Melanom i hud er blant de kreftsykdommene med størst økning i antall nye tilfeller per år (insidens) siden Kreftregisteret ble opprettet i 1952. I 2020 ble det diagnostisert 2967 nye primære  tilfeller av denne kreftformen, 1401 tilfeller blant kvinner og 1566 tilfeller blant menn og den aldersstandardiserte insidensraten (antall nye tilfeller per 100 000 personer) var henholdsvis 45,5 og 53,4 (Larsen, 2024). Til sammenligning var denne raten 1,8 for kvinner og 3,9 for menn i 1960. Den aldersstandardiserte insidensraten økte kraftig frem til ca. 1995, for deretter å være relativt stabil. Etter ca. 2005 ser vi en ny sterk økning, for begge kjønn, med samme intensitet som før 1995 (Figur 3.1). Vi er usikre på hva som forklarer avflating i denne 10-års-perioden. Både i Norge og andre europeiske land ser vi at den økte forekomsten av melanom i hud er drevet av økning av tumorer i T-stadium 1, men forekomsten av tykkere tumorer øker også (Sacchetto et al., 2018). Forekomst av melanom tilskrives i hovedsak ultrafiolett stråling, men den sterke økningen i insidens kan nok i noe grad også tilskrives økt diagnostisk intensitet og endringer i diagnosekriterier (Sacchetto et al., 2018). Insidensraten i Norge er 5. høyest i verden (Sung et al., 2021).

Før 50 års alder er insidensen høyere hos kvinner enn hos menn, mens det etter 50 års alder er motsatt. Dette den nest hyppigst forekommende kreftformen i aldersgruppen 25–49 år, for begge kjønn. I løpet av de siste 10 årene har insidensraten for disse vært stabil. Vi ser fortsatt en sterk økning for aldersgruppene over 70 år, og sterkere for menn enn for kvinner. Insidensen øker også for aldersgruppene 50-69, også her mest tydelig for menn (Figur 3.1).

Hos menn er de fleste melanomer lokalisert på bryst/rygg, og ben er den minst vanlige lokalisasjonen. Hos kvinner har ben tradisjonelt vært den vanligste lokalisasjonen, men forekomsten på bryst/rygg er nå like vanlig. Kvinner har færre melanom lokalisert på hode/hals enn menn.

Melanom i hud har vært mer enn dobbelt så hyppig forekommende i Sør-Norge sammenlignet med Nord-Norge (Larsen, 2021), som sammenfaller med forskjeller i klima og sol-eksponering. Over tid kan det se ut som om reisevaner er i ferd med å viske ut gradienten mellom landsdeler (Figur 3.2).

Gjennom hele perioden ser vi en kontinuerlig økning i overlevelse etter melanom i hud (Figur 3.1), men overlevelsen varierer etter kjønn, alder og stadium. Best overlevelse ser vi for kvinner, særlig i de yngste aldersgruppene (<40 år). I 5-års perioden 2019–2023 var 5 års relativ overlevelse ved melanom, for alle stadier samlet, 95,9 og 92,0 for henholdsvis kvinner og menn (Larsen, 2023). I samme periode var 5-års relativ overlevelse for pasienter med fjernmetastase 58 prosent for kvinner og 42,1 prosent for menn (Larsen, 2023), en vesentlig økning for begge kjønn siden 2010 (Figur 3.3) som mest sannsynlig er et resultat av ny medikamentell behandling. Kumulativ langtidsoverlevelse grunnet sene dødsfall gir lavere overlevelse enn forventet etter både 10 og 15 år.

Overlevere etter melanom har økt risiko for en ny primær kreftdiagnose. Høyest er risikoen for å få et nytt melanom eller annen hudkreft men risikoen er også økt for flere andre kreftformer (Robsahm et al., 2014). God overlevelse etter melanom gir høy prevalens av sykdommen og en stadig større gruppe med forhøyet risiko for ny kreftsykdom. Antall personer i live etter diagnosen melanom i hud var 34836 per 31.12.23 (prevalens). Det var 24 886, 8876, 8019 og 15 055 pasienter i live henholdsvis <1 år, 1–4 år, 5–9 år og ≥10 år etter diagnose (Larsen, 2023).

