8.28 Kardiologisk oppfølging ved genetiske muskelsykdommer

Innhold på siden

    • Publisert 2018: Thomas Möller, Magnhild Rasmussen og Andreas Früh
    • Revidert 2021*: Thomas Möller, Aslak Widerøe Kristoffersen, Magnhild Rasmussen og Andreas Früh

    Revidert 2021*

    *I versjon 2021 er det kun avsnittet som omhandler Duchenne muskeldystrofi som har blitt revidert.

    Bakgrunn

    Genetisk betingete nevromuskulære sykdommer har gått fra å være klinisk diagnostiserte primære muskelsykdommer med varierende hjerteaffeksjon til å være en sykdomsgruppe med betydelig genetisk overlapp med primære kardiomyopatier. Den forbedrete tverrfaglige omsorgen og ikke minst respirasjonsstøttende behandling har bedret overlevelsen og har ført til at kardial dysfunksjon oftere begrenser livslengde. Dette gjør den kardiologiske oppfølgingen mer sentral. Ved hjelp av mer avanserte undersøkelsesmetoder (MR hjerte) avdekkes endringer i myokard og nedsatt funksjon på et tidligere stadium, og hjertesviktbehandling igangsettes på et tidligere tidspunkt i sykdomsforløpet. Den vitenskapelige dokumentasjonen av effekten for slik tidlig behandling vil nødvendigvis alltid være sparsom for diagnoser med få pasienter. Barnekardiologen er en del av det tverrfaglige teamet som følger disse pasientene og den kardiologiske screeningen og kontrollene må være tilpasset den spesielle sykdommen, hvilke komplikasjoner som forventes eller foreligger og hvilke behandlingsmuligheter som eksisterer.

    Tallmessig er Duchenne muskeldystrofi (DMD) den hyppigste årsaken til kardiologisk vurdering ved nevromuskulær sykdom. De resterende indikasjonene fordeler seg over et stort antall forskjellige sykdommer og dette avsnittet kan ikke gi en uttømmende oversikt over alle aspekter. Kunnskapen om genetisk årsak, patofysiologi og behandlingsmuligheter er dessuten stadig økende og krever en individuell oppdatering i hvert enkelt tilfelle.

    Dette finnes publiserte internasjonale retningslinjer for Duchenne og Becker muskeldystrofi [1, 2]. For DMD og for dystrofia myotonica finnes nordiske konsensusdokumenter [3, 4]. En del nyere artikler dekker hele bredden av nevromuskulære sykdommer [2, 5-8]. Det foreligger, særlig vedrørende DMD, noe dokumentasjon av effekten av medikamentell behandling: denne inkluderer ACE-hemmere [9], betablokkere [10], men også kortikosteroider [11]. Disse funn har de siste årene ført til en tilpasning til internasjonale anbefalinger ved Duchenne i retning av tettere kardiologisk oppfølging, rutinemessig bruk av MR og oppstart av ACE hemmer på et tidligere tidspunkt (se nedenfor)[12]. Det foregår mye forskning på feltet og både genetisk diagnostikk og behandlingsstrategier vil bli berørt av økende kunnskap i årene som kommer.
    Som tilpasning til nyere internasjonale retningslinjer ble det i 2019-20 avholdt tverrfaglige møter på OUS med barnenevrologer, barnekardiologer og barneradiologer representert. OUS tilbyr nå et tverrfaglig oppfølgingsprogram for pasienter innen Helse Sør-Øst med Duchenne muskeldystrofi, hvor barna i løpet av 1–2 dager gjennomgår organspesifikk utredning og undersøkelser (nevrologi, endokrinologi, pulmologi og kardiologi) og en samlet tverrfaglig vurdering til slutt. I samsvar med internasjonal konsensus anbefales kardial MR-diagnostikk ved Duchenne muskeldystrofi ved diagnosetidspunkt men tidligst når barna kan gjennomføre MR uten narkose (se nedenfor).

    Den elektrofysiologiske siden av kardial affeksjon er mer lik EKG-diagnostikk, pacemaker- og ICD-behandling for andre hjertesykdommer.

    Oversikt over kjente mutasjoner og hjertemanifestasjoner av nevromuskulære sykdommer

    (etter Hsu, D.T., Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev, 2010. 11(1): p. 35-8.)

