Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at kreftpasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til behandling er startet. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasient­rettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2‑2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen.

I Pakkeforløp for KLL, myelomatose og Akutt leukemi/høyrisiko MDS er det utarbeidet følgende forløpstider (kalenderdager)

Pakkeforløp for kreft finnes på Helsedirektoratets nettsider og er også publisert som web­versjon og i trykt utgave. Se www.helsedirektoratet.no.

Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløpene og om kriterier for henvisning til Pakkeforløp for kreft. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no.

For pasienter med blodkreft men som ikke har eget pakkeforløp skal de ulike forløpstidene basere seg på medisinskfaglig vurdering i hvert enkelt tilfelle.

Diagnostisk prøvetaking bør om mulig gjøres tidlig i arbeidsuken (mandag til torsdag) slik at prøven kan nå laboratoriet før helg. Prøven bør om mulig tas før behandlingstart. Hvis dette ikke er mulig, og utsettelse av prøvetaking innebærer helserisiko for pasienten, må det forsøkes sikret diagnostisk materiale fra ubehandlet pasient til supplerende undersøkelser (immunfenotyping, cytogenetikk, molekylærpatologi) ved vitalfrysing med kryoproteksjon, evt fiksering før behandlingstart. Hvis mulighet for vitalfrysing mangler, oppbevares ufikserte prøver som må sendes ved romtemperatur inntil første arbeidsdag. Lufttørkede, ufikserte utstryk/rullepreparat er holdbare i mange dager. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt; spesielt gjelder dette prøver som tas på fredag og/eller hvor prøvesvaret haster.

Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses om på rekvisisjonen:

• Pasientdata, prøvetidspunkt, innleggelsesstatus, kjønn, rekvirent med navn og direkte telefonnummer / bemannet vakttelefon
• Type prøvemateriale
• Tentativ diagnose
• Hensikt med undersøkelsen: diagnostisk prøve, oppfølging, mistanke om hematologisk malignitet eller residiv
• Kort sykehistorie, langvarig medikamentell behandling, mistanke om tidligere kreftsykdom, evt annen eksponering som kan være relevant
• Kliniske data: perifere blodverdier, % blaster i blod, organ infiltrasjon
• Informer alltid om kjent smittefare: Hepatittvirus, HIV

Ved rekvirering av genetiske analyser:

• Behandling: kurativt siktemål? Behandling etter forskningsprotokoll?
• Hvilke andre genetiske analyser er rekvirert ved andre laboratorier?
• Ved oppfølgning: hvilke genetiske avvik som forelå tidligere
• Etter allogen stamcelletransplantasjon: hvilke genetiske avvik som forelå tidligere, donors kjønn.
• Dersom andre undersøkelser bekrefter eller endrer diagnosen bør laboratoriet informeres.

Klargjør før prøvetaking av blod og beinmarg prøverør/beholder med riktig antikoagulans/​transportmedium/fikseringsvæske for:

• immunfenotyping: heparin(beinmarg), evt EDTA
• cytogenetikk: heparinisert prøve, evt i transportmedium
• molekylær patologi: EDTA eller heparin i transportmedium. For RNA baserte analyser (translokasjoner) ved HUS må PAX rør benyttes. Disse fås ved henvendelse til avdelingen.

Perifert blod

Bruk EDTA-blod til utstryk, immunfenotyping og genetiske undersøkelser med PCR. For cytogenetisk analyse benyttes heparin.

7 mL blod sikrer vanligvis nok materiale. Ved lave celletall bør man øke prøvevolumet. Ved akutt leukemi bør det om mulig vitalfryses separererte celler med DMSO for senere supplerende undersøkelser.

Beinmargsaspirat

Klargjør først prøverør og sprøyter fylt med riktig antikoagulans til ønskede prøver.

Til morfologi: Bruk fettfrie objektglass. Legg en liten dråpe blod/beinmarg på den ene enden av glasset. Man bør forsikre seg om at beinmargselementer er inkludert. Enkelte ganger kan det hjelpe å skylle ut sprøyten i EDTA for man aspirerer. Dette kan hindre at aspiratet klumper seg før utstryket lages.

Dra glasset til å lage utstryket (slepet utstryksglass) mot dråpen i en vinkel på 30 grader til det berører blod/ beinmargsdråpen. Blodet vil spre seg bak utstryksglasset ved hjelp av kapillar­kraft, og man bør la det spre seg utover i glassets fulle bredde. Dra utstryksglasset lett og raskt nedover glasset slik at det dannes en fin hale. Lufttørk utstryket. Merk glasset med pasientens fulle navn.

Fiksering med metanol er å anbefale ved forsendelse. Utstryk til cytogenetiske analyser sendes ufiksert.

Til immunfenotyping og cytogenetikk: heparin (5000 IE/mL uten konserveringsmiddel) tilsatt sprøyten før aspirasjon (minimum 500 IE/mL aspirat).

Prøvevolum: 1–3 mL til hvert laboratorium (avhengig av leukocyttall og problemstilling). Antikoagulert prøve overføres til transportmedium (McCoy eller RPMI tilsendt fra laboratoriet).

Første aspirat har minst blodtilblandling og bør prioriteres for den viktigste analysen.

Beinmargsbiopsi

Beinmargsbiopsi bør være minst 1.5 cm lang, helst 2 cm, og fikseres snarest i formalin (4 %) eller i en zinkholdig fikseringsvæske (B+ væske). Unngå å klemme vevet ved biopsitaking. Biopsien fjernes fra nålen ved å føre sonden inn mot stikkretningen. Rullepreparater bør lages og kan brukes til FISH dersom det er dry tap. Kontakt lokalt patologilaboratorium for opplys­ninger om hvilken fiksering de foretrekker. Det er ønskelig at det sendes 2 ufargede +bein­margsutstryk sammen med benmargsbiopsien til patologilaboratoriet.

Det er viktig med tynne snitt (4 μm) for å oppnå best mulig morfologi. Som standard farges 3 snitt hvorav ett med hematoxylin/eosin, ett med Giemsa og ett med Gomori (sølvbasert farging av retikulinfibere).

Hvis flowcytometriske analyser ikke utføres, komplementeres morfologisk vurdering ofte med immunhistokjemiske farginger. Antistoffpanel er avhengig av morfologiske funn og kliniske opplysninger.

Ved dry tap kan en del av biopsien også holdes ufiksert for å lage en cellesuspensjon til flow­cytometri og cytogenetikk. Hvis slik undersøkelse ønskes, må det på forhånd avtales. Slike biopsier legges i Ringer’s væske og sendes umiddelbart til laboratoriet.

Lymfeknutebiopsi

En biopsi bør vare så representativ som mulig. Ikke ta ut vev for diagnose kun fordi det er enklere å fjerne enn mer utbredt vevsaffeksjon på et vanskeligere tilgjengelig sted. Ta i stedet den biopsien som mest sannsynlig inneholder den mistenkte tumor. Ved generell perifer glandelsvulst er lyskebiopsi minst egnet for histologisk diagnostikk fordi lymfeknutene her oftere har reaktive forandringer enn i andre lokalisasjoner.

Ved mistanke om sykdom hvor flowcytometriske- og/eller genetiske undersøkelser er avgjø­rende (f.eks. lymfoblastisk lymfom/Burkitt lymfom), og det ikke er tumorceller i blod eller beinmarg, bør ferskt, ufiksert vev sendes direkte til et patologilaboratorium med spesial­kompetanse innenfor hemato-onkologisk diagnostikk. Laboratoriet kan så fordele og videresende materialet til relevante undersøkelser.

Annet materiale

Spinalvæske, ascites, BAL og finnålsaspirat: Antikoagulans unødvendig, volum er avhengig av celletall (minst 1 mL). Bør analyseres innen 8 timer; rask celledød. Ved mistanke om CNS-affeksjon kan cytospinpreparater av spinalvæske farget med MGG og bedømt av erfaren hematolog gi diagnose. Preparatene kan evt. brukes til immuncytokjemi. Ved lave celletall (celletall <20 x 10⁶/l) kan cytospinpreparater av cellesediment fra forsiktig sentrifugert spinalvæske (40 g, 5 min) være nyttig.

Forsendelse av prøver

Alt vev som kan nå laboratoriet samme dag, med unntak av beinmargsbiopsier, bør fortrinnsvis sendes ufiksert.

Vevsbiter legges i avkjølt Ringers væske i en mindre beholder, evt. kan benyttes fysiologisk salt­vann eller annet transportmedium etter avtale med laboratoriet. Dersom materialet ikke forventes å nå fram til laboratoriet innen 30 minutter, bør beholderen med prøven holdes avkjølt på isbiter i egnet beholder (f.eks. termosflaske). NB! Tørris må ikke brukes. Maksimal transporttid 24 timer.

Dersom det er usikkert om en biopsi når laboratoriet i tide, er det hensiktsmessig å sikre noe av materialet for histologisk (innbefattet immunhistologisk) undersøkelse ved at deler av biopsien fikseres på 4 % bufret formaldehyd. Dersom ikke annet er mulig, kan hele biopsien sendes laboratoriet på 4 % bufret formaldehyd. I så tilfelle, bør kirurgen dele opp vevet i tynne skiver (ikke tykkere enn 3 mm) på langs for å sikre god fiksering.

Prøver sendes på raskeste måte (f.eks. med Postens Over Natten-service).

For prøvehåndtering og forsendelse av prøver for genetiske analyser se avsnittet "Prøvebehandling/transport" under kapittel Genetisk diagnostikk.

I Norge vurderes utstryk fra blod og beinmarg vanligvis av kliniker, oftest spesialist i hemat­ologi. Diagnosen må kvalitetssikres ved vurdering ved sykehus med tilstrekkelig kompetanse (universitetssykehus og sykehus med spesialist i hematologi). Differensialtelling av beinmarg bør optimalt omfatte 500 kjerneholdige celler ved problemstilling hvor nøyaktige andeler er bestemmende for diagnose eller klassifikasjon. Det vises ellers til spesial­littera­tur (Swerdlow et al., 2017).

Vurderes av patolog med erfaring i hematopatologi. Se spesiallitteratur (Swerdlow et al., 2017).

Hensikten med genetisk analyse ved malign blodsykdom er å undersøke forekomst av og karak­terisere genetiske avvik i den maligne klon. Påvisning av kreftspesifikke avvik kan bidra til å skille malign fra benign tilstand, og bidra til å klassifisere neoplasien etter WHOs retningslinjer for diagnostikk (Swerdlow et al., 2017).

Mutasjonsstatus er assosiert med forventet behandlingsrespons og prognose og kan også påvirke valg av behandling. Påvist genetisk endring kan i mange tilfeller benyttes for vurdering av behandlingsrespons og minimal restsykdom (MRD). Ved mistanke om residiv kan genetisk analyse benyttes for å skille et residiv fra en behandlingsrelatert leukemi.

Undersøkelse for alle synlige kromosomale avvik kan gjøres ved bruk av G-båndsanalyse.

Målrettet undersøkelse på definerte avvik kan gjøres ved hjelp av fluorescens in situ hybridi­sering (FISH) eller ved PCR- baserte teknikker. PCR er rask og sensitiv (≥1x10–4). FISH derimot har lavere sensitivitet: 5–15 % avhengig av probe. FISH er mer anvendbar i tilfeller hvor samme gen kan inngå i flere ulike translokasjoner, eller hvor det er uvanlige bruddpunkt.

Mutasjoner i enkeltgener undersøkes med PCR. Hovedsakelig benyttes DNA, men analysen kan også utføres på RNA.

Deteksjon av tap eller tillegg av genmateriale og tap av heterozygositet kan gjøres med DNA matriser. Måling av genekspresjonsstatus i enkeltgener eller i hele transkriptomet kan gjøres ved hjelp av ekspresjonsmatriser. Disse matrisebaserte analysene inngår pt. ikke i noe diagnostisk tilbud i Norge.

Hver av de ulike klassene innen hematologiske maligniteter har sine spesifikke genetiske avvik. Det er derfor essensielt at det gis kortfattede kliniske opplysninger med klar problemstilling og dersom tentativ diagnose endres etter svar fra andre undersøkelser, bør dette videreformidles.

Bruken av genetiske analyser ved prognosesetting og behandlingsplanlegging ved maligne blodsykdommer er i meget rask utvikling, og dette handlingsprogrammet gir ikke komplett informasjon. Behovet for flere og mer kompliserte analyser og korte responstider er økende og kostnadskrevende.

Hvor skal prøven sendes

For genetiske analyser som beskrives i handlingsprogrammet: se tabell 3.1.

Laboratoriene har flere analyser i sitt tilbud enn det som fremkommer av tabellen og det henvises for fullstendig analyseoversikt og oppdaterte adresser til www.genetikkportalen.no. Her vil en også finne oversikt over andre aktuelle genetiske analyser som utføres i Norge.

Prøvebehandling/transport

For diagnostiske prøver bør prøven tas før behandlingen starter.

Cytogenetisk analyse (G-bånd og FISH) krever levende celler. Prøven må derfor alltid oppbe­vares ved romtemperatur; mellom 16–22 °C (unngå temperaturer under 4 °C og over 30 °C). Spesielle forbehold må tas på vinterstid for å unngå nedkjøling (isolasjon). Dersom transport­firma benyttes, må de gjøres oppmerksom på dette. Kortest mulig transporttid direkte til laboratoriet er nødvendig, maks 2 døgn. mRNA for RNA-basert diagnostikk er ustabilt og bør være på laboratoriet innen 24 timer. Ved HUS benyttes spesialrør (PAX) som stabiliserer RNA slik at den kan oppbevares inntil 72 timer i romtemperatur.

DNA-basert diagnostikk krever ikke viable celler. DNA er mer stabilt og tåler lenger transport­tid.

Laboratoriene som utfører disse analysene har stengt i helgen og på helligdager. Cytogenetisk analyse krever dyrkning av celler og bør derfor tas mandag-torsdag. Med mindre annet er avtalt vil prøver som mottas fredag bli dyrket over helg, noe som ofte medfører færre meta­faser som kan analyseres. Prøver for RNA-basert diagnostikk bør også tas mandag-torsdag dersom prøven må transporteres over lengre avstand, evt benytte spesialrør (PAX). Dersom behandling må påbegynnes utenfor åpningstiden bør det tas representative prøver før oppstart. Disse bør oppbevares i romtemperatur inntil de oversendes til laboratoriet. Hvis spesielle genetiske avvik kan utelukkes med FISH, vil dette kunne utføres på beinmargsutstryk.

Presis og korrekt merking av alle glass, rekvisisjon og forsendelsespapirer er viktig. Anfør om prøvesvaret haster. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt, spesielt gjelder dette prøver som tas på fredag/før helligdager eller i tilfeller hvor prøvesvaret haster.

Prøvemateriale

For de fleste maligne sykdommer omfattet i dette handlingsprogrammet er det ønskelig med beinmargsmateriale, primært aspirat. Ved akutte leukemier kan perifert blod benyttes dersom det er påvist over 10 % blaster. Ved kroniske tilstander kan blod benyttes dersom aspirat er vanskelig å gjennomføre. Blod foretrekkes ved KLL. For MRD undersøkelser er det spesielt ønskelig med beinmarg, unntatt ved KML. Spinalvæske, ascites og finnålsaspirat ved mistanke om infiltrasjon i aktuelt organ kan også benyttes. Ved dry tap kan beinmargsbiopsi benyttes.

Problemstillinger for genetiske analyser

Normalt bør alltid blod- eller beinmargsutstryk vurderes før rekvirering for klarest mulig problemstilling. Dersom diagnose er usikker ved forsendelse må informasjon videre­formidles til laboratoriet ved endringer eller bekreftelse av diagnose.

G-båndsanalyse benyttes for screening etter alle mulige kromosomale avvik. Metoden er tid­krevende og har begrenset sensitivitet. Den maligne klon må utgjøre så stor andel i prøve­materialet at den oppdages i minst 2–3 celler ved analyse av 20 metafaser.

Målrettet undersøkelse etter spesifikke genetiske avvik gjøres enten med bruk av FISH eller PCR. PCR er mest sensitiv. FISH har en fordel fordi et gen kan ha flere translokasjons­partnere, eller bruddstedet i genet kan variere mellom pasienter. Tap og tillegg av genområder eller kromosomer kan påvises med FISH.

For å benytte målrettet genetisk analyse for monitorering av behandlingsrespons (minimal restsykdom, MRD) må det foreligge et kjent avvik. Indikasjon for slik analyse foreligger dersom resultatet kan få praktisk konsekvens for behandlingen av pasienten, eller dersom under­søkelsen gjøres som ledd i en vitenskapelig undersøkelse. Det er stor forskjell i sensitivitet mellom de ulike genetiske metodene.

• Genetisk diagnostikk er indisert ved berettiget mistanke om akutt og kronisk leukemi, MDS, MPN og myelomatose (Haferlach et al., 2007).

Hvilke analyser kan/bør utføres

B-linje-ALL

Pasienter ≤45 år i NOPHO protokoll (vil endres ila 2018 ved oppstart av ALLtogether):

Analysen kan utføres på beinmarg, blod kan benyttes ved >30 % blaster

G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser. Ved avvikende funn bør minst 10 metafaser analyseres (Hastings et al., 2013).

Målrettet analyse ved FISH eller RT-PCR: t(9;22) / BCR-ABL1, t(12;21) / ETV6-RUNX1, t(1;19) / TCF3-PBX1, dic(9;20), 11q23 / KMT2A (MLL) rearrangement, ic21amp.

Dersom RT-PCR er benyttet for KMT2A og ingen andre kromosomale rearrangement er påvist, bør FISH mot KMT2A utføres (nær 200 ulike KMT2A rearrangement er beskrevet og RT-PCR assayene er kun mot de vanligste).

Kopitallsanalyse anbefales dersom avvik ikke påvises ved de andre analysene, eller det er behov for verifikasjon av mistenkte ubalanserte avvik.

Hypodiploiditet måles ved flowcytometri og ved kopitallsanalyse.

Farmakogenetikk: Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotyping av minimum G460A og A719G (EDTA blod, St. Olav, Avd for medisinsk genetikk, Medisinsk Genetisk laboratorium).

Pasienter ≥45 år:

G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser.

Målrettet analyse: t(9;22) / BCR-ABL1, 11q23 / KMT2A (MLL) rearrangement.

Dersom RT-PCR er benyttet for KMT2A og ingen andre kromosomale rearrangement er påvist, bør FISH mot KMT2A utføres (nær 200 ulike KMT2A rearrangement er beskrevet og RT-PCR assayene er kun mot de vanligste).

Burkitt lymfom

Analysen bør utføres på beinmarg evt lymfeknute

G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser (Hastings et al., 2013).

Målrettet analyse: 8q24 / MYC rearrangement

KLL

Analysen kan utføres på blod.

Ved diagnose:

• PCR: IGVH mutasjonsstatus
• Før behandling eller ved progresjon:
• G-båndsanalyse
• FISH minst 200 interfaser: del(17p13) / TP53
• Evt. del(11q22), del(6q), del(13q14.3) og trisomi 12
• PCR: TP53 (ekson 4–10) mutasjonsstatus
• del17p/TP53 bør gjentas ved hver behandlingslinje.

MDS

• Analysen bør utføres på beinmarg.
• G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser (Hastings et al., 2013).
• Målrettet analyse: Dersom det ikke er 20 analyserbare metafaser av brukbar kvalitet, alternativt interfase FISH undersøkelse for -5/5q / EGR1, -7/7q /D7S486, +8 og del(20q) / D20S108, i(17q / TP53), 3q26 / EVI rearrangement
• Dersom ringsideroblaster: sekvensering av SF3B1 ekson 14–15 (Arber et al., 2016)
• MDS med isolert del(5q): sekvensering av TP53 mutasjon ekson 4–10 (Arber et al., 2016)
• Alle pasienter med MDS og KMML som er aktuelle for allogen stamcelletransplatasjon bør få utført neste generasjons sekvensering (NGS), myeloid panel (dvs. dypsekvensering ved hjelpe av TruSightMyeloid Sekvenserings panel)

AML

• Analysen kan utføres på beinmarg, blod kan benyttes ved >30 % blaster.
• G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser (Hastings et al., 2013).
• Ved normal karyotype eller mislykket analyse bør målrettet analyse utføres på: t(15;17) / PML-RARA, t(8;21) / RUNX1-RUNX1T1, inv(16) / CBFB, t(9;22) / BCR-ABL1, 11q23 / KMT2A (MLL) rearrangement, 3q26 / MECOM (EVI) rearrangement, 5q- / EGR1, 7q-/-7 /D7S486, t(6;9) / DEK-NUP214, se tabell nedenfor.

Genpanel vil kunne benyttes der det er tilstrekkelig med deteksjon av 5 % av cellepopulasjonen og calling algoritmene klarer å identifisere mutasjonen. Denne analysen er kun tilgjengelig ved OUS-LMP.

For FLT3-ITD: semikvantiativ endepunkts PCR stoppet i eksponentiell fase separert på kapilær­elektroforese. Ved påvist ITD beregnes ratio ut fra anbefaling fra ELN: areal under kurvene for FLT3-ITD (summert ved flere topper) over FLT3-normal allel. Det må gjøres oppmerksom på at HOVON beregner FLT3 ratio som areal FLT3-ITD (hovedtopp) / FLT3-ITD+FLT3-normal.

APL-mistanke: t(15;17) / PML-RARA, evt andre 17q21 / RARA rearrangement med RT-PCR. FISH kan benyttes dersom RNA ikke foreligger. MRD ved real time RT-PCR.

AML t(8;21): KIT ekson 8 med sekvensering og ekson 17 mutasjoner med sekvensering eller allelspesifikk analyse.

KML

Beinmarg sendes til cytogenetisk analyse («G-banding», karyotypering) og blod sendes til molekylær genetisk analyse (RT-PCR).

Cytogenetisk analyse bør utføres på beinmarg, men blod kan benyttes dersom >10 % blaster.

G-båndsanalyse ved diagnose: minst 3 celler med translokasjon som involverer kromosom 9q34 og 22q11, men helst 20 metafaser for å undersøke for klonale evolusjon (Hastings et al., 2013).

BCR-ABL1 fusjon skal verifiseres med målrettet analyse. RT-PCR basert analyse bør benyttes for å identifisere hvorvidt e13a2/e14a2 eller andre alternative transkript foreligger. Dette resultatet vil være av betydning for valg av analyse for å måle respons av behandling. FISH vil være aktuelt der vanlig t(9;22) ikke foreligger eller fusjon ikke er påvist med RT-PCR men kliniske symptomer stemmer med KML.

MPN (Polycytemia vera, Essensiell trombocytose, Primær Myelofibrose, Kronisk nøytrofil leukemi)

JAK2V617F mutasjon med allelspesifikk metode. Dersom negativ, vurderes mutasjonsanalyse for CALR (exon 9) og MPL W515L/K ved essensiell trombocytose og primær myelofibrose samt JAK2 ekson 12 ved polycytemia vera. Dersom de tre førstnevnte markørene er negative ved mistanke om primær myelofibrose, kan påvisning av andre hyppig forekommende mutasjoner (f.eks. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) støtte at det foreligger klonal sykdom (Arber et al., 2016).

For JAK2V617F er det anbefalt å ha en analytisk sensitivitet på minimum 1 %, men testen må ikke være for sensitiv da svært lave JAK2V617F mutasjon er funnet i friske individer (<0,1 %) (Lippert et al., 2009; Wang et al., 2008).

(Blod kan benyttes.)

For risikostratifisering ved primær myelofibrose: G-båndsanalyse. Sekvensering av ASXL1, EZH2, SRSF2 eller IDH1/2 kan vurderes.

Kronisk nøytrofil leukemi:

CSF3R T618I mutasjon eller annen aktiverende mutasjon av CSF3R (Arber et al., 2016).

Systemisk mastocytose

PCR: KITD816Vmutasjon med allelspesifikk metode med minimum 0,1 % sensitivitet (blod eller benmarg)

Myeloide og lymfoide neoplasmer assosiert med eosinofili

FISH/RT-PCR: PDGFRB, PDGFRA, FGFR1 rearrangement, PCM1-JAK2-fusjon (Arber et al., 2016) (analysen bør utføres på beinmarg)

MDS/MPN

JMML omtales ikke.

Det kreves fravær av BCR-ABL1 fusjonstranskript, rearrangering av PDGFRA/-B eller FGFR1 og PCM1-JAK2 (Arber et al., 2016).

Ved MDS/MPN med ringsideroblaster og trombocytose kreves fravær av (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) og del(5q). Det er da aktuelt å undersøke på SFRB1 mutasjon (Arber et al., 2016) og for mutasjon i JAK2 V617F, CALR eller MPL genene.

Dersom man ikke kan stille en sikker diagnose ved mistanke om KMML/aKML med tradisjo­nelle metoder (inkludert morfologi, flowcytometri og cytogenetikk), kan påvisning av de hyppigst assosierte mutasjonene støtte diagnosen (inkludert hhv. TET2, SRSF2, ASXL1 og SETBP1, samt SETBP1 og ETNK1) (Arber et al., 2016).

Myelomatose

Analysen bør utføres på CD138 celler isolert fra heparin-beinmarg. Standard oppsett tilstrek­kelig for prognose og evt behandlingsvalg: FISH t(4;14)/IGH-FGFR3/MMSET, t(11;14)/ IGH-CCND1, del17p13/TP53. Se kapittel 8.7 Cytogenetikk. (St. Olav, Avdeling for patologi og medisinsk genetikk).

Hårcelleleukemi

Analysen bør utføres på benmarg.

BRAF V600E (kun indisert dersom man ikke kommer i mål immunfenotyping og morfologi)

Svarrapport

Rapporten skal inneholde følgende (Hastings et al., 2013):

• Hvilke analyser som er utført og resultatene på disse.
• Ved G-båndsanalyse skrives karyotype i henhold til ISCN nomenklatur 2016 (McGowan-Jordan et al., 2016).
• Antall celler som er analysert
• Ved sekvensering skrives sekvensvarianter ihht HGVS nomenklatur (15.11) (http://varnomen.hgvs.org/)
• Kort beskrivelse av klinisk relevante funn.
• Forhold mellom de enkelte funn og den kliniske problemstilling, evt andre mulig diagnoser (Heim et al., 2015).
• Ved normale resultater ved FISH/PCR analyse må deteksjonsgrense bemerkes (Bustin et al., 2010).
• Eventuelle begrensinger ved analysen eller nødvendige tilleggsanalyser bør bemerkes.
• Dersom det foreligger informasjon om forventet behandlingsrespons eller prognose bør dette også kommenteres, gjerne med prognosegruppe ihht til det gjeldende handlings­program.

Hensikten med immunfenotyping ved leukemi og lymfom er å identifisere de(n) neoplastiske celletype(r). Mengde, linjetilhørighet og modningsnivå skal bestemmes, i tillegg til eventuelle unormale fenotyper som kan brukes til vurdering av minimal residual sykdom (MRD).

Det er essensielt at det gis kortfattede kliniske opplysninger med klar problemstilling slik at laboratoriet kan avgjøre hva som skal gjøres. Oppgi/rekvirer også leukocyttallet.

Prøvebehandling/transport

Immunfenotyping krever levende celler; prøven må derfor alltid oppbevares ved romtemperatur; mellom 16–22 °C (unngå temperaturer under 4 °C og over 30 °C). Kortest mulig transporttid direkte til laboratoriet er viktig. Presis og korrekt merking av alle glass, rekvisisjon og forsendelsespapirer er viktig. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt.

Prøvemateriale

Vanligvis blod og/eller beinmargsmateriale. Ved akutt leukemi er beinmargsaspirat å fore­trekke, men ved betydelig andel blaster i blod (ca >10 %) kan dette anvendes. Finnålsaspirat, spinalvæske, ascites ved mistanke om infiltrasjon i aktuelt organ.

Perifert blod: Antikoagulans; EDTA, (citrat går også), 3 mL vanligvis nok. Bør analyseres innen 2 døgn.

Beinmargsaspirat: Antikoagulans; heparin (5000 IE/mL uten konserveringsmiddel) tilsatt sprøyten før aspirasjon (min 500 IE/mL aspirat) eller citrat. Bør analyseres raskest mulig, helst innen 1 døgn. (Spesielt AML celler forringes betydelig i løpet av første døgn).
Prøvevolum: 1–3 mL (avhengig av leukocyttall og problemstilling).

Spinalvæske: Antikoagulans unødvendig, volum er avhengig av celletall (minst 1 mL). Celledød skjer meget raskt (>90 % etter 1 time). Spinalvæsken bør tilsettes stabiliserende transport­medium ved prøvetaking (for spesialmedium; kontakt laboratorium).

Ascites: BAL og finnålsaspirat: Antikoagulans; som for spinalvæske.

Biopsier: Antikoagulans unødvendig. Tilsettes 1 mL isoton saltvann.

Problemstillinger for immunfenotyping

Meningsfylte resultater fra immunfenotyping forutsetter en klar problemstilling. Et utstryk bør normalt alltid være vurdert før immunfenotyping, med mindre indikasjonen er sterk. Immunfenotyping er indisert ved (Bene et al., 2011; Davis et al., 2007):

Klar indikasjon:

• Utredning av akutt leukemi
• Mistanke om CNS-affeksjon ved akutt leukemi
• Utredning av kronisk lymfoproliferativ lidelse
• Utredning av lymfom
• Mistanke om paroksysmal nokturnal hemoglobinuri (perifert blod)
• MRD ved ALL.

Immunfenotyping kan være nyttig:

Diagnosen vil i disse tilfellene ofte baseres på andre kriterier enn immunfenotyping, og under­søkelsen bør da utgå når den ikke er diagnostisk nødvendig. Behandlende lege bør vurdere i hvert enkelt tilfelle om immunfenotyping er indisert.

• Mistanke om blastkrise ved KML; diagnosen blastkrise stilles uten immunfenotyping, men etter at diagnosen eventuelt er stilt kan det utføres immunfenotyping for å avgjøre om det er en myeloid eller lymfatisk blastkrise.
• Kvantitering av CD34+ celler i perifert blod ved diagnose av myelofibrose og myelodysplasi dersom man mener dette er avgjørende for den prognostiske vurderingen. Ellers har immun­fenotyping ingen plass ved kontroll av myelofibrose og myelodysplasi.
• Myelomatose; kun ved tvil om diagnosen
• Mistanke om Richters transformasjon, ellers har immunfenotyping ingen plass ved kontroll av KLL
• Diagnose av KMML
• Diagnose av KML (ikke nødvendig ved typiske funn ellers)
• MDS
• MRD ved AML etter 2. konsolideringskur og før allogen stamcelletransplantasjon

Resultater

Linjetilhørighet kan en sjelden gang være vanskelig å bestemme da det ikke finnes helt spesi­fikke markører. Det henvises til gjeldende WHO klassifikasjon for kriterier for tilkjenning av linjetilhørighet og også for modning. Det er viktig å vite at andel «blaster» ved immunfeno­typing ikke nødvendigvis vil være identisk med blaster observert ved mikroskopi.

Mengden av en populasjon angis som prosent av viable leukocytter eller som andel av alle viable kjerneholdige celler. Vær oppmerksom på at grad av blodtilblanding vil influere resultatet av immunfenotyping sammenliknet med utstryk (med mindre man bruker materiale fra samme uttrekk til begge undersøkelsene).

Populasjoners immunfenotypiske normalitet vurderes ut fra om de har aberrant ekspresjon av linjemarkører de normalt ikke skal ha (f.eks. CD7 på myeloide celler), eller om de har for lite/for mye av en markør (f.eks. for mye CD10 på B precursor celler), eller om de uttrykker markører som normalt ikke skal være til stede samtidig (f.eks. CD10++ og CD20 på B celler).

Rapport:

Den immunfenotypiske rapport bør blant annet inneholde (Bene et al., 2011; Davis et al., 2007):

• Hva som er analysert
• Celletetthet og kvaliteten (viabilitet) av materialet
• Hvilke populasjoner som er vurdert og % andelen av abnormale
• Med hvilke markører og intensiteten av disse:
• Positiv, negativ og delvis positiv i forhold til en intern negativ populasjon
• Sterkt, normalt, svakt, heterogent i forhold til normalpopulasjonen
• Antigen som kan bli nyttige til eventuell MRD nevnes
• De viktigste funnene oppsummeres og en eventuell konklusjon gis
• WHO-basert klassifikasjon skal tilstrebes. Evt. avvik fra gjeldende WHO-klassifikasjon bør bemerkes.

ALL

Leukemispesifikke markører med immunfenotypisk eller molekylærgenetisk metode ved dia­gnose­tidspunkt benyttes til å bestemme MRD markør. B-ALL brukes vanligvis flowcytometri, og ved T-ALL PCR av T-celle reseptor. Dersom man ikke finner MRD markør ved anbefalt metode, brukes alternativ metode (PCR for B-ALL og væskestrømcytometri for T-ALL). MRD vurderes som negativ ved verdier mindre enn 10^–3 (<0,1 % leukemiceller) for flow og mindre enn 10^–4 ved PCR.

Beinmargsaspirat benyttes. For Flow cytometri lyseres røde blodceller og for kvantivativ PCR isoleres mononukleære celler. Se NOPHO ALL-2008 MRD-flow and MRD-PCR guidelines.

Kontroll etter dag 29 og dag 80–100 etter oppstart av behandling. Hos eldre kan man tilpasse individuelt, men man vil vanligvis nøye seg med MRD dag 29, dag 79 og etter 12 måneder.

Hos MRD-negative høyrisk pasienter med donor som ikke transplanteres, bør MRD måles hver 3. måned det første året etter avsluttet konsolidering

Ved mistanke om residiv bør det sendes ny prøve til flow cytometri og genetisk analyse. Målet med genetisk analyse er å kunne skille mellom residiv og behandlingsrelatert leukemi, samt ved residiv undersøke for genetisk evolusjon. Alle genetiske analyser utført ved diagnose er derfor ikke nødvendig.

AML

Leukemispesifikke markører med immunfenotypisk (flow-MRD) eller molekylærgenetisk metode ved diagnosetidspunkt benyttes til å bestemme MRD markør. Genetisk MRD ved AML er ansett som sandard hos pasienter med APL og pasienter med NPM1 mutasjon. Hvordan flow-MRD skal benyttes hos pasienter uten NPM1 eller APL er fortsatt ikke avklart, men flere studier indikerer at flow MRD kan benyttes til å vurdere indikasjon for allogen stamcelle­transplantsjon, spesielt hos pasienter med intermediær risiko.

MRD anbefales nå rutinemessig i følgende situasjoner:

1. Ved APL: behandlingsrespons måles ved PML-RARA ved kvantitativ RT-PCR etter 3. kur for lavrisk og 2 uker etter avsluttet konsolidering ved høyrisk. For høyrisk utføres MRD også hver 3. måned i 2 år etter avsluttet behandling.
2. pm1 mutasjon uten andre mutasjoner: kvantitativ PCR etter kur, så videre hver 6. uke i 2 år
3. Hos pasienter med core binding factor leukemi, hver 6. uke i 2år
4. Flow-MRD etter kur nr 2 og før allogen stamcelletransplantasjon som en uavhengig prognostisk markør.

Funn som indikerer suboptimal respons/ residivskal alltid verifiseres med ny prøve til flow cytometri og genetisk analyse.

KML

Behandlingsrespons måles både ved cytogenetisk (beinmarg) og molekylær genetisk (blod) analyse.

Cytogenetisk analyse: G-banding av minimum 20 metafaser. Kontroll utføres etter 3. og 6. måneder. behandling, senere hver 6. måned til stabil CCgR er oppnådd, deretter årlig til stabil MMR. Dersom stabil MMR, behøves ikke cytogenetisk undersøkelse såframt ikke den molekylære monitoreringen viser tegn til tap av respons. Analysen bør utføres på beinmarg. Dersom BCR-ABL1 fusjonen skyldes ett kryptisk rearrangement bør kontrollanalysene utføres med FISH utfra FISH mønster påvist i diagnoseprøven.

Molekylær genetisk analyse: Fusjonstranskriptet påvist ved diagnose bestemmer hvilket assay som benyttes for kvantitativ RT-PCR. Ved alternative transkript: se tabell 3.1 for hvilket labora­torium som tilbyr analysen.

Da testens sensitivitet bestemmes utfra kopitallet av referansegenet bør det foreligge minst 10 000 ABL kopier eller 24 000 GUS kopier per replikat. Testens sensitivitet bør fremgå av svaret. Svaret bør beregnes ut fra summen av verdiene og besvares i internasjonal standard og respons kurve bør være tilgjengelig (Cross et al., 2015).

Kontroll utføres hver 3. måned til stabil MMR, deretter hver 6. måned. Ved «advarsel» bør ABL1 mutasjonsanalyse utføres. Ved seponering månedlig de første 6 måneder, hver 2. måned de neste 6 og deretter hver 3. måned. Ved rebehandling kontrolleres de hver 3. måned.

Myelomatose

Per i dag er det uklart hvorledes MRD-analyser bør brukes i praksis. MRD ved flow eller sekvensering som et relevant endepunkt i kliniske studier. I vanlig klinisk praksis utenom studier er det imidlertid fullgodt per i dag å bruke de tradisjonelle responskriteriene.

Etter allogen stamcelletransplantasjon

Analysen bør utføres på beinmarg.

Transplantasjon etter BCR-ABL1 positiv akutt lymfatisk leukemi som ikke behandles med imatinib, måles BCR/ABL i blod hver 3.–4. uke og i marg hver 6.–8. uke det første året.

Andre maligniteter monitoreres med kimerisme undersøkelse.

(ved Folkehelseinstituttet, Område for rettsmedisinske fag og Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland sykehus). Laboratoriet må ha mottatt prøve fra donor og pasient før transplantasjon.

For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi (AML) kreves:

• Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG farging.
• Flowcytometrisk undersøkelse av beinmarg, alternativt cytokjemisk farging.
• For diagnosen akutt promyelocyttleukemi kreves funn at translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) eller funksjonsprodukt PML-RARα påvises.

Hos pasienter der man vurderer å gi AML rettet behandling (både intensiv induksjonsbehandling men også leukemi-stabiliserende kjemoterapi) kreves:

• Cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller
• Molekylærgenetisk undersøkelser av leukemicellene.
• Hos pasienter der intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon anbefales NGS-analyse av myeloide fokusgener (myeloid panel)
• AML diagnostikk skal skje ved eller i samarbeid med universitetssykehus.
• Man benytter European Leukemia Nets som grunnlag for den prognostiske vurderingen av pasienter med AML.
• For alle pasienter som er kandidat for intensiv kjemoterapibehandling bør pasient, deres søsken og foreldre vevstypes (evidensgrad D).

Man tilrår følgende for intensiv induksjonsbehandling:

• Ved induksjonsbehandling hos pasienter opp til 65 år skal gis daunorubicin ≥60 mg/m²/d. Anbefalingen er daunorubicin 90 mg/m² daglig i 3 dager eller idarubicin 12 mg/m² daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m² kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn (evidensgrad A).
• Induksjonsbehandling hos pasienter i alderen 66-80 år etter individuell vurdering er daunorubicin 60 mg/m²/dag i 3 dager og cytarabin 200 mg/m²/dag i 7 døgn (evidensgrad A).
• Induksjonsbehandling bør startes så snart som mulig og senest 5 døgn etter at leukemi-diagnosen er stilt (evidensgrad C).
• Hos pasienter med FLT3 mutasjon anbefales tillegg av midostaurin fra dag 8 til 21 ved induksjonsbehandling, se under spesielle situasjoner for detaljer om konsolideringsbehandling og etter allogen stamcelletransplantasjon.

Pasienter i første remisjon tilbys konsolidering i samsvar med ett av følgende anbefalte regimer:

• Pasienter inntil 65 år kan behandles i samsvar med HOVON-SAKK protokoll som hos noen pasienter vil inkludere autolog stamcelletransplantasjon (evidensgrad B).
• Alternativt kan pasienter inntil 60 år behandles med høydose cytarabin 3 g/m² to ganger daglig dag 1, 3 og 5 i gjentatte kurer med om lag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer (evidensgrad B).
• Alternativt kan pasienter over 6065 år tilbys et regime med enten (i) en konsoli­deringskur basert på cytarabin intermediær dose; eller (ii) gjentatte kurer med lavdosert daunorubicin og subkutan cytarabin (evidensgrad B).
• For pasienter der man mener at ytterligere konsolideringsbehandling med intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantsjon ikke er aktuelt grunnet stor risiko for prosedyre-relatert død kan man gi azacytidine månedlig i ett år (evidensgrad C).

Allogen stamcelletransplantasjon (SCT) i CR1:

• Høy residivrisiko uten vesentlig komorbiditet: aktuelt med familie- (evidensgrad A) eller ubeslektet giver (evidensgrad B).
• Intermediær residivrisiko under 40 år: aktuelt med familiegiver (evidensgrad B). Med ubeslektet giver aktuelt ved genomisk HLA-A, B, C, DRB1, DQB1-identitiet (10/10 match) og lav risiko for prosedyrerelatert mortalitet (evidensgrad C).
• Intermediær residivrisiko 40 eller eldre år: kan være aktuelt med familie- eller 10/10 match ubeslektet giver, men nøye vurdering av gevinst vs risiko sammen med pasienten (evidensgrad C).

Analyse av Minimal residual disease (MRD, minimal restsykdom) kan forbedre risikovurderingen i forhold til om man skal tilby konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon:

• Foreløpig anbefales kun å bruke MRD analyse hos pasienter med NPM1 mutasjon tilskal brukes hos pasienter med har NPM1 mutasjon som eneste påviste genetiske avvik som konkret (evidensgrad C).
• MRD med immunfenotypisk (flow-MRD) er en sterk uavhengig prediktor for residiv etter allogen stamcelletransplantsjon og anbefales å undersøkes etter 2. induksjonskur og før allogen stamcelletransplantsjon (evidensgrad C).
• Flow-MRD anbefales foreløpig ikke å inkludere som egen prognostisk markør som indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med intermediær eller høy risiko AML.

Anbefalinger ved spesielle situasjonene:

• For pasienter med FLT3 positiv AML anbefales tillegg av midostaurin dag 8 til 21 ved konsoliderende behandling (evidensgrad B).
• For pasienter med FLT3 positiv AML som ikke behandles med allogen stamcelle­transplantsjon anbefales ett års vedlikeholdsbehandling med midostaurin (evidensgrad B).
• For pasienter med FLT3 positiv AML som behandles med allogen stamcelle­transplantasjon anbefales vedlokeholdsbehandling med sorafinib (evidensgrad B).
• Ved AML i svangerskapet skal behandling skje ved Regionsykehus (evidensgrad D).
• Ekstramedullær sykdom diagnostiseres og behandles i samsvar med generelle retningslinjer for AML behandling. Man kan vurdere lokal strålebehandling mot eventuell restlesjon (evidensgrad D).
• Hos pasienter med isolert ekstramedullær sykdom uten påvisbare genetiske avvik, tidligere MDS der man ikke kan tilordne til en risikogruppe etter ELN anbefales ikke allogen stamcelletransplantasjon, men kjemoterapi som konsoliderende behandling i CR1.
• CNS affeksjon: Man gir ikke rutinemessig profylakse, behandling skjer ved intratekal cytostatika; initialt cytarabin monoterapi og, ved utilfredsstillende respons, kombinasjonsbehandling (evidensgrad D).
• Hyperleukocytose: Intensiv induksjonsbehandling startes snarest mulig, leukaferese vurderes kun dersom man har symptomgivende leukostase. Hos pasienter som ikke skal ha intensiv kjemoterapi benyttes subcutan cytarabin som blastreduserende behandling (evidensgrad D).

Anbefalinger for behandling av primært refraktær sykdom og residiv av AML opp til 65–75 år:

• Alternativer for behandling av residiv under pågående behandling eller innen 9–12 måneder etter avsluttet behandling:
• Induksjonsbehandling med alternativt kombinasjonsregime av cytostatika (evidensgrad C). eller behandling med venetoclax/azacitidine (evidensgrad D).
• Alternativt kan vurderes allogen stamcelletransplantasjon uten at man har oppnådd komplett remisjon (evidensgrad C).
•  Allogen stamcelletransplantasjon som konsolidering etter oppnådd remisjon (evidensgrad A).
• Palliativ behandling (evidensgrad D).

Residiv mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling

• Induksjonsbehandling med anthracyklin/cytarabin (evidensgrad C)
• Venetoclax/azacitidin kan forsøkes ved manglendre respons etter induksjons­behandling og fortsatt indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (evidensgrad D)
• Allogen SCT som konsolidering ved oppnådd remisjon (evidensgrad B)
• Alternativt vurdere allogen stamcelletransplantasjon uten oppnådd remisjon (evidensgrad B).

Palliativ behandling (evidensgrad D).

Anbefaling, behandling av pasienter som ikke kan få intensiv terapi:

Alle pasienter skal ha behandling med transfusjoner og antibiotika. Azacitidine eller cytarabin kan benyttes som sykdom-stabiliserende terapi; azacitidin bør foretrekkes hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk og multilineær dysplasi. Decitabine kan være et alternativ for pasienter med høyrisiko karyotype eller TP53 mutasjon (evidensgrad C).

Anbefaling for den umiddelbare håndtering av pasienter med mistenkt APL:

• Alle norske sykehus skal ha all-trans-retin syre (Vesanoid/ATRA) tabletter tilgjengelig for umiddelbar bruk.
• Hos pasienter med akutt leukemi og der man ut fra klinisk bilde, morfologiske funn eller væskestrømcytometrisk undersøkelse mistenker APL, skal man umiddelbart starte med ATRA 45 mg/m² fordelt på to doser daglig. Pasientene skal snarest mulig overføres sykehus med tilstrekkelig kompetanse for endelig rask diagnostisk avklaring og eventuell start av APL behandling.
• Ved klinisk mistanke om APL kontinueres behandling med ATRA frem til mistanken er endelig avkreftet med genetiske analyser.
• Ved mistanke om APL gjøres genetisk utredning som for andre former for AML. Imidlertid må genetisk laboratorium varsles slik at svar på analyse av PML-RARA fusjonstranskript kan foreligge snarest mulig, det vil si innen et par dager.

Generelle retningslinjer for behandling av APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi transfusjoner av trombocytt- og fibrinogenkonsentrat for å holde trombocytter over 30-50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lenger er til stede (evidensgrad A).
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexametason 10 mg morgen og kveld (evidensgrad A).
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveies hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l (evidensgrad C)
• Pasienter med APL klassifiseres enten som lavrisiko-sykdom ved LPK <10 x 10⁹/l eller som høyrisikosykdom ved LPK på diagnosetidspunktet ≥ 10x10⁹/l (evidensgrad A).

Behandling av pasienter med lavrisiko APL:

• Pasienter med lavrisiko-sykdom behandles uansett alder med ATRA og ATO (evidensgrad A).
• Hos pasienter med lavrisikosykdom er det ikke aktuelt med vedlikeholds­behandling ut over 4 konsolideringskurer med ATRA og ATO. Det er kun anbefalt 1 MRD prøve som tas etter 3. konsolideringskur (evidensgrad B).

Behandling av pasienter med høyrisiko APL:

• Behandling av pasienter med høyrisikosykdom anbefales ATRA og ATO med tillegg av antracyclin (evidensgrad C).
• Pasienter med høyrisiko sykdom skal følges med MRD status i benmarg hver 3. måned i 1 år og hver 6. måneder i år 2 etter avsluttet behandling (evidensgrad A).

Behandling av APL tilbakefall:

• Pasienter under 70-75 år som etter primærbehandlingen opplever residiv (molekylærgenetisk eller morfologisk) bør få reinduksjon og påfølgende stamcelletransplantasjon (evidensgrad B).

Pasienter som etter induksjonsbehandlingen oppnår MRD negativ status, er kandidat for autolog stamcelletransplantasjon, mens pasienter som er vedvarende MRD positive bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon så sant det ikke foreligger kontraindikasjon (evidensgrad B).

Følgende definisjoner er nødvendige å kjenne til når man skal diagnostisere og behandle AML (Döhner et al., 2017).

Hematologisk AML tilbakefall: Blaster i beinmarg ≥5 %, eller igjen påvisbare blaster i perifert blod, eller ekstramedullær sykdom. Dersom man har blaster mellom 5 og 10 % i beinmargen må funnet verifiseres i kontrollprøve.

Induksjonskur: Intensiv kur gitt for å oppnå komplett remisjon.

Komplett remisjon (CR): Blaster i beinmarg <5 %, ingen blaster med Auer-staver og ingen blaster i perifert blod, ingen ekstramedullær sykdom, nøytrofile i perifert blod ≥1.0 x 10⁹/L, platetall i perifert blod ≥100 x 10⁹/L.

Komplett remisjon uten MRD: Komplett remisjon som definert ovenfor og i tillegg ikke påvist minimal rest-sykdom (MRD, minimal residual disease)

Komplett remisjon med ufullstendig/inkomplett rekonstitusjon (CRi). Oppfyller kriteriene for komplett remisjon bortsett fra at man har vedvarende nøytropeni i perifert blod <1.0 x 10⁹/L eller vedvarende trombocytopeni <100 x 10⁹/L.

Konsolideringskur: Intensiv kur gitt etter oppnådd komplett remisjon for å utrydde restsykdom.

Morfologisk AML-fri status: Blaster i beinmarg <5 %, ingen blaster med Auer-staver, ingen ekstramedullær sykdom (ingen krav til hematologisk rekonstitusjon).

MRD (minimal residual disease, minimal restsykdom): Sykdomsceller som bare kan påvises med svært følsomme metoder og som ikke kan påvises ved morfologiske undersøkelser.

Primært refraktær sykdom: Ingen komplett remisjon eller komplett remisjon med ufullstendig regenerasjon etter 2 sykluser med intensiv induksjonsbehandling.

Progredierende sykdom: Definisjonene er ikke allment akseptert, men de er foreslått av ELN og kan fungere som en rettesnor i forbindelse med AML-stabiliserende behandling:

• Beinmargskriterier: (i) >50 % økning av blaster i beinmarg og dersom <30 % blaster i utgangspunktet kreves en stigning svarende til minst 15 %; alternativt vedvarende blaster i beinmargen over 70 % i minst 3 måneder; og (ii) uten at man samtidig har dobling av nøytrofile eller stigning av blodplater til >50 x 10⁹/L. Eller:
• Kriterier i perifert blod aleine: >50 % økning av blaster konsentrasjon i perifert blod til >25 x 10⁹/L uten at dette skyldes differensieringssyndrom. Eller:
• Nytilkommen ekstramedullær sykdom.

Det diagnostiseres årlig om lag 150 nye tilfeller av akutt myelogene leukemi (AML) i Norge. Svært få av disse er barn, median alder ved diagnosetidspunktet er snaut 70 år og sykdommen er noe hyppigere hos menn enn hos kvinner (Döhner et al., 2017). Årsaken til AML hos den enkelte pasient er oftest ukjent (Döhner et al., 2017). Tidligere stråleterapi og cytostatikabehandling øker risikoen for AML gjennom deres genotoksiske effekter, og i disse tilfellene kan man ofte påvise bestemte genetiske avvik i AML cellene som indikerer en slik årsakssammenheng. En beskrivelse av det genomiske landskap ved AML og hvordan dette danner et grunnlag for klassifisering og prognosevurdering, er nylig publisert (Papaemmanuil et al., 2016). Man regner med at 10 til 15 % av pasientene har genetisk predisposisjon til AML. Grunnet forbedret diagnostikk med NGS-analyse av myeloide fokus gener fanges denne pasientkategorien opp i større grad enn tidligere.

I forhold til de behandlingsmessige konsekvenser kan AML inndeles i to hovedgrupper, akutt promyelocytleukemi (APL) og ikke-APL. APL har spesielle genetiske avvik og krever spesiell håndtering i forhold til andre AML typer. Så sant noe annet ikke er spesielt presisert bruker vi derfor i disse retningslinjene begrepet AML for ikke-APL variantene og omtaler disse sammen, mens APL omtales for seg i egne kapitler.

