Inflammatorisk multisystemsyndrom ved covid-19 (MIS-C)

Innhold på siden

    • Publisert 2021: Ellen Berit Nordal, Per Kristian Knudsen, Christopher Steph Inchley, Per Helge Måseide, Marite Rygg, Siri Ann Nyrnes og Therese Visted
    • Revidert 02.08.2021: Ellen Berit Nordal, Per Kristian Knudsen, Christopher Steph Inchley, Per Helge Måseide, Marite Rygg, Siri Ann Nyrnes og Therese Visted
    • Revidert 2022: Ellen Berit Nordal, Per Kristian Knudsen, Christopher Steph Inchley, Per Helge Måseide, Marite Rygg, Siri Ann Nyrnes og Therese Visted

    Revidert 2022

    Bakgrunn

    Diagnosekode: U10.9 Multiorgan inflammatorisk syndrom assosiert med Covid-19, MIS-C.

    Barn blir sjelden alvorlig luftveissyke ved Covid-19. Likevel kan barn utvikle MIS-C, en postinfeksiøs, immunmediert hyperinflammatorisk tilstand sekundært til SARS-CoV-2-infeksjon, uavhengig av om de har hatt luftveissymptomer. Symptomene debuterer typisk 2–6 uker etter eksponering/smitte, 80–90 % av pasientene har antistoffer mot SARS CoV-2, mens 20–40 % har positiv PCR i luftveier. Sykdomsbildet er heterogent, fra mild sykdom til livstruende sjokk og sykdom som kan likne Kawasaki-sjokk syndrom (KDSS) eller makrofag aktiverings-syndrom (MAS)/ sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH). Epidemiologiske studier indikerer at de yngste oftere har Kawasaki liknende sykdomsforløp.

    Tilstanden kan deles inn i tre grupper basert på alvorlighetsgrad:

    1. Barn med høy feber og andre inflammasjonstegn uten hjertepåvirkning eller annen organskade, og uten annen infeksiøs årsak: Vær oppmerksom på tidlige tegn på alvorlig sykdom og behov for å reklassifisere til gruppe B) eller C) Mildere sykdomsforløp som ikke trenger sykehusinnleggelser forekommer også.
    2. Kawasaki-lignende sykdom: Barna er ofte eldre enn ved klassisk KD og alle KD-kriteriene er ikke nødvendigvis oppfylt. Sjokk/hypotensjon, affeksjon av mage/tarm, andre indre organer og CNS er vanligere.
    3. Multiorganaffeksjon og alvorlig sykdomsbilde. Det er viktig å stille diagnosen tidlig uten å forveksle med viktige differensialdiagnoser.

    Diagnosekriterier: MIS-C kasus definisjon (WHO, mai 2020)

    Barn og ungdom 0–19 år med feber ≥ 3 dager OG to av følgende:

    1. Utslett eller bilateral non-purulent konjunktivitt eller mukokutan inflammasjon (munn, hender, føtter)
    2. Hypotensjon eller sjokk
    3. Tegn på myokardpåvirkning, perikardvæske, perikarditt, inflammatoriske klaffeforandringer eller koronarkarpåvirkning (dilatasjon eller aneurisme)
    4. Koagulasjonspåvirkning
    5. Akutte gastrointestinale symptomer (diaré, brekninger, magesmerter)

    OG forhøyede inflammasjonsmarkører som CRP, SR, procalcitonin
    OG ingen annen mikrobiell årsak til inflammasjonen
    OG holdepunkter for gjennomgått Covid-19 (positiv PCR, antigentest eller serologi eller sannsynlig kontakt med person med Covid-19)

    Det eksisterer også andre definisjoner av MIS-C, og tilstanden betegnes PIMS-TS i britisk litteratur, se referanser.

