9.10 Stamcelletransplantasjon

Innhold på siden

    • Publisert 2006: Anders Glomstein
    • Revidert 2010: Anders Glomstein
    • Revidert 2018: Ingvild Heier, Charlotte Alme og Jochen Büchner

    Revidert 2018

    Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT)

    Behandlingsprogrammet for allogen stamcelletransplantasjon (SCT) ved Oslo Universitetssykehus-Rikshospitalet (OUS-RH) både for voksne og pediatriske pasienter er akkreditert gjennom JACIE (Joint Accreditation Committee-ISCT & European Group for Blood and Marrow Transplantation-EBMT). Prosedyrene og programmet følger de til enhver gjeldende JACIE standardene (http://www.jacie.org/standards). E-håndbok prosedyrer (SOP) på OUS-RH revideres jevnlig, og kan fås ved forespørsel.

    Barneavdeling for kreft og blodsykdommer ved OUS-RH har landsfunksjon for allogen SCT til barn og ungdom < 18 år.

    Indikasjoner

    Indikasjonsstilling for allogen SCT vil variere over tid; i Norge følger vi hovedsakelig SCT-anbefalinger og -retningslinjer fra EBMT (f. eks ved immundefekter, metabolske sykdommer), angitt i spesifikke protokoller (AML, ALL, MDS, KML), eller andre internasjonale anbefalinger. Søknader behandles fortløpende i PED-SCT gruppen. Tvilstilfeller diskuteres i nasjonal gruppe for allogen SCT og det internasjonale pediatriske transplantasjonsnettverket.

    Utredning

    Vevstyping

    Familieutredning startes med relativt lav terskel dersom pasient er en reel kandidat til allogen SCT. Familieutredningen startes altså i noen tilfeller før indikasjonen er entydig gitt. Familieutredningen inkluderer HLA- og AB0-typing av pasient, begge foreldre og ev. søsken ved Institutt for transplantasjonsimmunologi (IMMI), OUS/RH (se kap. 1.9). Pasient må ha leukocytter over 1 for HLA-typingen, hvis lavere verdi, må det taes penselprøve fra munnslimhinne. En sjelden gang foreligger en HLA-konstellasjon som gjør det hensiktsmessig å type andre slektninger; i så fall kommer det frem i besvarelsen fra IMMI (førstegangstyping). Er man i tvil (halvsøsken, inngiftet slektning osv) bør man diskutere med IMMI før man tar og sender prøver av den utvidete familien.
    Det sendes etter forhåndsavtale helst 3 (men minimum 2) x 10 ml ACD-blod og 1x10 ml fullblod.
    Hvis førstegangstypingen avdekker en forlikelig familiegiver, må pasient og potensiell donor retypes (andregangstyping), og donor utredes medisinsk (se under). Dette bør gjøres straks indikasjonsstillingen er sikker.
    Hvis familiegiver ikke finnes, og det er indikasjon for å transplantere med ubeslektet giver, må anmodning om start av søk etter giver sendes Benmargsgiverregisteret ved Institutt for transplantasjonsimmunologi, OUS/RH. Søknadsprosessen etter ubeslektet donor er svært ressurskrevende, derfor må indikasjonen ha blitt diskutert med PED-SCT-gruppen på Barneavdeling for kreft og blodsykdommer, OUS-RH. Sammen med anmodningen sendes samtykket fra foreldrene/pasient til utveksling av personopplysninger med donorregistrene. Samtidig sendes prøver for retyping av pasienten til IMMI.

    Henvisning til allogen SCT

    Henvisning til allogen SCT må sendes fra ansvarlig regional barneavdeling til: Barneavdeling for kreft og blodsykdommer, Gruppe for pediatrisk stamcelletransplantasjon (PED-SCT), Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, Postboks 4950 Nydalen, 0424 Oslo.

    Henvisningen må inneholde tilstrekkelig informasjon om sykdom, forløp, behandling, evt. remisjonssituasjon, potensielle familiegivere (søsken). Søknaden behandles fortløpende på de ukentlige transplantasjonsmøtene i PED-SCT gruppen, og det vurderes både indikasjonsstillingen og om det foreligger nødvendig kompetanse på OUS for den søkte indikasjonen. Det føres referat over møtene, og vedtakene journalføres.

