelt arbeid og råd underveis.



Generell veileder i pediatri i er utarbeidet av medlemmer i Norsk barnelegeforening. NBF har opphavsrettighetene til veilederen. Veilederen er skrevet for barneleger og leger under utdanning som jobber med syke barn. Veilederen er ikke juridisk bindende og fritar ikke den enkelte lege til å gjøre egne overveielser og fra å følge andre lokale bindende prosedyrer. NBF står ikke ansvarlig for konsekvenser oppstått ved å følge prosedyrer beskrevet i veilederen.

 

1. Prosedyrer og undersøkelser

1.1 Prosedyrer før og etter undersøkelser og inngrep

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Finn Wesenberg

Ved sykdom hos barn er det ofte nødvendig med supplerende undersøkelser og inngrep for å utrede tilstanden. Flere av disse undersøkelser og inngrep krever forberedelse, informasjon og ev. samtykke av barnet og/eller pårørende når barnet er mindreårig.

Vurdering av indikasjonsstilling og risikomomenter

Ved enhver undersøkelse og inngrep må man vurdere indikasjonen for prosedyren mot ev. risiko for barnet for å gjennomføre prosedyren. Vanlig blodprøvetaking, rtg undersøkelser som ikke krever sedasjon eller narkose, EKG, spirometri osv. er prosedyrer med liten risiko og krever ingen spesielle tiltak. Langvarig prosedyrer i narkose som skopier, biopsitaking, MR osv. medfører en viss risiko som alltid må veies mot nødvendigheten av undersøkelsen og inngrepet.

Dokumentasjon

Ved undersøkelser og inngrep som er av risiko for barnet, må man dokumentere i barnets journal indikasjonen for prosedyren, komplikasjoner hyppigere enn 1 % som er forbundet med selve prose­dyren, og at barn og pårørende er informert om målsetting med og den fare som er forbundet med prosedyren. Noen institusjoner krever også skriftlig, informert samtykke i barnets journal ved f.eks. narkose og kirurgiske inngrep.

Barnelegens oppgave

Ved mange sykdommer vil barnelegen være den første som kommer i kontakt med barnet og pårø­rende. Barnelegens oppgave er å sikre en helhetlig vurdering av tilstanden og samle informasjon om tilstanden, og sammen med samarbeidspartnere initiere en adekvat utredning og behandling. Barnelegen må dokumentere ovenfor samarbeidspartnere indikasjonen for supplerende undersøkelsen og inngrep.

Nødvendige blodprøver og forberedelser

Mange undersøkelser og inngrep krever forberedelser. Barnet må forberedes, ev. leke seg gjennom spesielle situasjoner, bli kjent/trygg på personalet, ha pårørende/kjente med seg osv. Det er en viktig oppgave å gjøre barnet trygg i situasjonen slik at det mestrer prosessen.

For enkelte prosedyrer er svar på enkelte blodprøver nødvendig før prosedyren for å redusere faren for komplikasjoner. For biopsier og andre invasive prosedyrer: Hb, Trombocytter, INR, Kefotest, ev. blodtype og forlik. Før narkoser noe varierende, men oftest: Hb, elektrolytter, ev rtg thorax.

Bruk av narkose, overvåking, premedikasjon og sedasjon

En del undersøkelser og inngrep er smertefulle eller krever at barnet ligger stille. Narkose eller seda­sjon er derfor nødvendig. Godt samarbeid mellom anestesilege, pediater og den som utfører prose­dyren er derfor nødvendig. Anestesipersonalet har ansvaret for premedikasjon og gjennomføring av narkose. Ved bruk av sedasjon må den som har ansvaret for gjennomføringen være kvalifisert for dette. Oftest er det anestesipersonale eller pediatere med adekvat bakgrunn (bl.a. kjennskap til bruk av ventilasjonsutstyr) som gjennomfører sedasjon. Overvåkingen må være adekvat, tilgjengelig sur­stoff, ventilasjonsutstyr og pulsoksymetri er et minimum. Der hvor anestesi/sedasjon gjennomføres må det foreligge skriftlige prosedyrer for dette.

Ansvarsforhold ved rekvisisjon og utførelse av invasive inngrep

Den som har ansvaret for behandlingen av barnet dokumenterer indikasjonen for inngrepet. Den som utfører inngrepet har ansvar for å godkjenne indikasjonen, og har ansvar for utførelsen og for ev. komplikasjoner som måtte oppstå. Enhver må sette grenser for egen kompetanse. Dersom den som utfører inngrepet er en annen en den som har stilt indikasjonen, har den som utfører prose­dyren alltid et selvstendig ansvar for inngrepet. Godkjente prosedyrer bør foreligge.

Publisert 2006: Finn Wesenberg

Tittel
fds fds fds fds
fds fds fds fds
fds fds fds fds
fds fds fds fds

 

1.2 Spinalvæskeundersøkelser

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Claus Klingenberg og Anne-Lise Bjørke Monsen

Indikasjoner, kontraindikasjoner og fremgangsmåte for spinalpunksjon: Se Akutt veileder i pediatri.

Generelt

Hvis ikke annet er angitt tas alle prøver på sterile glass uten tilsetninger.

1 ml = 20 dråper, dvs. 100 mikroliter = 2 dråper.

Hvis det ikke er høyt trykk, tumor eller passasjehinder kan man trygt tappe 5–10 ml selv hos nyfødte (risiko for postpunksjonshodepine mer avhengig av nåletykkelse/”etterlekkasje”).

Volum spinalvæske (sp.v.) vil naturligvis være avhengig av hva som er indikasjon for us.

Ved akutte tilstander hvor det er mistanke om infeksjon gjøres rutinemessig analyser på celletall, protein, sukker, bakt.us, evt. virusanalyser samt helst et ekstra glass. Det er lurt å ta prøver til mikrobiologiske us. først, evt. stikkblødning spiller her ingen rolle. Prøve til celletelling og proteinundersøkelse tas fortrinnsvis etter at en evt. stikkblødning har klarnet opp. Se ellers ref. 3 for diskusjon rundt stikkblødning.

Ikke alle analyser kan gjøres lokalt, diskuter med laboratoriet.

Klinisk kjemiske analyser

Celler/hvite blodlegemer: 10–15 dråper/glass. Tas til slutt, evt. først og sist (2 glass).

Protein og glukose: 15–20 dråper (NB. Ta alltid blodglukose samtidig. Spinalvæske glukose er normalt ca 60 % av blodglukose).

Laktat: 10 dråper, glasset må raskt/direkte på is.

Elektroforese: Krever 2–6 ml, mindre jo høyere protein i spinalvæske. Sjelden indikasjon for el.forese hos barn.

Aminosyrer: Krever 0,2 ml. Aktuelt ved enkelte metabolske sykdommer.

Xantokromi (DD fersk stikkblødning versus eldre subaraknoidalblødning): Spinalvæsken må lysbeskyttes (pakkes i aluminiumsfolie) og sentrifugeres innen 30 minutter. Minste volum: 0,5 ml. Det må samtidig tas prøve til sp-Protein, s-Bilirubin og s-Protein. Ved fersk blødning (< 12 timer) finnes ikke xantokromi/bilirubin-økning. Først 3–4 uker etter en engangsblødning er bilirubinet i spinalvæske eliminert.

Mikrobiologiske analyser

Se avsnitt  3.1 "Mikrobiologiske prøver".

Patologiske og cytologiske analyser

15 dråper, sendes raskt. Utsæd ved leukemi eller maligne hjernetumores (medulloblastom)?

Nevrokjemiske analyser

Metabollab., Neurokemi, Hus V3, Laboratoriemedisin / Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Mølndal, SE-431 80 Mølndal. På dette laboratoriet gjøres ”alle” analyser på ca 3 ml spinalvæske (celler skal sentifugeres bort før sending, send også med 0,5–1 ml serum). Egen remisse!

Kontakt gjerne laboratoriet før prøvetaking og forsendelse, tlf. +46 31 343 2415 eller e-post:

jan-eric.mansson@vgregion.se eller neurokemi@vgregion.se .

Se også informasjon på Sahlgrenska.se

Supplerende litteratur

  1. Brajagopal Ray B, Rylance G. Archimedes. Normal CSF: does it exclude meningitis? Arch Dis Child 2009;94:988-991
  2. Nigrovic LE , et al. Cerebrospinal fluid pleocytosis in children in the era of bacterial conjugate vaccines: distinguishing the child with bacterial and aseptic meningitis. Pediatr Emerg Care. 2009;25:112-7.
  3. Greenberg RG , et al. Traumatic lumba r punctures in neonates: test performance of the cerebrospinal fluid white blood cell count. P ediatr Infect Dis J. 2008 ;27:1047-51.
  4. Martín-Ancel A , et al.. Cerebro spinal fluid leucocyte counts in healthy neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 ;91:F357-8.
  5. Hyland K . The lumbar puncture for diagnosis of pediatric neurotransmitter diseases. Ann Neurol. 2003;54 Suppl 6:S13-7

Publisert 2006: Terje Rootwelt og Claus Klingenberg

1.3 Hudbiopsi til dyrking av fibroblaster og muskelbiopsi

Sist faglig oppdatert: 01.01.2010

Nils Thomas Songstad

Muskelbiopsi

Indikasjon

Utredning av nevromuskulær sykdom, kardiomyopati (defekter i hjertemuskel uttrykkes oftest også i skjelettmuskel), inflammatoriske myopatier, mitokondriell respirasjonskjededefekt og andre metabolske myopatier. Husk at ved flere medfødte muskelsykdommer kan diagnosen stilles ved DNA-undersøkelser og muskelbiopsi er ikke alltid nødvendig.

Forberedelse

Det er svært viktig at dette forberedes godt slik at alle prøver blir tatt og på riktig måte. Alle rekvisisjoner og prøveglass med medium/isbiter gjøres i stand på forhånd og patologen bør være informert om at prøven kommer.

Lokalanestesi eller narkose?

Hypertermi kan sees ved i forbindelse med narkose hos muskelsyke, hjerteaffeksjon kan sees hos flere pasientgrupper og narkose er uansett alltid en belastning. Biopsien kan taes med lokal bedøvelse, men da lokalbedøvelse ikke skal settes direkte inn i vevet (ødelegger biopsien), vil en slik prosedyre være smertefull og hos barn kreves derfor oftest "narkose".

Prosedyre

Bit på størrelse med en 1/4-1 sukkerbit (mest hvis enzymanalyse skal gjøres) deles raskt i nødvendige biter (må ikke tørke ut). Mer utførlig: http://www.unn.no/proevetaking/category9691.html

Lysmikroskopi

Man trenger en tynn bit med muskel, ca 5 mm lang. Denne legges tørt i sterilt glass som så legges på is (ikke tørris!) og fraktes raskt til patologen som behandler biopsien videre for immunfarging etc. Ved lang transportvei eller etter avtale med labben evt. også bit som puttes direkte på bufret 10 % formalin.

Elektronmikroskopi

Man trenger en eller flere små biter (kutt evt. raskt opp mens drypper på glutaraldehyd, det er viktig at biten ikke tørker), størrelse 1–2 mm3. Denne legges i et glass med fikseringsvæske for EM (for eksempel 2 % glutaraldehyd, 0,5 % paraformaldehyd og 3 mM CaCl2). Det er viktig at biten ikke er for stor, da vevet i så fall kan fikseres for dårlig! Heller flere små bter. Prøven bør fikseres innen 60 sek. NB Kulde er skadelig for vevsbiter som skal til EM, denne prøven må derfor ikke komme borti is.

Ekstrabit

Når man allerede tar en muskelbiopsi, kan det være lurt å fryse en fjerde bit ved -70 °C til bruk for evt. andre analyser.

Muskelbiopsi for respirasjonskjedeanalyse eller annen enzymanalyse

Fersk biopsi foretrekkes da det kun er de enzymatiske undersøkelsen som kan måles i frossen biopsi, og ikke funksjonelle undersøkelser av O2-forbruk eller ATP-produksjon . Funksjonsundersøkelse utføres i dag ved UNN – Tromsø og metoden er under etablering ved OUS/UiO (mai 2010). Pasienten kan også sendes til et senter i utlandet (Gøteborg og Nijmegen har vært brukt). Ta en biopsi på 200–400 mg, størrelse ca ¼–1/2 sukkerbit. Hvis biopsien skal fryses og sendes, må den legges tørt i litt Gladpack for å hindre uttørring og deretter i et lite reagensglass som bør være forhåndskjølt (helst tørris) og legges raskt i -70 °C fryser. Enda bedre er rask frysing i flytende nitrogen. Biopsien kan oppbevares i flere dager før forsendelse (på tørris). Frossen biopsi kan også sendes til kompetansesentra i utlandet (Huddinge, Gøteborg, Nijmegen og Newcastle gir god service), men det tar ofte tid å få svar.

Etter biopsi/narkose må barnet observeres på vanlig måte. Husk smertestillende. La plaster/steristrips sitte i 5 dager, og suturer i 7–10 dager.

Muskelregisteret

Alle pasienter med arvelige og medfødte nevromuskulære sykdommer bør tilbys registrering i det nasjonale muskelregisteret. (https://unn.no/fag-og-forskning/kompetansetjenester-og-sentre/nevromuskulert-kompetansesenter/nyheter-nmk/muskelregisteret)

Hudbiopsi til dyrking av fibroblaster

Bruk øverste del av volarsiden på underarmen. Utstyr og prosedyre må være steril. Vask med sprit, ikke bruk celledrepende desinfeksjonsmiddel. Anestesi med EMLA eller en liten dose Xylocain. Løft en hudflik med en krum pinsett (øyepinsett) og skjær på innsiden en bit på ca 3 mm2 (1 mm dyp). Has i sterilt plastrør (med skrukork) med eget romtemperert transportmedium (til nød 0,9% NaCl noen timer) og sendes så raskt som mulig. Biopsien kan oppbevares i romtemperatur inntil ett døgn. Må ikke fryses! Informer mottagende medisinsk genetiske avdeling på forhånd. Unngå dag før helg. Hvis du allerede vet at celler skal sendes til en spesifikk analyse, er det en stor fordel om du sender med et ferdig følgebrev med full gateadresse, telefonnummer og evt. e-postadresse. Fibroblastene kan da sendes så snart de er klare (etter noen uker).

Ressurser

  1. Nasjonalt kompetansesenter for arvelige og medfødte nevromuskulære sykdommer (NMK) ved Universitetssykehuset Nord-Norge (www.unn.no/nmk)
  2. Nasjonalt kompetansesenter for medfødte muskelsykdommer (https://ffm.no/2011/06/28/nasjonalt-kompetansesenter-for-medfodte-muskelsykdommer/)
  3. Neuromuscular Disease Center, Washington University, USA. (neuromuscular.wustl.edu)
  4. Nijmegen Center for Mitochondrial Diseases (www.ncmd.nl/)
  5. National Commissioning Group (NCG) for Rare Mitochondrial Diseases of Adults and Children – Newcastle (www.mitochondrialncg.nhs.uk)

Publisert 2006: Terje Rootwelt

1.4 Sentralvenøse katetre (CVK) til langtidsbruk

Sist faglig oppdatert: 01.01.2010

Claus Klingenberg og Niklas Stabel

Type kateter

Kun sentrale venekatetre beregnet for lengre tids permanent bruk omtales her, tynne kortidskatetre omtales ikke.

  • CVK/Hickman/GamCath: Tunnelert silikonkateter med cuff (ett eller flere løp) som ender fritt utenfor huden.
  • VAP («venous access port»)/veneport: Tunnelert silikonkateter som ender i et subcutant injeksjons­kammer.

Hvilken type kateter som velges avgjøres individuelt. Barn som skal transplanteres, inkludert kreftbarn hvor BMT kan bli aktuelt, skal alltid ha et tunnelert CVK, helst dobbelt lumen og størst mulig diameter. Større barn/barn som kun skal bruke kateteret intermitterende, bør ha en VAP. Data tyder på mindre infeksjoner ved bruk av VAP versus Hickman.

Aktuelle indikasjoner hos barn

  • Kreftsykdommer, før intravenøs cytostatisk behandling.
  • Før transplantasjoner.
  • Mage-/tarmsykdommer med behov for parenteral ernæring over lengre tid.
  • Blodsykdommer med behov for stadige transfusjoner.
  • Andre kroniske sykdommer med hyppig behov for intravenøs tilgang.

Innleggelse av sentralt venekateter

Gjøres vanligvis av kirurg i samarbeid med anestesilege. Indikasjon for CVK og valg av type skal alltid journalføres. Hvis barnet har hatt CVK tidligere, må det gjøres UL-doppler av halskar.

OBS: Trombocytter må være > 50 under hele CVK inngrepet. Kateteret infiseres lett hvis det blir blødning på hals/i stikkanal; vær derfor liberal med platetransfusjon ved CVK innleggelse. Før bruk skal posisjon kontrolleres ved rtg. thorax. Ønsket posisjon dypt i v. cava superior eller i høyre atrium. For høy eller for lav posisjon skal rettes kirurgisk snarest mulig.

Stell, prosedyrer og hjemreise med CVK

Bruk av sentrale venekatetre, inkludert skylling og stell, innebærer bruk av en lang rekke detaljerte prosedyrer. Opplæring av sterilt stell og skylling i hjemmet gis av sykepleier. Helseforetakene (Avdeling for behandlingshjelpemidler) leverer utstyr for stell og bruk av katetere).

NB: Hickman bør skylles ukentlig og VAP bør skylles minimum hver 4–6.uke hvis ikke i regelmessig bruk. VAP nål bør byttes etter senest en uke. Hvis ikke i bruk settes heparinlås med volum tilsvarende kjent/målt volum av VAP/Hickman.

Tett eller tregt kateter

Tett eller tregt ved aspirasjon, men lett å injisere væske inn

Skyldes ofte at katetertuppen ligger an mot karvegg og suger seg fast. Forsøk å injisere litt fysiologisk saltvann, deretter aspirere med minimal kraft. Prøv å endre spissens posisjon ved armstrekk, hodebøy ol. Hvis fortsatt problem, gjør et rtg.undersøkelse med gjennomlysning under injeksjon av kontrastmiddel. Årsaken kan være et koagel på tuppen som lager en ventilmekanisme.

Tett eller tregt kateter ved injeksjon

Eliminer først mekanisk årsak (knekk på ytre del av kateteret, utilsiktet lukket klemme på katerete, feil posisjonering av VAP nål, pinch-off syndrome med kompresjon mellom 1. costa og laterale del av clavicula, etc).

Forsøk deretter å åpne katetret med 0.9 % NaCl og kraft (1 ml sprøyte). Hvis ikke effekt, kartlegg årsak ved rtg.undersøkelse med gjennomlysning under injeksjon av kontrast.

Tiltak ved tett kateter (og etter at mekanisk årsak er eliminert)

Hvis et koagel/trombe påvises som årsak til tett CVK er det indikasjon for trombolytisk behandling med alteplase (ref. 1). Et volum alteplase-løsning (vanligvis 2 ml) egnet til å fylle CVK/veneport installeres. La det virke i 1 time, forsøk deretter å aspirere (NB. Alteplase dosen er så liten at det ikke skal være noen stor blødningsfare om man ikke klarer å aspirere og det går systemisk). Hvis CVK/ veneport fortsatt er tett kan dosen gjentas etter 1 time, ev. dobbel dose. Man kan også vurdere å gi samme dose i 200 ml NaCl over 8 timer ved manglende effekt av lokal installering.

Dosering alteplase (Actilyse):

  • Barn < 10 kg: 0,5 mg i 2 ml saltvann
  • Barn > 10 kg: 1 (-2) mg i 2 ml saltvann

Alteplase er svært dyrt og finnes kun i pakninger a 10, 20 og 50 mg. Man kan imidlertid be apoteket lage ferdige alteplasedoser (f.eks. 2 ml a 0,5 mg/ml) i ampuller som kan lagres i en fryser i inntil 1 år, og brukes ved behov. Dette forenkler bruken og medfører betydelig innsparte utgifter!

Skader på CVK

Skader må repareres snarest mulig, lekkasje øker infeksjonsrisiko betydelig. Klipp av kateteret sterilt like proksimalt for skaden og sett på en ny stuss. Finn riktig størrelse først! Øyemål er erfaringsmessig vanskelig, sjekk diameter i operasjonsbeskrivelsen. Settes på etter Gar­dena-prinsippet (som hageslange-stusser). I mangel av egnet stuss kan man i nøden klare seg med en venflon som føres inn i katetret og festes godt med steristrips. Hvis kateteret blir for kort kan det skjøtes. Kfr. kirurg/anestesilege.

Infeksjon relatert til kateteret

Innleggelse og bruk av sentrale venekatetre innebærer alltid en betydelig infeksjonsrisiko, spesielt fordi brukerne ofte er immunsupprimerte. Nøye sterile prosedyrer er derfor viktige. Sykepleierne har egne detaljerte prosedyrer for dette.
Ved feber hos barn med CVK/VAP skal det alltid tas blodkultur fra kateteret samt dyrkning fra inn­stikkssted sammen med øvrige infeksjonsutredning. Inspiser og palper slangens forløp under huden for å utelukke kanalinfeksjon. Leukopeni gjør ofte at lokale tegn på infeksjon blir svake, men smerte ved palpasjon angis ofte. Ved påvist infisert/kolonisert kateter hos barn vil man ofte forsøke noen dagers behandling med i.v. antibiotika før kateteret ev. trekkes.
Etter at infisert kateter er fjernet skal infeksjon saneres i minst 2–3 døgn før nytt legges inn.

Fjerning av kateteret

VAP og Hickman fjernes alltid kirurgisk og elektivt.

Referanser

  1. Management of occlusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheters. Lancet. 2009; 374: 159-69. Review.
  2. The use of alteplase to restore patency of central venous lines in pediatric patients: a cohort study. J Pediatr 2001; 139: 152–56.
  3. Alexander N. Do Portacaths or Hickman lines have a higher risk of catheter-related bloodstream infections in children with leukaemia? Arch Dis Child 2010; 95: 239-241

Publisert 2006: Anders Glomstein, Ellen Ruud, Claus Klingenberg og Terje Rootwelt

1.5 Lyskepunksjon

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Marianne Vlietman

Gir tilgang til venøse eller arterielle blodprøver. Nerve, arterie og vene ligger helt inntil hverandre i lysken ca. halvveis mellom spina iliaca anterior superior og symfysen. Nerven ligger rett lateralt og venen ca 0,25-0,5 cm medialt for arterien (Huskeregel: VAN fra medialt). Se illustrasjoner.

 

lyskepunksjon1

 

lyskepunksjon2

Utstyr

  • Vaskesett.
  • Desinfeksjonsvæske.
    -Til fullbårne nyfødte og eldre barn: Klorhexidin 5 mg/ml, alternativt klorhexidin 20 mg/ml. Ved klorhexidinallergi benyttes 70% etanol/isopropylalkohol.
    -Til premature: klorhexidin 1 mg/ml.
  • Sprøytespiss (blå eller grønn) og sprøyte eller butterfly med slange og kobling til venojectholder.
  • Glass/rør til prøver (evt blodkulturmedium)
  • Små kompresser.
  • Plaster.
  • Vurder behov for hansker ved HIV eller annen smitterisiko.
  • Ev. heparin, 5000 E/ ml.
  • EMLA-krem? Sukkervann (glukose 30%) tilgjengelig til spedbarn.

Prosedyre

  • Legg på EMLA først/ gi 2 ml sukkervann til nyfødte og spedbarn (hvis mulig).
  • Legg gjeldende underekstremitet ca. 30 abdusert og lett flektert og utadrotert. Få en assistent til å holde underekstremiteten i posisjon.
  • For å få strekk på åren kan det være nødvendig å legge en pute under nates.
  • Desinfiser hud, dvs vask med fuktig kompress/tupfer i minimum 5 sekunder, deretter lufttørke. Huden skal være våt i minimum 30 sek før den tørker for tilfredsstillende desinfeksjon. Totalt minimum 1 minutt venting etter vask. Husk også å desinfisere membran på blodkulturflaske med samme desinfeksjonsprosedyre.
  • Palper ut pulsen i a. femoralis.
  • Punkter huden i 30-45 graders vinkel fra underlaget. Ved for rett vinkel risikerer man å gå glipp av blodstrøm fra de minste arteriene ved arteriell prøve.
  • Skråflaten på nålen bør vende opp.
  • Etter at nålen er godt under huden, holder man sug på sprøyten og avanserer forsiktig, alternativt perforerer kork på vacutainerrør.

Ved arteriell prøve

(Ved blodgass: skyll først sprøyte + spiss med heparin ved å aspirere og så sprøyte ut igjen).

Stikk nålen gjennom huden direkte rettet mot arterien, mens du aspirerer. Når du når blodbanen: aspirer nødvendig mengde blod.

Komprimer i ca 2 minutter etter innstikket for å unngå lekasje og ditto hematom. Pasienter med påvirket blødningsstatus kan behøve lengre kompresjon.

Ved venøs prøve

Stikk nålen/butterfly gjennom huden, 0,25-0,5 cm medialt for arterien.

Hvis man bruker sprøyte m/sprøytespiss direkte må man aspirere, med butterfly og slange vil man se om det kommer backflow. Aspirer/tapp ut nødvendig mengde blod på prøveglassene. Start med å fylle blodkulturglasset, om det skal tas blodkultur.

Det er ofte lurt å komprimere etter denne prosedyren også, for å unngå lekkasje.

Komplikasjoner

  • Blødning.
  • Trombose.
  • Skade av arterie.
  • Refleksiv arteriespasme av a. femoralis med gangren av ekstremitet.
  • Penetrasjon av peritonealhulen.
  • Septisk artritt.

Referanse

  1. Rogers Textbook of Pediatric Intensive Care. 4th edition, 2008 (Lippincott, Williams& Wilkins). Kapittel 25 (Invasive procedures), side 355-356.
  2. UpToDate. Arterial puncture and cannulation in children, UpToDate. Sett [03.05.17].
  3. UpToDate. Vascular (venous) access for pediatric resuscitation and other pediatric emergencies. Sett [03.05.17]
  4. Vårdhandboken. Vid prov for blododling, Huddesinfeksjon. Sett[03.05.17] http://www.vardhandboken.se/Texter/Huddesinfektion/Vid-prov-for-blododling/
  5. Vårdhandboken. Provtagning och undersökning - Venös provtagning. Sett[03.05.17] http://www.vardhandboken.se/Texter/Blodprov-venos-provtagning/Provtagning-for-blododling/
  6. Vårdhandboken. Provtagning och undersökning – Artärpunktion. Sett[03.05.17] http://www.vardhandboken.se/Texter/Artarkateter/Artarpunktion/
  7. Kapellou O. Blood sampling in infants (reducing pain and morbidity). Systematic review 313. BMJ Clinical Evidence. http://clinicalevidence.bmj.com/x/systematic-review/0313/overview.html. 2011 April. Accessed [03.05.17].

Publisert 2006: Thore Henrichsen
Revidert 2010: Thore Henrichsen

1.6 Pediatriske referanseverdier

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Anne-Lise Bjørke Monsen

Laboratorieanalyser er viktige diagnostiske hjelpemiddel ved utredning, behandling og oppfølging av sykdomstilstander. Mange laboratorieanalyser endrer seg i forhold til alder, kjønn og barnets aktuelle utviklingsnivå. I tillegg påvirkes analysene i varierende grad av både biologisk og analytisk variasjon. For en del analyser er referanseområdet også metodeavhengig og kan derfor variere mellom ulike laboratorier.

De fleste referanseverdier for laboratorieanalyser er basert på 2,5 og 97,5 percentiler, og angir 95 % av verdiene i en presumptivt frisk befolkning. De referansegrensene som fremkommer ved en slik fremgangsmåte er veiledende. Et normalt prøvesvar utelukker ikke sykdom og et prøvesvar utenfor referansegrensene kan være normalt. Generelt vil sannsynligheten for patologi øke jo lenger fra referanseområdet et prøvesvar ligger.

De pediatriske referanseverdiene i tabellen under er hentet fra litteraturen. For noen analyser er referanseområdet basert på pasientpopulasjoner, for andre har man undersøkt antatt friske barn. Man vet imidlertid at i ulike aldersgrupper er enkelte tilstander hyppig forekommende og man kan da risikere at det i referansepopulasjonen befinner seg individer som ikke har en optimal helsetilstand. Man ser for eksempel at de foreslåtte beslutningsgrensene for diagnosen jernmangelanemi hos barn for hemoglobin i retikulocytter (CHr) ligger langt inn i de publiserte referanseområdene for analysen. Å bruke referansegrense som beslutningsgrense for å stille en diagnose blir derfor ikke korrekt.

Referansegrensene i tabellen under er i utgangspunktet basert på publiserte 2,5 og 97,5 percentiler for ulike analyser og aldersgrupper. I de tilfeller der det kun er små forskjeller mellom aldersgruppene, har man imidlertid valgt å slå sammen disse i noen tilfeller. For mer utfyllende referansegrenser henvises det derfor til publisert litteratur.

Analyser (enhet) Alder Ref. grenser Kommentar Ref.
ALAT (U/L)
(s-serum )
0–19 år < 59   1
Albumin (g/L)
(s)
< 1 uke
1 uke–3 år
4–19 år
19–40
20–47
36–56
  1
Alfa føto protein (ng/mL)
(s)
Ved fødsel
1 uke
1 mnd.
2 mnd.
3 mnd.
4 mnd
5 mnd.
6 mnd.
> 6 mnd–2 år
> 2 år*
42 000 (190 000)
16 000 (74 000)
1400 (6300)
180 (2000)
80 (1000)
40 (420)
20 (220)
13 (130)
8 (90)
< 14
Mean verdi (+ 2SD) 2.
Omkring 10 måneder etter fødselen er serumnivået hos barnet nede på voksent nivå. Voksne, ikke gravide, har kun spormengder av AFP i serum..
2
*3
Alkalisk fosfatase- ALP (U/L)
(s)
0–10 år
11–14 år Jenter
11–14 år Gutter
15–20 år Jenter
15–20 år Gutter
135–537
50–415
92–549
47–175
62–369
Ved høye ALP verdier er en diff. diagnose: Transient hyperfosfatasemi4 5
Antitrombin (AT) (%)
(citrat-blod)
7–15 år
16–17 år
90–135
87–131
Antitrombin aktivitet når voksent nivå først ved 6 måneders alder. Lave verdier ses ved arvelig AT-mangel og ved ervervet mangel som ved DIC, leversvikt, alvorlig venøs tromboembolisme og nefrotisk syndrom. 6
Apolipoprotein A-1 (g/L)
(s)
0–12 mnd.
1–14 år
15–20 år Jenter
15–20 år Gutter
0,90–1,93
0,83–1,84
0,97–1,76
0,85–1,60
Etter pubertet har gutter lavere verdier enn jenter. Lavt nivå av Apo A-1 er en risikofaktor for koronar hjertesykdom, men indikasjon er uklar. 7
Apolipoprotein B (g/L) (s) 0–12 mnd.
1–14 år
15–20 år Jenter
15–20 år Gutter
0,35–0,90
0,42–1,04
0,45–1,17
0,47–1,02
Etter pubertet noe høyere verdier hos jenter, men dette er uavklart. Høyt nivå av Apo B er en risikofaktor for koronar hjertesykdom, men indikasjon er uklar. 7
Ammonium/ammoniakk (µmol/L)
(s/p)
Nyfødt
0–4 uker
1-12 mnd
> 12 mnd
64–107
56–92
21–50
11–32*
  8
*3
ASAT (U/L)
(s)
1–7 dgr.
8 dgr. – 12 mndr.
1–3 år
5–13 år
16–19 år
20–98
16–69
16–57
10–47
0–41
  1
Bilirubin, total (µmol/L)
(s)
Fødsel–1 døgn
1–2 døgn
3–5 døgn
1 mnd – voksen
< 100
< 140
< 200
< 17
  9
Bilirubin, konjugert (µmol/L)
(s)

Nyfødte

Eldre barn

< 10

< 5

↑ ved gallestase 9
Calcidiol = 25-OH vit D (nmol/L)
(s)
  30–110 De angitte referanseverdier gjelder summen av 25-OH-D3 og 25-OH2-D2. Indikasjon: mistanke om vit.D mangel 3
Calcitriol = 1,25 OH-vit D (pmol/L)
(s)
< 7 år
> 18 år
72–216
42–169
De angitte referanseverdier gjelder summen av 1,25-(OH)2-D3 og 1,25-(OH)2-D2. Indikasjon: utredning av forstyrrelser i kalsium- og fosfatstoffskiftet som ikke kan forklares ved måling av PTH og 25-OH vit.D. 3
Ceruloplasmin (g/L)
(s)
0–1 mnd.
1–12 mndr.
1–3 år
Voksne kvinner
Voksne menn
0,08–0,25
0,15–0,48
0,25–0,56
0,24–0,55
0,22–0,38
Barn <6 mndr har lavere verdier enn voksne. Verdiene stiger frem til 2–3 års alder og faller så langsomt til voksne verdier. Økte verdier ved graviditet og østrogenbehandling. 3, 9
CK (U/L)
(s)
0–3 mndr. Jenter
0–3 mndr. Gutter
3–12 mndr. Jenter
3–12 mndr. Gutter
1–14 år
15–18 år
42–470
28–300
26–240
24–170
24–175
24–145
  10
CK-MB (µg/L)
(s)
0–1 mnd.
1–3 mndr.
3–18 år
0–4,5
0–4,8
0–1,7
  10
CHr - Hemoglobin i retikulocytter (pg/celle)
(EDTA-blod)
1 dag – < 2 år
2 – < 6 år
6 – < 12 år
12 – < 18 år
22,5–31,8
25,1–32,1
23,6–33,9
27,0–33,9
2,5 og 97,5 percentil. Cutoff-verdi ved jernmangel hos barn varierer fra <25 til <27,5 pg i ulike studier11-13 9
CRP (mg/L)
(s)
Alle aldre < 5 Ved mikro-CRP kan verdier ned til 0,1 mg/l bestemmes. 3
Cystatin C (mg/L)
(s)
Nyfødt, prematur
Nyfødt, termin
>8 dgr. –1 år
1–3 år
> 3–16 år
1,34–2,57
1,36–2,23
0,75–1,87
0,68–1,60
0,51–1,31
2,5 og 97,5 percentil. 14
Erytrocytter
(EDTA-blod)
1–14 dager
15–60 dager
61–180 dager
0,5–12 år
12–18 år Jenter
12–18 år Gutter
3,8–5,3 x 1012/L
2,3–5,0 x 1012/L
3,5–4,8 x 1012/L
3,8–5,0 x 1012/L
3,9–4,9 x 1012/L
3,8–5,3 x 1012/L
  9
EVF = Hematokrit
(EDTA-blod)
1–14 dager
15–60 dager
61–180 dager
0,5–12 år
12–18 år Jenter
12–18 år Gutter
0,36–0,59
0,25–0,50
0,28–0,40
0,31–0,42
0,33–0,43
0,32–0,47
Bør analyseres innen 12 timer. Ved analyse dagen etter prøvetaking vil EVF være 2–8 % forhøyet. 9
Faktor II (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
72–125
75–135
  6
Faktor V (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
66–136
61–131
  6
Faktor VIII (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
72–209
63–237
Faktor VIII når voksent nivå først ved 6 måneders alder. Lave nivå sees ved Hemofili A og ved ervervet faktor VIII mangel. 15
Faktor IX (%)
(Citrat-blod)
7–9 år
10–13 år
14–15 år
16–17 år
70–133
72–152
80–161
86–176
  15
Faktor X (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
69–134
63–146
  6
Faktor XI (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
66–138
57–159
  15
Ferritin (µg/L)
(s)
0–1 år
1–3 år
4–10 år
11–14 år
Jenter 15–18 år
Gutter 15–18 år
25–790
10–501
22–280
15–112
10–125
18–158
2,5 og 97,5 percentil. Med nye analyseteknikker er noen steder referanseområdet lagt høyere enn tidligere. 16
Folat (nmol/L)
(s)
0–1 år
1–15 år
15–19 år
11,1–66,4
5,7–30,3
4,2–21,7
Homocystein er en metabolsk markør på funksjonell folatstatus, som anbefales ved vurdering av folatverdier i nedre del av referanseområdet (<10,0 nmol/L). 17
Fosfat (mmol/L)
(s)
Nyfødte
0–2 år
3–8 år
8–16 år
1,40–2,90
1,20–2,20
1,00–2,00
0,80–1,90
  18
FSH (IE/L)
(s)
0-12 mnd Jenter
  Gutter
1–10 år Jenter
  Gutter
11–14 år Jenter
  Gutter
15–20 år Jenter
  Gutter

Folikkelfase
Midtsyklus
Lutealfase
1,8–20,3
0–3,5
0–6,1
0–3,0
0,2–8,0
0,4–6,3
0,6–8,8
0,5–10,0

2,8–11,3
5,8–21,0
1,2–9,0
  5
Gamma GT (U/L)
(s)
1 uke – 3 mndr.
4–6 mndr.
7–12 mndr.
1–11 år
12–16 år
16–174
5–123
8–59
2–25
6–39
Høyest verdi ved fødsel, avtar første leveår. 1
Haptoglobin (g/L)
(s)
1 mnd.*
3 mndr.*
6 mndr.*
> 6 mndr.*
0–12 mndr†
1–20 år†
0,1–1,1
0,2–1,7
0,4–3,2
0,4–2,8
0,0–2,2
0,0–2,4
Unyttig som hemolyse-parameter hos nyfødte *19
5
Hemoglobin (g/dL)
(EDTA-blod)
1–14 dager
15–60 dager
61–180 dager
0,5–12 år
12–18 år Jenter
12–18 år Gutter
12,2–19,9
8,7– 16,9
9,7–13,3
10,3–14,4
10,9–14,6
10,7–16,5
  9
Homocystein (µmol/L)
(p)
0–1 år
1–9 år
9–15 år
15–19 år
3,4–12,0
2,3–7,2
3,5–12,1
4,7–13,8
2,5 og 97,5 percentil. Homocystein er en metabolsk markør på kobalamin- og folatstatus og stiger ved mangel. Ved verdier >8 µmol/L (>6,5 hos yngre barn) anbefales kontroll av s-kobalamin og/eller s-folat for å utrede evt. mangel. 17
IgA (g/L)
(s)
0–1 mnd.
1–6 mndr.
6–12 mndr.
1–3 år
4–6 år
7–15 år
16–18 år
0–0,1
0–0,4
0–0,8
0,1–1,4
0,3–1,9
0,3–2,5
0,7–2,6
  1

 

IgE-total (kU/L)
(s)
0–12 mndr.
1–3 år
4–10 år
11–15 år
16–18 år Jenter
16–18 år Gutter
0–24
2–149
4–279
5–295
7–698
5–268
2,5 og 97,5 percentil. Det oppgis ulike referansegrenser for jenter og gutter i ulike studier. En studie viser høyere total IgE hos gutter20. 21
IgG (g/L)
(s)
0–1 mnd.
1–12 mndr.
1–3 år
4–6 år
7–9 år
10–15 år
16–18 år
1,6–8,7
1,3–6,6
4,1–12,0
4,7–13,3
4,9–14,7
5,9–16,4
5,2–18,2
2,5 og 97,5 percentil. 1
IgM (g/L)
(s)
0–1 mnd.
1–12 mndr.
1–3 år
4–9 år
10–18 år
0–0,7
0–1,3
0–1,8
0,2–1,8
0,3–2,3
2,5 og 97,5 percentil 1
IGF-1 (nmol/L)
(s)
1–8 år
9–11 år
12–18 år
6–43
8–72
19–130
Tanner Gutt Jente
1 6–44 8–36
2 15–55 10–55
3 19–99 12–99
4 32–102 25–112
5 18–112 22–106
NB. Lave verdier ved underernæring.
NB. Metodeforskjeller i analysene!
22
IGF bindeprotein 3 (nmol/L)
(s)
< 5 år
5–8 år
8–13 år
13–17 år
> 17 år
16–104
24–136
36–198
69–222
49–176
  22
Jern (µmol/L)
(s)
0–3 mndr
3–12 mnd.
1–3 år
4–18 år
13–42
4–34
5–29
5–23
Stor døgnvariasjon. Pasienten må ikke ha tatt jernpreparater siste 3 døgn eller fått parenteral jernbehandling 4–6 uker før prøvetaking. Hemolyse gir falsk forhøyet resultat.
Indikasjon: Jern-intoksikasjon.
16
Kalsium, (mmol/L)
(s)
0–6 år
7–15 år
16–18 år
2,12–2,64
2,17–2,57
2,10–2,57
  9
Kalsium, ionisert (mmol/L)
(s)
0–1 mnd.
1–6 mndr.
1–19 år
1,00–1,50
0,95–1,50
1,22–1,37
2,5 og 97,5 percentil. Større spredning i 1. leveuke 9
Karbamid (Urinstoff) (mmol/L)
(s)
0–1 år
1–3 år
4–13 år
14–19 år
0,3–4,3
1,1–4,6
1,6–4,6
1,9–5,7
  9

Klor (mmol/L)
(svette)

 

   

Se kapittel om cystisk fibrose for nærmere informasjon om

 
Kolesterol, total (mmol/L)
(s)
0–12 mnd.
1–14 år
15–20 år Jenter
15–20 år Gutter
2,20–4,81
2,57–5,57
2,69–5,88
2,81–4,89
Verdier > 5,2 mmol/L anses patologisk forhøyet23. 7
Kolesterol, HDL (mmol/L)
(s)
0–12 mnd.
1–14 år
15–20 år Jenter
15–20 år Gutter
0,61–2,18
0,65–1,92
0,74–1,78
0,60–1,43
  7
Kolesterol, LDL (mmol/L)
(s)
0–12 mnd.
1–14 år
15–20 år Jenter
15–20 år Gutter
0,64-2,87
1,03-3,39
1,18-3,62
1,24-3,02
2,5 og 97,5 percentil.
Konsensus verdier (fastende)24:
≥2,6 mmol/L = grenseverdi
≥3,4 mmol/L = patologisk forhøyet
7
Kobber (µmol/L)
(s)
0–1 år
1–10 år
10–18 år
4–24
9–30
14–29
  9
Kortisol (nmol/L)
(s)
0–2 år Morgen
0–2 år Kveld
2–10 år Morgen
2–10 år Kveld
11–18 år Morgen
11–18 år Kveld
28–938
28–828
28–911
28–662
28–773
28–607

2,5 og 97,5 percentil for henholdsvis morgen (05–11) og kveld (17–23).

Kortisol er høyere de første 2 ukene etter fødsel.

10
Kreatinin (µmol/L)
(s)
Navlestrengsblod
Premature 0–21d
Termin 0–14 d.
2 mndr.– <3 år
3–< 7 år
7–< 11 år
11–< 15 år
46–86
28–87
27–81
14–34
23–42
28–57
37–72
  25
Laktat (mmol/L)
(s)
0–2 mndr.
3 mndr. – 1 år
2–18 år
1,0–3,5
1,0–3,3
1,0–2,4
2,5 og 97,5 percentil. 1
Leukocytter
(EDTA–blod)
1–14 dager
15–180 dager
0,5–2 år
2–18 år
8,3–17,2
6,0–16,2
6,3–15,5
4,4–12,5 x 109/L
 Verdier angitt i x 109/L 9
Leukocytter, differensialtelling (EDTA-blod)    
Nøytrofile granulocytter 1–14 dager 2,1–7,5 x109/L
  15–180 dager 1,1–7,9 x 109/L
  0,5–2 år 1,8–9,6 x 109/L
  2–18 år 2,1–8,9 x 109/L
     
Lymfocytter 1–14 dager 3,0–7,2 x 109/L
  15–180 dager 2,2–7,8 x 109/L
  0,5–2 år 1,7–6,7 x 109/L
  2–18 år 1,0–4,6 x 109/L
     
Monocytter 1–14 dager 0,9–1,8 x 109/L
  15–180 dager 0,5–1,5 x 109/L
  0,5–2 år 0,4–1,1 x 109/L
  2–18 år 0,3–0,7 x 109/L
     
Eosinofile granulocytter 1–14 dager 0,0–0,7 x 109/L
  15–180 dager 0,0–0,9 x 109/L
  0,5–2 år 0,0–0,4 x 109/L
  2–18 år 0,0–0,5 x 109/L
     
Basofile granulocytter > 10 år 0,0–0,3 x 109/L
  9
LD (U/L)
(s)
1–30 dgr.
1–12 mndr.
1–13 år
16–19 år
178–629
158–376
129–286
117–217
2,5 og 97,5 percentil. 1

 

LH (IE/L)
(s)
0–12 mnd
0–12 mnd
1–5 år
1–5 år
6–10 år
6–10 år
11–14 år
11–14 år
15–20 år
15–20 år 

Folikkelfase
Midtsyklus
Lutealfase
0,0-3,3
0,0-6,3
0,0-0,3
0,0-0,9
0,0-0,5
0,0-1,0
0,0-15,3
0,0–5,4
0,0-16,0
0,8–4,9

1,1-11,6
17,0- 77,0
0,1–14,7

 Verdier for jenter angitt først for hvert alderstrinn.

 

 

     2,5 og 97,5 percentil.

5
Magnesium (mmol/L)
(s)
0–3 mndr
3/12-10 år
10–18 år
0,59–0,88
0,61–1,03
0,64–0,86
2,5 og 97,5 percentil. 16
MCV (fL)
(EDTA-blod)
1–14 d
15–60 d
61 d – 6 år
6–12 år
12–18 år
96–104
80–100
70–83
75–87
77–90
Bør analyseres innen 12 timer. Ved analyse dagen etter prøvetaking vil MCV være 2–8 % forhøyet. 9
Metylmalonsyre (MMA) (µmol/L)
(s/p)
0–1 år
1–9 år
9–15 år
15–19 år
0,16– 3,89
0,07–0,24
0,09–0,46
0,09–0,35
2,5 og 97,5 percentil. MMA er en metabolsk markør på kobalaminstatus og stiger ved mangel. MMA ≥0,26 indikerer mangel hos barn over 1,5 år. Hos yngre barn anbefales homocystein ved utredning av evt. kobalaminmangel26. 17
Natrium, (mmol/L)
(svette)
< 9 år
10–14 år
15–19 år
> 19 år
< 60
< 73
< 79
< 89
2,5 og 97,5 percentil. 27
Prealbumin (g/L)
(s)
0–12 mndr.
1–14 år
15–20 år
0,00–0,25
0,08–0,33
0,00–0,35
  5
(NT) ProBNP (pmol/L)
(p)
< 1 år
16 år
35 (97.5 p)
6 (97.5 p)
Noen studier finner fallende verdier med økende alder28, andre ikke29. P-BNP er høy hos nyfødte og faller raskt ila 2 uker til lavere verdier enn hos voksne30. 28
Procalcitonin (µg/L)
(s)
> 3. levedøgn < 0,10 Ved bakterielle infeksjoner rask økning ila 6–8 timer, platå innen 12 timer og normalisering etter 2–3 dager. En fysiologisk økning opp til 48 timer etter fødsel. Forhøyet hos nyfødte ved asfyksi, ICB, pneumothorax og etter resusitering. 31
Prolactin (mIE/L)
(s)
Alle aldre 50–700 Nyfødte har ved fødselen like høyt eller høyere nivå enn moren. Etter fødselen synker konsentrasjonen i løpet av et par uker. 3
Protein C (%)
(Citrat-blod)
7–11 år
12–13 år
14–17 år
68–143
66–162
69–171
Protein C aktivitet når voksent nivå i løpet av puberteten. Nedsatt ved arvelig protein C-mangel og ved warfarinbehamdling, leversvikt, vitamin K-mangel og DIC 6
Protein S (%)
(Citrat-blod)
7–11 år
7–11 år
12–13 år
12–13 år
14–17 år
14–17 år
62–151
65–140
70–140
72–139
51–147
68–167

Verdier for jenter angitt først for hvert alderstrinn.

Protein S aktivitet når voksent nivå ved 6 måneders alder. Nedsatt ved arvelig protein S-mangel og ved warfarinbehandling, leversvikt, vitamin K-mangel, DIC, p-piller, graviditet og østrogenbehandling.

 

 

6
Protrombintid (INR)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
13,0–15,6
12,6–15,7
Testen er følsom for mangel på faktorene II, VII og X. Indikasjon: Monitorering av behandling med vitamin K- antagonister (warfarin). Økt verdi ved leversvikt, vitamin K-mangel, arvelig Faktor VII-mangel og DIC. 15
PTT (partiell tromboplastintid) (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
27–39
26–36
  15
Reninaktivitet i plasma (nmol/L/time)
(p)
0–1 år
1–3 år
3–5 år
5–10 år
10–15 år
1,5–28,5
1,3–8,6
0,8–5,0
0,4–4,5
0,4–2,5
Bør evt. vurdere svarene sammen med elektrolytter og serum aldosteron 32
Ristocetin cofaktor aktivitet (RCF) (%)
(Citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
50–195
49–204
  15
Selen (µmol/L)
(s)
0–12 mnd.
1–18 år
0,13–1,47
0,43–1,63
  33
Sink (µmol/L)
(s)
 < 1 år
> 1 år = voksen
9–19*
10–18†
Normale verdier, på tross av mangel, kan ses ved katabole tilstander *34
8
Senkningsreaksjon-SR (mm/time) < 15 år 0–10   8
Testosteron (nmol/L)
(s)
0–12 mndr.
0–12 mndr.
1–10 år
1–10 år
11–14 år
11–14 år
15–20 år
15–20 år
0,0–2,3
0,0–17,1
0,0–1,8
0,0–2,0
0,8–4,5
0,5–22,1
1,4–4,7
3,6–67

Verdier for jenter angitt først for hvert alderstrinn.

Ved normal testikulær funksjon har gutter en testosteron peak rundt 1–3 måneders alder.

5
Total protein (serum) g/L
(s)
Fødsel
0–12 mndr.
13–24 mndr.
>2 år
47–72
50–70
56–75
62–78
  3
T3, fritt (pmol/L)
(s)
0–1 mnd.
0–1 mnd.
1/12- 10 år
11–18 år
11–18 år
5,0–7,5
4,6–10,1
4,0–8,1
3,5–7,3
4,2–7,5

Verdier for jenter angitt først for hvert alderstrinn der det er angitt to ganger.

Gutter har noe høyere FT3 enn jenter

35
T4, fritt (pmol/L)
(s)
0–1 mnd.
1–12 mndr.
1–18 år
8,5–30,5
9,2–25,3
10,4–22,6
  35
TSH (mIE/l)
(s)
0–1 mnd.
1–12 mndr.
1–10 år
11–18 år
0,7–18,1
1,1–8,2
0,8–6,3
0,5–4,6
  35
Transferrinmetning (%)
(s)
1 år
4 år
7 år
10 år
14 år
18 år
0,29; 0,32
0,36; 0,38
0,39; 0,41
0,41; 0,43
0,44; 0,50
0,45; 0,58
97,5 percentil for hhv. jenter og gutter. Indikasjon: utredning av hereditær hemokromatose, jern-overdose, tolkning av jernbelastning. Hemolyse gir falskt forhøyet analyseresultat 36
Transferrin reseptor (mg/L)
(s)
1/2 – 4 år
4–10 år
10–16 år
> 16 år
1,5–3,3
1,3–3,0
1,1–2,7
0,9–2,3
2,5 og 97,5 percentil. 37
Triglyserider, ikke fastende (mmol/l)
(s)
0–12 mnd.
1–5 år
6–10 år
11–14 år
15–20 år  
0,56–2,64
0,47–1,77
0,50–2,19
0,51–2,36
0,56–2,35
2,5 og 97,5 percentil.
Fastende verdier > 2,26 mmol/L anses som patologisk forhøyet24.
7
Troponin T (ng/L)
(s)
Nyfødte

 

 

97 99 percentil. Sammenlignet med voksne har friske nyfødte betydelig høyere troponin T verdier. Gutter noe høyere enn jenter. Etter nyfødtperioden synker verdiene med økende alder38. 99 percentil for en frisk voksen populasjon er 14 ng/L. Cutoff for myocarditt hos barn (mean alder 5 år) var 52 ng/L, gammel metode (Ref. pediatric Cardiology). High sensitivity TnT er ca. 50 % høyere enn gammel metode i dette nivået (Roche informasjon). 39
Urat = Urinsyre) (µmol/L)
(s)
0–12 mndr.
1–9 år
10–13 år
10–11 år
14–19 år
14–15 år
71–399
101–297
178–345
137–404
178–351
143–518

 

Verdier for jenter angitt først for hvert alderstrinn (fra 10 års alder) der det er angitt to ganger

1
Vitamin A = Retinol (µmol/L)
(s)
1–6 år
7–12 år
13–19 år
0,7–1,5
0,9–1,7
0,9–2,5(3,4)
  8, 40
Vitamin B12 = Kobalamin (pmol/L)
(s)
0–1 år
1–9 år
9–15 år
15–19 år
99–745
278–1115
172–880
205–752
2,5 og 97,5 percentil. Ved verdier <250 pmol/L anbefales kontroll av metabolske markører: homocystein og metylmalonsyre (hos barn >1,5 år) for å utrede mangel. 17
Vitamin E = α-Tocopherol (µmol/L)
(s)
9–23 mndr.
1–6 år
7–12 år
13–19 år
6–31*
7–21†
10–21†
13–24†
2,5 og 97,5 percentil. *34
9
Østradiol (pmol/L)
(s)
0–12 mndr.
0–12 mndr.
1–5 år
1–5 år
6–10 år
6–10 år
11–14 år
11–14 år
15–20 år
15–20 år 

Folikkelfase
Midtsyklus
Lutealfase
28–156
30–86
32-98
16-84
30-138
15-69
27-355
29-113
34-953
30-182

80 – 790
700 – 2100
80 – 850

Verdier for jenter angitt først for hvert alderstrinn der det er angitt to ganger.

2,5 og 97,5 percentil.

5
Von Willebrand faktor (%)
(citrat-blod)
7–13 år
14–17 år
60–189
50–205
  15

Referanser

  1. Ghoshal AK, Soldin SJ. Evaluation of the Dade Behring Dimension RxL: integrated chemistry system-pediatric reference ranges. Clin Chim Acta 2003;331:135-46.
  2. Muller M, Anke M, Illing-Gunther H, Thiel C. Oral cadmium exposure of adults in Germany. 2: Market basket calculations. Food Addit Contam 1998;15:135-41.
  3. Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. In: Urdal P, Brun A, Åsved A, eds. www.prosedyrer.no; 2009.
  4. Behulova D, Bzduch V, Holesova D, Vasilenkova A, Ponec J. Transient hyperphosphatasemia of infancy and childhood: study of 194 cases. Clin Chem 2000;46:1868-9.
  5. Chan MK, Seiden-Long I, Aytekin M, et al. Canadian Laboratory Initiative on Pediatric Reference Interval Database (CALIPER): Pediatric Reference Intervals for an Integrated Clinical Chemistry and Immunoassay Analyzer, Abbott Architect ci8200. Clin Biochem 2009.
  6. Flanders MM, Phansalkar AR, Crist RA, Roberts WL, Rodgers GM. Pediatric reference intervals for uncommon bleeding and thrombotic disorders. J Pediatr 2006;149:275-7.
  7. Yip PM, Chan MK, Nelken J, Lepage N, Brotea G, Adeli K. Pediatric reference intervals for lipids and apolipoproteins on the VITROS 5,1 FS Chemistry System. Clin Biochem 2006;39:978-83.
  8. Nicholson JF, Pesce MA. Reference Ranges for Laboratory tests and Procedures. In: Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders; 2000:2181-211.
  9. Pediatric Reference Intervals. Fifth ed: AACCPress; 2005.
  10. Soldin SJ, Murthy JN, Agarwalla PK, Ojeifo O, Chea J. Pediatric reference ranges for creatine kinase, CKMB, Troponin I, iron, and cortisol. Clin Biochem 1999;32:77-80.
  11. Brugnara C, Zurakowski D, DiCanzio J, Boyd T, Platt O. Reticulocyte hemoglobin content to diagnose iron deficiency in children. JAMA 1999;281:2225-30.
  12. Mateos ME, De-la-Cruz J, Lopez-Laso E, Valdes MD, Nogales A. Reticulocyte hemoglobin content for the diagnosis of iron deficiency. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:539-42.
  13. Ullrich C, Wu A, Armsby C, et al. Screening healthy infants for iron deficiency using reticulocyte hemoglobin content. JAMA 2005;294:924-30.
  14. Harmoinen A, Ylinen E, Ala-Houhala M, Janas M, Kaila M, Kouri T. Reference intervals for cystatin C in pre- and full-term infants and children. Pediatr Nephrol 2000;15:105-8.
  15. Flanders MM, Crist RA, Roberts WL, Rodgers GM. Pediatric reference intervals for seven common coagulation assays. Clin Chem 2005;51:1738-42.
  16. Soldin OP, Bierbower LH, Choi JJ, Thompson-Hoffman S, Soldin SJ. Serum iron, ferritin, transferrin, total iron binding capacity, hs-CRP, LDL cholesterol and magnesium in children; new reference intervals using the Dade Dimension Clinical Chemistry System. Clin Chim Acta 2004;342:211-7.
  17. Monsen AL, Refsum H, Markestad T, Ueland PM. Cobalamin status and its biochemical markers methylmalonic acid and homocysteine in different age groups from 4 days to 19 years. Clin Chem 2003;49:2067-75.
  18. Elektronisk blåbok. Laboratoriemedisinske undersøkelser ved Oslo-sykehusene.
    www.uus.no/labus/; 2009.
  19. Kanakoudi F, Drossou V, Tzimouli V, et al. Serum concentrations of 10 acute-phase proteins in healthy term and preterm infants from birth to age 6 months. Clin Chem 1995;41:605-8.
  20. Soldin OP, Dahlin JR, Gresham EG, King J, Soldin SJ. IMMULITE 2000 age and sex-specific reference intervals for alpha   fetoprotein, homocysteine, insulin, insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding protein-3, C-peptide, immunoglobulin E and intact parathyroid hormone. Clin Biochem 2008;41:937-42.
  21. Soldin SJ, Morales A, Albalos F, Lenherr S, Rifai N. Pediatric reference ranges on the Abbott IMx for FSH, LH, prolactin, TSH, T4, T3, free T4, free T3, T-uptake, IgE, and ferritin. Clin Biochem 1995;28:603-6.
  22. Aker sykehus H. Personlig meddelelse, Klingenberg C; 2003.
  23. American Academy of Pediatrics. National Cholesterol Education Program: Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics 1992;89:525-84.
  24. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL, et al. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners: consensus statement from the American Heart Association. Circulation 2005;112:2061-75.
  25. Ceriotti F, Boyd JC, Klein G, et al. Reference intervals for serum creatinine concentrations: assessment of available data for global application. Clin Chem 2008;54:559-66.
  26. Bjorke-Monsen AL, Torsvik I, Saetran H, Markestad T, Ueland PM. Common metabolic profile in infants indicating impaired cobalamin status responds to cobalamin supplementation. Pediatrics 2008;122:83-91.
  27. Mishra A, Greaves R, Smith K, et al. Diagnosis of cystic fibrosis by sweat testing: age-specific reference intervals. J Pediatr 2008;153:758-63.
  28. Rauh M, Koch A. Plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations in a control population of infants and children. Clin Chem 2003;49:1563-4.
  29. Nir A, Nasser N. Clinical value of NT-ProBNP and BNP in pediatric cardiology. J Card Fail 2005;11:S76-80.
  30. Koch A, Singer H. Normal values of B type natriuretic peptide in infants, children, and adolescents. Heart 2003;89:875-8.
  31. van Rossum AM, Wulkan RW, Oudesluys-Murphy AM. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis 2004;4:620-30.
  32. Norbert W. Clinical guide to laboratory tests. Philadelphia: Saunders; 1995.
  33. Muntau AC, Streiter M, Kappler M, et al. Age-related reference values for serum selenium concentrations in infants and children. Clin Chem 2002;48:555-60.
  34. Karr M, Mira M, Causer J, et al. Age-specific reference intervals for plasma vitamins A, E and beta-carotene and for serum zinc, retinol-binding protein and prealbumin for Sydney children aged 9-62 months. Int J Vitam Nutr Res 1997;67:432-6.
  35. Kapelari K, Kirchlechner C, Hogler W, Schweitzer K, Virgolini I, Moncayo R. Pediatric reference intervals for thyroid hormone levels from birth to adulthood: a retrospective study. BMC Endocr Disord 2008;8:15.
  36. Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Navolotskaia O, Ledue TB, Craig WY. Reference distributions for serum iron and transferrin saturation: a practical, simple, and clinically relevant approach in a large cohort. J Clin Lab Anal 2002;16:237-45.
  37. Suominen P, Virtanen A, Lehtonen-Veromaa M, et al. Regression-based reference limits for serum transferrin receptor in children 6 months to 16 years of age. Clin Chem 2001;47:935-7.
  38. Eisenhut M, Sidaras D, Johnson R, Newland P, Thorburn K. Cardiac Troponin T levels and myocardial involvement in children with severe respiratory syncytial virus lung disease. Acta Paediatr 2004;93:887-90.
  39. Baum H, Hinze A, Bartels P, Neumeier D. Reference values for cardiac troponins T and I in healthy neonates. Clin Biochem 2004;37:1079-82.
  40. The Harriet Lane Handbook 15th Ed. ed: Mosby; 2000.
Versjon 2006: Claus Klingenberg
Revidert versjon 2009: Anne-Lise Bjørke Monsen
Publisert 2.9. 2010

Laboratorieanalyser er viktige diagnostiske hjelpemiddel ved utredning, behandling og oppfølging av sykdomstilstander. Mange laboratorieanalyser endrer seg i forhold til alder, kjønn og barnets aktuelle utviklingsnivå. I tillegg påvirkes analysene i varierende grad av både biologisk og analytisk variasjon. For en del analyser er referanseområdet også metodeavhengig og kan derfor variere mellom ulike laboratorier.
De fleste referanseverdier for laboratorieanalyser er basert på 2,5 og 97,5 percentiler, og angir 95 % av verdiene i en presumptivt frisk befolkning. De referansegrensene som fremkommer ved en slik fremgangsmåte er veiledende. Et normalt prøvesvar utelukker ikke sykdom og et prøvesvar utenfor referansegrensene kan være normalt. Generelt vil sannsynligheten for patologi øke jo lenger fra referanseområdet et prøvesvar ligger.

De pediatriske referanseverdiene i tabellen under er hentet fra litteraturen. For noen analyser er referanseområdet basert på pasientpopulasjoner, for andre har man undersøkt antatt friske barn. Man vet imidlertid at i ulike aldersgrupper er enkelte tilstander hyppig forekommende og man kan da risikere at det i referansepopulasjonen befinner seg individer som ikke har en optimal helsetilstand. Man ser for eksempel at de foreslåtte beslutningsgrensene for diagnosen jernmangelanemi hos barn for hemoglobin i retikulocytter (CHr) ligger langt inn i de publiserte referanseområdene for analysen. Å bruke referansegrense som beslutningsgrense for å stille en diagnose blir derfor ikke korrekt.

Referansegrensene i tabellen under er i utgangspunktet basert på publiserte 2,5 og 97,5 percentiler for ulike analyser og aldersgrupper. I de tilfeller der det kun er små forskjeller mellom aldersgruppene, har man imidlertid valgt å slå sammen disse i noen tilfeller. For mer utfyllende referansegrenser henvises det derfor til publisert litteratur.

Analyser (enhet) Alder Ref. grenser Kommentar Ref.
ALAT (U/L)
(s-serum )
0-19 år <59   1
Albumin (g/L)
(s)
< 1 uke
1 uke – 3 år
4-19 år
19-40
20-47
36-56
  1
Alfa føto protein (ng/mL)
(s)
Ved fødsel
1 uke
1 mnd.
2 mnd.
3 mnd.
4 mnd
5 mnd.
6 mnd.
> 6 mnd-2 år
> 2 år*
42 000 (190 000)
16 000 (74 000)
1400 (6300)
180 (2000)
80 (1000)
40 (420)
20 (220)
13 (130)
8 (90)
< 14
Mean verdi (+ 2SD) 2.
Omkring 10 måneder etter fødselen er serumnivået hos barnet nede på voksent nivå. Voksne, ikke gravide, har kun spormengder av AFP i serum..
2
*3
Alkalisk fosfatase- ALP (U/L)
(s)
0-10 år
11-14 år Jenter
11-14 år Gutter
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
135-537
50-415
92-549
47-175
62-369
Ved høye ALP verdier er en diff. diagnose: Transient hyperfosfatasemi4 5
Antitrombin (AT) (%)
(citrat-blod)
7-15 år
16-17 år
90-135
87-131
Antitrombin aktivitet når voksent nivå først ved 6 måneders alder. Lave verdier ses ved arvelig AT-mangel og ved ervervet mangel som ved DIC, leversvikt, alvorlig venøs tromboembolisme og nefrotisk syndrom. 6
Apolipoprotein A-1 (g/L)
(s)
0-12 mnd.
1-14 år
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
0,90-1,93
0,83-1,84
0,97-1,76
0,85-1,60
Etter pubertet har gutter lavere verdier enn jenter. Lavt nivå av Apo A-1 er en risikofaktor for koronar hjertesykdom, men indikasjon er uklar. 7

Apolipoprotein B (g/L)

(s)
0-12 mnd.
1-14 år
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
0,35-0,90
0,42-1,04
0,45-1,17
0,47-1,02
Etter pubertet noe høyere verdier hos jenter, men dette er uavklart. Høyt nivå av Apo B er en risikofaktor for koronar hjertesykdom, men indikasjon er uklar. 7
Ammonium/ammoniakk (µmol/L)
(s/p)
Nyfødt
0-2 uker
>1 mnd.
Etter spedbarnsalder
64-107
56-92
21-50
11-32*
  8
*3
ASAT (U/L)
(s)
1-7 dgr.
8 dgr. - 12 mndr.
1-3 år
5-13 år
16-19 år
20-98
16-69
16-57
10-47
0-41
  1
Bilirubin, total (µmol/L)
(s)
Fødsel-1 døgn
1-2 døgn
3-5 døgn
1 mnd - voksen
<100
<140
<200
<17
  9
Bilirubin, konjugert (µmol/L)
(s)
Nyfødte
Etter nyfødtperioden
<10
<5
↑ ved gallestase 9
Calcidiol = 25-OH vit D (nmol/L)
(s)
  30-110 De angitte referanseverdier gjelder summen av 25-OH-D3 og 25-OH2-D2. Indikasjon: mistanke om vit.D mangel 3
Calcitriol = 1,25 OH-vit D (pmol/L)
(s)
< 7 år
> 18 år
72-216
42-169
De angitte referanseverdier gjelder summen av 1,25-(OH)2-D3 og 1,25-(OH)2-D2. Indikasjon: utredning av forstyrrelser i kalsium- og fosfatstoffskiftet som ikke kan forklares ved måling av PTH og 25-OH vit.D. 3
Ceruloplasmin (g/L)
(s)
0-1 mnd.
1-12 mndr.
1-3 år
Voksne kvinner
Voksne menn
0,08-0,25
0,15-0,48
0,25-0,56
0,24-0,55
0,22-0,38
Barn <6 mndr har lavere verdier enn voksne. Verdiene stiger frem til 2-3 års alder og faller så langsomt til voksne verdier. Økte verdier ved graviditet og østrogenbehandling. 3, 9
CK (U/L)
(s)
0-3 mndr. Jenter
0-3 mndr. Gutter
3-12 mndr. Jenter
3-12 mndr. Gutter
1-14 år
15-18 år
42-470
28-300
26-240
24-170
24-175
24-145
  10
CK-MB (µg/L)
(s)
0-1 mnd.
1-3 mndr.
3-18 år
0-4,5
0-4,8
0-1,7
  10
CHr - Hemoglobin i retikulocytter (pg/celle)
(EDTA-blod)
1 dag – < 2 år
2 – < 6 år
6 - < 12 år
12 - < 18 år
22,5-31,8
25,1-32,1
23,6-33,9
27,0-33,9
2,5 og 97,5 percentil. Cutoff-verdi ved jernmangel hos barn varierer fra <25 til <27,5 pg i ulike studier11-13 9
CRP (mg/L)
(s)
Alle aldre < 5 Ved mikro-CRP kan verdier ned til 0,1 mg/l bestemmes. 3
Cystatin C (mg/L)
(s)
Nyfødte, premature
Nyfødte, til termin
>8 dgr. -1 år
1-3 år
>3-16 år
1,34-2,57
1,36-2,23
0,75-1,87
0,68-1,60
0,51-1,31
2,5 og 97,5 percentil. 14
Erytrocytter
(EDTA-blod)
1-14 dager
15-60 dager
61-180 dager
0,5-12 år
12-18 år Jenter
12-18 år Gutter
3,8-5,3 x 1012/L
2,3-5,0 x 1012/L
3,5-4,8 x 1012/L
3,8-5,0 x 1012/L
3,9-4,9 x 1012/L
3,8-5,3 x 1012/L
  9
EVF = Hematokrit
(EDTA-blod)
1-14 dager
15-60 dager
61-180 dager
0,5-12 år
12-18 år Jenter
12-18 år Gutter
0,36-0,59
0,25-0,50
0,28-0,40
0,31-0,42
0,33-0,43
0,32-0,47
Bør analyseres innen 12 timer. Ved analyse dagen etter prøvetaking vil EVF være 2-8 % forhøyet. 9
Faktor II (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
72-125
75-135
  6
Faktor V (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
66-136
61-131
  6
Faktor VIII (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
72-209
63-237
Faktor VIII når voksent nivå først ved 6 måneders alder. Lave nivå sees ved Hemofili A og ved ervervet faktor VIII mangel. 15
Faktor IX (%)
(Citrat-blod)
7-9 år
10-13 år
14-15 år
16-17 år
70-133
72-152
80-161
86-176
  15
Faktor X (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
69-134
63-146
  6
Faktor XI (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
66-138
57-159
  15
Ferritin (µg/L)
(s)
0-1 år
1-3 år
4-10 år
11-14 år
Jenter 15-18 år
Gutter 15-18 år
25-790
10-501
22-280
15-112
10-125
18-158
2,5 og 97,5 percentil. Med nye analyseteknikker er noen steder referanseområdet lagt høyere enn tidligere. 16
Folat (nmol/L)
(s)
0-1 år
1-15 år
15-19 år
11,1-66,4
5,7-30,3
4,2-21,7
Homocystein er en metabolsk markør på funksjonell folatstatus, som anbefales ved vurdering av folatverdier i nedre del av referanseområdet (<10,0 nmol/L). 17
Fosfat (mmol/L)
(s)
Nyfødte
0-2 år
3-8 år
8-16 år
1,40-2,90
1,20-2,20
1,00-2,00
0,80-1,90
  18
FSH (IE/L)
(s)
0-12 mndr. Jenter
  Gutter
1-10 år Jenter
  Gutter
11-14 år Jenter
  Gutter
15-20 år Jenter
  Gutter

Folikkelfase
Midtsyklus
Lutealfase
1,8-20,3
0-3,5
0-6,1
0-3,0
0,2-8,0
0,4-6,3
0,6-8,8
0,5-10,0

2,8-11,3
5,8-21,0
1,2-9,0
  5
Gamma GT (U/L)
(s)
1 uke – 3 mndr.
4-6 mndr.
7-12 mndr.
1-11 år
12-16 år
16-174
5-123
8-59
2-25
6-39
Høyest verdi ved fødsel, avtar første leveår. 1
Haptoglobin (g/L)
(s)
1 mnd.*
3 mndr.*
6 mndr.*
>6 mndr.*
0-12 mndr†
1-20 år†
0,1-1,1
0,2-1,7
0,4-3,2
0,4-2,8
0,0-2,2
0,0-2,4
Unyttig som hemolyse-parameter hos nyfødte *19
5
Hemoglobin (g/dL)
(EDTA-blod)
1-14 dager
15-60 dager
61-180 dager
0,5-12 år
12-18 år Jenter
12-18 år Gutter
12,2 - 19,9
8,7 - 16,9
9,7 - 13,3
10,3 – 14,4
10,9 - 14,6
10,7 - 16,5
  9
Homocystein (µmol/L)
(p)
0-1 år
1-9 år
9-15 år
15-19 år
3,4-12,0
2,3-7,2
3,5-12,1
4,7-13,8
2,5 og 97,5 percentil. Homocystein er en metabolsk markør på kobalamin- og folatstatus og stiger ved mangel. Ved verdier >8 µmol/L (>6,5 hos yngre barn) anbefales kontroll av s-kobalamin og/eller s-folat for å utrede evt. mangel. 17
IgA (g/L)
(s)
0-1 mnd.
1-6 mndr.
6-12 mndr.
1-3 år
4-6 år
7-15 år
16-18 år
0-0,1
0-0,4
0-0,8
0,1-1,4
0,3-1,9
0,3-2,5
0,7-2,6
  1

 

IgE-total (kU/L)
(s)
0-12 mndr.
1-3 år
4-10 år
11-15 år
16-18 år Jenter
16-18 år Gutter
0-24
2-149
4-279
5-295
7-698
5-268
2,5 og 97,5 percentil. Det oppgis ulike referansegrenser for jenter og gutter i ulike studier. En studie viser høyere total IgE hos gutter20. 21
IgG (g/L)
(s)
0-1 mnd.
1-12 mndr.
1-3 år
4-6 år
7-9 år
10-15 år
16-18 år
1,6-8,7
1,3-6,6
4,1-12,0
4,7-13,3
4,9-14,7
5,9-16,4
5,2-18,2
2,5 og 97,5 percentil. 1
IgM (g/L)
(s)
0-1 mnd.
1-12 mndr.
1-3 år
4-9 år
10-18 år
0-0,7
0-1,3
0-1,8
0,2-1,8
0,3-2,3
2,5 og 97,5 percentil 1
IGF-1 (nmol/L)
(s)
1-8 år
9-11 år
12-18 år
6-43
8-72
19-130
Tanner Gutt Jente
1 6-44 8-36
2 15-55 10-55
3 19-99 12-99
4 32-102 25-112
5 18-112 22-106
NB. Lave verdier ved underernæring.
NB. Metodeforskjeller i analysene!
22
IGF bindeprotein 3 (nmol/L)
(s)
< 5 år
5-8 år
8-13 år
13-17 år
> 17 år
16-104
24-136
36-198
69-222
49-176
  22
Jern (µmol/L)
(s)
0-3 mndr
3-12 mnd.
1-3 år
4-18 år
13-42
4-34
5-29
5-23
Stor døgnvariasjon. Pasienten må ikke ha tatt jernpreparater siste 3 døgn eller fått parenteral jernbehandling 4-6 uker før prøvetaking. Hemolyse gir falsk forhøyet resultat.
Indikasjon: Jern-intoksikasjon.
16
Kalsium, (mmol/L)
(s)
0-6 år
7-15 år
16-18 år
2,12-2,64
2,17-2,57
2,10-2,57
  9
Kalsium, ionisert (mmol/L)
(s)
0-1 mnd.
1-6 mndr.
1-19 år
1,00-1,50
0,95-1,50
1,22-1,37
2,5 og 97,5 percentil. Større spredning i 1. leveuke 9
Karbamid (Urinstoff) (mmol/L)
(s)
0-1 år
1-3 år
4-13 år
14-19 år
0,3-4,3
1,1-4,6
1,6-4,6
1,9-5,7
  9
Klor (mmol/L)
(svette)
Alle aldre
0-6 mnd
> 6 mnd
> 60 patologisk
30-59 intermediær
40-59 intermediær
Cut off verdier, se vedlagte paper  
Kolesterol, total (mmol/L)
(s)
0-12 mnd.
1-14 år
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
2,20-4,81
2,57-5,57
2,69-5,88
2,81-4,89
Verdier > 5,2 mmol/L anses patologisk forhøyet23. 7
Kolesterol, HDL (mmol/L)
(s)
0-12 mnd.
1-14 år
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
0,61-2,18
0,65-1,92
0,74-1,78
0,60-1,43
  7
Kolesterol, LDL (mmol/L)
(s)
0-12 mnd.
1-14 år
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
0,64-2,87
1,03-3,39
1,18-3,62
1,24-3,02
2,5 og 97,5 percentil.
Konsensus verdier (fastende)24:
≥2,6 mmol/L = grenseverdi
≥3,4 mmol/L = patologisk forhøyet
7
Kobber (µmol/L)
(s)
0-1 år
1-10 år
10-18 år
4-24
9-30
14-29
  9
Kortisol (nmol/L)
(s)
0-24 mndr. Morgen
0-24 mndr. Kveld
2-10 år Morgen
2-10 år Kveld
11-18 år Morgen
11-18 år Kveld
28-938
28-828
28-911
28-662
28-773
28-607
2,5 og 97,5 percentil for henholdsvis morgen (05-11) og kveld (17-23).
Kortisol er høyere de første 2 ukene etter fødsel.
10
Kreatinin (µmol/L)
(s)
Navlestrengsblod
Premature 0-21 dgr.
Termin barn 0-14 dgr.
2 mndr.- <3 år
3-<7 år
7-<11 år
11-<15 år
46-86
28-87
27-81
14-34
23-42
28-57
37-72
  25
Laktat (mmol/L)
(s)
0-2 mndr.
3 mndr. – 1 år
2-18 år
1,0-3,5
1,0-3,3
1,0-2,4
2,5 og 97,5 percentil. 1
Leukocytter
(EDTA-blod)
1-14 dager
15-180 dager
0,5-2 år
2-18 år
8,3-17,2 x 109/L
6,0-16,2 x 109/L
6,3-15,5 x 109/L
4,4-12,5 x 109/L
  9
Leukocytter, differensialtelling (EDTA-blod)    
Nøytrofile granulocytter 1-14 dager 2,1-7,5 x109/L
  15-180 dager 1,1-7,9 x 109/L
  0,5-2 år 1,8-9,6 x 109/L
  2-18 år 2,1-8,9 x 109/L
     
Lymfocytter 1-14 dager 3,0-7,2 x 109/L
  15-180 dager 2,2-7,8 x 109/L
  0,5-2 år 1,7-6,7 x 109/L
  2-18 år 1,0-4,6 x 109/L
     
Monocytter 1-14 dager 0,9-1,8 x 109/L
  15-180 dager 0,5-1,5 x 109/L
  0,5-2 år 0,4-1,1 x 109/L
  2-18 år 0,3-0,7 x 109/L
     
Eosinofile granulocytter 1-14 dager 0,0-0,7 x 109/L
  15-180 dager 0,0-0,9 x 109/L
  0,5-2 år 0,0-0,4 x 109/L
  2-18 år 0,0-0,5 x 109/L
     
Basofile granulocytter > 10 år 0,0-0,3 x 109/L
  9
LD (U/L)
(s)
1-30 dgr.
1-12 mndr.
1-13 år
16-19 år
178-629
158-376
129-286
117-217
2,5 og 97,5 percentil. 1

 

LH (IE/L)
(s)
0-12 mndr. Jenter
0-12 mndr. Gutter
1-5 år Jenter
1-5 år Gutter
6-10 år Jenter
6-10 år Gutter
11-14 år Jenter
11-14 år Gutter
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter

Folikkelfase
Midtsyklus
Lutealfase
0,0-3,3
0,0-6,3
0,0-0,3
0,0-0,9
0,0-0,5
0,0-1,0
0,0-15,3
0,0-5,4
0,0-16,0
0,8-4,9

1,1 - 11,6
17,0 - 77,0
0,1 - 14,7
2,5 og 97,5 percentil. 5
Magnesium (mmol/L)
(s)
0-3 mndr
3-mndr -10 år
10-18 år
0,59-0,88
0,61-1,03
0,64-0,86
2,5 og 97,5 percentil. 16
MCV (fL)
(EDTA-blod)
1-14 dager
15-60 dager
61 dager - 6 år
6-12 år
12-18 år
96-104
80-100
70-83
75-87
77-90
Bør analyseres innen 12 timer. Ved analyse dagen etter prøvetaking vil MCV være 2-8 % forhøyet. 9
Metylmalonsyre (MMA) (µmol/L)
(s/p)
0-1 år
1-9 år
9-15 år
15-19 år
0,16 - 3,89
0,07-0,24
0,09-0,46
0,09-0,35
2,5 og 97,5 percentil. MMA er en metabolsk markør på kobalaminstatus og stiger ved mangel. MMA ≥0,26 indikerer mangel hos barn over 1,5 år. Hos yngre barn anbefales homocystein ved utredning av evt. kobalaminmangel26. 17
Natrium, (mmol/L)
(svette)
< 9 år
10-14 år
15-19 år
> 19 år
< 60
< 73
< 79
< 89
2,5 og 97,5 percentil. 27
Prealbumin (g/L)
(s)
0-12 mndr.
1-14 år
15-20 år
0,00-0,25
0,08-0,33
0,00-0,35
  5
(NT) ProBNP (pmol/L)
(p)
<1 år
16 år
35 (97.5 p)
6 (97.5 p)
Noen studier finner fallende verdier med økende alder28, andre ikke29. P-BNP er høy hos nyfødte og faller raskt ila 2 uker til lavere verdier enn hos voksne30. 28
Procalcitonin (µg/L)
(s)
>3. levedøgn < 0,10 Ved bakterielle infeksjoner rask økning ila 6-8 timer, platå innen 12 timer og normalisering etter 2-3 dager. En fysiologisk økning opp til 48 timer etter fødsel. Forhøyet hos nyfødte ved asfyksi, ICB, pneumothorax og etter resusitering. 31
Prolactin (mIE/L)
(s)
Alle aldre 50-700 Nyfødte har ved fødselen like høyt eller høyere nivå enn moren. Etter fødselen synker konsentrasjonen i løpet av et par uker. 3
Protein C (%)
(Citrat-blod)
7-11 år
12-13 år
14-17 år
68-143
66-162
69-171
Protein C aktivitet når voksent nivå i løpet av puberteten. Nedsatt ved arvelig protein C-mangel og ved warfarinbehamdling, leversvikt, vitamin K-mangel og DIC 6
Protein S (%)
(Citrat-blod)
7-11 år Jenter
7-11 år Gutter
12-13 år Jenter
12-13 år Gutter
14-17 år Jenter
14-17 år Gutter
62-151
65-140
70-140
72-139
51-147
68-167
Protein S aktivitet når voksent nivå ved 6 måneders alder. Nedsatt ved arvelig protein S-mangel og ved warfarinbehandling, leversvikt, vitamin K-mangel, DIC, p-piller, graviditet og østrogenbehandling. 6
Protrombintid (INR)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
13,0-15,6
12,6-15,7
Testen er følsom for mangel på faktorene II, VII og X. Indikasjon: Monitorering av behandling med vitamin K- antagonister (warfarin). Økt verdi ved leversvikt, vitamin K-mangel, arvelig Faktor VII-mangel og DIC. 15
PTT (partiell tromboplastintid) (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
27-39
26-36
  15
Reninaktivitet i plasma (nmol/L/time)
(p)
0-1 år
1-3 år
3-5 år
5-10 år
10-15 år
1,5-28,5
1,3-8,6
0,8-5,0
0,4-4,5
0,4-2,5
Bør evt. vurdere svarene sammen med elektrolytter og serum aldosteron 32
Ristocetin cofaktor aktivitet (RCF) (%)
(Citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
50-195
49-204
  15
Selen (µmol/L)
(s)
0-12 mnd.
1-18 år
0,13-1,47
0,43-1,63
  33
Sink (µmol/L)
(s)
9 – 62 mndr.
> 1 år = voksen
9-19*
10-18†
Normale verdier, på tross av mangel, kan ses ved katabole tilstander *34
8
Senkningsreaksjon-SR (mm/time) < 15 år 0-10   8
Testosteron (nmol/L)
(s)
0-12 mndr. Jenter
0-12 mndr. Gutter
1-10 år Jenter
1-10 år Gutter
11-14 år Jenter
11-14 år Gutter
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter
0,0-2,3
0,0-17,1
0,0-1,8
0,0-2,0
0,8-4,5
0,5-22,1
1,4-4,7
3,6-67
Ved normal testikulær funksjon har gutter en testosteron peak rundt 1-3 måneders alder. 5
Total protein (serum) g/L
(s)
Fødsel
0-12 mndr.
13-24 mndr.
>2 år
47-72
50-70
56-75
62-78
  3
T3, fritt (pmol/L)
(s)
0-1 mnd. Jenter
0-1 mnd. Gutter
1 mnd. – 10 år
11-18 år Jenter
11-18 år Gutter
5,0-7,5
4,6-10,1
4,0-8,1
3,5-7,3
4,2-7,5
Gutter har noe høyere FT3 enn jenter 35
T4, fritt (pmol/L)
(s)
0-1 mnd.
1-12 mndr.
1-18 år
8,5-30,5
9,2-25,3
10,4-22,6
  35
TSH (mIE/l)
(s)
0-1 mnd.
1-12 mndr.
1-10 år
11-18 år
0,7-18,1
1,1-8,2
0,8-6,3
0,5-4,6
  35
Transferrinmetning (%)
(s)
1 år
4 år
7 år
10 år
14 år
18 år
0,29; 0,32
0,36; 0,38
0,39; 0,41
0,41; 0,43
0,44; 0,50
0,45; 0,58
97,5 percentil for hhv. jenter og gutter. Indikasjon: utredning av hereditær hemokromatose, jern-overdose, tolkning av jernbelastning. Hemolyse gir falskt forhøyet analyseresultat 36
Transferrin reseptor (mg/L)
(s)
6 mndr. - 4 år
4-10 år
10-16 år
>16 år
1,5-3,3
1,3-3,0
1,1-2,7
0,9-2,3
2,5 og 97,5 percentil. 37
Triglyserider, ikke fastende (mmol/l)
(s)
0-12 mnd.
1-5 år
6-10 år
11-14 år
15-20 år  
0,56-2,64
0,47-1,77
0,50-2,19
0,51-2,36
0,56-2,35
2,5 og 97,5 percentil.
Fastende verdier > 2,26 mmol/L anses som patologisk forhøyet24.
7
Troponin T (ng/L)
(s)
Nyfødte

 

 

97 99 percentil. Sammenlignet med voksne har friske nyfødte betydelig høyere troponin T verdier. Gutter noe høyere enn jenter. Etter nyfødtperioden synker verdiene med økende alder38. 99 percentil for en frisk voksen populasjon er 14 ng/L. Cutoff for myocarditt hos barn (mean alder 5 år) var 52 ng/L, gammel metode (Ref. pediatric Cardiology). High sensitivity TnT er ca. 50 % høyere enn gammel metode i dette nivået (Roche informasjon). 39
Urat = Urinsyre) (µmol/L)
(s)
0-12 mndr.
1-9 år
10-13 år Jenter
10-11 år Gutter
14-19 år Jenter
14-15 år Gutter
71-399
101-297
178-345
137-404
178-351
143-518
  1
Vitamin A = Retinol (µmol/L)
(s)
1-6 år
7-12 år
13-19 år
0,7-1,5
0,9-1,7
0,9-2,5(3,4)
  8, 40
Vitamin B12 = Kobalamin (pmol/L)
(s)
0-1 år
1-9 år
9-15 år
15-19 år
99-745
278-1115
172-880
205-752
2,5 og 97,5 percentil. Ved verdier <250 pmol/L anbefales kontroll av metabolske markører: homocystein og metylmalonsyre (hos barn >1,5 år) for å utrede mangel. 17
Vitamin E = α-Tocopherol (µmol/L)
(s)
9-23 mndr.
1-6 år
7-12 år
13-19 år
6-31*
7-21†
10-21†
13-24†
2,5 og 97,5 percentil. *34
9
Østradiol (nmol/L)
(s)
0-12 mndr. Jenter
0-12 mndr. Gutter
1-5 år Jenter
1-5 år Gutter
6-10 år Jenter
6-10 år Gutter
11-14 år Jenter
11-14 år Gutter
15-20 år Jenter
15-20 år Gutter

Folikkelfase
Midtsyklus
Lutealfase
28,2-155,9
30,3-85,6
31,7-97,8
15,5-84,1
30,3-137,8
14,8-69,2
26,9-354,6
28,8-113,4
34,0-953,4
29,6-181,9

80 - 790
700 - 2100
80 - 850
2,5 og 97,5 percentil. 5
Von Willebrand faktor (%)
(citrat-blod)
7-13 år
14-17 år
60-189
50-205
  15
  1. Ghoshal AK, Soldin SJ. Evaluation of the Dade Behring Dimension RxL: integrated chemistry system-pediatric reference ranges. Clin Chim Acta 2003;331:135-46.
  2. Muller M, Anke M, Illing-Gunther H, Thiel C. Oral cadmium exposure of adults in Germany. 2: Market basket calculations. Food Addit Contam 1998;15:135-41.
  3. Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. In: Urdal P, Brun A, Åsved A, eds. www.prosedyrer.no; 2009.
  4. Behulova D, Bzduch V, Holesova D, Vasilenkova A, Ponec J. Transient hyperphosphatasemia of infancy and childhood: study of 194 cases. Clin Chem 2000;46:1868-9.
  5. Chan MK, Seiden-Long I, Aytekin M, et al. Canadian Laboratory Initiative on Pediatric Reference Interval Database (CALIPER): Pediatric Reference Intervals for an Integrated Clinical Chemistry and Immunoassay Analyzer, Abbott Architect ci8200. Clin Biochem 2009.
  6. Flanders MM, Phansalkar AR, Crist RA, Roberts WL, Rodgers GM. Pediatric reference intervals for uncommon bleeding and thrombotic disorders. J Pediatr 2006;149:275-7.
  7. Yip PM, Chan MK, Nelken J, Lepage N, Brotea G, Adeli K. Pediatric reference intervals for lipids and apolipoproteins on the VITROS 5,1 FS Chemistry System. Clin Biochem 2006;39:978-83.
  8. Nicholson JF, Pesce MA. Reference Ranges for Laboratory tests and Procedures. In: Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders; 2000:2181-211.
  9. Pediatric Reference Intervals. Fifth ed: AACCPress; 2005.
  10. Soldin SJ, Murthy JN, Agarwalla PK, Ojeifo O, Chea J. Pediatric reference ranges for creatine kinase, CKMB, Troponin I, iron, and cortisol. Clin Biochem 1999;32:77-80.
  11. Brugnara C, Zurakowski D, DiCanzio J, Boyd T, Platt O. Reticulocyte hemoglobin content to diagnose iron deficiency in children. JAMA 1999;281:2225-30.
  12. Mateos ME, De-la-Cruz J, Lopez-Laso E, Valdes MD, Nogales A. Reticulocyte hemoglobin content for the diagnosis of iron deficiency. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:539-42.
  13. Ullrich C, Wu A, Armsby C, et al. Screening healthy infants for iron deficiency using reticulocyte hemoglobin content. JAMA 2005;294:924-30.
  14. Harmoinen A, Ylinen E, Ala-Houhala M, Janas M, Kaila M, Kouri T. Reference intervals for cystatin C in pre- and full-term infants and children. Pediatr Nephrol 2000;15:105-8.
  15. Flanders MM, Crist RA, Roberts WL, Rodgers GM. Pediatric reference intervals for seven common coagulation assays. Clin Chem 2005;51:1738-42.
  16. Soldin OP, Bierbower LH, Choi JJ, Thompson-Hoffman S, Soldin SJ. Serum iron, ferritin, transferrin, total iron binding capacity, hs-CRP, LDL cholesterol and magnesium in children; new reference intervals using the Dade Dimension Clinical Chemistry System. Clin Chim Acta 2004;342:211-7.
  17. Monsen AL, Refsum H, Markestad T, Ueland PM. Cobalamin status and its biochemical markers methylmalonic acid and homocysteine in different age groups from 4 days to 19 years. Clin Chem 2003;49:2067-75.
  18. Elektronisk blåbok. Laboratoriemedisinske undersøkelser ved Oslo-sykehusene
    In: www.uus.no/labus/; 2009.
  19. Kanakoudi F, Drossou V, Tzimouli V, et al. Serum concentrations of 10 acute-phase proteins in healthy term and preterm infants from birth to age 6 months. Clin Chem 1995;41:605-8.
  20. Soldin OP, Dahlin JR, Gresham EG, King J, Soldin SJ. IMMULITE 2000 age and sex-specific reference intervals for alpha   fetoprotein, homocysteine, insulin, insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding protein-3, C-peptide, immunoglobulin E and intact parathyroid hormone. Clin Biochem 2008;41:937-42.
  21. Soldin SJ, Morales A, Albalos F, Lenherr S, Rifai N. Pediatric reference ranges on the Abbott IMx for FSH, LH, prolactin, TSH, T4, T3, free T4, free T3, T-uptake, IgE, and ferritin. Clin Biochem 1995;28:603-6.
  22. Aker sykehus H. Personlig meddelelse, Klingenberg C; 2003.
  23. American Academy of Pediatrics. National Cholesterol Education Program: Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics 1992;89:525-84.
  24. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL, et al. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners: consensus statement from the American Heart Association. Circulation 2005;112:2061-75.
  25. Ceriotti F, Boyd JC, Klein G, et al. Reference intervals for serum creatinine concentrations: assessment of available data for global application. Clin Chem 2008;54:559-66.
  26. Bjorke-Monsen AL, Torsvik I, Saetran H, Markestad T, Ueland PM. Common metabolic profile in infants indicating impaired cobalamin status responds to cobalamin supplementation. Pediatrics 2008;122:83-91.
  27. Mishra A, Greaves R, Smith K, et al. Diagnosis of cystic fibrosis by sweat testing: age-specific reference intervals. J Pediatr 2008;153:758-63.
  28. Rauh M, Koch A. Plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations in a control population of infants and children. Clin Chem 2003;49:1563-4.
  29. Nir A, Nasser N. Clinical value of NT-ProBNP and BNP in pediatric cardiology. J Card Fail 2005;11:S76-80.
  30. Koch A, Singer H. Normal values of B type natriuretic peptide in infants, children, and adolescents. Heart 2003;89:875-8.
  31. van Rossum AM, Wulkan RW, Oudesluys-Murphy AM. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis 2004;4:620-30.
  32. Norbert W. Clinical guide to laboratory tests. Philadelphia: Saunders; 1995.
  33. Muntau AC, Streiter M, Kappler M, et al. Age-related reference values for serum selenium concentrations in infants and children. Clin Chem 2002;48:555-60.
  34. Karr M, Mira M, Causer J, et al. Age-specific reference intervals for plasma vitamins A, E and beta-carotene and for serum zinc, retinol-binding protein and prealbumin for Sydney children aged 9-62 months. Int J Vitam Nutr Res 1997;67:432-6.
  35. Kapelari K, Kirchlechner C, Hogler W, Schweitzer K, Virgolini I, Moncayo R. Pediatric reference intervals for thyroid hormone levels from birth to adulthood: a retrospective study. BMC Endocr Disord 2008;8:15.
  36. Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Navolotskaia O, Ledue TB, Craig WY. Reference distributions for serum iron and transferrin saturation: a practical, simple, and clinically relevant approach in a large cohort. J Clin Lab Anal 2002;16:237-45.
  37. Suominen P, Virtanen A, Lehtonen-Veromaa M, et al. Regression-based reference limits for serum transferrin receptor in children 6 months to 16 years of age. Clin Chem 2001;47:935-7.
  38. Eisenhut M, Sidaras D, Johnson R, Newland P, Thorburn K. Cardiac Troponin T levels and myocardial involvement in children with severe respiratory syncytial virus lung disease. Acta Paediatr 2004;93:887-90.
  39. Baum H, Hinze A, Bartels P, Neumeier D. Reference values for cardiac troponins T and I in healthy neonates. Clin Biochem 2004;37:1079-82.
  40. The Harriet Lane Handbook 15th Ed. ed: Mosby; 2000.

Publisert 2006: Claus Klingenberg

1.7 Radiologiske undersøkelser

Sist faglig oppdatert: 01.01.2010

Bjarne Smevik og Claus Klingenberg

Godt samarbeid mellom henvisende lege og radiolog er en forutsetning for at adekvate undersøkelser velges, spesielt ved vanskelige problemstillinger.

