4.7 Multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med Covid-19 (MIS-C)

Innhold på siden

    • Publisert 2021: Ellen Nordal, Per Kristian Knudsen, Christopher Steph Inchley, Per Helge Måseide, Marite Rygg, Siri Ann Nyrnes og Therese Visted
    • Revidert 02.08.2021: Ellen Nordal, Per Kristian Knudsen, Christopher Steph Inchley, Per Helge Måseide, Marite Rygg, Siri Ann Nyrnes og Therese Visted

    Revidert 02.08.2021

    Bakgrunn

    Diagnosekode: U10.9 Multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med Covid-19

    Barn får sjelden alvorlig luftveissykdom ved Covid-19, se eget kapittel om COVID-19: SARS-Coronavirus-2 infeksjon hos barn. Barn kan imidlertid utvikle en hyperinflammatorisk tilstand assosiert med SARS-CoV-2 (MIS-C), uavhengig av om de har hatt luftveissymptomer. MIS-C kalles i britisk litteratur PIMS-TS (pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2). Dette er en postinfeksiøs, immunmediert tilstand og symptomene debuterer typisk 2–6 uker etter eksponering/smitte. 80–90 % av pasientene har antistoffer mot SARS-CoV-2, mens kun 20–40 % har positiv PCR i luftveier. Sykdomsbildet er heterogent, fra mild sykdom som kan observeres uten behandling til livstruende sjokk og sykdom som kan likne Kawasaki-sjokk syndrom (KDSS) eller makrofag aktiverings-syndrom (MAS)/ sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).

    Akutt immunologisk sykdom assosiert med Covid-19 kan deles inn i tre grupper basert på alvorlighetsgrad:

    1. Barn med høy feber og andre inflammasjonstegn uten tegn til hjertepåvirkning eller annen organskade, og uten annen infeksiøs årsak: Utredning og støttebehandling ut fra klinikk. Vær oppmerksom på tidlige tegn på alvorlig sykdom og behov for å reklassifisere til gruppe B) eller C).
    2. Kawasaki-lignende sykdom: Barna er ofte eldre enn ved klassisk KD og alle KD-kriteriene er vanligvis ikke oppfylt. Sjokk/hypotensjon, affeksjon av mage/tarm, andre indre organer og CNS er vanligere.
    3. MIS-C med multiorganaffeksjon og alvorlig sykdomsbilde. Det er viktig å stille diagnosen tidlig uten å overse viktige differensialdiagnoser.

    Diagnosekriterier: MIS-C kasus definisjon (WHO, mai 2020)

    Barn og ungdom 0–19 år med feber ≥ 3 dager OG to av følgende:

    1. Utslett eller bilateral non-purulent konjunktivitt eller mukokutan inflammasjon (munn, hender, føtter)
    2. Hypotensjon eller sjokk
    3. Tegn på myokardpåvirkning, perikardvæske, perikarditt, inflammatoriske klaffeforandringer eller koronarkarpåvirkning (dilatasjon eller aneurisme)
    4. Koagulasjonspåvirkning
    5. Akutte gastrointestinale symptomer (diaré, brekninger, magesmerter)

    OG forhøyede inflammasjonsprøver som CRP, SR, prokalsitonin (PCT)
    OG ingen annen mikrobiell årsak til inflammasjonen
    OG holdepunkter for gjennomgått Covid-19 (positiv PCR, antigentest eller serologi eller sannsynlig kontakt med person med Covid-19)

    Det eksisterer i tillegg ulike definisjoner fra amerikanske CDC (MIS-C) og britiske RCPCH (PIMS-TS), se referanser.