    Utredning av donor. Donor må kalles inn til egen donorsamtale på OUS-RH og må da informeres om forestående prosedyre (innleggelse, høsting av benmarg, jerntilskudd i 1 mnd etterpå). Høsting av perifere stamceller hos givere under 18 år gjennomføres av etiske grunner ikke i Norge (for å unngå G-CSF stimulering av friske mindreårige). Den medisinske utredingen av søskendonor gjennomføres på OUS-RH, og inkluderer bl.a. grundig anamnese, klinisk undersøkelse som fokuserer også på fenotypiske funn som kan tyde på samme tilstand som pasient, og blodprøver (ved behov inkludert blodprøver som skal avkrefte at donor er bærer/affisert av samme tilstand som pasient). Voksne familiegivere henvises i god tid til Avdeling for blodsykdommer for utredning. Ubeslektede donores utredes av donorsenteret.
    Den medisinske og immunologiske sluttklareringen må alltid foreligge før oppstart av kondisjonering.

    Utredning av pasient

    Det meste av transplantasjonsutredningen bør foregå på lokal barneavdeling. PED-SCT gruppen sender brev til ansvarlig lokalsykehuset som beskriver nødvendige pre-undersøkelser, og tidspunkt når undersøkelsene bør tas og svaret foreligger i Oslo.

    Viktige momenter:

    • PED-SCT gruppen sender en sjekkliste til lokalsykehus med ønskede undersøkelser som må utføres før pasienten kan legges inn. En oppsummerende siste epikrise må sendes til PED-SCT gruppen før pasienten ankommer for SCT.
    • Pasient og foreldre må kalles inn til transplantasjonssamtale forut for innleggelsen
    • Fra ca. 1 md. før til 1 år etter SCT skal alle transfusjoner til pasienten være bestrålte
    • Retyping (andregangstyping) av både pasient og donor må være utført og besvart før kondisjoneringen startes.
    • Ved ABO-uforlikelighet mellom donor og pasient må det titreres ABO-antistoffer (anti-A, anti-B) på lokal blodbank. Høye titre kan medføre at stamcelleproduktet må behandles på seksjon for celleterapi (erytrocytt deplesjon/fjerning av plasma). Tiltakene må planlegges i god tid, det er derfor viktig at AB0-antistoffer avklares tidligst mulig (i forbindelse med retyping, eller start søk etter ubeslektet donor)
    • Pasienter med ALL skal være i beinmarg-remisjon og MRD negativ (kontrollert innen 2 uker før kondisjonering). Transplantasjonsoppstart (kondisjonering) 3 til maksimalt 6 uker etter siste cellegiftkur. Alle pasientene blir forspurt om deltakelse i den internasjonale ALL-SCT-PED-FORUM protokollen.
    • Pasienter med AML skal være i «best mulig remisjon» før SCT, i praksis MRD helst under 0,1%, men høyre MRD kan godtas etter inngående diskusjon
    • Pasient skal ha et fungerende, dobbeltlumen CVK av Hickman-type. VAP aksepteres ikke, men inneliggende VAP trenger ikke å bli fjernet før SCT. Kateteret skal være innlagt/skiftet minst 14 dager før SCT.
    • Pasienten skal være infeksjonsfri

    Praktisk gjennomføring

    Innleggelse OUS-RH

    Pasient innlegges 1-2 dager før oppstart av kondisjoneringen. Kondisjoneringen starter 5-12 dager før stamcelleoverføring, avhengig av valgt transplantasjonsprotokoll. Pasient vil være innlagt til minimum dag +28; overflytting til regional barneavdeling planlegges i fravær av alvorlige eller uavklarte komplikasjoner, men muligens med vedvarende behov for infeksjonsbehandling og/eller transfusjonsbehov. Oppholdet på OUS-RH varer altså vanligvis i minst 5-6 uker.

    Isolasjon

    Pasienten er isolert under hele oppholdet. Vanlig eneromsisolasjon (skal være på rommet) fra ankomst til utskriving. Streng isolasjon i SCT-isolat fra dag +1 (dagen etter stamcelleoverføringen) frem til hvite >1,0 og nøytrofile > 0,3 i 3 dager.

    Transfusjoner

    Alle blodprodukter skal være bestrålte fra ca. 1 md. før til 12 md. etter SCT.
    Absolutt grense for trombocytt-transfusjon er 20; høyre ved blødning. Vanlige indikasjoner for SAG. Intravenøs Immunglobulin (IVIG) 0,3-0,5 g/kg dersom IgG-nivå under 5 g/L.