Norge har høy og fortsatt økende forekomst av melanom i hud. Vi har også høy dødelighet i Norge, som kan skyldes sen oppdagelse, særlig for menn (Robsahm et al., 2021). Fordi >80 prosent av melanom-tilfellene har lokal sykdom ved diagnose, er 5-års relativ overlevelse generelt god – cirka 90 prosent for menn og 95 prosent for kvinner. For pasienter med metastase har overlevelsen økt de siste ti årene, mest sannsynlig som et resultat av ny medikamentell behandling.

 

Ultrafiolett stråling (UV-stråling) fra sol og solarium øker risiko for melanom. Det anbefales å begrense tiden i sterk sol, og unngå solforbrenninger – jf. Slik beskytter du deg i sola - DSA. Tall fra Australia og USA viser fallende forekomst i yngre aldersgrupper (Aitken et al., 2018; Paulson et al., 2020). Dette kan være et resultat av adferdsendringer med mindre direkte soleksposisjon og bruk av beskyttelse (skygge, klær, solkrem) (Watts et al., 2018).

UVA-/UVB-stråling

UV-stråling fra sol forårsaker de aller fleste tilfeller av melanom i hud. Aksjonsspekteret for induksjon av melanom er ikke kjent, men de kortbølgete UVB-strålene oppfattes av de fleste som viktigst for induksjon av melanom hos mennesket. Andre studier viser at også langbølgete UVA kan indusere DNA-skade (Khan et al., 2018), og studier på fisk har vist at UVA alene kan indusere melanom. En EU-rapport fra 2016 konkluderer med at det ikke finnes noen terskelverdi for UV-stråling og dermed ingen trygg nedre grense (Scientific Committee on Health, 2016). Epidemiologiske studier dokumenterer høyere forekomst av melanom ved lavere breddegrad innenfor samme populasjon. Korte, intense eksponeringer for UV-stråler øker risiko for melanom mest. Aktivitet som medfører slik eksposi­sjon, eksempelvis sydenturer i vinterhalvåret, vil derfor øke risikoen. En metaanalyse av 57 studier utført før 2002 som undersøkte sammenhengen mellom melanom og solekspo­ne­ring fant en positiv assosiasjon mellom intermitterende soleksponering og risiko for melanom, og en invers assosiasjon mellom kronisk soleksponering og melanom (Gandini et al., 2005b). (Studier fra Australia og Danmark viser at solforbrenninger i barne- og ungdomsårene er viktigere for melanomutvikling enn forbrenninger som skjer senere (Elwood et al., 1997). Populasjonsbaserte studier fra Norge viser at soleksponering til enhver tid, uavhengig av alder, øker risikoen for melanom (Robsahm et al., 2001) og at solforbrenninger, spesielt i barndommen, øker risikoen for melanom (Lergenmuller et al., 2022).

Solarier

Bruk av solarium medfører økt eksponering for UV-stråler for et stort hudareal. Solariene emitterer hovedsakelig UVA, men også en fraksjon UVB.

