Cytostatika, bivirkninger

Innhold på siden

    • Publisert 1998: Trond Flægstad og Eva Widing
    • Revidert 2006: Trond Flægstad, Eva Widing og Marit Hellebostad
    • Revidert 2013: Trond Flægstad

    Revidert 2013

    Følgende tilstander omtales andre steder
    Kvalme/brekninger, se Veileder i generell Pediatri, kapittel om  Nevrogen blære hos barn
    Tumorlyse-syndrom, se kapittel om Akutte onkologiske tilstander
    Blodtransfusjon, se Veileder i generell Pediatri, kapittel om Transfusjon av blodprodukter
    Trombocytopeni, se kapittel om Trombocytopeni 
    Infeksjoner, se kapittel om Valg av antibiotika

    Allergiske reaksjoner

    Allergiske reaksjoner fra generell urticaria til bronkospasme og anafylaktiske sjokk kan sees ved bruk av cytostatika, oftest ved asparaginase. De mest alvorlige hypersensitivitetsreaksjonene sees etter gjentatte doser med asparaginase, men er rapportert allerede etter 1. dose. Reaksjonen kommer innen 30 min. etter intravenøs administrering, ofte mer enn 30–60 min. etter intramuskulær dose. Det er sjeldnere reaksjoner ved im administrering.

    Hypotensjon sees ved bruk av etoposid og teniposid. Disse skal infunderes langsomt, over minimum 30–60 min.

    Ansiktsflushing og generell varmefølelse etter cytostatikaadministrering skyldes vanligvis frigjøring av vasoaktive aminer og går som regel over etter få minutter. Av samme grunn sees urticarialignende utslett langs forløpet av den venen man setter cytostatika i.

    Når cytostatika gis skal en alltid være oppmerksom på mulige allergiske Bivirkninger. Man bør ha adrenalin (dose 10 mikrogram/kg s.c. eller i.m.) og hydrokortison (dose 50–100 mg i.v.) lett tilgjengelig.

    Medikamentfeber

    Vanlig ved høydose cytarabin og feberen følges vanligvis også av økt CRP uten at det er infeksjon med i bildet. Begge deler normaliseres når kuren er ferdig. Kan også ledsages av mild dermatitt. Frysninger og feber kan også sees ved asparaginase.

    Hjerte

    Antracycliner (doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxantron) kan gi en subakutt kardiotoksisitet med hjertesvikt som klinisk manifestasjon. Den kan komme under behandling, men også flere år etter avsluttet behandling. Risikoen for slik påvirkning er relatert til total mengde av alle gitte doser (kumulativ effekt). Hos barn bør den kumulative dose av doxorubicin/daunorubicin helst ikke overstige 400 mg/m2. For mitoxantron og idarubicin ganger man dosen med 5 for å få «dauno-ekvivalenter» til beregning av kumulativ dose.

    Barn som får slike medikamenter, bør følges regelmessig med ekkokardiografi (ejeksjonsfraksjon og/eller forkortningsfraksjon), og dersom man får holdepunkter for hjerteaffeksjon, må det vurderes å bytte medikament, ev. seponere all videre antracyklinterapi. Barn som har vært behandlet med slike medikamenter, bør følges opp med kardiologisk vurdering også etter puberteten.

    Lunger

    Hos barn er det sjelden at cytostatika gir lungekomplikasjoner. Viktigst er bleomycin, som kan gi lungefibrose. Pasienter som får bleomycin bør følges med lungefysiologiske undersøkelser før hver kur (vitalkapasitet, PEF), og dersom verdiene faller, bør en vurdere å endre medikament. Ved anestesi hos pasienter som har brukt bleomycin, bør en helst bruke romluft, og unngå høye oksygenkonsentrasjoner (over 40 %). Dette er meget viktig for pasienter som har fått bleomycin kort tid før anestesien.

    Lungeinfeksjoner grunnet nedsatt immunforsvar (bakterielle pneumonier, pneumocystis, mycoplasma, sopp og virus) er langt vanligere enn cytostatikabivirkninger som årsak til akutte respirasjonssymptomer.

