10.4 Steroidsparende behandling ved idiopatisk nefrotisk syndrom

Innhold på siden

    • Publisert 2006: Damien Brackman
    • Revidert 01.01.2009: Damien Brackman
    • Revidert 2018: Damien Brackman, Jørgen Åkre og Anna Bjerre

    Revidert 2018

    Bakgrunn

    Her omtales utelukkende idiopatisk nefotisk syndrom (NS), også kalt nefrose. Nesten alle barn med idiopatisk NS får residiv, halvparten av dem såpass sjelden at det ikke er aktuelt med annet enn prednisolonbehandling av hvert enkelt residiv, se kapittel 10.4 Nefrotisk syndrom i Akuttveileder i Pediatri.

    De som har hyppige residiv er i risiko for bivirkninger av prednisolon og vil kunne få behov for tilleggsbehandling. Det er vanlig å dele disse pasienter i to grupper:

    • Steroid-avhengig NS (steroid dependent NS: SDNS): Residiv under nedtrapping eller innen 2 uker etter seponering av prednisolon. Man snakker om «terskeldose» som er dosen pasienten bruker når den får residiv.
    • Hyppig residiverende NS (frequent relapsing NS: FRNS): To eller flere tilbakefall innenfor 6 måneder, eller ≥4 tilbakefall over en 12 måneders periode.

    Steroidterskelen (SDNS) og residivhyppighet (FRNS) pleier å være stabile for hver pasient, inntil gradvis bedring når puberteten nærmer seg.

    Steroidavhengighet og hyppige residiv er ikke nødvendigvis indikasjon for nyrebiopsi, men diagnostikk/behandling med immunsuppresive (steroidsparende) medikamenter bør diskuteres med barnenefrolog.

    Det er kjent at banale infeksjoner kan trigge nye residiv. Studier viser at korte kurer med daglig prednisolon i dosering 0,5 mg/kg over 5-7 dager ved debut av øvre luftveisinfeksjoner, signifikant kan redusere residivfrekvens. Dette gjelder for pasienter med steroid sensitiv NS som har vært uten steroidbehandling. Det er noe mindre dokumentasjon på nytte av denne tilnærmingen hos barn som allerede bruker steroidsparende behandling, men i utvalgte tilfeller kan denne tilnærmingen forsøkes, i samarbeid med barnenefrolog.
    I litteraturen er det også kjent at det eksisterer en klar assosiasjon mellom NS og atopiske sykdommer, som eksempelvis pollenallergi og matvareallergier. God allergikontroll gjennom medikamentell behandling samt unngåelse av allergeneksponering er viktig.

    Terapeutiske muligheter

    LANGVARIG LAVDOSE STEROIDBEHANDLING

    De fleste pasienter kan holdes residivfrie så lenge som de får en gitt dose prednisolon. For SDNS, er denne dosen litt høyere enn steroidterskelen. For å finne ut terskelen, trapper man ned prednisolon over 3–6 måneder. For FRNS, bruker man gjerne 5 mg annenhverdag. Denne dosen kan brukes 1 til 2 år før man prøver forsiktig å trappe ned. Man må til enhver tid monitorere eventuelle steroid toksisitet. Tillegsbehandling vurderes når nødvendig dose er 0,8 mg/kg/2d og oppover eller ved steroid-toksisitet.

    MYKOFENOLAT

    (MMF) MMF (CellCept®, Myfenax®, Myfortic®, Mykofenolatmofetil®) har fått sin plass i behandlingen av SDNS og FRNS på grunn av at MMF har en mildere bivirkningsprofil enn cyklofosfamid og kalsinevrinhemmere (ciklosproin/takrolimus). MMF har ingen nyretoksistet ved kronisk bruk, i motsetning til det man kan se ved bruk av kalsinevrinhemmere.