Man vil også presisere at de anbefalinger og retningslinjer som gis i denne gjennomgangen bare må oppfattes som veiledende i forhold til den individuelle vurdering som kreves for hver enkelt pasient.

Definisjon. Det generelle kriteriet for diagnosen AML er minst 20 % myeloblaster av totalt antall kjerneholdige celler i beinmargen. Det er 5 unntak der diagnosen kan stilles uten at kravet om 20 % blaster må oppfylles; dette er ved de genetiske avvikene t(8;21) (q22;q22), t(16;16) (p13.1;q22), inv(16) (p13.1q22), t(15;17) (q22;q12) (akutt promyelocytleukemi) og i to spesielle tilfeller der man har overvekt i margen av erytroide forstadier (se tabell 4.1) (Arber et al., 2016).

Morfologisk vurdering i May-Grünwald-Giemsa farget beinmargsutstryk. Det eneste entydige morfologiske funn for å skille AML og akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) ved mikroskopi av May-Grünwald-Giemsa (MGG) farget beinmargsutstryk er påvisning av Auer-staver i cytoplasma; dette finnes bare ved AML men kun hos et mindretall av pasientene. Akutt erytroleukemi ble tidligere inndelt i to undergrupper. Denne inndelingen er nå forlatt i revidert utgave av WHO-klassifikasjonen. Tabell 4.1 angir diagnose når kjerneholdige erytrocytforstadier utgjør minst 50 % av kjerneholdige beinmargceller (tilpasset fra Aber og medarbeidere (Arber et al., 2016)).

Tabell 4.1: Morfologisk diagnostikk

Morfologisk diagnostikk når andel kjerneholdige erytrocytforstadier utgjør mer enn 50 % av kjerneholdige beinmargsceller (grå markering indikerer at kravet om minst 20 % blaster av alle kjerneholdige celler ikke kreves oppfylt).

* Tilfeller av AML med t(8;21) (q22;q22); Runx1-RUNX1T1, t(16;16) (p13.1;q22), inv(16) (p13.1q22);CBFB-MYH11 eller APL med t(15;17) (q22;q12) påvises i sjeldne tilfeller og blir da avgjørende for klassifiseringen.

** WHO 2016 angitt Terapi-relatert myeloid neoplasi som en ny hovedgruppe. Morfologisk sett kan de under­grupperes i terapirelatert myelodysplastisk syndrom (t-MDS), MDS/myeloproliferativ neoplasi (t‑MDS/MPN) og AML (t-AML). De har likevel skilt terapi-relatert myeloid neoplasi ut som en egen hovedgruppe som inkluderer alle disse tre undergruppene.

Beinmargsbiopsi er sjelden nødvendig for å stille diagnosen AML, men det er helt nødvendig når man ikke får aspirert beinmarg på grunn av fibrose eller svært høy cellularitet. Dersom man mistenker erytroleukemi må man utelukke vitamin B12 og folatmangel. Diagnosen akutt megakaryoblast-leukemi krever immunfenotyping og som regel også benmargsbiopsi.

Cytokjemiske og biokjemiske undersøkelser av AML cellene. Disse undersøkelsene er stort sett erstattet av immunfenotyping. Diamin-benzidin peroxydase (DAB) farging er et supple­ment til MGG fargning; et alternativ er farging med Sudansvart. Esterasefarging kan være nyttig for diagnosen monocytt-myelomonocytt AML.

Immunfenotyping av AML celler med væskestrømcytometri. Flowcytometri benyttes til å avgjøre blastenes linjetilhørighet og differensieringsgrad; det regnes som en rutinediagnostikk hos alle AML-pasienter. Diagnosen akutt megakaryoblastleukemi krever immunfenotyping med væskestrømcytometri og/eller immunhistokjemi (CD61 og/eller CD41 positive blaster). Denne undergruppen kan ofte ha fibrose i margen, slik at man ikke får adekvat aspirat og diagnosen må baseres på funn ved biopsi og flowcytometri.

Tabell 4.2: Immunfenotyping for diagnose av AML (Döhner et al., 2017)

Akutt udifferensiert leukemi (AUL) og akutt leukemi med blandet fenotype (mixed pheno­type acute leukemia, MPAL). En sjelden gang uttrykker blastene ingen linjemarkører (akutt udifferensiert leukemi, AUL), eller de uttrykker sam­tidig markører som vanligvis regnes som linjespesifikke for myeloide og T/B lymfoide celler, eller de har flere subpopulasjoner som uttrykker ulik linje­tilhørig­het (mixed phenotype acute leukemia, MPAL). Disse klassifiseres i undergruppen akutte leukemier med usikker linjetilhørighet (tabell 4.3) og bør sannsynligvis ha induk­sjons­behandling som ved ALL (Arber et al., 2016; Charles et al., 2017; Wolach et al., 2015, 2017). Noen pasienter med MPAL har t(9;22) (q34.1;q11.2) eller BCR-ABL1 translokasjonen; fordi det for dette genetiske avviket finnes målrettet behandling bør man alltid ved MPAL undersøke for dette avviket.

Diagnosen MPAL kan være vanskelig, ytterligere detaljer gis også i European Group for the Immunological Classification of Leukaemias (EGIL-klassifikasjonen) (Pomerantz et al., 2016).

Tabell 4.3: Akutt leukemi med usikker linjetilhørighet

Acute undiffentiated leukemia (AUL) eller Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) (Arber et al., 2016)

Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser. De genetiske analysene benyttes for   prognostiske vurderinger, men de er avgjørende for diagnosen i de tilfellene der man fraviker det diagnostiske kravet om minst 20 % myeloblaster i beinmargen inv(16); t(16;16), t(8;21), t(15;17). Man bør hos alle pasienter sikre seg den genetiske diagnostikk som kreves for ELNs risikoklassifisering, se også kapittel 3 Diagnostikk.

Ved karyotyping påvises kromosomforandringer (det vil si samme forandring i to eller flere mitoser fra beinmargceller) hos vel halvparten av pasientene med AML. Visse cytogenetiske forandringer er assosiert med spesielle morfologiske forandringer. Inversjon av kromosom 16, inv(16)(p13.1q22), eller translokasjon mellom kromosom 16p og 16q, t(16;16) (p13.1;q22), ses ved myelomonocyttleukemi med samtidig eosinofili i beinmargen. Molekylærgenetisk finner man her fusjonsgenet CBF beta/MYH11. En del pasienter med AML med modning har trans­loka­sjonen t(8;21)(q22;q22) som gir fusjonsgenet RUNX1-RUNX1T1, også kalt AML1-ETO. Hos disse pasientene ses ofte en tydelig oppklaring i Golgi-sonen i MGG-preparat av beinmargs­utstryk. Ved APL finner man hos de fleste pasienter translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) som gir fusjonsgenet PML-RARA (se eget kapittel).

Molekylærgenetiske analyser, NGS-analyse av myeloide fokus gener (myeloid panel), gir tilleggsinformasjon ved normal karyotype og pasienter med andre påvisbare genetiske avvik. Så langt er det kun mutasjoner i gene for NPM1, FLT3, TP53, ASXL1, RUNX1 som påvirker prognose. Mutasjon i NPM1 og FLT3 fanges opp av standard diagnostikk, mens mutasjoner i TP53, ASXL1 og RUNX1 fanges opp av myeloid panel. Myeloid panel gir også informasjon om det kan foreligger kimbanemutasjon. Myeloid panel anbefales til alle pasienter som gjennom­går intensiv kjemoterapi og/eller er kandidat for allogen stamcelletransplantasjon.

Genetisk predisposisjon for AML

Man tror at ca. 10 til 15 % av pasienter har en genetisk predisposisjon for AML. NGS dia­gnos­tikk gjør at kimbanemutasjoner i større grad en tidligere identifiseres. AML med genetisk predisposisjon deles inn i følgende grupper.

1. Familiær AML uten andre kliniske manifestasjoner (eks CEBPAα mutasjon)
2. Familiær AML med sykdom i angre organer (eks GATA2 mutasjon)
3. Familiær AML med konstitusjonell trombocytopeni (eks. RUNX1 mutasjon, ANKRD26 mutasjons og ETV6 mutasjons)
4. Medfødte benargssviktsyndromer (eks. Fanconis anemi og telomersykdommer)
5. MECCOM syndrom

Ved mistanke om genetisk predisposisjon henvises pasienten/familien til genetisk utredning. For en detaljert oversikt over de forskjellige tilstandene vises til nordiske retningslinjer for diagnostikk og oppfølging.

Generelt anbefales at følgende familier/pasienter henvises genetisk utredning.

1. Familier/ personer med MDS eller AML yngre enn 50 år ved diagnose og andre kliniske manifestasjoner assosiert med arvelig tilstand.
2. Familier med to første eller andregradsslektninger med AML eller MDS, en yngre enn 50 år ved diagnose.
3. Familier med en person med AML eller MDS med en første eller andregradsslektninger med annen cancer, en yngre enn 50 år ved diagnose.
4. Første eller andregradsslektninger med MDS/AML eller vedvarende trombocytopeni eller andre kliniske manifestasjoner assosiert med hereditær AML.
5. Personer med AML eller MDS med påvist forandringer av kromosom 7 yngre enn 50 ved diagnose

Tabell 4.4 er en oversikt over anbefalt oppfølging av friske personer/pasienter med påvist genetisk predisposisjon til AML. Det kan være aktuelt å tilby allogen stamcelle transplantasjon allerede ved påvist klonal evolusjon før utvikling av MDS eller AML. Ved funn av ervervet muta­sjoner ved NGS analyse/ klonal evolusjon anbefales å henvise pasientene til transsplantasjons­senter for utredning av allogen stamcelletransplantsjon.

Tabell 4.4: Råd for oppfølging av pasienter med genetisk predisposisjon for MDS og AML, tilpasset fra nordiske retningslinjer

Annen diagnostikk. Bildediagnostikk er bare unntaksvis av betydning ved AML. Ved mistanke om leukemi utenfor beinmarg/blod er CT eller MR undersøkelser aktuelle; påviste lesjoner bør undersøkes cytologisk/histologisk og genetisk. Hos pasienter med myeloid sarkom kan det være aktuelt å følge pasienter med PET-CT for å senere å kunne evaluere respons etter behand­ling. CNS-manifestasjoner er svært uvanlig på diagnosetidspunktet, men kan forkomme seinere i forløpet spesielt ved monocytt/monoblast varianter av AML. Pasienter med CNS- symptomer skal derfor spinalpunkteres, men først når det ikke lenger er sirkulerende blaster i blodet. Det utføres da MGG-farging av cytospinpreparat samt væskestrømcytometri av spinal­væsken.

Anbefaling for diagnostikk av AML:

• For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi kreves:
  • Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG fargning.
  • Væskestrømcytometrisk undersøkelse av beinmarg, alternativt cytokjemisk farging.
• Hos pasienter der man vurderer å gi AML-rettet behandling (både intensiv induksjons­behandling men også leukemi-stabiliserende kjemoterapi) kreves i tillegg:
  • Cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller.
  • Molekylærgenetisk undersøkelser av leukemicellene inkludert NGS-analyse av myeloide fokus gener (myeloid panel).
• Denne integrerte diagnostikken krever nært samarbeid mellom kliniker og laboratorium med spesialkompetanse, og vurderingene skal derfor skje ved universitetsklinikk eller i samarbeid med universitetssykehus.

Tabell 4.5: Klassifisering av akutte leukemier

Akutt myelogen leukemi (AML) og akutt leukemi med usikker linjetilhørighet.

WHO 2016 (Arber et al., 2016).

Prognosen for den enkelte AML pasient avhenger av sykdommens karakteristika og pasient­relaterte faktorer som alder og komorbiditet (tabell 4.6 og vedlegg 1–4). I Norge benyttes risikostratifiseringen etter European Leukemia Net (ELN) der man vektlegger de genetiske avvik sammen med respons på første induksjonskur og grad av leukemisering. ELN har de tre risikonivåene god, intermediær og dårlig.

De genetiske avvikene inv(16)(p 13.1q22), t(16;16) (p 13.1;q22) og t(8;21)(q22;q22) er assosiert med en relativt god prognose; omlag 80 % av disse pasientene oppnår komplett remisjon og mindre enn 35 % får residiv etter kjemoterapi alene. Residivfrekvensen ved t(8;21) og leukocyttall over 20 x 10⁹/L på diagnosetidspunktet er imidlertid høyere. Av de molekylær-genetiske avvikene er intern tandemduplikasjon (ITD) i FLT3 genet assosiert med dårligere prognose mens mutasjon i NPM1- og biallelisk mutasjon i CEBPA-genet har også uavhengig prognostisk utsagnskraft og er assosiert med god prognose (for ytterligere informasjon, se tabell 4.6). Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon er vanligvis ikke aktuell hos pasienter med «gunstige» kromosomavvik av de typene som er beskrevet tidligere, fordi prognosen ved kjemoterapi alene er relativt god (Cornelissen et al., 2012; Döhner et al., 2017).

For pasienter i intermediær og ugunstig prognosegruppe skal man som hovedregel alltid overveie allogen stamcelletransplantasjon for pasienter inntil 70–75 år. Disse pasientene bør søkes til vurdering ved Norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. Nytte ved allogen stamcelletransplantasjon må alltid veies opp mot risiko for terapirelatert mortalitet Dette gjelder spesielt eldre pasienter med komorbiditet eller påviste genetiske avvik som predikerer svært dårlig overlevelse.

Tidligere benyttet man også risikostratifisering etter samarbeidsgruppen. I tillegg til cytogene­tiske og molekylærgenetiske endringer i leukemicellene er de kliniske parameterne leukocyttall og respons på første induksjonskur tatt med. I Norge er det enighet om at man ikke lenger benyt­ter denne prognosemodellen som grunnlag med tanke på indikasjonsstillingen for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon.

Anbefaling:

• Man benytter European Leukemia Nets klassifisering av AML-assosierte genetiske avvik som grunnlag for den prognostiske vurderingen av pasienter med AML.

Tabell 4.6: ELN-klassifiseringen av molekylærgenetiske og cytogenetiske avvik med prognostisk utsagnskraft ved AML (APL er utelatt) (Döhner et al., 2017)

* FLT3-ITD allel ratio er i ELN definret som FLT3-ITD/FLT3-WT.

Definering av behandlingsmål 

Når diagnosen AML er stilt må det for alle pasienter med alder inntil omlag 80 år tas stilling til om pasienten er tjent med intensiv induksjonsbehandling. For å oppnå komplett remisjon må man gi cytostatika med så høy doseintensitet at behandlings-relaterte komplikasjoner kan bli livstruende selv ved optimal oppfølging. Terapi-relatert morta­litet er med optimal støtteterapi under 5 % ved god utvelgelse av yngre pasientene. Diagnos­tikk og behandling av pasienter som gis induksjonsbehandling, skal derfor alltid skje ved hematologisk seksjon på regionsykehus eller velutstyrt sentralsykehus med egen seksjon for blodsykdommer, gode blodbankressurser, forsvarlig vaktkompetanse og adekvat intensivkapasitet. Eldre pasienter har mer komorbiditet, tåler behandlingen dårligere og sykdommen responderer ofte dårligere på behandling enn hos de yngre.

Praktisk gjennomføring av intensiv AML behandling

Behandlingen fører til 2–4 ukers bein­margsaplasi med livstruende granulocytopeni og trombocytopeni. Pasientene trenger regel­messig erytrocyttransfusjoner og profylaktiske blodplatetransfusjoner for å holde platetallet over 10 x 10⁹/L. De fleste vil trenge bredspektret intravenøs antibiotikabehandling, ofte også behandling mot mistenkt eller verifisert invasiv soppinfeksjon og total parenteral ernæring. Pasientene må derfor få lagt inn tunnelert sentralt venekateter helst før behandlingsstart.

Pasienter som ikke bør ha intensiv behandling

Hos enkelte pasienter står ikke risikoen forbundet med intensiv terapi i rimelig forhold til muligheten for å oppnå meningsfylt effekt av behandlingen. Dette kan være pasienter over 80 år eller yngre pasienter med andre alvorlige sykdommer. Man bør også være mer tilbakeholden hos eldre pasienter med AML der man av erfaring vet at man oftest ikke oppnår remisjon, for eksempel kompleks eller monosomal karyotype, AML sekundær til myelodysplastisk syndrom, kronisk myeloproliferativ neoplasi eller tidligere cytostatika/strålebehandling. Et alternativ for disse er ikke-intensiv behandling som sjelden gir komplett remisjon, men med et håp om en tidsbegrenset stabilisering og dermed akseptabel livskvalitet.

Fertilitet

Yngre pasienter kan fortsatt være fertile etter ordinær kjemoterapi. Stamcelletrans­plantasjon med myeloablativ forbehandling vil i de aller fleste tilfelle føre til infertilitet. For yngre pasienter og deres partnere bør man ta opp spørsmålet om nedfrysing av sæd, men dette må avveies i forhold til om det er medisinsk forsvarlig før behandling startes. Uttak, nedfrysing og bruk av nedfryst ovarialvev fra pasienter med nydiagnostisert AML eller etter oppnådd remisjon er en eksperimentell prosedyre som kan overveies hos yngre kvinner med bevart ovarialfunksjon og i komplett remisjon før myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon.

Støttebehandling

Kvalmeprofylakse og behandling gis i tråd med vanlige retningslinjer (Roila et al., 2016). For å unngå tumorlyse-syndrom gis rikelig væske (minimum 2–3 liter i.v. hvert døgn), og allopurinol 300 mg daglig under induksjonsbehandlingen. Rasburicase er sjelden indisert ved AML, men kan overveies ved høyt blasttall i beinmarg og/eller blod.

Kontroll av remisjonsstatus

Blodtellinger og beinmargsutstryk med tanke på remisjonsstatus gjøres før start av hver konsolideringskur og før kondisjoneringen for både autolog og allogen stamcelletransplantasjon.

Bakgrunn 

Flere randomiserte studier har vist at daunorubicin gitt i tre dager med dagsdoser 90 mg/m² kroppsoverflate gir høyere remisjonsfrekvens og bedre langtidsoverlevelse enn dagsdoser på 45 mg/m² når daunorubicin kombineres med cytarabin infusjon (Luskin et al., 2016). Dette er vist i flere studier for pasienter opp til 65 år, mens effekten av økte daunorubicindoser er langt dårligere dokumentert for pasienter over 65 år, og en studie viste ingen sikker gevinst av økt daunorubicindose for denne aldersgruppen (Lowenberg et al., 2009). En randomisert studie har vist ingen forskjell mellom dagsdoser 60 mg/m² og 90 mg/m², men disse pasientene fikk alle også neste kur som inneholdt daunorubicin 50 mg/m² i tre dager (Burnett et al., 2015b). En siste og mindre studie viste heller ingen forskjell mellom daunorubicin dagsdoser på 60 mg/m² og 80 mg/m², men også her inkluderte man antracyclin i konsolideringen (Vaezi et al., 2017).

En stor randomisert studie viste likeverdige resultater for daunorubicin i dagsdoser 90 mg/m² og idarubicin 12 mg/m² når begge medikamentene ble gitt i tre dager kombinert med cytarabin 200 mg/m²/døgn som infusjon i 7 dager (Lee et al., 2017). En annen studie gav ingen overbevi­sende holdepunkter for at økning av idarubicin 12 mg/m²/dag fra tre til fire dager gav bedre resultater i kombinasjon med cytarabin for pasienter i alderen 50–70 år (Pautas et al., 2010).

To større studier har undersøkt om forsinkelse av behandlingsstart påvirker prognosen. I den ene studien var mediantid fra diagnose til behandlingsstart 8 dager og man fant ingen effekt på prognosen (Bertoli et al., 2013), i den andre studien var mediantiden 4 dager fra diagnose til behandlings­start og man fant en dårligere overlevelse for pasienter under 60 år ved forsinket behandlings­start ut over 4 dager (Sekeres et al., 2009).

For behandling av pasienter med påvist FLT3-mutasjon vises til kapittel Behandlings hos pasienter med FLT3 positiv AML.

CPX-351 (Vyxeos liposomal) er en liposomal formulering av cytarabin og daunorubicin som er godkjent i behandling av terapirelatert myeloid neoplasi. I denne pasientgruppen har CPX-351 vist seg å gi en høyere andel pasienter som oppnår CR/CRi enn standard induksjonsbehandling. Grunnet akkumulasjon av liposomer i beinmarg gir CPX-351 noe høyere behandlingsrelatert mortalitet grunnet lengre aplasiperioder og større risiko for alvorlige bakterielle infeksjoner.

Etter vurdering av Vyxeos liposomal i Besluttningsforum den 26.01.20 ble det besluttet å ikke innføre Vyxeos liposomal til behandling av voksne personer med nylig diagnostisert, terapi­relatert akutt myelogen leukemi (t-AML) eller AML med myelodysplasirelaterte forandringer (AML-MRC).

Gjennomføring av induksjonsbehandling

Det tas beinmargsaspirat på mellom 14–28 dager etter start av behandlingen, tidspunkt er avhengig av protokoll, se under. Dersom det er over 15 % blaster i beinmargsutstryket må man gi ny cytostatikaterapi. De fleste vil i dag regne at en kur som inneholder høy/intermediær dose cytarabin er beste alternativ for pasienter som ikke går i komplett remisjon etter første induksjonskur. I en slik situasjon vil man tilrå følgende alternativer:

• Pågående HOVON-protokoll: Her er det krav om beinmargsprøve mellom dag 17 og 28, så eventuelt ukentlig frem til man har bekreftet CR/CRi eller manglende respons. Dersom man på dag 17 eller på et seinere tidspunkt påviser økte blaster over 15 % starter man umiddel­bart andre kur (se nedenfor).
• Mayer-protokollen: Behandlingen bygger på konsolidering med høydose cytarabin. Dersom man har økte blaster i beinmarg på dag 14–17 bør man gi enten andre kur som ved HOVON-regimet (se nedenfor) eller gi kur etter FLAG-Ida (se kapitlet om resistens/​tilbakefall).

Dosejustering ved lever og nyresvikt

Cytarabin i doser som benyttes ved induksjonsregimene ovenfor trenger ingen justering ved lever eller nyresvikt. Det er ingen enighet om man skal justere antracyclindoser ved nyresvikt; noen store sentre gjør ikke dette mens andre justerer basert på kreatinin ved behandlingsstart:

Ved påvirket leverfunksjon bør man vurdere å dosejustere anthracyclin etter følgende retningslinjer basert på bilirubinverdi ved behandlingsstart:

Det må understrekes at flere HOVON-studier har hatt som et krav at estimert GFR skal være over 60 for at pasientene skulle kunne inkluderes.

Behandling ved Akutt udifferensiert leukemi (AUL) og akutt leukemi med blandet fenotype (mixed phenotype acute leukemia, MPAL)

Det er ingen konsensus om hva som er optimal behandling for MPAL og AUL. Data fra observa­sjo­nelle studier viser høyere andel komplette remisjoner etter ALL behandling enn AML-behand­ling. For pasienter med påvist translokasjon MPAL med t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 anbefales behandling med Hyper-CVAD med tillegg av tyrosinkinasehemmer. For pasienter uten t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 anbefales induksjonsbehandling som beskrevet i kapittel om ALL.

(Wolach et al., 2015, 2017)

Inklusjon av et tredje medikament i induksjonsbehandlingen?

Midostaurin kan bli aktuelt å vurdere som et tredje medikament i induksjonsbehandlingen hos pasienter med Flt3-ITD og som ikke er aktuelle for stamcelletransplantasjon; medikamentet bør i så fall brukes som del av et helhetlig behandlingsopplegg (Stone et al., 2017).. Gemtuzumab kan også bli aktuelt spesielt for pasienter med CD33⁺ AML celler og lav eller intermediær risiko der man vet at stamcelletransplantasjon ikke vil være aktuelt i første remisjon (Hills et al., 2014).

Anbefaling:

Man tilrår følgende for intensiv induksjonsbehandling:

• Ved induksjonsbehandling hos pasienter opp til 65 år skal gis daunorubicin ≥60 mg/m²/d. Anbefalingen er daunorubicin 90 mg/m² daglig i 3 dager eller idarubicin 12 mg/m² daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m² kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn.
• Induksjonsbehandling hos pasienter i alderen 66–80 år etter individuell vurdering er daunorubicin 60 mg/m²/dag i 3 dager og cytarabin 200 mg/m²/dag i 7 døgn.
• Induksjonsbehandling bør startes så snart som mulig og senest 5 døgn etter at leukemi-diagnosen er stilt.
• Hos pasienter over 65 år med påvist CBF AML (inv((16)(p 13q22)/t(16;16)(p 13q22) eller t(8;21)(q22;q22), kan man vurdere tillegg av gemtuzumab ozogamicin.
• For pasienter med FLT3-ITD og FLT3-TKD mutasjon anbefales tillegg av midostuarin til induksjonsbehandlingen. Midostaurin 50 mg x2 gis da som da dag 8 til 21, se kapittel Behandlings hos pasienter med FLT3 positiv AML for konsolidereningsbehandling ved FLT3 mutert AML.

Generelle retningslinjer. Man bør så langt mulig velge et helhetlig regime med veldokumen­tert effekt og toksisitet og ikke en individuell sammensetning av enkeltkurer. I praksis betyr det behandlinger en av følgende alterantiver:

1. Hovon/SAKK protokoll
2. Meyer protokoll

Begrunnede individuelle tilpasninger kan likevel bli nødvendige spesielt hos eldre pasienter samt pasienter med tilbakefall uten mulighet for kurasjon (se eget kapittel). Pasienter opp til 70–75 år skal vurderes med tanke på allogen stamcelletransplantasjon, og det er viktig at man velger et regime der de prognostiske parametrene er best mulig dokumentert og utprøvd i en pasientgruppe som er relevant for den enkelte pasient.

Bruk av MRD undersøkelser blir drøftet i et eget kapittel; prøver tas før induksjon og etter andre kur.

For pasienter med påvist FLT3-ITD mutasjon vises til eget avsnitt.

Konsolidering etter HOVON/SAKK

Ved HOVON/SAKK protokoll får alle pasienter etter induksjonsbehandlingen Induksjonskur nr. 2. På bakgrunn av cytogenetikk, MRD og komorbiditet besluttes det da om pasienten behandles med enten kombinasjonskur med mitoksantron og etoposid, autolog stamcelle­tranplantasjon eller allogen stamcelletransplantsjon.

Gruppen med god prognose 

• HMAS-behandling, kondisjonering med busulfan og cyklofosfamid.
• Dersom ikke HMAS er mulig gir man kur nr 3; kombinasjonskur med mitoksantron 10 mg/m²/dag for dag 1–5 og etoposid 100 mg/m²/dag for dag 1–5.

Gruppene med intermediær 

• Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver anbefales så sant mulig (se eget kapittel om allotransplantasjon).
• Dersom ikke allotransplantasjon gir man HMAS-behandling.
• Dersom heller ikke HMAS er mulig gir man som en tredje kur mitoksantron + etoposid slik som det er beskrevet ovenfor for pasienter med god prognose.

Gruppen med dårlig prognose

• Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver anbefales så sant mulig (se eget kapittel om allotransplantasjon).
• Dersom ikke allotransplantasjon gir man HMAS-behandling (se avsnitt ovenfor).
• Dersom heller ikke HMAS er mulig gir man som en tredje kur mitoksantron + etoposid slik som det er beskrevet ovenfor for pasienter med god prognose.

Pasienter som tilhører gruppen med relativt gunstig prognose er vanligvis ikke kandidater for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Pasienter som er kandidater for allotrans­plantasjon og har donor bør transplanteres så raskt som mulig etter oppnådd full remisjon (Döhner et al., 2017). Dette bør skje slik at pasienten slipper å få mer enn 1–2 konsoliderende cytostatikakurer for å unngå at toksiske effekter bygger på seg (Döhner et al., 2017). Til pasienter som i god prognosegruppe uten uttalt komorbiditet anbefales autolog stamcelletransplantsjon.

Første kur HOVON regime:

Induksjon 1: Idarubicin kombinert med cytarabin, se avsnitt om induksjonsterapi.

Andre kur HOVON regime er:

For personer under 60 år:
Ett av følgende to regimer, begge regimer er brukt i hovon studier, regime med dunorubicin er det som brukes i aktuelle Hovon studier:

• Konsolidering 1/Induksjon 2 (ad modum HOVON 102) gis med: 
  • Amsakrin 120 mg/m² dag 4–6
  • Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager)
    eller:
• Konsolidering 1/Induksjon 2 (ad modum HOVON 132) gis alternativt som:
  • Daunorubicin 60 mg/m² dag 1 til 3
  • Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager).

For personer 60 til 65 år gis:

• Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager).

Andre kur gis så snart som mulig hvis det er mer enn 15 % blaster i beinmargsutstryk på dag 17 etter start av induksjonsbehandling. Samme kur gis også ved blasttall under 15 %, men da gis kuren først etter hematopoietisk regenerasjon med platetall >100 x 10⁹/L og nøytrofile >1.0 x 10⁹/L.

Andre kur etterfølges av G-CSF som stamcellemobilisering før høsting og kryopreservering av stamcellegraft med unntak av pasienter som man allerede vet skal til allotransplantasjon i første remisjon.

I samsvar med HOVON 132 anbefales pasienter i god prognosegruppe høydose-behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)-behandling dersom dette lar seg gjennomføre (Vellenga et al., 2011). Pasienter i god prognosegruppe som anses ikke å tåle HMAS får konsoliderende behandling med kur 3 som inneholder mitoksantron og etoposid (se neste avsnitt).

Tredje kur 3: For pasienter ikke aktuellt for HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon gis som følger:

• Mitoksantron 10 mg/m² /dag for dag 1–5 og etoposid 100 mg/m²/dag for dag 1–5.

Konsolidering etter Mayer-protokollen med høydose cytarabin i gjentatte kurer. Alder til og med 60 år

Konsoliderende behandling med Meyer protokoll kan benyttes hos pasienter i god risiko­gruppe, eller til pasienter i andre risikogrupper som man mener ikke er kandidat for allogen stamcelletransplantsjon. Pasienter med funksjonsklasse 3 og 4 ved diagnose ble ikke inkludert i HOVON protokollene og for pasienter med alvorlig sykdomsmanifestjon og/ eller redusert organfunksjon med god prognose eller som ikke er kandidat for allogen stamcelletrans­plantasjon har Meyer protokollene vært et godt alternativ.

Dette regimet bygger på Mayer et al. sin studie der man benyttet induksjonskur basert på daunorubicin pluss cytarabin og med gjentatte kurer med høydose cytarabin (HDAC, 3 g/m²/dose) som konsolidering (Mayer et al., 1994). Basert på risikofaktorer for alvorlig nevrologisk toksisitet beskrevet i den kliniske studien gis denne behandlingen bare til pasienter i første remisjon som samtidig ikke er eldre enn 60 år, har kreatinin under 105 μmol/L og alkalisk fosfatase under 3 ganger øvre normalgrense:

Høydosert cytarabin (HDAC) 3 g/m⁴ x 2 gitt i.v. over 3 timer dag 1, dag 3 og dag 5, i gjentatte kurer med omlag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer totalt (Mayer et al., 1994; Tangen et al., 2008)

Ved nyresvikt gjøres dosereduksjon av cytarabin til 1–1,5 g/m². Dette regimet gir en 4 års residivfri overlevelse på 40–45 %; behandlingen er best dokumentert hos pasientene med gunstig og til dels intermediær risikogruppe (se tabell 4.6). Det må gis profylakse mot keratit med dexametason øyendråper under og to dager etter avsluttet behandlingen. Når man følger retningslinjene er cerebellar toksisitet sjelden. Imidlertid vil cerebellar toksisitet ofte være irreversibel og kuren må ved tegn på nevrotoksisitet avbrytes umiddelbart. Før hver kur gjøres blodtellinger, samt blod- og beinmargsutstryk for å sikre fortsatt remisjon.

Det er ikke et absolutt krav å gjennomføre 4 kurer; antall kurer og doseintensitet vurderes ut fra toksisitet etter tidligere kurer. Noen grupper hevder at 1–2 kurer med HDAC er tilstrekkelig. Andre mener at cytarabin doser på 2–3 g/m² gir for høy toksisitet og at en intermediær dose cytarabin (IDAC) på 1 g/m² er tilstrekkelig, men de studiene som ligger til grunn for det siste synspunktet benyttet cytarabin kombinert med andre cytostatika og ikke monoterapi. De norske erfaringene med HDAC regimet er gode (Tangen et al., 2008) og det er derfor rimelig fortsatt å anbefale dette.

Alder over 60–65 år – konsolidering med en kur intermediær cytarabin

Verdien av konsoliderende behandling hos denne pasientgruppen er omdiskutert. Gevinsten er i beste fall marginal. Hver enkelt eldre pasient må vurderes individuelt også under konsolide­rende behandling som må avpasses etter pasientens respons og etter den toksisitet man har sett under induksjonsbehandlingen, og eventuelle toksiske skader som opptrer senere. Man bør unngå flere kurer ved alvorlig toksisitet.

Med utgangspunkt i studien HOVON-SAKK-AML 103 (HOVON103) for pasienter over 65 år kan man benytte studiens standard-arm for konsolidering med kun en enkelt kur med intermediær dose cytarabin (Lowenberg et al., 2009):

Cytarabin 1 g/m² som infusjon over 6 timer, 2 ganger daglig i 6 påfølgende dager
(dag 1–6, totalt 12 doser.

Denne konsolideringskuren gis på bakgrunn av respons-evaluering på dag 17 etter start av induksjonskur. Ved tegn til persisterende sykdom (>15 % blaster) på dette tidspunktet gis IDAC-kuren umiddelbart. Beinmargsundersøkelse gjentas ukentlig og ved fortsatt lave blast-tall venter man med denne IDAC-kuren inntil man har oppnådd regenerasjon av perifere blod­verdier. Denne IDAC-kuren må gis seinest 8 uker etter start av induksjonskuren.

Alder over 65–70 år – konsolidering med inntil 7 lavdose-kurer

Man benytter et regime med inntil 7 kurer med mer lavdosert kjemoterapi; denne behandlingen har vist overlevelsesgevinst i en randomisert undersøkelse sammenlignet med mer intensiv behandling (Gardin et al., 2007).

Behandlingen må imidlertid avpasses etter respons og toksisitet.

Behandlingen består av inntil 7 kurer med daunorubicin og cytarabin gitt hver 4. uke:

Dag 1: Daunorubicin 45 mg/m² intravenøst
Dag 1–5: Cytarabin 60 mg/m² som subkutan 12 timers infusjon på pumpe

Kuren kan gis poliklinisk. Antibiotika, transfusjoner og sykehusinnleggelse kan bli nødvendig, men behovet er mindre enn ved vanlig aplasibehandling (Gardin et al., 2007).

For pasienter sam man mener ikke tåler intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon

For pasienter med intermediær eller dårlig risiko leukemi, der man etter induksjon mener at ytterligere konsolideringsbehandling med intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletrans­plantasjon ikke er aktuelt grunnet stor risiko for prosedyre-relatert død har vedlikeholds­behandling med azacitidine vist økt leukemi-fri overlevelse. Hos disse pasientene kan man overveie månedlig azacitidine i ett år (evidensgrad C) (Huls et al., 2019).

Pasienter i første remisjon tilbys konsolidering i samsvar med ett av følgende anbefalte regimer:

• Allogen stamcelletransplantasjon kan vurderes hos pasienter opp til 70–75 år.
• Pasienter inntil 65 år kan behandles i samsvar med HOVON-SAKK protokoll som hos noen pasienter vil inkludere autolog stamcelletransplantasjon.
• Alternativt kan pasienter inntil 60 år behandles med høydose cytarabin 3 g/m² to ganger daglig dag 1, dag 3 og dag 5 i gjentatte kurer med om lag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer.
• Alternativt kan pasienter over 60–65 år tilbys et regime med enten (i) en konsolideringskur basert på cytarabin intermediær dose; eller (ii) gjentatte kurer med lavdosert daunorubicin og subkutan cytarabin.

Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon er aktuelt for pasienter som har minst 35–40 % risiko for tilbakefall uten transplantasjon. Det betyr at pasienter med relativt gunstig prognose vanligvis ikke er kandidater for allotransplantasjon i første remisjon mens pasienter i intermediær og alvorlig prognosegruppe bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon. I de tilfellene det er aktuelt med transplantasjon bør dette planlegges snarest mulig etter indusert remisjon slik at pasienten slipper å få mer enn 1–2 konsoliderende cytostatikakurer for å unngå en stadig påbygging av behandlings-indusert toksisitet som kan øke risikoen ved transplantasjon og i verste fall umuliggjøre transplantasjon (Cornelissen et al., 2012; Döhner et al., 2017).

Allogen stamcelletransplantasjon har i utgangspunktet en risiko for transplantasjons-relatert mortalitet (TRM) på 15–20 % i første remisjon selv hos yngre pasienter. Det er gode holde­punkter for at man ved bruk av meget godt matchet ubeslektet giver (såkalt 10/10 match) oppnår like gode resultater som med bruk av HLA-identisk familiegiver. Til pasienter over 40 år og for yngre pasienter med høy komorbiditet brukes ofte doseredusert forbehandling, såkalte RIC (Reduced Intensity Conditioning) eller non-myeloablative transplantasjoner, som gir lavere risiko for mortalitet. Det er utarbeidet score-systemer (HCT-CI, EBMT og en egen RIC score) som vektlegger komorbiditet, alder og type donor for å predikere risikoen for TRM (se Vedlegg 1–3). Komorbiditetsvurderingen tar sikte på å avklare risiko for TRM, dvs. risikoen for å dø av komplikasjoner relatert til selve prosedyren. De to årsaksgruppene som bidrar til dette er (i) faktorer som er relatert til pasientens generelle helsetilstand og (ii) transplantasjons-relaterte faktorer inkludert sykdomsstadium og -varighet, alder og valg av donor. For å vurdere disse kan man bruke henholdsvis HCT-Comorbidity Index (HCT-CI) (Sorror et al., 2005) og EBMT score (Gratwohl et al., 2009). Allo­transplantasjon benyttes når man vurderer den økte muligheten for residivfri overlevelse ved allotransplantasjon å være større enn risikoen for TRM, men samtidig må man også ta hensyn til muligheten for langtidskomplikasjoner, spesielt kronisk GVHD (Lee, 2017; Martin et al., 2015).

Pasienter med intermediær risiko for residiv, med lav komorbiditetsindeks og med lav risiko for transplantasjonsrelatert død kan også være transplantasjonskandidater. Pasienter som har egnet familiegiver og likevel ikke transplanteres i første remisjon, kan være kandidater for allogen stamcelletransplantasjon ved begynnende residiv og bør derfor følges nøye mens de er i første remisjon.

Induksjonsbehandling og konsolideringsbehandling

For pasienter med påvist FLT3 mutasjon anbefales tillegg av midostuarin 50 mg x2 fra dag 8 til 21 ved induksjonsbehandling samt dag 8 til 21 ved påfølgende kondolideringskurer. For pasienter som behandles etter HOVONprotokoll betyr det både ved induksjon 1 og induksjon 2; for pasienter som behandles etter Meyer protokoll betyr det tillegg ved induksjonskur samt ved påfølgende konsoliderende kurer med høydose cytarabin.

Vedlikeholdsbehandling hos FLT3 positiv AML som ikke behandles med allogen stamcelletransplantsjon

For pasienter som ikke behandles med allogen stamcelletransplantasjon anbefales vedlikeholdsbehandling med midostaurin etter konsolidersingsbehandling. Midostaurin gis i total 12 28-dagers sykluser, uten pause mellom sykluser, dvs ca. 1 års behandling. Dette er anbefalt.

Vedlikeholdsbehandling hos FLT3 positiv AML som behandles med allogen stamcelletransplantasjon

FLT3-ITD positiv AML har 30 til 60 % risiko for tidlig tilbakefall etter allogen stamcelletrans­plantasjon. Vedlikeholdsbehandling reduserer risiko for tilbakefall og øker langtidsover­levelse og flere studier har vist at vedlikeholdsbehandling med proteinkinase inhibitoren sorafenib reduserer risiko for tilbakefall og forbedrer overlevelse (Bazarbachi et al., 2020). Midostaurin ble ikke brukt som vedlikeholdsbehandling i Ratify studien etter allogen stamcelletransplantasjon. Hverken vedlikeholdsbehandling med midostaurin eller sorafenib er vurdert av Nye metoder. Så langt er datagrunnlaget best for sorafenib. I samsvar med EBMT retningslinjer anbefales Sorafenib som vedlikeholdsbehandling for FLT3 positiv AML etter allogen stamcelletrans­plantasjon. Behandlingen bør startes tidligst mulig etter engraftment. Ved alvorlig GVHD bør behandling stoppes.

Minimal restsykdom (Minimal residual disease, MRD) kan måles med væskestrømcytometrisk immunfenotyping (flow-MRD) eller molekylærgenetiske metoder/kvantitativ revers transkriptase PCR (genetisk MRD). Undersøkelsene kan gjøres både i beinmarg og perifert blod.

Det understrekes at man bare kan benytte standardisert metodikk utviklet spesielt for MRD analyser, og tolkningen av svarene må skje i nært samråd med laboratoriet som tilbyr diagnos­tikken og transplantasjonsavdelingen. Vektleggingen av resultatet bør individualiseres, med det kan være nyttig å ha MRD resultater som en del av beslutnings­grunnlaget når man skal avgjøre spørsmålet om allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter med god og inter­mediær prognose (jfr. tabell 4.6). I studier benyttes MRD på følgende måter:

• Etter induksjonskurer for å indentifisere pasienter med stor risiko for residiv
• I forløpet etter induksjonsbehandling. Stigende verdier i målinger etter avsluttet terapi kan eventuelt være en tidlig indikasjon på senere residiv
• Etter transplantasjon for å vurdere om indikasjon for pre-emptive tiltak

Utenfor studier er det vanskelig å gi sterke anbefalinger for bruken av MRD undersøkelser så lenge man ikke har resultater fra flere prospektive undersøkelser. Unntaket er for pasienter med påvist NPM1 mutasjon. I to store kliniske studier brukte man MRD analyse basert på påvisning av mutert NPM1 etter andre cytostatikakur; i den ene undersøkelsen brukte man ikke påvisbar MRD i beinmarg etter 2 kurer mens den andre brukte minst 4-log reduksjon i perifert blod av transkripter sammen­lignet med diagnosetidspunkt for å gruppere pasientene (Balsat et al., 2017; Ivey et al., 2016). Begge undersøkel­sene viste at pasienter med restsykdom hadde en betydelig større risiko for tilbakefall enn pasienter uten restsykdom; pasienter uten restsykdom hadde tilbake­fallsrisiko på 30–40 % og en samlet langtidsoverlevelse på 75–85 % mens tilsvarende tall for pasienter med restsykdom var for tilbakefall 60–80 % og langtidsoverlevelse 35–40 %

Generelle retningslinjer for genetisk MRD

Ved molekylærpatologisk MRD påvises tilstedeværelse eller fravær av spesifikke mutasjoner/​fusjonsgener etter behandling for AML. Molekylærpatologisk MRD benyttes både til å vurdere indiksjon for allogen stamcelletransplantasjon og om det kan være aktuelt med pre-emptiv behandling etter allogen stamcelletransplantasjon. Molekylærpatologisk MRD er så langt kun aktuelt hos pasienter som har påvist ett av følgende genetiske avvik:

• NPM1-mutert AML (også aktuelt hos pasienter med samtidig påvist FLT-ITD)
• RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22)
• CBFB-MYH11 inv(16)(p 13q22)/t(16;16)(p 13;q22)

AML med NPM1 mutasjon

Pasienter med normal karyotype med isolert påvist NPM1 mutasjon har tidligere vært klassifi­sert i god prognosegruppe. Nylige studier tyder imidlertid på at pasienter der man etter andre kur kan påvise NPM1 transkriptnivå ≥10^-3 over har betydelig risiko for residiv, og har nytte av for allogen stamcelletransplantasjon i CR1. Det er viktig å pressisere at ≥10^-3 regnes som MRD positiv, mens pasienter med påvisbar transkript under 10^-3 regnes som MRD negative. Pasientene med påvisbar NPM1 transkript under 10^-3 har økt risiko for tilbakefall, men ikke indikasjon for transplantasjon.

Tidspunkter og situasjoner der MRD analyse bør utføres:

1. Etter induksjonsbehandling for å vurdere indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon Prøven tas etter kur nr. 2, det vil si:
   1. Etter andre induksjonskur dersom man følger induksjonsbehandling etter HOVON med dobbel induksjon
   2. Etter 1 kur høydose cytarabin for pasienter som får konsolidering med høydose cytarabin (Mayer-regimet).
2. Etter siste konsolidering med kjemoterapi eller autolog stamcelletransplantasjon for å fange opp tidlig residiv og indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon.
   MRD prøve tas hver tredje måned i to år.
3. Etter gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon for å vurdere indikasjon for pre-emptiv behandling.
   Prøve tas før allogen stamcelletransplantasjon og hver tredje måned i to år.

Praktisk gjennomføring:
Det sendes alltid både blod og benmarg

Blod: 6 ml rør EDTA
Benmarg: 3–5 ml benmarg tilsatt EDTA (Ved flowcytometri: heparin)

Ved prøvetakning bør sprøyten skylles med en liten mengde heparin. Straks etter prøvetakning overføres materialet til et EDTA-rør og blandes godt. Ved behov kan laboratoriet motta ben­marg tilsatt heparin

Materiale må sendes straks etter prøvetakning. Prøven bør ankomme i god tid innen 24 timer. Prøver bør ikke tas fredag og dag før helligdag, ved unntak må prøve ankomme senest kl. 13:30.

RNA fra diagnosetidspunktet blir brukt som referanseverdi og må sendes til laboratoriet som utfører MRD-analysen.

Tolkning av resultater

Molekylærgenetisk MRD negativ prøve i Oslo (RNA basert analyse) regnes som:

I blod: Negativ uten påvisbart transkript
I benmarg: NPM1 transkrip Beregnet MRD <10^-4 eller ikke påvisbar

Oppfølging

• Ved negativ prøve (benmarg under <10^-4) videre kontroll. Hver tredje måned i to år.
• Ved suboptimal prøvekvalitet, anbefales kontroll etter 4 uker. Det er satt en grense på 10 000 kopier ABL1 for sikkert negativt resultat.
• Ved målt transkript 10^-4 – 10^-7: Kontroll etter tre måneder.
• Ved målt transkript ≥10^-3: Rask kontroll etter 4 uker og forberedelse til ASCT eller annen behandling.

Pasienter med transkript over 10^-3 i benmarg regnes som MRD positive. Så sant det ikke fore­ligger kontraindikasjon anbefales allogen stamcelletransplantsjon. Ved påvisbar transkript under dette nivået er pasienten NPM1 MRD negativ, men har økt risiko for residiv og bør følges som beskrevet over

Ved påvisbar transkript 10^-4 – 10^-7 etter kur nr. 2 er det usikkert hvilken konsoliderende behandling som er best. Disse pasientene har økt risiko for residiv, men har (ved dette tidspunktet) ikke indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon. Hos disse pasientene anbefales videre kjemoterapi fremfor autolog stamcelletransplantasjon siden allogen stamcelletransplantasjon vil tolereres dårligere på et senere tidspunkt.

AML med Core-binding Factor mutasjon (CBF AML og RUNX1-RUNX1T1 AML)

Hos pasienter med CBF mutasjoner kan respons følges med MRD. Imidlertid er evidens mtp bruk opp mot vurdering av indiksjon for allogen stamcelletransplantasjon ikke avklart. Det er kjent at pasienter med CBF leukemier kan ha påvisbar restsykdom med MRD i mange år etter induksjonsbehandling uten å oppleve residiv; råd under er derfor å ansees som ikke absolutte, men førende.

Krav til respons etter behandling: >3 log reduksjon av RUNX1-RUNX1T1 eller CBFB-MYH11. Det vil si lavere enn 0,1 % av nivået ved diagnostisk prøve. Følgende kriterier har vært anbefalt for oppfølging av pasienter med CBF-leukemi:

• Ved MRD positivitet (<3 log reduksjon/ >0,1 % av nivået ved diagnostisk prøve): kontroll etter 4 uker.
• Ved stigning <1 log: ny kontroll etter 4 uker og vurdering av ASCT eller annen behandling.
• Ved stigning >1 log kan man vurdere salvage/ASCT

Væskestrømcytometrisk vurdering av MRD

Bruk av væskestrømcytometrisk ved diagnosetidspunktet kan påvise en såkalt leukemiassosiert fenotype hos ca. 90 % som kan følges videre med en sensitivitet på 10^–3 eller bedre. MRD negativ prøve regnes hvis det ikke kan påvises leukemiceller ved sensitivitet på 10^–3.

Væskestrømcytometrisk påvisning av MRD er undersøkt i prospektive studier, bla HOVON/SAKK AML 42A studien (HOVON 42A) der MRD ble vist å ha uavhengig prognostisk betydning (Terwijn et al., 2013). Data mtp gevinst av å inkludere flow-MRD i beslutningsalgoritme mtp allogen stamcelletransplantasjon foreligger ikke. For pasienter med intermediær risiko har to studier, HOVON132 og GIMEMA AML 1310, vist at pasienter med MRD negativ sykdom behandlet med HMAS har like god langtidsoverlevelse som MRD positive pasienter behandlet med allogen stamcelletransplantasjon. I begge disse studiene var det få pasienter i hver gruppe og studiene var ikke designet for å vurdere om flow MRD kan benyttes til å differensiere behandling hos pasienter med intermediær risiko AML. Så langt anbefaler ingen internasjonale retningslinjer klart at man skal bruke flow-MRD til å differensiere behandling for IR-AML. Siden flow-MRD er en uavhengig prognostisk markør for IR-MRD, at EBMT anbefaler flow-MRD innført og at man forventer det vil bli brukt i beslutning mtp behandlingsvalg ved IR-MRD anbefales man at denne analysen etableres.

Praktisk gjennomføring av Flow-MR

Ved diagnose: Benmargprøve må sendes til laboratorium ved diagnose og laboratoriet må varsles om at flow-MRD skal settes opp.

Etter kur nr. 1 sendes ny prøve for å se om immunfenotype har endret seg.

Etter kur nr. 2 og før allogen stamcelletransplantsjon tas prøve Det er prøve på disse to tidspunktene som ansees som prognosisk.

AML i svangerskapet

AML i svangerskap skal behandles ved regionsykehus; pasientene krever en individuell vurde­ring og et tverrfaglig samarbeid mellom fødselslege, nyfødtmedisiner og spesialist i blodsyk­dommer med spesiell erfaring i AML behandling. Man må ta hensyn til om pasienten har førstegangsdiagnose eller residiv av AML. I første trimester er svangerskapsavbrudd ofte blitt anbefalt. Intensiv AML behandling i andre trimester har økt risiko for komplikasjoner, men det er beskrevet vellykket AML terapi i denne delen av svangerskapet. I siste del av svanger­skapet blir det en individuell avveining av behov for leukemiterapi opp mot mulighet for trygg forløsning (Lavi et al., 2014; Paydas, 2016).

