13.2 Legemiddelreaksjoner

Innhold på siden

    • Publisert 2006: Ingrid Grønlie og Britt T. Skadberg
    • Revidert 2011: Ingrid Grønlie og Britt T. Skadberg

    Revidert 2011

    Legemidler kan forårsake uønskede eller uventede reaksjoner. Det kan være kjente eller ukjente bivirkninger ved normaldosering, interaksjoner, manglende behandlingseffekt, bivirkninger/toksisitet pga. feil dosering eller administrering, eller påvirkning av barnet via morsmelk.

    Bivirkninger

    Definisjoner

    En bivirkning defineres som en skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel som inntreffer ved normale doser (1). For preparater som brukes utenfor godkjent indikasjon og dosering, vil normaldosering være den som er allment akseptert i fagmiljøene, basert på vitenskapelig litteratur og/eller metodebøker (2).

    Feil dosering og administrering faller utenfor definisjonen for bivirkninger, men bivirkninger ønskes likevel meldt, se nedenfor. Rapportering og håndtering av feilmedisinering ivaretas primært av sykehusenes internkontrollsystem.

    Bivirkninger hos barn

    Bivirkninger hos barn varierer mellom 2 og 70 %, avhengig av hvilke pasientgrupper som er undersøkt og hvilken metode som er benyttet (3). Man regner med en betydelig underrapportering, bl.a. fordi mange legemidler brukes utenfor godkjent indikasjon og dosering. Engelske myndigheter har siden 2002 oppfordret til rapportering av alle bivirkninger hos barn, også de som er kjente hos voksne, fordi man ønsker slike data hos barn.

    Tall fra en studie i Norge viste at 28 % av barn under legemiddelbehandling i sykehus fikk en eller flere bivirkninger (3). 6 % av innleggelsene i sykehus skyldtes bivirkninger. 42 % av disse var bivirkninger etter cytostatikabehandling og 11 % etter vaksinering. 11 % var definert som alvorlige og derved rapporteringspliktige, se nedenfor.

    Bivirkninger i aldersgruppen 0–15 år utgjør gjennomsnittlig 3 % av bivirkningsrapportene i Norge (4). Man regner med en tilsvarende underrapportering og de samme årsaker til dette i Norge som i Storbritannia. I Norge gjennomførte Legemiddelverket og RELIS en kampanje i 2009–2010 for å øke antallet og kvaliteten på bivirkningsmeldinger som gjaldt barn (5).

    Melding om bivirkninger

    Leger skal sende bivirkningsmelding ved mistanke om

    • Dødelige eller livstruende bivirkninger
    • Bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger
    • Uventede eller nye bivirkninger

    Statens legemiddelverk anser det også som nyttig å få melding om

    • Alle bivirkninger av nye legemidler
    • Alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking (6)
    • Problemer ved seponering av legemidler
    • Reaksjoner som kan skyldes feil dosering eller lignende forhold
    • Bivirkninger av naturlegemidler og uventede bivirkninger ved generisk bytte
    • Bivirkninger som skyldes eksponering i svangerskapet eller ved amming

    Meldeplikten gjelder også preparater som brukes på godkjenningsfritak. Bivirkninger meldes til de fire regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS). RELIS har som mål å gi tilbakemelding til melder innen 14 dager. Bivirkningsmeldingene sendes videre til den nasjonale databasen hos Statens legemiddelverk, og videre til WHO’s og EMAs bivirkningsdatabaser. Mistanke om bivirkning er tilstrekkelig grunn til å melde. Man skal oppgi bruk av andre legemidler i tillegg til det mistenkte for å avdekke om reaksjonen skyldes interaksjoner.

    Gjeldende meldesystem (spontanrapportering) har ikke til hensikt å registrere alle bivirkninger som oppstår. Det er de nye og uventede, samt de alvorlige bivirkningene som er viktige (1). Siden man ikke mottar meldinger om alle bivirkninger som faktisk forekommer, kan ikke frekvensen av en bivirkning beregnes. Spontanrapporterte bivirkninger er derfor angitt uten frekvens i preparatomtalene, mens de frekvensangivelser som fremkommer i produktinformasjonen er hentet fra rapportering i kliniske studier

    Legemiddelovervåkning

    Myndighetene ønsker økt satsing på legemiddelovervåking som virkemiddel for å sikre trygge og effektive legemidler (7). Legemiddelovervåking omfatter i tillegg til bivirkninger, bl.a. interaksjoner og feilbruk. Det er forløpig ikke angitt hvordan slik overvåking skal gjennomføres, men SLV vil vurdere om dagens bivirkningsrapporteringsskjema bør endres for å inkludere dette.