    Symptomer og funn

    1. Vedvarende feber
    2. Utslett, non-purulent konjunktivitt, slimhinneforandringer i munnen/lepper, ødem i hender/føtter, cervikal eller generell lymfadenitt som ses ved komplett/inkomplett Kawasaki
    3. Inflammasjon (forhøyet CRP, SR, IL6, nøytrofile og ferritin, samt lymfopeni og trombocytopeni)
    4. Symptomer fra ett eller flere organsystem:
      Sirkulasjon: Hypotensjon og sjokk
      Hjerte: Venstre ventrikkel dysfunksjon, myokarditt, perikardvæske, perikarditt, klaffe- eller koronarkarpåvirkning, arytmi eller ledningsforstyrrelse, forhøyet troponin T, NT-proBNP/proBNP
      Gastrointestinalt: Diaré, oppkast, magesmerter, påvirket leverfunksjon
      Lunger: Hoste, pustebesvær, lav oksygenmetning
      Nyrer: Forhøyet kreatinin, moderat proteinuri
      CNS: Hodepine, serøs meningitt, encefalitt/encefalopati
      Koagulasjon: Høyt fibrinogen, D-dimer, høye/lave trombocytter, forhøyet INR
    5. Bildediagnostikk og EKG
      Ekkokardiografi og EKG: Venstre ventrikkel dysfunksjon (hos ca 1/3), myokarditt, inflammatorisk klaffeforanding med trikuspidal og- eller mitralklaff-lekkasje (hos ca 2/5), perikardvæske (hos ca 1/3), koronarkarpåvirkning (hos ca 1/4), nytilkommet ledningsforstyrrelse eller arytmi (hos ca 1/3). EKG-forandringer sees hos ca 1/3 ved innleggelse, mest hyppig ST-T forandring og forlenget PR-intervall.
      Rtg thorax: Diffuse symmetriske fortetninger, pleuraveske
      Ultralyd abdomen: kolitt, ileitt, mesenteriell lymfadenitt, ascites, hepatosplenomegali

    Diagnostikk og utredning

    Nøye anamnese om barnet/ familien har hatt luftveissymptomer, mageplager eller andre symptomer forenlig med Covid-19, eller har oppholdt seg på steder med høye smittetall.

    Mikrobiologi:
    SARS-CoV-2 PCR prøve fra nesesvelg og svelg.
    SARS-CoV-2 antistoffer i blod (N.B. må tas før eventuell behandling med i.v. immunglobuliner).
    Differensialdiagnostisk: Blodkultur, serologi på andre virus og bakterier, hals og urin bakt, evt virus PCR fra luftveier og avføring,

    Organfunksjon:
    Hb, leukocytter med diff telling, trombocytter, CRP, SR, PCT, kreatinin, ALAT, ASAT, GT, bilirubin, amylase, CK, syre base status, laktat, Na, K, Cl, Ca, albumin, glukose, NT-proBNP/proBNP, troponin T, ferritin, LD, INR, APTT, D-dimer, fibrinogen, urin stix. Eventuelt IL-6, fekal kalprotektin.

    Organ-spesifikke markører kan forandre seg under forløpet, og er ikke nødvendigvis patologisk ved presentasjon. Prøver bør gjentas regelmessig for å følge sykdomsutvikling og behandlingsrespons.

    Bildediagnostikk:
    Rtg thorax (evt UL eller CT) mhp fortetning, pleuravæske, hjertestørrelse. Ultralyd abdomen mhp ascites, hepatosplenomegali eller differensial-diagnostikk inkludert appendisitt, kolitt og ileitt. Vurder CT abdomen ved uttalte magesmerter.

    Kardiologi:
    Ekkokardiografi og EKG. Undersøkelsene gjentas avhengig av funn. EKG anbefales hver 2. dag hos pasienter med hjerteaffeksjon. Ekkokardiografi bør gjentas 7–14 dager etter initial presentasjon, evt. tidligere dersom vedvarende feber eller stigende hjertemarkører.

    Differensial-diagnostisk utredning:
    Vurder spinalpunksjon, EEG, utredning for annen immunologisk sykdom eller malignitet, samt kirurgisk tilsyn ved alvorlige magesmerter. De mest aktuelle differensialdiagnosene er:

    Behandling

    Behandlingen består i sirkulasjons- og respirasjonsstøtte, antiinflammatorisk, antibakteriell og eventuell

    antikoagulerende behandling. Det er utarbeidet svenske, amerikanske og britiske anbefalinger basert på

    ekspertkonsensus. Det finnes begrenset evidens og få studier.

    Ved milde varianter av SARS-CoV-2 assosiert hyperinflammasjon (normale vitale parametere uten hjertepåvirkning eller tegn på annen organskade, og uten tegn til Kawasaki sykdom) kan man unntaksvis vurdere å observere pasienten uten behandling, men med oppfølging for å fange opp behandlingskrevende forverring, evt. gi perorale steroider (se «Antiinflammatorisk behandling»).