    Nevromuskulær sykdom

    Affisert protein

    Type kardiomyopati

    EKG

    Arytmi

    Duchenne muskeldystrofi

    Dystrofin

    Dilatert

    Kort PQ-tid, forlenget QTc, økt QT:PT ratio, HV hypertrofi, dyp Q tak i II, III, AVF, V6

    Økt hjerte-frekvens i hvile, mindre frekvens-variasjon, atrial og ventrikulær arytmi (evt. før nedsatt kontraktilitet)

    Duchenne – kvinnelig mutasjonsbærer

    Dystrofin

    Dilatert

    Ingen

    Uvanlig

    Becker muskeldystrofi

    Dystrofin

    Dilatert

    Overlednings-forstyrrelser

    Som ved DMD

    Emery-Dreifuss autosomal dominant eller Limb-girdle muskeldystrofi 1B

    Lamin A/C

    Dilatert

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, sinusbradykardi, ventr. arytmi, plutselig død

    Atrieflimmer eller -flutter, atrial inaktivitet. Ventrikulære arytmier.

    Emery-Dreifuss X-bundet
    (økt risiko også hos kvinnelig mutasjonsbærer)

    Emerin

    Sjelden (dilatert)

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, sinusbradykardi

    Atrieflimmer eller -flutter, atrial paralyse

    Limb-girdle muskeldystrofi  2C-F

    α , β , γ , δ sarkoglykan

    Dilatert

    Inkomplett høyre-grenblokk, høy R i V1/V2 eller ve. ant. hemiblokk

    Uvanlig

    Limb-girdle muskeldystrofi 21

    Fukutin-relatert protein (FKRP)

    Dilatert

    AV-blokk, grenblokk, debutalder tenårene eller 20-årene

    Supraventrikulære og/eller ventrikulære arytmier

    Kongenital muskeldystrofi MDC1A

    Laminin alfa 2

    Dilatert

    Ingen

    Ingen

    Friedreich’s ataksi

    Frataksin

    Hypertrofisk

    T-inversjon, ve. aksedeviasjon, repolariserings-forstyrrelser

    Ventrikulære arytmier

    Dystrofia myotonica type 1 (infantil)

    Dystrofia myotonica protein kinase

    Hypertrofisk

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, bred RS

    Atrieflimmer eller -flutter, total AV-blokk

    Dystrofia myotonica type 1

    Dystrofia myotonica proteinkinase

    LV Non-compaction

    Lednings-forstyrrelser:
    forlenget PQ-tid, bred RS

    Atrieflimmer eller -flutter, total AV-blokk


    Symptomer og funn

    Pga. muskelsvakhet og inaktivitet kan symptomer på hjertesvikt maskeres av grunnsykdommen, eventuelt kan symptomer feiltolkes som respiratoriske. Det er viktig å huske at symptomer som trøtthet, abdominale plager, vekttap, dårlig matlyst, søvnproblemer kan være relatert til hjertesvikt og krever økt årvåkenhet. Anamnesen må også fange opp hjerterytmerelaterte symptomer som svimmelhet, synkope eller palpitasjoner. Hos gutter med DMD forekommer sinustakykardi (hjertefrekvens > 100 i ro hos gutter ≥ 12 år) som betegnes som «disordered automaticity» og forårsakes av en sympatisk ubalanse.

    EKG-forandringer og strukturelle myokardforandringer kan være tilstede lenge før myokardfunksjonen endres [13, 14]. Myokardfunksjonen kan være målbart redusert lenge før symptomer oppstår. Graden av kardial affeksjon står ikke nødvendigvis i sammenheng med graden av skjelettmuskelaffeksjon.

    Diagnostikk og utredning

    EKG og ekkokardiografi er basisundersøkelsene ved oppfølgingskontroller.

    EKG /Holter
    Se etter rytmen, men også endringer i voltage og hypertrofitegn. Som rutine ved noen sykdomsformer og ellers ved behov (arytmimistanke, symptomer) suppleres undersøkelsen med et 24-timers EKG.

