Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2806
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-600-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 31.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad

Strategi ved debut

  • Alle pasienter med nydiagnostisert KML bør diskuteres med universitetssykehus, for å lage en individuell behandlingsplan og gi tilbud om studieinklusjon.
  • D
  • Behandling med TKI bør startes når diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer. Det er i hovedsak to strategier for TKI-behandling. 1) Imatinib fra start og raskt bytte ved dårlig respons. 2) Dasatinib eller Nilotinib for å oppnå rask og dyp respons. Bivirkningsprofilen på disse midlene er ulik og må veies inn i valget av strategi.
  • A

    Respons og monitorering

  • Effekten av TKI ved gitte tidspunkter (milepæler) er prognostisk viktig.
  • Cytogenetisk undersøkelse av benmarg gjøres etter 3 og 6 mnd. behandling, senere hver 6 mnd til stabil CCgR er oppnådd, deretter årlig til stabil MR3.
  • RT-qPCR måles i perifert blod hver 3. måned til bekreftet (stabil) MR3, deretter hver 6. måned. Ved oppnådd MR3 er benmargsundersøkelse for cytogenetisk analyse ikke indisert.
  • Kinetikken i responsen etter 3, 6, 12 og 18 måneder danner grunnlag for å kategorisere pasientens behandlingsrespons som ”optimal”, ”advarsel” eller ”svikt”. Kravene til responskinetikken gjelder uavhengig av hvilken TKI som benyttes i første linje.
  • Vedlegg
     

    Strategi ved debut

    Selv pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, behandles med imatinib  evt Hydroxyurea (HU)). Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, kraftig trombocytose), kan man velge å starte med HU. HU kan også gis parallelt med TKI initialt om det er behov for å redusere celletallet raskt (dosering se under). Ved start av leukemibehandling oppfordres pasienten til rikelig væskeinntak som tumorlyse-profylakse.

    Målet med behandlingen er først og fremst å hindre progresjon av sykdommen og å opprettholde god livskvalitet. I dette handlingsprogrammet  innføres nå seponering av TKI hos pasienter med spesifisert god respons. og som derfor kan tenkes å være kurert (117). Gir man 2TKI ved diagnose, vil flere oppnå dypere responser raskt og det er rimelig å regne med at denne strategien vil øke andelen pasienter som på sikt kan avslutte behandlingen uten tilbakefall. Uavhengig av TKI-valg ved diagnose, vil allikevel de fleste pasienter måtte behandles livslangt med TKI.

    Behandlingsresponsen er en sterk prognostisk faktor og data fra kliniske studier viser at behandlingsmålet best kan oppnås ved å starte TKI ved diagnose, indusere PCgR (tilsvarer 10 % BCR-ABL transcriptmengde, MR1) ved 3 mnd, CCgR (tilsvarer 1% BCR-ABL transcriptmengde, MR2) ved 6 mnd, og 0.1 %, MR3 ved 12 mnd (110;113;118). (evidensgrad A). Også molekylære responsdata tidlig i forløpet er nå validert. (Se Tabell 1 og tekst nedenunder)

    Imatinib

    Fusjonsproteinet bcr-abl er en konstitutivt aktiv tyrosinkinase som fosforylerer en rekke substrater involvert i KML-cellers vekst, differensiering og apoptose.  Hemming av bcr-abl griper i motsetning til cytostatika og interferon (IFN), direkte inn i sykdommens årsak. Den best utprøvde hemmeren er imatinib.  Den har revolusjonert behandlingen av KML, tolereres godt og er godt dokumentert førstelinje-behandling (evidensgrad A) (113). Ikke alle pasienter har optimal behandlingsrespons, en tredjedel vil trenge annen behandling i et 5-års perspektiv, grunnet resistens eller intoleranse/ bivirkninger (113;118).

    Imatinib er registrert i Norge til behandling av voksne pasienter med Ph+ og / eller BCR-ABL-positiv KML i alle sykdomsfaser og er nå et generisk legemiddel med betydelig gunstigere prisivå enn før. Anbefalt dose er 400 mg/dag i kronisk fase. Det foreligger data som viser at høyere initialdose enn 400 mg gir raskere responser i kronisk fase, men andelen gode respondere blir like i gruppene med tiden.

    2TKI (dasatinib og nilotinib) i 1.linje

    Effekt og bivirkninger av både dasatinib og nilotinib er sammenlignet med imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase (119;120).  Begge midler gir raskere og dypere responser enn imatinib, molekylært og cytogenetisk. 2TKI dobler andel pasienter med udetekterbar sykdom. Dette kan være et poeng hos pasienter med høyrisiko sykdom, eller yngre pasienter der behandlingsfri remisjon (TFR) er et viktig mål.. Det er ingen sikker overlevelsesforskjell sammenliknet med imatinib, men litt færre progresjoner til avansert fase (ca 1–2 % mot ca 4 % første år). Begge midler er godkjent av Statens legemiddelverk til bruk i første linje, og er alternativer til imatinib.  Begge medikamentene har noen mulig alvorligere langtidsbivirkninger (se avsnitt under). Generisk imatinib er klart rimeligere enn 2TKI. . Man står altså relativt fritt (evidensgrad A) i valg av behandling i 1. linje med dasatinib, imatinib og nilotinib. Imatinib er fortsatt meget effektivt, sikkert og velkjent for hematologer, forutsatt nøye oppfølging av terapieffekten.