    Komplikasjoner

    Infeksjoner

    Pasienter som har gjennomgått SCT, har et meget redusert immunforsvar frem til ca. 6 mnd. etter transplantasjon; lenger hvis kronisk GVHD og mer langvarig medikamentell immunsuppresjon.
    I aplasifasen (første 2-3 uker) er de vanligste infeksjonene nøytropen sepsis med bakterier (gram +/-), evt invasiv soppinfeksjon med candida. Etter 3-4 uker, spesielt ved akutt GVHD, steroidbehandling, eller etter T-celledeplesjon (in vivo eller in vitro) økende risiko for virusinfeksjoner (CMV, EBV, Adenovirus, HHV6/7/8, BK/polyomavirus) samt aspergillus infeksjon. Senere i forløpet kan det forekomme infeksjoner med VZV og kapselkledde bakterier, spesielt ved kronisk GVHD.

    Forebyggende behandling:
    Alle transplantasjonspasienter mottar profylaktisk behandling med aciklovir (evt valaciklovir hos de over 12 år), trimetoprim-sulfa (Bactrim) (med pause i aplasi-fasen pga benmargshemming av Bactrim) og flukonazol. Ved spesielle risikopasienter utvides soppdekningen til å inkludere aspergillus, f.eks. liposomalt Amfotericin B (Ambisome) 2 dager i uken (istedenfor flukonazol), og/eller ganciklovir/foscarnet ved tidligere CMV-infeksjon.
    Profylakse med Bactrim gjenopptas når hvite > 1,0 (og senest ved dag +30 etter SCT), og opprettholdes frem til 4 uker etter at all immunsuppresjon er seponert, CD4+ T-celler er > 0,2, og pasienten er minst 6 mnd etter transplantasjon.
    Sopp-profylakse seponeres 3 mnd etter transplantasjon, forutsatt ingen GVHD, ingen  steroidbehandling, stabile granulocytter > 1,0 og CD4+ T-celler > 0,2.
    Aciklovir-profylakse gis i 6 mnd; etter haploidentisk transplantasjon i 12 mnd.

    Empirisk behandling ved mistanke om infeksjon:
    I aplasifase: Rask bredspektret i.v. behandling som ved feber hos immunsupprimerte. Feber defineres som ≥ 38,5 i en måling eller ≥ 38,0 i to målinger med min. 1 times mellomrom. Standard 1. valg er piperacillin-tazobactam (Tazocin®) eller meropenem. Gentamicin er ikke ønskelig grunnet økt nefrotoksisitet under pågående ciklosporin behandling. Skifte etter ca. 3 dager hvis ikke respons. Systemisk soppbehandling med Ambisome®, Cancidas® eller Micafungin® (mindre nefrotoksisk) hvis ikke respons, eller klinisk mistanke om systemisk invasiv soppinfeksjon (f.eks. positiv galaktomannan). 

    Infeksjonsmonitorering:
    Vil til dels være individuelt og avhengig av grunnsykdom, komplikasjoner (f.eks. GVHD), immunrekonstituering, donor (søsken versus ubeslektet versus haploidentisk) og serologisk donor-recipient konstellasjon (begge positive, begge negative, serologisk mismatch: 1 er pos og 1 er negativ). Epikrisen ved utskrivning skal ta stilling til nødvendig virusmonitorering. Ved positive PCR funn bør PED-SCT gruppen informeres (via vakthavende barneonkolog OUS).

    Standardmonitorering:
    EBV-PCR: ukentlig frem til dag +100 (3-mnd kontroll).
    CMV-PCR: ukentlig frem til dag +100 (3-mnd kontroll); ved positiv PCR prøve 2 ganger i uken. Ved tidligere positiv prøve frem til 2 negative prøver.
    Adenovurus- PCR: ved ubeslektet og haploidentisk donor ukentlig frem til dag +100 (3-mnd kontroll).
    Galaktomannan (aspergillus antigen): ukentlig frem til dag +100
    BK-virus i urin: på klinisk mistanke (hematuri)
    Videre monitorering utover dag +100 kommer frem i skriftlig notat ved 3-mnd kontroll.   

    CMV reaktivering eller infeksjon etter SCT

    Latent CMV: bærertilstand uten tegn til CMV aktivering. Positiv CMV IgG, forutsatt at IgG ikke er passivt overført med transfusjoner eller IVIG.