    Symptomer og funn

    1. Vedvarende feber
    2. Utslett, non-purulent konjunktivitt, slimhinneforandringer i munnen/lepper, ødem i hender/føtter, cervikal eller generell lymfadenitt som ses ved komplett/inkomplett Kawasaki
    3. Inflammasjon (forhøyet CRP, procalcitonin, SR, IL6, nøytrofile og ferritin, samt lymfopeni og trombocytopeni)
    4. Symptomer fra ett eller flere organsystem:
      Sirkulasjon: Hypotensjon og sjokk
      Hjerte: Venstre ventrikkel dysfunksjon, myokarditt, perikardvæske, perikarditt, klaffe- eller koronarkarpåvirkning, arytmi eller ledningsforstyrrelse, forhøyet troponin T, NTproBNP/proBNP
      Gastrointestinalt: Magesmerter, oppkast, diare, påvirket leverfunksjon
      Lunger: Hoste, pustebesvær, lav oksygenmetning
      Nyrer: Forhøyet kreatinin, moderat proteinuri
      CNS: Hodepine, serøs meningitt, encefalitt/encefalopati
      Koagulasjon: Høyt fibrinogen, D-dimer, høye/lave trombocytter, forhøyet INR
    5. Bildediagnostikk og EKG
      Ekkokardiografi og EKG: Venstre ventrikkel dysfunksjon (hos ca 1/3), myokarditt, inflammatorisk klaffeforanding med trikuspidal og- eller mitral lekkasje (hos ca 2/5), perikardvæske (hos ca 1/3), koronarkarpåvirkning (hos ca 1/4), nytilkommet ledningsforstyrrelse eller arytmi (hos ca 1/3). EKG-forandringer sees hos ca 1/3 ved innleggelse, mest hyppig ST-T forandring og forlenget PR-intervall.
      Rtg thorax: Diffuse symmetriske fortetninger, pleuraveske
      Ultralyd abdomen: kolitt, ileitt, mesenteriell lymfadenitt, ascites, hepatosplenomegali

    Diagnostikk og utredning

    Nøye anamnese om barnet/ familien har hatt luftveissymptomer, mageplager eller andre symptomer forenlig med Covid-19, eller har oppholdt seg på steder med høye smittetall. Ettersom hyppighet av gjennomgått Covid-19 og vaksinasjon i barnepopulasjonen øker, kan positiv serologi ikke skille sikkert mellom MIS-C og andre liknende inflammatoriske tilstander.

    Mikrobiologi:
    SARS-CoV-2 PCR prøve fra luftveiene.
    SARS-CoV-2 antistoffer i blod (NB må tas før eventuell behandling med i.v. immunglobuliner). Differensialdiagnostisk:
    Blodkultur, serologi på andre virus og bakterier, hals og urin bakt, evt virus PCR fra luftveier og avføring.

    Organfunksjon:
    Hb, leukocytter med diff telling, trombocytter, CRP, SR, procalcitonin, kreatinin, ALAT, ASAT, GT, bilirubin, amylase, CK, syre-base status, laktat, Na, K, Cl, Ca, albumin, glukose, NTproBNP/proBNP, troponin T, ferritin, LD, INR, APTT, D-dimer, fibrinogen, urin stix. Eventuelt IL-6, fekal kalprotektin.

    Organ-spesifikke markører kan forandre seg under forløpet, og er ikke nødvendigvis patologisk ved presentasjon.
    Prøver bør gjentas hyppig initialt for å følge sykdomsutvikling og behandlingsrespons.

    Bildediagnostikk:
    Rtg thorax (evt UL eller CT) mhp fortetning, pleuravæske, hjertestørrelse.
    Eventuelt ultralyd abdomen mhp ascites, hepatosplenomegali eller differensial-diagnostikk inkludert appendisitt, kolitt og ileitt. Vurder CT abdomen ved uttalte magesmerter.

    Kardiologi:
    Ekkokardiografi og EKG. Undersøkelsene gjentas avhengig av funn. EKG anbefales hver 2. dag hos pasienter med hjerteaffeksjon. Ekkokardiografi bør gjentas 7–14 dager etter initial presentasjon, evt. tidligere dersom vedvarende feber, påvirket sirkulasjon eller stigende hjertemarkører.

