Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 9
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2931
  • ISBN - 978-82-8081-620-7
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 22.05.2020
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 15.11.2013
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad
  • Pembrolizumab (Keytruda) anbefales til adjuvant behandling av voksne pasienter etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III .1,2
  • A
  • Nivolumab (Opdivo) anbefales til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III og IV hos voksne og barn over 12 år1,2
  • A
  • Dabrafenib (Tafinlar) i kombinasjon med trametinib (Mekinist) kan benyttes til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon der PD-1 hemmer er uegnet2
  • A

    1Det anbefales adjuvant behandling med PD-1 hemmer til pasienter med operert stadium III eller operert stadium IV melanom. Behandlingen bør starte senest 3 måneder etter operasjon. Ved overlappende indikasjon, avgjøres valg av medikament på bakgrunn av LIS-anbud.

    2Til pasienter med solitær lymfeknutemetastase < 1 mm kan man vurdere å ikke anbefale adjuvant behandling. I slike tilfeller bør pasienten diskuteres på MDT-møtet der også prognostiske markører fra primærtumor (Breslow, Ulcerasjon etc.) inngår i vurderingsgrunnlaget.

     

     

    Adjuvant behandling

    I dette kapitlet omtales bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

    Pasienter med melanom i stadium IIC, IIIA, IIIB, IIIC og IIID har relativt stor risiko for residiv med 5-års relativ overlevelse i Norge på henholdsvis 63 %, 80 %, 70 %, 60 % og 52 % hos menn og 72 %, 86 %, 75 %, 69 % og 41 % for kvinner (155). For å hindre tilbakefall etter kirurgi er det forsøkt mange ulike former for tilleggsbehandling, såkalt adjuvant behandling.

    Interferon-alpha2b

    Fase III-undersøkelser med høydose (20 MU/m2), intermediærdose (5–10 MU), intermediær­dose med pegylert interferon, lavdose (1–3 MU) regimer er sammenliknet med kun observa­sjon. Studiene har vist at kun høydose interferon forlenger tid til residiv med ca 10 % ved 5 år (156). En ny meta-analyse av tilsammen 14 randomiserte undersøkelser, med ulike interferon regimer, viste en redusert risiko for å dø på 11 % (157).

    Høydose interferon-alpha2b er registrert i Norge til bruk som adjuvant behandling ved malignt melanom. Bivirkningene er ikke ubetydelige, krever erfaring og nøye overvåking. De vanligste bivirkningene er uttalt tretthet, levertoksisitet, feber, myalgier og depresjoner, som kan føre til betydelig redusert livskvalitet i behandlingsperioden (158;159). Adjuvant interferon kan altså forlenge tiden til tilbakefall av sykdommen, mens det i anerkjente randomiserte studier ikke er vist sikker livsforlengelse.

    Liten effekt og signifikante bivirkninger gjør at adjuvant interferon ikke anbefales. Evidensgrad A

    Ipilimumab

    EORTC 18071-studien er en fase III-studie med ipilimumab (IPI) vs. placebo for stadium III pasienter etter komplett reseksjon. 951 pasienter med kutant melanom ble randomisert 1:1 for å få IPI 10mg /kg eller placebo hver 3. uke, 4 doser, og deretter vedlikeholdsbehandling hver 3 mnd. inntil 3 år, tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet. Primært endepunkt var PFS. Sekundært endepunkt var OS, DMFS, AE profil og livskvalitet (160).

    Ved median oppfølgingstid 5,3 år, var 5 år recurrence free survival (RFS) 40,8 % for ipilimumab mot 30,3 % for placebo. HR for tilbakefall eller død var 0.76 (0.64–0.89) i favør av ipilimumab. 5 års overall survival (OS) var 65,4 % for ipilimumab, mot 54,4 % for placebo. HR for død var 0.72 (0.58–0.88) i favør av ipilimumab. Således en signifikant overlevelsesgevinst. Også distant metastasis free survival (DFS) var signifikant bedre i ipilimumab gruppen. Grad 3–4 bivirkninger oppstod i 54,1 % av pasientene i ipilimumab gruppen, mot 26,2 % ved placebo. 5 pasienter (1,1 %) av pasientene i ipilimumab gruppen døde av immunrelaterte bivirkninger.