Forskning viser en tydelig sammenheng mellom solariebruk og økt risiko for melanom. International Agency for Research on Cancer (IARC) publiserte i 2007 en systematisk oversiktsartikkel, som konkluderer med at risikoen for melanom øker med 75 prosent for personer som benytter solarium før 35 års alder (International Agency for Research on Cancer Working Group on artificial ultraviolet (UV) light and skin cancer, 2007). Basert på dette opp­gra­derte IARC solarier til klasse 1 karsinogen. En oversiktsartikkel fra 2019 som evaluerer studier av sammenhengen mellom solariebruk og risiko for melanom i henhold til epidemiologiske kriterier for kausalitet konkluderer at sammenhengen kan være kausal (Suppa et al., 2019). En norsk kohortstudie fant en klar dose-respons sammenheng mellom totalt antall solariebesøk og risiko for melanom, samt at kvinner som tok i bruk solarium før 30 årsalder i gjennomsnitt var to år yngre ved melanom-diagnose sammenlignet med de som aldri hadde brukt solarium (Ghiasvand et al., 2017). I 2012 ble det innført 18 års aldersgrense for å ta solarium i Norge, men loven ble ikke håndhevet før 1. januar 2017. Håndheving av loven kan se ut til å ikke være tilstrekkelig for å unngå bruk i aldersgruppen <18 år (Robsahm et al., 2020). Til sammenligning har Australia og Brasil forbudt all solarievirksomhet. Et bredt fagmiljø i Norge står samlet bak konklusjonen om at solariebruk er kreftfremkallende og også uegnet som kilde til vitamin D (Nilsen et al., 2019).

Estimater basert på norske data viser at man uten solbrenthet og bruk av solarium kunne unngått 1050 tilfeller av melanom hvert år (Berstad et al., 2023).

Solkrem

Solkremer inneholder fysiske og/eller kjemiske filtre som reflekterer eller absorberer UV-strålingen. Solkremer er vist å redusere DNA-skader i huden etter UV-eksponering, redusere UV-indusert immunsuppresjon, redusere utvikling av føflekker (den sterkeste isolerte risiko­faktor for utvikling av melanom), redusere aldringsforandringer i huden, og redusere forekomsten av akti­niske keratoser og plateepitelkarsinom (Kullavanijaya et al., 2005). En RCT fra Australia viser at regelmessig bruk av solkrem reduserer risikoen for melanom (Green et al., 2011). En norsk studie av kvinner 40–75 år viser 18 prosent lavere risiko for melanom blant de som har brukt solkrem med Sun Protection Factor (SPF) ≥15, sammenlignet med de som har brukt SPF <15 (Ghiasvand et al., 2016). U.S. Food and Drug Administration (FDA), American Academy of Dermatology (AAD) og vår egen Kreftforening anbefaler bruk av solkrem hvis fysisk beskyttelse, som for eksempel tildekking med klær eller opphold i skygge, ikke er mulig eller hensiktsmessig. Kreftforeningen anbefaler bruk av solkrem med minst SPF 30, dersom annen form for fysisk beskyttelse ikke er mulig eller hensiktsmessig. Det er videre vist at normal bruk av solkrem i sommerhalvåret ikke påvirker vitamin D-nivåene (Norval et al., 2009).

Anbefalinger

• Det anbefales å følge solrådene for å begrense tiden i sterk sol, og for å unngå solforbrenninger: Slik beskytter du deg i sola (dsa.no). Bruk av solkrem med minst SPF 30 anbefales dersom annen form for fysisk beskyttelse ikke er mulig eller hensiktsmessig.
• Bruk av solarium frarådes

Økt bevissthet og kunnskap i befolkningen om faresignaler ved melanom gjør at personer med melanom kommer tidligere til diagnose i dag enn tidligere. Tynne melanom behandles kurativt med kirurgi og har svært god prognose. Antall tykke melanom, med dårlig prognose, er økende blant eldre, spesielt eldre menn (Rimal et al., 2024). Tiltak for å nå denne gruppen mangler. Likeledes er etablerte kjennetegn på melanom som ABCD(E)-regelen, som er kjent blant leger og til dels i befolkningen, ikke tilstrekkelig dekkende for alle typer melanom (nodulære) (Robsahm et al., 2021), se kapittel 6.1 Klinikk.

Økt kunn­skap i befolkningen og blant leger er nødvendig for å oppnå tidligere deteksjon av melanom, og dermed bedret prognose. Norsk melanomgruppe ønsker å rette fokus mot økt kunnskap hos befolkningen og fastleger om risiko og faresignaler ved melanom.

