3.2 Antimikrobielle midler til systemisk bruk

Innhold på siden

    • Publisert 2006: Claus Klingenberg
    • Revidert 2009: Claus Klingenberg
    • Revidert 2017: Per Kristian Knudsen, Christian Magnus Thaulow, Nicolay Mortensen og Claus Klingenberg

    Revidert 2017

    Dette kapittelet omhandler antimikrobielle midler som brukes på barneavdelinger. Først beskrives generelle retningslinjer for valg av antibiotika med fokus på rasjonell antibiotikabruk for å redusere utvikling av resistens. Deretter omtales de forskjellige gruppene av antibiotika samt enklete antivirale og antifungale midler. Mye av informasjon er hentet fra Norsk Legemiddelhåndbok, men også fra andre referanser. Ikke alle referanser er angitt. Det er kun angitt generisk navn da navn på de markedssførte preparater endres ettersom midler blir registrert/avregistrert eller når det kommer kopipreparater på markedet.
    For dosering henvises hovedsakelig til de enkelte sykdomskapitler.

    Viktige lenker:

    Generelle prinsipper for antibiotikabehandling og dosering -  et økologisk perspektiv

    2017: Christian Magnus Thaulow

    Introduksjon

    Overdreven og feil bruk av antibiotika er en viktig faktor for utvikling av antibiotikaresistens som utgjør en alvorlig trussel mot global helse [1]. Nyere studier antyder også en klar sammenheng mellom antibiotikabruk, endring av tarmens mikrobiom og risiko for utvikling av kroniske sykdommer relatert til dette [2, 3]. Barn er således en ekstra sårbar gruppe, og spesielt små barn får forskrevet mye antibiotika. Det beste vi kan gjøre er å forsinke resistensutviklingen gjennom rasjonell bruk av antibiotika, rask og sikker diagnostikk, samt kunnskapsbaserte smitteverntiltak. Fra politisk hold er det laget en handlingsplan mot antibiotikaresistens der målet er at antibiotikabruken på mennesker i Norge skal ned med 30 % innen utgangen av 2020 sammenlignet med 2012. [4]. Alle leger som er involvert i behandling av pediatriske pasienter har et særskilt ansvar for å bidra til optimalisert bruk av antibiotika til barn. For mer detaljert lesing om antibiotikaresistens sett i norsk kontekst henvises til Nasjonalfaglig retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus [5] og Norsk overvåkningssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) [6].

    Er dette en bakteriell infeksjon som krever antibiotika?

    Vi tror de fleste luftveisinfeksjoner hos barn i Norge er forårsaket av virus, og etter introduksjonen av pneumokokkvaksinen i barnevaksinasjonsprogrammet, er dette forholdstallet ytterlige økt.
    Grunnlaget for å avklare sannsynlighet for bakteriell infeksjon bygger på en kombinasjon av klinikk, lab (CRP, leukocytt-telling, og evt procalcitonin), mikrobiologiske analyser (virus PCR), røntgen thorax, samt om pasienten har spesielle risikofaktorer. Høy CRP (>100 mg/l) er ingen garanti for bakteriell infeksjon, og bør aldri brukes isolert som begrunnelse for valg av oppstart med antibiotika. Det samme gjelder mindre infiltrater på røntgen thorax. Flere virus kan gi både høy CRP og lungeinfiltrater. Beslutningen om å iverksette antibiotikabehandling eller ikke bygger derfor på en helhetlig vurdering fra behandlingsansvarlig lege. Et generelt tips er at man ved tvilstilfeller ofte kan observere pasienten uten antibiotika i avdeling / alternativt avtale kontroll, for å følge den kliniske utviklingen samt bevegelser i blodprøver, evt avvente svar fra mikrobiologiske prøver. Dette er mer ressurskrevende, men vil gi et bedre beslutningsgrunnlag, og trolig hindre unødvendig bruk av antibiotika. Antibiotika for sikkerhetsskyld er ikke riktig strategi.

    Valg av antibiotika – empirisk behandling

    Forskjellige typer antibiotika har ulikt terapeutisk spekter, og samtidig ulik økologisk påvirkning. Med økologi menes både resistensdrivende effekt og påvirkning av den normale bakteriefloraen i kroppen. Både tanker rundt terapeutisk spekter og økologisk påvirkning er avgjørende å ha med seg når man skal beslutte valg av antibiotika. Generelt kan man si at bredspektrede antibiotika har mer negative økologiske effekter enn de mer smalspektrede. Når vi velger antibiotika kan vi generelt sett følge anbefalingene fra terapikapitlene i denne veilederen, men i en del tilfeller vil det likevel være tvil om hvilket antibiotikum man bør velge. For hvert enkelt sykehus vil også lokale resistensforhold og kjennskap til nærmiljøets mikrobiologi kunne være avgjørende. Samhandling mellom barneavdelinger og mikrobiologiske avdelinger er viktig for å sikre en best mulig antimikrobiell terapi. Her følger noen generelle råd.

    Velg antibiotika som mest sannsynligvis har best effekt mot den/de mikroben(e) man mistenker er årsaken til infeksjonen, og som samtidig har smalest mulig spektrum, er minst mulig toksisk, og har lavest pris (i denne rekkefølgen) [7]. Ved oppgitt allergi mot aktuelt antibiotikum, kartlegg om det virkelig dreier seg om en reell legemiddelallergi.

