8.16 Pulmonal hypertensjon

Innhold på siden

    • Versjon 2006: Gottfried Greve, Henrik Brun og Henrik Holmstrøm
    • Revidert 2011: Henrik Brun, Gottfried Greve og Henrik Holmstrøm

    Bakgrunn

    Forekomst

    Idiopatisk pulmonal arteriell hypertensjon (IPAH) har antatt insidens på 1–2 per million, med dobbelt så høy forekomst hos kvinner. Debut forekommer i barnealder, men er vanligst senere i livet.

    Sekundær pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er vanligere i barneårene. Forekomsten av PAH sekundært til hjertefeil avhenger av tilgjengelighet og kvalitet på barnekardiologisk og kirurgisk helsetjeneste. Ca 5 % av alle voksne med medfødte hjertefeil utvikler PAH. Prevalens av PAH assosiert med medfødt hjertefeil er estimert til mellom 1.6 til 12.5 per million, hvorav 25–50 % har Eisenmenger’s syndrom. Uopererte medfødte hjertefeil fører til PAH i varierende frekvens og tempo. Transposisjon med stor VSD og truncus arteriosus kompliseres oftest med PAH, fulgt av nonrestriktiv VSD. I Norge ble det i perioden 1990–2002 registrert drøyt 100 barn med PAH. Ca 20 % av disse hadde Down syndrom.

    Definisjon og inndeling

    Pulmonal hypertensjon defineres som et middeltrykk i lungearterien på over 25 mm Hg i hvile jfr. WHO inndeling av PAH (Dana Point-konferansen, 2008). Ved åpenstående shunt i høytrykksområdet lar tilstanden seg oftest diagnostisere noninvasivt ved ekko/Doppler. Alternativt kan lungekarmotstand eller forhold mellom lungekarmotstand og systemisk karmotstand estimeres ved høyre hjertekateterisering.

    HovedgruppeUndergrupperRelevans for barn
    1. Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)1.1 Idiopatisk
    1.2 Arvelig
    1.2.1 BMPR-2-mutasjon
    1.2.2 ALK1, endoglin-mutasjon
    1.2.3 Ukjent gen
    1.3 Medikament/toksin-indusert
    1.4 Assosiert med:
    1.4.1 Bindevevssykdom
    1.4.2 HIV infeksjon
    1.4.3 Portal hypertensjon
    1.4.4 Medfødt hjertefeil
    1.4.5 Schistosomiasis
    1.4.6 Kronisk hemolytisk anemi
    1.5 Persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte
    1.6 Pulmonal venooklusiv sykdom og/eller pulmonal kapillær hemangiomatose
    40–50 % av PAH hos barn er assosiert med medfødt hjertefeil. I vår del av verden utgjør idiopatisk og arvelig PAH den andre halvparten.

    PAH ved HIV, ved portal hypertensjon og relatert til bindevevssykdommer forekommer hos barn, men er sjelden
    2. Pulmonal hypertensjon relatert til venstresidig hjertesykdom2.1 Systolisk dysfunksjon
    2.2 Diastolisk dysfunksojn
    2.3 Klaffesykdom
    F.eks. Mitralstenose og lungevenestenose samt venstre ventrikkel dysfunksjon
    3. Pulmonal hypertensjon relatert til lungesykdom og eller hypoksemi3.1 Kronisk obstruktiv lungesykdom
    3.2 Interstitiell lungesykdom
    3.3 Annen lungesykdom med blandet obstruktivt/restriktivt mønster
    3.4 Søvnapne
    3.5 Alveolær hypoventilasjon
    3.6 Langvarig høydeopphold
    3.7 Utviklingsforstyrrelser lunge
    F.eks. Diafragmahernie
    BPD
    Øvre luftveisobstruksjon
    Lungehypoplasi
    (Begge de siste relevante ved Downs syndrom)
    4. Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon Ekstremt sjelden hos barn
    5. Pulmonal hypertensjon med uklar multifaktoriell genese5.1 Hematologiske tilstander
    5.2 Systemsykdommer: sarkoidose, pulmonal Langerhans celle histiocytose, Lymfangioleiomyomatose, nevrofibromatose, vaskulitt
    5.3 Metabolsk sykdom: glykogenose, Gaucher, Tyreoideasykdom
    5.4 andre: Tumorobstruksjon, fibroserende mediastinitt, kronisk nyresvikt/dialyse
     

    Symptomer og funn

    Vag klinikk, med anstrengelsesdyspne som ofte forveksles med astma i startfasen. Barn har oftere synkope og sjeldnere hjertesvikt med ødem ved diagnose. Hos helt små barn sees redusert trivsel/vekst og aktivitetsnivå. Cyanose sees ved kardial eller intrapulmonal shunt og noen ganger kun ved anstrengelser.

