Blødersykdom- Hemofili og von Willebrand sykdom

Innhold på siden

    • Publisert 1998: Anders Glomstein
    • Revidert 2006: Anders Glomstein
    • Revidert 2012: Anders Glomstein
    • Revidert 2021: Aina Ulvmoen og Heidi Glosli

    Revidert 2021

    Bakgrunn

    • Ved akutte blødninger er det viktig å gjøre seg opp en mening om det kan være en underliggende årsak til økt blødningstendens.
    • Økt blødningstendens oppstår fordi blodet mangler et eller flere viktige proteiner og ikke koagulerer slik det skal – årsaken kan være tilkommet eller arvelig.
    • Tilkommet blødersykdom kan skyldes leversvikt, infeksjon, malignitet og anemi, men kan også være kostholdsbetinget.
    • Medfødte blødersykdommer kan skyldes mangel eller dysfunksjon av en koagulasjonsfaktor (I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII) eller von Willebrand faktor. Økt blødningstendens kan også skyldes trombocytopati.

    I dette avsnittet omtales de tre vanligste blødersykdommene (Hemofili A og B samt Von Willebrand sykdom). Det er viktig å huske at det finnes flere årsaker til økt blødningstendens utover disse tre.

    Hemofili er en arvelig blødersykdom som fører til redusert koagulasjonsaktivitet. Hemofili A skyldes en defekt i genet for koagulasjonsfaktor VIII og hemofili B i genet for faktor IX. Begge tilstander er X-bundet og recessivt arvelige. Grad av hemofili defineres av faktoraktivitet og alvorlighetsgrad arves konstant innen den enkelte slekt. Symptomer og økt blødningstendens avhenger av faktornivå.

    • Alvorlig hemofili: Faktoraktivitet < 1 IU/dL
    • Moderat hemofili: Faktoraktivitet 1–5 IU/dL
    • Mild hemofili: Faktoraktivitet 6–40 IU/dL.

    (Faktoraktivitet er ofte tidligere i litteraturen angitt i %, med samme grenseverdier som IU/dl)

    Von Willebrand sykdom er den vanligste blødersykdommen og skyldes en arvelig defekt i genet for von Willebrand faktor. Von Willebrand faktor er et bærermolekyl for faktor VIII og nødvendig for adekvat plateadhesjon. Sykdommen er autosomalt dominant arvelig og finnes i 3 hovedtyper.

    • Type 1 er vanligst forekommende og gir som regel mild klinisk sykdom. Von Willebrand faktor er normal, men produksjonen er redusert til 20–50 % av normal mengde.
    • Type 2 er mer sjelden og finnes i flere undergrupper. Von Willebrand faktor er feilprodusert, men finnes som regel i normal mengde.
    • Type 3 er enda mer sjelden og gir alvorlig sykdom. Produksjon av von Willebrand faktor er sterkt redusert til kun noen få prosent av normal mengde.

    Diagnostikk og utredning

    • Familieanamnese, men hos ca. 30 % foreligger det nyoppståtte mutasjoner.
    • Trombocytt-telling, APTT og INR er nyttige screeningundersøkelser ved blødningstilstander.
      • Ved hemofili A og B samt uttalte tilfeller av von Willebrand sykdom kan APTT være forlenget, mens INR og trombocyttantall er normale.
      • Ved faktor VII mangel ses forlenget INR.
      • Trombocyttantallet er ofte redusert ved von Willebrand sykdom typ 2 B. Ved milde tilfeller av von Willebrand sykdom kan alle tester være normale.

    For endelig diagnose må faktornivå/aktivitet undersøkes i citratplasma ved et koagulasjons-laboratorium. I første omgang kan frosset citratplasma sendes i posten, men ofte må diagnosen bekreftes ved direkte prøvetaking på laboratoriet etter nærmere avtale. Viktig å ha 2 separate prøvesett for å verifisere en diagnose.

    Senter for Sjeldne Diagnoser (SSD) tilbyr informasjon til pasienter, deres familier samt helsepersonell. Alle nyoppdagede pasienter med hemofili og von Willebrand sykdom bør henvises dit, uansett alvorlighetsgrad.
    SSD (tel. 23075340) eller OUS-Rikshospitalet, Barnepost 3 (tel. 23074560) bør også kontaktes ved behandlingsrelaterte problemer.

    Behandling og oppfølging

    Behandlingsstrategi avhenger av alvorlighetsgrad. Hensikten er å stoppe akutte blødninger, forhindre spontane blødninger og fremtidige komplikasjoner som følge av blødninger, spesielt i ledd.

