Cytostatika, bivirkninger

Innhold på siden

    • Publisert 1998: Trond Flægstad og Eva Widing
    • Revidert 2006: Trond Flægstad, Eva Widing og Marit Hellebostad
    • Revidert 2013: Trond Flægstad
    • Revidert 2021: Trond Flægstad og Jobin K Varughese

    Revidert 2021

    Bakgrunn

    Cytostatikabehandling skal ideelt sett drepe kreftceller, men ikke skade friske celler.
    Denne balansen er vanskelig, og akutte bivirkninger (innen minutter til timer) er svært vanlige.
    Økende langtidsoverlevelse ved kreftbehandling betyr også at langtidskomplikasjoner etter slik behandling (måneder til år) blir mer og mer fremtredende.

    Hovedfokuset i dette avsnittet er de akutte bivirkningene som kan være relevante i vaktsetting, men både akutt bivirkninger og potensielle langtidskomplikasjoner omtales i Tabell 1.

    Følgende tilstander omtales andre steder

    Symptomer og funn

    Allergiske reaksjoner

    • Allergiske reaksjoner fra generell urtikaria til bronkospasme og anafylaktiske sjokk kan sees ved bruk av cytostatika, oftest ved asparaginase. De mest alvorlige hypersensitivitetsreaksjonene sees etter gjentatte doser med asparaginase, men er rapportert allerede etter 1. dose. Reaksjonen kommer innen 30 min. etter intravenøs administrering, ofte mer enn 30–60 min. etter intramuskulær dose. Det er sjeldnere reaksjoner ved im administrering.
    • Hypotensjon sees ved bruk av etoposid og teniposid. Disse skal infunderes langsomt, over minimum 30–60 min.
    • Ansiktsflushing og generell varmefølelse etter cytostatikaadministrering skyldes vanligvis frigjøring av vasoaktive aminer og går som regel over etter få minutter. Av samme grunn sees urtikarialignende utslett langs forløpet av den venen man setter cytostatika i.

    Når cytostatika gis skal en alltid være oppmerksom på mulige allergiske bivirkninger. Man bør ha adrenalin (dose 10 mikrogram/kg s.c. eller i.m.) og hydrokortison (dose 50–100 mg i.v.) lett tilgjengelig. Se også kapittel om anafylaksi

    Kvalme

    • De fleste cytostatika induserer kvalme, og kvalmestillende medikamenter må gis før oppstart av cytostatikabehandling.
    • Se også kapittel om kvalme

    Myelosuppresjon

    • Mange cytostatika gir myelosuppresjon i form av leukopeni og trombocytopeni som kommer etter ca 7 dager og varer vanligvis 1–2 uker
    • Se også kapitler om anemitrrombocytopeni og nøytropen feber

    Medikamentfeber

    • Medikamentfeber er feber som sammenfaller med administrering av et medikament og forsvinner etter at legemidlet er avsluttet, når ingen annen årsak til feberen er tydelig etter en nøye klinisk historie, fysisk undersøkelse og laboratorieundersøkelse.
    • Vanlig ved høydose cytarabin og feberen følges vanligvis også av økt CRP og økte granulocytter uten at det er infeksjon med i bildet. Begge deler normaliseres når kuren er ferdig. Kan også ledsages av mild dermatitt. Trenger ikke behandling, eventuelt febernedsettende.
    • Ved lavdose cytarabin (ALL kur) har pasienten ofte nøytropeni og kan en sjelden gang få feber ved cytarabin. Dette er en vanskelig differensialdiagnose mot febril nøytropeni pga. infeksjon, og behandling diskuteres med barneonkolog..
    • Frysninger og feber kan også sees ved asparaginase.

