2.7 Hypotyreose

Innhold på siden

    • Versjon 2006: Robert Bjerknes
    • Revidert 2010: Robert Bjerknes
    • Revidert 2018: Jens Veilemand Jørgensen, Torstein Baade Rø, Hanna Dis Margeirsdottir og Robert Bjerknes

    Her omtales følgende tre underavsnitt

    • Generelt om tyreoideahormoner
    • Medfødt hypotyreose
    • Ervervet hypotyreose

    Generelt om tyreoideahormoner

    Tyreoideahormoner er nødvendig for normal vekst og utvikling, og diagnostikk av de vanligste tyreoideasykdommene er lite komplisert. Det er imidlertid grunn til å merke seg at nivåene av tyreoideahormoner varierer med alder, og at verdiene som måles er avhengige av den laboratoriemetode som benyttes. Dette må det tas hensyn til både når man utreder pasienter og når man leser vitenskapelig litteratur.
    Det er ikke etablert et felles norsk normalmateriale for TSH og fritt-T4 hos barn. Det finnes imidlertid flere publiserte materialer fra utlandet som kan være veiledende for vurdering av thyreoideaprøver. Hovedtrekkene er da at TSH aksepteres litt høyere hos barn enn hos voksne, og at nedre grense for normalområdet for fritt-T4 ligger noe høyere hos barn enn hos voksne.

    Medfødt hypotyreose

    Bakgrunn

    Medfødt hypotyreose fører til varierende grad av vekstsvikt, endret metabolisme og forsinket utvikling. Tilstanden forekommer oftest sporadisk og representerer den hyppigste form for behandlbar mentalretardasjon i vår del av verden. Etter innføring av screening stilles denne diagnosen i Norge hos rundt 1:3000 nyfødte. I rundt 85% av tilfellene skyldes hypotyreosen svikt i organogenesen som leder til ektopi, hypoplasi eller aplasi. De resterende 15% skyldes bl.a. ulike former for svikt i hormonsyntesen eller resistens overfor tyreoideahormoner.

    Inndeling

    Medfødt hypotyreose (levotyroksinmangel) kan deles inn i:

    1. Perifere former: Feil ved glandula tyreoideas utvikling eller hormonproduksjon.
    2. Sentrale former: Feil i hypofyse og/eller hypothalamus.

    Medfødt hypotyreose kan også deles inn i forbigående tilstander som normaliseres i løpet av dager til måneder, samt permanente tilstander som krever livslang behandling.

    Hypotyreosescreening

    I Norge tas det en filter blodprøve (Nyfødtscreening) av alle nyfødte 3. levedøgn for måling blant annet av TSH. Finner man et  forhøyet nivå av TSH og dermed mistanke om mulig eller sannsynlig medfødt hypotyreose, kontaktes berørte barneavdelinger slik at  konfirmerende prøver kan tas. Avhengig av TSH nivå i disse prøver kan det være aktuelt å starte behandling uten unødig opphold (se under).

    I og med at TSH er det eneste hormonet som måles ved screeningen (frit T4 måles ikke), vil sentral hypotyreose ikke kunne oppdages. En evt. sentral hypotyreose må i så fall diagnostiseres på grunnlag av symptomer og funn. Siden det også teoretisk kan skje feil ved forsendelse og diagnostikk, betyr det at man alltid må tenke på muligheten av oversett medfødt hypotyreose dersom det foreligger kliniske funn hos nyfødte som kan gi slik mistanke. I tillegg til ovennevnte årsaker kan medfødt hypotyreose også overses i tilfeller hvor det er monochorioniske tvillinger hvorav kun den ene er affisert, samt ved senere debuterende former for medfødt hypotyreose, som visse former for dyshormonogenese, ektopi eller lettgradig hypoplasi.

    Symptomer og funn

    Oftest har barn med medfødt hypotyreose få tydelige tegn. Tretthet og prolongert ikterus er de mest alminnelige symptomene. Mer sjelden og ved mer alvorlige grader av hypotyreose ses hypotoni, ernæringsvansker, navlebrokk, stor bakre fontanelle og uttrykksløst ansikt. Stor tunge og hest skrik knyttes mer til sen diagnose. Symptomene er mest uttalte ved aplasi. Ved sentral hypotyreose er hormonmangelen sjelden total, og alvorlighetsgraden dermed mindre. Ofte foreligger det ved sentral medfødt hypotyreose også andre hypofysære hormonutfall eller CNS-malformasjoner som preger det kliniske bildet.