    Det finnes plasmabaserte og rekombinante faktorkonsentrater.

    • Plasmabaserte konsentrater skal være dobbelt virusinaktivert. Plasmaderivert faktor VIII-konsentrat inneholder koagulasjonsfaktor VIII og von Willebrand faktor.
    • Rekombinant faktor konsentrat er genteknologisk fremstilt. Rekombinant faktor VIII-konsentrat inneholder ikke von Willebrand faktor og skal i utgangspunktet ikke brukes ved behandling av von Willebrand sykdom.

    Traneksamyre gis som tilleggsbehandling til alle blødere ved slimhinneblødninger samt ved tanntrekninger og kirurgiske inngrep. NB! Cave ved urinveisblødning.
    Desmopressin gis ved behandling av mild og moderat hemofili A og von Willebrand sykdom. Desmopressin virker ved å frigjøre endogent lagret faktor VIII fra endotel.

    Pasienter med hemofili kan utvikle inhibitorer (antistoffer) mot faktor. Faktorbehandling vil da ikke ha effekt fordi antistoffene binder faktor og nøytraliserer den hemostatiske effekten. Ved hemofili A i alvorlig grad utvikler ca. 10 % høytitret antistoff, ved hemofili B er det langt sjeldnere. Ved utvikling av inhibitor behandles dette enten med immuntoleranse-induksjonsbehandling (ITI) eller bypass behandling med enten rekombinant faktor 7 produkt eller faktor VIII-inhibitor bypass aktivitet.
    Genterapi er under utvikling og tidlig fasestudier er pågang. Hvorvidt behandlingen vil kunne kurere hemofili er for tidlig å si noe om, men det kan se ut som alvorlig hemofili kan endres til en mildere form.

    A. Behandling av hemofili A og B i alvorlig grad (faktornivå < 1 IU/dL)

    Det anbefales å behandle barn med hemofili A med rekombinant faktor og 1 E/kg rekombinant eller plasmaderivert faktor hever plasmaaktiviteten 1–1,5 IU/dL. Ved hemofili B hever 1 E/kg faktor IX-konsentrat plasmaaktiviteten ca. 1 IU/dL. Alle koagulasjonsfaktorkonsentrater selges i hetteglass angitt i enheter. Ved dosering rundes dosen opp til nærmeste hele hetteglass. Unntaket er spedbarn som bør få eksakt vektjustert dose (25 – 40 E/kg).

    Behandling deles inn i profylaktisk og «on demand»-behandling:

    Profylaktisk behandling: I Norge anbefales det at profylakse (forebyggende behandling) startes ved ca. 1 års alder, eventuelt ved første holdepunkt for intraartikulær blødning, for å hindre utvikling av kronisk artropati. Til barn vanligvis 25–40 E/kg x 2–3/uke ved hemofili A, x 1–2/uke ved hemofili B, men vurderes på individuell basis og avhenger av preparat. Det finnes preparater med forlenget halveringstid som kan gis sjeldnere. Hjemmetransfusjon innebærer at foreldre og/eller pasient gir substitusjonsbehandling i hjemmet. Opplæring og oppfølgning skjer i hovedsak ved Senter for Sjeldne Diagnoser, i samarbeid med lokalsykehuset.

    «On demand behandling»: Raskest mulig behandling med faktorkonsentrat ved kliniske tegn på blødning. Viktig at behandling gis på tidlige subjektive indikasjoner, som «ø-hjelp».

    Alvorlig neseblødning:

    • Gi faktorkonsentrat. Målet er å øke plasmanivå til: 15–25 IU/dL (dvs. ca. 15–20 E/kg). Ofte nok med én dose
    • Annen behandling: Traneksamsyre 25 mg/kg p.o. eller 10 mg/kg i.v, kan gjentas inntil x 3/døgn. Lokal hemostase, tamponade med Spongostan® (gelatinbasert hemostatikum), ev. fuktet med Xylocain m/adrenalin eller traneksamsyre. Be ev. om assistanse fra ØNH. Ved residiverende blødning kan lukking av de små karene som forårsaker blødning være aktuelt. Slik lukking kan gjøres med elektrisk strøm, sølvnitrat eller laser.

    Vanlige ledd- og muskelblødninger:

    Ofte spontane, men kan også være traumatiske. Raskest mulig faktortilførsel er vesentlig. Pasienten merker ofte blødningen lenge før objektive tegn oppstår, vent ikke på hevelse, rødme og smerte! Avverge/smerte når leddet settes i ytterstilling er ofte et tegn på leddblødning.