Isolert myeloid sarkom

Dette er en sjelden manifestasjon som kan forekomme både primært eller som isolert tilbake­fall også etter allogen stamcelle-transplantasjon. Man bør tilstrebe diagnostikk og behandling i samsvar med de retningslinjer som gis for ordinær AML behandling med cytogenetikk, myeloid panel, immunfenotyping av knust biopsi. Dette innebærer ofte et tett sammareide mellom hematolog, labratorier og avdeling som utfører biopsi slik at biopsi hånderes korrekt med kortest mulig transporttid til labratorium

Ved påvist genetisk avvik behandles isolert myeloid sarkom etter tilsvarende ELN prognose­stadium. Hos pasienter uten påvisbare genetiske avvik, tidligere MDS, dvs der man ikke kan tilordne til en risikogruppe etter ELN, er det konsensus om ikke å anbefale allogen stamcelle­trans­plantasjon, men kjemoterapi som konsoliderende behandling i CR1. Pasientene bør vurderes med PET-CT mtp metabolsk respons. PET positiv lesjon bør biopsiers for å verifisere om det forerigger restyskdom eller ikke.

Effekten av strålebehandling er dårlig undersøkt; man kan etter individuell vurdering eventuelt gi stråleterapi mot området for primærtumor, spesielt om man har en restlesjon (Almond et al., 2017; Solh et al., 2016).

CNS profylakse og CNS sykdom

CNS sykdom er sjelden og rutinemessig spinalvæske-diagnostikk anbefales ikke. Risikofaktorer for CNS affeksjon er hyperleukocytose, visse cytogenetiske avvik som inv(16) og kromosom 11-avvik, monocytoid differensiering og lav alder. Ved klinisk mistanke om CNS affeksjon ved nyoppdaget AML gjøres cerebral CT eller MR og en diagnostisk spinalpunksjon etter start av behandling når pasienten ikke lengre har sirkulerende blaster. Det bør gjøres både cytologisk og væskestrømcytometrisk undersøkelse.

Det anbefales ikke rutinemessig CNS profylakse, men det kan være grunnlag for individuell vurdering hos enkeltpasienter med risikofaktorer dersom disse ikke konsolideres med høy eller intermediær dose cytarabin. Ved påvist CNS sykdom anbefaler man følgende (Dohner et al., 2010):

• Intratekal cytarabin 40–50 mg gis ved lumbalpunksjon to til tre ganger i uken inntil normal spinalvæske i to påfølgende prøver ved både cytologisk og væskestrømcytometrisk under­søkelse. Etter normalisering av spinalvæsken gis ytterligere 3 injeksjoner med samme dose.
• Dersom manglende effekt etter 2 uker, vurderes overgang til trippel intratekal behandling med metotrexat 12 mg og dexamethason 4 mg i tillegg til cytarabin.
• Hvis behandlingsintensjonen er kurativ, kan man vurdere å avslutte med CNS-bestråling (24 Gy mot hjerne, 18 Gy mot medulla) dersom man ikke planlegger allostamcelle­trans­plantasjon og kondisjonering med helkroppsbestråling.

Hyperleukocytose og leukostase

Hyperleukocytose blir vanligvis definert som AML blaster i blod over 50 eller 100 x 10⁹/L (Röllig et al., 2015). Leukostase defineres som kliniske symptomer på grunn av hyperleukocytose, det forekommer vanligvis først ved leukocytter over 50–100 x 10⁹/L men kan unntaksvis ses ved lavere verdier. Dersom man har pasienter med (i) markert redusert allmenntilstand, (ii) dyspne i hvile, (iii) nevrologiske forstyrrelser i form av synsreduksjon/lesevansker, konfusjon, delir, somnolens eller hjerneblødning, eller (iv) organsymptomer forenlig med vaskulær okklusjon (f.eks. priapisme, myokardinfarkt) og disse symptomene ikke har noen annen forklaring, må man regne med at dette skyldes leukostase. Hyperleukocytose behandles etter følgende retningslinjer (evidensgrad D):

• Pasienter som planlegges å få intensiv induksjonsbehandling skal starte med denne behandlingen samme dag etter at nødvendig diagnostikk er sikret.
• Pasienter som ikke skal ha intensiv induksjonsbehandling starter straks med lavdose cytarabin subkutant.
• Pasienter med sannsynlig symptomgivende leukostase slik det er beskrevet ovenfor får leukaferese så sant ingen kontraindikasjoner.
• Leukaferese skal ikke benyttes ved APL fordi det kan forverre koagulopati.
• Man er tilbakeholden med blodtransfusjon ved hyperleukocytose/leukostase.

Anbefalinger:

Anbefalinger ved disse spesielle situasjonene:

• Ved AML i svangerskapet skal behandling skje ved Regionsykehus.
• Ekstramedullær sykdom diagnostiseres og behandles i samsvar med generelle retningslinjer for AML behandling.
• CNS affeksjon: Man gir ikke rutinemessig profylakse, behandling skjer ved intratekal cytostatika; initialt cytarabin monoterapi og ved utilfredsstillende respons kombina­sjonsbehandling.
• Hyperleukocytose: Intensiv induksjonsbehandling startes snarest mulig, leukaferese kan vurderes men kun dersom man har symptomgivende leukostase. Hos pasienter som ikke skal ha intensiv kjemoterapi benyttes subcutan cytarabin som blast­reduserende behandling.

Primært refraktær sykdom defineres som ikke oppnådd komplett remisjon etter to intensive induksjonskurer. Eneste mulighet for langtidsoverlevelse hos disse pasientene er allogen stamcelletransplantasjon. Ut fra en individuell vurdering av den enkelte pasient må man da avgjøre om man skal forsøke videre å oppnå komplett remisjon, eller om man skal benytte transplantasjon etter FLAMSA-RIC regimet hos pasienter som ikke er i remisjon.

Komplett remisjon før transplantasjon gir antagelig best langtidsoverlevelse og det er i Norge enighet om at pasienter antagelig best tjent med ytterligere induksjonsforsøk enn FLAMSA-RIC, men at man hos noen pasienter med hypocellulær marg og stabilt lav andel blaster over tid kan være kandidat for FLAMSA-RIC. Proliferativ sykdom med leukocytose over 10, infiltrasjon i benmarg over 60 %, intramedullær sykdom og CNS sykdom er assosiert med dårlig effekt etter FLAMSA-RIC.

I praksis vil det i aldersgruppen under 65–70 år som oftest bli aktuelt å forsøke å indusere remisjon Det er ikke allmenn enighet om hvilket terapiregime som er best mtp å oppnå remisjon. Regime 1 til 3 sidestilt. Nye data viser at kombinasjonsbehandling azacitidine/​venetoclax kan oppnå høy andel med CR/CRi hos pasienter med primær refraktær sykdom. Effekt og tosksistet av azacitidine/venetoclax sammenlignet med konvensjonell behandling er så langt ikke avklart (Archimbaud et al., 1995; de la Rubia et al., 2002; Döhner et al., 2017; Ramos et al., 2015; Thol et al., 2015; Wahlin et al., 1997):

Regime 1: 5 dagers MAE kur (M5A5E5)

Amsakrin 150 mg/m² kroppsoverflate gitt daglig i 5 dager på dag 1–5
Cytarabin 200 mg/m²/døgn som kontinuerlig døgninfusjon, dag 1–5
Etoposid 110 mg/m²/dag, gitt daglig dag 1–5

Regime 2: MEC

Mitoxantron 8 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Etoposid 100 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Cytarabine 1000 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Dexametason øyendråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5

Regime 3: FLAG-Ida

Fludarabin 30 mg/m² daglig, dag 1–5
Cytarabin 2000 mg/m² daglig, dag 1–5
G-CSF 300 µg/m² daglig, dag 0–6
Idarubicin 12 mg/m² daglig dag 1–3
Dexametason øyendråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5

Azacitidine/Venetcolax

Hos pasienter med primært refraktær og tilbakefall av AML oppnår ca 60% CR eller CRi med Azacitidine/Venetcolax. Denne kombinasjonen er enda ikke vurdert av Nye metoder for denne indikasjonen. Hos pasienter som ikke er i remisjon etter induksjon 2 anbefaler man å søke fagdirektør om bruk av Azacitidine/Venetcolax som bro til allogen stamcelletransplantsjon.

Azacitidine/Venetcolax har noe dårligere effekt hos pasienter med påvist FLT3-ITD mutsjon og hos pasienter med proliferativ sykdom.

Azacitidine/Venetcolax gis med sykluslengde på 28 dager. Hvis CR eller CRi ikke er oppnådd etter 2 sykluser er ytterligere behandling ikke hensiktsmessig. Azacitidine gis dag 1 til 7, mens venetcolax gis kontinuerlig. Venetcolax gir uttalt neutropeni. Siden behandingen gis i kurativ intensjon avbrytes ikke behandlingen så lenge det ikke er livstruende infeksjon. Der er anbefalt å gi Ventoclax i 28 dager for både syklus 1 og syklus 2. Tillegg av G-CSF kan benyttes (Jonas et al., 2019; Samra et al., 2020).

Det anbefales at man under behandlingen gir profylaktisk behandling mot invasiv soppinfek­sjon med Posaconazol. Grunnet interaksjon med Posaconazol må dose av venetoclax reduseres. Posaconazol startes dag 5, samtidig reduseres venetoclax

Azacitidine 75 mg/m² subkutant fra dag 1 til dag 7
Venetoclax gis kontinuerlig fra dag 1 til 28 trappes opp.

Dag 1: Venetoclax 100 mg
Dag 2: Venetoclax 200 mg
Dag 3 og 4: Venetoclax 400 mg
Dag 5 til 28 (samme dag oppstart Posaconazol 300 mg): Venetoclax 100 mg

For å forhindre tumorlyse anbefales tilleggsbehandling med Allopur 300 mg daglig og at pasienter drikker 1.5 til 2L per dag. Risiko for tumorlyse er lav (under 5 %).

Behandling av refraktær sykdom ved FLT3 mutasjon

Gilteritinib er en tyrosinkinasehemmer med spesifikt effekt mot FLT3-ITD og FLT3-TKD. I en studie der gilteritinib var randomisert mot kjemoterapi hos pasienter med refraktær AML var CR/CRi i gilteritinib armen 34 % mot 15.3 % i kjemoterapi armen og gilteritinib var også bedre tolerert enn kjemoterapi.

Gilteritinib anbefales fremfor kjemoterapi. Imidertid er det ikke gjort noen sammenligning mellom gilteritinib og behandling med venetoclax/azacytidin.

Hos pasienter med residiv av AML som hadde FLT3 mutasjon ved diagnosetidspunktet må man verifisere at mutasjonen er til stede ved residiv, da en god andel av pasientene taper muta­sjonen ved residiv. FLT3 mutasjon kan også oppstå de-novo ved residiv.

Behandling av refraktær sykdom ved IDH1 eller IDH2 mutasjon

Ivosidenib ved IDH1 mutasjon og enasidenib ved IDH2 mutasjon har vist å kunne gi henholdsvis 40 % og 20 % CR/CRi hos pasienter med refraktær AML og dermed kunne benyttes som en bro til allogen stamcelletransplantasjon. Begge medikamentene er godkjent av FDA, og er til vurdering hos EMA. Enasidenib er under hurtig metodevurdering hos Nye metoder.

Residiv under pågående konsolideringsterapi 

Pasienter som får residiv under pågående konsolideringsbehandling eller i løpet av få måneder etter at denne er avsluttet, har svært dårlig prognose. Man oppnår sjelden ny remisjon, og en eventuell remisjon blir kortvarig. Dersom man i samråd med pasienten vil forsøke å indusere remisjon er regimene M5A5E5, MEC eller FLAG-Ida aktuelle å bruke dersom de ikke er gitt tidligere. Palliativ behandling med transfusjoner, antibiotika ved infeksjoner, og lav-toksiske cytostatika-kombinasjoner med sikte på å bremse sykdommen er ofte det beste alternativet. Ved oppnådd remisjon er allogen stamcelletransplantasjon den eneste behandling som kan gi realistisk håp om helbredelse. Dersom man velger å forsøke å indusere remisjon, må man raskt starte prioritert søk etter ubeslektet giver hos pasienter som ikke har familiegiver.

Residiv etter avsluttet konsolideringsbehandling

Ved residiv som oppstår mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling kan man prøve det opprinnelige induksjonsregimet med anthracyklin og cytarabin dersom dette er forsvarlig i forhold til maksimaldose av anthracyklin og risiko for kardiotoksisitet. Alternativet kan ved slik risiko være M5A5E5 (se ovenfor). Pasienter som får residiv i løpet av de første 9 måneder etter avsluttet behandling vil sjelden oppnå remisjon på det opprinnelige induksjonsregimet, og man kan da velge ett regimene som er nevnt under primært refraktær sykdom hvis de ikke er gitt tidligere. Allogen stamcelletransplantasjon er eneste realistiske mulighet for kurasjon (Breems et al., 2005; Döhner et al., 2017).

Residiv etter allogen stamcelletransplantasjon

Pasienter med residiv etter allogen stamcelle­transplantasjon har en alvorlig prognose. Behandling i denne situasjonen er avhengig av tid fra transplantasjonen til residiv og om pasienten har manifest GVHD. For noen pasienter med remi­sjon minst 6–12 måneder etter transplantasjon og hvor det er fravær av GVHD kan man vurdere ny transplantasjon hvis man oppnår komplett hematologisk remisjon etter ny induk­sjonsbehandling (Reikvam et al., 2013). For pasienter med komorbiditet, kortere remisjonsvarighet etter trans­plantasjon eller som ikke er i remisjon kan donor-lymfocytt infusjoner (DLI) være et alternativ hvis pasienten ikke har GVHD. DLI kan enten gis alene, etter induksjonsbehandling eller even­tuelt kombinert med azacitidine (Craddock et al., 2016; Schroeder et al., 2015). Man vil som regel også samtidig forsøke reduksjon/​seponering av eventuell immunsuppresjon. En pågående klinisk studie (Heinrich-Heine University, 2011) baserer seg på erfaringene fra en større retrospektiv studie (Schroeder et al., 2015) og man gir i denne studien azacitidine enten som 100 mg/m² i 5 dager eller 75 mg/m² i 7 dager med 28 dagers intervall. Denne behand­lingen kan kombineres med DLI og i studien gis dette direkte i etter­kant av tredje, femte og syvende azacitidinkur. Studiene har vist at omlag 20 % av pasientene oppnår hematologisk remisjon, men 2-års overlevelse er kun 10–15 %. Kortere overlevelse synes assosiert med tidlig tilbakefall (<6 måneder fra transplantasjonen) og høy prosent AML-blaster i beinmargen. Når DLI gis sammen med azacitidin administreres DLI etter andre behandlings­periode med azacitidin; DLI infusjonen gis da 48 timer etter siste dose azacitidin.

For pasienter som opplever residiv etter langvarig remisjon, men som ikke er aktuelle for retransplantasjon eller DLI, kan ny induksjonskur vurderes etter de samme retningslinjer som for andre residivpasienter (se ovenfor) Disse pasienten vil ikke kunne kureres og intensjonen vil være å forsøke å oppnå en ny langvarig remisjon.

Behandling av residiv hos pasienter over 65–70 år

Intensiv kjemoterapi vil her ofte ha liten effekt og ofte vil pasienten være best tjent med ikke-intensiv eller palliativ behandling som sikrer best mulig livskvalitet nærmest mulig eller i hjemmet. Unntak kan være pasienter som har vært i remisjon lenger enn ett år, som er i god allmenntilstand uten komorbiditet, og som selv sterkt ønsker forsøk på å indusere ny remisjon etter nøye og nøktern informasjon. Man bør da spesielt vurdere å bruke regimer uten anthracycliner (se ovenfor).

Anbefalinger:

Anbefalinger for behandling av primært refraktær sykdom og residiv av AML:

• Alternativer for behandling av residiv under pågående behandling eller innen
  9–12 måneder etter avsluttet behandling:
  • Induksjonsbehandling med alternativt kombinasjonsregime av cytostatika.
  • Alternativt allogen stamcelletransplantasjon uten at man har oppnådd komplett remisjon.
  • Allogen stamcelletransplantasjon som konsolidering etter oppnådd remisjon.
  • Palliativ behandling.
• Residiv mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling
  • Induksjonsbehandling med anthracyklin/cytarabin.
  • Allogen SCT som konsolidering ved oppnådd remisjon.
  • Alternativt vurdere allogen stamcelletransplantasjon uten oppnådd remisjon.
• Palliativ behandling.

AML-rettet terapi. Ikke-intensiv behandling er ofte det beste alternativ til eldre pasienter og pasienter som forventes ikke å tåle intensiv behandling, dvs. har en uakseptabelt høy risiko for behandlingsrelatert mortalitet. Med denne type behandling er muligheten for å oppnå remisjon liten, men man kan oppnå en bedret overlevelse. Demetylerende behandling med Azacitidin er i flere studier vist å være minst likeverdige med beste alternative terapi (primært lavdose cytarabin, LDAC) hos eldre pasienter (Burnett et al., 2007; Dombret et al., 2015; Fenaux et al., 2009; Fenaux et al., 2010; Kantarjian et al., 2012b), spesielt pasienter med høyrisiko cytogenetikk eller multilineær dysplasi i henhold til WHO klassifikasjon har bedre overlevelse med denne type behandling enn med lavdose cytarabin (Dombret et al., 2015).

Azacitidin (75 mg/m²/dag sc., daglig i 7 dager dag 1–7, sykluslengde 28 dager) regnes som førstevalg i forhold til lavdose cytarabin spesielt ved hvite i perifert blod ≤15 x 10⁹/L, høyrisiko cytogenetikk eller multilineær dysplasi forhold til WHO-klassifiseringen (Dombret et al., 2015).

Azacitidine/Venetoclaks har i en studie vist høyere andel komplette remisjoner og bedre over­levelse enn azacitidine alene. Behandlingen gir ikke kurasjon, men er nå angitt som komparator for videre studier for eldre pasienter som ikke behandles med kurativ intensjon.. Azacitidine/Venetoklaks er til vurdering hos Nye Metoder. Frem til kombinasjons­behandlingen er vurdert av Nye Metoder kan ikke denne behandlingen tas i bruk uten at det er søkt fagdirektør.

Decitabine (20 mg/m²/dag, daglig i 10 påfølgende dager dag 1–10, sykluslengde 28 dager) viste i en studie å ha en stabiliserende effekt spesielt hos pasienter med høyrisiko karyotype og hos pasienter med TP53 mutasjon; denne behandlingen kan derfor være et alternativ for denne pasientgruppen (Welch et al., 2016).

Lavdose cytarabin gir inntil 20 % komplett remisjon, men forventet 1-års overlevelse ligger bare på omlag 25 % og 8 ukers overlevelse er 60 %. Behandlingen må regnes å være uten effekt hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk. Behandlingen tolereres oftest bra og kan gis poliklinisk. Det kan være hensiktsmessig at pasientene utstyres med tunnelert sentralt venekateter pga. muligheten for alvorlig infeksjon i aplasifasen med behov for i.v. væske, antibiotika og transfusjon.

Subkutane injeksjoner med lavdosert cytarabin (LDAC), 20 mg x 2 sc. daglig i 10 dager, eventuelt gjentatt hver 4–6 uke (evidensgrad A) (Burnett et al., 2007).

Ved svikt av azacitidin kan noen pasienter ha nytte av decitabine; de publiserte erfaringene er imidlertid at de fleste pasienter får ingen respons, rapporterte responser i litteraturen er ofte kortvarige og tvilsomme, og alvorlige bivirkninger er relativt hyppige (Duong et al., 2015b).

Understøttende/palliativ behandling alene. En del av pasientene vil ut fra en helhetlig vurdering ikke være aktuelle for verken intensiv eller non-intensiv behandling. Forventet levetid vil være kort. Pasientene bør kunne tilbringe mest mulig tid hjemme, delvis følges av fastlege/hjemmebaserte tjenester, og få behandling poliklinisk med blodprodukter og antibiotika.

Kliniske studier har vist at lavdose cytarabin, hydroxyurea eller 6-merkaptopurin kombinert med valproat og ATRA kan gi en stabilisering av sykdom vurdert etter MDS kriteriene med stigning spesielt av trombocytter også hos pasienter med høyrisiko sykdom etter konvensjo­nelle kriterier. Behandlingen gir lite bivirkninger og kan følges poliklinisk, den kan derfor være et supplement til annen palliativ terapi (Fredly et al., 2013a; Fredly et al., 2013b).

Almenntilstanden blir gjerne gradvis dårligere og det er behandlende leges ansvar å avslutte den palliative behandling. Dette må imidlertid gjøres i samråd med annet involvert helse­personell og med pasient og pårørende.

Anbefaling:

Behandling av pasienter som ikke kan få intensiv terapi:

• Alle pasienter skal ha behandling med transfusjoner og antibiotika. Azacitidine eller cytarabin kan benyttes som sykdom-stabiliserende terapi; azacitidin bør foretrekkes hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk og multilineær dysplasi. Decitabine er et alternativ for pasienter med høyrisiko karyotype eller TP53 mutasjon.

Introduksjon

Akutt promyelocyttleukemi (APL) skiller seg fra andre leukemier ved uttalt blødningstendens som ubehandlet innen kort tid fører til fatal lunge eller hjerneblødning. Tidlig behandling med all-trans-retin syre (ATRA) og/eller arsenikk (arsentrioxid, ATO) reverserer koagulopatien, og langtidsoverlevelsen er over 80 %. Rask identifisering og umiddelbar behandling er avgjørende for å redusere tidlig mortalitet og dermed sikre god langtidsoverlevelse. Lavt platetall og blødningstendens er IKKE kontraindikasjon mot benmargsaspirasjon.

Hos de aller fleste pasienter med APL påvises translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) som medfører fusjon av vitamin A reseptor genet (RARA) med promyelocytic-leukemia-protein genet (PML). I WHO 2016 klassifikasjonen er leukemi med denne translokasjonen definert som en egen identitet; APL med translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2);PML-RARA. Hos noen pasienter vil man ikke kunne påvise translokasjonen, men kun påvise fusjonsgenet PML-RARA. RARA kan imidlertid ha andre translokasjonspartner enn PML, for eksempel t(11;17) PZLF-RARA, t(5;17) NPM1-RARA eller t(17;17) STAT5b-RARA. Disse leukemiene har ofte et lignende klinisk og cytomorfologisk bilde som ved APL med PML-RARA, men effekten av ATO/ATRA er avhengig av RARA’s translokasjonspartner og behandling for disse variantene vil ikke bli nærmere omtalt i dette kapittelet.

APL utgjør omlag 5 % av alle akutte leukemiene, forekomsten av APL er lik i alle aldersgrupper og 5–20 % av APL-tilfellene er sekundære til tidligere cellegift eller strålebehandling. Pasienter med APL beholder sin gode prognose uavhengig av alder og om tilstanden er sekundær.

Den umiddelbare diagnostiske tilnærming

Behandling med ATRA skal startes umiddelbart ved klinisk mistanke, denne behandlingen skal fortsette inntil svar på genetisk diagnostikk har avkreftet diagnosen (ikke påvist translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) eller PML-RARA fusjonsproteinet). Undersøkelse med tanke på DIC skal gjøres umiddelbart (INR, APTT, fibrinogen, D-dimer, antitrombin) i tillegg til vanlige blodtellinger og blodutstryk. Typiske funn er hud- og slimhinneblødninger, betydelig trombocytopeni, økt d-dimer, nedsatt antitrombin og lavt fibrinogen. Normale verdier og fravær av blødinger utelukker imidlertid ikke APL.

Morfologisk diagnostikk

Omlag 75 % av pasientene har hypergranulær APL, svarende til tidligere FAB M3. Rikelig med blaster og promyelocytter med Auerstaver i benmarg fore­kommer hos de fleste men ikke i alle pasientene. Auerstaver hos pasienter med hypergranulær APL er ofte større og mer tallrike enn ved andre former for akutt leukemi. Omlag 25 % av pasientene har imidlertid en hypogranulær variant av APL (svarende til tidligere FAB M3var). Denne siste varianten har ofte ikke leukocytose, den er ofte vanskelig eller umulig å skille fra andre former for akutt leukemi basert på morfologi alene, men kan enkelte ganger ha karakteriske bilobære eller hjerteformete kjerner og eventuelt små blå granula i cytoplasma.

Væskestrømcytometri. Ved væskestrømcytometri finner man ofte karakteristiske trekk i forward/​sidescatter. Den typiske immunfenotypen for blaster/promyelocytter er CD33⁺, CD34^-, CD11b^-/svak, HLA-DR- og CD117^{svak/ negativ}; ingen av disse funnene ved væskestrømcytometri er imidlertid spesifikke eller sensitive nok til å utelukke APL, Den kliniske mistanken skal derfor være avgjørende for om man starter behandling med ATRA i påvente av endelig diagnostisk avklaring.

Cytogenetisk og molekylærgenetisk diagnostikk

Diagnosen APL verifiseres ved å påvise den spesifikke translokasjonen eller fusjonsgenet ved konvensjonell karyotyping, FISH eller PCR baserte analyser. Hvis laboratorium gjøres oppmerksom på problemstillingen vil svar på enten FISH eller PCR analyser foreligger som regel innen 2 dager. Gullstandard er påvisning av PML-RARA med revers transkriptase PCR (RT-PCR) og dette skal alltid utføres ved diagnose. RT-PCR analysen ved de forskjellige laboratoriene er optimalisert for et spesifikk antikoagulans i prøvene. Laboratoriet ved universitetssykehuset i Nord Norge og Radiumhospitalet benytter seg av EDTA-glass, Haukeland Universitetssykehus av PAX rør.

Etter avsluttet behandling benyttes kvantitativ RT-PCR av PML-RARA i benmarg som MRD markør etter avsluttet behandling; dvs. det er ikke nødvendig å utføre denne analysen før etter tredje konsolideringskur ved lavrisikosykdom og 2 uker etter avsluttet konsoliderings­behand­ling ved høyrisikosykdom.

Tilleggsdiagnostikk

Både CNS affeksjon og ekstramedullær sykdom forekommer hos pasienter med APL uten at dette ser ut til å endre prognosen. Det er kontraindisert å utføre spinal­punk­sjon eller biopsi før behandling er startet og man er helt sikker på at pasienten ikke lenger har koagulopati.

Prognostisk vurdering av pasienter med APL

Tidligere risikovurdering var basert på trombo­cytt og leukocyttverdi ved diagnosetidspunktet. Ved behandling med ATO har ikke trombocytt­verdien prognostisk verdi og man benytter nå to risikokategorier.

• Lavrisiko APL: Leukocyttall ved diagnose ≤10 x 10⁹/L
• Høyrisiko APL: Leukocyttall ved diagnose LPK >10 x 10⁹/L

Ved APL har ca. 30 % FLT3-ITD mutasjonen, og andre cytogenetiske avvik i tillegg til t(15;17)(q24.1;q21.2 forekommer hos omlag 20 %. Både FLT3-ITD og/eller andre cytogenetiske avvik påvirker prognosen i så liten grad at det er bred konsensus om at slike tilleggsfunn ikke skal endre behandlingsopplegget.

Anbefalinger:

Den umiddelbare håndtering av pasienter med mistenkt APL:

• Alle norske sykehus skal ha all-trans-retin syre (Vesanoid/ATRA) tabletter tilgjengelig for umiddelbar bruk.
• Hos pasienter med akutt leukemi og der man ut fra klinisk bilde, morfologiske funn eller væskestrømcytometrisk undersøkelse mistenker APL, skal man umiddelbart starte med ATRA 45 mg/m² fordelt på to doser daglig. Pasientene skal snarest mulig overføres sykehus med tilstrekkelig kompetanse for endelig rask diagnostisk avklaring og eventuell start av APL behandling.
• Ved klinisk mistanke om APL kontinueres behandling med ATRA frem til mistanken er endelig avkreftet med genetiske analyser.
• Ved mistanke om APL gjøres genetisk utredning som for andre former for AML. Imidlertid må genetisk laboratorium varsles slik at svar på analyse av PML-RARA fusjonstranskript kan foreligge snarest mulig, det vil si innen et par dager.

Koagulopati

Å erkjenne tilstanden basert på en klinisk mistanke er avgjørende. Man starter da behandling med ATRA basert på klinisk mistanke alene. ATRA sammen med tidlig og tilstrek­kelig substitusjon av blod og plasmaprodukter er avgjørende for å forhindre livstruende blødninger og dermed redusere den tidlige mortaliteten.

Fram til det ikke lengre er tegn til koagulopati skal man gi fibrinogenkonsentrater for å holde fibrinogen over 1,5 g/dl og transfusjoner av trombocyttkonsentrater for å holde trombocytt­verdien over 30–50 x 10⁹/L. I den første del av behandlingsperioden må fibrinogen og trombo­cyttverdi kontrolleres 3 til 4 ganger daglig.

Så langt fins det ikke data som støtter rutinemessig bruk av cyclokapron eller heparin.

Sentralvenøst kateter

Hos pasienter som er klinisk stabile og der man har god perifer venøs tilgang er det anbefalt ikke å legge sentralvenøst kateter eller Hickmannkateter før koagulo­patien er under kontroll. Dette gjelder spesielt pasienter med lavrisiko APL hvor intravenøs behandling med ATO kan administreres via perifer venflon ettersom infusjonstiden av ATO kun er 2 timer.

Anbefalinger:

Generelle behandlingsretningslinjer ved APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi tranfusjoner av trombocytt- og fibrinogen konsentrat for å holde trombocytter over 30–50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lengre er til stede.
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexamethason 10 mg morgen og kveld.
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveies hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l.
• Pasienter med APL klassifiseres enten som lavrisiko-sykdom ved LPK <10 x 10⁹/l eller som høyrisikosykdom ved LPK på diagnosetidspunktet ≥10x10⁹/l.

To randomiserte studier har vist at behandling med arsenikk og ATRA gir bedre resultater enn ATRA kombinert med kjemoterapi (Burnett et al., 2015a; Lo-Coco et al., 2013). Behandling med ATRA og arsenikk gir både lavere terapirelatert mortalitet og morbiditet initialt og synes å gi høyere leukemifri overlevelse. ATRA og ATO er derfor førstevalg ved behandling av lavrisiko APL uavhengig av alder, og man bruker det samme behandlingsregime uavhengig av alder.

Induksjonsbehandling

Denne behandlingen bygger på en kombinasjon av peroral ATRA og intravenøs ATO.

Tabell 4.7: Induksjonsbehandling ved lavrisiko APL

Hvis leukocytter stiger over 10 x 10⁹/L startes hydroxyurea; se avsnitt om hyperleukocytose.
* Behandling med ATO avsluttes når pasienten oppnår komplett remisjon.

Ved APL reduseres andelen blaster og promyelocytter i beinmarg betydelig saktere enn ved andre former for AML og det kan ta inntil 60 dager før man oppnår komplett remisjon. Responsevaluering med benmargsdiagnostikk er derfor anbefalt først på dag 28 etter behand­lingsstart. Hvis andel blaster/promyelocytter ikke er under 5 % på dag 28 kontinueres induk­sjonsbehandlingen og man gjør deretter ukentlige beinmargsundersøkelser. Induksjons­behand­­lingen kontinueres fram til det er oppnådd komplett remisjon, eller til dag 60. Manglende remisjon etter induksjonsbehandling er svært sjelden ved lavriskosykdom (mindre enn 1 %). Spesielt i forbindelse med første uker av induksjonsbehandlingen må man være oppmerksom på risikoen for differensieringssyndrom.

Ved lavrisiko-APL er det ikke indisert med diagnostisk spinalpunksjon med mindre det fore­ligger kliniske symptomer på CNS sykdom. Det er ikke indisert med RT-PCR analyse av PMR-RARA for minimal restsykdom før etter 3. konsolideringskur.

Konsolideringsbehandling

Konsolideringsbehandlingen starter etter at pasienten har oppnådd komplett remisjon. Konsolidering 1, 2 og 3 er like med en sykluslengde på 8 uker, det betyr at påfølgende syklus starter 57 dager etter start av den foregående. Konsolidering 4 er litt kortere (4 ukers varighet) og inneholder noe mindre ATRA enn de tre første. MRD status tas etter konsolidering 3 før konsolideringssyklus 4.

Tabell 4.8

Oppfølging etter behandling med ATO og ATRA

MRD evaluering med RT-PCR fra benmarg skal tas etter konsolideringskur 3. Pasienter som er MRD positive etter tredje konsoliderings­syklus skal vurderes for allogen stamcelletransplantasjon. Pasienter som er MRD negative er ikke aktuelle for vedlikeholdsbehandling.

For pasienter med lavrisiko-APL er sannsynligheten for residiv svært lav. Nytten av MRD er omdiskutert.

Anbefalinger:

Behandling av pasienter med lavrisiko APL:

• Pasienter med lavrisiko-sykdom behandles uansett alder med ATRA og ATO.
• Hos pasienter med lavrisikosykdom er det ikke aktuelt med vedlikeholdsbehandling ut over 4 konsolideringskurer med ATRA og ATO. Det er kun anbefalt 1 MRD prøve som tas etter tredje konsolideringskur.

For høyrisiko APL foreligger det så langt ingen studier som direkte sammenligner ATRA og ATO med kombinasjons av cytostatika. Apollo studien er en pågående randomisert studie der resultatene forventes først å foreligge etter 2022. Imidlertid viser flere observasjonelle studier at ATRA og ATO gir like god overlevelse som ATRA og høydose kjemoterapi. ELN sidestiller nå disse to behandlingsformene (Sanz et al., 2019). Grunnet toksisitet assosiert med ATRA og cytostatika anbefales nå ATRA og ATO med tillegg av 4 dose antracyclin

ATRA, ATO og idarubicin

Dette regimet stammer fra en enarmet australsk studie (Iland et al., 2012). Resultatene i denne studien er gode og sammenlignbare med kjemoterapi kombinert med ATRA/kjemoterapi. Behandlingen består av en induksjonskur, 2 påfølgende konsolideringskurer og en avsluttende vedlikeholdsbehandling.

Tabell 4.9: Behandling av høyrisiko APL basert på ATRA, ATO og idarubicin

Pasienter som får påvist hematologisk eller molekylært residiv etter primærbehandlingen vil være aktuelle for re-induksjon. Pasienter under 70–75 år som på nytt blir MRD negative etter induksjon bør vurderes for autolog stamcelletransplantasjon mens pasienter som forblir MRD positive bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon (de Botton et al., 2005; Meloni et al., 1997; Sainty et al., 2000; Sanz et al., 2007). Som hovedregel bør alle pasienter med påvist residiv søkes til vurdering ved norsk gruppe for allogen stamcelletrans­plantasjon.

Valg av regime til reinduksjon er avhengig av hvilket regime de fikk som primærbehandling. Pasi­enter som fikk ATRA kombinert med cytostatika som første behandling bør få ATRA og ATO mens de som primært fikk behandling med ATRA og ATO bør få ATRA+kjemoterapi. Gemtuzumab i monoterapi gir en høy andel komplette remisjon ved APL. Pasienter som ikke er kandidat for ATRA/ATO eller ATRA+kjemoterapi-baserte regimer kan vurderes for gemtuzumab-basert behandling (Lo-Coco et al., 2004).

Pasienter som grunnet alder eller komorbiditet ikke er kandidat for allogen stamcelletrans­plantasjon vil også være kandidat for reinduksjon. Konsoliderende behandling må da diskuteres på individuell basis.

Anbefalinger:

Behandling av APL tilbakefall:

• Pasienter under 70–75 år som etter primærbehandlingen opplever residiv (moleky­lær­­genetisk eller morfologisk) bør få reinduksjon og påfølgende stamcelle­trans­plantasjon.
• Pasienter som etter induksjonsbehandlingen oppnår MRD negativ status er kandidat for autolog stamcelletransplantasjon, mens pasienter som er vedvarende MRD positive bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon så sant det ikke foreligger kontraindikasjon.

Differensieringssyndrom (Retinoic acid syndrom, RAS)

Differensieringssyndrom sees ved induksjonsbehandling med ATRA og ATO. Det er kjennetegnet med væskeretensjon, hypo­tensjon, nyresvikt, serositt (pleura og/eller perikardvæske), lungeinfiltrater og lungesvikt. Moderat til alvorlig differensieringssyndrom sees hos opp til 30 % av pasientene, og ubehand­let kan alvorlig differensiringssyndrom bli livstruende. Det eksisterer ingen aksepterte diagno­stiske kriterier eller graderingssystem, og tilstander er ofte ikke mulig å skille fra sepsis. Følgende symptomer kan forkomme og noen angir at man skal mistenke tilstanden dersom man har minst tre av symptomene feber, vektøkning, lungeinfiltrater på rtg. thorax, pleura/perikardvæske, hypotensjon eller nyresvikt.

Ved mistanke om differensieringssyndrom (uansett alvorlighetsgrad) skal man starte behandling med Dexamethason 10 mg intravenøst morgen og kveld (Tallman et al., 2000). Denne behandling kontinueres frem til symptomene er borte og pasienten har oppnådd komplett remisjon. Det er ikke nødvendig med profylakse ved påfølgende kurer.

Ved alvorlig differensieringssyndrom skal behandling med ATRA og ATO stanses inntil tilstan­den bedres; behandling med ATRA og ATO kan da gjenopptas. Noen studier har benyttet profylaktisk behandling med steroider, men det er uenighet om dette er godt nok dokumenter til å innføres rutinemessig. Risiko for alvorlig differensieringssyndrom ser ut å være avhengig av leukocyttall ved diagnose og om det foreligger nyresvikt. Generelt anbefaler vi ikke profylaktisk behandling med steroider. Hos pasienter med høyrisiko APL (Lpk over 5–10 x 10⁹/L) eller nyresvikt (kreatinin over 120 mmol/L) kan man imidlertid overveie profylaktisk behandling med dexamethason 10 mg intravenøst morgen og kveld (Kelaidi et al., 2009; Sanz et al., 2014).

Forlenget QT tid

Behandling med ATO kan gi forlenget QT tid og potensielt livstruende arytmier; QTc skal derfor monitoreres før hver infusjon. Hos pasienter med betydelig kardio­gen komorbiditet bør man også overveie telemetri under behandling. Før infusjon av ATO skal nivå av kalium være over 4,0 mmol/L og magnesium over 0,7 mmol/L. Man bør unngå bruk av andre medikamenter som også kan forlenge QT tiden (for eksempel kinoloner eller visse antiemetika som ondansetron). Ved beregning av QTc skal man ikke benytte Bazzets formel. I den Italienske studien med ATRA og ATO ble følgene formel benyttet:

QTc=QT+0.154 x (1000 – RR)

ATO skal ikke startes hvis QTc er over 500 ms. Etter behandling med ATO kan QTc være forlenget i opptil en uke etter avsluttet infusjon.

Hyperleukocytose

Under behandling med ATRA og arsenikk er det ikke uvanlig at det tilkom­mer leukocytose. Fordi man er redd for at dette kan forverre koagulopatien eller utløse differen­sieringssyndrom er det anbefalt å starte med hydroxyurea etter følgende doseringstabell:

Lpk 10–50 x 10⁹/L: 500 mg fire ganger daglig
Lpk over 50 x 10⁹/L: 1000 mg fire ganger daglig

Alternativet er repeterte enkeltdoser cytarabin eller idarubicin. Ved APL er det ikke anbefalt å utføre leukaferese fordi det kan forverre koagulopatien.

Hepatotoksisitet

Stigning av ALAT, bilirubin og/eller ALP til mer enn 5 ganger øvre referanse­område observeres hyppig under induksjonsbehandling med ATO. Hepatotoksisitet er sjelden under konsolideringsbehandlingen. ATRA og ATO kan kontinueres frem til ALAT, bilirubin eller ALP stiger over 5 ganger øvre normalgrense. Når disse verdiene faller under 4 ganger øvre normalgrense kan man starte igjen med ATRA og ATO i halv dosering. Hvis man etter 4 dager (to doser ATO) ikke observerer ny stigning av leverprøvene, kan man igjen øke til full dose ATRA/ ATO.

Pseudotumor cerebri

Pseudotumor cerebri er en kjent bivirkning av ATRA. Tilstanden er karakterisert ved kvalme, svimmelhet, hodepine, synstap og funn av papilleødem og forhøyet intraspinalt trykk uten at man kan påvise annen åpenbar intracerebral årsak. Spinalpunksjon/​intraspinal trykkmåling vil som regel være kontraindisert på grunn av økt blødningsrisiko. Diagnosen stilles klinisk etter at man har utelukket andre årsaker. Ved sterk mistanke om pseudotumor cerebri skal behandling med ATRA stoppes frem til symptomene har gått tilbake. Når dette har skjedd kan ATRA startes i halv dose, etter ytterligere en uke bør man forsøke å trappe opp til full dose.

Anbefalinger:

Generelle behandlingsretningslinjer ved APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi tranfusjoner av trombocytt- og fibrinogen konsentrat for å holde trombocytter over 30–50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lengre er til stede.
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexamethason 10 mg morgen og kveld.
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveises hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l.

Kriteriene som skal vektlegges er gitt i tabellen nedenfor; de enkelte tilstander som skal vurderes er definert og vektleggingen av den enkelte faktor er også angitt.

Bruk av HCTI-CI i forbindelse med allotransplantasjon

Man legger sammen pasientenes samlede poengsum. Undersøkelser i samlemateriale som inkluderer pasienter med ulike diagnoser, tyder på at den transplantasjons-relaterte mortaliteten begynner å øke spesielt når pasientene får en score på 3 eller høyere. Tabellen nedenfor angir funn i et materiale av AML-pasienter transplantert i første komplette remisjon hovedsakelig med familiegiver (medianalder omlag 40 år):

Dette er altså data for hvordan faktorer relatert til den generelle helsetilstanden vil påvirke risikoen for transplantasjonsretalert mortalitet. Tallene i tabellen ovenfor er relevante for en gruppe pasienter med relativt lav risiko for transplantasjonsrelatert død (relativt unge AML-pasienter i første remisjon transplantert med familiegiver). I tillegg til dette vektlegges risikofaktorer assosiert med transplantasjonen som vurderes ut fra den såkalte EBMT-score der vektlegging av alder antyder overlapping mellom disse vurderingene (Vedlegg 2). Forskjeller i risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet som har sammenheng med den hematologiske grunnsykdommen er bare delvis definert inn i EBMT-score.

Bruk av HCTI-CI hos pasienter som får intensiv induksjonsbehandling

Tallene bygger på en undersøkelse av 177 pasienter over 60 år som ble gitt intensiv induk­sjons­behandling; om lag halvparten av pasientene hadde en score tilsvarende ≥3. Tidlig død ble definert som død innen 4 uker etter start av kjemoterapi (Giles et al., 2007).

Denne risikovurderingen supplerer HCT-CI klassifiseringen ved å vektlegge transplantasjons-assosierte faktorer Risikoen assosiert med EBMT-score representerer derfor delvis/hovedsa­kelig en tilleggsrisiko i forhold til HCT-CI vurderingen. Tabellene nedenfor viser (i) hvilke faktorer og hvordan de vektlegges, (ii) definisjon av sykdomsstadium for de vanligste sykdommene, og (iii) hvordan poengene gjenspeiler mortalitetsrisiko.

Basert på klassifiseringen er det mulig å oppnå maksimalt 7 poeng for høyrisiko-pasienter. Ut fra totaldata kan man anslå at transplantasjonsrelatert mortalitet basert på denne klassifi­seringen blir:

Dette systemet inkluderer parametre både fra HCTI-CI og EBMT score og med en differensiert vektlegging av parametrene. Systemet bygger på en undersøkelse av AML-pasienter trans­plantert med redusert kondisjonering i første remisjon, medianalder 58 år (variasjonsbredde 20–76 år).

For å estimere risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet kan følgende tabell benyttes:

Man undersøkte 446 pasienter med alder over 70 år som ble behandlet med intensiv cytarabin-basert kjemoterapi. Tidlig induksjons-relatert mortalitet ble definert som død innen 8 uker etter start av kjemoterapi. I multivariat-analyse identifiserte man 4 risikofaktorer:

• Alder over 80 år
• Kompleks karyotype (≥3 avvik)
• Redusert performance status (2–4 ECOG score)
• Nyresvikt (S-kreatinin 115 μmol/l)

Blod/beinmargsundersøkelse

Se kapittel Diagnostikk for praktisk håndtering av prøvetaking/prøverør/medium/forsendelse.

• Beinmargsaspirat for lysmikroskopisk undersøkelse og beinmargsbiopsi gjøres på alle pasienter.
• Cytogenetikk (G-båndsanalyse): Gjøre på alle.
• Molekylærgenetiske undersøkelser: Dersom pasienten behandles i hht. til NOPHO 2008 eller ALLTogether hører det med egne analyser, se protokollene. Lab må informeres om at pasienten har ALL og hvilken behandlingsprotokoll som skal brukes. Hvis pasienten skal behandles i hht. ALLTogether må prøvene sendes til Radiumhospitalet. For dem som ikke inkluderes i disse protokollene bør det med FISH eller PCR undersøkes for t(9;22) / BCR-ABL1 og 11q23 / KMT2A (MLL)-rearrangement. Raskt svar på BCR-ABL (<1 uke) er ønskelig.
• Ved mistanke om Burkitt bør MYC-rearrangement undersøkes. Dette kan gjøres med FISH på tilsendt materiale for cytogenetikk, på utstryk eller på biopsi.
• Thiopurin methyl transferase (TPMT) genotyping: Det bør enten testes for de tre vanligste mutasjonene av TPMT genet, eller gjøres funksjonstesting. Flere laboratorier i Norge kan brukes (St Olavs Hospital, UNN, Rikshospitalet (felles rekvisisjon).
• NUDT15 genotyping på de to vanligste mutasjonene bør gjøres på pasienter med asiatisk bakgrunn (Rikshospitalet)
• Immunfenotyping/DNA-ploiditet: Immunfenotyping ved flowcytometri gjøre på alle. Ved inklusjon i NOPHO og ALLTogether skal det også gjøre DNA-ploiditet (indeks) ved flowcytometri.
• Minimal restsykdomsmonitorering (MRD): Man bør sende prøve både til Enhet for molekylærpatologi ved Radiumhospitalet og lokal flowlab. I A
• ALLTogether (A2G) brukes både flow og PCR til MRD-undersøkelse (høyeste verdi brukes). For pasienter som ikke behandles etter A2G bør man også sende MRD-prøver til begge steder i tilfelle en av undersøkelsene skulle svikte teknisk, men ved B-ALL er immunfenotypisk undersøkelse tilstrekkelig som markør på framtidig restsykdom og ved T-cellesykdom brukes fortrinnsvis PCR av T‑celle­reseptor. Om slike markører ikke lar seg fremstille, brukes MRD ved den andre undersø­kelsen. Opplys på remissen hvilken protokoll pasienten er tenkt inkludert i. For å få best mulig MRD-markør og god kvalitet på videre MRD-målinger er det avgjørende at man sender første del av benmargsaspiratet (2 EDTA glass i A2G), i praksis betyr dette nytt og eget innstikksted.
• Vevstyping av pasienten og søsken/foreldre gjøres når det er klart at allogen transplanta­sjon kan bli aktuelt. For pasienter som behandles i hht. A2G protokollen skal dette gjøres ved diagnosetidspunkt.
• Det bør om mulig lages cellesuspensjon av leukemiceller som kryopreserveres for eventuelle senere kompletterende undersøkelser (lokal biobank, husk samtykke).
• Ved dry tap: Send biopsier til patologi, flow, cytogenetikk på McCoy og molpat. Send også perifert blod til flow, cytogenetikk og molpat.

Lymfeknutebiopsi

Lymfeknutebiopsi utføres ved lymfeknutesvulst hvor det er mistanke om B- eller T-lymfoblastisk lymfom eller Burkitts lymfom.

• En del formalinfikseres og sendes lokal avd. for patologi.
• En del av lymfeknuten sendes ufiksert til lokal avd. for patologi for supplerende diagnostikk som immunfenotyping, FISH/PCR og nedfrysing. Vurder også å sende en del på McCoy til cytogenetikk.

Øvrig utredning

Øvrig undersøkelse følger vanlige retningslinjer for lymfom/leukemiutredning, inkludert stadieinndeling (staging) av lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. Spesielt viktig er:

CT (evt MR) thorax /abdomen/bekken ved mistanke om lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. 18F-FDG-PET-CT anbefales ved responsevaluering dag 79 av lymfoblast lymfom. Man bør ideelt sett ha PET også fra før behandlingsstart, men ikke hvis det utsetter behandlings­oppstart hos pasienter der det er viktig å komme raskt i gang med behandling. Det er ikke krav om CT/MR ved ALL, der vil oftest klinisk undersøkelse inkl us av testis og rtg. thorax være tilstrekkelig.

• CT/MR thorax ved tumor i mediastinum på rtg. Thorax.
• MR cerebri ved klinisk mistanke om CNS-affeksjon eller ved blaster i spinalvæsken.
• UL testis ved mistanke om testisaffeksjon.

Ved første intraspinale profylaksebehandling: Spinalvæskeundersøkelse med celletelling. Cytospin for alle pasienter uavhengig av celletall. Flowcytometri av spinalvæske er en egen studie i A2G, der flow brukes for å bekrefte positiv cytospin.

• LD, lever/galle-prøver.
• Virusserologi: EBV, CMV, HIV, HBV, HCV.
• Blodprøver ved behandlingsstart med tanke på utvikling av tumor lyse-syndrom (urat, Ca++, Mg++, K+, fosfat, karbamid, kreatinin).

Nedfrysing av sæd før behandlingsstart bør tilbys menn i relevant alder når dette praktisk lar seg gjennomføre og utsettelse av behandlingsstart 1–2 dager kan forsvares medisinsk sett. Hvis dette ikke kan forsvares kan man sædbanke etter noen få dagers induksjons­behandling. Mange blir ikke infertile av ALL behandling og det er viktig å bruke sikker prevensjon pga. teratogene medikamenter.

Nedfrysing av laparoskopisk uthentet ovarialvev kan vurderes før HMAS eller allo-HSCT i samråd med fertilitetsklinikk. Dette er sjelden aktuelt ved diagnosetidspunkt pga. fare for leukemicellekontaminering, samt at sjansen for infertilitet ved kjemoterapi alene er mindre enn 50 %.

Pasienter mellom 16 og 45 år bør inkluderes i ALLtogether-studien. Den har pågått som pilot fra 2019, og masterprotokollen vil starte i 2020.

Philadelphia kromosom negativ lymfoblastisk leukemi

16–45 år

ALLTogether studien.

Pasienter ≥16 år får alle samme induksjonsbehandling i A2G (induksjon B. Ved Down er det en helt egen behandlingsalgoritme, se protokoll). Videre behandling har tre behandlingsarmer. Følgende kriterier gjelder:

Standard risk

• Ikke detekterbar MRD ved TP1 (dag 29) med PCR og flow.
• Ikke T-ALL
• Ingen høy-risk genetikk:
  • KMT2A
  • Hypodiploiditet <40 kromosomer
  • iAMP21
  • t(17;19)
• Ingen ABL-fusjon (ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R)
• Ikke CNS3 eller traumatisk lumbalpunksjon
• Ikke blaster i CSF d 15
• Ikke testis eller mediastinal rester ved TP1

Intermediær risk høy

Pasienter som ikke faller inn under kriteriene for SR- eller HR-armene, eller der man har mangelfulle opplysninger om MRD/mutasjoner/CNS-affeksjon.

Høy risk

Pasienter ≥16 år med HR-kriterier skal behandles med allogen SCT i første remisjon. Dette kan erstattes av CAR-T for pasienter ≤25 år hvis de kan inkluderes i CAR-T studie. Indikasjoner (ett kriterium tilstrekkelig):

• T(17;19)(q23;p 13)/TCF3-HLF
• MRD TP1 (d 29) ≥ 5 %
• MRD TP2 (d 71) ≥ 0,01 % ved B ALL (uavhengig av initial risikogruppe)
• MRD TP2 (d 71) ≥ 0,05 % ved T ALL
• MRD TP2 (d 71) ≥ 0,05 % ved ABL-fusjon
• Mediastinal masse som ikke er redusert til <1/3 av initialt volum ved TP2
• Vedvarende testis-affeksjon ved TP2.
• KTM2A-mutasjon: «Doctors choice». Norsk ALL gruppe anbefaler SCT i første remisjon hvis MRD ved TP1 er over 0,1 % eller hvis MRD ved TP2 er over 0,01 %. Øvrige pasienter kan behandles i IR høy armen.