    CMV infeksjon: enten positiv PCR i blod eller annen vevsvæske, eller påvisning av virus i vev eller celler. CMV reaktivering beskriver situasjon med at en seropositiv pasient blir PCR positiv; hyppigst med seronegativ donor, men kan også skje med seropositiv donor.

    CMV-sykdom: CMV infeksjon ledsaget av organspesifikke symptomer, hyppigst i lunger, lever, tarm og benmarg.

    Pre-emptiv behandling: behandling som gis før pasienten blir syk, men hvor prøver gir godt holdepunkt for CMV-infeksjon/reaktivering med positiv CMV-PCR

    Høyrisiko pasienter

    • Pasienter som står på intensivert immunsuppresjon (systemiske steroider ved akutt eller kronisk GVHD) med positiv serologi før SCT.
    • Pasienter transplantert med HLA-mismatched donor (<9/10 HLA-match)
    • Pasienter transplantert med navlestrengsblod
    • Pasienter som er forbehandlet med Alemtuzumab (Campath®)
    • Pasienter etter haploidentisk transplantasjon

    Hensikt er å oppdage CMV infeksjon tidlig for å forebygge alvorlig CMV-sykdom.

    Behandlingsindikasjon

    • høyrisikopasient med CMV-PCR over 500 kopier/ml i 2 påfølgende prøver tatt med 3-4 dagers mellomrom (hvis under 1000 kopier, må 2. prøven vise stigende verdier)
    • Etter haploidentisk transplantasjon enhver positiv prøve over 500, eller to ganger positiv selv under 500
    • alle andre med CMV-PCR over 1000 kopier (dersom under 5000, må 2. prøven vise stigende verdier)

    Behandling hos inneliggende pasienter

    • seponer annen antiviral behandling som aciklovir/valaciclovir
    • vurder å redusere immunsuppresjon (med ca. 20 %)
    • IVIG 0,3-0,5 g/kg dersom IgG < 5 g/L.
    • Ordiner ganciklovir (Cymevene®) 5 mg/kg x 2 intravenøst i 14 dager, etterfulgt av 5 mg/kg x 1 daglig dose i 5 dager i uken til 2 ganger negativ PCR med 1 ukes mellomrom.
      • Dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon.
    • Rekvirer CMV-PCR to ganger ukentlig under behandlingen
    • Overvåk benmargsfunksjonen; hvis granulocytt-tallet faller under 0,7x109/l seponeres ganciklovir og erstattes med foscarnet. Vurdere G-CSF.
    • Overvei overgang til foscarnet også ved transfusjonstrengende trombocytopeni
    • Dersom fortsatt positiv CMV-PCR etter 4 ukers behandling, eller stigende PCR kopitall: mistanke om ganciclovir-resistens
      • Bestill ganciklovir-resistensbestemmelse
      • Bytt over til foscarnet

    Ved behandlingsindikasjon hos ikke inneliggende pasienter over 16 år

    • seponer annen antiviral behandling som aciklovir
    • start opp per oral behandling med valganciklovir (Valcyte®) 900 mg x 2 i 14 dager, deretter vedlikehold med valganciklovir 900 mg x 1 frem til 2 negative PCR undersøkelser med 1 ukes mellomrom
    • i utvalgte situasjoner kan man vurdere å gi valganciklovir også til barn under 16 år, for dosering se felleskatalog (beregningsformel ut i fra kreatinin-clearance og kroppsoverflate)  
    • overvåk benmargsfunksjonen; hvis granulocyttallet faller under 0,7x109/l eller ved transfusjonstrengende trombocytopeni, seponeres valganciclovir og erstattes med foscarnet

    Behandling med foscarnet

    • seponer annen antiviral behandling som aciklovir
    • ordinerer foscarnet (Foscavir®)
      • ved reaktivering: 60 mg/kg hver 12. time intravenøst (gis over 1 time)
      • ved reell CMV sykdom: 90 mg/kg hver 12. time intravenøst (gis over 2 timer)
    • ordiner intravenøs væske for å begrense nyretoksisitet
      • NaCl 0,9 %: 250 ml/m2 over 2 timer før hver dose foscarnet
    • rekvirer kontroll av plasmaelektrolytter (Na, K, Mg, ionisert Ca++), kreatinin og hematologiske parametre
      • daglig under behandlingen
      • ved svært stabile verdier etterhvert minimum annenhver dag 
      • ordiner nødvendige elektrolytt-tilsetninger i den intravenøse væsken, eventuelt supplerer med peroralt tilskudd
    • rekvirer CMV-PCR 2 ganger i uken
    • ved fortsatt positiv CMV-PCR etter 2 ukers behandling: fortsett med foscarnet vedlikehold, 90 mg/kg x 1 (over 2 timer) 5 dager i uken (pause lørdag og søndag) frem til 2 ganger negativ CMV-PCR med 1 ukes mellomrom. 