    • Dosering og monitorering: Start med rundt 1200 mg/m2/d. Man kan måle MMF-bunnspeil (C0), men dette har dårlig korrelasjon til effekt. Man kan også måle MMF-area under the curve (AUC). Se www.anx.no for diskusjon rundt måling av MMF-serumspeil. AUC-verdier mellom 45-60 mg x h/l er vist seg å være relatert til færre tilbakekefall. Det er nødvendig med regelmessig kontroll av hvite blodlegemer (LPK) og dosen reduseres ved LPK < 4 x 109/l.

    CYCLOFOSFAMID

    En kortvarig engangsbehandling tillater hos mange pasienter langvarige steroidfrie remisjoner eller reduksjon av steroidterskelen.

    • Dosering og monitorering: En totaldose cyklofosfamid (Sendoxan®) på 180 mg/kg gis over 2–3 måneder. Man starter med rundt 2–3 mg/kg/d en gang daglig. For å kunne bruke hele tabletter à 50 mg, er det anbefalt å heller redusere døgndosen og forlenge behandlingsvarighet. Når behandlingen er fullført, kan man trappe ned prednisolon. Leukopeni er en hyppig komplikasjon. Hb, LPK med diff. og tr.cyt kontrolleres hver uke. Reduser dosen når LPK < 4,5 x 109/l eller nøytrofile < 2 x 109/l. Ta en pause når LPK < 3 x 109/l. eller nøytrofile < 1,5 x 109/l., eller tr.cyt < 100 x 109/l. Man forlenger da behandlingsvarighet for å oppnå den planlagte totale dosen. For å redusere risikoen for hemorragisk cystitt, begynner man behandlingen først når man har oppnådd remisjon med prednisolon. Familien gjøres oppmerksom på infeksjonsrisikoen. Hårtap og kvalme er ikke uvanlig. Ofte minker effekten over tid (noen år), men behandlingen gjentas aldri pga. risikoen for infertilitet, spesielt hos gutter hvis total dosen overstiger 200 mg/kg, og pga. av en økt risiko for senere utvikling av kreftsykdommer. Den store fordelen til cyclofosfamid er at den er en kortvarig engangsbehandling med ofte varig effekt.

    CIKLOSPORIN

    Ciklosporin (Sandimmun Neoral®) er svært effektiv i behandling av SDNS og FRNS, men nefrotoksisitet og immunsupressiv effekt gjør at ciklosporin ofte er siste valget.

    • Dosering og monitorering: Start med 150 mg/m2/d fordelt på 2 doser eller 4-5 mg/kg/d fordelt på 2 doser. I følge retningslinjer fra Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) tilstrebes C0 speil mellom 60-100 mikrogram/l og evt. C2 speil på 300-700 mikrogram/l. Behandlingen gis som regel minst i 2 år før man trapper ned over en 3–6 måneders periode. Mange får residiv ved nedtrapping. Nyrebiopsi kan vurderes før start av behandlingen som dokumentasjon av utgangspunktet. Når behandlingen forlenges over 2-3 år, tar man en nyrebiopsi for vurdering av eventuell nefrotoksisitet. Før start, dag 7, dag 15, dag 30 og deretter hver annen/tredje måned, sjekker man C0 ciklosporinspeil, s-kreatinin, karbamid, Na og K. Ciklosporin reduseres (eller seponeres) i tilfeller med mer enn 30% reduksjon i GFR og/eller hyperkalemi. Nyrebiopsi er indisert i tilfelle varig reduksjon av GFR. Ciklosporin har som bivirking en betydelig økt behåring og gingivahyperplasi, noe som kan oppfattes som belastende for pasientene.

    TAKROLIMUS

    Takrolimus (Prograf®, Modigraf ®eller Advagraf®) er et godt alternativ til ciklosporin med en bedre bivirkningsprofil.

    • Dosering og monitorering: Start med 0,1-0,2 mg/kg/d fordelt på 1 dose i døgnet (Advagraf®) eller 2 doser i døgnet (Prograf®, Modigraf ®). Anbefalt C0 er mellom 5-8 ng/mL. Blodprøvekontroller som ved bruk av ciklosporin, se over. Det foreligger også ved takrolimus en risiko for nefrotoksistet, hypertensjon og hyperkalemi, slik som ved ciklosporin.