Merk at induksjonen er langt mer toksisk i A2G enn i NOPHO 2008. Pasienter utvikler grav neutropeni (antracyklin) og det er høy risiko for tromboser (asparaginase), myopati (dexametason), nevropati (vinkristin), hepatitt (asparaginase) og sepsis. Pasientene bør være innlagt fram til regenerasjon av neutrofile, og de bør få gjær- og muggsopp-profylakse med echinocandin under induksjonen (azoler interagerer med dexametason og vinkristin via cyp3A4). Sopp-profylaksen kontinueres i konsolidering 1 fram til neutrofil regenerasjon (to dager etter VCR/Dex kan echinocandin evt erstattes med posakonazol). For pasienter >25 år skal asparaginase dag 4 sløyfes, og istedenfor gis i slutten av konsolidering 1.

For dem som ikke er inkluderbare i ALLTogether: NOPHO 2008 protokoll, med tillegg av rituximab ved CD 20 positiv ALL og blinatumomab ved sent responderende B-ALL (se 46–65 år).

46–65 år (eller <46 år som ikke skal behandles i hht. ALLTogether)

Doseredusert NOPHO 2008 protokoll (evidensgrad B).

Inndelingen i behandlingsarmer som i originalprotokollen:
T-ALL og B-ALL med hvite over 100: Høy risk induksjon (dexametason). Øvrige: Standard risk induksjon (prednisolon).

B-ALL uten KMT2A og hvite <100 ved diagnose:

MRD d 29 <0,1 % uten høy risk genetikk og uten CNS sykdom: Standard risk arm.
MRD d 29 0,1 %-4,9 % eller <0,1 % og høy risk genetikk/CNS sykdom: Intermediær risk arm.
MRD d 29 ≥5 %: Høy risk arm med SCT
MRD d 79 ≥0,1 %: Høy risk arm med SCT.

T-ALL og B-ALL med hvite>100:

MRD d 29 og 79 <0,1 %: Intermediær risk arm.
MRD d 29 0,1 %-4,9 % og d 79<0,1 %: Høy risk arm med kjemoterapi (Blokk-kurer).
MRD d 29≥5 %: Høy risk arm med SCT.
MRD d 79/post B1 ≥0.1 %: Høy risk arm med SCT.

Hvis dag 15 benmarg med ≥25 % leukemiske blaster: SCT hvis MRD≥5 % etter blokk A1 eller ≥0.1 % etter blokk B.

Pasienter med CD 19 positiv B-ALL som har MRD ≥0.1 % dag 29 og <0.1 % dag 79: En kur blinatumomab etter konsolidering 1/Blokk B1 (se nedenfor) på toppen av NOPHO 2008.

Pasienter med KMT2A (MLL) avvik skal ha høy risk induksjon og de kan transplanteres i KR1, men ved god MRD respons tidlig (MRD dag 29 <0.,1 % og dag 79<0.01 %) kan man velge dosejusterte NOPHO 2008 blokker (evidensgrad C).

>65 år

Norsk eldreprotokoll (evidensgrad C).

De aller fleste vil ha nytte av cytostatikabehandling. Individualisering med dosereduksjoner etter behov og klinisk skjønn er viktig.

I induksjonen bør man unngå asparaginase pga. høy toksisitet, og hos eldre bør man velge pegylert asparaginase, som vanligvis tåles godt når det gis i konsolideringen. Stopp vinkristin ved uttalt nevropati/ileus. Høydose metotrexat tåles dårlig, max 500 mg/m² hos eldre. Ved høy komorbiditet eller mye komplikasjoner kan man etter oppnådd remisjon overveie direkte overgang til forenklet vedlikehold (POMP eller 6-merkaptopurin/metotrexat alene) uten konsolidering.

B-celle terapeutiske antistoff tolereres godt i denne aldersgruppen, og anti-CD20 behandling (rituximab) bør kombineres med kjemoterapi ved CD20 positiv sykdom uansett regime. Ved Ph pos ALL kan man legge til imatinib 400–600 mg daglig. Pga interaksjon med asparaginase utelates asparaginase ved Ph pos sykdom. Hos de aller eldste og mest komorbide kan man gi induksjon bare med imatinib, steroider og vinkristin, og deretter vedlikehold med imatinib, 6‑mercaptopurin og metotrexat.

Husk at også de eldre skal registreres prospektivt, se kapittel Psykososiale forhold, hjelpetiltak og fysioterapi.

Philadelphia kromosom positiv ALL/lymfoblastlymfom

Etter allogen SCT bør man enten gi Imatinib 400 mg/d i minst to år profylaktisk eller gi TKI pre­emptivt. Hvis man velger sistnevnte anbefales det at man måler BCR/ABL i blod hver 3.–4. uke og i marg hver 6.–8. uke det første året, og starter 2. eller 3. generasjons TKI ved positiv prøve. Evidensgrad B (Giebel et al., 2016; Pfeifer et al., 2013; Saini et al., 2020).

Dasatinib bør velges framfor imatinib ved CNS-affeksjon (Porkka et al., 2008).

Lymfoblastlymfom

18–65 år

NOPHO 2008, IR arm (doseredusert ved alder 46–65). Evidensgrad B.

Ved manglende respons dag 29 eller manglende KR dag 79 anbefales eskalering til NOPHO blokker (A1, B1 og evt C1, med responsevaluering etter B1) og deretter allogen stamcelletrans­plantasjon (SCT) hvis man oppnår remisjon. Hvis man ikke oppnår remisjon på tre blokk kurer anbefales strålebehandling mot resttumor før SCT. Utover dette anbefales ikke bruk av stråling ved LBL.

>65 år

Norsk eldreprotokoll (evidensgrad C).

Burkitt og Burkitt lik lymfom/moden B ALL L3

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab (evidensgrad B).

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab er best dokumentert og gir høye kurasjonsrater, også ved Burkitt leukemi. Første kur er toksisk, særlig for eldre, med fare for behandlingsrelatert død. Ved Burkitt lymfom (altså fravær av leukemi) kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ for de aller eldste pasientene (evidensgrad B/C). Se nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer. Ved HIV-assosiert sykdom er det vesentlig å gi effektiv antiviral behandling sammen med cytostatikabehandlingen.

Ved CD 20 positiv sykdom

Ved CD 20 positiv ALL/lymfoblastlymfom bør åtte doser Rituximab 375 mg/m² med fire ukers intervall legges oppå aktuell protokoll (evidensgrad B). Gjelder for alle aldre og både ved Ph pos og Ph neg ALL unntatt A2G protokollen.

CNS leukemi

Ved leukemiske blaster i spinalvæske gis intratekal trippelbehandling med metotrexat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg. Dette gis to ganger per uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig fire ganger. Deretter gjenopptas vanlig profylakse. For A2G studien gjelder andre retningslinjer, se protokoll. Systemisk behandling fortsettes etter protokoll. Ved hjerne­nerveaffeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy når remisjon er oppnådd. Ved Ph pos ALL har dasatinib god overgang til CNS og bør velges. Se også NOPHO 2008 og A2G protokollen for behandlingsforslag ved CNS leukemi.

Residivbehandling

• Ny remisjon og allogen stamcelletransplantasjon er nødvendig for kurasjon.
• ABC-blokkene i høyrisikoarmen i NOPHO 2008 protokollen kan være et godt valg ved residiv til dem under 65 år (evidensgrad C)
• Blinatumomab gir 40 % remisjonsrater ved resistent/relapsert ALL og er et aktuelt valg som bro til allogen stamcelletransplantasjon ved CD19 positiv sykdom ved manglende respons på kjemoterapi. Dette er ikke godkjent av beslutningsforum, og man må søke fagdirektør. Ved manglende MRD respons etter blokkbehandling kan blinatumomab være effektivt for å få ned nivået ytterligere før SCT. Ved resistens på blinatumomab kan man forsøke inotuzumab (Kantarjian et al., 2016). Det er økt risiko for SOS/VOD i transplantasjonsforløpet etter inotuzumab og man bør gi lavest mulig dose, la det gå mest mulig tid mellom inotuzumab og transplanta­sjonen, og velge kondisjonering som gir lav risiko for SOS/VOD (Jabbour et al., 2018).

Hos pasienter som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon blir behandlingen palliativ. Ofte kan man holde sykdommen i sjakk relativt lenge ved å gi ALL-aktive medika­menter som vinkristin, steroider, asparaginase, metotrexat og purinethol. Aktuelle cyto­statikaregimer som kan modifiseres er OPAL, HyperCVAD eller NOPHO 2008.

CAR-T behandling med tisagenlecleucel (gis ved OUS, Rikshospitalet): Er aktuelt ved CD19 pos sykdom og alder <25 år ved residiv etter allo SCT, 2. gangs residiv eller senere uten allo SCT eller primær refraktær sykdom.

Generelle indikasjoner for allogen stamcelle transplantasjon (egne kriterier gjelder for NOPHO 2008 og A2G)

• Persisterende leukemi >5 % i beinmarg dag 29 etter behandlingsstart.
• Dag 70–90 MRD>0,1 %
• Vedvarende positivt eller stigende MRD signal > dag 70–90.
• Philadelphia kromosom positiv ALL i KR1 ved alder <50 år. Ved alder >50 år: Ved MRD>0.01 % dag 80–100
• KMT2A translokert ALL med MRD>0,1 % dag 29 eller >0,01 % dag 70–80.
• KR≥2.

Alle som skal transplanteres bør helst ha MRD<0,1 % før kondisjoneringen. Som bro til trans­plantasjon kan man enten bruke NOPHO 2008 blokker eller en kur blinatumomab. Det anbefales kondisjonering med total kroppsbestråling (Peters et al., 2020).  Ved alder 46–65 er det samme indika­sjoner for SCT som ved alder 18–45. Men i denne aldersgruppen bør redusert kondisjonering velges.

Lymfekreftsykdom som utgår fra rasktvoksende, umodne lymfatiske celler har store likhetstrekk enten sykdommen kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom. Etter WHO 2016-klassifiseres tilstander med mer enn 25 % lymfoblaster i beinmarg som ALL. Hvis beinmargskriteriet er oppfylt, kalles tilstanden altså leukemi selv ved stor mediastinal tumor. Ved lymfoblastisk lymfom (LB) i biopsi fra tumor eller lymfeknute og mindre enn 25 % blaster i beinmarg kalles tilstanden lymfoblastisk lymfom.

ALL kan deles inn i tre hovedgrupper; Philadelphiakromosom (Ph) positive, Ph negative og Burkitt lymfom/leukemi. Sistnevnte utgår fra modne B-lymfocytter og trenger spesiell behand­ling. Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom.

For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk/molekylærgenetisk karakterisering av tumorcellene.

Disse sykdommene er ofte meget rasktvoksende, særlig Burkitt lymfom/leukemi og T‑lymfoblast lymfom. Rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1–2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse, f.eks. i mediastinum.

Ved mistanke om akutt lymfatisk leukemi/lymfom bør universitetssykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlings­start. Dette er sjeldne sykdommer og det anbefales at behandlingen styres fra Universitetssykehus.

Spesielt ved Burkitt lymfom/leukemi foreligger det høy risiko for utvikling av tumor lyse syndrom. Så snart diagnosen er klar bør pasienten hydreres (ca. 3000 mL/m²/døgn). Ved Burkitt lymfom/leukemi, samt andre typer ALL med stort tumorvolum eller økt kreatinin bør det gis rasburicase (3–6 mg i.v., kan gjentas etter noen dager ved fortsatt høy urat (McBride et al., 2013)). Øvrige pasienter gis allopurinol (300 mg x 2/døgn til dag 7).

For aldersgruppen 16–45 år med Ph neg ALL har NOPHO 2008 protokollen vist gode resultater med 70–75 % 5 års overlevelse, som er ca. 25 % bedre enn Hammersmith 82 protokollen for tilsvarende aldersgruppe (Jæger et al., 2017; Toft et al., 2018). Men for pre B-ALL har det vært mange sene residiv, og blokk­behandlingen (som i hovedsak ble brukt ved T-ALL) medførte høy toksisitet. ALLTogether protokollen har nå erstattet NOPHO 2008 for denne aldersgruppen. Her er det meste av blokk-behandlingen sløyfet, MRD kravene skjerpet, og nye medikamenter introdusert (imatinib og inotuzumab). En utfordring vil være at asparaginase er inne igjen i induksjonen.

For pasienter mellom 45 og 65 år har det vært ca. 25 % langtidsoverlevelse i Norge med Hammersmith 82, med høy behandlingsrelatert dødelighet pga asparaginase i induksjonen (Jæger et al., 2017; Patel et al., 2017). Behandlingen for Ph neg ALL i denne aldersgruppen ble for noen år siden endret til dose­redusert NOPHO 2008. Det er enda få pasienter som er inkludert, men så langt har det vært få tilbakefall og ingen toksiske dødsfall. Doseringene er utarbeidet i nordisk gruppe for ALL, og godkjent i alle nordiske nasjonale grupper. Man må innhente samtykkeerklæring fra pasientene og de skal registreres i NOPHO 2008 databasen.

Pasienter over 65 år har også hatt høy risiko for behandlingsrelatert død. Ved bruk av dose­reduserte pediatriske protokoller kan man oppnå lavere toksisitet og over 30 % langtidsover­levelse (Gökbuget, 2013; Martell et al., 2013). Intensiteten på cytostatikabehandlingen bør vurderes individuelt. Siktemålet for denne aldersgruppen er oftest livsforlengelse uten for høy behandlingsrelatert toksisitet. Behandlingsopplegg skal individuelt tilpasses etter alder, allmenntilstand, komorbiditet og behandlingstoksisitet. Norsk eldreprotokoll anbefales som et utgangspunkt.

T-ALL 

Utgjør ca. 1/3 hos voksne. Det kreves full pediatrisk protokoll inneholdende alle tradisjo­nelle leukemimidler for å oppnå gode resultater. Fem års overlevelsen med NOPHO 2008 for aldersgruppen 18–45 år var 65 % (Quist-Paulsen et al., 2020). Det er få eller ingen tilbakefall etter mer enn 2.5 år (Quist-Paulsen et al., 2020). Svært få kan kureres ved tilbakefall (Quist-Paulsen et al., 2020).

ETP (Early T Precursor T) ALL

Leukemicellene har her beholdt immunfenotypiske og genetiske trekk fra myeloid linje og/eller stamceller. Typisk er sene MRD-responser, men til tross for dette har man med moderne pediatriske protokoller oppnådd like god overlevelse som øvrig T ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Pre B-ALL

Det er denne gruppen som først og fremst skiller barn og voksne. Voksne har tendens til å få sene tilbakefall, særlig ved sen respons (positiv MRD dag 29). I håp om å bedre resultatene har man i ALLTogether protokollen skjerpet MRD-kravet dag 71 til 0,01 % og lagt til inotuzumab (randomisering). Det er videre viktig å holde trykk på leukocytter/neutrofile under vedlikeholdsbehandlingen med metotrexat og purinethol tabletter. Husk at man IKKE skal gi folat-tilskudd ved ALL.

KMT2A ALL

Utgjør 5–10 % hos voksne (Toft et al., 2018). Oftest Pro B fenotype, høye hvite og høy kinetikk med rasktvoksende sykdom, og også tidlige og rasktvoksende residiv. Linje/antigenskift kan forekomme ved residiv. Det har ikke blitt enighet om hvordan disse skal behandles i A2G protokollen. Fra NOPHO 2008 kan det se ut som det er god prognose uten SCT for barn, samt for voksne med tidlig og dyp MRD respons (dag 29).

Philadelphia kromosom positiv ALL

Disse kan ikke inkluderes i NOPHO eller A2G. Til forskjell fra Ph neg ALL er dette en mer kronisk sykdom, særlig hvis BCR/ABL mutasjonen sitter på stamcellenivå. Ofte bør man bruke TKI på varig basis etter kjemoterapi og evt SCT initialt. Selv med TKI og SCT er det relativt høy forekomst av residiv med langtidsoverlevelse rundt 50 % (Saini et al., 2020).. Det anbefales et regime med imatinib kombinert med cytostatika etterfulgt av allotrans­plantasjon (SCT) i første remisjon hvis mulig (evidensgrad B (Chalandon et al., 2015). Det er uklart hva som er beste cytostatika, men hyper CVAD kombinert med TKI er best dokumentert (Sasaki et al., 2016). Det viktigste er trolig å oppnå MRD negativitet før transplantasjonen. Allogen transplantasjon kan unnlates hos pasienter over 50 år (og pasienter <50 år med høy komorbiditet) som oppnår MRD<0.01 % innen tre måneder (evidensgrad B) (Chalandon et al., 2015; Short et al., 2016), men der en enda uvisst om det er noe sikkert platå på overlevelseskurvene uten allogen transplantasjon. Man må gjøre individuelle avveininger etter pasientens ønske, komorbiditet, alder og respons. TKI og asparaginase interagerer og gir høy toksisitet. Skal ikke gis samtidig i induksjonen (Patel et al., 2017), og i handlingsprogrammet har vi valgt å unngå denne kombinasjonen også senere i behandlingen.

Burkitt lymfom/leukemi

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab representerer den best dokumenterte behandlingen hos voksne med 80 % 5-års overlevelse (90 % for de unge og 60 % ved alder>55). Behandlingsindusert død i forløpet av første kur er høy hos dem med Burkitt leukemi og alder>55 år, og man kan vurdere å doseredusere A1 blokk til disse pasientene (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene uten benmarg og CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ, særlig ved HIV/AIDS og samtidig antiretroviral behandling (Dunleavy et al., 2013; Roschewski et al., 2020).

Residiv

Til pasienter under 25 år som får residiv etter allotransplantasjon anbefales CAR‑T behandling med tisagenlecleucel/Kymriah til dem med CD 19 positiv sykdom (Maude, 2018).  Behandlingen er godkjent av Beslutningsforum og gjøres på avdeling for blodsykdommer, Rikshospitalet. For dem med CD 19 positiv sykdom og sen behandlingsrespons (MRD>0.1 % dag 29 og <0.1 % dag 79) anbefales en kur med blinatumomab etter konsolidering 1/blokk B1 (Gökbuget et al., 2018). Bakgrunnen for dette er at disse pasientene ofte får sene tilbakefall og bare har ca. 50 % hendelsesfri over­levelse etter 5 år med NOPHO 2008 protokollen (upubliserte data fra publikasjonskohort 2). Blinatumomab kan også brukes som bro til transplantasjon for å oppnå MRD negativitet (Gökbuget et al., 2018; Martinelli et al., 2017). Bruken av blinatumomab på disse indikasjonen er enda ikke vurdert av Beslutningsforum.

Lymfoblastisk lymfom (LBL)

Pediatriske protokoller gir meget god prognose ved LBL, bedre enn ved ALL (Cortelazzo et al., 2017). Vi anbefaler intermediær risiko armen av NOPHO 2008 (evidensgrad C). Man vil da oppnå lavere risiko for sterilitet og sekundær AML/MDS enn tidligere behandlingsopplegg med Hammersmith etterfulgt av HMAS.

Diagnosen ALL baserer seg på påvisning av >20 % blaster ved lysmikroskopering av benmargsutstryk, og med følgende immunfenotypiske funn (Arber et al., 2016):

• B-ALL. Minst to av disse: CD 19, CD 22, CD79, CD 10. Fravær av immunglobulin på overflaten.
• Moden B ALL (Burkitt): Immunglobulin eller lette kjeder på overflaten. MYC translokasjon kreves for å stille Burkitt diagnosen. Ved fravær av MYC bør/kan man stille diagnosen Burkitt-lik ALL og gi Burkitt behandling hvis morfologi, immunfenotype og klinikk ellers er passende med Burkitt.
• T-ALL: CD 3 positivitet cytoplasmatisk eller på overflaten.
  • ETP (Early T Precursor T) ALL: Fravær av CD1a og CD 8, og tilstedeværelse av minst en myeloid eller stamcellemarkør (CD34, CD117, HLADR, CD 13, CD33, CD11b, CD 65).

For akutt udifferensiert leukemi (AUL) og «mixed phenotype leukemi» (MPAL): se kapittel Akutt myelogen leukemi (AML). 

NOPHO ALL-2008 og ALLtogether protokollen benytter egne risikofaktorer.

I tillegg til BCR-ABL og KMT2A er MRD den viktigste faktor å vektlegge med hensyn på pro­gnose og indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (Malard et al., 2020). Hypodiploid karyotype (<45 kromosomer ved cytogenetikk eller DNA indeks <0.85 ved flow cytometri) og komplekse cytogenetiske avvik (≥5) er også dårlige prognostiske markører (Malard et al., 2020).

Minimal restsykdom (Minimal residual disease – MRD) i beinmarg

Man bør forsøke å definere leukemispesifikke markører med immunfenotypisk og/eller mole­kylærgenetisk metode ved diagnosetidspunkt, og følge MRD-nivået under behandlingen. De viktigste målepunktene er etter induksjonen (dag 29) og etter konsolideringen (dag 70–90). I HR armen i NOPHO følger man MRD før hver blokk-kur. Hos eldre kan man tilpasse individuelt, men man vil vanligvis nøye seg med MRD dag 29, dag 79 og etter 6 måneder. Hvis det er aktuelt med allogen transplantasjon og pasienten har høy risiko for tilbakefall anbefales MRD hver tredje måned i 1–2 år.

I NOPHO 2008 vurderes MRD som negativ ved verdier mindre enn <0,1 % (10^-3). I A2G protokollen er MRD kravet for negativitet meget strengt og spesifikt beskrevet i protokollen, i praksis i området rundt 10^-5. Ved Ph positiv ALL settes grensen til 10^–4.

MRD <0,1 % både dag 29 og 70–90 gir god prognose (ca. 80 % langtidsoverlevelse både for B- og T-ALL ved NOPHO 2008). MRD >0,1 % etter konsolidering dag 70–90 eller senere er knyttet til dårlig prognose, og gir indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (Vora et al., 2014). Positiv MRD dag 29 og negativ dag 70–90 gir middels prognose for B-ALL og god prognose for T-ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Økende MRD (1 log eller mer) gir svært høy risiko for tilbakefall.

Ved positiv prøve på MRD gjentas prøven så snart det er praktisk mulig dersom beslutning om stamcelletransplantasjon skal baseres på prøveresultatet.

Ved overgang fra tidligere negativ til positiv status som ikke skyldes variasjon i test-sensitivitet bør pasienten om mulig bringes tilbake i MRD negativ status før allogen SCT. Kontakt Avdeling for Blodsykdommer, OUS, Rikshospitalet for planlegging av videre behandling.

Bildeevaluering ved lymfoblastlymfom

Man bør evaluere respons med CT/MR etter induksjonen (dag 29) og etter konsolideringen (dag 79). Etter induksjonen bør man ha oppnådd god tumor reduksjon, men minst 2/3 vil ikke være i komplett remisjon (KR). Etter konsolideringen bør det foreligge KR/KRu.

PET kan være en viktig undersøkelsesmodalitet for å bestemme viabilitet i mediastinal rest­tumor etter konsolideringen (evidensgrad C). Biopsi bør tas ved usikkerhet.

Noen med lymfoblastymfom vil ha benmargsaffeksjon, og man kan da i tillegg til billed­dia­gnostikk bruke MRD i benmarg for responsevaluering.

Valtrex 250 mgx2 og Bactrim 1 tblx1 gis rutinemessig til alle fra behandlingsstart og til 3 måneder etter avsluttet behandling. Flukonazol 100–200 mg x1 gis i perioder med neutropeni og/eller steroider tilsvarende døgndoser >10 mg Prednisolon (eks NOPHO 2008 induksjon). Høyere doser flukonazol og alle doser av posakonazol interagerer med vinkristin (og dexametason) og kan føre til uttalt nevropati. Posakonazol profylakse gis i neutropeni­periodene etter blokkene i HR armen i NOPHO 2008. Man bør ha lav terskel for CMV PCR måling ved feber hos pasienter i HR armen i NOPHO2008. Under A2G induksjon bør det gis muggsopp profylakse, og pasientene bør være innlagt til regenerasjon av neutrofile pga høy toksisitet. Man kan gi echinocandin iv under induksjon og evt skifte til posakonazol i konsolidering 1 (gis til neutrofil regenerasjon).

Asparaginase har svært høy toksisitet når det gis i induksjon (hepatitt, sepsis, tromboser), men tåles relativt godt ellers i behandlingen.

Problemer:

• Immunsvikt (cellulær og humoral).
• Trombose (inkludert sinusvene). Når asparaginase gis i induksjonen kan opp til 30 % få trombose. Ved ikke livstruende VTE kan asparaginase gjenopptas etter noen uker under dekke av antikoagulasjon. Det er ikke vist at tromboseprofylakse er nyttig (Burke et al., 2020).
• Hepatitt (kan bli uttalt og gi leversvikt). Ved asparaginase-indusert hepatitt under induksjon kan asparaginase gjenopptas senere i behandlingen hvis hepatitten ikke var livstruende og har gått tilbake.
• Pankreatitt (inkludert nekrotiserende). Asparaginase bør vanligvis ikke gjentas etter en pankreatitt-episode (Burke et al., 2020). Ca. 50 % vil få residiv av pankreatitt ved reeksponering og faren for langtidskomplikasjoner er høy (DM, kroniske smerter, psedocyster).
• Allergiske reaksjoner (inkludert anafylaksi). Etter en allergisk reaksjon er det ingen effekt av medikamentet lenger og man bør skifte til annet produkt (Erwinia- eller erytro-asparaginase hvis reaksjon på E-Coli asparaginase). Stille inaktivering kan forekomme og man bør følge asparaginaseaktiviteten biokjemisk.
• Hypoalbuminemi. Vær obs på at pasientene kan ha ødemer og samtidig redusert intravaskulært volum. I slike situasjoner kan diuretika være risikabelt.
• Hypertriglyseridemi. Det er ikke anbefalt å måle triglyserider rutinemessig. Det er ikke dokumentert at spesifikk behandling bør gis, eller at man trenger å dosejustere asparaginase (Burke et al., 2020).

Pasientene bør være godt hydrert fra før oppstart og fram til metotrexat er skilt ut (konsentra­sjon <0.2 µmol/l). Husk at metotrexat ikke kan startes før urinen er alkalisk, og at urinen bør holdes alkalisk helt til metotrexat er skilt ut. Calciumfolinat motgift er helt essensielt, og det er svært viktig at dosene justeres etter metotrexat-nivåene i serum, se tabell nedenfor. Husk å seponere alle medikamenter som kan interagere.

Interaksjoner

Protonpumpehemmere, trimetoprim, sulfonamider (i A2G er det ikke lenger anbefalt å nulle profylakse-dose bactrim før/under HD MTX)

NSAID, salicyl, tetracykliner, phenytoin, penicillin, teofylin, samt alle medikamenter som påvirker GFR.

Dosereduksjon

Hvis man ved forrige HD MTX opplevde uttalt benmargssvikt kan man redusere mercaptopurin-dosen som gis samtidig med HD MTX fra en uke før og til en uke etter.

Hvis man ved forrige HD MTX opplevde problematisk forsinket utskillelse (f.eks. nyresvikt eller uttalt mukositt) kan neste dose reduseres.

A2G har følgende retnigslinjer:

«No MTX dose reduction is routinely indicated in case of prior myelotoxicity or mucositis. In case of acute kidney injury (AKI) (>50 % rise in s-creatinine) within the first 1–2 days of the previous HD-MTX, the next HD-MTX can be given at full dosage, if the se-creatinine at the start of the next HD-MX has normalized.»

Ved redusert nyrefunksjon ved oppstart bør dosen reduseres.

Fedme: Metotrexat distribueres ikke til fettvev, og maks overflatebegrensning 2.2 m² bør følges.

Forsiktighet ved pleura eller ascitesvæske (akkumulering av metotrexat).

Bivirkninger

Slimhinnetoksistet, nyresvikt, leverpåvirkning, pneumonitt. Akutt metotrexat encephalopati er et syndrom med nevrologiske utfall som oppstår innen to uker etter iv eller it behandling. Tilstanden er vanligvis fullt reversibelt, og metotrexat kan forsøkes gjentatt senere hvis reaksjonen ikke var livstruende.

Vanligvis lite kvalme og lite benmargshemming.

Antidot 

MOTGIFT MED KALSIUMFOLINAT MÅ ALDRI GLEMMES!

Kalsiumfolinat (rescovolin/leukovorin) startes 42 timer etter MTX start. Første dose gis i dosering 15 mg/m². Det skal gis en ekstradose så snart man har svaret på 42 timers verdien hvis s-MTX da er >1.0 µmol/l. Dosering på denne ekstradosen er som følger:

Fra og med 48 t etter start av MTX skal Leukovorin gis hver 6. time og doseres etter siste MTX‑konsentrasjon etter følgende skjema:

Det henvises til NOPHO 2008 og A2G protokollen for tidspunkt for benmarg/MRD målinger. Under vedlikeholdsbehandlingen bør pasientene kontrolleres hver 2.–3. uke med måling av hematologi og lever/galle/nyre/pankreas (hvis asparaginase) prøver.

Hos MRD-negative pasienter med donor hvor man velger å ikke transplantere i KR1, og hvor det var høyrisikofaktorer til stede ved diagnosetidspunkt, bør man måle MRD hver 3. måned det første året etter avsluttet konsolidering.

Etter avsluttet behandling bør man ved B-ALL gjøre månedlige kontroller det første året med rutinehematologiske blodprøver, deretter kontroll hver 3. måned i to påfølgende år. Ved T-ALL kan man avslutte kontrollene 3 måneder etter avsluttet behandling. Det anbefales ikke rutine­prøve av beinmarg eller spinalvæske, og heller ikke rutine radiologiske undersøkelser etter avsluttet behandling. Egne regler gjelder for A2G/NOPHO 2008.

Alle pasienter skal registreres prospektivt i web CRF, og det må innhentes samtykke. Pasienter i A2G (16–45 år) registreres både i Castor og NOPHO databasen. Pasienter med alder 46–65 registreres i NOPHO 2008 databasen, mens pasienter >65 registreres i web CRF utarbeidet ved Enhet for anvendt klinisk forskning ved NTNU, kontakt petter.quist-paulsen@stolav.no for brukernavn/passord. Unntak: For pasienter 16–65 år med Ph pos ALL har vi for tiden ingen prospektiv registrering.

Pasientene bør også registreres i Norsk Kreftregister.

• Behandlingsoversikt for sent responderende B ALL
• Kurskjema NOPHO 2008 18–65 år. Fullstendig protokoll kan lastes ned fra NOPHO hjemmeside (for medlemmer): www.NOPHO.org
• Norsk eldreprotokoll ALL >65 år
• HyperCVAD del 1 og 2
• HyperCVAD vedlikehold (POMP)
• OPAL kur
• GM-ALL B-ALL/NHL2002 for Burkitt Lymfom/leukemi

For mer informasjon kontakt nasjonalt ansvarlige Hilde Skuterud Wik (ALLTogether) ved OUS Rikshospitalet eller Petter Quist-Paulsen (NOPHO/eldreprotokoll) ved St. Olavs Hospital.

HR-Kjemoterapi

Alder 0–45: A1-B1-C1 alltid, deretter er standard A2-B2-C2-A3-B3-C3, men man kan individuali­sere etter de tre første blokkene. Ved MRD<10^–3 etter A1 gis kun 7 blokker
(A1-B1-C1-A2-B2-A3-B3).

Alder 46–55: Seks blokker; A1-B1-C1-A2-B2-A1 med mulighet for individualisering etter første tre blokker. MTX 3 g/m² i vedlikeholdsfasen, ellers som for 0–45 år.

Alder 56–65: Seks blokker; A1-B1-A2-B2-A3-B3. Individualisering mulig, inkluder C blokk ved resistent sykdom. MTX 1.5 g/m² i vedlikeholdsfasen, ellers som for 0–45 år.

Doxorubicin dag 22 vurderes individuelt. Rituximab 375 mg/m² kan gis dag 8 ved CD20 positiv sykdom, og gjentas hver 4. uke til 6–8 doser er gitt. Imatinib 400 mgx1 kontinuerlig ved Ph+ sykdom. Asparaginase utgår ved Ph+ sykdom.

Sjekk tå/hælgang før Vinkristin. Undersøk blodsukker jevnlig. Trc>50 før i.t. MTX.

Profylakse: Allopurinol 300 mgx2 uke 1, Valtrex 250 mgx2, flukonazol 100–200 mgx1 (høyere doser/andre azoler interagerer med Vinkristin), Bactrim 1 tblx1 og Laktulose.

Overvåking og anafylaksiberedskap etter asparaginase.

Rituximab hver 4. uke x 6–8 ved CD20 pos sykdom. Imatinib 400 mgx1 kontinuerlig ved Ph+ sykdom. Asparaginase utgår ved Ph+ sykdom. Stopp Asparaginase ved pankreatitt, hepatitt eller alvorlig allergi. Overvåking og anafylaksiberedskap ved første to Asparaginaser.

Trc>50 før i.t. MTX. Sjekk tå/hælgang før vikristin.

HD MTX kan startes ved normal nyrefunksjon og granulocytter >0.5 og gis over 24 t med hydrering og alkalinisering av urin, Leukovorin startes etter 42 t og gis hver 6. time til konsentrasjon <0.2 µmol/l.

6-MP (Puri-nethol) tas om kvelden utenom melkeprodukter. Cave Allopurinol ved 6-MP behandling.

Valtrex profylakse 250 mgx2. Bactrim 1 tblx1.

Vurder direkte overgang til POMP vedlikehold (som etter Hyper-CVAD) fra dag 36 til de eldste og mest komorbide.

Rituximab hver 4. uke x 6–8 ved CD20 pos sykdom. Imatinib 400 mgx1 kontinuerlig ved Ph+ sykdom. Asparaginase utelates ved Ph+ sykdom. Dexametason fordeles på tre daglige doser. Stopp Asparaginase ved pankreatitt, hepatitt eller alvorlig allergi.

Undersøk tå/hælgang før Vinkristin. Trc>50 før i.t. MTX. Sjekk blodsukker under Dexametason.

Valtrex 250 mgx2, Flukonazol 100–200 mgx1 (høyere doser/andre azoler interagerer med Vinkristin), Bactrim 1 tblx1 og Laktulose. 6-TG (Lanvis) tas om kvelden utenom melkeprodukter.

Vurder direkte overgang til POMP vedlikehold dag 92 hos de eldste/mest komorbide eller ved høy toksisitet.

6-MP og MTX doseres med siktemål 0.7–1.5 i neutrofile granulocytter, dosene reduseres ved hyperbilirubinemi. 6-MP tas om kvelden utenom melkeprodukter. Folat-tilskudd skal ikke gis.

HD MTX kan startes ved normal nyrefunksjon og granulocytter >0.5 og gis over 24 t med hydrering og alkalinisering av urin, Leukovorin startes etter 42 t og gis hver 6. time til konsentrasjon <0.2 µmol/l. Trc>50 før i.t. MTX.

Dexametason fordeles på tre daglige doser. Stopp Asparaginase ved pankreatitt, hepatitt eller alvorlig allergi. Undersøk tå/hælgang før vinkristin.

Rituximab hver 4. uke x 6–8 ved CD 20 pos sykdom. Imatinib 400 mgx1 kontinuerlig ved Ph+ sykdom. Asparaginase utgår ved Ph+ sykdom.

Valtrex 250 mgx2. Bactrim 1 tblx1. Vurder flukonazol 100–200 mgx1 i uker med Dexametason.

Vurder direkte overgang til POMP vedlikehold (som etter Hyper-CVAD) fra dag 134 hos de eldste/mest komorbide eller ved høy toksisitet.

6-MP og MTX doseres med siktemål 0.7–1.5 i neutrofile granulocytter, dosene reduseres ved hyperbilirubinemi. 6-MP tas om kvelden utenom melkeprodukter. Standard behandlingstid er 2.5 år fra diagnose, men man kan vurdere å forlenge dette til 3.5 år.

HYPER-CVAD del 1

1. del (HyperCVAD) og 2. del (Metotrexate-AraC) gis alternerende i alt 8 ganger (4 av hver type kur), etterfulgt av vedlikeholdsbehandling. Neste kur startes ved hvite >3 og trc>60 x 10⁹/l. Dosereduksjoner ved hyperbilirubinemi, kreatininstigning, alder >60 eller alvorlig toksisitet i tidligere kur. Originalprotokoll bruker G-CSF fra dag 5 til granulocytt-regenerasjon, og oral profylakse med ciprofloxacin, flukonazol og acyclovir.

Ved Philadelphia-kromosom-positiv ALL gis Imatinib 400–600 mg /dag kontinuerlig fra diagnosetidspunkt.

Ved CD20 positiv sykdom (>20 %) gis Rituximab 375 mg/m² iv dag 1 og 11 av Hyper CVAD og dag 1 og 8 ved Metorexat-Ara-C ved de fire første syklusene, til sammen 8 doser.

Vedlikehold POMP

1. Kontinuerlig peroral behandling med

• 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) tbl 50–150 mg x 1 po/ dag. Tas om kvelden utenom melkeprodukter.
• Metotrexat tbl 20 mg/m² po én dag hver uke

Det anbefales å starte med 6-MP og finne tolerabel dose over 2–3 uker før metotrexat legges til en dag/uke.

Det tilstrebes moderat beinmargshemning (neutrofile 0,5–1,5x 10⁹/l). Ved problemer anbefales å redusere metotrexat først.

Ved større neutropeniproblemer bør pasientens TPMT aktivitet bestemmes (hereditær polymorfisme).

Ved behandlingstrengende infeksjoner bør behandlingsintensiteten dempes noe. Metotrexatdosen reduseres ved plagsom munnsårhet. Cave allopurinol (interaksjon med merkaptopurin).

2. En gang/mnd

• Vinkristin 2 mg iv,
• Prednisolon 200 mg po/dag i 5 dager

Vinkristin seponeres ved pareser. Steroiddosen reduseres ved høy alder/komorbiditet/​intoleranse. Vedlikeholdsbehandlingen avsluttes etter to år.

Palliativ ALL-behandling: OPAL

• Vinkristin 2 mg iv dag 1
• Prednisolon tbl 50 mg x 4 dag 1–6
• Doxorubicin 40 mg iv dag 1
• Pegylert Asparaginase 1000 IE/m² i.m. dag 1

Kurene gis med ca. 3 ukers mellomrom. Ved oppnådd maksimaldose antracyklin eller ved redusert ejeksjonsfraksjon kan doxorubicin erstattes med cytarabin 100 mg sc dag 1–6. Etter oppnådd remisjon kan man gå over til POMP vedlikehold.

GM-B-ALL 2002: Behandling av Burkitt lymfom/leukemi.
Se undertekst for dosejustering ved alder >55 år.

De myeloproliferative neoplasiene (MPN) polycytemia vera (PV), essensiell trombocytose (ET), prefibrotisk myelofibrose (prePMF) og primær myelofibrose (PMF) er klonale sykdommer som oppstår i en pluripotent hematopoietisk stamcelle, og gir en uregulert økning i antallet erytrocytter, leukocytter eller blodplater, alene eller i kombinasjon.

Beinmargsfunnet og fenotypen domineres av den involverte stamcelle og tilhørende cellelinje (erytropoiese, megakaryocytopoiese).

Det er økt frekvens av arteriell og venøs trombose, og på sikt utvikling av beinmargsfibrose, splenomegali, ekstramedullær hematopoiese og transformasjon til akutt myelogen leukemi, men med stor variasjon mellom de 3 variantene.

Ved disse sykdommene er det funnet en rekke gjensidig ekskluderende mutasjoner: mutasjoner i Janus kinase 2 genet (JAK2 V617F; JAK2 exon 12), mutasjoner i calreticulin genet (CALR), og i myeloproliferativ leukemia virus oncogen (MPL). Ved PV er det påvist JAK2 V617F mutasjon hos >95 % av pasienter, og mutasjon i JAK2 exon 12 hos ca. 3 %. Ved ET finnes JAK2 V617F mutasjonen hos ca. 65 %, CALR mutasjon hos 15–25 %, og MPL mutasjon hos ca. 4–5 %. Ved PMF finnes JAK2 V617F mutasjonen hos 65 %, CALR mutasjon hos ca. 25–35 %, og MPL mutasjon hos ca. 10 %. Funnet av disse mutasjonene har gitt bedre forståelse for de overlappende kliniske trekk ved disse 3 sykdommene (Tefferi, 2016).

Diagnostiske kriterier (Arber et al., 2016)

Essensiell trombocytemi i.h.t. WHO 2016

I WHO 2016 har man inkludert mutasjonene CALR og MPL i hovedkriteriene, satt opp et bikriterium og gjort en tydeligere distinksjon mellom ET og prefibrotisk myelofibose basert på morfologiske benmargskriterier (Arber et al., 2016).

Hovedkriterier:

1. Vedvarende blodplatetall >450 x 10⁹/L
2. Beinmargsbiopsi funn (obligatorisk, for å kunne skille mellom ET og prefibrotisk myelo­fibrose) med overveiende proliferasjon av megakaryocytter med økt antall forstørrede, modne megakaryocytter med hypersegmenterte kjerner. Ingen vesentlig økning eller venstreforskyvning av granulopoiese eller erytropoiese, og veldig sjelden mindre økning i retikulære fibre, ikke høyere enn europeisk MF grad 1 (fibrosen graderes 0–3).
3. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for BCR-ABL1+ KML, PV, PMF, MDS eller andre myeloide neoplasier.
4. Tilstedeværelse av JAK2, CALR eller MPL mutasjonen.

Bikriterium:

1. Ingen holdepunkt for reaktiv trombocytose eller tilstedeværelse av en klonal markør*.

Diagnosen krever at alle 4 hovedkriteriene må oppfylles, eller de første tre hovedkriteriene og bikriteriet.

* Ved fravær av en av overnevnte mutasjonene, dersom man har mulighet, kan undersøkelse på en av de hyppigste ledsagende mutasjonene (f. eks. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) være til hjelp i å avklare om det foreligger en klonal sykdom.

Polycytemia vera i.h.t. WHO 2016

Polycytemia vera har sannsynligvis vært underdiagnostisert tidligere p.g.a. høye Hb/Hct krav i.h.t. WHO 2008. I WHO 2016 ble disse kravene senket, og benmargsbiopsi-kriteriet ble opp­gradert fra bikriterium til hovedkriterium.

Hovedkriterier:

1. Hemoglobin >16,5 g/dL hos menn eller >16,0 g/dL hos kvinner,
   eller Hct >49 % hos menn eller Hct >48 % hos kvinner, eller forhøyet rød celle masse >25 % over gjennomsnittlig normalverdi (denne undersøkelsen gjøres svært sjelden).
2. Beinmargsbiopsi* som viser hypercellularitet i forhold til alder og med trilineær prolifera­sjon (panmyelose) inkludert framtredende erytroid-, granulocytt- og megakaryocytt-prolifera­sjon med pleomorfe, modne megakaryocytter.
3. Påvisning av JAK2V617F eller JAK2 exon 12 mutasjon.

Bikriterium:

1. Subnormalt serum EPO nivå.

Diagnosen krever tilstedeværelse av enten alle tre hovedkriterier, eller to første hovedkriteriene og bikriteriet.

* Beinmargsbiopsi kriteriet er ikke nødvendig i tilfeller med vedvarende absolutt erytrocytose: hemoglobin >18.5 g/dL hos menn (hematokrit 55.5 %) eller >16.5 g/dL hos kvinner (hematokrit 49.5 %) hvis hovedkriterium 3 og bikriteriet er oppfylt. Benmargsbiopsi er viktig å gjennomføre dersom hovedkriterium 3 er fraværende, men bikriteriet er til stede.

Prefibrotisk/tidlig primær myelofibrose (prePMF) i.h.t. WHO 2016:

Primær myelofibrose deles i prefibrotisk og fibrotisk PMF.

I WHO 2016 klassifikasjonen er det satt opp tydeligere kriterier for prefibrotisk myelofibrose enn det var i WHO klassifikasjonen fra 2008, vesentlig for lettere å kunne skille denne fra essensiell trombocytemi.

Prefibrotisk myelofibrose

Hovedkriterier:

1. Beinmargsbiopsi viser megakaryocytt proliferasjon og atypi, uten retikulin fibrose >europeisk MF grad 1 (fibrosen graderes 0–3), ledsaget av økt alders-justert benmargs cellularitet, granulocytt proliferasjon og ofte redusert erytropoiese.
2. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for BCR-ABL1+ KML, PV, ET, MDS, eller andre myeloide neoplasier.
3. Tilstedeværelse av JAK2, CALR or MPL mutasjon eller ved fravær av disse mutasjonene, tilstedeværelse av en annen klonal markør* eller fravær av mindre reaktiv retikulin fibrose i benmargen**.

Bikriterier:

Tilstedeværelse av minst en av de følgende, bekreftet i minst to påfølgende undersøkelser:

1. Anemi som ikke er betinget i annen sykdom
2. Leukocytose ≥11 x 10⁹/L
3. Palpabel splenomegali
4. LDH økning til over øvre normalgrense for angjeldende laboratorium

Diagnosen prefibrotisk myelofibrose krever at alle tre hovedkriteriene er til stede, og minst ett bikriterium.

* Ved fravær av en av hovedmutasjonene, hvis mulig kan undersøkelse på en av de hyppigste ledsag­ende mutasjonene (f. eks. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) være til hjelp i å avklare om det foreligger en klonal sykdom

** Mindre (grad 1) retikulin fibrose sekundær til infeksjon, autoimmun sykdom eller annen kronisk inflammatorisk tilstand, hårcelle leukemi, eller annen lymfoid neoplasi, metastatisk malignitet eller toksisk (kronisk) myelopati.

Fibrotisk primær myelofibrose i.h.t WHO 2016

Hovedkriterier:

1. Beinmargsbiopsi som viser megakaryocyttproliferasjon og atypi ledsaget av enten retikulin og/eller kollagen fibrose europeisk grad 2 eller 3 (fibrosen graderes 0–3).
2. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for ET, PV, BCR-ABL1+ KML, MDS, eller andre myeloide neoplasier.
3. Påvisning av JAK2V617F, CALR eller MPL mutasjon eller i fravær av disse mutasjonene, tilstedeværelse av en annen klonal markør* eller fravær av reaktiv fibrose**.

Bikriterier:

1. Anemi som ikke er betinget i annen sykdom
2. Leukocytose ≥11 x 10⁹/L
3. Palpabel splenomegali
4. Serum LD økning over øvre normalgrense for angjeldende laboratorium
5. Leukoerytoblastose

Diagnosen krever at 3 hovedkriteriene oppfylles, og minst ett bikriterium.

* Ved fravær av en av de tre hovedmutasjonene, kan undersøkelse (hvis mulig) på en av de hyppigste ledsagende mutasjonene (f. eks. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) være til hjelp i å avklare om det foreligger en klonal sykdom.

** Benmargsfibrose sekundær til infeksjon, autoimmun sykdom eller annen kronisk inflammatorisk tilstand, hårcelle leukemi eller annen lymfoid malignitet, metastatisk malignitet eller toksisk (kronisk) myelopati.

Risikoklassifisering og behandlingsmål ved ET

Risikoklassifiseringen ved ET tar først og fremst utgangspunkt i risikoen for trombotiske komplikasjoner. Det er delt opp i 4 risikogrupper som er veldig lav, lav, intermediær og høyrisiko gruppe i hht IPSET (International Prognostic Score for ET).

Veldig lavrisiko: fravær av tidligere trombose, alder <60 år, JAK-2 negativ
Lavrisiko: fravær av tidligere trombose, alder <60 år, JAK-2 positiv
Intermediær: fravær av tidligere trombose, alder >60 år, JAK-2 positiv
Høyrisiko: tidligere trombose eller alder >60 år og JAK-2 positiv

Behandlingsmålet er å redusere både arteriell og venøse trombotiske komplikasjoner samt å redusere symptomene. Kardiovaskulære risikofaktorer (KVR) har derfor stor betydning for valg av behandling.

Anbefalinger:

• Blodplatetallet bør reduseres til under 400 x 10⁹/L.
• Albyl E 75 mg daglig anbefales til alle bortsett fra veldig lavrisiko pasienter uten KVR. Cytoreduktiv behandling anbefales til intermediær og høyrisiko pasienter (evidensgrad A) og til lavrisiko pasienter med mikrovaskulære symptomer eller ved kardiovaskulære risikofaktorer eller ved økende leukocytose.
• Albyl-E bør ikke gis ved blodplatetall >1500 x10⁹/L, eller ved >1000 x10⁹/L og blødnings­symptomer (evidensgrad B ) eller til lavrisiko pasienter som er CALR positive.
• Albyl-E 75 mg x 1 kan vurderes å legge til høyrisiko pasienter med KVR som har gjennom­gått venøs trombose og som bruker antikoagulasjonsbehandling. Bør ikke gis ved blodplate­tall >1500 pga økt risiok for blødning. Bør heller ikke gis til veldig lavrisk pasienter uten KVR som er CALR positiv pga økt risiko for blødning.
• Cytoreduktiv behandling bør gis ved blodplatetall >1000 x 10⁹/L til alle pga økt risiko for blødning (evidensgrad C).
• Pasienter <65 år anbefales interferon-α som første valg, hydroxyurea eller anagrelid som andre valg (evidensgrad A ).
• Pasienter >65 anbefales hydroxyurea som første valg og interferon-α eller anagrelide som andrevalg (evidensgrad A ).
• Kombinasjonsbehandling (hydroxyurea-anagrelide, hyrdoxyurea-interferon) kan være aktuell i alle aldersgrupper.
• Intermitterende busulfan kan være tredjelinjevalg hos eldre pasienter som er resistent for andre behandling.
• Hydroxyurea (HU) er det best dokumenterte behandlingsvalg ved ET (evidensgrad A), men det er påvist non-inferiority mot anagrelide i fase 3 studie (Gisslinger et al., 2013). Det er også vist at anagrelide gir økt risiko for blødning, arteriell trombose og utvikling av myelofibrose men lavere risiko for venøs trombose sml med HU i en annen observasjonstudie på 3649 høy risk ET-pasienter (EXELs study). Det er ikke funnet noen sikker økt risiko for sekundær AML ved bruk av Hydroxyurea alene, men derimot mulig økt risiko for ulike type hudkreft. Det anbefales derfor tilbakeholdenhet ved bruk av hydroxyurea hos pasienter <65 år (evidensgrad D).
• HU må ikke brukes ved graviditet eller om graviditet planlegges.
• Hos pasienter <65 år anbefales derfor interferon-α som første valg, anagrelid og hydroxyurea som andre valg.
• Hos pasienter i aldersgruppen >65 år anbefales enten hydroxyurea eller interferon-α som første valg og anagrelide som andre valg.
• Kombinasjonsbehandling (hydroxyurea-anagrelide, hyrdoxyurea-interferon) kan være aktuell i alle aldersgrupper
• Tredjelinje valg intermitterende busulfan kan være aktuelt hos eldre pasienter som er resistent mot andre behandlinger.

Risikoklassifisering og behandling ved PV

Risikoklassifiseringen ved PV tar som for ET først og fremst utgangspunkt i risikoen for trombotiske og blødnings komplikasjoner.

Høyrisikogruppe: Alder >60 år og/eller tidligere trombose. PV-pasienter med isolert erytro­cytose (dvs normale leuko- og trombocyttall) kan initialt behandles med venesectio alene inntil det tilkommer leukocytose eller trombocytose.

Lavrisikogruppe: Alder <60 år uten tidligere trombose (Barbui et al., 2011; McMullin et al., 2016; Stein et al., 2015).

