5.15 Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)

Innhold på siden

    • Publisert 2006: Jarle Rugtveit
    • Revidert 2009: Jarle Rugtveit og Niklas Stabel
    • Revidert 2017: Christine Olbjørn og Gøri Perminow

    Revidert 2017

    Bakgrunn

    Pediatrisk IBD er sjelden, men undersøkelser viser relativt høy og økende insidens i Norge/Skandinavia og den vestlige verden. Opptil ¼ av alle med IBD har debut < 18 års alder og da med mer utbredt og aggressiv sykdom. Sykdommen er uvanlig før 2 års alder, og hos de yngste er det viktig å utelukke andre årsaker til barnets symptomer som immunsvikt, monogene sykdommer og allergisk kolitt.

    Diagnose baseres på sykehistorie, kliniske, endoskopiske og histologiske funn. Det er viktig å kartlegge utbredelse og alvorlighetsgrad og å skille mellom Crohns sykdom (CD) og Ulcerøs kolitt (UC) for valg av behandling ved diagnosetidspunktet (1).

    • CD: Kan affisere alle tarmsegmenter, også munnhule og endetarm. Oftest fokal akutt/kronisk affeksjon, både makro- og mikroskopisk. Inflammasjon i submukosa som kan være transmural. Granulomer forekommer, men er ikke obligat.
    • UC: Begrenset til tykktarm og mukosa. Kontinuerlig diffus betennelse med start fra endetarm og med variabel utbredelse i proksimal retning. 60-80% har totalkolitt ved diagnose. 10-30% kan ha ”rectal sparing” og 40-70% kan ha mild betennelse i øvre GI ved endoskopi ved diagnose.
    • IBD-Uklassifisert: Betegnelsen brukes når man ikke sikkert kan klassifisere tykktarmbetennelsen som CD eller UC. Vanlig hos de  yngste.

    Symptomer og funn, diagnostikk og utredning

    Symptomer og funn kan være vanskelig å skille fra andre tarm- og systemsykdommer. Utelukk andre årsaker som akutte tarminfeksjoner. Hos de yngste barna er allergiske kolitter og primær immunsvikt viktige differensialdiagnoser (2). Pasienter med Crohns sykdom har ikke alltid åpenbare mage-tarmplager og kan være en diagnostisk utfordring.

    • UC: Diare med slim og eller blod (rødt friskt), magesmerter (ofte forut for defekasjon), “urge”, hyppig defekasjon, evt. nattlige defekasjoner.
    • CD: Magesmerter, anemi, vekttap/malnutrisjon, veksthemning, forsinket pubertet, slapphet, obstipasjon, diare med eller uten blodtilblanding, leddsmerter, perianale forandringer, residiverende munnsår, fistler, abscesser, stenoser.

    Utredning

    • Vekt og lengde (vekstdata siste par år).
    • Avføring: Ta virus og tarmpatogene bakterie (E. coli 0157, Yersinia, Shigella, Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile)

    Fekaltest (calprotektin), aldersrelaterte normalverdier; <50 mg/kg ved alder > 4 år (3). Ved normal calprotektin-verdi er IBD lite sannsynlig, men lave verdier forekommer ved betennelse lokalisert i øvre GI.

    • Blodprøver: Hb, hkt, trc, hvite med diff, MCV, CRP, SR, ferritin, transferrin, Asat, Alat, ALP, GGT, kreatinin, Na, K, Ca, vitamin B12, Vit D, folsyre, albumin, amylase, og glutenantistoffer. Dersom malnutrisjon/stort vekttap; Mg, P, vitamin A, E og K. Blodprøver kan ofte være normale og er ikke egnet til å utelukke IBD. Hos yngre (< 8 år ved diagnose) må immunsviktutredning vurderes.
    • Supplerende blodprøver ved sterk mistanke eller bekreftet diagnose og før oppstart av behandling:
      • Infeksjoner/vaksinasjonsstatus; varicella, hepatitt A, B, C, CMV, EBV, HIV, TPMT, IGRA (Quantiferon).  
    • Endoskopisk utredning; gastroskopi og ileokoloskopi i samme narkose med seriebiopsier fra alle avsnitt (minimum 2 biopsier fra hvert avsnitt) selv ved normale makroskopiske funn.
    • MR tynntarm for kartlegging av øvrige tynntarm. Uten narkose (f.eks. fra 6 år og oppover).
    • MR bekken (evt. med fistelprotokoll) ved perianal affeksjon/fistler eller abscesser.

