8.28 Kardiologisk oppfølging ved genetiske muskelsykdommer

Innhold på siden

    • Publisert 2018: Thomas Möller, Magnhild Rasmussen og Andreas Früh

    Revidert 2018

    Bakgrunn

    Genetisk betingete nevromuskulære sykdommer har gått fra å være klinisk diagnostiserte primære muskelsykdommer med varierende hjerteaffeksjon til å være en sykdomsgruppe med betydelig genetisk overlapp med primære kardiomyopatier. Den forbedrete tverrfaglige omsorgen og ikke minst respirasjonsstøttende behandling har bedret overlevelsen og har ført til at kardial dysfunksjon oftere begrenser livslengde. Dette gjør den kardiologiske oppfølgingen mer sentral, men sammen med mer avanserte undersøkelsesmetoder kan dette også føre til et press i retning av å igangsette hjertesviktbehandling på et tidlig tidspunkt i sykdomsforløpet. Den vitenskapelige dokumentasjonen av effekten for slik tidlig behandling vil nødvendigvis alltid være sparsom for diagnoser med få pasienter.

    Barnekardiologen er en del av det tverrfaglige teamet som følger disse pasientene og den kardiologiske screeningen og kontrollene må være tilpasset den spesielle sykdommen, hvilke komplikasjoner som forventes eller foreligger og hvilke behandlingsmuligheter som eksisterer.

    Tallmessig er Duchenne muskeldystrofi (DMD) den hyppigste årsaken til kardiologisk vurdering ved nevromuskulær sykdom. De resterende indikasjonene fordeler seg over et stort antall forskjellige sykdommer og dette avsnittet kan ikke gi en uttømmende oversikt over alle aspekter. Kunnskapen om genetisk årsak, patofysiologi og behandlingsmuligheter er dessuten stadig økende og krever en individuell oppdatering i hvert enkelt tilfelle.

    Dette finnes publiserte internasjonale retningslinjer for DMD og Becker muskeldystrofi [1, 2]. For DMD og for dystrofia myotonica finnes nordiske konsensusdokumenter [3, 4]. En del nyere artikler dekker hele bredden av nevromuskulære sykdommer [2, 5-8]. Det foreligger, særlig vedrørende DMD, noe dokumentasjon av effekten av medikamentell behandling: denne inkluderer ACE-hemmere [9], betablokkere [10], men også kortikosteroider [11]. Det foregår mye forskning på feltet og både genetisk diagnostikk samt oppstarttidspunkt og valg av hjertesviktmedikasjon vil bli berørt av økende kunnskap i årene som kommer.

    Den elektrofysiologiske siden av kardial affeksjon er mer lik EKG-diagnostikk, pacemaker- og ICD-behandling for andre hjertesykdommer.

    Oversikt over kjente mutasjoner og hjertemanifestasjoner av nevromuskulære sykdommer
    (etter Hsu, D.T., Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev, 2010. 11(1): p. 35-8.)

    Nevromuskulær sykdom

    Affisert protein

    Type kardiomyopati

    EKG

    Arytmi

    Duchenne muskeldystrofi

    Dystrofin

    Dilatert

    Kort PQ-tid, forlenget QTc, økt QT:PT ratio, HV hypertrofi, dyp Q tak i II, III, AVF, V6

    Økt hjerte-frekvens i hvile, mindre frekvens-variasjon, atrial og ventrikulær arytmi (evt. før nedsatt kontraktilitet)

    Duchenne – kvinnelig mutasjonsbærer

    Dystrofin

    Dilatert

    Ingen

    Uvanlig

    Becker muskeldystrofi

    Dystrofin

    Dilatert

    Overlednings-forstyrrelser

    Som ved DMD

    Emery-Dreifuss autosomal dominant eller Limb-girdle muskeldystrofi 1B

    Lamin A/C

    Dilatert

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, sinusbradykardi, ventr. arytmi, plutselig død

    Atrieflimmer eller -flutter, atrial inaktivitet. Ventrikulære arytmier.

    Emery-Dreifuss X-bundet
    (økt risiko også hos kvinnelig mutasjonsbærer)

    Emerin

    Sjelden (dilatert)

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, sinusbradykardi

    Atrieflimmer eller -flutter, atrial paralyse

    Limb-girdle muskeldystrofi  2C-F

    α , β , γ , δ sarkoglykan

    Dilatert

    Inkomplett høyre-grenblokk, høy R i V1/V2 eller ve. ant. hemiblokk

    Uvanlig

    Limb-girdle muskeldystrofi 21

    Fukutin-relatert protein (FKRP)