    Differensial-diagnostisk utredning:
    Vurder spinalpunksjon, EEG, utredning for annen immunologisk sykdom eller malignitet, samt kirurgisk tilsyn ved alvorlige magesmerter. De mest aktuelle differensialdiagnosene er:

    Andre virale infeksjoner, f.eks. EBV, CMV, adenovirus, enterovirus, parvovirus

    Behandling

    Behandlingen består i sirkulasjons- og respirasjonsstøtte, antiinflammatorisk, antibakteriell og eventuell antikoagulerende behandling. Det er utarbeidet svenske, amerikanske og britiske anbefalinger basert på ekspertkonsensus. Det finnes begrenset evidens.
    Unntaksvis kan pasienter observeres uten behandling, men med tett oppfølging for å fange opp behandlingskrevende forverring. Terskelen for oppstart med steroider p.o. bør være lav, også ved milde varianter av SARS-CoV-2 assosiert hyperinflammasjon (normale vitale parametere uten hjertepåvirkning eller tegn på annen organskade, og uten tegn til Kawasaki sykdom, se «Antiinflammatorisk behandling»).

    Behandling må vurderes igangsatt ved klinisk mistanke selv om ikke alle WHO-diagnosekriteriene er til stede; ved kortere varighet av feber eller før svar på SARS-CoV-2 antistoffer.

    Sirkulasjonsstøtte: Det er ofte behov for væskebehandling, se egne avsnitt i veilederen om Hypovolemisk sirkulasjonssvikt, Akutt hjertesvikt og Hjertesvikt hos barn. Samtidig er det risiko for ventrikkeldysfunksjon, og større mengder væske kan da forverre hjertesvikt og gi lungeødem og respirasjonssvikt. Væskebolus 10 ml/kg gis ved hypotensjon, hypovolemi eller sjokk. Ringeracetat eller annen bufret isoton elektrolyttløsning likestilles med NaCl 0,9%. Gjentas ved behov opp til 40–60 ml/kg i løpet av en time i samarbeid med intensivlege/på intensivavdeling.

    • Monitorering under væskebolus for tegn på forbedret eller forverret sirkulasjon og lungefunksjon er viktig.
    • Tidlig ekkokardiografi for å avklare om ventrikkeldysfunksjon kan forklare sirkulasjonssvikt, og for å veilede væskebehandling.
    • Ikke kompenser mild/moderat hyponatremi som vil rettes ved sviktbehandling med diuretika og redusert nevrohumoral aktivering. Ved Na < 120, og spesielt dersom symptomgivende, se anbefalinger for alvorlig hyponatremi i avsnitt om Natrium og osmolalitetsforstyrrelsar og Hypovolemisk sirkulasjonssvikt.
    • Ved fortsatt sirkulasjonssvikt etter væskebehandling; gi vasoaktive medikamenter i samarbeid med intensivlege/på intensivavdeling. Adrenalin kan gis på perifer venflon, startdose 0,05 mikrog/kg/min, titrer opp til 0,3 mikrog/kg/min.

    Antibiotika: Ved uavklart og/eller alvorlig tilstand gis sepsisbehandling med penicillin/ampicillin 50 mg/kg x 4 + gentamicin 7 mg/kg x 1 (OBS nyrefunksjon) eller cefotaksim 50 mg/kg x 4.
    Ved mistanke om toksisk sjokksyndrom gis i tillegg klindamycin 10 mg/kg x 4 i.v. (maks. dose 700 mg x 4).
    Ved mistanke om peritonitt: Anaerob dekning med metronidazol 7,5 mg/kg x 3 i.v.
    Behandlingens lengde avhenger av klinisk forløp og mikrobiologiske prøvesvar. Unngå unødvendig langvarig antibiotikabehandling.