    Diagnose og utredning

    Undersøkelser

    Ekkokardiografi er oftest dignostisk og velegnet i oppfølgingen av PAH:

    • Systolisk trykk i høyre ventrikkel estimeres fra maksimal Doppler-hastighet i tricuspidalinsuffisiensen pluss det systoliske trykk i høyre atrium. Under forutsetning av at det ikke er pulmonalstenose vil systolisk trykk i høyre ventrikkel være lik systolisk trykk i lungearterien.
    • Middeltrykk i lungearterien kan estimeres ut fra maksimal Doppler-hastighet i pulmonalinsuffisiensen.
    • Ved shunt i høytrykksområdet vil shuntens retning og maksimale systolisk hastighet uttrykke forskjell i systolisk blodtrykk mellom de aktuelle deler av pulmonal- og systemisk kretsløp. Maksimal hastighet og retning av blodstrømmen i åpenstående ductus arteriosus gir for eksempel et direkte mål på trykkforskjell mellom de store arterier.
    • Blodstrøm i en ASD forteller ikke direkte om trykk i lungekretsløpet, men om compliance og fylningstrykk av atrier og ventrikler.

    Høyresidig hjertekateterisering brukes for å estimere lungekarmotstanden og dens reversibilitet:

    • Minuttvolum gjennom lungene kalkuleres ved Fick’s prinsipp eller hvis det ikke er shunting av blod, ved termodilusjon.
    • Lungekarmotstanden kalkuleres ved differansen mellom middeltrykket i venstre atrium (kiletrykk) og middeltrykk i lungearterien delt på hjertets minuttvolum gjennom lungene.
    • Vasodilatasjonstest gjøres med 100 % oksygen, NO på intubert pasient eller prostanoider. Respons er definert som mer enn 20 % reduksjon i lungekarmotstand eller lungearterietrykk. Vasodilatorrespons kan oppstå etter lengre tids medikamentell behandling. Ved idiopatisk/arvelig PAH og (nær) normalisering av lungekarmotstanden under testing skal en starte behandling med kalsiumkanalblokker. Disse kan imidlertid senere miste effekt.
    • Risiko ved hjertekateterisering øker med bruk av narkose, med økende lungekarmotstand og dårlige funksjonsklasse (WHO IV)

    Belastning på tredemølle med måling av O2-opptak. Resultater av en slik undersøkelse korrelerer med trykk i høyre atrium og lungearterien og gir prognostisk informasjon. Manglende dilatasjon av lungekar ved anstrengelse gir redusert hjerteminuttvolum og maksimalt O2-opptak. Betydelig fall i O2-metning sees ved åpne shunter der vasodilatasjon i aktiv skjelettmuskel gir fall i systemisk karmotstand og derved økende høyre til venstre shunt. Dette sees ved Eisenmenger’s syndrom. Ved Eisenmenger’s syndrom vil perifer måling av O2-metning være en indikator for endringer i forholdet mellom lungekarmotstanden og systemisk karmotstand. Ved åpen duktus arteriosus må målinger gjøres postduktalt. Resultater påvirkes også av endret minuttvolum via oksygenmetning i venøst returblod.

    Behandling og oppfølging

    Gjeldende europeiske guidelines anbefaler at guidelines for voksne tas i betraktning også ved behandling av barn (anbefaling klasse IIa)

    Såkalt avansert behandling krever spesialkompetanse, spesielt ved oppstart av behandlingen. Forebyggende/støttende tiltak bør kjennes av alt helsepersonell som møter disse pasientene.