    EBV reaktivering og PTLD

    • EBV-relatert «posttransplant lymfoproliferative disease» (EBV-PTLD) er en heterogen gruppe av sykdommer som forekommer bl.a. etter allogen stamcelletransplantasjon. PTLD er en av de mest alvorlige komplikasjonene etter SCT, med høy mortalitet uten tidlig intervensjon.
    • Kliniske tegn som må gi mistanke om PTLD-utvikling er feber, lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali og/eller tonsilitt hos en stamcelletransplantert pasient som er EBV-PCR positiv i blod. Diagnosen sikres histologisk.
    • Risikofaktorer for PTLD: T-celle deplesjon (in vivo etter f.eks. ATG eller Campath, eller in vitro i forbindelse med haploidentisk transplantasjon med T-celle deplesjon); EBV serologi mismatch mellom donor/recipient; stamceller fra navlestrengsblod; HLA-mismatch; re-transplantasjon; alvorlig GVHD; høye og stigende EBV titer.
    • EBV kan også være trigger for andre immunologiske fenomener, inkludert immuncytopenier, GVHD, og makrofag-aktiveringssyndrom (MAS)

    EBV-monitorering etter allogen SCT

    • Som standard tas EBV-PCR i blod ukentlig frem til dag +100 (3-mnd kontroll). Eventuelle avvik fra denne standarden kommer frem i utskrivningsepikrisen, eller bør diskuteres med PED-SCT gruppen (via vakthavende barneonkolog OUS).

    Behandling av EBV-reaktivering/PTLD

    • Ved EBV-PCR kopitall over 10 000/ml: pre-emptiv behandling med Rituximab 375 mg/m2 x 1 per uke, 1-4 doser frem til EBV-PCR er negativ. Tett klinisk monitorering (minst 1 gang i uken) om det tilkommer kliniske tegn på PTLD utvikling (se ovenfor). Reduser immunsuppresjon med 20 %, om mulig.
    • Ved positiv EBV-PCR (uansett kopitall) og kliniske tegn til PTLD: Rituximab 375 mg/m2, 4 doser med 1 ukes mellomrom. Reduser immunsuppresjon med 20 %, om mulig.
    • Ved manglende respons på Rituximab: diskuter andrelinjesbehandling

    Adenovirus infeksjon

    Ved positiv Adenovirus- PCR i blod startes alltid behandling med Cidofovir, 5 mg/kg iv, gis ukentlig frem til Adenovirus- PCR negativ.

    Aspergillus monitorering med galaktomannan test

    Så lenge pasienten er nøytropen (nøytrofile < 0,5x109/l) tas galaktomannan test 2 ganger i uken. Deretter tas galaktomannan ukentlig frem til dag +100 (3-mnd kontroll).

    Cut off for positiv galaktomannan test i blod er 0,5; i BAL og spinalvæske 1,0. Ved én verdi over 0,7, eller to påfølgende tester over 0,5 anbefales diagnostisk tiltak med tanke på invasiv soppinfeksjon med sopp blodkultur, ekkokardiografi, øyeundersøkelse, CT thorax/bihuler, ultralyd abdomen. Samtidig vil man starte opp med sopp behandling mot aspergillus, f.eks. Ambisome®, Cancidas® eller VFend®.

    Obs: falsk positiv test kan forekomme f.eks ved behandling med beta-laktam antibiotika (Tazocin®), endring i enteral ernæring, eller ved kolonisering med ikke-patogen sopp.

    Penicillin profylakse etter SCT

    Pasienter etter SCT er utsatt for infeksjoner med kapselkledde bakterier, spesielt pneumokokker. Det gis derfor penicillin profylakse fra utskrivning til pasienten er fullvaksinert mot pneumokokker (dvs. 3 doser Prevenar og 1 dose Pneumovax, se avsnitt «Vaksinering etter stamcelletransplatasjon»). Evtl. lenger dersom kronisk GvHD.