    Nilotinib (Tasigna®, Novartis): Nilotinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinib intoleranse eller resistens, og også godkjent som førstelinjebehandling av KML i kronisk fase i dosen 300 mg x 2 (120). I Norge er Nilotinib godkjent i 2. linje ved intoleranse eller resistens og kan forskrives på H-resept (Helsefretak resept). Det er 200mg kapsel som er godkjent for dette formålet til dosen 400 mgx2. Erfaring fra 1. linje viser at 300 mg x2 har tydelig færre bivirkninger, er vel så effektivt og er billigere. Vi anbefaler derfor dosen 300 mg x2 i 2. linje som i 1. linje.

    Dasatinib. (Sprycel®, Bristol-Myers Squibb): Dasatinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinibintoleranse eller -resistens. Kan også skrives på H-resept. Dasatinib er ca 300 ganger mer potent enn imatinib og er effektivt in vitro ved langt de fleste mutasjoner assosiert med imatinibresistens unntatt T315I, F317L og V299L. Dasatinib hemmer i tillegg til abl også flere kinaser i src-familien, samt TEC-kinaser, c-kit og PDGFR.  Dasatinib doseres i kronisk fase 100 mg x 1, i akselerert fase og blastfase 140 mg x 1. Erfaringsmessig finnes noen pasienter som har vanskelig for å tåle 100 mg daglig over lang tid, men som kan ha god effekt av lavere dose, f.eks 50–70 mg x1. 

    Respons og monitorering

    Tabell 1. Monitorering av førstelinjebehandling. Adaptert fra ELNs retningslinjer 2013 (111). Tabellen gjelder førstelinjebehandling i kronisk og akselerert fase med alle TKI godkjent for førstelinjebehandling, også dersom pasienten har hatt intoleranse for sitt førstevalg.

    Tid

    Optimal

    Advarsel

    Svikt

      Diagnose

     

    Visse cytogenetiske tilleggsavvik
    Sokal eller EUTOS HR

     

    3 mnd


    CHR og
    PCgR
    (Ph <35 %)

    (Ph 35–95 %)
    MR >10 %

    >95 % Ph+
    Ingen CHR

    6 mnd


    CCgR og/eller MR <1 %

    <PCgR
    (Ph% > 1–35 %)
    MR=1–10 %

    Ingen CgR
    (Ph % > 35)
    MR >10 %

    12 mnd

    MR <0.1 % 

    MR=0.1–1 %

    Ikke CCgR eller MR >1%

    Ved alle senere tidspunkter



    MR <0.1 %

    Cytogenetiske avvik i Ph- neg celler (-7, del7)



    Ethvert tap av hematologisk og cytogenetisk respons.
    Bekreftet tap av MR3.0*
    ABL mutasjoner,
    Cytogenetiske tilleggsavvik i Ph+ klon

    • *betyr at en av verdiene må være >0,1%.
    • MR= molekylær respons målt med RT-qPCR
    • Prognostisk negative kromosomavvik: Trisomi 8; isokromosom 17 dvs. i(17)(q10); trisomi 19; og ulike varianter av øket antall BCR-ABL-kopier som: Ph duplikasjon, +der(22)t(9;22)(q34;q11) og ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11) Se ref (116)
    • Translokasjoner som involverer tre kromosomer og gir opphav til BCR-ABL eller tap av et Y-kromosom har ikke prognostisk betydning ved TKI behandling.
    • Ethvert tap av tidligere respons er et varsel om resistens som må overvåkes nøye (se under). Som regel bør responskategorien baseres på mere enn ett analyseresultat før det gjøres endringer i behandlingen.

    “Svikt” betyr at valgt TKI bør byttes til annen TKI samtidig som man gjør mutasjonsanalyse og overveier mulighet for allo-SCT med vevstyping av evt slektninger for transplantable pasienter. 
    "Advarsel" betyr at pasienten sannsynligvis har nytte av å bruke den valgte TKI, men kan ha dårligere prognose enn en pasient med ”optimal respons”. Følges nøye med tanke på tegn til ”svikt” og responstap. Oppfølgingen bør skje med kortere intervaller
    ”Optimal" betyr at det ikke er fordeler med endring av behandlingen

    Compliance: Det er nå godt dokumentert at heller ikke KML pasienter alltid tar foreskrevet medisindose. Redusert compliance er en av de hyppigste årsakene til at responsene på imatinibbehandling ikke er optimal (121). Ofte er det lavgradige bivirkninger som gjør at pasienter tar behandlingspauser. Overvei skifte av TKI for å bedre compliance. Nilotinib må tas på fastende mage, hvilket oppleves som besværlig av enkelte pasienter

    Resistens: Manglende hematologisk eller cytogenetisk respons etter oppstart av TKI er meget sjeldent, mens for treg cytogenetisk respons er mer vanlig. Vanligere opptrer resistens ved at tidligere ervervet respons (hematologisk, CgR eller MR) går tapt unntatt ved compliance-problemer.
    Årsakene til TKI-resistens er flere (122). Punktmutasjoner i BCR-ABLs kinasedomene, amplifisering av BCR-ABL genet, økt transkripsjonsaktivitet, farmakokinetiske faktorer, redusert influx av imatinib (polymorfismer i organisk kation transporter (OCT-1), økt efflux gjennom multi drug resistenspumpen MDR1 / P-glycoprotein og klonal evolusjon i Ph+ klon er assosiert med resistensDe andre TKIene er mindre avhengige av membranpumper og færre ABL-mutasjoner gir resistens. Andre resistensmekanismer enn punktmutasjoner er ikke godt kartlagt.