    Fra et økologisk perspektiv er penicilliner å foretrekke, og ved mistenkte infeksjoner over diafragma kan man i de fleste tilfeller forsvare å bruke et penicillin, evt i kombinasjon med et aminoglykosid i et empirisk regime. Husk også at fenoksymetylpenicillin (po) og benzylpenicillin (iv) er de mest økologiske alternativene i penicillingruppen, og bør foretrekkes foran aminopenicilliner hvis forventet effekt er lik. Ved mistenkt infeksjon med gule stafylokokker er dikloksacillin/kloksacillin førstevalg. Bruk av cefalosporiner (spesielt 2.-4. generasjon), karbapenemer og kinoloner bør begrenses til et minimum utover der de er klare førstevalg. En bør også være kritisk til unødvendig bruk av klindamycin grunnet risiko for overvekst av Clostridium difficile. Makrolider er førstevalg ved atypiske pneumonier og kikhoste, men bruken må på ingen måte erstatte penicillin på vage indikasjoner som at smaken på miksturen er bedre, at det gir mulighet for færre administrasjoner per døgn, eller ønske om en mulig antiinflamatorisk tilleggseffekt hos barn med langvarig hoste. Spesielt azitromycin og claritromycin (med lang halveringstid) er svært resistensdrivende. Det er viktig å huske på at bredsprektrede antibiotika ikke er mer effektive enn smalspektrede antibiotika hvis bakterien er følsom for begge.

    Husk at valg av antibiotika er en viktig klinisk beslutning. Diskuter gjerne med en pediatrisk infeksjonsmedisiner eller mikrobiolog hva som blir best behandling i et gitt tilfelle. Slik øker man også sin egen kompetanse.

    Dosering og behandlingslengde

    Antibiotikas halveringstid, eliminasjon, toppkonsentrasjon, tiden konsentrasjonen av antibiotika er over minste hemmende konsentrasjon (MIC), ønsket virkningssted i kroppen og postantibiotisk effekt må tas med i betraktning ved dosering. De fleste antibiotika utskilles renalt, som gjør at en ved nyresvikt bør forlenge doseintervallet (ev dosere lavere), samt gjøre konsekvente valg i forhold til type antibiotika. Langvarig behandling med aminoglykosider bør eksempelvis unngås.

    En optimal antibiotikakur dreper de patogene bakteriene så raskt og effektivt som mulig, og gir så lite påvirkning av normalfloraen og resistensutvikling som mulig. Hos barn doseres antibiotika fortrinnsvis etter vekt, men noen retningslinjer oppgir også alder. Ulike retningslinjer spriker i forhold til anbefalte doseringer [8-11], trolig fordi vi fortsatt ikke vet nok til med sikkerhet å kunne si hvilken dosering som er best i hvert enkelt tilfelle. Husk at ungdom som veier > 40 kg skal vanligvis doseres som voksne. Hvis man her doserer etter mg/kg blir dosen for høy.

    Ved dosering av betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer) er effekten avhengig av hvor lang tid konsentrasjonen er over MIC, ikke av toppkonsentrasjonen. Penicilliner har kort halveringstid (30-60 minutter) og kort postantibiotisk effekt, og bør derfor som hovedregel doseres i lave til moderate doser 4 ganger i døgnet, og opptil 6 ganger ved alvorlig infeksjon. Effekten av aminoglykosider er derimot avhengig av toppkonsentrasjonen, og kan doseres en gang i døgnet grunnet relativt lang halveringstid og lang postantibiotisk effekt.

    Behandlingslengden ved de fleste infeksjoner er ikke basert på evidens, sannsynligvis behandler vi de fleste infeksjoner for lenge. Studier gjort på voksne indikerer at 5 dager er nok ved mild-moderat pneumoni [12], men det trengs flere randomiserte kontrollerte studier (også på barn) før en med sikkerhet kan endre retningslinjene. Når det gjelder vurdering av terapisvikt og eventuelt skifte av antibiotika er tommelfingerregelen at man må være mer tålmodig enn man tror. Det tar f.eks ofte 2-3 dager før temperaturen går ned. Hvis man etter 3-4 dager ikke ser noen effekt bør man tenke på følgende: Er behandlingen god nok? Når antibiotikumet frem til infeksjonen? Foreligger infeksjon med virus eller sopp? Abscessutvikling? [5]

    Hvis en finner det usannsynlig at barnet har en bakteriell infeksjon, enten i forløpet av behandlingen på sykehus, eller når barnet kommer i mottakelsen for vurdering, bør antibiotika seponeres. Mange tror fortsatt at det å avbryte en kur øker sjansen for resistensutvikling, men dette er feil. Jo lengere kroppen blir utsatt for et antibiotikum, desto større er sjansen for både bivirkninger, resistensutvikling, og en uheldig endring av kroppens naturlige mikrobiom [13].