    Dosering (alder): 3 mo—3 år: 125 mg x 2; > 3år: 250 mg x 2.

    GVHD («Graft-Versus-Host-Disease»)

    Standardprofylakse ved ikke-malign sykdom
    Søskendonor: Ciklosporin A (CyA, Sandimmun®) fra dag -1, total varighet i 6 mnd; i tillegg MTX i.v. dag +1, +3, og +6.
    Ubeslektet donor: ATG/Campath som del av forbehandlingen. Ciklosporin A (CyA, Sandimmun) fra dag -1, total varighet i 6 mnd; i tillegg MTX i.v. dag +1, +3, og +6.

    Standardprofylakse ved malign sykdom
    Søskendonor: Ciklosporin A (CyA, Sandimmun) fra dag -1, nedtrapping fra dag +60 i fravær av GVHD.
    Ubeslektet donor: ATG som del av forbehandlingen. Ciklosporin A (CyA, Sandimmun) fra dag -1, nedtrapping senest dag +100 i fravær av GVHD. I tillegg MTX i.v. dag +1, +3, og +6.

    Om Sandimmun
    Sandimmun® gis initialt i.v, som 2 timers infusjon. Adsorberes til plast, obs speil må måles fra det lumenet hvor Sandimmun ikke settes, dvs hvis Sandimmun går i rødt løp, tas prøver fra det hvite løpet. Sandimmun kan ikke gå parallelt med TPN.
    Sandimmun gis p.o. når pasient kan/vil svelge, og bedring av slimhinner/mindre diare. Ved overgang fra iv. til p.o. dosering økes dosen med ca. faktor 1,5.
    Speil: det tar 2-3 dager før det oppnås en ny likevektskonsentrasjon i blod etter dosejustering; man bør ikke endre dosen med for korte intervaller. Første speil måles på dag +3 og følges daglig i starten. Ønsket Sandimmunspeil vil være avhengig av grunnsykdommen; ved malign sykdom vanligvis rundt 80-130 frem til dag +100 (3 mnd-kontroll), ved ikke-malign sykdom rundt 130 den første måneden, deretter rundt 100 frem til 3 mnd, og rundt 50-80 frem til 6 mnd. Ved symptomer på GVHD legges speilene mellom 150-200.  Andre speilnivåer kan bli nødvendig ved f.eks. blandet kimerisme, GVHD-tegn, virusreaktivering, positiv MRD osv; Sandimmun nivået må i så fall diskuteres med PED-SCT gruppen (via vakthavende barneonkolog OUS), og justeres individuelt. I nedtrappingsfasen av Sandimmun er det ingen behov for Sandimmun speil, man følger pasienten kun klinisk med tanke på GVHD utvikling.

    A. Akutt GVHD = GVHD; oppstår vanligvis innen dag 100.

    Graderes per organ i fire stadier etter følgende kriterier:

    Stadium

     

    Hud

     

    Lever

     

    Tarm

    1

    Utslett < 25% av kroppsoverflate

    Bilirubin 34-51 (µmol/l)

    Diare > 30 ml/kg eller > 500 ml/døgn

    2

    Utslett 25-50% av kroppsoverflate

    Bilirubin 51-102

    Diare > 60 ml/kg eller >1000 ml/døgn

    3

    Utslett >50% av kroppsoverflate

    Bilirubin 103-256

    Diare > 90 ml/kg eller > 1500 ml/døgn

    4

    Generalisert erytrodermi; avskalling; bullae

    Bilirubin >256

    I tillegg svære magesmerter med/uten ileus


    Samlet klinisk gradering:

    Grad 1

      

    Bare hudaffeksjon, stadie 1-2 og god allmenntilstand

    Grad 2

    Hud stadie 3, eller tarm stadie 1, eller lever stadie 1

    Grad 3

    Tarm stadie 2-3, eller lever stadie 2-4

    Grad 4

    Hud stadie 4, eller tarm stadie 4


    Man vil ofte ha differensialdiagnostiske utfordringer, fordi mange av de kliniske tegnene også kan sees ved andre tilstander enn GVHD (medikamentreaksjon, virusinfeksjoner, slimhinnetoksisitet i tarmen). Hudtilsyn med hudbiopsi ved usikker diagnose; gastro-koloskopi med biopsier ved mistanke om tarm-GVHD.