    Antiinflammatorisk behandling:

    Førstelinjebehandling:

    • IVIG 2 gram/kg (maks 100 gram) over 12 timer, dvs over noe lengre tid enn oppgitt som standard infusjonstid i blandekort: https://www.legemidlertilbarn.no/helsepersonell/blandekort/Documents/PDF/Humant-immunglobulin.pdf
    • Ved sjokk bør hjertefunksjon hvis mulig vurderes med ekkokardiografi før IVIG behandling startes
    • Ved myokard dysfunksjon gis IVIG som 1 gram/kg per dag over 2 dager (maks totaldose 100 gram) eventuelt sammen med diuretika i tillegg til IVIG
    • Metylprednisolon 2 mg/kg/dag i.v. (fordelt på 2–3 doser/dag), gis sammen med IVIG. Trappes ned ved klinisk bedring
    • Prednisolon 2 mg/kg/dag p.o. (maks 60 mg) kan gis i stedet for metylprednisolon i.v. ved mindre alvorlig klinisk bilde

    Andrelinjebehandling (ved vedvarende feber og/eller truende organskade etter 1–2 dager):

    • Metylprednisolon 10–30 mg/kg/dag (maks 1000 mg) i 1–3 dager, deretter 2 mg/kg/dag. Alternativer til metylprednisolon i ekvipotente doser kan benyttes.

    Tredjelinjebehandling (ved uttalt hjertepåvirkning eller hvis vedvarende eller økende symptomer):

    • Revurder diagnosen (f.eks MAS/HLH, malignitet)
    • Anakinra 4–10 mg/kg/d fordelt på 2–4 doser/dag i.v./s.c. Kontakt barnerevmatolog eller andre med erfaring med immunmodulerende biologisk behandling
    • Alternative biologiske preparater som anti-IL6 (tocilizumab) eller TNF-blokker (infliksimab) kan også vurderes. Infliksimab anbefales ikke ved MAS-liknende sykdomsbilde

    For pasienter som får steroidbehandling i akuttfasen anbefales videre p.o. prednisolon (startdose 1–2 mg/kg/dag) med gradvis nedtrapping over 2–4 uker.

    Acetylsalisylsyre: Lavdose acetylsalisylsyre (3–5 mg/kg x 1 daglig, maks 75 mg) gis til alle. Skal gis i minst 6 uker til kontroll ekkokardiografi, ev. lenger. ASA bør ikke gis ved aktiv blødning, signifikant blødningsrisiko og/eller trombocytter < 80.

    Antikoagulasjon er aktuelt ved høy D-dimer (≥ 2,5) og fibrinogen, CVK, respiratorbehandling, immobilisert pasient, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 35%, koronarkar aneurismer eller evt ved øvrige risikofaktorer for trombose.

    Doseringsforslag,

    • Tromboseprofylakse: Dalteparin (Fragmin®) s.c. 75 E/kg x 1.
    • Ved påvist trombose, store koronarkar aneurismer (z-score >10.0) eller ejeksjonsfraksjon < 35% anbefales antikoagulasjon i behandlingsdoser i samråd med hematolog og kardiolog. OBS blødningsrisiko.

    Ulcusprofylakse: Protonpumpeinhibitor 1 mg/kg/dag eller 20–40 mg/dag må vurderes ved steroidbehandling.