    Moderat effekt og signifikante bivirkninger gjør at adjuvant ipilimumab ikke anbefales. Evidensgrad A

    BRAF/MEK hemmere (dabrafenib/trametinib)

    Bakgrunn: COMBI-AD studien er en randomisert fase III-studie der man evaluerer 12 måneders adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib mot placebo hos pasienter med stadium III BRAF-positiv V600E/K-mutert malignt melanom etter fullstendig kirurgisk reseksjon (134). Pasientene i behandlingsarmen fikk dabrafenib (BRAF- hemmer) 150 mg x 2 po + trametinib (MEK-hemmer) 2 mg x 1 po daglig i 1 år. Studien viser en tilbakefallsfri overlevelse (RFS) etter 3 år på 58 % hos pasienter i behandlingsarmen, mot 39 % i placeboarmen (HR for død, 0.57; 95 % CI, 0.42 to 0.79; P = 0.0006). Totaloverlevelse (OS) er 86 % i behandlingsarmen mot 77 % i placeboarmen. Under ESMO 2018 fikk man oppdaterte tall på RFS etter 4 år (161), Cure-rate modell (etter ønske fra EMA) samt biomarkør analyse. RFS etter 3 og 4 år holdt seg på 59 % (95 % CI, 55–64 %) og 54 % (95 % CI, 49–59 %) i dabrafenib + trametinib armen, og 40 % (95 % CI, 35–45 %) og 38 % (95 % CI, 34–44 %) i placeboarmen (henholdsvis HR, 0.49 [95 % CI, 0.40–0.59]). Cure-rate kalkuleringen predikerte en forskjell på 17 % i langtids tilbakefallsfri overlevelse mellom behandlings- og placeboarmen 5 (162).

    Bivirkninger: Vanlige bivirkninger som frysninger, utslett, kvalme, diare, artralgi, fatigue, hyperkeratose, papillomer, økt fotosensitivitet, samt økt risiko for plateepitelcarcinom og keratoakantom, ble observert i studien. Dette er kjente bivirkninger fra tidligere studier med BRAF- og MEK-hemmere. Det ble ikke rapportert om nye hittil ukjente bivirkninger. 97 % av pasientene i behandlingsarmen opplevde bivirkninger, av dem fikk 41 % grad 3/4 bivirkning og 26 % av pasientene måtte avslutte behandlingen grunnet uakseptabel toksisitet.

    Adjuvant bruk av dabrafenib/trametinib kombinasjonen anbefales (se nedenfor).

    Evidensgrad A

    PD-1 hemmere

    Nivolumab

    Bakgrunn: I CA209-238 studien, en randomisert, dobbelt blindet fase III-studie, ble 906 pasienter som hadde gjennomgått fullstendig kirurgisk reseksjon for stadium IIIB, IIIC og IV melanom randomisert 1: 1 til iv behandling med nivolumab 3mg /kg Q2W, eller ipilimumab 3 mg/kg Q3W, 4 kurer, deretter hver 12. uke. Pasientene fikk behandling i opptil 1 år, til tilbakefall/uakseptabel toksisitet, eller hvis de trakk seg fra studien.

    12 måneders residivfri overlevelse (RFS) ble presentert på ESMO 2017, og oppdaterte tall for 24 måneders residivfri overlevelse ble vist på ASCO 2018 (163).

    Studien viste residivfri overlevelse 12 måneder på 70,5 % i nivolumab gruppen og 60,8 % i ipili­mumab gruppen. Samme tall for 24 måneder var hhv. 63 % og 50 %, som var signifikante for­skjeller p <0,001. På subgruppeanalyser hadde pasienter med PD-L1 <5 % residivfri over­levelse på hhv. 55 % på nivolumab og 46 % ipilimumab, mens ved PD-L1 ≥5 % var tallene hhv. 76 % og 58 %. BRAF mutasjonsstatus så ikke ut til å ha noe å si for utfall av behandling, og resultatene i gruppene var ganske like. I gruppen med stadium III sykdom var residivfri over­levelse ved 24 måneder hhv. 64 % og 52 %, men den for stadium IV sykdom var hhv. 58 % og 44 %.

    Alvorlige bivirkninger grad 3–4 var hhv. 14,4 % og 45,9 % for nivolumab og ipilimumab. Behandlingen ble avbrutt pga. bivirkninger hos hhv. 9,7 % og 42,6 % respektivt. 2 dødsfall, dvs. 0,4 % relatert til bivirkninger, ble rapportert i ipilimumabgruppen.

    Overlevelsestallene er ennå ikke moden for denne studien.

    Bivikninger: Bivirkningsprofil på nivolumab adjuvant er tilsvarende som for stadium IV sykdom, dvs. vanlige bivirkninger er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige autoimmune sykdommer kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livstruende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt og hypofysitt. Omtale avbivirkningshåndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe ogi sykehusenes kvalitetshåndbøker.

    Adjuvant bruk av nivolumab anbefales (se nedenfor).

    Evidensgrad A

    Anbefalt dosering: 480 mg iv hver 4 uke i ett år.