     Referanser

    1. Aiken, A.M., et al., Antibiotic resistance needs global solutions. Lancet Infect Dis, 2014. 14(7): p. 550-1.
    2. Korpela, K., et al., Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children. Nat Commun, 2016. 7: p. 10410.
    3. Nobel, Y.R., et al., Metabolic and metagenomic outcomes from early-life pulsed antibiotic treatment. Nat Commun, 2015. 6: p. 7486.
    4. omsorgsdepartementet, H.-o., Handlingsplan mot antibiotikaresistens i helsetjenesten. 2015.
    5. Helsedirektoratet, https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus.
    6. 2015, N.N.-V., Usage og Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway. 2016: Tromsø / Oslo. p. ISSN: 1502-2307 (print) / 1890-9965 (electronic).
    7. Berild, D., et al., Adjustment of antibiotic treatment according to the results of blood cultures leads to decreased antibiotic use and costs. J Antimicrob Chemother, 2006. 57(2): p. 326-30.
    8. Ahmed, U., et al., Dosing of oral penicillins in children: is big child=half an adult, small child=half a big child, baby=half a small child still the best we can do? BMJ, 2011. 343: p. d7803.
    9. Bielicki, J.A., et al., Not too little, not too much: problems of selecting oral antibiotic dose for children. BMJ, 2015. 351: p. h5447.
    10. Zhang, L., et al., Applying "children defined daily dose" to assess appropriate dose in pediatrics. J Evid Based Med, 2012. 5(1): p. 2-5.
    11. Dorofaeff, T., et al., Uncertainty in Antibiotic Dosing in Critically Ill Neonate and Pediatric Patients: Can Microsampling Provide the Answers? Clin Ther, 2016. 38(9): p. 1961-75.
    12. el Moussaoui, R., et al., Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study. BMJ, 2006. 332(7554): p. 1355.
    13. Lambert, H.P., Don't keep taking the tablets? Lancet, 1999. 354(9182): p. 943-5.

    En oversikt over sentrale antimikrobielle midler

    Betalaktamantibiotika

    Omfatter alle midler med en betalaktamring (penicilliner, cefalosporiner og karbapenemer) som virker ved å hemme bakterienes celleveggsyntese. Midlene ansees generelt som lite toksiske og har relativt stor terapeutisk bredde. Effekten av betalaktamantibiotika er best når antibiotikakonsentrasjonen ligger over MIC i store deler av døgnets timer (T > MIC). Ved alvorlige infeksjoner bør de fleste betalaktamantibiotika doseres minst 4 ganger i døgnet (unntak ceftriaxon som har en spesiell farmakokinetikk og derfor kan doseres 1 gang i døgnet). Allergiske reaksjoner er den alvorligste bivirkningen, se kapittel 3.3. Full kryssallergi innen hele penicillingruppen og angitt 5–7 % kryssallergi mellom penicilliner og cefalosporiner.

    Vanlige penicilliner

    • Penicillin V = Fenoksymetylpenicillin: Gies p.o.
    • Penicillin G = Benzylpenicillin: Gies i.v.

    Dekker godt mot streptokokker og pneumokokker. Kan ha effekt mot H. influenzae, men kliniske data er mangelfulle. Brytes ned av betalaktamase-produserende bakterier (de fleste Gram negative og mange gule stafylokokker).
    Indikasjoner: 1. valg ved de fleste ukompliserte øvre og nedre luftveisinfeksjoner.

    Bredspektrede penicilliner

    • Amoksicillin: Gies p.o.
    • Amoksicillin og klavulansyre (mikstur kun på reg.fritak): Gies p.o eller iv
    • Ampicillin: Gies i.v.
    • Mecillinam: Gies i.v. Pivmecillinam: Gies p.o.
    • Piperacillin-tazobactam: Gies i.v.

    Amoksicillin og ampicillin har likt antibakterielt spektrum, men amoksicillin har bedre enteral absorpsjon. God effekt mot streptokokker, pneumokokker, enterokokker (men E. faecium er oftest resistent), listeria og H. influenzae (men 20% av H. influenzae i luftveisprøverer resistente (NORM-VET 2014)). Kan også ha effekt mot noen enterobakterier, men 34 % av E. coli i urin og 44 % av E. coli i blodkultur er resistente mot ampicillin/amoksicillin (NORM-VET 2015). 
    Klavulansyre er en betalaktamaseinhibitor og kombinasjonen med amoksicillin er effektiv ved infeksjoner med betalaktamase-produserende bakterier (f.eks. E. coli -UVI).
    Mecillinam er nært beslektet med aminopenicillinene, men har høyere aktivitet mot enterobakterier/E. coli. I motsetning til amoksicillin/ampicillin har mecillinam ingen effekt på enterokokker.
    Pivalinsyreesteren i pivmecillinam bedrer p.o absorpsjon, men reduserer carnitinnivå i kroppen og pivmecillinam skal derfor aldri brukes til langtidsprofylakse.
    Indikasjoner: Luftveisinfeksjoner og UVI med følsomme mikrober.

    Piperacillin-tazobactam er en kombinasjon av et syntetisk pencillin og en betalaktamasehemmer som har et bredt virkningsspekter mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, og har også anaerob effekt. Har effekt mot betalaktamaseproduserende bakterier, men effekten mot ESBL-produserende Gram-negative bakterier kan variere.
    Utskilles via nyrene og doseintervallet forlenges ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
    Indikasjoner: (Moderate til) alvorlige systemiske (og evt lokale) infeksjoner der betalaktamaseproduserende bakterier er påvist eller mistenkt, f. eks. intraabdominale infeksjoner, sykehuservede infeksjoner og bakterielle infeksjoner ved nøytropeni.

