Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2806
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-600-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 31.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger
For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi kreves:
  • Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG fargning.
  • Væskestrømcytometrisk undersøkelse av beinmarg, alternativt cytokjemisk farging.
  • Hos pasienter der man vurderer å gi AML-rettet behandling (både intensiv induksjonsbehandling men også leukemi-stabiliserende kjemoterapi) kreves i tillegg:
  • Cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller
  • Molekylærgenetisk undersøkelser av leukemicellene
  • Denne integrerte diagnostikken krever nært samarbeid mellom kliniker og laboratorium med spesialkompetanse, og vurderingene skal derfor skje ved universitetsklinikk eller i samarbeid med universitetssykehus.

    Definisjon

    Det generelle kriteriet for diagnosen AML er minst 20 % myeloblaster blant totalt antall kjerneholdige celler i beinmargen. Det er 5 unntak der diagnosen kan stilles uten at kravet om 20 % blaster må oppfylles; dette er ved de genetiske avvikene t(8;21) (q22;q22), t(16;16) (p13.1;q22), inv(16) (p13.1q22), t(15;17) (q22;q12) (akutt promyelocytleukemi) og i to spesielle tilfeller der man har overvekt i margen av erytroide forstadier (Se Tabell 1) (1).

    Morfologisk vurdering i May-Grünwald-Giemsa farget beinmargsutstryk

    Det eneste entydige morfologiske funn for å skille AML og akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) ved mikroskopi av May-Grünwald-Giemsa (MGG) farget beinmargsutstryk er påvisning av Auer-staver i cytoplasma; dette finnes bare ved AML men kun hos et mindretall av pasientene. Akutt erytroleukemi ble tidligere inndelt i to undergrupper. Denne inndelingen er nå forlatt i revidert utgave av WHO klassifikasjonen. Tabell 1 angir diagnose når kjerneholdige erytrocytforstadier utgjør minst 50 % av kjerneholdige beinmargceller (tilpasset fra Aber og medarbeidere (1)).

    Tabell 1. Morfologisk diagnostikk når andel kjerneholdige erytrocytforstadier utgjør mer enn 50 % av kjerneholdige beinmargsceller (grå markering indikerer at kravet om minst 20 % blaster av alle kjerneholdige celler ikke kreves oppfylt).

    Diagnose (WHO-2016)

    Kjerne-holdige røde

    Blaster av alle kjerne-holdige

    Tidligere cellegift-terapi

    WHO genetisk endring*

    Myelo-dysplasi relaterte endringer

    Terapi-relatert myeloid neoplasi**

    ≥ 50 %

    Ingen krav

    Ja

    Ingen krav

    Ingen krav

    AML with recurrent genetic abnormality

    ≥ 50 %

    ≥ 20 %

    Nei

    Ja

    Ingen krav

    AML with myelodysplasia-related changes

    ≥ 50 %

    ≥ 20 %

    Nei

    Nei

    Minst 50 % dysplastiske celler i 2 linjer

    AML, NOS

    (ikke-erytroid

    subtype)

    ≥ 50 %

    ≥ 20 %

    Nei

    Nei

    Nei; oppfyller ikke kravene ovenfor

    MDS

    ≥ 50 %

    <20 % av ikke-

    erytroide celler

    Nei

    Nei

    Ingen krav

    AML NOS, acute erytroid leukemia

    (pure erythroid type)

    > 80 % umodne

    erytroide for-stadier men

    ≥ 30 % pro-erytroblaster

    < 20 %

    Nei

    Nei

    Ingen krav

    * Tilfeller av AML med t(8;21) (q22;q22); Runx1-RUNX1T1, t(16;16) (p13.1;q22), inv(16) (p13.1q22);CBFB-MYH11 eller APL med t(15;17) (q22;q12) påvises i sjeldne tilfeller og blir da avgjørende for klassifiseringen.
    ** WHO 2016 angitt Terapi-relatert myeloid neoplasi som en ny hovedgruppe. Morfologisk sett kan de undergrupperes i terapirelatert myelodysplastisk syndrom (t-MDS), MDS/myeloproliferativ neoplasi (t-MDS/MPN) og AML (t-AML). De har likevel skilt terapi-relatert myeloid neoplasi ut som en egen hovedgruppe som inkluderer alle disse tre undergruppene.

    Beinmargsbiopsi er sjelden nødvendig for å stille diagnosen AML, men det er helt nødvendig når man ikke får aspirert beinmarg på grunn av fibrose eller svært høy cellularitet. Dersom man mistenker erytroleukemi må man utelukke vitamin B12 og folatmangel. Diagnosen akutt megakaryoblast-leukemi krever immunfenotyping.