    Behandling og oppfølging

    Behandling på spesialistnivå hos pediater med spesiell kompetanse innen pediatrisk gastroenterologi.

    Flere faktorer er viktige for valg og varighet av behandling: Sykdommens utbredelse, alvorlighetsgrad (sår dybde), prognose, alder, vekst, ernæringsstatus, pubertetsutvikling. Risiko for bivirkninger på kort og lang sikt. Behandlingen består av induksjons- og vedlikeholds behandling. Målet med behandlingen er; eliminere symptomer, gjenopprette vekst, pubertet, forhindre komplikasjoner, minimere medikamentell toksisitet, og å oppnå dyp remisjon/mukosal tilheling. Behandlingen bør justeres fortløpende avhengig av sykdomsforløp og toleranse.

    Monitorering av sykdom og behandling

    Følg pasientens symptomer, plager, vekst og pubertet. Blodprøver (inflammasjonsmarkører, malabsorpsjons-parametere, medikamentspeil og blodprøver med tanke på toksisitet ved medikamentell behandling). Fekal calprotectin er et godt verktøy for å vurdere sykdomsaktivitet (behandlingsmål normalisert verdi). Kontroll endoskopi med biopsier ved usikkerhet om sykdomsaktivitet. Ved tegn til komplikasjoner (striktur, fistel, abscess) er det ofte nødvendig med radiologiske undersøkelser, som MR og ultralyd, i tillegg.

    Barn som behandles med immunhemmende medikamenter, inklusiv anti- TNF alfa, har økt risiko for alvorlige infeksjoner. Det er viktig med grundig informasjon om denne faren. Ved feber og andre tegn til infeksjon skal de få instrukser om å raskt oppsøke lege for undersøkelse og eventuell antimikrobiell behandling (5).

    Vurder behov for D-vitamin, kalsium og jerntilskudd.
    Jerntilskudd gis fortrinnsvis iv (f.eks Ferinject, Monofer, Venofer) (6).

    Vaksiner: Dersom pasienten ikke har gjennomgått varicella, og/eller ikke fått MMR booster dose; vurder å gi varicella vaksine/fremskynd MMR booster vaksine om den medisinske tilstanden tillater å avvente oppstart. Da dette er levende vaksiner, må man vente minst 3 uker etter siste dose før immunsupprimerende behandling startes. Etter at immunsupprimerende behandling er startet (prednisolon, azatioprin, metotreksat, infliximab, adalimumab) er levende, svekkede vaksiner kontraindisert. (Levende svekkede vaksiner; MMR, BCG, gulfebervaksine, varicella zoster, oral polio, oral tyfus).
    Det anbefales å vaksinere IBD pasienter ved diagnosetidspunktet mot hepatitt B og pneumokokker (booster dose etter 5 år) og årlig mot sesong-influensa. (ref. Norske retningslinjer for biologisk behandling som pr. september 2017 fortsatt er under revisjon, IS-1478.)

    Behandling av Crohns sykdom (CD)

    Induksjonsbehandling

    Eksklusivt flytende ernæring (6-8 uker) (7)

    • Som primær behandling for raskt bedret klinikk og bedret ernæringstilstand. Fullverdige næringsdrikker (Nutrini, Minimax, Resource, Modulen IBD) eller flytende sondeernæring via sonde/ oralt.

    Tilstrekkelig næringstilførsel, motivasjon og tett oppfølgning (klinisk ernæringsfysiolog og spesialsykepleier) er viktig. Pasientene trenger ofte mer enn 100% av ordinært protein-og energi-tilskudd for normalvektige friske med samme kroppshøyde. Ved god toleranse og tegn på effekt etter 2-(4) uker kan ernæringsregimet fullføres fram til 6–8 uker.

    • Intermitterende perioder (3 måneder om gangen, med delvis eller full enteral ernæring).
    • Partiell flytende som vedlikehold (f.eks. nattlig supplement og mat om dagen).