    Dilatert

    AV-blokk, grenblokk, debutalder tenårene eller 20-årene

    Supraventrikulære og/eller ventrikulære arytmier

    Kongenital muskeldystrofi MDC1A

    Laminin alfa 2

    Dilatert

    Ingen

    Ingen

    Friedreich’s ataksi

    Frataksin

    Hypertrofisk

    T-inversjon, ve. aksedeviasjon, repolariserings-forstyrrelser

    Ventrikulære arytmier

    Dystrofia myotonica type 1 (infantil)

    Dystrofia myotonica protein kinase

    Hypertrofisk

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, bred RS

    Atrieflimmer eller -flutter, total AV-blokk

    Dystrofia myotonica type 1

    Dystrofia myotonica proteinkinase

    LV Non-compaction

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, bred RS

    Atrieflimmer eller -flutter, total AV-blokk


    Symptomer og funn

    Pga. muskelsvakhet og inaktivitet kan symptomer på hjertesvikt maskeres av grunnsykdommen, eventuelt kan symptomer feiltolkes som respiratoriske. Det er viktig å huske at symptomer som trøtthet, abdominale plager, vekttap, dårlig matlyst, søvnproblemer kan være relatert til hjertesvikt og krever økt årvåkenhet. Anamnesen må også fange opp hjerterytmerelaterte symptomer som svimmelhet, synkope eller palpitasjoner. Hos gutter med DMD forekommer sinustakykardi (hjertefrekvens > 100 i ro hos gutter ≥ 12 år) som betegnes som «disordered automaticity» og forårsakes av en sympatisk ubalanse.

    EKG-forandringer og strukturelle myokardforandringer kan være tilstede lenge før myokardfunksjonen endres [12, 13]. Myokardfunksjonen kan være målbart redusert lenge før symptomer oppstår. Graden av kardial affeksjon står ikke nødvendigvis i sammenheng med graden av skjelettmuskelaffeksjon.

    Diagnostikk og utredning

    EKG og ekkokardiografi er basisundersøkelsene ved oppfølgingskontroller.

    EKG /Holter
    Se etter rytmen, men også endringer i voltage og hypertrofitegn. Som rutine ved noen sykdomsformer og ellers ved behov (arytmimistanke, symptomer) suppleres undersøkelsen med et 24-timers EKG.

    Ekkokardiografi
    Ved førstegangs undersøkelsen gjøres en fullstendig ekkokardiografi med segmental analyse og funksjonsmålinger for å utelukke strukturelle medfødte hjertefeil og samtidig gjøre en «baseline» funksjonsundersøkelse.
    Senere ekkokontroller fokuserer på myokardfunksjon:

    • Visuell vurdering av segmental funksjon i venstre ventrikkel (krever parasternal kortakse snitt i 3 nivåer, parasternal langakse, apikalt 4-, 3- og 2-kammersnitt)
    • Måling av kammerdimensjoner (LVDd, LVDs, atriedilatasjon)
    • Venstre ventrikkels forkortningsfraksjon (M-mode i parasternal kortakse)
    • Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (Simpson-metode)
    • Hvis deformasjonsmåling tilgjengelig: 
    • longitudinal og circumferential strain i venstre ventrikkel (ved speckle tracking)
    • TAPSE (M-mode gjennom laterale trikuspidalring fra apikalt)
    • Hvis teknisk mulig og kompetanse i vevs-Doppler tilgjengelig: 
    • peak systolisk (s’) og tidlig diastolisk (e’) vevshastighet (basalt i septum og laterale mitralring) Estimering av trykk i det lille kretsløp (estimert ved Vmax i trikuspidalinsuffisiensen)
    • Evt. diastolisk funksjonsvurdering [14].
    • Klaffefunksjon

    MR
    Hvis ekkokardiografi ikke gir nok informasjon til å foreta en funksjonsvurdering eller ved andre spørsmålsstillinger som ikke kan besvares ved hjelp av ekko, kan en MR av hjertet være indisert. Her kan det gjøres volumberegninger og funksjonsmålinger uavhengig av akustiske forhold. Implantert metall (pacemaker/ICD, metallstaver etter skoliosekirurgi) kan forhindre en MR.
    Det er vist at mange barn med muskeldystrofier har MR-forandringer (fibrose) i myokard veldig tidlig i sykdomsforløp, evt. allerede ved diagnosetidspunkt. Dette i seg selv er per i dag ikke en behandlingsindikasjon.

    BNP / N-terminal pro-BNP
    Måling av pro-BNP kan brukes som screening verktøy parallelt med (men ikke istedenfor) ekkokardiografi. Det kan også brukes som kontroll av behandlingseffekt når utslagene i ekkomålinger kanskje er små og bedringen i ventrikkelfunksjon er usikker ut fra ekkomålinger.

    Oversikt over anbefalte kontrollundersøkelser, alder for kontrollstart og tidsintervaller
    Tabell etter Hsu, D.T., Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev, 2010. 11(1): p. 35-8.
    For andre referanser med anbefalinger se første kolonne.