    Diagnostikk, utredning og behandling

    Ved kun lett forhøyet TSH-verdi kan det være tvil om dette representer reell hypotyreose. Siden manglende behandling eller forsinket oppstart av behandling kan ha alvorlige konsekvenser for hjernens utvikling, er det viktig å ha klare retningslinjer for hvordan man utreder og starter behandling. Generelt bør det legges større vekt på patologisk forhøyet TSH enn på normale fritt T4 verdier.
    I Norge er det slik at TSH-verdier som ved screening er 10 mE/L (cut-off verdi) eller mer kontrolleres. Det presiseres at screeningundersøkelsen foretas på filterblodprøver, hvor bloddråpen er tørket før analysen. TSH går ikke inn i erythrocyttene og derfor er det målte TSH nivå ofte mer enn 50% lavere i filterblodprøven enn i plasmaprøven avhengig av hematokritt. Et forhøyet TSH screeningresultat bør derfor bare ha en veiledende verdi.  I tråd med ovennevnte cut-off verdi er det vanlig å dele inn medfødt hypotyreose etter screeningresultat på følgende måte:

    Sannsynlig hypotyreose (screening TSH > 25 mE/L): I slike tilfeller kalles barnet umiddelbart inn til lokal barneavdeling hvor det tas prøver til bestemmelse av TSH, fritt-T4, fritt-T3, tyroglobulin og tyreoidea-antistoffer (både mot tyroperoksidase (TPO), tyroglobulin (TG) og TSH-reseptor (TRAS)).
    Innen ett døgn og evt. før svar på supplerende blodprøver foreligger, startes det opp med levotyroksinsubstitusjon i dose 10–15 mikrogram/kg/d, vanligvis svarer dette til rundt 50 mikrogram/d hos fullbårne (25 mikrogram/d for premature).
    Tyreoideascintigrafi med 99mTc-pertechnetat utføres snarest (i praksis i første hverdag etter innkomst, men ikke senere enn 5 dager etter oppstart av levotyroksin). Det bør også utføres ultralyd av glandula tyreoidea, spesielt gjelder dette dersom man ved scintigrafi ikke kan påvise kjertelen. Disse to undersøkelser erstatter ikke hverandre.

    Mulig hypotyreose (screening TSH mellom 10 og 25 mE/L): Barnet innlegges i slike tilfeller også umiddelbart i lokal barneavdeling hvor det tas prøver til TSH, fritt-T4 og tyreoidea-antistoffer. Fritt-T4 og TSH rekvireres som øyeblikkelig hjelp. Inntil normalisering av TSH eller levotyroksinbehandling er påbegynt, tas det nye prøver en gang ukentlig. Før kontrollene avsluttes, kreves det to normale TSH-verdier i prøver tatt med 6-8 ukers mellomrom. Behandling startes om fritt-T4 er patologisk lav, TSH er stigende ved 10–14 dagers alder (selv om fritt-T4 er normal) eller TSH ikke normaliseres innen 1–3 måneder. Tyreoideascintigrafi og ultralyd av glandula thyreoidea bør være utført før behandling påbegynnes. Som regel startes behandling ved påvist ektopisk kjertel selv om prøvene er normale da klinisk erfaring tilsier at det bare er spørsmål om tid før manifest hypotyreose utvikles.

    Forbigående hypertyrotropinemi eller forbigående hypotyreose: Det kan foreligge forbigående hypertyrotropenemi (høy TSH sammen med normal fritt-T4) eller forbigående hypotyreose (forbigående lav fritt-T4 sammen med høy TSH). Etter oppstart av behandling kan man få mistanke om at det foreligger forbigående hypotyreose dersom et barn i vekst klarer seg med samme substitusjonsdose over lang tid uten at det tilkommer økning i TSH. Endelig diagnose stilles da etter seponeringsforsøk i 3 års alder (se under). Forbigående hypotyreose og hypertyrotropinemi kan bl.a. finnes hos premature barn, alvorlig syke barn, barn som har fått transplacentært overført TSH-reseptor blokkerende antistoffer, ved medikamentell behandling av hyperthyreose hos mor, samt hos barn av mor med jodmangel.