    Medikamentell behandling

    Induksjon av remisjon

    Ved mild til moderat ileocøkal affeksjon kan budesonid kapsler 9 mg (eller lavere dose hos yngre) x 1 om morgenen med reduksjon over 12 uker benyttes.
    Utvis forsiktighet ved bruk av prednisolon (bivirkninger, veksthemning) som sjelden er indisert til barn og ungdom. (Dersom behov; 1 mg/kg max. dose 40 mg/døgn med gradvis nedtrapping over 10 uker.)

    Lokalbehandling

    Budesonid: Entocort® (Budesonid 2mg/100 ml) klyster x 1–2 daglig i 3–4 uker.

    Vedlikeholdsbehandling

    Thiopuriner; azatioprin (Imurel®), 6-MP (Purinethol®).
    (Ta TPMT før oppstart. EBV negative gutter bør ikke få thiopuriner (8)).
    Azatioprin: Dosering: 2.0–2.5 mg/kg/d x1 (ønsket medikamentspeil 6-TGN 3,5-5,0).

    • Kan gi halv dose første 3 dager for å redusere kvalmeproblematikk.
    • Effekt tar tid; 8-14 uker.
    • Hematologi-, leverenzymer- og amylase kontroller, første par måneder hver 14 dag, ved stabile og tolerante pasienter kontroll deretter hver 3.-4. mnd. Vurdering av effekt, bivirkninger og behov for doseøkning vurderes med 3–4 mnd. mellomrom ved måling av 6-TGN.
    • Informer om solbeskyttelse livet ut (også ved seponert medikament).
    • Allopurinol (Zyloric®) kan legges til azatioprin dersom pasienten har en TPMT mutasjon, eller dersom 6-MMP blir høy. Azatioprin gis da i lavere dose (12.5-25 mg daglig avhengig av vekt) sammen med Zyloric 100 mg x1. Azatioprin-dosen økes til ønsket medikament speil 6-TGN 3,5-5,0).   

    Bivirkninger: Myelosuppresjon, leukopeni, økte transaminaser, pankreatitt, influensafølelse, infeksjoner. Behandlingen kan gi økt risiko for lymfomutvikling (relativ kontraindikasjon; EBV-negative unge gutter, da disse har økt risiko for hepatosplenisk T-celle-lymfom).

    Metotreksat; Dosering; 15 mg/m2 (kroppsoverflate) x1/uke (max dose 25 mg/uke) sc. eller im. Gis i kombinasjon med ukentlig Folsyre 5 mg x1/uke 1-2 døgn eller 1 mg daglig i 5 av 7 dager etter at metotreksat er gitt.

    • Gitt i kombinasjon med biologisk behandling kan oral lavdose behandling vurderes (tilsvarende halv vanlig dosering) for å unngå bivirkninger.
    • Vær raus med kvalmestillende behandling; Ondansetron (Zofran®) dagen før og samme dag som metotreksat behandling.

    Bivirkninger: kvalme, hepatotoksisk (anbefalt kontroll ukentlig første behandlingsuker, senere hver 3. måned) og myelosuppressivt.

    Antibiotika er omdiskutert som vedlikeholdsbehandling mot CD, men ved penetrerende eller perianal, fistulerende sykdom kan antibiotika være indisert.

    Metronidazol 10-20 mg/kg, evt. i kombinasjon med Ciprofloxacin 20 mg/kg.

    5-ASA har liten plass i behandling av CD, men kan forsøkes hos de yngste og ved mild Crohn kolitt (Pentasa doseposer 50-80 mg/kg/dag)

    Biologisk behandling

    Biologisk behandling er indisert ved alvorlig sykdom med dårlig prognose; fistulerende, stenoserende sykdom, moderat til alvorlig luminal sykdom med dype lesjoner, veksthemning, uttalte ekstraintestinale manifestasjoner og både til induksjon av remisjon og til vedlikeholdsbehandling.  Indikasjonsstilling bør vurderes i samråd med erfaren kollega.

    • Behandlingen gis regelmessig og ikke episodisk.
    • Kombinasjonsbehandling (azatioprin eller metotreksat) ved infliximab, er regnet som mer effektiv enn monoterapi og forebygger dannelse av antistoffer mot infliximab.