    Manglende behandlingseffekt eller toksisitet

    De viktigste forskjeller i legemiddelrespons mellom barn og voksne skyldes forskjeller i farmakokinetikk, hovedsakelig som følge av forskjeller i kapasitet i eliminasjonsorganene.
    De forskjellige enzymene modnes i utakt. Noen er fullt utviklet ved fødsel, andre tar lengre tid. Nyrene regnes som ferdig utviklet ved 8–12 måneders alder (8). Grovt sett kan man si at for barn over 6 måneder er det få klinisk viktige forskjeller mellom barn og voksne med hensyn til farmakokinetikk (9).

    Redusert eliminasjonskapasitet (spesielt i nyfødtperioden), kan forårsake akkumulering til toksiske nivåer hvis det ikke dosen reduseres hos de minste. ”Grey baby syndrom” ved behandling av nyfødte med kloramfenikol er et slikt historisk eksempel. Redusert kapasitet i metabolisme kan også føre til manglende effekt, hvis det aktuelle enzym er involvert i omdanning av ”prodrug” til farmakologisk aktiv substans. Redusert enzymkapasitet i nyfødtperioden kan gi redusert omdanning av kodein til morfin. Interaksjonskapitlet i Norsk Legemiddelhåndbok for helsepersonell (NLH) har en tabell over hvilke legemidler som metaboliseres av de forskjellige CYP enzymene (9).

    Øket kapasitet for visse enzymer i spedbarnsalder kan gi økt utskillelse og redusert effekt, hvis ikke doseringen tar hensyn til dette, for eksempel diazepam.

    Doseringsanbefalinger i NBFs veiledere og utenlandske legemiddelhåndbøker angir vanligvis vektbasert dosering i forskjellige aldersgrupper. Bruk av legemidler der det ikke finnes doseringsanbefalinger til barn, krever spesiell oppmerksomhet. Dosering ved redusert nyrefunksjon, leversykdom, hjertesvikt m.m. er omtalt i NLH (9).

    Farmakogenetisk polymorfisme i enzymsystemer som er involvert i legemiddelmetabolisme, er også en viktig årsak til forskjeller i legemiddelrespons.

    Interaksjoner

    Et legemiddel kan påvirke effekten av et annet legemiddel enten ved å påvirke dets farmakokinetikk eller farmakodynamikk. Mat kan også forårsake interaksjoner med legemidler, som oftest ved påvirkning av absorbsjon. Det er relativt få legemiddelkombinasjoner som bør unngås, og mange legemidler kan gis samtidig hvis man tar hensyn til interaksjonene og justerer dosene. Mekanismene for interaksjoner er de samme hos voksne og barn, men forskjeller i kapasitet for de involverte enzymer kan teoretisk gi forskjeller i hvor uttalt reaksjonen blir.

    For generell informasjon henvises til kapitelet ”Interaksjoner” i Norsk legemiddelhåndbok (9) og interaksjonskapitlet i Felleskatalogen (FK). I webversjonen av FK er det en link til interaksjonsdatabasen DRUID (10) der man raskt kan teste interaksjonsprofilen mellom to eller flere legemidler. Interaksjonene klassifiseres etter 4 alvorlighetsgrader. Det gis henvisning til litteratur i PubMed. En tilsvarende database er inkorporert i apotekenes datasystem for reseptekspedisjon. Den varsler automatisk om interaksjoner med alle legemidler som er ekspedert til den enkelte pasient på det aktuelle apotek. Databasen Drug Interaction Checker (11) omtaler også interaksjoner med mat, og det finnes en tabelloversikt over CYP-interaksjoner (12).

    Referanser

    1. Statens Legemiddelverk, Rapportering av bivirkninger
    2. Generell veileder 13.7 Bruk av ikke-godkjente legemidler hos barn (2010)
    3. Buajordet I, Wesenberg F, et al. Adverse drug events in children during hospitalization and after discharge in a Norwegian University Hospital. Acta Pædiatr 2002; 91: 88-94
    4. Buajordet I. Registrering av bivirkninger hos barn. NFT 12/2003, 9-10
    5. Statens Legemiddelverk, Informasjonskampanjen ”Melding av bivirkninger hos barn
    6. Statens Legemiddelverk, Overvåkningsliste
    7. Madsen S, Harg P,et al.  Bedre legemiddelovervåkning i Norge. Nytt om legemidler nr. 6, 2002, 10-11
    8. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman  RE. Developmental Pharmacology-drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 349;12, 1157-66
    9. Norsk Legemiddelhåndbok for helsepersonell. ISBN: 82-90732-07-4, www.legemiddelhandboka.no
    10. DRUID database
    11. Drug Interaction Checker
    12. Tabelloversikter over CYP-interaksjoner
    (/pediatriveiledere?key=144666&menuitemkeylev1=5962&menuitemkeylev2=5976)