Behandlingsmålet er å redusere risikoen for disse komplikasjoner, redusere symptomer, og å minimalisere risikoen for senere overgang i akutt leukemi og post-PV myelofibrose.

Behandlingsmålet er normalisering av perifere verdier:

• Venesectio anbefales for å holde hematokrit <45 % (evidensgrad A).
• Albyl-E 75 mg daglig med mindre det foreligger kontraindikasjoner (evidensgrad A).
• Adekvat behandling av kardiovaskulære risikofaktorer.
• I tillegg til venesectio, bør cytoreduksjon gis til høyrisk pasienter, uavhengig av blodplatetall (evidensgrad C).
• Cytoreduksjon bør vurderes hos lavrisiko sykdom som tåler dårlig venesectio, eller ved symptomatisk eller progressiv splenomegali samtsystemiske symptomer (vekttap, nattesvette, kløe, etc) (evidensgrad D).
• Hydroxyurea er det best dokumenterte behandlingsvalg ved PV (evidensgrad A). Som for ET anbefales det tilbakeholdenhet ved bruk av HU hos pasienter <65 år (evidensgrad D).
• Hos pasienter <65 år anbefales derfor interferon-α som førstelinje behandling og ruxolitinib eller HU som andrelinje behandling. (evidensgrad B ).
• Hos pasienter i aldersgruppen >65 år anbefales hydroxyurea eller interferon-α som førstevalg, ruxolitinib som andrevalg.
• Kombinasjons behandling (hydroxyurea-anagrelide, hydroxyurea- interferon-α, interferon- α + anagrelide) er aktuelt hos alle pasient gruppe. Intermitterende busulfan kan anvendes, men gir økt risiko for sekundær AML etter tidligere hydroxyurea behandling.
• Anagrelide har bare effekt på trombocytosen, og kan anvendes på denne indikasjonen, men da oftest i kombinasjon med andre medikamenter.

• Det er ikke holdepunkt for at behandling av prePMF gir forlenget overlevelse.
• Pasientene bør risikostratifiseres som ET, og bruk av Albyl-E og cytoreduktiv behandling følger de samme retningslinjene.
• Ved overgang til myelofibrose, blir behandlingen som for PMF.

Risikoklassifisering og behandling ved primær myelofibrose (PMF)

Forventet overlevelse ved myelofibrose er adskillig kortere enn ved essensiell trombocytose og poycytemia vera, og risikoklassifiseringen ved myelofibrose er derfor først og fremst relatert til overlevelse/risiko for død av sykdommen.

Den eneste livsforlengende og mulige kurative behandlingen er allogen stamcelletrans­planta­sjon, og der hvor den muligheten ikke foreligger, er behandlingen symptomrettet og palliativ, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer (Barbui et al., 2011; Geyer et al., 2014; Harrison et al., 2012; Tefferi, 2016; Verstovsek et al., 2012).

Det er flere prognostiske scoringssystemer. De mest vanlige er IPSS (ved diagnose) og DIPSS og DIPSS pluss, som begge kan brukes under hele sykdomsforløpet. I siste årene har nye pronog­tisk system som tar hensyn til høyrisk mutasjoner som MIPPS70, MIPPS70 pluss og GIPPS blitt introdusert og brukes spesielt i vurdering av pasienter som er aktuelle for stamcelletrans­planta­sjon.

* Kalkuler først DIPSS skår, og legg deretter til skår for transfusjonsavhengighet, cytogenetikk og trombocytopeni for å kalkulere endelig DIPSS pluss skår.

** Prognostisk ugunstige karyotyper er kompleks karyotype eller ett eller to avvik som inkluderer +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), eller 11q23 rearrangering.

Disse scoringsystemene er viktige for planlegging av behandlingen, spesielt der hvor allogen stamcelle-transplantasjon kan være aktuell behandling.

Det er undergrupper av myelofibrose med alvorligere prognose knyttet til forskjellige gen­muta­sjoner (ASXL1, EZH2, SRSF2 eller IDH1/2 og flere), uavhengig av DIPSS og DIPSSpluss skår. Undersøkelse på disse mutasjonene gjøres ikke på selekterte paseinter der det utgjør viktige faktorer i risikoklassifisering og behandlingsstrategi (Guglielmelli et al., 2014).

Det er for øyeblikket ikke avklart hvordan de prognostiske scoringsystemene kan brukes ved myelofibrotisk transformasjon av ET og PV, men det anbefales å vurdere og behandle disse transformasjonene på samme vis som de novo PMF.

Behandlingsvalg ved PMF

• Allotransplantasjon: Det er konsensus for å vurdere allotransplantasjon hos ellers trans­plantable pasienter med PMF hvis leveutsiktene er mindre enn 5 år (evidensgrad B) vurdert ut fra DIPSS eller DIPSS pluss .
• For transplantable pasienter må DIPSS (pluss) vurderes jevnlig mtp progresjon og nødven­dig­heten av å henvise til transplantasjon.
• For ikke transplantable pasienter er behandlingen symptomatisk, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer.

Behandling av splenomegali og konstitusjonelle symptomer og/eller kontroll av trombocytose / leukocytose

• Hydroxyurea og interferon er første valg hos eldre pasienter som ikke er transplantasjons­kandidater, og kan brukes ved symptomatisk splenomegali og konstitusjonelle symptomer, og for å kontrollere trombocytose og leukocytose (evidensgrad B).
• Som for ET og PV anbefales det tilbakeholdenhet ved bruk av hydroxyurea hos pasienter <65 år (evidensgrad D).
• Interferon-α anbefales som førstelinjebehandling hos yngre pasienter som ikke er umiddel­bare kandidater for transplantasjon. Pasienten bør være i den tidlige hyperproliferative fase av sykdommen uten avansert fibrose.
• Jakavi (Ruxolitinib) kan vurderes ved symptomatisk splenomegali eller konstitusjonelle symptomer hos pasienter som ikke har tilstrekkelig nytte av konvensjonell behandling med hydroxyurea eller interferon (evidensgrad A).
• Alternativ cytostatikabehandling kan ha effekt ved hydroxyurearesistens, f. eks cladribin.
• Anagrelide kan brukes ved symptomatisk trombocytose og intoleranse for andre konven­sjonelle cytoreduktive medikamenter.
• Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, men effekten varer kun 3–6 måneder. Strålebehandling kan anvendes mot symptomgivende ekstramedullær hematopoiese.
• Splenectomi er indisert ved symptomatisk portal hypertensjon, medikament- refraktær betydelig splenomegali, og etablert transfusjonstrengende anemi, men har en perioperativ mortalitet på over 10 %, og komplikasjoner oppstår hos ca. 50 %.

Behandling av anemi

• Erythropoietin anbefales som førstelinjebehandling (ca. 25–50 % oppnår effekt, lavest hos transfusjonstrengende pasienter og høyest hos eldre pasienter og hos de med s‑erythropoietin <250. (evidensgrad C) (Aloe Spiriti et al., 1993; Cervantes et al., 2006; Cervantes et al., 2004).
• Danazol (± prednison), anbefales som alternativ førstelinjebehandling (ca. 2/3 oppnår respons) (evidensgrad B) (Cervantes et al., 2005; Cervantes et al., 2000; Shimoda et al., 2007).
• Prednisolon anbefales ved Coombs positiv hemolytisk anemi (evidensgrad B).
• Lavdose thalidomide+ Prednisolon anbefales ved manglende effekt av erytropoietin eller danazol (respons hos ca ¼- 1/3) (evidensgrad C).
• Effekten er forbigående og varierer mellom 1–2 år uansett valg av medikament.

Hydroxyurea

Hydroxyurea er et ikke-alkylerende, uspesifikt myelosuppressivt medikament. Startdosen er 0,5 g 1–2 ganger daglig. Hos eldre anbefales startdosen 0,5 mg x 1. Det bør i starten foretas ukentlige tellinger av blodplater og eventuell doseøkning for å oppnå et stabilt blodplatetall i området 200 – 400 x 10⁹/L. Hydroxyurea behovet ligger ofte på 10–14 tabletter à 0,5 g per uke. Hos eldre pasienter over 70 år kan man komme til målet med lavere ukedoser. Hvis det opp­står cytopeni, må dosen reduseres slik at antallet nøytrofile granulocytter ikke blir lavere enn 1,0–1,5 x 10⁹/L. I noen tilfeller blir nøytropenien dosebegrensende, men om man likevel klarer å oppnå et blodplatetall på <600 x 10⁹/L, kan dette i noen tilfeller ansees tilfredsstillende. Hydroxyurea må gis daglig og kontinuerlig. Ved avbrudd i behandlingen stiger blodplatetallet i løpet av 1–2 uker. Det kan etter seponering komme en betydelig stigning av blodplatetallet og økt tromboserisiko.

Hudsår, aktinisk keratinose og plateepitel forandringer er vanlig. Feber er uvanlig, men kan være uttalt. Observasjonstudie viser mulig økt risiko for ulike type hudkreft. Hos noen kan blodplatetallet flukturere dramatisk ved hydroxyurea behandling, og nødvendiggjøre seponering og alternativ behandling.

Hydroxyurea må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, og bør seponeres minst 3 måneder før planlagt graviditet både hos kvinner og menn.

Utvikling av JAK hemmere har gitt behov for standardiserte kriterier for klinisk-hematologisk respons og for resistens/intoleranse ved bruk av hydroxyurea ved PV, for å ha ensartede kriterier til bruk ved kliniske studier. Ekspertgrupper nedsatt av European Leukemia Net (ELN) har derfor kommet med forslag både til responskriterier, og kriterier for resistens / intoleranse mot hydroxyurea.

Kriteriene for komplett respons er (Barosi et al., 2009):

1. Hematokrit <45 % uten venesectio og
2. Platetall <400 x 10⁹/L og
3. Leukocytt tall <10 x 10⁹/L og
4. Normal miltstørrelse ved billedddiagnostikk og
5. Ingen sykdomsrelaterte symptomer.

Kriteriene for resistens/intoleranse er (Barosi et al., 2009):

1. Behov for venesectio for å holde hematokrit <45 % etter 3 måneder med minst 2 g/dag av hydroxurea, eller
2. Ukontrollert myeloproliferasjon, dvs. platetall >400 x 10⁹/L og leukocytt tall >10 x 10⁹/L etter 3 måneder med minst 2 g/dag av hydroxyurea, eller
3. Manglende reduksjon av massiv splenomegali med mer enn 50 % bedømt ved palpasjon, eller manglende fullstendig symptomfrihet relatert til splenomegali, etter 3 måneder med minst 2 g/dag av hydroxyurea, eller
4. Absolut neutrofil tall <1 x 10⁹/L eller platetall <100 x 10⁹/L eller hemoglobin <10 g/dL ved den laveste dosen hydroxyurea som trengs for å oppnå en komplett eller partiell klinisk- hematologisk respons, eller
5. Utvikling av leggsår eller andre uakseptable hydroxyurea-relaterte ikke-hematologisk bivirkninger, slik som mucokutane manifestasjoner, gastrointestinale symptomer, pneumonitt eller feber, uavhengig av dose.

Det må bemerkes at begge disse definisjoner er basert på ekspert-konsensus, og er ikke evidensbaserte. Verken respons eller resistenskriteriene må derfor brukes ukritisk til å skifte pasienter over fra en behandling til den neste. For eksempel vil ikke periodevis behov for venesectio være grunnlag for å bytte ut hydroxyurea med annen medikasjon, hvis pasienten ellers er velregulert.

Interferon

Interferon supprimerer vekst av multipotente hematopoietiske progenitor celler. Flere ikke randomiserte studier har vist vedvarende effekt og god toleranse for medikamentet i tillegg til molekylær responsen som kan gi håp om å kunne påvirke sykdomsforløpet.

Pegylert interferon kan doseres en gang per uke eller annen hver uke. Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende 135 mikrogram (mcg), 90 mcg og 45 mcg. Den finnes i pakninger med 1, 4 eller en multipakning på 12 (2 pakker med 6) ferdigfylte sprøyter. Startdosen for pegylert interferon alfa-2a (Pegasys^®) er 45 µg subcutant en gang per uke, med ukentlig doseeskalering, dvs 90 neste uke før doseøkning til 135 µg og eventuelt 180 µg /uke hvis man ikke får tilstrekkelig hematologisk effekt. De fleste pasientene responderer på en dose mellom 90 og 135 µg per uke. Full effekt forventes opptil 2 måneder. I tilfeller der det haster med å få ned celletallet kan man starte først med hydroksyurea.

Ro-peginterferon alfa 2b (Besremi^®) er godkjent av EMA og i Norge for behandling av PV (PROUD-PV og CONTINUATION-PV) og har vist i tillegg til normalisering av hematokritt også kunne redusere JAK-2 allel burden (Gisslinger et al., 2020). Injeksjonsintervall kan forlenges til 2–3 uker. Medikamentet er under vurdering hos beslutningsforum.

Startdosen for pegylert interferon alfa-2b (PegIntron^®) er 0,5 µg/kg subcutant en gang per uke. Hvis platetallet ikke faller til under 400 i løpet av noen uker, kan dosen økes og eventuelt dobles. Ved tilstrekkelig oppnådd effekt, reduseres dosen til det laveste nivå som holder plate­tallet under behandlingsmålet, oftest under 400 x 10⁹/L. De fleste responderer på en dose mellom 0,5 og 0,75 µg/kg.

Hvis cytoreduktiv behandling er indisert under graviditet eller når graviditet planlegges, er det interferon man kan bruke, men det anbefales ikke brukt under amming.

Tretthet og humørforandringer er de mest vanlige bivirkninger men er forbigående. Man bør være obs på symptomer på depresjon hos disponerte pasienter. Myalgi og aktivering av eksisterende eller latent autoimmun sykdom, inkludert hypo- og hyperthyreose, er ikke uvanlig. Leverenzymer og thyroideaverdier bør monitoreres under behandingen.

Anagrelid (Xagrid^®)

Anagrelid har en selektiv effekt på megakaryocytter og reduserer trombocyttnivået like effek­tivt som hydroxyurea. Anagrelid kapsler er på 0,5 mg, og startdosen er 0,5 mg to ganger daglig. Det bør gjøres tellinger to ganger ukentlig de første uker, idet blodplatetallet kan falle meget raskt. Dosen kan økes etter 1–2 uker om blodplatetallet ikke faller. Ukentlig doseøkning må ikke være >0,5 mg/dag, oftest vil mindre doseøkninger være mest gunstig for ikke å få for raske blodplatefall. Gjennomsnittlig dose for å oppnå tilfredsstillende blodplatenivå er 2–2,5 mg daglig fordelt på to doser. Maksimaldosen bør ikke overstige 3 mg i en enkelt dose. De fleste tolererer dosering to ganger daglig, men dosering 3–4 ganger daglig kan være nødvendig hos dem som har mye bivirkninger (hjertebank, hodepine). Det er ikke alle som responderer på anagrelid. Kombinasjonen Anagrelid og Albyl E bør brukes med en viss forsiktighet pga noe økt risiko for blødning.

Palpitasjoner og tachycardi er de mest vanlige bivirkningene og kan behandles med en liten dose betablokker. Noen får diare (obs: inneholder lactose); loperamid kan eventuelt brukes. Bivirkningene er vanligst de første ukene av behandlingen. Anagrelid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere hjertesvikt eller arytmier. Coronarsykdom er ikke kontraindikasjon mot anagrelid.

Anagrelid må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, fordi det ikke finnes data om eventuell effekt på fosteret.

Ruxolitinib (Jakavi^®)

Jakavi er første godkjente Janus kinase hemmer (JAK 1 og 2 kinasehemmer). Ved myelofibrose er den godkjent for symptomatisk splenomegali og for konstitusjonelle symptomer. Startdosen er 20 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 x 10⁹/L, 15 mg 2 ganger daglig ved blodplate­tall 100–200 x 10⁹/L, og høyeste anbefalte startdose er 5 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 – <100 x 10⁹/L. Pasienter med trombocytopeni bør titreres med forsiktighet.

Ved hydroxyurea-resistent polycytemia vera er startdosen 10 mg x 2, og doseendring avhengig av toleranse og effekt.

Bivirkninger kan komme når som helst under behandlingsforløpet, og det er nødvendig med regelmessige hematologiske tellinger og klinisk vurdering.

Behandlingen bør monitoreres og evalueres jevnlig. Dersom det er mistanke om bivirkninger eller behandlingsvikt bør medikamentet seponeres. Ved en eventuell seponering pga manglende respons eller bivirkning bør det skje langsomt over et par uker pga enkelte rapporter om rebound effekt med sterkt symptomatisk sykdom.

Myeloproliferative neoplasier øker risikoen for komplikasjoner i graviditeten, slik som tidlig abort, abruptio placenta, pre-eklampsi, og intrauterin vekstretardasjon. Abortrisikoen ved ET er 3–4 ganger høyere enn i befolkningen ellers. Det er økt risiko for venøs trombose, særlig post partum, og risikoen er høyere ved tidligere trombose.

Det foreligger kun begrenset informasjon i litteraturen om behandlingen av disse sykdommene i graviditeten.

I nyere internasjonale retningslinjer skilles mellom høyrisiko graviditet (tidligere venøs eller arteriell trombose, tidligere MPN relatert blødning, tidligere MPN relatert svangerskaps­komplikasjon slik som uforklart første trimester abort, intrauterin vekstretardasjon, intrauterin død eller dødfødsel, alvorlig pre-eklampsi, abruptio placenta, betydelig blødning pre- eller postpartum, og betydelig trombocytose (>1000–1500 x 10⁹/L), og lavrisiko graviditet uten disse karakteristika.

Ved lavrisiko graviditet anbefales det at hematokrit holdes under 45 % (ved PV), bruk av lavdose acetylsalicylsyre 75 mg daglig fra graviditeten er konstatert, og profylaktisk lavmolekylært heparin i 6–8 uker etter partus. Acetylsalicylsyre bør seponeres 1–2 uker før forventet fødsel, erstattes med lavmolekylært heparin, og gjenopptas etter partus.

Ved høyrisiko graviditet anbefales det samme grunnleggende behandlingsopplegget. Ved tidligere trombose eller alvorlig svangerskapskomplikasjon bør man i tillegg vurdere lavmole­kylært heparin gjennom hele graviditeten, men slutte med acetylsalicylsyre om det blir blød­nings­komplikasjoner. Hvis blodplatetallet blir høyere enn 1500 x 10⁹/L, bør man vurdere interferon-α. Hvis det tidligere har forekommet alvorlig blødning, bør man unngå salicylat og bruke interferon-α for å redusere trombocyttallet (Harrison et al., 2011). Interferon er kontraindisert ved amming, vesentlig pga manglende sikkerhetsdata.

Det er viktig at det er et nært samarbeid mellom hematolog og gynekolog ved behandling av gravide med MPN. Det er indisert med hyppig UL inkludert doppler us av arteria uterina for å kunne påvise vekstretardasjon eller redusert placentasirkulasjon, og derved behov for å oppgradere behandlingen.

For utfyllende opplysninger, se hovedprogrammet www.nmpn.org.

MPN-pasienter har forhøyet risiko for både tromboemboliske hendelser og blødning. Det er derfor viktig å screene for og behandle risikofaktorer for vaskulære hendelser, slik som røking, hypertensjon, hyperlipidemi og diabetes mellitus hos alle pasienter med MPN.

Akutt arteriell trombose bør behandles som hos pasienter uten MPN i tillegg til rask reduksjon av hematokrit (ved PV) og forhøyet platetall. I alvorlige situasjoner (f.eks. cerebrale blødninger) kan flebotomi og plateaferese anvendes for å få rask reduksjon i celletall, men hydroxyurea bør startes så snart som mulig.

Akutt venøs trombose behandles også etter vanlige retningslinjer, og det er som ved arterielle tromboser viktig med normalisering av hematokrit, leukocyter under 12 og platetall, og HU bør startes så fort som mulig. Det er ingen prospektive studier som sammenligner alternative antikoagulasjonsbehandlinger ved MPN, og heller ingen studier som sammenligner korttids- og langtidsbehandling. Inntil prospektive studier foreligger, anbefaler de fleste warfarin hvis det er indikasjon for peroral antikoagulasjonsbehandling. Det er liten erfaring med bruk av DOAC i behandling og profylakse.

Akvirert von Willebrands syndrom assosiert til høye platetall er den viktigste årsaken til blødning ved ET og PV. Derfor er det viktigste terapeutiske tiltaket ved blødning og trombo­cytemi å redusere platetallet, og HU er det anbefalte medikamentet. Plateaferese kan være indisert ved ekstrem trombocytose hvor det er behov for meget rask reduksjon av platetallet.

Kombinasjonen av Albyl E og anagrelid er assosiert med økt risiko for blødning, og bør brukes med forsiktighet.

Pasienter med MPN har både økt risiko for trombose og blødning ved kirurgi. Generelt anbefales å bruke cytoreduktiv behandling for å normalisere blodverdiene før elektiv kirurgi. Etter større kirurgi må pasientene følges nøye mtp trombotiske komplikasjoner, særlig abdominale etter splenektomi.

Det er også viktig å følge blodverdiene hyppig for å kunne sette inn cytoreduktiv behandling rask ved postoperativ trombocytose, f.eks. etter splenektomi.

Kløe kan være uutholdelig ved PV og har blitt rapportert hos inntil 15 % av pasientene. Inter­feron behandling kan ha effekt i noen tilfeller. Antihistaminer eller serotonin re-opptaks­hemmere kan gi symptomlindring. Ruxolitinib har blitt rapportert å være effektiv hos pasienter med alvorlig kløe og som ikke tåler interferon behandling. Fototerapi med bruk av psoralen og ultrafiolett A lys har også vist å kunne hjelpe.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den hyppigste formen for leukemi i den vestlige verden og utgjør nær halvparten av alle tilfeller av leukemi hos pasienter over 65 år. Det er ca. 350 nye tilfeller av KLL i Norge hvert år. Median alder ved diagnosetidspunktet var i perioden 2003–2012 71,8 år i et norsk materiale (Ly et al., 1998). Om lag 45 % av pasientene var under 70 år, 18 % under 60 år og 26 % over 80 år ved diagnosetidspunktet. KLL ses hyppigere hos menn enn kvinner, og mann/kvinne ratio var 1,37 i perioden 2003–2012 som er uendret fra perioden 1953–1962 (Rousselot et al., 2014).

KLL utvikler seg fra en monoklonal B-lymfocytose som ofte er påvisbar mange år før sykdom­men blir klinisk manifest (Landgren et al., 2009). Monoklonal B-lymfocytose kan påvises hos drøyt 3 % av antatt friske over 50 år i den vestlige verden, og transformasjonsraten til KLL er anslått til 1 % per år (Rawstron et al., 2008). Dette er helt parallelt til monoklonal gammopati og myelomatose både når det gjelder hyppighet og transformasjonsrate.

Det er ingen holdepunkter for at eksposisjon for kjemikalier, stråling, kosthold, røyking, virusinfeksjoner eller autoimmune sykdommer disponerer for KLL. Familiær disposisjon for lymfoproliferativ sykdom er den eneste veldokumenterte risikofaktoren for å få KLL med en relativ risiko på 6–8 når en førstegradsslektning har KLL (Tjønnfjord et al., 2012). KLL viser også store etniske forskjeller når det gjelder insidens, og det er særlig høy insidens i Skandinavia.

Sikker diagnose krever vedvarende lymfocytose >5,0 x 10⁹/L i blod med karakteristisk immunfenotype dokumentert ved væskestrømscytometrisk undersøkelse eller tilsvarende (se avsnittene "Morfologi" og "Immunfenotyping", under). Ytterligere utredning er ikke nødvendig for å stille diagnosen KLL.

Klonal B-lymfocytose, hvor B-lymfocyttene utgjør <5 x 10⁹/L hos ellers friske personer omtales som monoklonal B-lymfocytose. Småcellet lymfocyttært lymfom (SLL) defineres ved lymfe­knute­s­vulst og/eller splenomegali og klonale B-lymfocytter i blod <5 x 10⁹/L. Diagnosen bør verifiseres ved immunhistokjemisk undersøkelse av lymfeknutebiopsi så sant det er mulig.

Ovenstående diagnostiske kriterier er i tråd med de internasjonale anbefalingene om diagnostikk og behandling av KLL (Cheson et al., 1996; Hallek et al., 2008).

Morfologi

Leukemicellene ved KLL er små eller mellomstore lymfocytter med kondensert kjernekromatin (furubark-preg), ubetydelig eller ingen nukleolus og svært sparsomt cytoplasma (høy kjerne/​cytoplasma ratio). Et stort antall kjerneskygger er svært karakteristisk for KLL (Gumprechtske kjerneskygger). Det finnes dog unntak fra morfologien som beskrevet over; for eksempel er lymfocyttene oftest ganske store og har lavere kjerne/cytoplasmaratio ved KLL med trisomi 12. Det er vanlig å finne et mindre antall litt større lymfocytter (<5 %) med lavere kjerne/​cytoplasma ratio og tydelig nukleolus (prolymfocytter). Dersom disse cellene utgjør >55 % av lymfocyttene dreier det seg om prolymfocytt leukemi.

Immunfenotyping

Immunfenotyping bør som et minimum omfatte undersøkelse av CD5, CD19, CD20, CD23, CD22/CD79β, CD200, kappa og lambda slik at det kan utledes en KLL-skår.

Tabell 7.1: Immunfenotypisk KLL skår

Skår vil være 4–5 i ca. 90 % av tilfellene med KLL og 0–1 i en tilsvarende andel andre primære B-celle leukemier/lymfomer. Henholdsvis 6 % og 2 % av pasientene med KLL har skår 3 og 1–2.

Klinisk undersøkelse

En fullstendig klinisk undersøkelse med vekt på om det foreligger lokalisert eller generell lymfeknutesvulst og hepatosplenomegali er obligatorisk. Undersøkelsen bør også dokumentere høyde og vekt.

Anamnesen må avklare om det er dreier seg om asymptomatisk eller symptomatisk KLL og om det foreligger B-symptomer. Hastigheten i sykdomsutviklingen bør forsøkes avdekket ved å innhente tidligere blodprøveresultat hvis slike finnes. Det bør gjøres en grundig infeksjons­anamnese, og forekomst av autoimmune sykdommer bør avdekkes. Anamnesen bør også forsøke å avdekke familiær forekomst av lymfoproliferativ sykdom eller annen hematologisk malignitet.

Anamnesen må avklare om pasienten har komorbiditet som eventuelt kan få betydning for valg av behandlingsmål og behandlingsstrategi.

Andre undersøkelser

Beinmargsaspirat og/eller biopsi kreves ikke for å stille diagnosen.

Beinmargsundersøkelse kan være nyttig ved cytopenier for å avklare årsakene til cyto­penien(e), og undersøkelsen vil dermed være veiledende for behandling. Beinmargs­under­søkelse og/eller lymfeknutebiopsi kan bidra med diagnostisk informasjon ved atypisk lymfo­cytt­morfologi, lav KLL-skår (≤3) eller ved mistanke om SLL.

CT eller ultralydundersøkelser er ikke en nødvendig del av den diagnostiske utredningen ved KLL, og slike undersøkelser bør ikke gjøres annet enn på spesifikk indikasjon.

Andre undersøkelser som kan være nyttige for vurdering av pasienten, men ikke nødvendige for diagnosen:

• Full blodcelletelling (inkluderer differensialtelling, reticulocytter og erytrocyttindekser)
• Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β₂-mikroglobulin
• Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
• Kreatinin og urinsyre
• Bilirubin, LD og transaminaser

Stadieinndeling

Stadieinndeling etter Binet eller Rai (Binet et al., 1981; Rai et al., 1975) er en enkel måte å beskrive tumorvolum og prognose ved KLL (tabell 7.2). Stadium er basert på en kombinasjon av klinisk vurdering av tumorvolum (lymfeknutesvulst og organomegali bedømmes palpatorisk) og graden av leukemisk beinmargaffeksjon (uttrykt som anemi og/eller trombocytopeni). Binets system brukes i Norge og Europa.

Tabell 7.2: Stadieinndeling av KLL etter Binet

5 definerte lymfoide regioner: hals (inkludere lymfoide organer i nese-svelgrommet), aksiller, lysker, milt og lever. Lymfeknutesvulst i en region gis vekttall 1 uavhengig av om affeksjonen er ensidig eller dobbeltsidig.

Vi anbefaler at sykdomsstadium eksplisitt beskrives ved diagnose, ved tegn til sykdomsprog­resjon og hver gang en ny behandlingsserie startes (konferer behandlingsindikasjoner og responsevaluering). Kun anemi og/eller trombocytopeni som skyldes leukemisk beinmargs­affeksjon inngår i stadieinndelingen. Cytopenier som er immunmedierte som autoimmun hemolytisk anemi, immunmediert trombocytopeni eller immunmediert erytroaplasi teller ikke med. Det kan være vanskelig å avgjøre om cytopenien(e) er sekundær til massiv beinmargs­affeksjon eller er immunmediert. Beinmargsundersøkelse bør gjøres som ledd i avklaringen.

Differentialdiagnoser

I de aller fleste tilfeller vil vedvarende leukocytose forårsaket av små modne lymfocytter vise seg å være KLL. Nøye vurdering av blodutstryk vil avsløre de fleste tilfeller hvor lymfocytosen skyldes annen sykdom, og i disse tilfellene vil endelig diagnose nesten alltid kunne sikres ved væskestrømscytometrisk immunfenotyping og/eller cytogenetisk/molekylærgenetisk undersøkelse av lymfocytter i blod (Müller-Hermelink et al., 2001).

CD5⁺CD19/20⁺ kronisk lymfoproliferativ sykdom

Mantelcelle lymfom med leukemisering
Marginal sone lymfom med leukemisering, spesielt den spleniske varianten

CD5^-CD19/20⁺ kronisk lymfoproliferativ sykdom

B-prolymfocytt leukemi
Follikulært lymfom med leukemisering
Lymfoplasmacytisk lymfom med leukemisering
Hårcelle leukemi

Kronisk lymfoproliferativ sykdom av T-celle type

T-prolymfocytt leukemi
Storcellet granulær lymfocytt leukemi (NK- eller T-celle type)
Perifert T-celle lymfom med leukemisering

Prognose

Stadieinndeling

Sykdomsstadium har veldokumentert prognostisk betydning, og stadieinndeling etter Binet eller Rai separerer pasientene i tre grupper med forskjellig prognose (tabell 7.2). Som et resultat av langt mer effektiv behandling, har overlevelse for pasienter med behandlings­trengende sykdom blitt vesentlig bedre, slik at stadieinndelingen som et prognostisk instru­ment har fått mindre betydning. Stadieinndelingen har fortsatt stor betydning for gruppering av pasienter i kliniske studier.

Alminnelig tilgjengelige undersøkelser

β₂-mikroglobulin er en rutineanalyse ved de fleste laboratorier for medisinsk biokjemi, og høye verdier av β₂-mikroglobulin (>3 mg/L) er forbundet med langt dårligere prognose enn lave verdier. Et nomogram basert på β₂-mikroglobulin og enkle kliniske parametre skiller godt mellom prognostiske grupper (Wierda et al., 2007). Pasienter som er DAT+ (uavhengig om de har hemolytisk anemi) har dårligere prognose enn de som er DAT- (Dearden et al., 2008).

Lymfocytt-doblingstid er også en enkel biologisk markør som har prognostisk verdi. Tradisjo­nelt har man benyttet lymfocytt-doblingstid kortere eller lengre enn 12 måneder som «cut-off».

Cytogenetiske avvik

Ved diagnose har ca. 70 % av alle KLL-pasienter cytogenetiske avvik ved FISH-analyser (fluorescens in situ hybridisering), og ca. 30 % har normal karyotype (Tjønnfjord et al., 2012).

Det er ingen av de cytogenetisk avvikene vi kjenner til ved KLL som er sykdomsspesifikke, og de cytogenetiske avvikene ved KLL oppfattes ikke som primære, men som sekundære avvik. De cytogenetiske avvikene er oftest, men ikke alltid, karakterisert ved tap av genetisk materiale, dvs. delesjoner (Döhner et al., 2000; Tjønnfjord et al., 2012).

Delesjon av den lange armen på kromosom 13, del(13q) er forbundet med god prognose. Trisomi av kromosom 12 er forbundet med intermediær prognose.

Delesjon av den lange armen på kromosom 11, del(11q) medfører ATM-tap/dysfunksjon og er relatert til relativt dårlig prognose.

Delesjon av den lange armen av kromosom 6, del(6q) er forbundet med framtredende lymfeknutesvulst og har intermediær prognose.

Delesjon av den korte armen av kromosom 17, del(17p) som involverer TP53-genet er vanligvis forbundet med defekt p 53-signalvei, dårlig respons på kjemo(immun)-terapi og kort over­levelse. KLL med p 53-dysfunksjon svarer vanligvis langt bedre på behandling med signalveis­hemmere eller BCL-2 hemmer, men avviket er til tross for det forbundet med dårlig prognose.

Normal karyotype er forbundet med relativt god prognose, men ikke fullt så god som hos pasienter med del(13q) som eneste cytogenetiske avvik.

Cytogenetiske avvik tilkommer gjerne under sykdomsforløpet som uttrykk for klonal evolusjon.

Molekylærgenetiske avvik

Del(17p) forekommer vanligvis i heterozygot form, men i ca. 75 % av tilfellene foreligger samtidig en mutasjon i det bevarte TP53-allelet og samlet gir dette opphav til p 53-dysfunk­sjon. Ca halvparten av de KLL pasientene som har TP53 mutasjon har ikke del17p.TP53-mutasjonsanalyse er rutinemessig tilgjengelig i Norge.

Den cytotoksiske effekten av de fleste konvensjonelle medikamentene som benyttes ved behandling av KLL er avhengig av en fungerende p 53-signalvei.

IGHV-genets mutasjonstatus

Somatisk hypermutasjon i KLL-cellenes foretrukne IGHV-gen har betydning for prognosen (Damle et al., 1999; Hamblin et al., 1999). KLL med umutert IGHV-gen (≥98 % homologi med kimbanen) er forbundet med vesentlig dårligere prognose enn KLL med mutert IGHV-gen (≤98 % homologi med kimbanen); median overlevelse henholdsvis 95 mnd og 293 mnd (basert på data før kjemoimmunterapi ble standard behandling).

Foretrukket IGHV-gen er også av betydning. KLL hvor leukemicellene benytter IGHV-genet 3–21 er forbundet med dårlig prognose, og prognosen er i dette tilfellet uavhengig av om IGHV-genet 3–21 er mutert eller ikke (Tobin et al., 2002).

Immunfenotypiske karakteristika

Umutert IGHV-gen er ofte assosiert med høy ekspresjon av overflatemolekylet CD38 (Damle et al., 1999). Umutert IGHV-gen er også assosiert med høy ekspresjon av intracytoplasmatisk ZAP-70 (ζ-assosiert protein 70) (Crespo et al., 2003). Høy ekspresjon av CD38 og/eller ZAP-70 har uavhengig prognostisk betydning, men ingen av disse immunfenotypiske markørene er fullgode surrogatmarkører for IGHV-genets mutasjonsstatus. CD38 ekspresjon angis av flere laboratorier ved besvarelse av immunfenotyping ved KLL. Metoden for bestemmelse ZAP-70 ekspresjon er ikke tilfreds­stil­lende standardisert og brukes ikke i rutinediagnostikken.

Bruk av prognostiske markører

Nærmere 90 % av pasientene presenterer seg i et tidlig sykdomsstadium, og de er vanligvis asymp­tomatiske og ikke behandlingstrengende. For mange pasienter vil det være av betydning å få informasjon om sannsynligheten for rask progresjon og snarlig behandlingsbehov eller om de kan forvente et mer indolent sykdomsforløp som vil være forløpet hos de fleste pasientene. IGHV-mutasjonsstatus og CD38 ekspresjon ved diagnosetidspunkt har best prognostisk utsagns­kraft i denne situasjonen (Pepper et al., 2012). Ikke-publiserte internasjonale erfaringer tilsier at ca. 75 % av pasienter med mutert KLL aldri trenger behandling, og ca. 25 % av pasientene med umutert KLL trenger heller aldri behandling. FISH-analyse og TP53-mutasjonsanalyse har også prognostisk utsagnskraft, men cytogenetiske avvik kan tilkomme under tiden. Disse under­søkelsen bør derfor bare gjøres ved sykdomsprogresjon og behov for behandling for å avdekke pasientene som har KLL karakterisert ved del(17p) og/eller TP53-mutasjon, og som bør vurderes for behandling med signalveishemmere eller BCL-2 hemmer.

Asymptomatiske pasienter

Ved diagnose er de fleste (85–90 %) pasientene i Binet stadium A, og diagnosen er oftest stilt ved en tilfeldighet. Tidlig behandling med kjemoterapi fører ikke til bedret overlevelse (Pepper et al., 2012), og vi venter fortsatt på resultatet av kliniske studier med de nye behandlignsalternativene. Standard behandling ved tidlig sykdomsstadium er derfor stadig «watch-and-wait». Det er konsensus om at småcellet lymfocytært lymfom (SLL) handteres på samme måte som KLL.

• Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A (evidensgrad A).

Indikasjon for behandling

The National Cancer Institute (NCI) utarbeidet i 1996 en anbefaling om behandlings­indika­sjoner ved KLL (CLL Trialists' Collaborative Group, 1999), og disse anbefalingene har fortsatt gyldighet (Hallek et al., 2008). De fleste pasientene i Binet stadium B og C og noen pasienter i Binet stadium A med progressiv sykdom er behand­lings­trengende etter disse internasjonalt anerkjente kriteriene (tabell 7.3). Det har vært iverk­satt studier for å avdekke om høyrisikopasienter i Binet stadium A er tjent med behandling, men ingen resultater fra disse studiene er så langt publisert.

Tabell 7.3: Indikasjoner for behandling

* Lymfocytt-doblingstid bør vurderes på basis av absolutt antall lymfocytter (ALC) målt med to ukers intervall sammenlignet med to observasjoner med to ukers mellomrom etter 3 måneder.

Før behandlingsstart bør det utarbeides en individuell behandlingsplan på basis av relevante risikofaktorer, komorbiditet og prognostiske markører. Behandlingsmålet bør være klart formulert i forståelse med pasienten, og en plan for hvordan man vil vurdere behandlings­respons bør være lagt (se tabell 7.4).

Tabell 7.4: Responskriterier til bruk i klinisk praksis (Tjønnfjord et al., 2012)

(Tjønnfjord et al., 2012)

Undersøkelser før behandlingsstart

Klinisk vurdering og undersøkelse som gir grunnlag for stadieinndeling, funksjonsnivå (ECOG eller WHO) og komorbiditet. Objektiv angivelse av lymfeknutestørrelse og lever- og milt­stør­relse i cm basert på klinisk undersøkelse er viktig for å kunne vurdere behandlingseffekt.

Full blodcelletelling med differensialtelling og reticulocytter
Vurdering av blodutstryk
Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β₂-mikroglobulin
Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
Kreatinin og urinsyre
Bilirubin, LD og transaminaser

Beinmargsundersøkelse (aspirat og biopsi) anses ikke obligatorisk før behandlingsstart, men undersøkelsen kan bidra med viktig informasjon som veiledning for behandlingen og anbefales hos pasienter hvor behandlingsmålet er komplett remisjon.

CT- og ultralydundersøkelser har liten verdi i behandling og oppfølging av pasienter med KLL (Eichhorst et al., 2011), og disse undersøkelsene bør kun gjøres på spesifikk indikasjon.

Infeksjonsstatus med rtg. thorax og serologiske undersøkelser med tanke på HIV, HCV, HBV, EBV og CMV bør utføres hos alle pasienter hvor det er aktuelt med behandling pga risiko for virus-reaktivering.

Hvis det er grunn til å mistenke transformasjon (isolert stor lymfeknutesvulst, allmennsymp­tomer, høy LD etc) bør det gjøres biopsi for å avklare om det foreligger transformasjon. PET-undersøkelse kan være til hjelp for å identifisere de(n) lymfeknuten(e) som er best egnet for biopsi hvis dette ikke er åpenbart ved klinisk undersøkelse.

Tabell 7.6: Undersøkelser før behandlingsstart og ved responsevaluering i klinisk praksis

Førstelinjebehandling

• Det anbefales å velge behandling basert på sykdomsstadium, funksjonsnivå, komorbiditet og prognostiske faktorer som IGHV-mutasjonsstatus og genetiske avvik, spesielt del(17p)/TP53-mutasjon.

Det er følgende førstelinjebehandlinger tilgjengelig:

1. Tidsbegrenset kjemoimmunterapi (fludarabin og sykolfosfamid, bendamustine eller klorambucil i kombinasjon med et anti-CD20 antistoff)
2. Kontinuerlig behandling med Bruton kinase hemmer(e) (BTKis) eller fosfatidylinositol-3 kinase p 110δ (PI3Kδ) hemmer inntil progresjon eller bivirkninger som nødvendiggjør seponering
3. Tidsbegrenset behandling med BCL-2 hemmer i kombinasjon med et anti-CD20 antistoff

Ved valg av behandling skal IGHV-mutasjonsstatus og del(17p)/TP53-mutasjon status legges til grunn og dessuten pasient-relaterte faktorer som ko-medikasjon, komorbiditet, pasientens pre­fe­ranser, tilgang på medikamenter og pasientens even til å gjennomføre behandling som planlagt.

CLL8-studien var den første randomiserte studien med god design som viste gevinst av en første­linjebehandling på totaloverlevelse ved KLL (Hallek et al., 2010). FCR-regimet (fludarabin, syklo­fos­famid, rituximab) bedret totaloverlevelsen etter tre år med 5 % sammenliknet med FC. Over­level­ses­gevinsten var begrenset til pasienter i Binet stadium A og B og til pasienter under 65 år, mens pasienter i Binet stadium C ikke hadde noen sikker overlevelsesgevinst. HOVON 68 CLL-studien som sammenlignet FC med FC+alemtuzumab kom fram til lignende resultater (Hallek et al., 2010).

Flere observasjonsstudier og en nylig publisert meta-analyse viser at det er KLL-pasienter med mutert IGHV-gen som har spesielt god nytte av FCR-behandling. Mange pasienter når komplett remisjon med MRD-negativitet, og disse pasientene har svært langvarig sykdomsfri over­levelse. Overlevelseskurvene indikerer at et platå nås hos disse pasientene som for praktiske formål blir å betrakte som kurerte.

Behandling med ibrutinib inntil progresjon enten som monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 antistoff har resultert i lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) enn kjemoimmun­terapi (fludarabin og syklofosfamid, bendamustin eller klorambucil i kombinasjon med anti-CD20 antistoff) (Byrd et al., 2013; Hillmen et al., 2007; Pettitt et al., 2009). Det er nå rimelig godt dokumentert at anti-CD20 antistoff ikke gir noen ekstra behandlingsgevinst i kombinasjon med ibrutinib (Furman et al., 2014). Derimot er det ikke klarlagt hva som er optimal behandlingslengde ved behandling med ibrutinib.

En nylig publisert fase III studie som sammenlignet ibrutinib i kombinasjon med rituksimab med FCR hos yngre pasienter i god form antyder at det er en overlevelsesgevisnt (OS) hos pasientene som ble behandlet med ibrutinib (Hillmen et al., 2007), mens to tilsvarende studier som tillot cross-over for pasienter med progresjon etter kjemoimmunterapi ikke viste bedret OS. Men disse studiene hvor kjemoimmunbehandling var henholdsvis bendamustin + rituksimab og klorambucil + obinutuzumab viste at behandling med ibrutinib ga en betydelig og statistisk signifikant bedret PFS (Byrd et al., 2013; Pettitt et al., 2009). Dette var pasienter som ikke ble funnet egnet for FCR pga. alder, funskjosnnivå og komorbiditet. Tilsvarende forskjeller så man også i en studie der 2. generasjons BTKi’en acalabrutinib med og uten obinutuzumab ble sammen lignet med klorambucil + obinutuzumab. Subgruppe-analyse fra disse studiene viser at det særlig er pasientene med umutert KLL som har utbytte av behandling med BTKis.

Studier med BCL-2 hemmeren venetoklaks i kombinasjon med obinutuzumab (tidsbegrenset) sammenlignet med bendamustin + rituksimab hos komorbide pasienter har også vist betydelig gevinst når det gjelder PFS for pasientene som ble behandlet med venetoklaks + rituksimab (Eichhorst et al., 2009). Det er tilsvarende resultater fra en studie som har sammenlignet klorambucil + obinutuzumab og venetoklaks + obinutuzumab (Catovsky et al., 2007). Det er ikke gjort studier med venetoklaks i sammenligning med FCR hos yngre pasienter, og det er heller ikke gjort studier for å avklare kombinasjonsbehandling med anti-CD20 antistoff gir en tilleggsgevinst sammenlignet med venetoklaks monoterapi.

Det er foreløpig ikke publisert studier som sammenligner venetoklaks-basert behandling med BTKi-basert behandling, så valget mellom det ene eller andre behandlingsregimet må basere seg på forhold som tidsbegrenset behandling, bivirkningsprofil, administrasjonsmåte for medikasjonen, kontrollintensieten og kontrollengden.

Pasienter med KLL med TP53-mutasjon eller del(17p) bør ha behandling med BTKis. Kjemo­immun­terapi er ikke en behandlingsopsjon pga. dårlig prognose ved kjemoimmunterapi uavhengig av IGHV mutasjonsstatus. BCL-2 hemmeren venetoklaks er et alternativ til BTKIs hos disse pasientene. Kardiovaskulær sykdom, samtidig antikoagulasjonsbehandling, samtidig behand­ling med platehemmere og/eller behandling med sterke CYP3A4-hemmere er av betyd­ning for valget mellom dise to behandlingsalternativene. Enn så lenge er erfaringen større med venetoklaks som behandling ved svikt på behandling med BTKis enn erfaringen med BTKis ved svikt av venetoklaks. Fosfatidylinositol 3 kinase (PI3K) hemmeren idelalisib er et alterantiv når verken BTKis eller BCL-2 hemmer kan benyttes.

• Yngre (<65–70 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende mutert KLL bør behandles med FCR (fludarabin, syklo­fosfamid og rituximab) når behandlingsmålet er livsforlengelse (evidensgrad A).
• Yngre (<65–70 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende umutert KLL bør behandles med ibrutinib, men inntil det foreligger et vedtak hos Beslutningsforum som gir åpning for slik behandling er FCR behandlingsvalget (evidensgrad A).
• Eldre (>65–70 år) med god funksjonstatus og mutert KLL; BR (bendamustin og rituksimab) er et godt behandlingsalternativ (evidensgrad A).
• Eldre (>65–70 år) pasienter og pasienter med betydelig komorbiditet bør behandles med behandles med BTKIs eller BCL-2 hemmer, men inntil det foreligger et vedtak hos Beslutningsforum som gir åpning for slik behandling er kjemoimmunterapi (klorambucil + anti-CD20 antistoff) behandlingsvalget (evidensgrad A).
• Pasienter med del(17p)TP53-mutasjon og behandlingsindikasjon bør vurderes for behandling med BTKIs eller BCL-2 hemmer uavhengig av alder (evidensgrad A).

Basert utelukkende på medisinske vurderinger synes kjemoimmunterapi (FCR) bare å være indisert som førstelinjebehandling hos yngre pasienter uten komorbiditet og mutert KLL. Mens det ved de fleste andre situasjoner er en gevinst å velge enn annen førstelinjebehandling enn kjemoimmunterapi. Kostnader utforderer en slik anbefaling. En nylig analyse konkludert med at det må en ganske betydelig prisreduksjon til for at førstelinjebehandling med BTKIs skal være kostnadseffektiv førstelinjebehandling (Goede et al., 2014). Vurdering i Nye Metoder mai 2021 konkluerte med at Venetoklaks kan benyttes i kombinasjon med et CD20-antistoff i førstelinjebehandling hos pasienter med 17p-delesjon, TP53 mutasjon eller 11q-delesjon.

Andrelinjebehandling og seinere behandling

Ved residiv bør behandling først startes når pasienten har symptomer. Mange pasienter med residiv kan følges i en lengre periode uten å trenge behandling. Sjøl stopp av BTKis eller venetoklaks pga. bivirkninger medfører ikke et umiddelbart behov for alternativ behandling. Saken stiller seg naturligvis annerledes om behandlingen med BTKIs eller venetoklaks stoppes pga. progresjon.

Før valg av andrelinje og seinere behandling bør man få oversikt over tidligere gitt behandling, repons på tidligere behandling og remisjonsvarighet. Unngå å gjenta tidligere behandling dersom behandlingen ikke har gitt tilfredstillende respons. Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering/FISH) med tanke på del(17p) og molekylærgenetisk undersøkelse med tanke på TP53-mutasjon bør gjøres før hver ny behandlingslinje. Andelen pasienter som del(17p) og/eller TP53-mutasjon øker for hver behandlingslinje, og disse pasientene trenger annen behandling enn kjeomimmunterapi. Behandlingsmulighetene er:

1. Venetoklaks + anti-CD20 antistoff inntil KR, MRD negativ eller inntil 24 måneder
2. Kontinuerlig behandling med BTKIs (per i dag er kun ibrutinib aktuell) eller PI3KI

Fornyet behandling med kjemoimmunterapi hos pasienter hvor det ikke er påvist del(17p)/TP53-mutasjon er bare aktuelt hvis behandlingsrepsonsen har vart minst 3 år. Det bør utvises forsiktighet ved rebehandling med FCR pga. økt risiko for toksisitet og sekundær myeloid malignitet (evidensgrad B) 

• Ved symptomatisk residiv innen 3 år etter tidsbegrenset behandling eller non-respons på behandling bør behandlingsregimet endres uavhengig av førstelinje behandling (evidensgrad A).
• Ved symptomatisk residiv mer enn 3 år etter tidsbegrenset behandling kan det være aktuelt å gjenta primærbehandling gitt at fornyet utredning ikke har avdekket del(17p) eller TP53-mutasjon (evidensgrad B).
• Pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv før det er gått 3 år etter initial behandling med kjemoterapi bør behandles med BTKIs, PI3KI eller venetoklaks eventuelt med tillegg av anti-CD20 antistoff (evidensgrad A).
• Yngre pasienter som responderer på behandlingen bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <70 år dersom de hadde primært resistent sykdom eller kort tid (<12 måneder) til andrelinje behandling (evidensgrad B).

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon anses som etablert behandling hos utvalgte pasienter med KLL, og man kan forvente 40–50 % 5 års sykdomsfri overlevelse og 60–65 % 5 års total­over­levelse hos pasienter transplantert pga. KLL med svært dårlig prognose (Dreger et al., 2010). Behandlings­resultatene, som alle er fra ikke-randomiserte studier, viser at progresjonsfri overlevelse og total overlevelse ikke skiller seg særlig mye fra hverandre om transplantasjonen etterfølger myeloablativ kondisjonering eller doseredusert kondisjonering, men årsaken til behandlingssvikt er ulik.

Den europeiske blod- og beinmargstransplantasjonsgruppen (EBMT) utarbeidet konsensus­retningslinjer for allogen stamcelletransplantasjon (Dreger et al., 2007), og disse ble adaptert av det norske transplantasjonsmiljøet. Disse retningslinjene var basert på de behandlingsalgoritmene vi hadde før introduksjonen av BTKIs og BCL-2 hemmere. Nå er svært mange av den oppfatning at allogen stamcelletransplantasjon har en mer beskjeden plass ved KLL. Det knytter seg stor usikkerhet til hvordan vi skal identifisere de få pasientene som er kandiater for allogen stamcelletransplantasjon.