Ultralydundersøkelser

Ultralyd bør brukes som førstevalg ved undersøkelse av en rekke organer/anatomiske strukturer (hjerne hos nyfødte, tyreoidea, halskar, hjerte, lymfeknuter, thymus, intraabdominale organer, ledd etc.) og ved en rekke vanlige tilstander (bløtvevstumores, pleuraeksudat, perikardeksudat, ascites, abscesser etc.) hos barn. Farge-Doppler og flow-målinger gir ofte viktig og nødvendig tilleggsinformasjon. Undersøkelsen er relativt rimelig, non-invasiv, medfører ikke behov for sedering og gir ingen strålebelastning. Den største ulempen ved ultalydundersøkelser er operatør-avhengighet.

Kontrastmidler beregnet for ultralydundersøkelser er hittil ikke godkjent for bruk hos barn.

Radiografi

Vanlige rtg. undersøkelser uten kontrast er mye brukt hos barn. Rtg. thorax er fortsatt den klart viktigste og vanligste enkeltundersøkelsen. Med dagens teknikker får man god bildekvalitet med bruk av mindre stråledose enn tidligere. Ellers brukes røntgen hovedsakelig i vurdering av ben og bløtdeler, oversikt abdomen m.v.

Rtg. undersøkelser med perorale kontrastmidler brukes ved undersøkelse av gastrointestinaltractus og ved vurdering/gjennomlysning av hypopharynx og øsofagus, ventrikkel og duodenum. Ved mistanke om tynntarmspatologi følges passasjen gjennom hele tynntarmen til colon, og passasjetid samt eventuell patologi beskrives. Ved mistanke om aspirasjonstendens benyttes vannløselig kontrastmiddel. Ved uavklart nivå for en mistenkt obstruksjon i tarmen er det vanlig å begynne med rtg colon, for deretter å gå videre med en tynntarmspassasje.

Rtg. undersøkelser med kontrastmidler gitt intravenøst (urografi) eller intravesicalt (MUCG) brukes ved urologiske problemstillinger.

Computertomografi (CT)

Med modere CT teknikker kan undersøkelsene gjøres relativt raskt. Det er derfor ofte ikke behov for dyp sedering, selv av de minste barna. Billedkvaliteten er også stort sett meget god og det er mulighet for både to- og tredimensjonale rekonstruksjoner. De fleste har i dag tilgang til multislice CT (ultrarask undersøkelse). High resolution CT (HRCT) brukes hovedsakelig for å studere lungeparenkymsykdommer. Virtuell CT-bronkoskopi og spiral-CT angiografi brukes for å vurdere vaskulære strukturer, tromboser etc.

Ulempen med CT er en betydelig strålebelastning. Størrelsen på denne er avhengig av både utstyr og ikke minst hvilken protokoll man bruker, men helt generelt kan en CT undersøkelse i dag tilsvare mellom 1–4 års naturlig bakgrunnsbestråling, mot rtg. thorax som kan tilsvare ca 3 dagers naturlig bakgrunnsbestråling. En balansert oversikt over nyere litteratur på området finnes på hjemmesidene til National Cancer Institute i USA [1]. Hos barn er man svært opptatt av å holde stråledosen så lav som overhodet mulig, samtidig som vi er avhengige av svært god rom-oppløsning i bildene for å få frem fine nok detaljer. Det finnes nå CT-maskiner på markedet som gir vesentlig lavere stråledoser, og som av den grunn bør brukes på barn.

Magnetisk resonanstomografi (MR)

Det har de seneste årene vært en rivende utvikling innen MR teknologi. Mange ulike sekvenser gir store muligheter til å skreddersy undersøkelsen i forhold til problemstillingen, og både dynamiske studier, funksjonelle fremstillinger, angiografiske teknikker og spektroskopi er tilgjengelig. MR gir overlegent best anatomisk fremstilling i CNS. To- og tre-dimensjonale teknikker gir også meget god fremstilling av store luftveier, urinveier, galleganger (MRCP) og hjertet og de store kar. MR tynntarm kan brukes ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og evt. IBD-komplikasjoner. MR egner seg imidlertid fortsatt ikke helt optimalt til f.eks å vurdere lungeparenkym.

Vedr. intravenøst Gadolinium (Gd) kontrastmiddel ved MR av barn: Gd kan føre til en sjelden, men meget alvorlig tilstand som kalles nefrogen systemisk fibrose (NSF) [2–4]. NSF er kun sett hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon, og svært sjelden hos barn. Med tanke på NSF er det imidlertid anbefalt forsiktighet med bruk av Gd-kontrast i det første leveåret. Hvis kontrast skal gis anses sykliske Gd-kontrastmidler som tryggest. Generelt for barn med nedsatt nyrefunksjon gjelder at hvis kreatinin-verdien er forhøyet (aldersavhengige refeanseverdier, se kap. 1.6) og GFR målt eller estimert er < 30 ml/min/1,73m2 bør indikasjonen for MR undersøkelse med Gd-kontrast nøye revurderes.

Ulempen ved MR undersøkelser hos barn er undersøkelsestiden, som fortsatt er relativt lang. Det betyr at små barn vanligvis må ha dyp sedering eller narkose for å få gjennomført disse undersøkelsene. Ingen strålebelastning er imidlertid en stor fordel kontra CT, spesielt ved behov for gjentatte undersøkelser.

Referanser

  1. Radiation Risks and Pediatric Computed Tomography (CT): A Guide for Health Care Providers (www.cancer.gov).
  2. Penfield JG. Nephrogenic systemic fibrosis and the use of gadolinium-based contrast agents. Pediatric Nephrology. 2008;23:2121-9.
  3. Christiansen RE, Sviland L, Sekse I, Svarstad E. Nefrogen systemisk fibrose ved bruk av MR-kontrastmiddel. Tidsskr Nor Legeforen. 2009;129:180-2.
  4. Retningslinjer for bruk av MR kontrastmidler, Barneseksjonen, Bilde- og intervensjonsklinkken, OUS-RH (mars 2009)

Publisert 2006: Bjarne Smevik og Claus Klingenberg

1.8 Nukleæremedisinske undersøkelser

Sist faglig oppdatert: 01.01.2010

Martin Biermann

Generelt

  • Scintigrafi fremstiller funksjon og (pato-)fysiologi, ikke anatomiske detaljer [1].
  • Stråledosen er lavere enn ved de fleste røntgenundersøkelser (unntak: enkle undersøkelser  som f.eks rtg. thorax).
  • Ved vanlige funksjonsundersøkelser (tyreoidea, nyre, galleveier, etc.) kan noe pasientbevegelse utenfor synsfeltet av kameraet tolereres. Ved onkologiske undersøkelser tas gjerne 3-dimensjonale bilder (SPECT eller SPECT-CT) som tilleggs¬serier, der pasienten må ligge i ro i ca. 20–30 min. Avhengig av undersøkelsens varighet må noen få barn sederes.

Aktuelle undersøkelser

Skjelettscintigrafi (Tc-99m-MDP)

Isotopen avleires i skjelettet, spesielt i områder med høy perfusjon og osteoblastaktivitet. Vanlige indikasjoner er spørsmål om osteomyelitt, artritt og skjelettmetastaser og primære skjelettsvulster som osteosarkom eller Ewing-sarkom. Ved osteomyelitt regnes i dag MR som en mer sensitiv undersøkelse, men scintigrafi er velegnet til påvisning av multifokalitet.

Isotoprenografi (Tc-99m-MAG3)

Sporstoffes tas opp og utskilles i urin av nyretubuli. Pasient må drikke rikelig vann, (bryst-) melk, saft eller appelsinjuice (250–500 ml) før undersøkelsen. Ved mistanke om obstruksjon gis i tillegg et hurtigvirkende diuretikum 20 min før undersøkelsen (furosemid 1 mg/kg, maks. 20 mg). Isotoprenografi måler funksjonsfordeling mellom høyre og venstre nyre og – dersom blodprøver tas gjennom en venoflon kontralateralt til injeksjonen av sporstoffet – total nyrefunksjon. Undersøkelsen gir samtidig opplysninger om de øvre urinveiers funksjon ved mistanke om obstruksjon eller vesikoureteral refluks.

Nyrescintigrafi (Tc-99m-DMSA)

Tillater fremstilling av nyreparenchymet og mål på funksjonsfordelingen. Brukes primært for å evaluere evt. parenkymskade/arr etter akutt pyelonefritt og vesikoureteral refluks (uansett tidligere pyelonefritt eller ikke), og er mer følsom enn ultralyd og urografi til dette formål.

Meckel-scintigrafi (Tc-99m-pertechnetat)

Isotopen konsentreres i ventrikkelslimhinne etter i.v. injeksjon. Dette muliggjør scintigrafisk lokalisasjon av ektopisk ventrikkelslimhinne i Meckels divertikkel, tarmduplikaturer og neurenteriske cyster. Brukes ved tarmblødninger som mistenkes for å ha ektopisk ventrikkelslimhinne som årsak. Forbehandling med cimetidin/ranitidin; IKKE blokker thyreoidea med perklorat eller Lugols løsning.

Galleveisscintigrafi (Tc-99m-Mebrofenin, tidligere kalt HIDA-scan)

Isotopen tas, etter i.v. injeksjon, raskt opp i hepatocytter, utskilles raskt og nesten fullstendig via gallen. Brukes ved mistanke om gallegangsatresi og mistanke om gallelekkasje etter levertransplantasjon. Pasienten må forbehandles med fenobarbital for å sikre at sporstoffes tas opp av hepatocyttene (ellers falsk positiv undersøkelse pga. manglende utskillelse).

Tyreoideascintigrafi (Tc-99m-perteknetat; sjeldent 123I-jodid)

Tc-99m-perteknetat og I-123-jodid tas opp i skjoldbruskkjertelen via natrium-jodid-symporter. Opptaket reflekterer hormonprodukjson i kjertelen. Undersøkelsen forutsetter en aktuell serum-TSH for å kunne tolke resultatene. Kombineres med ultralyd for morfologisk fremstilling av parenkymet. Brukes ved utredning av neonatal hypotyreose (tyroxinbehandling kan være påbegynt, men max. ha pågått 1 uke) og Graves sykdom. Ved kongenital hypotyreose kan scintigrafi avsløre manglende (atyreose) eller ektopisk thyreoideavev (tungegrunn etc.). Dersom teknetium-opptaket er normal eller forhøyet kan det foreligge en defekt i hormonproduksjon, og det gjennomføres scintigrafi med I-123 med perklorat-washout-test. For tumor i glandula tyreoidea hos en eutyreot pasient bidrar scintigrafi lite og pas. bør utredes med ultralyd og finnålspunksjon.

MIBG-scintigrafi (123I-MIBG)

Sporstoffet er en noradrenalin strukturanalog som tas opp i kromaffine celler, adrenergt nervevev, nevroblastomer og enkelte andre svulster av nevroendokrin natur. Brukes som ledd i stadieinndeling av nevroblastomer m.t.p. å påvise spredning spesielt til beinmarg/skjelett og for utredning for mulig terapi med I-131-MIBG ved avansert sykdom.

Somatostatinreseptorscintigrafi (In-111-octreotid, Tc-99m-depreotid; i fremtiden: Ga-68-DOTATOC eller DOTANOC-PET)

Sporstoffene er oligopeptider med affinitet på somatostatinreseptorer på celleoverflaten til nevroendokrine tumores [4]. Brukes som ledd i stadieinndeling av nevroendokrine tumores som f. eks. karsinoid og endokrin aktive pankreastumores og for utredning for mulig systemisk radionuklidterapi med Y-90 eller Lu-177-DOTATOC. Ved kongenital hyperinsulinisme brukes F18-FDOPA-PET.

Glukose-PET (F-18-FDG-PET)

Sporstoffet er radioaktivt merket glukose. Metoden brukes hovedsakelig for stadieinndeling av solide tumores som har forhøyet glukoseopptak, hos barn hovedsakelig lymfomer og sarkomer. Pasienten må være fastende for i minst 4 timer før undersøkelsen.

Øvrige undersøkelser

Prinsipielt kan alle nukleærmedisinske undersøkelsesmetoder utføres hos barn ved spesielle indikasjoner: hjerneperfusjonsscintigrafi (Tc-99m-ECD) ved epilepsi eller tromboembolisk sykdom (f. eks. sigdcelleanemi), myokardscintigrafi (Tc-99m-MIBI eller –tetrofosmin) ved koronaranomalier, lungeperfusjonsscintigrafi (Tc-99m-albuminaggregater) ved lungearteriestenoser eller lungeemboli eller høyre-venstre-shunt, ventrikkeltømmingsscintigrafi (Tc-99m-nanokoll-merket testmåltid).

Referanser

  1. Rootwelt K. Nukleærmedisin. Oslo: Gyldendal Akademisk, 2005. ISBN 82-05-31118-8.
  2. Websiden til European Association for Nuclear Medicine under http://www.eanm.org. Retningslinjer finnes under ”Publications/Guidelines” med en egen seksjon ”Pediatrics”. Nyttig on-line dosekalkulator for barn under ”Publications/Dose calculator”.
  3. Norskspråkelige webforelesninger om de aller fleste nukleærmedisinke metoder under http://radioweb.uib.no/nuklear.
  4. Biermann M, Johnsen B, Sorbye H, Folling M, Sundin A, Bach-Gansmo T. Positronemisjonstomografi ved nevroendokrine svulster. Tidsskr Nor Laegeforen 2009; 129:1474-7.

Publisert 2006: Kjell Rootwelt

1.9 HLA-typing

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Marianne Vlietman og Claus Klingenberg

Vevstypeantigener (HLA antigener) finnes på overflaten av de fleste humane celler. Loci som bestemmer vevstypeantigenene er lokalisert til et område på korte arm til kromosom 6 (det såkalte major histocompatibility complex - MHC). MHC er videre delt inn i 3 regioner: Klasse 1 («klassiske» HLA-antigener uttrykt på nesten alle celler), klasse 2 (HLA-antigener konstitutivt uttrykt hos B-celler, dendrittiske celler, monocytter m.m. som induseres under inflammasjon) og klasse 3 (inneholder ingen HLA gener, men gener viktig for immunrespons, som komplementfaktorer og TNF-alfa).  HLA systemet er svært kompleks med en rekke hovedgrupper (HLA-A, B, C, E, F og G i klasse 1, HLA DP, DQ, DR i klasse 2), som igjen er delt inn i undergrupper.

 

kromosom6

 

Illustrasjon: Modifisert figur fra Tidsskr Nor Legeforen 2003; 123:2723-6

HLA-typing i forskning

Vevstyping brukes mye i forskningsøyemed for å klassifisere sykdommer samt å få bedre innsikt i immunologisk basis for en rekke (kanskje spes. autoimmune) sykdommer.

HLA-typing i klinisk diagnostikk og behandling

HLA-typing har meget begrenset diagnostisk betydning, og ingen sykdommer er så ”HLA-assosiert” at typing alene er diagnostisk. Under nevnes eksempler som kan illustrere utfordringer/begrensinger med HLA-typing i klinisk diagnostikk/behandling.

  • HLA B27: Forekommer hos rundt 10 % av normalbefolkningen, men hos > 90 % av pasienter med M. Bechterew/ankyloserende spondylitt. Et individ med HLA-B27 har 90x større risiko for å utvikle ankyloserende spondylitt enn en person uten denne vevstypen. Imidlertid vil kun 8-20 % av HLA-B27 positive individer utvikle ankyloserende spondylitt eller annen HLA-B27 relatert sykdom (som f.eks Reiters sykdom, residiverende iridocyklitt etc.).
  • HLA DQB1*0602: Forekommer hos rundt 30 % av normalbefolkningen, men hos "alle" med narkolepsi. Fravær av denne vevstypen vil således nær utelukke diagnosen narkolepsi, mens et positivt funn ikke har noen diagnostisk betydning.
  • HLA-DQ2 og HLA-DQ8: Cøliaki er sterkt assosiert med disse to vevstypeantigenene. HLA-DQ2 (protein kodet av HLA-DQA1*05 og DQB1*02 alleler) finnes hos 90-95 % av pasienter med cøliaki i vår del av verden, og de resterende er HLA DQ8 positive (protein kodet av HLA DQA1*03 og DQB1*03:02 alleler). Fravær av disse to vevstypeantigenene utelukker cøliakidiagnosen oppmot 100 %. Av ESPGHAN 2012 kriteriene kan derfor cøliakidiagnosen stilles uten skopi; dersom barnet har anti-tTG > 10 x øvre referansegrense og er HLA DQ2 eller 8 positiv. Imidlertid er rundt 20% av normalbefolkningen i Norge også HLA-DQ2-positive, noe som sterkt begrenser en direkte diagnostisk nytte av HLA-typing ved cøliaki.
  • HLA-gener og medikamentindusert hypersensitivitetsreaksjoner: HLA-genene har nok større direkte kliniske relevans for medikamentindusert hypersensitivitetsreaksjoner enn HLA assosierte sykdommer. De to mest kjente eksemplene er:
    • HLA B*15:02: karbamazepinindusert Stevens-Johnson syndrom/toksisk epidermal nekrolyse i sørøstasiatiske populasjoner. Alvorlige og noen ganger fatale hudreaksjoner av karbamazepin er rapportert hos 1-6 per 10 000 nye brukere i land med kaukasiske populasjoner. Risikoen for pasienter med asiatisk opphav er estimert å være ca 10 x høyere. Før behandlingsstart skal alle pasienter av han-kinesisk og thailandsk opphav screenes for HLA B*15:02 når mulig. Prevalensen av bærere av allelet er omtrent 10 % i den han-kinesiske og thailandske befolkningen. Det kan vurderes å teste også andre asiatiske risikogrupper som f.eks fra Filipinene og Malaysia. Prevalensen av HLA-B*1502 allelet er ubetydelig hos befolkningsgrupper av europeisk, afrikansk og latinamerikansk avstamning og japanere og koreanere.
    • HLA-B*57:01: abacavir hypersensitivitetsreaksjon (AHR). Hos alle pasienter som vurderes startet med abacavir (antiretroviral behandling) bør det gjøres genetisk screeningstest i forkant. Dersom man har vevstypeantigen HLA-B*57:01 er abacavir kontraindisert da det med 100 % sikkerhet vil gi AHR. I pre-screening tiden ble AHR diagnostisert hos 4-8 % av behandlede pasienter.

HLA typing før stamcelle (benmarg) - og organtransplantasjon.

Fullstending vevstyping av recipient og mulige donores må gjøres x 2 før en transplantasjon. All HLA-typing må forhåndsbestilles, ta kontakt med Seksjon for transplantasjons-immunologi (Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin) ved OUS-Rikshospitalet (tlf 23 07 13 44) som også vil opplyse om nødvendig prøvemateriale og alle andre nødvendige rutiner. For pasient på venteliste for organtransplantasjon må det sendes blodprøve til antistoffscreening/crossmatch minst hver 3. mnd. Se også kapittel 10.7 om nyretransplantasjon.

Referanser

  1. UpToDate (mai 2017). Human leukocyte antigens (HLA): A road map, UpToDate.
  2. Bosn J. HLA genotyping in pediatric celiac disease patients. Basic Med Sci 2014;14:171-6.
  3. UpToDate (mai 2017). Abacavir Hypersensivity reaction [Internett], UpToDate.
  4. Husby S, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: 136–60
  5. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th Ed Philadelphia, Saunders, 2008

Publisert 2006: Claus Klingenberg
Revidert 2010: Claus Klingenberg og Torbjørn Leivestad

HLA-typing Dokumentasjon av litteratursøk

 

Avsnittets tittel

HLA-typing

Kontaktdetaljer

Navn: Marianne Vlietman

E-post: manr@ahus.no

Tlf: 45213003

Database/kilde

http://www.helsebiblioteket.no/fagprosedyrer (obligatorisk)

Treff

0

Database/kilde

https://helsedirektoratet.no/retningslinjer  (obligatorisk)

Treff

0

Database/kilde

https://www.uptodate.com/contents/search (obligatorisk)

Treff

136

Database/kilde

http://www.nice.org.uk (obligatorisk)

Treff

Pathway: 3

Clinical guideline:  8

Database/kilde

http://www.cochranelibrary.com (obligatorisk)

Antall treff

1

Database/kilde

Ovid MEDLINE eller PubMed                                                   Dato for søk: 03.05.17

Søkeord

HLA typing, HLA typing children

Treff

37579, 4366

Database/kilde

http://www.vardhandboken.se

Treff

0

Database/kilde

http://clinicalevidence.bmj.com/x/index.html

Treff

12

Database/kilde

http://us.bestpractice.bmj.com/best-practice/welcome.html

Treff

-

Database/kilde

https://lovdata.no

Treff

-

Valg av relevante/ikke relevant litteratur:
Jeg har hatt fokus på oversiktsartikler om HLA-typing og tilstedeværelse eller fravær av vevstyper som får klinisk konsekvens. Spesielt er cøliakipunktet utvidet iom at diagnosen nå kan settes basert på vevstyping og antistoffer hos noen pasienter. Et eget punkt om medikamentreaksjoner er tatt med grunnet direkte klinisk konsekvens. Under sistnevnte punkt er også HLAB*31:01 nevnt å øke risiko for SJS-TEN, men da det er mer begrenset data for dette, har jeg ikke nevnt det i kapittelet.
Mange av treffene ved søk dreide seg om benmargstransplantasjon/organtransplantasjon, og dette har jeg ikke gått i detalj på, men henvist til Seksjon for transfusjonsimmunologi som tidligere.
Fordi det pågår mye forskning på området er det mange treff på HLA-typing i MEDLINE/PubMed, men det kan ikke trekkes praktiske konklusjoner ut av dataene ennå. Jeg har tatt med konklusjoner nevnt i oppsummerende artikler fra UpToDate.

 

1.10 Organdonasjon

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Käthe B. Meyer og Astri Lang

Potensiell organgiver:
Følgende kliniske forhold skal foreligge for at en pasient skal kunne vurderes og registreres som en potensiell organgiver: Hjerneskade av kjent årsak og med et omfang som kan medføre total ødeleggelse av hjernen.

Transplantasjonskoordinator (døgnkontinuerlig tjeneste) på Oslo Universitetssykehus-Rikshospitalet (OUS-RH) skal alltid kontaktes så raskt som mulig for vurdering om pasienten er aktuell som donor.

Aktuelle pasientgrupper:

  • Traumatiske hodeskader (ulykker, påført skade).
  • Subaraknoidal blødning, annen intrakraniell blødning
  • Anoksisk hjerneskade (hjertestans, drukning, strangulasjon, fødsels-asfyksi etc.)
  • Intoksikasjon
  • Alvorlige intrakranielle infeksjoner

Det finnes ingen nedre aldersgrense for organdonasjon i Norge. Per 2019 jobbes det med å etablere rutiner for donasjonsutredning ned til nyfødtalder (terminbarn), ved tvil konferer Tx-koordinator

Tiltak som må startes raskt (før herniering). Angitt i prioritert rekkefølge

  1. Telefonkontakt med transplantasjonskoordinator på OUS-RH, tlf. 23 07 00 00. Alle sentrale pasientopplysninger må kunne gjøres rede for (det finnes også egne skjemaer for pasientopplysninger i Protokoll for organdonasjon på de fleste intensivavdelinger). Diskuter videre fremdrift mhp utredning, eventuell støttebehandling og hvordan informasjon til pårørende skal formidles.
  2. Hvis pasienten oppfattes å være en potensiell organdonor, sendes blodprøver til OUS-RH (transplantasjonskoordinator har til enhver tid oversikt over hvilke prøver som skal tas, på hvilke typer glass og hvordan det skal sendes.
  3. Informasjon til og kontakt med pårørende bør ivaretas av erfaren anestesilege, nevrokirurg og/eller barnelege. Kontinuitet i kontakt med pårørende er særlig viktig i de tilfeller der man senere ønsker å reise spørsmålet om organdonasjon.
  4. Fortløpende, minimum daglig, kontakt holdes med transplantasjonskoordinator på OUS-RH.
  5. Ved mistanke om hjernetamponade utføres formell klinisk hjernedøds-diagnostikk. Undersøkelsen inkluderer test av hjernenervereflekser og apnetest.
    • Undersøkelsen skal gjennomføres to ganger av to forskjellige leger. Den ene av legene skal være relevant spesialist (anestesilege, nevrokirurg, barnelege eller nevrolog).
    • Hypotermi og påvirkning av sederende medikamenter må utelukkes før hjernedødsdiagnostikk kan utføres.
    • Transkraniell doppler kan i denne fasen være nyttig som screeningverktøy mhp hvorvidt cerebral sirkulasjon er opphørt.
  6. Dersom de kliniske undersøkelsene viser at pasienten har opphørt hjernefunksjon, kan spørsmålet om organdonasjon tas opp med de nærmeste pårørende.
    • For personer som ikke har fylt 16 år, har foreldrene, eller andre med foreldreansvaret etter barneloven, rett til å samtykke til donasjon.
    • Donasjon kan ikke finne sted dersom foreldrene er uenige.
    • Dersom ingen har foreldreansvaret, har verge eller nærmeste pårørende til den døde, rett til å samtykke til donasjon.
  7. Den norske donasjonsloven krever i tillegg til klinisk undersøkelse at det foretas objektiv påvisning av opphørt blodsirkulasjon til hjernen. Dette gjøres vanligvis ved konvensjonell angiografi/arcografi eller ved CT angiografi.
  8. Etter at pårørende har gitt sitt samtykke og det både klinisk og objektivt er påvist opphørt intrakraniell sirkulasjon, kontaktes OUS-RH på ny. Fra nå av styrer OUS-RH videre tidsplan, organstøttende behandling og informerer om forventet ankomst av donasjonsteamet.

Andre viktige gjøremål

  • Operasjonsavdelingen og vakthavende anestesilege på lokalt sykehus kontaktes etter at donasjon er klarert. Pasientens sykehistorie (kort) og tidspunkt for ankomst av donasjonsteamet må videreformidles.
  • Dødsattest fylles ut. I tillegg anbefales det å fylle ut skjemaet «Dokumentasjon ved organdonasjon» for å oppfylle transplantasjonslovens dokumentasjonskrav om informasjon til pårørende og dødsdiagnostikk. Det kan lastes ned fra NORODs hjemmeside.
  • Ved ulykke/mistenkelig dødsfall skal vakthavende jurist ved politikammeret kontaktes før organuttak (interferens med rettsmedisinsk obduksjon?). Transplantasjonskoordinator kan være behjelpelig med å opprette kontakt mellom politijurist og rettsmedisiner.

Linker:
http://www.norod.no
http://www.organdonasjon.no
https://lovdata.no/dokument/LTI/lov/2015-05-07-25
http://www.scandiatransplant.org
http://www.uktransplant.org.ukhttp://www.donationsradet.se

Referanser

  1. Lov om donasjon og transplantasjon av organ, celler og vev (transplantasjonslova), LOV-2015-05-07-25
  2. Arbour R, et al. Clin Management of the Organ Donor, AACN 2005; 16: 551-580
  3. Bugge JF, et al. Brain death and its implications for management of the potential organ donor, Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2009; 53(10):1239-50
  4. Meyer K & Bjork IT, Change of focus: from intensive towards organ donation, Transplant Int 2008; 21: 133-9
  5. Siminoff LA et al. Comparison of the Request Process and Outcomes in Adult and Pediatric Organ Donation, Pediatrics 2015; 136: 1-7
  6. Walker W & Sque M, Balancing hope and despair at the end of life: The contribution of organ and tissue donation, JCrit Care 2016; 32: 73-8
  7. Wood KE, Care of otential donor, NEJ M 2004; 351: 2730-9

Publisert 2006: Lena Danielsson og Stein Foss
Revidert 2009: Stein Foss

2. Endokrinologi, metabolisme og genetikk

2.1 Normal vekst

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Hilde Bjørndalen

Bakgrunn

Et individs vekst og slutthøyde er avhengig av dets genetiske utgangspunkt, inkludert etnisk gruppe. I tillegg til normale hormonelle forhold er adekvat ernæring nødvendig. Langvarig, eventuelt kro­nisk sykdom, og i sjeldne tilfeller psykososial deprivasjon vil kunne påvirke tilvekst negativt.

Føtal vekst

Barnets genotype samt maternelle forhold er avgjørende for fosterets tilvekst.

Placentas funksjon er viktig, og forhold som svekker denne vil påvirke fosteret negativt. Placenta har endokrine funksjoner i det den produserer vekstregulerende hormoner.

Normal vekst av fosteret er avhengig av både ernæring, oksygenering samt adekvat mengde insulin.

Postnatal vekst

Figur: ICP-vekstmodell - publisert i Acta Pædiatr Suppl 350: 70-94, 1989, J. Karlberg

 

kap-2-1-1-postnatal-vekst

 

Den postnatale vekstperioden deles i 3 komponenter, jf. ICP-modellen (J. Karlberg)

Den første komponenten (Infancy) er preget av rask, men decelerende vekst, og flater ut i løpet av de 2–3 første leveår. Føtale vekstfaktorer er viktigere enn veksthormon i denne perioden.

Den neste komponenten (Childhood) begynner ved ½–1 års alder, og kommer altså i tillegg til spe­barnsveksten. Fra 3 års alder er childhood-komponenten den avgjørende, og den viktigste vekst­faktor er veksthormon.

Kryssing av percentiler i løpet av de 2 første leveår er ofte normalt, og barnet finner oftest sin nye «kanal» i løpet av denne perioden. Dette er spesielt uttalt ved konstitusjonelt forsinket vekst og utvikling.

Den tredje og siste komponenten (Puberty) adderes til childhood-komponenten ved pubertet. Pubertetskomponenten er vanligvis på 20–25 cm for jenter, og 25–30 cm for gutter – uansett når puberteten starter. Pubertetstilveksten er i denne størrelsesorden for alle de etniske grupper der dette er undersøkt.

Siden childhood-komponenten er avtagende vil den totale veksten i puberteten bli mindre jo senere puberteten starter. Ved tidlig normal pubertet vil den totale veksten i perioden bli større. Slutt­høyden for barn med tidlig eller sen normal pubertet blir normal siden aktuell høyde ved pubertets­start er enten lavere eller høyere enn barn som går i pubertet til normal tid.

Tilveksten i pubertet reguleres av kjønnshormoner, både direkte og gjennom modifikasjon av sekre­sjon og virkning av veksthormon. Maksimal veksthastighet sees gjerne 2 år etter pubertetsstart.

Måling av vekst og tilvekst

Fram til 2 års alder måles barnets lengde liggende, deretter måles høyde stående.

Data plottes i barnets percentilkurve. De kurver for høyde, vekt og hodeomkrets som brukes i dag kom i 1988. Nye vekstkurver for barn fra 0–19 år  er utarbeidet  på bakgrunn av data fra Vekststudien i Bergen. WHO har utarbeidet vekststandard for barn i alderen 0–5 år. Det er foreløpig ikke avklart hvilken standard som skal brukes for barn i alderen 0–5 år.

Ved hjelp av repeterte (½–1 års mellomrom), standardiserte målinger kan barnets til­veksthastighet i cm/år beregnes.Tilvekstkurvene er utarbeidet i England, men kan godt brukes i Norge.

Når barn er født prematurt bør man korrigere for prematuritet første 1–2 år ved å vurdere barnet utifra om det skulle vært født til forventet termin og ikke utifra kronologisk alder.

Prosedyrer og verktøy

Supplerende litteratur

  1. Juliusson, PB et al: Vekstkurver for norske barn. Tidsskr. for Den norske legeforening 2009;129: 281 -6.
  2. Bærug et al: Verdens helseorganisasjons nye vekststandard for barn under 5 år. Tidskr. Nor Lægeforen 2007: 127:2390 -4.

Publisert 2006: Hilde Bjørndalen

2.2 Kortvoksthet og vekstretardasjon

Sist faglig oppdatert: 01.01.2021

Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Unni Mette Stamnes Köpp og Robert Bjerknes

Bakgrunn

Det er vanlig å definere kortvoksthet som høyde < 3 prosentilen (< -2.0 standard deviasjoner (SD)) i forhold til alder. De fleste barn som befinner seg under 3 prosentilen er imidlertid friske og trenger ikke utredning. Høyde bør vurderes opp mot det genetiske potensialet med beregning av midtforeldrehøyde (MFH) og targethøyde (se nedenfor). Det er også viktig å vurdere veksthastigheten, slik at om det foreligger vekstretardasjon, dvs kryssing av to prosentilkanaler før 5 års alder eller en prosentilkanal deretter, foreligger det også indikasjon for utredning. Barn med høyde < 3 prosentilen med avflatning av sin tilvekst, barn som ligger under targethøyden, eller barn med høyde < -2.5 SD, skal utredes. Barn kan for øvrig normalt krysse prosentillinjer i de første to–tre leveår og i puberteten.

Årsaker

Normal variasjon: Barn med genetisk kortvoksthet har typisk korte foreldre, normal tilvekst og skjelettalder svarende til kronologisk alder. Barn med konstitusjonelt forsinket vekst og pubertet har typisk ofte familieanamnese på samme tilstand og forsinket skjelettmodning. Vanligst hos gutter.

Endokrine årsaker: Veksthormonmangel (medfødt/ervervet, fullstendig/delvis, isolert/utfall av andre hypofysehormoner), veksthormonresistens (nedsatt produksjon av IGF-I eller perifer resistens for IGF-I), hypotyreose, økt mengde glukokortikoider (endogent eller eksogent), hypogonadisme (forsinket eller manglende pubertet).

Syndromer: Turner, Aarskog, Williams, Noonan, Prader-Willi, XY/X0 gonadedysgenesi og andre.

Kroniske sykdommer: Mage/tarmsykdommer (cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom), nyresykdommer, hjertesykdommer, lungesykdommer (astma, cystisk fibrose) og andre.

Skjelettdysplasier: Leri-Weill dyschondrosteose, hypokondroplasi og andre.

Andre: Barn født små for gestasjonsalder (SGA, fødselsvekt/lengde < 3 prosentilen) som ikke viser innhentingsvekst innen fire års alder. Underernæring. Psykososial deprivasjon.

Diagnostikk og utredning

Anamnese

Høyde- og pubertetsutvikling i familien bør dokumenteres (sen pubertetsutvikling bør vekke mistanke om konstitusjonelt forsinket vekst og pubertet). Regn ut midtforeldrehøyden (MFH) for henholdsvis jenter ((fars høyde - 13 cm) + mors høyde)/2 og gutter ((mors høyde + 13 cm) + fars høyde)/2. Regn ut targethøyden (targethøyde = MFH ± 10 cm) og merk inn på vekstkurven. Vurder neonatale forhold som fødselsvekt og svangerskapslengde. Hypoglykemi, ikterus og mikropenis hos den nyfødte bør vekke mistanke om hypofysesvikt. Spør etter gastrointestinale symptomer og psykososiale forhold.

Klinisk vurdering

Det er viktig med eksakte lengde-/høydemålinger. Ved måling av høyde bør en anvende nøyaktig (digital) høydemåler. Ved måling står barnet med føttene sammen og med hælene, baken og skuldrene inntil måleapparatet/veggen. Barnet blir bedt om å «stå rett». Måling blir så utført med hodet i «Frankfurt plan» (horisontal linje mellom laveste orbita-nivå til tragion). Lengden leses av til nærmeste millimeter. Barn under to års alder blir målt liggende med lengdemåler (for eksempel Harpenden® lengdemåler). Barnet måles uten bleie. Hodet blir ført inntil endeplaten i «Frankfurt plan» (vertikal linje mellom laveste orbita-nivå til tragion). Barnet skal ligge rett, med rett linje fra vertex til pubis. Skuldre og hofter horisontalt på denne linjen. Begge bena skal være utstrakte og den flyttbare platen føres så opp til fotsålene. Lengden leses av til nærmeste millimeter. Målene plottes i prosentilskjema. NB! Plott også inn eldre tilgjengelige data på vekstkurven for å kunne vurdere tilvekst over tid. Fordi det ikke er lett å «se» dysproporsjonal vekst, er målinger av sittehøyde og armspenn naturlig del av den kliniske vurderingen (for å utelukke noen former av skjelettdysplasi). Pubertetsstadium undersøkes og registreres (Jenter: Tanner stadium for bryst- og pubishårvekst (B1-5, P1-5); Gutter: Testikkelvolum (målt med Prader orkidometer) og pubeshårvekst (P1-5) (se kapittel Normal pubertet)). Ved generell klinisk undersøkelse bør en se spesielt etter dysmorfe trekk (syndrom?), umodent ansikt og framstående abdomen (veksthormonmangel?), midtlinjedefekt (hypofysesvikt?). Det bør også gjøres en orienterende nevrologisk undersøkelse.

Blodprøver som kan være aktuelle

Hb, SR, malabsorbsjonsprøver (s-folat, e-folat, s-ferritin, s-jern, fødemiddelantistoffer), Na, K, Cl, Ca, P, ALP, IGF-I, IGFBP3, TSH, f-T4, prolaktin og andre hypofysehormoner (binyrebarkhormoner, kjønnshormoner), kromosomanalyse hos jenter (og hos gutter om kjønnskromosomavvik mistenkes), nyre- og leverfunksjonsprøver. Urinstiks hører også med. Genetiske analyser har økende plass i utredningen (se nedenfor).

Endokrine tester

Mistanke om veksthormonmangel må utredes videre med bl.a. endokrinologiske tester. Diagnosen er lett hvis det foreligger absolutt veksthormonmangel. Da måles lavt IGF-I, lav tilveksthastighet og en finner gjerne typiske kliniske trekk med umodent ansikt og framstående abdomen. Ved delvis veksthormonmangel frembys ofte ikke disse trekkene. Ved positiv auxologi (avvikende vekstmønster) og lavt IGF-1 i minst to prøver foreligger det indikasjon for veksthormon stimulasjonstest. Det finnes mange slike tester, men det er viktig å forholde seg til og skaffe seg erfaring med noen få. I Norge er vanlig å anvende arginin-insulin-test. Hos barn under 2 år anbefales ofte arginin-glukagon test. Andre vanlige stimulasjonstester inkluderer fysisk aktivitet (ofte brukt som screening test) og klonidin-test. Om høyeste veksthormonkonsentrasjon i løpet av testen er over 10 mikrogram/L etter stimulasjonstest taler dette sterkt imot klinisk signifikant veksthormonmangel. Verdier mellom 7.5 og 10 mikrogram/L må tolkes opp mot kliniske funn (vekstmønster) – men fører i klinisk praksis sjelden til oppstart av veksthormonbehandling.

Det foreligger ikke behov for slik stimulasjonstest når det foreligger typisk avvikende vekstmønster, gjentatte lave IGF-1 verdier, positive MR funn (se under «Bildediagnostikk») eller andre hypofyseutfall. Diagnosen veksthormonmangel blir i klinisk hverdag derfor stilt etter en totalvurdering av klinikk, målinger av IGF-I, veksthormonstimulasjonstester, samt ulike former for bildediagnostikk (først og fremst bestemmelse av skjelettalder, ev. supplert med bilder av hypofyse/hypothalamus). Uttalt veksthormonmangel er enkel diagnose å stille, men partiell veksthormonmangel kan være vanskelig. Derfor anbefales det kollegialt samarbeid i den beslutningsprosessen. Dersom det er mistanke om veksthormonresistens utføres IGF-1-generasjonstest.

IGFBP-3 kan måles som supplement til IGF-1. Det kan være en nyttig tilleggsundersøkelse hos barn under tre år hvor IGF-1 kan måles lavt selv om det ikke foreligger veksthormonmangel.

Det er viktig å kjenne til metodene laboratoriet anvender for måling av veksthormon (VH), IGF-1 og IGFBP-3. Måling av VH utføres i Norge oftest med Immulite 2000, med «WHO NIBSC 2nd IS 98/574» som referanse preparat, hvor 1 mikrogr/L samsvarer 3 mE/L.

Bildediagnostikk

Rtg. venstre hånd tas for bestemmelse av skjelettalder og prediksjon av slutthøyde. I Norge har en tradisjonelt brukt skjelettalderbestemmelse basert på Greulich og Pyles atlas og slutthøyden beregnes ut fra tabellene til Bayley og Pinneau. Det er viktig å ha i mente at skjelettalderbestemmelse krever erfaring og unøyaktig tolkning kan fort gi feilaktig slutthøydeantydning. I senere år har en automatisert metode, BoneXpert, vært brukt ved flere sykehus. Rtg. totalskjelett er indisert hvis det foreligger mistanke om skjelettdysplasi (dysproporsjonal vekst). Tolkning av slike bilder trenger stor erfaring. MR cerebrum med spesialsnitt av hypothalamus og hypofyse er indisert ved sterk mistanke om veksthormonmangel eller annen form for hypofysesvikt.

Genetisk utredning

Vanlig kromosomanalyse er indisert hos jenter med kortvoksthet (Turner syndrom) eller ved mistanke om kromosomavvik hos en kortvokst gutt (45,X0/46,XY gonade dysgenesi). Analyse av SHOX-genet er indisert ved mistanke om Leri-Weill dyschondrosteose (korte legger, underarmer, Madelung deformitet, økt sittehøydeposent (> 2.5 SD). Samarbeid med genetiker anbefales ved mistanke om andre genetiske tilstander, i VH-IGF-1 aksen (forskjellige former av VH-resistens/insensitivitet), eller i dannelsen av ben/brysk (diverse former av skjelettdysplasier som kan presenteres som kortvoksthet, men gjerne med andre spesifikke kliniske funn).

Behandling

Genetisk kortvoksthet: Generelt ingen behandling. Konstitusjonelt forsinket vekst og pubertet: Pubertetsinduksjon med kjønnssteroider kan være aktuelt. Denne tilstand behandles ikke med veksthormon.

Endokrinologiske årsaker: Kausal behandling der dette er mulig supplert med substitusjonsbehandling (veksthormonmangel behandles med veksthormon).

Syndromer: Ved Turner og Prader-Willi syndrom (PWS) er veksthormonbehandling indisert.

  • Ved PWS gjelder følgende (se også omtale i Veileder i Nyfødtmedisin):
  • VH ved PWS har vært i bruk i Norge siden 2002 for forbedring av vekst og kroppssammensetning. Det gir økt muskelmasse som også er gunstig for styrke og mobilitet.
  • Ved PWS er det ingen konsensus for når man tidligst bør starte VH-behandling, men studier har støttet oppstart mellom 4-6 måneders alder. Noen internasjonale sentra behandler allerede fra 3 måneders alder. 
  • Man bør vurdere å gjøre polysomnografi (PSG) av alle barn med PWS.
  • Før oppstart av VH skal barnet ha gjennomført en PSG. VH kan teoretisk forverre perifer apne pga vekst av lymfoid vev. Det er ønskelig at det henvises til PSG allerede ved utskrivelse fra nyfødtavdeling pga mulig ventetid på undersøkelsen.
  • Barnet henvises til barneendokrinolog som vurdere behovet for utredning før oppstart, men VH-stimulasjonstester anses ikke som nødvendig.
  • PSG gjentas om lag 3 mnd etter start av VH-behandling.
  • Viser for øvrig til Frambu sine nettsider for detaljer rundt oppfølging.

Kroniske sykdommer: Optimalisere behandling av underliggende årsak. I meget sjeldne tilfeller med uttalt kortvoksthet kan prøvebehandling med veksthormon være aktuelt (f.eks. hos enkeltpasienter med juvenil idiopatisk artritt). Kortvoksthet som oppstår hos pasienter med kronisk nyresykdom behandles også med veksthormon (se kaptittel Kronisk nyresvikt – oppfølging og behandling).

Skjelettdysplasier: Leri-Weill dyschondrostenose (SHOX-delesjon) behandles med veksthormon når indisert. Ortopedisk oppfølging og behandling.

Andre: Barn født små for gestasjonsalder (SGA): Indikasjon for veksthormonbehandling er godkjent for de barna som ikke får innhentingsvekst, hvor aktuell høyde er < - 2SDS, > 1 SDS under midtforeldrehøyden, hvor kronologisk alder er > 3–4 år og tilveksthastigheten siste året har vært < 0 SDS.

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. Ranke MB, Mullis P-E (red.). Diagnostics of Endocrine Function in Children and Adolescents. Karger, Basel, 2011.
  2. Dattani MT, Brooks CGD (red.). Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology, 7th ed. Wiley-Blackwell, New Jersey, 2019.
  3. Wit J-M, et al. Towards a Rational and Efficient Diagnostic Approach in Children Referred for Growth Failure to the General Paediatrician. Horm Res Paediatr 2019; 91: 223–240.
  4. Shapiro L, et al. Whole-exome sequencing gives additional benefits compared to candidate gene sequencing in the molecular diagnosis of children with growth hormone or IGF-1 insensitivity. Eur J Endocrinol 2017; 177: 485–501.
  5. UpToDate 2019, flere avsnitt: Diagnostic approach to children and adolescents with short stature. Causes of short stature. Treatment of growth hormone deficiency in children.
  6. Prader-Willi syndrome. https://frambu.no/diagnosebeskrivelse/medisinsk-beskrivelse-prader-willis-syndrom/?c=45&d=738

Publisert 2006: Pétur B. Júlíusson og Robert Bjerknes
Revidert 2009: Pétur B. Júlíusson og Robert Bjerknes
Revidert 2019: Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Unni Mette S. Köpp og Robert Bjerknes

2.3 Stor høyde

Sist faglig oppdatert: 01.01.2016

Robert Bjerknes, Anne Kirsti Høgåsen, Christian Sætersdal og Pétur B. Júlíusson

Bakgrunn

Definisjon: Aktuell høyde over 97 percentilen i forhold til alder. Utredning kan være aktuelt hos jenter som har blitt 170 cm og hos gutter som har blitt 180 cm og det samtidig foreligger bekymring for svært stor slutthøyde. Barn som har avvikende stor høyde i forhold til foreldrehøyden eller har unormal økt tilvekst bør også utredes.

Årsaker

Vanligvis genetisk storvoksthet.

Andre årsaker som en bør ha i mente er gigantisme (veksthormonproduserende adenom), Marfan syndrom, avvik i antall kjønnskromosomer (47XYY, 48XYYY bl.a.), Sotos syndrom og Weaver syndrom. Svært økt vekst i spedbarnsalder kan også skyldes Beckwith-Wiedemann syndrom og hyperinsulinisme. Tilstander som pubertas precox eller hyperandrogenisme (f.eks. sent debuterende kongenitt binyrebarkhyperplasi) bør også utelukkes.

Diagnostikk og utredning

  • Høyden til mor og far bør registreres og midtforeldrehøyden beregnes.
  • Pubertetsutviklingen bestemmes iht Tanner stadium.
  • Røntgen av venstre hånd med vurdering av skjelettalder utføres (BoneXpert i tillegg til manuell vurdering) og sluttlengde estimeres.
  • Blodprøver som f.eks IGF-1 og kromosomprøve tas på indikasjon. 

Behandling

Det har i Norge vært praksis å tilby hormonell behandling for familiær stor høyde. Forskning har vist mulig negativ påvirkning på senere fertilitet og usikkerhet rundt risiko for utvikling av kreft hos kvinner, samt reduserte nivåer av testosteron hos menn som har gjennomgått slik behandling. Derfor er dette ikke lenger en aktuell behandling. Ved sykdomsbasert årsak til høyvoksthet kan kirurgisk behandling (perkutan epifysiodese) vurderes.  

Prosedyrer og verktøy

Litteratur og referanser

  1. Det har i Norge vært praksis å tilby hormonell behandling for familiær stor høyde. Forskning har vist mulig negativ påvirkning på senere fertilitet og usikkerhet rundt risiko for utvikling av kreft hos kvinner, samt reduserte nivåer av testosteron hos menn som har gjennomgått slik behandling. Derfor er dette ikke lenger en aktuell behandling. Ved sykdomsbasert årsak til høyvoksthet kan kirurgisk behandling (perkutan epifysiodese) vurderes.  Brook CDG, Hindmarsh PC (red.). Clinical Paediatric Endocrinology. Blackwell Science, Oxford, 2009.
  2. Sperling MA (red.). Pediatric Endocrinology. Saunders, Philadelphia, 2008.
  3. Ranke MB (red.). Diagnostics of Endocrine Functions in Children and Adolescents. Karger, Basel, 2011.
  4. Drop SL, De Waal WJ, De Muinch Keizer-Schrama SM. Sex steroid treatment of constitutionally tall sta¬ture. Endocr Rev. 1998;19:540–58.
  5. Venn A, Bruisnma F, Werther G et al. Oestrogen treatment to reduce the adult height of tall girls; long-term effects on fertility. Lancet 2004;364:1513-18.
  6. Hendriks AE, Drop SL, Laven JS, Boot AM. Fertility of tall girls treated with high-dose estrogen, a dose-response relationship. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3107-14.
  7. Benyi E, Berner M, Bjernekull I, Boman A, Chrysis D, Nilsson O, Waehre A, Wehtje H, Sävendahl L. Efficacy and safety of percutaneous epiphysiodesis operation around the knee to reduce adult height in extremely tall adolescent girls and boys. Int J Ped Endocrinol 2013; 740629. doi: 10.1155/2010/740629. Epub 2010 Dec 2.

Publisert 2006: Pétur B. Júlíusson, Robert Bjerknes og Per Vesterhus
Revidert 2009: Pétur B. Júlíusson, Robert Bjerknes og Per Vesterhus
Revidert 2013: Pétur B. Júlíusson, Robert Bjerknes, Anne Kirsti Høgåsen og Jonas Fevang

2.4 Normal pubertet

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Ninnie Oehme og Pétur B. Júlíusson

Bakgrunn

Puberteten markerer vekstens sluttfase med avgjørende fysiske og psykologiske endringer som leder til seksuell modning og reproduktiv funksjon.  De kroppslige endringene består av økt veksthastighet, som kommer på ulikt tidspunkt hos de to kjønn, modning av skjelettet med lukking av vekstsonene og sekundære ytre og indre kjønnskarakteristika.

Man vet en del om hva som skjer av hormonelle forandringer, men fortsatt vet man ikke hva som styrer og kontrollerer igangsettingen av puberteten i detalj. Aktivering av Kiss1 reseptoren mediert av kisspeptiner ser ut til å være sentral hendelse i denne utviklingen. Genetikk antas å forklare mellom 50-75% av variasjonen i normal pubertetsstart, mens resten kan tilskrives omgivelsesfaktorer som bl. a. kan inkludere vektmessig utvikling og miljøfaktorer. Mangel på eller overskudd av andre hormoner vil også kunne påvirke timing og forløp.

Puberteten styres av hypothalamus, som via GnRH - frekvensstyrt – stimulerer hypofysen til økt produksjon av FSH og LH, som igjen påvirker gonadene (ovarier og testes) til produksjon av henholdsvis østrogener (Ø) og testosteron (T). Ø og T påvirker ulike indre og ytre organer, og for gutter er det viktig at testosteron endres til dihydrotestosteron for at full utvikling skal skje. Hos jenter er det viktig at det også produseres nok androgener i ovariene (eller binyrene) for at full utvikling skal skje, både vekstmessig og mht. kroppsbehåring. For begge kjønn er østrogener avgjørende for full modning av skjelettet, vekststans og for normal bentetthet.
Androgener fra binyrene er ansvarlig for adrenarke og pubertal kroppsbehåring og kan utskilles før aktivering av hypothalamus-hypofyse-gonade aksen.

Pubertetsfaser og -stadier

Det er vanlig å bruke Tanners stadier som inndeler pubertetsutviklingen ut i fra ytre tegn, brystutvikling hos jenter (B1-B5), pubesbehåring hos jenter og gutter (P1-P5) og genitaliautvikling hos gutter (G1-G5) (se figur) for å beskrive hvor langt i pubertetsutviklingen barnet har kommet. I tillegg kommer bedømming av testikkelvolum med orkidometer hos gutter (4 ml markerer begynnende pubertet).

Utviklingen følger vanligvis en relativt fast kronologisk rekkefølge men avvik forekommer. Forsinket eller for tidlig pubertetsutvikling er hos begge kjønn er tegn på mulig patologi som må utredes, men generelt er sannsynligheten for patologi størst i tilfeller av sen pubertetsutvikling hos jenter og tidlig pubertetsutvikling hos gutter.

Normal pubertetsalder

Normal alder for pubertetsstart hos de to kjønn defineres ut fra første tegn på ytre utvikling, brystvekst hos jenter (B2) og testikkelvekst hos gutter (4 ml). Aldersgrensen som representerer -2 og +2 standardavvik brukes for å definere henholdsvis tidlig og sen pubertetsutvikling. Grensene som brukes i Norge for tidlig utvikling er for jenter 8 år og gutter 9 år og for sen utvikling henholdsvis 13,5 og 14,5 år.  Gjennomsnittlig menarkealder i Norge har vært stabilt de siste 70 år, litt i overkant av 13 år (13,2 år i Vekststudien i Bergen 1, 2003-6). Gjennomsnittlig starter puberteten 2 år tidligere hos jenter enn hos gutter. Referanseverdier for normal pubertetsutvikling til danske barn er innarbeidet i de norske vekstkurvene.    

Vekst

I puberteten øker årlig høydetilvekst og denne pubertetskomponenten beregnes til å være omtrent 20–25 cm hos jenter og 25–30 cm hos gutter, totalt 17-18% av endelig slutthøyde. Den pubertale vekstspurten begynner samtidig med brystveksten hos jentene, men hos guttene ikke før testisvolum er blitt omtrent 8 ml. Menarke tidspunktet hos jentene samsvarer bra med benalder på 13 år, gjenværende vekst pleier da å være mellom 5-8 cm. Tidspunktet for maksimal høydetilvekst har nokså stor individuell variasjon, men pleier å være sammenfallende med B2-3 stadiet hos jentene og hos guttene når testikkelvolum er blitt 10-12 ml.

Vurdering av brystutvikling hos en jente (a.m. Tanner, fra Katharina Main, RH, København)

Stadium

Figur

   Beskrivelse

B1

 

   


B2

   


B3

 


B4

 


B5




Vurdering av kjønnsbehåring hos en jente (Tanner, fra Katharina Main, RH, København)

Stadium

Figur

   Beskrivelse

P1

 


P2


P3

 


P4


P5

 



Vurdering av kjønnsbehåring hos en gutt (a.m. Tanner, fra Katharina Main, RH, København)

Stadium

Figur

    Beskrivelse

P1



P2



P3



P4



P5



P6




Vurdering av kjønnsorganene hos en gutt (a.m. Tanner, fra Katharina Main, RH, København)

Stadium

Figur

   Beskrivelse

G1



G2



G3



G4



G5



 

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Sperling MA (red.). Pediatric Endocrinology, 4th ed. Saunders, Philadelphia, 2014.
  2. Brooks C (red.). Clinical Pediatric Endocrinology, 6th ed. Wiley-Blackwell, 2009.

Publisert 2006: Dag Veimo
Revidert 2009: Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Robert Bjerknes og Dag Veimo

2.5 For tidlig pubertet

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Robert Bjerknes og Dag Veimo

Bakgrunn

Definisjonen av pubertas precox hos jenter er begynnende brystvekst (B2) < 8 år og hos gutter pubertalt testisvolum (4 ml) < 9 år. Prematur menarke defineres < 9 år.
Pubertas precox deles inn i sentral (FSH/LH-avhengig) og perifer (FSH/LH-uavhengig). Denne inndelingen er viktig mht. klinisk utredning, prognose og behandlingsindikasjoner.

Sentral pubertas precox (SPP)

Relativ sjelden tilstand (1:5000-1:10 000) med stor overhyppighet hos jenter (kjønnsfordeling jenter:gutter omtrent 10 : 1). I opptil 90 % av tilfellene hos jenter er årsaken idiopatisk. Det er overhyppighet hos barn adoptert fra utviklingsland. Hos gutter er organiske årsaker mye hyppigere enn hos jenter. Organiske årsaker omfatter bestråling av CNS, gjennomgått CNS-infeksjon, hydrocefalus og tumores i og nær hypofyse/hypothalamus. Mutasjoner i genene KISS1, KISS1R og MKRN3 er sjeldne årsaker til SPP. SPP kan føre til redusert slutthøyde, men hvor mye er avhengig av debutalder og hastighet i progresjonen. Tidlig pubertet kan også ha viktige psykososiale aspekter som kan påvirke indikasjon for behandling.

Perifer pubertas precox (PPP)

Kan skyldes perifer gonadotropinsekresjon (LHRH- eller hCG-produserende teratoma), økt primær kjønnshormonsekresjon (tumor i ovarier, testikler eller binyrer) eller aktiverende reseptormutasjoner (McCune-Albright syndrom eller familiær testotoxicose hos gutter).

Diagnostikk og utredning

Måling av høyde og vekt samt registrering av tidligere vekstdata, bedømming av Tanners pubertetsstadium, rtg. skjelettalder med beregning slutthøyde. Beregningsmodellene for slutthøyde er ikke tilpasset SPP og kan gi problemer med nøyaktig slutthøydeberegning. Utvikling av benkjernealder utover høydeutviklingen gir indikasjon på tapt slutthøyde.

Blodprøver til FSH, LH, østradiol/testosteron. LHRH-test er viktig for å skille mellom SPP og PPP hvor LH-verdier over 5 E/L og stigning i LH/FSH ratio er vanligvis forenlig med påbegynt SPP.

UL av genitalia interna hos jenter (pæreformet uterus, endometrialt signal).

MR cerebrum med spesialsnitt av hypothalamus/hypofyse ved mulighet for organisk årsak (gutter i alle aldre, jenter spesielt ved pubertetsdebut før 7 års alder).

Hvis mistanke om PPP bør binyrebark- og gonadesykdom utelukkes med billeddiagnostikk mht. tumores.

Behandling og oppfølging

Sentral pubertas precox (SPP)

Kausal behandling hvis underliggende patologi identifisert. Målet med behandlingen av idiopatiske sentrale former er å forbedre slutthøyden og sikre tilfredsstillende psykososiale forhold. I Norge har injeksjoner av GnRH-analog i depotform, leuprolide (Procren Depot®), 3,75 mg s.c. hver 4. uke for å hemme sekresjonen av LH/FSH, vært vanligst. I noen tilfeller er det nødvendig med injeksjon hver 3. uke for å oppnå fullstendig hemning. Hvis sjeldnere injeksjoner ønskes kan en dose på 11,25 mg s.c. gis hver 3. mnd. GnRH-analogen triptorelin er et alternativ som også kan gis månedlig, eller hver 3. mnd, i samme doser som for leuprolide. Behandlingen med GnRH-analog oppfattes som trygg og effektiv. Bivirkninger er sjeldne (lokalt erytem, mindre infiltrater, sterile abscesser). GnRH-analog som nesesprey (Synarela®) kan da evt benyttes. Procren Depot® er registrert preparat i Norge mens bruk av triptorelin vil være «off label». Med tanke på slutthøyden har behandling med GnRH-analog hos jenter mindre plass når pubertetsstart er etter 8-årsalder eller ved former med langsom utvikling av skjelettalder.

Perifer pubertas precox (PPP)

Årsak fjernes kirurgisk når mulig. Henvises avdeling med spesialkompetanse. McCune-Albright syndrom behandles med antiøstrogener (tamoxifen).

Oppfølging av behandling av idiopatisk SPP

To ganger årlig: Høyde, vekt, blodprøver FSH, LH og Ø/T (blodprøver tas før neste depotsprøyte).

En gang årlig: Rtg. skjelettalder. UL genitalia interna med lengdemåling av uterus samt volumberegning av uterus og ovarier brukes også for å monitorere behandlingen. LHRH-test kan være aktuelt i tilfelle mistanke om utilstrekkelig suppresjon av hypofyse/gonade aksen men vanligvis blir dette avslørt med de øvrige prøvene og den kliniske oppfølgingen.

Varianter av tidlig pubertet

Prematur telarke

Normalvariant hos jenter med senere normal pubertetsutvikling. Ensidig eller bilateralt brystvekst men ellers ingen videre pubertetsprogresjon. FSH måles av og til lett forhøyet. Fluktuasjoner i bryststørrelsen forekommer (syklus ofte ca. 4–6 uker). Kan forekomme postnatalt inntil 1-2-årsalderen og igjen senere i barnealder. Brystvekst hos nyfødte tilskrives eksponering for maternelle hormoner, denne forsvinner vanligvis ila de første leveukene. Ikke behandlingsindikasjon. Følges klinisk uten andre tiltak. Oppfølging i form av regelmessige høydemålinger og vurdering av bryststørrelsen er viktig fordi brystvekst kan være tegn på begynnende pubertet. Utredning med rtg. skjelettalder og måling av FSH kan være indisert.

Prematur pubarke/adrenarke

Vanligvis definert som vekst av pubes- og aksillehår før 8-årsalderen hos jenter og 9-årsalderen hos gutter, gjerne med voksen svettelukt, hudmanifestasjoner (fett hud, kviser). Det kan forekomme en lett økning av tilveksthastigheten og lett framskynding av skjelettalder. Tilstanden påvirker ikke menarketidspunkt og slutthøyde. Prematur pubarke kan være forbundet med lav fødselsvekt (overhyppighet hos SGA-barn). Det foreligger en del variasjon mellom etnisitet, og det kan være familiær tendens. Differensialdiagnosen er patologiske former av hyperandrogenisme (som for eksempel sent debuterende adrenogenitalt syndrom og binyrebarktumor). Polycystisk ovarialsyndrom forekommer vanligere hos jenter som har hatt prematur adrenarke. Viktig med oppfølging, enten på barnepoliklinikk eller ved fastlege.

Utredning vil kunne inkludere rtg. skjelettalder og følgende blodprøver: DHEAS, testosteron, androstendion, SHBG, 17-OH-progesteron, 11-deoxykortisol og 17-OH-pregnenolon.

Lett isolert stigning i DHEAS pleier å være tilstede ved prematur pubarke/adrenarke. Godartet prematur adrenarke/pubarke er ekslusjonsdiagnose og trenger ikke behandling. Patologiske tilstander skal behandles, avhengig av etiologi.

Isolerte vaginalblødninger

Kjennetegnes av isolert vaginal blødning hvor der ikke foreligger andre pubertetstegn. Målinger av LH/FSH viser prepubertale verdier. Kan forekomme neonatalt. Senere er vanlig årsak inntak av p-piller. Ved fersk førstegangsblødning inspeksjon, ved gjentatte blødninger utredes med UL av genitalia interna og blodprøver. Ha i mente tumor og overgrep.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Sperling MA (red.). Pediatric Endocrinology, 4th ed. Saunders, Philadelphia, 2014.
  2. Brooks C (red.). Clinical Pediatric Endocrinology, 6th ed. Wiley-Blackwell, 2009.
  3. Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 265-74.
  4. Williams RM, Ward CE, Hughes IA. Premature adrenarche. Arch Dis Child 2012; 97: 250-4.
  5. Carel JC, Blumberg J, Seymour C, et al. Three-month sustained-release triptorelin (11.25) in the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol 2006; 154: 119.
  6. Søkeord i UpToDate: Precocious puberty children

Publisert 2006: Dag Veimo og Pétur B. Júlíusson
Revidert 2009: Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Robert Bjerknes og Dag Veimo

2.6 Manglende eller forsinket pubertet

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Eirik V. Hansen, Dag Veimo og Robert Bjerknes

Bakgrunn

Forsinket pubertet defineres som mangel på pubertetstegn (Tanner stadium B2 hos jenter, testikkelvolum 4 ml hos gutter) ved alder som er +2 til +2,5 standardavvik fra populasjonsgjennomsnittet, hos jenter > 13,5 år og gutter > 14,5 år. Forsinket menarche defineres som manglende menstruasjon etter 15 års alder. Manglende pubertet defineres som en tilstand hvor normal pubertet ikke vil utvikle seg spontant slik at medikamentell behandling blir nødvendig for å gjennomføre hele puberteten. Selv om sen pubertetsutvikling oftest representerer en normalvariant, har problemstillingen mange mulige årsaker, til dels alvorlige, som trenger riktig diagnostisering og behandling.

Forsinket pubertet

Vanligste årsak er konstitusjonelt forsinket pubertet (over 60% av tilfellene), noe som presenteres oftere som et problem hos gutter enn jenter. Dette er arvelig og oppfattes som normalvariant. Når puberteten kommer i gang, vil den utvikles på normalt vis og slutthøyden ligger innen det genetiske potensialet. En god forklaring er ofte tilstrekkelig behandling. Noen ganger oppfattes situasjonen likevel såpass belastende at kortvarig behandling med kjønnshormoner for å stimulere til pubertetsutvikling er aktuelt. Konstitusjonelt forsinket pubertet er en ekslusjonsdiagnose. Kroniske sykdommer (som cøliaki, morbus Crohn, astma, nyre- og hjertesykdommer, anorexia nervosa, prolaktinom) kan også føre til forsinket pubertet (funksjonell hypogonadotrop hypogonadisme) i tillegg til uttalt fysisk trening eller alvorlig psykososialt stress.

Manglende pubertet

Inndeles vanligvis i hypogonadotrop hypogonadisme og hypergonadotrop hypogonadisme.

Hypogonadotrop hypogonadisme: Defekten ligger sentralt, i produksjonen av LH/FSH og/eller GnRH. Årsakene kan være genetiske (medfødte isolert hypogonadotrop hypogonadisme, septo-optisk dysplasi, Kallmann-, Prader-Willi- og CHARGE- syndrom) eller ervervet (hypofysære svulster, granulomatøse sykdommer, hjernebestråling av tumores, meningitter, traume).

Hypergonadotrop hypogonadisme: Defekt i gonadene. Hos jenter er Turner syndrom den vanligste årsaken. Hos gutter er bilateral kryptorkisme, senfølger av orkitt, hypoplasi av testikler samt Klinefelter syndrom mulige årsaker. Hos begge kjønn kan ettervirkninger av cytostatikabehandling eller stråling forårsake gonadesvikt.

Diagnostikk og utredning

Viktig med god anamnese og klinisk undersøkelse for å styre utredningen. Rtg. skjelettalder er aktuell med beregning av slutthøyde. Blodprøver med målinger av FSH, LH tas alltid. Videre utredning kan inkludere målinger av prolaktin, TSH, fT4, glutenantistoffer og ellers blodprøver som ved vekstutredning. Kromosomanalyse for å utelukke Turner eller Klinefelter syndrom kan være aktuell samt testing av luktesansen. UL genitalia interna hos jenter og MR av cerebrum/hypofyse med kontrast tas på indikasjon. Det kan representere en utfordring å skille mellom hypogonadotrop hypogonadisme og konstitusjonelt forsinket pubertet. Inhibin B, LHRH-test og hCG-test har vært forsøkt til å differensiere mellom disse to, men nytteverdien diskuteres. Ofte vil en observasjon over 3-6 måneder være tilstrekkelig (spontan pubertetsutvikling hos de individene med konstitusjonelt forsinket pubertet i observasjonsperioden).

Behandling og oppfølging

Kausal behandling når mulig, ellers vil behandling være induksjon av pubertet.

Medikamentell induksjon av pubertet i tilfelle forsinket eller manglende pubertet:

Behandling av forsinket pubertet tar sikte på å stimulere kroppens egen vekst- og pubertetsutvikling. Behandlingen er derfor kortvarig, og hypofyse/gonade aksen vil fullføre puberteten.

Behandling av manglende pubertet tar sikte på å indusere hele pubertetsutviklingen og etterligne den naturlige prosessen på best mulig måte.

I Norge har en anvendt behandling med kjønnshormoner for induksjon av pubertet. Behandling med gonadotropiner (hCG og rFSH) finnes, en behandling som kan gi forbedret fertilitet hos gutter senere i livet, men den er mer krevende å gjennomføre.

Gutter

Forsinket pubertet

Alt.1: Tostran 10 mg (= ett trykk på pumpen) annenhver dag i 3 mnd. Påsmøres om kvelden. Registrert preparat men brukt utenfor godkjent indikasjon (off-label).

Alt.2: Testosteron enanthat (Testoviron depot®) injeksjoner 50 mg i.m. hver 4. uke i 3–6 md. Kun på registreringsfritak.

Manglende pubertet

Alt. 1: Tostran 10 mg (= et trykk på pumpen) annenhverdag i 3 mnd, deretter 10 mg hver dag i 6 mnd og deretter etter testosteron-verdier. Blodprøve for måling av S-testosteron tas om morgenen, omtrent 12 timer etter siste påføring. Registrert preparat men brukt off-label.

Alt. 2: Transdermalt testosteron (Andropatch®), 1 plaster (2,5 mg) over natten (i ca. 9 timer) annen hver dag i 9–12 mnd; deretter 1 plaster over natten (i ca. 9 timer) hver dag i 9–12 mnd; deretter 1 plaster hver kveld (i 24 timer) i 9–12 mnd; deretter voksen vedlikeholdsdose, 2 plaster hver kveld (eller en 5 mg plaster) hver kveld (i 24 timer). Kun på registreringsfritak.

Alt. 3: Testosteron enanthat (Testoviron depot®) 50 mg i.m. hver 4. uke i 6–12 mnd.; deretter gradvis opptrapping over 3–4 år til voksen vedlikeholdsdose som er 200–250 mg i.m. hver 2.–3. uke. Kun på registreringsfritak. Nebido® lite egnet pga. 3 mnd. depot-sprøyte.

Jenter

Manglende pubertet

Østrogen plaster (Evorel® film): Naturlig Østradiol 25 mikrogram/plaster. Doseres etter vekt 0,08–0,12 mikrogram/kg/d. Kan deles, startes lavt 1/6–1/8 plaster om kvelden, økes gradvis til full dose etter minst 2 år. Kun på registreringsfritak. Estradot® plaster kan også anvendes, men iom den er liten kan deling av den, noe som er nødvendig for gi lave doser spesielt i begynnelsen av behandlingen, representere en utfordring. Registrert preparat men brukt off-label.

Kombinasjonspiller (Trisekvens® el. lavdose p-piller) etter ferdig pubertetsinduksjon, hvis det er nødvendig. Oppfølgingen av dette hos gynekolog el. endokrinolog, avh. av etiologi.

Prosedyrer og verktøy

Supplerende litteratur

Sperling MA (red.). Pediatric Endocrinology. Saunders, Philadelphia, 2014.

Abitbol L, Zborovski S, Palmert MR. Evalualtion of delayet puberty: what diagnostic tests should be performed in the seemingly otherwise well adolescent? Arch Dis Child 2016;101:767-771.

Dunkel L, Quinton R. Induction of puberty. Eur J Endocrinol 2014;170:229-39.

Trotman GE. Delayed puberty in the female patient. Curr Opin Obstet Gynecol 2016;28:336-372.

Bjerknes R, Júlíusson PB, Hagenäs L. Pubertetsinduksjon med trandsdermalt østrogen hos jenter med Turner syndrom. Pediatrisk Endokrinologi 2008;22:79-83.

Publisert 2006: Dag Veimo, Per Vesterhus og Pétur B. Júlíusson
Revidert 2009: Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Robert Bjerknes og Dag Veimo

2.7 Hypotyreose

Sist faglig oppdatert: 01.01.2018

Jens Veilemand Jørgensen, Torstein Baade Rø, Hanna Dis Margeirsdottir og Robert Bjerknes

Her omtales følgende tre underavsnitt

  • Generelt om tyreoideahormoner
  • Medfødt hypotyreose
  • Ervervet hypotyreose

Generelt om tyreoideahormoner

Tyreoideahormoner er nødvendig for normal vekst og utvikling, og diagnostikk av de vanligste tyreoideasykdommene er lite komplisert. Det er imidlertid grunn til å merke seg at nivåene av tyreoideahormoner varierer med alder, og at verdiene som måles er avhengige av den laboratoriemetode som benyttes. Dette må det tas hensyn til både når man utreder pasienter og når man leser vitenskapelig litteratur.
Det er ikke etablert et felles norsk normalmateriale for TSH og fritt-T4 hos barn. Det finnes imidlertid flere publiserte materialer fra utlandet som kan være veiledende for vurdering av thyreoideaprøver. Hovedtrekkene er da at TSH aksepteres litt høyere hos barn enn hos voksne, og at nedre grense for normalområdet for fritt-T4 ligger noe høyere hos barn enn hos voksne.

Medfødt hypotyreose

Bakgrunn

Medfødt hypotyreose fører til varierende grad av vekstsvikt, endret metabolisme og forsinket utvikling. Tilstanden forekommer oftest sporadisk og representerer den hyppigste form for behandlbar mentalretardasjon i vår del av verden. Etter innføring av screening stilles denne diagnosen i Norge hos rundt 1:3000 nyfødte. I rundt 85% av tilfellene skyldes hypotyreosen svikt i organogenesen som leder til ektopi, hypoplasi eller aplasi. De resterende 15% skyldes bl.a. ulike former for svikt i hormonsyntesen eller resistens overfor tyreoideahormoner.

Inndeling

Medfødt hypotyreose (levotyroksinmangel) kan deles inn i:

  1. Perifere former: Feil ved glandula tyreoideas utvikling eller hormonproduksjon.
  2. Sentrale former: Feil i hypofyse og/eller hypothalamus.

Medfødt hypotyreose kan også deles inn i forbigående tilstander som normaliseres i løpet av dager til måneder, samt permanente tilstander som krever livslang behandling.

Hypotyreosescreening

I Norge tas det en filter blodprøve (Nyfødtscreening) av alle nyfødte 3. levedøgn for måling blant annet av TSH. Finner man et  forhøyet nivå av TSH og dermed mistanke om mulig eller sannsynlig medfødt hypotyreose, kontaktes berørte barneavdelinger slik at  konfirmerende prøver kan tas. Avhengig av TSH nivå i disse prøver kan det være aktuelt å starte behandling uten unødig opphold (se under).

I og med at TSH er det eneste hormonet som måles ved screeningen (frit T4 måles ikke), vil sentral hypotyreose ikke kunne oppdages. En evt. sentral hypotyreose må i så fall diagnostiseres på grunnlag av symptomer og funn. Siden det også teoretisk kan skje feil ved forsendelse og diagnostikk, betyr det at man alltid må tenke på muligheten av oversett medfødt hypotyreose dersom det foreligger kliniske funn hos nyfødte som kan gi slik mistanke. I tillegg til ovennevnte årsaker kan medfødt hypotyreose også overses i tilfeller hvor det er monochorioniske tvillinger hvorav kun den ene er affisert, samt ved senere debuterende former for medfødt hypotyreose, som visse former for dyshormonogenese, ektopi eller lettgradig hypoplasi.

Symptomer og funn

Oftest har barn med medfødt hypotyreose få tydelige tegn. Tretthet og prolongert ikterus er de mest alminnelige symptomene. Mer sjelden og ved mer alvorlige grader av hypotyreose ses hypotoni, ernæringsvansker, navlebrokk, stor bakre fontanelle og uttrykksløst ansikt. Stor tunge og hest skrik knyttes mer til sen diagnose. Symptomene er mest uttalte ved aplasi. Ved sentral hypotyreose er hormonmangelen sjelden total, og alvorlighetsgraden dermed mindre. Ofte foreligger det ved sentral medfødt hypotyreose også andre hypofysære hormonutfall eller CNS-malformasjoner som preger det kliniske bildet.

Diagnostikk, utredning og behandling

Ved kun lett forhøyet TSH-verdi kan det være tvil om dette representer reell hypotyreose. Siden manglende behandling eller forsinket oppstart av behandling kan ha alvorlige konsekvenser for hjernens utvikling, er det viktig å ha klare retningslinjer for hvordan man utreder og starter behandling. Generelt bør det legges større vekt på patologisk forhøyet TSH enn på normale fritt T4 verdier.
I Norge er det slik at TSH-verdier som ved screening er 10 mE/L (cut-off verdi) eller mer kontrolleres. Det presiseres at screeningundersøkelsen foretas på filterblodprøver, hvor bloddråpen er tørket før analysen. TSH går ikke inn i erythrocyttene og derfor er det målte TSH nivå ofte mer enn 50% lavere i filterblodprøven enn i plasmaprøven avhengig av hematokritt. Et forhøyet TSH screeningresultat bør derfor bare ha en veiledende verdi.  I tråd med ovennevnte cut-off verdi er det vanlig å dele inn medfødt hypotyreose etter screeningresultat på følgende måte:

Sannsynlig hypotyreose (screening TSH > 25 mE/L): I slike tilfeller kalles barnet umiddelbart inn til lokal barneavdeling hvor det tas prøver til bestemmelse av TSH, fritt-T4, fritt-T3, tyroglobulin og tyreoidea-antistoffer (både mot tyroperoksidase (TPO), tyroglobulin (TG) og TSH-reseptor (TRAS)).
Innen ett døgn og evt. før svar på supplerende blodprøver foreligger, startes det opp med levotyroksinsubstitusjon i dose 10–15 mikrogram/kg/d, vanligvis svarer dette til rundt 50 mikrogram/d hos fullbårne (25 mikrogram/d for premature).
Tyreoideascintigrafi med 99mTc-pertechnetat utføres snarest (i praksis i første hverdag etter innkomst, men ikke senere enn 5 dager etter oppstart av levotyroksin). Det bør også utføres ultralyd av glandula tyreoidea, spesielt gjelder dette dersom man ved scintigrafi ikke kan påvise kjertelen. Disse to undersøkelser erstatter ikke hverandre.

Mulig hypotyreose (screening TSH mellom 10 og 25 mE/L): Barnet innlegges i slike tilfeller også umiddelbart i lokal barneavdeling hvor det tas prøver til TSH, fritt-T4 og tyreoidea-antistoffer. Fritt-T4 og TSH rekvireres som øyeblikkelig hjelp. Inntil normalisering av TSH eller levotyroksinbehandling er påbegynt, tas det nye prøver en gang ukentlig. Før kontrollene avsluttes, kreves det to normale TSH-verdier i prøver tatt med 6-8 ukers mellomrom. Behandling startes om fritt-T4 er patologisk lav, TSH er stigende ved 10–14 dagers alder (selv om fritt-T4 er normal) eller TSH ikke normaliseres innen 1–3 måneder. Tyreoideascintigrafi og ultralyd av glandula thyreoidea bør være utført før behandling påbegynnes. Som regel startes behandling ved påvist ektopisk kjertel selv om prøvene er normale da klinisk erfaring tilsier at det bare er spørsmål om tid før manifest hypotyreose utvikles.

Forbigående hypertyrotropinemi eller forbigående hypotyreose: Det kan foreligge forbigående hypertyrotropenemi (høy TSH sammen med normal fritt-T4) eller forbigående hypotyreose (forbigående lav fritt-T4 sammen med høy TSH). Etter oppstart av behandling kan man få mistanke om at det foreligger forbigående hypotyreose dersom et barn i vekst klarer seg med samme substitusjonsdose over lang tid uten at det tilkommer økning i TSH. Endelig diagnose stilles da etter seponeringsforsøk i 3 års alder (se under). Forbigående hypotyreose og hypertyrotropinemi kan bl.a. finnes hos premature barn, alvorlig syke barn, barn som har fått transplacentært overført TSH-reseptor blokkerende antistoffer, ved medikamentell behandling av hyperthyreose hos mor, samt hos barn av mor med jodmangel.

Revurdering, bekreftelse av diagnosen og etiologisk diagnostikk

Hos barn som har fått tatt screeningprøve på tidspunkt der annen sykdom kan påvirke resultatet skal det være lav terskel for revurdering. Hos barn der man ikke har gjort utredning og påvist aplasi, hypoplasi, ektopi eller dyshormonogenese i nyfødtperioden, anbefales det et seponeringsforsøk i 3 års alder for å utelukke at det har forligget forbigående hypotyreose. Dette gjøres praktisk ved at man i 3 uker erstatter levotyroksin med ekvivalent dose trijodtyronin (100 mikrogram levotyroksin tilsvarer omtrent 40 mikrogram trijodtyronin). Deretter lar man barnet være en uke helt uten tyreoideahormon-behandling. Etter en ukes medikamentpause, utredes barnet slik det er beskrevet over i avsnittet «mulig hypotyreose». Imidlertid bør det ved 3 års alder brukes 123I-iodid i stedet for 99mTc-technetat når scintigrafi skal utføres. Etiologisk utredning vil også inkludere ulike tester for å påvise dyshormonogenese og genetiske feil som påvirker organogenesen. Ved bekreftet hypotyreose (stigning i TSH/fallende fT4) starter man opp etter en ukes medikamentpause med samme dose levotyroksin.

Oppfølging og prognose

Ved behandling av medfødt hypotyreose tilstrebes normalisering av TSH, selv om dette skulle føre til at fritt-T4 ligger rett i overkant av øvre normalområde for alder. Det vil i en del tilfeller kunne ta mange uker før TSH normaliseres, likevel bør man ta en kontroll av tyreoideafunksjonen etter få uker.  Har man startet med 50 mikrogram levotyroksin, vil det ofte være aktuelt å redusere dosen til 37,5 mikrogram allerede 14 dager etter oppstart. Senere kontrolleres tyreoideaprøver hver andre til tredje måned de første to leveår, tre ganger årlig frem til fire-årsalder, mens det senere vanligvis er nok med halvårsvise kontroller. Målsetningen er å holde TSH i nedre normalområde (under ca. 2 mE/L), samtidig som fritt-T4 holdes i øvre del av sitt normalområde (over ca. 18 pmol/L og ofte rundt 20 pmol/L). I første leveår aksepteres gjerne fritt-T4-verdier helt opp til 30 pmol/L. Behandling som gir langvarig for høye nivåer av sirkulerende tyreoideahormoner bør unngås, da slik overbehandling både kan påvirke hjerneutvikling, påvirke vekst og adferd samt gi prematur lukning av kraniets synostoser.

Når det er foretatt dosejusteringer kontrolleres tyreoideaprøver vanligvis etter 4–6 uker, da det i regelen er TSH i ny «steady state» nivå man er på jakt etter. Er en for høy dose det man er bekymret for, er en kontroll allerede etter 2-3 uker relevant for primært å se på fritt-T4 og evt. fritt-T3. Levotyroksindosen bør økes når TSH-verdien viser tegn til stigning og alltid i god tid før fritt-T4 verdien blir for lav.

Det foreligger anbefaling om å ta levotyroksin dosen en time før måltid , f.eks. frokost. Ved samtidig inntak av kalsium og levotyroksin reduserer kalsiumkarbonat absorpsjonen av levotyroksin. Jern og levotyroksin danner uløselige komplekser in vitro. Levotyroksin og kalsiumkarbonat eller levotyroksin og jerntilskudd bør derfor tas med minst 2 timers mellomrom.

Flere oppfølgingsstudier viser at barn behandlet tidlig og med adekvate doser levotyroksin for medfødt hypotyreose har god prognose. Unntaket er barn med tyreoidea-agenesi eller manglende funksjon av skjoldbruskkjertelen. Disse barn kan ha vært hypotyreote intrauterint i varierende grad, og de har ofte forsinket skjelettmodning i kneledd (etter Sénécal) i nyfødtperioden. Det er i denne pasientgruppe man finner forsinket kognitiv utvikling, og det anbefales at disse barns utvikling følges ekstra nøye. Det vil ofte være aktuelt å anbefale PPT-vurdering før skolestart for å sikre de som trenger kan få nødvendig støtte i skolen. Som gruppe har barn med medfødt hypotyreose liten eller ingen nevropsykologisk svikt, selv om altså noen få har lette til moderate lærevansker som krever tilrettelegging i skolesituasjonen.

Referanser

  1. www.uptodate.com  “Treatment and prognosis of congenital hypothyroidism“
  2. Léger J, et al. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99:363–84
  3. https://www.thyroid.org/congenital-hypothyroidism/
  4. Ørbeck B, et al. Medfødt hypotyreose og tyroksinbehandling. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005; 125: 3101-3.  

Ervervet hypotyreose

Bakgrunn

Autoimmun tyreoiditt av Hashimoto-type er den vanligste årsak til hypotyreose hos barn, inkl. barn med Down syndrom som generelt har overhyppighet av hypotyreose. Andre årsaker er viral eller bakteriell tyreoiditt, stråleskader, infiltrativ sykdom, samt TSH-mangel på grunn av svikt i hypofyse eller hypothalamus.

Symptomer og funn

Struma og vekstretardasjon er de vanligste kliniske symptomene ved hypotyreose i barnealder. Andre er moderat vektoppgang, trøtthet, langsom puls, obstipasjon, kuldeintoleranse og myksødem. Sen pubertet er typisk, men i noen tilfeller kan det tilkomme litt brystutvikling hos jenter og testikkelvekst hos gutter på grunn av FSH-stimulering.  Autoimmun tyreoiditt kan starte før 3 års alder og da er det den atrofiske formen som dominerer. Typisk vil man ved ultralyd undersøkelser kunne følge en gradvis minkende kjertel med økende fibrosering. Mangel på struma hos et lite barn med autoimmun tyreoiditt, som har hatt et normalt screeningresultat i nyfødtperioden kan være en utfordring og føre til forsinket diagnose og psykisk utviklingshemming.

Diagnostikk og utredning

I barnealder stilles diagnosen hypotyreose ved å måle TSH og fritt-T4. Om det foreligger autoimmun tyreoiditt kan man i de fleste tilfeller finne forhøyde titre av tyreoideaantistoffer mot TPO og TG. I noen tilfeller foreligger det også TSH-reseptorantistoffer. Manglende funn av antistoffer utelukker imidlertid ikke autoimmun tyreoiditt. Om tilstanden har stått over noe tid vil skjelettmodningen også være forsinket. Ved antistoffpositivitet er ultralyd og scintigrafisk undersøkelse av tyreoideakjertelen unødvendig. Ved antistoffnegativitet må man overveie om barnet kan ha en oversett medfødt hypotyreose. Da kan ultralyd undersøkelse av halsen og evt. scintigrafi være aktuelle undersøkelser for å få en avklaring på om barnet har en kronisk autoimmun tilstand. TRH-test kan brukes for å skille mellom hypofysær og hypothalamisk årsak. Dette får imidlertid ingen terapeutiske konsekvenser og benyttes derfor sjelden. Dersom det finnes sentral hypotyreose bør MR av hypofyse og hypothalamus utføres.

Behandling og oppfølging

Noen barn og unge med struma og autoantistoffer klarer å holde seg eutyreote i mange år. Disse bør likevel følges med regelmessige kontroller av tyreoidea funksjonen. Ved kliniske tegn på hypotyreose og/eller lav fritt-T4 startes behandling med levotyroksin, og de fleste barn responderer godt på en dose på rundt 100 mikrogram/m2. Det kan også i noen tilfeller være aktuelt å starte levotyroksinbehandling før fritt-T4 er blitt for lav, eksempelvis har det vært tradisjon å starte behandling med levotyroksin hos barn med autoimmun tyreoiditt av Hashimoto-type dersom TSH stiger til over ca. to ganger øvre referanseverdi. Etter oppstart av behandling inntrer innhentingsvekst og normalisering av videre vekst og kroppsmodning. Behandlingen kontrolleres ved å følge klinikk og tyreoideaprøver. Behandlingsmål og kontrollintervaller bør være som anført for medfødt hypotyreose, dog vil et fritt-T4 nivå på 18 pmol/L i regelen være tilstrekkelig  i motsetning til medfødt hypotyreose hvor fritt-T4 nivået ikke sjeldent ligger ved eller over 20 pmol/L.

Det foreligger anbefaling om å ta levotyroksin dosen en time før måltid , f.eks. frokost. Ved samtidig inntak av kalsium og levotyroksin reduserer kalsiumkarbonat absorpsjonen av T4.  Jern og levotyroksin danner uløselige komplekser in vitro. Levotyroksin og kalsiumkarbonat eller levotyroksin og jerntilskudd bør derfor tas med minst 2 timers mellomrom.

Kombinasjonsbehandling med levotyroksin og trijodtyronin

I gruppen av pasienter med ervervet hypotyreose og da særlig i ungdomsgruppen, finner man noen som fortsatt har symptomer på hypotyreose tross tilfredsstillende nivåer av TSH og fritt-T4 og optimal levotyroksin behandling.
Det snakkes om CNS-triaden (3), en symptomtriade typisk for denne gruppen:

  1. Nedsatt energi, slitenhet, unormal vedvarende tretthet.
  2. Kognitive symptomer i form av hukommelses- og konsentrasjonsvansker.
  3. Psykiske symptomer i form av tiltaksløshet og nedstemthet.

Da disse symptomer er uspesifikke, må man sikre at pasienten utredes bredt for andre mulige forklaringer, så som ernæringsmessige årsaker, mangeltilstander, psykiske årsaker og immunologiske årsaker herunder annen autoimmunitet. Finner man ikke noen forklaring på disse symptomer etter grundig utredning, vil man hos voksne pasienter kunne overveie en prøvebehandling med kombinasjonen: levotyroksin og trijodtyronin.Bruken av trijodtyronin (Liotyronin) som i dag bare fås som 20 µg tabletter, er ikke ukomplisert. Det er variabel følsomhet overfor preparatet og for store doser supprimerer TSH og kan gi hypertyreose-symptomer: hjertebank, rask puls, uro, hodepine, tremor, søvnvansker m.m. Det vises til Nasjonal Veileder i Endokrinologi – Tyreoidea for mer informasjon (2).

Det foreligger i dag bare noen få voksenstudier og ingen av disse undersøkelser viser klart at kombinasjonsbehandling med levotyroksin og trijodtyronin er bedre enn monoterapi med levotyroksin. Det er således ingen vitenskapelig belegg for at kombinasjonsbehandling er til nytte for barn og unge, og den kan følgelig ikke anbefales.

Oppfølging av gravide og hypotyreose

Alle kvinner som planlegger graviditet eller er i tidlig graviditet bør få kontrollert sin tyroideafunksjonen rutinemessig, slik at utvikling av hypotyreose kan reverseres tidlig ved substitusjonsbehandling. Viser til Nasjonal Veileder i Endokrinologi – Tyreoidea for detaljert informasjon om hypotyreose og svangerskap (2).
Etter fødselen er det viktig at legen, som undersøker den nyfødte første gang innhenter opplysninger om tyreoideasykdom hos mor og eventuelle utfordringer under svangerskapet.
Tilgjengelig informasjon om mors tyreoideafunksjon før og under svangerskapet vil være viktig når lege og / eller helsestasjon skal vurdere barnets kognitive utvikling og eventuelt sette i gang støttetiltak. Især gjelder dette hvis barnet har medfødt hypotyreose.

Når fastlegen overtar oppfølgingen

Som hovedregel vil fastlege overta oppfølgingen når ungdommen blir voksen, unntaksvis endokrinolog. Grundig informasjon om tilstanden og behandlingsplan sendes da til fastlegen i god tid før første kontroll. Frem til denne kontroll er etablert bør barnelegen være tilgjengelig for pasient og foreldre for eventuell dosejusteringer, nye kontroller av tyreoideafunksjon og hvis det går for lang tid vurdere ny poliklinisk kontroll.
Kvinner i behandling for hypotyreose bør så tidlig som mulig ta kontakt med fastlege ved påvist graviditet eller når de planlegger svangerskap.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. www.uptodate.com  “Acquired hypothyroidism in childhood and adolescence”
  2. Lenke til Nasjonal Veileder i Endokrinologi – Tyreoidea:   http://www.endokrinologi.no/index.php?action=showchapter&chapter=tbjxEA3B
  3. Omdal L. Hammerstad S. T4 og T3 i kombinasjon ved hypotyreose – et behandlingsalternativ? Utposten 2. 2013

Publisert 2006: Robert Bjerknes
Revidert 2010: Robert Bjerknes

2.7.1 Kongenitt hypothyreose

Bakgrunn

Tyreoideahormoner er nødvendig for normal vekst og utvikling, og diagnostikk av de vanligste tyreoideasykdommene er lite komplisert. Det er imidlertid grunn til å merke seg at nivåene av ty­reoideahormoner varierer med alder, og at verdiene som måles er avhengige av den laboratorieme­tode som benyttes. Dette må det tas hensyn til både når man utreder pasienter og når man leser vitenskapelig litteratur.

Det er ikke etablert et felles norsk normalmateriale for TSH og fritt-T4 hos barn. Det finnes imid­lertid flere publiserte materialer fra utlandet som kan være veiledende for vurdering av thyreoidea­prøver. Hovedtrekkene er da at TSH aksepteres litt høyere hos barn enn hos voksne, og at nedre grense for normalområdet for fritt-T4 ligger noe høyere hos barn enn hos voksne.

Medfødt hypotyreose

Medfødt hypotyreose fører til varierende grad av vekstsvikt, endret metabolisme og forsinket utvikling. Tilstanden forekommer oftest sporadisk og representerer den hyppigste form for behand­lbar mentalretardasjon i vår del av verden. Etter innføring av skreening stilles denne diagnosen i Norge hos rundt 1 : 3200 nyfødte. I rundt 85 % av tilfellene skyldes hypotyreosen svikt i organoge­nesen som leder til aplasi eller hypoplasi. De resterende 15 % skyldes bl.a. ulike former for svikt i hormonsyntesen eller resistens overfor tyreoideahormoner.

Inndeling

Medfødt hypotyreose (tyroksinmangel) kan deles inn i:

  1. Perifere former: Feil ved glandula tyreoideas utvikling eller hormonproduksjon.
  2. Sentrale former: Feil i hypofyse og/eller hypothalamus.

Medfødt hypotyreose kan også deles inn i forbigående tilstander som normaliseres i løpet av dager til måneder, samt permanente tilstander som krever livslang behandling.

Hypotyreosescreening

I Norge tas det blodprøve («Føllingprøve») av alle nyfødte 3. levedøgn for måling av TSH. Ved påvist forhøyet verdi av TSH skal det tas konfirmerende prøver og startes behandling uten unødig opphold (se under).
I og med at TSH er det eneste tyreoideahormonet som måles ved skreeningen, vil sentral hypotyreose ikke kunne oppdages. Slike tilfeller vil måtte diagnostiseres på grunnlag av symptomer og funn. Siden det også teoretisk kan skje feil ved forsendelse og diagnostikk, betyr det at man alltid må tenke på muligheten av oversett medfødt hypotyreose dersom det foreligger kliniske funn hos nyfødte som kan gi slik mistanke. I tillegg til ovennevnte årsaker kan medfødt hypotyreose også overses i tilfeller hvor det er monochorioniske tvillinger hvorav kun den ene er affisert, samt ved sent debuterende former for dyshormonogenese og hypoplasi.

Symptomer og funn

Oftest har barn med medfødt hypotyreose få tydelige tegn. Imidlertid beskrives stor tunge, hest skrik, prolongert ikterus, hypotoni, ernæringsvansker, navlebrokk, stor bakre fontanelle og uttrykks­løst ansikt som typisk. Symptomene mest uttalte ved aplasi. Ved sentral hypotyreose er hormon­mangelen sjelden total, og alvorlighetsgraden dermed mindre. Ofte foreligger det ved sentral med­født hypotyreose også andre hypofysære hormonutfall eller CNS-malformasjoner som preger det kliniske bildet.

Diagnostikk, utredning og behandling

Ved kun lett forhøyet TSH-verdi kan det være tvil om dette representer reell hypotyreose. Siden manglende behandling eller forsinket oppstart av behandling kan ha alvorlige konsekvenser for hjer­nens utvikling, er det viktig å ha klare retningslinjer for hvordan man utreder og starter behandling. Generelt bør det legges større vekt på patologisk forhøyet TSH enn på normale fritt T4 verdier.
I Norge er det slik at TSH-verdier som ved skreening er høyere enn 8 mE/L kontrolleres. Det presiseres at skreeningundersøkselsene er på filterpapirprøver, og at undersøkelsen derfor gjøre i fullblod. Dette gir lavere verdi enn om samme analyse ble utført i serum. Serum-TSH er vanligvis rundt to ganger fullblodsverdien, litt avhengig av hvilken analysemetode som benyttes. I tråd med ovennevnte cut-offverdi er det vanlig å dele inn medfødt hypotyreose etter skreeningresultat på følgende måte:

Sannsynlig hypotyreose (screening TSH > 25 mE/L): I slike tilfeller kalles barnet umiddelbart inn til lokal barneavdeling hvor det tas prøver til bestemmelse av TSH, fritt-T4, fritt-T3, tyreoglobulin og tyreoidea-antistoffer (både mot tyreoperoksidase (TPO), thyreoglobulin (TG) og TSH-reseptor (TRAS)).
Innen ett døgn og før svar på supplerende blodprøver foreligger, startes det opp med tyroksinsub­stitusjon i dose 10–15 mikrogram/kg/d, vanligvis svarer dette til rundt 0,05 mg/d hos fullbårne.
Tyreoideascintigrafi med 99mTc-pertechnetat utføres snarest (i praksis i første hverdag etter inn­komst, men ikke senere enn 5 dager etter oppstart av tyroksin). Det bør også utføres ultralyd av glandula tyreoidea, spesielt gjelder dette dersom man ved scintigrafi ikke kan påvise kjertelen.