    Mage-tarm trakt og lever

    • Mukositt: Vanligste bivirkning er mucositt, ofte med ulcerasjoner i form av stomatitt, glossitt, øsofagitt samt intestinale lesjoner. Dette kan skyldes en toksisk skade på slimhinner, men kan forverres av samtidig infeksjon med bakterier, sopp og virus. Uttalt mukositt med samtidig nøytropeni kan gi alvorlige intestinale infeksjoner med utvikling av perforasjoner og abscesser. God tannhygiene med bruk av svamp eller supermyk tannbørste er viktig for å redusere plagene i munnhulen.
    • Obstipasjon: Obstipasjon er en vanlig bivirkning av vinkristin og vinblastin. Kvalmebehandling med serotoninantagonister vil også kunne gi obstipasjon. Jevnlig tilskudd av laktulose (10–20 ml/dag) eller Movicol® under og etter slike kurer kan motvirke/forebygge obstipasjon. Se også kapittel om forstoppelse
    • Diare: Daglig tilskudd av yoghurt/Biola vil til en viss grad forebygge og lette disse plagene (men skal ikke gis ved grav nøytropeni pga. uavklart patogenisitet av melkesyrebakterier i den situasjonen). Ved mistanke eller påvisning av toksinproduserende Clostridium difficile bør det gis metronidazol per os.
    • Dyspepsi/ulcus: Ses også, oftest samtidig med steroidbehandling. Tidlig behandling er viktig (omeprazol eller ranitidin p.o el. i.v.).
    • Lever: Toksisk effekt på lever kan vise seg ved transaminasestigning eller kolestase. Transaminase-stigning er et vanlig funnved vedlikeholdsbehandling av ALL med metotrexat og 6-merkaptopurin. Transaminasestigning med bevart syntesefunksjon indiserer nesten aldri seponering eller dosereduksjon av cytostatika. Dersom bilirubin er høyere enn 3 x øvre normalverdi, bør disse medikamentene reduseres eller seponeres en periode.

    Nyrer og urinveier og elektrolytter

    • Nefrotoksisitet: Nyreskade er en spesielt viktig komplikasjon som kan føre til påvirkning av GFR, proteinuri, tubulopati og hypertensjon. Cisplatin er det mest nefrotoksiske medikamentet. Nyreskade kan også forekomme som komplikasjon til høydose metotreksat/folinsyrebehandling. Forebyggende behandling og monitorering:
      • Adekvat intravenøs hydrering er viktig!
      • Ved bruk av spesielt nefrotoksiske cytostatika (platin-derivater) bør man unngå andre nefrotoksiske medikamenter (først og fremst aminoglykosider, men også vankomycin, amphotericin B) i den grad det er mulig, og å være restriktiv med bruk av aminoglykosider i 3–6 mnd etter avsluttet cisplatinbehandling. Dersom nefrotoksiske medikamenter må gis i livstruende situasjoner, skal serumkonsentrasjoner samt nyrefunksjon overvåkes nøye.
      • Spesielt ved høydose metotreksat: Alkalisering av urinen og måling av serumkonsentrasjoner av metotreksat må utføres ved doser som brukes ved ALL og osteosarkom. Ved forsinket utskillelse økes mengde folinsyre og iv hydrering opprettholdes til konsentrasjonen er nede (se NOPHO ALL-protokoll). Ved svært forsinket utskillelse ledsaget av nedsatt urinproduksjon og/eller kreatininstigning kan man gi carboxypeptidase (Voraxaze) som gir en enzymatisk nedbrytning av metotreksat.
    • Blæretoksisitet
      • Steril hemorrhagisk cystitt kan forekomme ved behandling med cykofosfamid og ifosfamid. Slike blødninger kan bli livstruende. Forebyggende behandling: god hydrering er viktig, samtidig som det gis stoffet mesna (Uromitexan®), som vil inaktivere den metabolitten som er blæretoksisk. Monitorering: u-stix (røde blodlegemer i urinen?). Følg væskebalanse og nyrefunksjon. Symptomatisk behandling: Ved mikroskopisk hematuri økes mesna-dosen. Dersom økende hematuri avbrytes behandlingen, og pasienten får kraftig hydrering, evt. kontinuerlig blæreskylling dersom koageldannelse.
    • Elektrolyttforstyrrelser; fokus hypomagnesemi
      • Pasienter som får sterke cytostatikakurer, spesielt med cisplatin, carboplatin, ifosfamid, cyklofosfamid har ofte tap av magnesium og kalium i urinen under kuren og i flere måneder etterpå.
      • Monitorering: følg verdier med s-Mg og s-K
      • Forebyggende behandling: pasienter som behandles med medikamenter som nevnt over bør få magnesiumtabletter som forebyggende behandling, dose 0,15 mmol/kg x 2. Lave serumverdier bør substitueres.
      • Symptomatisk behandling: Ved symptomatisk hypomagnesemi (tetani, muskelsvakhet, takykardi) gis intravenøs 0,15 mmol/kg MgSO4 over 15 min, under EKG- og blodtrykksovervåkning. For å fylle depoter bør pasienten få 0,5 mmol/kg/dag som kan gis i infusjonsløsning som går over mange timer, eller per os.