    Krav før oppstart av biologisk behandling:

    • Utelukk tuberkulose med negativ Mantoux/IGRA-test.
    • Rtg. thorax normal siste 6 mnd.
    • Vurder behov for vaksiner
    • Foreligger abscess(-er) må denne dreneres før oppstart.

    Infliximab (Remsima®/Inflektra®/Remicade®)

    Dosering; 5 mg/kg iv i uke 0-2-6. Deretter hver 8. uke eller etter bunnkonsentrasjonsnivå (se eget avsnitt).Første behandling gis over ca. 2 timer, deretter forkortes ofte infusjonen ned mot 1 time.

    • Ved alvorlig Crohn kolitt og/eller lav albumin kan høyere dose være nødvendig initialt grunnet tap av medikament gjennom slimhinner.

    Adalimumab (Humira)

    Dosering; <40 kg; 80-40-20 mg sc 0-2-4 uke, deretter 20 mg hver 14 dag. >40 kg160-80-40 mg sc 0-2-4 uke, deretter 40 mg hver 14 dag. Ev. kan man dosere etter vekt; 2.4 mg/kg uke 0 og 1.2 mg/kg i uke 2, deretter 0,6 mg/kg sc. hver 14 dag.

     

    Monoklonalt antistoff (foreløpig ikke godkjent for barn og ungdom) 
    -Vedolizumab (Entyvio®) (9) Dosering; fast dose 300 mg/dose (eller lavere hos de yngste for eksempel 200 mg/dose) gis som infliximab i uke 0-2-6 og hver åttende uke. Hindrer lymfocyttmigrasjon ved inflammasjon til GI mukosa.
    Bivirkninger; Alvorlige infeksjoner, malignitet og anafylaksi.

    -Ustekinumab (Stelara®):Monoklonalt antistoff mot IL12/23

    Bunnkonsentrasjon /” trough level” for monitorering av biologisk behandling (11):
    Infliximab 3-8 mikrog/ml (første kontroll tas etter uke (12)-14).
    Adalimumab 5-12 mikrogr/ml.
    Vedolizumab foreløpig lite evidens, man antar i området 5-15 mikrogr/ml.
    Vær oppmerksom ved lavere verdier, som kan indikere antistoffdannelse. Gi da økt dose eller forkort intervallet for å få opp serumspeilet og for å hindre antistoffdannelse.

    Kirurgi

    Må vurderes ved stenoserende, abscederende, fistulerende, perforerende eller refraktær sykdom (12). Stor inflammatorisk byrde kan redusere medikamentenes effektivitet. Indikasjon for operativ behandling og deretter videre medikamentell behandling må vurderes (13). Tidsvinduet i pediatri er påvirket av vekst og pubertetsutvikling.

    Perianal sykdom med fistler/og eller sår

    Antibiotika (metronidazol, ciprofloxacin) og lokalbehandling (eks. daglige grønnsåpebad) samt nødvendig kirurgisk revisjon av fistler/abscesser. Behandling med anti-TNF alfa (infliximab), evt. i kombinasjon med drenering av abscesser/fistler, er ofte aktuelt dersom ikke bedring, og i tidlig behandlingsfase ved alvorlig sykdom.

    Sjeldnere lokalisasjoner i GI-traktus

    Aftøse sår i munnen: Sukralfat eller hydrokortison i passende formulering.
    Ved hevelse av lepper/after i munnen/ cheilitt: Tenk på orofacial granulomatose (OFG). Vurder biopsi. Ved OFG unngå benzoater (konserveringsmidler, E stoffer 210-219) og kanel i kosten.
    Gastroduodenal sykdom: Protonpumpehemmer (PPI; Omeprazol og lignende), H2-antagonister, sukralfat.

    Oppfølging

    • Ved Crohn pankolitt kontrollskopi etter 8 års sykdom indisert mtp risiko for tykktarmskreft.
    • Etter operasjon/tarmreseksjon kontroll av anastomose etter ca 6 mnd. med endoskopi.

    Behandling av ulcerøs kolitt (UC)

    (Vedr. diagnostikk, se over)

    Induksjonsbehandling.   