    Betalaktamasestabile penicilliner (isoxazolylpenicilliner)

    • Dikloksacillin: Gies i.v (kapsler)
    • Kloksacillin: Gies i.v og p.o (tabletter)
    • Flucloksxacillin (kun på reg fritak): Gis p.o (mikstur/tabletter)

    Dette er penicilliner som har effekt på gule stafylokokker, inkludert betalaktamaseproduserende stammer (70–80 % av gule stafylokokker). Ikke effekt på meticillinresistente stammer som er sjelden blant gule stafylokokker (MRSA) i Norge. Blant hvite stafylokokker er ca. 50–80 % resistente mot oksacillin/meticillin.
    Indikasjoner: Stafylokokkinfeksjoner (sterkt mistenkt eller verifisert), som. F.eks sårinfeksjoner og forsjellige hud- og bløtdelsinfeksjoner.Hvis resistenstesting imidlertid viser at stafylokokken er følsom for penicillin, bør vanlig penicillin brukes, da vanlig penicillin i slike tilfeller er mer effektivt enn dikloksacillin/kloksacillin. NB. Hvis bakterien er følsom for dikloksacillin/ kloksacillin er disse medikamentene mer effektive mot gule stafylokokker enn vancomycin.

    Cefalosporiner

    • Cefaleksin: 1. generasjon. Gies p.o
    • Cefalotin: 1. generasjon. Gies i.v
    • Cefuroksim: 2. generasjon. Gies i.v
    • Cefotaksim: 3. generasjon. Gies i.v
    • Ceftriakson: 3. generasjon. Gies i.v eller i.m.
    • Ceftazidim: 3. generasjon. Gies i.v
    • Cefepim: 4. generasjon. Gies i.v

    Aktive mot et flertall av gram positive bakterier, unntatt enterokokker (som har iboende resistens mot alle cefalosporiner), listeria og MRSA. Generelt er 1. generasjonspreparatene bedre enn 2. og 3. generasjonspreparatene mot stafylokokker.
    Effekten på Gram-negative stavbakterier varierer, men øker fra 2. til 3. generasjon. Cefuroksim har oftest god effekt på H. Influenzae (13 % resistens blant luftveisisolater (NORM-VET 2014).
    3. gen. preparatene har god effekt på Gram-negative stavbakterier, spes. innen familien Entereobacteriaceae. Ingen av midlene har effekt mot ESBL-produserende stammer. Man har i Norge de siste årene sett en svakt økende forekomst av ESBL-produserende Gram-negative bakterier (6,5% av E. coli i blodkultur (NORM-VET 2015)). Ceftazidim har vanligvis god effekt på Pseudomonas aeruginosa, men dårligere effekt mot Gram-positive kokker (S. aureus etc.) enn cefotaksim/ceftriakson.
    Cefalosporiner har kun moderat effekt på anaerobe bakterier.
    Ceftriakson har den fordel at det kan doseres 1 gang i døgnet og det kan gies i.m, ellers er antibakterielt spektrum veldig likt cefotaksim. Ceftriakson kan gi galleveiskolikk pga. «sludge» i galleveier.
    Bivirkninger av cefalosporiner er stort sett som penicilliner, men de er gjennomgående noe mer nyretoksisk. NB: Bruken av 3. generasjonspreparater børbegrenses til alvorlige infeksjoner pga uheldig økologisk profil med risiko for resistensutvikling.

    Karbapenemer

    • Meropenem: Gies i.v
    • Imipenem: Gies i.v
    • Ertapenem: Gies i.v
    • Doripenem: Gies i.v

    Karbapenemer har det bredeste antibakterielle spektrum av alle betalaktamer og har også anaerob effekt. Noen pseudomonas-stammer og liknende bakterier, visse streptokokker og alle MRSA er resistente. Karbapenemer induserer betalaktamase produksjon og kan medføre økt resistensutvikling. Forekomsten av karbapenemase-produserende Gram-negative bakterier er økende i mange land, men forekommer sjelden i Norge.
    Meropenem har sannsynligvis noe bedre virkning enn imipenem mot Gram-negative bakterier inkl. Pseudomonas aeruginosa samt har en gunstigere bivirkningsprofil. Meropenem og ertapenem er i Norge godkjent til bruk hos barn > 3 mnd. alder. Imipenem og doripenem er godkjent i Norge for pasienter eldre enn henholdsvis 12 og 18 år.
    Indikasjoner: Reservepreparater ved alvorlige infeksjoner. Brukes spes. ved infeksjoner med ESBL-produserende Gram-negative bakterier og ved bakterier som kan utvikle slik resistens under behandling med cefalosporiner (f.eks. Enterobacter cloacae etc.).  Kan brukes ved meningitt, sepsis og alvorlige intraabdominale infeksjoner. Brukes også ved Pseudomonas aeruginosa infeksjoner hos barn med cystisk fibrose.