    Behandling av akutt GVHD
    Ved isolert hud-GVHD stadie 1-2 vanligvis kun lokale salver (Protopic® 0,1%, Locoid®); ingen systemisk steroidbehandling.
    Ved GVHD grad 2-4: Metylprednisolon 2 mg/kg/døgn i.v. fordelt på 2 doser i 5-7 dager; ved klinisk respons ev. overgang til prednisolon p.o. og gradvis reduksjon med ca. 20-25 % hver 4.-7. dag (nøyaktig nedtrapping er avhengig av grunnsykdommen, og bør diskuteres med PED-SCT gruppen via vakthavende barneonkolog OUS).
    I tillegg legges Sandimmun speil høyere (150-200).
    Ved steroid-refraktær GVHD (ingen respons etter 5-7 dager med metylprednisolon minimum 2 mg/kg/d), eller steroid-avhengighet (GVHD oppbluss under nedtrapping): umiddelbar oppstart med andrelinjesbehandling, f.eks. ekstracorporal photopherese (ECP).
    Ved utvikling av GVHD (eller forverring) etter utskrivning fra OUS må PED-SCT gruppen alltid kontaktes (via vakthavende barneonkolog OUS).

    B. Kronisk GVHD (cGVHD)

    Oppstår vanligvis etter dag +100, men kan forekomme tidligere. Største risikofaktor for cGVHD er tidligere akutt GVHD. cGVHD kan oppstå i nærmest alle organene.

    Eksempler:

    Hud:

      

    Ligner progressiv systemisk sklerose (sklerodermi). Dyspigmentering, lupoide utslett, lichenoide utslett, arrforandringer, tørr/skjellende hud.

    Slimhinner:

    Tørre, stive, keratoconjunctivitis sicca.

    Tarm:

    Øsofagitt med dysfagi, reflux, gastritt m/dyspepsi, kvalme, anorexi, malabsorpsjon, diaré, vekttap.

    Lever:

    Transaminasestigning, hyperbilirubinemi, ikterus, hudkløe

    Nevromuskulært:

    Muskelstivhet, asteni, myasteni, kontrakturer.

    Luftveier:

    Bronchiolitis obliterans, astma

    Perifert blod:

    Pancytopeni, trombopeni, leukopeni, anemi.


    Behandling:
    Bør alltid diskuteres med PED-SCT gruppen (via vakthavende barneonkolog OUS).
    Primært Sandimmun og steroider, med overgang til steroider annenhver dag. Nyere behandlingsform er ECP som utføres ved RH,  Haukeland og ved St. Olav. 
    OBS redusert immunforsvar ved kronisk GVHD. Pneumocystis og sopp-profylakse opprettholdes så lenge GVHD er behandlingstrengende.

    Oppfølging etter SCT

    Utskrivning
    Før utskrivning får pasient og foreldrene alltid en grundig utskrivningssamtale med transplantasjonslege, samt skriftlig informasjon i tillegg til epikrisen. Familiene blir informert om å umiddelbart kontakte sykehuset ved utvikling av feber; kontakt også ved utvikling av GVHD tegn, eller andre nye symptomer. PED-SCT gruppen ber om regelmessige notater etter utskrivning, minst 1 gang i måneden. Gruppen bør informeres dersom det tilkommer alvorlige komplikasjoner som GVHD, VOD, sepsis, virusreaktivering, fallende hematologiske verdier eller synkende/blandet kimerisme.

    Medikamenter
    Immunsuppresjon (Sandimmun som standard) og infeksjonsforebyggende behandling: se avsnitt ovenfor.

    Isolasjon hjemme
    Isolasjon som i aplasi etter cytostatikabehandling. Ikke barnehage/skole til 6 md. etter SCT (3 mnd hos eldre pasienter som går på videregående og ikke har tegn til GVHD).
    En av foreldrene får pleiepenger etter § 9-11.

    Kimerismeprøver
    Komplett donor hematopoiese og dermed full donor kimerisme er viktig for å unngå rejeksjon/opprettholde god graft funksjon.
    Kimerisme er en viktig monitorering med tanke på graft rejeksjon, risiko for tilbakefall av malign sykdom og brukes derfor for å unngå rejeksjon, for å opprettholde engraftment og for å forebygge imminent residiv ved å justere immundempende behandling (Sandimmun speil), evt. forsterke alloreaktivitet ved å infundere i tillegg donorlymfocytter (donor lymfocytt infusjon = DLI).