• Følgende pasienter <70 år kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon:
  1. Pasienter med del(17p)/TP53-mutasjon med tegn til behandlingssvikt på førstelinjebehandling med signalveishemmer (evidensgrad B).
  2. Pasienter i seinere behandlingslinjer med tegn til behandlingssvikt på behandling med signalveishemmere uavhengig av del(17p)- eller TP53-mutasjonsstatus (evidensgrad B).
  3. Pasienter med klonalt relatert Richters transformasjon og som kan bringes i remisjon med R-CHOP eller lignende behandling (evidensgrad D).

De viktigste grunnene til dårlig behandlingsresultat ved allogen stamcelletransplantasjon er manglende sykdomskontroll ved transplantasjonstidspunktet. Det er derfor viktig at poten­sielle transplantasjonskandidater identifiseres på et tidlig tidspunkt og at transplantasjonen gjennomføres mens sykdommen fortsatt er behandlingsfølsom. Nødvendig cytoreduktiv behandling kan da gjennomføres i forkant av transplantasjonen.

Strålebehandling

KLL er en systemisk sykdom, og kjemoimmunterapi er den viktigste behandlingsmodaliteten. Lymfoproliferative sykdommer er imidlertid svært følsomme for strålebehandling.

Miltbestråling tolereres vanligvis godt, og behandlingen gir god symptomatisk effekt hos 50–90 % av pasientene (Guiney et al., 1989). Miltbestråling er svært lite i bruk.

Strålebehandling gir også oftest effektiv palliasjon hos pasienter med plagsomme «bulky» lymfeknutemasser, og det kan være tilstrekkelig med lavere doser enn hva som konvensjonelt gis for å kontrollere lokale tumor masser (Girinsky et al., 2001).

Splenektomi

Splenektomi har aldri vært sammenlignet i randomiserte studier med annen behandling ved KLL. Dersom indikasjonen er anemi eller trombocytopeni kan en forvente effekt hos henholdsvis 50–77 % og 61–88 % av pasientene (Cusack et al., 1997; Seymour et al., 1997).

De aksepterte indikasjonene for splenektomi er symtomgivende massiv splenomegali og refraktære cytopenier.

Behandlingsregimer

Klorambucil var standard førstelinjebehandling ved KLL i mange år. Responsraten er dose­avhengig og har vært rapportert mellom 45–86 %. Tillegg av prednisolon til klorambucil gir ingen gevinst på overlevelsen og anbefales kun på indikasjonen samtidig autoimmun sykdom. Tillegg av rituksimab i doser som angitt under FCR eller obinutuzumab øker responsraten, responsvarigheten og totaloverlevelsen.

• Intermitterende klorambucil: 15 mg/m² p.o. i 4 dager hver 28. dag til maksimalrespons er mest brukt.
• Kontinuerlig klorambucil: 3 mg/m² p.o daglig (ca. 6 mg/dag som startdose)   justert slik at det oppnås moderat neutropeni/trombopeni, brukes noen steder. Gir mindre kvalme enn intermitterende behandling.

Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil, og at dosen justeres etter den toksiske effekten på beinmargen. Ta prøver etter ca. 2 uker ved intermitterende behandling. Reduser dosen med 25 % ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter <0,5 x 10⁹/L og/eller trombocytter <50 x 10⁹/L, grad 3 toksisitet) ved nadir. Øk dosen med 25 % hvis det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir.

Behandling fortsettes til det ikke lenger kommer bedring av responsen vurdert etter objektive responskriterier (tabell 7.5) og seponeres deretter. 4–6 måneders behandling er vanlig. Fortsatt behandling når maksimal respons er oppnådd utsetter pasienten for bivirkninger og bør unngås.

Bendamustin brukes både som førstelinjebehandling og som annenlinjebehandling.

• Bendamustin: 90 mg/m² iv dag 1 og 2 som førstelinjebehandling.

Ved kombinasjon med rituksimab gis 90 mg/ m² dag 1 og 2.

• Bendamustin 70 mg/m² dag 1 og 2 ved residivbehandling, med ny kur hver 28. dag. Dosereduksjon ved nøytropeni/trombopeni, se Felleskatalogen. Det er ikke nødvendig med dosereduksjon ved nyresvikt.

Fludarabin og syklofosfamid (FC) gir høyere responsrate og lengre progresjonsfri overlevelse enn fludarabin monoterapi. Fludarabin monoterapi har ikke lenger noen plass i behandlingen av KLL.

• Fludarabin 40 mg /m2 p.o. eller 25 mg/m² i.v. (i 100 mL NaCl 0,9 % over 30 minutter) eller 40 mg/m² dag 1–3
• Syklofosfamid 250 mg/m² p.o. eller 250 mg/m2 i 100 mL 5 % Glucose over 30 minutter dag 1–3 som gjentas hver 28. dag.

Dersom det er indikasjon for fludarabin-basert behandling bør den alltid gis som FCR-kurer; dvs. rituksimab eller annet anti-CD20 antistoff sammen med FC.

Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter <1,0 x10⁹/L og/eller trombocytter <50 x 10⁹/L (hematologisk toksisitet grad 3), utsettes kuren i opptil 2 uker og gis med 25 % dosereduksjon. Dersom lignende bein­margstoksistet oppstår til tross for 25 % dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50 % av utgangsdosen.

Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til 30–60 mL/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatinin-clearance <30 mL/min bør alternativ behandling vurderes.

Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter, men ikke rutine­messig virus-profylakse, se kapittel Komplikasjoner, avsnitt "Infeksjonsprofylakse".

Det er teoretiske grunner til å gi fludarabin først; hemme reparasjon av syklofosfamidinduserte DNA-skader i tumorceller.

Dosejusteringer pga. redusert nyrefunksjon eller hematologisk toksisitet bør gjøres som anført i avsnittet om fludarabin.

Monoklonale anti-CD20 antistoffer

Rituksimab er et kimært mus-humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20. Det har vært brukt i kombinasjon med kjemoterapi med fludarabin (F), klorambucil, syklofosfamid (C), FC eller Bendamustin, og øker responsrate og progresjonsfri overlevelse i forhold til kjemo­terapi alene i de undersøkelser der slik sammenlikning er mulig.

Ved kombinasjon med kjemoterapi gis rituksimab oftest en gang hver 4. uke sammen med kjemoterapien.

Infusjonsrelaterte bivirkninger er influenzaliknende symptomer, hypotensjon og broncho­spasmer. Risiko for infusjonsrelaterte bivirkninger er størst ved første infusjon, ved stor tumormasse og høye lymfocyttall. Premedikasjon med iv kortikosteroid, paracetamol og antihistamin anbefales før første infusjon. Senere infusjoner går vanligvis greit. Se Felleskatalogen for forholdsregler.

Fludarabin, syklofosfamid, og rituksimab (FCR)

Ved første kur gir noen rituksimab dagen før cytostatika (dag 0) eller fordeler dosen på to dager. Ved senere kurer gis rituksimab på dag 1.

• Rituksimab gis i dose 375 mg/m² ved første kur og 500 mg/m² ved senere kurer.
• Fludarabin og syklofosfamid gis som anført ovenfor for FC. Gjentas hver 28. dag.

Det er vanlig å gi rituksimab før fludarabin og syklofosfamid til slutt.

Ved cytopenier anbefales justering av syklofosfamid og fludarabindosene som anført ovenfor. Det er ikke nødvendig å justere rituksimabdosen ved cytopenier.

Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter men ikke rutinemessig virus-profylakse, se avsnitt Komplikasjoner, avsnitt "Infeksjonsprofylakse".

Obinutuzumab er et annen generasjons anti-CD20 antistoff godkjent i Europa for behandling av KLL i første linje kombinert med klorambucil. Beslutningsforum har gitt sin tilslutning til at obinutuzumab kan benyttes i Norge.

• Obinutuzumab gis i dose fast dose på 1000 mg. Ved første behandling er det anbefalt å gi en testdose på 100 mg og dessuten premedikasjon som skissert for rituksimab.

Ofatumumab er ikke lenger tilgjengelig.

Kortikosteroider

Ved immunmedierte cytopenier (anemi, trombocytopeni og/eller nøytropeni) er prednisolon peroralt førstevalg; vanligvis 1–2 mg/kg initialt. Nedtrapping skjer etter respons og må individualiseres. Se kapittel Autoimmune cytopenier.

Ved beinmargssvikt forsøker noen

• Høydose metylprednisolon (1 g/m² iv i tre dager) gitt med 4 ukers intervall,
  evt kombinert med
• Rituksimab (375 mg/m² iv dag 1, 8, 15 og 22)

Signalveishemmere

To kinasehemmere som hemmer signalering gjennom B-cellereseptoren er nylig markedsført i Norge.

Ibrutinib hemmer Brutons tyrosin kinase (BTKI). Det administreres p.o. i startdose 420 mg x 1 som kontinuerlig behandling og tåles vanligvis godt. Diare, tretthet og infeksjoner er de hyppigste bivirkningene. De fleste får økende lymfocytose den første tiden samtidig som glandelsvulst reduseres.

Acalabrutinib er annen generasjons BTKI. Det administrerers p.o. som kontinuerlig behandling; kapsler 100 mg 2 ganger dalig. Acalabrutinib forventes å få markedsførignstillatelse i Norge i 2021, og Metodevurdering forventes ferdigstillet i juni 2021.

Idelalisib er en PI3K hemmer som administreres p.o. 150 mg x 2 som kontinuerlig behandling med liknende effekt og bivirkningsprofil som ibrutinib, men inkluderer også leverpåvirkning og pneumonitt. Bivirkninger ses noe hyppigere ved idelalisib enn ibrutinib.

BCL-2 hemmer

Venetoklaks er en selektiv BCL-2-hemmer som administreres per oralt. Venetoklaks har effekt ved maligniteter med overekspresjon av BCL-2 slik som KLL.

Medikamentet tolereres realtivt godt. Den største utfordringen er utvikling av tumorlyse-syndrom ved oppstart og/eller doseøkning. Det anbefales derfor en gradvis opptrapping av dosen fra 20 mg daglig til 400 mg daglig over en 5 ukers periode og samtidig må man sørge for at pasientene har et høyt væskesinntak (2–2,5 L/daglig) og benytter urikosuriske medikamen­ter i hele opptrappingsfasen.

Infeksjoner

Infeksjonsbehandling

Infeksjoner er den dominerende komplikasjonen ved KLL og den hyppigste KLL-relaterte dødsårsaken. Høy infeksjonsrisiko er relatert til nøytropeni som ledd i beinmargssvikt, behandling med kortikosteroider, hypogammaglobulinemi og defekt T-cellefunksjon.

Raskt innsatt empirisk antibiotikabehandling er avgjørende for prognosen ved bakterielle infeksjoner, og man bør starte intravenøs synergistisk bakterisid behandling (1. linjebehandling: betalaktam + aminoglycosid; 2. linjebehandling: karbapenem) hos enhver høyfebril/medtatt pasient uansett om patogenet er påvist eller ikke. Med økende bruk av purinanaloger, høydosert meylprednisolon, idelalisib og ibrutinib bør man også ta høyde for at opportunistiske infeksjoner kan foreligge (Pneumocystis jirovecii, HSV, CMV, EBV, Listeria monocytogenes og muggsopp). Virus-reaktivering er også rapportert ved behandling med ibrutinib (HBV), og det er også kommet rapporter om muggsopp-infeksjoner ved ibrutinib spesielt i kombinasjon med kortikosteroider (Robak et al., 2010; Wierda et al., 2010). Profylaktisk antibiotikabehandling ved residiverende bakterielle infeksjoner anbefales ikke i Norge, først og framst av hensyn til resistensutvikling. Effekten av slik behandling er ikke undersøkt i prospektive kliniske studier.

Immunglobulinbehandling

Hypogammaglobulinemi sees hos et stort flertall av pasientene (opptil 70 % i uselekterte materialer) og prevalensen øker med sykdomsvarigheten.

• Ved hyppige residiverende bakterielle infeksjoner (infeksjoner med kapsel­kledde bakterier) kan substitusjonsbehandling med immunglobulin være aktuelt hvis vaksinasjon (pneumokokkvaksine) ikke har ført fram og hypogamma­globulinemi foreligger (evidensgrad B).

Intavenøst humant immunglobulin (IVIG) 0,4 g/kg hver 3. uke er vist å ha effekt (Chapel et al., 1994; Griffiths et al., 1989). Dosen bør justeres på bakgrunn av Ig-kvantitering etter at substitusjonsbehandlingen er iverk­satt. Lavere IVIG-dose 10 g/3. uke er rapportert å være effektivt (Jurlander et al., 1994). Subcutan adminis­tra­sjon kan være et godt alternativ, og slik behandling kan administreres av pasienten sjøl etter opplæring.

På rett indikasjon reduserer IVIG hyppigheten av bakterielle luftveisinfeksjoner hos pasienter med KLL og hypogammaglobulinemi, men det diskuteres stadig om behandlingen kan anses kostnadseffektiv.

Vaksinasjon

Pasienter med KLL får suboptimal respons vurdert som stigning av antistofftiter etter vaksina­sjon mot difteri, tyfus, parotitt, influenza, pneumokokker og haemophilus influenzae (Gribabis et al., 1994).

• Det er vanlig å anbefale pasienter med KLL influensa-vaksinasjon og vaksinasjon mot pneumokokker ved gjentatte pneumonier (evidensgrad D).

Nytten av en slik behandling hos pasienter med KLL er dårlig dokumentert (Sinisalo et al., 2003). Systematisk vaksinering av pasienter med KLL hvor infeksjoner ikke er eller har vært noe klinisk problem anbefales ikke. Det kan være hensiktsmessig å avklare den enkelte pasientens evne til å respon­dere på vaksinasjon ved å bestemme anti-pneumokokk-antistoff titer før og 8 uker etter vaksinasjon.

Infeksjonsprofylakse

• T-celledefekten som skyldes behandling med fludarabin gjør at profylaktisk behandling mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) med trimetoprim-sulfametoxazol 1tbl daglig (eller 6–8 tabletter/uke fordelt på annen måte) anbefales under og minst seks måneder etter slik behandling, eventuelt til CD4⁺ celletallet i blod >0,4 x 10⁹/L (evidensgrad D).
• PCP-profylakse anbefales også ved behandling med idelalisib.

Ved behandling med fludarabin og ibrutinib må en også være oppmerksom på muligheten for infeksjoner med virus (reaktivering) og for sopp-infeksjoner.

Profylakse mot soppinfeksjoner anbefales ikke rutinemessig pga. risikoen for resistensutvikling.

Autoimmune cytopenier forekommer langt hyppigere hos pasienter med KLL enn i en alders­justert normalbefolkning. Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), immunmediert trombo­cytopeni (ITP) og erytroaplasi (Pure red cell aplasia, PRCA) forekommer med en insidens på henholdsvis 4–40 %, 1–2 % og <1 % (Hamblin, 2006). Omtrent dobbelt så mange pasienter har en positiv DAT under sykdomsforløpet enn de som utvikler AIHA. AIHA kan forekomme ved ubehandlet KLL, men det er velkjent at insidensen øker etter behandling både med fludarabin og kloram­bucil. Tillegg av syklofosfamid reduserer risiko for AIHA (Catovsky et al., 2007; Dearden et al., 2008). AIHA etter behandling kan oppstå uavhengig av DAT status før behandling, men ses hyppigere hos DAT+ pasienter.

• Autoimmune cytopenier behandles med Prednisolon 50 mg x 2 (eventuelt 1 mg/kg/d) i en uke, 25 mg x 3 i en uke og deretter avtrappende dosering alt etter effekt (evidensgrad C).

Når hemolysen er under kontroll trappes prednisolon langsomt ned over et par måneder. Ved manglende respons eller residiv av hemolysen under nedtrapping av prednisolon er det aktuelt å starte antileukemisk behandling.

Ved hemolyse som inntreffer under behandling seponeres behandlingen omgående, og det gis prednisolon som anført over. Dersom steroider ikke er tilstrekkelig for å kontrollere hemolysen kan kombinasjon med ciklosporin prøves, men i en slik situasjon vil det som regel være aktuelt å starte alternativ antileukemisk behandling.

Autoimmune cytopenier som opptrer etter behandling med fludarabin kan ofte være svært alvorlig og ende fatalt (Myint et al., 1995; Weiss et al., 1998). De aller fleste pasienter som utvikler AIHA etter fludarabin får på nytt hemolyse ved reeksposisjon for fludarabin. Rebehandling med fludarabin hos pasienter som har hatt AIHA etter fludarabinbehandling frarådes derfor.

• Rituksimab og rituksimab i kombinasjon med syklofosfamid er et aktuelt alternativ ved AIHA, erytroaplasi og andre immunmedierte komplikasjoner som ikke responderer på prednisolon (evidensgrad C).

Dokumentasjonen er basert på små studier studier (Ghazal, 2002; Gupta et al., 2002; Hegde et al., 2002).

Richters transformasjon eller Richters syndrom er en klinisk patologisk betegnelse på rask utvikling av histologisk verifisert aggressivt lymfom hos en pasient med KLL. Det vanligste lymfomet ved Richters transformasjon er diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), men andre varianter av lymfom er også beskrevet; spesielt Hodgkin lymfom (Österborg et al., 2009). Studier har vist at DLBCL ved Richters transformasjon kan være klonalt relatert til pasients opprinnelige KLL (ca. 80 %) eller ikke klonalt relatert til KLL (ca. 20 %); dvs. de novo DLBCL (Mao et al., 2007; Rossi et al., 2011). Overlevelse etter Richters transformasjon varierer mellom noen få uker til 15 år i ulike rapporter, men det synes å være enighet om at prognosen er dårligst i de tilfellene hvor DLBCL er klonalt relatert til KLL (Österborg et al., 2009). Når DLBCL ikke er klonalt relatert til KLL er prognosen som ved de novo DLBCL, og behandlingen bør være som ved de novo DLBCL.

Endret sykdomsbilde i form av rasktvoksende lymfeknutesvulst, kraftig økning av LD, B‑symptomer, abdominal symptomer og/eller ekstranodale manifestasjoner bør gi mistanke om transformasjon. Prolymfocytt-transformasjon karakteriseres av økende lymfocytose med karakteristisk morfologi og immunfenotype, splenomegali og beinmargssvikt. Diagnosen må verifiseres ved biopsi, immunfenotyping og eventuelt også cytogenetikk. PET-undersøkelse kan være til hjelp for å identifisere hvilke(n) lesjon(er) som er best egnet for biopsi.

Det anbefales at pasientene behandles etter de samme retningslinjene som gjelder for tilsvarende sykdommene uten assosiasjon til KLL.

• R-CHOP er et vanlig brukt regime ved DLCBL (evidensgrad C). EPOCH-(F)R er et alternativ (evidensgrad C). Dersom lymfomet ikke er klonalt relatert til KLL anbefales behandling som ved de novo DLBCL (evidensgrad D), mens det anbefales konsoli­dering med allogen stamcelletransplantasjon når lymfomet er klonalt relatert (evidensgrad D).
• R-CHOP kan også være et alternativ ved prolymfocytt leukemi i likhet med fludarabin­basert kjemoimmunoterapi (evidensgrad D).

Prognosen er dårlig ved transformasjon og rent palliativ behandling kan ofte være aktuelt.

Diagnosen myelomatose bygger på biopsi fra benmarg eller biopsi fra en tumor. I tillegg vurderes om det foreligger tegn på organpåvirkning eller tilstedeværelse av myelom­definerende biomarkører. Det skilles mellom monoklonal gammopati av usikker betydning (signifikans) (MGUS), ulmende («smouldering») myelomatose og behandlingskrevende myelomatose. Diagnose og indikasjon for behandling bygger på kriterier publisert av International Myeloma Working Group i 2014 (Rajkumar et al., 2014) og er referert nedenfor.

Definisjon av behandlingskrevende myelomatose

1. ≥10 % klonale plasmaceller eller biopsiverifisert plasmacytom i bein eller ekstramedullært.

Myelomatosedefinerende kriterier:

C: Hypercalcemi. Albumin-korrigert Ca >0,25 mmol/l over referanseverdi eller > 2,75 mmol/l.

R: Nyresvikt. Forhøyet kreatinin >177 µmol/l eller kreatinin clearance <40 ml/min (målt eller estimert). Biopsi anbefales ved tvil om relasjon mellom plasmacellesykdommen og nyresvikten.

A: Anemi. Hb <10 g/dl eller 2 g/dl under laboratoriets referanseområde eller under pasientens individuelle normalverdi.

B: Skjelettsykdom. En eller flere osteolytiske lesjoner påvist ved lavdose CT eller røntgen. Ved usikre funn bør undersøkelsen gjentas etter 3–6 måneder fremfor å starte behandling

Ved fravær av kriteriene A til B vil tilstedeværelse av ett av følgende tre kriterier også regnes som myelomatosedefinerende kriterium:

1. ≥60 % klonale plasmaceller i beinmargen
2. ratio serum kappa/lambda eller lambda/kappa ≥100
   (høyeste lettkjedeverdi må være >100 mg/L)
3. ≥2 fokale lesjoner på MR
   (undersøkelse kan begrenses til columna/bekken, men mister da 20 % av diagnosene)

Kommentarer

Bemerk at infeksjonstendens, polynevropati, osteoporose eller kompresjonsfraktur ikke er blant kriteriene da de betraktes som for uspesifikke.

Størrelsen på CT og MR-lesjoner er satt til minst 5 mm. Hvis benmargsbiopsi viser <10 % klonale plasmaceller og det fortsatt er mistanke om myelomatose, må biopsien gjentas, eventuelt må det gjøres målrettet biopsi av en lesjon.

Definisjon av ulmende myelomatose

• Serum monoklonalt protein ≥30 g/l og/eller urin monoklonalt protein ≥500 mg per 24 t og/eller klonale plasmaceller i benmarg 10–59 %.
• Ingen myelomatosedefinerende kriterier og fyller ikke kriterier for AL-amyloidose.

Definisjon av MGUS

• <10 % klonale plasmaceller i benmarg.
• Tilstedeværelse av klonal markør i serum eller urin.
  • monoklonal komponent i serum <30 g/l og urin monoklonalt protein <500 mg per 24t.
    og/eller
• • FLC-ratio <0,26 eller >1,65
• Fyller ikke noen myelomatosedefinerende kriterier

(Omfatter også myelomer som vokser ekstramedullært ut fra ben.)

• Solitær lesjon i ben eller bløtvev forårsaket av klonale plasmaceller (biopsi).
• CT skjelett og MR columna og bekken viser ingen ytterligere lesjoner.
• Ingen myelomatosedefinerende kriterier oppfylt.

Pasientene inndeles i solitært plasmacytom, som ikke har klonale plasmaceller i benmarg og har en risiko for progresjon til myelomatose er 10 % i løpet av 3 år, og Solitært plasmacytom med minimal marginfiltrasjon, som har <10 % klonale plasmaceller i blod og har en risiko for utvikling av myelomatose på 60 % og 20 % i løpet av tre år for plasmacytom i hhv ben og bløtvev.

• Plasmaceller >20 % av leukocytter i blod, eller
• Plasmaceller >2 x 10⁹/l i blod.
• (Pasienter hvor plasmaceller utgjør >5 % av leukocytter i blod må oppfattes som plasmacelleleukemi, da prognosen er like dårlig) (Ravi et al., 2018).

Mb Waldenström

Mb Waldenström er definert som påvisning av lymfoplasmacytisk lymfom i benmargen og sirkulerende monoklonalt IgM (se kapittel om Mb Waldenström). Man ser imidlertid av og til IgM-myelomatose.

For å skille disse er følgende informasjon nyttig:

• MYD88 L265P-mutasjonen er bare til stede i Mb Waldenström
• Translokasjoner i kromosom 14 og osteolytiske lesjoner er bare til stede ved myelomatose. Ved IgM-myelomatose er t(11;14) den vanligste.

Hvis ikke noe av dette er til stede, må man basere seg på patologens vurdering hva sykdom­men passer best med. Hvis konklusjonen er at det er myelomatose, men pasientens klonale plasmaceller er CD20-positive, er det teoretiske holdepunkter for at CD20-antistoffer kan være nyttig som en del av behandlingen.

AL Amyloidose

Se eget handlingsprogram. Pasienter med MGUS eller myelomatose utredes og følges med følgende prøver for å fange opp potensiell samtidig AL amyloidose:

• NT-ProBNP, ALP, INR, U-albumin

Klonale undersøkelser og immunglobuliner

Proteinelektroforese serum

En monoklonal komponent (M-komponent) fremstår som et skarpt ekstra bånd, vanligvis i gammasonen, men kan også sees i beta-sonen. Komponentens konsentrasjon i g/L bestemmes ved scanning basert på fargeintensitet i det ekstra båndet. Prosedyren for dette kan variere noe og må klareres med laboratoriet. Når det påvises m-komponent, må laboratoriet kvantitere denne. Det er ikke tilstrekkelig å beskrive kvalitativt (større/mindre/stabil), og det må gjøres typing av m-komponenten. Ved spørsmål om komplett respons, må det også gjøres immunfiksering.

Konsentrasjon av IgG, IgA og IgM

Det er nyttig å vite om normale immunglobuliner er supprimert (immunoparese) fordi dette kan medvirke til infeksjonstendens.

Serum frie lette kappa- og lambda-kjeder (S-FLC)

Økning av kappa eller lambdakjeder i serum sees hos ca. 80 % av myelomatosepasienter som produserer komplett immunglobulin og hos 100 % av de med lettkjedesykdom. Bestemmelse av lette kjeder i serum brukes ofte som alternativ til urinelektroforese, men det gir ikke alltid tilsvarende svar.

Økning av begge lettkjedetyper skyldes ikke myelomatose, men kan ses ved nyresvikt med redusert utskillelse eller en polyklonal immunrespons. Alle kriterier som baserer seg på lette kjeder (responser, definisjon av MGUS/ulmende myelomatose/behandlingstrengendemyelomatose, progresjon) er basert på Binding Site-metoden. Andre metoder gir forskjellige svar. Vi anbefaler da at denne metoden brukes, inntil man har funnet en felles standard.

Immunfiksasjon/elektroforese urin

Immunfiksering for påvisning, typing og kvantitering brukes på samme måte i urin som i serum. Sensitivitet for immunfiksering er ca. 10 mg/L. Urinelektroforese er relativt arbeidskrevende og kan i rutinepraksis utelates hvis pasienten har serum M-komponent eller frie lette kjeder i serum som kan følges. Men urinelektroforese med døgnsamling er fortsatt den standardundersøkelse i responskriteriene og derfor i alle myelomatosestudier. Spot- eller morgenurin har bare betydning ved påvisning av komplett respons, og kan ikke brukes til annen responsvurdering.

Lavdose CT inngår nå i kriteriene utarbeidet av IMWG og er standardutredning av skjelett ved myelomatose i Norge fra 2014 (Wolf et al., 2014). Lavdose CT gir en stråledose på ca. 4,1 mSv, og krever ingen kontrast. Man bør gjøre lavdose CT ved oppstart av hver behandling, hvis det ikke er tatt innenfor de siste 6 månedene.

MR fremstiller skjelettets bløtvev på en bedre måte enn CT, og vil gi bedre informasjon om intraspinale forhold og spørsmål om truende tverrsnittskade. MR har høy sensitivitet for myelomer, men kan ikke brukes til vurdering av beindestruksjon og frakturfare. MR gir ingen strålebelastning. Kartlegging før strålebehandling bør gjøres ved MR da det ofte er snakk om bløtdelsforandringer. MR-lesjoner er et av kriteriene som kan definere behandlingskrevende myelomatose. MR skal gjøres ved utredning og oppfølgning av solitært plasmacytom utgående fra skjelettet, og for å sette diagnosen ulmende myelomatose. MR trengs ikke hvis pasienten har behandlingstrengende myelomatose ved andre kriterier.

Skjelettscintigrafi brukes ikke.

FDG-PET-CT brukes i følgende situasjoner:

• • Obligat ved oppfølging av non-sekretorisk myelomatose
  • Obligat ved utredning og oppfølging av ekstramedullært solitært plasmacytom
  • Kan brukes som prognostisk undersøkelse etter HMAS, før eventuelt vedlikehold, og oppfølging årlig av pasienter med positiv PET fra denne undersøkelsen.

Cytogenetiske forandringer ved myelomatose er svært hyppige. Forandringer som innbefatter immunglobulingenet på kromosom 14 regnes som primære og har i de fleste tilfeller pato­genetisk betydning. MGUS og myelomatose har de samme cytogenetiske forandringene, men andelen pasienter som har slike forandringer er større ved myelomatose. Cytogenetikk kan ikke brukes diagnostisk, men har prognostisk og dels terapeutisk betydning.

Hypodiploiditet, t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain1q, del 1p, del 13 og/eller del 17 ved diagnose­tidspunkt indikerer dårlig prognose, mens hyperdiploiditet gir god prognose. Den beste pro­gnos­tiske indeksen får man ved å kombinere FISH med LD og ISS, og dette er gjort i R‑ISS (revidert ISS-score). Forekomsten av cytogenetiske avvik fordeler seg omtrent slik hos pasienter i Norge: t(4;14): 15 %, del 13: 50 %, del 17: 15 %, t(11;14): 15 %.

Del17p og gain1q tilkommer i forløpet av myelomatose. Det anbefales derfor å gjenta FISH ved tilbakefall hos pasienter som ikke tidligere har påvist disse.

Metode for cytogenetisk undersøkelse

Fluoriserende in situ hybridisering (FISH) er standardmetode. Det er ikke nødvendig å gjøre karyotyping, men man mister da muligheten til å påvise hyperploiditet. De tre avvikene som inngår i R-ISS [t(4;14), t(14;16) og del 17p utgjør sammen med t(11;14) et minimum. Helst bør også kromosom-1-endringer og t(14;20) gjøres.

Biobank og FISH

Biobank for benmargsceller ved myelomatose er opparbeidet i Trondheim. Ved å sende prøver dit får man svar tilbake på FISH for del17, t(4;14), t(14;16), t(11;14), t(14;20) og gain1q som er de viktigste endringene av prognostisk betydning. Det anbefales at det sendes prøver til biobank/FISH til adresse:

Lab for prøvetaking og spesiell hematologi
Gastrosenteret, 1. etasje øst
Prinsesse Kristinas gate 1
St. Olavs Hospital, 7030 Trondheim
Telefon: 72 82 51 05

Rekvisisjonsskjema og samtykkeskjema sendes samlet med prøvene. Disse skjemaene finnes på: https://stolav.no/Laboratoriemedisin/Rekvisisjoner/Rekvisisjon%20FISH%20Myelomatose%20Biobank%20AMB.pdf

under «rekvisisjoner».

Standardutredning blod og urin

• Serumelektroforese med kvantitering av M-komponent. Frie lette kjeder.
• Hb, hvite med diff. telling, trombocytter, kreatinin, estimert GFR, Calcium eller ionisert Calcium, albumin, β₂mikroglobulin, LD, IgG, IgA, IgM.
• NT-Pro-BNP, Troponin T, ALP, og Urin-albumin. Blodutstryk. PTH-måling bør vurderes ved hypercalcemi for å utelukke primær hyperparathyreoidisme.

Lavrisikoutredning (MGUS mer sannsynlig diagnose)

Hvilke pasienter:

• Normal lettkjederatio, IgG m-komponent <15 g/l, ingen symptomer.

Hva skal gjøres:

• Blod- og urinprøver (se avsnitt MGUS)
• Anamnese på symptomer fra myelomatose og/eller amyloidose
• Ikke benmarg eller radiologisk undersøkelse

Høyrisikoutredning

Hvilke pasienter.

• Abnormal lettkjederatio eller
• IgG m-komponent >15 g/l eller
• IgA m-komponent eller
• Plasmacytom eller
• Mistenkt relaterte symptomer

Hva skal gjøres:

• Blod- og urinprøver (se MGUS)
• CT myelomatose
• Benmargsutstryk og benmargsbiopsi

MR helkropp gjøres (ev. columna og bekken hvis ikke tilgjengelig) hos pasienter med >10 % plasmaceller i biopsi, men som ikke fyller kriterier for behandlingskrevende myelomatose.

Fullutredning

Hvilke pasienter:

• Pasienter som har påvist behandlingskrevende myelomatose
• Nyhenviste pasienter med «sikker» behandlingskrevende myelomatose
• Pasienter med påviste plasmacytomer med klonal sykdom i benmargen
• Pasienter med ulmende myelomatose

Hva skal gjøres:

• Utredning som under «høyrisikoutredning»
• FISH av benmarg
• Biobanking om mulig

Andre undersøkelser:

Flowcytometri: Fordi minimal restsykdom (MRD)-vurdering ved flowcytometri har blitt mer vanlig, er det ønsket fra flowcytometrimiljøet at det tas en baseline flowcytometri av pasienter i førstelinje. Hvorvidt dette kan gjøres må avklares lokalt.

PET ved diagnose, og hvordan dette endrer seg etter behandling, gir prognostisk informasjon, og kan være aktuelt på enkelte sykehus.

MGUS

Hos fastlege etter 6 måneder og deretter årlig. Følgende prøver bør følges: Hb, kreatinin, calcium, NT-pro-BNP, ALP, S-elektroforese, frie lette kjeder, U-albumin.

Lav terskel for radiologiske undersøkelser, og tilbakehenvisning ved dynamikk i prøvene. Husk symptomer og funn tydende på AL-amyloidose, viktigst er albuminuri og forhøyet NT-pro-BNP.

Plasmacytomer etter behandling og ulmende myelomatose

Følges ved hematologisk poliklinikk hver 3. måned med standard blod- og urinprøver.

I tillegg, radiologisk oppfølging:

Det fins mange prognostiske markører. ISS er mest brukt og kan anvendes hos alle pasienter, også ved høydosebehandling og nedsatt nyrefunksjon. R-ISS (revised-ISS) er utarbeidet for pasienter behandlet initialt med IMIDs og proteasomhemmere.

ISS og FISH skal tas hos alle pasienter, og er et kvalitetsmål i kreftregisterets årlige rapport for B-cellesykdommer.

Internasjonalt prognostisk stadium (ISS)

Revidert-Internasjonalt prognostisk stadium (R-ISS)

Beslutningsforum

Beslutningen om refusjon av nye medikamenter tas av Beslutningsforum i Nye Metoder etter en helseøko­nomisk analyse i Statens legemiddelverk hvor hovedkriteriet er kostnad versus nytte. I handlingsprogrammet omtaler vi medikamenter og kombinasjoner på bakgrunn av evidens fra kliniske studier, og forteller samtidig om refusjonsstatus. Denne kan imidlertid endre seg etter at handlingsprogrammet er skrevet. Medikamenter som har blitt startet før en negativ beslut­ning kommer, kan fortsettes hos disse pasientene. Unntaksordningen, hvor man kan søke om å bruke ikke-refunderte regimer, gjelder pasienter som skiller seg fra hovedgruppen, og hvor regimene er under vurdering i Beslutningsforum. Det finnes også muligheter for off-label bruk og individuelle vurderinger.

Tabell 8.1: Oversikt over nye behandlinger som er godkjent i EMA/SLV og deres status i Nye metoder/Beslutningsforum

Status per 16.12.2021. Oppdateringer kan sjekkes på nyemetoder.no

Forkortelser

Alle medisiner kan brukes med dosereduksjon. Thalidomid, bortezomib, bendamustin, carfil­zomib, pomalidomid og daratumumab kan brukes uten dosereduksjon (begrenset erfaring ved eGFR <10 ml/min/1,73 m²). Revlimid gis i en dose på 15 mg daglig hvis eGFR <30, og i 25 mg hvis >30, men krever initialt tett oppfølging av kreatinin og celletall.

Pasienter med nyresvikt har dårligere prognose enn pasienter uten nyresvikt. Det er derfor viktig å behandle pasienter med nyresvikt minst like godt som pasienter uten nyresvikt, og unngå unødvendig dosereduksjon. Man bør altså tilstrebe triplettbehandlinger også på disse. Hvis man har startet med dosereduksjon bør denne forsøkes titrert opp ved god toleranse.

Påvirket nyrefunksjon sees hos ca. 50 % av pasientene på diagnosetidspunktet eller i sykdoms­forløpet. Den vanligste årsaken er toksisk effekt av monoklonale lette kjeder i nyrenes proximale tubuli («myelomnyre»). Andre årsaker er dehydrering, infeksjoner, hyperkalsemi, nefrotoksiske medikamenter, hyperurikemi, hyperviskositet og amyloidose. Hvis behov for dialyse er både hemodialyse og peritoneal dialyse aktuelle alternativer. High-Cutoff-filter har vist bedre nyreoverlevelse etter 12 måneder, og anbefales derfor ved dialysebehov.

Nyretransplantasjon kan gjøres ved langtkommen nyresvikt hvis nyrene er den dominerende/​eneste sykdomsmanifestasjon og leveutsiktene ellers er gode.

Anbefaling:

Anbefaling myelombehandling ved nyresvikt:

• Hydrering som gir diurese >3 liter/døgn.
• Behandling av utløsende faktorer, spesielt hyperkalsemi og hyperurikemi.
• Nefrotoksiske medikamenter (Aminoglykosider, NSAID) seponeres.
• Medikamenter: Alle medikamenter kan brukes
• Hvis pasienten er i dialyse bør man bruke High Cutoff-filter.

Generelt om behandlingsdoser, dosereduksjoner og seponering

Behandling av myelomatose har i de aller fleste tilfeller en kontinuerlig intensjon, og pasienter vil stå på behandling store deler av sitt gjenværende liv. På den ene siden fordrer kontinuerlig behandling god toleranse; pasienter skal tåle behandlingen de står på. På den andre siden er det viktig at pasienter som tåler behandlingen godt, får muligheten til å få den maksimale gevinsten. Toleranse hos den enkelte pasienten kan være vanskelig å forutse. For å ivareta både pasientens mulighet for maksimal gevinst, og pasientens behov for et godt liv, foreslår vi derfor denne systematiske tilnærmingen.

Startdosene i et regime gis som det ble gitt i studien som ligger til grunn for dokumentasjonen. Dette er regimene som er oppført her i handlingsprogrammet, i Felleskatalogen, og som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen og avgjørelser i Beslutningsforum.

Vi oppfordrer til lav terskel for dosereduksjon. Pasientene skal tolerere behandlingen, og gjør de ikke det skal dosen reduseres. Ved tvil er det bedre å gå ned i dose enn å la være. Dette innebærer selvfølgelig bruk av skjønn. Viktig at man tilstreber å prøve lavere doser fremfor å stoppe, hvis ikke dette er strengt nødvendig.

Når man er på laveste dose og medikamentet fortsatt ikke tolereres, må dette seponeres. Hvis det finnes alternativer, bør ikke medikamentet restartes.

Førstegangsbehandling av myelomatose

Pasienter <70 år

• Pasienter <70 år tilbys høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS) med mindre det foreligger kontraindikasjoner for dette. Veldig spreke pasienter med høy motivasjon >70 år kan også vurderes for dette.

Behandlingsrelatert mortalitet ved HMAS er lav selv om bivirkninger kan være betydelige.

Behandlingen omfatter 5 faser: 1) Induksjonsbehandling, 2) Autolog stamcellehøsting 3) HMAS 4) Konsolidering og 5) Vedlikeholdsbehandling.

Induksjonsbehandling og høsting. Det er naturlig å bruke induksjonsbehandling som gir den beste responsen, det vil si kombinasjoner av proteasomhemmere og imider. I retningslinjene anbefales 4 sykluser VRd eller Dara-VTd. Dara-VTd er nylig godkjent, og har gode resultater i en randomisert studie mot VTd. VTd er mer toksisk enn VRd, spesielt mtp nevropati.

• Fordeler med VRd: Billigere enn Dara-VTd. Bedre tolerert.
• Fordeler med Dara-VTd: Sannsynligvis bedre effekt. EMA-godkjent.

Autolog stamcellehøsting bør foregå kort etter induksjonsbehandlingen; helst tilsvarende tidspunkt på neste syklus. Stamceller høstes fra perifert blod etter behandling med Cyklofosfamid iv og G-CSF etter lokale retningslinjer. Høstingen kan gjøres uten cyklofosfamid hos pasienter i dialyse.

Det høstes minimum 2 x 2,0 x 10⁶CD34⁺ celler/kg kroppsvekt for to HMAS.

HMAS. Etter induksjonsbehandlingen og høstingen gis Melfalan iv. Det bør være kortest mulig tid mellom høsting og melfalan. Reinfunderte stamceller skal være minimum 2,0 x 10⁶ CD34⁺ celler/kg kroppsvekt. Dobbel (tandem) HMAS har vist forbedret overlevelse i hele popula­sjo­nen, og kan vurderes hos alle som tålte første HMAS godt. Tandem HMAS anbefales til alle pasienter med cytogenetisk høyrisk.

Konsolidering: Konsolideringsbehandling er å fortsette med kurer tilsvarende induksjons­kurene etter HMAS. Studiedata har vist forbedring av progresjonsfri overlevelse, og er ansett som standard behandling. Vi anbefaler derfor 4 nye sykluser med samme regime som konsoli­dering etter HMAS. Velcade kan og bør utelates hvis pasienten har signifikant nevropati.

Vedlikeholdsbehandling etter HMAS. En metaanalyse på 1208 pasienter med vedlikeholds­behandling med lenalidomid etter HMAS ble publisert juli 2017 (McCarthy et al., 2017). Studien baserer seg på 3 randomiserte studier, 2 med placebokontroll og en uten. Denne viser median totalover­levelse 86 måneder i placebo/observasjons-armen og >2 år lengre i behandlingsarmen. En engelsk større studie har senere vist tilsvarende resultater (Jackson et al., 2019). Det er økning av sekundære maligniteter i lenalidomidarmen, men dette slår ikke ut på dødeligheten. Det er farligere å ha myelomatose. Intensjonen i studien var behandling inntil progresjon. Pasienter sluttet imidler­tid av ulike grunner og median tid på lenalidomid var 28 måneder.

På bakgrunn av disse studiene anbefales oppstart av vedlikeholdsbehandling med lenalidomid 3 måneder etter HMAS. Dosering iht felleskatalogen.

Behandlingene er besluttet tatt i bruk i spesialisthelsetjenesten i Beslutningsforum i Nye Metoder 13.12.21.

Induksjonsbehandling

VRd

Bortezomib 1,3 mg/ m² sc dag 1,4,8,11.
Lenalidomid 25 mg dag 1–14 fulgt av 7 dagers pause.
Dexamethason 20 mg po dag 1,2,4,5,8,9,11,12.
Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger.

eller

Dara-VTd (28-dagerssykluser)

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig i syklus og 1 og 2, annenhver uke i syklus 3, 4 og konsolidering
Bortezomib 1,3 mg/ m² sc dag 1,4,8,11.
Thalidomid 100 mg daglig
Dexamethason 40 mg po dag 1,2,8,9,15,16,22,23.
Gjentas hver 28. dag, i alt 4 ganger.
Ved eGFR<30 doserer man lenalidomid 15 mg daglig. Andre medikamenter doseres på samme måte.

VCd (aktuelt hvis imider er kontraindisert)

Bortezomib 1,3 mg/m² sc dag 1,4,8,11.
Cyklofosfamid 900 mg/m² hver 3. uke
Dexamethason 20 mg po dag 1,2,4,5,8,9,11,12.
Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger

CRd (aktuelt hvis bortezomib er kontraindisert)

Cyklofosfamid 500 mg dag 1 og 8
Revlimid 25 mg dag 1–21
Dexamethason 40 mg po dag 1–4 og 2–15

Perifer stamcellehøsting

Cyklofosfamid 2 g/m² iv.
Uromitexan 800 mg/m² x 4 (uroproteksjon) samme dag som cyklofosfamid.
G-CSF etter lokale retningslinjer.
Plerixafor kan brukes til pasienter med sterkt reduserte benmargsreserver.
Stamcellehøsting når CD34⁺ celler >20 x 10⁶/l.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte

• Melfalan 200 mg/m². Ved eGFR <30 ml/min reduseres Melfalandosen til 140 mg/m². Stamcellestøtte med minimum 2,0 x 10⁶ CD34⁺ celler/kg.

Resultater fra både en randomisert studie (Cavo et al., 2020) og fra en metaanalyse (Cavo et al.) viser en over­levelses­gevinst for hele populasjonen ved tandemtransplantasjon vs enkel transplantasjon. Man kan derfor vurdere dette hos alle pasienter som hadde god toleranse for den første transplantasjonen. For pasienter med cytogenetisk høyrisiko er tandem anbefalt. En eventuell transplantasjon nr. 2 gjøres ca. 3 måneder etter den første, med den samme dosen melfalan.

Konsolideringsbehandling

Vi anbefaler 4 konsolideringssykluser med det samme regimet etter HMAS.

Vedlikeholdsbehandling

• Lenalidomid vedlikeholdsbehandling etter HMAS har vist god effekt og anbefales, iht. felleskatalogen. Per 13.02.2021 er det dog fortsatt ikke anledning til å starte dette fordi Beslutningsforum Nye Metoder ikke har godkjent slik behandling.

Pasienter > ca. 70 år

DRd er den beste behandlingen i denne situasjonen, foran VRd og DVMP. DRd og DVMP er under vurdering av beslutningsforum. VRd anses som første­valget inntil disse vurderingene foreligger. Vi anbefaler at VRd gis som beskrevet under, dvs i 28-dagerssykluser, ikke 21. Hvis DRd godkjennes av beslutningsforum, vil dette være den beste behandling.

VRd (Durie et al., 2017)

Bortezomib 1,3 mg/m² sc dag 1,8,15.
Lenalidomid 25 mg dag 1–21 fulgt av 7 dagers pause.
Dexamethason 40 mg po dag 1,8,15,22
Gjentas hver 28. dag, 8 ganger, deretter kontinuerlige sykluser med Rd.

D-Rd

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig 2 første sykluser.
Daratumumab hver 2. uke i syklus 3–6. Deretter 1 gang per syklus
Revlimid 25 mg dag 1–21
Dexametason 40 mg po dag 1,8,15,22
Gjentas hver 4. uke til progresjon

D-VMP (Mateos et al., 2018)

Daratumumab 1800 mg sc ukentlig første syklus.
Daratumumab hver 3. uke 2.–9. syklus. Deretter 1 gang per syklus.
Velcade dag 1,4,8,11 og dag 22,25,29,32 i første syklus.
Velcade dag 1,8,22,29 i 2.–9. syklus.
Melfalan 6 mg/m2 og Prednisolon 60 mg/m² dag 1–4 i 9 sykluser.
Gjentas hver 6. uke. Fra syklus 9 kun daratumumab.
For pasienter som er for skjøre for Velcadebehandling, er Rd fortsatt et godt alternativ.

RD (Benboubker et al., 2014)

Lenalidomid 25 mg dag 1–21, pause 7 dager.
Dexamethason 40 mg dag 1, 8, 15, 22.
Gjentas hver 28. dag i 18 mnd (stanses før ved tilbakefall eller toksisitet).

PFS øker ved kontinuerlig behandling, og er et alternativ hvis toleransen er god.

Alternativer som kan brukes hvis primæranbefalingen ikke kan følges.

Plasmacelleleukemi

Primær plasmacelleleukemi er en sjelden og aggressiv variant av plasmacellesykdommen. Den er definert ved plasmacelletall >2x10⁹/l eller plasmacelleandel av hvite blodlegemer >20 % i blod hos en pasient som oppfyller kriteriene for myelomatose, og som ikke har fått behandling tidligere. Forventet levetid er under 1 år. Pasienter med >5 % plasmaceller i blod, kan også betraktes som plasmacelleleukemi da prognosen er like dårlig (Ravi et al., 2018). Behandlingsprinsipper er i praksis det samme som for myelomatose.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon med full eller redusert (RIC) kondisjonering har fortsatt høy mortalitet, men har et potensiale for kurasjon. Andel som kureres er lav, det er vanskelig å få frem sikre tall. Allogen stamcelletransplantasjon har vært gitt som primærbehandling eller i sek­vens etter HMAS eller som tilbakefallsbehandling. Studiene viser varierende resultater som er oppsummert i en konsensusartikkel. Det er ikke holdepunkter for at dårlig-prognose cyto­gene­tikk eller klinisk aggressiv myelomatose gjør det bedre med allogen stamcelletrans­planta­sjon.

Anbefaling:

Det er ikke konsistent dokumentasjon for nytte av allogen stamcelletransplantasjon. Allogen stamcelletransplantasjon bør i hovedsak skje i kontrollerte studier, men kan etter individuell vurdering tilbys sterkt motiverte og velinformerte yngre pasienter, og er mest aktuelt i første tilbakefall med god tumor kontroll.

Tromboseprofylakse ved thalidomid, lenalidomid og pomalidomid:

• Acetylsalicylsyre 75 mg. Hvis pasienten har ≥2 risikofaktorer eller hvis medikamentene kombineres med antracyklin, bør warfarin eller lavmolekylært heparin (enoxaparin 40 mg eller ekvivalent) brukes. DOAC kan også brukes.

Pegylert G-CSF bør alltid prøves for å opprettholde doseintensitet.

Melfalan og cyklofosfamid ved benmargssvikt

Nadirverdier (3 uker efter kur):
Neutrofile <0,5 x 10⁹/l eller trombocytter <50 x 10⁹/l: Neste dose reduseres med 25 %.
Neutrofile >2 x 10⁹/l og trombocytter >120 x 10⁹/l: Neste dose økes med 25 %.

Før oppstart neste syklus:
Neutrofile <1,5 x 10⁹/l og trombocytter <100 x 10⁹/l:
Behandlingen utsettes en uke. G-CSF bør iverksettes.
Se Felleskatalog for andre medikamenter.

Ved nyresvikt

Melfalan 25–50 % reduksjon ved GFR 30–50 ml/min, 50–75 % reduksjon ved eGFR<30 ml/min.

Cyklofosfamid er upresist rapportert i litteraturen, 25–50 % reduksjon er anbefalt ved 25–75 % reduksjon av clearance.

Thalidomid, bortezomib, bendamustin, carfilzomib, daratumumab og pomalidomid kan gis i full dose ved nyresvikt, men det er mindre erfaring ved alvorlig nyresvikt (GFR<10 ml/min).

Revlimid kan startes i 15 mg ved eGFR <30 ml/min, men man må følge celletall og kreatinin ukentlig i startfasen.

Myelomatose er vanligvis en strålefølsom sykdom. Ved solitære plasmacytomer kan stråle­behand­ling alene være kurativt. Sykdommen er imidlertid ofte generalisert og systemisk behandling er da å foretrekke som hovedbehandling. Strålebehandling kan være nyttig for kontroll av lokale problemer som smertefulle lesjoner og truende frakturer.

Det oppstår ofte spørsmål om rekkefølgen hvis man skal gi flere behandlingsmodaliteter. Generelt anbefales å prioritere medikamentell behandling for å spare benmargsreserver. Behovet for stråling vil ofte falle bort hvis kjemoterapi gis først.

Kan strålebehandling og kjemoterapi gis samtidig?

For eldre medikamenter (alkylerende agens, antracykliner, cisplatin) er det nødvendig å ha minst 4 ukers intervall mellom kjemoterapi og strålebehandling. Dokumentasjon mangler for de nye medikamentene, men erfaringen er at dette kan gis samtidig. Vi mener derfor at dette kan prøves hvis det ansees tidsmessig nødvendig.

Rebestråling

Mange pasienter vil trenge strålebehandling gjentatte ganger i sitt sykdomsforløp. Begrensende for rebestråling vil være tilgrensende normalvevs toleranse. Dette vurderes av stråleenheten. Hvis effekten tidligere har vært god og varig (>6–12 måneder), vil det som regel være trygt og sannsynligvis nyttig å gi ny bestråling.

Relaps med plasmacytomer

Hvis pasienten får et nytt plasmacytom under behandling der det er god kontroll på den systemiske sykdommen, anbefales stråling og kontinuering av den systemiske behandlingen.

Hvis pasienten får et nytt plasmacytom i behandlingspause, anbefales restart av systemisk behandling, og vurdering av om stråling trengs i tillegg.