    5-ASA oralt er anbefalt ved mild til moderat sykdom. Høydose behandling er spesielt nyttig ved utbredt og alvorlig sykdom (pankolitt) som er vanligst hos barn og ungdom. Ved alvorlig proktitt kan man kombinere oral med lokal/rektal behandling.
    5-ASA/Mesalazin: induksjonsbehandling: 50-100 mg/kg/d, max 4,8 g. Vedlikeholdsbehandling 50 mg/kg/d.
    Asacol (frigjøres i terminale ileum og kolon) 400 og 800 mg enterotabletter, stikkpiller, klyster.

    Døgndosen kan administreres x1. Maks innsettende effekt etter ca. 3–4 uker. Kontroller folsyre ved bruk av 5-ASA over lengre tid.
    Livslang behandling med 5-ASA virker forebyggende på kreftutvikling.

    Ved utilstrekkelig effekt legg til Prednisolon for å oppnå remisjon.
    Prednisolon: 1–2 mg/kg/d, max. 40 mg/dag, i 2–6 uker. Nedtrappes 3–4 uker etter innsatt remisjon med 2,5–5 mg ukentlig. Seponeres 2 uker etter oppstart dersom ingen remisjon. Vedlikeholdsbehandling med steroider har ingen plass i behandlingen. Steroider er effektivt hos 70-90%, men 50% blir steroidavhengige innen første året. Doseringstabell: (14).

    Lokalbehandling: 5-ASA og/eller lokale steroider. Ved distal kolitt og/eller proktitt kan det suppleres med Mesasal, eller Asacol supp. 500 mg x 2/d eller Asacol klyster 1 g/100 ml x 1–2/d. Et praktisk regime er et supp. om morgenen og et klyster til kvelden.
    Lokale steroider: Entocort (budesonid 2 mg/100 ml) klyster x 1–2 daglig i 3–4 uker.
    Antibiotika
    Se under CD for dosering.

    Vedlikeholdsbehandling

    Azatioprin (Imurel) / Metotreksat: Indisert for å opprettholde remisjon og hindre residiv. Se dosering og øvrig omtale av Azatioprin/Metotreksat under behandlingsavsnittet for CD ovenfor.

    Ved aktiv og refraktær sykdom kan tillegg av biologisk behandling være indisert. Infusjonsbehandling med anti-TNF alfa/infliximab (Remsima®/Inflektra®/Remicade®)har godkjent indikasjon for barn og ungdom med alvorlig UC. Se forbehandling, dosering og administrering under avsnittet CD over. Ved alvorlig UC med stor tarmlekkasje og lav albumin kan økt initial dosering og forkortet intervall være indisert, feks. 7,5-10 mg/kg uke 0-1-4.

    Kirurgi Aktuelt dersom ikke remisjon eller tilbakefall med azatioprin og/eller anti-TNF behandling. Rutinemessig gjøres operasjonen i to (til tre) seanser med midlertidig ileostomi og deretter tilbakelegging av stomi.

    Momenter ved UC

    • Kronisk inflammasjon i kolon (UC og CD) har økt risiko for utvikling av tykktarmskreft. Risikoen øker med sykdom over tid, debut ved ung alder, pankolitt og påvist primær skleroserende cholangitt (PSC). CCFA guidelines anbefaler:
      • Tykktarmskreft-screening etter 8 års sykdom, deretter hvert andre år med koloskopi og biopsier.
      • Ved kolitt PSC/Autoimmun hepatitt/Overlap: vær aggressiv med behandling til mukosal tilheling. Koloskopikontroller med biopsier og screening mtp tykktarmskreft etter 2-4 års sykdom og deretter hvert til hvert annet år.

    Akutt fulminant UC (toksisk megakolon) (15)

    Dette er en alvorlig livstruende situasjon definert som en akutt kirurgisk tilstand.

    Symptomer/funn:

    Blodig diare, peritoneal irritasjon, økt puls, økt bukomfang, feber, leukocytose, anemi, hypoalbuminemi, syre/base/elektrolytt-forstyrrelser, dehydrering, hypomagnesemi.

