Hemofili, von Willebrands sykdom

Innhold på siden

    • Publisert 1998: Anders Glomstein
    • Revidert 2006: Anders Glomstein
    • Revidert 2012: Anders Glomstein

    Revidert 2012

    Bakgrunn

    Hemofili A skyldes en arvelig defekt i koagulasjonsfaktor VIII som fører til redusert koagulasjonsaktivitet. Hemofili B skyldes en tilsvarende defekt i faktor IX. Begge tilstander er kjønnsbundet recessivt arvelige og arter seg klinisk likt. Alvorlig hemofili defineres som faktoraktivitet < 1 % av det normale, moderat hemofili som 1–4 % faktoraktivitet og mild hemofili som 5–25 % faktoraktivitet. Alvorlighetsgrad arves konstant innen den enkelte slekt.

    Von Willebrand sykdom skyldes en arvelig defekt i von Willebrand faktor, som er nødvendig både for adekvat plateadhesjon og som bærermolekyl for faktor VIII. Sykdommen er autosomalt dominant arvelig med meget varierende penetranse. Deles inn i

    Type I: Redusert produksjon av normal von Willebrand faktor. Vanligst forekommende, som regel klinisk mild sykdom.

    Type II: Produksjon av abnormt fungerende faktor i normal mengde. Sjelden i Norge. Flere undergrupper beskrevet.

    Type III: Sterkt redusert/opphevet produksjon av von Willebrand faktor. Tidligere kaldt alvorlig grad. Sjeldent forekommende. Ofte homozygote for type I.

    Diagnostikk og utredning

    Familieanamnese, obs stor nymutasjonshyppighet ved hemofili (1 : 3). Trombocytt-telling, APTT (kefotest) og INR er nyttige screeningundersøkelser ved blødningstilstander. Ved hemofili A og B samt uttalte tilfeller av von Willebrands sykdom vil APTT være forlenget, mens INR og trombocytt-tall er normale. Ved milde tilfeller av von Willebrand kan alle tester være normale.

    For endelig diagnose må faktornivå/aktivitet undersøkes i citratplasma ved koagulasjonslaboratorium. I første omgang kan frosset citratplasma sendes i posten, men ofte må diagnosen bekreftes ved direkte prøvetaking på laboratoriet etter nærmere avtale.

    Behandling og oppfølging

    Generell informasjon om preparater og dosering

    Flere alternative rekombinante faktorkonsentrater fra forskjellige produsenter er registrert. Handelsnavn oppgis derfor ikke på faktorkonsentrater.

    Plasmabaserte konsentrater skal være dobbelt virusinaktivert (teknikker som inaktiverer både kapselkledde og ikke kapselkledde vira). Generelt gjelder at den enkelte pasient så langt som mulig bør motta samme preparat pga. potensielt forskjellige antigene egenskaper.

    Vi anbefaler at barn med hemofili A behandles med et rekombinant faktor VIII-produkt.

    Rekombinant faktor VIII-konsentrat er genteknologisk fremstilt konsentrat av koagulasjonsfaktor VIII, og gis som substitusjonsbehandling ved alvorlig og moderat hemofili A. 1 enh./kg hever plasmaaktiviteten 1–1,5 %. Dette inneholder ikke von Willebrand faktor og må derfor ikke brukes ved behandling av denne sykdommen.

    Plasmaderivert faktor VIII-konsentrat er høyrenset, virusinaktivert konsentrat av koagulasjonsfaktor VIII og von Willebrands faktor. Dette gis som substitusjonsbehandling ved alvorlig og moderat hemofili A samt alvorlig von Willebrands sykdom. 1 enh./kg hever plasmaaktiviteten 1–1,5 %.

    Plasmaderivert faktor IX-konsentrat er høyrenset, virusinaktivert konsentrat av koagulasjonsfaktor IX og gis som substitusjonsbehandling ved hemofili B. 1 enh./kg hever plasmaaktiviteten ca. 1 %.

    Alle koagulasjonsfaktorkonsentrater selges i hetteglass à 500 og 1 000 enheter. I tillegg finnes ofte rekombinante konsentrater i glass på 1 500, 2 000 og 3 000 enheter (se Felleskatalogen). Ved dosering rundes dosen opp til nærmeste hele hetteglass.

    Tranexamsyre (Cyklokapron®) er en fibrinolysehemmer som gis som tilleggsbehandling til alle blødere ved slimhinneblødninger samt ved tanntrekninger og kirurgiske inngrep. NB! Cave ved urinveisblødning. Tabletter finnes à 500 mg samt inj. 100 mg/ml. Refunderes blå resept. Dosering 25 mg/kg p.o. x 3 eller 10 mg/kg i.v.

    Desmopressin (Octostim® injeksjonsvæske,uregistrert, og Octostim® nesespray) gis ved  behandling av mild og moderat hemofili A og von Willebrands sykdom. Frigjør endogent lagret faktor VIII fra endotel.

    Octostim® intravenøs injeksjon: En dose på 0,3 mikrogram/kg langsomt i.v. vil 2–4 (-6) doble basalaktiviteten av FVIIIc og vWF i løpet av 20 min. Ny dose kan gis etter 12–24 timer. Forvent dårligere effekt ved gjentatte doser. OBS væskeretensjon.

    Ved kirurgi bør Octostim kombineres med Cyklokapron, aller helst bør Cyklokapron startes først. Octostim® nesespray: 1 spraydose (0,15 mg/dose) i hvert nesebor (barn < 30 kg gis bare 1 spraydose) vil minst doble aktiviteten.