    Revurdering, bekreftelse av diagnosen og etiologisk diagnostikk

    Hos barn som har fått tatt screeningprøve på tidspunkt der annen sykdom kan påvirke resultatet skal det være lav terskel for revurdering. Hos barn der man ikke har gjort utredning og påvist aplasi, hypoplasi, ektopi eller dyshormonogenese i nyfødtperioden, anbefales det et seponeringsforsøk i 3 års alder for å utelukke at det har forligget forbigående hypotyreose. Dette gjøres praktisk ved at man i 3 uker erstatter levotyroksin med ekvivalent dose trijodtyronin (100 mikrogram levotyroksin tilsvarer omtrent 40 mikrogram trijodtyronin). Deretter lar man barnet være en uke helt uten tyreoideahormon-behandling. Etter en ukes medikamentpause, utredes barnet slik det er beskrevet over i avsnittet «mulig hypotyreose». Imidlertid bør det ved 3 års alder brukes 123I-iodid i stedet for 99mTc-technetat når scintigrafi skal utføres. Etiologisk utredning vil også inkludere ulike tester for å påvise dyshormonogenese og genetiske feil som påvirker organogenesen. Ved bekreftet hypotyreose (stigning i TSH/fallende fT4) starter man opp etter en ukes medikamentpause med samme dose levotyroksin.

    Oppfølging og prognose

    Ved behandling av medfødt hypotyreose tilstrebes normalisering av TSH, selv om dette skulle føre til at fritt-T4 ligger rett i overkant av øvre normalområde for alder. Det vil i en del tilfeller kunne ta mange uker før TSH normaliseres, likevel bør man ta en kontroll av tyreoideafunksjonen etter få uker.  Har man startet med 50 mikrogram levotyroksin, vil det ofte være aktuelt å redusere dosen til 37,5 mikrogram allerede 14 dager etter oppstart. Senere kontrolleres tyreoideaprøver hver andre til tredje måned de første to leveår, tre ganger årlig frem til fire-årsalder, mens det senere vanligvis er nok med halvårsvise kontroller. Målsetningen er å holde TSH i nedre normalområde (under ca. 2 mE/L), samtidig som fritt-T4 holdes i øvre del av sitt normalområde (over ca. 18 pmol/L og ofte rundt 20 pmol/L). I første leveår aksepteres gjerne fritt-T4-verdier helt opp til 30 pmol/L. Behandling som gir langvarig for høye nivåer av sirkulerende tyreoideahormoner bør unngås, da slik overbehandling både kan påvirke hjerneutvikling, påvirke vekst og adferd samt gi prematur lukning av kraniets synostoser.

    Når det er foretatt dosejusteringer kontrolleres tyreoideaprøver vanligvis etter 4–6 uker, da det i regelen er TSH i ny «steady state» nivå man er på jakt etter. Er en for høy dose det man er bekymret for, er en kontroll allerede etter 2-3 uker relevant for primært å se på fritt-T4 og evt. fritt-T3. Levotyroksindosen bør økes når TSH-verdien viser tegn til stigning og alltid i god tid før fritt-T4 verdien blir for lav.

    Det foreligger anbefaling om å ta levotyroksin dosen en time før måltid , f.eks. frokost. Ved samtidig inntak av kalsium og levotyroksin reduserer kalsiumkarbonat absorpsjonen av levotyroksin. Jern og levotyroksin danner uløselige komplekser in vitro. Levotyroksin og kalsiumkarbonat eller levotyroksin og jerntilskudd bør derfor tas med minst 2 timers mellomrom.

    Flere oppfølgingsstudier viser at barn behandlet tidlig og med adekvate doser levotyroksin for medfødt hypotyreose har god prognose. Unntaket er barn med tyreoidea-agenesi eller manglende funksjon av skjoldbruskkjertelen. Disse barn kan ha vært hypotyreote intrauterint i varierende grad, og de har ofte forsinket skjelettmodning i kneledd (etter Sénécal) i nyfødtperioden. Det er i denne pasientgruppe man finner forsinket kognitiv utvikling, og det anbefales at disse barns utvikling følges ekstra nøye. Det vil ofte være aktuelt å anbefale PPT-vurdering før skolestart for å sikre de som trenger kan få nødvendig støtte i skolen. Som gruppe har barn med medfødt hypotyreose liten eller ingen nevropsykologisk svikt, selv om altså noen få har lette til moderate lærevansker som krever tilrettelegging i skolesituasjonen.