Mulig hypotyreose (screening TSH mellom 8 og 25 mE/L): Barnet innlegges i slike tilfeller også umid­delbart i lokal barneavdeling hvor det tas prøver til TSH, fritt-T4 og tyreoidea-antistoffer. Fritt-T4 og TSH rekvireres som øyeblikkelig hjelp. Inntil normalisering av TSH eller tyroksinbehandling er påbegynt, tas det nye prøver en gang ukentlig. Før kontrollene avsluttes, kreves det to normale TSH-verdier i prøver tatt med 6-8 ukers mellomrom. Behandling startes om fritt-T4 er patologisk lav, TSH er stigende ved 10–14 dagers alder (selv om fritt-T4 er normal) eller TSH ikke normaliseres innen 1–3 måneder. Tyreoideascintigrafi og ultralyd av glandula thyreoidea bør være utført før behandling påbegynnes. Som regel startes behandling ved påvist ektopisk kjertel selv om prøvene er normale da klinisk erfaring tilsier at det bare er spørsmål om tid før manifest hypotyreose utvikles.

Forbigående hypotyreose: Det kan foreligge forbigående hypertyrotropenemi (høy TSH sammen med normal fritt-T4) eller forbigående hypotyreose (forbigående lav fritt-T4 sammen med høy TSH). Etter oppstart av behandling kan man få mistanke om at det foreligger forbigående hypotyreose dersom et barn i vekst klarer seg med samme substitusjonsdose over lang tid uten at det til­kommer økning i TSH. Endelig diagnose stilles da etter seponeringsforsøk i 3 års alder (se under). Forbigående hypotyreose og hypertyrotropinemi kan bl.a. finnes hos premature barn, alvorlig syke barn, barn som har fått transplacentært overført TSH-reseptor blokkerende antistoffer, ved medikamentell behandling av hyperthyreose hos mor, samt hos barn av mor med jodmangel.

Revurdering, bekreftelse av diagnosen og etiologisk diagnostikk

Hos barn som har fått tatt skreeningprøve på tidspunkt der annen symdom kan påvirke resultatet skal det være lav terskel for revurdering. Hos barn der det man ikke har gjort utredning og påvist aplasi, hypoplasi, ektopi eller dyshormono­genese i nyfødtperioden, anbefales det et seponeringsforsøk i 3 års alder for å utelukke at det har for­ligget forbigående hypotyreose. Dette gjøres praktisk ved at man i 3 uker erstatter tyroksin med ekvivalent dose trijodtyronin (100 mikrogram tyroksin tilsvarer omtrent 40 mikrogram trijodtyronin). Deretter lar man barnet være en uke helt uten tyreoideahormon-behandling. Etter en ukes medikamentpause, utredes barnet slik det er beskrevet over i avsnittet «mulig hypotyreose». Imidlertid bør det ved 3 års alder brukes 123I-iodid i stedet for 99mTc-technetat når scintigrafi skal utføres. Etiologisk utred­ning vil også inkludere ulike tester for å påvise dyshormonogenese og genetiske feil som påvirker organogenesen. Ved bekreftet hypotyreose (stigning i TSH/fallende fT4) starter man opp etter en ukes medikamentpause med samme dose tyroksin.

Oppfølging og prognose

Ved behandling av medfødt hypotyreose tilstrebes normalisering av TSH, selv om dette skulle føre til at fritt-T4 ligger rett i overkant av øvre normalområde for alder. Det vil i en del tilfeller kunne ta mange uker før TSH normaliseres, og det er vanligvis nok å kontrollere tyreoideaprøver rundt 4 uker etter oppstart av behandling. Senere kontrolleres tyreoideaprøver hver andre til tredje måned de første to leveår, tre ganger årlig frem til fire-årsalder, mens det senere vanligvis er nok med halvår­svise kontroller. Målsetningen er å holde TSH i nedre normalområde (under ca. 2 mE/L), samtidig som f-T4 holdes i øvre del av sitt normalområde (over ca. 18 pmol/L). I første leveår aksepteres gjerne f-T4-verdier helt opp til 30 pmol/L. Behandling som gir langvarig for høye nivåer av sirkulerende tyreoideahormoner bør unngås, da slik overbehandling både kan påvirke hjerneutvikling, adferd og gi prematur lukning av kraniets synostoser.
Når det er foretatt dosejusteringer kontrolleres tyreoideaprøver vanligvis etter 4–6 uker. Tyrok­sindosen bør økes når TSH-verdien viser tegn til stigning og alltid i god tid før fritt-T4 verdien blir for lav.
Flere oppfølgingsstudier viser at barn behandlet tidlig og med adekvate doser tyroksin medfødt hypotyreose har god prognose. Som gruppe har de liten eller ingen nevropsykologisk svikt, selv om noen få har lette til moderate lærevansker som krever tilrettelegging i skolesituasjonen.

Referanser

  1. www.uptodate.com. Treatment and prognosis of congenital hypothyroidism
  2. Ørbeck B, Sundet K, Jørgensen JV, Kase BF, Heyerdahl S. Medfødt hypotyreose og tyroksinbehandling. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005;125:3101-3.

2.7.2 Ervervet hypothyreose

Bakgrunn

Autoimmun tyreoiditt av Hashimoto-type er det vanligste årsak til hypotyreose hos barn, inkl. barn med Down syndrom som generelt har overhyppighet av hypotyreose. Andre årsaker er viral eller bakteriell tyreoiditt, stråleskader, infiltrativ sykdom, samt TSH-mangel på grunn av svikt i hypofyse eller hypothalamus.

Symptomer og funn

Struma og vekstretardasjon er de vanligste kliniske symptomene ved hypotyreose i barnealder. Andre er moderat vektoppgang, trøtthet, langsom puls, obstipasjon, kuldeintoleranse og myks­ødem. Sen pubertet er typisk, men i noen tilfeller kan det tilkomme litt brystutvikling hos jenter og testikkelvekst hos gutter på grunn av FSH-stimulering. I motsetning til kongenitt hypotyreose gir ervervet hypotyreose, i alle fall ikke ved debut etter 3 års alder, mental retardasjon.

Diagnostikk og utredning

I barnealder stilles diagnosen hypotyreose ved å måle TSH og fritt-T4. Om det foreligger auto­immun tyreoiditt avklares ved å måle tyreoideaantistoffer mot TPO og TG. I noen tilfeller fore­ligger det også TSH-reseptorantistoffer. Om tilstanden har stått over noe tid vil skjelettmodningen også være retardert. Ved antistoffpositivitet har ultralyd eller scintigrafisk undersøkelse av tyreoide­akjertelen ingen plass. Ved antistoffnegativitet kan ektopier og hypoplasi imidlertid påvises ved disse undersøkelsene. TRH-test kan brukes for å skille mellom hypofysær og hypothalamisk årsak. Dette får imidlertid ingen terapeutiske konsekvenser og benyttes derfor sjelden. Dersom det finnes sentral hypotyreose bør MR av hypofyse og hypothalamus utføres.

Behandling og oppfølging

Ved kliniske tegn på hypotyreose og lav f-T4 startes behandling med tyroksin, og de fleste barn responderer godt på en dose på rundt 100 mikrogram/m2. Det kan også i noen tilfeller være aktuelt å starte tyroksinbehandling før f-T4 er blitt for lav, eksempelvis har det vært tradisjon å starte behandling med tyroksin hos barn med autoimmun tyreoiditt av Hashimoto-type dersom TSH stiger til over ca. to ganger øvre referanseverdi. Etter oppstart av behand­ling inntrer innhentingsvekst og normalisering av videre vekst og kroppsmodning. Behandlingen kontrolleres ved å følge klinikk og tyreoideaprøver. Behandlingsmål og kontrollintervaller bør være som anført for medfødt hypotyreose.

Referanser

  1. www.uptodate.com. Acquired hypothyroidism in childhood and adolescence

2.8 Hypertyreose

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Torstein Baade Rø, Pétur B. Júlíusson, Hanna Dis Margeirsdottir og Robert Bjerknes

Bakgrunn

De aller fleste tilfeller av hypertyreose i barnealder skyldes Graves sykdom på grunn av TSH-reseptor-stimulerende-antistoffer (TRAS). I en del tilfeller ses imidlertid en hypertyreot fase av autoimmune og virale tyreoiditter. Sjeldne årsaker til hypertyreose hos barn inkluderer McCune-Albright syndrom, TSH-produserende adenomer, nodulært toksisk struma hos ungdommer, samt hypofysær resistens for tyreoideahormoner. Neonatal hypertyreose skyldes i de fleste tilfeller transplacentært overførte TSH-reseptor antistoffer fra mor.

Symptomer og funn

Graves sykdom debuterer typisk rett før eller i pubertet og er sjelden i småbarnsalder. Symptomene kommer vanligvis gradvis, og typisk er struma, rastløshet, økt apetitt, vekttap, svette og tachycardi. Mange opplever også søvn- og skoleproblemer. Økt tretthet er heller ikke uvanlig. Stirrende blikk kan ses (sympatisk overaktivitet), mens typisk exophtalmus er sjelden i barnealder.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles ved å måle TSH, fritt-T4 og fritt-T3. Videre bør leukocytter med differensialtelling, ALAT, GT, TRAS og anti-TPO tas. Påvisning av TRAS dokumenterer Graves sykdom, og i slike tilfeller er det ikke nødvendig med ultralyd eller scintigrafi. Ved mistanke om nodulært toksisk struma utføres tyreoideascintigrafi.

Behandling og oppfølging, inkl. prognose

Ved andre årsaker til hypertyreose enn Graves sykdom, se spesiallitteratur.

Graves sykdom kan behandles symptomatisk (tyreostatisk medikamentell behandling) eller permanent (radiojodbehandling eller kirurgi).

Tyreostatisk behandling er førstevalg hos barn. I Norge benyttes karbimazol (Neo-Mercazole), startdose 0,2–1,0 mg/kg/d evt. fordelt på 2 doser). Denne dosen blir så trappet ned til laveste nødvendige dose for å sikre at barnet forblir eutyreot (titrerende behandling). Alternativt kan den initiale doseringen kontinueres, og så legges tyroksin til når fritt-T4 er kommet innenfor normalområdet (blokkerende behandling). Titrerende behandling er å foretrekke hos barn på grunn av mindre risiko for bivirkninger. Propyltiouracil er ikke lenger anbefalt pga levertoksisitet. Blodprøvekontroller med TSH, fritt-T4 og fritt-T3 anbefales hver 3.-4. uke inntil stabilisering av fritt-T4 og fritt-T3, senere med 2-4 måneders intervaller. På grunn av stort lager av hormoner i kjertelen tar det oftest tid før hormonkonsentrasjonen i plasma synker (1-3 uker) og før pasientene blir eutyreote (4-8 uker). TSH kan være supprimert lenge etter at pasienten er eutyreot og kan ikke brukes som rettesnor under den initiale medikamenttitreringen. Initialt kan symptomdempende behandling med betablokker, for eksempel propranolol i dose 1–3 mg/kg/d i 3-6 uker, benyttes, spesielt hvis hvilepuls er økt.

Ved febersykdom må leukocytter med differensialtelling kontrolleres da agranulocyose er en sjelden men potensielt alvorlig bivirkning av karbimazol. Denne opptrer oftest i løpet av de første 2-3 behandlingsmånedene og er vanligvis reversibel ved hurtig seponering. Andre mildere bivirkninger (hudreaksjoner, myalgi, artralgi) forekommer noe hyppigere (omtrent 20% av barn opplever bivirkninger) og kan kreve seponering (endring i behandlingsform) hvis de vedvarer. Milde hudreaksjoner kan behandles med antihistaminer.

Behandlingen bør vurderes seponert etter 2 år for å se om barnet er kommet i remisjon. Residiv forekommer hyppig slik at majoriteten av pasientene vil få omsider permanent behandling, vanligvis radiojodbehandling. Residiv ses oftere hos barn med høy TRAS-titer, lav BMI, stort struma og i prepubertal alder. Dersom seponering ikke lar seg gjennomføre grunnet aktiv sykdom kan enten den medikamentelle behandlingstiden forlenges eller permanent behandling gis. Behandlingen individualiseres etter alder og symptomatologi. Vanligvis benyttes medikamenter ved første residiv, men radiojodbehandling bør allerede da overveies dersom det er vansker med medikamentell behandling (compliance-svikt, bivirkninger) eller ved høy sykdomsaktivitet. Radiojodbehandling gis i ablasjonsdoser og vil være førstevalg fra andre residiv hos barn over 10 år.

Tyreoideakirurgi vil særlig være aktuelt dersom det foreligger stort struma eller dersom familien motsetter seg radiojodbehandling på tross av grundig informasjon. Kirurgisk behandling hos barn krever trenet tyreoideakirurg.

Prosedyrer og verktøy

Supplerende litteratur

  1. Krude H, Grüters A. Diagnostic tests of thyroid function in children and adolescents. I: Ranke MB, Mullis P-E (red). Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Karger; Basel. 2011:85–101.
  2. Júlíusson P, Tøndel C, Aanderud S, Varhaug JE, Følling M, Bjerknes R. Behandling av Graves sykdom hos barn og unge. Pediatrisk Endokrinologi 2002;16:42–6.
  3. Sperling MA. Pediatric endocrinology, 4th edition. Saunders, Philadelphia, PA. 2014.
  4. Nasjonal Veileder i Endokrinologi: www.endokrinologi.no
  5. Ross DS et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26:1343-1421.
  6. Rivkees SA. Controversies in the management of Graves’ disease in children. J Endocrinol Invest 2016; 39:1247-57.

Publisert 2006: Robert Bjerknes
Revidert 2009: Robert Bjerknes

2.9 Kalsiumstoffskiftet - generelt

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Lars Krogvold, Leif Brunvand og Robert Bjerknes

Bakgrunn

Kalsium er en essensiell komponent i benvev og nødvendig for normal funksjon i alle kroppens celler. Rundt 40 % av serum-kalsium er bundet til proteiner (albumin og globuliner), ca. 10 % er bundet med anioner (citrat, laktat, bikarbonat, fosfat og sulfat) og ca. 50 % finnes i biologisk aktiv form som ionisert kalsium (Ca2+).

Samspillet mellom kalsium-reseptoren i parathyroideakjertelen (”kalsiostaten”), aktivt vitamin D (1,25-dihydroksyvitamin D) og parathyreoideahormon (PTH) sørger for å opprettholde et normalt serumnivå av kalsium. Vitamin D tilføres med kosten eller dannes i huden fra kolesterol. Dannelsen av 1,25-dihydroksyvitamin D skjer ved to hydroksyleringer i henholdsvis lever og nyre. 25-hydroksyvitamin D er kroppens lagerform av vitamin D. Det er primært denne metabolitten som måles ved mistanke om vitamin D-mangel. Nivåene av 1,25-dihydroksyvitamin D kan være lave ved nyresvikt eller hydroksyleringsdefekt i nyrene, og ved mistanke om vitamin D mangel må svar på måling av 1,25-dihydroksyvitamin D alltid vurderes sammen med 25-hydroksyvitamin D.

Den viktigste funksjonen til 1,25-dihydroksyvitamin D er å stimulere opptaket av kalsium fra tarmen. Et fall i S-Ca2+ medfører økt syntese av PTH, som igjen stimulerer dannelsen av 1,25-dihydroksyvitamin D i nyrene, samt reabsorpsjonen av kalsium i nyrene. Høye konsentrasjoner av 1,25-dihydroksyvitamin D, sammen med PTH, bidrar også til sikre normalt S-Ca2+ ved å fremme resorpsjon av kalsium fra skjelettet. I benvev sti­mulerer vitamin D osteoblastdannelsen, og dermed nydannelse av ben dersom det er adekvat tilgang på kalsium. Absorpsjonen av fosfat (P) i tarmen er hovedsaklig uavhengig av endokrine faktorer, men hypofosfatemi vil stimulere dannelsen av 1,25-dihydroksyvitamin D, som igjen øker det intestinale opptaket av fosfat. S-P er i praksis uavhengig av inntaket og reguleres først og fremst gjennom nyrene ved prosesser som bl.a. reguleres av 1,25-dihydroksyvitamin D, PTH og fosfatoniner (fosfatregulerende hormoner). PTH virker fosfaturisk, hovedsaklig ved å hemme reabsorpsjon av fosfat i nyretubuli.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Sperling MA. Pediatric endocrinology. Saunders, Philadelphia, 2008
  2. Aker universitetssykehus, Hormonlaboratoriet, Analysehåndboken. http://www.aus.no/modules/module_123/proxy.asp?D=2&C=368&I=3111

Publisert 2006: Lars Krogvold og Robert Bjerknes

2.10 Hypokalsemi og rakitt

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Lars Krogvold, Leif Brunvand og Robert Bjerknes

Se også Akuttveileder pediatri,  Akutte forstyrrelser i kalsiumbalansen.

Bakgrunn

En konstant ekstracellulær kalsiumkonsentrasjon er essensiell for normal cellefunksjon og overlevelse. Svikt i en eller flere av komponentene som regulerer kalsiumstoffskiftet vil kunne gi hypokalsemi, definert som:

Hos barn etter nyfødtperioden S-Ca < 2,15 mmol/l (Ionisert Ca < 1,15 mmol/l)
Hos nyfødte    S-Ca < 1,70 mmol/l
Hos små premature S-Ca < 1,60 mmol/l

Årsaker til hypokalsemi

Vitamin D-mangel

Vitamin D-mangel kan oppstå ved utilstrekkelig tilførsel i kosten, mangel på sollys, malabsorpsjonstilstander og kronisk leversykdom. Vitamin D-mangel vil initialt gi hypokalsemi alene, men etter hvert vil det utvikles rakitt. Dette er den klart vanligste årsak til rakitt.

Feil i vitamin D metabolismen

Manglende 1-hydroksylering i nyrene, enten på grunn av medfødt enzymmangel eller nyresvikt, samt defekter i vitamin D-reseptoren vil gi hypokalsemi og rakittut­vikling.

Hypoparathyreoidisme

Mangel på PTH kan forekomme isolert eller sammen med andre endokrine utfall. Autoimmun hypoparathyreoidisme ses vanligvis som del av en arvelig autosomal recessiv til­stand (autoimmun polyglandulær endokrinopati type I), hvor det kan være en rekke ledsagende endokrine (for eksempel binyrebarksvikt og hypogonadisme) og ikke-endokrine (for eksempel mukokutan candidiasis, vitiligo og alopeci) symptomer og utfall.

  • DiGeorge syndrom er assosiert med aplasi eller hypoplasi av gl. parathyreoidea. Denne tilstanden skyldes vanligvis en mikrodelesjon av kro­mosom 22q11, og den kan ha varierende grad av ledsagende utviklingsforstyrrelser, vanligst hypoplasi av thymus, hjertefeil (coarctatio aorta, trunkus arteriosus eller Fallot tetrade), varierende grader av immunsvikt og dysmorfe ansiktstrekk.
  • Hypomagnesemi inhiberer frigjøringen (ikke syntesen) av PTH fra gl. parathyroidea, samt reduserer vevsresponsen av PTH perifert.
  • Neonatal hypoparathyreoidisme kan være transitorisk på grunn av sykdom hos mor (for eksempel parathyreoideaadenom, diabetes mellitus, eklampsi) eller skyldes forbigående interkurrent sykdom hos barnet (for eksempel sepsis, respiratorisk distress syndrom, asfyksi).
  • Andre tilstander som kan gi hypokalsemi er pseudohypoparathyreoidisme (PTH-resistens, med eller uten Albrights hereditære osteodystrofi), hyperfosfatemi, akutt pankreatitt, alka­lose, langvarig bruk av furosemid og sjeldne aktiverende mutasjoner i kalsiumreseptor.

Årsaker til rakitt

  • Vitamin D-mangel (klart viktigst)
    • Manglende tilførsel (obs. kost og tilgjengelighet på sollys)
    • Malabsorbsjon
      • Cøliaki (eller annen tilstand med fettmalabsorbsjon, bør utelukkes hos alle)
      • Leversykdom (bør utelukkes hos alle)
  • Feil i vitamin D-metabolismen
    • Feil i aktiveringsenzymer eller reseptordefekter
    • Nyresvikt (bør utelukkes hos alle)
  • Fosfatmangel
    • Familiære hypofosfatemiske rakitter
    • Metabolske sykdommer som gir renalt tap av fosfat

Symptomer og funn

Isolert hypokalsemi

Symptomene vil avhenge av barnets alder, hvor raskt hypokalsemien har utviklet seg og graden av hypokalsemien. Ofte kan hypokalsemi være asymptomatisk og oppdages som et tilfeldig funn. I nyfødtperioden er symptomene ofte uspesifikke. Akutt hypokalsemi vil kunne gi irritabilitet, tremor, arrytmier, tetani og kramper. Langvarig hypokalsemi vil gi utvikling av rakitt, samt fraktur­tendens.  

Rakitt

Småbarn (< 5 år): Forandringer i vekstsoner i beinvev med craniotabes, rosenkrans, hevelse av distale radius og ulna, hjulbeinthet og dobbeltmalleoler. Alltid røntgenolo­giske forandringer. Redusert lengdevekst (+/-).

Eldre barn (> 5 år): Klager ofte på smerter i legger knær, lår eller i korsryggen. Påfallende bred og «vaggende» gange. Kliniske forandringer rundt vekt­bærende store ledd (hofter/knær) med typisk valgusstilling i knær. Redusert lengdevekst (+/-).

Diagnostikk og utredning

Blodprøver: S-Ca, albumin (ev. ionisert-Ca), S-P, S-Mg, syre/base status, S-kreatinin, S-ALP, vitamin D-status (25-hydroksyvitamin D og evt. 1,25-dihydroksyvitamin D ved mistanke om hydroksyleringsdefekt i nyrene) og S-PTH. I spesielle tilfeller kan genetiske analyser og analyse av vitamin D-bindende protein gi tilleggsinformasjon.

Urinprøver: Kalsium/kreatinin-ratio.

Rtg. håndrot eller knær ved mistanke om rakitt.

Ernæring: Kartlegging av ernæring ved ernæringsfysiolog.

Nær familie: Undersøk søsken og mor (evt. far) med tanke på vitamin D-mangel.

Behandling og oppfølging

Behandlingen tilpasses alvorlighetsgraden og grunntilstanden.

Akuttbehandling ved tetani eller kramper: Kalsiumglukonat 10 % (9 mg/ml -0,23 mmol/ml)) 1–2 ml/kg inntil maksimalt 10 ml gis i.v. over 10 min; kan gjentas hver 6.–8. time. OBS. Kontinuerlig overvåkning på skop! Meget vevsirriterende; unngå subkutan lekkasje! Se Blandekort for fortynning.

Vedlikeholdsbehandling ved hypokalsemi: I neonatalperioden gis kalsiumglukonat intravenøst, alternativt samme preparat peroralt. Kan blandes i melken. Større barn gis per oralt kalsium tilsvarende 1 g elementært kalsium daglig. Man kan da bruke Calcium-Sandoz (kalsiumlaktat) brusetabletter a 500 mg som kan løses i 200 ml vann.

Hypoparathyreoidisme og pseudohypoparathyreoidisme behandles med 1alfa-hydroksyvitamin D3 (Etalpha©) eller 1,25-dihydrokysyvitamin D3 (Rocatrol©).

Hypomagnesemi: (S-Mg < 0,7 mmol/l) Magnesiumsulfat ® infusjonskonsentrat (1 mmol/ml) fortynnes med glukose 50 mg/ml eller NaCl 9 mg/ml til en konsentrasjon på 0,1 mmol/ml.
Dosering: 0,2–0,4 mmol/kg (2–4 ml/kg), maks. 4 mmol, gis som infusjon over 10–20 minutter. Man bruker høyeste dose i nyfødtperioden (0,4 mmol/kg), senere lavere dose (0,2 mmol/kg). Ved alvorlig hypomagnesemi kan dosen kan gjentas etter 6–12 timer.

Vitamin D-mangel rakitt: Etter at blodprøver til vitamin D metabolitter er tatt, kan vitamin D-mangel rakitt behandles med D-vitamin dråper. Det finnes forskjellige produkter. I behandling av rakitt vil det ofte være mest hensiktsmessig å bruke Detremin® dråper som er et "konsentrert" vitamin D produkt (1 dråpe = 20 mikrogram = 800 E). Man kan da gi f.eks 60 mikrogram = 2400 E (3 dråper) daglig i 3–4 uker, deretter 1 dråpe (20 mikrogram) daglig inntil full tilheling.

NB vanlig Nycoplus® -D-Vitamin dråper er svakere (1 dråpe = 2 mikrogram = 80 E).

Et godt alternativ er å starte med 3750 mikrogram = 150.000 E vitamin D (tilsvarer 5 kapsler AFI D2 forte®) og fortsette med 20 mikrogram daglig inntil tilheling bedømt ut fra normal S-Ca, S-P, S-ALP og ikke lenger aktiv rakitt på røntgen håndrot.

Oralt kalsiumtilskudd svarende til 1 g elementært kalsium daglig gis uansett de første 3–4 ukene. Tilheling oppnås i løpet av 6–8 uker fra behandlingsstart.

NB! Ved behandlingsstart kan S-Ca falle pga. raskt opptak i ben. Hvis S-Ca er lav i utgangspunktet, bør barnet derfor observeres i sykehus under overvåkning av S-Ca 2–4/daglig inntil det ikke faller ytterligere.

Hypofosfatemiske rakitter behandles med fosfattilskudd (f.eks. Phosphate Sandoz©) med eller uten samtidig tilskudd av aktivt vitamin D (1alpha-hydroksyvitamin D3 (Etalpha©) eller 1,25-dihydroksyvitamin D3 (Rocatrol©)). Utredning og behandling av hypofosfatemisk rakitt er en spesialist oppgave. I fremtiden vil det bli aktuelt med målrettet behandling med burosumab (Crysvita®)

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Sperling MA. Pediatric endocrinology. Saunders, Philadelphia, 2008
  2. Kruse K. Vitamin D and parathyroid. I: MR Ranke (red): Diagnosis of endocrine function in children and adolescents. Karger, Basel, 2003, s. 240-258
  3. Ræder H, Bjerknes R. X-bundet hypofosfatemisk rakitt: Ny kunnskap om patofysiologi, behandling og oppfølging. Pediatrisk Endokrinologi 2008;22:70-78

Publisert 2006: Lars Krogvold, Leif Brunvand og Robert Bjerknes

2.11 Hyperkalsemi

Sist faglig oppdatert: 01.01.2009

Lars Krogvold, Leif Brunvand og Robert Bjerknes

Se også "Veileder i akutt pediatri".

Bakgrunn

Hyperkalsemi (se-Ca > 2,70 mmol/l (morsmelksernærte spedbarn > 2,90 mmol/l), ionisert Ca > 1,40 mmol/l) skyldes en ubalanse mellom opptak og utskillelse/bendeponering av kalsium. En slik ubalanse oppstår ved

  1. økt benresorpsjon
  2. økt gastrointestinalt opptak
  3. redusert renal utskillelse av kalsium

Årsaker

Økt benresorpsjon

Hyperparathyreoidisme: Primær hyperparathyreoidisme kan enten forekomme sporadisk som isolerte adenomer eller som ledd i multippel endokrin neoplasi (MEN 1 og MEN 2A). MEN er autosomalt dominant nedarvede syndromer hvor det utvikles hyperplasi eller adenom i to eller flere endokrine kjertler. Hyperparathyreoidisme er den vanligste manifestasjonen av MEN 1 (90 %), som også kan ledsages av gastrinomer, insulinomer og prolaktinomer. Blant pasienter med MEN 2A er det kun 20 % som har hyperparathyreoidisme, vanligere er feokromocytom (50 %) og medullært tyreoi­deacarcinom (100 %).

Malignitet: Leukemi, cancer med skjelettmetastaser eller svulster som produserer PTH-relatert protein (PTHrP).

Andre årsaker til økt benresorpsjon: Immobilisering, hypertyreose, vitamin A-overdosering, Pagets sykdom.

Økt kalsiumabsorpsjon

Hypervitaminose D: Den klart vanligste årsak til vitamin D-indusert hyperkalsemi er intoksikasjon med vitamin D-holdige preparater. Hyperkalsemi på grunn av forhøyede mengder 1,25-dihydroksyvitamin D kan også forekomme ved granulomatøse betennelser som sarkoidose og tuberkulose, samt ved neo­plasmer.

Andre årsaker til økt kalsiumabsorpsjon: Melk-alkali-syndromet, kronisk nyresvikt (pasienter som bruker fosfatbinder og/eller vitamin D). Økt kalsiuminntak gir vanligvis ikke hyperkalsemi alene, uten at det foreligger annen patologi (nyresvikt, melk-alkali-syndrom).

Øvrige årsaker til hyperkalsemi

Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi er en autosomal dominant arvelig til­stand hvor en inaktiverende mutasjon i kalsiumreseptor gjør at de kalsiumfølsomme cellene i gl. parathyreoidea («kalsiostaten») i mindre grad enn normalt signalerer hemming av PTH-sekresjonen ved stigende S-Ca2+. Dermed vil kalsiumnivået i serum innstilles på et høyere nivå enn normalt. Den homozygote formen av denne tilstanden (gjerne kalt «neonatal primær hyperparathyreoid­isme») gir alvorlig hyperkalsemi, hypotoni, anoreksi og demineralisering av benvev hos nyfødte. Den heterozygote formen er oftest benign, men kan ledsages av økt insidens av pankreatitt, galle­stein, diabetes mellitus, samt affeksjon av koronararterier

Andre årsaker er thiazid-diuretika, binyrebarksvikt/Addison-krise, feokromocytom og rhabdomyolyse.

Symptomer og funn

Mild hyperkalsemi (S-Ca < 3 mmol/ml) gir lite symptomer, slik at dette ofte oppdages tilfeldig. Markert hyperkalsemi (S-Ca > 3,5 mmol/ml) gir anoreksi, kvalme, oppkast, magesmerter, obstipa­sjon, tørste, polyuri, muskelsvakhet, søvnforstyrrelser, forandret bevissthet (forvirring, irritabilitet, somnolens, koma). Hos nyfødte vil hyperkalsemi gi dårlig vektoppgang og «failure to thrive».

Diagnostikk og utredning

Blodprøver: S-Ca, albumin (ionisert-Ca), S-P, S-Mg, syre/base status, S-kreatinin, S-ALP, vitamin D-status (25-hydroksyvitamin D og 1,25-dihydroksyvitamin D), S-PTH.

Urinprøver: Kalsium/kreatinin-ratio.  Se kap. 10.10 "Urinveisstein" for aldersavhengige normalverdier

Rønt­genundersøkelser kan vise demineralisering av skjelettet ved hyperparathyreoidisme, mens osteos­klerose kan ses ved vitamin D-intoksikasjon.

Ultralyd urinveier vil påvise nefrokalsinose og nyre­stein. Genetiske analyser kan også være aktuelle.

Behandling og oppfølging

Behandlingen tilpasses hyperkalsemiens alvorlighetsgrad og årsak. Generelt må inntaket av kalsium reduseres og vitamin D tilskudd seponeres.

Akutt symptomgivende hyperkalsemi: Se Veileder i akutt pediatri, kap. 2.5.1

Hyperparathyreoidisme: Primær hyperparathyreoidisme behandles med parathyreoidektomi og hete­rotop autotransplantasjon av kjertelvev i underarmen. Benign familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi skal ikke behandles.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Sperling MA. Pediatric endocrinology. Saunders, Philadelphia, 2008
  2. Kruse K. Vitamin D and parathyroid. I: MR Ranke (red): Diagnosis of endocrine function in children and adolescents. Karger, Basel, 2003, s. 240-258

Publisert 2006: Lars Krogvold og Robert Bjerknes

2.12 Binyrebarksvikt

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Hanna Dis Margeirsdottir, Katarzyna Parfieniuk og Karianne Tøsse

Bakgrunn

Binyrebarksvikt vil ubehandlet kunne medføre akutt binyrebarkkrise (Addison krise) og død men med adekvat substitusjonsbehandling er prognosen god. Det typiske er en pasient som er mye sykere enn den utløsende sykdommen skulle tilsi.

Etiologi

Underliggende årsak kan skyldes destruksjon eller dysfunksjon av selve binyrene (primær binyrebarksvikt) eller forstyrrelse i hypothalamus-hypofyse-binyre aksen (sekundær/tertiær binyrebarksvikt).
En av de vanligste årsakene til primær binyrebarksvikt i barnealder er medfødt binyrebarkhyperplasi (Congenital Adrenal Hyperplasia = CAH). Screening for CAH er nå inkludert i nyfødtscreeningen.
Midtlinje defekter i hjernen kan påvirke hypotalamus-hypofyse aksen og gi binyrebarksvikt grunnet CRH mangel (tertiær svikt) eller ACTH mangel (sekundær svikt).
Langvarig bruk av glukokortikoider (i alle administrasjons former) kan supprimere hypofyse-binyreaksen og føre til nedsatt stressrespons og Addisons krise ved interkurrent sykdom eller ved for rask seponering.

Obs: Oppstart av tyroksin eller veksthormonbehandling kan utløse klinisk manifest glukokortikoidmangel. Derfor bør behandling med glukokortikoider initieres først ved behov for flerhormonbehandling (hypofysesvikt).

A. Primær binyrebarksvikt (sykdom i binyrebarken)

  1. Autoimmun adrenalitt:
    Isolert eller assosiert med andre tilstander (type 1 diabetes, autoimmun thyroiditt, cøliaki, kronisk candidiasis, hypoparatyroidisme)
  2. Annen binyrebarkdestruksjon:
    Blødning, infeksjon, septisk sjokk, iatrogen
  3. Genetiske defekter
    (inkludert medfødt binyrebarkhyperplasi CAH, neonatal eller X-bundet adrenoleukodystrofi, kongenitt binyrehypoplasi, Trippel A syndrom, familiær ACTH resistens m.fl.)
  4. Medikament-indusert
    (ketokonazole, cyproteronacetat, abortpille)

B. Sekundær binyrebarksvikt (sykdommer i hypofyse/hypothalamus, oftest assosiert med flere hormonutfall)

  1. Destruksjon (hypofysetumores eller andre tumores i regionen, blødning, infeksjon, avleiringssykdom, lymfocytær hypofysitt)
  2. Iatrogen (suppresjon av ACTH pga. glukokortikoidbehandling, strålebehandling, operasjon)
  3. Genetiske defekter (midtlinjedefekter, sjeldne mutasjoner med kombinerte hormonutfall)

Symptomer og funn

Symptomene er diffuse og kan utvikle seg gradvis. Symptomene vil også variere avhengig av underliggende årsak og hvilken hormoner som er i underskudd og/eller overskudd.
Typisk er økt trettbarhet, vekttap, «faltering growth», anoreksi, kvalme, magesmerter (DD akutt abdomen), feber, humørsvingninger og hypoglykemi (symptomer på glukokortikoidmangel). Andre symptomer er muskelsvakhet, svimmelhet, salthunger, smerter i muskler og ledd (symptomer på mineralkortikoidmangel). Hypotensjon og ortostatisme er vanlig og en kan utvikle sjokk ved akutt krise. Yngre barn kan debutere med hypoglykemi og diabetikere kan få økende hypoglykemitendens. Konjugert hyperbilirubinemi kan ses i nyfødtperioden
Hyperpigmentering av hud og slimhinner (gingival grenser, aksiller, bøyefurer i hendene, mamiller, negler) kjennetegner kronisk primær binyrebarksvikt men kan mangle dersom binyrebarksvikten har oppstått raskt (blødning, infarkt i binyrene).
Forstyrret kjønnsdifferensiering eller pubertetsutvikling kan sees ved medfødt binyrebarkhyperplasi (grunnet hyperandrogenisme).

Kliniske forskjeller ved sekundær svikt versus primær svikt

Siden aldosteronsyntesen i hovedsak er regulert av renin-angiotensinsystemet er denne intakt ved sekundær binyrebarksvikt. Salttap ses vanligvis ikke, men sirkulasjonssjokk kan likevel utvikles. Ingen hyperpigmentering, men «alabast-blek» hud. Manglende feber ev. hypotermi ved infeksjoner.

Diagnostikk og utredning

Laboratoriemessig finner man vanligvis lav s-kortisol, hypoglykemi (ketotisk), hyponatremi, hyperkalemi, metabolsk acidose, hyperkalsemi, anemi, lymfocytose og evt forhøyet urea og kreatinin. Ved primer binyrebarksvikt også forhøyet ACTH (lav ved sekundær svikt), lavt (ikke målbart) aldosteronnivå og forhøyet p-renin konsentrasjon. De typiske elektrolyttforstyrrelsene kan maskeres av dehydrering.

Basal utredning

S-kortisol og ACTH (spesialglass) som bør tas tidlig om morgenen (kl. 08), unntak spedbarn som mangler døgnrytme og prøve kan derfor tas når som helst. Aldosteron og p-renin tas helst liggende som morgenprøver. Både p-renin og p-ACTH tas på spesial glass og sendes frosset. S-Na og urin-Na sammenholdt med hydreringsgrad og saltinntak. S-kalium, s-glukose, s-kreatinin og syre-bases status.

Prøver ved akutt krise

Et absolutt minimum er å ta s-kortisol og p-ACTH før hydrokortison gis. I tillegg prøver som nevnt ovenfor samt infeksjonsstatus og ev et ekstra glass til frysing (gjelder spesielt nydiagnostiserte).

NB: Unngå langvarige eller smertefulle undersøkelser uten å gi hydrokortison hvis diagnosen mistenkes, det kan være livstruende!

Stimulasjonstester

Ved tvil om diagnosen foretas en ACTH stimulasjonstest (ikke nødvendig ved typiske prøver/klinikk). Standard kort ACTH-test (0,25 mg/m2) er skreeningtest for manifest, primær binyrebarksvikt. Ved mistanke om CAH måles 17-OH-progesteron, 11-deoksykortisol eller andre hormonforstadier før og under ACTH-test, i tillegg til s-kortisol. For utredning av sekundær svikt, se egne oversikter (bl.a. litteraturreferansene til dette kapitlet).

Spyttkortisol

Måling av kortisol i spytt er en pålitelig screeninganalyse som gjenspeiler den frie og biologisk aktive fraksjonen av kortisol. Analysen kan tenkes brukt som screening ved mistanke om mulig kronisk binyrebarksvikt. Patologisk lave verdier bør kontrolleres (bekreftes) i blodprøve (måling av s-kortisol og p-ACTH).

Etiologisk diagnose og screening for assosierte tilstander:

Ta grundig anamnese inkl. familieanamnese. Foreligger det assosierte tilstander?
17-OH-progesteron og 11-deoksykortisol ved mistanke om CAH.
Anti-21-hydroksylase (binyrebarkantistoffer). S-ultralange fettsyrer (VLCFA) hos nyfødte og alle gutter (adrenoleukodystrofi).
Screening for andre auto-immune sykdommer; TSH, fT4, anti-TPO, B12, Cøliaki screening, HbA1c og s-glukose.

Billeddiagnostikk

Bare indisert ved mistanke om infeksjon, blødning eller tumor.
CT gir god framstilling av og er best for å visualisere binyrene og tar kort tid. Ev suppler med MR ved patologiske funn.

Genetisk diagnostikk (EDTA-blod)

  • Autoimmun Addisons sykdom: AIRE-genet på kromosom 21 (Autoimmunt polyendokrint syndrom type I).  Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland Universitetssykehus.
  • CAH: 21-hydroksylase-genet på kromosom 6.  Avdeling for medisinsk genetikk OUS. Andre gener kan undersøkes på Hormonlaboratoriet, OUS, eller ved Karolinska Sjukhuset Stockholm (Klinisk genetiska avdelningen).
  • ADL: ABCD1-genet på X-kromosomet.   Avdeling for medisinsk genetikk OUS.
  • For andre genetiske undersøkelser henvises til spesiallitteratur.

Behandling og oppfølging

A. Akutt Addison-krise – se akutt veileder i pediatri

NB: Ikke bruk Solu-Medrol® (metylprednisolon) som ikke har mineralokortikoid effekt som injeksjon (im/iv) i akutt situasjoner. Bruk Solu-Cortef® (hydorkortison).

B. Substitusjonsbehandling ved kronisk binyrebarksvikt

Glukokortikoider: Hydrokortison eller kortisonacetat er vanligvis første valg hos barn grunnet kort virkningstid og lav potens (liten veksthemmende virkning).  Hydrokortison er det som er brukt og anbefalt internasjonalt. Vanlig startdose er hydrokortison 12 mg/m2/døgn eller kortisonacetat 15 mg/m2/døgn, fordelt på 3 (ev 4) doser med høyest dose om morgenen (begge på registreringsfritak (5 mg eller 2,5 mg tbl), ev mulig å få laget kapsler eller mikstur ved sykehusapotek). Vedlikeholdsdose kan variere (8-15 mg/ m2/døgn) avhengig av diagnose (vanligvis høyest ved CAH og lavest ved sekundær binyrebarksvikt).  Dosering styres etter kliniske tegn på hypokortisolisme (trøtthet, hypoglykemi (om morgenen), vekttap, magesmerter) eller hyperkortisolisme (Cushingoid trekk). Viktig å monitorere vekst, vekt og skjelettmodning. Gi lavest mulig dose som gir trivsel og normal tilvekst.  Fortsatt hyperpigmentering indikerer undersubstitusjon av glukokortikoid. ACTH-målinger kan i praksis ikke brukes til å regulere dosen (unntak CAH – se nedenfor).

Bruk av syntetiske glukokortikoider (prednisolon, prednison, deksametason) anbefales ikke hos barn i vekst, grunnet lang halveringstid (og virkningstid), men kan brukes hos ungdommer som er ferdig utvokst hvis man ikke kommer i mål med vanlig behandling (f.eks prednisolon 3-5 mg/m2 fordelt på 2 doser med 12 timers intervall – obs lite mineralkoritkoid virkning og krever økt dose av mineralkortikoider). Plendaren® er medikament med modifisert frisetting av hydorkortison som kan gis x 1 daglig. Det er ikke godkjent til bruk for små barn ennå men kan brukes hos ungdommer som er utvokst (dekkes etter individuell søknad). Startdose vanligvis 20-30 mg daglig i 1 dose.

Ekvivalente doser av glukokortikoider 
1 mg hydrokortison = 1,25 mg kortisonacetat = 0,2 mg prednisolon = 0,05 mg dexametason. 50 mg hydrokortison har mineralkortikoid effekt tilsvarende 0,1 mg fludrokortison. 

Mineralkortikoider: Ved primær binyrebarksvikt gis tillegg av fludrokortison (Florinef®) 0,05-0,2 mg/døgn gitt i en dose. Kontroller elektrolytter, renin, aldosteron (bør helst måles om morgenen, liggende) og blodtrykk. Spør om salthunger og ortostatisme. Dosen med fludrokortison er optimal dersom renin ligger innenfor eller opptil x 2 øvre referanseområde. Dosen bør reduseres dersom renin ikke er målbart og økes hvis renin er høyere en x 2 øvre referanseområde. Spedbarn (< 1 år) kan kreve høyere doser, samme gjelder pasienter som behandles med glukokortikoider , som har liten eller ingen mineralokortikoid effekt (f.eks Prednisolon).  Mineralokortikoid-dosen justeres ikke av alder eller overflateareal fordi aldosteronsekresjonen er nesten konstant gjennom hele livet. Dosen med mineralkortikoider trenger ikke å økes ved stress, interkurrent sykdom eller andre påkjenninger.
Spedbarn (salttapende CAH) kan ha behov for salttilskudd (natriumklorid) på ca. 1-3 gram daglig, delt på 1 eller flere doser i løpet av dagen for å motvirke salttap. Dette grunnet lav natrium innhold i morsmelk/morsmelkerstatning og en relativ motstand mot renal mineralokortikoider i denne aldersgruppen. Viktig å kontrollere blodtrykk hos spebarn som bruker salttilskudd (økt risiko for hypertensjon).

Suppresjonsbehandling ved CAH:
Prinsippet er å sikre jevn suppresjon av ACTH for å hindre overproduksjon av hormonforstadier og androgener med uønsket virkning (se og akuttveileder). Dosering og medikamentvalg er slik skisset ovenfor. CAH krever ofte relativt høye doser glukokortikoider og det å finne den riktig balanse mellom tilstrekkelig supprimering av androgen produksjonen versus overdosering av glukokortikoider kan være utfordrende. Kontroller renin og hormonforstadier (17-OH-progesteron ved 21-hydroksylasemangel), i tillegg til ACTH.  Prøven tas innen 2 t etter morgendosen av kortison. NB: tas ikke medikamentfastende! Følg med tilvekst, pubertetstegn, trivsel, skjelettmodning. Ikke tilstreb verdier for prekursorene ned i normalområdet, det vil medføre overdosering. Husk at 17-OH-Progesteron økes ved stress og merk at ved høyt 17-OH-Progesteron kan man ha høy reninaktivitet selv om mineralokortikoid- og salttilskuddet er tilstrekkelig.

Måling av s-kortisol i døgnprofil kan være nyttig hvis man ikke kommer i mål med behandlingen. Hormoner (kortisol, 17-OH-Progesteron, androstendion – CAH profil) kan måles ca 4-6 ganger i døgnet (før og 2 timer etter hver dose). Metode for å måle 17-0H progesteron i filtrerpapir prøve er ikke tilgjengelig til bruk i oppfølgingen av CAH per i dag i Norge (er under utarbeidelse).

Forebygging av Addisons krise:
Grundig informasjon og opplæring om sykdommen til barnet og foreldrene. Lær barna å kjenne sine egne symptomer på lavt kortison.. SOS-kapsel og Nasjonalt steroidkort for binyrebarksvikt anbefales. Gi råd om ekstra kortisonacetat, for eksempel 2,5-5 mg ved moderate anstrengelser, før eksamen etc.
Ikke gjennomfør smertefulle prosedyrer uten å gi ekstra kortison.
Ved sykdom/stress: Gi  enkle og skriftlige råd om stressdoser, f.eks. vanlig døgndose ganges med 2-3 (tilsv. ca 50 mg/m2) og fordeles på 4 like doser som gis  hver 6.time Velg en stressdose som er praktisk mtp tablettstyrke og som er lett å huske! Gradvis nedtrapping når stresset har opphørt er ikke nødvendig ved primær svikt (de har ingen egenproduksjon å bevare). Ved betydelig påkjenninger som f.eks. kirurgiske inngrep gi hydrokortison i.v.opp til 100 mg/m2 hver 6 time (se tabell under for forslag til dosering ved operasjon og lignende).
Utstyr pasienten med Solu-Cortef® inj.væske hjemme. Gi skriftlige instrukser og gi foreldrene opplæring i å sette  Solu-Cortef® i.m  i akutte situasjoner:

Retningslinjer for nedtrapping av høydose glukokortikoidbehandling:
Halver dosen med 1-2 ukers intervall til vedlikeholdsdose 20-40 mg/m2 kortisonacetat per dag. Deretter gradvis seponering over like mange uker som høydosen ble gitt, etterhvert ev. som doser gitt hver andre dag. Gi stressdoser ved sykdom under nedtrappingsperioden. Vurder å gi stressdoser ved påkjenninger inntil 6-12 md. etter avsluttet høydosebehandling.

Langvarig bruk av inhalasjonssteroider:
Slik behandling vil kunne gi sekundær binyrebarksuppresjon. Risikoen er størst hos de som bruker store dose inhalasjonssteroider, men er også rapporterte ved bruk av moderate doser. Man vil da finne både lavt s-kortisol og p-ACTH. Synacten test vil kunne avdekke binyrebarksuppresjon og/eller redusert kortisolrespons ved stress. Langvarig behandling med høydose inhalasjonssteroider bør trappes ned gradvis og stressdoser gis ved sykdom under nedtrappingsperioden og i tiden etterpå (se ovenfor).

Tabell 1: Behandling ved operasjon, tannbehandling etc

Prosedyre

Preoperative behov

Postoperative behov

Større operasjoner

2 mg/kg hydrokortison im eller iv rett før anestesi, gjenta dosen hvis prosedyrer varer lengre enn 4 timer

Gjenta 2 mg/kg hydrokortison iv/im hver 6.time i 24-48 timer, eller til pasienten klarer å drikke og spise. Deretter dobbel peroral dose i 24-48 timer, for så å trappe ned til vanlig dose

Mindre operasjoner og større tannbehandling  (i narkose)

2 mg/kg hydrokortison iv eller im rett før narkose.

Doble oral dose i 24 timer, deretter normal dose

Invasive prosedyrer (inkludert tarm prosedyrer) som krever faste og/eller bruk av avføringsmiddel

2 mg/kg hydrokortison im eller iv rett før prosedyre/narkose.

Vurder behov for innleggelse over natten med iv væske (og 2 mg/kg hydrokortison im/iv før tømning starter; gjentas før prosedyre)

Evt doble oral dose i 24 timer, deretter normal dose

Vanlig tannbehandling,

Vaksinering

Ekstra morgendose 1 time før behandling eller vaksine

Evt doble oral dose i 24 timer, deretter normal dose

Mindre prosedyrer

Vanligvis ikke nødvendig

Ekstra dobbel dose ved behov dersom symptomer oppstår


C. Isolert aldosteronmangel og aldosteronresistens

Bakgrunn

Sjeldne genetiske tilstander (syntesedefekter, perifer resistens med pseudohypoaldosteronisme).

Symptomer og funn

Polyhydramnion, nedsatt trivsel, dårlig vekst, periodevis feber, oftest salttap ev. salttapskrise og hyperkalemisk acidose.

Diagnostikk og utredning

Standardiserte målinger av aldosteron og plasma renin (for eksempel målt liggende og etter 3 timer oppegående), elektrolytter i blod og urin, pH og blodtrykk er viktig differensialdiagnostisk. Ved aldosteronsyntesedefekt er aldosteron lav og renin høy, mens ved aldosteronresistens er både aldosteron og renin høy. For tolkning av prøver og diagnostikk, se spesiallitteratur. Ved aldosteronresistens er det viktig å utelukke misdannelser i urinveiene.

Behandling

Ved isolert aldosteronsyntesedefekt gis store menger salt og fludrokortison. Pseudohypoaldosteronisme type I behandles med salttilskudd og ev. indometacin.

Prosedyrer og verktøy

Nyttige adresser

Litteratur

  1. Vårdprogram för adrenogenitalt syndrom (fra den svenske Barnelegeforeningen): http://www.blf.net/endodiab/vprogags.htm
  2. Brook`s Clinical Paediatric Endocrinology, 5th Edition. Willey-Blackwell, 2008.
  3. Sperling MA (red.). Pediatric Endocrinology. Saunders, Philadelphia, PA. 2014.
  4. Ranke MB (red.). Diagnostics of Endocrine Functions in Children and Adolescents. Karger, Basel, 2011.
  5. Nasjonal Veileder i Endokrinologi: www.endokrinologi.no
  6. Husebye ES et al. Nytt steroidkort ved binyrebarksvikt. Tidsskr Nor Legeforening 2012;132:2043-4.
  7. Løvås K, Erichsen MM, Husebye ES et al. Primær binyrebarksvikt – årskaker diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Legeforen nr 2 2006; 137:540-3.
  8. Nemoen I, Husebye ES, Myhre AG, Løvås K. Klassisk medfødt binyrebarkhyperplasi. Tidsskr Nor Legeforen nr 7-8 2017; 125:155-158.
  9. Park J, Didi M, Blair J. The diagnosis and treatment of adrenal insufficiency during childhood and adolescence. Arch Dis Child 2016;101:860-865.
  10. Bornstein SR, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insuffiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(2): 364-389.
  11. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003;361(31):1881-1893.
  12. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS et al. A Summary of the Endocrine Society Clinical Practice Guidelines on Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency. International Journal of Pediatric Endocrinology 2010.
  13. Hindmarsh, PC. Management of the child with congenital adrenal hyperplasia. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 23:193-208.

Publisert 2006: Anne Grethe Myhre
Revidert 2009: Anne Grethe Myhre og Robert Bjerknes

2.13 Overproduksjon av binyrebarkhormoner

Sist faglig oppdatert: 01.01.2010

Anne Grethe Myhre

Bakgrunn

I binyrebarkens tre soner produseres hhv. glukokortikoider, mineralokortikoider og androgener. Syntesen av glukokortikoider og androgener styres av ACTH fra hypofysen, mens mineralokortikoidsyntesen vesentlig styres av renin-angiotensin. Sykdommer med overproduksjon er sjeldne. De gir oftest et blandet klinisk bilde med overskudd fra alle tre soner i varierende grad. Den vanligste tilstanden man ser i praksis er iatrogent Cushings syndrom pga steroidbehandling.

A. Cushings syndrom

Årsaker

  • Iatrogen (steroidbehandling)
  • Binyrebarktumores (ofte maligne, ofte også androgenproduserende)
  • Cushings sykdom (ACTH-produserende hypofyseadenom)
  • Ektopisk ACTH-produksjon
  • (Familiær glukokortikoidresistens gir høye hormonnivåer og binyresvikt, ikke Cushings syndrom)

Symtomer og funn

Overvekt (Cushings syndrom er en sjelden årsak til overvekt), dårlig høydetilvekst (friske overvektige har i motsetning normalt litt økt høydetilvekst), hypertensjon, nedsatt glukosetoleranse, «måneansikt», kortisolakne, blålilla brede striae, proksimale muskelsmerter, kraftig hudpubertet, virilisering, hirsutisme, forsinket skjelettmodning, osteopeni.

Diagnostikk og utredning

Basal hormonutredning: Spyttkortisol kl. 23 i minst tre prøver. Gjentatte målinger av fritt kortisol i døgnurin. Bruk aldersspesifikke referanseverdier. Mål kortisol og ACTH i blod under rolige forhold kl. 08. og kl. 20 (ev. supplert med måling kl. 24). Opphevet døgnvariasjon av s-kortisol er typisk ved Cushings syndrom. Man må fastslå at det foreligger hyperkortisolisme før man gjør videre utredning. Nivådiagnostikken kan være vanskelig og krever systematisk tilnærming.  Den bør foregå ved sykehus som har endokrinologisk, nevrokirurgisk og nevroradiologisk spesialkompetanse.

Suppresjonstester

Dexametason suppresjonstest, ev. kombinert med CRH (corticotropin-releasing hormone)-test. For dosering og tolkning, se egne oversikter (bl.a. litteraturreferansene til dette kapittelet).

Billeddiagnostikk

CT binyrer. MR hypofyse med kontrast. Små tumores uten funksjonell betydning kan forekomme normalt både i binyrer og hypofyse. Det er derfor viktig at man har fastslått at pasienten har forhøyet kortisol før man begynner å lete etter adenomer.

Spesialundersøkelser for nivålokalisasjon

Kateterisering av binyrevenene. Sinus petrosus-kateterisering kombinert med CRH-stimulering.

Behandling

Kirurgisk, medikamentell eller strålebehandling avhengig av årsak.

B. Økte aldosteronnivåer

Årsaker

  • Pseudohypoaldosteronisme type I (perifer aldosteronresistens)
  • Primær hyperaldosteronisme (bilateral binyrehyperplasi, adenom ved Conns syndrom; svært sjeldent hos barn)
  • Årsaker utenfor binyrene (renale årsaker, Wilms tumor)

Symtomer og funn

Hyperaldosteronisme gir hypokalemisk alkalose, hypertensjon og muskelsvakhet. Pseudohypoaldosteronisme gir et klinisk bilde av aldosteronmangel med salttap, hyperkalemi og hypokloremisk acidose, se kap.2.12 "Binyrebarksvikt" under pkt C.

Diagnostikk og utredning

Standardiserte målinger av aldosteron og plasma reninaktivitet (for eksempel målt liggende og etter 3 timer oppegående), elektrolytter i blod og urin, pH og blodtrykk er viktig differensialdiagnostisk.

Tommelfingerregel: Høy aldosteron og lav renin betyr at sykdomsårsaken er i binyrene. For diagnostikk, se spesiallitteratur.

Billeddiagnostikk

CT binyrer. MR abdomen. Funksjonell undersøkelse med scintigrafi er mulig, diskutér ev. med nukleærmedisinsk avdeling.

Behandling

Kirurgisk eller medikamentell avhengig av årsak.

C. Økte androgennivåer

Årsaker

Medfødt binyrebark hyperplasi (klassisk eller sent debuterende form), prematur adrenarke (hudpubertet), binyretumores (oftest assosiert med Cushings syndrom).

Symtomer og funn

Pubertetsforstyrrelser, pseudopubertas precox hos gutter (behåring og penistilvekst med prepubertale testikler), virilisering hos jenter, økt veksthastighet, avansert skjelettalder.

Diagnostikk og utredning

Mål s-dihydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) som avspeiler binyrenes androgenproduksjon. Ved mistanke om adrenogenitalt syndrom måles også 17a-hydroksyprogesteron, 11-deoksykortisol eller andre hormonforstadier (ev. før og etter stimulasjon med ACTH). Se for øvrig kapitlene om pubertetsavvik og barn med uklare kjønnskarakteristika.

Prosedyrer og verktøy

Litteratur

  1. Brook CDG, Hindmarsh PC (red.). Clinical Paediatric Endocrinology. Blackwell Science, Oxford, 2005.
  2. Sperling MA (red.).  Pediatric Endocrinology. Saunders, Philadelphia, 2009.
  3. Ranke MB (red.).  Diagnostics of Endocrine Functions in Children and Adolescents. Karger, Basel, 2003.
  4. Pediatrisk Endokrinologi. Tidsskriftserie 1987-2009; www.pediatrisk-endokrinologi.no

Publisert 2006: Anne Grethe Myhre og Robert Bjerknes

2.14 Feil i somatisk kjønnsutvikling

Sist faglig oppdatert: 01.01.2016

Robert Bjerknes, Anne Grethe Myhre, Helge Ræder og Hilde Bjørndalen

Bakgrunn

Normal somatisk kjønnsutvikling

Den somatiske kjønnsutviklingen foregår etter en fastlagt sekvens, styrt av det genetiske materialet som er til stede etter fertiliseringen (46,XX hos jenter og 46,XY hos gutter), den etterfølgende differensieringen av gonadene og de hormoner og andre signalsubstanser som disse produserer.

Gener og gonader: Den såkalte sex-determining region av Y kromosomet, SRY, er ett av en rekke gener som er nødvendige for at den bipotensielle gonaden skal utvikles til en testikkel. Flere andre gener som koder for ulike transkripsjonsfaktorer (f.eks. DAX-1, SF-1, WT-1, SOX9 og DMRT1/DMRT2) er også viktige i differensieringen av gonadeanleggene til henholdsvis testikler eller ovarier.

Hormoner: I løpet av differensieringen av testiklene modnes tre typer celler: Sertoliceller (produserer Anti-Müllersk hormon (AMH)), Leydigceller (produserer androgener), samt spermatogonier. Tre celletyper differensieres også i ovariene: Follikkelceller, steroidhormonproduserende celler og oocytter. I motsetning til i testiklene antar man at det ikke produseres signifikante mengder steroider i ovariene i fosterlivet eller i prepuberteten.

Genitalia interna: Hos alle fostre er det tidlig i utviklingen anlagt Müllerske ganger (fremtidige kvinnelige indre genitalia) og Wolffske ganger (fremtidige mannlige indre genitalia). Hos gutter gjør AMH at de Müllerske strukturer tilbakedannes, mens tilstedeværelse av androgener medfører at de Wolffske ganger består og videreutvikles til bl.a. sædlederne. Hos jenter vil fravær av AMH føre til at de Müllerske strukturer ikke tilbakedannes, men utvikles til tuber, uterus og indre tredjedel av vagina. Hos jenter vil de lave androgennivåene gjøre at de Wolffske ganger tilbakedannes.

Genitalia eksterna: Som for gonadeanleggene er anleggene til de ytre kjønnsorganene like hos jenter og gutter tidlig i utviklingen. Om dihydrotestosteron dannes i tilstrekkelig mengde (fra tilstrekkelige mengder testosteron) og fosteret er i stand til å respondere normalt på androgener, vil de bipotensielle ytre anleggene utvikles i mannlig retning (genitaltuberkelen blir til penis, urethralfolden fusjonerer på en slik måte at åpningen kommer på tuppen av penis, mens de genitale foldene vokser sammen og danner skrotum). Hos jenter vil bl.a. fravær av androgener gjøre at genitaltuberkelen utvikler seg til klitoris, urethralfolden danner labia minora med urethralåpningen i midtlinjen, mens genitalfoldene danner labia majora samtidig som ytre del av vagina dannes opp mot nedre del av de Müllerske strukturer.

Feil i den somatiske kjønnsutviklingen

Årsaker

Tilstandene benevnes internasjonalt som «Disorders of sexual differentiation (DSD)» og de kan systematisk deles inn i:

Kjønnskromosom DSD: 45,X (Turner Syndrom og varianter), 47,XXY (Klinefelter syndrom og varianter), 45,X/46,XY (mixed gonadal dysgenesis og ovotestikulær DSD) og 46,XX/46XY (kimerisk ovotestikulær DSD).

46,XY-DSD: Partielle og komplette (Swyer syndrom) gonadedysgenesier, gonaderegresjoner, ovotestikulær DSD, androgensyntesedefekter inkludert 5 alfa-reduktasemangel, partielle eller komplette androgenreseptordefekter (forkortes henholdsvis PAIS og CAIS), LH- reseptordefekter, persisterende Müllerduktsyndromer (AMH-mangel eller AMH-reseptordefekter) og andre syndromassosierte tilstander.

46,XX-DSD: Gonadedysgenesier, ovotestikulær DSD, testikulær DSD (SRY+) og androgenoverskuddstilstander inkludert 21-hydroksylasemangel) og andre syndromassosierte tilstander.

Det er særlig følgende tre undergrupper som gjør seg gjeldende og som blir nærmere omtalt:

  1. Gonadedysgenesier: Denne gruppen som skyldes feil i gonadedifferensieringen, omfatter både 46XY-DSD, 46XX-DSD og kjønnskromosom-DSD. Det finnes en rekke genetiske tilstander assosiert med gen- eller kromosomfeil som fører til mangelfull dannelse av alle celletyper i gonadene. Ved 46XY-DSD gonadedysgenesi ser man i varierende grad konsekvensene av mangel både på Sertoliceller (AMH-mangel med gjenværende Mullerstrukturer) og Leydigceller (manglende virilisering av genitaltuberkelen).  Eksempler på årsaker er patogene genetiske forandringer i SRY-genet eller gener for andre transkripsjonsfaktorer, ekte hermafroditisme (dvs. tilstedeværelse av både testisvev og ovarievev), samt Turner syndrom, Klinefelter syndrom og deres varianter.
  2. 46,XY-DSD med undervirilisering: Denne gruppen skyldes som regel feil tidlig eller sent i testosteronsyntesen eller i androgenreseptoren (kodet av AR-genet) (som gir partiell eller komplett androgen-reseptorinsensitivitet). Felles for disse tilstandene er selektiv affeksjon av Leydigcellenes produkt testosteron (med påfølgende manglende virilisering av genitaltuberkelen), med samtidig intakte Sertoliceller (normal AMH-produksjon og derfor fullstendig tilbakedannede Müllerstrukturer). I sjeldne tilfeller er årsaken en defekt i 5-alfa-reduktase (kodet av SRD5A2-genet) som omdanner testosteron til dihydrotestosteron.
  3. 46XX-DSD med androgenoverskudd: De dominerende tilstandene i denne gruppen er de ulike formene av kongenitt binyrebarkhyperplasi (CAH), der 21-hydroksylasesvikt er den klart hyppigste. Denne tilstanden gir i tillegg til virilisering av jentefostre på grunn av overproduksjon av androgener, også kortisol- og aldosteronmangel. Mangel på kortisol og aldosteron kan medføre livstruende Addisonkriser både hos jenter og gutter (se for øvrig kapitlet om sykdommer i binyrebarken). Aromatasemangel er en meget sjelden årsak til virilisering av jentefostre.

Fenotype

Feil i den somatiske kjønnsdifferensieringen kan være assosiert med uklare kjønnskarakteristika ved fødsel, men symptomene kan også først manifestere seg senere i barnealder eller ved pubertet). I de siste tilfellene er den ytre fenotypen normal jente eller gutt.

Diagnostikk og utredning

Når et barn blir født med uklare kjønnskarakteristika er dette en situasjon som krever rask og grundig informasjon av foreldrene, hurtig målrettet utredning og fastslåelse av oppdragerkjønn, samt godt forberedt behandling og langtidsoppfølging. Det er nødvendig med tverrfaglig kunnskap i team med bl.a. barneendokrinolog, barne- eller plastikkirurg, gynekolog, barnepsykiater eller -psykolog og sykepleier.

I Norge er utredning og behandling av barn med usikker somatisk kjønnsutvikling sentralisert og organisert i en flerregional behandlingstjeneste lokalisert ved Oslo universitetssykehus (https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/avdeling-for-barnemedisin/flerregional-behandlingstjeneste-for-usikker-somatisk-kjonnsutvikling) og Haukeland universitetssykehus (https://helse-bergen.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/fleirregional-behandlingsteneste-for-usikker-somatisk-kjonnsutvikling ). Behandlingstjenesten omfatter diagnostikk og behandling av:

  • tilstander der det ved fødsel er vanskelig å fastslå barnets kjønn eller der det senere fremkommer tegn på feil i kjønnsdifferensieringen
  • perineale hypospadier
  • alle grader av hypospadi dersom ikke begge testikler er i skrotum
  • pasienter med kjønnskromosommosaikker (for eksempel undergrupper av Turner syndrom)
  • pasienter med medfødte syndromer som innbefatter genitale misdannelser
  • pasienter med manglende eller ufullstendig utvikling av pubertet som følge av feil i somatisk kjønnsutvikling
  • sent-debuterende kongenitt binyrebarkhyperplasi (CAH) hos jenter

De to behandlingsteamene tar også gjerne i mot henvendelser for drøfting av pasienter med tilstander som ikke opplagt faller innenfor de nevnte kategoriene.

Henvisningsinformasjon: Ved akutte henvendelser som gjelder nyfødte kan lokal barneavdeling kontakte vakthavende barnelege på nyfødtintensivavdelingen på Haukeland universitetssykehus eller OUS-Rikshospitalet.

For henvendelser som ikke er akutte, kan lege i primærhelsetjenesten eller barnelege sende søknad til:

Haukeland Universitetssykehus HF

Barneklinikken, Seksjon for endokrinologi og metabolisme

Postboks 1400

5021 Bergen

 

Oslo universitetssykehus HF

Barnemedisinsk avdeling

Postboks 4956 Nydalen
0424 Oslo

I behandlingstjenestenes utredning inngår grundig anamnese og detaljert klinisk undersøkelse av genitalia. Det er også viktig å fastslå om det er ledsagende symptomer som kan gi en pekepinn om årsaken (for eksempel økt pigmentering, hypertensjon eller dysmorfe trekk). Videre vil billeddiagnostikk for å avklare detaljene i anatomien være nyttig, først og fremst ultralyd av genitalia interna (bl.a. for å avgjøre om Müllerstrukturer er tilstede), CT/MR bekken, urethracystovaginografi, samt kirurgiske prosedyrer som endoskopi og biopsitaking. Karyotyping, seriebestemmelse av blodsukker og elektrolytter (serum og urin) ved mistanke om CAH, samt basalverdier av hypofyse-, gonade- og binyrebarkhormoner og deres forstadier supplert med bestemmelse AMH hører også med. I en del tilfeller kan det også være aktuelt med ulike endokrine stimulasjontester, f.eks. Synachten-tester og hCG-tester. En rekke genetiske analyser vil også være viktige i utredningen (for eksempel sekvensering og eventuelt også kopitallsanalyse (MLPA) for genene som koder for 21-hydroksylase (CYP21A2), samt11-beta-hydoksylase (CYP11B1), androgenreseptor (AR), 5-alfa reductase (SRD5A2) og transkripsjonsfaktorene SRY, SOX9 og WT1).

Behandling og oppfølging

Når et barn er født med uklare kjønnskarakteristika er det nødvendig så raskt som mulig å avklare barnets kjønn, og barnet skal da overflyttes til ett av de to teamene i den flerregionale behandlingstjenesten for usikker somatisk kjønnsutvikling. I den videre prosessen er det en rekke hensyn som må tas, for eksempel at barnet skal ha en god barndom og ungdomstid, en sikker kjønnsidentitet og mulighet til å ha og ha glede av seksuelle forhold. Videre må det legges vekt på muligheten for fremtidig fertilitet, samt den etiologiske diagnose om den lar seg fastslå. Det er også svært viktig med gjentatt og grundig informasjon til foreldrene.

Medisinsk behandling og oppfølging vil i mange tilfeller være knyttet til hormonsubstitusjon (for eksempel tilførsel av kortisol og mineralokortikoid til barn med CAH eller pubertetsinduksjon hos barn med gonadedysgenesi). Behovet for rekonstruktiv kirurgi vil bli vurdert individuelt. Dette må gjøres av kirurg med spesiell kompetanse og erfaring. Videre skal gonader som har malignt potensiale fjernes etter gjeldende retningslinjer. En overordnet målsetning må være å styrke kjønnsrollen gjennom de medisinske, kirurgiske og psykologiske tiltak som settes i verk. Oppfølgingen må være tverrfaglig og preget av kontinuitet, forståelse og omsorg.

Prosedyrer og verktøy

Litteratur

  1. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA: Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006; 118: E488–E500.
  2. Bjerknes R. Forstyrrelser i den somatiske kjønnsutviklingen (3): Patofysiologi og kliniske bilder. Pediatrisk Endokrinologi 2007;21:53-64; http://pediatrisk-endokrinologi.no/2007/2/Bjerknes_2007_2.pdf
  3. Bjerknes R. Forstyrrelser i den somatiske kjønnsutviklingen (4): Utredning av nyfødte med uklare kjønnskarakteristika. Pediatrisk Endokrinologi 2008;22:44-51; http://pediatrisk-endokrinologi.no/2008/1/Bjerknes_2008_1.pdf
  4. Myhre AG, Bjerknes R. Binyrebarksvikt. Generell veileder i pediatri. 2009. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/pediatri/endokrinologi/binyrebarksvikt
  5. Rawal AY, Austin PF. Concepts and Updates in the Evaluation and Diagnosis of Common Disorders of Sexual Development. Curr Urol Rep 2015;16:83.
  6. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, Baratz Dalke K, Liao LM, Lin-Su K, Looijenga 3rd LH, Mazur T, Meyer-Bahlburg HF, Mouriquand P, Quigley CA, Sandberg DE, Vilain E, Witchel S; and the Global DSD Update Consortium. Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016 Jan 28. [Epub ahead of print].

Publisert 2006: Robert Bjerknes
Revidert 2009: Robert Bjerknes

2.15 Diabetes insipidus

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Kolbeinn Guðmundsson

Bakgrunn

Definisjon på diabetes insipidus (DI) er polyuri og polydipsi der man kan påvise høy serum osmolalitet (>(295) 300 mOsm) samtidig som urin ikke er adekvat konsentrert (< 600 mOsm).

Sentral DI (SDI): manglende eller defekt vasopressinmolekyl. Forårsaket av genetiske feil, traume, operasjon, tumores eller infiltrative prosesser i hypofyse/hypotalamus.

Nefrogen DI (NDI): Manglende effekt av vasopressin. Medfødte genfeil (defekt reseptor eller post-reseptor effekt) gir alvorligere symptomer. Ervervete tilstander: Litiumbehandling, hyperkalsemi eller hypokalemi er de vanligste årsaker, men kronisk nyresykdom og andre medikamenter kan også forårsake dette. Ervervet NDI gir som regel mildere symptomer enn medfødte.

Diagnostikk og utredning

Anamnesen er viktigst. Meget avhengig av barnets alder. Selv om tilstanden er medfødt skaper den ofte ikke problemer før barnet slutter å amme. Da blir den osmotiske byrden større og væskeinntaket mindre. Barna har ofte stort behov for kaldt vann eller isbiter. Søvn og andre aktiviteter blir forstyrret og de drikker om natten når de må tisse. Psykogen polydipsi gir som regel relativt lav serum osmolalitet (< 270 mOsm), det samme ser man hos barn som har blitt vant til å til ha tilgang til flaske døgnet rundt.

Behandling bør aldri startes før diagnosen er sikker!

Ved suspekt historie måles følgende: Blodsukker, S-osm, Na, K, karbamid, kalsium. Urin stix og urin-osm. Optimalt måles dette fastende. Fasten bør være så lang som mulig basert på historien; hvor lenge har barnet tidligere klart seg uten drikke? En slik faste kan trygt gjøres i hjemmet. Får man ikke et konklusivt svar etter en slik faste kan det bli aktuelt med en kontrollert forlenget faste. En slik test bør gjøres under grundig tilsyn på sykehus, da en reell DI kan fort resultere i dehydrering og hypernatremi (ref. 1).

Diagnostiske funn

  • s-osm > (295) 300 og u-osm < 600 er forenlig med DI
  • s-osm < 270 og/eller u-osm > 600 gjør DI meget usannsynlig

Måling av vasopressin i serum har liten betydning og er ikke nødvendig for å stille diagnosen. Verdien er som regel høy ved NDI, og det kan være av nytte å måle dette når s-osm er blitt >(295) 300 for å bekrefte at det dreier seg om sentral DI (lav verdi).

Pitressin (1 E/m2 s.c.) kan gis når s-osm > 300 for å differensiere mellom NDI (ingen effekt) og sentral DI (forventet dobling i u-osm i løpet av en time). Intranasal Minirin® er blitt brukt i steden for pitressin i denne sammenheng, men det er beskrevet tilfeller av sekundær hyponatremi, pga. den lange halveringstiden.

Radiologi: Ved sentral DI bør alltid MR caput utføres. Ved idiopatisk SDI bør man vurdere MR årlig eller annet hvert år. Ved NDI gjøres ultralyd nyrer og eventuelt CT caput for å påvise intracerebrale kalsifikasjoner. Ved langvarig DI av enhver type kan det utvikles hydronefrose.

Behandling og oppfølging

SDI: Alle klarer seg teoretisk på bare vann. Problemene blir underernæring hos små barn og store ubehag hos eldre. Behovet for elektrolyttfritt vann er ca. 3–5 L/m2 kroppsoverflate/døgn ved manglende vasopressineffekt. Gitt at pasienten får dette kontinuerlig og i tillegg nok ernæring oppnår man en væskebalanse med s-Na 150–155 mmol/L. Dette kan være en løsning der normale tørstemekanismer ikke er til stede. All type hydrering som ikke er styrt av pasientens egen tørste (intravenøs, sonde) kan fort skape alvorlig hyponatremi hos de som får behandling med vasopressinanaloger (type Minirin®).

Medikament

dDAVP (Minirin®) Nesespray 2,5 mikrogram og 10 mikrogram. Tabl.  60 mikrogram og 120 mikrogram.

Doser er meget individuelle. Oral dose er som regel minst 20 ganger større en intranasal. Effekt av spray inntreffer om ca. 5–10 minutter mens oral dose har effekt først etter ca. en time. De fleste klarer seg på 2 daglige doser, noen på bare en dose og noen trenger en tredje dose midt på dagen. Det er viktig å oppjustere dosen slik at pasienten ikke har ubehag av polydipsi/uri. Det er anbefalt å ha en diureseperiode daglig der man har muligheten til å kvitte seg med eventuell overvæsking. Denne bør da planlegges til et praktisk tidspunkt. Med normal tørste og oral hydrering er det vanskelig å overdosere med Minirin®.

NDI: Væskeprinsippene er de samme som ved SDI med vekt på å minske osmotisk börde. Medikamentell behandling er mye vanskeligere og ikke like effektiv. Mest brukt er kombinasjon av hydroklortiazid/amilorid. Høye doser Minirin kan ha noen effect.

(hydroklortiazid 2–3 mg/kg/dag/amiloride 0,2–0,3 mg/kg/dag delt på 2 doser). Saltfattig kost øker effekten av dette. Indometacin 2 mg/kg/dag delt på 2 doser brukes også.

Prosedyrer og verktøy

Supplerende litteratur

  1. Gudmundsson K. Diabetes Insipidus; Diagnose og behandling. Pediatrisk Endokrinologi, 2000; 14:23– 28. 
  2. Pediatric Endocrinology, 4th Ed. Fima Lifshitz (editor). Kapittel om væskebalanse av J. Majzoub og L. Muglia, side 755–776.
  3. UpToDate: ”Diagnosis of polyuria and diabetes insipidus”. “Treatment of central diabetes insipidus”. “Clinical manifeststaions and causes of nephrogen diabetes insipidus”.

Publisert 2006: Kolbeinn Guðmundsson
Revidert 2009: Kolbeinn Guðmundsson

2.16 Hypoglykemi

Sist faglig oppdatert: 01.01.2010

Pål R. Njølstad

Bakgrunn

Hypoglykemi defineres som blodglukose < (2,2-) 2,6 mmol/L. Usikre grenser. Normal blodglukose er 3-7 mmol/L. Hypoglykemi ved diabetes mellitus omtales ikke.

Symtomer og funn

Hos nyfødte og små spedbarn: Sitring, blekhet, tachypnoe, hypotoni, apnoe, hypotermi, kramper, koma.

Hos større barn: Adrenerge symptomer (blekhet, svette, tremor, hjertebank, nervøsitet), sult, kvalme, oppkast og cerebrale symptomer (hodepine, synsforstyrrelser, slapphet, rastløshet, aggressivitet, endret adferd, redusert bevissthetsnivå, nevrologiske utfall, kramper, koma).

Diagnostikk og utredning

Generell utredning

Mål blodsukker med hurtigmetode, legg venflon, ta blodprøver (haster!) og samle urin.
Man kommer langt med barnets alder, anamnese og enkle undersøkelser!

Anamnese: Familiær forekomst, fødselsvekt, vekt- og høydetilvekst, psykomotorisk utvikling, lignende symptomer tidligere, infeksjoner, diare, oppkast/brekninger, fruktinntak, medikamenter, alkohol eller andre utløsende årsaker.
Viktig spørsmål: Hvor lenge hadde barnet fastet før blodsukkeret ble lavt?

  • Hvis blodsukkeret blir lavt innen 2–3 timer etter et måltid, kan årsaken være hyperinsulinisme.
  • Lavt blodsukkeret etter 3–10 timer sees ved glykogenoser
  • Hvis blodsukkeret blir lavt senere enn 10 timer kan årsaken være en glykoneogenesedefekt eller en feil i omsetningen av andre energikilder dvs fett (beta-oksidasjons defekter, carnitin og ketonlegemedefekter).

Klinisk undersøkelse: Høyde, vekt med percentilskjema, leverstørrelse, pigmentering, tonus, nevrologiske tegn, kardiomyopati?

Generelle prøver: Hb, hvite m/diff., trombocytter, CRP, glukose, syre/base, Na, K, kreatinin, ionisert Ca, ALAT, ASAT, bilirubin, ALP, GT, albumin, ammoniakk, laktat, frie fettsyrer, betahydroksybutyrat (ketoner). Urin ketostiks, ”metabolsk screening” (OUS- RH). Ta prøver til lagring (-20 Co): 1-2 ml EDTA-plasma, 1–2 ml serum, 1–2 ml EDTA-blod og 5 ml urin.

Ketotisk eller ikke-ketotisk hypoglykemi?

Første trinn i metabolsk utredning. Bestemmes ved måling av ketoner i urin og/eller serum ved samtidig hypoglykemi.

Viktige årsaker

  • Intoleranse for prolongert faste pga små karbohydratreserver (“ketotisk hypoglykemi”/ spedbarnshypoglykemi): absolutt vanligst!
  • Hormonmangel (veksthormonmangel, hypofysesvikt, binyrebarksvikt)
  • Enzymmangel: Glykogenoser type I, III, VI og IX, fruktose 1,6-difosfatasemangel, organiske acidurier/MSUD, mitokondriepatier.

Videre utredning

  • Diagnostisk faste, enten enkelt fasteforsøk eller utvidet fasteforsøk (se egne prosedyrer og referanser nedenfor) alt etter hvor mye man mistenker tilgrunnliggende metabolsk sykdom. Fasteforsøket kan med fordel etterfølge 24-timers metabolsk profil. Fasteprøve kan være farlig selv med god overvåkning og en bred utredning skal være gjort på forhånd. Spesielt skal betaoksidasjonsdefekter være best mulig utelukket. Det anbefales derfor at MS-MS analyse av acylcarnitiner (EDTA plasma, kfr OUS, RH) alltid er gjort før det gjennomføres diagnostisk faste. Dette fordi for eksempel MCAD kan gi koma med normalt blodsukker grunnet toksiske metabolitter. Veneflon og iv glukose (100 mg/ml) må være klargjort. Følg blodsukker hver 3.–4. time og syre/base hver 6.–8. time. Barnet kan drikke vann under fasten.
  • Glukagonprovokasjon. Denne utføres oftest i forlengelsen av fasteforsøket. Gi 0,03 mg/kg iv. Ta blodsukker ved t = 0, 5, 10 og 15 min.
  • 24-timers metabolsk profil

Tolking av utredningen

  • Intoleranse for prolongert faste er hyppigste årsak til hypoglykemi i barnealder. Oftest gutter 2–7 år med lav muskelmasse, opptrer om morgenen etter lang faste og kan gi oppkast og kramper (“Sunday morning fits”). Utredning normal bortsett fra intoleranse for prolongert faste. Ved samtidig hypoglykemi er s-insulin lavt (< 3–5 mU/L) mens s-kortisol, veksthormon og glukagon er økt. Glukagon gitt ved hypoglykemi gir ingen økning av glukose, men hvis glukagon gis ved normoglykemi fås normal glykemisk respons.
  • Hvis mistanke om veksthormon-mangel: Veksthormon-stimulasjonstest dersom lav spot-prøve. Stigning av veksthormon etter stimulasjonstest til verdi > 20 mIE/l, god tilvekst, ikke retardert skjelettalder, normal IGF-I og IGFBP3 taler imot veksthormonmangel.
  • Hvis dårlig økning av s-kortisol under hypoglykemi: Stimulasjonstest for å undersøke binyrebarkfunksjon.
  • Metabolsk screening i urin tatt ved samtidig hypoglykemi kan avsløre abnorme organiske syrer. Følges evt. av spesifikke tester for organiske acidurier.

Non-ketotisk hypoglykemi

Ta s-insulin, frie fettsyrer og ketonlegemer ved samtidig hypoglykemi.

  • Målbart s-insulin ved samtidig hypoglykemi (+ lave ketonlegemer/frie fettsyrer): Hyperinsulinisme (2.1).
  • Uforholdsmessig lavt s-insulin (og lave ketonlegemer, men høye frie fettsyrer): Defekter i ketogenese og betaoksidasjon (2.2). Alkoholintox.

Hyperinsulinisme

Videre utredning

  • Gjentatte (3–4) korresponderende målinger (helst målt i samme prøve) av blodsukker, s-insulin og s-C-peptid. HbA1c, ammoniakk.
  • Glukagonprovokasjon: Prosedyre som skissert nedenfor, men ved hyperinsulinisme kan faste være farlig. Ved klar mistanke om hyperinsulinisme bør man nøye seg med 5–6 timers faste før glukagonprovokasjon. Under fasten må blodsukkeret følges nøye.
  • Det tas prøve til s-insulin i tillegg til blodsukkermålingene.
  • P-aminosyrer med grenede kjeder
  • Dersom diagnosen ansees sikker, er ytterligere utredning inklusive genetikk og PET-scan indisert. Kontakt Senter for diabetesgenetikk, Haukeland universitetssykehus (www.diabetesgenetikk.no, diabetesgenetikk@helse-bergen.no).

Tolking av utredningen

Følgende taler sterkt for hyperinsulinisme: Dersom det må gis glukoseinfusjon > 10–15 mg/kg/min for å holde normoglykemi, insulin er målbart ved samtidig hypoglykemi, alvorlig hypoglykemi uten ketonuri eller uforholdsmessig lave ketoner i blod.

Ved hyperinsulinisme ses gjerne en kraftigere hyperglykemisk respons på glukagon (dvs. blodsukkerøkning på 3–4 mmol/L, mot ca. 2 mmol/L hos friske).

Defekter i ketogenese og beta-oksidasjon

Årsaker

  • Defekter i beta-oksidasjonen av fettsyrer
  • Defekter i carnitin-stoffskiftet

Videre utredning

  • Organiske syrer i urin. MS-MS av acylcarnitiner i EDTA plasma (se ref. 6). Ev. enzymaktivitet målt i fibroblaster og DNA-analyser.
  • S-carnitin (ta både total og fritt) (ev. muskelbiopsi med måling av carnitin), p-langkjedede fettsyrer. Videre utredning ved spesialist.

Tolking av utredningen

  • Defekter i beta-oksidasjonen av fettsyrer. Profilen av organiske syrer i urin eller acylcarnitin i blod avgjør om det er defekt i MCAD, LCHAD eller VLCAD. DNA-analyser kan utføres ved OUS-RH og enzymanalyser i Århus (Gregersen) etter avtale.
  • Defekter i carnitinstoffskiftet. Økte p-langkjedede fettsyrer, redusert carnitin i plasma og muskel, normal glykemisk og ketogen respons på MCT-fett, normale organiske syrer i blod og urin. Acylcarnitin profil i blod gir holdepunkt for type defekt. Spesialistoppgave.

Behandling og oppfølgning

Akutt

  • Ved lette symptomer; gi et glass sukkerholdig drikke (saft, juice) og en skive brød. Evt. planlagt måltid.
  • Ved alvorligere symptomer; gi glukose 100 mg/mL, 2 ml/kg ila 2–3 min og deretter som infusjon 4 ml/kg/time.
  • Gjenta glukosemåling etter 5 min: Hvis glukose < 3–4 mmol/l: gi ny bolusdose og øk infusjonstakten eller glukosekonsentrasjon (100 mg/ml).

Ellers

  • Spesifikk behandling rettes mot tilgrunnliggende tilstand.
  • Ved problemer med nattlig hypoglykemi, kan barnet få ukokt maisstivelse (Maizenamel) 2 g/kg (maks 30–40 g) ved leggetid.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Kapoor RR, James C, Hussain K. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009; 5: 101-12.
  2. Morris AAA, Thekekara T, Wilks Z, Clayton PT, Leonard JV, Aynsley-Green A. Evaluation of fasts for investigation of hypoglycemia or suspected metabolic disease. Arch Dis Child 1996;75: 115-119
  3. Saudubray JM et al. Genetic hypoglycemia in infants and childhood: pathophysiology and diagnosis. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 197-214.
  4. Soltesz G, Aynsley-Green A, Morris A. Approach to the diagnosis of hypoglycemia in infants and children. In Ranke MB: Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Basel, Karger, 2003, pp 293-317.
  5. Valayannopoulos V, Romano S, Mention K, Vassault A, Rabier D, Polak M, Robert JJ, de Keyzer Y, de Lonlay P. What's new in metabolic and genetic hypoglycaemias: diagnosis and management. Eur J Pediatr 2008; 167: 257-65.
  6. Santra S, Hendriksz C. How to use acylcarnitine profiles to help diagnose inborn errors of metabolism. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2010; 95: 151-6.

Publisert 2006: Terje Rootwelt og Pål R. Njølstad

2.17 Diabetes mellitus

Sist faglig oppdatert: 01.01.2020

Heiko Bratke, Hans-Jacob Bangstad og Pål R. Njølstad

Bakgrunn

Norge har en høy forekomst av type 1 diabetes. I aldersgruppen 0–14 år er insidensen ca. 38 per 100.000 pasientår og denne gruppen utgjør 97 % av alle barn med diabetes. I 2018 var det 2820 barn med type 1 diabetes i Norge. Ca. 25 % har ketoacidose ved diagnosetidspunkt hvorav 1/3 en alvorlig ketoacidose [1]. For behandling av diabetisk ketoacidose se Akutt veileder i pediatri (se kapittel Diabetisk ketoacidose)

Symptomer og funn

4 klassiske symptomer: tørste, rikelig vannlating, slapphet og vekttap. Kan debutere i forbindelse med interkurrent sykdom. Barn under to år kan ha en atypisk sykehistorie med alvorlig presentasjon.

Diagnosestilling og utredning

Diagnosen er oftest åpenbar p.g.a. anamnese, klinisk undersøkelse og høyt blodsukker. Ved tvil (Type 2 eller MODY diabetes?) vektlegges: HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6.5 %) og/eller peroral glukosebelastning (1.75 g glukose/kg monohydrert glukose, p-glukose ved 0 og 2 timer) (tab 1). Uten symptomer må det foreligge minst to verdier av p-glukose forenlig med kriteriene for diabetes målt på ulike dager.

Diagnostiske kriterier (WHO) (verdier i mmol/l)

Diabetes Venøst plasma Kapillært fullblod
Fastende glukose ≥ 7.0 ≥ 6.1
Glukose 120 min etter peroral glukosebelastning ≥ 11.1 ≥ 11.1
Nedsatt glukosetoleranse    
Glukose 120 min etter peroral glukosebelastning ≥ 7.8 og < 11.1 ≥ 7.8 og < 11.1


Behandling og opplæring

Nyoppdaget diabetes mellitus er en akutt situasjon som krever øyeblikkelig hjelp og innleggelse i barneavdeling 1–2 uker uansett klinisk tilstand med henblikk på stabilisering og opplæring.

A. Akuttbehandling i startfasen

Ved god allmenntilstand uten tegn til diabetisk ketoacidose begynner man med insulin subkutant og opplæring i karbohydratvurdering. Metabolsk balanse skal oppnås innen 1–2 dager.

Prøver ved innkomst: S/B, elektrolytter, kreatinin, blodsukker. Ketoner i blod- eller urin ( ved stiks). Blodprøver til Nasjonalt medisinsk kvalitetsregister for diabetes hos barn og unge (Barnediabetesregisteret) når/dersom foreldrene har samtykket.

Primær stabilisering

Subkutane injeksjoner med hurtigvirkende insulin gis i repeterte doser ca. hver 3–4. time. til blodsukkeret er under kontroll. Barnets behov for insulin er svært varierende. Forhold som gjennomgått ketoacidose og pubertet øker behovet. Spesielt små barn kan være svært følsomme for den første dosen. Gi 0.025- evt. maks. 0.05 E/kg som første dose. Hyppige blodsukkerkontroller inntil stabilt blodsukker er nådd. Totalt døgnbehov første 1–2 døgn er vanligvis 0.7–1.0 E/kg, men kan være opp til 1–2 E/kg. Første måltid kan oftest inntas noen timer etter innleggelse, og bør være sammensatt, med passe stor mengde karbohydrater.

NB:

  • Ivareta krisereaksjoner i familien.
  • Mor og far bør være på sykehuset sammen med barnet. Begge har krav på pleiepenger/opplæringspenger.
  • Informasjon om diabetesregisteret og forskningsstudier på diabetes ved innleggelse, senest 2. dag. De aller fleste inkluderes i Barnediabetesregisteret (OUS, Ullevål) og Studier av diabetes hos barn og unge (BUK, Haukeland). Egne mapper med detaljert informasjon skal leveres til familien. Blodprøver tas så tidlig som mulig, helst innen 3. dag.

Etter stabilisering

Så snart som mulig, oftest på 2. dag, starter man med langtidsvirkende insulin morgen og kveld og hurtigvirkende insulin før måltider.

En bruker hurtigvirkende insulinanaloger (Fiasp®, NovoRapid®, Humalog®) som har maksimal. effekt etter 1–3 timer og liten effekt etter 4–5 timer. NovoRapid® og Humalog® skal helst settes 10–15 min før måltidet, mens Fiasp® settes rett før måltidet. Unntaksvis kan hurtigvirkende insulin settes etter at barnet har spist og man vet inntatt karbohydratmengden.

Langtidsvirkende insulin legges til når situasjonen er stabil og en man har oversikt over insulinvirkningen. Ofte vil det være i løpet av det første døgnet. Vanlige doser er 30–50 % av antatt døgndose, med en mindre andel om morgenen og en større andel om kvelden. Natten egner seg godt for å vurdere basalbehovet. Langtidsvirkende insulinanaloger (Abasaglar®, Levemir®, Lantus®) er å foretrekke. Middelslangtidsvirkende insulin (Insulatard® og Humulin®) har så variabel absorpsjon at bruk av disse bør unngås hos barn.

Karbohydrat-vurdering

Pasientens insulinbehov er ukjent ved nyoppdaget diabetes og varierer fra person til person, men oftest vil det være ca. 1 E/kg/døgn. En praktisk tilnærming til vurdering av insulindosering før inntak av karbohydrater er å benytte karbohydrat-insulin-forhold (KI). Det empiriske utgangspunktet er tallet 500 (300 før frokost). KI-faktor viser hvor mange gram karbohydrater 1E insulin dekker.

Eks.: Barnets vekt 25 kg, KI 500/25 = 20, dvs. at 1E insulin dekker 20 gram karbohydrater. Insulinbehovet er imidlertid vanligvis klart høyest til frokost slik at KI-verdien beregnes ut i fra 300/25 = 12 i dette tilfellet.

Man finner det individuelle behovet ved å vurdere glukoseverdi før og 1.5 timer etter matinntak. KI justeres til en får verdier 1.5 timer etter måltidet som er litt høyere enn før måltidet, men i ønsket område 6–8 mmol/l.

Ved behov for korrigering av høyt blodsukker benyttes en korreksjonsfaktor (KF) basert på barnets insulinsensitivitet (IS). Utgangspunktet er tallet 100.

Eks.: Barnets vekt 25 kg, KF=100:25 = 4, dvs. at 1E senker blodsukkeret med 4 mmol/l.
For å beregne korreksjonsdose, deler man forskjellen mellom aktuelt blodsukker og ønsket blodsukker med KF (f.eks. (13-5) : 4 = 2 E).

De første dagene og ofte ukene vil både KI- og IS-faktorene endre seg en del, avhengig av blodsukkerutvikling og metabolsk balanse i kroppen.

B. Videre behandling og opplæring

Etter noen dager har man som regel grunnlag for å lage et tilpasset behandlingsopplegg for pasienten utfra en helhetsvurdering. Insulinbehandlingen skal tilpasses barnets matinntak, livsstil, døgnrytme og personlige forutsetninger – ikke motsatt. Utstrakt grad av individualisering er nødvendig. Ettersom det er av stor betydning at den enkelte får en klar forståelse av at inntak av mat/karbohydrater krever insulin, vil vanligvis mangeinjeksjonsbehandling eller insulinpumpe være alternativene. Behandling med 3 doser daglig bør kun unntaksvis benyttes. Se alternativene under:

Tre doser

Middels langtidsvirkende og hurtigvirkende insulin morgen og ev. kveld, (for å slippe insulin til formiddagsmaten). Hurtigvirkende til middag og ved evt. ekstramåltider.

Mangeinjeksjoner

Dette innebærer basal-bolus-prinsippet, dvs. at langtidsvirkende dekker kroppens behov, mens hurtigvirkende gis til måltidene (karbohydratene) og for å korrigere høye glukoseverdier, dvs. 4 eller flere doser daglig. Langtidsvirkende/middels langtidsvirkende 1 eller 2 ganger i døgnet avhengig av insulintype. Mangeinjeksjoner er best egnet for større barn og tenåringer, men kan også praktiseres hos små barn uten stikkevegring.