    Ekkokardiografi
    Ved førstegangs undersøkelse gjøres en fullstendig ekkokardiografi med segmental analyse og funksjonsmålinger for å utelukke strukturelle medfødte hjertefeil og samtidig gjøre en «baseline» funksjonsundersøkelse. Senere ekkokontroller fokuserer på myokardfunksjon:

    • Visuell vurdering av segmental funksjon i venstre ventrikkel (krever parasternal kortakse snitt i 3 nivåer, parasternal langakse, apikalt 4-, 3- og 2-kammersnitt)
    • Måling av kammerdimensjoner (LVDd, LVDs, atriedilatasjon)
    • Longitudinal og circumferential strain i venstre ventrikkel (ved speckle tracking)
    • Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (Simpson-metode)
    • Venstre ventrikkels forkortningsfraksjon (M-mode i parasternal kortakse)
    • TAPSE (M-mode gjennom laterale trikuspidalring fra apikalt)
    • Hvis teknisk mulig og kompetanse i vevs-Doppler tilgjengelig: peak systolisk (s’) og tidlig diastolisk (e’) vevshastighet (basalt i septum og laterale mitralring
    • Estimering av trykk i det lille kretsløp (estimert ved Vmax i trikuspidalinsuffisiensen)
    • Evt. diastolisk funksjonsvurdering [15].
    • Klaffefunksjon

    MR
    Studier har vist at MR cor kan være bedre enn ekkokardiografi for funksjonsvurdering (ejeksjonsfraksjon og strain-måling) av venstre ventrikkel hos pasienter med DM. Spesielt i tilfeller med suboptimalt akustisk vindu er ekkokardiografisk undersøkelse upresis med både over- og underestimering av funksjon. MR cor kan foruten å gi presise volum- og funksjonsmålinger også avdekke patologiske forandringer med fibrosedannelse i myokard på et tidlig stadium. Fibrosedannelse i myokard er vist å være en uavhengig prediktor for patologisk remodellering, arytmi og død.
    Målet med en mer sensitiv og presis billeddiagnostikk er å tidlig identifisere mykardielle forandringer og starte behandling med ACE-hemmer som sannsynligvis kan bremse den mykokardielle remodellering.

    MR ved DMD
    Ved Rikshospitalet blir barna nå rutinemessig henvis til MR cor ved diagnosetidspunktet, men tidligst når barnet er i stand til å gjennomføre undersøkelsen uten narkose. Senere MR gjøres på indikasjon og etter en individuell vurdering. Foreløpig skal alle henvisninger til MR cor på Rikshospitalet gå via barnekardiologisk avdeling på Rikshospitalet.

    BNP / N-terminal pro-BNP
    Måling av pro-BNP kan brukes som verktøy parallelt med ekkokardiografi og MR. Imidlertid viste en studie ingen relasjon mellom pro-BNP og DCM ved DMD, BMD eller genbærere. Noen få studier har vist at pro-BNP er forhøyet hos pasienter med EF < 15% eller i endestadium av kardiorepiratorisk svikt.

    Oversikt over anbefalte kontrollundersøkelser, alder for kontrollstart og tidsintervaller

    Tabell etter Hsu, D.T., Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev, 2010. 11(1): p. 35-8.

    For andre referanser med anbefalinger se første kolonne.

    Nevromuskulær sykdomEkkokardiografiEKG24-timers Holter
    Duchenne muskeldystrofi [2]Første ved diagnose og deretter årligFørste ved diagnose og deretter årligPå indikasjon (nedsatt ventrikkelfunksjon eller mistanke om arytmi)
    Duchenne – kvinnelig mutasjonsbærer [1]Første ved 16-års alder, deretter hvert 5. årFørste ved 16-års alder, deretter hvert 5. årPå indikasjon
    Becker muskeldystrofi [16, 17]Første ved 10-års alder, deretter hvert 2. årFørste ved 10-års alder, deretter hvert 2. årPå indikasjon

    Emery-Dreifuss autosomal dominant

    LGMD1B [7]

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, hyppigere ved symptomerPå diagnosetidspunkt, deretter årligPå diagnosetidspunkt, deretter årlig
    Emery-Dreifuss X-bundet [7]På diagnosetidspunkt, deretter hvert 5. årPå diagnosetidspunkt, deretter årligPå diagnosetidspunkt, deretter årlig
    Limb-girdle muskeldystrofi 2C-F(sarkoglykan-mut.) [7]På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjonPå diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjonPå indikasjon
    Limb-girdle muskeldystrofi 21 (FKRP-mut.) [7]

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2.år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjon

    På diagnosetidspunkt, deretter hvert 2. år, årlig ved symptomer eller kard. dysfunksjonPå indikasjon
    Kongenital muskeldystrofi