    Kliniske kontroller, blodprøver
    Ofte en individuell vurdering, men opplegget burde komme klart frem i epikrisen ved utskrivning fra OUS-RH.

    Oppfølging på lokalsykehus: vanligvis ca. 2 ganger i uken, nedtrappende til minimum ukentlig så lenge pasienten får immunsuppresjon; ved svært stabile forhold annenhver uke.
    Kontroll av vekt, BT. Blodprøver inkludert hematologisk status, CRP, elektrolytter inkludert Mg, kreatinin, bilirubin, ASAT, ALAT, CyA-speil. Ukentlig virus- og sopp monitorering, se ovenfor. IgG kvantitering hver 3.-4. uke.
    BM-prøver (remisjonsvurdering etter SCT) avtales individuelt utfra protokoll og tilstand. Ved ALL og AML tas benmargsprøver hver 3.måned; til 18 mnd etter SCT ved ALL, og til 12 mnd etter SCT ved AML. Om mulig burde disse BM-prøvene tas lokalt.
    Kimerismeprøver tas 1 gang i måneden frem til 6 mnd kontroll, så lenge ikke annet er avtalt eller vurdert underveis. Ta kontakt med PED-SCT gruppen (via vakthavende barneonkolog OUS) dersom kimerisme ≤ 99% ved malign tilstand (ønsket verdi >99%), eller ≤ 95% ved ikke-malign sykdom.

    Oppfølging ved OUS: minimum 3, 6, 9 og 12 mnd. etter SCT, og deretter årlig.

    Vaksinasjon etter stamcelletransplantasjon
    Det anbefales at pasienten gjennomgår hele vaksinasjonsprogrammet på nytt. Vanligvis startes revaksineringen 3 mnd etter SCT (pneumokokk vaksine). Ved pågående immunsuppressiv behandling, f.eks. pga aktiv GVHD, bør revaksineringen likevel startes. Levende vaksiner (MMR, varicella) gis først minst 2 år etter transplantasjonen og minst 3 måneder etter seponert immunsuppressiv behandling. Pasienter som fortsatt mottar substitusjon med IVIG, har dårligere respons på vaksiner og det bør gå minst 4 uker etter siste IVIG-dose før enhver vaksine settes.
    Se Nasjonalt handlingsprogram for kreft hos barn, 2017, kapittel 10 (Medisinsk støttebehandling), avsnitt «Vaksinasjoner etter allogen stamcelletransplantasjon». Lenke: http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/barnekreft/medisinsk-st%C3%B8ttebehandling/vaksinasjoner-etter-allogen-stamcelletransplantasjon-til-barn

    Autolog stamcelletransplantasjon (Høydosebehandling med stamcellestøtte; HMAS)

    HMAS inngår i flere behandlingsprotokoller for barn, inkludert ved høyrisiko neuroblastom, Ewing sarkom, medulloblastom, og andre. Nøyaktig indikasjon, remisjons- og responskrav før HMAS, tidspunkt for autolog stamcellehøsting, tidspunkt for HMAS og hvilken høydosebehandling som skal gis, fremgår av de enkelte behandlingsprotokollene. HMAS til barn gis i dag ved alle regionale barneavdelingene i Norge.

    Etter gjennomgått HMAS oppstår komplikasjoner som etter annen høydosert intensiv kjemoterapi, som redusert immunitet og infeksjoner, munnsårhet, ernæringsproblemer osv.
    I tillegg (som ved allogen SCT) kan pasienten utvikle veno-occlusive disease (VOD).
    I motsetning til allogen SCT forkommer ikke GVHD, og andre langtidskomplikasjoner er sjeldnere. Pasientene bør få bestrålte blodprodukter fra 1 mnd før til 3 mnd etter HMAS.

    Infeksjonsprofylakse:
    Bactrim: i 3 mnd etter infusjon av autologe stamceller
    Aciklovir: til dag +28 etter infusjon
    Flukonazol: til dag +75
    Revaksinering som etter allo-SCT

    Referanser og lenker

    1. ESH-EBMT Handbook on Haemopoietic Stem Cell Transplantation (2012). http://www.esh.org/handbook/
    2. EBMT nettsider, e-materialer: https://www.ebmt.org/education/e-materialsE
    3. Styczynski et al.: Management of Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines. Haematologica 2016, Volume 101(7):803-811
    4. Groll et al.: Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014; 15: e327–40
    (/pediatriveiledere?key=144605&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5971)