    Støttende og forebyggende behandling

    Generelt bør alle pasientene unngå:

    • Hard eller ekstrem isometrisk fysisk aktivitet
    • Dehydrering
    • Graviditet
    • Opphold i store høyder. Vanlig flygning tolereres av mange, men noen trenger ekstra oksygen. Det kan evt. undersøkes på forhånd med en såkalt HAST-test der pasienten puster inn en gassblanding med redusert O2 innhold.
    • Luftveissykdommer. Det anbefales derfor influensa- og pneumokokkkvaksine til alle og RS-virus immunglobulin (palivizumab) til de minste.

    Kirurgi og anestesi bør så langt som overhodet mulig finne sted ved OUS-Rikshospitalet.

    Oksygenbehandling

    Nattlig eller kontinuerlig hjemmeoksygenbehandling kan redusere lungekarmotstand og muligens øke overlevelse og forsinke polycytemiutvikling ved Eisenmenger’s syndrom, men data er usikre og behandlingen har store praktiske konsekvenser. Ved høyre hjertesvikt med økt oksygenekstraksjon i hvile og ved akutte luftveisinfeksjoner er oksygen også til nytte.

    Venesectio (gjelder bare Eisenmenger)

    Høy hematokrit er en følge av lav oksygenmetning og vil i seg selv øke lungekarmotstand. Venesectio bidrar til å redusere hematokrit, men øker i seg selv risikoen for slag. Venesectio er derfor kun indisert ved tydelige symptomer på polycytemi og hematokrit over 65–70 %. Tappet blod erstattes med krystalloid. Det er også aktuelt før kirurgi etter hematologisk vurdering. Jernbehandling er indisert hos pasienter med jernmangel på tross at de har høy hematokrit.

    Sviktbehandling

    En bør være tilbakeholden med diuretika fordi pasientene er avhengige av intravasl fylning for å opprettholde hjertets minuttvolum. Dehydrering øker komplikasjonsfarene ved erytrocytose og hyperviskositet. Både diuretika og digitalisering er aktuelt ved høyre hjertesvikt.

    Antikoagulasjon

    Marevan er indisert ved idiopatisk/arvelig PAH. Marevanbehandling er imidlertid ofte forbundet med mer komplikasjoner enn nytte ved Eisenmenger’s syndrom, der pasienter samtidig har økt blødnings- og tromboserisiko.

    Avansert medikamentell behandling

    Kalsiumkanalblokkere

    Nifedipin er kun aktuelt ved full normalisering av lungekarmotstanden ved reversibilitetstesting (sjelden) hos IPAH-pasienter.

    Prostanoider/Prostaglandin agonist

    Langtidsbehandling med epoprostenol (Flolan®) intravenøst har den mest potente vasodilaterende effekten ved PAH, også hos pasienter uten vasodilatorrespons under hjertekateterisering. Medikamentet har kort halveringstid og krever kontinuerlig infusjon. Det er stor risiko forbundet med avbrudd i infusjonen. Medikamentet er førstevalg ved alvorlig PAH (funksjonsklasse IV). Treprostinil er et lengrevarende, tryggere alternativ som det nylig har blitt mulig å gi via implanterbar pumpe med månedlig fylling via subcutant kammer.
    Inhalasjon av iloprost (Ilomedin®) har tilsvarende effekt ved PAH. Kort halveringsttid krever 6–12 inhalasjoner per dag. Dette gjør langtidsbehandling lite aktuell for barn. Medikamentet prøves ut til intravenøs bruk. Selexipag er en ny non-prostanoid peroral PGI2 agonist under utprøving og som på sikt vil kunne bety et peroralt preparat med epoprostenol-lik effekt.

    Endotelinreseptorblokkere

    Bosentan (Tracleer®), kompetitiv endotelin reseptor A og B antagonist, gis peroralt to ganger daglig. Sitaxentan er en mer selektiv reseptor A antagonist og ambrisentan enda mer selektiv. De to siste er lite prøvet på barn så langt. Macisentan (A+B) er under utvikling i samme gruppe og skal være mer vevs-selektiv.
    Bosentan har vist klinisk og hemodynamisk effekt i to kontrollerte studier ved Eisenmenger’s syndrom og er førstevalg ved denne tilstanden. Retrospektive studier støtter bedret langtidsoverlevelse ved avansert medikamentell behandling av (voksne) Eisenmenger-pasienter, og flere sentra starter nå behandling av pasienter i WHO funksjonsklasse II.