Insulinpumpe

Leverer kun hurtigvirkende insulin. Den store fordelen er muligheten til å etterligne en fysiologisk insulinprofil. I tillegg gir den økt fleksibilitet knyttet til justeringer både av bolus og basaldose

Ved bruk av pumpe fra start vil døgndosen vanligvis initialt settes til 0.6 – 1.0 E/kg med 30–40% som basaldose. Små barn trenger relativt sett høyest basaldose fra ca. kl 20–24, men ungdommer høyest fra ca. kl 3–8. Som utgangspunkt kan basaldosekurver for ulike aldersgrupper brukes [2]. Lav andel basaldose er assosiert med lav HbA1c [3].

Penn eller pumpe?

  • Penner: Enkle å betjene. Lett å gjøre endringer i dose. Selv små barn kan sette insulinet. Medfører flere stikk når hurtig- og langtidsvirkende insulin gis med hver sin penn. Faste blandinger pedagogisk lite egnet, gir ikke bedre kontroll og skal bare brukes unntaksvis.
  • Pumpe: Mer fysiologisk insulinprofil mulig. Færre stikk (bytte av nål kun hver 3. dag). Kan benyttes allerede fra debut, – ikke minst hos de yngste barna ved behov for små doser og for å unngå stikking. Denne metoden har den laveste risikoen for alvorlig hypoglykemi. Godt utbytte er avhengig av grundig opplæring.

Intermitterende blodsukkermålinger eller kontinuerlig glukosemåling?

Kapillær blodglukosemåling: Lett å gjennomføre, nøyaktig, billig. Gir kun et øyeblikksbilde. Stikking nødvendig, avfall (tupfer med blod, strimmel, lansett).

Kontinuerlig glukosemåling (CGM): Gir kontinuerlig oversikt. Trendpiler og forløp gir tilleggsinformasjon. Alarmer, varsler og mulighet til å dele verdiene med andre kan gi ekstra trygghet. Ved bruk av mobil-app reduseres behovet for å ha med ekstra utstyr. Gir lavere HbA1c, i alle fall hos ungdom 14–24 år [4].

Undervisningsemner

Det er viktig at familiene helt fra starten involveres i behandlingen. Så snart de blir trygge skal de utføre alle praktiske prosedyrer som utregninger, injeksjoner etc. med veiledning fra helsepersonell.

Opplæring om sunt kosthold og kostens innflytelse på insulinbehov er en sentral del av opplæringen. Ved insulinbehandling med mangeinjeksjoner eller insulinpumpe kan behandlingen tilpasses barnets/ungdommens individuelle behov på en fysiologisk måte. Karbohydratvurdering er avgjørende for beregning av riktig insulindose i forhold til inntak.

Informasjon og opplæring av barnet og foreldre er ressurskrevende. Den er omfattende og må systematiseres ved punktvis plan med sjekkliste. Det er viktig å individualisere opplæringen slik at den når fram til familien ut fra deres forutsetninger og situasjon. Familien må tidlig få orientering om utredning, behandling og opplæringsplan.

Tema som bør dekkes i undervisningen

  • Hva er diabetes mellitus? Hyppighet? Risiko for søsken og barn?
  • Egenproduksjon av insulin
  • Hvordan insulin virker i kroppen
  • Karbohydratvurdering, beregning av måltidsinsulin (IKI)
  • Hvorfor må insulin injiseres? Administrasjonsmåter
  • Hva påvirker blodsukkeret (insulin, mat, aktivitet)?
  • Insulintyper/insulinprofiler
  • Hypoglykemi (føling, insulinsjokk, nattlig hypoglykemi)
  • Glukagon og motregulering
  • Fysisk aktivitet/trening
  • Hyperglykemi (ketoner/ketoacidose), beregning av korreksjonsinsulin (IS)
  • Mål for blodsukkerkontroll
  • Hvor ofte og når bør blodsukkeret måles/vurderes?
  • Hva er og hvordan brukes korreksjonsfaktor og karbohydrat–insulin ratio?
  • Når kan det bli aktuelt med kontinuerlig blodsukkermåling?
  • Annen sykdom (feber, gastroenteritt og lignende)
  • Selskaper og lørdagskos
  • Skole
  • Reiser
  • Senkomplikasjoner
  • Sosiale rettigheter
  • Norges diabetesforbund (lokalforening, foreldre-barn gruppe)
  • Aldersavhengig: Røyking, alkohol, svangerskap/prevensjon

Permisjon tillates når familiens kunnskapsnivå tilsier det. Under oppholdet bør familien ha kontakt med ernæringsfysiolog, sosionom og psykolog/BUP. Det må planlegges tidlig oppfølging på poliklinikken (senest innen 2 uker etter utskrivning). Ved utskrivningssamtalen må en forsikre seg om at familien er klar til å reise hjem.

C. Oppfølging etter utskrivelse

Vær oppmerksom på ofte raskt fallende insulinbehov pga. egenproduksjon og økt fysisk aktivitet de første dagene og ukene etter hjemreise. Mål med behandlingen er (se også ISPAD’s guidelines [4]):

  • Unngå insulinsjokk og hyppige følinger
  • Unngå ketoacidose
  • Behandlingen må være akseptabel for barn og familie
  • Barnet må kunne delta i aktiviteter som passer for alderen
  • Normal vekst og utvikling
  • HbA1c under 53 mmol/mol (7.0 %)
  • Blodglukose i området 4–7 mmol/l før måltid
  • Gjennomsnittlig blodsukker under 8.3 mmol/l
  • Ved bruk av sensor bør minst 70 % av verdiene være 4–10 mmol/l (TIR, time in range) og mindre enn 4 % under 4 mmol/l [5].

Tett oppfølging de første 6 månedene er viktig for å unngå dårlig kontroll senere. Deretter konsultasjoner minst hver 3. måned, sjeldnere hvis godt regulert, oftere hvis dårlig regulert. Diabetessykepleier og barnelege samarbeider med barnet/foreldrene for å få en individuelt tilpasset insulinbehandling, oppnå best mulig metabolsk kontroll og opprettholdt livskvalitet. Alle avdelinger bør ha tilgang på klinisk ernæringsfysiolog og barnepsykolog involveres etter behov. I takt med vekst og modenhet må barnet være aktiv deltaker i behandlingen. God dialog med både barn/ungdom og foreldre er viktig for å kunne stimulere den nødvendige utviklingen av barnets selvstendighet og evne til å ivareta diabetesen sin. Det er viktig med klare målsettinger for behandlingen.

Samtlige barneavdelinger deltar i årskontrollene som rapporteres til Barnediabetesregisteret. Årskontrollene inneholder blant annet: klinisk undersøkelse, registrering av insulinbehandlingsopplegg og komplikasjoner, og screeningprøver.

Standardopplegg er: u-albumin/kreatinin-ratio, HbA1c, TSH, cøliakiprøver, totalkolesterol, HDL og LDL i tillegg til serum og EDTA-blod til forskning.

Samhandling

A. Nyoppdaget diabetes

Utredning og behandling av diabetes hos barn er tillagt spesialisthelsetjenesten. I første-linjetjenesten er det viktig å tenke på diabetes hos barn med uklare symptomer. Tilstanden kan ramme barn i alle aldre. Snikende utvikling sees hovedsakelig ved type 2 diabetes og overvekt. I så fall henvises barnet til en barneavdeling for å få utført en peroral glukosetoleransetest. Men i de aller fleste tilfellene opptrer diabetes hos barn som en akutt tilstand som krever umiddelbart innlegges i sykehus. Dersom barnet er klart dehydrert og transporttiden er lang bør det startes opp med intravenøs væskebehandling og ev. insulin i samråd med en barneavdeling.

B. Oppfølging

Barn med diabetes følges vanligvis opp ved en barneavdeling. Fastlegen holdes regelmessig informert ved kopi av poliklinikknotater/epikriser.

C. Akutte komplikasjoner

Hypoglykemi/insulinsjokk: Skal alltid mistenkes ved påfallende adferd eller sløret bevissthet hos et barn med diabetes. Årsaken er oftest overdosering av insulin, uventet kraftig fysisk aktivitet, gastroenteritt og/eller en kombinasjon med alkohol. Krever rask behandling.

Behandling av hypoglykemi utenom sykehus/ i hjemmet:

Peroral behandling: Kan forsøkes hvis svelgrefleks er intakt. Honning eller , glukose-gel, kan smøres på slimhinnene i barnets munn. Effekten av absorpsjon via slimhinnen er ikke dokumentert. Det må nok svelges for å gi effekt . Dersom dette ikke hjelper, settes glukagon i låret (se under). Ved manglende respons, ringes 113 ettersom det er behov for intravenøs glukose. Det er sjelden nødvendig med innleggelse i sykehus dersom barnet kommer til seg selv.

Glukagon

Injeksjon: Settes intramuskulært eller dypt subkutant og er en trygg og relativt rask metode (obs. etterfølgende kvalme) og skal brukes hvis bevissthetstap, kramper eller oppkast gjør perorale karbohydrater uegnet.

Dosering glukagon:

  • 0.5 mg ved alder under 6–8 år (ca. 25 kg)
  • 1.0 mg ved alder lik eller over 6–8 år

Intranasal: Baqsimi pulver. Godkjent fra 4 års alder, men vil først være tilgjengelig i Norge i løpet av 2021. Fast dose på 3 mg, settes/sprayes intranasalt. Kan ved manglende effekt gjentas etter 15 min. Fortsatt ikke klart hvilken rolle dette vil ha i behandlingen.

Behandling i sykehus eller av trenet personell før hospitalisering:

Glukose intravenøst: Administreres langsomt over flere minutter.

Dosering: Glukose 200–500 mg/kg

Gitt som glukose 10 % i dose 2–5 ml/kg

Hyperglykemi med ketoacidose: Må alltid vurderes dersom barnet/ungdommen har magesmerte, kaster opp og har redusert allmenntilstand. Nedsatt bevissthet med dyp respirasjon er ikke tilstede før lengre ut i sykdomsforløpet. Årsaker er oftest for lav insulintilførsel (f. eks. uteglemt dose, knekk på pumpeslange, pumpenål glidd ut), økt insulinbehov (interkurrente infeksjoner) og kan utvikles raskt, spesielt ved svikt av insulinpumpe. Sørg for måling av blod- ev. urinketoner. En tommelfingerregel kan være at hyperglykemi og 2+ på urinketoner (tilsvarende > 0.6 mmol/l på blodketon- stiks) kan behandles hjemme, mens 3+ (tilsvarende > 1.5 mmol/l) bør lede til kontakt med barneavdeling for rettledning over telefon eller innleggelse. Dersom barnet beholder tilført væske, kan tilstanden oftest behandles hjemme. I motsatt fall innlegges i barneavdeling.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Skrivarhaug T, Kummernes SJ, Kamaleri Y (2019) The Norwegian Childhood Diabetes Registry (NCDR) Annual Report 2018 (https://oslo-universitetssykehus.no/seksjon-avdeling/Documents/2019.10.01_Endelig_%C3%85rsrapport_2018.pdf)
  2. Bachran R, Beyer P, Klinkert C, et al. (2011) Basal rates and circadian profiles in continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) differ for preschool children, prepubertal children, adolescents and young adults. Pediatric diabetes 13(1): 1-5
  3. Rasmussen VF, Vestergaard ET, Schwandt A, et al. (2019) Proportion of basal to total insulin dose is associated with metabolic control, body mass index, and treatment modality in children with type 1 diabetes: A cross-sectional study with data from the International SWEET Registry. J Pediatr 215: 216-222
  4. DiMeglio LA, Acerini CL, Codner E, et al. (2018) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. Pediatr Diabetes 19 Suppl 27: 105-114. 10.1111/pedi.12737
  5. Advani A (2020) Positioning time in range in diabetes management. Diabetologia 63(2): 242-252

Anbefalt lesing:

Publisert 2006: Pål R. Njølstad, Hans-Jacob Bangstad og Kristin Hodnekvam
Revidert 2010: Pål R. Njølstad, Hans-Jacob Bangstad og Kristin Hodnekvam
Revidert 2017: Pål R. Njølstad, Hans-Jacob Bangstad og Kristin Hodnekvam

2.17.1 Diabetes mellitus type I og operative inngrep inkludert anestesi

Bakgrunn

Når barn med diabetes har behov for kirurgi eller prosedyrer i narkose eller dyp sedasjon som innebærer faste, er målene adekvat hydrering, nær normal blodglukose (5 – 10 mmol/l) og å spesielt  unngå hypoglykemi. Det er også viktig å være klar over at en generell stressreaksjon særlig ved en ø.hj.-situasjon og et kirurgisk inngrep i seg selv, i mange tilfeller kan føre til en betydelig hyperglykemi.

Det foreligger ikke evidensbaserte studier på dette området. Dette kapitlet baserer seg først og fremst på ISPADs retningslinjer fra 2014 (1), men også på norske retningslinjer fra 2000 (2) og er utarbeidet i samarbeid mellom norske barneleger og barneanestesileger.

Et godt samarbeid med barnas foreldre, som kan mye om diabetes (!), og minst mulig endring i barnets faste insulinopplegg, vil ofte være en forutsetning for et godt resultat.

Kortvarige dagkirurgiske inngrep/prosedyrer
F. eks. gastroskopi, brokkoperasjoner. Forutsetter fortsatt s.c. insulinbehandling.

  • Pasienten møter fastende. Fastetid er 2 timer for klare væsker (saft, vann, eplejuice), 4 timer for morsmelk og 6 timer for alt annet. Ved > 12 timer uten mat (f. eks. ved forskyvning av programmet) bør det gis glukose i.v.. Blodprøver utover blodglukose er ikke nødvendig dersom pasienten er stabil. Barnet bør prioriteres på programmet, helst som nr. 1.

  • Ved hypoglykemi om natten gis sukkerholdig drikke (obs ikke siste 2 timer før narkosen) alternativt glukosetabletter.

  • Om morgenen operasjons-/prosedyredagen (hvis tidlig på programmet):

    • Væske: isoton NaCl (154 mmol/l) eller Ringer startes på operasjonsstuen etter vanlige retningslinjer. Glukoseblanding skal være tilgjengelig. Obs. hypoglykemi (se punkt om væskebehandling og insulinbehandling under, inkludert tabell 1).

    • Injeksjonsbehandling: Gi 50 % av vanlig morgendose (NPH eller langtidsvirkende analog) + evt. en liten korreksjonsdose ved hyperglykemi.

    • Insulinpumpebehandling: Skift den s.c. kanylen dagen før, behold pumpen og la basaldosen gå (sjekk at pumpen går og at nålen ikke er dislokert). NB. Obs hypoglykemi, spesielt dersom pasientens basaldose er >50 % av totaldosen. Ved tvil sjekk med foreldre eller diabeteskyndig lege.

  • Hvis prosedyren først finner sted for eksempel kl. 13, gi frokost og følg oppsettet over, med ekstra-hurtigvirkende insulin til korreksjon (enten som injeksjon eller v.h.a pumpen) av evt. hyperglykemi.
  • Blodsukkeret kontrolleres før og etter prosedyren. Ved utsettelse kontrolleres blodsukker senest en time etter at insulin er gitt. I tillegg startes vedlikeholdstilførsel som angitt i se punkt under om væskebehandling og insulinbehandling, inkludert tabell 1. Det anbefales blodsukkermåling før alle måltider den påfølgende ettermiddag og kveld. Ved tendens til hypoglykemi bør kveldsdosen/basaldosen reduseres.
Elektive, omfattende prosedyrer og operasjoner
  • Det gjøres vanlig klinisk undersøkelse, infeksjon utelukkes og diabetesstatus inkl. aktuelle døgnbehov for insulin registreres, - både basaldose og samlet bolusdose for hhv. pumpe og injeksjonsbehandling. Blodsukker, HbA1c, hemoglobin, S-Na, S-K, S-kreatinin samt U-glukose, U-ketoner og andre relevante prøver (for eksempel blodtyping og forlik) tas. Diabeteskyndig pediater eller sykepleier kontaktes. Med hensyn til faste se 1.1. Hvis mulig skal barnet undersøkes/opereres som første pasient neste dag.Insulin kvelden før inngrepet:
  • Injeksjonsbehandling: Sett vanlig kveldsdose med NPH eller langtidsvirkende analog. NB! Hvis den langtidsvirkende insulin-analogen vanligvis kun settes om morgenen, forventes den å virke frem til neste morgen.
    Insulinpumpe: behold pumpen frem til en time før det startes med i.v. insulin (se under), dvs. la basaldosen gå.
  • Se punktene over om "Pasienten møter fastende" og "Ved hypoglykemi om natten"
  • Neste dag måles blodsukker og blod- evt. urinketoner. Ved mistanke om vedvarende ketoacidose tas i tillegg S-Na, S-K, S-osmolalitet og syre-base. NB! Ved blodsukker > 20 mmol/l eller persisterende ketoacidose skal prosedyren/operasjonen utsettes inntil tilstanden er korrigert.
  • På morgenen startes i.v. glukose-salt løsning og insulin. Hvis pasienten bruker insulin-pumpe skal den seponeres en time før planlagt oppstart med i.v. væske og insulin.
    • Væskebehandling:
      Under inngrepet gis kun tilnærmet isoton væske, glukose 50mg/ml, med Na-innhold minimum 130mmol/l for å hindre hypoglykemi og hyponatremi. Infusjonshastighet: 3 ml/kg/time. (Se også 2.7)
      Ved evt. ventetid benyttes en minst halvisoton væske, tilsatt minst 70 mmol NaCl i 1000 ml glukose 50 mg/ml.
    • Insulinbehandling:
      Blanding: Det benyttes hurtig- eller superhurtigvirkende insulin som gis med separat sprøytepumpe. Insulinløsningen lages ved å tilsette 50 E insulin (0,5 ml) til 49,5 ml isoton NaCl (154 mmol/l). Dette gir 1 E insulin/ml. Hos de minste barna bør en insulinløsning på 0,5 E/ml brukes.

NB! Væske og insulin bør gis gjennom en 3-veiskran i samme venflon, men da må insulinet settes fra siden.

Dosering: Startdose 0,04 E/kg/time tilsvarer 1,0 E/kg/døgn. Om den utgjør en vesentlig høyere døgndose enn pasientens aktuelle døgnbehov, bør startdosen reduseres i samsvar med dette (gjelder særlig småbarn og pasienter med egenproduksjon av insulin).
 
Blodsukker (mmol/l)Insulin (E/kg/time)
 < 3 Ikke insulin før bl.s. > 6 mmol/l
 3-6 0,01
 6-8 0,025
 8-12 0,05
 12-15 0,075
 > 15

 0,10

Tabell 1

  • Blodsukkeret måles hver time etter at insulindryppet er startet. Insulindoseringen justeres i denne tiden etter veiledningen over slik at blodsukkeret ved innledning av narkose optimalt ligger mellom 5 og 10 mmol/l.
  • Under narkosen/operasjonen infunderes  NaCl-glukoseinfusjonen som beskrevet over og i tabell 1, mens evt. behov for ekstra væske gis  som krystalloider, blodprodukter eller kolloider etter vanlige retningslinjer. Blodsukkeret måles hver time (evt. hver halvtime dersom blodsukkeret er < 5 mmol/l) og insulintilførselen styres etter retningslinjene se over om væskebehandling og insulinbehandling inkludert, i tabell 1. Ved hypoglykemi gis glukose 100 mg/ml, 2 ml/kg over 2-3 minutter ,- evt. etterfulgt av 4 ml/kg/time. Ved hyperglykemi følges tabell 1.
  • Når pasienten flyttes til overvåkingsavdelingen og senere til sengeavdelingen, skal blodsukkeret kontrollers ved ankomst. Glukose- og insulintilførselen kontinueres inntil pasienten er våken og klar til å spise, men avsluttes før pasienten overføres til sengepost. Deretter startes det med subkutan insulin. NB! Insulin-infusjonen seponeres først 1 time etter at den første subkutane hurtigvirkende dosen er gitt.
  • Ved bruk av middels langtidsvirkende insulin  ettermiddag/kveld kan denne dosen på operasjonsdagen evt. fremskyndes  noe etter at inngrepet  er ferdig uten at dosen endres.
  • Hvis pasienten har gjennomgått en operasjon/prosedyre som tillater hjemreise samme dag, skal barnet ha hatt stabilt blodsukker, spist og beholdt et måltid før utreise. Som et minimum skal det måles blodsukker før hvert måltid det neste døgnet. Ved tendens til hypoglykemi bør kveldsdosen/basaldosen om natten reduseres. Ved svært svingende bl.s. bør hjemreisen utsettes.

Akutte operasjoner i narkose

  • Ved innkomst måles foruten de prøver som er relevante for den akutte sykdommen: blodsukker, HbA1c, hemoglobin, S-Na, S-K, S-kreatinin, S-urea, S/B, U-glukose og U-ketoner.
    Det startes umiddelbart i.v. væsketilførsel og insulinbehandling etter retningslinjene se punkt over om væskebehandling og insulinbehandling, inkludert i tabell 1, og blodsukkeret følges hver time.
  • Dersom pasienten har uttalt hyperglykemi NB! stress og et kirurgisk inngrep, kan i seg selv føre til akutt hyperglykemi) og/eller ketoacidose, korrigeres dette etter egen retningslinje i den grad utsettelse av inngrepet tillater det (ref. 3). Husk at diabetisk ketoacidose krever rehydrering med isoton NaCl (154 mmol/l) og at det er behov for ekstra kaliumtilskudd (kilde/link veileder).
  • Postoperativ blodsukker kontroll
    Studier viser at god postoperativ blodsukker kontroll bedrer det postoperative forløpet. Bla. blir risikoen for sårinfeksjoner redusert ved stabilt blodsukker de første dagene etter inngrepet. Det er derfor viktig at pasienten og familien kjenner til dette. Pasienten bør ikke skrives ut før blodsukkeret er  mellom 5-10mmol/l.

Referanser

  1. https://www.ispad.org/sites/default/files/resources/files/ispad_guidelines_2009_-_surgery.pdf (Pediatric Diabetes 2009(Suppl. 12);10:169-174), ny versjon kommer 2014.
  2. http://pediatrisk-endokrinologi.no/2000/2/Bjerknes_Fuglevik_Vinorum_Bangstad_2000_2.pdf
  3. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/akuttveileder-i-pediatri/endokrinologi/diabetisk-ketoacidose (Akuttveileder Pediatri. 2.2: Diabetisk ketoacidose)

 

2.18 Diabetes og anestesi

Sist faglig oppdatert: 01.01.2018

Hans-Jacob Bangstad, Inger Marie Drage, Einar Gunnarsson og Heiko Bratke

Bakgrunn

Når barn med diabetes har behov for kirurgi eller prosedyrer i narkose eller dyp sedasjon som innebærer faste, er målene adekvat hydrering, nær normal blodglukose (5 – 10 mmol/l) og  spesielt å unngå hypoglykemi. Det er viktig å være klar over at en generell stressreaksjon særlig ved en øyeblikkelig hjelp situasjon og et kirurgisk inngrep i seg selv, i mange tilfeller kan føre til en betydelig hyperglykemi.

Det foreligger ikke evidensbaserte studier på dette området. Kapitlet er utarbeidet av norske barneleger og barneanestesileger og baserer seg først og fremst på ISPADs retningslinjer fra 2014 (1) og norske retningslinjer fra 2000 (2).

Et godt samarbeid med barnas foreldre, som kan mye om diabetes (!), og god kjennskap til og minst mulig endring i barnets faste insulinopplegg, vil være en forutsetning for et godt resultat.

Kortvarige dagkirurgiske inngrep/prosedyrer

For eksempel gastroskopi, brokkoperasjoner. Forutsetter fortsatt s.c. insulinbehandling.

  1. Pasienten møter fastende. Fastetid er 2 timer for klare væsker (saft, vann, eplejuice), 4 timer for morsmelk og 6 timer for alt annet. Ved > 12 timer uten mat (f. eks. ved forskyvning av programmet) bør det gis glukose i.v.. Blodprøver utover blodglukose er ikke nødvendig dersom pasienten er stabil. Barnet bør prioriteres på programmet, helst som nr. 1. Hvis pasienten benytter kontinuerlig glukose måler (CGM) sørg for at den er plassert hensiktsmessig.
     
  2. Ved hypoglykemi om natten gis sukkerholdig drikke (obs ikke siste 2 timer før narkosen), alternativt glukosetabletter.
     
  3. Om morgenen operasjons-/prosedyredagen (hvis tidlig på programmet):
     
    1. Isoton væske startes på operasjonsstuen etter vanlige retningslinjer. Glukoseblanding skal være tilgjengelig. Obs. hypoglykemi (se punkt "V." under).
    2. Injeksjonsbehandling: Gi 50 % av vanlig morgendose (NPH eller langtidsvirkende analog) + evt. en liten korreksjonsdose ved hyperglykemi.
    3. Insulinpumpebehandling: Skift den s.c. kanylen dagen før, behold pumpen og la basaldosen gå (sjekk at pumpen går og at nålen ikke er dislokert). NB. Obs hypoglykemi, spesielt dersom pasientens basaldose er >50 % av totaldosen. Ved tvil sjekk med foreldre eller diabeteskyndig lege. Ved bruk av ’’smart-pumpe’’ – vær klar over at den slår seg midlertidig av ved lavt blodsukker hvis CGH benyttes.
       
  4. Hvis prosedyren først finner sted for eksempel kl. 13, gi frokost og følg oppsettet over, med ekstra-hurtigvirkende insulin til korreksjon  ved hyperglykemi enten som injeksjon eller v.h.a. pumpen.
     
  5. Blodsukkeret kontrolleres før og etter prosedyren. Ved utsettelse kontrolleres blodsukker senest en time etter at insulin er gitt. I tillegg startes vedlikeholdstilførsel som angitt i se punkt "V." under. Det anbefales blodsukkermåling før alle måltider den påfølgende ettermiddag og kveld. Ved tendens til hypoglykemi bør kveldsdosen/basaldosen reduseres.

Elektive, omfattende prosedyrer og operasjoner

  1. Det gjøres vanlig klinisk undersøkelse, infeksjon utelukkes og diabetesstatus inkl. aktuelle døgnbehov for insulin registreres, - både basaldose og samlet bolusdose for hhv. pumpe og injeksjonsbehandling. Blodsukker, HbA1c, hemoglobin, S-Na, S-K, S-kreatinin samt U-glukose, blod eller U-ketoner og andre relevante prøver tas for eksempel blodtyping og forlik. Diabeteskyndig pediater eller sykepleier kontaktes. Med hensyn til faste se punkt "A." over. Hvis mulig skal barnet undersøkes/opereres som første pasient neste dag.
     
  2. Insulin kvelden før inngrepet:
    Injeksjonsbehandling: Sett vanlig kveldsdose med NPH eller langtidsvirkende analog. NB! Selv om langtidsvirkende insulin-analogen kun settes om morgenen, forventes den å virke frem til neste morgen, eller lengre avhenging av insulintype.
    Insulinpumpe: behold pumpen frem til en time før det startes med i.v. insulin (se under), dvs. la basaldosen gå.
     
  3. Se punkt "B." og "C." over.
     
  4. Neste dag måles blodsukker og blod- evt. urinketoner. Ved mistanke om vedvarende ketoacidose tas i tillegg S-Na, S-K, S-osmolalitet og syre-base. NB! Ved blodsukker > 20 mmol/l eller persisterende ketoacidose skal prosedyren/operasjonen utsettes inntil tilstanden er korrigert.
     
  5. Om morgenen startes i.v. glukose-salt løsning og insulin. Hvis pasienten bruker insulin-pumpe skal den seponeres en time før planlagt oppstart med i.v. væske og insulin.
     
    1. Væskebehandling:
      Under inngrepet gis kun tilnærmet isoton væske, glukose 50 mg/ml, med Na-innhold minimum 130 mmol/l for å hindre hypoglykemi og hyponatremi. Infusjonshastighet: 3 ml/kg/time. (Se også punkt "VII.")
      Ved evt. ventetid benyttes en minst halvisoton væske, tilsatt minst 70 mmol NaCl i 1000 ml glukose 50 mg/ml.
    2. Blanding:
      Det benyttes hurtig- eller superhurtigvirkende insulin som gis med separat sprøytepumpe. Insulinløsningen lages ved å tilsette 50 E insulin (0,5 ml) til 49,5 ml isoton NaCl (154 mmol/l). Dette gir 1 E insulin/ml. Hos de minste barna bør en insulinløsning på 0,5 E/ml brukes.

      NB! Væske og insulin bør gis gjennom en 3-veiskran i samme venflon, og i så fall må insulinet settes fra siden.
       
    3. Dosering:
      Startdose 0,04 E/kg/time tilsvarer 1,0 E/kg/døgn. Om den utgjør en vesentlig høyere døgndose enn pasientens aktuelle døgnbehov, bør startdosen reduseres i samsvar med dette (gjelder særlig småbarn og pasienter med egenproduksjon av insulin).
       

      Blodsukker (mmol/l)

      Insulin

      (E/kg/time)

      < 3

      Ikke insulin før bl.s. > 6 mmol/l

      3-6

      0,01

      6-8

      0,025

      8-12

      0,05

      12-15

      0,075

      > 15

      0,10 


       
  6. Blodsukkeret måles hver time etter at insulindryppet er startet. Insulindoseringen justeres i denne tiden etter veiledningen i punkt 1.6 slik at blodsukkeret ved innledning av narkose optimalt ligger mellom 5 og 10 mmol/l.
     
  7. Under narkosen/operasjonen infunderes NaCl-glukoseinfusjonen som beskrevet i punkt "V.", mens evt. behov for ekstra væske gis  som krystalloider, blodprodukter eller kolloider etter vanlige retningslinjer. Blodsukkeret måles hver time (evt. hver halvtime dersom blodsukkeret er < 5 mmol/l) og insulintilførselen styres etter retningslinjene i punkt "V.". Ved hypoglykemi gis glukose 100 mg/ml, 2 ml/kg over 2-3 minutter ,- evt. etterfulgt av 4 ml/kg/time. Ved hyperglykemi følges tabellen under punt "V.".
     
  8. Når pasienten flyttes til overvåkingsavdelingen og senere til sengeavdelingen, skal blodsukkeret kontrollers ved ankomst. Glukose- og insulintilførselen kontinueres inntil pasienten er våken og klar til å spise, men avsluttes før pasienten overføres til sengepost. Deretter startes det med subkutan insulin. NB! Insulin-infusjonen seponeres først 1 time etter at den første subkutane hurtigvirkende dosen er gitt.

    Ved bruk av middels langtidsvirkende insulin  ettermiddag/kveld kan denne dosen på operasjonsdagen evt. fremskyndes  noe etter at inngrepet  er ferdig uten at dosen endres.
     
  9.  Hvis pasienten har gjennomgått en operasjon/prosedyre som tillater hjemreise samme dag, skal barnet ha hatt stabilt blodsukker, spist og beholdt et måltid før utreise. Som et minimum skal det måles blodsukker før hvert måltid det neste døgnet. Ved tendens til hypoglykemi bør kveldsdosen/basaldosen om natten reduseres. Ved svært svingende blodsukker bør hjemreisen utsettes.

Akutte operasjoner i narkose

  • Ved innkomst måles foruten de prøver som er relevante for den akutte sykdommen: blodsukker, HbA1c, hemoglobin, S-Na, S-K, S-kreatinin, S-urea, S/B, U-glukose og blod- eller U-ketoner.

    Det startes umiddelbart i.v. væsketilførsel og insulinbehandling etter retningslinjene i punkt "V.", og blodsukkeret følges hver time.
     
  • Dersom pasienten har uttalt hyperglykemi (NB! stress og et kirurgisk inngrep kan i seg selv føre til akutt hyperglykemi) og/eller ketoacidose, korrigeres dette etter egen retningslinje i den grad utsettelse av inngrepet tillater det (3). Husk at diabetisk ketoacidose krever rehydrering med isoton NaCl (154 mmol/l) og at det er behov for ekstra kaliumtilskudd.

Postoperativ blodsukker kontroll

Studier viser at god postoperativ blodsukkerkontroll bedrer det postoperative forløpet. Bla. blir risikoen for sårinfeksjoner redusert ved stabilt blodsukker de første dagene etter inngrepet. Det er derfor viktig at pasienten og familien kjenner til dette. Pasienten bør ikke skrives ut før blodsukkeret er  mellom 5-10 mmol/l.

Referanser

  1. Rhodes ET, Gong C, Edge JA, Wolfsdorf JI, Hanas R. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Management of children and adolescents with diabetes requiring surgery. Pediatr Diabetes. 2014;15 Suppl 20:224-31.
  2. Bjerknes RF, I.J.; Vinorum, O.G., Bangstad, H.J.; Dahl-Jørgensen, K.; Hevrøy, O.; Søvik, O. Insulinbehandling av barn med diabetes mellitus ved faste, narkose, undersøkelsesprosedyrer og operative inngrep. Pediatrisk Endokrinologi. 2000;14:61-3.
  3. Bangstad HJH, T.; Hodnekvam, K.;  Morken, A. Diabetisk ketoacidose 2017 http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/akuttveileder-i- pediatri/endokrinologi/diabetisk-ketoacidose.

Publisert 2014: Hans-Jacob Bangstad, Inger Marie Drage, Einar Gunnarsson, Petur Juliusson og Heiko Bratke

2.19 Overvekt og fedme

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Pétur B. Júlíusson, Annette Steen-Hansen Krøglid, Samira Lekhal, Unni Mette Stamnes Köpp og Rønnaug Astri Ødegård

Bakgrunn

Overvekt og fedme hos barn og unge representerer en alvorlig trussel mot folkehelsen (1), og defineres nå som et kronisk sykdomstilstand i flere land (2). Utredning har som mål å kartlegge årsaksforhold og legge opp til strategi som fremmer mer hensiktsmessig vekst med gradvis korreksjon av kroppssammensetningen. Det kreves at behandler har en grunnleggende kunnskap om den komplekse biologien som ligger bak, evne til å møte barnet/familien med den forståelsen og mulighet for en langvarig oppfølging.

Definisjoner og henvisningskriterier

Overvekt og fedme hos barn og unge er vanligvis definert ved bruk av kroppsmasseindeks (BMI, kg/m2) relatert til alder og kjønn. I Norge har en anvendt «International Obesity Task Force (IOTF)» (3) definisjonene som representerer linjer som tar utgangspunkt i BMI på henholdsvis 25 og 30 ved alder av 18 år (dvs definisjonen for overvekt og fedme hos voksne). Disse linjene er lagt inn på BMI-kurven til den norske vekstreferansen publisert i 2009 (4) hvor BMI 25 linjen («iso-BMI 25») definerer overvekt og BMI 30 linjen («iso-BMI 30») fedme. IOTF-dataene har senere blitt oppgradert til en referanse (5) og mer ekstreme linjer har også vært utarbeidet, «iso-BMI 35» og «iso-BMI 40» (6). BMI er likevel ikke noe direkte mål på fett og gir ikke informasjon om fettfordeling. I så måte er BMI et veldig grovt mål og oppfølging av barn med BMI alene er ikke tilstrekkelig. Måling av høyde og vekt er likevel svært enkelt å utføre og BMI kan brukes når en har begrensningene i mente. BMI over 30 hos barn og unge forklares likevel knapt av noe annet en av for mye fettvev og overnevnte definisjoner er heller konservative (7). Elektroniske vekstapplikasjoner oppgir BMI standardiserte avviksskår (BMI SDS). Slike avviksskår må likevel brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen som ligger ovenfor referanseområdet (8). For oppfølging av barn med alvorlig fedme anbefales at en bruker BMI-kurven og visuelt vurderer avstanden til iso-BMI 25, 30 og 35-linjene. På fedmepoliklinikkene i Norge brukes det også i tillegg enten prosentvis avstand til iso-BMI 25 (%IOTF25) eller antall BMI-enheter over iso-BMI 30 («deltaBMI»).

I henhold til Prioriteringsveilederen-Pediatri (9) kan barn med iso-BMI fra og med 35 henvises til spesialisthelsetjenesten. Videre kan barn med komplikasjoner og/eller risikofaktorer relatert til stor vekt henvises. Disse inkluderer: 1) mistanke om medisinsk årsak til fedme (kortvokst, dyskrine trekk, forsinket psykomotorisk utvikling, synsforstyrrelse og hodepine), 2) nedsatt glukosetoleranse, 3) hypertensjon, 4) dyslipidemi, 5) søvnapné, 6) svært rask vektøkning. Barn med lavere grad av overvekt eller fedme representerer en oppgave for primærhelsetjenesten per dags dato.

Denne oppgavefordelingen og tiltakene i primærhelsetjenesten er detaljert beskrevet i Nasjonal faglig retningslinje for forebygging, utredning og behandling av overvekt og fedme hos barn og unge (IS-1734), utgitt av Helsedirektoratet i 2010.  

Diagnostikk og utredning

Fokus her er på utredning i spesialistpoliklinikk

Selv om utvikling av overvekt og fedme representerer en konsekvens av kronisk positiv energibalanse er de bakomliggende årsakene for dette komplekse. Legens rolle er å identifisere tilgrunnleggende årsaker, avdekke komplikasjoner, og også påvise somatiske plager som kan være til hinder for livsstilsendring. Mange av de som henvises til spesialisthelsetjenesten har i tillegg psykososiale problemer (familie, skole, venner, læring, se under). Ved avslutning av utredningen bør barnets utfordringer rangeres og det barnets selv opplever viktigst må alltid adresseres. I tillegg må alltid kostendring med kalorireduksjon innføres. Spesifikke medisinske tilstander som årsak til fedmen er relativt sjeldne men viktige å avsløre. På de spesialiserte fedmepoliklinikkene anvendes det flere spørreskjemaer for kartlegging av sosiale forhold, psykisk helse samt spiseatferd.

Anamnese

Følgende bør dokumenteres:

Medisinsk:

  • Svangerskap/fødsel/nyfødtperioden. Diabetes matris, amming.
  • Familie. Etnisitet. Familiære forhold. Utdanningsnivå. Forekomst av overvekt og fedme i familien, høyt blodtrykk, dyslipidemi, type 2-diabetes, hjerte- karsykdommer.
  • Kostanamnese. Evt supplere med kostregistrering (24-timers eller 4-dagers kostregistrering).
  • Aktivitet/passivitet. Spontan/organisert aktivitet. Skjermtid. Spilleavhengighet.
  • Bruk av medisiner. Steroider, medisiner for psykiske lidelser eller epilepsi.
  • Søvnvaner.
  • Følgesykdommer. Søvnapne (hodepine, trøtthet på dagtid, snorking). Magesmerter (gallesten, fettlever, obstipasjon). Smerter i nedre ekstremiteter (epifysiolyse i hofteledd). Menstruasjonsfrekvens (pubertale jenter).

Psykososialt:  

  • Trivsel hjemme og på skolen. Opplevde traumer.
  • Skolefravær, deltagelse i gym.
  • Mobbing. Angst. Depresjon. Involvering av BUP, PPT, barnevernet.
  • Det er klinisk betydningsfullt å avdekke om barnet har emosjonelt styrt spising eller ikke, i tillegg til hva annet det er som trigger matinntak.

Undersøkelser

Klinisk undersøkelse

Måling av høyde, vekt med utregning av BMI. Vekt anbefales målt med lett bekledning. BMI plottes inn på BMI-kurve med iso-BMIlinjer. Innhenting og plotting av tidligere vekstmålinger. Høyde til barn og unge med overvekt og fedme er som regel økt (opp til circa 1 SD) selv om slutthøyden ikke er påvirket (10). NB: Hvis det foreligger avflatning av lengdevekst bør endokrinologiske forstyrrelser mistenkes (først og fremst. Cushing men hypothyreose kan også gi en viss vektøkning). Tidlig rask vektutvikling kan også sees hos barn med medfødt hyperinsulinisme og diabetes insipidus. Hypothalamus patologi kan ha sammenheng med utvikling av overvekt og fedme (f. eks. kraniofaryngeom).

Mageomfang. Måles mellom ribbebuen og hoftekammen i ekspirasjon. Plottes inn på kurve for mageomfang (11).

Pubertetsstadium (Tanner).

Syndrommistanke eller mistanke om underliggende klinisk diagnose registreres.

Hud: Acanthosis nigricans (ofte sammenfallende med hyperinsulinemia). Stria. Hirsutisme hos jenter (PCOS) (Se kapittel 2.13 Overproduksjon av binyrebarkhormoner). Gynekomasti hos gutter.

Nevrologisk undersøkelse (inklusiv fundoskopi mtp hypotalamuspatologi og pseudotumor cerebi).

Måling av blodtrykk (Se kapittel 8.4 Blodtrykksmåling hos barn).

Blodprøver

Følgende blodprøver tas fastende:

Hb, LPK, tyroideprøver (TSH, fT4), prøver av glukosemetabolismen (HbA1c, glukose), blodlipider (triglyserider, kolesterol, LDL, HDL), leverprøver (ALAT), urat, kreatinin, urea, Na, K. Kalsium-metabolisme (Ca, P, albumin, D-vit).

Målinger av kroppssammensetning

Optimal undersøkelse vil være dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Alternativt bio-impedanse

Videre utredningen – på indikasjon

Forhøyet blodtrykk. Videre utredning iht gjeldende retninglinjer (Se kapittel 8.15 Systemisk hypertensjon).

Mistanke om pre-diabetes (HbA1c 5,7 – <6,4) eller gjentatte blod glukose målinger mellom ≥5,6 – <7,0 mmo/L eller 2 t OGTT måling til ≥7,8 – <11,1 mmol/L - henvisning til pediatrisk endokrinolog (Se kapittel 2.17 Diabetes mellitus).

Dyslipidemi (Se kapittel 8.23 Hyperlipidemi hos barn).

Mistanke om fettlever: Utredning i samarbeid med gastroenterolog. Vedvarende stigning i ALAT, henvisning til UL for å utelukke fettlever.

Tyroidea. Lett stigning i TSH er vanlig og oppfattes som kompensatorisk til vektøkningen.

Mistanke om søvnapné: Henvisning til nattlig søvnregistrering (polysomnografi).

Astma eller pusteproblemer: Spirometri.

Mistanke om Cushing (rask vektøkning, avflatning av tilvekst, kliniske stigmata forenlig med Cushing): 3 x 24 timers urinsamling for måling av fritt-kortisol.

Smerter i nedre ekstremiteter: Vurdere behov for rtg., henvisning ortoped, fysioterapeut.

Vurder behov for henvisning til psykolog, PPT, barnevern.

Mistanke om syndromatisk årsak til fedme. Karotyping, spesifikke genetiske analyser. Tidlig rask vektutvikling ila de første 5 år bør vekke mistanke om monogenetisk årsake til fedme (MC4R, Leptin, Leptin-reseptor, POMC mangel. Noen syndromer har også fedme som et fremtredende trekk (Prader-Willi, Albright hereditary osteodystrophy, Laurence-Moon-Biedl, Cohen og Alström syndrom). Autosomal dominant eller recessiv arvegang. Spesielle grupper barn som er mer utsatt for overvekt er barn med ADHD, autisme, psykisk utviklingshemming.

Behandling og oppfølging

Hovedprinsippet i behandlingen av alvorlig fedme blir å redusere matinntaket samtidig med å øke den fysiske aktiviteten. Dette arbeidet krever motivasjon hos pasienten og foreldrene, støtte og tilrettelegging i de miljøene pasienten oppholder seg – samt nødvendig oppfølging av behandler over tid. Livsstilsbehandling bør inkludere hele familien, og tidlig intervensjon, med oppstart i prepubertal alder, har vist seg å gi bedre effekt (12). Selv om behandlingseffekten er gjennomsnittlig beskjeden så er variasjonen stor. På overvektpoliklinikkene i Norge tilbys tverrfaglig behandling hvor sykepleier, ernæringsfysiolog og fysioterapeut inngår da i teamet i tillegg til pediater. Henvisning til psykolog bør være mulig. Etter den initiale utredningen, hvor en tegner opp en oppfølgingsplan, med mål for vektutviklingen, aktivitetsplan samt kostråd/kostplan, følges familien opp i et avtalt samarbeid mellom spesialisthelsetjenesten og primærhelsetjenesten (helsesøster, fastlege, fysioterapeut). Noen anbefaler også ukentlige veiinger hjemme, i hvert fall periodevis, spesielt for å gi foreldrene fortløpende læring om hva må til for å fremme hensiktsmessig vektutvikling.

Kalorirestriksjon aktiverer biologiske mekanismer som motvirker vektreduksjon (13). Dette er en av forklaringene hvorfor vektreduksjon er så vanskelig å få til. En annen årsak er utfordringen med å få til varige atferdsendringer. Begge delene kan være forklaring på hvorfor intervensjon når barnet er i en ung alder er mer virkningsfull.

Behandlingsmål:

Vekt: Behandlingsmålet er å oppnå BMI under iso-BMI 30. For prepubertale barn kan vektstabilisering (holde vekten på samme nivå) være målet med behandlingen, hos eldre barn og ungdommer vil vektreduksjon være et mål (5-10 % vekttap, gjerne 1 kg/mnd). Hastigheten på overvektreduksjonen bør diskuteres med pasient/familie som del av deres eierskap til prosessen.

Ikke-vekt relaterte behandlingsmål:

Det er i tillegg viktig å fokusere på ikke-vektrelaterte behandlingsmål som økt aktivitet, regelmessige måltider, endret matvaner, gode relasjoner, stabilt familiemiljø og godt skolemiljø. Det er spesielt viktig at barnet opplever mestring og trivsel på skolen. Fedme er en av de viktigste enkeltfaktorene for frafall i videregående skole (14).

Kostråd (se www.kostverktoyet.no)

  • Regelmessig måltider anbefales; frokost, lunsj, middag, kvelds. Uregelmessige måltider (å hoppe over frokosten) har sammenheng med økt risiko for overvekt og fedme.
  • Utforske kresenhet. Viktig med konsekvent oppdragerstil, barnet skal spise det som lages.
  • Kunnskap om hvilke mat er ernæringsrik og gir god metthetsfølelse er viktig. Økt inntak av frukt og grønnsaker, mager fisk, magre meieriprodukter og grove kornprodukter, samtidig med redusert total inntak av sukker og mettet fett
  • Unngå småspising mellom måltidene. Mellommåltider må begrenses til frukt 1-2 per dag eller grovt brød.
  • Som regel kun en porsjon, og hvis en ønsker mer bør en vente i 20-30 minutter. La gryten stå på komfyren. Det anbefales at foreldrene porsjonerer for barna.
  • Vann som tørstedrikk, unngå all sukkerholdig drikke.
  • Brus (uten sukker) og godteri i fornuftige mengder x1 per uke.
  • Ikke matinntak foran TV eller data (foran «skjerm»).

Råd vedrørende aktivitet/passivitet

Målet med fysisk aktivitet for barn med alvorlig fedme er effekt på vektreduksjon og generell helseeffekt og «rehabilitering» til andre barns nivå av fysisk aktivitet:

  • Under 2 timer med «skjermtid» daglig (skolearbeid riktig nok ikke inkludert). Begrens denne tiden til f eks mellom 1700-1900 eller 1800-2000. Alle typer hobbyer som ikke er stillesittende bør oppmuntres.
  • En time daglig med fysisk aktivitet av moderat til høy intensitet (svett og andpusten) er anbefalingene for alle barn og gjelder også for denne gruppen.

Organisert aktivitet kan være nyttig og inspirerende, men det er viktig at familiene vet at det er kostendringen (reduksjon i inntak av kalorier) som er avgjørende for vektendringen.

Råd vedrørende søvn:

Viktig med god søvnrytme. Riktig søvnlengde iht alder. God søvnhygiene.

Medikamentell behandling

Orlistat er godkjent for barn > 12 år. Behandlingen har likevel begrenset plass i klinisk praksis pga begrenset effekt og bivirkningsprofil (gastrointestinale bivirkninger). Behandling med Orlistat skal alltid inngå i livsstilsbehandling. Det forventes at flere medikamenter vil komme ila de nærmeste årene.

Behandlingstilbudene ved de spesialiserte fedmepoliklinikkene i Norge:

I Norge finnes det per dags dato spesialiserte fedmepoliklinikker i fleste av de store byene. Ved disse poliklinikkene jobbes det i et tverrfaglig team. Etter utredning legges det opp til individuelt plan for vektutvikling, kosthold og aktivitet med familiært fokus. Barnet og familien følges så opp med regelmessige konsultasjoner i hvert fall hver 3. mnd (ofte intermediære konsultasjoner i primærhelsetjenesten) i minst 2 år (ofte lenger).

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Ng M, Fleming T, Robinson M et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014;384:766-81.
  2. American Medical Association House of Delegates. Recognition of obesity as a disease. 2013, 420 (A-13). http://www.npr.org/documents/2013/jun/ama-resolution-obesity.pdf.
  3. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000;320:1240-1243.
  4. Júlíusson PB, Roelants M, Eide GE, Moster D, Juul A, Hauspie R, Waaler PE, Bjerknes R. Vekstkurver for norske barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2009;129:281-86.
  5. Cole TJ, Lobstein T. Extended international (IOTF) body mass index cut-offs for thinness, overweight and obesity. Pediatr Obes 2012;7:284-94.
  6. Bervoets L, Massa G. Defining morbid obesity in children based on BMI 40 at age 18 using the extended international (IOTF) cut-offs. Pediatric Obesity 2014;9:e94-e98.
  7. Javed A, Jumean M, Murad MH, Okorodudu D, Kumar S, Somers VK, Sochor O, Lopez-Jimenez F. Diagnostic performance of body mass index to identify obesity as defined by body adiposity in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Obes 2015;10:234-44.
  8. Woo JG. Using body mass index Z-score among severely obese adolescents: a cautionary note. Int J Pediatr Obes 2009;4:405-10.
  9. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/sykelig-overvekt/seksjon?Tittel=sykelig-overvekt-barn-9660.
  10. Júlíusson PB, Brannsether B, Kristiansen H, Hoppenbrouwers K, Bjerknes R, Roelants M. Should children with overweight and obesity be excluded from height references? Arch Dis Child 2015;100:1044-8.
  11. Brannsether B, Roelants M, Bjerknes R, Júlíusson PB. New reference charts for weight-related body measurements in children. Tidsskr Nor Laegeforen 2016;136:1828-1830.
  12. Altman M, Wilfley DE. Evidence update on the treatment of overweight and obesity in children and adolescents. Journal of clinical child and adolescent psychology: the official journal for the Society of Clinical Child and Adolescent Psychology, American Psychological Association, Division 53. 2015;44:521-37.
  13. Sperling MA. Pediatric Endocrinology, 4th ed. Saunders, Philadelphia, PA. 2014.
  14. De Ridder KA, Pape K, Johnsen R, Holmen TL, Westin S, Bjørngaard JH. Adolescent health and high school dropout: a prospective cohort study of 9000 Norwegian adolescents (the Young-HUNT). PLoS One 2013;8:74954.

Publisert 2006: Sven Simonsen, Pétur B. Júlíusson, Kolbeinn Guðmundsson og Martin Handeland
Revidert 2009: Martin Handeland, Pétur B. Júlíusson og Sven Simonsen

2.20 Turner syndrom

Sist faglig oppdatert: 01.01.2018

Hilde Bjørndalen og Kristin Namtvedt Tuv

Bakgrunn

Turner syndrom (TS) skyldes mangel på ett, eller deler av ett X-kromosom hos fenotypiske jenter. Forekomst angis som 1 av 2000-4000 jenter.

Symptomer og funn

Karakteristiske trekk er vekstforstyrrelse som viser seg med ett eller flere trekk som kortvoksthet, dysproporsjonalitet med relativt korte ekstremiteter, kort nakke, cubitus valgus, kort 4. og 5. metakarp, Madelungs deformitet, skoliose, genu valgum, tilsynelatende høy gane, endret kraniofacial morfologi med mikrognati og dårlig funksjon av tubae eustachii.
Gonadesvikt fører til manglende, forsinket eller ufullstendig pubertet og infertilitet/redusert fertilitet. Østrogenmangel vil medvirke til lav bentetthet.
Obstruksjon av lymfekar fører til hånd- og fotryggsødemer, nakkefold og negldysplasi, spesielt i spe- og småbarnsalder,

Det er overhyppighet av medfødte hjerte-karmisdannelser (bl.a bicuspide aortaklaffer (15- 30 %) koarktasjon av aorta (7-18 %), dilatasjon av aorta ascendens, forlenget aortabue og anomalt munnende lungevener), samt økt forekomst av forlenget QT-tid.

Hypertensjon forekommer hos 20-40 % av jenter under 16 år med TS og hos 60 % av voksne med TS.

Kombinasjonen av hjerte/kar-misdannelse(r) og hypertensjon øker risiko for aortadisseksjon.

Det er økt forekomst av nyre- og urinveismisdannelser samt økt risiko for urinveisinfeksjoner.

Myopi, hypermetropi, amblyopi, strabisme og ptose sees også relativt ofte hos jenter med TS.

Det er økt tendens til residiverende otitter og nedsatt hørsel.
Hypotyreose, cøliaki, diabetes type 1, inflammatorisk tarmsykdom, nedsatt glukose-toleranse, alopeci, vitiligo, samt økt antall pigmenterte nevi forekommer hyppigere ved TS enn i normalbefolkningen.

Jenter med TS har en karakteristisk nevropsykologisk profil. IQ er normal eller over det normale hos 90 %. Mange har imidlertid spesifikke problemer som dyskalkuli, konsentrasjonsvansker og kan ha vanskeligheter med å tolke sosiale koder. For utfyllende informasjon og forslag til utredningsverkstøy - se ref.1.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles som regel ved en vanlig kromosomundersøkelse (lymfocytter i blod).

Ett helt X-kromosom kan mangle (45 X0), det kan være delesjon av den korte eller den lange armen av et X-kromosom (46 XXp- eller 46 XXq-) eller det kan foreligge en ring-form av det ene X-kromosomet (46 Xr(X)). Mosaikktilstander, der noen celler har normal karyotype og andre celler har kromosomavvik, er vanlig forekommende. Dersom Y-kromosom-materiale er påvist ved kromosomundersøkelsen, bør gonadene fjernes, se under Behandling og oppfølging.

Ved klinisk mistanke om TS, men normal feminin karyotype 46 XX i lymfocytter, anbefales det å gjøre en kromosomundersøkelse enten av mucosaceller fra kinnslimhinne eller av fibroblaster.

Etter at diagnosen TS er stilt, skal det legges en plan for primærutredning og den videre oppfølging.
Primærutredningen omfatter:

  • Blodtrykksmåling alle ekstremiteter.
  • Blodprøver: TSH, FT4, IGF1, IGF BP3, D-vitamin-status
  • Hjerteundersøkelse: Klinisk undersøkelse, EKG, ekkokardiografi og MR med henblikk på hjertefeil.
  • Ultralyd nyrer: Nyre-og urinveismisdannelser?
  • Øre-nese-hals-undersøkelse inkludert audiometri
  • Øyelegeundersøkelse: For å avdekke eventuell strabisme, amblyopi, myopi eller hypermetropi.
  • Klinisk undersøkelse med spørsmål om hofteleddsdysplasi hos nyfødte
  • Undersøkelse av hud med tanke på nevi
  • Tannhelseundersøkelse: pga bittanomalier (pga kortere og bredere underkjeve) samt tynn tannemalje.

Behandling og oppfølging

TS medfører økt risiko for sykdom i mange organsystemer, og det er derfor nødvendig med en strukturert oppfølging. 

Y-kromosom-materiale detekteres best ved PCR med Y-spesifikke prober (ikke SRY-probe da locus for gonadoblastom ikke inkluderer SRY-genet). Dersom Y-kromosom-materiale er påvist ved kromosom-undersøkelsen, bør gonadene fjernes på grunn av økt risiko for gonadoblastom. Det har vært praksis i Norge at gonadektomi gjøres tidlig/før pubertetsalder; tidspunkt for operasjon skal diskuteres og avgjøres av regionalt DSD-team.

Behandlingens siktemål er å oppnå maksimal høydetilvekst, gjennomgå pubertet med utvikling av normale sekundære kjønnskarakteristika og normal vekst av uterus, forebygge osteoporose, samt oppdage og behandle sykdom og avvik som kan påvirke livskvaliteten. Underveis er det viktig å gi pasient og familie god opplæring om tilstanden og hjelpe dem til å akseptere situasjonen.

Regelmessig oppfølging:

  • Ved hver konsultasjon: Måling av høyde, vekt, sitte-høyde, blodtrykk.
  • Årlig undersøkelse av hud med tanke på nevi, eventuell henvisning hudlege.
  • Årlige blodprøver: TSH, FT4, Cøliakiscreening, IGF1/IGF BP3, Blodsukker, HbA1c, ASAT, ALAT, ALP.  Fra 10 års alder: D-vitamin-status, lipidstatus, FSH, LH, østradiol, anti-Müller hormon (AMH) - ikke nødvendig å gjenta etter første måling.
  • Klinisk vurdering av skoliose hver 6. måned etter oppstart av veksthormonbehandling
  • Hjerteundersøkelse inkludert ekkokardiografi og MR gjentas fra hvert år til hvert 5. år avhengig av funn ved primærutredning.
  • Audiometri: hvert 3. år fram til 18 års alder.
  • Bentetthetsmåling: Ved oppstart av østrogenbehandling, deretter hvert 5.år. Ved vurdering av bentetthet med henblikk på osteopeni/osteoporose, må det justeres for kroppsstørrelse.
  • Ultralyd lille bekken: Vurdering av form og størrelse på uterus og ovarier er aktuelt når pasienten nærmer seg tidspunkt for pubertetsinduksjon.
  • Pedagogisk/psykologisk vurdering: Nevropsykologisk evaluering anbefales i førskolealder, ved skolestart, ved overgang til ungdomskole og eventuelt hvis det oppstår spesielle problemer.
  • Odontologisk oppfølging avhengig av funn ved første undersøkelse

Høydetilvekst/ veksthormonbehandling

Dersom diagnosen er stilt i nyfødtperiode, startes veksthormonbehandling når årlig høydetilvekst faller av i forhold til friske jenter. Hos jenter som diagnostiseres senere, startes veksthormonbehandling så raskt som mulig.

Dosen er 0,050 mg/kg/døgn(1,3-1,5 mg/m2/døgn) for de fleste. Kan økes til 0,068 mg/kg/døgn (2,0 mg/m2/døgn) hvis slutthøydepotensialet er påvirket negativt. Kontroller tilveksten minst hver 4.-6. måned det første året, senere minst hver 6. måned. Dosen justeres etter vekt og IGF1-nivå, som måles minst årlig. Ideelt sett bør IGF1 verdien ikke være høyere enn 2 SD over gjennomsnitt for alder.

Behandlingen fortsetter til årlig tilvekst er < 2 cm.
Realistisk høydegevinst er 5 - 8 cm over forventet/beregnet slutthøyde. Slutthøyden påvirkes av høyde ved start av veksthormonbehandling, antall år med behandling, samt biologiske foreldres høyde.

Kombinasjonsbehandling med veksthormoner og androgener (oxandrolon) kan være hensiktsmessig dersom diagnosen stilles sent (fra ca 10 års alder eller senere) og perioden med veksthormonbehandling før oppstart av pubertetsinduksjon blir kort. Obs risiko for tegn til virilisering. Dette kan gi økt slutthøyde på ca 2-5 cm

Anbefalt startdose er Oxandrolon 0,03 mg/kg/dag. Dosen skal ikke overstige 0,05 mg/kg/dag. Oxandrolon seponeres før oppstart av østrogen.

Pubertet

Pubertetsinduksjon startes i samråd med pasient og foreldre – vanligvis mellom 11 og 12 års alder. Målet er utvikling av normal brystutvikling og normal vekst av uterus. Det anbefales at pubertetsinduksjonen strekker seg over 2-3 år. Østrogen i form av plaster anbefales. Transdermalt 17β østradiol( Estradot» 25 mikrogram/24 timer gir mulighet for en gradvis opptrapping av dosen i forhold til vekt.

Startdosen avhenger av vekt:

< 40 kg: 3,1 mikrogram (1/8 plaster/12 timer)

40 – 60 kg: 4,2 mikrogram (1/6 plaster/12 timer).

Plasterdelen settes på om kvelden og fjernes om morgenen. Første opptrapping etter 9 måneder, deretter opptrapping hver 6. til 9. måned avhengig av klinisk effekt og blodprøver.

Etter 2 år med østrogen i opptrappende dose, eller når det opptrer gjennombruddsblødning, startes gestagentilførsel i form av Provera® 10 mg, 10 - 12 dager per måned, både for å oppnå optimal brystutvikling og for å framkalle menstruasjonsblødning. Når opptrappingen av østrogendosen er avsluttet, anbefales fortsatt behandling med transdermalt17β østradiol Estradot® 50-100 mikrogram med plasterskift 2 ganger pr uke kombinert med gestagen 10-12 dager pr. måned. Dersom pasienten ønsker å bytte til et peroralt alternativ kan et sekvenspreparat (f.eks Trisekvens®) eller Progynova® kombinert med Provera® benyttes. P-piller anbefales ikke, da det gir for lavt østrogentilskudd.

Ved eventuell pubertetsarrest hos jenter med TS som har gått spontant i pubertet, gis østrogen/gestagentilskudd på samme måte som til jenter som får pubertetsinduksjon, bortsett fra at man starter på en høyere østrogendose.

Fertilitet

2 – 5 % av jenter med TS er fertile og kan få egne barn. Egg-donasjon blir antagelig tillatt i Norge fra 2021. Hos pasienter med TS som har gått i spontan pubertet og/eller har mosaikktilstander, har nedfrysning av ovarialvev vært diskutert. Oppfølgingstudier etter kryopreservasjon av ovarialvev fra TS-jenter har så langt ikke vist at dette har medført vellykkede svangerskap. Den norske bioteknologi loven endres fra 2021 og muligheter for IVF hos kvinner med TS vil da også kunne bli endret.

Oppfølging av gravide kvinner med TS er en spesialist-oppgave. Systematisk oppfølging er nødvendig for å avdekke de tilstandene som ofte sees ved TS, slik at aktuell behandling kan startes til riktig tid.

Oppfølging etter 18 års alder

Opplæring og stadig informasjon til pasient og foreldre er nødvendig, slik at de blir i stand til å ivareta egen/ barnets helse og utvikling. Lokale forhold vil avgjøre hvem som skal ha hovedansvar for den videre oppfølgingen som må være multidisiplinær og bestå av endokrinolog, gynekolog, kardiolog og øre-nese-hals-spesialist.

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. Gravholt C H et al: Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome meeting. Eur J of Endocrinol2017, 177;G1-G70
  2. Bjerknes R, Júlíusson PB, Hagenäs L. Pubertetsinduksjon med transdermalt østrogen hos jenter med Turner syndrom, Pediatrisk Endokrinologi; vol 22, 2008 nr.2.
  3. Gravholt C et al Turner – Kend din krop. NovoNordisk 2000
  4. UpToDate, søkeord Turner syndrome, april 2018
  5. Vårdprogram vid Turners syndrom 2012. Svenska Turnerakademin. http://www.internetmedicin.se/material/Turners_vardprogram_2012.pdf
  6.  Management of women with premature ovarian insufficiency, Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology, POI Guideline Development Group, December 2015

Publisert 2006: Hilde Bjørndalen
Revidert 2009: Hilde Bjørndalen
Revidert 2016: Hilde Bjørndalen og Kristin Namtvedt Tuv

2.21 Klinefelter syndrom

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Hilde Bjørndalen, Karianne Tøsse og Sven Simonsen

Bakgrunn

Insidens ca. 1: 660 nyfødte gutter. 80 % har klassisk Klinefelter syndrom (KS) 47XXY. De resterende har 48XXXY (mer uttalte kliniske funn), enda flere X- eller Y kromosomer, eller mosaikker. Minimal sjanse for gjentagelse. Tilstanden er lett relatert til økt foreldrealder. KS betydelig underdiagnostisert! Hos voksne blir tilstanden oftest påvist ved infertilitetsutredning.

Symptomer og funn

  • Testikler/endokrinologi: Kardinalsymptom er små testikler (vanskelig å oppdage prepubertalt) som ikke vokser normalt fra pubertetsstart (ca. 12 år). Testikkelvolum blir sjelden > Prader 5 ml. Penis kan være noe liten, men med individuell variasjon, og pubertet (f.eks. behåring) kan synes overraskende normal. Testiklene fibroseres gradvis. Det er primær gonadesvikt slik at > 12–13 års alder finnes unormalt økte gonadotropiner (LH og FSH). Testisretensjon er ikke spesielt hyppig. Gynekomasti forekommer ofte, men er ikke obligat.
  • Vekst: Lengdevekst er økt.
  • Andre anomalier: KS kan også innebære anomalier i tennene (bl.a dyp pulpa i molarene, såkalt taurodonti), tremor, og mindre skjelettanomalier.
  • Kognitivt/mentalt: Mentalt er guttene oftest noe passive, men også mulig aggressive/impulsive. De er ofte verbalt sene, og har lese- og skrivevansker. Skoleprestasjoner er ofte dårligere enn svarende til IQ. De kan ha nedsatt utholdenhet og konsentrasjonsevne.

Diagnosen kan stilles i forbindelse med utredning innen barnepsykiatri, på spesialskoler, ved habiliteringstjenesten, og pediatrisk poliklinikk der økt lengde, hypogonadisme eller gynekomasti kan være henvisningsårsak. Man bør derfor være relativt liberal med kromosomanalyse.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles ved kromosomanalyse.
Ved etablert diagnose bør det tas blodprøver til analyse av FSH/LH og testosteron med regelmessige intervaller fra 11 års alder.
Henvisning til PPT og eventuelt barnepsykiater tidlig anbefales for best mulig utredning og tilrettelegging.

Behandling og oppfølging

Mange pasienter med KS går spontant i pubertet, men opplever en pubertetsarrest. Testosteronterapi anbefales tidlig, med oppstart fra 12–13 års alder, ev. når gonadotropinet LH øker patologisk. Merk at testosteronnivå kan finnes i nedre normalområde, men færre androgenreseptorer ved KS.

Vedr. testosteronbehandling: Testosteronenantat (Testoviron depot®) i.m. økende fra 50 mg hver 3. til hver 4. uke inntil «voksendose» (fra 16–18 år) 200 mg (0.8 ml av 250 mg/ml) hver 2. uke eller 250 mg (1 ml) hver 3. uke. Behandlingen monitoreres etter blodprøver mot slutten av intervallet mellom injeksjonene med måling av gonadotropiner og testosteron, samt i forhold til opplevd effekt med hensyn til generelt initiativ og yte-evne, samt libido.

Når pasienten er utvokst og har kommet til ”voksendose” kan pasienten gå over til depotinjeksjoner med Nebido® hver 12. uke. Testoviron depot®  250 mg/ml fås på registreringsfritak (produsent Schering).

Testogel® 50 mg/pose, Testim 50 mg/tube og Tostran® gel 2% er behandlingsalternativer der testosteronsubstitusjon gis transdermalt i gradvis opptrappende dose, med applikasjon en gang daglig.

Annen hjelp og støtte viktig. Informasjon, ekstra innsats barnehage, spesialpedagog, psykolog, tannlege/kjeveortoped, fysioterapeut etc.

Kirurgi for gynekomasti kan være aktuelt.

Fertiliteten er sterkt nedsatt hos pasienter med Klinefelter syndrom. Hos pasienter med mosaikk-tilstander vil sjansen være større for å finne levende spermier. For mulig fertilitet bør andrologisk ekspertise kontaktes for prosedyrer for uttak, nedfrysing og eventuell bruk av sædceller når det foreligger barneønske.

Det er vist at det er større sjanse for å finne levedyktige spermatocytter hos individer over 16 år enn under 16 år. Dersom det finnes modne sædceller er fertilitet ved hjelp av TESE (testicular sperm extraction) og ICSI (Intracytoplasmatisk sperminjeksjon) mulig.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Brook CDG, Hindmarsh PC (red.). Clinical Paediatric Endocrinology. Blackwell Science, Oxford, 2005
  2. Hagenäs L. Normal och avvikande pubertet hos pojkar. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:1284-8
  3. Ekerhovd E. Assistert befruktning ved Klinefelters syndrom. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1281-3
  4. www.Frambu.no  – Klinefelters syndrom.
  5. Bonomi M, et al. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2017 ;40:123-134.Review.
  6. Gies I, et al. Management of Klinefelter syndrome during transition. Eur J Endocrinol. 2014; 171:R67-77.
  7. Skakkebæk A, et al. Quality of life in men with Klinefelter syndrome: the impact of genotype, health, socioeconomics, and sexual function. Genet Med. 2018;20:214-222.
  8. Nieschlag E, et al. The Klinefelter syndrome: current management and research challenges. Andrology. 2016 ;4: 545-9.

Publisert 2006: Per Vesterhus
Revidert 2010: Hilde Bjørndalen

2.22 Medfødte stoffskiftesykdommer

Sist faglig oppdatert: 01.01.2018

Trine Tangeraas, Cathrin L. Salvador, Yngve Thomas Bliksrud, Omar Hikmat, Laurence Bindoff, Magnhild Rasmussen, Jon Barlinn, Runar Almaas, Rina Lilje og Terje Rootwelt

For diagnostikk og behandling av medfødte stoffskiftesykdommer som kan gi akutte metabolske kriser, vises det til eget kapittel i akuttveilederen: 2.9 Akutte stoffskiftesykdommer.

Medfødte stoffskiftesykdommer er monogene sykdommer, oftest med autosomal recessiv arvegang. Vanligvis har pasientene feil i gener som koder for enzymer som katalyserer ulike reaksjoner i metabolismen, men andre typer proteiner, f.eks. transportproteiner eller membranproteiner, kan også være affisert. Ved disse sykdommene sees ofte endringer i konsentrasjonen av metabolitter, som kan måles med biokjemiske metoder. Mange sykdommer kan behandles, og rask og riktig diagnose er derfor svært viktig. Medfødte stoffskiftesykdommer karakteriseres i dag i stadig økende antall (>1500 ulike) og siste 5 år er mer enn 300 nye tilstander påvist, mye pga. neste generasjons sekvensering (NGS).

Medfødte stoffskiftesykdommer klassifiseres vanligvis i tre hovedgrupper:

  1. Feil i syntesen eller nedbrytningen av komplekse molekyler («organellesykdommer»)
  2. Sykdommer med forgiftningsbilde
  3. Sykdommer med feil i energiomsetningen

Vi omtaler dette avsnittet til slutt også gruppen nevrotransmittersykdommer.

Feil i syntesen eller nedbrytningen av komplekse molekyler

Denne gruppen er kronisk, progressiv og stort sett uavhengig av diett. Sykdommer i denne gruppen forårsaker ikke «metabolske kriser» i klassisk forstand. Nevrologiske symptomer er fremtredende og akutte forverrelser av symptomer kan sees.

Her omtales følgende grupper av sykdommer:

  • Lysosomale avleiringssykdommer
  • Peroksisomale sykdommer
  • Glykosyleringsdefekter
  • Kolesterol syntesedefekter

Lysosomale avleiringssykdommer (lysosomal storage diseases – LSD)

Omfatter om lag 60 genetiske tilstander som medfører ulike lysosomale dysfunksjoner med samlet insidens på ca 1:5000 (1). Inndeles etter den substans som akkumuleres i lysosomet, men inkluderer også transportforstyrrelser (f.eks Niemann-Pick type C). Tilstandene omfatter blant annet sfingolipidoser (f.eks Fabry, metakromatisk leukodystrofi), mucopolysakkaridoser-MPS (f.eks. Hurler), ceroide lipofuscinoser (f.eks. Speilmeyer-Vogt/CLN3) og Pompes sykdom. Mistanke oppstår ved nevrologiske symptomer som intellektuell utviklingsforstyrrelse, tap av motoriske ferdigheter, epileptiske anfall, irritabilitet, funn ved MR caput, spesielt utseende (avleiringspreg), hos noen forstørret lever/milt, skjelettforandringer og øyesymptomer eller kardiomyopati. En kortfattet oppdatert oversikt: «Utredning av nevrometabolske sykdommer» finnes her: http://sahlgrenska-klinkem-analyser.vgregion.se/KKAP0060.pdf

Diagnostikk utredning

Ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS Rikshospitalet (RH) (se link tilslutt i dokumentet) gjøres screeningprøve med kvantitering av glukosaminglykaner og evt. supplerende tynnsjiktkromatografi i urin for påvisning av ulike mukopolysakkarider. Enzymanalyse for Pompes sykdom utføres i blod fra filterkort. Ved noen lysosomale sykdommer kan vakuoliserte lymfocytter ses i blodutstryk (man må be spesielt om det eller se etter det selv). Sahlgrenska Universitetssjukhus i Gøteborg er spesiallaboratorium for lysosomale avleiringssykdommer og utfører supplerende urinanalyser, enzymanalyser i leukocytter og fibroblaster samt tilbyr genpanel (NGS): https://www2.sahlgrenska.se/sv/SU/Omraden/4/Verksamhetsomraden/Laboratoriemedicin/Klinisk-kemi/Remisser/. Ved mistanke om lysosomal sykdom er det lurt å sende både urin og EDTA blod samtidig og kontakte laboratoriet for rådføring: Førstekemist Maria Blomqvist kan kontaktes for råd på telefon 031-3430170/031-3422425 eller email maria.k.blomqvist@vgregion.se

Behandling

Enzymsubstitusjonsbehandling (enzyme replacement therapy - ERT) brukes rutinemessig ved MPS1, MPSII, MPS IVa, MPSVI, Gaucher type 1, Fabry og Pompes sykdom, se oversiktsartikkel(2) Substratreduksjonsterapi (Miglustat) er godkjent for Niemann Pick type C (NPC) og Gaucher type I. For NPCC med nevrologiske symptomer er det en pågående intervensjonsstudie med intratekal cyclodextrin. Flere studier er underveis med enzymsubstitusjon for nye diagnoser, intratekal enzymbehandling samt måter å «pakke» enzymer på slik at de passerer blod hjernebarrieren. MPSI/Hurler behandles med ERT (som dog ikke krysser blod hjernebarrieren) og med benmargstransplantasjon forutsatt diagnose før 2 års alder. In vitro genterapi er nær etablert for tidlige stadier ved metakromatisk leukodystrofi ved enkelte sentra.

Peroksisomale sykdommer

Peroksisomale sykdommer inndeles i 2 hovedgrupper, biogenesedefekter og enkeltenzymdefekter. I tillegg finnes defekter i peroksisomal (og mitokondriell) fisjon (3). Et eksempel på biogenesedefekt er Zellweger syndrom (autosomal recessiv). Dette er en alvorlig defekt som debuterer ved fødsel med uttalt muskulær hypotoni, nevronale migrasjonsforstyrrelser/misdannelser i CNS, kramper, dysmorft Down-lignende ansikt, leverpåvirkning, polycystiske nyrer og skjelettforandringer. Pasientene dør før de fyller ett år. Den hyppigste enkeltenzymdefekten er X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD) som har flere fenotyper. For oversiktsartikkel, se Braverman 2016 (1)

Diagnostikk og utredning

Screeningprøven for mange av de peroksisomale sykdommene er kvantitering av ultralange fettsyrer (C26, C24) og fytansyre i serum; gjøres ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS RH. Ved alvorlige peroksisomale sykdommer gir også ofte vanlig metabolsk screening av urin mistanke om sykdommen. Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Gøteborg gjør ytterligere spesialanalyser (plasmalogener etc.) og tilbyr genpanel (NGS).  www.kliniskkemi.se mail neurometabol@vregion.se eller kontakt førstekemist Maria Blomqvist:maria.k.blomqvist@vgregion.se

Behandling

Det finnes ingen behandling for Zellweger sykdom. Ved X-ALD må binyrebark svikt behandles. Cerebral affeksjon ved X-ALD kan behandles med benmargstransplantasjon forutsatt at tilstanden oppdages tidlig. Genterapi er nå også «nær etablert» ved X-ALD og er et alternativ til benmargstransplantasjon. Nytten av Lorenzos olje/lav-fett diett er omdiskutert, men anbefales av noen forsøkt for å forebygge cerebral affeksjon hos yngre gutter.

Glykosyleringsdefekter (Congenital disorders of glycosylation – CDG)

Feil i glykosylering av proteiner kan gi symptomer fra de fleste organsystemer, men involverer nevrologiske symptomer hos > 80 % (4). Inndeles i N- og O-glykosyleringsdefekter. Hittil er >100 CDG undertyper beskrevet. Den hyppigste typen N-glykosyleringsdefekt (utgjør om lag 70 % av CDG defektene) er fosfomannomatose-CDG (PMM2-CDG, tidl. nomenklatur CDG1a).  Bl.a. sees motoriske problemer (hypotoni, ataxi, lillehjerne hypoplasi), forsinket utvikling, skjeling, diare, lett dysmorft utseende, lipodystrofi med «fettputer» på hoftene, inverterte brystvorter, kardiomyopati og perikardvæske, koagulasjonsforstyrrelser, leverpåvirkning.

Diagnostikk og utredning

Screeningprøven for N-glykosylering er måling av carbohydrate deficient transferrin (CDT) ved kapillær elektroforese i serum. Utføres ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS RH og inngår nå som standard metabolsk utredning gitt at serum er tilsendt fra rekvirent. For diagnostikk av andre glykosyleringsdefekter må prøver sendes til utenlandske laboratorier.

Behandling

Ingen spesifikk behandling (utover symptomatisk) finnes for PMM2-CDG. Noen få CDG undergrupper kan behandles (4).

Kolesterol syntesedefekter

Kolesterol syntesedefekter inkluderer flere ulike symptombilder, ofte med dysmorfologi/medfødte misdannelser. Ved Smith Lemli Opitz (SLO) syndrom sees ofte en rekke misdannelser (syndaktyli av 2 og 3. tå, genitalmisdannelser, dysmorfe trekk) og forsinket utvikling. SLO skyldes defekt i siste trinn i kolesterolsyntesen (7- dehydrokolesterol reduktase). Antatt hyppighet 1: 60 000. Terapeutiske forsøk ved SLO pågår.

Diagnostikk utredning

Kolesterol er oftest lav. Seksjon for medfødte metabolske sykdommer, OUS RH utfører analyse av 7-dehydrokolesterol som er økt ved SLO.

Sykdommer med forgiftningsbilde

Her omtales følgende:

  • Generell info om sykdommer som gir et «forgiftningsbilde»
  • Akutte tilstander oppdaget ved nyfødtscreening
  • Galaktosemi
  • Ureasyklusdefekter

Generell info om sykdommer som gir et «forgiftningsbilde».

Manglende effekt av et enzym gir opphopning av metabolitter før det metabolske blokket. Disse metabolittene kan være toksiske og gi et «forgiftningsbilde». Dette gjelder defekter involvert i aminosyre/protein metabolismen (organiske acidurier, ureasyklusdefekter, aminoacidopatier) og karbohydratmetabolismen (galaktosemi/hereditær fruktoseintoleranse).  Disse tilstandene kan gi akutte symptomer så tidlig som 8–24 timer (vanligvis noen dager) etter fødsel eller debutere senere i barnealder til senere i livet, og/eller vise snikende utvikling av symptomer (som f.eks. PKU som ikke har metabolske kriser). Residiverende akutte symptomer, såkalt metabolske kriser (se under), kan sees. Symptomene presenterer seg særlig ved situasjoner som øker endogen katabolisme (faste, infeksjoner etc.) Dette gjelder både ved debut og ved senere dekompensering (metabolsk krise). Etter fødselen inntrer normalt en katabol fase før full ernæring er etablert. Senere sees katabolisme ved infeksjoner/feber (spes. gastroenteritter), vaksinasjoner, redusert næringsinntak av alle årsaker. Sykdom kan også utløses ved overgang fra et næringsmiddel til et annet, typisk ved overgang fra morsmelk til kumelk (som inneholder mer protein), endring til mat med fruktose etc, eller økning i fastetid ved å gå fra morsmelk hver 2-3 time til å sove gjennom hele natten. Spesialisert diettbehandling i samråd med klinisk ernæringsfysiolog er sentral ved disse tilstandene med forgiftningsbilde. Prinsippet for diettbehandlingen er å redusere inntaket av stoffet/stoffene som kroppen ikke kan metabolisere normalt, og å regelmessig tilføre nok kalorier fra nedbrytbare kilder til å unngå katabolisme. I akutte faser må katabolisme unngås ved bruk av «SOS-regime» (= glukosepolymer blandet i vann; bremser proteinnedbrytning). Ved feil i omsetningen av en eller flere aminosyrer brukes ofte spesialtilpassede aminosyreblandinger uten den eller de aminosyrene som må unngås. Mengden naturlig protein (med alle 20 aminosyrer) i dietten justeres etter hva pasienten tåler. Til sammen gis nok aminosyreblanding og naturlig protein til å sikre normal vekst. Behandlingen krever hyppig oppfølging med måling av aminosyrer i plasma etc.

Akutte tilstander oppdaget ved nyfødtscreening

For utredning og behandling av sykdommer med akutt forgiftningsbilde/akutte metabolske kriser vises til eget kapittel i Akuttveileder i Pediatri. Utvidet nyfødtscreening omfatter klassiske organiske acidurier (isovalerianssyreemi, propionsyreemi, metylmalonsyreemi, glutarsyreuri og fra 1. jan 2018 hydroksymetylglutaryl-CoA lyasedefekt -HMG) og aminoacidopatier (phenylketonuri-PKU og tyrosinemi). For behandling og oppfølging av hver av disse tilstandene vises det til behandlingsprotokollene utarbeidet av nyfødtscreeningen https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen

Galaktosemi

Affiserer ca. 1: 50 000. Mangel på enzymet galaktose-1-fosfat uridyl transferase fører til opphopning av galaktose og galaktose-1-fosfat og gir forgiftningssymptomer. Et barn som er friskt ved fødselen blir i løpet av noen dager til få uker økende sykt med vekttap, spiseproblemer, oppkast, diare, hypotoni og letargi. Prolongert ikterus (mye ukonjugert) og utvikling av leversvikt er typisk. Sepsis (E. coli) er vanlig. Katarakt kan sees tidlig.

Diagnostikk utredning

Galaktosemi er foreløpig ikke inkludert i nyfødtscreeningen fordi man ikke har vist at tidlig diagnose bedrer prognosen. Ved mistanke: Urin 5-10 ml til metabolsk screening (for undersøkelse av reduserende substans/Benedicts test) tatt mens barnet får melk (obs prøven blir raskt falsk negativ dersom prøven tas etter melk er seponert). Mange medikamenter kan gi falsk positiv svar. Diagnosen verifiseres med enzymanalyse i erytrocytter ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS RH (se link til sist i dokumentet, tlf  23 07 41 08), som også gjør sekvensering av genet.

Behandling

Livslang melk- og melkeproduktfri diett i samråd med klinisk ernæringsfysiolog. I spedbarnsfasen benyttes hydrolyserte morsmelkserstatninger som f.eks Pregestimil® eller Nutramigen® (soya-baserte morsmelkserstatninger som brukes internasjonalt markedsføres ikke lenger i Norge). Til tross for at dietten følges nøye, utvikler de fleste varierende grad av symptomer som taleproblemer, lærevansker, motoriske forstyrrelser og hos jenter ofte ovarialsvikt. Se pasientforeningen http://www.galaktosemi.no/ og http://www.sjeldnediagnoser.no/ samt nylig publiserte retningslinjer for behandling og oppfølging av barn med galaktosemi (5).

Ureasyklusdefekter.

Se også Akuttveileder i Pediatri

Primære defekter i ureasyklus medfører redusert/defekt omsetning av ammoniakk til urea. Ureasyklus kan også sekundært hemmes (med sekundært opphopning av ammoniakk i serum) av toksiske metabolitter fra både organiske acidurier, fettsyreoksidasjonsdefekter og samt visse medikamenter (f.eks. valproat). En god oversikt over tilstander, diagnostikk og behandling av ureasyklusdefekter er publisert i 2012 (6).

Ammoniakk må måles tidlig i forløpet ved enhver akutt encefalopati av ukjent årsak; både hos nyfødte og hos større barn; gutter og jenter. Ca 50 % av primære ureasyklusdefekter debuterer kort tid etter fødsel (fra 8-48 timer) med forgiftningsbilde: Barnet viser økende sløvhet/encefalopati, oppkast, vekslende tonus, hyperventilering med initial respiratorisk alkalose og senere i forløpet metabolsk acidose og vekttap.

Diagnostikk og utredning

Ureasyklusdefekter er ikke inkludert i nyfødtscreeningen. Ved presentasjon i nyfødtperioden er mortalitet fortsatt opptil 50 % ved proksimale defekter, både pga. alvorlighetsgrad og sen diagnose. Mistenkes sterkt ved høy ammoniakk (>150-200 µmol/l hos nyfødt, >100 µmol/l etter nyfødtperioden, se akuttveileder).  Videre utredning: Aminosyrer i heparinplasma. Urinprøve til metabolsk screening. Genetisk diagnostikk tilgjengelig blant annet ved Kinderspital Zurich http://www.kispi.uzh.ch. Prof Johannes Haberle, email: johannes.haeberle@kispi.uzh.ch

Feil i energiproduksjonen

Disse sykdommene gir oftest symptomer fra energikrevende organer som hjerne, hjerte, skjelettmuskel og lever, men også andre organer affiseres.

Her omtales følgende grupper av sykdommer:

  • Fettsyrenedbrytningsdefekter (mitokondrielle fettsyreoksidasjonsdefekter)
  • Mitokondriesykdommer
  • Glykogenoser

Fettsyrenedbrytningsdefekter (mitokondrielle fettsyreoksidasjonsdefekter)

Skyldes feil i omsetningen av fett (betaoksidasjon i mitokondriene) hvor de fleste aktuelle tilstander (n=9) er inkludert i utvidet nyfødtscreening: Den vanligste er mellomkjedet fettsyreoksidasjonsdefekt (MCADD, ca 1: 25.000 i Norge). Defekter i omsetningen av langkjedet fett er sjeldnere og omfatter blant annet VLCAD, LCHAD, MTP og defekter i karnitinsyklus (7). For informasjon om behandling av de enkelte sykdommene omfattet av nyfødtscreeningen, se oversiktsartikkel (8) og behandlingsprotokollene på nyfødtscreeningens nettsider: https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen

Et hovedfunn er hypoketotisk hypoglykemi dvs inadekvat ketogense ved lavt blodsukker med manglende eller lave ketoner i urin. Unntak er MCADD som kan ha noe ketonuri. I tillegg ses høy ratio mellom frie fettsyrer og beta-hydroxybutyrat (ketonlegeme) i plasma. Encefalopati grunnet hypoglykemi og/eller opphopning av fettsyreintermediater er vanlig. NB! koma kan foreligge med normalt blodsukker (f.eks. ved MCADD). Kardiomyopati og rytmeforstyrrelser er viktige funn ved defekter i nedbrytning av langkjedede fettsyrer inkludert primær karnitinmangel. Myalgi kan være uttalt, og CK forhøyelse sees tidlig ved dekompensering. Leveraffeksjon er vanlig og lett laktacidose sees ved noen av defektene. Retinitis pigmentosa og perifer nevropati ses særlig ved LCHAD.  Moderat sekundær hyperammonemi er vanlig ved metabolsk dekompensering. Noen tilfeller debuterer som plutselig uventet død/«SIDS».

Diagnostikk og utredning

Urinprøve tatt under akutt sykdom gir oftest diagnosen. Analyse av acylkarnitin-mønsteret i EDTA plasma er mer følsomt, og vil vanligvis vise patologi også i «god fase». Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS utfører slike analyser. For øvrig er det viktig at man måler frie fettsyrer, betahydroksybutyrat samt fri og total karnitin. Ta alltid stix på ketoner i urinen. Manglende ketoner i urinen ved hypoglykemi/langvarig faste-redusert næringsinntak gir mistanke om fettsyreoksidasjonsdefekt (eller ketonlegemesyntese defekt).

Behandling

En del av tilstandene kan i stor grad diettbehandles. Ved feil i forbrenning av langkjedet fett brukes en diett basert på MCT fett og rikelig karbohydrat. Ved MCADD (mellomkjedet feil) trengs vanligvis ingen spesiell diett (unngå mye kokosbaserte mat som har mye MCT fett). For alle tilstandene er det svært viktig å unngå langvarig faste. Fastetidene avhenger av alder og diagnose. Nattlig ernæring eller kveldsmåltid med langsomt absorberbar karbohydrat i form av ukokt maisstivelse (Maizena®) kan være nødvendig særlig ved langkjedede fettsyreoksidasjonsdefekter, dessuten SOS regime ved akutt sykdom, se Akuttveileder. Det er ulik praksis internasjonalt vedrørende tilskudd av karnitin ved fettsyreoksidasjonsdefekter. Det er usikkert om MCADD trenger karnitin i stabil fase, men ved fritt karnitin <10 µmol/l gis tilskudd 50-100 mg/kg/d delt på 3 doser i 3 mnd. Karnitintilskudd gis også i regelen til MCADD pasienter ved alvorlig sykdom med behov for sykehusinnleggelse (100 mg/kg/d). Ved defekt i nedbrytningen av langkjedet fett kan lavdose karnitintilskudd diskuteres i stabil fase ved lav karnitin (fritt karnitin <10 µmol/l) men ikke ved dekompensering da man frykter arrytmirisiko pga akkumulering av langkjedede acylkarnitiner).

Mitokondriesykdommer

Mitokondriesykdommer (Mitokondriopatier) omfatter de medfødte metabolske sykdommene som rammer respirasjonskjededen og dermed cellens energiproduksjon (ATP-produksjon). Mitokondriopatier utgjør den største gruppen av medfødt metabolsk sykdom med en antatt samlet minimumsinsidens på 1/5000 individer. Typisk for sykdomsgruppen er symptomer fra ulike organsystemer, og de mest typiske kombinasjoner av symptomer angis gjerne som syndromer (for eksempel Leigh-syndrom, Pearson, Kearn-Sayre-syndrom eller Barth-syndrom m.m.) eller som akronymer (for eksempel MELAS, MERRF, NARP, LHON, MNGIE, PEO, MEMSA; LSFC, LTBL, MDDS, MEGDHEL, GRACILE, HUPRA m.m.; for mere detaljert oversikt om de ulike sykdommene henvises til spesiallitteratur).

Et stort antall proteiner og følgelig like stort antall gener er involvert i respirasjonskjeden. Selve respirasjonskjeden inneholder snaut hundre ulike proteiner, i tillegg er et stort antall proteiner nødvendig for dannelse og «vedlikehold» av respirasjonskjeden.

Autosomal recessiv arvegang er den hyppigste, men all annen arvegang (autosomal dominant, X-bundet, mitokondriell arv) er også mulig. Den mitokondrielle maternelle arvegangen er spesiell og vev kan være rammet i helt ulik grad. Mutert mitokondrielt DNA (mtDNA) kan forekomme sammen med normalt mtDNA (heteroplasmi).  Ofte er det ulik grad av heteroplasmi mellom pasienter og mellom ulike vev hos samme pasient. Dette kan gjøre det vanskelig å påvise tilstanden genetisk. Enkelte gener peker seg ut som spesielt aktuelle ved flere kliniske bilder som for eksempel POLG-genet.

Det er vanligvis de mest energikrevende celler som blir rammet ved respirasjonskjededefekt som perifere og sentrale nerveceller, skjelett- og hjertemuskel, øye, øre og nyre. Særlig mistanke om mitokondriesykdom bør man få ved symptomkombinasjoner som passer med kjente syndromer, ved symptomer fra organsystemer som har lite med hverandre å gjøre (for eksempel kombinasjonen døvhet og diabetes mellitus) og ved vedvarende tendens til laktacidose enten kvantitert i plasma og/eller CSF eller påvist ved MR-spektroskopi.

Diagnostikk og utredning

Diagnostikk ved mistanke om mitokondriesykdom kan være vanskelig og omfattende og krever systematikk. Et generelt råd er å ta tidlig kontakt med lege som har erfaring med og kompetanse på mitokondriesykdommer for å legge opp et fornuftig diagnostisk løp. Særlig i våre dager hvor meget bred genetisk screening (genpaneler) er tilgjengelig, er det grunn til å understreke at mistanken om mitokondriesykdom må baseres tydelig på de kliniske symptomene og biokjemiske funn. I tillegg til nøyaktig anamnese og familieanamnese er generell biokjemisk screening i urin, blod og spinalvæske nødvendig. Både fordi analyse av blant annet organiske syrer i urin og aminosyrer i plasma kan gi viktige indisier på mitokondrieaffeksjon, og fordi det finnes mange andre medfødte stoffskiftesykdommer som kan være differensialdiagnoser til respirasjonskjededefekt ved hyper-laktacidemi (for eksempel PDH-defekt, beta-oksidasjonsdefekter og glukoneogenesedefekter). Ved typisk klinikk, permanent hyperlaktacidemi og karakteristisk mønster av organiske syrer er respirasjonskjededefekt sannsynlig. En mistanke kan dessuten bli styrket betydelig i tilfeller med karakteristiske funn ved cerebral MR eller ved histologisk undersøkelse av muskelbiopsi. Genetisk bekreftelse vil i mange tilfeller være det avgjørende funnet for å fastslå diagnosen. Funksjonell test av respirasjonskjeden vil kunne gi et uomtvistelig bevis for svekket energiproduksjon, men analysen krever muskelbiopsi, og helst bør prøven tas fra affisert vev. Et negativt resultat fra muskel utelukker ikke svekket respirasjonskjede i nerveceller. Det samme gjelder mutasjonsanalyse av mitokondrielt DNA.

Basal utredning ved mistanke om mitokondriesykdom

  • Blodprøver: Gjentatte syre-base status med laktat og evt. pyruvat (pyruvat rekvireres kun ved laktat > 5 mmol/l) for å beregne laktat/pyruvat ratio. Metabolsk screening rekvisisjon: EDTA plasma (til acylkarnitiner for å utelukke fettsyreoksidasjonsdefekter) og p-aminosyrer (forhøyet alanin).
  • 5-10 ml urin til metabolsk screening inkludert analyse av urin-aminosyrer for å avdekke tubulopati/Fanconi syndrom (urin må sendes frosset!)
  • Ved nevrologiske symptomer skal blodprøver og spinalvæske undersøkes parallelt for følgende prøver:Laktat, pyruvat, aminosyrer, glukose og protein.
  • MR caput med spektroskopi

Oppsummert bør diagnostikken ved mistanke om mitokondriesykdom ha følgende forløp:

  1. Spesifikk klinisk mistanke om mitokondriesykdom inkludert flere affiserte organsystemer, forhøyet blodlaktat, eventuelt karakteristiske funn ved MR eller muskelhistologi.
  2. Fibroblast growth factor 21 (FGF-21) i serum er en spesifikk biomarkør for muskelmanifesterende mitokondriopati (9), men normale verdier utelukker ikke sykdom (Medisinsk biokjemi, UNN-Tromsø)
  3. Styrket mistanke ved selektiv metabolsk screening i urin og plasma. (Seksjon for medfødt metabolsk sykdom, Avd. med. biokjemi OUS)
  4. Bekreftelse ved genetiske analyser av nukleært og mitokondrielt DNA (genpaneler, se www.genetikkportalen.no for informasjon om diagnostikk i Norge).
  5. I tilfeller med vedvarende mistanke, men ikke helt konklusive funn: test av respirasjonskjeden i muskelbiopsi. Punktene 4 og 5 kan med fordel utføres parallelt.