    Mage-tarm-kanalen

    Vanligste bivirkning er mucositt, ofte med ulcerasjoner i form av stomatitt, glossitt, øsofagitt samt intestinale lesjoner. Dette kan skyldes en toksisk skade på slimhinner, men kan forverres av samtidig infeksjon med bakterier, sopp og virus. God tannhygiene med bruk av svamp eller supermyk tannbørste er viktig for å redusere plagene i munnhulen.

    Uttalt mucositt med samtidig nøytropeni kan gi alvorlige intestinale infeksjoner med utvikling av perforasjoner og abscesser.

    Obstipasjon er en vanlig bivirkning av vinkristin og vinblastin. Aktiv kvalmebehandling med serotoninantagonister vil også kunne gi obstipasjon. Jevnlig tilskudd av laktulose (10–20 ml/dag) eller Movicol® under og etter slike kurer kan motvirke/forebygge obstipasjon.

    Cytostatika kan også gi diare. Daglig tilskudd av yoghurt/Biola vil til en viss grad forebygge og lette disse plagene (men skal ikke gis ved grav nøytropeni pga. uavklart patogenisitet av melkesyrebakterier i den situasjonen). Ved mistanke eller påvisning av toksinproduserende Clostridium difficile bør det gis metronidazol per os (dose 7,5 mg/kg x 3).

    Dyspepsi/ulcus ventriculi sees også, oftest i perioder med steroidbehandling. Tidlig behandling er viktig (omeprazol eller ranitidin p.o el. i.v.).

    Lever

    Toksisk effekt på lever kan vise seg ved transaminasestigning eller kolestase. Transaminase-stigning kan være en vanlig problemstilling ved vedlikeholdsbehandling av ALL med metotrexat og 6-merkaptopurin.

    Transaminasestigning med bevart syntesefunksjon indiserer nesten aldri seponering eller dosereduksjon av cytostatika.

    Nyrer og urinveier

    Cisplatin er det mest nefrotoksiske medikamentet og skal derfor kun gis i forbindelse med adekvate hydreringsregimer. Det er meget viktig å unngå andre nefrotoksiske medikamenter til pasienter som får Cisplatin. Dette gjelder først og fremst aminoglykosider, men også vancomycin og amphotericin B. Det anbefales for aminoglykosider å være restriktiv i 3–6 md. etter avsluttet cisplatin-behandling. Hvis nefrotoksiske medikamenter må gis i livstruende situasjoner, skal serumkonsentrasjoner samt nyrefunksjon overvåkes nøye.

    Pasienter som får sterke cytostatikakurer, spesielt med cisplatin, carboplatin, ifosfamid, cyklofosfamid har ofte økt tap av magnesium og kalium i urinen under kuren og i flere måneder etterpå. Det er viktig å følge serumverdiene av disse elektrolytter og substituere ved lave verdier. Pasienter som får disse medikamenter bør få magnesium-tabletter som forebyggende behandling, dose 0,15 mmol/kg 2 ganger daglig.

    (1 Magnesium tyggetablett på 120 mg inneholder 5 mmol Mg).

    Hypomagnesemi kan gi tetani, muskelsvakhet og takykardi. Intravenøs behandling av symptomatisk hypomagnesemi: 0,15 mmol/kg MgSO4, gis over 15 minutt under EKG- og blodtrykksovervåking. For å fylle depoter bør pasienten få 0,5 mmol/kg/dag som kan gis i infusjonsløsning som går over mange timer, eller per os.

    Nyreskade kan forekomme som komplikasjon til høydose metotreksat/folinsyre behandling. Adekvat intravenøs hydrering, alkalisering av urinen og måling av serumkonsentrasjoner av metotreksat må utføres ved doser som brukes ved ALL og osteosarkom. Ved forsinket utskillelse gis økt mengde folinsyre og intravenøs hydrering opprettholdes til konsentrasjonen er nede (doser: se NOPHO ALL-protokoll). Ved svært forsinket utskillelse ledsaget av nedsatt urinproduksjon kan man gi carboxypeptidase (Voraxaze®) som gir en enzymatisk nedbrytning av metotreksat.