    Referanser

    1. www.uptodate.com  “Treatment and prognosis of congenital hypothyroidism“
    2. Léger J, et al. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99:363–84
    3. https://www.thyroid.org/congenital-hypothyroidism/
    4. Ørbeck B, et al. Medfødt hypotyreose og tyroksinbehandling. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005; 125: 3101-3.  

    Ervervet hypotyreose

    Bakgrunn

    Autoimmun tyreoiditt av Hashimoto-type er den vanligste årsak til hypotyreose hos barn, inkl. barn med Down syndrom som generelt har overhyppighet av hypotyreose. Andre årsaker er viral eller bakteriell tyreoiditt, stråleskader, infiltrativ sykdom, samt TSH-mangel på grunn av svikt i hypofyse eller hypothalamus.

    Symptomer og funn

    Struma og vekstretardasjon er de vanligste kliniske symptomene ved hypotyreose i barnealder. Andre er moderat vektoppgang, trøtthet, langsom puls, obstipasjon, kuldeintoleranse og myksødem. Sen pubertet er typisk, men i noen tilfeller kan det tilkomme litt brystutvikling hos jenter og testikkelvekst hos gutter på grunn av FSH-stimulering.  Autoimmun tyreoiditt kan starte før 3 års alder og da er det den atrofiske formen som dominerer. Typisk vil man ved ultralyd undersøkelser kunne følge en gradvis minkende kjertel med økende fibrosering. Mangel på struma hos et lite barn med autoimmun tyreoiditt, som har hatt et normalt screeningresultat i nyfødtperioden kan være en utfordring og føre til forsinket diagnose og psykisk utviklingshemming.

    Diagnostikk og utredning

    I barnealder stilles diagnosen hypotyreose ved å måle TSH og fritt-T4. Om det foreligger autoimmun tyreoiditt kan man i de fleste tilfeller finne forhøyde titre av tyreoideaantistoffer mot TPO og TG. I noen tilfeller foreligger det også TSH-reseptorantistoffer. Manglende funn av antistoffer utelukker imidlertid ikke autoimmun tyreoiditt. Om tilstanden har stått over noe tid vil skjelettmodningen også være forsinket. Ved antistoffpositivitet er ultralyd og scintigrafisk undersøkelse av tyreoideakjertelen unødvendig. Ved antistoffnegativitet må man overveie om barnet kan ha en oversett medfødt hypotyreose. Da kan ultralyd undersøkelse av halsen og evt. scintigrafi være aktuelle undersøkelser for å få en avklaring på om barnet har en kronisk autoimmun tilstand. TRH-test kan brukes for å skille mellom hypofysær og hypothalamisk årsak. Dette får imidlertid ingen terapeutiske konsekvenser og benyttes derfor sjelden. Dersom det finnes sentral hypotyreose bør MR av hypofyse og hypothalamus utføres.

    Behandling og oppfølging

    Noen barn og unge med struma og autoantistoffer klarer å holde seg eutyreote i mange år. Disse bør likevel følges med regelmessige kontroller av tyreoidea funksjonen. Ved kliniske tegn på hypotyreose og/eller lav fritt-T4 startes behandling med levotyroksin, og de fleste barn responderer godt på en dose på rundt 100 mikrogram/m2. Det kan også i noen tilfeller være aktuelt å starte levotyroksinbehandling før fritt-T4 er blitt for lav, eksempelvis har det vært tradisjon å starte behandling med levotyroksin hos barn med autoimmun tyreoiditt av Hashimoto-type dersom TSH stiger til over ca. to ganger øvre referanseverdi. Etter oppstart av behandling inntrer innhentingsvekst og normalisering av videre vekst og kroppsmodning. Behandlingen kontrolleres ved å følge klinikk og tyreoideaprøver. Behandlingsmål og kontrollintervaller bør være som anført for medfødt hypotyreose, dog vil et fritt-T4 nivå på 18 pmol/L i regelen være tilstrekkelig  i motsetning til medfødt hypotyreose hvor fritt-T4 nivået ikke sjeldent ligger ved eller over 20 pmol/L.