    Fosfodiesterasehemmere

    Sildenafil (Revatio®) gis peroralt 3 ganger daglig. Standard voksen dose er 20 mg x 3. Sildenafil har additiv effekt gitt sammen med bosentan og prostanoider. Tadalafil har lengre halveringstid, men er lite brukt hos barn hittil.

    Kombinasjonsbehandling

    Medikamentgruppene i) prostanoider, ii) endotelinreseptorblokkere og iii) fosfodiesterasehemmere påvirker patofysiologien ulikt. Ulike kombinasjoner av behandling er rapportert for barn og dokumentert effektivt og trygt hos voksne. Medikamentgruppene kan kombineres i duo- og ved ”ryggen mot veggen” trippelbehandling. Interaksjoner og bivirkninger må da påregnes, særlig når pasienten marevanbehandles i tillegg. Spesialistoppgave å vurdere slik behandling.

    Kirurgisk og intervensjonell behandling

    • Intervensjonell atrieseptostomi er indisert ved synkope. Redusert oksygenmetning p.g.a. høyre til venstre shunt tåles pga bedret fylning og minuttvolum. Behandlingen er aktuell ved alvorlig PAH som ikke svarer tilstrekkelig på epoprostenol. Risiko ved inngrepet reduseres sannynligvis ved stenting av atrieseptumdefekten og ballonggradert shunt.
    • Lungetransplantasjon eller hjerte- og lungetransplantasjon er siste valg.
    • Pulmonal trombendarterektomi er lite aktuelt hos barn.

    Behandlingsmål

    Behandlingsrespons er vanskelig å evaluere. Hos voksne anbefales målstyrt behandling med predefinerte, sammensatte behandlingsmål. Hos barn styres behandlingen etter klinisk evaluering, inkludert standardisert oksygenmetningsmålinger, tester av fysisk yteevne (tredemølle og 6 minutts gangtest), proBNP-verdier og ekkokardiografiske mål (trikuspidalinsuffisiens maksimalhastighet, TAPSE (Tricuspid annular plane systolic excursion) , høyre atriums størrelse, høyre ventrikkel arealmål)

    Prognose

    Forventet levetid ved ubehandlet idiopatisk PAH er muligens kortere for barn enn for voksne. Rapportert naturalforløp er 1–2 år forventet levetid etter symptomdebut. Vesentlig forlenget levetid er dokumentert ved avansert medikamentell behandling. Ved PAH sekundært til hjertefeil er overlevelse klart bedre, dog med kortere forventet levetid ved komplekse hjertefeil enn ved enkle. I tillegg er ofte livskvaliteten ved Eisenmenger’s syndrom betydelig redusert med stor komorbiditet knyttet til cyanose/erytrocytose og tromboemboliske komplikasjoner.  Hos enkelte barn sees rask utvikling av PAH tross en hemodynamisk lite belastende hjertefeil, f.eks. ASD. Den genetiske bakgrunn er her sannsynligvis avgjørende, og tilstanden behandles som primær PAH. Hos andre sees utvikling av PAH etter kirurgisk korreksjon av hjertefeil. Disse pasientene kan også ha utbytte av avansert medikamentell behandling.

    Referanser

    1. Brun H, Thaulow E, Greve G, Holmstrøm H. Pulmonal hypertensjon hos barn Miniserie i 2 deler, Hjerteforum 2004 nr. 1 og 2
    2. Galie N et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart Journal 2009; 30: 2493-2537. www.escardio.org/guidelines
    3. Dimopoulos K et al. Improved Survival among patients with Eisenmenger Syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2010;121:20-25
    4. Berger RM, Bonnet D. Treatment options for paediatric pulmonary arterial hypertension (review). Eur Respir Rev 2010; 118: 321-330
    5. Galie N et al. The use of combination therapy in pulmonary arterial hypertension: new developments. Eur Respir Rev 2009; 18: 113, 148-153.
    6. Greve G, Leirgul E, Norgård G. Eisenmenger Syndrome – still a challenge. Hjerteforum, 2010; 23: 27-35
    (https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere?key=144576&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5970)