    RITUXIMAB

    Rituximab, et anti-CD20 monoklonal antistoff, er effektivt ved steroid sensitiv NS. Den forlenger remisjonsperioder oppnådd med andre behandlinger og tillater seponering. Dessverre er ikke effekten vedvarende og de fleste får tilbakefall < 19 måneder etter første behandling. Det er som oftest sikkert og trygt å gi rituximab. Hos noen kan imidlertid B-celle nivået være lavt lenge og det kan oppstå en langvarig hypogammaglobulinemi. Dette kan gi økt risiko for alvorlige infeksjoner. Det er også beskrevet dannelse av antirituximab antistoffer som vil hemme effekten av behandling med flere doser rituximab.

    • Dosering og monitorering: Man gir 375 mg/m2 x 1. Fortsatt er det usikkert hvor mange doser som skal gis. Noen gir en-1 enkelt dose, kontrollerer B-celler og gir en dose til 2 uker etterpå hvis ikke full blokkering av B-celler. Dosen med steroider og annen behandling kan så reduseres gradvis fra 4 uker etter at man har gitt rituximab.

    LEVAMISOLE

    Levamisole er et ormemiddel med immundmodulerende egenskaper og er effektivt spesielt ved steroid sensitive NS med betydelig høyere remisjonsrate enn ved prednisolon behandling.

    • Dosering og monitorering: Man gir 2,5 mg/kg annen hver dag, og det anbefales behandling i 12 måneder. Medikamentet er dog vanskelig tilgjenglig i Norge, og brukes derfor lite.

    Refusjon

    Cyklofosfamid og ciklosporin dekkes på blå resept etter paragraf 2. Refusjon av behandling med andre immunsupprimerende medikamenter kan søkes om etter blåreseptforskriften (paragraf 3a), og det kan da henvises til dette avsnittet i Generell Veileder i Pediatri.

    Indikasjoner for steroidsparende immunsuppresiv behandling

    Målet er å holde pasienten proteinurifri over tid med minst mulig bivirkning av behandlingen. Det er ikke et mål å unngå residiv til enhver pris. Eksempelvis, et residiv hvert år uten cyklosporin, er som regel mer akseptabel enn ingen residiv med cyklosporin. Til enhver tid vil man overveie de forskjellige alternativer mot hverandre og velge det mest akseptable.


    På basis av bivirkningsprofilene til medikamentene, anbefales det følgende terapeutisk stige:

    Lavdose prednisolon – mykofenolat – cyklofosfamid – cyklosporin/takrolimus – rituximab.

    Lavdose prednisolon kombineres ofte med de andre.

    Valget må dog tilpasses individuelt og må diskuteres med barnenefrolog.

    Referanser

    1. Noone et al. Idiopathic nephrotic syndrome in children. Lancet 2018; 392:61–74.
    2. www.anx.no. For legemiddelanalyser.
    3. Basu et, et al. Long-term efficacy and saftey of common steroid-sparing agents in idiopathic nephrotic syndrome. Clin Exp Nephrol 2017; 21: 143- 151.
    4. Iijima K et al. Rituximab for nephrotic syndrome in children. Clin Exp Nephrol 2017; 2: 193-202.
    5. Hodson E, Alexander I. Evaluation and management of steroid sensitive nephrotic syndrome. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 145-150
    6. Lombel RM, et al. Treatment of steroidsensitive nephrotic syndrome: new guidelines from KDIGO. Pediatr Nephrol 2013; 28: 415-426
    7. Pravitsitthikul N, et al. Non-corticosteroid immunosuppresive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013: CD002290
    8. Downie ML, et al. Nephrotic syndrome in infants and children: pathophysiology and management. Paediatr Int Child Health 2017; 37: 248-258.
    9. Abeyagunawardena AS, et al. Short courses of daily prednisolone during upper respiratory tract infections reduce relapse frequency in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2017; 32:1377-1382.
    10. Gruppen et al. A randomized clinical trial indicates that levamisole increases the time to relapse in children with steroid- sensitive idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int 2017;93: 510-518.
    (/pediatriveiledere?key=144617&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5972)