    Det foreligger anbefaling om å ta levotyroksin dosen en time før måltid , f.eks. frokost. Ved samtidig inntak av kalsium og levotyroksin reduserer kalsiumkarbonat absorpsjonen av T4.  Jern og levotyroksin danner uløselige komplekser in vitro. Levotyroksin og kalsiumkarbonat eller levotyroksin og jerntilskudd bør derfor tas med minst 2 timers mellomrom.

    Kombinasjonsbehandling med levotyroksin og trijodtyronin

    I gruppen av pasienter med ervervet hypotyreose og da særlig i ungdomsgruppen, finner man noen som fortsatt har symptomer på hypotyreose tross tilfredsstillende nivåer av TSH og fritt-T4 og optimal levotyroksin behandling.
    Det snakkes om CNS-triaden (3), en symptomtriade typisk for denne gruppen:

    1. Nedsatt energi, slitenhet, unormal vedvarende tretthet.
    2. Kognitive symptomer i form av hukommelses- og konsentrasjonsvansker.
    3. Psykiske symptomer i form av tiltaksløshet og nedstemthet.

    Da disse symptomer er uspesifikke, må man sikre at pasienten utredes bredt for andre mulige forklaringer, så som ernæringsmessige årsaker, mangeltilstander, psykiske årsaker og immunologiske årsaker herunder annen autoimmunitet. Finner man ikke noen forklaring på disse symptomer etter grundig utredning, vil man hos voksne pasienter kunne overveie en prøvebehandling med kombinasjonen: levotyroksin og trijodtyronin.Bruken av trijodtyronin (Liotyronin) som i dag bare fås som 20 µg tabletter, er ikke ukomplisert. Det er variabel følsomhet overfor preparatet og for store doser supprimerer TSH og kan gi hypertyreose-symptomer: hjertebank, rask puls, uro, hodepine, tremor, søvnvansker m.m. Det vises til Nasjonal Veileder i Endokrinologi – Tyreoidea for mer informasjon (2).

    Det foreligger i dag bare noen få voksenstudier og ingen av disse undersøkelser viser klart at kombinasjonsbehandling med levotyroksin og trijodtyronin er bedre enn monoterapi med levotyroksin. Det er således ingen vitenskapelig belegg for at kombinasjonsbehandling er til nytte for barn og unge, og den kan følgelig ikke anbefales.

    Oppfølging av gravide og hypotyreose

    Alle kvinner som planlegger graviditet eller er i tidlig graviditet bør få kontrollert sin tyroideafunksjonen rutinemessig, slik at utvikling av hypotyreose kan reverseres tidlig ved substitusjonsbehandling. Viser til Nasjonal Veileder i Endokrinologi – Tyreoidea for detaljert informasjon om hypotyreose og svangerskap (2).
    Etter fødselen er det viktig at legen, som undersøker den nyfødte første gang innhenter opplysninger om tyreoideasykdom hos mor og eventuelle utfordringer under svangerskapet.
    Tilgjengelig informasjon om mors tyreoideafunksjon før og under svangerskapet vil være viktig når lege og / eller helsestasjon skal vurdere barnets kognitive utvikling og eventuelt sette i gang støttetiltak. Især gjelder dette hvis barnet har medfødt hypotyreose.

    Når fastlegen overtar oppfølgingen

    Som hovedregel vil fastlege overta oppfølgingen når ungdommen blir voksen, unntaksvis endokrinolog. Grundig informasjon om tilstanden og behandlingsplan sendes da til fastlegen i god tid før første kontroll. Frem til denne kontroll er etablert bør barnelegen være tilgjengelig for pasient og foreldre for eventuell dosejusteringer, nye kontroller av tyreoideafunksjon og hvis det går for lang tid vurdere ny poliklinisk kontroll.
    Kvinner i behandling for hypotyreose bør så tidlig som mulig ta kontakt med fastlege ved påvist graviditet eller når de planlegger svangerskap.

    Referanser

    1. www.uptodate.com  “Acquired hypothyroidism in childhood and adolescence”
    2. Lenke til Nasjonal Veileder i Endokrinologi – Tyreoidea:   http://www.endokrinologi.no/index.php?action=showchapter&chapter=tbjxEA3B
    3. Omdal L. Hammerstad S. T4 og T3 i kombinasjon ved hypotyreose – et behandlingsalternativ? Utposten 2. 2013
    (https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere?key=144410&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5964)