    Behandling – konkrete anbefalinger

    A. Behandling av hemofili A og B av alvorlig grad (faktornivå < 1 %):

    Behandlingsprinsipper

    «On demand»-behandling: Raskest mulig substitusjon ved kliniske tegn på blødning. Viktig at behandling gis på tidlige subjektive indikasjoner, som «ø.hj.».

    Profylaktisk behandling: Behandling med faktorkonsentrat for å forhindre at blødning oppstår. Til barn vanligvis 500 enh. x 2–3/uke ved hemofili A, x2/uke ved hemofili B.

    I Norge anbefales det at profylakse startes ved første holdepunkt for intraartikulær blødning for å forhindre utvikling av kronisk artropati.

    Hjemmetransfusjon: Foreldre eller pasient gir substitusjonsbehandling i hjemmet uten kontakt med helsepersonell. Opplæring og oppfølgning skjer ved Senter for Sjeldne Diagnoser.

    Vanlige ledd- og muskelblødninger: Ofte spontane. Raskest mulig substitutsjon er vesentlig. Pasienten merker ofte blødningen lenge før objektive tegn oppstår, vent ikke på hevelse og smerte! Avverge/smerte når leddet settes i ytterstilling er ofte et tegn på leddblødning.

    Ønsket plasmanivå: 15–25 % (dvs. ca. 15–20 enh/kg).  Behandlingsvarighet: 1 dose oftest tilstrekkelig

    Annen behandling: Ved hevelse: Kompresjonsbandasje. Ispakning (½ t x 3) når blødningen har stoppet. Raskest mulig mobilisering. Cyklokapron er ikke indisert.

    Alvorlige ledd- og muskelblødninger og mindre kirurgiske inngrep inkluderer muskelblødninger med farlig lokalisasjon (tykklegg, underarms volarside, iliopsoas), retroperitoneale blødninger og spesielt store hematomer. Ønsket plasmanivå: 30–50 % (dvs. ca. 30–50 enh/kg) initialt, senere 10–30 %. Behandlingsvarighet: Doser gjentatt med 8–12  timers intervall, antall doser må individualiseres. Kontroll av faktornivå hvis ikke rask effekt.

    Annen behandling: Ved hevelse: Kompresjonsbandasje. Ispakning (½ t x 3) når blødningen har stoppet. Raskest mulig mobilisering. Cyklokapron ved kirurgi.

    Alvorlig neseblødning: Ønsket plasmanivå: 15–25 % (dvs. ca. 15–20 enh/kg).

    Behandlingsvarighet: Ofte nok med én dose. Annen behandling: Cyklokapron p.o. Lokal hemostase, tamponade med Spongostan, ev. fuktet med Xylocain m/adrenalin eller Cyklokapron. Ev. assistanse fra ØNH. Ved recidiverende blødning har etsing effekt.

    Større kirurgiske inngrep og all elektiv kirurgi, inkl. tanntrekninger skal sentraliseres til OUS-Rikshospitalet, som har landsfunksjon.

    B. Behandling av alvorlig von Willebrands sykdom (type III):

    Bruk plasmabaserte konsentrater som inneholder både von Willebrand faktor og faktor VIII. Startdoser som ved alvorlig hemofili A, men videre behandling må individualiseres. I meget terapiresistende tilfeller av blødning fra slimhinner kan man oppnå hemostase med trombocytt-konsentrat. Gi Cyklokapron i tillegg.

    C. Behandling av hemofili av moderat (faktornivå 1–4 %) og mild grad (faktornivå 5–25 %):

    Hemofili B må behandles med faktorkonsentrater ved større blødninger, skader og operasjoner. Doser som over.

    Ved hemofili A er Octostim et behandlingsalternativ ved mindre blødninger, mindre kirurgi og tanntrekninger. Forbehandling med Cyklokapron bør alltid gis.

    Det anbefales å teste effekten av Octostim hvis mulig. Etter vanlig dose måles FVIII etter ½ time. I akuttilfelle kan man regne med at nesten alle svarer bra. OBS: Forventet faktor VIII-stigning med Octostim 2–6 x utgangsnivå. Ved moderat grad av hemofili er derfor substitusjon med faktorkonsentrat ofte nødvendig. Ved alvorlige blødninger, større kirurgi etc. benyttes faktorkonsentrater som ved alvorlig blødersykdom.

    D. Behandling av von Willebrand sykdom i moderat og mild grad:

    Cyklokapron og lokal hemostase. Von Willebrand sykdom type I (dvs. redusert produksjon av normal von Willebrand faktor) responderer bra på Octostim. Type I er den desidert vanligste i Norge. Von Willebrand sykdom type II (dvs. produksjon av en abnorm von Willebrand faktor) responderer som regel ikke på Octostim (i følge nyere litteratur kan man i enkelte tilfeller prøve). Ev. må man gi faktorkonsentrat. Type II er meget sjelden i Norge.

    Senter for Sjeldne Diagnoser tilbyr informasjon til pasienter, deres familier samt helsepersonell. Alle nyoppdagede pasienter skal henvises dit.

    Senteret eller OUS-Rikshospitalet bør også kontaktes ved behandlingsrelaterte problemer.

    Referanser og litteratur

    1. Carcao MD. The Diagnosis and Management of Congenital Hemophilia. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 727–734
    2. Coppola A, et al. Prophylaxis in children with hemophilia: evidence-based achievements, old and new challenges. Semin Thromb Hemost. 2012;38:79–94.
    3.  Kulkarni R, Soucie JM. Pediatric hemophilia: a review. Semin Thromb Hemost. 2011;37:737–44

    Mer informasjon om hemofili finnes på hjemmesiden: www.sjeldnediagnoser.no

    (/pediatriveiledere?key=148981&menuitemkeylev1=6747&menuitemkeylev2=6557)