    Oppfølging etter utskrivning

    • Kardiologisk oppfølging anbefales 4–6 uker etter utskrivning fra sykehus hos alle. Hvis hjertepåvirkning, se tabell nedenfor for anbefalt kardiologisk langtidsoppfølging.
    Initial hjerteaffeksjonKardiologisk oppfølgingRestriksjoner på fysisk aktivitet
    1. IngenOppfølging kan avsluttes2 uker
    2. Forhøyet troponin og NT-proBNP, men ikke redusert ventrikkelfunksjon eller koronararterieaffeksjon.3, 6 og 12 mnd etter utskrivning3–6 måneder, skreddersys etter alvorlighetsgrad av hjerteaffeksjon
    3. Redusert ventrikkelfunksjon i akuttforløpet, normalisering ved utskrivning.3, 6 og 12 mnd etter utskrivning3–6 måneder, skreddersys etter alvorlighetsgrad av hjerteaffeksjon
    4. Myokardskade med vedvarende redusert ventrikkelfunksjon etter utskrivning3, 6 og 12 mnd etter utskrivningRestriksjoner videre bør skreddersys etter alvorlighetsgrad av hjerteaffeksjon
    5. Koronararterie affeksjonOppfølging som ved Kawasaki
    • Generell pediatrisk oppfølging anbefales 2 uker etter utskrivning (inkl. kontroll av inflammasjonsmarkører og blodprøver som ikke var normalisert ved utskrivning), etter 3 måneder og eventuelt videre ved 6 og 12 måneder avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og klinisk forløp.
    • Koronavaksine anbefales vanligvis ikke til pasienter som har hatt MIS-C, fordi gjennomgått Covid-19 hos barn og ungdom gir god beskyttelse mot ny infeksjon og fordi vi foreløpig mangler kunnskap om eventuelle ugunstige effekter ved vaksinasjon etter MIS-C. Vaksine kan vurderes individuelt dersom risikoen for ny smitte og alvorlig sykdom vurderes som spesielt høy. Det bør uansett ha gått minst seks måneder etter MIS-C og pasienten må ha blitt helt frisk etter MIS-C.

    Samhandling og meldeplikt

    Multisystem inflammatorisk syndrom hos barn og unge er meldingspliktig til MSIS.
    Meldingskriteriene ligger her:
    https://www.fhi.no/contentassets/88572059c1f34197ad1d07dd83ae63ed/msis_meldingskriterier_per_03122020.pdf

    Referanser

    1. World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19. Lest 05.12.2021.
      https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-2
    2. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. Lest 05.12.2021.
      https://www.rcpch.ac.uk/resources/covid-19-guidance-management-children-admitted-hospital
    3. Centers for Disease Control and Prevention. Emergency preparedness and response: health alert network. Published May 14, 2020. Lest 05.12.2021.
      https://www.cdc.gov/mis/mis-c/hcp/index.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fmis%2Fhcp%2Findex.html
    4. Henderson LA, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in COVID-19. (desember -21) https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR-COVID-19-Clinical-Guidance-Summary-MIS-C-Hyperinflammation.pdf
    5. Son MBF, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children – initial therapy and outcomes. N Engl J Med 2021; 385: 23–34.
    6. Hu Y, et al. Multiorgan inflammatorisk syndrom hos barn og ungdom etter SARS-CoV-2-infeksjon. Tidsskr Nor Legeforen 2021; 141. doi: 10.4045/tidsskr.20.1040
    7. Svensk barnereumatologisk forening, MIS-C:https://reuma.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/11/2021/11/NATIONELLA-RIKTLINJER-FO%CC%88R-UPPFO%CC%88LJNING-AV-MULTISYSTEM-INFLAMMATORY-SYNDROME-IN-CHILDREN-MIS-C-Version-2.pdf
    8. Valverde I, et al; AEPC COVID-19 Rapid Response Team*. Acute Cardiovascular Manifestations in 286 Children With Multisystem Inflammatory Syndrome Associated With COVID-19 Infection in Europe. Circulation. 2021;143:21-32.
    9. Weiss SL, et al. Surviving Sepsis Campaign International Guidelines for the Management of Septic Shock and Sepsis-Associated Organ Dysfunction in Children. Pediatr Crit Care Med 2020; 21: e52-e106.
    10. Schlapbach LJ, et al. Best Practice Recommendations for the Diagnosis and Management of Children With Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2 (PIMS-TS; Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) in Switzerland. Front Pediatr. 2021; 9: 667507.
    11. Kahn R, et al. Population-based study of multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 found that 36% of children had persistent symptoms. Acta Paediatr. 2021; 00:1–9.
    12. Radia T, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children and adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr Respir Rev. 2021; 38: 51-7.
    (/pediatriveiledere?key=271455&menuitemkeylev1=6747&menuitemkeylev2=6522)