    Sirkulasjonsstøtte: Det er ofte behov for væskebehandling som ved sepsis. Samtidig er det risiko for ventrikkeldysfunksjon, og større mengder væske kan da forverre hjertesvikt og gi lungeødem og respirasjonssvikt. I h.h.t. Surviving Sepsis Campaign’s 2020 retningslinjer anbefales:

    • Væskebolus 10 ml/kg ved hypotensjon, hypovolemi eller sjokk. Ringeracetat eller annen bufret isoton elektrolyttløsning likestilles med NaCl 9 mg/ml.
    • Bolus gjentas ved behov opp til 40–60 ml/kg i løpet av en time i samarbeid med intensivlege/på intensivavdeling.
    • Monitorering under væskebolus for tegn på forbedret eller forverret sirkulasjon og lungefunksjon er viktig, se også kapittel om hypovolemisk sirkulasjonssvikt
    • Tidlig ekkokardiografi for å avklare om ventrikkeldysfunksjon kan forklare sirkulasjonssvikt, og for å veilede væskebehandling.
    • Metylprednisolon 1–2 mg/kg/d i.v. ved sjokk eller hypotensjon.
    • Ved fortsatt sirkulasjonssvikt etter væskebehandling; gi vasoaktive medikamenter i samarbeid med intensivlege/på intensivavdeling. Adrenalin kan gis på perifer venflon, startdose 0,05 mikrogram/kg/min, titrer opp til 0,3 mikrogram/kg/min.

    Antibiotika: Sepsisbehandling med penicillin/ampicillin 50 mg/kg x 4 + gentamicin 7 mg/kg x 1 (OBS nyrefunksjon) eller cefotaksim 50 mg/kg x 4.
    Ved mistanke om toksisk sjokksyndrom gis i tillegg klindamycin 10 mg/kg x 4 i.v. (maks. dose 700 mg x 4).
    Ved mistanke om peritonitt: Anaerob dekning med metronidazol 7,5 mg/kg x 3 i.v.
    Behandlingens lengde avhenger av klinisk forløp og mikrobiologiske prøvesvar. Unngå unødvendig langvarig antibiotikabehandling.

    Antiinflammatorisk behandling:

    Førstelinjebehandling:

    • IVIG 2 gram/kg (maks 100 gram) over 12 timer
    • Ved sjokk bør hjertefunksjon hvis mulig vurderes med ekkokardiografi før IVIG behandling startes.
    • Ved myokard dysfunksjon gis IVIG som 1 gram/kg per dag over 2 dager (maks totaldose 100 gram) eventuelt
    • sammen med diuretika
    • Metylprednisolon 2 mg/kg/dag i.v. (fordelt på 2–3 doser/dag) i tillegg til IVIG:
      • Ved sjokk eller truende organskade
      • Vurderes også gitt ved sykdomsbilde uten sjokk eller annen organskade (f.eks. ved hypotensjon, venstre ventrikkel dysfunksjon, koronarkar dilatasjon (Z-score >2,5), betydelig forhøyet NT-proBNP/proBNP, arytmi eller andre alvorlige manifestasjoner som krever intensivbehandling)
      • Prednisolon 2 mg/kg/dag p.o. kan gis i stedet for metylprednislolon i.v. ved mindre alvorlig klinisk bilde

    Andrelinjebehandling (ved vedvarende feber og/eller truende organskade etter 1–2 dager):

    • Metylprednisolon 10–30 mg/kg/dag (maks 1000 mg) i 1–3 dager, deretter 2 mg/kg/dag

    Tredjelinjebehandling (ved uttalt hjertepåvirkning eller hvis vedvarende eller økende symptomer):

    • Revurder diagnosen (f.eks MAS/HLH, malignitet).
    • Anakinra 4–10 mg/kg/d fordelt på 2–4 doser/dag i.v./s.c. Kontakt barnerevmatolog eller andre med erfaring med immunmodulerende biologisk behandling.
    • Alternative biologiske preparater som anti-IL6 (tocilizumab) eller anti-TNF (infliximab) kan også vurderes

    For pasienter som får steroidbehandling i akuttfasen anbefales videre p.o. prednisolon (startdose 1–2 mg/kg/dag) med gradvis nedtrapping over 2–4 uker.

    Acetylsalisylsyre: Lavdose acetylsalisylsyre (3–5 mg/kg x 1 daglig, max 75 mg) gis til alle. Skal gis i minst 6 uker til kontroll ekkokardiografi, evt lenger.