Behandling

Generell behandling retter seg mot å redusere sekundært «stress» på mitokondriene: Epilepsi bør behandles aggressivt, tidlig kontroll av krampeanfall har positiv prognostisk verdi, særlig ved POLG. NB: Unngå Valproat ved mulighet for POLG defekt, da det kan utlyse akutt fulminant leversvikt. Unngå katabolisme ved sykdom og faste (dvs gi balansert ernæring med både fett og protein og moderat med karbohydrat ved sykehusinnleggelse. Unngå langvarig faste, gi f.eks. start iv glukoseinfusjon før operasjon. Varsle anestesi ved operasjoner, må unngå visse medikamenter samt følge glukose og laktat (5). For dem som kan klare det er tilrettelagt utholdenhets- og styrketrening anbefalet da det kan rekruttere mitokondrier og har vist god effekt på livskvalitet. PDH defekter kan ha god effekt av ketogen diett (se eget kapittel om ketogen diett i Generell veileder). Fortsatt er det lite spesifikk behandling som kan tilbys barn med mitokondriesykdommer med noen få unntak (særlig Coenzym Q10 ved syntesedefekter og muligens Arginin ved MELAS defekter). Utprøving av andre vitaminer er omdiskutert, men har lite bivirkninger og forsøkes hos de fleste (Coenzym Q10 og evt tiamin og riboflavin). NB Stopp igjen hvis dette ikke har tydelig effekt. Lactacidose hos et nyfødt barn kan skyldes biotin responsiv multippel karboksylasedefekt (inkludert i nyfødtscreeningen) og man bør prøve biotin 5–10 mg x 2 po. For en systematisk oversikt over diagnose og behandling av mitokondriesykdommer, se Parikh et al 2015 (5).

Glykogenoser

Det finnes mange ulike typer av glykogenoser, men de viktigste i barnealderen gir hepatomegali, forhøyede leverenzymer, vekstretardasjon og varierende grad av hypoglykemitendens til dels etter meget kortvarig (3–5 timer) faste. Det finnes 4 typer glykogenoser hos barn med lignende symptomer med leveraffeksjon og hypoglykemitendens, men med ulik enzymfeil og til dels ulik diettbehandling og prognose (type I, III, VI og IX).  Type III, VI og IX ses hyppigst i Norge. Noen glykogenoser (type VI og IX) kan ha meget beskjedne symptomer med kun nattlig hypoglykemi og «faltering growth»/redusert vekst og meget lett/ingen forstørret lever: De kan gi ketotisk hypoglykemi og er differensialdiagnose til idiopatisk ketotisk hypoglykemi. Det finnes også glykogenoser som gir hovedsakelig skjelettmuskelsymptomer eller affeksjon av hjertet (og blandingsformer). For en kortfattet oversikt over glykogenoser, se (10). GeneReviews har gode oversikter på flere av de enkelte sykdommene https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/.

Pompe’s sykdom (glykogenose type 2) er en lysosomal avleiringsssykdom. Den finnes i flere alvorlighetsgrader inkl. infantil, letal form. Barna får alvorlig hypertrofisk kardiomyopati, leveraffeksjon og muskulær hypotoni som igjen forårsaker respirasjonssvikt og infeksjoner.

Diagnostikk og utredning

Flere glykogenoser er assosiert med forhøyede leverprøver og karakteristiske forandringer i leverbiopsi. Ved mistanke om glykogenose bør barnet innlegges barneavdeling og man bør måle blodglukose om natten og før første måltid. På morgenen bør man også ta ketoner, måle urinsyre, laktat etc.  Medisinsk biokjemi (Seksjon for Medfødte metabolske sykdommer), OUS, måler enzymaktivitet av debranching enzyme ved mistanke om glykogenose type III.  Dette er en spesialisert analyse som krever at man tar kontakt på forhånd (tlf  23 07 10 48).

Vurder enzymanalyse i den primære leverbiopsien (enzymet som er defekt ved type I kan bare måles i levervev); dvs tenk før biopsien taes. Ved leverbiopsi der det kan være aktuelt med biokjemiske undersøkelser (inkl. enzymanalyse), bør en ekstra bit pakkes raskt i «gladpack» (for å hindre uttørring) og fryses ved -70 °C. Tidligere sendte man ofte prøver til enzymanalyse til London ved mistanke om glykogenose av ukjent type. (Adresse: The Enzyme laboratory, Dept. of Chemical Pathology, Great Ormond Street Hospital, Great Ormond Street, London WC1N 3JH, Tel (44) 020 7242 9789 ext. 2509/2440. Be om «glycogen storage screen»). Metoden er imidlertid sårbar fordi prøvemateriale ikke når laboratoriet tidlig nok til sikker analyse, og er nå i stor grad erstattet av genetiske analyser (enkeltgensekvensering eller panel) og evt. deretter bekreftelse ved målrettet enzymmåling ved usikkerhet rundt mutasjonsfunn. Ta gjerne kontakt med lege som har erfaring i diagnostikk og behandling.

Behandling

Hovedprinsippet er å holde blodsukkeret normalt og rimelig stabilt.  Det har vist seg at dette bedrer den generelle prognosen i betydelig grad. Det anbefales et individuelt tilpasset kosthold med fokus på komplekse karbohydrater og relativt høyt proteininntak.  Sonde/gastrostomi og kontinuerlig nattlig ernæring eller ukokt maisstivelse (Maizena®) om kvelden er ofte nødvendig.

Nevrotransmittersykdommer

Nevrotransmittersykdommer (NTS) er genetiske sykdommer som medfører forstyrrelser i syntese, metabolisme og transport av nevrotransmittere i CNS.  Nevrotransmittere er blant annet involvert i kontroll av motorikk, adferd, kroppstemperatur og hukommelse.

NTS omfatter defekter i omsetningen av biogene aminer (serotonin, dopamin, noradrenalin og adrenalin), defekter i aminosyre nevrotransmittorer (GABA, glycin og serin metabolismen), tetrahydrobiopterin metabolismen og folatomsetning og -transport; for en oversikt se www.intd-online.org

Symptomer og funn

Pasienter med NTS har oftest debut av symptomer i første leveår og tidlig barndom, men noen blir symptomatiske først som voksne. Symptomer og tegn på NTS kan være epilepsi, ufrivillige bevegelser (dystoni, parkinsonisme, chorea), truncal hypotoni og rigiditet, forsinket språk, ernæringsvansker, okulogyre kriser («upward gaze»), ptose, autonome symptomer som uttalt svettetendens, økt spyttproduksjon, temperaturinstabilitet og ortostatisk hypotensjon. Adferdsvansker og søvnforstyrrelser ses også. Symptombildet kan være uspesifikt og overlapper med andre nevrologiske sykdommer; barna har gjerne gjennomgått bred nevrologisk utredning uten funn. Man bør derfor ha lav terskel for utredning hos et barn med symptomer som nevnt ovenfor.

Diagnostikk og utredning

Plasma aminosyrer/CSF aminosyrer kan avdekke glycin encefalopati (tidligere non-ketototisk hyperglycinemi), serinmangelsykdommer, defekter i GABA metabolismen og enkelte defekter i biopterin metabolismen. Bruk vanlig metabolsk rekvisisjon fra Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS. For øvrige tilstander er diagnosen ofte avhengig av karakteristiske funn av nevrotransmittere og andre metabolitter i CSF. Utfordringen er at flere CNS metabolitter kan være sekundært forhøyet ved andre metabolske sykdommer og samarbeid med et laboratorium med erfaring i både tolkning og utføring av analysene anbefales sterkt, se for eksempel Universitetssykehuset i Heidelberg; Nettside med rekvisisjon: www.stoffwechsel.uni-hd.de. Email: kinderklinik stoffwechsellabor@med.uni-heidelberg.de. Det anbefales spinalpunksjon på sykehus som har erfaring da prøvetaking og forsendelse må forberedes nøye. Blant annet må CSF tappes direkte på glass som ligger på tørris og oppbevares på -70 °C før forsendelse på tørris. Genpanel som inkluderer NTS er under utarbeidelse ved Avdeling for Medisinsk Genetikk OUS. Involver genetiker for råd om genetiske tester utenfor Norge.

Behandling

Korrekt diagnose er viktig da behandling i mange tilfeller kan forbedre motorisk og kognitiv utvikling og bedre livskvalitet. Enkelte tilstander (eks cerebral folsyremangel) har god prognose ved tidlig behandling. Avhengig av type NTS er behandlingen ofte kombinasjon av medikamenter som l-dopa, 5-hydroksytryptofan (5-HTP), kofaktorer (pyridoxin, BH4) og folininsyre. I enkelte tilfeller er det behov for DBS (deep brain stimulator) for bedre kontroll på bevegelsesforstyrrelser.

Litteratur

Omfattende oppslagsverk online (betalingskrevende): The online Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (OMMBD).

Nettsider

Nasjonal kompetansetjeneste for medfødte stoffskiftesykdommer OUS med videre lenker derfra:

https://oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/nasjonale-og-regionale-tjenester/nasjonal-kompetansetjeneste-for-medfodte-stoffskiftesykdommer

For prøvetaking og diagnostikk: Seksjon for medfødte stoffskiftesykdommer OUS:

https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/klinikk-for-laboratoriemedisin/avdeling-for-medisinsk-biokjemi/seksjon-for-medfodte-metabolske-sykdommer

Referanser og lenker

  1. Ferreira CR, Gahl WA. Lysosomal storage diseases. Translational science of rare diseases. 2017;2(1-2):1-71.
  2. Beck M. Treatment strategies for lysosomal storage disorders. Dev Med Child Neurol. 2018;60(1):13-8.
  3. Braverman NE, Raymond GV, Rizzo WB, Moser AB, Wilkinson ME, Stone EM, et al. Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations, and treatment guidelines. Mol Genet Metab. 2016;117(3):313-21.
  4. Jaeken J. Congenital disorders of glycosylation. Handb Clin Neurol. 2013;113:1737-43.
  5. Welling L, Bernstein LE, Berry GT, Burlina AB, Eyskens F, Gautschi M, et al. International clinical guideline for the management of classical galactosemia: diagnosis, treatment, and follow-up. J Inherit Metab Dis. 2017;40(2):171-6.
  6. Haberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32.
  7. Woldseth B, Rootwelt T. [Mitochondrial beta-oxidation defects]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2006;126(6):756-9.
  8. Spiekerkoetter U, Bastin J, Gillingham M, Morris A, Wijburg F, Wilcken B. Current issues regarding treatment of mitochondrial fatty acid oxidation disorders. J Inherit Metab Dis. 2010;33(5):555-61.
  9. Lehtonen JM, Forsstrom S, Bottani E, Viscomi C, Baris OR, Isoniemi H, et al. FGF21 is a biomarker for mitochondrial translation and mtDNA maintenance disorders. Neurology. 2016;87(22):2290-9.
  10. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, Scaglia F, Enns GM, Saneto R, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701.
  11. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, Koenig MK, Anselm I, Brunel-Guitton C, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017.
  12. Stone WL, Adil A. Glycogen Storage Disease.  StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing
    StatPearls Publishing LLC.; 2017.
  13. International Working group on Neurotransmitter Disorders. http://www.intd-online.org/index.php/for-healthcare-profesionals.html

Publisert 2009: Terje Rootwelt, Berit Woldseth, Eli Anne Kvittingen og Kristina Motzfeldt

2.23 Hyperlipidemi hos barn

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Martin Prøven Bogsrud, Gisle Langslet, Serena Tonstad og Helge Ræder

Bakgrunn

Forhøyet kolesterol i barnealder er assosiert med økt forekomst av aterosklerose i voksen alder, og graden av aterosklerose kan korreleres med grad og varighet av hyperkolesterolemien (1, 2). Familiær hyperkolesterolemi (FH) er den viktigste årsaken til alvorlig hyperkolesterolemi hos barn og ungdom. FH er en autosomal dominant tilstand. Det antas at forekomsten i Norge er  mellom 1/200 og 1/300 (3, 4). Det vil si at det fødes opp mot 300 barn med FH per år i Norge. De fleste tilfellene (95%) skyldes mutasjoner i LDL-reseptorgenet, som gir defekte LDL-reseptorer og redusert opptak av LDL-kolesterol fra blod til lever. FH kan også skyldes mutasjoner i bindingsstedet (ApoB) til LDL-reseptoren på LDL, eller i PCSK9 genet som regulerer resirkulering av LDL-reseptoren. Ved FH er kolesterolet forhøyet fra første leveår. Typisk er LDL-kolesterolet dobbelt så høyt som normalt, men det kan være store individuelle variasjoner. FH er assosiert med økt sykelighet og dødelighet av koronar hjertesykdom i voksen alder (5, 6). Økt intima-media tykkelse i halsarterier, som er ansett som en indikator på tidlig aterosklerose, er påvist hos barn med FH før 8-års alder (7). Markører på vaskulær inflammasjon og endotelial dysfunksjon er også økt hos barn med FH (8).

Hyperkolesterolemi (uten FH-mutasjon) og kombinert hyperlipidemi (forhøyet LDL-kolesterol og triglyserider, evt. også lavt HDL-kolesterol) skyldes oftest livsstil og polygen genetisk disposisjon (ikke mulig å påvise enkeltgenfeil). Sekundær hyperlipidemi kan forekomme ved en rekke tilstander; bl.a. ved hypothyreose, diabetes, fedme, leversykdom, kronisk nyresykdom, nefrotisk syndrom, kronisk inflammatorisk sykdom, organtransplantasjon og HIV-infeksjon.

Diagnostikk og utredning

Gentest for FH

Kolesterolnivået svinger i barne- og ungdomsårene, og enkeltstående kolesterolmålinger egner seg derfor dårlig til å skille mellom FH og ikke-FH (9, 10). Barn diagnostiseres i all hovedsak gjennom kaskadescreening (se under) med gentest etter at FH først er påvist hos en av foreldrene. Gentest er gullstandard for diagnose av FH. Påvisning av en patogen mutasjon gir sikker diagnose. Gentest gjøres i en vanlig blodprøve (3-5 ml usentrifugert EDTA-blod) som sendes til analyse ved Enhet for hjertegenetikk, Oslo Universitetssykehus, Ullevål. Rekvisisjonsskjema finnes her. Resultatet av gentesten er uavhengig av kolesterolverdier eller pågående behandling. Gentest kan derfor tas når som helst, enten fra navlestrengsblod eller senere.

Ved kjent FH i familien bør barna gentestes innen 6 års-alder, da det er aktuelt med alderstilpasset informasjon om diagnose og kostveiledning til barnet, og i hvert fall innen 8-10 års alder når medikamentell behandling kan være aktuelt. En normal kolesterolverdi hos et barn eller ungdom i en familie der en av foreldrene har påvist FH minsker sannsynligheten, men utelukker ikke tilstanden. Grunnet manglende tilgang på gentesting i utlandet benyttes ulike sett med kliniske kriterier for diagnose av FH. Slike kliniske kriterier har svakheter, og i Norge bør all diagnostikk verifiseres ved gentest. Hos 2-3% av familiene med klassisk FH-fenotype finner  man ikke FH-mutasjon. Disse kan etter nøye vurdering behandles som FH ut fra klinisk diagnose.

Kaskadescreening ved FH

Ved kjent påvist FH i familien anbefales  kaskadescreening, dvs. målrettet screening med gentesting av familiemedlemmer (barn og voksne). Dersom en person har fått diagnostisert FH ved gentest er det 50% sjanse for at 1. gradsslektninger også har FH. I henhold til bioteknologilovgivningen kan ikke helsevesenet ta direkte kontakt med pasientens slektninger. Det er pasienten selv som må informere slektningene, og så må slektningene selv ta kontakt med helsevesenet (f.eks. fastlege) for gentesting. Pasienter kan få god veiledning i hvordan de kan informere sine slektninger og hvordan slektningene kan ta kontakt med helsevesenet, ved å ringe Enhet for hjertegenetikk, Oslo Universitetssykehus, telefon 22 11 89 91, for rådgiving eller avtale om genetisk veiledningstime.

Screening  for hyperlipidemi?

Generell lipidscreening av alle barn har vært foreslått, men har aldri vært validert (11).  Det finnes lite data på effekt av intervensjon på barn med hyperlipidemi som ikke skyldes FH, og generell lipidscreening anbefales derfor ikke. Ved familiehistorie med høyt kolesterol og/eller tidlig hjertesykdom bør det primært være foreldre som får målt sitt kolesterol og eventuelt gentestes med tanke på FH. Dersom FH påvises hos en forelder, gentestes barna for den påviste FH mutasjonen uavhengig av lipidprofil (se kaskadescreening over). Ved hyperlipidemi med arvelig mønster (men uten påvist FH) hos foreldre kan det vurderes å ta en lipidprofil av barnet. Lipidprofil bør også tas av barnet ved tilstander som gir sekundær hyperlipidemi eller medfører økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Dette gjelder spesielt ved diabetes, men også ved bl.a hypertensjon, fedme, leversykdom, kronisk nyresykdom, nefrotisk syndrom, kronisk inflammatorisk sykdom, organtransplantasjon og HIV-infeksjon.

Prøvetaking og tolkning av lipidverdier

Ved blodprøvetaking med måling av lipidnivå er det viktig at barnet er friskt og ikke har en infeksjon. Tidligere var man avhengig av fastende blodprøve fordi LDL-kolesterol ikke ble målt direkte, men beregnet via Friedewalds formel (LDL-kolesterol = total kolesterol – HDL-kolesterol – triglyserider/2,2). I dag måler de fleste laboratorier LDL-kolesterol direkte og det er ikke nødvendig at blodprøven tas fastende.

Ved  totalkolesterol >5-6 mmol/L hos barn eller ungdom bør forekomst av høyt kolesterol og tidlig hjertesykdom i familien kartlegges og det bør vurderes å ta gentest for FH. Primært anbefales at foreldrene (eller den forelderen som har høyt kolesterol) gentestes først, og dersom mutasjon påvises, kan barnet testes for den mutasjonen som er påvist hos forelderen.

Mange barn med totalkolesterol >5-6 mmol/l har ikke FH. Det vanligste er livsstilsreltatert og/eller polygen hyperlipidemi. Med økt forekomst av fedme vil også flere ha fedmerelatert hyperlipidemi, som ofte har et kombinert preg med moderat økt total- og LDL-kolesterol, økte triglyserider og lavt HDL-kolesterol (12, 13). Hos barn med høye lipider må sekundære årsaker alltid utelukkes (fedme, diabetes, nyre- eller leversykdom, stoffskiftesykdom).

Behandling og oppfølging

Familiær hyperkolesterolemi

Nasjonal kompetansetjeneste for familiær hyperkolesterolemi ble opprettet ved Oslo Universitetssykehus i 2014 for sikre likeverdig og god diagnostikk og behandling nasjonalt. En oversikt over behandlingstilbud/lipidklinikker i Norge finnes på nettsiden www.kolesterolbehandling.no.

Kost- og livsstilsbehandling
Kost- og livsstilstiltak er basisbehandling for alle med FH. Kostråd kan gis fra 2 års alder, for å etablere sunne kostvaner. Kolesterolsenkende kosthold innebærer  å redusere andelen mettet fett i kostholdet. Hovedkilder til mettet fett er kjøttprodukter som innholder mye fett (som f.eks prosesserte produkter som pølser og kjøttdeig) og helfete meieriprodukter. Disse kan byttes ut med fisk og fiskeprodukter, magert, rent kjøtt (svinefilet, kyllingfilet) og magre  meieriprodukter. Bruk også gjerne nøtter, planteoljer, myk/flytende margarin, majones/oljebaserte pålegg og avocado. Det anbefales også å øke mengden frukt, grønnsaker, belgvekster, grove kornprodukter, og magre kjøttpålegg. Kosthefter for barn og voksne med FH finnes fritt tilgjengelig på kompetansetjenesten sine nettsider, www.kolesterolbehandling.no, og kan tilsendes i papirformat til pasienter og behandlere. Tidlig innarbeidelse av gode kost- og livsstilsvaner er viktig for senere etterlevelse (14). Kontroll av andre risikofaktorer er også viktig. Barna bør tidlig informeres om risiko ved røyking og røykestopp tilstrebes hos tenåringer som har startet.

Statiner
Statiner er førstevalg ved medikamentell behandling av FH hos barn. Statinbehandling kan startes fra 10-års alder avhengig av kolesterolnivå og risikoprofil (15, 16). Kliniske studier med statinbehandling av barn og unge (17), og 10 års etteroppfølgning (18), har ikke vist noen negative effekter, men det er fortsatt sparsomme data om langtidssikkerhet ved statinbruk hos personer som har startet med behandling i barnealder. Høydose statinbehandling hos voksne har vært assosiert med en liten økt risiko for diabetes (19). Det mangler data om risiko for diabetes hos barn som har vært statinbehandlet i mange år .  Gutter og jenter kan starte behandling i samme alder. En grunn til ikke å skille mellom gutter og jenter i alder ved behandlingsstart er at kvinner kan få høy kolesterolbelastning ved mange års opphold i statinbehandlingen i forbindelse med senere svangerskap. Det finnes ikke dokumentasjon for et absolutt behandlingsmål, men det europeiske ekspertpanelet anbefaler at LDL-kolesterolet senkes under 3,5 mmol/L. I tilfeller med særlig høy risiko kan man starte behandling fra 8-års alder.

Atorvastatin eller rosuvastatin benyttes mest ved behandling av barn med FH i Norge, men simvastatin og pravastatin kan også brukes. Tradisjonelt har pravastatin vært lite benyttet i Norge. Behandling startes med laveste dose dvs. atorvastatin 10 mg, rosuvastatin 5 mg eller simvastatin 10 mg. Avhengig av alder, effekt og toleranse kan atorvastatin opptitreres til 20 eller 40 mg, rosuvastatin til 10 eller 20 mg eller simvastatin til 20 eller 40 mg for å nå behandlingsmål. Opptitrering bør først skje etter minst 3 måneder med stabil dose og god etterlevelse. For barn under 10 år benyttes vanligvis bare de laveste dosene. Pga mulig økt risiko for diabetes bør laveste effektive dose bør benyttes.

Ezetimib
Ezetimib er en kolesterolabsorpsjonshemmer og kan brukes som tilleggsbehandling, særlig hos eldre barn. Dose-responskurven for statiner er ikke-lineær med størst prosentvis effekt ved lave doser, mens ytterligere dobling av statindosen bare gir en tilleggseffekt på 6-8%. Tillegg av ezetimib gir derimot 15-20% ytterligere senkning av LDL-kolesterol, og kan være et alternativ til å øke statindosen.

Resiner
Resiner brukes ikke ved ordinær behandling av FH-barn i dag pga. gastrointestinale bivirkninger og begrenset effekt.

Oppfølgning og blodprøver
Barn med FH bør følges både av lege og klinisk ernæringsfysiolog med spesialkompetanse på tilstanden. Vekst og pubertetsutvikling bør følges. For øvrig er anbefalingene for  monitorering av medikamentell lipidsenkende behandling hos barn de samme som hos voksne. Før oppstart av statinbehandling bør levertransaminaser, kreatinkinase (CK), HbA1C og kreatinin måles. Kolesterolnivå og transaminaser bør kontrolleres ca. 2 måneder etter oppstart og deretter med ½-1 års mellomrom. CK bør kontrolleres ved mistanke om  muskelbivirkninger. Ved målinger av CK bør man tilstrebe å unngå hard fysisk aktivitet i dagene før prøvetaking slik at en aktivitetsindusert høy CK ikke fører til bekymring i forhold til statinbehandlingen. Ved  overvekt eller nedsatt glukosetoleranse, eller hos barn som står på høye statindose bør også blodsukker og/eller HbA1c måles.  

Prevensjon
I preparatomtalene er det anbefalt å benytte sikker prevensjon i fertil alder, hvilket i praksis vil si P-piller. Det er ikke vist skadelige effekter av statinbruk i første trimester av svangerskap. Det anbefales å stoppe statinbehandling ved påvist graviditet. Det er ikke nødvendig å starte med P-piller hos barn med FH bare på grunn av kolesterolsenkende behandling, så lenge prevensjon ikke er indisert av andre årsaker.

Informasjon til foreldre av barn med FH
Foreldre med FH er ofte godt kjent med tilstanden. Det at et barn får påvist FH bør med dagens gode behandling ikke vekke bekymring. Ofte oppleves imidlertid usikkerhet rundt en del praktiske problemstillinger spesielt i forhold til kosthold utenfor hjemmet (bursdager, venner, barnehage, skole). Pasientforeningen FH Norge (www.f-h.no) utgir et eget hefte til foreldre om det å ha barn med FH.

Homozygot FH

Ved homozygot FH bør barnet henvises til Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus. Medikamentell behandling med statiner og ezetimib skal startes så tidlig som mulig, og LDL-aferese bør startes før skolealder (20). Avhengig av mutasjonstyper kan noen barn ha god effekt av tilleggsbehandling med PCSK9-hemmere.

Barn med diabetes

Det foreligger ingen nasjonale faglige retningslinjer for kolesterolsenkende behandling hos barn med diabetes, se kapittel Diabetes mellitus i denne veilederen. Måling av lipidprofil er anbefalt, men det gis ikke spesifikke råd i forhold til statinbehandling. I amerikanske retninglinjer er det foreslått å starte med statin dersom LDL-kolesterol etter kost- og livsstilsendringer er over 4.1 mmol/L eller 3.4 mmol/L ved tillegg av andre kardiovaskulære risikofaktorer (21).

Hyperkolesterolemi eller kombinert hyperlipidemi uten FH

Kostbehandling og røykeslutt er alltid basisbehandling, spesielt når livsstilsfaktorer er en sannsynlig årsak til dyslipidemien, og medikamentell lipidsenking er sjeldent aktuelt. I henhold til de nye nasjonale retningslinjene for primærforebyggende behandling av hjerte- og karsykdommer anbefales medikamentell kolesterolsenkende behandling hos alle (voksne) med LDL-kolesterol over 5 mmol/L etter kost- og livsstilsintervensjon. Det vil være naturlig å tenke at samme verdi kan gjelde for barn. I henhold til amerikanske retningslinjer fra 2011 kan statinbehandling vurderes fra 10 års alder ved LDL-kolesterolnivå over 4,9 mmol/L etter 6 måneder med kost- og livsstilstiltak. Dersom det i tillegg foreligger risikotilstander eller tilleggsrisikofaktorer (bl.a. diabetes, fedme, pågående røyking, høyt blodtrykk, tidlig hjertesykdom hos 1. gradsslektninger) kan statinbehandling vurderes ved lavere LDL-verdier (2). Anbefalingene er i hovedsak basert på data fra statinstudier med barn med FH og det er usikkert i hvilken grad dette kan overføres til barn som ikke har FH.

Sjeldne genetiske hypertriglyseridemier

Genfeil som fører til lipoprotein lipasemangel eller apolipoprotein C-II mangel og andre sjeldne mutasjoner i gener som regulerer katabolismen av triglyseridrike lipoproteiner gir ekstrem hypertriglyseridemi. Type III hyperlipoproteinem (kombinert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi) skyldes homozygositet for E-2 varianten av apolipoprotein E. Denne varianten binder seg nesten ikke til LDL-reseptor. For å utvikle kombinert hyperlipidemi må en i tillegg belaste omsetningen av kylomikroner og VLDL gjennom uheldig levevaner og kostvaner, og derfor gir apoE-2 mutasjoner oftest utslag fenotypisk først i voksen alder.

Tabell 1 Oversikt over genetiske dyslipidemier og behandling

Dyslipidemi

Diagnose

Behandling     

Obs

Monogenetisk påvisbare dyslipidemier

Heterozygot FH* (1/200-300)

 

Gentest (LDL-reseptor, ApoB og PCSK9). Ved FH hos en av foreldrene bør barn (og andre 1. grads slektninger) gentestes for denne uavhengig av kolesterolverdier

Fra 2 års alder

Redusert inntak mettet fett Kost redusert på mettet fett (<7 energiprosent) og kolesterol, samt økning i plantefett, fiber, grønnsaker og frukt

Høyde og vekt følges.

Andre risikofaktorer overvåkes og behandles (overvekt, fysisk aktivitet, røyk)

Fra 8-10 år, avhengig av risikoprofil

Statin ved særlig høy risiko

Fra 10 år

Statin. Evt. tillegg av ezetimib hos eldre barn

Homozygot FH (meget sjelden – kun 12 personer, hvorav 3 barn, i Norge)

 

Gentest (LDL-reseptor, ApoB og PCSK9). Rekvisisjonen bør gjøre oppmerksom på muligheten for homozygot FH spesielt ved forekomst av xantomer

Fra diagnose

Bør henvises til Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet


 

Spesialoppfølgning. Aktiv screening for kardiovaskulære komplikasjoner (spesielt aortastenose)

Lipoprotein lipase eller apolipoprotein C-II mangel

Gentest (ApoC2, LPL).  Ekstrem hypertriglyseridemi; hyper-kylonmikronemi syndrom

Fra diagnose

Totalt fettinntak reduseres. Tilskudd av omega-3 fettsyrer. Fibrat.

Meget sjeldent identifisert i barneårene. Risiko for pankreatitt når triglyserider >5-10 mmol/L.

Type III hyperlipidemi

Gentest (ApoE2-2). Moderat hypertriglyseridemi. Typisk like høy kolesterol og triglyserider.

Fra diagnose

Redusert inntak mettet fett og noe redusert totalt fettinntak. Økt inntak av fiber, grønnsaker og frukt. Tilskudd av omega-3 fettsyrer. Statiner og fibrater kan være aktuelle.

Meget sjeldent identifisert i barneårene. Hypothyreose og diabetes kan utløse. Overvekt kan utløse hypertriglyseridemi

Polygenetiske eller livsstilsinduserte hyperlipidemier, og sekundære hyperlipidemier som vedvarer etter at grunntilstanden er behandlet.

Risikovurdering og medikamentell behandling hos barn er dårlig dokumentert. Kostbehandling og livsstilsregulering er alltid basisbehandling. Statinbehandling kan vurderes fra 10 års alder ved LDL-kolesterolnivå over 4,1-4,9 mmol/L etter kost-og livsstilsomlegging avhengig av risikovurdering. Ved høye triglyserider kan tilskudd av omega-3 fettsyrer kan være aktuelt

 

 * FH som skyldes mutasjon i ApoB  kalles også familiær dysbetalipoproteinemi (FDB). Kolesterolverdier og risiko ved FDB er vanligvis noe lavere enn ved klassisk FH som skyldes mutasjon i LDL-reseptor. For alle praktiske formål må dette behandles som FH.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP, III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. NEnglJMed. 1998;338(23):1650-6.
  2. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128 Suppl 5:S213-S56.
  3. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J. 2016;37(17):1384-94.
  4. Leren TP. [How common is familial hypercholesterolemia?]. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2002;122(25):2484.
  5. Mundal L, Veierod MB, Halvorsen T, Holven KB, Ose L, Iversen PO, et al. Cardiovascular disease in patients with genotyped familial hypercholesterolemia in Norway during 1994-2009, a registry study. European journal of preventive cardiology. 2016.
  6. Mundal L, Sarancic M, Ose L, Iversen PO, Borgan JK, Veierod MB, et al. Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-based study in Norway, 1992-2010. JAmHeart Assoc. 2014;3(6):e001236.
  7. Kusters DM, Wiegman A, Kastelein JJ, Hutten BA. Carotid intima-media thickness in children with familial hypercholesterolemia. CircRes. 2014;114(2):307-10.
  8. Narverud I, Retterstol K, Iversen PO, Halvorsen B, Ueland T, Ulven SM, et al. Markers of atherosclerotic development in children with familial hypercholesterolemia: a literature review. Atherosclerosis. 2014;235(2):299-309.
  9. Tell GS, Mittelmark MB, Vellar OD. Cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and triglycerides during puberty: the Oslo Youth Study. American journal of epidemiology. 1985;122(5):750-61.
  10. Starr B, Hadfield SG, Hutten BA, Lansberg PJ, Leren TP, Damgaard D, et al. Development of sensitive and specific age- and gender-specific low-density lipoprotein cholesterol cutoffs for diagnosis of first-degree relatives with familial hypercholesterolaemia in cascade testing. ClinChemLab Med. 2008;46(6):791-803.
  11. Langslet G, Ose L. Screening methods in the diagnosis and assessment of children and adolescents with familial hypercholesterolemia. ExpertRevCardiovascTher. 2013;11(8):1061-6.
  12. Korsten-Reck U, Kromeyer-Hauschild K, Korsten K, Baumstark MW, Dickhuth HH, Berg A. Frequency of secondary dyslipidemia in obese children. Vascular health and risk management. 2008;4(5):1089-94.
  13. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, Hayman L, Lustig RH, McCrindle B, et al. Progress and challenges in metabolic syndrome in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation. 2009;119(4):628-47.
  14. Molven I, Retterstol K, Andersen LF, Veierod MB, Narverud I, Ose L, et al. Children and young adults with familial hypercholesterolaemia (FH) have healthier food choices particularly with respect to dietary fat sources compared with non-FH children. Journal of nutritional science. 2013;2:e32.
  15. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. EurHeart J. 2015.
  16. NICE. Familial hypercholesterolaemia: identification and management [Internet]. UK: National Institute for Health and Care Excellence; 2008 [updated July 2016. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/CG71.
  17. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT, Humphries SE, Tonstad S, Wiegman A, et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. CochraneDatabaseSystRev. 2014;7:CD006401.
  18. Kusters DM, Avis HJ, de GE, Wijburg FA, Kastelein JJ, Wiegman A, et al. Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA. 2014;312(10):1055-7.
  19. Wang S, Cai R, Yuan Y, Varghese Z, Moorhead J, Ruan XZ. Association between reductions in low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis. Scientific reports. 2017;7:39982.
  20. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. EurHeart J. 2014;35(32):2146-57.
  21. Donaghue KC, Wadwa RP, Dimeglio LA, Wong TY, Chiarelli F, Marcovecchio ML, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Microvascular and macrovascular complications in children and adolescents. Pediatric diabetes. 2014;15 Suppl 20:257-69.

Publisert 2006: Serena Tonstad
Revidert 2010: Serena Tonstad
Revidert 2013: Helge Ræder og Serena Tonstad

3. Infeksjoner, vaksiner og undersøkelse av adoptivbarn

Dette kapittelet omhandler en del alvorlige infeksjoner/sykdomstilstander, samt generell informasjon om diagnostikk/utredning av infeksjonstilstander, antimikrobiell behandling og vaksiner. Enkelte av tilstandene som omtales er er sjeldne, andre er mer vanlig. Det er naturligvis en rekke tilstander som ikke er dekket, og det er ikke meningen at dette skal erstatte en lærebok på området.

En gjør oppmerksom på at følgende akutte infeksjoner hos barn er omtalt i Akuttveileder i pediatri, infeksjoner:

3.1 Mikrobiologiske prøver

Sist faglig oppdatert: 01.01.2020

Cecilie Torp Andersen, Claus Klingenberg og Karianne Wiger

God kontakt med det lokale mikrobiologiske laboratorium er viktig med tanke på kjennskap til analysetilbud, lokale rutiner, åpningstider og vaktordninger. Utviklingen i faget med blant annet bedret tilgjengelighet av hurtigtester gjør at oversikten i dette kapittelet raskt kan bli utdatert. Laboratoriehåndbøker/brukerhåndbøker gir oversikt over lokalt tilbud og anbefalt prøvetakingsutstyr.

I pediatrien kan det være en utfordring å få adekvate prøver og nok materiale til aktuelle analyser. Sykdomspanoramaet er også ulikt det man ser hos voksne pasienter. Korrekt diagnose og påvisning av aktuelt agens og eventuelt resistensmønster muliggjør målrettet behandling og bør tilstrebes, også hos barn.

Rekvisisjoner

Rekvisisjonen skal inneholde relevante kliniske opplysninger: mistenkt klinisk diagnose, antibiotikabehandling, sykdomsvarighet, mistanke om spesifikke mikrober, informasjon om evt. immunsuppresjon, utenlandsopphold, relevante vaksiner (mtp. serologi) osv. Prøvemateriale, eventuell lokalisasjon og hvordan prøven er tatt må anføres, og rekvirerende lege er ansvarlig for at dette blir gjort ordentlig. Husk også tidspunkt for prøvetaking og adekvat merking av prøven. Mikrobiologene tilleggs-rekvirerer eventuelle nødvendige analyser og vurderer resultatet av de mikrobiologiske undersøkelsene på bakgrunn av kliniske opplysninger og aktuelle funn.

Prøvetakingsutstyr/transportmedier og prøveforsendelse

  • Som hovedregel tas overfladiske prøver til bakteriologiske undersøkelser med pensel og sendes på et vanlig transportmedium, f.eks Amies, flytende Amies, Stuarts, eller lignende.
  • Virusprøver sendes på virustransportmedium.
  • Flytende materiale bør sendes på steril beholder uten tilsetninger. Dersom det er mye materiale, spesielt leddvæske, pleuravæske, ascites o.l. kan og bør noe av materialet med fordel inokuleres i et blodkulturmedium før forsendelse.
  • Biopsier og vevsprøver sendes i steril beholder, eventuelt tilsatt litt sterilt saltvann for å hindre uttørring.

For detaljer konferer med laboratoriehåndboken på eget sykehus.

Prøveoppbevaring

Generelt bør prøven transporteres til mikrobiologisk laboratorium snarest mulig.

  • NB: Spinalvæske til bakteriologiske undersøkelser skal oppbevares i romtemperatur.
  • Blodkulturer bør transporteres til blodkulturskapet umiddelbart etter prøvetaking. Flaskene må oppbevares i romtemperatur inntil transport.
  • Eventuelle agarskåler oppbevares i varmeskap etter utsæd.
  • Utenfor laboratoriets åpningstid oppbevares andre prøver i kjøleskap.

I resten av avsnittet vil vi omtale forskjellige biologiske prøvematerialer og de viktigste mikrobiologiske metodene som benyttes i diagnostikk av infeksjoner.

Blod – Direkte påvisning av agens med dyrking, nukleinsyrebaserte teknikker (PCR) eller andre teknikker

1. Blodkultur – direkte påvisning av bakterier og sopp ved dyrkning

Indikasjon:

  • Alle spedbarn ved infeksjonsmistanke, helst før oppstart med antibiotika.
  • Alle større barn ved enhver mulighet for sepsis/meningitt/bakteriemi (pneumoni/urosepsis/osteomyelitt/artritt/endokarditt osv.), alltid før i.v. antibiotika.
  • Ved mistanke om invasiv soppinfeksjon.

De fleste bakteriemier hos barn er lavgradige bakteriemier, og økt volum bedrer sensitiviteten.
Barneflasken er en aerob flaske optimalisert for små blodvolum (1–3 eller opp til 4 ml avhengig av flaskeprodusent).
Barneflasken bør benyttes for barn inntil 13 kg/2 år, eventuelt ved vanskelig prøvetaking. Det er viktig å fylle anbefalt blodvolum (hverken mer eller mindre), Minste anbefalte blodvolum er 0.5 ml. Blodkulturflaskene har vakuum og trekker 4–5 ml blod, stopp derfor prøvetakingen når ønsket mengde er oppnådd i hht tabell under.

Aerob blodkulturflaske er «universalmedium» for barn mellom 13–36 kg. For barn > 36 kg følges samme anbefalinger som hos voksne. (se tabell under). For aerob, anaerob og sopp ”voksen” flaske er anbefalt volum 8–10 ml blod, minste anbefalte blodvolum pr. flaske er 3 ml. Det finnes ingen anaerob flaske for små barn, og for eksempel ved sepsis med abdominalt utgangspunkt bør «voksen» anaerob flaske vurderes som tillegg. Gjærsopp vokser godt i de aerobe flaskene, men dersom blodkultursystemet tilbyr selektiv soppflaske er denne anbefalt som tillegg til ved mistanke om blandingsinfeksjoner eller infeksjon med C. glabrata hos eldre barn i henhold til tabell under.

Ett «sett» defineres som de blodkulturflaskene (1–3) som tas i samme stikk. Det bør ideelt sett tas to «sett» hos større barn før oppstart av antibiotika. Dette kan gjøres rett etter hverandre med hvert sitt stikk.

Blodmengde og antall blodkulturer for barn > 2 måneder:

Vekt/alder Ønsket blod–volum pr flaske Ønsket totalt volum per blodkultursett

Et blodkultursett:
Anvendte flasker

Antall sett pr episode % av blod–volum

Barn > 36 kg
ca. 12 år

 

8–10 ml 20 ml Aerob + anaerob flaske

2
(40–60 ml)

1.8–2.7
ved mistanke om sopp:
20–30 ml

Ved mistanke om sopp:
Aerob + anaerob 
+ soppflaske** hvis tilgjengelig

Barn 13–36 kg
(ca. 2–12 år)
8–10 ml 10 ml 1 aerobflaske
("voksen flaske")
2
(20 ml)
2.5

Sterk mistanke om anaerob infeksjon
1 barneflaske (3–4 ml)
1 anaerob flaske (5–7 ml)

Mistanke om sopp infeksjon hvis tilgjengelig soppflaske**
1 barneflaske (3–4 ml)
1 soppflaske (5–7 ml)

Barn 5–13 kg*

1–3 ml 3 ml 1 barneflaske

2
(6 ml)

3
Mykobakteriose 5 ml Inntil 5 ml 1 mykobakterieflaske 3 Tilpasses vekt

* For barn < 2 måneder, se veileder i nyfødtmedisin
** Gjelder sykehus med BACTEC blodkultursystem. De fleste sopparter vokser godt i aerob blodkulturflaske og i barneflasken.

Dersom det ikke startes med antibiotika, kan flere blodkulturer anlegges senere ved forskjellig tidspunkt. Det er ikke holdepunkter for at det er best å ta blodkulturer ved febertopper.
Hos pasienter med sentralt kateter tas rutinemessig en kultur fra perifer vene og en kultur fra kateteret, unntaksvis kun fra sentralt kateter.

NB. Rekvisisjonen må ha med informasjon om prøven er tatt fra kateter eller perifer vene.
Hvis blodkultur tas under pågående antibiotikabehandling (mistanke om /gjennombruddsinfeksjon), bør den tas like før ny dose antibiotika.

Blodkulturteknikk (barn > 2 mnd):
Preparering av huden: 2 x klorhexidinsprit på vanlig usteril tupfer. Direkte teknikk anbefales (= innstikk i blodkar med nål, ev. butterfly og direkte overføring på blodkulturflasker), men indirekte teknikk er akseptabel for nyfødte /småbarn (= aspirasjon til sprøyte ved hjelp av spiss eller butterfly). Ved indirekte teknikk, f.eks. fra CVK, må det settes ny spiss på sprøyten og injiseres gjennom korken på blodkulturflasken. Korken på blodkulturflasken må ikke tas av, og den skal spritvaskes før den perforeres.

2. Direkte påvisning av bakterier/sopp i blod med nukleinsyrebaserte teknikker

Ulike kommersielle metoder for direkte påvisning av nukleinsyrer fra bakterier og sopp direkte i blod er foreløpig ikke rutinemessig tilgjengelig i Norge. Analysene er dyre og krever, avhengig av tilbyder, et relativt stort volum EDTA-blod eller fullblod, (>3–5 ml) og er derfor ikke optimale for små barn, men det er en stor utvikling på feltet. Spesifikke DNA analyser beregnet på spinalvæske eller sekvensering av bakterie (16s rDNA) eller sopp (ITS) DNA validert for presumptivt sterile materialer er ikke godt egnet for analysering i blod. For spesielle problemstillinger må mikrobiolog kontaktes for vurdering.
De fleste store laboratorier har rutinemessig tilbud om omgående massespektrometrisk eller nukleinsyrebasert identifikasjon av positive blodkulturflasker umiddelbart etter at mikroskopifunn foreligger.

3. Direkte påvisning av virus i blod med nukleinsyrebaserte teknikker

Direkte kvalitativ og ev. kvantitativ påvisning av virusarvestoff med PCR teknikker er tilgjengelig for blant annet Adenovirus, CMV, EBV, Enterovirus, Hepatitt B, Hepatitt C, HIV, HHV 6, HSV1 og 2, JC virus, Parechovirus og Parvovirus B19 etc. Utvalget av analyser varierer på de forskjellige laboratoriene, og prøven må eventuelt videresendes.
Prøvemateriale er avhengig av agens (vanligvis EDTA plasma, EDTA fullblod eller serum) (konferer lokal laboratoriehåndbok!). Merk eventuelt egne rutiner for sentrifugering og prøveforsendelse. Kontakt eget laboratorium for avklaring!

4. Direkte påvisning av soppantigener eller -celleveggskomponenter i blod

I tillegg til dyrkning (blodkultur) kan man ved hjelp av ulike immunologiske teknikker påvise soppantigener eller celleveggskomponenter av sopp i blod (serum) (Aspergillus-antigen (galaktomannan), betaglukan, kryptokokkantigen). Analysene har mange begrensinger og utføres kun på høyrisikopasienter. Se http://ousmik.no.

Blod – Serologiske og andre immunologiske undersøkelser

Blod til antistoffundersøkelser (og påvisning av HBsAg):
1–3 ml serum eller fullblod uten tilsetning (avhengig av antall analyser).
For spesielle serologiske analyser, konferer laboratoriehåndboken til aktuelt laboratorium.
Vanligste indikasjoner for serologiske analyser er:

  1. Infeksjonsdiagnostikk (spesifikk IgM eller titerstigning): Serum tas i det akutte stadium (akuttserum) og etter 10–14 dager (rekonvalesentserum). Indisert ved hepatitt, utslettsykdommer, encefalitter, myokarditter etc. Husk å gjøre laboratoriet oppmerksom på om det er akutt eller rekonvalesentprøve. Tid fra sykdomsdebut er nødvendig for tolkning av resultatet – husk å merke rekvisisjonen! Positiv IgM eller signifikant titerstigning kan gi holdepunkt for aktuell infeksjon. Ved spesielle undersøkelser, diskuter med mikrobiolog.
  2. Immunstatus (spesifikk IgG): Hos nyoppdagete kreftpasienter og andre som skal starte med immunsuppressiv behandling, eller hos pasienter som skal transplanteres bestemmes spesifikt IgG mot bla CMV, EBV, VZV.

Feilkilder ved serologi:

  • Maternelle antistoffer som kan persistere i barnet opp til 18 mnd alder.
  • Noen undersøkelser er beheftet med uspesifikke reaksjoner (især IgM undersøkelser) og kryssreaksjoner.
  • Husk at behandling med immunglobuliner vil kunne gi falsk-positive antistoff-svar da immunglobulinene kommer fra mange ulike donorer. Varighet opptil et år. Det kan derfor være lurt å ta en serumprøve til lagring/frys i forkant av oppstart med immunglobulinterapi.

For IGRA testing og andre spesialanalyser henvises det til laboratorienes analyseoversikter.

Spinalvæske

Ved mistanke om bakteriell meningitt er mikroskopi og dyrkning av spinalvæske en øyeblikkelig hjelpsanalyse. Alle barneavdelinger må ha avtale med lokal mikrobiologisk avdeling om hvem som skal ta seg av prøven utenom laboratoriets åpningstid.

Bakteriologi

Minimum 20 dråper/1 ml til dyrkning og mikroskopi, og mer hvis indikasjon for ulike PCR-analyser eller antigentesting direkte på spinalvæsken. Husk egen prøve til medisinsk biokjemi for celletelling og måling av glukose og protein.
Hvis prøven tas etter oppstart med antibiotika, kan dyrkning på aerob barneflaske fremme vekst. På steder hvor kliniker selv står for utsæd og mikroskopi, se egen prosedyrebok.

Ved mistanke om akutt meningitt tilbys DNA påvisning av spesifikke agens (meningokokk, pneumokokk og Haemophilus influenzae, og i tillegg for spedbarn E.coli- og betahemolytiske streptokokker gruppe B (GBS), samt Listeria (gjelder særlig spedbarn og immunsupprimerte) ved mange laboratorier, hos noen i form av en multipleks hurtig-PCR, se nedenfor. Ved spesielle situasjoner kan også en bred bakteriesekvensering med 16s rDNA påvisning være aktuelt. Vanligvis kreves minimum 200 µL per agens som ikke kan gjøres i samme ekstraksjon.
Direkte DNA påvisning av Mycobacterium tuberculosis komplekset, Borrelia og Mycoplasma pneumoniae er også mulig ved noen laboratorier.

Ved mistanke om serøs meningitt eller meningoencefalitt er påvisning av Herpes simplex virus 1 og 2, Varicella zoster virus, Enterovirus og Parechovirus (barn < 4–6 måneder) mest aktuelle virale agens. På spesielle indikasjoner kan også påvisning av andre virus være indisert (CMV, EBV, HHV6, Influensa etc.). Husk at en prøve tatt tidlig i forløpet kan være falsk negativ og må alltid repeteres etter noen dager dersom det er sterk klinisk mistanke om viral meningitt/encefalitt.

Encefalitt/meningitt panel (Multipleks hurtig-PCR)
Encefalitt/meningitt panel (multipleks PCR) påviser ulike bakterier, virus og kryptokokker i en multipleks PCR og er tilgjengelig på mange laboratorier. Analysen er rask og krever mindre spinalvæske (vanligvis 200 µL) enn flere spesifikke PCR analyser, men kan, avhengig av agens, være noe mindre sensitiv enn de spesifikke analysene. Kontakt alltid laboratoriet for å melde en hasteprøve, og diskuter med mikrobiolog vedrørende hastegrad og beste metodevalg.

Sopp

Påvisning av Aspergillus sp-, Aspergillus fumigatus-, ulike Mucorales DNA (PCR) og soppsekvensering kan utføres på spinalvæske; se http://ousmik.no

Tuberkulose:

Minimum 20 dråper til dyrkning, helst mer.10 dråper til PCR.

Antigentesting

Antigentesting er mange steder erstattet med DNA-påvisning ved bakteriell meningitt. Se lokal analyseoversikt. Vanligst er tilbud om pneumokokkantigen og Kryptokokkantigen (især HIV og immunsupprimerte fra endemiske områder). Aspergillusantigen (galaktomannan) kan rekvireres hos immunsupprimerte ved sterk mistanke om intrakraniell Aspergillusinfeksjon.

Antistoffundersøkelser i spinalvæske (husk samtidig serumprøve) er mulig for enkelte agens, og spesielt viktig ved Borrelia-diagnostikk.

Leddvæske

Ved mistanke om bakteriell artritt bør aspirert leddvæske deles mellom en aerob blodkulturflaske (barneflaske) og en steril beholder for mikrobiologiske analyser samt et EDTA glass til avdeling for medisinsk biokjemi/klinisk kjemi for celletelling mm.
Prøven i steril beholder leveres direkte til laboratoriet for mikroskopering og utsæd, alternativt må en selv så ut på blodagar og sjokoladeagar samt stryke ut leddvæsken på objektglass for Gram-farging dersom dette er lokal prosedyre.
Påvisning av Kingella kingae DNA (PCR) direkte i leddvæsken er tilgjengelig analyse ved noen laboratorier, eller som sendeprøve til Helse Bergen, se https://analyseoversikten.no eller St. Olavs hospital, se https://stolav.no/fag-og-forskning/lab/brukerhandbok
Påvisning av Borrelia i leddvæske med PCR teknikk er tilgjengelig i Kristiansand
http://ss.prod.fpl.nhn.no/om-oss/laboratorieh%c3%a5ndboka

Nasofarynks

Bakteriologi: Dyrkningsprøve tatt fra nasofarynks har en svært liten prediktiv verdi mtp hvilke bakterier som forårsaker otitis media, sinusitt og pneumoni. Pneumokokker, H. influenzae og Moraxella catarrhalis koloniserer hyppig nasofarynx uten at de nødvendigvis er årsak til pågående infeksjon i luftveiene. Vi fraråder rutinedyrkning av dyp nese- og halsprøve av alle barn som innlegges med luftveissymptomer.

Ved mistanke om meningokokksykdom (symptomer + petekkier/ekkymoser) har funn av meningkokker i prøve tatt fra tonsiller eller nasofarynks en betydelig prediktiv verdi. Barn i de første leveår er sjelden bærere av meningokokker.

Virus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae, Bordetella pertussis: Prøven tas bak i nasofarynks (pinne/aspirat) og settes deretter på egnet transportmedium (lokale varianter). Det tilbys ulike «luftveispakker» hvor de vanligste agens inngår.

  • PCR-påvisning: Bl.a. RSV, Rhinovirus, Parainfluensavirus, Influensavirus A og B, Humant metapneumovirus, Adenovirus samt Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae og Bordetella pertussis. Ut fra epidemiologisk situasjon kan det kan være aktuelt å teste for andre luftveisvirus som Coronavirus og Bocavirus, men disse inngår ikke i de de standard luftveispakkene som tilbys.
  • Påvisning av Pneumocystis jirovecii DNA (PCR) bør fortrinnsvis utføres i materiale fra nedre luftveier, men analysen kan utføres i nasofarynks hvis BAL eller indusert sputum, eventuelt trakealsekret ikke er mulig. Negativ PCR i øvre luftveier utelukker IKKE infeksjon, men selv små mengder DNA i prøve fra øvre luftveier og suspekt klinikk er en sterk indikasjon på aktuell infeksjon.
  • Antigentesting: Tilgjengelig for RS-virus, influensa A og B. Best sensitivitet og spesifisitet i høysesong, erstattes vanligvis av påvisning med PCR.

Konjunktiva/tårevæske

Bakteriologi: Penselprøve ved mistanke om bakteriell konjunktivitt. Gonokokker påvises ved PCR og dyrkning (spedbarn). Chlamydia trachomatis og gonokokker kan påvises ved PCR.
Virologi: Prøven tas ved å gni en steril prøvetakningspinne (lett fuktet i eget transport medium/0.9 % sterilt NaCl) i nedre konjunktivalsekk. Prøven settes deretter i egnet transportmedium. Blant annet aktuelt ved spørsmål om adenovirus ved terapiresistent konjunktivitt/faryngokonjunktival feber.

Hals

Bakteriologi: Ved akutte tonsillitter tas dyrkningsprøve ved å gni penselen kraftig mot tonsillen. Ta ev. også prøve fra bakre farynksvegg. Positiv Gruppe A streptokokk antigen test regnes som pålitelig og gir svaret umiddelbart. Hvis negativt svar og suspekt klinikk eller behov for resistensundersøkelse må det sendes, prøve til dyrkning.
Indikasjon for prøvetaking vurderes ut i fra Centor-kriteriene.

Hud

Bakteriologi: Ta penselprøve på bakteriologisk transportmedium. Ved cellulitt eller abscess kan det være indisert å aspirere med en sprøyte, ev. prøve å injisere opptil 1 ml sterilt fysiologisk NaCl, aspirere og overføre til blodkulturmedium. Ved Ø-hjelp kan kliniker eller laboratoriet stryke ut noe av materialet på et spritvasket objektglass, lufttørke og be om Gram- (ev. acridin-) farging. Ved overflateprøve vaskes synlig puss bort med NaCl. Deretter tas prøve i randen av såret. Bakterielle «metastaser» (f.eks. meningokokksepsis) kan åpnes; ta til dyrkning + stryk ut på objektglass for Gram-farging.

Dermatofyttundersøkelse (PCR eller dyrkning): Dette kan gjøres på hudavskrap sendt i steril beholder.

Virologi: Ved hudblemmer suges blemmeinnhold opp med en prøvetakingspinne, og pinnen strykes over basis for å få med celler. Pinnen settes i virustransportmedium. Vanligvis påvisning ved PCR. Ved eksantemer og pågående infeksjon kan biopsi (histologi og kultur) vurderes.

Kateterspiss

Bakteriologi: Sendes til bakt.us. bare i de tilfeller der kateteret fjernes pga. mistanke om at det er et infeksjonsfokus. Spissen sendes på tørt, sterilt glass. Det tas også prøve fra innstikkstedet dersom det her er rubor eller puss. Ev. supplert med blodkultur.

Urin

Bakteriologi: Urinen bør ideelt sett ha lang blæretid (> 4 timer) og stort volum, men det er sjeldent aktuelt å vente på morgenurin. Suprapubisk punksjon, gjerne ultralydveiledet, er gullstandard, her vil vekst av bakterier alltid være signifikant. Kateterurin (jenter) eller vaskeprøve (midtstrømsprøve eller spontanurin) er nest best. Strålen kan ”fanges i svevet (clean catch)” hos spedbarn. Poseprøve (vask godt rundt perineum før posen settes på) er bare pålitelig når den er negativ. Hvis antibiotikabehandling må startes på bakgrunn av poseprøve bør det tas minst to prøver før oppstart. Angi alltid hvordan prøven er tatt på rekvisisjonen til mikrobiologisk avdeling, dette er avgjørende for tolkning og utsvaring. OBS. Det må ikke «stikses» direkte i den porsjon urin som sendes til dyrkning da stiksen kan kontaminere prøven.

Virologi: Nukleinsyrepåvisning med PCR av CMV og Polyomavirus (transplanterte) og eventuelt virusdyrkning (Rubella). Virusdyrkning tilbys kun ved ett laboratorium (St. Olav).

Antigenpåvisning: Pneumokokkantigen i urin er lite egnet hos barn grunnet falske positive resultater ved kolonisering. Legionella pneumophila antigentest har god sensitivitet og spesifisitet, men dekker kun serotype 1. Andre antigentester er av tvilsom kvalitet og utføres kun ved noen få laboratorier.

Avføring

Fæces multipleks PCR er mest sensitiv og utføres ved de fleste laboratorier. De kan påvise de vanligste enteropatogene bakterier, virus og parasitter i en prøve. Noen laboratorier tilbyr ulike «pakker», mens andre laboratorier kjører alle agens rutinemessig. Avhengig av problemstilling kan spesialundersøkelser være nødvendig. Kliniske opplysninger er viktig for valg av adekvate analyser.
Fæces sendes uten tilsetninger på fæcesglass med skje eller egnet transportmedium (vanligvis flytende Cary Blair) avhengig av ønsket analyse, transporttid og laboratoriets påvisningsmetoder. Sjekk anbefalingene ved eget laboratorium. Ved lang transporttid må det benyttes egnet transportmedium for dyrkning av enteropatogene bakterier.

Bakteriologi

  • Mistanke om enteropatogene bakterier som Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter eller enteropatogene E. coli etc. (inkl. importsykdom). Relevant sykehistorie og evt. reiseanamnese på rekvisisjon er viktig!
  • EHEC dyrkning og eventuelt EHEC PCR (enterohemoragisk E.coli) bør gjøres av alle små barn (< ca 5 år) ved blodig diare og ved mistanke om hemolytisk uremisk syndrom (HUS) eller ved utbrudd. Husk god informasjon på rekvisisjonen.
  • Påvisning av Clostridioides difficile toksin A og B ved antibiotikaassosiert diare/pseudomembranøs colitt utføres med ulike hurtigtester eller ved PCR-basert påvisning. Clostridioides dyrkning og eventuelt ribotyping mtp hypervirulente stammer/nosokomiale utbrudd utføres eventuelt på toksin-positive prøver.

Virologi

  • Mistanke om viral gastroenteritt (Rota-, Adeno- og ved utbrudd, Norovirus), send fæces i hht lokal prosedyre.
  • Enterovirus PCR i fæces er ikke aktuelt agens ved diaréutredning hos barn >2 år, men kan være aktuelt ved mistanke om viral meningoencefalitt, akutte slappe pareser eller annen systemisk enterovirusinfeksjon.

Parasitter

Påvises ved mikroskopi eller PCR. Mikroskopi er ressurskrevende undersøkelse og vil vanligvis kun være aktuell i følgende tilfeller:

  • Helseundersøkelse av innvandrere, flyktninger, adoptivbarn osv.
  • Langvarige abdominalplager med negative avføringsprøver mtp. tarmpatogene bakterielle og eventuelt virale agens.
  • Nyoppståtte abdominalplager etter utenlandsopphold uten annen etiologi.
  • NB. Ved mistanke om tarmparasitter kan det være nødvendig med gjentatte prøver (3 stk. eller flere) for å stille diagnosen. De fleste tarmparasitter er imidlertid asymptomatiske mhp. smerter og ubehag.
  • Hakeorm (Ancylostoma duodenale og andre) kan gi kronisk jernmangelanemi.
  • Avføring er ikke egnet materiale for undersøkelse av barnemark (mikroskopi av tapepreparat anbefales).

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. Specimen collection, transport, and processing: bacteriology; Carroll KC, Pfaller MA, Landry ML et al. eds. Manual of clinical microbiology. 12th ed. Washington, DC: ASM Press, 2019:302–315
  2. Miller JM, et al. A Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2018 Update by the Infectious Diseases Society of America and the American Society for Microbiology. Clin Infect Dis 2018; 67:e1
  3. Lamy B, et al. How to Optimize the Use of Blood Cultures for the Diagnosis of Bloodstream Infections? A State-of the Art. Front Microbiol. 2016 12; 7: 697
  4. Dien Bard J, et al. Diagnosis of bloodstream infections in children. J Clin Microbiol 2016: 54:1418 –1424
  5. Cuenca-Estrella et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18 (Suppl 7) 9-18.
  6. Buttery JP. Blood cultures in newborns and children: optimising an everyday test. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2002; 87: F25-28
  7. Kellogg JA, etal. Frequency of low-level bacteremia in children from birth to fifteen years of age. J Clin Microbiol. 2000;38:2181–2185.
  8. Isaacman DJ, et al. Effect of number of blood cultures and volume of blood on detection of bacteremia in children. J Pediatr. 1996;128:190–195.
  9. Saavedra-Lozano J, et al. Bone and joint infections. Pediatr Infect Dis J 2017; 36:788–99.
  10. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje: Antibiotika i sykehus, https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus/diagnostikk-mikrobiologi-og-inflammasjonsmarkorer/mikrobiologisk-diagnostikk

Aktuelle laboratoriehåndbøker ved norske sykehus:
https://www.ahus.no/fag-og-forskning/tjenester/laboratorietjenester (AHUS)
https://analyseoversikten.no/ (Helse Bergen)
http://ousmik.no (OUS)
https://stolav.no/fag-og-forskning/lab/brukerhandbok (St.Olav)
http://eqs-labhandbok.sus.no/docs/doc_24033/index.html (SUS)
https://labhandbok.unn.no/mikrobiologi/category821.html (UNN)
https://helse-forde.no/laboratoria/brukarhandbok-mikrobiologi (Helse Førde)
https://helse-mr.no/fag-og-forsking/tenester/medisinsk-mikrobiologi#brukamalrhandbok (Helse Møre og Romsdal)
http://data.hnt.no/ftp/eqspublic/labhandbok/docs/doc_18148/index.html (Helse Nord-Trøndelag)
http://lab.nordlandssykehuset.no/medisinsk-mikrobiologi/category826.html (Nordlandsykehuset)
http://innolab.sihf.no/labhandboksshf/Search (Sykehuset Innlandet)
https://sykehuset-ostfold.no/laboratorietjenester#medisinsk-mikrobiologihttp://innolab.sihf.no/labhandbok/Index (Sykehuset Østfold)
http://ss.prod.fpl.nhn.no/om-oss/laboratorieh%c3%a5ndboka (Sørlandet Sykehus)
https://vestreviken.no/helsefaglig/laboratoriediagnostikk/analyseregister (Vestre Viken)

 

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Dag Hvidsten
Revidert 2009: Cecilie Torp Andersen

3.2 Antimikrobielle midler til systemisk bruk

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Per Kristian Knudsen, Christian Magnus Thaulow, Nicolay Mortensen og Claus Klingenberg

Dette kapittelet omhandler antimikrobielle midler som brukes på barneavdelinger. Først beskrives generelle retningslinjer for valg av antibiotika med fokus på rasjonell antibiotikabruk for å redusere utvikling av resistens. Deretter omtales de forskjellige gruppene av antibiotika samt enklete antivirale og antifungale midler. Mye av informasjon er hentet fra Norsk Legemiddelhåndbok, men også fra andre referanser. Ikke alle referanser er angitt. Det er kun angitt generisk navn da navn på de markedssførte preparater endres ettersom midler blir registrert/avregistrert eller når det kommer kopipreparater på markedet.
For dosering henvises hovedsakelig til de enkelte sykdomskapitler.

Viktige lenker:

Generelle prinsipper for antibiotikabehandling og dosering -  et økologisk perspektiv

2017: Christian Magnus Thaulow

Introduksjon

Overdreven og feil bruk av antibiotika er en viktig faktor for utvikling av antibiotikaresistens som utgjør en alvorlig trussel mot global helse [1]. Nyere studier antyder også en klar sammenheng mellom antibiotikabruk, endring av tarmens mikrobiom og risiko for utvikling av kroniske sykdommer relatert til dette [2, 3]. Barn er således en ekstra sårbar gruppe, og spesielt små barn får forskrevet mye antibiotika. Det beste vi kan gjøre er å forsinke resistensutviklingen gjennom rasjonell bruk av antibiotika, rask og sikker diagnostikk, samt kunnskapsbaserte smitteverntiltak. Fra politisk hold er det laget en handlingsplan mot antibiotikaresistens der målet er at antibiotikabruken på mennesker i Norge skal ned med 30 % innen utgangen av 2020 sammenlignet med 2012. [4]. Alle leger som er involvert i behandling av pediatriske pasienter har et særskilt ansvar for å bidra til optimalisert bruk av antibiotika til barn. For mer detaljert lesing om antibiotikaresistens sett i norsk kontekst henvises til Nasjonalfaglig retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus [5] og Norsk overvåkningssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) [6].

Er dette en bakteriell infeksjon som krever antibiotika?

Vi tror de fleste luftveisinfeksjoner hos barn i Norge er forårsaket av virus, og etter introduksjonen av pneumokokkvaksinen i barnevaksinasjonsprogrammet, er dette forholdstallet ytterlige økt. Grunnlaget for å avklare sannsynlighet for bakteriell infeksjon bygger på en kombinasjon av klinikk, lab (CRP, leukocytt-telling, og evt procalcitonin), mikrobiologiske analyser (virus PCR), røntgen thorax, samt om pasienten har spesielle risikofaktorer. Høy CRP (>100 mg/l) er ingen garanti for bakteriell infeksjon, og bør aldri brukes isolert som begrunnelse for valg av oppstart med antibiotika. Det samme gjelder mindre infiltrater på røntgen thorax. Flere virus kan gi både høy CRP og lungeinfiltrater. Beslutningen om å iverksette antibiotikabehandling eller ikke bygger derfor på en helhetlig vurdering fra behandlingsansvarlig lege. Et generelt tips er at man ved tvilstilfeller ofte kan observere pasienten uten antibiotika i avdeling / alternativt avtale kontroll, for å følge den kliniske utviklingen samt bevegelser i blodprøver, evt avvente svar fra mikrobiologiske prøver. Dette er mer ressurskrevende, men vil gi et bedre beslutningsgrunnlag, og trolig hindre unødvendig bruk av antibiotika. Antibiotika for sikkerhetsskyld er ikke riktig strategi.

Valg av antibiotika – empirisk behandling

Forskjellige typer antibiotika har ulikt terapeutisk spekter, og samtidig ulik økologisk påvirkning. Med økologi menes både resistensdrivende effekt og påvirkning av den normale bakteriefloraen i kroppen. Både tanker rundt terapeutisk spekter og økologisk påvirkning er avgjørende å ha med seg når man skal beslutte valg av antibiotika. Generelt kan man si at bredspektrede antibiotika har mer negative økologiske effekter enn de mer smalspektrede. Når vi velger antibiotika kan vi generelt sett følge anbefalingene fra terapikapitlene i denne veilederen, men i en del tilfeller vil det likevel være tvil om hvilket antibiotikum man bør velge. For hvert enkelt sykehus vil også lokale resistensforhold og kjennskap til nærmiljøets mikrobiologi kunne være avgjørende. Samhandling mellom barneavdelinger og mikrobiologiske avdelinger er viktig for å sikre en best mulig antimikrobiell terapi. Her følger noen generelle råd.

Velg antibiotika som mest sannsynligvis har best effekt mot den/de mikroben(e) man mistenker er årsaken til infeksjonen, og som samtidig har smalest mulig spektrum, er minst mulig toksisk, og har lavest pris (i denne rekkefølgen) [7]. Ved oppgitt allergi mot aktuelt antibiotikum, kartlegg om det virkelig dreier seg om en reell legemiddelallergi.

Fra et økologisk perspektiv er penicilliner å foretrekke, og ved mistenkte infeksjoner over diafragma kan man i de fleste tilfeller forsvare å bruke et penicillin, evt i kombinasjon med et aminoglykosid i et empirisk regime. Husk også at fenoksymetylpenicillin (po) og benzylpenicillin (iv) er de mest økologiske alternativene i penicillingruppen, og bør foretrekkes foran aminopenicilliner hvis forventet effekt er lik. Ved mistenkt infeksjon med gule stafylokokker er dikloksacillin/kloksacillin førstevalg. Bruk av cefalosporiner (spesielt 2.-4. generasjon), karbapenemer og kinoloner bør begrenses til et minimum utover der de er klare førstevalg. En bør også være kritisk til unødvendig bruk av klindamycin grunnet risiko for overvekst av Clostridium difficile. Makrolider er førstevalg ved atypiske pneumonier og kikhoste, men bruken må på ingen måte erstatte penicillin på vage indikasjoner som at smaken på miksturen er bedre, at det gir mulighet for færre administrasjoner per døgn, eller ønske om en mulig antiinflamatorisk tilleggseffekt hos barn med langvarig hoste. Spesielt azitromycin og claritromycin (med lang halveringstid) er svært resistensdrivende. Det er viktig å huske på at bredsprektrede antibiotika ikke er mer effektive enn smalspektrede antibiotika hvis bakterien er følsom for begge.

Husk at valg av antibiotika er en viktig klinisk beslutning. Diskuter gjerne med en pediatrisk infeksjonsmedisiner eller mikrobiolog hva som blir best behandling i et gitt tilfelle. Slik øker man også sin egen kompetanse.

Dosering og behandlingslengde

Antibiotikas halveringstid, eliminasjon, toppkonsentrasjon, tiden konsentrasjonen av antibiotika er over minste hemmende konsentrasjon (MIC), ønsket virkningssted i kroppen og postantibiotisk effekt må tas med i betraktning ved dosering. De fleste antibiotika utskilles renalt, som gjør at en ved nyresvikt bør forlenge doseintervallet (ev dosere lavere), samt gjøre konsekvente valg i forhold til type antibiotika. Langvarig behandling med aminoglykosider bør eksempelvis unngås.

En optimal antibiotikakur dreper de patogene bakteriene så raskt og effektivt som mulig, og gir så lite påvirkning av normalfloraen og resistensutvikling som mulig. Hos barn doseres antibiotika fortrinnsvis etter vekt, men noen retningslinjer oppgir også alder. Ulike retningslinjer spriker i forhold til anbefalte doseringer [8-11], trolig fordi vi fortsatt ikke vet nok til med sikkerhet å kunne si hvilken dosering som er best i hvert enkelt tilfelle. Husk at ungdom som veier > 40 kg skal vanligvis doseres som voksne. Hvis man her doserer etter mg/kg blir dosen for høy.

Ved dosering av betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer) er effekten avhengig av hvor lang tid konsentrasjonen er over MIC, ikke av toppkonsentrasjonen. Penicilliner har kort halveringstid (30-60 minutter) og kort postantibiotisk effekt, og bør derfor som hovedregel doseres i lave til moderate doser 4 ganger i døgnet, og opptil 6 ganger ved alvorlig infeksjon. Effekten av aminoglykosider er derimot avhengig av toppkonsentrasjonen, og kan doseres en gang i døgnet grunnet relativt lang halveringstid og lang postantibiotisk effekt.

Behandlingslengden ved de fleste infeksjoner er ikke basert på evidens, sannsynligvis behandler vi de fleste infeksjoner for lenge. Studier gjort på voksne indikerer at 5 dager er nok ved mild-moderat pneumoni [12], men det trengs flere randomiserte kontrollerte studier (også på barn) før en med sikkerhet kan endre retningslinjene. Når det gjelder vurdering av terapisvikt og eventuelt skifte av antibiotika er tommelfingerregelen at man må være mer tålmodig enn man tror. Det tar f.eks ofte 2-3 dager før temperaturen går ned. Hvis man etter 3-4 dager ikke ser noen effekt bør man tenke på følgende: Er behandlingen god nok? Når antibiotikumet frem til infeksjonen? Foreligger infeksjon med virus eller sopp? Abscessutvikling? [5]

Hvis en finner det usannsynlig at barnet har en bakteriell infeksjon, enten i forløpet av behandlingen på sykehus, eller når barnet kommer i mottakelsen for vurdering, bør antibiotika seponeres. Mange tror fortsatt at det å avbryte en kur øker sjansen for resistensutvikling, men dette er feil. Jo lengere kroppen blir utsatt for et antibiotikum, desto større er sjansen for både bivirkninger, resistensutvikling, og en uheldig endring av kroppens naturlige mikrobiom [13].

Prosedyrer og verktøy

 Referanser

  1. Aiken, A.M., et al., Antibiotic resistance needs global solutions. Lancet Infect Dis, 2014. 14(7): p. 550-1.
  2. Korpela, K., et al., Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children. Nat Commun, 2016. 7: p. 10410.
  3. Nobel, Y.R., et al., Metabolic and metagenomic outcomes from early-life pulsed antibiotic treatment. Nat Commun, 2015. 6: p. 7486.
  4. omsorgsdepartementet, H.-o., Handlingsplan mot antibiotikaresistens i helsetjenesten. 2015.
  5. Helsedirektoratet, https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus.
  6. 2015, N.N.-V., Usage og Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway. 2016: Tromsø / Oslo. p. ISSN: 1502-2307 (print) / 1890-9965 (electronic).
  7. Berild, D., et al., Adjustment of antibiotic treatment according to the results of blood cultures leads to decreased antibiotic use and costs. J Antimicrob Chemother, 2006. 57(2): p. 326-30.
  8. Ahmed, U., et al., Dosing of oral penicillins in children: is big child=half an adult, small child=half a big child, baby=half a small child still the best we can do? BMJ, 2011. 343: p. d7803.
  9. Bielicki, J.A., et al., Not too little, not too much: problems of selecting oral antibiotic dose for children. BMJ, 2015. 351: p. h5447.
  10. Zhang, L., et al., Applying "children defined daily dose" to assess appropriate dose in pediatrics. J Evid Based Med, 2012. 5(1): p. 2-5.
  11. Dorofaeff, T., et al., Uncertainty in Antibiotic Dosing in Critically Ill Neonate and Pediatric Patients: Can Microsampling Provide the Answers? Clin Ther, 2016. 38(9): p. 1961-75.
  12. el Moussaoui, R., et al., Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study. BMJ, 2006. 332(7554): p. 1355.
  13. Lambert, H.P., Don't keep taking the tablets? Lancet, 1999. 354(9182): p. 943-5.

En oversikt over sentrale antimikrobielle midler

Betalaktamantibiotika

Omfatter alle midler med en betalaktamring (penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer) som virker ved å hemme bakterienes celleveggsyntese. Midlene ansees generelt som lite toksiske og har relativt stor terapeutisk bredde. Effekten av betalaktamantibiotika er best når antibiotikakonsentrasjonen ligger over MIC i store deler av døgnets timer (T > MIC). Ved alvorlige infeksjoner bør de fleste betalaktamantibiotika doseres minst 4 ganger i døgnet (unntak ceftriaxon som har en spesiell farmakokinetikk og derfor kan doseres 1 gang i døgnet). Allergiske reaksjoner er den alvorligste bivirkningen, se kapittel 3.3. Full kryssallergi innen hele penicillingruppen og angitt 5–7 % kryssallergi mellom penicilliner og cefalosporiner.

Vanlige penicilliner

  • Penicillin V = Fenoksymetylpenicillin: Gies p.o.
  • Penicillin G = Benzylpenicillin: Gies i.v.

Dekker godt mot streptokokker og pneumokokker. Kan ha effekt mot H. influenzae, men kliniske data er mangelfulle. Brytes ned av betalaktamase-produserende bakterier (de fleste Gram negative og mange gule stafylokokker).
Indikasjoner: 1. valg ved de fleste ukompliserte øvre og nedre luftveisinfeksjoner.

Bredspektrede penicilliner

  • Amoksicillin: Gies p.o.
  • Amoksicillin og klavulansyre (mikstur kun på reg.fritak): Gies p.o eller iv
  • Ampicillin: Gies i.v.
  • Mecillinam: Gies i.v. Pivmecillinam: Gies p.o.
  • Piperacillin-tazobactam: Gies i.v.

Amoksicillin og ampicillin har likt antibakterielt spektrum, men amoksicillin har bedre enteral absorpsjon. God effekt mot streptokokker, pneumokokker, enterokokker (men E. faecium er oftest resistent), listeria og H. influenzae (men 20% av H. influenzae i luftveisprøverer resistente (NORM-VET 2014)). Kan også ha effekt mot noen enterobakterier, men 34 % av E. coli i urin og 44 % av E. coli i blodkultur er resistente mot ampicillin/amoksicillin (NORM-VET 2015). 
Klavulansyre er en betalaktamaseinhibitor og kombinasjonen med amoksicillin er effektiv ved infeksjoner med betalaktamase-produserende bakterier (f.eks. E. coli -UVI).
Mecillinam er nært beslektet med aminopenicillinene, men har høyere aktivitet mot enterobakterier/E. coli. I motsetning til amoksicillin/ampicillin har mecillinam ingen effekt på enterokokker.
Pivalinsyreesteren i pivmecillinam bedrer p.o absorpsjon, men reduserer carnitinnivå i kroppen og pivmecillinam skal derfor aldri brukes til langtidsprofylakse.
Indikasjoner: Luftveisinfeksjoner og UVI med følsomme mikrober.

Piperacillin-tazobactam er en kombinasjon av et syntetisk pencillin og en betalaktamasehemmer som har et bredt virkningsspekter mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, og har også anaerob effekt. Har effekt mot betalaktamaseproduserende bakterier, men effekten mot ESBL-produserende Gram-negative bakterier kan variere.
Utskilles via nyrene og doseintervallet forlenges ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Indikasjoner: (Moderate til) alvorlige systemiske (og evt lokale) infeksjoner der betalaktamaseproduserende bakterier er påvist eller mistenkt, f. eks. intraabdominale infeksjoner, sykehuservede infeksjoner og bakterielle infeksjoner ved nøytropeni.

Betalaktamasestabile penicilliner (isoxazolylpenicilliner)

  • Dikloksacillin: Gies i.v (kapsler)
  • Kloksacillin: Gies i.v og p.o (tabletter)
  • Flucloksxacillin (kun på reg fritak): Gis p.o (mikstur/tabletter)

Dette er penicilliner som har effekt på gule stafylokokker, inkludert betalaktamaseproduserende stammer (70–80 % av gule stafylokokker). Ikke effekt på meticillinresistente stammer som er sjelden blant gule stafylokokker (MRSA) i Norge. Blant hvite stafylokokker er ca. 50–80 % resistente mot oksacillin/meticillin.
Indikasjoner: Stafylokokkinfeksjoner (sterkt mistenkt eller verifisert), som. F.eks sårinfeksjoner og forsjellige hud- og bløtdelsinfeksjoner.Hvis resistenstesting imidlertid viser at stafylokokken er følsom for penicillin, bør vanlig penicillin brukes, da vanlig penicillin i slike tilfeller er mer effektivt enn dikloksacillin/kloksacillin. NB. Hvis bakterien er følsom for dikloksacillin/ kloksacillin er disse medikamentene mer effektive mot gule stafylokokker enn vancomycin.

Cefalosporiner

  • Cefaleksin: 1. generasjon. Gies p.o
  • Cefalotin: 1. generasjon. Gies i.v
  • Cefuroksim: 2. generasjon. Gies i.v
  • Cefotaksim: 3. generasjon. Gies i.v
  • Ceftriakson: 3. generasjon. Gies i.v eller i.m.
  • Ceftazidim: 3. generasjon. Gies i.v
  • Cefepim: 4. generasjon. Gies i.v

Aktive mot et flertall av gram positive bakterier, unntatt enterokokker (som har iboende resistens mot alle cefalosporiner), listeria og MRSA. Generelt er 1. generasjonspreparatene bedre enn 2. og 3. generasjonspreparatene mot stafylokokker.
Effekten på Gram-negative stavbakterier varierer, men øker fra 2. til 3. generasjon. Cefuroksim har oftest god effekt på H. Influenzae (13 % resistens blant luftveisisolater (NORM-VET 2014).
3. gen. preparatene har god effekt på Gram-negative stavbakterier, spes. innen familien Entereobacteriaceae. Ingen av midlene har effekt mot ESBL-produserende stammer. Man har i Norge de siste årene sett en svakt økende forekomst av ESBL-produserende Gram-negative bakterier (6,5% av E. coli i blodkultur (NORM-VET 2015)). Ceftazidim har vanligvis god effekt på Pseudomonas aeruginosa, men dårligere effekt mot Gram-positive kokker (S. aureus etc.) enn cefotaksim/ceftriakson.
Cefalosporiner har kun moderat effekt på anaerobe bakterier.
Ceftriakson har den fordel at det kan doseres 1 gang i døgnet og det kan gies i.m, ellers er antibakterielt spektrum veldig likt cefotaksim. Ceftriakson kan gi galleveiskolikk pga. «sludge» i galleveier.
Bivirkninger av cefalosporiner er stort sett som penicilliner, men de er gjennomgående noe mer nyretoksisk. NB: Bruken av 3. generasjonspreparater børbegrenses til alvorlige infeksjoner pga uheldig økologisk profil med risiko for resistensutvikling.

Karbapenemer

  • Meropenem: Gies i.v
  • Imipenem: Gies i.v
  • Ertapenem: Gies i.v
  • Doripenem: Gies i.v

Karbapenemer har det bredeste antibakterielle spektrum av alle betalaktamer og har også anaerob effekt. Noen pseudomonas-stammer og liknende bakterier, visse streptokokker og alle MRSA er resistente. Karbapenemer induserer betalaktamase produksjon og kan medføre økt resistensutvikling. Forekomsten av karbapenemase-produserende Gram-negative bakterier er økende i mange land, men forekommer sjelden i Norge.
Meropenem har sannsynligvis noe bedre virkning enn imipenem mot Gram-negative bakterier inkl. Pseudomonas aeruginosa samt har en gunstigere bivirkningsprofil. Meropenem og ertapenem er i Norge godkjent til bruk hos barn > 3 mnd. alder. Imipenem og doripenem er godkjent i Norge for pasienter eldre enn henholdsvis 12 og 18 år.
Indikasjoner: Reservepreparater ved alvorlige infeksjoner. Brukes spes. ved infeksjoner med ESBL-produserende Gram-negative bakterier og ved bakterier som kan utvikle slik resistens under behandling med cefalosporiner (f.eks. Enterobacter cloacae etc.).  Kan brukes ved meningitt, sepsis og alvorlige intraabdominale infeksjoner. Brukes også ved Pseudomonas aeruginosa infeksjoner hos barn med cystisk fibrose.

Makrolider

  • Erytromycin: Gies p.o og sjelden i.v
  • Klaritromycin: Gies p.o
  • Azitromycin: Gies p.o

Virker vesentlig på Gram-positive kokker, visse mycoplasma og chlamydia/chlamydophilia. Makrolider har også effekt på Bordetella pertussis, mens effekten på H. influenzae er usikker. Klaritromycin og særlig azitromycin gir høye intracellulære konsentrasjoner som antas å være gunstig i behandlingen av intracellulære mikrober. Resistensutvikling forekommer relativt hyppig, og det er vanligvis full kryssresistens mellom makrolidene. Totalforbruket av makrolider til barn bør reduseres pga risiko for økende reistensutvikling.
Diare/magesmerter pga. økt tarmmotilitet er hyppige bivirkninger. Kan gi økt QT intervall(særlig erytromycin). Andre medikamenter som kan gi økt QT-intervall skal aldri kombineres med makrolider. Makrolider metaboliseres i leveren via cytokrom P-450 systemet og det er risiko for interkasjoner med en rekke andre legemidler.
Indikasjoner: 1. valg ved mycoplasma og chlamydophilia infeksjoner hos barn (atypiske pneumonier), kikhoste, samt ved penicillinallergi. Ellers hovedsaklig 2. valg. Erytromycin bør velges framfor azitromycin og klaritromycin, de de to siste er mer resistensdrivende. Kan brukes som ledd i behandlingen av H. pylori infeksjoner (klaritromycin) og ev. atypiske mykobakterier.

Aminoglykosider (AG)

  • Gentamicin: Gies i.v
  • Tobramycin: Gies i.v

Gentamicin og tobramycin har i hovedsak likeverdige antibakterielle og farmakokinetiske egenskaper (visse unntak). For stafylokokker resistenstestes det vanligvis kun på gentamicin og ved resistens mot gentamicin antar man at det foreligger resistens mot alle aminoglykosider. Kryssallergi innen gruppen er hovedregel, men allergi er svært uvanlig. Aminoglykosider (AG) har bactericid effekt mot en rekke aerobe bakterier. Viktigst er virkningen mot de fleste stammene innenfor familien Entereobacteriaceae (f.eks. E. coli og Klebsiella species), Pseudomonas aeruginosa (tobramycin har bedre effekt enn gentamicin) og stafylokokker. De har liten effekt på streptokokker inkl. enterokokker, men kan virke synergistisk med penicillin på disse mikrobene. Blant E. coli har man de siste årene observert en økende resistens mot gentamicin (8,5 % i norske blodkulturisoltaer fra 2014). AG-indusert bakteriedrap er avhengig av høy toppkonsentrasjon; Cmax/MIC (6– 10 x MIC for aktuelle mikrobe gir optimal bactericid effekt og minst resistensutvikling). Dosering en gang i døgnet gir mindre risiko for adaptivt resistens enn dosering flere ganger i døgnet. AG kan fortsette å undertrykke bakterievekst også etter at serum konsentrasjonen av AG er falt under MIC, dvs. at de har postantibiotisk effekt. AG virker ikke på anaerobe bakterier, de virker dårlig i abscesser og eksudat og de har ikke spesielt god penetrasjon til gallesekret, bronkialsekret, CNS eller leddvæske. Flere studier/metanalyser hos barn har vist at dosering 1 gang i døgnet (sammenliknet med flere ganger i døgnet) er minst like bra virkningsmessig/farmakokinetisk og gir mindre toksisitet. Kjente bivirkninger er nyretoksisitet (hyppig, men reversibel) og ototoksisitet (sjelden, men oftere irreversibel). En bør gjøre serumkonsentrasjonsmålinger ved langvarig bruk, spesielt for å unngå for høye bunnkonsentrasjoner. Anbefalinger vedrørende serumspeilmåling er noe forskjellig for de forskjellige medikamenter og det foreligger noe ulike doseringsregimer. Se Akuttveileder i Pediatri, kapittel 3.2 Dosering og serumspeilmåling av aminoglykosider og vankomycin
Indikasjoner: Som kombinasjonsbehandling med beta-laktam antibiotikum ved alvorlige bakterielle infeksjoner og i empirisk behandling av sepsis av ukjent årsak, sepsis hos immunsupprimerte, samt sepsis og meningitt hos nyfødte.

Karbohydratantibiotika

Kjemisk sett heterogen gruppe.

Klindamycin: Gies i.v eller p.o
Tihører gruppen linkosamider. Virker godt mot de fleste Gram-positive kokker og mot anaerobe bakterier. Enterokokker er ofte resistente. Skal ikke kombineres med erytromycin da antagonisme er vist. Absorberes godt peroralt, og har god penetrasjon til bein. Bivirkninger fra mage-tarm (kvalme, brekninger, diare) er vanligst. Klindamycin er blant de antibiotika som oftest er assosiert med utvikling av psedomembranøs colitt. Ved S. aureus infeksjoner hvor det er påvist erytromycin resistens kan det foreligge en induserbar klindamycin resistens, selv om mikroben initialt angis som følsom for klindamycin. Be mikrobiologisk laboratorium undersøke dette. Ingen doseendring nødvendig ved nyresvikt.
Indikasjoner: Vanligvis 2. valg ved stafylokokkinfeksjoner (bløtdelsinfeksjoner, abscess og osteomyelitt) og ved anareobe infeksjoner. Kombineres med penicillin ved alvorlige streptokokkinfeksjoner og medikamentene har da synergistisk effekt. Egnet til p.o behandling ved osteomyelitt.

Vankomycin: Gies i.v  
Tilhører gruppen glykopeptider. Et viktig reservepreparat ved alvorlige stafylokokk (S. aureus og koagulase negative)- og enterokokkinfeksjoner, når mikrobene er resistente mot betalaktamantibiotika (inkl. meticillin resistente stafylokokker). Bivirkninger som ototoksisitet og nefrotoksisitet kan forekomme, men sjelden. Måling av serumspeil (bunnspeil) anbefales. Bakteriedrap er avhengig av hvor lenge serum vancomycin konsentrasjon > MIC (T>MIC). Bunnverdien er derfor viktigst med tanke på både virkning og toksisitet. Toppverdien er sannsynligvis av mindre betydning, og behøver ikke måles. Se kapittel 3.2 Dosering og serumspeilmåling av aminoglykosider og vankomycini Akuttveilederen vedr. måling av serumspeil. Vankomycin skal infunderes langsomt over minst 1 time for å unngå såkalt «red man syndrome». Endret doseringsintervall ved redusert nyrefunksjon.
Indikasjoner: Alvorlige infeksjoner med vancomycinfølsom mikrobe hvor det foreligger resistens mot andre behandlingsalternativer, f.eks. ved alvorlige infeksjoner forårsaket av meticillin resistente stafylokokker. Det anbefales streng indikasjon for bruk av vankomycin da man frykter at overforbruk vil kunne medføre vankomycinresistente mikrober (noe man allerede har sett hos enterokokker, VRE, og også hos gule stafylokokker).

Folsyrehemmere

  • Trimetoprim: Gies p.o

Virker bakteriostatisk mot en rekke urinveispatogene mikrober, men man har observert en økende resistens hos E. coli (28 % NORM-VET 2014)  . Gir forholdsvis lite bivirkninger. Økt doseringsintervall ved sterkt redusert nyrefunksjon (GFR<30 ml/minutt/1,73m2).
Indikasjoner: Behandling av nedre UVI, fortrinnsvis etter resistensbestemmelse. Kjemoprofylakse ved residiverende UVI.

  • Trimetoprim-Sulfametoksazol: Gies p.o eller i.v.

Virker bakteriostatisk eller bakericid mot de vanligste Gram-positive kokker og Gram-negative stavbakterier. Mman har observert en økende resistens hos E. coli (26 % NORM-VET 2014).
Kan gi hudutslett og hematologisk påvirkning. Miksturen har OK smak. Endret doseringsintervall ved nedsatt nyrefunksjon.
Indikasjoner: Peroralt alternativ ved febril UVI hos barn, men kun etter at svar på resistenstesting foreligger. Brukes til profylakse og behandling av Pneumocystis jirovecii penumoni. Brukes også som kjemoprofylakse hos barn med immunsvikt.
Vanligvis effektivt mot Stenotrophomonas maltophilia (cystisk fibrose). Brukes bl.a. ved visse bakterielle gastroenteritter (Yersinia) og kan være et alternativ ved mindre alvorlige infeksjoner forårsaket av MRSA.

Kinoloner

Midler med meget bredt spektrum og som absorberes godt enteralt (fordel). Bakteriedrap er avhengig av høy toppkonsentrasjon (Cmax/MIC). Resistensutvikling forekommer særlig hos stafylokokker, men også hos Gram-negative stavbakterier (pseudomonas, E. coli etc.). Man bør aldri gi monoterapi med kinoloner ved pseudomonas infeksjoner. Midlene påvirker bruskdannelsen hos dyr. Dette, samt manglende systematiske utprøving, har gjort at midlene ikke er registrert til bruk hos barn < 12 år. De har likevel vært brukt til barn med visse typer infeksjoner de siste 30 år uten at sikre bruskskader er registrert. Reduksjon av dose ved nyresvikt. PS. Økologisk ugunstig profil, generelt bør bruken begrenses.
Indikasjoner: Pasienter med cystisk fibrose (Pseudomonas aeruginosa), andre pseudomonas-infeksjoner, tyfoid/paratyfoidfeber og andre alvorlige salmonellainfeksjoner dersom følsomhet er dokumentert, residiv av osteomyelitt eller diskitt og ev. ved andre tilstander der kinoloner etter resistenstesting er eneste alternativ bl.a. fordi det gis po.

  • Ciprofloxacin: p.o (7,5 mg/kg x 2) eller i.v (10 mg/kg x 2)
  • Ofloxacin: p.o eller i.v

Lipoetider

  • Daptomycin: i.v

Et nytt antibiotikum i lipopetid gruppen. Bindes til bakteriemembraner i voksende og stasjonær fase, og fører til depolarisering og rask hemming av protein-, DNA- og RNA-syntese. Dette resulterer i bakteriell celledød, men ubetydelig cellelyse. Økt doseringsintervall ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (GFR<30 ml/minutt/1,73m2)

Indikasjoner: Kun effekt mot Gram-positive bakterier. Brukes primært ved MRSA i behandling av kompliserte hud- og bløtdelsinfeksjoner (cSSTI), høyresidig infeksiøs endokarditt (RIE) eller MRSA sepsis.

Nitroimidazoler

  • Metronidazol: p.o eller i.v

Meget god enteral absorpsjon, sjelden behov for intravenøs terapi. Bivirkninger kan være metallsmak i munnen, inkoordinasjon/ataksi og sjelden neutropeni. Reduksjon av dose nødvendig ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (GFR<10)
Indikasjoner: Mistanke om/bekreftede anaerobe infeksjoner, Clostridium difficile toksin pos. diareer (som krever behandling), enkelte protozo sykdommer (giardiasis, akutt infeksjon med Entamøba histolytica. osv.).

Steroidantibotika

  • Fusidinsyre (tabletter registrert kun for voksne): p.o.

Effekt på gule stafylokokker, men visse kloner som har gitt bulløs impetigo har økt forekomst av resistens. Ved systemisk bruk kombineres vanligvis fucidin med et annet antibiotikum med effekt på stafylokokker for å redusere resistensutvikling og fordi synergistisk effekt kan forekomme. Fucidin penetrerer godt til bein. Absorberes godt peroralt. Intravenøs infusjon (riktig fortynnet) må gies langsomt over minst 2 timer i en stor vene (vevstoksisk). Kan påvirke leverfunksjon og gi ikterus.
Indikasjoner: Reservepreparat ved alvorlige stafylokokkinfeksjoner (osteomyelitt/endokarditt). Kan være et behandlingsalternativ ved MRSA infeksjoner. Må skaffes på registreringsfritak.

Kloramfenikol

Administreres i.v. Bredt antibakterielt spektrum og god vevspenetrasjon. Virker baktericid på meningokokker og H. influenzae, men bakteriostatiske på Gram-negative staver. Pga. sjeldne, men svært alvorlige bivirkninger (aplastisk anemi, reversibel anemi, ev. grey baby syndrome) brukes det lite.
Indikasjoner: Alternativ ved meningokokksykdom/meningitt og ved behandling av tyfoidfeber når man ikke oppnår effekt av kinoloner og/eller 3. generasjon cefalosporiner. Virker også på anaerobe bakterier. Brukes av og til i behandling av hjerneabscess. Må skaffes på registreringsfritak.

Nitrofurantoin

Administreres p.o.
Nitrofurantoin har flere ulike angrepspunkt hos Gram-positive og Gram-negative urinveispatogene bakterier. Forekomsten av resistens mot nitrofurantoin hos E. coli har vært stabilt lav i flere tiår.

Av urinveispatogener er:

  • Enterokokker, koagulase negative stafylokokker og E. coli vanligvis følsomme.
  • Klebsiella, Serratia og Enterobacter er ofte resistente.
  • Proteus og Pseudomonas er alltid resistente.

Nitrofurantoin kan gi kvalme/brekninger og sjeldnere utslett/feber. Akutt dyspne/lungefibrose er sjelden hos barn. Bør ikke gies til barn under 1 måned.
Indikasjoner: Behandling av nedre UVI, fortrinnsvis etter reistensbestemmelse. Kjemoprofylakse ved residiverende UVI. (Vannløselige tbl. a 5 og 50 mg). Kan fås som mikstur 5 eller 10 mg/ml eller dråper 90 mg/ml på reg.fritak.