Konstitusjonelle faktorer

Familiær opphopning/arv

Høyest risiko for melanom ser man blant de med særlig lys hud, rødt/lyst hår og fregner (Ghiasvand et al., 2019). Melanom vil derfor ha en tendens til familiær opphopning uten at det påvises endringer i enkeltgener. I tillegg finnes familiær opphopning av melanom som skyldes mutasjon i enkeltgener, se kapittelet om genetikk.

Medfødte føflekker (kongenitte melanocyttiske nevi)

Medfødte føflekker forekommer hos cirka 1 prosent av nyfødte. Størrelsen angis ved projected adult size (PAS), hvor lesjoner <1,5 cm PAS betegnes små og > 20 cm PAS betegnes store. I en stor studie fra 2017 hvor pasienter med kongenitte melanocyttiske nevi ble fulgt i 25 år utviklet 12 av 450 pasienter melanom (Kinsler et al., 2017).

Solitære små og mellomstore medfødte føflekker er ikke assosiert med vesentlig melanom-risiko, og trenger ikke spesiell oppfølging.

Multiple medfødte føflekker kan være assosiert med melanocyttiske lesjoner i sentralnervesystemet og eventuelt andre organ (kongenitalt melanocyttisk nevussyndrom, tidligere kalt nevrokutan melanose). Melanomutvikling var i Kinslers materiale assosiert med multiple kongenitte melanocyttiske nevi, og ofte store lesjoner med PAS > 60 cm (Kinsler et al., 2017). Melanomene forekom oftest i sentralnervesystemet, sjeldnere i hud.

Pasienter med store eller multiple kongenitte nevi bør følges opp i spesialisthelsetjenesten, som blant annet vurderer om det er indikasjon for MR av sentralnervesystemet.

Atypiske føflekker

Føflekker kan beskrives som atypiske basert på kliniske og/eller histologiske kriterier. Føflekker med histologisk atypi kalles ofte dysplastiske nevi, men nomenklaturen er sprikende.

En klinisk atypisk føflekk er minst 5 mm stor, asymmetrisk, har uregelmessig (ofte diffus) avgrensing og fargevariasjon. Eksisjon av atypiske føflekker anbefales ikke, med mindre det foreligger mistanke om malignitet. Dersom pasienter med multiple føflekker, hvorav noen atypiske, har melanom i nær familie (Atypisk nevussyndrom), bør pasienten henvises til hudlege for informasjon, opplæring og eventuell oppfølging (Soura et al., 2016).

Antall føflekker

Et stort antall føflekker (> 50) er en sterk risikofaktor for utvikling av melanom. En metaanalyse av 46 studier utført frem til 2002 bekreftet at personer med høyt antall føflekker og atypiske føflekker har økt risiko for utvikling av melanom (Gandini et al., 2005a).

Immunsuppresjon

Bruk av høye doser immundempende medikamenter (ikke kortikosteroider) har vist økt risiko for melanom (Berge et al., 2020). Disse pasientene bør få informasjon om gode solvaner samt egenundersøkelse av huden, og få tilbud om regelmessig undersøkelse av huden.

Screening

Tidligere studier antydet at mortalitet av melanom falt etter innføring av systematisert screening (Katalinic et al., 2012), mens man senere har sett at nedgangen ikke vedvarte og at dette kan ha ulike årsaker (Stang et al., 2018). Utredning av potensielle gevinster og ulemper ved innføring av screening i Norge har vist at dette verken er et hensiktsmessig eller gjennomførbart tiltak (Halvorsen et al., 2018).

Anbefaling

• Det er ønskelig å øke kunnskapsnivået hos befolkningen og leger om risiko og faresignaler ved melanom.