    Cytokjemiske og biokjemiske undersøkelser av AML cellene

    Disse undersøkelsene er stort sett erstattet av immunfenotyping. Diamin-benzidin peroxydase (DAB) farging er et supplement til MGG fargning; et alternativ er farging med Sudansvart. Esterasefarging kan være nyttig for diagnosen monocytt-myelomonocytt AML.

    Immunfenotyping av AML celler med væskestrømcytometri

    Flowcytometri benyttes til å avgjøre blastenes linjetilhørighet og differensieringsgrad; det regnes som en rutinediagnostikk hos alle AML pasienter. Diagnosen akutt megakaryoblastleukemi krever immunfenotyping med væskestrømcytometri og/eller immunhistokjemi (CD61 og/eller CD41 positive blaster). Denne undergruppen kan ofte ha fibrose i margen, slik at man ikke får adekvat aspirat og diagnosen må baseres på funn ved biopsi og flowcytometri.

    Tabell 2. Immunfenotyping for diagnose av AML (13)

    Differensiering

    Markører

    Prekursorceller

    CD34, CD117, HLA-DR (CD38, CD123 og/eller CD133 kan også inkluderes som stamcellemarkører men er ikke avgjørende for diagnose).

    Granulocytt

    CD65, cytoplasmatisk myeloperoksidase (cMPO)

    Celler som er differensiert i retning granulocytter kan i varierende grad beholde uttrykk av CD13 og CD33.

    CD11b og CD15 kan være nyttig mens CD16 bare er uttrykt på modne granulocytter.

    Fravær av MPO men med andre myeloide markører skiller AML med minimal differensiering fra AML uten modning.

    Monocytt

    CD14, CD36, CD34. Celler med monocytoid differensiering vil ofte ha bevart uttrykk av CD13 og CD33. Analyse av CD64 og CD11b kan gi tilleggsinformasjon spesielt for promonocytter

    Megakaryocytt

    CD41 (glykoprotein IIb/IIIa), CD42 (glykoprotein 1b), CD61 (glykoprotein IIIa)

    Erytroide markører

    CD36, CD235a (glykophorin A)


    Akutt udifferensiert leukemi (AUL) og akutt leukemi med blandet fenotype (mixed phenotype acute leukemia, MPAL)

    En sjelden gang uttrykker blastene ingen linjemarkører (akutt udifferensiert leukemi, AUL), eller de uttrykker samtidig markører som vanligvis regnes som linjespesifikke for myeloide og T/B lymfoide celler, eller de har flere subpopulasjoner som uttrykker ulik linjetilhørighet (mixed phenotype acute leukemia, MPAL). Disse klassifiseres i undergruppen akutte leukemier med usikker linjetilhørighet (Tabell 3) og bør sannsynligvis ha induksjonsbehandling som ved ALL (1;15–17). Noen pasienter med MPAL har t(9;22) (q34.1;q11.2) eller BCR-ABL1 translokasjonen; fordi det for dette genetiske avviket finnes målrettet behandling bør man alltid ved MPAL undersøke for dette avviket.

    Diagnosen MPAL kan være vanskelig, ytterligere detaljer gis også i European Group for the Immunological Classification of Leukaemias (EGIL klassifikasjonen) (18).

    Tabell 3. Akutt leukemi med usikker linjetilhørighet; Acute undiffentiated leukemia (AUL) eller Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) (1)

    DIAGNOSTISKE KRAV som må oppfylles for å angi mer enn en linje-tilhørighet for en enkelt blastpopulasjon

    Myeloid
    (i) Myeloperoksydase (flowcytometri, histokjemi, cytokjemi); eller
    (ii) monocytdifferensiering definert som minst to av følgende: Ikke-spesifikk esterase, CDC11c, CD14, CD64 eller lysozym

    T celle linje
    (i) Cytoplasmatisk CD3 (flowcytometri med antistoff mot CD3 epsilon kjeden); eller
    (ii) Overflateuttrykk av CD3 (sjelden)

    B celle linje
    (i) Sterkt uttrykt CD19 og i tillegg sterkt uttrykk av minst en av følgende tre markører: CD79a, cytoplasmatisk CD22, CD10;
    eller
    (ii) Svakt uttrykk av CD19 og sterkt uttrykk av minst 2 av CD79a, cytoplasmatisk CD22, CD10

    KLASSIFISERING

    Akutt udifferensiert leukemi (AUL): Ofte uttrykk av HLA-DR, CD34 og/eller CD38 (inntil en membranmarkør uttrykt for hver linje, men ikke uttrykk av myeloperoksydase, cytoplasmatisk CD3 eller B-celle markører som cCD22, cCD79a eller sterkt uttrykt CD19)

    MPAL med t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 og ikke tidligere kjent KML. Som regel en dobbelt-positiv blastpopulasjon

    MPAL med t(v;11q23.3); KMT2A rearrangert; ofte en myeloid og en lymfoid cellepopulasjon men kan også ha dobbeltpositiv enkeltpopulasjon.