Oxazolidinoner

  • Linezolid

Et antibiotikum i oxazolidinon-gruppen, kjemisk ubeslektet med andre antibiotika.
Er som oftest virksomt mot Gram-positive bakterier som er resistente mot andre antibiotika (MRSA, VRE). Virker ikke på Gram-negative bakterier.
Dosering fra internasjonal litteratur: 1 uke–12 år 10 mg/kg x 3, > 12 år 10 mg/kg x 2. Kan gis i.v og p.o i samme dosering. I Norge ikke anbefalt brukt til barn og ungdom < 18 år.
Indikasjoner: Reservepreparat ved kompliserte infeksjoner med Gram-positive bakterier som er resistente mot andre antibiotika (MRSA, VRE). Foreløpig skal det kun brukes i samråd med spesialist og ved helt spesielle tilfeller. Ev. multiresistent Mycobacterium tuberculosis.

Enkelte antivirale midler

  • Aciklovir: p.o eller i.v
  • Valaciklovir: p.o

Aciklovir hemmer syntesen av viralt DNA uten at normale cellulære prosesser påvirkes i vesentlig grad. Effekten er begrenset til herpes gruppen. Herpes simpleks virus (HSV) type 1 er mest følsom, HSV type 2 er oftest noe mindre følsom, det samme gjelder varicella zoster virus. Bivirkninger kan være redusert nyrefunksjon (særlig hos dehydrerte pasienter, risikoen reduseres ved god hydrering) og tretthet. Ved redusert nyrefunksjon må doseintervallet økes. Aciklovir absorberes dårlig fra magetarmkanalen (biotilgjengelighet ca. 20 %) og absorpsjonen øker ikke proporsjonalt med dosen. Valaciklovir absorberes langt bedre (biotilgjengelighet ca. 55 %) og omdannes raskt i leveren til aktivt aciklovir.
Indikasjoner: Parenteral administrasjon er indisert ved alvorlige herpes infeksjoner (encefalitt, disseminert sykdom, hos immunsupprimerte) og ved alvorlige varicella zoster virus infeksjoner. Peroral administrasjon kan brukes ved utvalgte tilfeller av Herpes simplex infeksjoner i hud og slimhinner. Peroral profylakse kan også brukes hos immunsupprimerte som har vært ekponert for vannkopper.

  • Ganciklovir: i.v
  • Valganciklovir: p.o

Beslektet med aciklovir. Har imidlertid sterkere innvirkning på humane cellulære funksjoner og flere bivirkninger enn aciklovir. Anemi, neutropeni og trombopeni er relativt vanlig. Reduksjon av lever-/nyrefunksjon samt sentralnervøse bivirkninger forekommer også. Redusert dose ved nyresvikt.
Indikasjoner: Pga. fare for alvorlige bivirkninger skal ganciklovir bare brukes ved alvorlig cytomegalovirus infeksjon (se spesiallitteratur).

For annen antiviral behandling, se kapittel 3.8 HIV/AIDS og kapittel 3.9 Virale hepatitter

Enkelte antimykotika

For candida infeksjoner henvises også til IDSA guidelines fra 2016 som omtaler behandling av alle former for candidiasis (Pappas PG, Kaufmann CA et al. Clinical practice Guidelines for the management of Candidiasis, Clin Infect Dis 2016; 62:1-50)

Polyener

Nystatin (lokalbehandling) og amfotericin B er representanter for denne klassen. Amfotericin B absoberes ikke fra mage-tarm trakt, må derfor gis som langsom infusjon. Virker fungicid.

  • Konvensjonell Amfotericin B

De fleste stammer av Candida, Aspergillus og Cryptococcus er følsomme.

Diffunderer relativt dårlig ut i vev, lipid-basert amfotericin sannsynligvis noe bedre. Doserelaterte bivirkninger er feber, hodepine, kvalme, brekninger, magesmertet, hypokalemi, nevropati, anemi, trombocytopeni og nyreskade. Nyrefunksjonen bør sjekkes regelmessig under behandling.
Indikasjoner: Brukes ved systemiske alvorlige mykoser (candida og aspergillus). Har også effekt mot visceral leishmaniasis.

  • Lipid-basert Amfotericin B

3 slike preparater er utviklet: Amfotericin B Lipid complex (ABLC), liposomal amfotericin B (L-AmB) og amfotericin B colloidal dispersion (ABCD). De to førstnevnte er tilgjengelig i Norge. Fordelen med de lipid-baserte preparatene er at de er mindre toksiske enn konvensjonell amfotericin B, men like effektive i adekvat dosering. De er imidlertid svært kostbare i bruk.

Indikasjoner: 2. linje preparater. Brukes spesielt ved soppinfeksjoner som ikke responderer på konvensjonell amfotericin B behandling, ved uttalt nyretoksisitet eller nedsatt nyrefunksjon som gjør at man ønsker å unngå konvensjonell amfotericin B. Brukes også ved kutan leishmaniasis.

Azoler

  • Flukonazol

De fleste stammer av Candida og Cryptococcus er følsomme. Aspergillus er resistent. Absorberes godt (> 90%) fra mage-tarm trakt. Halveringstid er aldersavhengig: Hos nyfødte ca. 55– 90 timer, hos eldre barn ca. 14 timer og hos voksne ca. 30 timer. Penetrerer godt til de fleste kroppsvæsker inkl. CNS. De fleste Candida stammer er følsomme (C. krusei og glabrata er resistente), men resistensutvikling forekommer. Flukonazol gis en gang i døgnet enten i.v eller p.o. (teoretisk kanskje gunstig å gi det 2 ganger i døgnet hos barn initialt). Sjelden alvorlige bivirkninger, vanligst er kvalme, flatulens, diare, utslett/kløe og ev. lett økning av transaminaser/ALP. Hemmer cytokrom P-450 medierte reaksjoner (interaksjoner). Ved nyresvikt og estimert GFR <50 ml/minutt/1,73m2 gis vanligvis normal dosering for første dose, deretter halvert dose med samme doseringsintervall.
Indikasjoner: Candidainfeksjoner med behov for systemisk behandling (øsofagitt etc.). Ved svært alvorlige systemiske mykoser er nok fortsatt amfotericin B førstevalg. Flukonazol brukes også som empirisk behandling ved mistanke om systemisk soppsykdom hos immunsupprimerte.

  • Voriconazol

Bredspektret med effekt både mot Candida og Aspergillus, men resistens kan forekomme. Kan gis både intravenøst og oralt. Reservepreparat ved alvorlige soppinfeksjoner. Liten erfaring med bruk i alderen under 2 år.
Indikasjon: Systemisk aspergillose.

Echinocandiner

  • Caspofungin

Virker på Aspergillus spp., Candida spp. inkl non-albicans stammer (men ikke Candida parapsilosis) og stammer som er resistente mot azoler. Ingen aktivitet mot Cryptococcus neoformans.
Klart mindre bivirkninger enn Amfotericin B. Redusert dose ved moderat eller alvorlig leversvikt.
Indikasjoner: Empirisk førstevalg ved invasive soppinfeksjoner hos immunsupprimerte, samt ved invasive soppinfeksjoner som ikke responderer på annen behandling.

  • Micafungin

Er godkjent for behandling av invasiv candidiasis hos barn, men bør kun brukes når andre antimykotiske midler ikke er hensiktsmessige p.g.a. potensiell risiko for utvikling av leversvulster (påvist hos rotter).

Prosedyrer og verktøy

Publisert 2006: Claus Klingenberg
Revidert 2009: Claus Klingenberg

3.3 Antibiotikaallergi – utredning og oppfølging

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Håvard Trønnes, Claus Klingenberg og Knut Øymar

Bakgrunn

Allergi mot antibiotika er sjelden med en insidens på 0,004 – 0,015 %. Likevel oppgis allergi mot antibiotika relativt ofte hos barn som kommer i kontakt med lege. Årsaken til dette er at det er vanlig å få symptomer som kan minne om allergi når man har infeksjon og behandles med antibiotika. Barn som har mistenkt allergi mot antibiotika har økt risiko for å få mer resistensfremmende og mindre effektiv behandling. Det er derfor viktig å utrede disse barna.

Type antibiotika: Hvis man reagerer med en «ekte» allergisk reaksjon på antibiotika er dette vanligst mot penicilliner/beta-laktamer, men man kan også få straksallergiske og forsinkede reaksjoner  av andre typer antibiotika.

Kryssallergi: Nyere studier tyder på at hvis et barn har penicillinallergi er risikoen for kryssallergi mot 1. generasjon cefalosporiner lav (trolig ca 1 %), og enda lavere for 2. og 3. generasjons cefalosporiner. Det er sannsynligvis kryssreaktivitet mellom penicillin og karbapenemer (lav), men sannsynligvis ikke mellom penicillin og monobaktamer (aztreonam).

Symtomer og funn

De vanligste rapporterte symptomene er makulopapuløst utslett, urtikaria, diaré, oppkast, magesmerter eller andre godartede symptomer. Symptomene kan være bivirkninger av medisinene (særlig diaré, oppkast og magesmerter) eller uspesifikke immunologiske reaksjoner. Urtikaria blir spesielt ofte oppfattet som symptom på antibiotikaallergi, men er oftest forårsaket av virus- eller bakterieinfeksjon i seg selv, eller i kombinasjon med antibiotikumet.  

Tidspunkt for symptomdebut og hvilke symptomer som oppstår indikerer immunologiske mekanismer og alvorlighetsgrad:

  • Straksreaksjon (< 1 time etter eksponering): Pasienter med en straksreaksjon utvikler symptomer vanligvis fra minutter til innen én time etter eksponering. En straksreaksjon er nesten alltid IgE-mediert, og typiske symptomer er kløe, urtikaria, larynksødem, bronkokonstriksjon, hypotensjon og sjokk. En IgE-mediert straksreaksjon forutsetter at pasienten tidligere har vært eksponert for det aktuelle antibiotikumet.
  • Forsinket reaksjon (1–72 timer etter eksponering): Symptomer som oppstår i denne perioden er vanligvis mindre dramatisk. En forsinket reaksjon kan være IgE-mediert, men sannsynligheten for at den er IgE mediert avtar med økende intervall mellom eksponering og reaksjon. Hudsymptomer er vanligst ved forsinket reaksjon
  • Sen reaksjon (> 72 timer): Hvis symptomdebut etter 72 timer er reaksjonen vanligvis ikke IgE-mediert. Slike reaksjoner kan skyldes type II-IV allergi og gi symptomer som serumsyke, cytopeni, feber, vaskulitt og andre ikke-urtikarielle hudreaksjoner. Disse reaksjonene kan være enkle, men også uttalte og alvorlige som ved makulopapuløst exantem, Fixed Drug Eruption, Stevens-Johnson syndrom, DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), toksisk epidermal nekrolyse etc.

De fleste pasienter som får en «reaksjon» under antibiotikabehandling har ikke-IgE-medierte, forbigående og ufarlige symptomer som i) utslett eller ii) gastrointestinale bivirkninger.

  • Ikke-urtikarielle utslett er vanligvis ikke IgE-medierte, og skyldes ofte virus- eller bakterieinfeksjonen som førte til behandlingen, eller andre immunologiske mekanismer. Dette kan vurderes ved å fortsette behandlingen for å se om utslettet forsvinner. Hvis utslettet forsvinner under behandlingen er det ikke antibiotikumet som er årsaken. Vedvarende eller forverring av utslettet gjør likevel ikke penicillinallergi sannsynlig. En stor andel av utslettene ses i forbindelse med ampicillin-/amoxicillinbehandling, med betydelig økt risiko i kombinasjon med enkelte virussykdommer som mononukleose. Denne type utslett kommer typisk etter 4–8 dagers behandling og er vanligvis ufarlig. Utslett ved ampicillin-/amoksicillin-behandling skyldes ofte en reaksjon mot aminodelen av preparatet og regnes ikke som en allergisk reaksjon.
  • Diaré uten andre symptomer på allergi skyldes vanligvis en forbigående forstyrrelse av tarmfloraen og er ikke uttrykk for allergi. Dette kan enten være en bivirkning av behandlingen eller kan skyldes infeksjonen som førte til behandling.

Diagnostikk og utredning

Anamnese

Hvor tidlig i behandlingssekvensen (dose/tablett nr.) og med hvilket tidsintervall etter siste dose utviklet pasienten symptomer? Ved hudutslett: Var det tegn på kløe og/eller urtikaria eller ”bare” utslett? Andre symptomer på anafylaksi som pustebesvær, hevelse i ansiktet etc? Pasienter med anamnese på straksallergi (< 1 time etter eksponering) bør utredes. Ingen skal får CAVE i journal eller allergidiagnose uten utredning.

Generelt

  • Spesifikke IgE tester har lav sensitivitet, men god spesifisitet. De bør kun brukes ved typisk sykehistorie på straksallergi. Ved typisk straksallergisk reaksjon og positive serologiske tester kan diagnosen stilles uten videre utredning.
  • Hudtester (prikktest, intrakutantest, epikutantest) er relativt upålitelige og har dårlig positiv prediktiv verdi (33–36 %).
  • Spesifikke IgE på allergen-komponenter er ikke validert per i dag (2019).
  • Som regel skal man bruke/provosere med det medikamentet barnet reagerte på, eller et medikament som er tilnærmet likt.

Ved reaksjoner på antibiotika som kun kan gis intravenøst, skal/kan man først teste med prikktest (prikke med ufortynnet medisin) og evt. intrakutan test. Lege med allergologisk spesialkompetanse individualiserer denne prosedyren.

Forslag til algoritme for utredning ved mistenkt allergi mot antibiotika

 

3.3ant

 

A. Provokasjonstest ved mistenkt antibiotikaallergi og lavrisikosymptomer

Forsinkede reaksjoner (> 1 time etter inntak) og/eller utslett (makulopapuløst eller elveblest), kløe, kvalme, diaré, oppkast, hoste eller rinitt regnes som lavrisikosymptomer. Disse pasientene utredes direkte med peroral provokasjonstest på poliklinikk. Det skal være vanlig anafylaksiberedskap, men det er ekstremt sjelden at det kommer noen alvorlige allergiske reaksjoner hos denne gruppen.

Prosedyre

  • Gi 1/10 av terapeutisk dose (se tabell)
  • Observer i minst 20 minutter
  • Gi full terapeutisk dose (se tabell)
  • Observer i minst 1 time

Hvis ingen reaksjon, journalføres det at pasienten ikke har straksallergi mot denne type antibiotika. Foreldre må informeres om at barnet kan få en forsinket reaksjon, og må instrueres om å ta kontakt hvis dette skjer. Slike reaksjoner er sjelden alvorlige og kan som regel behandles med antihistaminer.  

«Lang provokasjon»: I tilfeller med milde og moderate hudreaksjoner og vesentlig mistanke om forsinket allergisk reaksjon i forløpet av behandling med antibiotika kan videre provosering hjemme over 3-5 dager vurderes (vanlig terapeutisk dose) med tilbakemelding/kontroll ved reaksjon.

B. Utredning ved mistenkt antibiotikaallergi og høyrisikosymptomer

Straksreaksjon (< 1 time etter eksponering) med pipende pust, tungpust, hevelse i luftveiene, synkope og/eller blodtrykksfall

Disse pasientene bør utredes i samarbeid med allergolog. Følgende algoritme kan benyttes:

  • Spesifikk IgE mot PcG / PcV (evt. amoxicillin). Dersom negativ, går man videre med:
  • Prikktest med aktuelle antibiotika
  • Dersom negative spesifikke IgE og negativ prikktest kan man gå videre med peroral provokasjonstest, som ovenfor. Ved spesielt sterk mistanke om alvorlig allergisk reaksjon kan det vurderes provokasjon over flere trinn.

Ved kutane bulløse tilstander (Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse), akutt generalisert eksantematøs pustulose, DRESS skal det ikke gjøres provokasjonsforsøk, hvis det anamnestisk er klar sammenheng mellom bruk av antibiotika og debut av symptomer.

Skjemaet nedenfor brukes til dosering av antibiotikum som er det vanligste å provosere for. Dersom andre legemidler skal testes, må de foreligge i flytende form (mikstur) og doser beregnes av legen i forkant av provokasjonen.

Legemiddel Prikktest

PO provokasjon
1/10 dose

PO provokasjon
Full dose

Penicillin Bruk mikstur 2,5 mg/kg 25 mg/kg
Amoksicillin Bruk mikstur 2,0 mg/kg 20 mg/kg
Erytromycin Bruk mikstur 2,0 mg/kg 20 mg/kg
Klindamycin Bruk mikstur 1,0 mg/kg 10 mg/kg
Cefaleksin Bruk mikstur 1,0 mg/kg 10 mg/kg
Trimetoprim-sulfa Bruk mikstur 1 ml 10 ml


Behandling og oppfølging

En pasient som har anamnese på straksallergi og positiv prikktest på antibiotika/positiv IgE eller bekreftet straksallergi ved provokasjon må aldri senere få det samme antibiotikumet!

  • Antibiotikaallergi må merkes i pasientens journal og kjernejournal(type antibiotika, reaksjonsform, alvorlighetsgrad, utredningsresultat), og pasient/foreldre må informeres grundig.
  • Ved milde/moderate infeksjoner bør også cefalosporiner unngås, men ved alvorlige infeksjoner der cefalosporiner er sterkt indisert, kan et 3. generasjonspreparat benyttes under anafylaksiberedskap (liten risiko for allergi)

Veiledende retningslinjer for pasienter som utvikler mulige allergiske reaksjoner under antibiotikabehandling:

Reaksjoner under peroral behandling:

  • Utslett uten kløe (ikke urtikaria): Behandlingen kan vanligvis fullføres. Informer pasienten om å ta kontakt med lege ved forverring. Det aktuelle antibiotikumet kan vanligvis benyttes senere uten forutgående utredning (dersom utslettet gikk tilbake eller ikke ble forverret på tross av fortsatt behandling).
  • Utslett med kløe eller urtikaria: Avbryt behandlingen. Utredes allergologisk før evt. senere behandling med samme preparat. Kraftig urtikaria/urtikaria med hevelse i ansikt/ledd skal meldes til RELIS (http://www.relis.no/nb-NO/Bivirkninger.aspx.)
  • Ved mistanke om antibiotikaallergi ved erytema multiforme, Stevens-Johnson syndrom eller andre alvorlige hudreaksjoner skal behandlingen stanses, og barnet skal utredes av lege med spesialkompetanse innen allergologi.  
  • Anafylaksi: Avbryt behandlingen. Øyeblikkelig anafylaksibehandling og evt. transport til sykehus. Utredes allergologisk. Pasienten skal vanligvis aldri senere få det samme antibiotikumet igjen. Meldes RELIS.

Reaksjoner under parenteral behandling:

  • Utslett uten kløe: Vurder andre årsaker til utslettet nøye. Fortsett behandlingen, men stopp ved forverring. Ved forverring skal barnet henvises til utredning.
  • Utslett med kløe eller urtikaria: Avbryt behandlingen. Utredes før evt. ny behandling med samme antibiotikum.
  • Symptomer på anafylaktisk reaksjon: Avbryt behandlingen. Øyeblikkelig anafylaksi-behandling. Utredes allergologisk. Pasienten skal vanligvis aldri senere få det samme antibiotikumet. Meldes RELIS.

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus/seksjon?Tittel=penicillinallergi-og-antibiotikabivirkninger-11046
  2. Vyles D, et al. Allergy Testing in Children With Low-Risk Penicillin Allergy Symptoms. Pediatrics 2017; 140: e20170471.
  3. Torres MJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Beta-Lactam Hypersensitivity Testing. JACI 2019; 7: 40-5.
  4. Gomes ER, et al. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy 2016; 71: 149–161
  5. Su T, et al. The impact of penicillin allergy labels on antibiotic and health care use in primary care: a retrospective cohort study. Clin Transl Allergy 2017; 7: 18. 
  6. Moral L, et al. Oral challenge without skin tests in children with non-severe beta-lactam hypersensitivity: Time to change the paradigm? Pediatr Allergy Immunol 2017; 28: 724-7.
  7. Mill C, et al. Assessing the Diagnostic Properties of a Graded Oral Provocation Challenge for the Diagnosis of Immediate and Nonimmediate Reactions to Amoxicillin in Children. JAMA Pediatr 2016; 170 e160033

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Hans-Olav Fjærli
Revidert 2010: Claus Klingenberg, Erik Florvaag og Roald Bolle

3.4 Lymfadenitt og lymfadenopati

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Marius Kurås Skram og Henrik Døllner

Bakgrunn

  • Lymfadenopati defineres som lymfeknuter (LK) med unormal størrelse eller konsistens.
  • Lymfadenitt er betennelse i en eller flere LK.
  • Primær lymfadenitt affiserer en LK eller region direkte.
  • Sekundær eller reaktiv lymfadenitt skyldes betennelse i LKs nedslagsområde.

Lymfeknuteforstørrelse er svært vanlig hos barn, og majoriteten av tilfellene er godartede og reaktive LK på halsen og i lysken. Men lymfadenitt og lymfadenopati kan også representere behandlingstrengende infeksjon, inflammatorisk systemsykdom, lymfom eller metastatisk kreftsykdom. I de fleste tilfeller kan man se an utviklingen og avvente utredning hos spesialist.

Diagnostikk og utredning

Anamnesen skal avklare blant annet følgende:

  • Plassering og utbredelse (lokalt eller generalisert)
  • Varighet og vekstmønster for LK
  • Symptomer fra hud- og bløtdeler (ledd) tilsvarende LK, i dreneringsområdet eller generalisert
  • Symptomer som feber, smerte, hoste og andre luftveissymptomer
  • Allmenn trivsel, vekt og vekst
  • Vaksinasjonsstatus (vaksinasjon i seg selv kan gi forbigående regional lymfadenitt)
  • Husk også i utvalgte tilfeller:
    • Kjønnssykdom (utflod, lukt, smerter, kløe)
    • Dårlig tannstatus eller nylig tannbehandling (submaksillære lymfeknuter)
  • Spesielle eksponeringer som:
    • Katt (cat scratch disease, toxoplasmose), kanin og hund (tularemi), geit (brucellose)
    • Ukokt vann i friluft inkl. brevann (orofaryngeal tularemi)
    • Smittekontakter (EBV, tuberkulose, luftveisinfeksjon)
    • Reiseanamnese
    • Medikamenter (fenytoin, karbamazepin, allopurinol, hydralazin)

Klinisk undersøkelse:

En fullstendig klinisk undersøkelse med vekt på bakenforliggende infeksjoner og vurdering av lymfeknutestasjoner og lymfoid vev er nødvendig. LK beskrives som følger:

  • Størrelse i diameter: LK på < 1 cm har sjelden klinisk betydning, mens LK > 2 cm som har økt raskt i størrelse eller som har vedvart > 4 uker bør undersøkes nærmere eller følges tett av fastlege.
  • Konsistens: Harde LK kan tale for lymfom, metastaser eller atypiske mykobakterier.
  • Bevegelighet: En malign LK kan være fiksert til huden eller underlaget.
  • Inflammasjonstegn: Hevelse, varmeøkning, fargeendring, smerter/ømhet, innskrenket bevegelse.
  • Distribusjon: 
    • Generalisert lymfadenopati: Tegn på systemsykdom, særlig ved splenomegali.
    • Forstørrede supraclavikulære LK inkl. Virchows glandel: Malignitet i thorax, abdomen eller bekken må utelukkes. Mer sannsynlig med økende alder.
    • Cervicale LK: Reaktiv/sekundær lymfadenitt hyppigst. Alternativt primær bakteriell lymfadenitt, infeksiøs mononukleose (EBV-infeksjon), Kawasaki syndrom eller tularemi.
    • Inguinale LK: Persisterende LK på 1-2 cm er vanlig hos barn. Sjeldent ses kjønnssykdom, lymfom og malignitet i bekken ved patologiske LK.
    • Mediastinale LK: Sykdom i thorax inklusive tuberkulose (kalsifiserte LK), sarkoidose, lymfom og annen cancer må utelukkes.
    • Mesenterielle LK: Ofte et radiologisk bifunn, men kan ha klinikk som ved akutt appendicitt. Oftest sekundært til virusinfeksjon, men kan skyldes inflammatorisk tarmsykdom og evt abdominal tuberkulose.

Supplerende undersøkelser:
Bør tilpasses den kliniske situasjon:

  • Obligatoriske blodprøver: Hb, leukocytter med diff, trombocytter, CRP, ASAT, ALAT, LD
  • Suppler eventuelt med: SR, CK, urat, blodutstryk, immunoglobuliner, ferritin, og virusserologi (EBV, CMV), autoantistoffer
  • Blodkultur ved mistanke om bakteriell lymfadenitt
  • Halsbakt, Strep A-test og nasofarynks-PCR ved luftveisinfeksjon
  • IGRA-test eller tuberkulintest ved mistanke om tuberkulose
  • Røntgen thorax ved nedre luftveissymptomer eller mistanke om tuberkulose
  • UL av aktuelle LK eller LK-stasjon ved mistanke om abscess eller kreft
  • UL abdomen ved generalisert lymfadenopati eller mistanke om systemsykdom
  • Målrettede mikrobiologiske analyser (se under)
  • Målrettede billeddiagnostiske undersøkelser ved mistanke om kreft
  • Immunsviktutredning ved langtrukkent eller stormende forløp: Start med immunglobuliner, se for øvrig kap. Medfødt immunsvikt


Histologisk diagnostikk: Ved mistanke om malignitet eller behov for etiologisk avklaring bør man tilstrebe å ta ut en LK eller lymfeknutepakken i sin helhet. Man velger den LK som er størst eller mest avvikende, alternativt en som er tilgjengelig for ekstirpasjon som antas å være representativ. LK bør deles i to og sendes til henholdsvis patolog og mikrobiolog. Prøven merkes CITO ved mistanke om malignitet. Det er avgjørende med fullstendige kliniske opplysninger til patologen inklusive mikrobiologiske prøvesvar for å sikre optimal diagnostikk. Finnålsaspirasjon, biopsi og currettage er ikke å foretrekke da man kan risikere å få en ikke-representativ prøve, men kan utføres i mangel av mulighet for ekstirpasjon. Biopsi og curettage vil kunne føre til fisteldannelse ved infeksiøs lymfadenitt.

Behandling og oppfølging

Infeksiøse årsaker til lymfadenitt:

  • Primær bakteriell lymfadenitt: Oftest unilateral affeksjon av overfladiske halslosjer, og det er en LK eller en ansamling av LK som peker seg ut. LK er svært smertefull og har inflammasjonstegn. Infeksjonen er oftest forårsaket av S. aureus eller S. pyogenes. Ved tvil kan man avvente oppstart av antibiotika, men ved forverring av lokale symptomer kan det være fare for abscessdannelse. Fluktuasjon ved palpasjon av lymfeknuter på >2 cm er suspekt på abscedering. Ultralyd er nyttig i å påvise abscess, men kan også til en viss grad skille mellom infiserte og reaktive lymfeknuter gjennom graden av vaskularisering. Behandlingen består av dikloksacillin (25 mg/kg x 4 i 10 dager), eller klindamycin (10 mg/kg x 3 i 10 dager). Ved utvikling av abscess skal ØNH-lege konsulteres og perkutan drenasje overveies.
  • Epstein-Barr-virus: Gir bilateral cervical, mesenteriell eller generalisert lymfadenitt. Oftest sekundært til faryngitt og tonsillitt, og ledsaget av feber og redusert allmenntilstand. Påvises med serologi, PCR eller hurtigtest (mindre presis). EBV er en risikofaktor for utvikling av flere lymfomtyper, og påvist EBV utelukker ikke samtidig lymfom.
  • Cytomegalovirus: Avhengig av primærfokus kan CMV gi bilateral cervical, mesenteriell eller generalisert lymfadenitt. CMV påvises med serologi eller PCR. 
  • Øvrige virus: Herpes simplex-, entero-, adeno- influensa-, rhino-, parvo- og humant herpesvirus kan gi reaktiv lymfadenitt, og påvises ved adekvat PCR-analyse. For uvaksinerte kan meslinger, rubella og kusma gi lymfadenitt.
  • Tuberkulose: Ekstrapulmonal tbc inklusive lymfadenitt ses hyppigere hos barn enn voksne og kan forekomme som eneste organmanifestasjon med eller uten allmennsymptomer. Ved isolert lymfadenitt bør man ta IGRA/tuberkulintest og røntgen thorax. LK bør fjernes i sin helhet hvis mulig og sendes til histologi (granulomatøs betennelse), mikroskopi (syrefaste staver), PCR og dyrking. Se kap. Tuberkulose.
  • Atypiske mykobakterier: Opportunistiske bakterier som finnes overalt i miljøet som kan gi isolert lymfadenitt, og særlig cervikal lymfadenitt, hos ellers friske barn i aldersgruppen 1-5 år. Arter seg som en smerteløs kul på halsen som vokser langsomt uten feber eller utvikling av allmennsymptomer. Huden over kulen er gjerne blålilla, og det kan tilkomme abscess og fisteldannelse. Se kap. Atypiske mykobakterier – lymfadenitt for utredning og behandling.
  • Tularemi (harepest): Gir regional lymfadenitt med kraftige lokale symptomer, feber, frostrier og redusert allmenntilstand. Inkubasjonstiden er 3-5 (1-21) dager etter direkte eller indirekte kontakt med gnagere (kjæledyr eller i vill natur) eller etter flåttbitt. Den orofaryngeale varianten får man etter inntak av ferskvann eller brevann som er kontaminert av døde gnagere som lemen og hare. Okoluglandulær, ulceroglandulær og pulmonal tularemi kommer etter kontakt med infiserte kjæledyr (hund eller kanin). Den systemiske formen er sjelden. Tularemi påvises med serologi/PCR (St. Olavs hospital har referanselaboratorium) eller histologi av LK. Behandlingen er i alvorlige tilfeller gentamicin 7 mg/kg x 1 i.v i 10 dager. Ved mildere tilfeller ciprofloxacin 10-15 mg/kg x 2 (maks 1.5 g per dag) p.o, alternativt hos barn > 8 år doxycyclin 1-2 mg/kg x 2 (maks 200 mg per dag) p.o. i 10-14 dager.
  • BCG-adenitt: I ipisilaterale aksille med eller uten betennelse ved innstikksstedet. Spedbarn med BCG-adenitt, residiverende infeksjoner og persisterende munntrøske bør utredes for SCID med måling av immunglobuliner, TREC-analyse eller lymfocyttkvantitering.
  • Post-vaksinasjonsadenitt: I ipsilaterale aksille gjerne en uke etter difteri-tetanus-pertussis-, polio-, eller tyfoidfebervaksinasjon. Dette er en selvbegrensende bivirkning hos immunfriske.
  • Seksuelt overførbare sykdommer: Genital herpes, syfilis, gonoré, lymfogranuloma inguinale kan gi inguinal lymfadenitt.
  • HIV: Ved generalisert lymfadenopati, hepatosplenomegali, redusert allmenntilstand og residiverende infeksjoner bør man overveie HIV som alternativ. Se kap. HIV og AIDS.
  • Cat-scratch disease: Kan overveies etter nærkontakt med katt i utlandet. Typisk tilkommer en pustel i området etter kattekloring og ipsilateral aksillær lymfadenitt etter 1-2 uker. Den okoluglandulære typen kan man få etter direkte kontakt med infisert katt. Påvises ved PCR av puss i primærlesjon eller LK, alternativt med serologi. Sykdommen er oftest selvbegrensende, men kan behandles med azitromycin.
  • Sjeldnere årsaker til infeksiøs lymfadenitt: Nær sagt alle sykdomsgivende mikrobiologiske agens kan gi lymfadenitt, og ved immunsvikt kan også opportunistiske agens gi lymfeknuteaffeksjon. Følgende agens vurderes dersom det er behov for å lete bredt:
    • Bakterier: Borrelia, mycoplasma, chlamydia, Yersinia enterocolitica eller pestis, actinomyces, miltbrann, nocardia, brucella, B. henselae, Gram-negative bakterier.
    • Sopp: Histoplasmose, coccidioidomycose, blastomycose.
    • Parasitter: Toxoplasmose, leishmaniasis og malaria.

Onkologiske årsaker til lymfadenopati:

  • Lymfom eller leukemi: Persisterende eller progredierende uøm cervical eller generalisert lymfadenopati, i tillegg til organspesifikke og konstitusjonelle symptomer (feber, vekttap og nattesvette, langvarig hoste, nyoppstått stridor/dyspne), og evt. blodforandringer (cytopenier, blødningstendens, lymfoblaster i blodutstryk) og rtg forandringer (mediastinale masser eller hilusadenopati).
  • Nevroblastom: Palpabel tumor i abdomen eller i underhud, Horners syndrom, bensmerter, ataksi, organspesifikke og konstitusjonelle symptomer.
  • Rhabdomyosarkom: Lokalisert smertefri tumor som vokser hurtig, med varierende grad av organspesifikke og konstitusjonelle symptomer.
  • Metastatisk cancer inklusive malignt melanom

Øvrige og til dels sjeldne årsaker til lymfadenitt og lymfadenopati:

  • Revmatologiske: JIA og SLE kan gi lymfadenopati med samtidig hudutslett, artritt, hepatosplenomegali og hematologiske forstyrrelser.
  • Medikamenter: Komplekset feber, hudutslett og lymfadenitt er en sjelden bivirkning av fenytoin, karbamazepin, allopurinol og hydralazin.
  • Kawasaki sykdom: Vedvarende feber > 5 dager, unilateral cervikal lymfadenitt og affeksjon av hud og slimhinner. Se kap. Kawasakis sykdom i Akuttveileder i pediatri.
  • PFAPA: Cervikal lymfadenitt opptrer hyppig ved godartet periodisk febersyndrom
  • Kikuchi-Fujimoto syndrom: Postinfeksiøs tilstand som gir prolongert feber, redusert allmenntilstand og nekrotiserende cervical eller generalisert lymfadenitt.
  • Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH): høy ferritin, hepatosplenomegali og cytopenier.
  • Andre: sarkoidose, kronisk granulomatøs sykdom, lymfoproliferative tilstander (Castelman, ALPS), histiocytoser (LCH, Rosai-Dorfman)

Samhandling:
Utredning av lymfadenitt kan foregå i primærhelsetjenesten, men det må være lav terskel for å henvise til barneavdeling ved spørsmål om lymfadenitt med fare for abscessutvikling eller mistanke om kreft eller annen systemsykdom. Man må tidlig avgjøre om det er indikasjon for pakkeforløp for lymfomutredning. I etterkant av lymfadenitt må pasienten følges av fastlegen til lymfeknuten har gått merkbart tilbake i størrelse. Abscess utvikling i LK etter BCG-vaksinering meldes via SYSVAK.

Referanser

  1. Diagnoseveileder ved pakkeforløp ved kreft: Kreft hos barn - Mistanke om lymfekreft på halsen (Lymfom), Helsedirektoratet 2017.
  2. Oguz A, Karadeniz C, Temel EA, et al. Evaluation of peripheral lymphadenopathy in children. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23:549. 
  3. Red Book, 30th Edition (2015): 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th Edition. Edited by David W. Kimberlin, Michael T. Brady, Mary Ann Jackson and Sarah S. Long.
  4. Tularemi. https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/tularemi---veileder-for-helseperson/

3.5 Tuberkulose

Sist faglig oppdatert: 01.01.2021

John Espen Gjøen, Per Kristian Knudsen, Henrik Døllner, Claus Klingenberg og Astrid Rojahn

Den nasjonale Tuberkuloseveilederen utgitt av Folkehelseinstituttet (FHI) foreligger kun i nettbasert utgave. Den er tilpasset norske forhold og gir omfattende informasjon om TB og håndtering av TB hos barn.
Denne utgaven om tuberkulose i Generell veileder er samkjørt med kapittelet om TB og barn i Tuberkuloseveilederen.

Aktuelle diagnosekoder ICD-10:

A15–A19 Ulike former for aktiv tuberkulose
Z22.7 Latent tuberkulose

Forkortelser brukt i dette avsnittet:

TB: Tuberkulose
PTB: Pulmonal tuberkulose
EPTB: Ekstrapulmonal tuberkulose
QFT: Quantiferon
IGRA: Interferon-Gamma Release Assay
INH: Isoniazid
RIF: Rifampicin

Bakgrunn

  • Human TB skyldes smitte med bakterier som inngår i Mycobacterium tuberculosis–komplekset (vanligvis M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) fra en person med PTB som hoster.
  • Nesten alle tilfeller av TB i Norge er forårsaket av M. tuberculosis. I praksis er det nesten bare familiemedlemmer og andre som over tid er i nærkontakt med en smitteførende (voksen) pasient som blir smittet (1).
  • De aller fleste som diagnostiseres med TB i Norge er født i Afrika eller Asia, eller er smittet av familiemedlemmer fra disse regionene.

Fra 2013–19 har antallet TB-pasienter årlig i Norge gått gradvis ned fra nesten 400 til 165, hvorav i snitt 14 % har forekommet hos barn og unge < 20 år (MSIS-data). I denne aldersgruppen fant man i samme periode isolert PTB hos 52 % av pasientene, isolert EPTB hos 30 %, mens 17 % hadde begge typer. Barn med TB har lavere bakteriemengde i kroppen, utvikler sjeldnere kavernøs sykdom, og smitter sjelden andre.

Ved håndtering og oppfølging av barn som har blitt eksponert for TB, er det er viktig å skille mellom følgende tre kliniske situasjoner:

  • Eksponert for TB, men ikke smittet: Ingen sykdomstegn og negativ IGRA-test/tuberkulintest.
  • Smittet med TB, men ikke syk = latent tuberkulose: Ingen sykdomstegn, positiv IGRA-test/tuberkulintest, ikke tegn til aktiv sykdom på rtg. thorax (men forkalkninger og fibrotiske forandringer kan sees etter gjennomgått infeksjon).
  • Aktiv TB sykdom: Kliniske symptomer og som regel rtg. thorax-forandringer (eller andre ekstrapulmonale organfunn) forenlig med aktiv sykdom, som oftest positiv IGRA-test/tuberkulintest. Vekst av M. tuberculosis-komplekset i representativt materiale bekrefter diagnosen, men er ikke obligat for å stille diagnosen.

NB! En positiv tuberkulintest hos friske personer uten kjent eksponering for tuberkulosesmitte skyldes oftest tidligere BCG-vaksinasjon, infeksjon med ikke-tuberkuløse mykobakterier, sjeldnere boostereffekt etter gjentatt tuberkulintesting. En positiv tuberkulintest skal alltid bekreftes med IGRA.

Symptomer og funn

  • Ved PTB hos barn er de vanligste symptomer langvarig hoste (> 2 uker) og vekttap, evt. slapphet, anoreksi, feber og nattesvette. Spesielt hos små barn kan symptombildet variere med uspesifikke allmennsymptomer (manglende trivsel/vekst) (2,3).
  • Ved EPTB er det spesifikke organsymptomer. Hyppigst forekommer cervical lymfeknute-TB (rundt 2/3 av all EPTB).
  • Andre former for EPTB er pleuritt, osteomyelitt, artritt, meningitt og gastrointestinal/urogenitalaffeksjon. Viser til kapittel 8.2. i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 8.
  • TB i sentralnervesystemet kan manifestere seg med meningitt og kramper, men CNS-symptomer kan mangle, og diagnosen kan være vanskelig å stille, spesielt hos små barn.
  • Systemiske symptomer og tegn som feber, lymfadenopati, hepatosplenomegali, diaré og oppkast kan opptre ved de fleste former for TB, men kan også mangle.

Risikoen for å utvikle aktiv TB (inkl. disseminert/miliær TB og meningitt) etter primær infeksjon (smitte) er størst hos små barn (4), hvor sykdom kan utvikles innen 2 uker (vanlig inkubasjonstid er ellers 4–8 uker).

Tabell 1. Risiko for å utvikle sykdom etter primærinfeksjon, samt lokalisasjon av sykdom (4):

Alder Disseminert sykdom/meningitt   Lunge Ingen sykdom
< 1 år 10–20 %   30–40 % 50 %
1–2 år 2–5 %   10–20 % 75–80 %
2–5 år 0,5 %   5 % 95 %
5–10 år <0,5 %   2 % 98 %
>10 år <0,5 %   10–20 % 80–90 %


Funn på røntgen og CT thorax
Ved aktiv PTB kan røntgenfunn variere, og er ofte uspesifikke. Front- og sidebilde av thorax bør tas, mtp hiluspatologi, som er det vanligste funnet. Små barn er utsatt for lymfobronkial obstruksjon med kollaps av lungevevet distalt for lymfeknutene. Tenåringer får oftere en mer «voksen type» PTB med kaverner, evt. pleural TB, med pleurafortykkelse og oftest pleuravæske (1,2). Pneumoniske parenkymforandringer kan forekomme i alle aldre. Ved store pneumoniske forandringer hos barn med TB behøver pasienten ikke være høyfebril og/eller medtatt, noe man ellers ville forventet ved tilsvarende røntgenforandringer hos et barn med en bakteriell pneumoni. Ved store/kompliserte lungeforandringer eller ved usikre funn, bør utredningen suppleres med CT thorax.

Utredning og diagnostikk

Viktigste budskap: Tenk på TB som differensialdiagnose, spesielt ved uklare tilstander hos barn fra Afrika eller Asia!

Påvisning av M. tuberculosis-komplekset gir sikker diagnose, og bør tilstrebes. Bakteriemengden hos barn er lavere enn hos voksne, og derfor vil direkte mikroskopi oftest være negativ, og i flere tilfeller vil også PCR og dyrkning gi negativt resultat. Dermed må diagnostikken i større grad enn hos voksne baseres på en samlet vurdering av epidemiologi, sannsynlighet for eksposisjon, klinikk, radiologi og IGRA-test (1–3).

Direkte påvisning av M. tuberculosis-komplekset

Dersom pasienten har normalt røntgen thorax, er risikoen for PTB klart redusert. Annen utredning (og evt. CT thorax) vurderes før gastrisk aspirat, dersom andre diagnoser med fokus i lunger virker sannsynlige. NB! Gastrisk aspirat og ekspektoratprøve bør gjennomføres i luftsmitteisolat.

A. Gastrisk aspirat anbefales som hovedmetode ved mistanke om PTB hos barn som ikke kan samarbeide om ekspektoratprøver (nedre alder for samarbeid til ekspektoratprøve oftest mellom 7 og 10 år). Minst 1 av prøvene skal være tatt om morgenen før frokost.

  1. Pasienten sederes lett, eksempelvis med midazolam.
  2. Nasogastrisk sonde plasseres. Klinisk/auskultatorisk plasseringskontroll.
  3. Mageinnholdet aspireres i en 50 ml sprøyte og overføres til en steril beholder.
  4. 50–75 ml sterilt vann (ikke saltvann) settes ned på sonden, hvoretter det påny aspireres. Dette aspiratet tilsettes det første.
  5. Nøytraliser oppsamlet væske med Na-bikarbonat 0,5 mmol/ml til pH 7 (urinstiks).
  6. Materialet sendes raskt til mikrobiologisk laboratorium for mikroskopi, dyrkning med resistensbestemmelse, PCR og eventuelt Xpert MTB/RIF; en PCR-basert hurtigtest, som også påviser rifampicin-resistens.

B. Ekspektoratprøve er et alternativ til gastrisk aspirat, men forutsetter samarbeidende pasient og personale med erfaring, be gjerne om bistand fra fysioterapeut. Minst 1 av prøvene skal være tatt om morgenen før frokost. Prøven må inneholde representativt materiale fra nedre luftveier (laboratoriet må vurdere tilstedeværelse av granulocytter ved mikroskopi). Prøven tas som spontant ekspektorat eller som indusert sputum, etter inhalasjon av 2–4 ml hyperton (2,9 %) saltvannsløsning: Natriumklorid 1 mmol/ml, 2 ml blandet med 2 ml av NaCl 9 mg/ml. Hos barn med respirasjonsvansker bør salbutamol inhaleres før inhalasjon av hypertont saltvann.

Bronkoskopi med bronkial lavage og biopsi kan være et alternativ, særlig hos eldre barn der direkte mikroskopi av ekspektorat er negativt, og alvorlig sykdom med fokus i lunger krever sikker og rask diagnose. Pleurabiopsi er den mest sensitive metoden ved mistanke om pleuritt, og utføres med mindre direkte mikroskopi eller PCR er positiv i ekspektorat eller gastrisk aspirat (1).

Ved mistanke om EPTB er det type og lokalisasjon som avgjør hvilke prøver som skal tas, se Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 8. Man må alltid tilstrebe materiale (biopsi, aspirat) til dyrkning, PCR og histologi. NB! Ved disseminert sykdom og meningitt vil oftalmoskopi kunne avsløre choroide tuberkler på netthinnen.

IGRA (Interferon-Gamma Release Assay)

IGRA-test er en blodprøve hvor pasientens T-celler stimuleres med definerte protein-antigener fra tuberkulosebakterien som induserer sekresjon av interferon-gamma fra ”effektor T-celler” dersom pasienten er smittet med TB. Antigenene som inngår i testene er spesifikke for M. tuberculosis-komplekset og er ikke tilstede i BCG-vaksinen eller i de fleste atypiske mykobakterier (med noen få unntak). IGRA-testene har dermed høyere spesifisitet (90–100 %) enn Mantoux test (13,14).

IGRA skiller ikke mellom latent og aktiv TB og predikerer i liten grad risikoen for utvikling av aktiv sykdom. IGRA er derimot et nyttig verktøy i smitteoppsporing og brukes først og fremst til å utelukke latent TB etter 1) eksponering for smitte eller 2) ved screening av innvandrere fra land med høy forekomst av TB. IGRA brukes også ved utredning av aktiv TB, selv om en negativ test ikke utelukker aktiv sykdom.

Sensitiviteten for IGRA-tester har tidligere vært best dokumentert hos barn > 5 år, og er da som hos voksne. To nyere studier (6,7) viser imidlertid at IGRA-tester er pålitelig markører på TB-smitte også hos de minste barna, men vi anbefaler fortsatt forsiktighet ved tolking av negativ IGRA-test hos særlig smitteeksponerte barn < 2 år. I denne alderen forekommer også en høyere andel inkonklusive tester, viser til avsnittet nedenfor, samt avsnitt B2.

Det finnes to tilgjengelige IGRA-tester:

  • QuantiFERON® TB Gold Plus: Enklest og billigst. Tilgjengelig ved alle sentrale laboratorier ved Helseforetakene. Anbefalt som primær IGRA-test. En inkonklusiv QuantiFERON® TB Gold Plus forekommer hyppigere ved immunsuppresjon, og hos barn < 2 år. Ved inkonklusiv test anbefales det å gjenta prøven. Dersom fortsatt inkonklusiv test anbefales det som hovedregel å supplere med T-SPOT.TB®.
  • T-SPOT.TB®: Har en mer omstendelig prosedyre enn QuantiFERON® TB Gold Plus, og er bare tilgjengelig ved Folkehelseinstituttet.

Tuberkulintest = Mantoux test

Tuberkulintest er like sensitiv, men mindre spesifikk enn IGRA-tester. Den er ikke alltid så lett å få utført, og resultatet kan være vanskelig å tolke. Tuberkulintest alene anbefales ikke lenger som standard utredning ved latent TB hos barn, og hvis den tas skal en positiv test alltid bekreftes med IGRA. Mantoux test kan imidlertid være et alternativ ved for eksempel smittesporing i desentraliserte områder, hvor det kan være begrenset tilgang på IGRA. For mer informasjon, vises det til FHI TB-veileder kapittel 8.4.

Behandling og oppfølging

A. Behandling av aktiv TB

Dersom utredning (en samlet vurdering av epidemiologi, klinikk, radiologi, tuberkulintesting og/eller IGRA-test) gir mistanke om aktiv TB, skal behandling startes, etter at adekvat mikrobiologisk prøvetaking er gjort, selv om ikke diagnosen er mikrobiologisk verifisert (resultat av dyrkning med resistensbestemmelse kan foreligge først etter opptil 6 uker)!

Dersom det ikke foreligger opplysninger som gjør at multiresistent TB mistenkes, startes behandling med fire medikamenter: Isoniazid, rifampicin, pyrazinamid og etambutol.

Tabell 2. Dosering og administrasjon ved behandling av TB hos barn

Medikament (generisk navn) Daglig dose peroral medisin
Isoniazid

10 (7–15) mg/kg

(maks 300 mg)

Rifampicin

15 (10–20) mg/kg

(< 50 kg: maks 450 mg og > 50 kg: maks 600 mg)

Pyrazinamid

35 (30–40) mg/kg

(< 50 kg: maks 1,5 g og > 50 kg: maks 2 g)

Etambutol

15–20 mg/kg

(maks 1,6 g)


Standard behandlingslengde ved PTB og EPTB (unntatt ved meningitt, disseminert (miliær) – eller bein/leddtuberkulose) er 6 måneder.

  • De første 2 måneder (intensivfasen) brukes 4 medikamenter, men dersom resistensbestemmelse påviser fullt følsom stamme, kan som oftest etambutol seponeres før endt intensivfase. Dersom det er påvist følsom stamme hos sikker smittekilde, kan man som oftest utelate etambutol fra intensivfasen. NB! Ved store lungeforandringer, for eksempel ved kaverner, bør alle 4 medikamentene inkluderes i hele intensivfasen, selv om stammen er fullt følsom.
  • Ved fullt følsom stamme gis kun rifampicin og isoniazid som standardbehandling de 4 siste månedene.

Ved miliær-TB og bein/ledd-TB er standard behandlingslengde 9–12 måneder med 4 medikamenter i intensivfasen, selv ved fullt følsom stamme. En viss forlengelse av behandlingen kan også vurderes ved omfattende PTB. Diskuter med kollega med erfaring i behandling av TB.

Ved TB-meningitt anbefales (minst) 12 måneders total behandlingstid og 4 medikamenter i intensivfasen, selv ved fullt følsom stamme (9). I intensivfasen anbefales høyere doser av isoniazid (10–20 mg/kg/d, maks 500 mg) og rifampicin (10–20 mg/kg/d, maks 600 mg). Det anbefales også kortikosteroider i startfasen av behandlingen: Prednisolon 4 mg/kg/d i 4 uker etterfulgt av gradvis nedtrapping over ytterligere 4 uker.
Kortikosteroider kan også vurderes ved endobronkial TB-sykdom (okklusjon av bronkier og atelektase), pleural- eller perikardeffusjon, alvorlig disseminert sykdom (alveolokapillær blokk) og abdominal tuberkulose: Prednisolon 2 mg/kg (maks 40 mg) i 4 uker, deretter gradvis nedtrapping over 4 uker. Andre (evt. i.v.) kortikosteroider i ekvivalente doser kan også brukes.

Tuberkulosemedisiner forskrives på blå resept §4 (Allmennfarlige smittsomme sykdommer) og kan rekvireres fra alle landets sykehusapotek.

Isoniazid-monoresistent TB

Ved behandling av isoniazid-monoresistent TB gis oftest behandling med 4 medikamenter i 6 mnd. Ved alvorlig sykdom i 9 mnd. Diskuter med spesialist.

  • Man kan vurdere å stoppe pyrazinamid noe tidligere.
  • Grunnen til at levofloxacin velges fremfor moxifloxacin, er at kombinasjonsbehandling med rifampicin og moxifloxacin gir 30 % redusert serumkonsentrasjon av moxifloxacin.
  • For små barn, kan levofloxacin (Tavanic®) 500 mg deles i to evt. fire deler. Ønsket mengde legges i en peroral sprøyte, og trekkes opp 5–10 ml vann.

Tabell 3. Dosering og administrasjon ved behandling av isoniazid-monoresistent TB hos barn (15).

Medikament (generisk navn) Daglig dose peroral medisin
Rifampicin

15–20 mg/kg

(< 50 kg: maks 450 mg og > 50 kg: maks 600 mg)

Pyrazinamid

35–40 mg/kg

(< 50 kg: maks 1,5 g og > 50 kg: maks 2 g)

Etambutol

15–25 mg/kg

(maks 1,6 g)

Levofloxacin 20 (15–22) mg/kg


Multiresistent tuberkulose (MDR-TB; resistens mot rifampicin og isoniazid)

Svært sjelden hos barn i Norge. Risikofaktorer for MDR-TB er tidligere gjennomgått TB -behandling og smittested i tidligere Sovjetstater (ca. 20 % MDR-TB hos nysmittede). Genotypiske tester for rifampicin- (og isoniazid) resistens er tilgjengelig ved en del laboratorier (inkl. FHI). Testene kan utføres på kultur og direkte i prøvemateriale, og gir raskt svar. Isolert rifampicin-resistent TB er sjelden og behandles oftest som MDR-TB. Omtales derfor ikke i detalj her. Ved påvisning av eller mistanke om MDR-TB, skal pasienten behandles ved sykehus utpekt av det regionale helseforetaket.

Tabell 4. Tilgjengelige perorale medikamenter

Tabletter/Kapsler Virkestoffer Reg./Ureg.
Eremfat®, tabl 100 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg Rifampicin U
Rimactan®, kaps 150 mg og 300 mg Rifampicin R
Priftin®, tabl. 150 mg (Sanofi Aventis) Rifapentin U
Isoniazid NAF®, tabl 100 mg Isoniazid R
Isoniazid tabl 300 mg (Teva) Isoniazid U
Pyrazinamid®, tabl 500 mg Pyrazinamid U
Myambutol®, tabl 100 mg og 400 mg Etambutol U
Levofloxacin (Tavanic®), tbl 500 mg Levofloxacin U
Kombinasjonspreparater    
Rimstar® tabl

Rifampicin 150 mg +

Isoniazid 75 mg +

Pyrazinamid 400 mg +

Etambutol 275 mg

R
Rimactazid® tabl

Rifampicin 150 mg +

Isoniazid 75 mg

R
Rifinah® 150/100 tabl

Rifampicin 150 mg +

Isoniazid 100 mg

U
Rifinah® 300/150 tabl

Rifampicin 300 mg +

Isoniazid 150 mg

U
Rifater® tabl

Rifampicin 120 mg +

Isoniazid 50 mg +

Pyrazinamid 300 mg

U
Miksturer    
Rifadin® Rifampicin 20 mg/ml U
Isoniazid Isoniazid 20 mg/ml Apotekprodusert
Pyrazinamid Pyrazinamid 100 mg/ml Apotekprodusert
Etambutol Etambutol 50 mg/ml Apotekprodusert


Særlige momenter ved TB-behandling av barn

  • Direkte observert behandling (DOT) anbefales i hele behandlingsperioden. Helsepersonell eller andre spesielt opplærte personer utenom nær familie, skal da observere at medikamentene inntas. Dette organiseres av TB koordinator i samarbeid med primærhelsetjenesten.
  • Kombinasjonspreparater anbefales der disse er tilgjengelig i tilpasset dosering. Som hovedregel kan dosen rundes opp for å tilpasses tablettstyrke. Dette gjelder ikke etambutol hvor dosen må beregnes så nøyaktig som mulig grunnet risiko for toksisitet.
  • Ved isoniazid-behandling og aktiv TB anbefales det å gi pyridoksin-tilskudd for å unngå perifer nevropati, 10 mg pyridoksin per 100 mg isoniazid. Pyridoksin mikstur 10 mg/ml kan spesialproduseres på apotek. Doseringsforslag, tabletter 40 mg: < 20 kg: ¼ tabl = 10 mg daglig. > 20 kg: ½ tabl = 20 mg daglig.              Ved forebyggende behandling anbefales pyridoksin kun til underernærte barn, barn som fullammes, barn med dårlig regulert diabetes, eller gravide.
  • Foreldrene og barn må orienteres om at rifampicin og rifapentin farger urin og andre kroppsvæsker oransje.
  • Dersom symptomer som hudkløe, vedvarende kvalme/slapphet eller gule øyne/hud, må foreldre ta kontakt med lege, gjerne via personalet som utfører DOT. Viser til kapittel 9.1.10 i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 9. for håndtering av bivirkninger.
  • Blodprøver med tanke på hematologi, lever- og nyrefunksjon tas før behandling iverksettes (11). Gjelder også forebyggende behandling. Hvis normale prøver og ingen kjent lever- eller nyresykdom, tas nye prøver kun på klinisk indikasjon, for eksempel ved symptomer nevnt i punktet over. Se avsnitt 9.1.10 i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 9.
  • Viktigste bivirkning ved etambutol-behandling er optikusnevritt som kan være ensidig og opptre når som helst under behandlingen. Symptomene er nedsatt synsskarphet, synsfeltutfall og endret fargesyn. Fordi dette er vanskelig å erkjenne, særlig hos små barn, anbefales øyelegeundersøkelse og måling av VEP før oppstart av etambutolbehandling, og etter en 1 måned, for å avsløre utvikling av optikusnevritt i reversibel fase. Dersom barnet kan samarbeide for testing av syn/fargesyn, og behandlende lege eller TB-koordinator har slik erfaring, kan dette erstatte øyelegeundersøkelse, men barnet må henvises umiddelbart til øyelege ved avvikende funn. For pasienter som kontinuerer etambutolbehandling utover 2 mnd, anbefales vurdering av syn som vist over, hver måned.
  • Behov for polikliniske legekontroller: Som minimum etter 1 mnd. og ved avslutning av behandling. Hyppigere kontroller på klinisk indikasjon. P.g.a. DOT sees pasientene regelmessig av helsepersonell som kan rapportere til behandlingsansvarlig lege ved symptomer eller bivirkninger.

Smittevern i sykehus (1)

Mistanke om eller påvist EPTB er ikke smittsom og trenger ikke isolasjonstiltak, med mindre det utføres aerosoldannende prosedyrer på det affiserte organet.

Mistanke om eller påvist PTB (ikke MDR-TB):

Luftsmitteisolering med bruk av FFP3-klassifisert åndedrettsvern for personell som håndterer pasienten. Dersom pasienten kortvarig må ute fra luftsmitteisolatet, skal han/hun påføres kirurgisk munnbind. Luftsmitteisoleringen opprettholdes som et minimum til smittestatus er avklart.

Dersom det påvises syrefaste staver ved direkte mikroskopi av sputum/gastrisk aspirat, regnes pasienten som smittsom. Ved god klinisk behandlingsrespons etter 14 dager (bedring av symptomer og tegn, bedring i blodprøver og reduksjon i mengden av syrefaste staver i luftveisprøver) regnes pasienten som svært lite smittsom selv om mikroskopi fortsatt er positiv. Isolasjonen kan da som hovedregel oppheves dersom pasienten skrives ut. Isolasjonen må opprettholdes hvis pasienten fortsatt trenger å være innlagt, og det behandles pasienter med alvorlig immunsvikt ved samme avdeling (se kap. 7.2 i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 7.).

Hjemmeisolering kan være et alternativ til sykehusisolering, både ved smittsom TB før 14 dager behandling er gitt, eller ved tvil om smittsomhet etter at 14 dagers behandling er gitt. Viser til kap. 7.2 Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 7.

Ubehandlede pasienter med negativ direkte mikroskopi i tre sputumprøver/gastriske aspirat, eller i 1 BAL, regnes også som svært lite smittsomme. Isolasjonen kan oppheves når prøvesvar foreligger og pasienten kan skrives ut. Isolasjonen må opprettholdes dersom pasienten fortsatt trenger å være innlagt og det behandles pasienter med alvorlig immunsvikt på samme avdeling. Pasienten kan da avisoleres etter 14 dager, såfremt det er klinisk bedring.

NB: Dersom en mulig eller sikker voksen smittekilde ledsager barnet under innleggelsen, må isolering ved luftsmitte og bruk av åndedrettsvern iverksettes, uavhengig av barnets sykdomsstatus.

Mistanke om eller påvist multiresistent PTB:
Luftsmitteisolering med FFP3-godkjente masker. Det stilles ekstra strenge krav til oppheving av isolering. Som kontroll på behandlingseffekt anbefales ukentlig direkte mikroskopi og dyrkning av luftveisprøver. Isolasjonstidens lengde må individualiseres. Det vises til avsnitt 7.2.1 i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 7.

B. Forebyggende behandling

Gjelder friske personer uten tegn til aktiv sykdom i følgende situasjoner:

B1. Latent tuberkulose = Positiv IGRA test, men uten kliniske eller radiologiske tegn på aktiv tuberkulose (ICD-kode: Z22.7)

Barn med latent TB < 15 år og særlig < 5 år bør tilbys behandling med mindre det er tungtveiende grunner for ikke å gjøre det, fordi små barn blir raskere og oftere syke, og i større grad utvikler meningitt eller desiminert/miliær sykdom. Ungdom fra 15 år og oppover vurderes i tråd med kap. 10.7 ”Forebyggende behandling av latent tuberkulose” (tabell 10.3) i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 10.

I en norsk studie viste man at risikoen for å utvikle aktiv sykdom ved latent TB, stiger med økende verdi av IGRA, men ikke vesentlig ved nivåer > 4 IU/ml (12). Ved nivåer fra 0.35–1 IU/ml kan man vurdere å kontrollere prøven, men ikke dersom prøven er tatt pga. antatt nysmitte; da skal forebyggende behandling iverksettes.

Standardregime for forebyggende behandling var tidligere isoniazid i seks måneder. En 3–4 mnds. kombinasjon av isoniazid og rifampicin har tilsvarende effekt, og gitt halvert behandlingstid, anbefales dette regimet foran monoterapi med isoniazid. Anbefalte doser: isoniazid 10 mg/kg/d (maks 300 mg) og rifampicin 10–15 mg/kg/d (maks 600 mg). For alternative regimer, vises det til kapittel 10.4 og tabell 10.2 i Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 10.

Et alternativ som anbefales brukt dersom mulig å gjennomføre, er ukentlig behandling med rifapentin og isoniazid i 3 mnd. (Tabell 4). Denne kombinasjonen anses som likeverdig med daglig behandling, og kan benyttes helt ned til 2 års alder. Rifapentin (Priftin®) tabletter) kan da knuses og løses i mat med myk konsistens. Ved ukentlig behandling, skal det alltid gjennomføres DOT.

Tabell 4. WHO’s anbefalinger om dosering ved ukentlig forebyggende behandling med rifapentin og isoniazid i 12 uker

Dose basert på kroppsvekt Maksimum dose (ukentlig)

Isoniazid:

2–11 år: 25 mg/kg

≥ 12 år: 15 mg/kg

900 mg
Rifapentin 900 mg
10,0–14,0 kg: 300 mg
14,1–25,0 kg: 450 mg
25,1–32,0 kg: 600 mg
32,1–49,9 kg: 750 mg
≥ 50 kg: 900 mg


B2. Smitteoppsporing og tiltak ved eksponering for smitteførende person

Ved eksponering for smitte må først aktiv TB utelukkes, ved anamnese, undersøkelse og rtg. thorax. Alle eksponerte som har symptomer eller røntgenfunn som gir mistanke om aktiv TB, skal utredes umiddelbart. Flytskjema under er fra Tuberkuloseveilederen hovedkapittel 7., og gir en praktisk veiledning i hvordan man forholder seg ved slike situasjoner.

 

tb1

 

 

tb2

 

 

tb3

 

P.g.a økt risiko for rask utvikling av alvorlig sykdom barn < 2 år, anbefales det for ”særlig smitteeksponerte” (= barn med eksponering via mikroskopi positive nærkontakter) å starte forebyggende behandling med isoniazid og rifampicin før det er avklart om barnet er smittet (1, 13). Dersom forebyggende behandling er startet, og IGRA er negativ 8–10 uker etter siste smitteeksponering, kan man vurdere å avslutte behandlingen. I praksis vil man ofte fullføre 3 mnd. behandling hos nærkontakter < 2 år med stor grad av eksponering. Barn < 6 mnd. med slik eksponering, skal alltid fullføre 3 mnd. forebyggende behandling uavhengig av IGRA-resultat.

Vurdering av vaksinasjonsstatus: Fra 2009 tilbys BCG-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet ved 6 ukers alder, til barn med en eller to foreldre fra land med høy forekomst av TB. Arr etter BCG-vaksinasjon er en indikasjon på vaksinens aktivering av T-cellene. Dette er korrelert til vaksinens beskyttende effekt. Det finnes likevel indikasjoner på at man har en viss grad av beskyttelse på tross av manglende arr. Usikker vaksinasjonsstatus og manglende arr styrker indikasjonen for forebyggende behandling (14).

Samhandling og meldeplikt

Tuberkulosekoordinator

Hvert regionalt helseforetak har utpekt tuberkulosekoordinator(er). Tuberkulosekoordinator bør kontaktes tidlig når man har diagnostisert en pasient med TB, får henvist en pasient med spørsmål om TB eller planlegger å starte forebyggende behandling. Tuberkulosekoordinator kan bistå med prøvetaking, skriver behandlingsplan sammen med ansvarlig barnelege, organiserer behandlingsplanmøter med pasient/pårørende, barnelege og primærhelsetjenesten.

”MSIS-melding tuberkulose” sendes ved påvist tuberkulose og/eller start av behandling, også ved start av forebyggende behandling. Ved avslutning av behandling etter 6–9 mnd sendes skjema ”MSIS-melding behandlingsresultat tuberkulose”. Dette skjemaet skal også sendes etter 6–9 mnd selv om behandlingen forlenges, og nytt skjema sendes når forlenget behandlingen avsluttes.

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. Tuberkuloseveilederen, http://www.fhi.no/publikasjoner-og-haandboker/tuberkuloseveilederen
  2. Tuberculosis in Children. Perez-Velez et.al. N Engl J Med 2012; 367:348-61
  3. Newton SM et al. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis 2008; 8: 498-510 4
  4. Marais BJ et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8: 392-402
  5. Starke JR. Interferon-γ release assays for diagnosis of tuberculosis infection and disease in children. Pediatrics 2014; 134: e1763-73
  6. Laurenti et al. Performance of interferon-γ release assays in the diagnosis of confirmed active tuberculosis in immunocompetent children: a new systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2016, 16:131
  7. Ahmed A et al. Interferon-g Release Assays in Children < 15 Years of Age. Pediatrics. 2020; 145: e20191930
  8. Howley et al. Evaluation of QuantiFERON-TB Gold In-Tube and Tuberculin Skin Tests Among Immigrant Children Being Screened for Latent Tuberculosis Infection. Pediatr Infect Dis J. 2015 January ; 34(1): 35-39.doi:10.1097/INF.0000000000000494
  9. Thwaites G et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. J Infect 2009; 59: 167-87
  10. Fregonese F, et al. Comparison of different treatments for isoniazid-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir Med 2018; 6:265-75.
  11. Kunst, Khan. Age-related risk of hepatotoxicity in the treatment of latent tuberculosis infection: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 1. 2010.
  12. Winje BA, et al. Stratification by interferon-γ release assay level predicts risk of incident TB. Thorax 2018; 73: 652-61.
  13. Erkens C et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925–94
  14. BCG vaccination at three different age groups: response and effectiveness. Journal of Immune Based Therapies and Vaccines 2005; 3:1
  15. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603–62
  16. National Collaboration Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London: Royal College of Physicians, 2006
  17. Berti et al. Tuberculosis in childhood: a systematic review of national and international guidelines. BMC Infectious Diseases. 2014 14 (Suppl 1):S3

Publisert 2006: Karl-Olaf Wathne og Martin Handeland
Revidert 2009: Per Kristian Knudsen, Aud K. H. Berstad og Claus Klingenberg
Revidert 2011: Per Kristian Knudsen, Astrid Rojahn, Henrik Døllner og Claus Klingenberg
Revidert 2015: Per Kristian Knudsen, Henrik Døllner, Claus Klingenberg og Astrid Rojahn
Revidert 2017: John Espen Gjøen, Per Kristian Knudsen, Henrik Døllner, Claus Klingenberg og Astrid Rojahn
Revidert 2020: John Espen Gjøen, Per Kristian Knudsen, Henrik Døllner, Claus Klingenberg og Astrid Rojahn

3.6 Non-tuberculosis mykobakterier

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

John Espen Gjøen, Henrik Døllner, Lars Høsøien Skanke og Hans Christian Erichsen

Bakgrunn

Non-tuberculosis mykobakterier (NTM), ofte kalt atypiske mykobakterier, er lavpatogene miljøbakterier som finnes i vann og jord, som smitter gjennom inhalasjon, inokulasjon eller via mage-tarm trakt (1). Hos friske små barn er isolert lymfadenitt den vanligste manifestasjonen. Barn med alvorligere infeksjoner vil som oftest ha disponerende underliggende sykdom og/eller nedsatt immunforsvar.

Det finnes over 130 forskjellige NTM, her beskrives de viktigste. NTM inndeles i to hovedgrupper (2,3):

  1. Langsomtvoksende: Oftest vekst i flytende medium innen 1-3 uker. Viktigste bakterier er Mykobakterium avium, M. intracellulare og M. chimaera (MAC-komplekset). Andre inkluderer M. kansasii, M. malmoense, M. marinum og M. scrofulaceum.
  2. Hurtigvoksende: Oftest vekst i flytende medium innen 7-10 dager. M. abscessus-komplekset (minst 3 subtyper, for enkelhets skyld her referert til som M. abscessus), M. chelonae og M. fortuitum.  

Langsomvoksende NTM smitter ikke mellom mennesker, men for M. abscessus er det påvist smitte til særlig lungesyke og/eller immunsupprimerte.

Symptomer og funn

NTM kan affisere alle organer, men sykdom deles ofte i 4 hovedkategorier:

  1. Lymfadenitt: Særlig i aldersgruppen 1-5 år. Nesten alltid på hals. Man finner harde og uømme, ikke-adherente lymfeknuter. Utvikler seg over dager til uker. Mange barn har typisk gjennomgått penicillinkurer pga. mistanke om bakteriell lymfadenitt. Det er ingen feber eller allmennsymptomer, og negative infeksjonsparametere. Lite eller ingen rubor og varmeøkning, men huden over kan være blålilla. Abscesser kan dannes og tømmes for puss. Kronisk fisteldannelse kan forekomme. Lymfadenitt forårsakes av langsomtvoksende mykobakterier: MAC, M. malmoense, og M. scrofulaceum, men M. abscessus forekommer også.
  2. Hud- og bløtdelsinfeksjoner: Som isolert funn hos friske, eller som ledd i disseminert sykdom hos immunsvekkede. Typisk er manglende effekt av stafylokokkantibiotika. Hudlesjonene er polymorfe. Opptrer ofte etter operasjoner, penetrerende traumer (M. abcessus, M. chelonae, M. fortuitum), eller ved sårskade og samtidig kontakt med akvarie- eller bassengvann (M. marinum).
  3. Lungesykdom: Variable og uspesifikke symptomer. Kan minne om tuberkulose - hoste med eller uten ekspektorat, dyspne, vekttap, feber og fatigue, men oftest mindre uttalte allmennsymptomer. Langsom progresjon. Som regel underliggende kronisk lungesykdom (cystisk fibrose, emfysem, bronkiektasier, etc.). Forårsakes i 80 % av tilfellene av MAC, sjeldnere av M. kansasii. Av hurtigvoksende arter er M. abscessus hyppigst.
  4. Disseminert sykdom: Feber, allmennsymptomer, vekttap, anemi, hepatosplenomegali og evt. hud/bein/ledd-lesjoner. Ses nesten bare hos immunsupprimerte. Oftest forårsaket av MAC, som vil være AIDS-definerende hos HIV-positive. M. abscessus sees også.

Andre manifestasjoner/organer og lokalisasjoner som kan affiseres ved NTM-infeksjoner er: Otomastoiditt (M. abscessus), øyne (keratitt, skleritt og endoftalmitt) og CNS-infeksjoner.

Utredning og diagnostikk

NTM må alltid dyrkes. Det er flere laboratorier i Norge som utfører dette. Enkelte gjør også PCR, men dette er en usikker undersøkelse og et positivt svar bør bekreftes i dyrkning. Materiale til dyrkning kan sendes både på medium og i saltvann (biopsier). Mikroskopi gjøres også, men sensitiviteten er lav, og kan ikke skille NTM fra M. tuberculosis. Histologi bør også utføres. Kontakt det aktuelle laboratoriet for å planlegge prøvetaking og forsendelse av materiale.

Dersom M. tuberculosis ikke kan utelukkes som agens, bør prøvetaking til sputum foregå i luftsmitteisolat. Ellers anbefales dråpesmitteregime ved sputumprøver. Ved påvist lungesykdom med M. abscessus, er det vår anbefaling at pasienten håndteres etter samme retningslinjer som ved pseudomonas-infeksjon hos CF-pasienter, se kap...  

Pasienter uten kjent lungesykdom eller immunsupprimerende medikamenter, bør ved NTM - sykdom i lunger, disseminert eller komplisert sykdom utredes for immunsvikt. Aktuelle tester er lymfocyttkvantitering, komplement funksjon, granulocyttfunksjonsundersøkelser samt genetisk testing for Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD).  

Immunologiske tester og NTM-infeksjon generelt:
Mantoux vil ofte være positiv, mens IGRA-test er negativ. Mantoux har lav spesifisitet men kan brukes som et supplement i utredningen, særlig hos pasienter som ikke er BCG-vaksinerte og som er uten kjent eksponering for Mtb (7,9).

Lymfadenitt: Vekst i biopsi eller operasjonspreparat. Finnålspunksjon har lav sensitivitet, og incisjon/biopsitaking kan medføre fisteldannelse. Barnet bør derfor henvises til øre-nese-hals avdeling for fjerning av kulen i sin helhet.

Hud- og bløtdelsinfeksjoner: Vekst i biopsi fra hud eller sekret fra sår hos et barn med kompatible symptomer og funn.

Lungeinfeksjon: Lungesykdom forårsaket av NTM kan være en vanskelig diagnose. Kriteriene (se under for klinikk, røntgen og mikrobiologi) må følges nøye for å skille mellom kolonisering og aktiv sykdom. Forhøyet SR støtter diagnosen.

  • Kliniske holdepunkter for sykdom: Se over for symptomer. Disponerende, underliggende sykdom (inkl. bruk av immunsupprimerende medikamenter), symptomer og utelukkelse av andre årsaker til sykdom.
  • Røntgenologiske holdepunkter for sykdom: Lungeinfiltrater (kaverner eller nodulære fortetninger, evt. hilusglandler) og evt. progresjon av røntgenfunn ved kontroll. HRCT er et viktig supplement, og viser ofte multifokale bronkiektasier med multiple noduli (4).
  • Mikrobiologiske holdepunkter for sykdom: Vekst i minst 2 indusert sputum/ekspektoratprøver tatt på forskjellige dager, eller i en BAL eller en lungebiposi.

Disseminert sykdom: Påvisning av NTM fra blod, beinmarg eller intravenøse katetre er vanligvis forenlig med invasiv sykdom (3,4).  

Behandling og oppfølging

I noen tilfeller (lymfadenitt) kan en/flere lymfeknuter fjernes kirurgisk og medikamentell behandling er da ikke nødvendig, se under.

NTM responderer ellers best på førstegangs behandling, og det er derfor viktig med et godt planlagt flermedikamentelt regime. Det finnes få behandlingsregimer med 100 % konsensus, og det presiseres at skissert behandling er basert på en samlet vurdering av aktuell litteratur.

Viser til referansene, som bør gjennomgås ved medikamentell behandling av NTM.

Behandlingen styres, dersom mulig, ut fra resultat av resistenstesting. NTM har en antibiotikafølsomhet som skiller seg fra M. tuberculosis – komplekset, og ofte er det diskrepans mellom in vitro- og in vivo-følsomhet, spesielt for standard tuberkulosemedisiner.  Makrolid-følsomhet skal alltid undersøkes. Azitromycin anbefales brukt foran claritromycin ved makrolid-følsome stammer, pga. administrasjon x 1 per dag, samt interaksjoner mellom claritromycin og rifamyciner (3).  

Etter påvisning av NTM, vil det lokale laboratoriet sende prøvene videre for resistenstesing. Fenotypisk resistenstesting av langsomtvoksende arter sendes til Karolinska Universitetslaboratoriet i Solna, Sverige. Hurtigvoksende mykobakterier testes ved Referanselaboratoriet ved Folkehelseinstituttet. For detaljer om resistenstesting, se bl.a. FHI Tuberkuloseveilederen kap. 11, «Non-tuberculosis mycobakterier (6)».  

Behandling kan ikke forskrives på Blå resept §4. Registrerte legemidler kan forskrives på Blå resept §2. Uregistrerte legemidler må søkes på Blå resept §3b sammen med utfylt søknadsskjema til HELFO og utfylt søknad til SLV.

Behandling av lymfadenitt: Total ekstirpasjon av lymfeknuten. Adjuvant antibiotika-behandling etter resistensbestemmelse kan være aktuelt ved ugunstig lokalisasjon, stor utbredelse eller hvor lesjonen ikke lar seg fjerne helt. Små, ukompliserte lymfeknuter kan observeres uten behandling, da majoriteten av lesjonene vil forsvinne spontant i løpet av 1-2 år (7).

Behandling av hud- og bløtdelsinfeksjoner: Avhenger av isolert mikrobe og utbredelse. Aktuell enteral kombinasjon med makrolid kan være et fluorkinolon eller trimetoprim-sulfa. Parenterale medikamenter som amikacin eller imipenem kan være aktuelt ved alvorlig sykdom (3). Samtidig kirurgi og fjerning av fremmedlegeme må vurderes.

Behandling av lungesykdom: Lungesykdom varierer betydelig i omfang og progresjon, og observasjon over tid anbefales før start av behandling. I mange situasjoner må empirisk behandling aksepteres, særlig ved langsomtvoksende NTM hvor resistensdata er begrenset.

MAC-infeksjoner: Azitromycin kombineres med rifampicin eller rifabutin, og etambutol. Hos ellers lungefriske pasienter kan behandlingen gis tre dager per uke, dersom det er nodulær sykdom eller sparsomme bronkiektasier. Hos lungesyke gis daglig behandling. Ved tidligere NTM-infeksjon eller alvorlig infeksjon (kaverner, pos. direkte mikroskopi eller stor utbredelse), gis i tillegg i.v. amikacin i de 3 første månedene av behandlingen (2,3,8,9). Ved makrolidresistens vises til referanse nr. 9.

M. kansasii: Daglig isoniazid, rimfampicin, etambutol og azitromycin (3,9).

M. abscessus: Ved makrolidfølsom stamme:

Intensivfase på minst 4 uker med peroral azitromycin sammen med i.v. amikacin, i kombinasjon med i.v. tigecyklin (barn > 8 år) og imipenem (10). Resistenstesting for imipenem lar seg ikke gjøre, men erfaringsmessig vil inntil 50 % av M. abcessus være følsomme. Bivirkningsprofilen kan være utfordrende, og ved følsom stamme kan cefoxitin være et bedre valg (3,4,8,9). Cefoxitin må evt. bestilles fra utlandet via sykehusapotek, dette kan ta noen uker.

Kontinuasjonsfasen: Forstøvet amikacin sammen med azitromycin, i kombinasjon med 1-3 av følgende perorale medikamenter (styres ut fra toleranse og resistenstesting): clofazimine, linezolid med pyridoxin, doxicyklin, moxifloxacin eller ciprofloxacin, og trimetoprim-sulfa. Ved makrolidresistens vises til referanse nr. 9.

M. abcessus er spesielt vanskelig å behandle med medikamenter alene, og må ofte kombineres med reseksjon av affisert lungevev. Optimal metode og tidspunkt for kirurgi foreligger det ikke konsensus rundt.

Helbredelsesraten ved lungesykdom forårsaket av langsomtvoksende NTM varierer betydelig i litteraturen (13-86%) (9), avhenger bl.a. av agens, grunntilstand og utbredelse, og er lavest ved hurtigvoksende arter. Hos pasienter med makrolidresistens, betydelig nedsatt immunforsvar, residivinfeksjon eller positive spyttkulturer etter 6 måneders behandling, er prognosen dårlig og indikasjonen for behandling vil ofte være suppresjon i forkant av operasjon eller lungetransplantasjon (6). Behandlingslengden for lungesykdom bør være minst 12 måneder etter at dyrkning av sputum har blitt negativ, og det skal være 3 negative prøver (2,3,4,9).

Behandling av disseminert sykdom: Styres etter svar på resistensbestemmelse. Katetre må fjernes. Aktuelle medikamenter kan være azitromycin i kombinasjon med etambutol og rifampicin alt. clofazimine, sammen med i.v. amikacin til klar bedring, deretter 2 p.o. medikamenter etter resistensbestemmelse, total behandling 6-12 mnd (2,3).  

Monitorering og oppfølging: Under behandlingen bør pasientene følges jevnlig (vekt, lever/nyreprøver, bivirkninger). Ved lungesykdom bør lungefunksjonen testes månedlig, og sputum dyrkes hver 4-8. uke.

NB! Spesiell forsiktighet utvises ved behandling med amikacin og etambutol. Amikacin har en kumulativ ototoksisk effekt til tross for speil i normalområdet. Hørsel undersøkes hver måned de tre første månedene av behandling, om mulig hyppigere ved langvarig behandling. Hørselstapet kommer først i diskantområdet, og ved tegn til affeksjon må en vurdere å endre behandlingen. For etambutol bør det utføres VEP en gang per måned, for å avsløre opticusnevritt i reversibel fase.    

Samhandling:

Pasienter med lymfadenitt bør behandles i samarbeid mellom pediater og ØNH-spesialist. Infeksjon med NTM i lunger/disseminert infeksjon bør behandles av barneavdeling med erfaring i dette, i samarbeid med infeksjonsmedisiner og mikrobiolog. Sykdom forårsaket av NTM er ikke definert som allmennfarlig i Smittevernloven og er ikke meldingspliktig.    

Prosedyrer og verktøy

Referanser 

  1. Heier I et. al. Infeksjoner med atypiske mykobakterier hos barn. Tidsskr Nor Lægeforen. 2003; 123: 800–2.
  2. Thomson RM. When and how to treat pulmonary non-tuberculous mycobacterial diseases. Respirology. 2009; 14:12-26.
  3. Uptodate.com – Overview of nontuberculosis mycobacteria in HIV-negative children. Oktober 2017.
  4. Griffith DE, et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Am J Respir. Crit Care Med. 2007; 175:367-416.
  5. Brown-Elliott BA, et al. Antimicrobial Susceptibility Testing, Drug resistance Mechanisms, and Therapy of Infections with Nontuberculous Mycobacteria. Clinical Microbiology Reviews. July 2012. Vol. 25, No. 3.
  6. FHI Tuberkuloseveilederen: https://www.fhi.no/nettpub/tuberkuloseveilederen/. August 2017.
  7. Oxford Specialist Handbooks: Manual of Childhood Infections - The Blue Book. 4th. edition 2016.
  8. Floto RA, et al. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society: Consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax. 2016; 71:i1–i22. doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207360.
  9. British Thoracic Society. Guidelines for the Diagnosis and Management of Non‐tuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease. 2017 
  10. Barbara A. et al. J. Clin. Microbiol.June 2016vol. 54 no. 6 1586-1592.
  11. Sabin A, et. al. Mycobacterium Abscessus Complex Infections in Children: A Review. Curr Infect Dis Rep. 2017. DOI 10.1007/s11908-017-0597-2.
  12. Kapnadak SG, et al. Infection control strategies that successfully controlled an outbreak of Mycobacterium abscessus at a cystic fibrosis center. American Journal of Infection Control 2016.; 44: 154-9.

Publisert 2006: Ingvild Heier og Karl-Olaf Wathne
Revidert 2009: Ingvild Heier

3.7 Borreliose

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Henrik Døllner og Randi Eikeland

Bakgrunn

Borreliose er en zoonose som forårsakes av en vektoroverført spiroket, Borrelia burgdorferi sensu lato. Mange arter er kjent, hvorav de tre vanligste humanpatogene er: Borrelia afzelii som er den vanligste i Norge og er mest assosiert med hudsykdom, Borrelia garinii som vanligvis er assosiert med nevroborreliose og Borrelia burgdorferi sensu stricto som dominerer i USA og er mest assosiert med artritt. Borreliainfeksjon er den vanligste vektoroverførte sykdom i Europa. Vertsdyr er gnagere og fugler. Vektor i Norge er skogflåtten Ixodes ricinus som finnes langs hele kysten sør for polarsirkelen, spesielt i områder med krattskog. Særlig nymfene (størrelse 1–2 mm før blodmåltid) smitter mennesker, og i enkelte høyendemiske områder kan 30% av flåtten være infisert med spiroketen. Risikoen for sykdom etter bitt av flått er kun 1-2% selv i de mest utsatte områdene, og det skal ikke gis antibiotika profylakse etter bitt. De fleste infeksjoner er asymptomatiske, så inntil 10–20% av den voksne befolkningen i endemiske områder har antistoffer mot Borrelia. Mindre barn har trolig vesentlig færre antistoffer, men man kan anta at forekomsten øker med alderen.

Symptomer og funn

I 90% av tilfellene vil de som utvikler sykdom få en lokal begrenset tidlig infeksjon. Hos 10 % kan en mer alvorlig systemisk (disseminert) infeksjon opptre. Man deler gjerne inn 3 former for borreliose:

  1. Tidlig lokalisert sykdom
  2. Tidlig disseminert sykdom som oppstår etter uker
  3. Sen sykdom som oppstår etter måneder

1. Tidlig lokalisert sykdom

Erythema migrans (EM)

Oppstår på bittstedet etter 7–14 dager (spredning fra 3–32 dager). Hudutslettet kan ha flere former, homogent rødt og ødematøst, papuløst, eller som et klassisk EM med en perifer rød ring og avblekning sentralt. Karakteristisk er at utslettet vokser raskt. Hudutslett/irritasjon mindre enn 5 cm i diameter er vanlig, men sjeldent EM. Ofte kan det være lurt å tegne en ring rundt dersom man er i tvil, og observere et par dager om det er størrelses økning. Utslettet (EM) kan være kløende, men vanligvis er det uømt. EM kan ledsages av slapphet, feber, hodepine, muskelsmerter og regional lymfeknutesvulst.

OBS.: Hudreaksjon som opptrer noen timer etter bitt er ikke EM.

Diagnosen stilles klinisk og det skal ikke taes serologiske prøver. Antistoffproduksjonen settes sent i gang, og sikker positiv prøve har man av og til først etter 6-8 uker.

Borrelia lymfocytom (BL)

Relativt sjelden, men vanligere hos barn enn voksne. Senere debut enn EM. Predileksjonssted hos barn er øre/øreflipp, brystvorte og scrotum. Lokal/regional lymfeknutesvulst kan bli uttalt, med blårød misfarging av huden over. Vær oppmerksom på muligheten for samtidig nevroborreliose. Diagnosen er klinisk.

2. Tidlig disseminert sykdom

Nevroborreliose

Langt de fleste har symptomdebut innen 4–6 uker etter flåttbitt, men mange har verken observert flåttbitt eller forutgående EM (2). Den vanligste manifestasjon er facialisparese med eller uten subakutte meningittsymptomer som hodepine, nakkestivhet og nakkesmerter. Generelle plager som tretthet og anoreksi forekommer hyppig. Lette encefalitt symptomer med kognitive vanskeligheter og cerebellar ataxi, myelitt og annen nevritt/radikulitt med smerter og pareser er sjelden hos barn. I Sør-Norge er borreliose årsaken til minst 2/3 av alle tilfelle med perifer facialisparese hos barn. I Spinalvæsken finner man nesten alltid pleocytose med opptil 1000 mononucleære celler, av og til forhøyet protein og ofte normalt glukosenivå.

Sekundære erythema migrans

Mindre EM liknende lesjoner som ikke utvider seg. Oppstår som følge av bakteriemi dager til uker etter første EM. Ofte ledsaget av slapphet, feber, hodepine, muskelsmerter og det kan være samtidig nevroborreliose, karditt og artritt. Ofte positiv se-IgM og se-IgG.

Karditt

Hjerteborreliose (karditt med AV-blokk) er en tidlig og uvanlig manifestasjon.

3. Sen sykdom

Artritt

Mono- eller oligoartritt (sjeldent) oppstår etter måneder. Rammer store ledd og oftest knær med kraftig hevelse og mye væske, men relativt lite smerter. Har i halvparten av tilfellene et intermitterende forløp. Vanligvis høy se-IgM og IgG. I leddvæsken kan man finne høye celletall (> 10–20 000), med overvekt av polynukleære celler. PCR av leddvæske kan være positiv hos > 50 %. Kan i noen tilfeller være vanskelig å skille fra septisk artritt, også etter leddpunksjon. Infeksjonen kan gå over i en sekundær inflammatorisk artritt, hvor PCR kan fortsette å være positiv en tid og vanskeliggjøre skilnaden mellom fortsatt aktiv infeksjon og sekundær inflammasjon.

Kronisk borreliose

Symptomer som har vedvart mer enn ½ år med pågående infeksjon. Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), kronisk artritt i store ledd, og sen nevroborreliose med ulike manifestasjoner som tretthet, depresjon, ataksi og pareser forekommer sjeldent hos barn. I en nyere studie med median 5 års oppfølging av 84 svenske barn behandlet for neuroborreliose fant man at 27% hadde persisterende motoriske (spesielt ikke-komplett facialisparese) og sensoriske plager. Ukarakteristiske plager (hodepine, fatigue o.l.) forekom ikke hyppigere enn i en matchet kontrollgruppe av friske barn  Post-Lyme syndrome med persisterende fatigue-liknende plager tross adekvat behandling er omdiskutert, og ikke dokumentert hos barn.

Diagnostikk og utredning

  1. Anamnesen er viktig. Anamnese på flåttbitt og EM kan imidlertid være negativ. Ofte er det bare positiv anamnese på opphold i endemisk område. Årstid er viktig da de fleste akutte former oppstår innen 6 uker etter flåttbitt; det er klart høyest forekomst av borreliose i perioden juni til november.
  2. Antistoffpåvisning er et supplement ved klinisk mistanke og den viktigste diagnostiske metode. Imidlertid er ikke sensitivitet og spesifisitet optimale selv med de beste ELISA-tester, og forholdsvis mange falske negative og falske positive resultater er et problem. For det første kan det ta 3–4 uker (IgM) og 4–8 uker (IgG) før spesifikke antistoffer opptrer i serum. Serologisk respons kan også mangle ved isolert hudmanifestasjon, og etter tidlig innsatt antibiotikabehandling. En positiv IgM som ikke følges av konvertering til IgG oppfattes oftest som en falsk positiv prøve. I endemiske områder hvor mange kan ha antistoffer etter tidligere eksponering kan tolkningen av en positiv prøve være spesielt vanskelig. Endelig kan både IgM og IgG persistere årevis etter vellykket behandling både i serum og intrathecalt. Fall i konsentrasjonen av antistoffer kan ikke anvendes som markør for behandlingseffekt. Noen laboratorier anvender immunoblots med høyere spesifisitet som sekundær test.
  3. Hudmanifestasjoner. Ved typisk EM bør det ikke tas serologisk utredning. Ved multiple EM som oppstår senere kan biopsi til PCR være aktuell i tvilstilfeller (referanse laboratoriet Sørlandet Sykehus, Kristiansand).
  4. Ved mistenkt artritt bør det tas serologisk undersøkelse i serum, samt leddpunksjon til analyse for neutrofile, aerob dyrking. Borrelia PCR kan være positiv hos halvparten. Andre former for artritt bør utelukkes. I en retrospektiv amerikansk studie var sikker bakteriell artritt oftere enn sikker borrelia-artritt forbundet med lav alder < 2 år, feber og forhøyet CRP.
  5. Sikker neuroborreliose krever påvisning av intrathecal pleocytose og antistoffproduksjon. Ved mistanke om nevroborreliose bør det tas serum (evt par) til serologisk undersøkelse, og det bør gjøres spinalpunksjon samtidig for å undersøke på intrathecal antistoffproduksjon (spinal/serum IgM og IgG indekser), sp-celler, sp-glukose og sp-protein. Sensitiviteten av en positiv indeks øker ved lengre sykdomsvarighet, fra 80 % ved sykdom med kortere varighet enn 6 uker til nær 100 % ved lengre varighet. Sensitiviteten av en positiv indeks øker også når det er kliniske manifestasjoner utover en perifer facialisparese. PCR har begrenset sensitivitet, men kan ha en plass i diagnostikken av tidlig nevroborreliose og nevroborreliose hos immunsvekkede. Det er sjeldent økt CRP og hvite blodlegemer i serum ved nevroborreliose. Det er mange aktuelle differensialdiagnoser som bør utredes på annen måte.

    En nylig publisert algoritme utviklet i Sverige predikerer med stor sensitivitet om et barn har neuroborreliose. Algoritmen kan veilede i forhold til om man bør starte opp antibiotikabehandling før svar på serologisk diagnostikk foreligger, noe som kan være av praktisk betydning. Færre enn 3 poeng beregnet som summen av følgende faktorer utelukker neuroborreliose med ganske stor presisjon (sensitivitet 90%, negativ sannsynlighetsratio 0.1) og ved en skåre ≥3 kan det vanligvis anbefales å starte med antibiotika:
    • Akutt facialisparese eller annen akutt hjernenerve parese (1 poeng)
    • feber (1 poeng)
    • fatique/tretthet (1 poeng)
    • erytema migrans eller lymfocytom (1 poeng)
    • pleocytose (>5 x 106/L med >90% mononucleære celler i sp.v. (2 poeng)
  6. En rekke andre diagnostiske tester som lymfocytt transformasjons tester, CD57+/CD3- subpopulations, CXCL13 m.fl. anbefales foreløpig ikke.

Behandling og oppfølging

Eythema migrans

Fenoksymethylpenicillin 20 mg/kg x 4 p.o. i 14 dager (maks 650 mg per dose), eller amoxicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 14 dager(maks 500 mg per dose).

Ved penicillin allergi:
Alder < 8 år: Azithromycin 20 mg/kg x 1 p.o. 1. dag, deretter 10 mg/kg x 1 p.o. i 4 dager (maks 500 mg per dose).
Alder > 8 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. 1. dag, deretter 2 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (maks 200 mg per dag).

Borrelia lymfocytom og multiple erythema migrans

Alder < 8 år: Amoxicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 14 dager (10–21 dager) (maks 500 mg per dose).
Alder > 8 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (10–21 dager) (maks 200 mg per dag).

Tidlig nevroborreliose med facialisparese og/eller meningitt

Ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 14 dager (maks dose 2 gram x 1).
Alternativt hos barn > 8 år: Doxycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (maks 200 mg per dag).

Tidlig nevroborreliose med myelitt, encefalitt, og/eller cerebral vasculitt.

Ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 14 dager (maks dose 2 gram x 1).

Borrelia artritt

Alder < 8 år: Amoxicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 21–28 dager (maks 500 mg per dose).
Alder > 8 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 21–28 dager (maks 200 mg per dag).

Ved penicillin allergi vil i.v. ceftriaxon være et alternativ.

Ved residiv anbefales samme behandling. Hvis flere residiv anbefales ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 4 uker (maks 2 gram per dose) (etter diagnosen er revidert grundig mhp om det virkelig er pågående infeksjon eller en idiopatisk juvenil artritt).

Sen nevroborreliose

Ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 21 dager (maks 2 gram per dose).

Post-Lyme syndrom

Ikke holdepunkter for effekt av antibiotikabehandling.

Profylakse

Ved ferdsel i områder med mye flått anbefales det å dekke til bar hud, dvs. bruk av lange benklær og støvler. Bruk av myggmidler på hud og klær reduserer antall flått som fester seg. Etter ferdsel i områder med mye flått bør man om kvelden inspisere huden. Hos små barn er det spesielt viktig å sjekke hode/hals/nakke. Det kan også anbefales å dusje dersom dette er mulig. Flåtten er 1–10 mm stor avhengig av hvor mye blod den har sugd. Flått bør fjernes fra huden så raskt som mulig, og fjernes best ved å trekke den rett ut ved hjelp av en pinsett eller fingre, det er ikke nødvendig å ”grave dypt” for å fjerne de delene av munnen som sitter fast i huden.