    På diagnosetidspunkt

    Videre kontr. avhengig av undergruppe

    På diagnosetidspunkt

    Videre kontr. avhengig av undergruppe

    På indikasjon
    Dystrofia myotonica type 1 (infantil) [4, 18]På diagnosetidspunkt og ved symptomerPå diagnosetidspunkt, deretter årligPå indikasjon
    Dystrofia myotonica type 1 [4, 18]På diagnosetidspunkt og ved symptomerPå diagnosetidspunkt, deretter årligPå indikasjon, el.fysiol. utredning ved borderline (AV-)blokk

    Før elektiv narkose er EKG og ekkokardiografi indisert ved de fleste av ovennevnte dersom ikke nylig gjort

    Behandling

    Hjertesviktbehandling

    Ved noen tilstander kan tidspunkt for oppstart av hjertesviktbehandling være tidligere enn etter vanlige retningslinjer og/eller spesielle medikamenter kan komme til anvendelse. Ofte er dette konsensusbasert da studier med sikre konklusjoner om morbiditet og mortalitet er vanskelig å framskaffe i diagnosegrupper med få individer. Ofte vil barnenevrologen i behandlingsteamet være «tettere» på utviklingen i feltet enn barnekardiologen. Konklusjoner om kardial behandling vil derfor ofte kreve en dialog. Generelle og for kategoriske anbefalinger kan derfor ikke gis.

    Hos pasienter med DMD startes funksjonsbevarende behandling med ACE-hemmer (evt. A2-hemmer) ved kliniske symptomer (hjertesvikt) eller billeddiagnostiske funn (Ekko cor: Redusert EF eller strain. MR hjerte: Redusert EF/strain eller myokardfibrose) uavhengig av alder. Videre er det anbefalt at alle barn med DMD uavhengig av klinikk og parakliniske funn begynner med funksjonsbevarende medikamentell behandling ved 10 års alder. I norsk sammenheng er det mest hensiktsmessig å starte med enalapril. Det er allment antatt at virkingen gjelder hele medikamentgruppen, selv om dokumentasjon foreligger kun for perindopril. Doseringen og terapiovervåkning skjer etter vanlige anbefalinger [19]. Ved bivirkninger av ACE-hemmere (tørrhoste) benyttes en angiotensin reseptorblokker isteden. Kombinasjon av ACE-hemmer med en betablokker er sannsynligvis fordelaktig mtp. prognose, og bør vurderes særlig ved EF<40%, takykardi og/eller disordered automaticity. Hypertensjon, for eksempel som følge av steroidbehandling, behandles etter vanlige kriterier. Tillegg av spironoloakton vil være et naturlig supplement til ACE-hemmer og betablokker særlig ved DMD hvor man har påvist gunstig kardioprotektiv effekt av aldosteron-antagonisten eplerenone [20]. Ved EF<30% bør spironolakton uansett være en del av behandlingen. Forøvrig trappes hjertesviktbehandlingen opp i henhold til vanlige hjertesviktkriterier (påvist myokarddysfunksjon + symptomer), se kapittel Hjertesvikt.

    Medikamentell hjertesviktbehandling startes hos pasienter med Becker muskulær dystrofi ved første ekkokardiografiske tegn til endret eller redusert myokardfunksjon, som fortsatt kan være i nedre normalområde (regional dyskinesi eller biplan ejeksjonsfraksjon < 55%). Ved patologiske funn ved de øvrige muskeldystrofiene bør teamet bestående av barnenevrolog, genetiker og barnekardiolog diskutere grunnlag for tidlig behandlingsstart og/eller bruk av spesiell medikasjon, Det foreligger for tiden lite dokumentasjon av effekten på sykdomsforløpet ved preventiv behandlingsoppstart unntatt ved DMD.

    Inotrop støttebehandling, for eksempel med milrinon, kan være indisert ved akutte kriser med systolisk pumpesvikt som kan forventes å bedre seg etter kort tid. Intermitterende inotrop behandling har vist langvarig effekt hos voksne pasienter med dilatert kardiomyopati. Om disse resultatene kan appliseres på pasienter med nevromuskulære sykdommer er ikke kjent.