    Makrolider

    • Erytromycin: Gies p.o og sjelden i.v
    • Klaritromycin: Gies p.o
    • Azitromycin: Gies p.o

    Virker vesentlig på Gram-positive kokker, visse mycoplasma og chlamydia/chlamydophilia. Makrolider har også effekt på Bordetella pertussis, mens effekten på H. influenzae er usikker. Klaritromycin og særlig azitromycin gir høye intracellulære konsentrasjoner som antas å være gunstig i behandlingen av intracellulære mikrober. Resistensutvikling forekommer relativt hyppig, og det er vanligvis full kryssresistens mellom makrolidene. Totalforbruket av makrolider til barn bør reduseres pga risiko for økende reistensutvikling.
    Diare/magesmerter pga. økt tarmmotilitet er hyppige bivirkninger. Kan gi økt QT intervall(særlig erytromycin). Andre medikamenter som kan gi økt QT-intervall skal aldri kombineres med makrolider. Makrolider metaboliseres i leveren via cytokrom P-450 systemet og det er risiko for interkasjoner med en rekke andre legemidler.
    Indikasjoner: 1. valg ved mycoplasma og chlamydophilia infeksjoner hos barn (atypiske pneumonier), kikhoste, samt ved penicillinallergi. Ellers hovedsaklig 2. valg. Erytromycin bør velges framfor azitromycin og klaritromycin, de de to siste er mer resistensdrivende. Kan brukes som ledd i behandlingen av H. pylori infeksjoner (klaritromycin) og ev. atypiske mykobakterier.

    Aminoglykosider (AG)

    • Gentamicin: Gies i.v
    • Tobramycin: Gies i.v

    Gentamicin og tobramycin har i hovedsak likeverdige antibakterielle og farmakokinetiske egenskaper (visse unntak). For stafylokokker resistenstestes det vanligvis kun på gentamicin og ved resistens mot gentamicin antar man at det foreligger resistens mot alle aminoglykosider. Kryssallergi innen gruppen er hovedregel, men allergi er svært uvanlig. Aminoglykosider (AG) har bactericid effekt mot en rekke aerobe bakterier. Viktigst er virkningen mot de fleste stammene innenfor familien Entereobacteriaceae (f.eks. E. coli og Klebsiella species), Pseudomonas aeruginosa (tobramycin har bedre effekt enn gentamicin) og stafylokokker. De har liten effekt på streptokokker inkl. enterokokker, men kan virke synergistisk med penicillin på disse mikrobene. Blant E. coli har man de siste årene observert en økende resistens mot gentamicin (8,5 % i norske blodkulturisoltaer fra 2014). AG-indusert bakteriedrap er avhengig av høy toppkonsentrasjon; Cmax/MIC (6– 10 x MIC for aktuelle mikrobe gir optimal bactericid effekt og minst resistensutvikling). Dosering en gang i døgnet gir mindre risiko for adaptivt resistens enn dosering flere ganger i døgnet. AG kan fortsette å undertrykke bakterievekst også etter at serum konsentrasjonen av AG er falt under MIC, dvs. at de har postantibiotisk effekt. AG virker ikke på anaerobe bakterier, de virker dårlig i abscesser og eksudat og de har ikke spesielt god penetrasjon til gallesekret, bronkialsekret, CNS eller leddvæske. Flere studier/metanalyser hos barn har vist at dosering 1 gang i døgnet (sammenliknet med flere ganger i døgnet) er minst like bra virkningsmessig/farmakokinetisk og gir mindre toksisitet. Kjente bivirkninger er nyretoksisitet (hyppig, men reversibel) og ototoksisitet (sjelden, men oftere irreversibel). En bør gjøre serumkonsentrasjonsmålinger ved langvarig bruk, spesielt for å unngå for høye bunnkonsentrasjoner. Anbefalinger vedrørende serumspeilmåling er noe forskjellig for de forskjellige medikamenter og det foreligger noe ulike doseringsregimer. Se Akuttveileder i Pediatri, kapittel 3.2 Aminoglykosider og vancomycin
    Indikasjoner: Som kombinasjonsbehandling med beta-laktam antibiotikum ved alvorlige bakterielle infeksjoner og i empirisk behandling av sepsis av ukjent årsak, sepsis hos immunsupprimerte, samt sepsis og meningitt hos nyfødte.

    Karbohydratantibiotika

    Kjemisk sett heterogen gruppe.

    Klindamycin: Gies i.v eller p.o
    Tihører gruppen linkosamider. Virker godt mot de fleste Gram-positive kokker og mot anaerobe bakterier. Enterokokker er ofte resistente. Skal ikke kombineres med erytromycin da antagonisme er vist. Absorberes godt peroralt, og har god penetrasjon til bein. Bivirkninger fra mage-tarm (kvalme, brekninger, diare) er vanligst. Klindamycin er blant de antibiotika som oftest er assosiert med utvikling av psedomembranøs colitt. Ved S. aureus infeksjoner hvor det er påvist erytromycin resistens kan det foreligge en induserbar klindamycin resistens, selv om mikroben initialt angis som følsom for klindamycin. Be mikrobiologisk laboratorium undersøke dette. Ingen doseendring nødvendig ved nyresvikt.
    Indikasjoner: Vanligvis 2. valg ved stafylokokkinfeksjoner (bløtdelsinfeksjoner, abscess og osteomyelitt) og ved anareobe infeksjoner. Kombineres med penicillin ved alvorlige streptokokkinfeksjoner og medikamentene har da synergistisk effekt. Egnet til p.o behandling ved osteomyelitt.