    Pembrolizumab

    Bakgrunn: I studie EORTC 1325 ble 1019 opererte stadium-III pasienter med >1 mm lymfeknutemetastase randomisert til å motta 200 mg pembrolizumab hver 3. uke i 1 år (18 doser), eller placebo (133). Primært endepunkt var residivfri overlevelse (RFS) i ITT-populasjonen samt i PD-L1 positive pasienter (>1 %). Ved median 15 måneders oppfølgning av ITT-populasjonen var 1 års RFS 75,4 % i pembrolizumab armen, mot 61 % for placebo. HR for tilbakefall eller død var 0.57 (0.43–0.74). I den PD-L1 positive gruppen (n=853) var 1 års RFS 77,1 % i pembrolizumab armen, mot 62,6 % for placebo. HR for tilbakefall eller død var 0.54 (0.42–0.69). Subgruppeanalyser, inkludert BRAF mutasjonsstatus, viste ingen signifikante forskjeller i effekt mellom gruppene.

    Bivirkninger: Forekomst av grad 3–5 bivirkninger var 14,7 % i pembrolizumab armen, mot 3,4 % ved placebo. 1 pasient døde av pembrolizumabutløst myositt.

    En styrke ved designet av denne studien er at pasienter i placeboarmen som fikk påvist tilbakefall kunne starte opp med pembrolizumab i studien (part 2). Overlevelsen for disse pasientene vil dermed senere kunne sammenlignes med de som fikk pembrolizumab like etter operasjonen. Dette vil kunne gi oss svar på om man kan vente på tilbakefall, og så behandle med immunterapi, eller om man bør gi adjuvant behandling til alle like etter operasjon. Overlevelsestallene er ennå ikke moden for denne studien.

    Det er vanskelig å sammenligne tallene fra EORTC 1325 med CA209-238 siden sistnevnte inkluderte pasienter med dårligere prognose (stadium IIIb, IIIc og IV).

    Adjuvant bruk pembrolizumab anbefales (se nedenfor).

    Evidensgrad A

    Anbefalt dosering: 400 mg iv hver 6 uke i ett år.

    Ved valg av behandling (PD-1 hemmer eller BRAF/MEK-hemmere) bør det tas hensyn til forskjeller i administrasjonsform, bivirkninger og etterlevelse.

     Beslutninger i Beslutningsforum (Nye Metoder)

    Den 26. august 2019 besluttet Beslutningsforum følgende:

    1.   Pembrolizumab (Keytruda®) kan innføres til adjuvant behandling av voksne pasienter etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III.

    2.   Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

    3.   Den adjuvante behandling er en «engangsbehandling» med varighet inntil 12 måneder. Ved adjuvant behandling er tidsperspektivet svært langt før det vil kunne foreligge data på størrelsen på en eventuell totaloverlevelse.

    4.   Det foreligger ikke data for dokumentasjon av effekt på totaloverlevelse for denne metoden, men dokumentert effekt på tid til tilbakefall. Historiske data og foreløpige data fra aktuelle studier tilsier at det trolig er effekt på totaloverlevelse når det er forlenget tid til tilbakefall.

    5.   Innføring av denne metoden betinger at firma sender oppdatert effektdokumentasjon til Statens legemiddelverk senest tre år etter innføring. Før legemiddelet kan tas i bruk må det inngås en avtale mellom legemiddelfirmaet og de fire regionale helseforetakene som spesifiserer hvilke data som skal leveres. Når modne data foreligger, vil denne beslutning tas opp til ny vurdering.

     

    1.   Nivolumab (Opdivo®) kan innføres til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III og IV hos voksne og barn over 12 år.

    2.   Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

    3.   Den adjuvante behandling er en «engangsbehandling» med varighet inntil 12 måneder. Ved adjuvant behandling er tidsperspektivet svært langt før det vil kunne foreligge data på størrelsen på en eventuell totaloverlevelse.

    4.   Det foreligger ikke data for dokumentasjon av effekt på totaloverlevelse for denne metoden, men dokumentert effekt på tid til tilbakefall. Historiske data og foreløpige data fra aktuelle studier tilsier at det trolig er effekt på totaloverlevelse når det er forlenget tid til tilbakefall.

    5.   Innføring av denne metoden betinger at firma sender oppdatert effektdokumentasjon til Statens legemiddelverk senest tre år etter innføring. Før legemiddelet kan tas i bruk må det inngås en avtale mellom legemiddelfirmaet og de fire regionale helseforetakene som spesifiserer hvilke data som skal leveres. Når modne data foreligger, vil denne beslutning tas opp til ny vurdering.

     

    1.   Dabrafenib (Tafinlar®) i kombinasjon med Trametinib (Mekinist®) kan innføres til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon.

    2.   Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.