    Nevromuskulær sykdom

    Ekkokardiografi

    EKG

    24-timers Holter

    Duchenne muskeldystrofi [2]*

    Første ved diagnose, fra 6 til 10 års alder hvert 2. år; deretter årlig

    Første ved diagnose, fra 6 til 10 års alder hvert 2. år; deretter årlig*

    På indikasjon

    Duchenne – kvinnelig mutasjonsbærer [1]

    Første ved 16-års alder, deretter hvert 5. år

    Første ved 16-års alder, deretter hvert 5. år

    På indikasjon

    Becker muskeldystrofi [15, 16]

    Første ved 10-års alder, deretter hvert 2. år

    Første ved 10-års alder, deretter hvert 2. år

    På indikasjon

    Emery-Dreifuss autosomal dominant

    LGMD1B [7]

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, hyppigere ved symptomer

    På diagnosetidspunkt, deretter årlig

    På diagnosetidspunkt, deretter årlig

    Emery-Dreifuss X-bundet [7]

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 5. år

    På diagnosetidspunkt, deretter årlig

    På diagnosetidspunkt, deretter årlig

    Limb-girdle muskeldystrofi 2C-F(sarkoglykan-mut.) [7]

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjon

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjon

    På indikasjon

    Limb-girdle muskeldystrofi 21 (FKRP-mut.) [7]

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, årlig ved symptomer

    eller kard. dysfunksjon

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2. år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjon

    På indikasjon

    Kongenital muskeldystrofi

    På diagnosetidspunkt

    Videre kontr. avhengig av undergruppe

    På diagnosetidspunkt

    Videre kontr. avhengig av undergruppe

    På indikasjon

    Dystrofia myotonica type 1 (infantil) [4, 17]

    På diagnosetidspunkt og ved symptomer

    På diagnosetidspunkt, deretter årlig

    På indikasjon

    Dystrofia myotonica type 1 [4, 17]

    På diagnosetidspunkt og ved symptomer

    På diagnosetidspunkt, deretter årlig

    På indikasjon, el.fysiol. utredning ved borderline (AV-)blokk

    * De nyeste internasjonale anbefalinger [1] har redusert kontrollintervaller og innført forslag om årlig MR, etter forfatternes oppfatning uten dokumentert fordel sammenlignet med eldre europeiske og gjeldende amerikanske anbefalinger [2].

    Før elektiv narkose er EKG og ekkokardiografi indisert ved de fleste av ovennevnte dersom ikke nylig gjort.

    Behandling og oppfølging

    Hjertesviktbehandling
    Hos noen tilstander kan tidspunkt for oppstart av hjertesviktbehandling være tidligere enn etter vanlige retningslinjer og/eller spesielle medikamenter kan komme til anvendelse. Ofte er dette konsensusbasert da studier med sikre konklusjoner om morbiditet og mortalitet er vanskelig å framskaffe i diagnosegrupper med få individer. Ofte vil barnenevrologen i behandlingsteamet være «tettere» på utviklingen i feltet enn barnekardiologen. Konklusjoner om kardial behandling vil derfor ofte kreve en dialog. Generelle og for kategoriske anbefalinger kan derfor ikke gis.

    Medikamentell hjertesviktbehandling startes hos pasienter med DMD og ved Becker muskulær dystrofi ved første ekkokardiografiske tegn til endret eller redusert myokardfunksjon, som fortsatt kan være i nedre normalområde (regional dyskinesi eller biplan ejeksjonsfraksjon < 55%).  Ved patologiske funn ved de øvrige muskeldystrofiene bør teamet bestående av barnenevrolog, genetiker og barnekardiolog diskutere grunnlag for tidlig behandlingsstart og/eller bruk av spesiell medikasjon, Ellers startes hjertesviktbehandling i henhold til vanlige hjertesviktkriterier (påvist myokarddysfunksjon + symptomer), se kapittel Hjertesvikt hos barn. Det foreligger for tiden lite dokumentasjon av effekten på sykdomsforløpet ved preventiv behandlingsoppstart.

    Oppstart av behandling bør skje med ACE-hemmer som er foreløpig best dokumentert i sin effekt. Det er allment antatt at virkingen gjelder hele medikamentgruppen, selv om dokumentasjon foreligger kun for perindopril. Doseringen og terapiovervåkning skjer etter vanlige anbefalinger [18]. Ved bivirkninger av ACE-hemmere (tørrhoste) benyttes en angiotensin reseptorblokker isteden. Kombinasjon av ACE-hemmer med en betablokker er sannsynligvis fordelaktig mtp. prognose, og bør vurderes særlig ved takykardi og/eller disordered automaticity. Hypertensjon, for eksempel som følge av steroidbehandling, behandles etter vanlige kriterier.