    Vankomycin: Gies i.v  
    Tilhører gruppen glykopeptider. Et viktig reservepreparat ved alvorlige stafylokokk (S. aureus og koagulase negative)- og enterokokkinfeksjoner, når mikrobene er resistente mot betalaktamantibiotika (inkl. meticillin resistente stafylokokker). Bivirkninger som ototoksisitet og nefrotoksisitet kan forekomme, men sjelden. Måling av serumspeil (bunnspeil) anbefales. Bakteriedrap er avhengig av hvor lenge serum vancomycin konsentrasjon > MIC (T>MIC). Bunnverdien er derfor viktigst med tanke på både virkning og toksisitet. Toppverdien er sannsynligvis av mindre betydning, og behøver ikke måles. Se kapittel 3.2 Aminoglykosider og vancomycin i Akuttveilederen vedr. måling av serumspeil. Vankomycin skal infunderes langsomt over minst 1 time for å unngå såkalt «red man syndrome». Endret doseringsintervall ved redusert nyrefunksjon.
    Indikasjoner: Alvorlige infeksjoner med vancomycinfølsom mikrobe hvor det foreligger resistens mot andre behandlingsalternativer, f.eks. ved alvorlige infeksjoner forårsaket av meticillin resistente stafylokokker. Det anbefales streng indikasjon for bruk av vankomycin da man frykter at overforbruk vil kunne medføre vankomycinresistente mikrober (noe man allerede har sett hos enterokokker, VRE, og også hos gule stafylokokker).

    Folsyrehemmere

    • Trimetoprim: Gies p.o

    Virker bakteriostatisk mot en rekke urinveispatogene mikrober, men man har observert en økende resistens hos E. coli (28 % NORM-VET 2014)  . Gir forholdsvis lite bivirkninger. Økt doseringsintervall ved sterkt redusert nyrefunksjon (GFR<30 ml/minutt/1,73m2).
    Indikasjoner: Behandling av nedre UVI, fortrinnsvis etter resistensbestemmelse. Kjemoprofylakse ved residiverende UVI.

    • Trimetoprim-Sulfametoksazol: Gies p.o eller i.v.

    Virker bakteriostatisk eller bakericid mot de vanligste Gram-positive kokker og Gram-negative stavbakterier. Mman har observert en økende resistens hos E. coli (26 % NORM-VET 2014).
    Kan gi hudutslett og hematologisk påvirkning. Miksturen har OK smak. Endret doseringsintervall ved nedsatt nyrefunksjon.
    Indikasjoner: Peroralt alternativ ved febril UVI hos barn, men kun etter at svar på resistenstesting foreligger. Brukes til profylakse og behandling av Pneumocystis jirovecii penumoni. Brukes også som kjemoprofylakse hos barn med immunsvikt.
    Vanligvis effektivt mot Stenotrophomonas maltophilia (cystisk fibrose). Brukes bl.a. ved visse bakterielle gastroenteritter (Yersinia) og kan være et alternativ ved mindre alvorlige infeksjoner forårsaket av MRSA.

    Kinoloner

    Midler med meget bredt spektrum og som absorberes godt enteralt (fordel). Bakteriedrap er avhengig av høy toppkonsentrasjon (Cmax/MIC). Resistensutvikling forekommer særlig hos stafylokokker, men også hos Gram-negative stavbakterier (pseudomonas, E. coli etc.). Man bør aldri gi monoterapi med kinoloner ved pseudomonas infeksjoner. Midlene påvirker bruskdannelsen hos dyr. Dette, samt manglende systematiske utprøving, har gjort at midlene ikke er registrert til bruk hos barn < 12 år. De har likevel vært brukt til barn med visse typer infeksjoner de siste 30 år uten at sikre bruskskader er registrert. Reduksjon av dose ved nyresvikt. PS. Økologisk ugunstig profil, generelt bør bruken begrenses.
    Indikasjoner: Pasienter med cystisk fibrose (Pseudomonas aeruginosa), andre pseudomonas-infeksjoner, tyfoid/paratyfoidfeber og andre alvorlige salmonellainfeksjoner dersom følsomhet er dokumentert, residiv av osteomyelitt eller diskitt og ev. ved andre tilstander der kinoloner etter resistenstesting er eneste alternativ bl.a. fordi det gis po.

    • Ciprofloxacin: p.o (7,5 mg/kg x 2) eller i.v (10 mg/kg x 2)
    • Ofloxacin: p.o eller i.v

    Lipoetider

    • Daptomycin: i.v

    Et nytt antibiotikum i lipopetid gruppen. Bindes til bakteriemembraner i voksende og stasjonær fase, og fører til depolarisering og rask hemming av protein-, DNA- og RNA-syntese. Dette resulterer i bakteriell celledød, men ubetydelig cellelyse. Økt doseringsintervall ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (GFR<30 ml/minutt/1,73m2)

    Indikasjoner: Kun effekt mot Gram-positive bakterier. Brukes primært ved MRSA i behandling av kompliserte hud- og bløtdelsinfeksjoner (cSSTI), høyresidig infeksiøs endokarditt (RIE) eller MRSA sepsis.