Samhandling og behandlingsnivå

Meldeplikt (MSIS)

EM behandles i allmennpraksis. Artritt og nevroborreliose utredes og behandles på barneavdeling. Kriterier for melding er klinisk mistenkt disseminert eller kronisk sykdom som artritt, nevroborreliose eller acrodermatitis chronica atrophicans (ACA). Tilfeller av tidlig lokal sykdom som EM er ikke meldingspliktig.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Øymar K, Tveitnes D. Økt forekomst av nevroborreliose hos barn. Tidskr Nor Legeforen 2008;128: 2060-61.
  2. Øymar K, Tveitnes D. Clinical characteristsics of childhood Lyme neuroborreliosis in an endemic area of Northern Europe. Scand J Infect Dis 2009;41:88-94.
  3. Tveitnes D, Øymar K, Natås O. Acute facial nerve palsy in children: How often is it Lyme borreliosis? Scand J Infect Dis 2007;39:425-31.
  4. Skogman BH, Glimaker K, Nordwall M, Vrethem M, Odkvist L, Forsberg P. Long-term clinical outcome after Lyme neuroborreliosis in childhood. Pediatrics. 2012;130(2):262–9.
  5. Tveitnes D, Øymar K, Natås O. Laboratory data in children with Lyme neuroborreliosis, relation to clinical presentation and duration of symptoms. Scand.J Infect Dis 2009;41:355-62.
  6. Baldwin KD, Brusalis CM, Nduaguba AM, Sankar WN. Predictive Factors for Differentiating Between Septic Arthritis and Lyme Disease of the Knee in Children. J Bone Joint Surg Am. 2016 May 4;98(9):721-8. doi: 10.2106/JBJS.14.0133
  7. Skogman BH, Sjöwall J, Lindgren PE. The NeBoP score - a clinical prediction test for evaluation of children with Lyme Neuroborreliosis in Europe. BMC Pediatrics (2015) 15:214.
  8. Mygland Å, Ljøstad U et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010; 17:8-16.
  9. http://www.eucalb.com/ (europeiske retningslinjer).
  10. Cadavid, Auwaerter PG, Rumbaugh J, Gelderblom H. Antibiotics for neurological complications of Lymes disease. Cochrane Database Systematic Reviews. 2016, Dec 8;12:CD006978. doi: 10.1002/14651858.CD006978.pub2.
  11. Arnez M. Antibiotic treatment of children with erytema migrans. Clin Infect Dis 2007;15;44(8): 1133-4; author reply 1137-9.
  12. Sjöwall J, Ledel A, Ernerudh J, Ekerfelt C, Forsberg P. Doxycycline-mediated effects on persistent symptoms and systemic cytokine responses post-neuroborreliosis: a randomized, prospective, cross-over study. BMC Infectious Diseases 2012;12:186. DOI: 10.1186/1471-2334-12-186.

Publisert 2006: Aud K. H. Berstad
Revidert 2011: Henrik Døllner

 

3.8 Human immunsvikt virus (Hiv)

3.8.1 Perinatal HIV smitte

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Astrid Rojahn, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Bakgrunn

De fleste barn med hiv-infeksjon har blitt smittet under siste del av svangerskapet, under fødselen eller ved amming. Den viktigste risikofaktoren for perinatal smitte er høy maternell serum hiv konsentrasjon (>1000 hiv kopier/ml). Risikoen for smitte fra mor til barn synker jo lavere virusnivåer kvinnen har under svangerskapet. Ved full virussuppresjon (hiv < 50 kopier/ml) er smitterisiko svært lav. Tidligere var den vertikale smitteraten i Vesten 15–20%. Med moderne forebyggende behandling er smitteraten nå redusert til under 1%. Perinatal hiv smitte i Norge er derfor meget sjeldent, det er kun registrert to tilfeller siden år 2000 (i hhv 2000 og 2013).

Symptomer og funn

Barna av mødre med hiv-infeksjon er friske ved fødsel. Ved alvorlig maternell hiv-sykdom/AIDS er det imidlertid risiko for at barnet er veksthemmet.

Diagnostikk og utredning

  • Biokjemiske prøver: Hos barn av mødre med hiv-infeksjon tas Hb, hvite m/differensialtelling, trombocytter, ALAT, GT samtidig med Nyfødtscreeningen på dag 2-3. Prøvene tas for å oppdage/utelukke evt. bivirkninger av maternell antiretroviral behandling.
  • Virologiske prøver for å utelukke vertikal smitte tas ved senere polikliniske kontroller, se nedenfor.

Forebygging og behandling

Antiretroviral behandling av mor

God hiv-behandling i svangerskap og under fødsel forebygger i høy grad perinatal smitte. Alle med hiv-infeksjon skal i dag ha antiretroviral behandling og behandlingen bør starte tidligst mulig i svangerskapet ved ny diagnostisert hiv-infeksjon. Dersom kvinnen først starter antiretroviral behandling i siste trimester kan det ta uker til måneder før hun oppnår full virussuppresjon. Den gravide følges opp med jevnlige kontroller hos infeksjonslege. Virusoverføring til barnet skjer hovedsakelig i siste trimester og under fødselen. Mål for behandlingen er full virussuppresjon senest i uke 36, dvs i god tid før forløsningstidspunkt. Forløsningsmetode bør planlegges i god tid og senest ved konsultasjon hos fødselslege rundt uke 36. Både risiko for virusoverføring til barnet og obstetriske faktorer er avgjørende for valget.

  1. Vaginal forløsning anbefales ved hiv-RNA < 50 kopier/ml ved uke 36 og helst ved minst to foregående målinger, så sant obstetriske faktorer ikke taler mot det. Amniocentese ansees trygt. Bruk av skalpelektroder og annen instrumentasjon av barnet bør sannsynligvis unngås, men smitterisikoen til barnet ved disse inngrepene er usikker ved hiv-RNA < 50 kopier/ml. Risiko for smitte må veies mot gevinster av slik instrumentering.
  2. Planlagt keisersnitt i uke 38 anbefales ved hiv-RNA > 50 kopier/ml eller ukjent virusnivå ved uke 36. Fordelen av keisersnitt vs. vaginal forløsning er usikker ved hiv-RNA mellom 50 og 1000 kopier/ml, og individuell vurdering må foretas.
  3. Ved preterm fødsel/vannavgang (< uke 34) gis steroider for lungemodning etter vanlige retningslinjer. Keisersnitt foretrekkes av smittehensyn, men andre hensyn må også tas ved valg forløsningstidspunkt og -metode.

Ved hiv-RNA> 50 kopier/ ml ved fødsel/forløsning eller preterm vannavgang (< 34 uker):

Intravenøs zidovudin* er indisert. I tillegg kontinueres den perorale behandlingen.

*Intravenøst zidovudin: Infusjon startes umiddelbart hvis begynnende fødsel eller ved vannavgang. Ved planlagt keisersnitt startes infusjon 2 timer før inngrep.
Dosering: Retrovir® 2 mg/kg første time, deretter 1 mg/kg. OBS: Uregistrert preparat, kontakt sykehusets apotek for å ha gode lokale rutiner for å skaffe det til veie.
En del antiretrovirale medikamenter kan gi beinmargsdepresjon både hos mor og barn. OBS anemi, leukopeni og trombocytopeni hos det nyfødte barn.

Vitamin K. Første dose vitamin K gis peroralt. Man unngår dermed å inokulere evt. sekret fra mor. Etter noen dager (f. eks før utskrivelse fra barselavdelingen) kan vitamin K gis intramuskulært etter at man har vasket huden med klorhexidin sprit først.

Amming: Dersom mor er fullt virussupprimert er risikoen for smitte ved amming svært liten, dog ikke neglisjerbar. Vi anbefaler derfor fortsatt, på samme måte som andre internasjonale guidelines, at kvinner med hiv-infeksjon i Norge ikke skal amme. Hvis kvinnen likevel ønsker å amme, bør dette diskuteres i god tid før forløsningen og det bør legges til rette for ekstra oppfølging av mor og barn:

  1. Månedlige blodprøver for å kontrollere at mor fortsatt har supprimert hiv-RNA
  2. Det nyfødte barnet bør behandles med zidovudin så lenge det ammes og med tett      oppfølging hos barnelege
  3. Fullamming i 4-6 mnd med rask avvikling, ingen gradvis avvenning
  4. Barnet bør testes minst 2 ganger (hiv-RNA) etter avsluttet amming.

Medikamentell behandling/profylakse til barnet

Behandlingen startes så raskt som mulig etter fødselen og senest innen 4 timer.

  • Standard behandling: Dette gis der mor er adekvat behandlet/har full virussuppresjon under siste del av svangerskapet:
    • Zidovudin (Retrovir® mikstur 10 mg/ml) p.o. i 4 uker: 
      • GA > 35 uker: 4 mg/kg x 2 i 4 uker.
      • GA 30-35 uker: 2 mg/kg x 2 i 2 uker, deretter 3 mg/kg x 2 i 2 uker
      • GA < 30 uker: 2 mg/kg x 2
  • Utvidet behandling: Ved mangelfull virussuppresjon hos mor til tross for antiretroviral behandling (hiv-konsentrasjon > 50 kopier/ml) eller der mor ikke har fått antiretroviral behandling i siste trimester gis behandling med to medikamenter. Denne behandlingen bør diskuteres med lege med erfaring:

    Zidovudin (Retrovir® mikstur 10 mg/ml): 4 mg/kg p.o. x 2 i 6 uker

    Nevirapin (Viramune® mikstur 10 mg/ml):
    Barn med fødselsvekt 1,5-2 kg: 8 mg/dose p.o.
    Barn med fødselsvekt >2 kg: 12 mg/dose p.o.
    Det gis tre-3 doser ila den første leveuken: Første dose gis innen 4 timer etter fødsel samtidig med zidovudin. Andre dose 48 timer etter den første dosen og tredje dose 96 timer etter den andre dosen.

    I helt spesielle tilfeller kan det være indisert også å legge til lamivudin mikstur

Videre oppfølging av barnet

Barnet følges opp med poliklinisk kontroll ved 2-3 uker, 6-8 uker og 4-6 måneders alder.
I tillegg til klinisk undersøkelse tas disse blodprøvene:

Virologiske prøver: Maternelle hiv-antistoffer passerer morkaken og gjenfinnes hos barnet inntil 18 måneders alder. Antistoff-måling kan derfor ikke anvendes til å avsløre vertikal smitte. I stedet tas hiv PCR (provirus-DNA eller RNA) undersøkelser ved 2-3 uker, 6-8 uker og 4-6 måneders alder. Det finnes to tilgjengelige PCR-tester for hiv:

  • Hiv-provirus-DNA: Måler integrerte hiv-sekvenser i pasientens egne mononukleære celler. Analyseres kun ved Mikrobiologisk avdeling, OUS-Ullevål. Analysen krever minimum 300-500 mikroliter usentrifugert EDTA fullblod.
  • Hiv-RNA: Måler ekstracellulært hiv-RNA. Analysen gjøres på mange laboratorier i Norge og det kreves 1000 mikroliter plasma, dvs 1,5-2 ml fullblod.

Begge testmetodene er svært sensitive og spesifikke når tatt fra 2 ukers alder og kan likestilles. Sensitiviteten er lav hvis prøven tas rett etter fødsel. Det er også en liten risiko for at hiv-RNA analysen kan bli falsk negativ under pågående antiretroviral behandling, dvs. mens barnet får dette de første 4-6 uker etter fødsel. I denne situasjonen er hiv-provirus DNA analysen bedre. I tillegg krever hiv provirus-DNA analysen betydelig mindre mengde blod.

Tidligere har man bekreftet fravær av hiv-smitte ved å teste hiv-antistoffer ved 18 måneders alder. Dette anser vi ikke lenger som nødvendig. Ved tre negative PCR-tester innen 4-6 måneders alder kan vertikal smitte utelukkes og kontrollene avsluttes.

Andre prøver: Hb, hvite, diff, trc, ASAT, ALAT, gamma-GT, kreatinin samtidig med Nyfødtscreening rundt 48 timer etter fødsel og påny ved ktr i 2-3 ukers alder.

Prosedyrer og verktøy

Publisert 2006: Henrik Døllner
Revidert 2009: Henrik Døllner, Astrid Rojahn og Claus Klingenberg

3.8.2 HIV infeksjon hos barn

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Astrid Rojahn, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Bakgrunn

I Norge er de fleste barn med hiv-infeksjon smittet perinatalt av mødre fra høy-endemiske land i Afrika og Asia. Husk at innvandrere  ikke testes rutinemessig for hiv, dette skjer kun på frivillig basis.

Symptomer og funn

Tenk på hiv-infeksjon ved f.eks. sviktende vekst, langvarig trøske, residiverende infeksjoner, hepato-splenomegali, lymfadenopati, trombocytopeni, og encefalopati.

Klinisk inndeling

Stadium N:Symptomfri.

Stadium A: To eller flere av følgende manifestasjoner: adenitt >0,5 cm mer enn to steder, hepatomegali, splenomegali, dermatitt, parotitt, residiverende ØLI.

Stadium B: Hb < 8,0, neutrofile < 1,0, trc < 100; enkelt tilfelle av meningitt, sepsis eller pneumoni, CMV eller HSV infeksjon, residiverende HSV stomatitt, feber >1 måned, oral trøske >2 måneder, kardiomyopati, diare, hepatitt, eller lymfoid interstitiell hyperplasi.

Stadium C (AIDS): Alvorlig sviktende vekst/trivsel/underernæring, Pneumocystis jiroveci pneumoni, residiverende infeksjoner med bakterier, sopp, CMV, og HSV, encefalopati, eller lymfom.

Diagnostikk og utredning

Etter 18 måneders alder diagnostieres hiv med en positiv antistoff-antigen test, og med positiv PCR test (hiv-RNA) i to prøver. Undersøk også Hb, hvite m/differensialtelling, lymfocytt differensialtelling med CD4 og CD8 tall, trc, MCV, MCH, ALAT, GT, bilirubin, og immunglobuliner.
Tidligere beregnet man en CD4% verdi hos barn under 5 år, men nye undersøkelser viser at CD4 tallet har en bedre prognostisk verdi for sykdomsprogresjon på kort sikt sammenlignet med CD 4% i alle aldersgrupper. Husk imidlertid at CD4 tallene svinger og kan falle ved interkurrente infeksjoner og etter vaksinasjon

Behandling og oppfølging

De nyeste europeiske retningslinjer (PENTA 20164) anbefaler antiretroviral behandling til alle barn med hiv-infeksjon uavhengig av hiv-RNA og CD4 tall.

Behandslingsmål

  • Redusere hiv relatert morbiditet og mortalitet
  • Gjenopprette og bevare immunfunksjon
  • Maksimal og varig hemmet virusreplikasjon (VL < 50 kopier/ml)
  • Minimalisere medikament relatert toksisitet
  • Opprettholde normal tilvekst og nevrologisk utvikling
  • Bedre livskvaliteten

Medikamentvalg

Under behandling med antiretrovirale midler kan det oppstå en seleksjon av resistente stammer. Det bør derfor anvendes tre medikamenter fra minst 2 ulike medikamentklasser for å oppnå tilstrekkelig effekt og for å minske risikoen for å utvikle resistens. Det er per i dag (2017) tre likeverdige alternativer, to nukleosidanaloger abacavir/lamivudin eller fra 12 års alder eller vekt > 35 kg tenofovir/emtricitabin kombinert med :

  1. Ikke-nukleosidanalog (nevirapin hos barn <3 år; efavirenz hos barn > 3 år)
  2. Integrasehemme (raltegravir eller dolutegravir fra > 6 år og 15 kg)
  3. Proteasehemmer (lopinavir til barn med behov for et flytende alternativ, atazanavir fra > 6 år, darunavir fra > 12 år), alle 3 forsterket med ritonavir eller kobicistat  

Det anbefales å konferere med lege som har erfaring i behandling av barn med hiv-infeksjon, samt sjekke litteratur for dosering og tilgjengelige formuleringer (se referanser). Vær oppmerksom på bivirkninger og legemiddelinteraksjoner. I tabellen er det angitt de vanligste medikamenter med enkelte detaljer i forhold til dosering og bivirkninger.

Profylakse mot opportunistiske infeksjoner

Profylakse med trimetoprim-sulfa (TMS) forebygger effektivt Pneumocystis jiroveci pneumoni (PcP) som kan være svært alvorlig. Indikasjon for PcP profylakse med TMS

  • Alle spedbarn som får påvist hiv-smitte inntil de er 1 år gamle
  • Alle barn med CD4 ≤ 200-250 x 103/ml som ennå ikke har fått eller nettopp har begynt med antiretroviral behandling bør få profylakse inntil deres CD4 verdier er steget til akseptable verdier

Oppfølging

Kontroll hver 3–6 måned med klinisk undersøkelse, høyde, vekt, utvikling, obs. bivirkninger.
Kontroller Hb, MCV, MCH, trc, ALAT, GT, kreat, hvite hvite m/differensialtelling, CD4 tall, hiv-RNA konsentrasjon.

Vaksinasjoner

Barn med hiv-infeksjon følger vanlig vaksinasjonskjema, med unntak av at de ikke må få levende vaksiner (BCG). MMR anbefales dog likevel til alle.
For å oppnå best mulig effekt bør vaksinene gis ved normalisering av CD4 tallet eller minimum CD4  > 200 x 103/ml.

  • Minimumsalder for pneumokokk-konjugatvaksine (PCV) og pneumokokk-polysakkaridvaksine (PPSV) er hhv 6 uker og 2 år.
  • Barn over 2 år som fikk PCV etter vaksinasjonsskjema i første leveår, anbefales en dose PPSV.
  • Barn over 2 år som ikke har fått PCV, eller som er inkomplett vaksinert, anbefales to doser PCV med 8 ukers intervall, etterfulgt av PPSV etter 8 uker.
  • Dersom barnet fikk 3 doser PCV i første leveår, er det kun nødvendig med 1 dose PCV.
  • Barn over 6 år, som ikke har fått PCV  i første leveår, bør få 1 dose PCV etterfulgt av PPSV etter 8 uker. En ny dose PPSV gjentas etter 5 år.
  • Dersom barnet ikke har gjennomgått varicella, anbefales to doser vankoppevaksine (Varilrix®) med 6 ukers mellomrom. Minimumsalder for Varilrix® er 12 måneder, vaksinen gis raskest mulig etter ett års alder.
  • Det anbefales årlig influensavaksine.

Vaksinene refunderes på blå resept.

Samhandling

Helsestasjonsleger og allmenpraktikere bør ha kjennskap til vaksinasjonsregler for barn med hiv-infeksjon. Alle barneavdelinger må kunne håndtere perinatal HIV-problematikk og ha zidovudin tilgjengelig som mikstur. Barn med hiv-infeksjon bør følges opp på en barneavdeling hvor man har erfaring og kompetanse med sykdommen og i samarbeid med regionssykehus.

De vanligste antiretrovirale midler til barn

Medikament navn

Formulering

Dose

Bivirkninger (vanligste)

Nukleosid-analoger

Zidovudin (Retrovir®)

Mikstur 10 mg/ml.

Tabl. 300 mg

Kapsel 100 mg

Iv infusjon 10 mg/ml

Neonatal:

4 mg/kg x 2 p.o.

I.v. dose: 1.5 mg/kg x 4.

 

Pediatrisk:

4-9 kg: 12 mg/kg x 2;

9-30 kg: 9 mg/kg x 2;

≥30 kg: 300 mg x 2.

Nøytropeni, anemi, kvalme, hodepine.

Abacavir

(Ziagen®)

Mikstur 20 mg/ml (reg. fritak)

Tabl. 300 mg (dele)

Pediatrisk (>3 mdr):

8 mg/kg x 2 (max 300 mg x2).

>12 år: 600 mg x 1. Se referanse 4-5.

Alvorlig hypersentitvitets-reaksjon hos HLA-B5701 positive. Kvalme, feber, hodepine.

Lamivudin

(Epivir®)

Mikstur 10 mg/ml

Tabl. 150 mg

Neonatal: 2 mg/kg x 2. Pediatrisk:  4 mg/kg x 2 (max 150 mg x 2). Kan også doseres x 1, se referanse 4-5.

Nøytropeni, kvalme, utslett.


 

Ikke-nukleosidanaloger                                                                         Lav barriere for resistens

Nevirapin (Viramune®)

Mikstur 10 mg/ml

Tabl. 200 mg (dele)

Neonatal: Se ovenfor.

150-200 mg/m2 x 1 i 14 dager, derpå 150-200 mg/kg x 2.

Max dagdose 400 mg.

Obs utslett -derfor gradvis opptrapning av dosen. (Steven Johnson), økte leverenzymer m.fl.

Efavirenz

(Stocrin®, Sustiva®)



 

Tabl. 200, 600 mg

 

Kapsel 50 mg

Mikstur 30 mg/ml

(mikstur og kapsel på reg fritak)

>3 år: 10-15 kg: 200 mg; 15-20 kg: 250 mg; 20-25 kg: 300 mg; 25-33 kg: 350 mg; 33-40 kg: 400 mg; >40 kg: 600 mg. Alle doser x 1.

Utslett, CNS toksisitet

Obs ikke samme dosering for mikstur.

Rilpivirin (Edurant®)          

Tabletter 25 mg

Se referanse 4 -5. Fra 12 år, kun ved virusmengde < 100.000 kopier/ml

Kvalme, hodepine, økt amylase m.fl.

Proteasehemmere

Lopinavir/r (Kaletra®)

Mikstur 80/20 mg/ml

Tabl. 100 mg/25

mg og  200 mg/50 mg

Dose generelt 230/57.5 mg/m2

x 2. Max dose 400/100 x 2.

Se referanse 4-5.

Utslett, kvalme, abnorm fettmetabolisme

Atazanavir

(Reyataz®)

Må ”forsterkes” med ritonavir.

Kapsel 150, 200 og 300 mg

Se referanse 4-5.

Fra 6 års alder.

Gastrointestinale, hodepine, utlsett m.fl. Se referanser

Darunavir/

kobicistat (Rezolsta®)

Tabl. 800/150

Se referanse 4-5. Fra 12 års alder

Gastrointestinale, hodepine, utlsett m.fl. Se referanser

Integrasehemmer
 

Raltegravir (Isentress®)

Tabl. 400 mg, Tyggetabletter 25 og 100 mg, Pulver tilgjengelig på registreringsfritak.

Se referanse 4-5 eller Felleskatalogen. Barn med vekt >11 kg

Gastrointestinale, utslett, svimmelhet, hodepine, psykiske

Dolutegravir  (Tivicay®)

Tabl 10, 25 og 50 mg

Se referanse 4-5, eller Felleskatalogen.

Fra 6 år og > 15 kg

Kvalme, diare, hodepine


Kombinasjonspreparater

  • Kivexa® (lamivudin, abacavir): Fra > 25 kg
  • Descovy® (emtricitabin, tenofoviralfenamid): Fra 12 år og > 35 kg
  • Triumeq® (dolutegravir, abacavir, lamivudin): Fra 12 år og >  40 kg
  • Genvoya® (elvitegravir, kobicistat, emtricitarabin, tenofoviralafenamid): Fra 12 år og > 35 kg
  • Odefsey® (rilpivirin, tenofoviralfenamid, emtricitabin): Fra 12 år og > 35 kg

Obs. Før oppstart av behandling med abacavir må pasienten screenes på HLA-B5701. Kjente bærere av HLA-B*5701-allelet bør ikke bruke abacavir pga fare for hypersensitivitet.

Dersom mulig ut fra resistens og vekt/alder bør det tilstrebes å gi pasienten et kombinasjonspreparat dvs (i 2017) Triumeq®, Genvoya® eller Odefsey®.
Raltegravir (Isentress®)  erstatter i stor grad Lopinavir/r (Kaletra® pga mindre bivirkninger.

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. UpToDate november 2016. Søkeord “HIV and children”
  2. Management of HIV infection in pregnant women (britiske anbefalinger 2016) http://www.bhiva.org.
  3. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. (amerikanske anbefalinger 2016) http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/.
  4. PENTA guidelines for the use of antiretroviral therapy in paediatric infection – 2016 draft revision. (europeiske anbefalinger)  http://www.pentatrials.org.
  5. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection; October 2016. (amerikanske anbefalinger) http://www.aidsinfo.nih./contentFiles/PediatricGuidelines.pdf

Publisert 2006: Henrik Døllner
Revidert 2009: Henrik Døllner, Astrid Rojahn og Claus Klingenberg

3.9 Virale hepatitter (A, B og C)

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Underkapitler: 

Generelt

Hepatitt A, B og C er i smittevernloven definert som allmennfarlige smittsomme sykdommer.
https://fhi.no/publ/informasjonsark/liste-over-allmennfarlige-smittsomme-sykdommer/
NAV yter full godtgjørelse av utgifter til legehjelp ved undersøkelse, behandling og kontroll, dvs pasienten skal ikke betale egenandel. 
Hepatitt A, B og C er meldepliktig til MSIS, gruppe A.

Prosedyrer og verktøy

3.9.1 Hepatitt-A-virus (HAV)

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Astrid Rojahn, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Oversikt virale hepatitter:

Bakgrunn

  • Generelt: HAV er endemisk i varme strøk. De fleste barn i utviklingsland er smittet i ung alder og har gjennomgått en asymptomatisk infeksjon. Smitteveien er fekal-oral. HAV-infeksjon gir ikke kronisk bærertilstand.
  • Inkubasjonstid: 2–6 uker (gjennomsnitt 4 uker)
  • Smittsomhet: Pasienter regnes som smittsomme fra 1 (-3) uker før første sykdomsdag og opp til flere uker etter sykdomsdebut. Virusutskillelsen er høyest den siste uken før den ikteriske fasen, pasienten er da svært smittsom. God håndhygiene etter at barnet har hatt avføring er avgjørende for å hindre smittespredning.

Symptomer og funn

Kun 30 % av barn under 6 år utvikler kliniske symptomer. Eldre barn har ofte symptomer i flere uker, enkelte ganger i flere måneder og 70 % utvikler ikterus.
Vanligste symptomer initialt er feber, hodepine og kvalme, senere ikterus, mørk urin, lys avføring, magesmerter, oppkast og anoreksi.
Ekstraintestinale manifestasjoner inkluderer utslett og artralgier. Hepatitt A gir vanligvis full restitusjon uten leverskade, men akutt leversvikt er beskrevet.

Diagnostikk og utredning

  • Leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, evt. INR).
  • Anti-HAV IgM påvises i akuttfasen og kan være positiv i opptil 6 måneder etter gjennomgått infeksjon.
  • Anti-HAV IgG påvises etter infeksjon og/eller vaksine. Tilstedeværelse av anti-HAV IgG indikerer immunitet.

Behandling og oppfølging

Ingen kausal behandling. God prognose.

Forebyggende tiltak

God håndhygiene i forbindelse med måltid, toalettbesøk og bleieskift. Kontakt lokalt ansvarlig smittevern lege for oppfølging av øvrige husstandsmedlemmer og nærkontakter. Disse bør så raskt som mulig gis normalt immunglobulin eller hepatitt A vaksine (avhengig av hva som er raskest tilgjengelig og om personen har kontraindikasjoner for vaksine).
Vaksine kan gis til barn over 1 år. Barn holdes hjemme fra skole/barnehage 1 uke etter sykdomsdebut.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Smittevernveilederen, FHI. Hepatitt A - veileder for helsepersonell. Oppdatert 09.06.2019.
    https://fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/hepatitt-a---veileder-for-helsepers/

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Astrid Rojahn
Revidert 2010: Astrid Rojahn

3.9.2 Hepatitt-B-virus (HBV)

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Astrid Rojahn, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Oversikt virale hepatitter:

Bakgrunn

Sentrale begreper – også viktig for tolking av Mikrobiologiske prøvesvar

  • HBsAg (surface/overflate antigen): Indikerer tilstedeværelse av virus og smitterisiko.
  • Anti HBs (surface/overflate antistoff): Beskyttende antistoffer, først og fremst markør for respons på vaksinasjon. Vil også være tilstede etter gjennomgått infeksjon.
  • HBeAg: Markør på aktiv virusreplikasjon og hvis HBeAg er positiv er det vanligvis høy virusmengde i blodet. Omslag til HBeAg negativitet er et av målene ved antiviral behandling.
  • Anti HBe (”e” antistoff): Dette sier noe om graden av smittsomhet og brukes ved utredning av kroniske bærere, evt til å vurdere respons på behandling. Hvis man har utviklet anti HBe antistoffer er man mindre smittsom.
  • Serokonvertering: Clearance av HBeAg og utvikling av anti HBe. Det vil si at serokonvertering er et begrep som forholder seg til endring i HBeAg status.
  • Anti HBc (core antistoff): Disse stiger kun etter infeksjon og ikke etter vaksinasjon. Opptrer tidlig etter smitte og holder seg som regel positiv livet ut.
  • HBV-DNA: Konsentrasjon av virus i blod («virusmengde»). Dette er en viktig markør i vurderingen av det kliniske forløpet og indikasjon for behandling. Høy virusmengde er assosiert med økt risiko for å utvikle HCC. Samtidig er det viktig å være klar over at det er vanlig med høy virusmengde hos barn i immuntolerant fase. Når og hvis det er indikasjon for antiviral behandling vil det primære målet være å redusere virusmengden i blodet.

Definisjon kronisk hepatitt B: HBsAg positivitet > 6 måneder.

Det angis ofte fire generelt sekvensielle faser av kronisk hepatitt B infeksjon. NB ikke alle pasienter gjennomgår alle faser:

  1. Immuntolerant fase: De fleste barn og unge befinner seg i denne fasen. Følgende funn kjennetegner denne fasen: HBeAg positiv, høy virusmengde og normal ALAT.
  2. Immunaktiv fase: HBeAg positive og forhøyet ALAT og tegn til inflammasjon histologisk, men biopsi gjøres relativt sjelden. I immunaktiv fase er det lavere HBV-DNA enn i immuntolerant fase. Hos de fleste i immunaktiv fase vil anti HBe dannes i løpet av måneder (dvs pasienten serokonverterer), men det kan ta opptil 1–2 år. Etter serokonvertering vil HBeAg forsvinne og pasientene går enten over i en i) inaktiv bærertilstand eller ii) HBeAg-negativ hepatitt.
  3. Inaktiv bærertilstand («immun kontroll»): De fleste voksne og en del ungdom med kronisk hepatitt B (HBeAg negativ) er i en inaktiv bærertilstand. Blodprøver viser da normal ALAT og lav eller negativt HBV DNA (< 2000 IU/ml). Risikoen for komplikasjoner er i denne fasen svært lav.
  4. HBeAg-negativ hepatitt B: Moderat høyt HBV DNA, ALAT over eller i øvre del av referanseområdet og histologiske tegn til inflammasjon.

En okkult hepatitt B infeksjon er sjelden og innebærer påvisning av HBV-DNA i blodet selv om pasienten er HBs antigen negativ. Man påviser da Anti HBc (core antistoff) som eneste serologiske markør. Kan reaktiveres og gi aktiv sykdom ved immunsuppresjon.

Smitte og smittsomhet: Blodsmitte, smitte fra vaginalsekret og andre kroppssekreter (sæd, spytt). Selv om virus kan finnes i morsmelk og såre brystvorter kan føre til inntak av blod, er det ingen holdepunkter for økt smitterisiko ved amming, i tillegg skal naturligvis alle barn av mødre med kjent/mulig hepatitt B ha vaksine og immunglobulin, se under.

Pasienter regnes som smittsomme hvis de er HBsAg positive, men det er høyest smittsomhet hvis de også er HBeAg positive.
Dersom mor er kronisk bærer av hepatitt B (HBsAg positiv med eller uten HBeAg) eller får hepatitt B i siste trimester, vil barnet eksponeres for smitte før og i forbindelse med fødsel.
Gravide med HBV DNA > 200.000 IU/ml anbefales antiviral behandling i tredje trimester. Studier viser at behandling med Tenofovir reduserer risikoen for vertikal smitte betydelig sammenlignet med å kun gi barnet immunglobulin og vaksiner alene,
Inkubasjonstid: 1–6 måneder

Generelt

De fleste barn med en kronisk hepatitt B infeksjon er smittet tidlig i livet, enten i forbindelse med fødselen eller i løpet av småbarnsalder. Risikoen for å utvikle kronisk infeksjon er omvendt proporsjonal med alder ved smitte; < 1 år 90 % risiko og > 5 år 5–10 % risiko.

Det naturlige forløpet av hepatitt B avhenger blant annet av etnisitet og genotype (minst 10 genotyper fra A-J er kartlagt). Før og etter 3 års alder «serokonverterer» hhv 2 % og 4–5 % hvert år med en klar økt tendens i puberteten. Dette betyr at en stor andel av de vertikalt smittede blir HBeAg negative og går over i en inaktiv bærertilstand før de blir voksne. Ved serokonvertering stiger ofte ALAT kraftig og ubehandlet kan det ta opp til 2–3 år før verdien normaliserer seg og anti HBe blir positiv. Barn som ikke serokonverterer i forbindelse med immunaktiveringen har økt risiko for varig leverskade.

Viktigste prediktorer for senere utvikling av cirrhose og hepatocellulært carcinom (HCC) er vedvarende høy HBV DNA og ALAT. Utvikling av cirrhose og HCC er sjeldent før 30 års alder, men risikoen øker med alderen og totalt vil mellom 20 og 30 % av pasienter med kronisk hepatitt B infeksjon utvikle disse komplikasjonene.

Meldings og varslingsplikt: Ved positiv HBsAg, HBeAg, HBV DNA eller antiHBc IgM positivitet skal man melde til MSIS.

Symptomer og funn

Majoriteten av vertikalt smittede barn befinner seg i immuntolerant fase med svært høye virusmengder i blodet (ofte > 2 x 107 IU/ml). De er klinisk friske med normal tilvekst og har vanligvis ingen symptomer eller kliniske tegn på leversykdom. Sykdomsaktiviteten er mildere enn hos voksne og de histologiske forandringene minimale. Cirrhose er svært sjeldent.

Diagnostikk og utredning

Ved mistanke om smitte av hepatitt B

  • Kontroll leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, evt. INR).
  • Videre tas virusserologi (primært bestilles HBsAg, Anti HBs og Anti HBc). Hvis en pasient er HBsAg positiv vil man gjøre videre serologisk utredning samt bestille HBV-DNA og genotyping

Oppfølging av barn med kronisk hepatitt B

Barn i immuntolerant fase eller med inaktivt bærerskap følges med kontroller hver 6.–12. mnd

  • Hb, hvite, trc, Kreatinin,
  • Leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, INR)
  • HBeAg og anti HBe
  • Viruskvantitering i immunaktiv fase (ikke nødvendig i immuntolerant fase da alle vil ha høy virusmengde i denne fasen og dersom ALAT er normal, påvirker ikke virusnivået avgjørelsen om behandling).
  • Alfa føtoprotein
  • Elastografi (Fibroscan®) – kun ved forhøyet ALAT i mer enn 3 måneder

Barn i immunaktiv fase kontrolleres hver 3. måned til de kommer over i inaktiv HBeAg negativ fase. Man kan da nøye seg med noe mere begrenset prøvetaking og fokusere på HBeAg og anti HBe og ALAT?

Behandling og oppfølging

Her omtales først vaksiner

1. Vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet

Hepatitt B vaksine ble innført i barnevaksinasjonsprogrammet for alle barn født fra og med 1. november 2016.
Hepatitt B vaksine inngår nå i en seksvalent kombinasjonsvaksine sammen med vaksine mot difteri, stivkrampe, kikhoste, polio og haemophilus influenzae type B og gis ved 3, 5 og 12 måneders alder. Vaksinen gir god beskyttelse i 90–95 % av tilfellene.

2. Barn som skal ha hepatitt B vaksine og immunglobulin på barselavdelingen

  • Nyfødte barn av kroniske bærere (= Mor er HBsAg positiv)
  • Barn med mødre fra mellom- og høyendemiske land eller andre risikogrupper, som ved fødsel har ukjent hepatitt B status.

NB1. Barn av kvinner som har fått antiviral behandling for kronisk hepatitt B i svangerskapet, skal ha samme posteksponeringsprofylakse som barn av kroniske bærere.
NB2. Hepatitt-B-immunglobulin og vaksiner til nyfødte født av HBeAg positive gravide reduserer risikoen for kronisk hepatitt B fra over 90 % til under 5 %

Tiltak etter fødselen hos barn født av HBsAg positiv mor (se også tabell)

  • Mors blod vaskes godt av barnet like etter fødselen og spesielt før injeksjoner av vit K, immunglobulin og vaksine.
  • Innen 24 timer etter fødsel skal barnet få 1 ml spesifikt hepatitt B-immunglobulin (HIBG) og 0.5 ml Hepatitt B vaksine (Engerix-B), begge gis i.m.
  • Mor kan amme.

Posteksponeringsbehandling for nyfødt barn av hepatitt B smitteførende mor (eller ukjent smitte status

 

Føde/barsel-
avdeling

Helsestasjon Helsestasjon Fastlege

Tidspunkt/
barnets alder

Innen 24 timer
etter fødsel

Alder 1 md. Alder 3.5 og 12 md 1–3 md. etter siste vaksinedose
Behandling

Hepatitt B- immunoglobulin og enkel komponent hepatitt B-vaksine

Enkel-
komponent hepatitt B-vaksine

Seksvalent vaksine

Blodprøvekontroll for vaksineeffekt og smittetilstand

Ved anti HBs > 10 IU/l anses barnet å ha livslang immunitet.

Dersom anti HBs er  <10 IU/l revaksineres barnet med tre doser etter vanlig regime og ny antistoffmåling 1–3 måneder etter siste dose.

Kommunikasjon Videreformidle nødvendig informasjon til helsesøstre og fastlege   Beskjed til fastlege etter siste dose  


3. Antiviral behandling av kronisk hepatitt B

Vurder behandling av HBeAg positive barn med forhøyet ALAT og HBV DNA i minimum 6 måneder. Målet med behandlingen er å oppnå HBeAg serokonvertering samt å holde HBV-DNA < 2000 IU/ml.

Det er imidlertid relativt sjeldent indikasjon for behandling i barneårene.
Barn som går over i immunaktiv fase serokonverterer oftest spontant til anti HBe, men dette kan ta tid. Hensikten med behandling er å redusere risikoen for cirrhose og HCC ved å stoppe den inflammatoriske prosessen i leveren tidlig og minske integrasjonen av HBV-DNA i hepatocyttene. Behandling som hemmer virusreplikasjonen både stopper og reverserer fibroseutviklingen.

Tap av HBsAg og serokonversjon til anti-HBs ville vært det optimale og innebære at risiko for komplikasjoner nærmest er «eliminert», men dette oppnås sjelden med behandling.

  • Pegylert Interferon (PEG-INF) angis i internasjonale retningslinjer ofte som 1. valg dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Selv om bivirkninger hos barn/unge angis som mildere enn hos voksne er det imidlertid en såpass belastende og krevende behandling at man må vurdere nøye om man skal starte med PEG-INF. PEG-INF kan doseres 1 gang ukentlig. Det gir i motsetning til antivirale medikamenter ingen risiko for resistensutvikling. Etter behandling med PEG-INF oppnås serokonversjon hos rundt 30 %. De som responderer best på behandling er barn med ALAT > 5 ganger over øvre referanseområde og lav HBV-DNA.
  • Nukleosidanaloger kan forsøkes dersom pasienten ikke oppnår respons på PEG-INF, man ikke finner indikasjon for PEG-INF eller uakseptable bivirkninger. Behandlingen med nukleosidanaloger kan seponeres 12 måneder etter HBeAg serokonvertering og oppnådd HBV DNA negativitet, men noen anbefaler mere langvarig og evt. livslang behandling.

Indikasjon for behandling av kronisk HBV infeksjon:

  1. I immunaktiv fase med ALAT > 60 IU/L og positiv HBeAg i mer enn 6 måneder og dersom leverbiopsi moderat til alvorlig fibrose eller elastografi (Fibroscan®) viser tegn på det samme (> 8 kPa ) eller det er positiv familieanamnese på HCC. Leverstivhetsmålinger med elastografi har de siste årene i stor grad erstattet behovet for leverbiopsi for å kvantifisere fibrosegrad.
  2. Ved HBeAg negativitet og vedvarende forhøyet ALAT

Det anbefales IKKE behandling hos:

  1. Barn med høy ALAT (> 10 ganger øvre referanseområde) og lav/fallende HBV DNA. Disse barna observeres tett og de vil med stor sannsynlighet serokonvertere spontant.
  2. Barn i immuntolerant fase med høye virusnivåer og ALAT < 60 IU/L

Valg av antiviral behandling bør diskuteres med leger som har erfaring med dette.

PEGYLERT INTERFERON - PEG-INF ALFA 2A.

Kan brukes fra 3 års alder.
Dosering: 180 μg/1.73 m2. Gis subkutant en gang i uken i 48 uker.

Kroppsoverflate (m2) Dose
0.54–0.74 65 µg x 1/uke s.c.
0.75–1.08 90 µg x 1/uke s.c.
1.09–1.51 135 µg x 1/uke s.c.
> 1.51 180 µg x 1/uke s.c.


Fordeler/ulemper

  • Ingen resistensutvikling
  • Kort behandlingstid
  • Bivirkninger!
  • Subcutane injeksjoner 1 gang/uke

ENTECAVIR

Godkjent av FDA (USA) fra 2 års alder. Mikstur 0,05 mg/ml og tablett 5 mg (begge på reg. ritak): Doseres x 1 per dag og tas på tom mage.

Dosering:

Vekt (kg) Dose (mg) Volum mikstur
10–11 0.15 3 ml x 1
> 11–14 0.2 4 ml x 1
> 14–17 0.25 5 ml x 1
> 17–20 0.3 6 ml x 1
> 20–23 0.35 7 ml x 1
> 23–26 0.4 8 ml x 1
> 26–30 0.45 9 ml x 1
> 30 0.5 5 ml x 1*

*eller 5 mg tablett

Fordeler/ulemper

  • Lav risiko for resistens
  • Minimum 1 års behandlingstid
  • Administreres oralt 1 gang daglig
  • Lite bivirkninger

TENOFOVIR

Det finnes 2 alternativer - tenofovir disoproxil og tenofovir alfenamide som begge er godkjent fra > 12 år eller > 35 kg.

Dosering:

Tablett Tenofovir disoproxil (TDA): 245 mg x 1;
Tablett Tenofovir alfenamide (TAF): 25 mg x 1

Fordeler/ulemper

  • Lav risiko for resistens
  • Langvarig behandling
  • Administreres oralt 1 gang daglig
  • Lite bivirkninger. Kan gi redusert bentetthet og nyresvikt (TDA, men i mindre grad TAF).

Behandling og oppfølging bør gjennomføres av spesialist i pediatri med erfaring i infeksjonssykdommer, evt. i samarbeid med voksen infeksjonsmedisiner. Behandlingen krever oppfølging og kontroll av effekt, compliance og bivirkninger.

4. Oppfølging etter avsluttet behandling:

Kontroll hver 3. måned det første året for å fange opp residiv av viremi, stigning i ALAT og klinisk dekompensering.
Anti HBe serokonversjon kan oppstå inntil 1 år etter seponering av PEG-IFN.

Prosedyrer og verktøy

Referanser:

  1. Smittevernveilederen-FHI. Hepatitt B-Veileder for helsepersonell, oppdatert 25.11.18.
    https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/hepatitt-b---veileder-for-helsepers/
  2. Faglig veileder for utredning og behandling av hepatitt B. Utgitt av norsk forening for infeksjonsmedisin, norsk forening for medisinsk mikrobiologi, norsk gastroenterologisk forening, norsk barnelegeforening og norsk forening for allmennmedisin i Den norske legeforening. November 2017.
    https://legeforeningen.no/PageFiles/311080/HBV%20veileder%20v%201%20-%20hyperlink-innholdsfortegnelse.pdf
  3. Iloeje UH, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006; 130: 678-86.
  4. Marcellin P, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013; 381: 468-75.
  5. Kim WR, et al. Impact of long-term tenofovir disoproxil fumarate on incidence of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Cancer 2015; 121: 3631-8.
  6. Chen YC et al. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 51:435-44.
  7. Bortolotti F et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: Final report of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006; 43: 556-62
  8. Clemente MG, et al. An update on the strategies used for the treatment of chronic hepatitis B in children. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 10: 649-58
  9. Chen HL, et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother to infant transmission of hepatitis B virus. Hepatol 2015; 62: 375-86.
  10. Chen HL, et al. Maternal viral load and hepatitis B virus mother-to-child transmission risk: A systematic review and meta-analysis. Hepatol Res 2018; 48: 788-801
  11. de Ledinghen V, et al. Liver stiffness measurement in children using FibroScan: feasibility study and comparison with Fibrotest, aspartate transaminase to platelets ratio index, and liver biopsy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45(4):443-50.
  12. Batsis ID, et al. The management of hepatitis B and C in children. Minerva Pediatr 2019; 71: 59-75
  13. Diagnostiske metoder i hepatologi: Ultralyd, Elastografi, CEUS, og Leverbiopsi
    https://indremedisineren.no/2019/01/diagnostiske-metoder-i-hepatologi-ultralyd-elastografi-ceus-og-leverbiopsi/

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Astrid Rojahn
Revidert 2010: Astrid Rojahn

3.9.3 Hepatitt-C-virus (HCV)

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Astrid Rojahn, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Oversikt virale hepatitter:

Bakgrunn

Hepatitt C virus (HCV) spres ved blodsmitte. Personer som er HCV-PCR positive regnes som smitteførende. Vertikal smitte dominerer som risikofaktor hos barn. Smittetidspunktet er ukjent. Hvis mor er HCV RNA positiv har barnet en smitterisiko på mellom 1 og 5 %, smitterisikoen stiger med mors virusmengde i serum. Keisersnitt beskytter ikke sikkert mot smitte og det er ingen holdepunkter for at HCV smitter ved amming. Rundt 20 % kvitter seg spontant med viruset ila de første 2 leveårene, de resterende 80 % utvikler en kronisk infeksjon med risiko for utvikling av levercirrhose og hepatocellulært carsinom (HCC) senere i livet. Anekdotiske rapporter beskriver dekompensert cirrhose og HCC også hos barn, men det er ekstremt sjelden.

Det finnes 6 forskjellige genotyper og behandling skreddersys avhengig av hvilken genotype det dreier seg om.

Symptomer og funn

Barna har vanligvis ingen symptomer og normal ALAT.

Diagnostikk og utredning

Ved mistanke om smitte av hepatitt C

  • Kontroll leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, evt. INR).
  • Videre tas virusserologi: Primært bestilles HCV-antistoffer og HCV-PCR

Årlig oppfølging av barn med bekreftet HCV infeksjon

  • Genotyping ved første kontroll
  • HCV-PCR for viruskvantitering (ikke behov for årlig kontroll)
  • Hb, hvite, trc, kreatinin,
  • Leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, INR)
  • Alfa føtoprotein (fra 8–10 års alder)
  • Elastografi (Fibroscan®). Ikke nødvendig før man evt. vurderer antiviral behandling.

Leverbiopsi er vanligvis ikke indisert da det ikke har betydning for behandlingen.

Behandling og oppfølging

Oppfølging av gravide/nyfødte ved mistanke om perinatal smitte

Oppfølging av gravide: Det er i Norge ingen anbefaling om rutinemessig screening for HCV i svangerskapet, men gravide med risikofaktorer anbefales testet med HCV antistoffer. Påvises antistoffer bør den gravide undersøkes med PCR ved to forskjellige tidspunkt i graviditeten. RNA-nivåene stiger mot slutten av svangerskapet og den siste prøven anbefales derfor tatt så nær opp til fødselen som mulig ev. i forbindelse med fødsel. Det er ikke dokumentert vertikal smitte hvis negativ HCV-PCR status hos mor. Høye HCV-RNA-nivåer har i noen studier vært assosiert med økt risiko for vertikal smitte.

Oppfølging av barn til mødre som har eller har hatt hepatitt C (positive HCV-antistoffer): Hvis mor har to negative HCV-PCR prøver tatt under/mot slutten av svangerskapet er det i utgangspunktet ikke nødvendig med oppfølging av barnet. Imidlertid er det langt fra alltid dette er tatt eller at man finner dokumentasjon på dette i pasientjournal. Hvis mor har påvist positive HCV-antistoffer og/eller positiv HCV-PCR skal barnet følges opp:

  • Alternativ 1: HCV-antistoffer tas ved 18 måneders alder, dersom negativ kan kontrollene avsluttes. Ved positive antistoffer ved 18 mnd. alder testes barnet med HCV-PCR og følges opp videre av spesialist.
  • Alternativ 2 («tidlig avklaring»): HCV-PCR tas to ganger i løpet av første 6–9 levemåneder, f.eks ved 2–3 og 4–6 mnd alder. Dersom begge disse PCR undersøkelsene er negative kan kontrollene avsluttes. NB ved alternativ 2 skal man ikke ta HCV antistoffer, da maternelle antistoffer kan påvises i opp til 18 måneders alder. Påvisning av positive HCV antistoffer i første leveår kan derfor ikke si noe om vertikal smitte.

Behandling ved kronisk HCV infeksjon:

Det har de senere årene vært en «revolusjon» når det gjelder antiviral behandling av HCV. Det er nå utviklet «direct-acting antiviral agents» (DAAs) som er svært effektive, tolereres godt og som kan gis peroralt en gang daglig. Hvilket alternativ man velger, avhenger av genotype og kostnader. Helsedirektoratet har åpnet for at alle pasienter med kronisk hepatitt C skal få behandling, men har etter anbudsrunder lagt føringer når det gjelder medikamentvalg. De fleste medikamentene er kun godkjent til voksne, men det pågår en rekke studier og DAAs er underveis også til barn.

Tidligere var det kun PEG-IFN og ribavirin som var godkjent til barn. Denne behandlingen var forbundet med, til dels, store bivirkninger, tabletter og s.c. injeksjoner ukentlig i 24–48 uker.

Dersom barnet har normale levertransaminaser er det ikke lenger indisert å gi PEG-IFN. Man kan da vente til barnet blir 12 år og kan få DAAs. Etter behandling med sofosbuvir/ledipasvir oppnår mer enn 94 % «sustained virologic response».

Indikasjon for behandling er kronisk hepatitt C alder over 12 år eller vekt > 35 kg og ingen kjente kontraindikasjoner for behandling

  • Genotype 2 eller 3: Sofosbuvir 400 mg x 1 daglig og Ribavirin 15 mg/kg delt på 2 doser p.o. i hhv 12 uker (genotype 2) eller 24 uker (genotyper 3).
  • Genotype 1, 4, 5 eller 6: Sofosbuvir/ledipasvir p.o. i 12 uker

Medikamentene skrives ut på H-resept

Behandling og oppfølging bør gjennomføres av spesialist i pediatri med erfaring i infeksjonssykdommer, evt. i samarbeid med voksen infeksjonsmedisiner. Behandlingen krever oppfølging og kontroll av effekt, compliance og evt. bivirkninger.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Wirth et al. High sustained virologic response rates in children with chronic hepatitis C receiving peg interferon alfa 2b plus ribavirin. J Hepatol 2010;52:501
  2. Indolfi G et al. Perinatal transmission of hepatitis C virus infection. J Med Virol. 2009; 81: 836-43 (review)
  3. Batsis ID, et al. The management of hepatitis B and C in children. Minerva Pediatr 2019; 71: 59-75.
  4. Karnasakul W, et al. Management of Hepatitis C Infection in children in the era of Direct-acting Antiviral Agents. J Viral Hepat 2019; Apr 13 (Epub ahead of print)

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Astrid Rojahn
Revidert 2010: Astrid Rojahn

3.10 Infeksiøs mononukleose og EBV-infeksjoner

Sist faglig oppdatert: 01.01.2020

Claus Klingenberg, Vegard Bruun Wyller og Henrik Døllner

Bakgrunn

Infeksiøs mononukleose er vanligvis (> 90 %) forårsaket av Epstein-Barr virus (EBV). Imidlertid kan spesielt CMV infeksjoner, og en sjelden gang andre infeksjoner (f.eks rubella, HSVII, HIV, adenovirus og toxoplasma) gi et liknende klinisk bilde.

Vanlig alder ved diagnose av en symptomatisk primær EBV-infeksjon er mellom 15–24 år, og ved klassiske symptomer kalles sykdommen infeksiøs mononukleose. Man skal imidlertid være klar over at de fleste tilfeller av primær EBV-infeksjon er subkliniske og at opptil 90–95 % av voksne er EBV-seropositive. I lav-inntektsland angis at opptil 100 % av barn i 5 års-alderen er seropositive (tidlig smitte pga nærkontakt). I høy-inntektsland oppstår en primær EBV-infeksjon oftere i høyere alder, og til dels først i voksen alder.

Patogenese EBV-infeksjon: Inkubasjonstid er ca. 30–50 d hos tenåringer, kanskje kortere hos yngre barn. EBV infiserer først overflateepitelceller i munnhulen og senere B-lymfocytter (som har egne EBV-reseptorer) i lymfeknuter, milt og lever. En massiv verts-respons fra CD8+ T-lymfocytter (aktiverte/atypiske lymfocytter) er med på å begrense sykdommen. Med økende alder synes det å være en økende immunrespons og dermed et alvorligere klinisk forløp. Etter sykdom gjenfinnes virus i > 6 måneder i luftveissekret, og intermitterende sekresjon varer livet ut.

Symptomer og funn

Ved infeksiøs mononukleose er det ofte en prodromal periode med gradvis økende slapphet, feber, halsonde og muskelverk i 1–2 uker før pasienten presenterer seg med klassiske symptomer:

  • Høy feber og slapphet/nedsatt allmenntilstand.
  • Sår hals/svelgbesvær og forstørrede tonsiller med membranøst belegg (minst 75 %).
  • Generell lymfeknutesvulst (> 75–90 %), mest uttalt på halsen og gjerne baktil.
  • Moderat splenomegali (20–50 %) som kan gi abdominalsmerter.
  • Hepatomegali (10–15 %), men kun meget sjelden ikterus.

De aller fleste pasienter med en primær EBV-infeksjon/mononukleose kommer seg og blir helt friske, men forløpet kan være langvarig. De akutte symptomene varer ofte 1–4 uker etterfulgt av langsom klinisk bedring. Opp mot 50 % har imidlertid varierende grad av plager, inkludert føler seg slitne, så lenge som 6 måneder etter den akutte infeksjonen.

Yngre barn og spesielt barn < 4–5 år har ofte lite symptomer (f.eks. kun øvre luftveisinfeksjon) eller ingen erkjente symptomer ved en primær EBV-infeksjon.

Komplikasjoner (de fleste er sjeldne)

  • Luftveisobstruksjon pga. hevelse av lymfoid vev i svelget.
  • Vansker med inntak av væske og ernærning: Behov for i.v væske ev. sondeernæring, vanligste grunn til innleggelse i sykehus.
  • Sentralnervøse komplikasjoner: Serøs meningitt/encefalitt, facialisparese, transvers myelitt, Guillan Barre syndrom. Økt risiko for multippel sklerose på lang sikt
  • Hematologiske komplikasjoner: Nøytropeni (ofte initialt). Trombocytopeni (EBV-assosiert ITP). Hemolytisk anemi med kuldeagglutininemi (positiv DAT) kan oppstå senere i forløpet.
  • Hudutslett: Tidligere antok man at en akutt EBV infeksjon var assosert med kraftig økt risiko for utslett ved samtidig inntak av penicilliner (spes. amoksicillin, ampicillin). Denne sammenhengen ses ikke i nyere studier og er antagelig overdrevet. Hudutslett er imidlertid ikke uvanlig ved infeksiøs monukleose.
  • Miltruptur (fryktet, men ekstremt sjelden): Over halvparten skyldes antagelig spontant oppståtte subkapsulære blødninger. Evt. kan det oppstå etter traume mot forstørret milt. Nesten alle tilfeller av rapporterte miltrupturer er oppstått 4–21 dager etter symtomdebut.
  • Andre: Myokarditt, interstitiell pneumoni, pankreatitt, parotitt, orkitt, nasofaryngealt carcinom (langtidskomplikasjon), post-transplantation lymphoproliferativ disorder (PTLD, hos immunsupprimerte etter organtransplantasjon. Se også kapittel Infeksjoner hos immunsupprimerte pasienter i Akuttveileder.

Differensialdiagnoser

  • Streptokokktonsillitt
  • Akutt leukemi
  • Hepatitt av annen årsak

Diagnostikk og utredning

  • Hematologisk status inkl. blodutstryk: Vanligvis leukocytose (10–20 x 109/l), lymfocytose (60–70 %) og ofte 20–40 % atypiske, aktiverte lymfocytter. Disse cellene er større enn vanlige lymfocytter, kjernen er ofte uregelmessig, foldet og eksentrisk plassert. Vakuolisering av cytoplasma. Ofte ser man et såkalt «kissing»-fenomen der cytoplasma bukter seg ut mot nabocellen. Blodutstryket ved mononukleose er preget av varierert utseende celler. Mild trombocytopeni (50–200 x 109/l) sees hos over 50 % av pasientene. Ofte initial nøytropeni.
  • Leverfunksjonsprøver: Økt ASAT/ALAT (vanligvis 100–300 U/l og «aldri» > 1200 U/l).
  • ”Mononukleosetest” (heterofile antistoffer): Rundt 85–90 % sensitivitet og spesifisitet (stiger 6–10 dager etter sykdomsdebut) hos eldre barn/ungdom. Sjeldnere (< 50 %) positiv hos barn under 4–5 år da barn i denne alderen danner lite heterofile antistoffer. Heterofile antistoffer forsvinner gradvis i løpet av 6 måneder.
  • Serologi: EBV-IgM og IgG kan bekrefte diagnosen. Ved akutt infeksjon er EBV-VCA IgM alltid positiv, og EBNA IgG alltid negativ, mens EBV-VCA IgG kan være både positiv og negativ. Det kan være interessant å samtidig ta CMV serologi, men CMV forårsaker vanligvis ikke den markerte tonsillitten med belegg som man ser ved EBV infeksjoner.
  • EBV-PCR i EDTA-blod (minst 250 mikroliter): For kvantifisering av viremi. Tas ikke rutinemessig, men er av betydning hos immunsupprimerte/transplanterte pasienter.
  • Hals bakt.us/StrepA test: For å utelukke streptokokk-tonsillitt (NB. Hos ca. 5 % av pas. med mononukleose påvises gruppe A streptokokker pga. bærereskap)

Behandling og oppfølging

  • Symptomatisk.
  • Avstå fra intens fysisk aktivitet, spesielt der det er en risiko for kraftige slag mot bukregionen (for eksempel håndball og fotball), de første 3–4 uker etter sykdommen (perioden med risiko for miltruptur). I forhold til utvikling av langvarig utmattelse er lett fysisk aktivitet sannsynligvis forebyggende, og pasienten bør hjelpes til å finne en balanse mellom ikke å presse seg for hardt, men samtidig ikke være for engstelig for fysisk aktivet.
  • Ved alvorlige komplikasjoner som alvorlig luftveisobstruksjon, alvorlig trombocytopeni med blødninger (OBS. Beinmargspunksjon!), hemolytisk anemi og alvorlige CNS symptomer kan man vurdere å gi prednisolon 1 mg/kg/dag i 1 uke og deretter nedtrapping over 1 uke.
  • IVIG har vært brukt med suksess ved EBV-assosiert ITP. Konsulter barnehematolog.
  • Ved langvarig utmattelse (> 6 måneder) er håp og trøst de viktigste elementene i behandlingen. De aller fleste av disse pasientene vil også oppleve en spontan tilfriskning. Noen vil trenge hjelp til praktisk tilrettelegging i en kortere periode (for eksempel i forhold til skolen), men det er viktig at slik hjelp er tidsbegrenset, slik at pasienten ikke går inn i en rolle som kronisk syk. Noen få pasienter utvikler kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME), se eget kapittel Kronisk utmattelsessyndrom om dette.

Samhandling

De fleste pasienter med mononukleose kan behandles i primærhelsetjenesten.
Innleggelse kan være nødvendig ved komplikasjoner.
Komplikasjoner ved EBV infeksjon etter transplantasjoner krever spesialoppfølging på universitetsavdeling.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Hocqueloux L, et al. The high Burden of hospitalizations for primary EBV infection: a 6-year prospective survey in a French hospital. Clin Microbiol Infect. 2015; 21:1041.e1-7
  2. UpToDate Infectious mononucleosis (oppdatert desember 2019)
  3. Ebell MH. Epstein-Barr virus infectious mononucleosis. Am Fam Physician 2004; 70:1279-87
  4. Pedersen M, et al. Predictors of chronic fatigue in adolescents six months after acute Epstein-Barr virus infection: A prospective cohort study. Brain Behav Immun 2019; 75: 94-100.
  5. Kristiansen MS, et al. Clinical symptoms and markers of disease mechanisms in adolescent chronic fatigue following Epstein-Barr virus infection: An exploratory cross-sectional study. Brain Behav Immun. 2019; 80: 551-63
  6. Hocqueloux L, et al. Do Penicillins Really Increase the Frequency of a Rash When Given During Epstein-Barr Virus Primary Infection? Clin Infect Dis. 2013; 57:1661-2
  7. Balfour HH, et al. Infectious mononucleosis. Clin Transl Immunol 2015;4:e33.

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Petter Brandtzæg
Revidert 2009: Henrik Døllner, Claus Klingenberg og Petter Brandtzæg

3.11 Vannkopper - varicella

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Hildegunn Norbakken Granslo, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Bakgrunn

Vannkopper (varicella) er svært smittsomme via kontakt- og dråpesmitte (aerosoler). Barn som har eller mistenkes å ha, vannkopper og trenger innleggelse bør legges i luftsmitteisolat for ikke å smitte andre barn innlagt på en barneavdeling. Hvis ikke barneavdelingen har slike fasiliteter bør barnet innlegges på (infeksjons-)medisinsk avdeling.

Inkubasjonstid: 10–21 dager (vanligvis 14–16 dager)

Hvor lenge/når er pasienten smittsom? Vannkopper regnes som smittsomt fra 2 dager før utslettet begynner t.o.m alle vesiklene er tørket inn og skorpebelagt, dvs. 3–7 dager etter sykdomsdebut. Vanligvis regner vi med at pasienten ikke er smittsom når det er gått mer enn 5 dager etter vannkoppeutbruddet. Immunsupprimerte kan ha høyere virustall og skille ut virus i lengre tid, men forløpet vil i praksis alltid forkortes da disse pasientene vanligvis blir satt på antiviral behandling.

Herpes zoster (helvetesild) regnes som smittsomt inntil skorpene er tørket helt inn, men primært er det kontaktsmitte og sjelden/langt mindre grad av luftsmitte. Helt generelt er herpes zoster betydelig mindre smittsomt enn varicella.

Symptomer og funn

Vannkopper er vanligvis en relativt godartet, selvbegrensende sykdom hos friske småbarn.

Klinisk starter det med slapphet, feber og manglende matlyst. Det utvikles så ila 1-2 dager et generalisert vesikulært utslett (fra 10 til > 1000 lesjoner, gjennomsnitt 250-500) i varierende stadier). Ofte starter utslettet i hodebunnen, ansiktet og på kroppen. Kan ofte involvere slimhinne i munn, øye, vagina etc. Utslettet er vanligvis kløende. Vannkopper kan ha et alvorligere forløp hos nyfødte, ungdom, voksne og immunsupprimerte pasienter.

Mulige komplikasjoner av vannkopper:

  • Sekundære bakterielle hud- og bløtdelsinfeksjoner; alt fra mindre alvorlige infeksjoner til pyomyositt og nekrotiserende fasciitt. Oftest forårsaket av S. aureus eller gruppe A streptokokker.
  • Osteomyelitt/septisk artritt (Obs. når feber stiger etter 4. sykdomsdøgn)
  • Encefalitt. Sjelden, men kan bli alvorlig. Debuterer ofte i løpet av de første dagene med utslett.
  • Postviral cerebellær ataxi med gangvansker, nystagmus og sløret språk. Vanligvis en godartet tilstand der symptomer oppstår 2-6 dager etter utbrudd av utslett, og går spontant fullstendig tilbake innen 1-3 dager.
  • Postviral transvers myelitt.
  • Post-varicella cerebral arteriopati (PVCA). Akutt hemiparese, forårsaket av iskemiske lesjoner i capsula interna og/eller basal ganglier. Sekundært til stenoser i cerebrale arterier, kan oppstå mange måneder etter en vannkoppe-infeksjon. Uavklar patogenese.
  • Akutt trombocytopeni (varicella assosiert ITP).
  • Varicella pneumoni med uttalt hypoksemi i tillegg til takypne, dyspne og tørrhoste med start de første dagene etter debut av utslett (spes. voksne/immunkomprommiterte barn).
  • Progressiv systemisk varicella med multiorgan affeksjon (lunge, lever) hos immunkomprommiterte, men kan forekomme også hos tidligere friske barn
  • Nefritt/nefrotisk syndrom, hepatitt, HUS, perikarditt, myokarditt, pankreatitt, orkitt osv.

Herpes zoster opptrer måneder til år etter vannkoppeinfeksjon når persisterende virus lokalisert i sensoriske ganglier utløser (oftest) unilaterale utbrudd i et eller flere dermatomer, spesielt på brystet. Herpes zoster kan gi lokaliserte smerter som starter flere dager før utbrudd av vesikler. Herpes zoster smerter karakteriseres som stikkende og brennende. Ved affeksjon av hjernenerver kan utslettet ramme øyne, øreganger eller munnhule. Postherpetisk nevralgi (PHN), kan vedvare også etter at utslettet er borte, men PHN forekommer sjelden hos barn. Sekundære bakterielle infeksjoner, øyekomplikasjoner og nevrologiske komplikasjoner som encefalitt og facialisparese kan også forekomme ved herpes zoster.

Utredning og diagnostikk

Diagnosen stilles klinisk. Kan evt. bekreftes med en vattpinneprøve fra vesikkelbunn som sendes på virustransportmedium til analyse for Varicella-Zoster Virus (VZV- PCR eller immunfluoresens). Serologi brukes vanligvis kun for å bekrefte immunstatus. VZV-IgM kan være falsk negativ ved akutt sykdom.

Behandling og oppfølging

Primært er det symptomatisk behandling, nok drikke og evt kløestillende.

Førstevalg ved behov for febernedsettende er paracetamol. I samsvar med NICE retningslinjer fra 2016 fraråder vi bruk av ibuprofen og andre NSAIDS ved vannkopper, da anti-inflammatoriske effekt av NSAID muligens kan øke risikoen for bakterielle superinfeksjoner/invasive streptokokk-infeksjoner i hud og bløtvev.

Antiviral behandling av vannkopper eller herpes zoster med aciklovir:

  • Anbefales ikke rutinemessig til immunkompetente barn under 12 års alder (og etter de første 1-2 leveuker).
  • Hos eldre barn/ungdom/voksne kan man vurdere peroral behandling. Man bør da helst starte behandling innen 24 timer etter utbrudd av utslett. Anbefalt behandling er aciklovir 20 mg/kg x 4 pr dag (max dose 800 mg) eller valaciklovir 20 mg/kg x 3 pr dag (max dose 1000 mg) (dosene gjelder for barn over 2 år).

Hos immunsupprimerte barn bør behandling med aciklovir (10 mg/kg x 3 iv) startes innen 24 timer etter utbrudd av utslett, se kapittel om Infeksjoner hos immunsupprimerte i Akutt veileder i pediatri.

For behandling av komplikasjoner, se Veileder i akutt pediatri kapitler Serøs meningitt, akutt encefalitt og akutt disseminerende encefalomyelitt (ADEM), Erysipelas (Rosen), Infeksjoner hos immunsupprimerte pasienter, og Akutt ataksi samt spesiallitteratur. Generelt bør det startes med antiviral behandling av de alvorligste komplikasjonene (pneumoni, hepatitt, encefalitt etc), da initialt intravenøst (samme dosering som iv behandling hos immunsupprimerte). Zoster oftalmicus bør behandles med antivirale midler og oppfølging hos øyelege.

Vaksine og profylakse; se avsnitt Langvarig feber av ukjent årsak/tilbakevendende feber om vaksiner og avsnitt Varicella, Herpes Zoster hos barn under kreftbehandlingom Vannkopper hos immunsupprimerte

Samhandling

Vannkopper fører sjeldent til innleggelse i sykehus. Evt. innleggelse er stort sett pga. komplikasjoner. Innlagte barn med vannkopper må luftsmitte-isoleres.

Ved herpes zoster hos ellers immunfriske bør lesjonene dekkes med bandasjer og pasienten kontaktsmitteisoleres hvis de blir innlagt sykehus (sjelden nødvendig med innleggelse).

Ved herpes zoster hos immunsvekkede pasienter eller ved disseminert herpes zoster er det en risiko også for luftsmitte og pasienten bør derfor luftsmitte-isoleres. Alternativt innleggelse på enerom på en annen avdeling enn en barneavdeling på samme måte som ved vannkopper (spesielt hvis det er immunsvekkede pasienter på barneavdelingen). Ved herpes zoster hos immunsvekkede vil man vanligvis starte antiviral behandling som raskt vil redusere smittsomhet.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. Treatment of varicella infections. “Up to date” via Helsebiblioteket (2017)
  2. Heininger U, Seward JF. Varicella. Lancet. 2006 ;368:1365-76
  3. Klassen TP et al. Acyclovir for treating varicella in otherwise healthy children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD002980.
  4. Bozzola E et al. Varicella Skin Complications in Childhood: A Case Series and a Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2016; 6;17.
  5. Reis AF et al. Chickenpox and stroke in children: case studies and literature review. Acta Paediatr. 2014;103: e176-80.
  6. Varicella (vannkopper) og herpes zoster (helvetesild) - veileder for helsepersonell. https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/varicella-vannkopper-og-herpes-zost/
  7. https://patient.info/health/chickenpox-in-children
  8. https://www.nhs.uk/conditions/chickenpox/treatment/

Publisert 2006: Claus Klingenberg
Revidert 2009: Claus Klingenberg og Henrik Døllner

3.13 Importfeber

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Henrik Døllner, Ingvild Selvik Ask og John Espen Gjøen

Bakgrunn

Barn av innvandrere, asylsøkere, etnisk norske barn på turistferie og nylig adopterte barn henvises i økende grad til vurdering for feber og andre tegn på infeksjon. Ofte kommer barna til vurdering kort tid etter retur/ankomst til Norge. Flere studier tyder på at minst 50 % av barna erverver en eller flere infeksjoner under reise i tropene. De fleste vil ha luftveis- og tarminfeksjoner som håndteres på vanlig vis, men det kan også ligge en mer eksotisk infeksjon bak. Derfor må utredningen i noen tilfeller være relativt omfattende.
Mikrobiologiske undersøkelser ved lokale laboratorier og universitetsavdelinger er sentrale. Aktuelle spesialundersøkelser kan sendes til Folkehelseinstituttet (www.fhi.no), Folkehelsemyndigheten i Sverige (www.folkhalsomyndigheten.se) og Statens Seruminstitutt i Danmark (www.ssi.dk).

Utover geografiske forhold disponerer langvarig reise (> 4 uker), lav alder og opphold under dårlige bo- og sanitærforhold. Barn i kategorien «Visiting Friends and Relatives» (VFR) er særlig utsatte og det er viktig at disse får adekvate reiseråd i forkant av turen med gjennomgang av vaksinasjon, behov for malariaprofylakse etc.

Innledningsvis bør klinikeren vurdere følgende:

  1. Hvilke infeksjoner er mulige ut fra symptomer, reiseområde, potensiell eksponering og sykdommenes inkubasjonstid? (Se tabell 1 og 2)
  2. Det haster mest å utelukke:Bakterielle infeksjoner inkl. sepsis, meningitt og tyfoidfeber. Malaria forårsaket av plasmodium falciparum.
  3. Hvilke infeksjoner skal behandles, er smittsomme, eller begge deler?

Epidemiologiske kartgir nyttig informasjon. Slikefinnes eksempelvis på Folkehelseinstituttet (www.fhi.no) og CDC (www.cdc.gov) sine hjemmesider. Har pasienten reist i områder hvor det nylig har vært epidemier?

Tabell 1: Inkubasjonstider for de vanligste sykdommer ved importfeber.

Kort <7-14 dager

Intermediær <1 måned

Lang >3-12 måneder

Luftveisinfeksjoner
Gastro-enteritis
Hudinfeksjoner (bit-stikk)
Hepatitt A, C, E Tuberkulose
Malaria Amøbeabscess Amøbeabscess
Dengue feber CMV, EBV Bartonellose
Tyfoidfeber* Marksykdommer HIV, Hepatitt B, C
Difteri Akutt schistosomiasis Rabies
Marksykdommer* Trypanosomiasis Syfilis
Rickettsioser* Malaria Marksykdommer f.eks. cysticerkose, ekinokokkose
Leptospirose* Toxoplasmose Brucellose
Andre arbovirus (.bl.a. TBE, Zika, Chikungunya, West Nile, Japansk encefalitt))   Malaria
    Visceral leishmaniasis

*Har vanligvis <14 dager inkubasjonstid, men kan være lenge. Basert på UpToDate.

Disse hovedgruppene av tilstander sees gjerne:

  1. Luftveisinfeksjoner: En rekke vanlige infeksjoner utløst av luftveisvirus, inkl. influensavirus, herpesvirus (mononukleose), enterovirus, adenovirus samt mykoplasma og andre bakterier. Sjeldnere ses tuberkulose, meslinger eller parasittsykdommer.
  2. Tarminfeksjoner: Utløst av rotavirus, adenovirus og norovirus, E. coli (ETEC, EHEC, EPEC), Shigella, Campylobacter, Salmonella species, Giardia lamblia. Leptospirose kan gi oppkast og diare. Entemoeba histolytica kan gi akutte GI-symptomer, leverabcess mm.
  3. Hudtilstander: Dyrebitt og innsektstikk. Lokale infeksjoner som impetigo (S. aureus, obs MRSA). Kutan larva migrans og skabb. Sjeldnere ses kutan leishmaniasis, difteri. Utslett: Meslinger, røde hunder, dengue, chikungunya (utslett ligner dengue, men pasienten har ofte mer leddsmerter), tyfoid, meningokokker, leptospirose (non-purulent konjunktivitt vanligere enn utslett), rickettsioser (tyfusvarianter og spotted fevers): eschar eller flåttbitt?
  4. Febril systemsykdom:
    Sepsis: Se Akuttveilederen, avsnitt om sepsis og toksisk sjokk-syndrom.
    Malaria: Se avsnitt om Malaria i Generell Veileder.
    Malaria er særlig utbredt i Afrika sør for Sahara, men også i Sørøst-Asia og Sør- og Mellom Amerika. Malaria kan utelukkes dersom symptomene debuterer <7 dager etter den første eksponeringen, og opptrer i 90 % av tilfellene innen en måned etter hjemkomst.Malaria starter gjerne som influensalignende sykdom, og feberkurver og symptomer er ofte ukarakteristiske.  Infeksjoner med Plasmodium vivax og P. ovale er vanligvis mindre dramatiske, og ofte kontaktes lege senere i forløpet. Ved mistanke om malaria må man ta stilling til hvilken profylakse som er brukt samt compliance. Malarone® har ikke effekt ovenfor hypnozoitter av P. vivax eller P. ovale, så residiv kan opptre dersom denne typen malaria kun har blitt behandlet med Malarone®.  
    Tyfoid- og paratyfoidfeber: Særlig etter opphold i Asia. Tyfoidfeber gir oftest gradvise symptomer med slapphet og økende feber, 8-14 dager etter smitte. Symptomene kan være uspesifikke: Magesmerter, hodepine, hoste, nedsatt matlyst og muskel/leddsymptomer. Tyfoidfeber kan gi både obstipasjon og diare. Ubehandlet kan barn bli alvorlig syke med sepsis, CNS-symptomer og tarmperforasjon. Hepatosplenomegali, «relativ bradykardi» og «Rose spots» sees sjeldent hos barn. Tyfoidvaksinen gir bare 70 % beskyttelse mot S. typhi, og ingen beskyttelse mot S. parathyphi.
    Dengue feber: Særlig i Asia/Latin-Amerika. Forekomsten er sterkt økende.Debuterer med symptomer < 2 uker etter retur fra endemisk område. Feber, utslett, muskelsmerter, hodepine, retro-orbital smerte, leddsmerter. Oftest er det 2. gangs infeksjon med Dengue med en ny serotype som fører til et mer alvorlig forløp. Viral hemoragisk denguefeber mistenkes ved hypotensjon, blødninger, blåmerker eller trombocytopeni, og negativ malariautredning.
  5. Andre infeksjoner: Hepatitt A og E (vannbåren), hepatitt B og C (blodbåren/sex), abscesser, HIV, polio, ekinokokker. Vektorbårne sykdommer inkluderer bl.a. rabies, leishmaniasis, trypanosomiasis og en rekke encefalitter (Japansk encefalitt, West Nile feber, tick-born-encefalitt etc). Henviser til referansene.

Tabell 2: Smittemåter, vektorer og geografisk forekomst av infeksjoner og zoonoser som gir feber (med og uten andre symptomer).

 

Smittemåte/vektor

Utbredelse

Malaria

Mygg

Tropiske strøk, spesielt etter reise til Afrika.

Tyfoid feber

Vann-og matbåren (F-O)

Globalt, spesielt etter reise til India/Pakistan/Bangladesh

Denguefeber

Mygg

Tropiske strøk, spesielt etter reise til Asia og Sør-Amerika

Chikungunyavirus

Mygg

Tropiske strøk, men obs også påvist enkelte tilfeller i Frankrike og Italia.

Zika

Mygg

Tropiske strøk, men spesielt nå etter reise til  LatinAmerika.

Rickettsiose

Flått, lus, lopper

Globalt, ulike typer varier med region. Flekktyfus vanligst fra Afrika

Schistosomiasis

Snegler i vann

Globalt, ulike typer. Akutt schistosomiasis vanligst etter reise  til Afrika

Amøbiasis

Vann og matbåren

Globalt

Virale hemoragiske feber

Direkte kontakt

Globalt, obs pågående epidemier

Gulfeber

Mygg

Tropiske strøk i Sør-Amerika og Afrika

Hepatitt

Vann/mat (A,E) Blod (B,C)

Globalt

Trypanosomiasis (Afrikansk)

Tsetsefluer.

Afrika. Den mest akutte formen, T. rhodesiense, forekommer i Øst- Afrika.

Trypanosomiasis (Amerikansk)

Teger («kissing bugs»)

Sør-Amerika

Leishmaniasis, visceral

Sandflue

Globalt også i Sør-Europa

Leishmaniasis, kutan og mucokutan

Sandflue

Midtøsten og Sør- og Mellom-Amerika

Brucellose

Melk, kjøtt

Globalt, også i Sør Europa.

Histoplasmose

Inhalasjon av sporer fra avføring fra dyr

Globalt, obs etter besøk i grotter med flaggermus.

Leptospirose

Vann forurenset av urin fra dyr

Globalt

Rabies

Hundebitt, flaggermusbitt

Globalt

Basert på www.cdc.gov, www.fhi.no.

6. Ikke-infeksiøse årsaker til feber må også vurderes, som juvenil idiopatisk artritt, akutt revmatisk feber, Kawasaki, SLE og lymfom (2).

Symptomer og funn

Feber kan være eneste symptomet. Ofte sees luftveissymptomer, diare og plager fra hud- og bløtdeler, men symptomer fra alle organsystemer inkl. CNS kan forekomme

Diagnostikk og utredning

Anamnese: I hvilke (t) land har barnet vært i løpet av de siste 12 mnd? Formålet med reisen: turist, familiebesøk, opphold i flyktningeleir eller private hjem, bo- og sanitærforhold, opphold i by, på landet og i naturen, ernæring, stikk eller bitt, bading i stillestående ferskvann? Når oppstod symptomene etter potensiell smitte? Hvor lenge har barnet vært sykt? Er barnet basisvaksinert (DTP, MMR, polio, pneumokokk, HiB og rota)? Har barnet fått ekstra vaksiner (hepatitt A/B, tyfoidfeber, meningokokk, gul feber, rabies etc.)? Har barnet fått malariaprofylakse? Hvilken? Compliance? Behandlet/innlagt i besøkslandet? Hvilken behandling?

Klinisk undersøkelse: Se ovenfor under symptomer og funn.

Vi foreslår en «basisutredning» som kan være relevant hos de fleste pasienter, og «aktuelle tilleggsundersøkelser»:

Basisutredning

Blodprøver: Hb, LpK med diff, TpK, CRP, blodgass, glukose, Na, K, (evt. klor/kalsium/fosfat), kreatinin, bilirubin, ASAT, ALAT, GT, LD. (evt. albumin/INR/SR). Malaria antigen hurtigtest og blodutstryk (tykk- og tynn dråpe, gjentas etter 12-24 t. dersom negativ). Blodkulturer!! Gjentas ved febertopper.

Mulig tolkning: Trombocytopeni, leukopeni, hypoglykemi og anemi: malaria (og sepsis). Trombocytopeni og leukopeni: dengue (og sepsis). Ved tyfoidfeber kan man ha enten leukopeni eller leukocytose, et annet hint kan være absolutt eosinopeni.
Eosinofili: Forenlig med invasiv parasittinfeksjon.

Røntgen thorax

Nasofarynksaspirat til luftveisvirus.  Halsdyrking vurderes.

Urinprøve til stix og dyrkning.

Ved avføringsendringer/GI-symptomer: Virale og bakterielle tarmpatogener (Konferer med laboratorium; antigentester og/eller PCR-tester, dyrking, mikroskopi for egg, cyster, parasitter).

Aktuelle tilleggsundersøkelser: (Konfererer gjerne med infeksjonsmedisiner/mikrobiolog)

Dengue hurtigtest: Kan utføres ved flere av de større sykehusene og FHI. NS1-antigen påvises dag 1-9 i sykdomsforløpet. NB! Ved antistoffpåvisning kan IgM tidligst identifiseres etter 4 dager.  

Serologi: Hepatitt A, B, C, E, Epstein-Barr, CMV, AST. Andre virus, bakterier og parasitter etter mistanke: Schistosomiasis, Strongyloides, invasiv amøbesykdom, Rickettsioser, Q-feber, Brucellose, Leptospirose, Ekinokokker.

Andre blodprøver: IGRA og Mantoux-test (se kapittel om Tuberkolose i Generell Veileder: 

Urinprøve: Mikroskopi for egg (Schistostomiasis).

Spinalvæskeprøver: Celler, glukose, protein, virus og bakterier (se Bakgrunn). OBS ved cerebral falciparum-malaria ofte sparsomme funn, men lett økt protein og hvite blodceller kan sees.  

Sputum: Mikroskopi, PCR og dyrking for M. tuberculosis og andre mykobakterier (se kapittel 3.6 Non-tuberculosis mykobakterier).

Billedundersøkelser: Ultralyd abdomen, ECCO cor (Kawasaki, akutt revmatisk feber). Cerebral CT/MRI etc.
Vevsprøver:
Benmarg/lymfeknute/hudbiopsi/leverbiopsi.

Behandling og oppfølging

Vurder først isolering: Behov for luftsmitteisolering (mistanke om tuberkulose, meslinger, vannkopper etc.) eller kontaktsmitteisolering (diare, luftveissekresjon, sårinfeksjon etc.)? Kommer barn direkte fra et annet sykehus utenfor Norden skal de kontaktsmitteisoleres og screenes med henblikk på MRSA, ESBL og VRE.

MRSA: Meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)
ESBL: (https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/esbl-betalaktamaser-med-utvidet-spe/).
VRE:https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/enterokokkinfeksjon-inkl.-vankomyci/.

Ved epidemier som ebola gjelder spesielle retningslinjer.
Behandling ved mistanke om sepsis og meningitt: se kapittel i Akuttveileder. Behandlingen rettes ellers mot sannsynlig diagnose eller påvist agens. Ved antibiotikabehandling må det overveies om sannsynlige agens kan være resistent mot de midlene vi vanligvis velger. De fleste bakterielle gastroenteritter skal ikke behandles med antibiotika, men rehydreres.  Shigellose hos barn er et unntak som ofte behandles med antibiotika. Salmonella enteritidis/typhimurium og campylobakter behandles vanligvis ikke, men kan en sjelden gang utløse sepsis som skal behandles. Tyfoid- og paratyfoidfeber skal alltid behandles og pga. økende ciprofloxacin-resistens anbefales ceftriaxon/cefotaxim inntil resistenssvar foreligger.

Ved dengue feber vær oppmerksom på faren for dengue sjokksyndrom og hemoragi. Ved sannsynlig eller påvist TB, HIV, hepatitt og malaria, se aktuelle kapitler i Generell Veileder (3.5 Tuberkulose, 3.8 Human immunsvikt virus (Hiv), 3.9 Virale hepatitter (A, B og C), 3.14 Malaria.)

Samhandling og behandlingsnivå: Husk at mange importsykdommer skal meldes til smitteansvarlig kommunelege og MSIS (www.msis.no).

Prosedyrer og verktøy

Litteratur

  1. Hagmann S et al. Illness in Children After International Travel: Analysis From the GeoSentinel Surveillance Network. Pediatrics 2010; 2009-1951.
  2. Halbert J. et al. Fever in the returning child traveller: approach to diagnosis and management. Arch Dis Child 2014; 99:938–943.
  3. Simmons et. al. Dengue. N Engl J Med 2012; 366:1423-32.
  4. Sharland M, et al. RCPCH. Manual of childhood infections «The Blue Book» 4. ed. 2016 ISBN 978-0198729228.
  5. Hunziker et al. Profile of travel-associated illness in children, Zürich, Switzerland. J Travel Med 2012; 19(3):158-62.
  6. Herbinger et al. Spectrum of Imported Infectious Diseases Among Children and Adolescents Returning From the Tropics and Subtropics. J Travel Med 2012; 19 (3), 150-157.
  7. Leuthard D et al. Management of Children with Travel-related Illness Evaluated in a Pediatric Emergency Room. Ped Inf Dis J 2015; 34(12):1279-1282.
  8. Krogh K et. al. Tyfoid- og paratyfoid feber hos barn. Tidskr Nor Lægeforen 2005; 125: 1640-2.
  9. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA and Long SS, Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases.30th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015

Publisert 2006: Anna Bjerre og Petter Brandtzæg
Revidert 2009: Henrik Døllner, Anna Bjerre og Petter Brandtzæg

3.14 Malaria

Sist faglig oppdatert: 01.01.2016

Claus Klingenberg, Ingvild Selvik Ask og Kristine Mørch

Bakgrunn

Nesten halvparten av verdens befolkning bor i malariaendemiske områder. WHO estimerte i 2015 at det var 438 000 dødsfall på grunn av malaria; av disse var 306 000 barn i alder < 5 år. Rundt 90 % av dødsfallene forekom i Sub Sahara Afrika.

I Norge er det ca 50-100 tilfeller av malaria årlig, hovedsakelig etter reise til Vest Afrika.

Malaria-parasitten, som tilhører familien protozoa og slekten plasmodium, overføres etter stikk av Anopheles-myggen. Anopheles-myggen stikker hovedsakelig om kvelden og natten (”from dusk to dawn”). I enkelte områder, spesielt i Afrika, er det svært stor sjanse for å bli stukket av infisert mygg hvis man ikke beskytter seg med klær/myggspray/myggnetting.

To hovedtyper av malaria

Man skiller mellom følgende to hovedtyper av malaria

Alvorlig malaria. Forårsakes av Plasmodium falciparum (og knowlesi, samt i sjeldne tilfeller vivax).

  • Inkubasjonstid: 6–14 dager. De fleste får symptomer 7-30 dager etter eksponering. Falciparummalaria kan imidlertid forekomme opptil 3-6 mnd etter eksponering (og i sjeldne tilfeller etter opptil et år), spesielt hvis pasienten har brukt ufullstendig malariaprofylakse.
  • Ingen hypnozoitter (P. falciparum og P. knowlesi), dvs. ingen sene residiv ved fullstendig behandling. Derimot kan man natur­ligvis bli smittet på ny eller få oppbluss etter ufullstendig behandling.
  • Resistens: Klorokin må ikke brukes da P. falciparum er høygradig klorokin resistent.
  • Geografi: Man må i utgangspunktet anta at alle malariatilfeller ervervet i Afrika skyldes P. falciparum.
  • Epidemiologi: I årene 2012-2015 har 37-70 % av importerte malariatilfelle til Norge vært forårsaket av P. falciparum, de resterende har hovedsakelig skyldtes P. vivax. P. knowlesi har foreløpig ikke blitt påvist i Norge.

Godartet malaria. Forårsaket av Plasmodium vivax/ovale/malariae

  • Inkubasjonstid: Stor variasjon, men vanligvis ca. 14 dager for P. vivax og P. ovale og ca. 28 dager for P. malariae. Betydelig lengre inkubasjonstider (> 6 måneder) er ikke uvanlig.
  • Ved P. vivax og P. ovale kan parasitter gå i dvale i leveren (hypnozoitter). Disse kan med­føre sene residiv med symptomer etter mange måneder ev. år hvis det er gitt ufullstendig behand­ling (se under) eller tilkommet spontan bedring uten behandling.
  • Geografi og reistens: Klorokin-resistens er et økende problem ved P.vivax. Dette er utbredt i Papua New Guinea og Indonesia, men det er nå også påvist i de fleste land hvor P.vivax er endemisk (ref. 1-2).

Risikogrupper i Norge

  • Alle barn som nylig har vært i områder med malaria. Obs innvandrerbarn som har vært på besøk i ”hjemlandet” (VFRs; ”visiting friends and family”)
  • Barn som nylig har vært i tropiske områder og får feber skal utredes med tanke på malaria.

Symptomer og funn

Vanligst er feber (uten kjent fokus), feberrelaterte symptomer og nedsatt allmenntilstand. Barn, i motsetning til voksne, har ofte også hoste, magesmerter, oppkast eller diare og kan derfor feilaktig få diagnosen luftveisinfeksjon/gastroenteritt. Hodepine, skjelvinger («chills») og smerter i kroppen kan ligne til forveksling på influensa. Splenomegali sees hos barn som har hatt hyppige reinfeksjoner.

NB. Syklisk feber er typisk ved godartet malaria men ikke ved falciparummalaria.

Alvorlig falciparummalaria

Dette er et kompleks sepsis-lignende syndrom som er definert av følgende hoved symptomer og funn:

  • Nedsatt bevissthet, evt. cerebral malaria (se under)
  • Utmattelse («prostration»). Barnet klarer ikke sette seg opp eller suge melk
  • Acidose: pH < 7,30, BE < -8, laktat > 5 mmol/l. 
  • Multiple krampeanfall (mer enn to per 24 timer)
  • Hypoglykemi (< 2,2 mmol/l)
  • Alvorlig anemi (Hb < 7 g/dl hos barn < 12 år, men kan falle helt ned til 2-3 g/dl)
  • Sjokk/sirkulatorisk kollaps 
  • Respirasjons besvær og hoste (pga. laktacidose, ARDS, pneumoni)
  • Svært høy feber
  • Nyresvikt, lungeødem og gulsott; mindre vanlig hos barn enn hos voksne.
  • Bakteriell superinfeksjon (eks. UVI, pneumoni, sepsis)
  • Parasittemi-verdier > 2 % gir risiko for utvikling av alvorlig malaria selv om pasienten initialt kan synes å være i god allmenntilstand. Parasittemi-verdier > 4 % anses alltid å være alvorlig malaria.

P. knowlesi og en sjelden gang P. vivax og kan forårsake et klinisk bilde med alvorlig malaria, og pasienten skal da behandles på samme måte.

Cerebral malaria

Per definisjon; en bevisstløs pasient med malariaparasitter i blodet og  der koma ikke kan forklares av annen årsak. Langvarige kramper og ev. pareser. Ofte opistotonus og decerebrert/decortikert kroppsstilling. Høy mortalitet (10–30 %). Nevrologisk sekvele hos minst 5–10 % av barn. Obs. diff. diagnosene hypoglykemi, postictal koma etter feberkramper eller meningitt. Skyldes ikke hjerneødem.

Laboratoriefunn ved alvorlig malaria

  • Anemi: Falciparum malaria kan gi uttalt hemolyse og alvorlig anemi. 
  • Leukocytter er ofte normale med normal fordeling, og CRP er ofte bare lett forhøyet, hvis ikke bakteriell superinfeksjon. 
  • Trombocytopeni: Vanlig, også ved ukomplisert malaria.
  • Hypoglykemi: Vanlig hos barn, også før behandling, forverres av kininbehandling. 
  • Laktacidose: Vanlig hos barn, og et alvorlig prognostisk funn.
  • Hemoglobinuri 
  • Hyperparasittemi: > 2-4 % av erytrocyttene inneholder parasitter. 
  • Forhøyet kreatinin
  • Forhøyede leverfunksjonsprøver
  • DIC (sjelden)

Diagnostikk og utredning

  • Anamnese! Husk at malaria kan være årsak til importfeber!
  • Klinisk us.: Uspesifikke funn. Obs. bevissthet (Glasgow coma scale)/respirasjon/sirkulasjon 
  • Tykk og tynn dråpe: Lettest å finne parasitter i tykk dråpe, men tynn dråpe best for artsbestemmelse og angir grad av parasittemi. Tykk/tynn dråpe gjentas minst 3 ganger ved negativ prøve og fortsatt mistanke. De første 3-5 dager av behandling gjentas mikroskopi daglig for å vurdere grad av parasittemi.
  • Antigen-test: Hurtigtest som gir raskt svar. Testene har høyest sensitivitet for falciparummalaria, men er mindre sensitive/spesifikke for non-falciparum malaria. Mikroskopi må gjøres i tillegg for å bestemme prosent parasittemi. Obs falskt negativ antigen-test kan forekomme. 
  • Andre lab.prøver: Hematologi, CRP, hemolyseparametre, nyrefunksjon, leverprøver, blodsukker, blodgass inkl. laktat, blodkultur og DIC status etc. Ingen av disse blodprøvene er diag¬nostisk, men brukes i vurdering av alvorlighetsgrad og overvåking.
  • Spinalpunksjon ved DD cerebral malaria versus meningitt.
  • Ved koma og mistanke om cerebral malaria bør pasienten undersøkes av øyelege med tanke på malaria-retinopati som forekommer hos ca 30%.

Behandling og oppfølging

Alvorlig malaria

Alvorlig malaria/cerebral malaria skal behandles på intensivavdeling. Diskuter/konsulter med leger som har erfaring i behandling av malaria!

  • Intravenøs antimalaria-behandling startes umiddelbart. Dødeligheten stiger markant ved sent innsatt behandling. Artesunat iv i monoterapi er førstevalg både hos barn og voksne.
  • Barn med alvorlig malaria skal også behandles empirisk med bredspekret antibiotika (f.eks cefotaksim) inntil man kan utelukke at det er/har vært en bakteriell infeksjon.
  • Initial klinisk vurdering gjøres som hos andre alvorlig syke barn
  • Respirasjon: Uregelmessig respirasjon kan skyldes komplekse kramper eller økt intrakranielt trykk. Gi O2, sikre luftvei, vurder respirasjonsstøtte. Takypne kan skyldes metabolsk acidose.
  • Sirkulasjon: Ved tegn på sjokk/hypovolemi (nedsatt bevissthet, forlenget kapillær refill, lavt BT) er volumtilførsel viktig, men overvæsking må unngås. Høye laktatverdier gjenspeiler oftere mikrovaskulær obstruksjon (sekvestering) enn hypovolemi.
  • Feber behandles aktivt med paracetamol og/eller ibuprofen.
  • Blodutskiftning: Har tidligere vært benyttet ved alvorlig malaria med høy parasittemi. Anbefales i dag ikke lenger brukt rutinemessig fordi man ved artesunatbehandling får raskt parasittdrap slik at blodutskifting blir mindre aktuelt.
  • Blodtransfusjon: Veiledende grense er Hb < 6-7 g/dl og/eller ved hjertesvikt.
  • Alvorlig nyresvikt: Hemofiltrasjon påvirker ikke kinin- eller artesunat-utskillelse og er mere virksomt/assosiert med lavere mortalitet enn peritoneal dialyse
  • Hypoglykemi: Blodsukker kontrolleres initialt hver 4. time pga fare for hypoglykemi. Kinin øker risiko for hypoglykemi; gi glukose vedlikeholdsvæske mellom kinin infusjoner, hvis dette medikamentet benyttes.
  • Kramper: Behandles etter vanlige retningslinjer. Krampeprofylakse anbefales ikke.
  • Cerebral malaria skyldes ikke økt intrakranielt trykk, og steroider eller heparin er kontraindisert.
  • Eventuelt økt intrakranielt trykk behandles etter vanlige retningslinjer.
  • Ingen dokumentert effekt av støttebehandling med steroider.