    Antikoagulasjon er aktuelt ved høy D-dimer (≥ 2,5) og fibrinogen, CVK, respiratorbehandling, immobilisert pasient, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 35 %, koronarkar aneurismer eller evt ved øvrige risikofaktorer for trombose.

    Doseringsforslag: Fragmin s.c. 75 E/kg x 1 eller i samråd med hematolog. OBS blødningsrisiko.

    Ulcusprofylakse: Protonpumpeinhibitor 1 mg/kg/dag eller 20–40 mg/dag vurderes ved steroidbehandling.

    Oppfølging etter utskrivning

    • Kardiologisk oppfølging anbefales 4–6 uker etter utskrivning fra sykehus hos alle. Hvis hjertepåvirkning, se tabell nedenfor for anbefalt kardiologisk langtidsoppfølging.
    Initial hjerteaffeksjonKardiologisk oppfølgingRestriksjoner på fysisk aktivitet
    1. IngenOppfølging kan avsluttes2 uker
    2. Forhøyet troponin og NT-proBNP, men ikke redusert ventrikkelfunksjon eller koronararterieaffeksjon.3, 6 og 12 mnd etter utskrivning3–6 måneder
    3. Redusert ventrikkelfunksjon i akuttforløpet, normalisering ved utskrivning.3, 6 og 12 mnd etter utskrivning3–6 måneder
    4. Myokardskade med vedvarende redusert ventrikkelfunksjon etter utskrivning3, 6 og 12 mnd etter utskrivningRestriksjoner videre bør skreddersys etter alvorlighetsgrad på hjerteaffeksjon
    5. Koronararterie affeksjonOppfølging som ved Kawasaki

     

    • Generell pediatrisk oppfølging anbefales 2 uker etter utskrivning (inkl kontroll av inflammasjonsmarkører og blodprøver som ikke var normalisert ved utskrivning), etter 3 måneder og eventuelt videre avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og klinisk forløp.

    Samhandling og meldeplikt

    Multisystem inflammatorisk syndrom hos barn og unge er meldingspliktig til MSIS.
    Meldingskriteriene ligger her: https://www.fhi.no/contentassets/88572059c1f34197ad1d07dd83ae63ed/msis_meldingskriterier_per_03122020.pdf

    Referanser

    1. World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19. Published May 15, 2020. Accessed June 16, 2020.https://www.who.int/publications/i/item/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19
    2. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. Accessed June 16, 2020. https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20inflammatory%20syndrome-20200501.pdf
    3. Centers for Disease Control and Prevention. Emergency preparedness and response: health alert network. Published May 14, 2020. Accessed June 16, 2020. https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp
    4. Kaushik A, et al. A Systematic Review of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 Infection. Pediatr Infect Dis J. 2020 ; 39):e340-6.
    5. Henderson LA, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in COVID-19. Version 2. Arthritis Rheumatol. 2020 Dec 5.
    6. Harwood R, et al; PIMS-TS National Consensus Management Study Group. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc Health. 2020 ;S2352-4642(20)30304-7.
    7. Rojahn AE, et al. Multiorgan inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 in a child. Tidsskr Nor Laegeforen 2020 Jun 25;140(11)
    8. Svensk barnelegeforenings guidelines: https://reuma.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/11/2020/07/200612_PM_-Covid-associerad-Hyperinflammation.pdf
    9. Svensk barnereumatologisk forening, Two-pager MIS-C 210510: https://reuma.barnlakarforeningen.se/2021/05/10/svensk-barnreumatologisk-forening-uppdaterat-efter-albs-one-pager-version-2-210510/
    10. Valverde I, et al; AEPC COVID-19 Rapid Response Team*. Acute Cardiovascular Manifestations in 286 Children With Multisystem Inflammatory Syndrome Associated With COVID-19 Infection in Europe. Circulation. 2021;143:21-32.
    11. Weiss SL, et al. Surviving Sepsis Campaign International Guidelines for the Management of Septic Shock and Sepsis-Associated Organ Dysfunction in Children. Pediatr Crit Care Med 2020; 21:e52-e106.
    12. Schlapbach LJ et al. Best Practice Recommendations for the Diagnosis and Management of Children With Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2 (PIMS-TS; Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) in Switzerland. Front Pediatr. 2021; 9: 667507.
    (/pediatriveiledere?key=271455&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5966)