    Nitroimidazoler

    • Metronidazol: p.o eller i.v

    Meget god enteral absorpsjon, sjelden behov for intravenøs terapi. Bivirkninger kan være metallsmak i munnen, inkoordinasjon/ataksi og sjelden neutropeni. Reduksjon av dose nødvendig ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (GFR<10)
    Indikasjoner: Mistanke om/bekreftede anaerobe infeksjoner, Clostridium difficile toksin pos. diareer (som krever behandling), enkelte protozo sykdommer (giardiasis, akutt infeksjon med Entamøba histolytica. osv.).

    Steroidantibotika

    • Fusidinsyre (tabletter registrert kun for voksne): p.o.

    Effekt på gule stafylokokker, men visse kloner som har gitt bulløs impetigo har økt forekomst av resistens. Ved systemisk bruk kombineres vanligvis fucidin med et annet antibiotikum med effekt på stafylokokker for å redusere resistensutvikling og fordi synergistisk effekt kan forekomme. Fucidin penetrerer godt til bein. Absorberes godt peroralt. Intravenøs infusjon (riktig fortynnet) må gies langsomt over minst 2 timer i en stor vene (vevstoksisk). Kan påvirke leverfunksjon og gi ikterus.
    Indikasjoner: Reservepreparat ved alvorlige stafylokokkinfeksjoner (osteomyelitt/endokarditt). Kan være et behandlingsalternativ ved MRSA infeksjoner. Må skaffes på registreringsfritak.

    Kloramfenikol

    Administreres i.v. Bredt antibakterielt spektrum og god vevspenetrasjon. Virker baktericid på meningokokker og H. influenzae, men bakteriostatiske på Gram-negative staver. Pga. sjeldne, men svært alvorlige bivirkninger (aplastisk anemi, reversibel anemi, ev. grey baby syndrome) brukes det lite.
    Indikasjoner: Alternativ ved meningokokksykdom/meningitt og ved behandling av tyfoidfeber når man ikke oppnår effekt av kinoloner og/eller 3. generasjon cefalosporiner. Virker også på anaerobe bakterier. Brukes av og til i behandling av hjerneabscess. Må skaffes på registreringsfritak.

    Nitrofurantoin

    Administreres p.o.
    Nitrofurantoin har flere ulike angrepspunkt hos Gram-positive og Gram-negative urinveispatogene bakterier. Forekomsten av resistens mot nitrofurantoin hos E. coli har vært stabilt lav i flere tiår.

    Av urinveispatogener er:

    • Enterokokker, koagulase negative stafylokokker og E. coli vanligvis følsomme.
    • Klebsiella, Serratia og Enterobacter er ofte resistente.
    • Proteus og Pseudomonas er alltid resistente.

    Nitrofurantoin kan gi kvalme/brekninger og sjeldnere utslett/feber. Akutt dyspne/lungefibrose er sjelden hos barn. Bør ikke gies til barn under 1 måned.
    Indikasjoner: Behandling av nedre UVI, fortrinnsvis etter reistensbestemmelse. Kjemoprofylakse ved residiverende UVI. (Vannløselige tbl. a 5 og 50 mg). Kan fås som mikstur 5 eller 10 mg/ml eller dråper 90 mg/ml på reg.fritak.

    Oxazolidinoner

    • Linezolid

    Et antibiotikum i oxazolidinon-gruppen, kjemisk ubeslektet med andre antibiotika.
    Er som oftest virksomt mot Gram-positive bakterier som er resistente mot andre antibiotika (MRSA, VRE). Virker ikke på Gram-negative bakterier.
    Dosering fra internasjonal litteratur: 1 uke–12 år 10 mg/kg x 3, > 12 år 10 mg/kg x 2. Kan gis i.v og p.o i samme dosering. I Norge ikke anbefalt brukt til barn og ungdom < 18 år.
    Indikasjoner: Reservepreparat ved kompliserte infeksjoner med Gram-positive bakterier som er resistente mot andre antibiotika (MRSA, VRE). Foreløpig skal det kun brukes i samråd med spesialist og ved helt spesielle tilfeller. Ev. multiresistent Mycobacterium tuberculosis.

    Enkelte antivirale midler

    • Aciklovir: p.o eller i.v
    • Valaciklovir: p.o

    Aciklovir hemmer syntesen av viralt DNA uten at normale cellulære prosesser påvirkes i vesentlig grad. Effekten er begrenset til herpes gruppen. Herpes simpleks virus (HSV) type 1 er mest følsom, HSV type 2 er oftest noe mindre følsom, det samme gjelder varicella zoster virus. Bivirkninger kan være redusert nyrefunksjon (særlig hos dehydrerte pasienter, risikoen reduseres ved god hydrering) og tretthet. Ved redusert nyrefunksjon må doseintervallet økes. Aciklovir absorberes dårlig fra magetarmkanalen (biotilgjengelighet ca. 20 %) og absorpsjonen øker ikke proporsjonalt med dosen. Valaciklovir absorberes langt bedre (biotilgjengelighet ca. 55 %) og omdannes raskt i leveren til aktivt aciklovir.
    Indikasjoner: Parenteral administrasjon er indisert ved alvorlige herpes infeksjoner (encefalitt, disseminert sykdom, hos immunsupprimerte) og ved alvorlige varicella zoster virus infeksjoner. Peroral administrasjon kan brukes ved utvalgte tilfeller av Herpes simplex infeksjoner i hud og slimhinner. Peroral profylakse kan også brukes hos immunsupprimerte som har vært ekponert for vannkopper.