    Nervesystemet

    • Perifer polynevropati: Vinkaalkaloider, særlig vinkristin og vindesin, kan gi en delvis kumulativ nevrotoksisitet, som kan være så alvorlig at behandlingen må seponeres eller utsettes. De kliniske manifestasjoner er perifer polynevritt, ptose, paralytisk ileus og blærelammelse. Disse er vanligvis reversible ved seponering. Paresene er symmetriske og selv om de kan vare lenge, er de vanligvis reversible ved seponering.
    • Hørselstap: Cisplatin kan gi hørselstap i diskantområdet. Vinkaalkaloider kan en sjelden gang gi både vestibular og auditiv skade på 8. hjernenerve med partiell eller total døvhet samt balanseproblemer som følge. Manifestasjonen kan være forbigående eller permanente.
    • Encefalopati: Ifosfamid kan gi encefalopati, muligens pga. akkumulasjon av metabolitten kloroacetaldehyd. Tilstanden er som regel reversibel, men dødsfall er rapportert. Pasienter med redusert nyre- og leverfunksjon synes å være spesielt utsatt. Symptomene varierer fra treghet, letargi, amnesi og somnolens, ev. forvirringstilstander og hallusinasjoner, til ataksi, kramper og koma. Symptomene ledsages av EEG-forandringer. Behandles med metylenblått i.v. Dose 1–2 mg/kg x 3 i.v./p.o., maks 50 mg/dose.
    • Øyne:
      • Øyemotilitetsforstyrrelser; Vinkristin kan hemme øyets bevegelse pga. hjernenervelammelse.
      • Brenning og tørrhet i øyne: Kan sees etter behandling med metotreksat. Drypping med fortynnet folinsyre i øynene første døgn etter kur kan forsøkes som profylakse.
      • Tåreflod: Kan utløses av doxorubicin .
      • sKonjunktivitt: Høydose cytarabin kan gi konjunktivitt som forebygges og eventuelt behandles med prednisolon (Ultracortenol®) øyedråper i 5–7 dager i forbindelse med kur.