Kirurgisk behandling

Kirurgisk behandling av myelomatosepasienter er aktuelt ved fraktur, truende fraktur og sammenfall i columna med truende tverrsnittslesjon.

Det er ingen kontrollerte randomiserte kliniske studier angående kirurgisk behandling av skjelett­metastaser. Resultatene etter operativ behandling fremkommer i retrospektive materialer som omfatter flere kreftformer. Brystkreftmetastaser dominerer i slike materia­ler, og myelomatose utgjør bare 10–15 %. Metastaser til skjelettet opptrer og forløper forskjellig for forskjellige krefttyper, og det er funnet bedre overlevelse for myelomatose­pasienter som er operert i skjelettet enn for andre. Det er alt i alt sparsomt med systematisk informasjon, og beslutningene for myelomatosepasienter må i hovedsak tas på et generelt erfaringsgrunnlag. Kirurgisk behandling bør tilstrebe å gi rask mulighet for rehabilitering, liten risiko for alvorlige komplikasjoner og et resultat som ikke forventes å kreve reoperasjon i pasientens levetid.

Kyfoplastikk, hvor man injiserer sement i en frakturert vertebra, er også aktuelt, og kan i en del tilfeller ha god smertelindrende effekt.

Truende tverrsnittslesjon

Kompresjon av medulla spinalis opptrer hos 5–10 % av pasienter med myelomatose og er en medisinsk akuttsituasjon. Slike manifestasjoner skyldes osteolytiske destruksjoner med sammen­fall av vertebrae eller en bløtdelstumor som komprimerer medulla.

Tverrsnittslesjon skal mistenkes ved:

• Nytilkomne ryggsmerter (ofte belteformete)
• Nevrologiske symptomer fra underekstremitetene (både sensoriske og motoriske), nedsatt kraft, gangproblemer
• Sfinkter- eller tarmparese med inkontinens, obstipasjon/urinretensjon (sene tegn)

Funn ved klinisk undersøkelse: Slapp analsfinkter, paraparese, sensibilitetstap på under­ekstremiteter, sensibilitetsforskjell på trunkus.

Pasienten bør startes raskt på steroider som har god ødemdempende virkning og bør få strålebehandling innen 1 døgn. Steroiddose dexametason 40 mg daglig i opptil 4 dager.

Smertefulle lesjoner

Kjemoterapi eller strålebehandling er aktuelt. Dersom pasienten er vanskelig å smertelindre med kjemoterapi eller analgetika, er det god indikasjon for strålebehandling. Man har tradisjo­nelt gitt 20–30 Gy over 1–2 uker, men man kommer som regel til målet med enkel fraksjo­ne­ring 8 Gy x 1. En slik dose kan godt gjentas mot samme område.

Truende fraktur og fraktur

Kirurgi/strålebehandling er aktuelt. Det er utarbeidet kriterier for kritisk skjelettstyrke, men disse blir i praksis lite brukt. Indikasjonen bygger på en klinisk vurdering hvor man legger vekt på smerter, funksjon, generell helsetilstand og forventet overlevelse.

Pasient med store smerter som øker ved belastning og påvist lesjon med fortynning av corticalis er kandidat for profylaktisk behandling. Slike pasienter bør diskuteres med ortoped og onkolog. Ved antatt stor frakturfare er det rimelig å velge profylaktisk kirurgi. Det finnes ikke studier som viser at strålebehandling forebygger fraktur. I overarmsben og i rygg vil det sjelden være indikasjon for operasjon før fraktur har oppstått.

Fraktur bør behandles kirurgisk hvis ortopedisk indikasjon.

Postoperativ strålebehandling

Frakturkirurgi vil sjelden eliminere tumor og det kan øke mulighetene for et godt langtids­resultat å gi postoperativ strålebehandling. Det er derfor vanlig å gi 3 Gy x 10 i denne situa­sjonen. Selv om dokumentasjonen er svak er det rimelig å strålebehandle frakturer som ikke opereres.

Andre romoppfyllende prosesser som truer viktige strukturer

Eksempler på slike situasjoner er bløtdelstumores med avklemming av galle- eller urinveier, kompresjon av hjernenerver, protrusjon av orbita. Strålebehandling med 3 Gy x 10 vil oftest være førstevalg, men stenting kan være aktuelt i galle- og urinveier.

Solitært plasmacytom i ben

Solitære plasmacytomer utgjør 5 % av alle plasmacelletumores. Det foreligger som regel en lytisk solitær destruksjon av ben, og biopsi gir diagnosen. Det må samtidig gjøres utredning med tanke på om det foreligger flere plasmacytomer eller generalisert sykdom. Det viktigste er å identifisere eventuelle andre plasmacytomer da tilstanden fortsatt er potensielt kurativ. Pasientene kan ha M-komponent av varierende størrelse, og denne kan skyldes plasma­cyto­met, særlig hvis den blir borte etter stråling. Avgrensingen mot systemisk sykdom er usikker og erfaringen viser at 75 % av pasientene utvikler myelomatose i løpet av 2–4 år. I utgangspunktet skal man likevel ha kurativ målsetting, også i tvilstilfeller. Dette har først og fremst betydning for dosering av strålebehandlingen. Supplerende systemisk behandling er ikke indisert ved asymptomatisk sykdom. Hvis man er engstelig for at det foreligger en systemisk restsykdom, kan denne uansett ikke helbredes ved systemisk behandling.

Ved kurativt siktemål gis høyere doser og fraksjonering, anbefalt dose er 2 Gy x 20 og ved plasmacytomer >5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25.

Ekstramedullært plasmacytom

Disse utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene og 80 % finnes i øvre respirasjonstraktus eller ØNH-området. Disse behandles som de andre plasmacytomene, selv om man kan diskutere nytten av strålebehandling i de tilfellene der tumor er kirurgisk fjernet i sin helhet. Ved tvil bør strålebehandling gis i kurative doser. Ca. 30 % av pasienter med ekstramedullære plasmacytomer vil senere utvikle systemsykdom.

Anbefalinger plasmacytomer (i ben eller ekstramedullært)

Diagnostikk: vanlig myelomatoseutredning pluss MR av columna og bekken for å påvise eventuelle andre lesjoner. PET-CT ved ekstramedullært plasmacytom. For oppfølging, se tidligere avsnitt.

Behandling: ved ekte solitært myelom gis strålebehandling med kurativ dose. Ved påvisning av flere lesjoner eller myelomatose gis primært systemisk behandling som ved myelomatose.

Truende tverrsnittslesjon

Diagnostikk: MR columna rekvireres som ø.hj., evt CT myelografi dersom kontraindikasjon mot MR.

Behandling: Dexametason 40 mg x1 startes umiddelbart.

Pasienten overføres til sykehus med strålebehandlingstilbud, og helst nevrokirurgisk avdeling. Strålebehandling 3 Gy x10 startes innen 24 timer. Hvis progressive symptomer, behov for stabilisering, usikker diagnose eller hvis strålebehandling ikke kan startes, vurderes akutt laminectomi.

Bisfosfonater

Zoledronat gir mindre skjelettskade og økt totaloverlevelse ift clodronat. Også pasienter uten skjelettskade ved diagnosetidspunkt har effekt. Bisfosfonatassossiert osteonekrose i kjeven kan sees etter langvarig behandling med Zoledronat (>9 mnd). Pasienter bør vurderes av tannlege før oppstart av bisfosfonat.

Anbefaling profylaktisk behandling med bisfosfonater:

• Zoledronat 4 mg iv. over 15 min hver 4. uke. Behandlingstid 2 år.

Ved behandlingstrengende tilbakefall med aktiv skjelettsykdom startes behandling pånytt, men kan begrenses til ett års behandling. Bisfosfonater anbefales ikke hvis GFR<30 ml/min. Denosumab kan brukes i denne situasjonen, men man må være obs på potensiell hypokalsemi.

Anbefaling infeksjonsprofylakse

Anbefalinger:

• Ved kombinasjonen hypogammaglobulinemi og residiverende, alvorlige infeksjoner med kapselkledde bakterier anbefales substitusjon med immunglobulin. Det brukes forskjel­lige preparater i forskjellige helseforetak, se egne instrukser for dosering. Behandlingen avsluttes hvis infeksjonstendensen ikke bedres.
• Anbefaling Herpes Zoster profylakse ved proteasomhemmer, CD-38 antistoff og til 3 måneder etter HMAS.
  Valtrex 250 mg x 2 po, avsluttes 1–2 uker etter proteasomhemmer, og 3 mnd etter CD-38-antistoff.
• Anemi
  Etter at de opprinnelige effektstudiene ble publisert, har det blitt rapportert økt fore­komst av trombose og dødelighet ved bruk av erytropoiesestimulerende medikamen­ter (ESA). Ved symptomgivende anemi som ikke responderer på myelomatose­behandling kan ESA likevel prøves.

Anbefaling:

Anbefaling behandling av hyperkalsemi:

• Moderat/alvorlig hyperkalsemi (s-Ca>2,90 mmol/l eller ionisert Ca>1,45):
  Rehydrering, 4–6 l NaCl. iv., diuretika etter behov.
• Bisfosfonat dosering som anbefalt i Legemiddelhåndbok, effekt etter 1–2 døgn og max effekt etter 3–7 døgn.
• Steroider som ved myelomatosebehandling, effekt innen 3–4 dager.
• Myelomatosebehandling startes raskt.
• Iv Calcitonin hvis rask reduksjon av Ca ønskes, må gjentas pga kort halveringstid.

Hensikten er å registrere beste behandlingsrespons etter behandling og deretter å oppdage tilbakefall. Vurdering gjøres i forbindelse med hver syklusstart. Kan forlenges til 2–3 sykluser ved vedlikeholdsbehandling i førstelinje. Pasienten følges med samme blod- og urinprøver som ved diagnose, bortsett fra b2-mikroglobulin.

Pasienter med non-sekretorisk sykdom må følges med benmarg og PET-undersøkelser.

Billedfremstilling

Det bør alltid gjøres lavdose CT ved hver behandlingsstart, for å kunne påvise progresjon ved bilder tatt ved klinisk indikasjon, men ikke hyppigere enn hver 6. måned. Forøvrig tas bilder bare ved klinisk indikasjon

Responskriterier (Kumar et al., 2016)

Responskriterier er utviklet for bruk i studier og for sammenligning mellom forskjellige institu­sjoner, men er også nyttige ved oppfølging i rutinepraksis. Minor respons (MR, >25 % reduk­sjon av M-protein) brukes bare ved tilbakefall. Skillet mellom CR og sCR har bare betydning i studier og systematisk oppfølging.

For å kunne evaluere respons kreves det at det er målbar sykdom i den kategorien prøver man evaluerer. Denne grensen er 10 g/l for s-m-komponent, 200 mg/døgn for u-m-komponent i døgnurin, og 100 mg/l for involvert lettkjede. Lettkjedemåling kan bare brukes hvis det ikke er målbar sykdom for s-m-komponent eller u-m-komponent. Hvis det ikke er gjort døgnurin, er det mest praktiske å vurdere denne som «ikke målbar».

Tabell 8.2: Definisjon av responskategorier

MRD kan defineres som restsykdom som kun kan detekteres med de mest sensitive metoder som er tilgjengelig. De senere år har det blitt utviklet mer sensitive undersøkelser av ben­margen, flowcytometri, DNA sekvensering og PET-CT. I det første tilfellet har det vært utarbeidet en spesiell kombinasjon av markører som har vært benevnt «euroflow» og «Next generation flow» (NGF). Denne undersøkelsen kan under ideelle betingelser detektere en kreftcelle blant 105 benmargsceller. DNA sekvensering identifiserer kreftspesifikke mutasjoner og har en sensitivitet som er ca. 10x bedre. Myelomatose har flere fasetter og vokser også som plasmacytomer. PET-CT og MR kan oppdage små ansamlinger av myelomceller som ikke nød­vendigvis detekteres av flow eller sekvensering av benmargsceller. Det er 10–15 % diskordans mellom de forskjellige MRD-metodene. MRD-analyser og den behandlingsmessige betyd­ningen av disse er under rask utvikling. Det er tydelig vist at pasienter som blir MRD negative har en bedre prognose enn de som ikke oppnår dette, men vi snakker fortsatt ikke om kura­sjon. Per i dag er det uklart hvorledes MRD-analyser bør brukes i praksis. Vi anser MRD ved flow, sekvensering eller PET-CT som et relevant endepunkt i kliniske studier. I vanlig klinisk praksis utenom studier er det imidlertid fullgodt å bruke de tradisjonelle responskriteriene. MRD kan også være aktuelt for kvalitetssikring lokalt.

Amyloidose er et samlebegrep på en rekke ulike tilstander som alle er karakterisert ved protein­­avleiringer i ett eller flere organer. Proteinavleiringene betegnes amyloid og består av feilfoldede proteiner anordnet som fibriller. Farget med kongorød fremstår alle former for amyloid som rødt amorft materiale under vanlig lys og lysegrønt/eplegrønt under polarisert lys. Avhengig av hvilket protein som er avleiret finnes det en rekke forskjellige typer amyloidose, hvor AL amyloidose er den hyppigste systemiske varianten.

Ved AL amyloidose består avleiringene hovedsakelig av en klonal lettkjede som produseres av en klonal B-cellepopulasjon. Alle pasienter med systemisk AL amyloidose har en underliggende plasmacelle eller B-celle klon.

Systemisk AL amyloidose er en relativt sjelden sykdom. Insidensen i Norge er ikke kjent, men antatt insidens er 1 per 100 000/år (Kyle et al., 1992; Nienhuis et al., 2016). Det er betydelig overlapp mellom amyloidose og myelomatose og 5–10 % av pasienter med myelomatose har amyloidose. Amyloidose kan også forekomme ved en rekke andre klonale B-celle sykdommer som KLL og Waldenströms makroglobulinemi, men forekomst av amyloidose ved disse tilstandene er under 1 %.

I tillegg til AL amyloidose eksisterer det flere enn 30 andre proteiner som kan avleire seg som amyloid (transthyretin (TTT), serum amyloid (SAA) etc.). For behandling av disse formene vises til «veileder for diagnostikk og behandling av amyloidose». Mens noen av disse tilstandene er ervervet, har man de senere årene blitt klar over at det finnes mange arvelige former for amyloidose. Andre former for amyloidose har overlappende kliniske manifestasjoner, men skal ha annen oppfølgning og behandling enn AL amyloidose. Det har tidligere vært problem med å skille de ulike formene for amyloidose fra hverandre, men forbedret diagnostikk med massespektrometri gjør det nå mulig.

Amyloid kan forekomme i alle organer, men affeksjon av hjerte, nyre, nervesystem og gastro­intestinale organer (lever og tarm) er hyppigst. Organinfiltrasjon fører til organdisfunksjon og end- stage organskade hvor restriktiv kardiomyopati og nefrotisk syndrom er de vanligste. Affek­sjon av hjerte er også den viktigste prediktor av morbiditet og mortalitet ved AL amyloidose

Makroglossi, koagulasjonsfaktor X mangel og negledystrofi er typiske funn ved AL amyloidose, og periorbitale ekkymoser («racoon eyes») er patognomoniske for AL amyloidose. Disse funnene er kun til stede hos et fåtall av pasientene.

Hos noen pasienter påvises kun AL-amyloid avleiringer i ett organ mens det ikke kan påvises noen M-komponent i serum/urin, aberrant kappa/lambda ratio eller monoklonal B-celleklon. Disse tilfellene klassifiseres som lokalisert amyloidose. Lokalisert amyloidose forekommer oftest i luftveier, orbita, gastrointestinal trakt, lymfeknuter og hud.

Det er viktig å skille lokalisert fra systemisk AL amyloidose da behandling og prognose er forskjellig. Fullstendig undersøkelse som beskrevet i neste avsnitt er påkrevd for å avkrefte systemisk amyloidose.

Behandling er bare aktuelt hvis det er et klinisk behov. Ved behandling tilstrebes total kirurgisk eksisjon av affisert område. I de organer hvor kirurgisk eksisjon er vanskelig, eks. blære eller luftveier, vil laser og/eller ekstern strålebehandling være alternative behandlingsmuligheter. Systemisk terapi er kun indisert der det ikke er mulig å gjennomføre lokal behandling.

De aller fleste pasienter med AL amyloidose har målbar M- protein eller S- frie lette kjeder selv om absolutte verdier ofte er lavere en ved myelomatose.

Amyloidavleiringer i benmargen kan påvises hos ca. 30 % nydiagnostierte myelomatose pasienter uten at det foreligger amyloidrelatert organskade mens ca. 15 % av disse kan utvikle symptomatisk amyloidose.

Det er svært sjeldent at pasienter med AL amyloidose utvikler symptomatisk myelomatose.

Benmargsundersøkelse med biopsi og cytogenetiske analyser anbefales hos alle pasienter

Cytogenetiske avvik kan påvises hos opptil 90 % pasienter hvor t (11;14) er den vanligste, og forekommer hos 50–60 %. Andre relativt vanlige avvik er kromosom 13 avvik (monosomi 13, 13q del), trisomier og gain 1q.Del 17 p er sjelden.

Følgende analyser skal gjennomføres hos alle pasienter:

• Proteinelektroforese med immunfiksasjon
• Serum frie lette kjeder
• Urinproteinelektroforese med immunfiksasjon

Disse analyser vil kunne påvise klonal plasmacellesykdom i >98 % av tilfeller.

Kriterier for monoklonal plasmacelleproliferasjon (M komponent i serum eller urin, patologisk lettkjede ratio eller klonale plasmaceller) er ikke til stede hos ca. 2 % av pasienter med systemisk AL amyloidose. I disse tilfeller stilles diagnosen med forsiktighet etter nøye vurdering av histologiske funn og organsymptomer.

Samtlige pasienter med AL amyloidose og plasmacelleandel ≥10 % skal også evalueres med henblikk på symptomatisk myelomatose, for informasjon vedrørende utredning henvises til kapittelet om Myelomatose.

Spesielle situasjoner

1. Funn av restriktiv kardiomyopati eller fortykket septum ved ekko cor uten andre holdepunkter for amyloidose enn M-komponent eller økte frie letter kjeder.

Diagnostikk av hjerteaffeksjon ved AL amyloidose baserer seg på enten påvising av amyloid i biopsier fra ekstrakardialt organ (eks. benmarg, eller fettvev), M‑komponent/​frie letter kjeder urin og forhøyet NT-pro-BNP. Hvis man ikke kan påvise amyloid i biopsi fra ekstra­kardielle organer og det fortsatt er mistanke om hjerteamyloidose anbefales direkte biopsi av hjertet.

Hos pasienter hvor man mistenker andre former for amyloidose kan man vurdere MR hjerte eller 99mTc-DPD scintigrafi før hjertebiopsi. 99mTc-DPD scintigrafi er tilgjengelig ved SUS, St. Olavs Hospital og OUS. Pasienter med AL amyloidose vil ikke ha opptak av tracer i hjertet, mens man ved senil amyloidose og TTR amyloidose har opptak av tracer i myocard.

2. Isolert polynevropati.

Hos noen pasienter kan man påvise M-komponent sammen med polynevropati uten at man kan finne annen organmanifestasjon. Disse pasienter skal henvises til utredning hos nevrolog for å utelukke andre ervervede eller hereditære former for polynevropati. Biopsi av perifere nerver er frarådet da det sjelden gir bedre diagnostikk og gir varige men. Det må gjennomføres biopsi fra benmarg og subkutant fett.

IgM amyloidose utgjør ca. 5 % av alle tilfeller med AL amyloidose. Denne har spesifikk klinisk presentasjon med høyere forekomst av affeksjon av lunger, lymfoknuter og perifert nerve­sys­tem. Det er utarbeidet en egen prognostisk model for IgM AL amyloidose basert på kardielle biomarkører, affeksjon av lever og perifert nervesystem. Pasienter uten risiko­mar­kører har medianoverlevelse på 90 mnd sammenlignet med 33 mnd ved tilstedeværelse av 1 risikofaktor og 16 mnd ved kombinasjon av to eller flere faktorer (Sachchithanantham et al., 2016).

AL amyloidose kan også forekomme ved andre lymfoproliferative tilstander. I disse tilfellene er det viktig å utelukke at det foreligger en liten klonal plasmacellepopulasjon. Hvis det ikke fore­ligger en annen plasmacellepopulasjon startes behandling mot lymfoproliferativ tilstand med mål om komplett respons.

Hos alle pasienter med verifisert AL amyloidose må man kartlegge organaffeksjon og grad av denne. Anbefalt utredning av organaffeksjon er oppsummert i tabell 9.1.

Tabell 9.1

Alle pasienter med MGUS og personer med nydiagnostisert myelomatose skal undersøkes og følges med:

• Albumin/Kreatinin ratio i urin.
• NT-pro-BNP.

Prognosen ved AL amyloidose predikeres hovedsakelig av følgende to faktorer:

• Hjerteaffeksjon: vurderes ved hjelp av kardielle markører som pro BNP (eller BNP) og Troponin T (eller troponin I)
• Differansen mellom involverte og ikke-involverte FLC (dFLC).

Det er utarbeidet flere forskjellige prognostiske modeller. Mest brukte er Mayo-stage-inndeling. På grunnlag av denne er det senere utarbeidet to andre systemer, Mayo-stage (2004/) European og revised-Mayo-stage. Det europeiske systemet benytter svært høye NT-proBNP nivåer for å identifisere høyrisiko pasienter. Revised Mayo benytter differansen mellom involverte og ikke involvert FLC (dFLC) sammen med NT-proBNP og troponin. Mayo2004/European har vist å ha best prediktiv verdi for identifisering av pasienter med lav–risiko og svært høy risiko.

Både B-type Natriuretic Peptide (BNP) og N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) kan brukes i Mayo prognosemodell, men en må oppmerksom hvilken som benyttes og korrekt referanseverdi. Det samme gjelder bruk av Troponin T og Troponin I i revised Mayo prognosemodell.

Behandling og prognose påvirkes av andelen av plasmaceller i benmarg (Kourelis et al., 2013; Pardanani et al., 2003). Pasienter med mer enn 10 % plasmaceller uten at kriteriene for behandlingskrevende myelomatose er opp­fylt, har dårligere prognose. Funn av t (11;14) er assosiert med redusert PFS og dårligere klonal respons på bortezomib og IMIDs og dårligere overlevelse. Del17p er også assosiert med dårlig prognose og dårlig terapi respons ved AL amyloiose.

Tabell 9.2: Mayo-stage (2004), Mayo2004/European og Revised-Mayo prognosemodeller

dFLC er differanse mellom involverte og ikke-involverte immunglobulin lettekjede (eks verdi kappa minus verdi lambda)

* Pasienter med NT-proBNP >8500 ng/L og systolisk blodtrykk <100 mmHg har en særskilt dårlig prognose, noe som må vektlegges ved valg av behandling. 

NT-ProBNP og BNP øker ved nyresvikt. 

Alle pasienter med symptomatisk systemisk AL amyloidose inkludert de med isolert koagulo­pati eller nevropati skal behandles. Behandling av amyloidose retter seg mot underliggende plasmacelle/B-celle neoplasi med mål om å oppnå «very good partial remission» (VGPR).

Toleransen for behandling er dårligere ved amyloidose enn ved myelomatose og medikamen­tene må spesielt ved hjerteamyloidose initialt doseres lavere enn ved myelomatose. Dosene kan økes ved god toleranse

Toleransen for følgende medikamenter må vektlegges under behandling: (se egne kurdefinisjoner i slutten av kapittelet)

Tabell 9.3

Behandlingsmål, behandlingslengde og evaluering av respons

Behandling ved amyloidose har følgende hovedmål:

• Rask reduksjon av monoklonalt protein. Dypest mulig respons skal tilstrebes for å forhindre ytterligere fall i organfunksjon, og på sikt bedring av organfunksjon.
• Behandlingen skal være tilpasset og individualisert med henblikk på grad av organ­dys­funk­sjon, se tabell 9.3.
• Optimalisert støtteterapi for å minske behandlingsrelatert morbiditet og mortalitet.

Ved amyloidose vurderes både hematologisk respons og respons i de forskjellige affiserte organene.

Vurdering av hematologisk respons

Definisjoner for hematologisk respons ved amyloidose er oppsummert i tabell 9.5.

Absolutt reduksjon i involverte FLC korrelerer med forbedret overlevelse uavhengig av type terapi. Behandlingsmål er minst VGPR.

Evaluering av hematologisk respons og vurdering av behandlingssvikt skal gjennomføres tidlig i behandlingen. Fravær av minst VGPR 100 dager etter HMAS eller etter 2–3 sykluser med kjemo­terapi hos pasienter som ikke er kandidater for HMAS, defineres som behandlingssvikt. Hos HMAS-pasienter med behandlingssvikt anbefales konsolidering med bortezomibholdig regime. Hos pasienter som behandles med kun kjemoterapi, må behandling med alternativt 2. linje regime vurderes.

Behandlingslengde

Plasmcellebyrde er generelt lav ved AL amyloidose, og det er som regel ikke behov for like lang behandling som ved myelomatose.

Ved AL amyloidose med plasmacelleandel <10 % vil det være tilstrekkelig med 4–6 kjemo­terapi­sykluser.

Pasienter med AL amyloidose og plasmaceller >10 % bør ha lengre behandling, opptil 6–12 kjemoterapisykluser.

Pasienter med myelomatose og amyloidose skal så lenge det er god toleranse ha behandling etter generelle retningslinjer for myelomatosebehandling med dosejusteringer initialt som ved AL-amyloidose.

Vurdering av organrespons

Definisjoner for respons i forskjellige organer er angitt i tabell 9.6. Organrespons evalueres med NT-pro-BNP for hjerteaffeksjon, reduksjon i albuminuri ved nyreaffeksjon, og redusert ALP samt redusert størrelse av lever på ultralyd/CT. Ekko cor er ikke påkrevd i oppfølging av organrespons. Ekko cor kan være av verdi til sammenligning før behandling på senere tidspunkt.

Organrespons kommer senere enn hematologisk respons, og kan ta opptil flere måneder/år. Fravær av organrespons ved optimal hematologisk respons indikerer derfor ikke behandlings­svikt

Anbefalt hyppighet av responsevaluering

Det vises til tabell 9.8.

Med mindre det foreligger kontraindikasjoner er høydose melfalan med autolog stamcellestøtte førstevalget for pasienter som er yngre enn 70 år (Sanchorawala et al., 2015).

Pasienter som vurderes for autolog HCT bør oppfyle følgende kriterier:

• Alder <70 år
• PS 0–2
• NYHA klasse I–II
• Systolisk BT >90 mm Hg
• Troponin T <60 ng/L
• NT-proBNP <5000 ng/l
• eGFR> 40 mL/min (for pasienter som ikke er i dialyse)
• bilirubin <1,5 xULN uten tegn til syntesesvikt

Noen pasienter som tidlig i forløpet ikke ansees å være kandidater for HMAS kan etter induksjonsbehandling oppnå betydelig bedring av organfunksjon og dermed bli kandidat for HMAS.

Induksjonsbehandling

Androma studien viser svært høy responsrate medetter 4 sykluser med Daratumumab - CyBorDex enn ved CyBorDex. Daratumumab - CyBorDex er til vurdering hos Nye metoder. I påvente av vurdering i Nye metoder anbefales at man søker fagdirektør om bruk av 4 kurer Daratumumab – CyBorDex som induksjonsbehandling, uavhengig av om det foreligger isolert AL amyloidose eller AL amyloidose med myelomatose.

Alternativt kan CyBorDex benyttes i tilfeller der det ikke er mulig å gi tillegg av Daratumumab (Mikhael et al., 2012; Venner et al., 2012).

Noen anbefaler at pasienter med isolert nefrotisk syndrom og mindre enn 10 % plasmaceller i benmarg ikke trenger induksjonsbehandling og at man kan vurdere å gå rett til høydose­behand­ling uten induksjonsbehandling (Dispenzieri et al., 2013). Data indikerer at induksjonsbehandling kan være fordelaktig ved denne pasientgruppen (Huang et al., 2014; Hwa et al., 2016). Induksjonsbehandling er derfor anbefalt til alle pasienter som er kandidat for HMAS.

Mobilisering av stamceller

Stamcellemobilisering gjennomføres ved bruk av G-CSF alene. Mobilisering med G-CSF og cyklofosfamid gir økt risiko for pulmonale og kardiale komplikasjoner og bør derfor ikke benyttes.

G-CSF doseres 10 µg/kg/døgn fordelt på 2 doser i 4 påfølgende dager.

Melfalan og infusjon av stamceller

Melfalan doseres 200 mg/m² med GFR >30 ml/min/1,73 m² (Cibeira et al., 2011). Pasienter med GFR <30 ml/min/1,73 m² som ikke er i dialyse er ikke kandidat for HMAS. Hos pasienter i dialyse doseres Melfalan 140 mg/m².

Infusjon av minst 2,5x10⁶ CD34⁺ celler per kg pasientvekt (helst 4 til 5 x10⁶ CD34⁺ celler per kg pasientvekt) 24–48 timer etter infusjon av melfalan. Pasienter med hjerteaffeksjon skal observeres med telemetri under og en time etter stamcellereinfusjon.

Grunnet økt risiko for pulmonale komplikasjoner og engraftment syndrom anbefales ikke rutinemessig bruk av G-CSF i aplasiperioden (Comenzo et al., 2002).

Oppfølging etter HMAS

Pasienter som ikke oppnår minst VGPR 100 dager etter HMAS ansees ikke å ha tilstrekkelig respons (Landau et al., 2013). Det anbefales konsoliderende behandling med bortezomib holdig regime.

Pasienter som ikke er kandidater for HMAS

Ca. 75 % av alle pasienter med amyloidose vil på grunn av alder og/eller uttalt organaffeksjon ikke være kandidater for HMAS. Det finnes en rekke regimer som er forsøkt som førstelinje ved amyloidose. Basert på resultater av nylig gjennomført Andromeda studie, anbefales bruk av daratumumab- CyBorDex til disse pasienter. Det er for øvrig svært få andre studier som direkte har sammenlignet forskjellige regimer. Alternativt kan MelBorDex eller CyBorDex benyttes hvor dosering av de forskjellige medikamentene vil avhenge av Mayo stadium og komorbiditet og er oppsummert i tabell 9.7.

Kombinasjon daratumumab-CyBorDex er til vurdering av Nye Metoder.

Pasienter med Mayo stadium I

Pasienter i denne kategorien har ingen eller lite affeksjon av hjertet. Disse pasientene for­ventes å ha god toleranse for fulldosert trippelbehandling. Fulldosert daratumumab- CyBorDex er førstevalg. MelBorDex eller MelBorDex, er alternative regimer hvis daratumumab ikke er tilgjengelig. Hos pasienter som kan bli aktuelle for HMAS på et senere tidspunkt skal ikke MelBorDex benyttes.

Mayo stadium II/IIIA

Disse pasientene har nytte av trippelbehandling, hvis doser justeres adekvat. Førstevalg hos disse pasientene vil være daratumumab- CyBorDex.

MelBorDex med dosejustering av Melfalan, bortezomib og dexamethason. Alternativ er dosejustert CyBorDex.

Hos pasienter som kan bli aktuelle for HMAS på et senere tidspunkt skal ikke MelBorDex benyttes.

Hos pasienter i stadium I eller II med uttalt polynevropati kan man vurdere cyklofosfamid/​lenalidomid/​dexamethason, MelDex, PomDex eller annen daratumumab holdig regime.

Mayo stadium IIIB med eller og uten ortostatisk hypotensjon

Disse pasienter har en svært dårlig prognose.

Paseinter med AL amyloidose i stadium IIIB var ikke inkludert i Andromeda studie. Grunnet mulighet for økt kardiell toksisitet og manglende data med tanke på sikkerhet kan kombina­sjonen daratumumab- CyBorDex foreløpig ikke anbefales for denne pasientgruppe. Anbefalt førstelinjebehandling er doseredusert MelBorDex. Behandling bør foregå inneliggende med telemetriovervøkning etter de første dosene med bortezomib.

IgM assosiert amyloidose eller amyloidose assosiert med lymfoproliferativ sykdom

Behandlingen rettes mot patogen klon, det vises til kapittel for Mb. Waldenström og KLL.

Vedlikeholdsbehandling

Pasienter med myelomatose og amyloidose skal følge retningslinjer for vedlikeholds­behand­ling, for tiden er dette ikke godkjent av Nye Metoder. For pasienter uten myelomatose anbefales ikke vedlikeholdsbehandling.

Tabell 9.4

¹Bør benyttes hvor man er usikker på om HMAS kan være aktuelt på senere tidspunkt

Kontinuerlig behandling med doksysyklin hemmer fibrillogenese og 100 mg to ganger daglig kombinert med standard kjemoterapi har i en retrospektiv analyse vist overlevelsesgevinst hos pasienter med hjerteamyloidose (Wechalekar et al., 2017). Effekten var signifikant ved stadium III med pro-BNP under 8500ng\L og uten ortostatisk hypotensjon. Imidlertid er kostnad/bivirkningsprofilen for doksysyklin lav og man kan forsøke dette som adjuvant behandling ved hjerteamyloidose.

Det et er ingen konsensus internasjonalt om hva som defineres som behandlingskrevende residiv og andrelinjebehandling må veies opp mot komorbiditet, alder og forventet toksistet ved behandling.

Det er generell enighet om at behandling indisert ved hematologisk tilbakefall og før det har tilkommet organskade. Hovedproblemet er at det mangler validerte kriterier for hematologisk tilbakefall.

I fravær av klare retningslinjer anbefales oppstart av residiv behandling i følgende situasjoner:

1. ved tegn til hematologisk tilbakefall etter oppnådd optimal respons ved tidligere behandling uavhengig om det er tegn til ny/ forverring av organskade. Hematologisk tilbakefall etter oppnådd optimalt respons (minst VGPR) er definert som:
   1. tilkommet M-komponent hvis denne ikke var til stede etter tidligere behandling
   2. abnormal FLC ratio og minimum dobling av involverte FLC
2. AL amyloidose relatert organprogresjon uten hematologisk progresjon. Alternative årsaker til organskade bør utelukkes og tilstedeværelse av amyloid klon bør verifiseres.
3. Pasienter med dFLC<50 mg/L ved diagnose lar seg ikke vurdere ihht de validerte kriteriene for VGPR (eller PR)- Disse har i utgangspunktet god prognose, men dersom de har hatt alvorlig organaffeksjon ved diagnose med lav lett kjedebelastning ved diagnose, bør 2. linjes behandling vurderes ved kun minimal stigning i dFCL fra NADIR etter 1. linje.
4. Pasienter som har hatt alvorlig hjerteaffeksjon definert som Mayo stadium II–III ved diagnose bør vurderes for 2. linjes behandling tidlig og før kriteriene for hematologisk tilbakefall er oppfylt.

Anbefalt behandling

Daratumumab gir rask og dyp respons og er godt tolerert. Daratumumab baserte regimer kan benyttes ved residiv (Kaufman et al., 2017; Sher et al., 2016) spesielt der den ikke ble benyttet i første linje, der det har gått mere enn 2 år siden forrige behandling med daratumumab og der det ikke foreligger refraktæritet.

Pasienter som får tilbakefall anbefales behandling med følgende regimer (Kastritis et al., 2012; Kumar et al., 2012; Palladini et al., 2017; Sanchorawala et al., 2016):

• >2. år etter forrige behandling: vurder gjenta samme regime
• Bortezomib refraktære: LenDex, PomDex, CyLenDex
• Ikke bortezomib refraktære: daratumumab-CyBorDex, CyBorDex, MelBorDex
• Ixazomib dexamethason

Pomalidomid tolereres generelt bedre enn lenalidomid.

Generelle retningslinjer for støttebehandling ved hjerteamyloidose

Støttebehandling spiller fundamental rolle i behandling av amyloidose. Mål med støtte­behandling er å forbedre livskvalitet og forbedre symptomer.

Pasienter med AL amyloidose har økt insidens av både tachy-, bradyarytmier og plutselig hjertedød. Hovedårsaken til plutselig dødsfall er bradyarytmier og elektromekanisk dissosiasjon. Man bør derfor hos de fleste pasientene med amyloidose vurdere 24-timers EKG/Holtermonitorering ved diagnosetidspunktet og ved synkope eller andre symptomer på bradyarytmi.

Man har ikke kunne vise at primærprofylaktisk implantasjon av ICD gir overlevelsesgevinst. Implantasjon av ICD følger vanlige retningslinjer (Lin et al., 2013).

Pasientene har betydelig økt insidens av atrieflimmer, intrakardiale tromber og hjerneslag. Risiko for hjerneslag er høyere enn det CHADSVA2SC angir for atrieflimmer uten amyloidose (Feng et al., 2007).  Forekomst av hjerneslag er også økt hos pasienter hvor man ikke kan påvise atrieflimmer grunnet redusert forkammerfunksjon (Feng et al., 2009). Antikoagulasjon reduserer risiko for trombo­embo­lisk hendelse (Feng et al., 2009). Så lenge det ikke foreligger blødningstendens skal man følge vanlige retningslinjer for antikoagulasjon.

Noen anbefaler antikoagulasjon også hos pasienter uten påvist atrieflimmer ved kun påvist forstørrede forkamre (Feng et al., 2007; Feng et al., 2009).

Symptomatisk hjerteamyloidose behandles først og fremst med loop-diuretika og kalium­sparende diuretika. ACE hemmere, AT2-blokkere og kalsiumantagonister bør unngås eller brukes med forsiktighet; spesielt hos pasienter med autonom neuropati, nyresvikt og hyper­tensjon. Beta-blokkere kan brukes ved atrieflimmer, men gir økt risiko for hypotensjon og bradyarytmier. Amiodarone er som regel godt tolerert. Grunnet interaksjon mellom amyloid­fibriller og digoxin/digitoxin er toleranse for denne medikamentklassen redusert og bør kun brukes med stor forsiktighet (Falk, 2005; Rubinow et al., 1981).

Hjertetransplantasjon kan vurderes hos unge pasienter uten myelomatose som har alvorlig isolert hjertesykdom og som har oppnådd VGPR eller CR

Tabell 9.5: Oppdaterte kriterier for hematologisk respons eller hematologisk progresjon (Gertz et al., 2005)-PMID 33410355

FLC er nivå av involverte frie lette kjeder, dFLC er differanse mellom involverte og ikke-involverte immunglobulin lettekjede (eks verdi kappa minus verdi lambda).

* For pasienter med dFLC 20–50 mg/L ved diagnose, reduksjon i dFLC<10 mg/L assosiert med bedre overlevelse 

Tabell 9.6: Kriterier for organ respons eller progresjon (Comenzo et al., 2012) 

Tabell 9.7: Oppsummering av de forskjellige behandlingsregimene 

Tabell 9.8 Anbefalt undersøkelser ved responsevaluering under og etter behandling

Retningslinjene følger i stor grad anbefalinger fra European LeukemiaNet (ELN) 2020 som bygger på tidligere ELN-anbefalinger (Baccarani et al., 2013; Hochhaus et al., 2020). Det diagnostiseres omtrent 50 nye tilfeller av KML i Norge per år. Insidensen er knapt 1:100 000 og er høyest omkring 60 års alder. Flere enn 90 % av pasientene har et abnormt lite kromosom 22, det såkalte Philadelphia-kromosomet (Ph), som oppstår ved en balansert translokasjon mellom kromosom 9 og 22. Resultatet av trans­lokasjonen er et hybridgen, BCR-ABL, som koder for fusjonsproteinet bcr-abl, med høy tyrosinkinaseaktivitet. Dannelsen av onkogenet BCR-ABL er nødvendig og tilstrekkelig for å utvikle KML.

Symptomer og kliniske funn

KML er en aktuell diagnose ved leukocytose, trombocytose, splenomegali eller allmennsymp­tomer. Omtrent halvparten diagnostiseres tilfeldig i forbindelse med blodprøvetaking av andre grunner. Symptomer kan mangle eller være uttalte, med slapphet, feber, nattesvette, blød­nings­tendens, vekttap og eventuelt skjelettsmerter og tyngdefornemmelse under venstre kostalbue. Mange pasienter har palpabel milt og lever. Lymfeknutesvulst er sjelden (Wisløff et al., 2014).

Ubehandlet KML gjennomgår vanligvis tre faser, kronisk fase (gjennomsnitt 3–4 år), akselerert fase (1/2–1 år) og blastfase (kort levetid). Progresjon er forbundet med økende behandlings­resistens og symptomer. Laboratoriemessig øker antall blaster og basofile granulocytter i peri­fert blod og ofte oppstår behandlingsrelaterte cytopenier. Blastfase er morfologisk og klinisk en akutt leukemi der immunfenotypen kan være lymfoblastisk eller myeloblastisk (lymfoid eller myeloid blastkrise). Median overlevelse er da kort. Enkelte pasienter debuterer i avansert fase.

Diagnostiske prosedyrer

Miltens størrelse vurderes klinisk i antall cm vinkelrett på ribbensbuen til miltpolen. Nesten alle pasientene har leukocytose, oftest 100–300 x10⁹/L. I tidlig fase kan det bare være lett venstre­­for­skyv­ning i blodutstryket, men vanligvis sees metamyelocytter, myelocytter og enkelte promyelo­cytter og myeloblaster. Kjerneholdige erytrocytter er vanlig. Basofile granulo­cytter er nesten alltid økt. Eosinofile granulocytter og monocytter er som regel også økt i an­tall, mens lymfo­cyttallet er normalt. Lett dysplasi er ikke uvanlig. Prosent blaster, eosinofile og basofile granu­lo­cytter i perifert blod skal registreres fordi det har prognostisk betydning. Ca. 50 % av pasien­tene har trombocytose, som kan være isolert, og derfor gjør det nødvendig å utelukke KML i utredning av trombocytoser suspekt på MPN. Anemi er vanlig og kan være uttalt. Forandring­ene i blodutstryket er vanligvis diagnostiske. Beinmargen er hyper­cellulær og dominert av venstreforskjøvet myelopoese, men blasttall over 5 % er sjeldent i kronisk fase. I biopsi­materiale sees det ofte megakaryocytthyperplasi og av og til fibrose. Dry tap er ikke uvanlig.

Beinmarg sendes til cytogenetisk analyse («G-banding», karyotypering) og perifert blod til molekylærgenetisk undersøkelse på hybridgenet BCR-ABL med polymerasekjedereaksjon (PCR).

Kvalitativ BCR-ABL-PCR påviser p 210/major BCR-ABL1 fusjoner (varianter av e13a2 og e14a2) som forekommer i 95 % av KML tilfellene. I sjeldne tilfeller kan det foreligge «kryptiske» BCR-ABL gener (dvs usynlige ved cytogenetisk undersøkelse) som ikke fanges opp av rutine PCR testen. Passer det kliniske bildet godt med KML, men cytogenetisk us og PCR er negative, bør man i tillegg rekvirere BCR-ABL fluorescerende in situ-hybridiserings (FISH) analyse for å finne uvanlige fusjoner. Dersom positiv FISH test, kan man eventuelt identifisere BCR-ABL transloka­sjons­genets variant (e1a2, e6a2, e8a2, e13a3 eller e14a3) ved mer målrettet PCR under­søkelse. e1a2 er vanligst ved Ph+ ALL og er sjeldent ved KML.

Kvantitativ BCR-ABL PCR (RT-qPCR) benyttes til «measurable residual disease» (MRD) oppfølging av pasienter ved behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) og etter allo-SCT (Cross et al., 2012; Hochhaus et al., 2009). Mutasjoner i BCR-ABL kan forårsake behandlingsresistens og kan detekteres med sekvensering.

Supplerende utredning i spesielle tilfeller

Beinmargsbiopsi: Kun ved dry tap

Immunfenotyping (beinmarg/blod): Kun ved blastfase (lymfoid vs myeloid).

Minimumsutredning

• Anamnese: B-symptomer? Blødning? Plager fra milt? Skjelettsmerter?
• Klinisk undersøkelse: Splenomegali (målt i cm vinkelrett på arcus)? Ekstramedullær sykdom?
• Blodprøver: Hemoglobin, hvite, trombocytter, manuell diff, RT-qPCR for BCR-ABL analyse
• Beinmargsaspirat: Morfologisk vurdering + cytogenetisk undersøkelse (G-båndsanalyse)
• Risikostratifisere: Beregne ELTS skår https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/
• Melding til Kreftregisteret via KREMT
• Studie? Kontakt universitetssykehus 

Strategi ved debut

• Alle pasienter med nydiagnostisert KML bør diskuteres med universitets­sykehus, for å lage en individuell behandlingsplan og gi tilbud om studie­inklusjon (evidensgrad D).
• Hvilket mål skal oppnås: Overlevelse med god livskvalitet? behandlingsfri remisjon?
• Behandling med TKI bør startes når diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer (evidensgrad A). Det er i hovedsak to strategier for TKI-behandling.
  1) Imatinib fra start og raskt bytte ved dårlig respons (gjelder flertallet av pasienter). 2) Dasatinib, Nilotinib eller Bosutinib for å oppnå dyp respons raskt. Pasientpreferanse, bivirkningsprofil og komorbiditet er viktig for valg av strategi.

Selv pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, behandles med TKI, oftest er imatinib mest aktuelt, evt Hydroxyurea (HU)). Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, kraftig trombocytose), kan man velge å starte med HU. HU kan også gis parallelt med TKI initialt om det er behov for å redusere celletallet raskt (dosering se under). Ved start av leukemibehandling oppfordres pasienten til rikelig væskeinntak som tumorlyse-profylakse.

Målet med behandlingen er først og fremst å hindre progresjon av sykdommen og å opprett­holde god livskvalitet med langtids overlevelse. Seponering av TKI med nøye oppfølging hos pasienter med spesifisert god respons er nå del av standardoppfølgingen av KML (Mahon et al., 2010). Gir man 2TKI ved diagnose, vil flere oppnå dypere responser raskt og det er rimelig å regne med at denne strategien vil øke andelen pasienter som på sikt kan avslutte behandlingen uten tilbake­fall. Denne strategien er mest interessant for yngre pasienter, særlig unge kvinner med evt barneønske. Uavhengig av TKI-valg ved diagnose, vil allikevel de fleste pasienter måtte behandles livslangt med TKI.

Imatinib

Fusjonsproteinet bcr-abl er en konstitutivt aktiv tyrosinkinase som fosforylerer en rekke substrater involvert i KML-cellers vekst, differensiering og apoptose. Hemming av bcr-abl griper i motsetning til cytostatika og interferon (IFN), direkte inn i sykdommens årsak. Den best utprøvde hemmeren er imatinib. Den har revolusjonert behandlingen av KML, tolereres godt og er godt dokumentert førstelinje-behandling (evidensgrad A) (Hochhaus et al., 2009). Ikke alle pasienter har optimal behandlingsrespons, en tredjedel vil trenge annen behandling i et 5-års perspektiv, grunnet resistens eller intoleranse/ bivirkninger (de Lavallade et al., 2008; Hochhaus et al., 2009). Imatinib er registrert i Norge til behandling av voksne pasienter med Ph+ og / eller BCR-ABL-positiv KML i alle sykdomsfaser og er generisk legemiddel. Anbefalt dose er 400 mg/dag i kronisk fase. Høyere initialdose enn 400 mg gir raskere tidlige responser i kronisk fase, men andelen gode respondere blir like i gruppene med tiden.

2TKI (dasatinib, nilotinib og bosutinib) i 1. linje

Effekt og bivirkninger av både dasatinib nilotinib og bosutinib er sammenlignet med imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase (Cortes et al., 2018a; Kantarjian et al., 2012a). Alle midler gir raskere og dypere responser enn imatinib, molekylært og cytogenetisk. 2TKI øker andel pasienter med udetekterbar sykdom. Dette kan være et poeng hos pasienter med høyrisiko sykdom, eller yngre pasienter der behandlingsfri remisjon (TFR) er et viktig mål. Spesielt unge kvinner med fertilitetsønske er gode kandidater for å få 2TKI fremfor imatinib for å ha størst mulig sjanse til å gjennomføre graviditet i TFR. Det er ingen sikker overlevelsesforskjell sammenliknet med imatinib, men litt færre progresjoner til avansert fase (ca. 1–2 % mot ca. 4 % første år). Alle midler er godkjent av Statens legemiddelverk til bruk i første linje. Alle medikamentene har noen mulig alvorligere bivirkninger (se avsnitt under). Man står altså relativt fritt (evidensgrad A) i valg av behandling i 1. linje med dasatinib, imatinib, nilotinib og bosutinib, men imatinib er fortsatt meget effektivt, sikkert og velkjent for hematologene

Om pris for legemidler: TKI forskrives på H-resept. Imatinib er generisk og er det kostnads­effektive alternativet. I siste anbudsrunde var «Imatinib Accord» rimeligst og foretrukket. Forskrivere skal være oppmerksom på at det ved H-resept ikke finnes noen ordning for utlevering av billigste alternativ, slik at man må skrive resepten på det eksakte preparatet man mener at pasienten skal ha. Prisene på imatinib-generika varierer betydelig. Apotekene tjener bedre på å utlevere dyrere varianter. Bare spesielle grunner må foreligge for å velge annet enn rimeligste alternativ. Sannsynligvis endres vilkårene ved neste anbud og foreløpig må den enkelte lege følge med på prislistene og endre til billigste variant. Som eksempel kan nevnes at en produsent har vunnet anbudet det ene året for ved neste å øke prisen 10–20 ganger og håper nok på at legene skal glemme å bytte. Foreløpig er nilotinib, bosutinib og dasatinib betydelig dyrere med priser over 400.000/år. Dasatinib er også generisk men har foreløpig med samme pris som originalpreparatet.

Nilotinib (Tasigna^®, Novartis): Nilotinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinib intoleranse eller resistens, og også godkjent som førstelinjebehandling av KML i kronisk fase i dosen 300 mg x 2 (Cortes et al., 2018a).

Dasatinib. (Sprycel^®, Bristol-Myers Squibb): Dasatinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser Dasatinib er ca. 300 ganger mer potent enn imatinib og er effektivt in vitro ved langt de fleste mutasjoner assosiert med imatinibresistens unntatt T315I, F317L og V299L. Dasatinib hemmer i tillegg til abl også flere kinaser i src-familien, samt TEC-kinaser, c-kit og PDGFR. Dasatinib doseres i kronisk fase 100 mg x 1, i akselerert fase og blastfase 140 mg x 1. Erfaringsmessig finnes noen pasienter som har vanskelig for å tåle 100 mg daglig over lang tid, men som kan ha meget god effekt av lavere dose, f.eks 50–70 mg x1.

Bosutinib. (Bosulif, Pfizer): Godkjent i første linje av EMA. Litt raskere respons enn imatinib. Virksom ved mange imatinib-mutasjoner. Mindre tendens til pleuraeffusjon enn dasatinib til tross for at Bosutinib hemmer to av Src-kinasene. Doseres 400 mg daglig i kronisk fase og 500 mgx1 i avansert fase. I likhet med dasatinib finnes mange pasienter med god effekt på lavere dosenivå. Høye transaminaser kan forekomme hos en betydelig andel av pasientene

Respons og monitorering

• Effekten av TKI ved gitte tidspunkter (milepæler) er prognostisk viktig.
  Følg hematologiske tellinger og biokjemi for overvåkning av organfunksjoner til stabil hematologisk respons. Erfaringsmessig er det vanligst med myelo­sup­pre­sjon i 2. eller 3. behandlings måned. Støtte-behandling med G-CSF, evt TPO og/eller transfusjoner bør foretrekkes fremfor dosereduksjon.
• RT-qPCR måles i perifert blod hver 3. måned til bekreftet (stabil) MR3, deretter hver 6. måned. Dersom pasienten ikke har oppnådd 10 % BCR-ABL på 3 månedserskontrollen skal man gjenta prøven raskest mulig. Se tabell 10.1 for skille på «advarsel» eller «svikt».
• Kinetikken i responsen etter 3, 6, 12 måneder og deretter, danner grunnlag for å kategorisere pasientens behandlingsrespons som «optimal», «advarsel» eller «svikt». Kravene til responskinetikken gjelder uavhengig av hvilken TKI som benyttes i første linje.
• MR2 (<1 %) oppfattes best korrelert til overlevelse, og MR3 (<0,1 %) oppfattes som trygg havn med leveutsikter som gjennomsnittsbefolkningen.