    • Ganciklovir: i.v
    • Valganciklovir: p.o

    Beslektet med aciklovir. Har imidlertid sterkere innvirkning på humane cellulære funksjoner og flere bivirkninger enn aciklovir. Anemi, neutropeni og trombopeni er relativt vanlig. Reduksjon av lever-/nyrefunksjon samt sentralnervøse bivirkninger forekommer også. Redusert dose ved nyresvikt.
    Indikasjoner: Pga. fare for alvorlige bivirkninger skal ganciklovir bare brukes ved alvorlig cytomegalovirus infeksjon (se spesiallitteratur).

    For annen antiviral behandling, se kapittel 3.8 HIV/AIDS og kapittel 3.9 Virale hepatitter

    Enkelte antimykotika

    For candida infeksjoner henvises også til IDSA guidelines fra 2016 som omtaler behandling av alle former for candidiasis (Pappas PG, Kaufmann CA et al. Clinical practice Guidelines for the management of Candidiasis, Clin Infect Dis 2016; 62:1-50)

    Polyener

    Nystatin (lokalbehandling) og amfotericin B er representanter for denne klassen. Amfotericin B absoberes ikke fra mage-tarm trakt, må derfor gis som langsom infusjon. Virker fungicid.

    • Konvensjonell Amfotericin B

    De fleste stammer av Candida, Aspergillus og Cryptococcus er følsomme.

    Diffunderer relativt dårlig ut i vev, lipid-basert amfotericin sannsynligvis noe bedre. Doserelaterte bivirkninger er feber, hodepine, kvalme, brekninger, magesmertet, hypokalemi, nevropati, anemi, trombocytopeni og nyreskade. Nyrefunksjonen bør sjekkes regelmessig under behandling.
    Indikasjoner: Brukes ved systemiske alvorlige mykoser (candida og aspergillus). Har også effekt mot visceral leishmaniasis.

    • Lipid-basert Amfotericin B

    3 slike preparater er utviklet: Amfotericin B Lipid complex (ABLC), liposomal amfotericin B (L-AmB) og amfotericin B colloidal dispersion (ABCD). De to førstnevnte er tilgjengelig i Norge. Fordelen med de lipid-baserte preparatene er at de er mindre toksiske enn konvensjonell amfotericin B, men like effektive i adekvat dosering. De er imidlertid svært kostbare i bruk.

    Indikasjoner: 2. linje preparater. Brukes spesielt ved soppinfeksjoner som ikke responderer på konvensjonell amfotericin B behandling, ved uttalt nyretoksisitet eller nedsatt nyrefunksjon som gjør at man ønsker å unngå konvensjonell amfotericin B. Brukes også ved kutan leishmaniasis.

    Azoler

    • Flukonazol

    De fleste stammer av Candida og Cryptococcus er følsomme. Aspergillus er resistent. Absorberes godt (> 90%) fra mage-tarm trakt. Halveringstid er aldersavhengig: Hos nyfødte ca. 55– 90 timer, hos eldre barn ca. 14 timer og hos voksne ca. 30 timer. Penetrerer godt til de fleste kroppsvæsker inkl. CNS. De fleste Candida stammer er følsomme (C. krusei og glabrata er resistente), men resistensutvikling forekommer. Flukonazol gis en gang i døgnet enten i.v eller p.o. (teoretisk kanskje gunstig å gi det 2 ganger i døgnet hos barn initialt). Sjelden alvorlige bivirkninger, vanligst er kvalme, flatulens, diare, utslett/kløe og ev. lett økning av transaminaser/ALP. Hemmer cytokrom P-450 medierte reaksjoner (interaksjoner). Ved nyresvikt og estimert GFR <50 ml/minutt/1,73m2 gis vanligvis normal dosering for første dose, deretter halvert dose med samme doseringsintervall.
    Indikasjoner: Candidainfeksjoner med behov for systemisk behandling (øsofagitt etc.). Ved svært alvorlige systemiske mykoser er nok fortsatt amfotericin B førstevalg. Flukonazol brukes også som empirisk behandling ved mistanke om systemisk soppsykdom hos immunsupprimerte.

    • Voriconazol

    Bredspektret med effekt både mot Candida og Aspergillus, men resistens kan forekomme. Kan gis både intravenøst og oralt. Reservepreparat ved alvorlige soppinfeksjoner. Liten erfaring med bruk i alderen under 2 år.
    Indikasjon: Systemisk aspergillose.

    Echinocandiner

    • Caspofungin

    Virker på Aspergillus spp., Candida spp. inkl non-albicans stammer (men ikke Candida parapsilosis) og stammer som er resistente mot azoler. Ingen aktivitet mot Cryptococcus neoformans.
    Klart mindre bivirkninger enn Amfotericin B. Redusert dose ved moderat eller alvorlig leversvikt.
    Indikasjoner: Empirisk førstevalg ved invasive soppinfeksjoner hos immunsupprimerte, samt ved invasive soppinfeksjoner som ikke responderer på annen behandling.

    • Micafungin

    Er godkjent for behandling av invasiv candidiasis hos barn, men bør kun brukes når andre antimykotiske midler ikke er hensiktsmessige p.g.a. potensiell risiko for utvikling av leversvulster (påvist hos rotter).

    (/pediatriveiledere?key=144442&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5965)