    Pacemaker / ICD

    Pacemakerbehandling kan være indisert ved nevromuskulære sykdommer som angriper ledningssystemet (f.eks. aut.dom. Emery-Dreifuss MD, Dystrofia myotonica).
    AV-blokk og bradyarytmier er de vanligste indikasjonene. Ved tilstander som kan ledsages av ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikkeltakykardi / torsade des pointes (f.eks. Dystrofia myotonica, Emery Dreifuss MD, LGMD1B) kan implantasjon av en defibrillator (ICD) være indisert. Begge behandlingene bør foregår på en spesialisert enhet for elektrofysiologisk utredning og behandling av barn.

    Mekanisk sirkulasjonsstøtte / hjertetransplantasjon

    Langtids mekanisk sirkulasjonsstøtte (LVAD = left ventricular assist device) har inntil nylig blitt sett på som uaktuell som varig behandling ved muskeldystrofier. De siste årene har det internasjonalt skjedd en dreining mot en individuell vurdering av dette spørsmålet. Flere internasjonale sentre har nå erfaring med LVAD som varig behandling («destination therapy»).
    Hjertetransplantasjon ved nevromuskulære sykdommer er ikke per se kontraindisert og må vurderes i hvert enkelt tilfelle. Det er imidlertid lite publiserte data på området. Hjertetransplantasjon har blitt utført oftere ved Becker muskeldystrofi sammenlignet med DMD pga. lengre forventet levetid ved Becker MD. Det er dog viktig å huske at publiserte overlevelsesdata ofte stammer fra en tidsepoke med mindre aggressiv respiratorisk og kardial behandling. Generelt innebærer det å bli satt på venteliste for hjertetransplantasjon en behandlingskø i direkte konkurranse med andre trengende pasienter i lys av donorknapphet. En forutsetning for å komme i betraktning er at forventet resterende levetid tydelig overgår forventet graftoverlevelse, som hos barn og ungdommer i dag er ca. 15 år. En systemsykdom som kan angripe donororganet utelukker transplantasjon.
    Forutsetning for en vurdering av LVAD-implantasjon eller hjertetransplantasjon er at pasientens respiratoriske funksjon er stabil. Dvs. pasienten må ikke være respiratortrengende før inngrepet eller forventes å trenge varig respiratorstøtte umiddelbart etterpå.

    Referanser

    1. Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. The Lancet Neurology. 2018.
    2. Feingold B, et al. Management of Cardiac Involvement Associated With Neuromuscular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017.
    3. Sejersen TJ, J. Skandinaviskt State Of The Art (SOTA) dokument om Duchennes muskeldystrofi. 2007.
    4. Dystrophia Myotonica (DM1) Skandinavisk konsensusprogram. 2010.
    5. Allen HD, et al. Cardiac management in neuromuscular diseases. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America. 2012;23:855-68.
    6. Hsu DT. Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev. 2010;11:35-8.
    7. Hermans MC, et al. Hereditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscular disorders : NMD. 2010;20:479-92.
    8. Hasselberg NE, et al. Kardiomyopati ved arvelig skjelettmuskeldystrofi. Tidsskr Nor Laegeforen. 2018;138.
    9. Duboc D, et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up. Am Heart J. 2007;154:596-602.
    10. Ogata H, et al. Beneficial effects of beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in Duchenne muscular dystrophy. Journal of cardiology. 2009;53:72-8.
    11. Markham LW, et al. Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular disorders : NMD. 2008;18:365-70.
    12. Buddhe S, et al. Cardiac Management of the Patient With Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatrics. 2018;142:S72-S81.
    13. Otto RK, et al. Cardiac MRI in muscular dystrophy: an overview and future directions. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America. 2012;23:123-32, xi-xii.
    14. Thrush PT, et al. Re-examination of the electrocardiogram in boys with Duchenne muscular dystrophy and correlation with its dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2009;103:262-5.
    15. Nagueh SF, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr. 2009;10:165-93.
    16. Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. The Lancet Neurology. 2010;9:177-89.
    17. Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology. 2010;9:77-93.
    18. Lau JK, et al. Myotonic dystrophy and the heart: A systematic review of evaluation and management. International Journal of Cardiology. 2015;184:600-8.
    19. Kirk R, Dipchand et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of pediatric heart failure: executive summary. J Heart Lung Transplant. 2014;33:888-909.
    20. Raman SV, et al. Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: results of a two-year open-label extension trial. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:39.
    (/pediatriveiledere?key=261944&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5970)