Tabell 10.1   Monitorering av førstelinjebehandling

Adaptert fra ELNs retningslinjer 2020. Tabellen gjelder første og andre linjes behandling i kronisk og akselerert fase med alle TKI godkjent for førstelinjebehandling.

• MR = molekylær respons målt med RT-qPCR
• Høyrisiko kromosomavvik: Trisomi 8; isokromosom 17 dvs. i(17)(q10); trisomi 19; og ulike varianter av øket antall BCR-ABL-kopier som: Ph duplikasjon, +der(22)t(9;22)(q34;q11) og ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11) Se ref (Fabarius et al., 2011). Translokasjoner som involverer tre kromosomer og gir opphav til BCR-ABL eller tap av et Y-kromosom har ikke prognostisk betydning ved TKI behandling.
• Ethvert tap av tidligere respons er et varsel om resistens som må overvåkes nøye inkludert vurdering a mutasjonsanalyse (se under). Som regel bør responskategorien baseres på mere enn ett analyseresultat før det gjøres endringer i behandlingen.
• Som erstatning for karyotypering som responsevaluering (se forrige handlingsprogram) innføres repetert måling av RT-qPCR så snart som mulig dersom man på måned 3 ikke har 10 % eller bedre. Er det >10 % på repetert måling byttes til annen TKI (definert svikt) Karyotypering kan i denne situasjonen gi tilleggsinformasjon med tilleggsavvik av prognostisk betydning selv om slikt forekommer ganske sjeldent.

* Optimal respons for pasienter som vil oppnå TFR er alltid MR4 eller bedre

«Svikt» betyr at valgt TKI bør byttes til annen TKI samtidig som man gjør mutasjonsanalyse, karyotypering og overveier mulighet for allo-SCT med vevstyping av potensielle donores ev søknad til den nasjonale transplantasjonsgruppen.

«Advarsel» betyr at pasienten sannsynligvis har nytte av å bruke den valgte TKI, men kan ha dårligere prognose enn en pasient med «optimal respons». Følges nøye med tanke på tegn til «svikt» og responstap. Oppfølgingen bør skje med kortere intervaller

«Optimal» betyr at det ikke er fordeler med endring av behandlingen

Compliance: Det er nå godt dokumentert at heller ikke KML-pasienter alltid tar foreskrevet medisindose. Redusert compliance angis som en av de hyppigste årsakene til at responsene på imatinibbehandling ikke er optimal (Marin et al., 2010). Ofte er det lavgradige bivirkninger som gjør at pasienter tar behandlingspauser. Overvei skifte av TKI for å bedre compliance. Nilotinib må tas på fastende mage, hvilket kan oppleves som besværlig av enkelte pasienter. Imatinib og Bosutinib tas med stort måltid.

Resistens: Manglende hematologisk eller molekylær respons etter oppstart av TKI er meget sjeldent, mens for treg cytogenetisk respons er mer vanlig. Vanligere opptrer resistens ved at tidligere ervervet respons (hematologisk, CgR eller MR) går tapt unntatt ved compliance-problemer.

Årsakene til TKI-resistens er flere (Apperley, 2007). Punktmutasjoner i BCR-ABLs kinasedomene, amplifi­sering av BCR-ABL genet, økt transkripsjonsaktivitet, farmakokinetiske faktorer, redusert influx av imatinib (polymorfismer i organisk kation transporter (OCT-1), økt efflux gjennom multi drug resistenspumpen MDR1 / P-glycoprotein og klonal evolusjon i Ph+ klon er assosiert med resistens. De andre TKIene er mindre avhengige av membranpumper og færre ABL-mutasjoner gir resistens. Andre resistensmekanismer enn punktmutasjoner er ikke godt kartlagt Punkt­muta­sjoner utgjør den viktigste resistensmekanismen vi kan påvirke med behandling.

• Compliance. Diskuter bivirkninger og medikamentrutiner med pasienten.
• ABL-mutasjonsanalyse/ karyotypering.
• Farmakokinetiske faktorer / interaksjoner.
• Tettere monitorering.
• Skifte TKI (se avsnittet Valg av 2TKI)
• Evt doseøkning

Primær- eller sekundær «svikt»: Indikasjon for å skifte behandling

• Behandling skiftes til hvilken som helst 2TKI dersom første valg var imatinib eller en annen 2TKI dersom førstevalg var dasatinib eller nilotinib. (evidensgrad B). Ta hensyn til evt muta­sjoner og evt komorbiditet (Soverini et al., 2011) (se kapittel Førstelinjebehandling i kronisk fase, avsnitt "2TKI (dasatinib, nilotinib og bosutinib) i 1. linje". Når man har prøvd to 2TKIer er sjansene for meningsfull respons relativt små, kanskje 15-20 % (Hochhaus et al., 2020). Ponatinib gir noe høyere responser, men denne fordelen må veies mot risiko for atheroskleroseassosierte hendelser som potensielt kan gi permanent organskade. I kronisk sykdomsfase er det i retrospektive analyser bedre overlevelse med Ponatinib enn allo-SCT og individuelle avveiinger bør vurderes i samråd med transplantasjonseksperter. Ved resistens i 3. til 4. behandlingslinje er BCR-ABL <1 % et akseptabelt responsnivå.
• Allo-SCT (evidensgrad B) er høyaktuelt dersom respons på 2. linjes behandling eller ponatinib er utilfredsstillende
• Utprøvende behandling i studie.
• Palliativ behandling

Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens

Punktmutasjoner i genet som koder for den ATP-bindende lommen i abl kan føre til TKI-resistens. Det er nå over 100 slike ABL-mutasjoner beskrevet (Soverini et al., 2011). De klinisk relevante muta­sjonene fører til bytting av aminosyrer som enten sterisk hindrer TKI-binding (f.eks T315I) eller påvirker bcr-abl konformasjon slik at TKI ikke kan binde. Dasatinib, nilotinib og bosutinib har mindre krav til konformasjonen av bcr-abl enn imatinib. Derfor er det færre mutasjoner som gir resistens mot 2TKIene. Ponatinib er utviklet for å hemme T315I, som alle andre midler er ineffektive mot. Ponatinib virker godt på T315I men også en rekke andre mutasjoner eller andre resistensmekanismer. ABL-mutasjoner er ansvarlige for imatinibresistens i ca. 40 % av tilfellene av behandlingssvikt. De er uvanlige i tidlig kronisk fase, men forekomsten øker med utvikling av sykdommen, sannsynligvis som en manifestasjon av genetisk instabilitet. In vitro data for de forskjellige TKIers effekt ved gitte mutasjoner korrelerer brukbart med klinisk effekt og kan veilede i valg av neste TKI (Soverini et al., 2011). Se tabell i ELNs behandlingsanbefaling fra 2013 (Baccarani et al., 2013). Funn av p-loop ABL mutasjon (aminosyre 248–255) under imatinibbehandling er assosiert med utvikling av blastfase om man ikke skifter behandling. Generelt anbefales det å prøve dasatinib om det foreligger andre mutasjoner enn T315I, F317L eller V299L. Nilotinib vil oftest ikke virke om det foreligger bytting av aminosyre i posisjon 248–255, 315 eller 359. Ved mutasjon bør man alltid vurdereog evt utrede mulighetene for allo-SCT. Påvises mutasjon T315I skal man benytte ponatinib med hensyn til god aterotrombo-profylakse (Cortes et al., 2018b). Alternativer ellers er asciminib og pegylert interferon.

Takling av intoleranse for TKI

Hematologisk toksistet (gjelder alle TKI)

Hematologisk toksisitet er hyppig ved TKI--behandling, antagelig forårsaket av hemming av den bcr-abl-drevne hematopoiesen, og at det følgelig tar tid å gjenreise Ph-negativ, frisk hemato­poese. Toleransegrensene for granulo- og trombocytopeni må ses i forhold til totalrisiko og varighet av cytopeni. Opprettholdelse av doseintensitet uten doseopphold er viktig for et godt resultat. Under forutsetning av tett oppfølging i denne fasen, mener vi at doseintensiteten bør opprettholdes så lenge granulocyttallet er over 0.5 x10⁹/L og trombocyttallet ikke faller under 30 x10⁹/L. Kinetikken i fallet av blodlegemer er erfaringsmessig viktig, slik at raske fall ofte vil gi dypere nadir enn langsomme fall. G-CSF / transfusjoner/ TPO-agonister aktuelt (evidens­grad D). Dersom støttebehandling er nødvendig over lang tid, er det grunn til å reevaluere behandlingsopplegget ved å vurdere dosereduksjon eller bytte til annen TKI ved alvorlige eller mindre alvorlige men langtrukne bivirkninger. Nilotinib har mindre hematologisk toksistet enn imatinib, bosutinib og dasatinib noe mer. Anbefalt minimal dose imatinib er 300 mg daglig. Minimal dose er mer usikkert for 2TKIer der doser ned til 200–400 mg x1 (nilotinib) 200 mg x1 (bosutinib) og 20–40 mg x1 (dasatinib) har fått pasienter gjennom cytopenifasen. Så lenge man monitorerer er det et visst spillerom.

Ikke-hematologisk toksistet

Imatinib: Tablettene tas til maten (gjerne største måltid) for å unngå kvalme. Det er relativt få alvorlige bivirkninger. Fatal levernekrose er rapportert og gjør at hepatotoksisk medikasjon inkludert paracetamol, må brukes med forsiktighet. Imidlertid er et stort antall bivirkninger som kvalme, muskelkramper, hodepine, myalgi, artralgi, og utslett beskrevet. Enkelte tilfeller av alvorlig ødemtendens (lungeødem, pleuravæske, ascites, betydelig vektoppgang) har vært observert. Aktiv symptomatisk behandling av smerter (analgetika), perifere ødemer (diuretika, væskerestriksjon), kramper (tøyninger), utslett (lokale eller systemiske steroider), diaré (antidiarrhotika) og kvalme (tas med mat, Afipran) er aktuelt (evidensgrad D). For praktisk håndtering av imatinibbivirkninger og interaksjoner, se Felleskatalogen og (Steegmann et al., 2016).

Nilotinib: Pasientene tåler ofte nilotinib subjektivt bedre enn imatinib. Leveraffeksjon, biokjemisk pankreatitt og stigning av bilirubin hos pasienter med Gilbert genotype er ikke uvanlig (Cortes et al., 2018a). Hudbivirkninger er vanlige. Forverring av diabetes og hyperkolesterolemi er rapportert. Akselerert aterosklerose (underekstremiteter, slag, angina og hjerteinfarkt) er beskrevet hos en mindre andel nilotinibbehandlede pasienter og gir grunn til bekymring i forhold til langtids behandling. Pasienter med diabetes, hypertonikere, røykere og med manifest atherosklerose er sannsynligvis mer predisponert. Alder er sannsynligvis viktig. God behandling av diabetes, hypertoni, atherosklerosemanifestasjoner og røykestopp er logisk å tilby. Veiing av nytte mot risiko i forhold til pasientens kliniske situasjon må gjøres. Nilotinib­dosen bør være 300 mg x 2, men ved dårlig respons kan dosen økes til 400 mg x2. Denne høyeste dosen gir en tydelig økning av risiko for slike ikke-reversible bivirkninger.

Dasatinib: Pasientene tåler ofte dasatinib subjektivt bedre enn imatinib. Dasatinib kan et pleuropulmonalt syndrom med immunaktivering som kan gi pleuravæske, perikardvæske, lungeinfiltrater og dyspné hos så mange som 20 % av pasientene i et treårs perspektiv (Kantarjian et al., 2012a). Høyere alder, hjerte-lungesykdom og pasienter med autoimmune sykdommer synes å være predisponert. Pleuratapping kan bli nødvendig, men syndromet er ofte følsomt for behand­lings­pause og steroider. Tegn på væskeretensjon og lungesymptomer bør tas alvorlig og raskt utredes med røntgen eller CT thorax. Dasatinib-assosiert lymfocyttær serositt (oftest pleuritt) er assosiert med god antileukemisk respons. Man kan ofte tåle noen ukers pause i behand­lingen uten vesentlig responstap. Det er også beskrevet tilfeller av reversibel økning av lunge­arterietrykket (pulmonal arteriell hypertensjon, PAH). Dersom pasienter har dyspnoe, bør man utelukke pleuritt og utrede mht PAH med ekkokardiografi eller invasiv trykkmåling. Endelig er kolitt og GI-blødning hyppigere enn ved andre TKIer.

Bosutinib: Bosutinib gir ofte gastrointestinale ubehag med kvalme og diaré, evt brekninger (Cortes et al., 2012). Disse er ofte overgående og kortvarige, men kan være kraftige. Med forsiktig dosering og symptomatisk behandling kan de fleste pasienter fortsette. Leveraffeksjon er vanlig med bosutinib og må følges opp med blodprøver. Dose 400 mg daglig med mat. Mange velger nå å gjøre en gradvis opptrapping fra 200 mg x1 til 400 mg x1 etter toleranse i løpet av noen uker. Mange pasienter har utmerket antileukemisk respons på 300 mg daglig. Gi høyeste tolerable dose

Ponatinib: Ponatinib gir i likhet med nilotinib, men mer uttalt, atherosklerotiske hendelser som angina, hjerteinfarkt, TIA, hjerneslag og perifere arterielle okklusjoner som kan gi sekvele. Stigning av lever- og pancreas-enzymer er heller ikke uvanlig (Cortes et al., 2018b). Mange pasienter utvikler hypertoni (ofte behov for flere blodtrykksmidler), diabetes og hyperlipidemi. Dette bør helt klart monitoreres og behandles proaktivt (evidensgrad D). Nylig ble foreløpige data av OPTIC-studien forevist på EHA-møtet 2020. Her ble pasientene satt på ulike start-doser. Konklusjonen er at man bør starte med 45 mg daglig og dersom god respons (MR<1 %) reduseres til 15 mg under fortsatt nøye observasjon (Cortes et al., 2020). Ponatinib er det mest potente KML-medikamentet vi har og er det eneste virksomme og godkjente middelet ved mutasjon T315I.

Valg av TKI i annen linje

Det foreligger ikke direkte sammenlignende studier mellom 2TKIer ved imatinibresistens eller intoleranse. Basert på 2 års resultater fra fase II studier (Cortes et al., 2018a; Cortes et al., 2012; Cortes et al., 2018b) synes effekten av medika­mentene nærmest ekvivalente og det er rimelig å regne med at man ved imatinibresistens eller intoleranse vil kunne reindusere en varig CCyR hos ca. 40–50 % av pasientene i denne situasjonen.

Dersom pasienten har vært resistent mot 2TKI, er det lav sjanse (ca. 20 %) for akseptabel respons ved å bytte til annen 2TKI. Ved intoleranse er sjansen for repons adskillig bedre. Valg basert på forekomst av resistensmutasjoner bivirkningsprofil, komorbiditet og compliance. Familiedonorsituasjonen bør kartlegges allerede ved behov for annenlinjebehandling hos pasienter med resistens mot 2TKI.

• TKIer er teratogene, embryotoksiske og gjenfinnes i brystmelk. Medikamentene er kontraindisert under graviditet og ved amming (evidensgrad D).
• Interferonbehandling er et alternativ ved graviditet (evidensgrad D).

Enkelte pasienter har gjennomført graviditet etter å ha seponert TKI. Velinformerte pasienter med god respons på TKI (helst minst MR4 i 2 år) kan være kandidater. Dette bør nøye disku­teres med erfarne kolleger. Det er ikke rapportert noen sikker overhyppighet av misdannelser der far er imatinibbehandlet (evidensgrad C) (Abruzzese et al., 2020). Organogenesen foregår i 1. trimester og denne perioden antas å være mest kritisk for misdannelser. TKI-behandling i 3. trimester kan diskuteres dersom rask økning av leukemien. Se referansen for en fin gjennomgang av problemstillinger, også om KML-diagnosen stilles i graviditeten.

Allo-SCT er det eneste dokumenterte kurative behandlingsalternativ for KML, men er for­bundet med prosedyrerelatert morbiditet og mortalitet samt en ikke ubetydelig risiko for sene tilbakefall. Det er så langt ikke sikre holdepunkter for at forutgående imatinibbehandling påvirker resultatene av allo-SCT (evidensgrad C). Forutsatt vedvarende kronisk fase etter svikt på imatinib og lav EBMT-score (Gratwohl et al., 2009) (se kapittel Akutt myelogen leukemi (AML)) er resultatene gode (Saussele et al., 2010). De gode resultatene med imatinib har fortrengt allo-SCT som førstelinjebehandling ved KML i kronisk fase.

• Allo-SCT bør alltid overveies som ved svikt på 2TKI (evidensgrad C).

Hydroksyurea (HU) erstattet busulfan som det viktigste cytostatikum ved kronisk myelogen leukemi, etter at det ble dokumentert lengre overlevelse ved behandling med HU. I tilfeller ved behov for rask reduksjon av antallet leukocytter ved nydiagnostisert KML, kan HU gis sammen med imatinib før senere overgang til imatinib. Øvrig indikasjon for HU vil være behandling hos gamle og svekkede personer samt som palliativ behandling ved svikt på eller intoleranse for TKI dersom pasienten ikke kan transplanteres. Behandlingsmålet er å bringe pasienten i stabil kronisk fase. Standard startdose er 30–40 mg/kg/døgn justert opp eller ned til nærmeste 500 mg (2–4 g/døgn). Når leukocyttene er <20 x10⁹/l, reduseres HU-dosen til forslagsvis 15–20 mg/kg/dag. Videre dosering er individuell. HU har smal terapeutisk bredde, slik at dose­forandringer i klinisk rolig situasjon bør skje i relativt små trinn (for eksempel 10–15 % av totaldosen) Gjennomsnittlig vedlikeholdsdose ligger ofte på 1,0–1,5 g daglig der leukocyttall skal holdes mellom 2–5 x 10⁹/l. Laboratoriekontroll anbefales 1–2 ganger per ukentlig initialt, senere sjeldnere. Etter doseendring bør blodverdiene kontrolleres etter 1–2 uker. De fleste pasientene har lite bivirkninger av HU. Kvalme, brekninger og diaré er imidlertid vanlig ved doser over 2 g/dag. Allergiske utslett, aftøse munnsår og hudulcerasjoner inkl leggsår forekommer. Makrocytose og megaloblastisk marg er meget vanlig.

Busulfan (Myleran) er fortsatt aktuelt til noen få pasienter der annen terapi er uegnet. I akselerert fase, der pasienten ikke lenger har effekt av HU, kan busulfan forsøkes. Busulfan brukes også i kondisjonering for allo-SCT.

Interferon: IFN kan prøves ved svikt på TKI, men sjansen for god respons (f.eks. CCgR) er meget lav. Nyere studier gir støtte for at pegylert interferon kan bli et godt tilleggsmedikament til imatinib hos pasienter med KML i kronisk fase men anses fortsatt som eksperimentelt. IFN er et aktuelt medikament om man må behandle KML i graviditet.

Asciminib er en TKI med en svært interessant virkningsmekanisme (Hughes et al., 2019). Vi antar at middelet snart blir godkjent. Asciminib blokkerer ikke det ATP-bindende setet som de andre TKIene, men binder den såkalte myristoyl lommen. Når asciminib binder settes BCR-ABL-molekylet i inaktiv konformasjon. Asciminib virker ved de fleste kjente TKI-resistensmutasjonene inkludert T315I og har god tolerabilitet. På sikt kan man tenke seg at asciminib vil bli brukt på lignende måte som ponatinib i dag. Det vil også komme en studie i første linje der Asciminib prøves mot legens valg av TKI. Middelet kan skaffes på compassionate use.

Det er nå gjennomført ca. 10 studier av seponering av TKI ved dyp respons, og alle viser lang­tids TFR på ca. 40-50 % (Laneuville, 2018; Mahon et al., 2010). STIM-studien etablerte prinsippet, og i ettertid er ulike inklusjons­kriterier brukt. I den største studien EuroSKI, der 27 norske pasienter deltok, inkluderte man pasienter med MR4 med eller uten detekterbar MRD, mens i mange andre studier var det krav om udetekterbar sykdom og minst MR4.5. MR4, med eller uten påvisbar MRD, ser ut til å være tilstrekkelig dypt (Saussele et al., 2018). Fra EuroSKI og «According to STIM» (aSTIM) har man lært at relaps definert som tap av MR3/MMR er trygt og at pasientene gjenvinner sin respons (Rousselot et al., 2014). Man skal huske at disse pasientene er de mest lettbehandlede KML-tilfellene. Man har også sett at noen pasien­ter har detekterbar restsykdom opp til MR3 over lang tid uten å få tilbakefall, s.k. fluctuators. Dette er i analogi med erfaringer etter SCT og IFN. Tap av MR3 er derfor anbefalt som tidspunkt for rebehandling (Rousselot et al., 2014). Etter erfaringene av spesielt EuroSKI (imatinib-behandlede) der man har lett etter optimale cut-off foreslår man at man gjennomfører seponeringsforsøk har behandlet med TKI i 5 år og tentativt minst 2 år i MR4. Fra 3 års behandlingstid vinner man ca. 3 % flere relapsfrie pasienter per år man venter. Dette betyr at lege og pasient selv må velge hvor lenge man skal vente før seponeringsforsøk skal gjøres. Subjektive bivirkninger kan spille rolle for denne vurderingen. Vi anbefaler at pasienter som har vært resistente for TKI foreløpig ikke stoppes i klinisk praksis. Pasienter som var intolerante for første TKI og deretter fikk dyp repons på TKI nummer to kan stoppe som angitt ovenfor.

Tabell 10.2: Krav til å gjøre seponeringsforsøk (Hochhaus et al., 2020)

Praktiske opplysninger

Transplantasjonsrelaterte problemstillinger: Søknad med problemstilling kan rettes til Norsk gruppe for allogene stamcelletransplantasjoner ved leder Tobias Gedde-Dahl, Seksjon for blodsykdommer, Medisinsk avdeling, OUS Rikshospitalet, 0027 Oslo.

Adresser for prøveforsendelse:

Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering) og FISH. 10 mL perifert blod med heparin som anti-koagulant. Fra beinmarg tas 2–5 mL med tilsatt heparin i McCoys medium. Helst ikke på fredager eller dager før helligdager.

Seksjon for Cytogenetikk, Fagområde Kreftgenetikk
OUS-Montebello
N-0310 Oslo
Telefon: 23 93 44 37

Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin
Haukeland Universitetssykehus
5021 Bergen
e-post: rhov@haukeland.no eller MGM@helse-bergen.no
Tel 55 97 54 75 Faks 55 97 54 79

Kvantitativ PCR og mutasjonsanalyse: 10 mL EDTA-blod sendes til:

OUS-Gaustad, Avdeling for patologi
Laboratorium for molekylærpatologi
PB 124 Blindern
0314 Oslo
Telefon: 23 07 87 82
e-post: signe.spetalen@ous-hf.no

Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin
Haukeland Universitetssykehus
5021 Bergene-post: rhov@haukeland.no eller MGM@helse-bergen.no

Innledning

Waldenströms makroglobulinemi (WM) defineres ved monoklonalt IgM i serum (uavhengig av konsentrasjon) og minst 10 % infiltrasjon av lymfoplasmacytisk lymfom i beinmarg (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017; Owen et al., 2003; Swerdlow et al., 2017). En mutasjon i MYD88-genet (MYD88 L265P) finnes i tumorcellene hos 90–95 % av pasientene, og mutert CXCR-4 forekommer hos ca. 1/3 (Castillo et al., 2019b; Treon et al., 2012).

WM oppdages oftest tilfeldig ved utredning av høy SR eller patologisk elektroforesefunn hos symptomfrie personer. Klinisk presentasjon kan være anemi, annen beinmargssvikt, hyper­visko­sitet (eventuelt med retinopati) eller blødningstendens (Leblond et al., 2017). Perifer nevropati forekommer hos ca. 20 % og skyldes immunologisk effekt av det monoklonale immunglobulinet. Antistoff­spesifisitet for myelin-assosiert glykoprotein (MAG) er en hyppig forekommende patogenetisk mekanisme for nevropati og den som er best kartlagt (D'Sa et al., 2017). Andre manifestasjoner som skyldes biologisk effekt av det monoklonale IgM forekommer hos mindre enn 5 % og omfatter kryo­globulinemi type I og II, autoimmun hemolytisk anemi, immun trombocytopeni, AL-amyloidose og akkvirert von Willebrands sykdom (Stone, 2011). Kuldeagglutininsykdom skilles i dag fra WM som en egen entitet (Randen et al., 2014). Bing-Neel-syndrom, direkte neoplastisk affeksjon av sentralnervesystemet (SNS), er sjelden og debuterer typisk 3–9 år etter diagnostisering av WM, men kan også inntre som første kliniske manifestasjon manifestasjon (Castillo et al., 2019a; Minnema et al., 2017). Medianoverlevelsen ved WM er mer enn 10 år (Leblond et al., 2017).

Diagnose

Når monoklonalt IgM er påvist, vil de viktigste differensialdiagnosene være andre B‑celle­lymfomer (særlig marginalsonelymfom) og monoklonal gammopati uten funn av lymfom (enten uten kliniske manifestasjoner [MGUS] eller med klinisk sykdom til følge [monoclonal gammopathy of clinical significance, MGCS]) (Fermand et al., 2018).

Essensielle undersøkelser ved utredning

1. Kapillær-elektroforese, evt. agarose-elektroforese med immunfiksasjon
2. Kvantitering av immunglobulinklasser
3. Beinmargsbiopsi
4. Fokusert anamnese og klinisk undersøkelse mhp. lymfom og kliniske manifestasjoner av WM.
5. Bildediagnostikk etter klinisk vurdering. Røntgen thorax og ultralyd abdomen er oftest tilstrekkelig.
6. Hematologiske og klinisk-kjemiske blodprøver som ved andre lymfoproliferative sykdommer.
7. Øyelegeundersøkelse ved synssymptomer, klinisk hyperviskositet eller IgM >40–50 g/L (Leblond et al., 2017).
8. Ved mistanke om Bing-Neel-syndrom gir MR og spinalvæskeundersøkelse (inkludert væske­strømscytometri) nesten alltid diagnosen. Begge undersøkelsene må utføres, og i nevnte rekkefølge (Minnema et al., 2017). Differensialdiagnose: hyperviskositetssyndrom.

Eventuelle tilleggsundersøkelser

Påvisning av MYD88 L265P-mutasjon i beinmargsaspirat eller -biopsi kan gi nyttig informasjon i tvilstilfeller eller dersom behandling med ibrutinib planlegges (Castillo et al., 2020a; Treon et al., 2015b). Undersøkelse på muta­sjon i CXCR-4-genet er i siste internasjonale konsensusdokument ikke anbefalt som klinisk rutine og er ikke rutinemessig tilgjengelig i Norge (Castillo et al., 2020a; Castillo et al., 2019b).

Behandling

Behandling av pasienter uten kliniske manifestasjoner er ikke vist å gi gevinst, og symptomfrie pasienter bør observeres ubehandlet inntil en behandlingsindikasjon inntrer (Leblond et al., 2017). Som regel er IgM-nivået i seg selv ikke indikasjon for behandling, men ved IgM >50–60 g/L må pasienten følges nøye med tanke på hyperviskositet. Noen anbefaler nå behandling ved IgM >60 g/L fordi behandlingstrengende manifestasjoner da vil melde seg raskt. Hos enkelte pasienter blir behandling nødvendig ved lavere IgM-nivåer. Behandling er i hovedsak indisert ved symptom­givende anemi eller annen klinisk relevant beinmargssvikt, hyperviskositet (med eller uten retinopati) eller klinisk blødningstendens (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017). Ved nevropati har nytten av klonalt rettet behandling vært omdiskutert, men en retrospektiv studie av MAG-assosiert nevropati tyder på effekt av kombinasjonsbehandling (Hospital et al., 2013). Internasjonalt anbefales nå WM-rettet behandling ved invalidiserende eller progredierende nevropati, særlig dersom MAG-antistoff påvises (D'Sa et al., 2017).

En rekke nyere kombinasjonsregimer gir høye responsrater og tilfredsstillende toleranse, se nedenfor. Monoterapi med klorambucil, fludarabin eller rituximab gir lave responsrater (30–50 %) og anbefales ikke i dag. Hos svært gamle og komorbide pasienter er klorambucil (helst i kombinasjon med rituximab) fortsatt et alternativ fordi det ofte tolereres godt (Leblond et al., 2013). Høydose­behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er ikke anbefalt i første linje, men kan over­veies i seinere behandlingslinjer hos selekterte, unge pasienter med klinisk aggressiv sykdom (Castillo et al., 2020a). Hos pasienter som seinere kan bli aktuelle for HMAS, bør man unngå purinanaloger og overveie stamcellehøsting under førstelinjebehandlingen (Castillo et al., 2020a).

Kombinasjonsbehandling med rituximab og bendamustin (R-benda) er i en randomisert studie vist å gi høye responstater og lang remisjonsvarighet og er nå et mye brukt førstelinjeregime (Castillo et al., 2020a; Rummel et al., 2013). R-benda er ikke sammenliknet med rituximab + syklofosfamid + deksametason (R-CD) i prospektive randomiserte studier, men retrospektive studier tyder på noe bedre effekt av R-benda (Castillo et al., 2020a). Bortezomib-baserte regimer gir rask effekt og høye responsrater (Dimopoulos et al., 2013). Pasienter med nevropati som får bortezomib, må overvåkes nøye mht. forverring av nevropatien, men god effekt på eksisterende nevropati er også observert (D'Sa et al., 2017). Bortezomib-basert behandling er særlig velegnet når raskt IgM-fall er viktig.

Pga. risiko for sekundær malignitet bør andre alternativer vurderes framfor fludarabin, særlig hos yngre pasienter. Ved hyperviskositet vil plasmaferese effektivt senke IgM-nivået og bedre de kliniske manifestasjonene (Leblond et al., 2017; Schwartz et al., 2016). Effekten er kortvarig, og medikamentell behandling må påbegynnes umiddelbart. Rituximab kan gi «IgM flare». Det er ikke et tegn på terapisvikt, men innebærer fare for hyperviskositet. Ved rituximab-holdige regimer hos pasienter med IgM >40–50 g/L, retinaforandringer eller klinisk hyperviskositet må rituximab derfor utgå fra første kur dersom man ikke starter med plasmaferese (Castillo et al., 2020a).

Behandling med Bruton tyrosinkinase(BTK)-hemmere har teoretisk et særlig sterkt rasjonale ved WM fordi MYD88 L265P-mutasjonen aktiverer B-cellereseptor-signalveien. Kliniske studier av BTK-hemmeren ibrutinib har bekreftet høye responsrater, lang remisjonsvarighet og høy sikkerhet (Dimopoulos et al., 2017; Treon et al., 2015a). I en ukontrollert, prospektiv studie fant man responsrater på 85–100 % hos tidligere behandlede pasienter (Treon et al., 2015a). Umutert MYD88-gen er assosiert med lavere responsrater og kortere remisjonsvarighet ved behandling med ibrutinib (Castillo et al., 2020a; Treon et al., 2015b). Sannsynligvis medfører også mutert CXCR-4 noe lavere responsrater (Castillo et al., 2020a; Castillo et al., 2019b). Ved avslutning av behandlingen er et seponeringssyndrom beskrevet hos 20 % av pasientene og en midlertidig økning av IgM-nivå hos 50 % (Castillo et al., 2020a).Ibrutinib er godkjent i Norge for annenlinjebehandling av WM. Nyere BTK-inhibitorer samt signalveihemmerne venetoklaks og idelalisib har også vist gode resultater (Castillo et al., 2020a), men er foreløpig ikke godkjent i Norge på indikasjonen WM.

Bing-Neel-syndromet har ved riktig behandling bedre prognose enn andre SNS-lymfomer. Høye responsrater og rimelig responsvarighet er rapportert både under behandling med ibrutinib og etter ulike typer kjemoimmunoterapi (se nedenfor) (Castillo et al., 2019a; Minnema et al., 2017). Høydose metotreksat eller intermediær- til høydose cytarabin er også effektivt, men anbefales ikke som førstelinje­behandling. Intratekal trippelbehandling kan gis som et tillegg etter individuell vurdering, men som eneste behandling har den ikke tilfredsstillende effekt (Minnema et al., 2017).

Behandling ved andre kliniske manifestasjoner er omtalt i annen litteratur (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).

Behandlingsanbefalinger:

• Symptomfrie pasienter: Observere ubehandlet (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
• Behandlingstrengende pasienter: Rituximab-baserte kombinasjonsregimer foretrekkes framfor ren kjemoterapi dersom ikke kontraindisert (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
• Førstelinjebehandling til pasienter med antatt middels til god behandling­stoleranse, med eller uten nevropati: R-benda (bendamustin-rituximab) i dosering omtalt nedenfor (evidensgrad B) (Castillo et al., 2020a; Rummel et al., 2013).
• Alternativt førstelinjeregime: BDR (bortezomib, deksametason og rituximab). BDR er særlig egnet dersom raskt IgM-fall er viktig eller ved dårlig beinmargs­reserve, men bør vanligvis ikke gis til pasienter med nevropati. Dosering er omtalt nedenfor (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2013; Leblond et al., 2017).
• Annenlinjebehandling ved terapisvikt:
  1. Alternativ 1, kjemoimmunoterapi: Det førstelinjeregimet pasienten ikke har fått tidligere, eller FC (fludarabin og cyklofosfamid), eller FCR (FC + rituximab) i dosering som ved KLL, eller R-CD (rituximab, cyklofosfamid og deksametason) i dosering angitt nedenfor (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020.
  2. Alternativ 2: Ibrutinib (dosering omtalt nedenfor) (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2017).
• Residivbehandling:
  1. Alternativ 1: Ved god respons på førstelinjebehandling og responsvarighet ≥2 år kan man gjenta førstelinjebehandlingen (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
  2. Alternativ 2: Annenlinje kjemoimmunoterapi med et av regimene for terapis­vikt i første linje (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
  3. Alternativ 3: Ibrutinib (dosering angitt nedenfor) (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2017; Treon et al., 2015a).
• Uttalt komorbide pasienter: Klorambucil (dosering som ved KLL), evt. kombinert med rituximab (evidensgrad C) (Leblond et al., 2013).

Behandlingsregimer

1. R-benda (bendamustin og rituximab):
   Bendamustin 90 mg/m² dag 1 og 2.
   Rituximab 375 mg/m² i.v. dag
   Ny syklus fra dag 28.
2. BDR (bortezomib, deksametason, rituximab):
   1. Initialt: Bortezomib 1,3 mg/m² dag 1, 4, 8 og 11. Deksametason per os, 20 mg x 1 dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 11. Ny syklus fra dag 22.
   2. Ved begynnende remisjon går man over til ukentlig bortezomib: Bortezomib 1,6 mg/m² dag 1, 8 og 15. Deksametason per os, 20 mg dag 1, 2, 8, 9, 15 og 16. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 15. Ny syklus fra dag 28.
3. Ibrutinib: 420 mg x 1 per os. Dosereduksjon kan forsøkes ved bivirkninger.
4. Deksametason 20 mg dag 1. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1.
   Cyklofosfamid 100 mg/m² x 2 per os dag 1–5, totalt 1000 mg/m² per syklus.
   Ny syklus fra dag 22.
5. Øvrige regimer: Se ovenfor.

Oppfølging

Under behandling: Generelle prinsipper for valgt behandlingsregime gjelder også ved WM. Effekt monitoreres først og fremst ved IgM-nivå og klinisk tilstand (Leblond et al., 2017). Ved kjemoimmunoterapi for WM kan effekten inntre mye langsommere enn ved andre lymfomer eller myelomatose, og generelt anbefales det derfor ikke å skifte regime før etter 2–3 sykluser (Castillo et al., 2020b). Beinmargsbiopsi overveies etter ½ år. Immunokjemoterapi seponeres ved oppnådd maksimal respons. IgM kan fortsette å synke i inntil et år, og noen legger inn en observasjonsperiode etter de første 4–6 kurene (Castillo et al., 2020b). Behandling med ibrutinib bør sannsynligvis fortsette til progresjon eller intoleranse (Castillo et al., 2020a).

I behandlingsfrie perioder: Klinisk tilstand og IgM-nivå, og for øvrig hematologiske og klinisk-kjemiske prøver som hos lymfompasienter. Årlig øyelegeundersøkelse ved IgM >40–50 g/L.

Behandlingsansvar: De fleste sykehus med hematologisk spesialkompetanse bør kunne utrede, kontrollere og behandle pasienter med WM. Ved problemer eller uvanlige situasjoner bør man rådføre seg med universitetssykehus eller hematolog med spesiell interesse for WM.

Hårcelleleukemi er en langsomtvoksende B-celleproliferativ sykdom (Swerdlow et al., 2017).  Tumorcellene, som infiltrerer beinmarg og milt, finnes oftest også i lav konsentrasjon i blod. Ved riktig behandling skiller overlevelsen seg sannsynligvis ikke fra tilsvarende aldersgruppe i normalbefolkningen (Ghanima et al., 2002). De vanligste kliniske presentasjonene er infeksjonstendens ledsaget av anemi, nøytro­peni, trombocytopeni og/eller splenomegali. Tumorcellene i blod og beinmarg har et karakte­ristisk utseende med rund, oval eller nyreformet kjerne med relativt finkornet kromatin­struk­tur. Cytoplasmaet er blågrått og relativt rikelig med uskarp, «hårete» avgrensning. Bein­margen er ofte vanskelig å aspirere («dry tap»). I beinmargsbiopsi kan celleholdigheten være lav. Immun­fenotypen av leukemicellene viser et karakteristisk mønster (Swerdlow et al., 2017). Cellene uttrykker tartratresistent sur fosfatase, som kan påvises cytokjemisk eller ved immunfeno­typing. Det foreligger nesten alltid en mutasjon i genet for protein-kinasen BRAF (BRAF V600E). Den kan påvises ved PCR og bekrefter diagnosen, men undersøkelsen er kun indisert ved tvil om diagnosen etter væskestrømscytometrisk undersøkelse og beinmargsbiopsi.

Behandlingsindikasjon er symptomgivende sykdom, oftest pga. beinmargssvikt med hemo­globin <12 g/dL, nøytrofile <1 x 10⁹/L og/eller trombocytter <100 x 10⁹/L. Fallende tendens i blodverdiene styrker behandlingsindikasjonen. Ved klinisk infeksjonstendens kan det være en fordel å starte behandling før nøytrofile har falt under 0,5–1,0, fordi behandlingen senker tallet ytterligere og øker infeksjonsrisikoen forbigående.

• Førstelinjebehandling er cladribin 0,14 mg/kg/dag som en 1–2 timers iv-infusjon i 5 dager (evidensgrad B) (Juliusson et al., 1995; Sarvaria et al., 2016).

Denne administrasjonsmåten er terapeutisk likeverdig og mer praktisk enn den godkjente, som er 0,09 mg/kg/dag som kontinuerlig iv infusjon i 7 dager. Pentostatin, en annen purinanalog, er et likeverdig alternativ, men er uregistrert og lite brukt i Norge. Behandlingen er svært effektiv, og ca. 90 % oppnår komplett remisjon, oftest av flere års varighet. Median tid til ny behandling er >10 år.

Residivbehandling gis med samme behandlingsindikasjon som primærbehandlingen og vanligvis med samme regime (Sarvaria et al., 2016). Ved kort varighet av siste remisjon (<1 år) vil mange velge rituximab 375 mg/m² i.v. (4 doser med en ukes mellomrom), som også har utmerket effekt. Alternativt kan man velge en annen purinanalog eller gi rituximab og purinanalog i kombinasjon (Else et al., 2011).

B-PLL utgjør mindre enn 1 % av B-celleleukemiene. Tumorcellene er modne B-celler med utseende som prolymfocytter med rund eller oval kjerne med kondensert kromatin og tydelig nukleolus (Else et al., 2011). Kjerne/cytoplasma-ratio er lavere enn ved KLL. Prolymfocytter utgjør typisk >55 % av cellene i perifert blod. Betydelig lymfocytose og splenomegali er karakteristisk, men lymfeknutesvulst er ikke vanlig. Anemi, trombocytopeni og B-symptomer er vanlig. Median debutalder er 65–70 år. Immunfenotypen er karakteristisk og viser ekspresjon av sIgM+/– IgD med høyere intensitet enn ved KLL, CD19, CD20, CD22, CD79a og b, FMC7. CD5 og CD23 er vanligvis negativ. Del(17p) og p 53 mutasjoner ses hos ca. 50 % av pasientene. Differensial­diagnoser inkluderer T-PLL, KLL, mantelcellelymfom, follikulært lymfom, lymfo­plasma­cytisk lymfom og hårcelleleukemi.

B-PLL responderer relativt dårlig på behandling, og dette har sammenheng med at p 53‑signalveien, som konvensjonell kjemoterapi og i noen grad monoklonale antistoffer er avhengig av, er defekt. CHOP, cladribin, COP, fludarabin, rituximab har vært forsøkt. Median overlevelse er 30–50 måneder.

T-PLL er en sjelden, posttymisk T-celleneoplasi. Sykdomsmanifestasjonene er svært like de som ses ved B-PLL, men affeksjon av serøse hinner (pleuravæske og ascites) og hudinfiltrater er karakteristisk (Else et al., 2011). Pasienter med ataxia teleangiectasia har betydelig økt insidens av T-PLL. Median debutalder er 65 år. T-PLL er en aggressiv sykdom med median overlevelse ca. 8 måneder.

Tumorcellene er små til middels store. Kjernen er rund, oval eller irregulær og har nukleol, og cytoplasmaet er basofilt. Hos 25 % ses en småcellet variant (tidligere omtalt som T-KLL). Hos 5 % er kjernen irregulær, «cerebriform». Uavhengig av kjerneform er det typisk med cyto­plasma­tiske utløpere, «blebs». Beinmargen er diffust infiltrert. Hudinfiltrasjonen affiserer ansikt, oftest periorbitalt. Purpura og ødem er vanlig. Biopsi viser perivaskulære evt diffuse dermale infiltrater. Immunfenotyping viser ekspresjon av CD52, CD2, CD3, og CD7. 60 % er CD4+/CD8-, 25 % CD4+/CD8+ og 15 % CD4-/CD8+. T-celle-reseptorgenene er klonalt rearrangert. Tumorcellene uttrykker onkogenet TCL1. Abnorme karyotyper er vanlige, og i ca. 90 % er kromosom 14 involvert. Differensialdiagnoser er B-PLL, mycosis fungoides, KLL, adult T-celle-leukemi/lymfom, hårcelleleukemi og T-LGL.

• Purinanaloger gir responsrate <50 %.
• Alemtuzumab monoterapi gir responsrate >50 % og totaloverlevelse ca. 15 måneder.
• Gode responser, dvs. komplett remisjon morfologisk, bør konsolideres med HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter <65 år uten komorbiditet. Det gir muligheter for kurasjon hos noen få pasienter.

Et klinisk sykdomsbilde karakterisert ved økt antall store lymfocytter med azurofile, cyto­plasmatiske granula i blod og kronisk nøytropeni ble beskrevet i 1985. Molekylærgenetisk påvisning av klonalt rearrangert TcR gjør at dette oftest oppfattes som klonal lymfoproliferativ sykdom, men grensen til monoklonal T-celleproliferasjon av usikker klinisk betydning er uklar. Large granular lymphocyte (LGL)-leukemi benyttes gjerne som betegnelse, men storcellet granulær lymfocyttleukemi har fått et visst innpass på norsk. Immunfenotypisk undersøkelse avdekker to varianter; CD3+ (T-cellesykdom) og CD3- (NK-cellesykdom) (Else et al., 2011).

T-LGL-leukemi

Denne formen utgjør minst 85 % av tilfellene. Median alder ved diagnose er 60 år. Forløpet er ofte indolent, og en tredel av pasientene er uten symptomer ved diagnose. Symptomene er knyttet til cytopenier, oftest gjentatte luftveisinfeksjoner og hudinfeksjoner pga nøytropeni. Opportunistiske infeksjoner forekommer vanligvis ikke. Anemi i form av DAT-negativ hemo­lytisk anemi eller erytroaplasi er heller ikke uvanlig. Sykdommer med immunpatogenese, spesielt revmatoid artritt, er hyppig assosiert med T-LGL, og en stort andel av de som oppfyller de diagnostiske kriteriene for Feltys syndrom (revmatoid artritt, splenomegali og nøytropeni) har T-LGL-leukemi.

Diagnostikk

Funn av >0,2 x 10⁹/L store granulære lymfocytter i blod er ofte assosiert med klonale T‑lymfocytter. Pasientene har som oftest ikke noen framtredende lymfocytose. Diagnosen baserer seg på karakteristisk klinikk, påvisning av en klonal T-cellepopulasjon med karakte­ristisk immunfenotype (CD2+,CD3+,CD7+,CD8+,CD57+) og interstitiell infiltrasjon av disse cellene i beinmargen. Klonalt rearrangert T-cellereseptor påvises alltid (Else et al., 2011).

Behandling

Den lymfoproliferative tilstanden per se trenger sjelden eller aldri behandling. Transformasjon til aggressivt lymfom er en raritet. Det er nesten uten unntak symptomer pga. de ledsagende cytopeniene som representerer behandlingsindikasjonen. Det foreligger ingen prospektive behandlingsstudier. I en britisk-norsk retrospektiv studie svarte 80 % av pasienter med symptom­givende nøytropeni meget godt på ciklosporin eller metotrexat, eventuelt kombinert med filgrastim, mens responsratene ved behandling med syklofosfamid var noe lavere (Osuji et al., 2006). En fransk studie viste brukbare responsrater ved de samme behandlingsalternativene, men her var forholdet omvendt (Moignet et al., 2014).

• Anbefalt behandling: Ciklosporin (medikamentfastende konsentrasjoner av ciklosporin 100–150 ng/mL) eller metotrexat (10 mg/m² ukentlig), eventuelt kombinert med filgrastim initialt i 2–3 måneder (evidensgrad C).

Pasienter som ikke responderer på ciklosporin, kan respondere på metotrexat og omvendt. Syklofosfamid er aktuelt som annenlinjebehandling. Hos noen få pasienter som ikke har respon­dert på noen av disse alternativene, eventuelt i kombinasjon med G-CSF, kan pentostatin eller alemtuzumab forsøkes. Sykdomsmanifestasjonene residiverer vanligvis etter noen måneder, unntaksvis få år, når behandlingen med ciklosporin eller metotrexat seponeres.

NK-LGL-leukemi

Pasientene med NK-LGL-leukemi tenderer til å være yngre enn pasientene med T-LGL-leukemi, median alder i underkant av 40 år. Sykdommen har vanligvis en aggressiv klinisk fenotype med raskt tiltakende lymfocytose, anemi, trombocytopeni og organomegali. Lymfeknutesvulst er vanligvis ikke særlig framtredende. Tumorcellene har immunfenotype CD3‑CD4CD8+CD56+CD57-. Noen anbefalt og effektiv behandling foreligger ikke.

Definisjon

Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en heterogen gruppe klonale hematologiske sykdommer som har utgangspunkt i en hematopoietisk stamcelle. MDS er karakterisert ved en dysplastisk, ineffektiv hematopoiese som resulterer i en eller flere cytopenier, og ved økt risiko for trans­forma­sjon til akutt myeloid leukemi (Arber et al., 2016).

Prognosen kan variere fra forventet levetid mer enn 14 år til bare noen måneder. Noen pasienter med MDS kan således ha mild kronisk anemi i årevis, mens andre opplever rask progresjon til AML (Greenberg et al., 2012).

Om lag en fjerdedel av MDS-pasientene kan ha assosierte immunologiske manifestasjoner.

Forekomst og etiologi

Insidensen er for alle aldersgrupper ca. 4–5/100.000/år mens den for pasienter ≥70 år er minst 20/100.000/år. Median alder ved diagnose er 73 år.

Eksponering for bl.a. cytostatika, benzen og radioaktiv stråling kan øke risikoen for MDS. Akkvirert aplastisk anemi, forekomst av hematologisk kreft i nær familie samt hereditære sykdommer som Fanconi anemi, Dyskeratosis congenita, Shwachman-Diamond syndrom og Diamond-Blackfan anemi er assosiert med økt risiko for MDS.

Diagnostikk/utredning

Diagnostisering av MDS

Diagnosen MDS bygger i hovedsak på morfologiske funn av dysplasi og/eller økt andel blaster i beinmargsutstryk/cristabiopsi hos en pasient med cytopeni/er (Hb <13 g/dl [menn], Hb < 12 g/dl [kvinner]), neutrofile granulocytter <1.8x10⁹/l eller trombocytter <150 x10⁹/l) (tabell 12.1).

1. Immunfenotyping ved flowcytometri er et tilleggsverktøy for påvisning av avvikende antigen ekspresjonsmønster og patologiske blastpopulasjoner.
2. Kromosomale avvik kan påvises hos ca. 50 % ved nydiagnostisert MDS. Cytogenetisk under­søkelse bør utføres i alle tilfeller der MDS mistenkes. I fravær av morfologiske kriterier på MDS, og persisterende cytopeni uten kjent forklaring (etter grundig utredning), vil fore­komst av en eller flere av kromosomene (tabell 12.2) med unntak av –Y, trisomi 8 og del(20q) tilsi at MDS er sannsynlig.
3. Somatiske mutasjoner kan påvises ved next-generation sequencing (NGS) (med et genpanel der >40 gener undersøkes) hos 90 % av pasientene med MDS og kan gi nyttig tilleggsinformasjon som kan styrke diagnosen og gi prognostisk informasjon (Haferlach et al., 2014; Papaemmanuil et al., 2013). De mest vanlige mutasjonene assosiert med MDS er referert i tabell 12.3.
4. Diagnosen MDS krever integrering av alle de ovennevnte parameterne.
5. Yngre individer (<50 år) bør vurderes med tanke på medfødt/arvelig sykdom spesielt hvis de har en positiv familieanamnese, fysiske anomalier (som negledystrofi, hypopigmen­tering, faciale forandringer) eller uforklaring lever-, pancreas- eller lungeaffeksjon, konf. guidelines: «Germline predisposition to myeloid neoplasms. Recommendations for genetic diagnosis, clinical management and follow-up» (Nordic MDS Group, 2019)  (www.nmds.org). Hvis arvelig sykdom mistenkes, bør det sendes blodprøve til Genetisk avdeling ved Telemark sykehus, Skien for analyse av germline mutasjoner (rekvirer: NGS immunsviktpanelet).

Forutsetning for diagnosen MDS er at følgende årsaker til dysplasi/cytopeni er vurdert

• Vitamin B12-/folinsyre mangel
• Nylig cytostatikabehandling
• HIV/HCV/HBV/Parvovirus B19/CMV/EBV-infeksjon
• Anemi ved kronisk sykdom
• Autoimmun cytopeni
• Medikamentindusert cytopeni
• Kronisk leversykdom
• Betydelig økt alkoholinntak
• Tungmetall-eksponering
• Annen hematologisk sykdom (Aplastisk anemi, Myelofibrose, PNH)
• Annen kreftsykdom med beinmargsaffeksjon
• Kongenitale cytopenier/ benmargssvikt sykdommer

Diagnostiske kriterier

De ulike undergruppene av MDS er definert i henhold til WHO-klassifikasjonen av 2016

Tabell 12.1: WHO 2016 Klassifikasjon av MDS (Arber et al., 2016)