    Cyklofosfamid og ifosfamid kan gi steril hemorrhagisk cystitt. Slike blødninger kan bli livstruende. Dette kan forebygges ved god hydrering og ved samtidig å gi stoffet mesna (Uromitexan®) som vil inaktivere den metabolitten som er blæretoksisk. Mesna gis i doser som er ekvivalente med cyklofosfamid- eller ifosfamid-dosen. Effekten kontolleres ved stix på røde blodlegemer i urinen. Videre må pasientens væskebalanse og nyrefunksjon følges. Ved mikroskopisk hematuri økes mesna-dosen. Hvis økende hematuri avbrytes behandlingen, og pasienten får kraftig hydrering, ev. kontinuerlig blæreskylling hvis koageldannelse.

    Nervesystemet

    Vinkaalkaloider, særlig vinkristin og vindesin, kan gi en delvis kumulativ nevrotoksisitet, som kan være så alvorlig at behandlingen må seponeres eller utsettes. De kliniske manifestasjoner er perifer polynevritt, ptose, paralytisk ileus og blærelammelse. Disse er vanligvis reversible ved seponering. Paresene er  symmetriske og selv om de kan vare lenge, er de vanligvis reversible ved seponering.

    Cisplatin kan gi hørselstap i diskantområdet.

    Vinkaalkaloider kan en sjelden gang gi både vestibular og auditiv skade på 8. hjernenerve med partiell eller total døvhet samt balanseproblemer som følge. Manifestasjonen kan være forbigående eller permanente.

    Ifosfamid kan gi encefalopati, muligens pga. akkumulasjon av metabolitten kloroacetaldehyd. Tilstanden er som regel reversibel, men dødsfall er rapportert. Pasienter med redusert nyre- og leverfunksjon synes å være spesielt utsatt. Symptomene varierer fra treghet, letargi, amnesi og somnolens, ev. forvirringstilstander og hallusinasjoner, til ataksi, kramper og koma. Symptomene ledsages av EEG-forandringer. Behandles med metylenblått i.v. Dose til voksne: 50 mg x 3, til barn 1–2 mg/kg x 3 i.v./p.o.

    Øyne

    Vinkristin kan hemme øyets bevegelse pga. hjernenervelammelse. Brenning og tørrhet i øyet kan sees etter behandling med metotreksat. Drypping med fortynnet folinsyre i øynene første døgn etter kur kan forsøkes som profylakse.

    Doxorubicin kan gi tåreflod, og høydose cytarabin gir konjunktivitt som forebygges og eventuelt behandles med prednisilon (Ultracortenol®) øyedråper i 5–7 dager i forbindelse med kur.

    Endokrinologi

    Diabetes mellitus kan utløses av steroidkurer og av asparaginase. Oftest kortvarig og reversibel, men pasienten kan bli insulinbehandlingstrengende over lengre perioder. Pasienter på disse medikamenter må følges mhp. glukosuri.

    Litteratur

    1. Kapittelet om bivirkninger i boka: Olav Dahl, Gustav Lehne, Ingebjørg Baksaas, Stein Kvaløy, Thoralf Christofferesen: Medikamentell kreftbehandling. Cytostatikaboken 7.utgave 2009. Utgitt av Farmakologisk institutt, Universitetet i Oslo. Det er tilpasset praksis innen barnekreftbehandling. Link: www.cytostatikaboken.moses.no/index.php
    2. Castellas MC et al. Infusion reactions to systemic chemotherapy. http://www.uptodate.com/contents/infusion-reactions-to-systemic-chemotherapy
    3. Antineoplastic agents. http://proxy.helsebiblioteket.no/login?url=http://www.medicinescomplete.com/mc/ahfs/current/tofc-10-00.htm
      Det henvises videre til større lærebøker i pediatrisk onkologi, f.eks. Pizzo & Poplack: Principles and practice of pediatric oncology. J.B. Lippincott Company, Philadelphia.
    (/pediatriveiledere?key=151245&menuitemkeylev1=6747&menuitemkeylev2=6557)