    Inotrop støttebehandling, for eksempel med milrinon, kan være indisert ved akutte kriser med systolisk pumpesvikt som kan forventes å bedre seg etter kort tid. Intermitterende inotrop behandling har vist langvarig effekt hos voksne pasienter med dilatert kardiomyopati. Om disse resultatene kan appliseres på pasienter med nevromuskulære sykdommer er ikke kjent.

    Pacemaker / ICD
    Pacemakerbehandling kan være indisert ved nevromuskulære sykdommer som angriper ledningssystemet (f.eks. aut.dom. Emery-Dreifuss MD, Dystrofia myotonica). AV-blokk og bradyarytmier er de vanligste indikasjonene. Ved tilstander som kan ledsages av ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikkeltakykardi / torsade des pointes (f.eks. Dystrofia myotonica, Emery Dreifuss MD, LGMD1B) kan implantasjon av en defibrillator (ICD) være indisert. Begge behandlingene bør foregår på en spesialisert enhet for elektrofysiologisk utredning og behandling av barn.

    Mekanisk sirkulasjonsstøtte / hjertetransplantasjon
    Langtids mekanisk sirkulasjonsstøtte (LVAD = left ventricular assist device) har inntil nylig blitt sett på som uaktuell som varig behandling ved muskeldystrofier. De siste årene har det internasjonalt skjedd en dreining mot en individuell vurdering av dette spørsmålet. Flere internasjonale sentre har nå erfaring med LVAD som varig behandling («destination therapy»).
    Hjertetransplantasjon ved nevromuskulære sykdommer er ikke per se kontraindisert og må vurderes i hvert enkelt tilfelle. Det er imidlertid lite publiserte data på området. Hjertetransplantasjon har blitt utført oftere ved Becker muskeldystrofi sammenlignet med DMD pga. lengre forventet levetid ved Becker MD. Det er dog viktig å huske at publiserte overlevelsesdata ofte stammer fra en tidsepoke med mindre aggressiv respiratorisk og kardial behandling. Generelt innebærer det å bli satt på venteliste for hjertetransplantasjon en behandlingskø i direkte konkurranse med andre trengende pasienter i lys av donorknapphet. En forutsetning for å komme i betraktning er at forventet resterende levetid tydelig overgår forventet graft-overlevelse, som hos barn og ungdommer i dag er ca. 15 år. En systemsykdom som kan angripe donororganet utelukker transplantasjon.
    Forutsetning for en vurdering av LVAD-implantasjon eller hjertetransplantasjon er at pasientens respiratoriske funksjon er stabil. Dvs. pasienten må ikke være respiratortrengende før inngrepet eller forventes å trenge varig respiratorstøtte umiddelbart etterpå.

    Referanser

    1. Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. The Lancet Neurology. 2018.
    2. Feingold B, et al. Management of Cardiac Involvement Associated With Neuromuscular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017.
    3. Sejersen TJ. Skandinaviskt State Of The Art (SOTA) dokument om Duchennes muskeldystrofi. 2007.
    4. Dystrophia Myotonica (DM1) Skandinavisk konsensusprogram. 2010.
    5. Allen HD, et al. Cardiac management in neuromuscular diseases. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America. 2012;23:855-68.
    6. Hsu DT. Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev. 2010;11:35-8.
    7. Hermans MC, et al. Hereditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscular disorders : NMD. 2010;20:479-92.
    8. Hasselberg NE, et al. Kardiomyopati ved arvelig skjelettmuskeldystrofi. Tidsskr Nor Laegeforen. 2018;138.
    9. Duboc D, et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up. Am Heart J. 2007;154:596-602.
    10. Ogata H, et al. Beneficial effects of beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in Duchenne muscular dystrophy. Journal of cardiology. 2009;53:72-8.
    11. Markham LW, et al. Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular disorders : NMD. 2008;18:365-70.
    12. Otto RK, et al. Cardiac MRI in muscular dystrophy: an overview and future directions. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America. 2012;23:123-32, xi-xii.
    13. Thrush PT, et al. Re-examination of the electrocardiogram in boys with Duchenne muscular dystrophy and correlation with its dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2009;103:262-5.
    14. Nagueh SF, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr. 2009;10:165-93.
    15. Bushby K,  et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. The Lancet Neurology. 2010;9:177-89.
    16. Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology. 2010;9:77-93.
    17. Lau JK, et al. Myotonic dystrophy and the heart: A systematic review of evaluation and management. International Journal of Cardiology. 2015;184:600-8.
    18. Kirk R, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of pediatric heart failure: executive summary. J Heart Lung Transplant. 2014;33:888-909.

     

    (https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere?key=261944&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5970)