    Tabell: Typiske bivirkninger, fordelt etter type cytostatika

    Tilpasset fra tabell 4.2 i Cancer in Children: Clinical Management

    MedikamentAkutte bivirkningerLangtidskomplikasjoner
    AsparaginaseKoagulasjonsforstyrrelser, anafylaksi, pankreatitt, hyperglykemiUkjent
    BleomycinFeber, utslettLungefibrose
    BusulfanVeno-okklusiv sykdom, kramper, hyperpigmenteringHyperpigmentering, lungefibrose, fertilitetspåvirkning
    CarboplatinOtotoksisitet, allergiske reaksjonerOtotoksisitet
    CisplatinumNefrotoksisitet, ototoksisitet, sensitivisering til stråleskadeNefrotoksisitet, ototoksisitet
    CyclofosfamidHemorrhagisk cystittFertilitetspåvirkning, sekundær leukemi
    CytarabinMukositt, utslett, konjunkitivitt, feber, encefalopati, kramper, pankreatittEncefalopati
    DactinomycinGulsott, veno-okklusiv sykdom, sensitivisering til stråleskadeUkjent
    DaunorubicinMukositt, kardiomyopati, sensitivisering til stråleskadeKardiomyopati, sekundær leukemi
    DeksametasonAffektive lidelser, økt appetitt, Cushingoid utseende, muskelatrofi, beindemineralisering, hudaffeksjonBeinbrudd, avaskulær nekrose i caput femoris, kollaps i ryggvirvler, beinmargssuppresjon
    DoxorubicinMukositt, kardiomyopati, sensitivisering til stråleskadeKardiomyopati, sekundær leukemi
    EpirubicinMukositt, kardiomyopati, sensitivisering til stråleskadeKardiomyopati, sekundær leukemi
    EtoposidAllergiske reaksjoner, mukosittSekundær leukemi
    FludarabinMukositt, feber, pneumonia, nevrotoksisitet, hepatittUkjent
    IdarubicinMukositt, kardiomyopati, sensitivisering til stråleskadeKardiomyopati, sekundær leukemi
    IfosfamidHemorrhagisk cystitt, tubulopati, encefalopati, kramperTubulær og glomerulær toksisitet, fertilitetspåvirkning
    IrinotecanMagesmerter, diaré, svettetendens, tåreflod, økt spyttsekresjonUkjent
    MelfalanMukositt, intersititiell pneumonittLungefibrose, fertilitetspåvirkning
    6-mercaptopurineHepatittUkjent
    MetotreksatHepatitt, mukositt, encefalopati, nefrotoksisitetLeverfibrose, encefalopati
    MitoxantroneMukositt, kardiomyopatiKardiomyopati
    PrednisolonAffektive lidelser, økt appetitt, Cushingoid utseende, muskelatrofi, beindemineralisering, hudaffeksjonBeinbrudd, avaskulær nekrose i caput femoris, kollaps i ryggvirvler, beinmargssuppresjon
    ProcarbazinAllergiske reaksjoner, hepatisk dysfunksjon, hodepine, parestesier, hallusinasjonerFertilitetspåvirkning
    TemozolomidLymfocytopeniSekundær kreft
    TeniposidAllergiske reaksjoner, mukosittSekundær leukemi
    6-thioguanineHepatittUkjent
    ThiotepaHodepine, encefalopati, svimmelhet, allergiske reaksjoner, utslett, feberFertilitetspåvirkning
    TopotecanMukositt, sensitivisering for stråleskadeUkjent
    VinblastinParestesier, nevralgi, påvirkning av sensorikk, hypertensjon, Raynauds fenomenRaynauds fenomen
    VinkristinParestesier, nevralgi, muskelsvakhet, påvirkning av sensorikk, obstipasjon, ileus, magekramper, kramper, SIADHNevrotoksisitet


    Referanser

    1. Stevens MCG, Caron HN, Bionidi A. Cancer in Children: Clinical Management, 6th ed 2012. ISBN: 9780199599417
    2. Dickerman JD. The Late Effects of Childhood Cancer Therapy. Pediatrics 2007; 119: 554-68
    3. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølgning av kreft hos barn. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/kreft-hos-barn-handlingsprogram
    4. Koojimans EC, et al. Early and late adverse renal effects after potentially nephrotoxic treatment for childhood cancer. Cochrane Database Syst Rev 2019; 3: CD008944.
    5. Reddy V. Mesna, StatPearls 2020. http://proxy.helsebiblioteket.no/login?url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556021/
    (/pediatriveiledere?key=151245&menuitemkeylev1=&menuitemkeylev2=6557)