    Overvåking inkluderer:

    • BT, puls, abdominalomfang, peritonitt, væskeregnskap, temperatur.
    • Rtg. oversikt abdomen, dilatasjon av kolon? (må evt. gjentas).
    •  Mikrobiologiske prøver av avføring inkludert Clostridium difficile toksin, CMV.
    • CT/ultralyd ved mistanke om abscess.

    Behandling av akutt fulminant kolitt

    Pasienten hører hjemme på intensivavdeling. I prinsippet er behandlingen kolektomi dersom diagnosen toksisk megakolon kan stilles (se kriteriene innledningsvis). I mindre alvorlige tilfeller kreves respons på intensiv i.v kortikosteroid-terapi innen 7–10 dager. Daglig vurdering av pediatrisk gastroenterolog og gastrokirurg.

    • Steroiderintravenøst:Metylprednisolon 1-1,5 mg/kg/d max. 60 mg delt på 1-2 doser (eller Prednisolon 20 mg hver 8 time).
    • Tarmhvile og parenteral ernæring (sentral tilgang/midlertidig CVK).
    • Bredspektrede antibiotika intravenøst mtp translokasjon av bakterier: ampicillin, gentamicin og metronidazol iv (alternativt piperacillin-tazobactam)
    • Anti-TNF behandling med infliximab
      Infusjonsbehandling foretrukket framfor sc. anti-TNF da man med infusjon oppnår høyere dose. Dose 7,5-10 mg/kg. Intervall kan diskuteres avhengig av respons, evt. gjentatt dose etter 3-4 dager eller 1-2 uker. Dersom ingen effekt etter 3 doser, må kirurgisk intervensjon diskuteres.
    • Vurder behov for tromboseprofylakse.
    • Korreksjon av alvorlig anemi, hypoalbuminemi, elektrolytt- og væskeforstyrrelser, obs magnesium-mangel- som også kan gi økt tendens til tarmparalyse (typisk er lav Mg-utskilling i urin etter en prøvedose med Mg-sulfat iv. Serum Mg nivåer kan være normale).
    • PUCAI daglig, om > 65 vurder kirurgi.

    Hvis ikke respons innen 72 timer må kirurgi vurderes. Cyklosporin i denne fasen (om klinikken tillater det), er kontroversielt.

    Referanser

    1. Levine A, , et al. ESPGHAN revised porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2014;58(6):795-806.
    2. Uhlig HH, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2014;147(5):990-1007.e3.
    3. Degraeuwe PL,  et al. Faecal calprotectin in suspected paediatric inflammatory bowel disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2015;60(3):339-46.
    4. Rosen MJ, Dhawan A, Saeed SA. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents. JAMA pediatrics. 2015;169(11):1053-60.
    5. Rahier JF, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's & colitis. 2014;8(6):443-68.
    6. Mantadakis E. Advances in Pediatric Intravenous Iron Therapy. Pediatric blood & cancer. 2016;63(1):11-6.
    7. Ruemmele FM, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease. Journal of Crohn's & colitis. 2014;8(10):1179-207.
    8. Biank VF, et al. Association of Crohn's disease, thiopurines, and primary epstein-barr virus infection with hemophagocytic lymphohistiocytosis. The Journal of pediatrics. 2011;159(5):808-12.
    9. Sands BE. Leukocyte Anti-Trafficking Strategies: Current Status and Future Directions. Digestive diseases (Basel, Switzerland). 2017;35(1-2):13-20.
    10. Sandborn WJ, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn's disease. The New England journal of medicine. 2012;367(16):1519-28.
    11. Merras-Salmio L, Kolho KL. Clinical Use of Infliximab Trough Levels and Antibodies to Infliximab in Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2017;64(2):272-8.
    12. Amil-Dias J, et al. Surgical Management of Crohn Disease in Children: Guidelines From the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2017;64(5):818-35.
    13. .Assa A, et al. Anti-TNFalpha Treatment After Surgical Resection for Crohn's Disease Is Effective Despite Previous Pharmacodynamic Failure. Inflammatory bowel diseases. 2017.
    14. Turner D, et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55(3):340-61.
    15. Turner D, et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN. The American journal of gastroenterology. 2011;106(4):574-88.

    Norske retningslinjer for biologisk behandling: http://www.shir.no/publikasjoner/retningslinjer.

     

    (/pediatriveiledere?key=143390&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5967)