    • Gi faktorkonsentrat. Målet er å øke plasmanivå til: 15–25 IU/dL (dvs. ca. 15–20 E/kg). Ofte nok med én dose
    • Annen behandling: Forsiktig nedkjøling (inntil ½ t x 3) når blødningen har stoppet. Traneksamsyre er ikke indisert. Ved hevelse: Kompresjonsbandasje. Raskest mulig mobilisering.

    Alvorlige ledd- og muskelblødninger inkluderer muskelblødninger med farlig lokalisasjon i tykklegg, underarmens volarside, iliopsoas, retroperitoneale blødninger og spesielt store hematomer, samt mindre kirurgiske inngrep:

    • Gi faktorkonsentrat. Målet er å øke plasmanivå til: 30–50 IU/dL (dvs. ca. 30–50 E/kg) initialt, senere 10–30 IU/dL.
      • Behandlingsvarighet: Doser gjentatt med 8–12 timers intervall, antall doser må individualiseres. Kontroll av faktornivå hvis ikke rask effekt.
    • Annen behandling: Forsiktig nedkjøling (inntil ½ t x 3) når blødningen har stoppet. Ved hevelse: Kompresjonsbandasje. Raskest mulig mobilisering.
    • Ved kirurgi: Gi faktorkonsentrat som nevnt over samt traneksamsyre.

    Større kirurgiske inngrep og all elektiv kirurgi, inkl. tanntrekninger skal sentraliseres til OUS-Rikshospitalet, som har landsfunksjon.

    B. Behandling av hemofili A/B i moderat og mild grad

    Ved hemofili A er desmopressin (0,3 mikrogram/kg) et behandlingsalternativ ved mindre blødninger, mindre kirurgi og tanntrekninger. Forbehandling med traneksamsyre bør alltid gis. Det anbefales å teste effekten av desmopressin i forkant, hvis mulig. Etter vanlig dose (0,3 mikrogram desmopressin) måles APTT og FVIII etter 1 og 4 timer. I akuttilfeller kan man regne med at nesten alle svarer bra. En dose på 0,3 mikrogram/kg langsomt i.v. vil 2–4 (–6) doble basalaktiviteten av FVIIIc og vWF i løpet av 20 min. Ny dose kan gis etter 12–24 timer. Forvent dårligere effekt ved gjentatte doser. OBS væskeretensjon.
    Ved moderat grad av hemofili er derfor substitusjon med faktorkonsentrat ofte nødvendig. Ved alvorlige blødninger, større kirurgi etc. benyttes faktorkonsentrater som ved alvorlig blødersykdom.

    Hemofili B må behandles med faktorkonsentrater ved større blødninger, skader og operasjoner. Doser som over.

    C. Behandling av alvorlig von Willebrand sykdom (type III)

    Bruk plasmaderiverte faktorkonsentrater som inneholder både von Willebrand faktor og faktor VIII. Startdoser som ved alvorlig hemofili A, men videre behandling må individualiseres. I tillegg gis traneksamsyre. I meget terapiresistente tilfeller av blødning fra slimhinner kan man oppnå hemostase med trombocyttkonsentrat.

    D. Behandling av von Willebrand sykdom i moderat og mild grad

    Traneksamsyre og lokal hemostase. Von Willebrand sykdom type I responderer bra på desmopressin. Von Willebrand sykdom type II responderer som regel ikke på desmopressin. Ev. må man gi faktorkonsentrat.

    E. Behandling av andre typer faktormangler

    Tilførsel av humant koagulasjonsaktivt plasma har effekt hos alle med faktormangel, mens humant protrombinkomplekskonsentrat kun virker hos de med mangel på vit K-avhengige koagulasjonsfaktorer.

    F. Behandling av trombocytopatier

    Primært skal disse behandles med traneksamsyre. Dersom det er behov for ytterligere behandling kan det være aktuelt med rekombinant faktor 7 eller trombocytt-tilførsel.

    Referanser og litteratur

    1. Senter for sjeldne diagnoser. Blødersykdommer. https://sjeldnediagnoser.no/home/sjeldnediagnoser/Bloedersykdommer
    2. Nordic Hemophilia Guidelines www.nordhemophilia.org
    3. Berntorp E. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers 2021; 7: 45.
    (/pediatriveiledere?key=148981&menuitemkeylev1=&menuitemkeylev2=6557)