Antimalaria-behandling ved alvorlig falciparum malaria:

NB. Effektiv medikamentell behandling skal gi en 75 % reduksjon i parasittemi innen 2 døgn!

Førstevalg: Artesunat iv i monoterapi

Artesunat gir raskt parasittdrap og motvirker at parasittene kiler seg fast i mikrosirkulasjonen (sekvestrering) og forårsaker organsvikt. Dødelighet av alvorlig falciparummalaria er lavere ved artesunat-behandling sammenliknet med kinin-behandling, både hos voksne og barn (ref 4-6). Artesunat har lite bivirkninger, i motsetning til kinin. Artesunat er derfor anbefalt som førstevalg i behandling av alvorlig malaria. Artesunat (og kinin) finnes kun på registreringsfritak, men alle norske sykehus bør ha dette på lager. Hvis artesunat ikke kan skaffes skal imidlertid behandlingen aldri utsettes i påvente av at artesunat anskaffes. Man starter da med kinin intravenøst hvis det er kun det man har tilgjengelig!

Dosering

  • Barn > 20 kg: Artesunat i.v. 2,4 mg/kg umiddelbart, videre etter 12 og 24 timer og deretter hver 24 time i maksimalt 5 dager.
  • Barn < 20 kg: Artesunat i.v. 3,0 mg/kg umiddelbart, videre etter 12 og 24 timer og deretter hver 24 time i maksimalt 5 dager.

Overgang til peroral behandling med en full behandlingskur med artemeter-lumefantrin eller atovakvon-proguanil, når pasienten kan svelge tabletter. Langvarig intravenøs behandling bør unngås hvis mulig pga potensielle bivirkninger, og mer enn 1-2 døgn iv er vanligvis ikke nødvendig: Opptil ca 4 ukeretter avsluttet behandling med iv artesunat kan det oppstå en «forsinket hemolyse», spesielt hos de som hadde høy parasittemi. Det anbefales derfor rutinemessig å kontrollere hemoglobin ca 14 og 28 dager etter avsluttet behandling samt å informere foreldrene om mulige symptomer på anemi.

Alternativ: Kinin dihydroklorid

Dosering: Ladningsdose 20 mg/kg som infusjon over 4 timer, deretter 10 mg/kg x 3, som langsom infu¬sjon over 4 timer. Hver kinin-dose blandes ut med 10 ml/kg glukose 5 %. Pga. fare for hypoglykemi er det viktig med blodsukkerovervåking. Kinin kan medføre hyperinsuli-nisme. Hvis man må fortsette med kinin iv lenger enn 48 timer reduseres dosen med 1/3; dvs. kinin 10 mg/kg x 2.

Overgang til peroral behandling med en full behandlingskur med artemeter-lumefantrin eller atovakvon-proguanil, når pasienten kan svelge tabletter.

Ukomplisert P. falciparum malaria (parasittemi < 2-4 % og i god allmenntilstand)

Alternativ A: Artemeter 20 mg + lumefantrin 120 mg (= 1 tbl. Riamet®)

Riamet® anses av mange eksperter som førstevalg ved ukomplisert malaria, men finnes kun på registreringsfritak.

Dosering (alltid totalt 6 doser i løpet av 60 timer):

  • >   35 kg:  4 tabl. initialt, deretter 4 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.
  • 25-35 kg:  3 tabl. initialt, deretter 3 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.
  • 15-24 kg:  2 tabl. initialt, deretter 2 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.
  •   <  14 kg:  1 tabl. initialt, deretter 1 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.

Tas fortrinnsvis sammen med fet mat (f.eks fløteis) for å bedre absorpsjon. Gir lite bivirkninger.

 

Alternativ B: Atovakvon-proguanil (Malarone®/Malarone Junior®)

Det er lang erfaring med bruk av Malarone® i behandling av ukomplisert malaria og det anses som effektivt selv om parasittdrapet er langsommere enn ved bruk av Riamet®. Malarone® er registrert i Norge.

Dosering (en gang daglig i 3 dager):

  • 5-8 kg:     Malarone Junior ® 2 tbl x 1 i 3 dager
  • 9-10 kg:   Malarone Junior ® 3 tbl x 1 i 3 dager
  • 11-20 kg: Malarone®  (voksen) 1 tbl x 1 i 3 dager
  • 21-30 kg: Malarone®  (voksen) 2 tbl x 1 i 3 dager
  • 31-40 kg: Malarone®  (voksen) 3 tbl x 1 i 3 dager
  • 40 kg:      Malarone®  (voksen) 4 tbl x 1 i 3 dager

Sjelden bivirkninger (magesmerter, kvalme, hodepine) av behandlingen. Ved oppkast innen 1 time etter inntatt tablett gjentas dosen.

Malarone junior®: 1 tbl inneholder Atovakon 62,5 mg + Proguanil 25 mg

Malarone® (voksen): 1 tbl inneholder Atovakon 250 mg + Proguanil 100 mg

Godartet (P. vivax/P. ovale/P. malariae/knowlesi) malaria

Behandling av godartet malaria har tradisjonelt vært med klorokin/hydroksyklorokin, og i tillegg primakin ved P.vivax/ovale. Det er imidlertid økende klorokin-resistens i mange områder av verden. Hvis det er mistanke/mulighet for klorokin-resistens (ut ifra epidemiologisk kunnskap og eventuell pro­fylaksesvikt) vil behandling med Malarone® eller Riamet® være aktuelle og gode alternativer til klorokin/hydroksyklorokin. Ved den minste tvil om malaria species velger man også Malarone eller Riamet for å dekke for mulig falciparum. Behandling med Malarone® eller Riamet® ved P.vivax/ovale må også etterfølges av primakin, se under.

Alternativ A: Behandling når det ikke er mistanke om klorokin-resistens

Hydroksyklorokin tabletter (Plaquenil®) a 200 mg (= 155 mg base).

Dosering (angitt i mg base): Straks 10 mg/kg. Etter 6–8 timer 5 mg/kg. De følgende 2 dager gis daglig 5 mg/kg. Totaldose 25 mg/kg.

NB. Klorokin og hydroksyklorokin er klinisk ekvivalente i malariasammenheng.

Alternativ B: Behandling ved usikkerhet om speciesdiagnosen eller mistanke/mulighet for klorokin-resistent P. vivax

Malarone® eller Riamet® i samme dosering dosering som ved ukomplisert P. falciparum malaria (se over).

Primakin

I tillegg til hydroksyklorokin eller Malarone® eller Riamet® må pasienter med vivax og ovale malaria behandles med primakin for å forhindre residiv/utrydde hypnozoitter i leveren. Primakin kan forårsake alvorlig  hemolyse hos pasienter med Glukose-6-fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel, og blodprøve mtp dette skal derfor alltid tas tidlig i forløpet, og før oppstart primakin. Primakin-behandling har best effekt hvis det gis samtidig med klorokin, men av  praktiske grunner blir det ofte først startet når G6PD svaret foreligger og dermed etter at klorokinbehandlingen er avsluttet.

Dosering primakin

  • Vivax malaria: 0,5 mg/kg x 1 i 14 dager
  • Ovale malaria: 0,25 mg/kg x 1 i 14 dager
  • Ved G6PD mangel (mild form): 0,5-0,75 mg/kg en gang i uken i 8 uker.
  • Ved alvorlig G6PD mangel skal ikke primakin benyttes. Diskuter med infeksjonsmedisiner med kompetanse på malaria.

Profylakse mot malaria

Ved reise til område med malaria er profylakse obligatorisk.

  • Viktigst er å beskytte mot myggstikk (myggnett, myggolje, bekledning). Husk at malariamyggen stikker helst om kvelden og natta.
  • Medikamentell profylakse, se anbefalinger fra Folkehelseinstituttet (1).

Prosedyrer og verktøy

Referanser og litteratur

  1. WHO. World Malaria Report 2015. http://www.who.int/malaria/publications/world-malaria-report-2015/report/en/
  2. Malaria - veileder for helsepersonell. https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/malaria---veileder-for-helsepersone/ (oppdatert mars 2016)
  3. Lalloo DG, et al. UK malaria treatment guidelines 2016. J Infect 2016; 72: e635-49
  4. Dondorp A,  et al. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria (SEAQUAMAT): a randomised trial. Lancet 2005; 366: 717-25.
  5. Dondorp A, et al. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet 2010; 376: 1647-57.
  6. Sinclair D, et al. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6. CD005967.
  7. Mørch K, Myrvang B. Medikamentell behandling av malaria i Norge. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 664-7 (fin norsk oversikt, men primært om voksne)
  8. UpToDate. Søkeord ”severe malaria” og ”uncomplicated malaria”.
  9. Kiang KM, et al. The treatment of imported malaria in children: an update. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:7–15
  10. WHO. Guidelines for the treatment of malaria. Third edition. 2015.  

Publisert 2006: Claus Klingenberg, Bjørn Myrvang og Petter Brandtzæg
Revidert 2009: Claus Klingenberg og Kristine Mørch

3.15 Langvarig feber av ukjent årsak

Sist faglig oppdatert: 01.01.2017

Anastasios Smyrnaios og Trond Flægstad

Bakgrunn

Langvarig feber av ukjent årsak defineres oftest som feber (kjernetemperatur >38,0oC) som varer minst 8 dager, uten klar årsak. Det er viktig at man helt fra starten prøver å klargjøre hvorvidt det dreier seg om reell langvarig feber eller om flere sekvensielle infeksjoner. Differensialdiagnoser hos pasienter med langvarige feberepisoder er mange, men årsakene kan deles inn i 5 hovedgrupper: Infeksjon, malignitet, autoimmunitet, andre årsaker og ukjent årsak (tabell 1). En stor andel av pasientene (over halvparten ifølge noen studier) tilhører den siste gruppen. Det antas at de fleste av disse pasientene har langvarige virale infeksjoner eller atypiske bakterielle infeksjoner.    

Tabell 1 (modifisert fra ref. 1,4,5)

Bakterielle infeksjoner

  • Abscess, mastoiditt, osteomyelitt/spondylodiskitt, pneumoni, pyelonefritt, endokarditt og sinusitt.
  • Tuberkulose og andre mykobakterie-infeksjoner
  • Borelliose, tularemi
  • Salmonellose, bartonella (cat scratch disease), brucellose,  leptospirose, tyfoid feber (Obs reise)

Virale infeksjoner

Adenovirus, CMV, Enterovirus, EBV, Hepatitt virus, HIV, HSV

Andre infeksiøs årsaker

Malaria, rickettsia, toxoplasmose, ehrlichose

Neoplasmatiske sykdommer

Leukemi, lymfom, langerhanscelle histiocytosis (LCH), nevroblastom, sarkom etc.

Inflammatoriske og autoimmune sykdomme

Kawasaki, systemisk barneleddgikt (systemisk JIA) og andre barnerevmatologiske tilstander (juvenil SLE, dermatomyositt, vaskulitt), inflammatoriske tarmsykdommer (Ulcerøs kolitt, Crohns sykdom)

Annet

Hypertyreose, subakutt tyroiditt, diabetes insipidus, cerebral feber, medikamentell feber, Münchausen syndrome by proxy, primær eller sekundær immunsvikt av T- og/eller B-celler, periodiske feber syndromer (se avsnitt 4.6 Autoinflammatoriske sykdommer), hematom.


Diagnostikk og utredning

Anamnese/klinisk undersøkelse

  • Kartlegg feberepisoder (hvordan er temperaturen målt? varighet av feber, hvor høy? Regelmessig mønster (periodisitet) osv.)
  • Ledsagende symptomer
  • Tidligere feberepisoder og infeksjoner
  • Effekt av tidligere behandling
  • Eksponering (reising, rå mat, dyr, pasienter med smittsomme sykdommer, insekt-/flåttbitt, transfusjoner, tidligere operasjoner, medikamenter osv.)
  • Vekst
  • Etnisitet
  • Detaljert klinisk undersøkelse (utslett, lymfeknuter, bihuler, slimhinner, undersøkelse av ledd, gynekologisk undersøkelse av jenter som har debutert seksuelt, genitalia, rektal eksplorasjon). Det er hensiktsmessig at pasienten undersøkes ved pågående feber.

Supplerende undersøkelser

  • Blodprøver: Hemoglobin, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, blodutstryk, SR, CRP, ALAT, ASAT, albumin, kreatinin, blodkultur og serum til nedfrysing.
  • Urinprøver: Urin stix, urindyrkning
  • Røntgenundersøkelser: Rtg thorax.

Videre diagnostikk basert på klinisk mistanke: Quantiferon test, serologi (EBV, CMV, Bartonella, Borrelia, Brucella, Toxoplasma, Tularemi, HIV), avføringsprøver, ANA, ANCA, TSH, FT4, beinmargsaspirasjon, ekkokardiografi, bildediagnostikk avhengig av klinisk mistanke (CT bihuler, ultralyd/CT abdomen osv.).

Behandling og oppfølging

Som regel anses det som lite hensiktsmessig å bruke empirisk antimikrobiell behandling hos pasienter med langvarig feber, med mindre det er mistanke om alvorlig infeksjon (Malaria, Tyfoid-feber, Tuberkulose).

Dersom initial utredning ikke avdekker noen årsak til feberen og pasienten fremstår i god allmenntilstand, kan oppfølging skje poliklinisk med ny time etter noen få dager. Det er viktig at anamnese og klinisk undersøkelse repeteres hver gang pasienten kommer til kontroll! Basale blodprøver skal også gjentas og nye blodprøver skal tas basert på klinisk mistanke. Det er nyttig at foreldrene skriver temperaturdagbok og at de har det med seg når de kommer til kontroll. Man bør vurdere innleggelse på sykehus for pasienter som er i redusert allmenntilstand, for utredning av feber som har vart lenge (flere uker) og hvis det anses som nødvendig å observere pasienten i en kort periode.

Prosedyrer og verktøy

 Litteratur

  1. Pediatric fever of unknown origin. Pediatrics in Review 2015; 36.
  2. Prolonged and recurrent fevers in children. J Infect 2014; 68: 83-93.
  3. Fever of unknown origin: a diagnostic approach to this vexing problem. Clin Pediatr 2010; 49: 207-13 
  4. Fever of unknown origin in children: Evaluation. UpToDate. Oktober 2017.
  5. Pyrexia of unknown origin. Manual of Childhood Infections, The Blue Book (4 ed.)

Publisert 2006: Trond Flægstad
Revidert 2009: Trond Flægstad

 

3.15.1 Langvarig feber av ukjent årsak

Infeksjonssykdommer

  • Bakteriell endokarditt
  • Urinveisinfeksjon
  • Abscess i buken
  • Spondylodiskitt
  • Osteomyelitt

Spesifikke infeksjoner

  • Cat-scratch disease (Bartonella henslae)
  • Lyme sykdom
  • Salmonella, Yersinia, Campylobacter-infeksjon
  • Brucellose
  • Leptospirose
  • Kronisk meningokokkemi
  • Syfilis
  • Tuberkulose og andre mykobakterie-infeksjoner
  • Malaria, parasitt-infeksjoner
  • Virusinfeksjoner (EBV, HBV, HIV, parvovirus)

Immunsviktsykdommer  

  • Primær eller sekundær immunsvikt av T- og/eller B-celler
  • Syklisk nøytropeni
  • AIDS

Inflammatoriske og autoimmune sykdommer

  • Systemisk barneleddgikt (JIA)
  • Bindevevssykdommer (SLE, dematomyositt, vaskulitt)
  • Inflammatoriske tarmsykdommer (Ulcerøs kolitt, Crohns sykdom)
  • Hemofagocytisk syndrom

Periodisk feber med aftøs stomatitt, faryngitt og adenopati (PFAPA)

Neoplastiske sykdommer

  • Leukemi, lymfom
  • Langerhans histiocytose

Annet

  • Dehydrering
  • Heteslag
  • Medikament-feber
  • Cerebral feber

3.15.2. Syndromer med tilbakevendende feber

Familiær middelhavsfeber (FMF) er karakterisert av korte, gjentatte perioder med smertefull perito­nitt, plevritt og feber, men episodene har ikke et fast intervall.

Hyper IgD syndrom har gjentatt feber som vanligvis har forskjellig intervall, utslett, abdominal­symptomer, og økt IgD-nivå i serum (undersøkes av Rikshospitalets immunologiske avdeling).

Systemisk juvenil idiopatisk artritt (Systemisk JIA/Still) har høge febertopper, generell lymfekjertel­svulst, forstørret lever og milt, og artritt. Feberen kan ubehandlet vare i måneder.

Syklisk nøytropeni er karakterisert av episoder med feber, aftøse sår, faryngitt, lymfekjertelsvulst, bakterielle infeksjoner og nøytropeni som opptrer med 21-24 dagers intervall.

Tumornekrosefaktor reseptor-assosiert peridodisk syndrom er en autososmal dominant tilstand med feber som varer uker  til dager. Muskelsmerter, pseudocellulitt, konjunktivitt og periorbitalt ødem kan være assosiert med feberen.

Peridodisk feber med aftøs stomatitt, faryngitt og adenitt (PFAPA) kommer med faste intervaller, hvor det plutselig opptrer feber over 39 grader som varer 3-6 dager. CRP er oftest kraftig økt. Allmenntilstanden er god, og pasienten er fullstendig frisk mellom episodene. Dersom man er rimelig sikker på at pasienten feiler dette og ikke har noen annen årsak til feberen, kan det gis prednisolon 1 mg/kg ved starten av et anfall og ev. dagen etter. Pasienten skal da vanligvis bli feberfri, selv om dette dog ikke er patogno­monisk for PFAPA. Bruk av prednisolon er noe omdiskutert da enkelte mener at det kan medføre at feberen vender raskere tilbake. Tonsillektomi må også vurderes som aktuell behandling.

Tabell 2: Sammenlikning av tilstander med periodevis feber

 

PFAPA

FMF

Hyper IgD

Syst. JIA

Syklisk nøytropeni

Start før 5 års alder

Vanlig

Uvanlig

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Lengde av feber­perioder

4 dager

2 dager

4 dager

> 30 dager

3 dager

Intervall mellom feberperiodene

2-8 uker

Uregelmessig

Uregelmessig.

18-24 dager

21-24 dager

Andre symptomer

Aftøs stomatitt faryngitt adenitt (hals)

Smertefull plevritt peritonitt

Leddsmerter magesmerter diare, utslett forstørret lever og milt

Utslett, artritt generell lymfade-nopati, forstørret lever og milt

Faryngit, aftøs sto-matitt, sjeldne bakte-rielle infeksjoner

Etnisk/geografi

Ingen

Middelhavet

Nederland

Ingen

Ingen

Spesielle laborato­rieprøver

Ingen

Genetisk

Økt IgD

 

Syklisk nøytropeni

Sekvele

Ingen

Amyloidose

Ingen

Polyartritt

Kronisk gingivitt

Diagnostikk og utredning

Forslag til første utredning:

Blodprøver: Hemoglobin, hvite, nøytrofile granulocytter, lymfocytter med CD4 og CD8, blodutstryk, trombocytter, senkning, CRP, IgG, IgM, IgA.

Ev. kontroll av nøytrofile 2-3 ganger i uken over en periode (4 uker)  for å utelukke syklisk nøytropeni

ALAT, ASAT, LDH.

Blodkultur x 3 uten antibiotikabruk

ANA, ANCA

Serologi for EBV, CMV, HIV

Urinprøve: stix, ev. dyrkning

Rtg thorax, ultralyd abdomen

Mantoux test/Quantiferontest

Ev. beinmargsaspirasjon

Samhandling

Fastlegen vil kunne gjøre den initiale utredningen, og henvise til barneavdeling dersom det ikke er åpenbart hva som feiler pasienten. Videre oppfølging bør kunne skje i et samarbeid.

Litteratur

  1. Periodic fever syndromes in children. J Pediatr 1999; 135, 15-21.
  2. Fever without apparent source on clinical examination, Curr Opinion Pediatr 2003; 15,112-20.
  3. Overt and occult rheumatic disease: the child with chronic fever. Best Practise & Res Clin Rheumatol 2002;16, 443-69
  4. Regelmessige episoder med høy feber hos liten gutt. Tidskr Nor Lægeforen 2007; 127, 1662-3.
  5. Periodisk feber-syndrom hos barn.  Tidskr Nor Lægeforen 2007; 127, 1651-3.

3.16 Primær immunsvikt

Sist faglig oppdatert: 01.01.2019

Tore G. Abrahamsen, Hans Christian Erichsen og Henrik Døllner

Bakgrunn

Medfødt immunsvikt (Primary immunodeficiency - PID) er en heterogen gruppe av sjeldne sykdommer som hovedsaklig kjennetegnes ved infeksjoner og økt infeksjonstendens. Det er også overhyppighet av autoimmunitet/inflammasjon og malignitet, særlig hos eldre barn.

Tilstandene forårsakes av medfødte mutasjoner i gener som er viktige for immunsystemets funksjon. Man har ikke identifisert sykdomsgen ved alle tilstandene, men over 300 ulike sykdomsgener er i dag kjent. De senere år er det ved bruk av eksomsekvensering og genpaneler blitt beskrevet en rekke gener og helt nye PID-tilstander.

Hver for seg er PID-tilstandene sjeldne, men til sammen er PID-gruppen stor og utgjør mer enn 500 pasienter i Norge. Noen av tilstandene er svært alvorlige og livstruende tidlig i løpet av første leveår, mens andre kjennetegnes ved noe økt infeksjonstendens. I Norge har man de siste årene diagnostisert rundt 60 forskjellige PID-tilstander. De «hyppigste» man har sett er: Alvorlig kombinert immunsvikt (SCID), Ataksia teleangiektasia, DiGeorge syndrom, Brutons agammaglobulinemi, CVID/IKAROS, kronisk granulomatøs sykdom (CGD), alvorlig kronisk neutropeni (SCN), STAT1 svikt og komplementfaktor 2 svikt.

Symptomer og funn

Tenk mulig immunsvikt hos barn med hyppige bakterielle, alvorlige/livstruende infeksjoner eller infeksjoner med uvanlige/apatogene mikrober. Videre ved infeksjoner med atypisk lokalisasjon, dårlig effekt av standard antibiotikabehandling, gjentatte hudabscesser eller abscess(er) i indre organer.

I tillegg vil barn med PID ofte ha dårligere lengde- og vektutvikling, vise generell mistrivsel og de kan ha mye hudvorter og kronisk diaré. PID kan også være bakenforliggende årsak ved autoimmune sykdommer og kreft. Imidlertid kan listen over symptomer og tegn på PID gjøres mye lengre: cytopenier, kronisk inflammatorisk tarmsykdom-IBD (særlig hos små barn, 30% av barn < 2 år ved debut av IBD, har primær immunsvikt), interstitiell lungesykdom, progressiv nevrologisk sykdom, periodevis feber, hemolyse etc. 

Invasive pneumokokkinfeksjoner er i dag blitt sjeldnere pga vaksinering. Hos barn som allikevel får slike infeksjoner (sepsis, meningitt, artritt) bør man vurdere utredning mtp komplement faktor 2 eller 3 svikt og/eller lave immunglobulinverdier (B-celle svikt).

Tabell 1: Klinisk presentasjon med MULIG primær immunsvikt

Klinisk presentasjon Vurdering
Alle barn: Residiverende øvre og nedre bakterielle luftveisinfeksjoner. Oftest spesifikk antistoffmangel eller komplementsvikt.
Spedbarn: «Faltering growth», gjentatte infeksjoner, hyppige bronkiolitter, betydelig diaré, alvorlig dermatitt. Oftest T-lymfocyttsvikt (SCID = Severe Combined Immunodeficiency) som er en Ø-HJELP situasjon.
Residiverende pyogene infeksjoner; hud og slimhud inkl. after, analfissur- eller fistel, abscesser og andre uvanlige infeksjonslokalisasjoner, sen reparasjon av navlestump. Oftest fagocyttsvikt som kronisk granulomatøs sykdom (CGD), alvorlig kronisk nøytropeni eller leukocytt adhesions defekt (LAD).
Uvanlige/opportunistiske infeksjoner, uvanlig alvorlig forløp av infeksjoner. Oftest T-lymfocyttsvikt.
Residiverende infeksjoner med samme patogen. Få har immunsvikt, type immundefekt vil avhenge av patogen.
Autoimmune sykdommer, syndromer og angioødem. Avhengig av tilstand.

Tilpasset fra retningslinjer utgitt av European Society for Immunodeficiencies.

NB. Det er viktig å overveie andre og vanligere årsaker til økt infeksjonstendens:

  • Fremmedlegemer som kateter, tube og osteosyntesematerialer.
  • Anatomiske forandringer pga. medfødte misdannelser eller etter sykdom, skader og kirurgi.
  • Ervervet nedsatt infeksjonsforsvar (sekundær immunsvikt) ved mange onkologiske tilstander eller pga. medikamenter, særlig immunosuppresiva, ved kroniske lungesykdommer, cystisk fibrose, Downs syndrom, nyre- eller leversvikt, AIDS etc.

B CELLE (HUMORALE) DEFEKTER

IgG, IgA og IgM konsentrasjonen endres i løpet av barneårene. Se avsnitt 1.6 for referanseverdier hos barn. OBS: Man kan ha lekkasje av immunglobuliner, særlig IgG, ved tarmsykdom eller nyresykdom. Tapes parallelt med albumin. Kontrolleres med serum albumin.

Common variable immunodeficiency (CVID)

Dette er den vanligste formen for alvorlig antistoffmangel hos eldre barn (> 8 år), men kan debutere fra 2-års alder.

  • Bakterielle luftveisinfeksjoner, autoimmune sykdommer inkl. autoimmun hemolytisk anemi (DAT positiv), gastrointestinale symptomer og leversykdommer, ofte fra tenårene.
  • Nedsatt IgG og IgA, lav til normal IgM.
  • Manglende vaksinerespons (antistoffer mot tetanus/difteri og pneumokokker). Testes ved vaksineavdelingen FHI.

X-bundet agammaglobulinemi (XLA/Brutons agammaglobulinemi)

Bakterielle luftveisinfeksjoner fra 3-18 mnd. alder.

  • Manglende tonsiller. Nedsatt IgG, IgM, IgA og IgD.
  • Nedsatt antall B-lymfocytter, normalt antall T-lymfocytter.
  • Ofte en positiv familieanamnese.
  • Mutasjon BTK: påvises enten ved enkeltgentest eller ved genpanel.

Nedsatt konsentrasjon av IgG subklasser

Dette er vanlig og det er uklart om det har noen klinisk betydning. 

IgG2-svikt kombinert med IgA mangel vil kunne disponere for infeksjoner med kapselkledde bakterier. Pneumokokk-antistoffer er oftest av IgG2 type.

Selektiv IgA mangel

Dette forekommer hos 1:700 og er vanligvis uten symptomer.

Obs. kombinasjon av IgA mangel med cøliaki, med hypotyreose, med diabetes mellitus type 1 og med Downs syndrom.

T CELLE (CELLULÆRE) DEFEKTER

22q11 delesjonssyndrom (DiGeorge syndrom / Velocardiofacialt syndrom).

Ca. 20 % av pas. har tymus hypoplasi, men mindre enn 1% har tymus aplasi.

  • Hjertefeil (konotrunkale), otitter, pneumonier, diare, ernæringsproblemer, forsinket psykomotorisk utvikling, særlig språk, ADHD/ADD, risiko for psykoseutvikling i voksen alder.
  • Hypokalsemi, lymfopeni, nedsatt T-lymfocytt-antall/funksjon. 
  • Genanalyse bekrefter diagnosen: Enten MLPA (målrettet og billig analyse ved klinisk mistanke) eller mikromatrisbasert kopitallsanalyse (SNP/CGH array) ved mer generell utredning av forsinket utvikling og lette dysmorfe trekk.
  • Dette er av de hyppigste mikrodelesjonssyndromer med en forekomst på 1:4000 og > 200 pasienter under behandling i Norge. En del pasienter fanges opp ved diagnostikk i forbindelse med påvisning av medfødt hjertefeil.
  • Graden av immunsvikt varierer

Medfødt tymusaplasi behandles med tymustransplantasjon.

Se også Veileder for oppfølging ved velocardiofacialt syndrom, Hdir 2011

Kronisk mukokutan candidiasis (CMC)

Kroniske sopp infeksjoner (hud, munn/øsofagus og negler). Det finnes flere typer som hver har sine særtrekk. Den vanligste form for CMC er forårsaket av STAT1 (signal transducer and activator of transcription) GOF (gain of function) mutasjoner. Nedarves autosomal dominant. Ofte ingen klare utfall i immunologiske parametre; IgG med subklasser, IgA, IgM og IgE er normal. Det er også normalt antall lymfocytter med subtyper.

  • Candida infeksjoner, vanligvis overfladiske som aftøs stomatitt, trøske, øsofagitt, intertrigo, andre dermatofytter, invasive soppinfeksjoner.
  • Lungeinfeksjoner, sinusitter, otitter, hudinfeksjoner etc.
  • Hud (mollusker, vorter), munnhule (herpes simplex).
  • Hypotyreose, diabetes mellitus, vitiligo, alopecia, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun hemolytisk anemi og autoimmun trombocytopeni.
  • Cerebrale/ekstracerebrale aneurismer, benigne og maligne svulster.

Behandling av CMC: Nystatin lokalt eller fluconazol systemisk (obs resistensutvikling). Ellers standardbehandling for de foreliggende kliniske situasjoner.

Hyper IgE syndrom, DOCK8 svikt og STAT3 svikt kan også gi CMC og behandlingen vil være som ved annen CMC.

Autoimmunt polyendokrint syndrom (APS) type 1

  • Klassisk triade: CMC, hypoparatyreoidisme og binyrebarksvikt.
  • Diagnose: Autoantistoffer mot IL-17 og mot interferon omega (testes ved Haukeland universitetssykehus).  Mutasjoner i AIRE (autoimmune regulator) genet.

KOMBINERTE T og B CELLE DEFEKTER

Severe combined immunodeficiency (SCID)

Det finnes flere enn 20 genetiske varianter. Nasjonal SCID screening av nyfødte startet 1. januar, 2018.  Det vil forhåpentligvis gjøre at disse barna vil bli oppdaget før de blir syke hvilket vil bedre deres prognose betydelig.  Se for øvrig egen prosedyre for positiv SCID screening (referanse).

Hvis barnet ikke skulle bli plukket opp på screening (f eks Ligase 4 svikt, Zap70 svikt, etc.):

  • Debut alder mellom 6 og 18 mndr for denne spesielle gruppen, nedsatt trivsel med dårlig vektoppgang, residiverende bronkiolitt, diare og alvorlige infeksjoner.
  • Agammaglobulinemi.
  • Lymfopeni, manglende T- lymfocytter og eventuelt også B-lymfocytter og NK-celler.
  • Pneumoni med Pneumocystis jiroveci (surstofftrengende!).
  • Forebyggende behandling: IVIG, trimetoprim-sulfa, aciklovir og flukonazol før hematopoetisk stamcelle transplantasjon (HSCT).

Hyper IgM syndrom

Det finnes flere varianter (CD40 ligandsvikt, AID svik etc.).

  • Debut før 2 års alder, bakterielle luftveisinfeksjoner og opportunistiske infeksjoner.
  • Høy/normal IgM, manglende IgG og IgA. Ikke sjeldent neutropeni.
  • Siden CD40 ligand er en T-celle svikt med mulighet for Pneumocystis jiroveci pneumoni, er forebyggende trimetoprim-sulfa nødvendig før sikker diagnose.
  • Genpanelanalyse vil kunne bekrefte tilstanden.

X - bundet lymfoproliferativ sykdom (XLP).

  • Hypogammaglobulinemi.
  • Manglende evne til å takle herpesvirus, særlig Ebstein-Barr virus (EBV) infeksjoner.
  • Mer enn 50% av pasientene vil utvikle HLH (hemofagocytisk lymfohistiocytose) med høy ferritin og cytopenier (se referanse 9 om HLH).
  • Kan debutere med HLH, lymfom eller hypogammaglobulinemi.
  • Kan påvises ved sikkert genavvik i et at de to genene for XLP.

Ataxia telangiectasia (AT).

  • Progressiv ataksi fra 1½ års alder, telangiektasier (øyne og hud, særlig på skuldre) fra 4-5 års alder.
  • Tilstanden arves autosomalt recessivt og skyldes genavvik i ATM-genet. Selv om noen AT-tilfeller kan oppdages på SCID-screeningen pga lavt antall T-celler, så har ikke barnet alvorlig immunsvikt, det er den nevrodegenerative tilstanden som dominerer.
  • Økt verdi av alfaføtoprotein (alle med AT har høye verdier).
  • Ofte IgA mangel, lav IgG2 (pneumokokkantistoffer) og lav IgE (selv ved allergi). Kan ha høy IgM.
  • Ofte lavt antall B- og T-lymfocytter, men lite kliniske tegn på infeksjonstendens, og AT er ikke en alvorlig immunsvikt
  • Kan få levende vaksine slik som MMR, varicella, rotavirus, men anbefales unngå BCG.
  • Sinusitter og pneumonier, kan utvikle seg til kronisk lungesykdom
  • Mollusker og vorter vanlig. Vær obs på utvikling av granulomer i hud, granulomene kan skyldes reaktivering rubellavirus fra MMR-vaksine.
  • NB Ekstrem radiosensitivitet.
  • 10-20% av pasientene vil utvikle kreft; lymfomer og akutte leukemier er klart hyppigst.
  • Sikkert sykdomsgivende genavvik i ATM bekrefter sykdommen.
  • Henvis foreldre til genetisk veiledning ved diagnose pga gjentagelsesrisiko.
  • Finnes ikke behandling for den fremadskridende nevrodegenerative tilstanden.
  • Immunsvikten kan behandles med
       o   Forebyggende antibiotika for eksempel azitromycin i ½ dose x 3/uke.
       o   Noen har nytte av subkutan immunglobulin-behandling.

Wiskott-Aldrich syndrom.

Triade: Eksem, bakterielle infeksjoner og blødningstendens

  • Få og små trombocytter (lavt mean platelet volume -MPV), lav IgM, høy IgA og IgE. Varianter med isolert trombocytopeni eller nøytropeni.
  • Økt risiko for autoimmune sykdommer (50%; hemolytisk anemi, vaskulitt, IBD etc.) og hematologisk kreft (EBV+ lymfomer).
  • Kan påvises genetisk: Mutasjon i WAS, X-bundet tilstand. 

FAGOCYTT DEFEKTER

Autoimmun nøytropeni.

Transitorisk. Starter ved 1 års alder og varer vanligvis i et par år. Vanligvis kun lett økt infeksjonstendens og forbigående nøytropeni. Diagnosen verifiseres med påvisning av granulocytt-antistoffer (utføres ved IMMI, OUS).

  • Økt produksjon i benmargen av nøytrofile granulocytter ved pågående infeksjon, dvs større produksjon enn destruksjon.
  • Ingen genetisk årsak påvist

Ingen spesifikk behandling. Kan vanligvis gå i barnehagen. Må følges til nøytropenien er forsvunnet.

Medfødt alvorlig nøytropeni

Det finnes flere ulike genetiske årsaker, og både dominant (ELANE) og recessiv (HAX1) arvegang.

  • Benmargssykdom.
  • Hudinfeksjoner, stomatitt, alvorlige bakterielle infeksjoner.
  • Nedsatt antall nøytrofile granulocytter i blod.
  • Risiko for AML; ulike mutasjoner har ulik risiko for leukemiutvikling.

Behandles med granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF). NB det finnes behandlingsresistente former og hos disse skal transplantasjon vurderes.

Kronisk granulomatøs sykdom (CGD)

Det finnes en alvorlig X-bundet form (X-CGD) og tre autosomalt recessive former.

  • Infeksjoner med Staphylococcus aureus og vanligvis apatogene bakterier i tillegg til forskjellige sopparter.
  • Uvanlige infeksjonslokalisasjoner som leverabcess.
  • Patologisk dihydrorhodamin (DHR) flowcytometri-test pga defekt super-oksydproduksjon i fagocytter. Testen er ikke å stole på etter «over-natt» transport av blod.
  • Patologisk genavvik påvist i et av CGD-genene.

Forebyggende behandling med trimetoprim-sulfa og posaconazole.  X-CGD pasienter er transplantasjonskandidater.

Hyper IgE syndrom

  • Triade: hud (abcessdannelse)- og lungeinfeksjoner med stafylokokker som ofte gir store lungecyster, veldig høy IgE (>10.000 mikromol/L).
  • Vanskelig behandlbart eksem. Mukokutan candidiasis. Patologiske frakturer. Skoliose. Osteoporose. Tannproblemer.
  • Sikkert sykdomsgivende genavvik i STAT3 (autosomal dominant) eller et av de andre genene forbundet med Hyper IgE syndrom

Forebyggende behandling med trimetoprim-sulfa

Leukocytt adhesjonsvikt (LAD)

  • Sen løsning av navlestump/infeksjon i navlen, alvorlige infeksjoner i nyfødtperioden, produserer ikke puss, kronisk stomatitt og res. otitter.
  • Persisterende leukocytose, CD18 - ekspresjon er nedsatt.
  • Sykdomsgivende genavvik i LAD-gen.

KOMPLEMENTFAKTOR MANGEL

Svært sjeldne tilstander. Kan ses ved pneumokokkinfeksjoner og gjentatte meningokokkinfeksjoner, autoimmune sykdommer, særlig SLE ved C2 defekt.

  • Nedsatt «klassisk pathway» og/eller «alternativ pathway». 
  • Mannose bindende lektin (MBL) testes ved «lektin pathway». Nedsatt verdi finnes hos rundt 25% av befolkningen og er da tilnærmet en «normalvariant». Tilstanden er ikke definert som immunsvikt. Den kan evt. forklare hyppige/langvarige infeksjoner i barnealderen, men denne tendensen «brenner ut» ila barnealderen.

IMMUNDYSREGULERING

Autoimmunt lymfoproliferativ syndrom (ALPS)

  • Kronisk, ikke-malign lymfoproliferasjon, forskjellige autoimmune manifestasjoner, vanligvis cytopenier og økt tendens til lymfoid kreftsykdom.
  • Apoptosedefekt.
  • Det finnes en rekke ulike genetiske årsaker til ALPS.

Behandling ved alvorlig sykdom: Sirolimus.

Diagnostikk og utredning

Hvis mulig, unngå å utrede for alvorlig immunsvikt i en intensivsituasjon, da resultatene vil være vanskelige å tolke med tanke på en spesifikk immunsviktdiagnose.

Standardutredning ved mistanke om PID

En grundig sykehistorie (tidligere infeksjoner, reiser, dyrehold etc.) – kan det passe med PID?

  • Forekomst av personer med PID i familien.
  • Hematologi (hb, hvite m/ diff og trombocytter).
  • Kvantitering av IgG, IgA og IgM, evt. også IgE eller IgD (ved mistanke om hyperIgD-syndrom/ mevalonatkinasemangel er det bedre å ta urin til metabolsk screening under en feberepisode).
  • Komplement-analyse. Screeningtester for aktivitet i klassisk, alternativ eller lektin «pathway» vil plukke opp de fleste komplementsvikt tilstander. Andre omfattende komplement-analyser er svært kostbare og forbeholdes mere avansert utredning.
  • Rtg thorax og ultralyd abdomen.
  • Relevante mikrobiologiske prøver.

Ved fortsatt mistanke (klinisk og/eller laboratoriemessig) om PID etter «standardutredning»: Ta kontakt med immunologisk/genetisk ekspertise for videre utredning og prøvetaking. Videre utredning kan være omfattende (immunologisk/genetisk) og bør tilpasses den enkelte pasient. Det finnes i dag mulighet for genpanel sekvensering ved mistanke om PID, se www.genetikkportalen.no og diskuter med immunologisk/genetisk ekspertise.

Behandling og oppfølging

Generelt viktig med rask antibiotika behandling ved mistanke om bakterielle infeksjoner. Også svært viktig med adekvat prøvetakning før behandlingsstart.

  • Profylaktisk antibiotika (vanligvis trimetoprim-sulfa i halv terapeutisk dose/daglig ved risiko for Pneumocystis jiroveci pneumoni).
  • Profylaktisk antimykotika og antiviral behandling (avhengig av diagnose).
  • Tilførsel av immunglobulin (iv eller sc) ved antistoffmangel. Ønsket IgG nivå > 7-8 g/L. Ved fortsatt mye luftveisinfeksjoner er det vanlig med høyere nivå på 8-10 g/L.
  • Cytokiner (f.eks. granulocytt kolonistimulerende faktor (Neupogen® eller Nivestim®) ved nøytropeni.
  • Forskjellige immunsuppresive regimer.
  • Allogen benmargstransplantasjon (HSCT).
  • Enzymterapi ved ADA svikt.
  • Genterapi.
  • Thymustransplantasjon

Oppfølging er avhengig av diagnose, men generelt vil de fleste nydiagnostiserte barn med PID trenge tett oppfølging ved barnepoliklinikk (4-6 ganger i året). Avtagende hyppighet når tilstanden er blitt stabil. Barn som får immunglobuliner/cytokiner skal sees minst to ganger i året. Ved holdepunkt for PID, ta kontakt med pediatrisk immunologisk miljø for opplegg av videre utredningsprogram og behandling. Etter initial utredning er det ønskelig med samarbeid om oppfølging mellom lokal barneavdeling og universitetsklinikk.
De fleste barn som får immunglobuliner subkutant på pumpe følges på Barneklinikken OUS-Rikshospitalet i samarbeid med lokal barneavdeling. Alle benmargstransplantasjoner utføres på OUS-Rikshospitalet eller i utlandet i samarbeid med OUS-Rikshospitalet.

Prosedyrer og verktøy

Referanser

  1. de Vries E; Clinical Working Party of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol. 2011167:108-119.
  2. McCusker C, Upton J and Warrington R: Primary Immunodeficiency. Allergy Asthma Clin Immunol 2018; 14 (suppl 2): 142-152.
  3. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt, 2015.  https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside
  4. Norsk immunsviktforening. http://www.immunsvikt.no/ 
  5. Senter for sjeldne diagnoser. Primære immunsviktsykdommer. https://sjeldnediagnoser.no/home/sjeldnediagnoser/Primaere%20immunsviktsykdommer/8732 
  6. Veileder for oppfølging ved velocardiofacialt syndrom. Helsedirektoratet 2011. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/veileder-for-oppfolging-ved-velocardiofacialt-syndrom 
  7. Retningslinjer for videre utredning og oppstart av behandling av alvorlig kombinert immunsvikt (Severe Combined Immunodeficiency = SCID) og andre alvorlige T-celle defekter - med utgangspunkt i et patologisk screeningfunn. https://oslo-universitetssykehus.no/PublishingImages/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen/nyfodtscreening/Alvorlig%20kombinert%20immunsvikt%20-%20SCID.pdf 
  8. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn. Helsedirektoratet 2017. Se avsnitt 9.1.4.2 om «hemofagocytisk lymfohistiocytose». https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/barnekreft/behandling-av-kreftsykdommer/leukemier-og-lymfomer/histiocytoser/hemofagocytisk-lymfohistiocytose 
  9. European Society for Immunodeficiencies. https://esid.org/

Publisert 2006: Tore G. Abrahamsen
Revidert 2009: Hans Chr. Erichsen og Tore G. Abrahamsen

3.17 Meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Sist faglig oppdatert: 01.01.2018

Hildegunn Norbakken Granslo, Henrik Døllner og Claus Klingenberg

Introduksjon – generelt om MRSA

  • MRSA står for meticillin-resistente Staphylococcus aureus. Dette er gule stafylokokker som er resistente mot alle betalaktamantibiotika; dvs. alle penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer. Disse bakteriene kan i tillegg være multiresistente, dvs. resistente mot en rekke andre antibiotikagrupper. Aktuelle antibiotka som kan være virksomme mot MRSA er vankomycin (IV), klindamycin (IV/PO), trimetoprim-sulfa (IV/PO)
  • MRSA kan overføres ved kontaktsmitte mellom pasienter og mellom pasienter og helsearbeidere. Luftbåren smitte kan også forekomme ved luftveisinfeksjoner eller større sårinfeksjoner med MRSA. Både pasienter og helsearbeidere kan være bærere av MRSA uten symptomer på infeksjon.

MRSA infeksjoner

MRSA skiller seg ikke fra betalaktam-følsomme (susceptible) S. aureus (MSSA) når det gjelder evne til å gi sykdom, men resistensen kan gjøre behandlingen vanskelig.

MRSA kan gi samme sykdomsspekter som MSSA: hud- og bløtdelsinfeksjoner, bein- og ledd infeksjoner, pneumonier, endokarditt, sepsis etc. (Se kapitlene: Sepsis og toksisk sjokk syndrom, Endokarditt, Hud- og bløtdelsinfeksjoner og Infeksjoner i bein og ledd i Akuttveileder i pediatri).

Behandling

Behandling av en pasient med MRSA infeksjon (altså ikke asymptomatisk bærerskap) er avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og bakteriens resistensmønster. Generelt behandles MRSA infeksjoner på tilsvarende måte som man ville behandlet andre S. aureus infeksjoner, men med andre typer antibiotika og forsterkede smitteverntiltak.

  • Mindre alvorlige MRSA infeksjoner kan behandles poliklinisk med perorale antibiotika i henhold til resistenstesting. Aktuelle medikamenter kan være klindamycin, trimetoprim-sulfa og ciprofloxacin etc.
  • Ved alvorlige infeksjoner som krever innleggelse gis intravenøs behandling med antibiotika etter resistensmønster. Vanomycin og klindamycin er blant de mest aktuelle valgene.
  • Valg av empirisk behandling ved typiske S. aureus infeksjoner: Generelt i Norge er det relativt sjelden man ser MRSA-infeksjoner hos barn og ved empirisk antibiotikabehandling av infeksjoner man anser som «typiske for S. aureus «kan man regne med at mikroben er betalaktam-følsom og man skal derfor starte med regime som dekker dette.  Dersom pasienten har fått sin infeksjon i et område med høy forekomst av MRSA (USA, Asia, Sør/Øst-Europa etc.) eller pasienten selv er bærer av MRSA, må man på bakgrunn av alvorlighetsgraden av infeksjonen og klinikk vurdere å starte med annen empirisk behandling

Kontakt alltid (pediatrisk) infeksjonsmedisiner før antibiotikabehandling av en MRSA infeksjon iverksettes eller ved usikkerhet rundt valg av empirisk behandling. Etter effektiv behandling av invasiv MRSA-infeksjon, må man vurdere om det er nødvendig med lokalbehandling for å sanere bærertilstand med mikroben, se under.

MRSA bærerskap

Det er en økende andel MRSA bærere i Norge. Dette er friske, ikke symptomatiske mennesker som har MRSA i sin normalflora. De vanligste stedene for bærerskap er nese, hals, perineum og eksem/annen skadet hud. MRSA-bærerskap er i seg selv ikke farlig og det gjør ikke at man oftere får infeksjoner. Imidlertid har MRSA bærere en viss økt risiko for at en infeksjon forårsaket av MRSA sammenlignet med ikke bærere. I Norge har man strenge regimer for å unngå spredning av MRSA i helsetjenesten. I sykehus letes det aktivt etter nye MRSA-tilfeller og spredning begrenses ved smittesporing, isolering og strenge hygiene tiltak. MRSA veilederen* legger føringer for hvordan man skal begrense spredning av MRSA i helseinstitusjoner i dag.

Ellers i samfunnet, dvs utenfor helsevesenet, er det ingen restriksjoner eller smitteverntiltak i forbindelse med MRSA bærerskap. Det betyr at MRSA-positive barn kan være i barnehage/skole/fritidsaktiviteter uten at det foreligger noen plikt til å opplyse om sitt bærerskap eller begrense sin aktivitet på grunn av dette (utover grunnleggende håndhygiene).

Under dette kapittelet i Generell Veileder i Pedaitri omtales kortfattet screening, oppfølging og sanering av barn med MRSA bærerskap. Underkapitlene er i tråd med MRSA veilederen.  (Nasjonal veileder for å forebygge infeksjoner med meticillin- resistente Staphylococcus aureus i helsetjenesten) som gir en fyldig oversikt over dette temaet og kan lastes ned på: https://www.fhi.no/publ/eldre/mrsa-veilederen/

Referanser

  1. “Nasjonal veileder for å forebygge infeksjoner med meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) i helsetjenesten»
  2. «MRSA infections in children: Epidemiology and clinical spectrum” og “MRSA in children: Treatment of invasive infections” , “Up to date” via Helsebiblioteket (sist revidert april 2017)

Hvem skal screenes for MRSA?

(Retningslinjer tatt direkte fra MRSA veilederen)

Ved innleggelse og før pasientrettet arbeid i sykehus skal det tas MRSA-prøve:

Av alle personer som tidligere har fått påvist MRSA, men ikke senere hatt tre negative kontrollprøver

Av alle personer som i løpet av siste 12 mnd. har:

  • Fått påvist MRSA (selv om senere kontrollprøver har vært negative), eller
  • Bodd i samme husstand som MRSA-positive, eller
  • Hatt nær kontakt med MRSA-positive uten å bruke beskyttelsesutstyr1,

Av alle personer som i løpet av siste 12 mnd. har vært i land utenfor Norden og der har:

  • Vært innlagt i helseinstitusjon, eller
  • Fått omfattende undersøkelse eller behandling i en helsetjeneste2, eller
  • Arbeidet som helsearbeider3, eller
  • Oppholdt seg i barnehjem eller flyktningleir4.

Av alle personer som har kliniske symptomer på hud-/sårinfeksjon, kroniske hudlidelser eller innlagt medisinsk utstyr gjennom hud eller slimhinner, og som i løpet av siste 12 mnd. har:

  • Oppholdt seg sammenhengende i mer enn 6 uker i land utenfor Norden

Forklaring til kriteriene:

1Med nær kontakt menes kontakt som gir begrunnet mistanke om smitte, eksempelvis:

  • Hatt hudkontakt med kjent MRSA-positiv og en eller begge hadde sår
  • Flere ganger hatt hudkontakt med kjent MRSA-positiv (selv om begge har hel hud)
  • Arbeidet med en kjent MRSA-positiv pasient som ikke isoleres (for eksempel i sykehjem eller i hjemmesykepleien)
  • Arbeidet i eller vært pasient i en helsetjeneste der det pågikk et MRSA-utbrudd

2Med omfattende undersøkelse eller behandling menes:

  • At undersøkelsen/behandlingen har vært langvarig (flere timer)
  • At fremmedlegemer har blitt ført gjennom hud eller slimhinner, eller lagt inn gjennom kroppsåpninger, eksempelvis kirurgiske inngrep (også i tannhelsetjenesten), dialyse, innleggelse av venekateter, urinkateter, dren, tube og lignende
  • Sårbehandling, eksempelvis suturering eller stell av større sår

3Med arbeidet som helsearbeider menes alt pasientrettet arbeid i og utenfor helseinstitusjoner, for eksempel som primærlege, i hjemmetjenesten, i sykehjem eller sykehus, i bistands- eller nødhjelpsarbeid.

4Flere miljøer enn de nevnte kan ha økt forekomst av MRSA. MRSA-prøve tas dersom det fremkommer opplysninger om at pasienten har oppholdt seg i et miljø der det er økt risiko for å bli smittet med MRSA. Ny kunnskap kan føre til endringer i hvilke miljøer som nevnes spesifikt i dette kulepunktet.

Fremgangsmåte ved prøvetaking for MRSA

Bruk vanlig prøvetakingsutstyr og transportmedium for bakteriologiske prøver.
Ta ett prøvesett, det vil si én prøve fra hvert prøvetakingssted.

Prøvetaking av pasienter med MRSA infeksjon (mistenkt/bekreftet)

Prøver tas fra følgende steder:

  • Nese
  • Svelg/tonsiller
  • Perineum
  • Evt. sår, eksem, ferske arr eller andre defekter i huden
  • Evt. innstikksteder for fremmedlegemer
  • Urinprøve tas alltid hvis pasienten har permanent urinveiskateter

Prøvetaking av personale

Ved forhåndsundersøkelse og smitteoppsporing tas prøver fra følgende steder:

  • Nese
  • Svelg/tonsiller
  • Sår, eksem, ferske arr eller andre defekter i huden

Ved kontroll etter sanering tas prøvene på samme måte som hos pasienter. Det vil vanligvis gå fra 3–5 dager fra prøvene er levert mikrobiologisk laboratorium og til prøvesvar foreligger. Noen mikrobiologiske laboratorier bruker PCR-baserte hurtigtester som gir raskere svar. Prøvesvar fra utenlandsk laboratorium som er negativ ved undersøkelse på MRSA, godtas ikke med mindre detaljer omkring prøvetaking og analyse er kjent og funnet tilfredsstillende.

Instruksjon prøvetaking

Nese:
Ta prøve ytterst i hvert nesebor (kun ca. 1 cm inn i nesen).
Samme pensel roteres 3 ganger rundt først i det ene neseboret, så det andre.
Sett pinnen i transportrøret. Knekk pinnen i knekkpunktet. Skru på kork.

 

MRSAnese

 

Hals:

Pinnen strykes mot tonsiller på begge sider.

Perineum:
Stryk/press pensel over perineumsområdet et par ganger.

Annet: Eventuelle sår/eksem:
Stryk/press pensel langs sårkanten (dvs på grensen mellom friskt og ikke-frisk hud).

Tiltak ved innleggelse i sykehus og poliklinisk konsultasjon av pasient med mistenkt/påvist MRSA bærerskap

(Retningslinjer tatt direkte fra MRSA veilederen)

Tiltak ved innleggelse av pasient med mistenkt/påvist MRSA

Ved planlagt innleggelse bør henvisende lege kartlegge om pasienten kan ha blitt eksponert for MRSA og ved behov ta MRSA-prøve. Dersom pasienten er MRSA-positiv, informeres helseinstitusjonen. Henvisende lege bør i samarbeid med institusjonen og eventuelt kommunelegen, vurdere sanering av bærerskap før innleggelse.

Pasienter som innlegges i somatiske avdelinger i sykehus skal isoleres dersom de er påvist eller mistenkt MRSA-positive. Ved isolering for MRSA følges institusjonens rutiner for isolering beskrevet i infeksjonskontrollprogrammet. Anbefalt regime ved MRSA er kontaktsmitteisolering på enerom med tillegg av bruk av kirurgisk munnbind.
Institusjonens smittevernlege kan vurdere om enkelte pasienter som undersøkes for MRSA skal unntas fra regelen om isolering før prøvesvar foreligger (se side 20 i MRSA veilederen).

Innleggelsesprosedyren må ikke forsinke nødvendig diagnostikk og behandling hos pasienter hvor dette kan haste.

Følgende punkter bør vurderes

  • Avklar nødvendigheten av innleggelse og hvor i sykehuset det er mest gunstig at pasienten blir innlagt.
  • Ved behov for akutt innleggelse skal pasienten ikke følge vanlig innkomstprosedyre, men transporteres korteste vei til enerom.
  • Dersom det er uklart om pasienten trenger akutt innleggelse, kan pasienten legges på dertil egnet rom i akuttmottak hvis vurderingen kan gjøres i løpet av kort tid (en time).
  • Dersom det ikke er nødvendig med akutt innleggelse, skal prøver for MRSA-undersøkelse tas poliklinisk enten hos primærlege eller ved sykehusets poliklinikk.

Vedr. isolering

Spredning av stafylokokker skjer hovedsakelig ved kontakt, men mikroben kan også spres via luft. Det aller viktigste er å overholde regime for kontaktsmitteisolering, men det er også viktig å hindre at personalet og pasientene blir smittebærere i nesen som kan skje ved luftsmitte. Ved mistanke om MRSA bør følgende faktorer vurderes: Sannsynligheten for at pasienten har MRSA, risikoen for at mikroben spres videre og konsekvensene det får dersom dette skjer. Basert på resultatet av denne vurderingen avgjøres hvor strenge tiltak som skal settes i verk.

  • Ved mistenkt MRSA og hvor smittefaren antas å være relativt liten, isoleres pasienten på enerom. Hvis mulig bør rommet ha forgang, eget toalett og dekontaminator.
  • Ved påvist MRSA eller ved mistenkt MRSA og hvor det samtidig antas å kunne være stor smitterisiko som hos pasienter med stafylokokkpneumoni, trakeostomi, utbredte eksfoliative hudlidelser og sårinfeksjoner som ikke kan kontrolleres med tildekking eller lukket drenasje, isoleres pasienten på enerom med forgang (sluse) hvor bare en dør åpnes om gangen. Rommet bør ha eget toalett og dekontaminator med inngang fra pasientrommet. Rom med gradert undertrykksventilasjon benyttes dersom det er tilgjengelig.
  • Det skal alltid brukes kirurgisk munnbind, smittefrakk og hansker av personell og andre som går inn på rommet til pasienter med mistenkt eller bekreftet MRSA.
  • Ved fare for sprut av infeksiøst materiale skal briller/visir og ev. hette brukes. Grundig håndvask eller hånddesinfeksjon er svært viktig når hendene blir forurenset og alltid før isolatet forlates.
  • Transport av pasient med MRSA ut av isolatet bør unngås. Dersom transport er nødvendig av hensyn til adekvat undersøkelse eller behandling, må alle bandasjer og eventuelt bleie være nyskiftede og all sekresjon under kontroll. Pasienten må få rent tøy og må vaske hendene før isolatet forlates. Pasienten transporteres i en nyoppredd seng eller i ren rullestol dersom alle smittekilder fra pasienten kan dekkes. Ved MRSA-infeksjon i luftveiene settes munnbind på pasienten.

Tiltak ved poliklinisk konsultasjon når mistenkt/påvist MRSA

MRSA-prøve før konsultasjon
Lege som henviser en pasient til poliklinikk på somatisk sykehus bør sørge for at det er tatt MRSA-prøve av pasienten dersom pasienten fyller kriteriene i kapittel 4.1 om undersøkelse for MRSA. Svar på MRSA-prøven bør foreligge før pasienten møter på poliklinikken med mindre dette hindrer nødvendig undersøkelse og behandling.

Smitteverntiltak på poliklinikken
Smitteverntiltak mot MRSA er nødvendig når pasienten er kjent MRSA-positiv eller når MRSA er mistenkt, men hvor svar fra MRSA-prøve ikke foreligger.
Pasienten bør unngå opphold i venterommet. Det anbefales å legge timen til slutten av dagen og vise pasienten direkte inn på eget undersøkelses- eller konsultasjonsrom.
Viser ellers til hvert sykehus sine egne regler for oppfølging.

Sanering av bærerskap

Hvem kan vurderes for sanering?

Påvist MRSA-bærerskap samtidig med behov for omfattende helsetjenester i fremtiden; for eksempel hyppige legebesøk, polikliniske sykehusbesøk, innleggelser i sykehus, opphold i avlastningsinstitusjon eller påvist MRSA-bærerskap samtidig med at noen i husstanden arbeider i helsetjenesten.

Sannsynligheten for å lykkes med sanering er liten hvis pasienten har innlagt fremmedlegeme gjennom hud eller kroppsåpninger (intravaskulært kateter, PEG-sonde, trakeostomi, permanent urinveiskateter etc.).

Før sanering:

  • Screeningprøver fra: nese, hals, perineum og evt. fra hud med sår/eksem (se prøvetakingsbeskrivelse)
  • Fjerning av fremmedlegemer som kateter, sonder etc.
  • Screene hustandsmedlemmer i nese og hals: alle må saneres samtidig
  • Infeksjoner bør behandles før sanering forsøkes, eventuelt kan sanering påbegynnes på slutten av kur med systemisk antibiotikabehandling

Sanering av MRSA fra hud og slimhinner:

Kroppsvask = Dusj daglig i 5 dager

  • Barnet skal dusjes en gang per dag. Hver gang skal det gjøres 2 innsåpninger à 2 minutters varighet med Klorheksidinglukonat 40 mg/ml oppløsning (Hibiscrub®)*
    • Hele kroppen skal såpes inn, også håret.
    • Det skal ikke benyttes andre typer såpe eller sjampo.
    • Hårbalsam kan benyttes.
    • Skyll godt mellom hver innsåpning – NB. Hibiscrub® virker uttørrende på hud!
  • Noen fuktighetskremer ødelegger effekten av Hibiscrub®, og bør ikke benyttes. Følgende kremer kan brukes: Miniderm, SH-hudpleiekrem, Decubal, Apobase, Vitapan, Locobase lotion.
  • Tørk barnet med rene håndklær etter hver dusj.
  • Ta på rent tøy. På kvelden skal det også skiftes til rent sengetøy etter dusj. Desinfiser daglig alle flasker, tuber, børster, kam og skaft på tannbørster etter bruk med overflatedesinfeksjonssprit.

* I henhold til produktveildning i forpakningen som selges på apotek i Norge skal man utvise forsiktighet ved bruk av Hibiscrub® hos de minste barna, da nyfødte og spesielt premature. Internasjonal forhandler anmerker ingen nedre aldersgrense for bruk, men ved bruk hos premature eller nyfødte med spesielt tynn hud bør man vurdere å fortynne løsningen for å unngå brannskader. Dette er ikke nødvendig hos andre barn.

Tenner:

  • Utfør håndhygiene og desinfiser utsiden av tannkremtuben med overflatedesinfeksjonssprit.
  • Ha tannkrem i et engangsglass for å unngå forurensning av tuben.
  • Bruk nytt engangsglass og ny engangstannbørste ved hver tannpuss. Om du bruker vanlig nyinnkjøpt tannbørste, må den desinfiseres mellom hver tannpuss. Tannbørsten legges i nytt engangsglass med Corsodyl. Skyll tannbørsten med varmt vann før neste bruk.

Dersom MRSA positiv i nese:
Nesesalve Mupirocin (Bactroban® nesesalve) smøres i nesen 3 ganger daglig.

Dersom MRSA positiv i perineum:
Mupirocin (Bactroban® nesesalve) kan også smøres i genitalia 3 ganger daglig.

Dersom MRSA positiv i hals:
Erfaringsmessig kan det være vanskelig å lykkes med sanering uten å anvende systemisk antibiotika.
Det foreligger en viss evidens for at rifampicin* i kombinasjon med fusidin kan være effektivt, og dette brukes av og til hos voksne.
Hos mindre barn som trenger en mikstur kan rifampicin 10 mg/kg x 2 kombineres med enten klindamycin 8 mg/kg x 3 ganger eller trimetoprim-sulfa mikstur 0,5 ml/kg x 2 i 7-14 dager. Kombinasjonen av antibiotika må også vurderes i forhold til resistensbestemmelsen på aktuelle MRSA-bakterie.

*blåresept må skrives av spesialist i barnesykdommer, infeksjonsmedisin eller lungesykdommer, eller av sykehuslege etter råd fra nevnte spesialister. Navn på spesialist skal da oppgis på resepten (jmf Felleskatalogen).

Miljøsanering (klær/sengetøy):

  • Håndklær, sengeklær og klær vaskes på minimum 60 grader.
  • Sengetøy skiftes daglig i saneringsperioden

For videre informasjon om sanering av omgivelsene les «MRSA veileder»

Oppfølging etter saneringsforsøk:

Det tas prøver (nese, hals, perineum og evt eksem/arr/sår i hud) en, to og tre ukeretter at saneringen og eventuell systemisk antibiotikabehandling ble avsluttet. Det tas kun ett prøvesett ved hver kontroll, det vil si én prøve fra hvert prøvetakingssted. Nye kontroller anbefales tatt tre, seks og 12 mnd. etter sanering. Flere kontroller bør vurderes hvis pasienten får antibiotikabehandling eller det oppstår sår eller oppbluss av eksem.

Når pasienter overflyttes til annen helseinstitusjon eller utskrives til hjemmet, informeres behandlende lege/fastlege om tidspunkt for planlagte kontrollprøver.

Kommentarer:

Her i Generell veileder i Pediatri gis anbefalinger om hvordan man spesifikt skal sanere barn. Vi gir ingen utfyllende informasjon om sanering av voksne eller miljøet (overflater, ting etc.). For fullt saneringsregime må informasjonen her brukes sammen med MRSA veilederen. I tillegg bør man vanligvis konsultere smittervernlege/smittevernsykepleier

Hibiscrub® (40 mg/ml) Kan kjøpes fra de fleste apotek reseptfritt. Pris flaske med 500 ml er ca 130 kr.

Mupirocin salven (Bactroban® nesesalve 2%) har ikke markedsføringstillatelse i Norge og det må søkes om godkjenningsfritak. Søknadsskjema med veiledning kan rekvireres fra apotek eller lastes ned fra Legemiddelverkets hjemmeside: http://www.legemiddelverket.no/)

Meldingsplikt, økonomiske forhold og trygderettigheter

(jmf. MRSA veileder)

Meldingsplikt
Både infeksjoner og bærerskap med MRSA er meldingspliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS). Enkelttilfeller av MRSA meldes av behandlende lege på eget meldingsskjema til kommunelegen og Folkehelseinstituttet. (Folkehelseinstituttet mottar også melding fra laboratoriet).

Varslingsplikt
Varsling om MRSA utbrudd; to eller flere tilfeller oppdages på samme avdeling innenfor en kort tidsperiode eller det oppdages sammenheng mellom to eller flere tilfeller på institusjonen. Varsling samme dag som utbruddet oppdages til; fylkesmannen og Folkehelseinstituttet med kopi til regionalt kompetansesenter for sykehushygiene (sentral rolle i utbruddsoppklaring).

Økonomiske forhold
Sykdom med og bærerskap av MRSA er definert som allmenfarlig smittsom sykdom. Det ytes full godtgjørelse for utgifter til legehjelp for undersøkelse, behandling og kontroll når man har grunn til å anta at et barn er smittet med MRSA. Antiinfektive legemidler både til systemisk og topikal bruk i henhold til faglige anbefalinger fra Folkehelseinstituttet, dekkes både for bærerskap og infeksjon med MRSA.

Smitte med MRSA som en arbeidstaker pådrar seg i arbeidet, regnes som yrkesskade.

Prosedyrer og verktøy

3.19 Vaksiner og immunprofylakse

Sist faglig oppdatert: 01.01.2018

Ellen Furuseth, Margrethe Greve-Isdahl og Sara Sofie Viksmoen Watle

Kapittelet omtaler sentrale temaer innenfor det norske barnevaksinasjonsprogrammet samt oversikt over anbefalte vaksiner til spesielle risikogrupper.

Følgende tema/punkter omtales:

  • Barnevaksinasjonsprogrammet i Norge 2018
  • Vaksinasjon av barn som får medisinsk behandling
  • Vaksiner og immunglobulinprofylakse til barn i risikogrupper
  • Beskrivelse av vaksiner som er anbefalt til risikogrupper
  • Vaksinasjon av immunsupprimerte barn
  • Allergi og vaksinasjon
  • Sysvak-registrering
  • RS-virus profylakse med palivizumab (Synagis®) (revidert 2021)

For utdypende informasjon om vaksiner og vaksinasjon:

Barnevaksinasjonsprogrammet i Norge 2018

Tabell 1: Barnevaksinasjonsprogrammet i Norge 2018

Alder

Vaksinasjon mot

(L) = levende, svekket vaksine

6 uker

  • Rotavirussykdom (L)

3 måneder

  • Rotavirussykdom (L)
  • Difteri, tetanus, kikhoste, poliomyelitt, Haemophilus influenzae-type B- og hepatitt B-infeksjon (DTP-IPV-Hib-Hep B)
  • Pneumokokksykdom (13-valent vaksine, PKV13)

5 måneder

  • DTP-IPV-Hib-Hep B
  • PKV13

12 måneder

  • DTP-IPV-Hib-Hep B
  • PKV13

15 måneder

  • Meslinger, kusma, røde hunder (MMR) (L)

2. trinn (ca. 7 år)

  • DTP-IPV

6. trinn (ca. 11 år)

  • MMR (L)

7. trinn (ca. 12 år), jenter.Fra høsten 2018 får gutter også tilbud

  • Humant papillomavirus (HPV), 2 doser HPV-vaksine
    (Immunsupprimerte skal ha 3 doser)

10. trinn (ca. 15 år)

  • dTP-IPV

Barn med foreldre fra høyendemiske land

  • Tuberkulose (BCG)
    Vanligvis vaksinasjon ved 6 ukers alder


NB! Spedbarn av mødre med kronisk hepatitt B-infeksjon skal følge eget vaksinasjonsregime (posteksponeringsbehandling) frem til start av hepatitt B-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet, se avsnitt om hepatitt B-vaksine nedenfor.

Vaksiner til barnevaksinasjonsprogrammet utleveres gratis til helsestasjoner og andre vaksinasjonssteder (sykehusavdelinger) ved bestilling fra Folkehelseinstituttet.

Vaksinasjon av barn som får medisinsk behandling

Det er få legemidler som interfererer med vaksiner og vaksinasjon, men det er viktig å være oppmerksom på de legemiddelgruppene hvor det er aktuelt. For intervaller mellom levende vaksiner og annen medisinsk behandling (for eksempel blodpreparater, antibiotika) se https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksinasjon-ved-sykdom/vaksinasjon-og-samtidig-bruk-av-andre-legemidler/
Ved vaksinasjon ved immunsupprimerende behandling, se avsnitt nedenfor.

Vaksiner og immunglobulinprofylakse til barn i risikogrupper

Barn med ulike sykdommer/tilstander kan ha økt risiko for å bli smittet eller for alvorlige konsekvenser av sykdommen hvis de blir smittet. Disse kan dermed ha behov for ulike vaksiner, se tabell under. Hver vaksine er beskrevet i mer detalj nedenfor tabellen.

Noen vaksiner til barn i risikogrupper refunderes på blå resept. Vaksiner som utleveres etter blåreseptforskriften må ekspederes direkte fra Folkehelseinstituttet og kan ikke hentes ut på vanlig apotek. Resepten må påføres tydelig indikasjon, se tabell. For oversikt over hvilke vaksiner dette gjelder, se https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksinasjon/bestilling-av-vaksiner-immunglobuliner-og-seraantitoksin/#bestilling-av-vaksiner-immunglobuliner-og-antitoksinersera-paa-bl-resept

Influensavaksine er ikke inkludert i blåreseptforskriften, men utleveres til redusert pris hver sesong til risikogrupper via kommunehelsetjenesten (gjelder kun injeksjonsvaksine).
For oversikt over tilgjengelige vaksiner og immunglobuliner fra Folkehelseinstituttet, se https://www.fhi.no/sv/vaksine/bestilling/vaksinepreparater-og-priser-/

Nærkontakter til barn i risikogrupper og helsepersonell som jobber med syke barn, anbefales å være vaksinert mot sykdommer som barnet kan utsettes for. Aktuelle vaksiner er bl.a. sesonginfluensa, kikhoste, meslinger, og varicella.

Tabell 2: Barn i risikogrupper og anbefalte vaksiner

Risikogruppe

Vaksine mot

Refusjon på blå resept

Barn født av mødre med kronisk hepatitt B-infeksjon

Hepatitt B

Se eget avsnitt nedenfor

Ja (indik.gr.A)

Nærkontakter til personer med kronisk hepatitt B-infeksjon:

  • Hustandskontakter
  • Barn i familiedaghjem/barnehageavdeling med smittebærere under 3 år
  • Beboere i samme bofellesskap som psykisk utviklingshemmede kroniske smittebærere

Hepatitt B

Ja (indik.gr.A)

Innvandrere < 25 år fra land utenfor lavendemisk område

Hepatitt B

Ja (indik.gr.C)

Pasienter med tilstander som krever hyppig behandling med blod eller blodprodukter

Hepatitt A

Hepatitt B

Ja (indik.gr D)

Ja (indik.gr.D)

Downs syndrom

Hepatitt B

Ja (indik.gr.D)

Kronisk nyresvikt

Influensa

Pneumokokksykdom*

Hepatitt B

Nei

Nei

Ja (indik.gr.D)

Kronisk leversykdom

Influensa

Pneumokokksykdom*

Hepatitt A

Hepatitt B

Nei

Nei

Ja (indik.gr.D)

Ja (indik.gr.D)

Kronisk lungesykdom
og
hjerte-/karsykdom

Influensa

Pneumokokksykdom*

Nei

Nei

Diabetes mellitus

Influensa

Pneumokokksykdom*

Nei

Nei

Iatrogen immunsvikt

Influensa

Pneumokokksykdom*

Varicella (før behandlingsstart)

OBS Se nedenfor for bruk av levende svekket vaksine

Nei

Nei

Ja (indik.gr.I)
 

Medfødt immunsvikt

Influensa

Pneumokokksykdom*

Varicella oftest kontraindisert

OBS Se nedenfor for bruk av levende svekket vaksine

Nei

Nei

(evt indik.gr.I)

HIV uten symptomer

Influensa

Pneumokokksykdom*

Varicella

OBS Vaksine mot tuberkulose (BCG) kontraindisert, gjelder ikke andre levende vaksiner

Nei

Ja (indik.gr.H)

Ja (indik.gr.I)

 

Manglende miltfunksjon
(inkluderer splenektomerte, ved funksjonell/iatrogen påført nedsatt miltfunksjon som hereditær sfærocytose, sigdcelleanemi og kronisk ITP)

Pneumokokksykdom*

Meningokokksykdom

Ev Haemophilus influenzae b

 

Ev Influensa

Ja(indik.gr.M)

Ja(indik.gr.M)

Nei

 

Nei

Alvorlig komplementdefekt**

Meningokokksykdom

Ja (indik.gr.K)

Nevrologisk sykdom

(nedsatt ventilasjonskapasitet)

Influensa

Pneumokokksykdom*

Nei

Nei

CSF-lekkasje og Cochleaimplantat

Pneumokokksykdom*

Nei

Gjennomgått invasiv pneumokokkinfeksjon

Pneumokokksykdom*

Nei

Coeliaki (komplisert sykdom)

Pneumokokksykdom*

Nei

Organtransplantasjon

Influensa

Pneumokokksykdom*

Varicella (før planlagt transplantasjon)

OBS Se nedenfor for bruk av levende svekket vaksine

Nei

Nei

Ja (indik.gr.I)
 

Pågående eller gjennomført kreftbehandling

Influensa

Boostervaksinering med flere vaksiner aktuelt

Se handlingsprogram fra HDIR http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/barnekreft/medisinsk-st%C3%B8ttebehandling/vaksinasjon-ved-barnekreft

Nei

Gratis ihht barnevaksinasjons-programmet, ikke blå resept

Gjennomført benmargstransplantasjon

Eget vaksinasjonsprogram, alle vaksiner skal gis på nytt

Varicella

Influensa

Se handlingsprogram fra HDIR http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/barnekreft/medisinsk-st%C3%B8ttebehandling/vaksinasjoner-etter-allogen-stamcelletransplantasjon-til-barn

Ja (indik.gr.S)

 

Ja (indik.gr.S)

Nei


 

Svært alvorlig fedme

Influensa

Nei

Annen alvorlig kronisk sykdom

Influensa

Nei

*Det finnes to pneumokokkvaksiner = konjugatvaksine (PKV13) og polysakkaridvaksine (PPV23). Se tekst nedenfor for bruk.
**Alvorlig komplementdefekt: Defekter i TCC (C5, C6, C7, C8, C9), properdin, faktor D, faktor H og C3. 

Beskrivelse av vaksiner som er anbefalt til risikogrupper

Hepatitt A-vaksine

Vaksinen kan benyttes fra 12-måneders alder. Vaksinen kan gis som enkeltkomponent hepatitt A-vaksine, eller som kombinasjonsvaksine mot hepatitt A- og B dersom pasienten også har indikasjon for vaksine mot hepatitt B.

For mer informasjon, se: https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/hepatitt-a-vaksinasjon-og-normalt-i/

Hepatitt B-vaksine

Vaksine mot hepatitt B inngår i barnevaksinasjonsprogrammet for barn født fra og med 1.  november 2016. Den gis som en av komponentene i en kombinasjonsvaksine ved 3-, 5- og 12-månedersalder. Enkeltkomponent hepatitt B-vaksine kan gis fra fødsel. Det er egne vaksinasjonsråd ved posteksponeringsbehandling, se nedenfor.

Noen pasienter skal få undersøkt antistoffer før og/eller etter vaksinasjon mot hepatitt B. Hvilke grupper dette gjelder står i Smittevernveilederen fra Folkehelseinstituttet: https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/hepatitt-b---veileder-for-helsepers/#oppfoelging-etter-vaksinasjon-medenkeltkomponent-hepatitt-bvaksine

For tolkning av prøvesvar se tabell 1 i Smittevernveilederen fra Folkehelseinstituttet: https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/hepatitt-b---veileder-for-helsepers/#diagnostikk

Posteksponeringsbehandling av nyfødte barn av mødre med kronisk hepatitt B:

Barn av mødre med kronisk hepatitt B-infeksjon har spesielt høy risiko for selv å utvikle kronisk hepatitt B. Det er barnets utskrivende lege som har ansvar for at beskjed om barnets risiko overbringes til helsestasjon, slik at barnet får nødvendig oppfølging etter utskrivning.

Barn som er født av mødre med kronisk hepatitt B-infeksjon, skal følge vaksinasjonsregime for posteksponeringsbehandling, og følges opp særskilt ihht tabell 3.  For mer informasjon, se https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/hepatitt-b-vaksinasjon-og-hepatitt-/#nyfoedt-barn-av-mdre-med-kronisk-hepatitt-binfeksjon-posteksponeringsbehandling

Tabell 3: Posteksponeringstiltak og –oppfølging av barn av mødre med kronisk hepatitt B-infeksjon:

Ansvar Føde/barsel Helsestasjon Helsestasjon Fastlege
Tidspunkt/Barnets alder Innen 24 timer etter fødsel Alder 1 måned Alder 3,5 og 12 måneder

1-3 måneder etter siste vaksinedose

Behandling Hepatitt B-immunglobulin og
Hepatitt B-vaksine.
Enkeltkomponent
Hepatitt B-vaksine
Seksvalent vaksine

Blodprøvekontroll:

  • vaksineeffekt
  • smitte

Oppfølging

Kommunikasjon Videreformidle nødvendig
inforasjon til helsestasjon og fastlege.
  Beskjed til fastlege
etter siste dose
 


Influensavaksiner

Barn i risikogrupper anbefales årlig vaksine mot sesonginfluensa. Vaksinering bør gis før vinterens influensasesong (dvs perioden oktober-november). Vaksine anbefales likevel for barn i høyrisikogrupper som ikke ble vaksinert før sykdomssesongen begynte. For risikogruppedefinisjoner, se tabell ovenfor og kapittel 3.23 Influensa hos barn.

Vaksine mot influensa kan gis fra 6-månedersalder. For barn under 6 mnd alder er det ingen godkjent influensavaksine tilgjengelig. Vaksinasjon av nærkontakter til risikopasienter anbefales årlig.

Det er to aktuelle influensavaksiner til barn:

  1. Inaktivert (ikke levende) injeksjonsvaksine kan gis fra alder 6 mnd og oppover.  Til barn under 9 år som ikke tidligere er vaksinert mot sesonginfluensa anbefales to doser med intervall på minst 4 uker. Alle andre skal ha én dose. For barn i alderen 6 – 36 måneder anbefales dose på 0,25 ml (halv dose). For barn over 36 måneder og voksne anbefales dose på 0,5 ml (full dose).
  2. Levende, svekket nasal influensavaksine kan gis til barn i aldersgruppen 2-17 år. Levende nasal vaksine er kontraindisert til barn med immunsvikttilstander, alvorlig astma eller aktivt pustebesvær, som bruker acetylsalisylsyrepreparater eller med ubehandlede craniofaciale misdannelser

    For barn i risikogrupper i alderen 2-17 år finnes det altså to prinsipielt ulike vaksiner å velge i: inaktivert (ikke levende) injeksjonsvaksine eller nasal, levende vaksine. Forskjellen i effekt mellom vaksinene varierer fra sesong til sesong og avhenger blant annet av hvilket virus som dominerer. En vaksinetype kan derfor ikke anbefales framfor en annen. Hvilken av de to vaksinetypene som foretrekkes må vurderes av den enkelte lege og foresatte på individuelt grunnlag.

Til risikogrupper blir influensavaksine (til injeksjon) tilbudt til lav pris i forkant av sesong, og vaksinen refunderes ikke på blå resept.

For mer informasjon om, se: https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/influensavaksinasjon---veileder-for/

Pneumokokkvaksiner

Det finnes 2 vaksiner; 13-valent konjugatvaksine (PKV13) og 23-valent polysakkaridvaksine (PPV23).

PKV har vært inkludert i barnevaksinasjonsprogrammet siden 2006, de første årene med en vaksine som beskyttet mot 7 serotyper (PKV7). Denne ble byttet ut med vaksine som beskytter mot 13 serotyper i 2011. PKV13 er ikke nødvendig for barn som er født etter 2011 og som har fulgt barnevaksinasjonsprogrammet i Norge, bortsett fra stamcelletransplanterte og de som har gjennomgått behandling for kreft. Det henvises til Helsedirektoratets handlingsprogram for kreft hos barn for dette (se lenke i tabell 2).

I tillegg til PKV13, anbefales en dose PPV23 til barn i risikogrupper over 2 år. Ved behov for både PKV13 og PPV23, bør PPV23 gis minst 8 uker etter PKV13.

Revaksinasjon/boosterdoser:

For personer med funksjonell eller anatomisk miltmangel anbefales det å vurdere revaksinasjon med PPV23 etter 3-5 år på grunnlag av antistoffnivå i serum.  Analyse av pneumokokk-antistoffnivå i serum gjøres ved Folkehelseinstituttet, se: https://www.fhi.no/sv/laboratorie-analyser/analysetilbud/analyser-ved-avdeling-for-bakteriol/

Rekvisisjon: https://www.fhi.no/publ/skjema/rekvisisjon-remisse-for-mikrobiolog/

Opplysninger om problemstilling bør følge serumprøven. For andre pasientgrupper kan det som hovedregel vurderes revaksinasjon med PPV23 etter ca.10 år uten forutgående antistoffmåling, men individuelle vurderinger må gjøres ut fra pasientens grunnsykdom og helsetilstand.

Det er ikke nødvendig med boostervaksinasjon med PKV13.

For mer informasjon, se:

Pneumokokkvaksine https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/pneumokokkvaksinasjon---veileder-fo/#pneumokokkvaksinasjon-for-personer-med-risikofaktorer

Vaksinasjon ved manglende miltfunksjon https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksinasjon-ved-sykdom/vaksinasjon-og-manglende-miltfunksjon/

Meningokokkvaksiner

Vaksine mot meningokokksykdom inngår ikke i barnevaksinasjonsprogrammet. Det finnes to ulike vaksinetyper; meningokokk ACWY konjugatvaksine som kan gis fra 6 uker/2 års alder og meningokokk B proteinvaksine som kan gis fra 2 md/10 års alder. Risikogrupper bør tilbys vaksine mot både meningokokk ACWY (2-3 doser) og meningokokk B (2-3 doser).

Revaksinasjon/boosterdoser:

Det bør vurderes å gi boosterdose med både meningokokk ACWY og meningokokk B vaksiner etter 5 år. Ved reise til meningokokk A-endemisk område, bør boosterdose med ACWY-vaksine tilbys allerede etter 1 år.

For mer informasjon, se:

Meningokokkvaksine https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/meningokokkvaksinasjon---veileder-f/

Vaksinasjon ved manglende miltfunksjon https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksinasjon-ved-sykdom/vaksinasjon-og-manglende-miltfunksjon/

Haemophilus influenza b (Hib) vaksine

Vaksine mot Hib har vært en del av barnevaksinasjonsprogrammet siden 1992. Ved vaksinasjon av barn eldre enn 1 år er det kun behov for en dose. Hib-vaksine er ikke nødvendig for barn som har fulgt barnevaksinasjonsprogrammet, bortsett fra stamcelletransplanterte og de som har gjennomgått behandling for kreft. Det henvises til Helsedirektoratets handlingsplan for kreft hos barn for dette (se lenke i tabell 2).  

For mer informasjon, se:

Hib vaksine https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/hib-vaksinasjon-haemophilus-influen/

Vaksinasjon ved manglende miltfunksjon https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksinasjon-ved-sykdom/vaksinasjon-og-manglende-miltfunksjon/

Vannkoppevaksine

Varicella kan ha alvorlig forløp hos immunsupprimerte barn. For immunfriske er risikoen for komplikasjoner ved varicellainfeksjon større med økende alder.

Vaksine mot vannkopper/varicella inngår ikke i barnevaksinasjonsprogrammet. Vaksinen kan benyttes fra 9-månedersalder. Vaksinen består av levende, svekket varicellavirus. Vaksineviruset kan gi et lett varicella-lignende sykdomsbilde hos immunfriske, mens det hos pasienter med immunsvikt er beskrevet alvorlig infeksjon forårsaket av vaksineviruset. Derfor er vaksinen oftest kontraindisert ved immunsuppresjon/medfødt immunsvikt.

Ved indikasjon for vaksinasjon anbefales to doser med varicellavaksine gitt med minst 6 ukers intervall for å få full beskyttelse (absolutt minimumsintervall er 4 uker). Vaksinasjon må skje helst 4 uker (minst 2 uker) før oppstart med immunsupprimerende behandling og 4 uker før organtransplantasjon.

Vaksinen kan være indisert hos:

  • Seronegative barn med alvorlig underliggende sykdom før oppstart av immunsupprimerende behandling eller under behandlingspause (eks. JIA, alvorlig astma, nyresykdommer). Se avsnitt nedenfor om vaksinasjon ved immunsuppresjon
  • Seronegative barn før planlagt organtransplantasjon
  • Barn med HIV-infeksjon med normale CD4-tall (se kapittel 3.8.2 HIV-infeksjon hos barn).
  • Seronegative nærkontakter til gruppene ovenfor
  • Vaksinasjon av seronegative tenåringer og voksne kan vurderes fordi de har større risiko for komplikasjoner etter vannkopper enn små barn.

For mer informasjon, se https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/varicella--og-herpes-zostervaksinas/#varicellavaksine

Immunprofylakse med spesifikt varicella zoster immunglobulin = VZIG

Aciclovir er vanligvis førstevalg ved utbrudd av vannkopper hos immunsupprimerte pasienter. Se også kapittel 3.22 Varicella, Herpes Zoster hos barn under kreftbehandling.

VZIG er i sjeldne tilfeller et alternativ til acyklovir/valacyklovir til posteksponeringsbehandling av seronegative immunsupprimerte pasienter. VZIG er svært kostbart. VZIG skal gis snarest mulig (innen 96 timer) etter eksponering. Varighet av beskyttelsen etter VZIG er usikker. Det anbefales å gi ny dose hvis pasienten utsettes for smitte på nytt 3 uker etter at VZIG er gitt.

Tilgjengelig produkt kan variere, og derfor også dosering. VZIG må bestilles på generelt godkjenningsfritak fra Statens legemiddelverk. Ved bestilling til enkeltpasient kan skjema for godkjenningsfritak sendes direkte til Folkehelseinstituttet som bestilling.

For mer informasjon, se: https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/varicella--og-herpes-zostervaksinas/#varicellazoster-immunglobulin

Vaksinasjon av immunsupprimerte barn

  • Nærkontakter av immunsupprimerte barn bør anbefales vaksinasjon (årlig influensavaksine, varicellavaksine til seronegative nærkontakter, kikhoste, MMR).
  • For barn med medfødt immunsvikt er generelt levende vaksiner kontraindiserte, og spesialist i immunsvikttilstander bør konsulteres. For barn med HIV er BCG-vaksine kontraindisert, men andre levende vaksiner anbefales så lenge barnet har normalt CD4-tall og er asymptomatisk. Alle inaktiverte vaksiner kan gis til begge disse gruppene med barn.
  • For barn der det planlegges immunsupprimerende behandling eller der organtransplantasjon er aktuelt, er vaksinasjon viktig og må planlegges før oppstart av behandling.

Inaktiverte vaksiner ved immunsupprimerende behandling:

Der det er mulig, bør inaktiverte vaksiner tilbys før oppstart av immunsuppresjon. For optimal effekt av vaksinene bør det gå to uker fra vaksinasjon til oppstart av immunsuppresjon. Se tabell 2 over for spesielle anbefalinger utover vaksinene i barnevaksinasjonsprogrammet.

Immunsupprimerte pasienter har ofte lavere antistoffrespons på vaksiner, men får oftest boostereffekt eller serokonversjon. Immunsuppresjon er derfor ikke grunn til å unnlate vaksinasjon med ikke-levende (inaktiverte) vaksiner.

Immunsupprimerte pasienter har økt risiko for HPV-relatert kreft, og ettersom det ikke er data for effekt av 2-doseprogram hos pasienter som står på immunsuppresjon skal disse tilbys 3 doser HPV-vaksine uavhengig av alder.

Ved bruk av Rituximab vil pasienter ikke ha effekt av inaktiverte vaksiner før det har gått minst 6 måneder fra siste dose Rituximab. Før oppstart av slik behandling er det derfor svært viktig å tilby også aktuelle inaktiverte vaksiner (inkludert influensavaksine).

Levende, svekkede vaksiner ved immunsupprimerende behandling:

Levende vaksiner er som hovedregel kontraindiserte til disse pasientene, men kan vurderes før behandlingsstart eller før organtransplantasjon. Etter vaksinasjon med levende, svekkede vaksiner, bør det gå 4 uker (lengre for BCG) før oppstart av immunsupprimerende behandling.

  • MMR-vaksine kan fremskyndes til 12 (9) mnd. Andre dose som tilbys i 6. klasse, kan også fremskyndes før planlagt oppstart av immunsupprimerende behandling.
  • Barnet bør undersøkes for antistoffer mot Varicella-zostervirus (VZV), og minst 1 dose Varicellavaksine bør gis til seronegative før oppstart av behandling. Helst bør det gis to doser med minst 6-ukers intervall (absolutt minimumsintervall er 4 uker).
  • BCG-vaksine gir effekt først 6-12 uker etter vaksinasjon. Det er uklart hvor lenge BCG-bakterien kan overleve i kroppen. Det bør derfor utvises forsiktighet med å tilby BCG-vaksine til barn som skal starte immunsuppresjon. Det må gjøres individuell vurdering om hvor sterk indikasjon for vaksinen. Det er ikke etablert noe tidsintervall fra vaksinasjon til mulig oppstart av immunsuppresjon. Hvis BCG- vaksine gis, bør immunsupprimerende behandling ikke startes før etter minst 3 måneder og til såret etter vaksinen er tilhelet.
  • For barn i familier med tilknytning til land der gulfebervaksinasjon kreves, kan det være aktuelt å også tilby gulfebervaksine og utstede gulfebersertifikat før oppstart av immunsupprimerende behandling.

For barn som er immunsupprimert pga medikamentbehandling og har behov for en levende, svekket vaksine, kan dette gis etter en behandlingspause. Behovet for vaksinasjon må veies mot risiko for forverring av grunnsykdommen ved et behandlingsopphold. Lengde av pause avhenger av type immunsuppresjon, for de fleste typer er det anbefalt pause på 3 måneder før vaksinasjon og 4 uker etter vaksinasjon. Unntak er bruk av kortikosteroider alene (4 ukers pause før bruk av levende vaksine vanligvis nok) og Rituximab (6 måneders pause før bruk av levende vaksine nødvendig). Kontakt Folkehelseinstituttets vaksinerådgivning ved behov for nærmere råd.

Se vaksinasjonsveilederen til FHI for utfyllende informasjon om den enkelte vaksine. https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/

Allergi og vaksinasjon

Alvorlige allergiske reaksjoner på vaksine er sjelden. De fleste personer med allergi reagerer ikke på stoffer som finnes i noen av vaksinene. Hovedregelen er derfor at personer med allergi kan og bør vaksineres på samme måte som alle andre.

Vanligvis vil alvorlig straksallergisk reaksjon på en vaksine eller innholdsstoffer i en vaksine utgjøre kontraindikasjon mot å gi flere doser av samme vaksine. Nytten ved vaksinasjon må i det konkrete tilfellet vurderes mot risikoen for en alvorlig allergisk reaksjon.

Personer som tidligere har reagert anafylaktisk i andre sammenhenger (uansett agens), kan imidlertid ha økt risiko for straksallergisk reaksjon på nye stoffer. I slike tilfeller bør derfor vaksinasjon av disse utføres under utvidet allergiberedskap med lege tilgjengelig og forlenget observasjonstid.

Eggproteiner

Noen virusvaksiner er framstilt ved dyrkning av virus på befruktede hønseegg (vaksine mot influensa, gulfeber og skogflåttencefalitt). I disse vaksinene forekommer spormengder av proteiner fra egg. Det dreier seg om så små mengder at det er uten betydning for personer med mindre alvorlig allergi mot egg (forverrelse av eksem, tarmsymptomer, positiv prikktest eller sIgE på egg o.s.v.). Men det kan være av betydning for de få som ved inntak av egg får alvorlige straksallergiske reaksjoner (generell urtikaria, astma eller annet pustebesvær, anafylaktiske reaksjoner). I slike tilfeller må det gjøres en risikoavveining.
Ingen av komponentene i MMR-vaksine er dyrket på egg. De aller fleste kan og bør vaksineres på helt vanlig måte.

Sysvak-registrering

Det er meldeplikt for alle vaksiner gitt i Norge, jf. SYSVAK forskriften § 2-1. Vaksinatør skal i henhold til forskrift opplyse om registrering av vaksinasjonsstatus i SYSVAK-registeret ved vaksinasjon, herunder om registrering er obligatorisk, forutsetter samtykke eller om den vaksinerte har reservasjonsrett.

For mer informasjon, se: https://www.fhi.no/hn/helseregistre-og-registre/sysvak/skjema-og-veiledning-for-registreri/

Samhandling

Behandlende lege har ansvar for å informere fastlege og helsestasjon ved tilpasninger av vaksinasjonsprogrammet eller behov for vaksiner utenom vaksinasjonsprogrammet. Det må informeres om navn på preparat, antall doser og intervaller som er nødvendig. Dessuten må det informeres om eventuelle kontraindikasjoner for vaksiner.

For barn av mødre med kronisk hepatitt B-infeksjon, er det utskrivende leges ansvar å gi tydelig informasjon til rett tid (dvs. i god tid før 1-månedsalder) til fastlege og helsestasjon om videre oppfølging av barnet, se avsnitt ovenfor og tabell 3.

 

RS-virus profylakse med palivizumab (Synagis®)

Revidert retningslinjer November 2021: Claus Klingenberg, Ragnhild Støen, Knut Øymar, Asle Hirth

Respiratorisk syncytialt virus (RSV) er en av de viktigste årsakene til akutt luftveisinfeksjon, og nesten alle barn har gjennomgått minste èn RSV infeksjon før fylte to år. Palivizumab er et monoklonalt antistoff som binder seg til F-glycoproteinet på overflaten av RSV og hindrer spredning i luftveiene.

Dosering:
Synagis® finnes i ampuller på 50 og 100 mg som begge har en konsentrasjon på 100 mg/ml.

Anbefalt dose er 15 mg/kg satt i.m. en gang i måneden i forventet sesong for RSV. Injeksjonen settes fortrinnsvis anterolateralt på låret. Hvis totalt injeksjonsvolum er > 1 ml (pasienten veier > 6,7 kg) fordeles dosen på to injeksjonssteder.

Oppfølging av behandling

  • Hvor mange doser man gir er avhengig av epidemiologien på RS-virus sesongen (når pågår sesongen?). Maksimalt gis 5 månedlige doser.
  • «Offisiell» RSV sesongstart er i uke 40, men det bør hvert år tas hensyn til oppstart av aktuell RSV-sesong.
  • Antall doser som gis er av avhengig av når i RSV sesongen barnet utskrives fra sykehus. En individuell