    MPAL: B/myeloid, NOS (ofte to subpopulasjoner)

    MPAL: T/myeloid, NOS (ofte dobbelt-positiv blastpopulasjon)

    MPAL, ikke ellers klassifisert


    Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser

    De genetiske analysene benyttes for prognostiske vurderinger, men de er avgjørende for diagnosen i de tilfellene der man fraviker det diagnostiske kravet om minst 20 % myeloblaster i beinmargen inv(16); t(16;16), t(8;21), t(15;17). Man bør hos alle pasienter sikre seg den genetiske diagnostikk som kreves for HOVONs risikoklassifisering, se også eget kapittel Genetisk diagnostikk, avsnitt "Hvilke analyser kan/bør utføres".

    Ved karyotyping påvises kromosomforandringer (det vil si samme forandring i to eller flere mitoser fra beinmargceller) hos vel halvparten av pasientene med AML. Visse cytogenetiske forandringer er assosiert med spesielle morfologiske forandringer. Inversjon av kromosom 16, inv(16)(p13.1q22), eller translokasjon mellom kromosom 16p og 16q, t(16;16) (p13.1;q22), ses ved myelomonocyttleukemi med samtidig eosinofili i beinmargen. Molekylærgenetisk finner man her fusjonsgenet CBF beta/MYH11. En del pasienter med AML med modning har translokasjonen t(8;21)(q22;q22) som gir fusjonsgenet RUNX1-RUNX1T1, også kalt AML1-ETO. Hos disse pasientene ses ofte en tydelig oppklaring i Golgi-sonen i MGG-preparat av beinmargsutstryk. Ved APL finner man hos de fleste pasienter translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) som gir fusjonsgenet PML-RARA (se eget kapittel Klassifikasjon, diagnostikk og prognosevurdering ved akutt promyelocytleukemi (APL)).

    Annen diagnostikk

    Bildediagnostikk er bare unntaksvis av betydning ved AML. Ved mistanke om leukemi utenfor beinmarg/blod er CT eller MR undersøkelser aktuelle; påviste lesjoner bør undersøkes cytologisk/histologisk og genetisk. CNS-manifestasjoner er svært uvanlig på diagnosetidspunktet, men kan forkomme seinere i forløpet spesielt ved monocytt/monoblast varianter av AML. Pasienter med CNS- symptomer skal derfor spinalpunkteres, men først når det ikke lenger er sirkulerende blaster i blodet. Det utføres da MGG-fargning av cytospinpreparat samt væskestrømcytometri av spinalvæsken.

    Tabell 4.  Klassifisering av akutte leukemier; Akutt myelogen leukemi (AML) og akutt leukemi med usikker linjetilhørighet. WHO 2016 (1).

    Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities

    AML with t(8;21)(q22;q22.1); RUNX-RUNX1T1

    AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

    APL with PML-RARA

    AML with t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

    AML with t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

    AML with inv(3)(q21.3;q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

    AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1                                                                                                                                           

    AML with mutated NPM1

    AML with biallelic mutations of CEBPA

    Provisional entity: AML with BCR-ABL1

    Provisional entity: AML with mutated RUNX1

    Acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes

    Therapy-related myeloid neoplasms

    Acute myeloid leukaemia, not otherwise specified (NOS)

    AML with minimal differentiation

    AML without maturation

    AML with maturation

    Acute myelomonocytic leukaemia

    Acute monoblastic and monocytic leukemia

    Acute erytroid leukaemia - Pure erythroid type

    Acute megakaryoblastic leukemia

    Acute basophilic leukaemia

    Acute panmyelosis with myelofibrosis

    Myeloid sarcoma

    Myeloid proliferations related to Down syndrome

    Transient abnormal myelopoiesis

    Myeloid leukaemia associated with Down syndrome

    Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms

    Acute leukemias of ambiguous lineage (se også tabell 5)

    Acute undifferentiated leukemia (AUL)

    Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with t(9;22); BCR-ABL1

    MPAL with t(v;11q23.3); KMT2A rearraged

    MPAL, B/myeloid, NOS

    MPAL, T/myeloid, NOS