Pasienten vil ofte oppsøke lege fordi hen har lagt merke til endringer i en eksisterende føflekk, eller rask tilkomst av en ny, pigmentert lesjon. Endringene kan være økning i størrelse eller fargeforandring i en føflekk, eller tilkomst av blødning, sår eller endret sensasjon som kløe, smerter, stikninger etc. Ikke sjelden er det pasientens pårørende som har observert hudforandringen og oppfordret pasienten til å søke lege. Den kliniske presentasjon av melanom er variabel, men grundig anamnese sammenholdt med klinisk undersøkelse og eventuelt dermatoskopi, vil kunne bidra til at diagnosen mistenkes.

Anamnese

• Opplysninger om årsak til henvendelsen: debuttidspunkt/varighet, endring i form, størrelse eller farge, smerter/stikninger/kløe, blødning/sårdannelse.
• Opplysninger om kjente risikofaktorer: UV-eksponering, tidligere gjennomgått melanom eller annen hudkreft, familiær forekomst av melanom, immunsuppresjon.

Klinisk undersøkelse

Den kliniske undersøkelsen bygger først og fremst på inspeksjon og eventuelt dermatoskopi.

Pigmenterte lesjoner som avviker fra pasientens øvrige føflekker, og påkaller oppmerksomhet, kalles ofte «den stygge andungen» eller «the ugly duckling». Ugly duckling-tegnet er viktig for utvelgelse av suspekte lesjoner og er vist å kunne være et melanomsensitivt tegn (Goodson et al., 2009).

Ved undersøkelse av suspekte hudlesjoner vil en systematisk tilnærming være nyttig, for eksempel bruk av den såkalte ABCD(E)-regelen: (Abbasi et al., 2004; Friedman et al., 1985)

A for Asymmetri
B for Begrensning («border»)
C for Kulør («color»)
D for Diameter > 6 mm
E (for Endring)

For nodulære melanomer brukes EFG (Kelly et al., 2003):
E for Elevert
F for Fast («firm»)
G for Growing (voksende)

Det finnes en rekke algoritmer som brukes for derma­toskopi, og felles for alle er at vurdering av pigmentnettverk og fargevariasjoner står sentralt. Dermatoskopi krever erfaring og trening, og anbefales først og fremst brukt av hudleger og andre med spesiell kompetanse og interesse innen pigmenterte hudlesjoner. Ved bruk av dermatoskopi kan dermatologer med erfaring påvise melanom med høy sensitivitet og spesifisitet og antallet benigne lesjoner som må eksideres på grunn av usikkerhet reduseres (Goodson et al., 2009; Kittler et al., 2002; Vestergaard et al., 2008).

Det finnes flere leverandører av dataassisterte dermatoskopi-verktøy som beregner en indeks for risiko for malignitet i enkeltlesjoner. Foreløpig er ingen slike verktøy i rutinemessig bruk.

For pasienter i høyrisikogrupper kan helkroppsfotografier være nyttig for å følge utviklingen av føflekker, særlig med tanke på å tidlig oppdage nytilkomne lesjoner (Goodson et al., 2009).

Klinisk inndeling

Melanom deles inn i undergrupper ut fra kliniske og histologiske kriterier:

Superfisielt spredende melanom

Melanom av superfisiell spredningstype utgjør den største gruppen diagnostiserte melanom (>60 prosent). Melanomet presenterer seg som en lett forhøyet, uregelmessig avgrenset lesjon i huden med flere kulører, lys-mørk brun, blå-sort eller sort. Melanom av denne typen kan være i radial vekstfase i kort eller lang tid før de går over i vertikal vekstfase.

Nodulært melanom

Nodulære melanom utgjør cirka 15 prosent av melanomene og diagnostiseres hyppigst hos eldre, med overvekt av menn. Klinisk fremstår disse som en forhøyet knute med sort til blå farge, evt. med røde partier som stedvis kan bli blåhvite. Nodulære melanomer kan etter kort tid gi opphav til metastaser.

Lentigo maligna melanom

Lentigo maligna melanom viser seg ved at en lysebrun pigmentering (lentigo solare) i huden over år vokser og blir ujevnt pigmentert og mørkebrun/sort. Dersom histologien kun viser in situ-forandringer, brukes betegnelsen lentigo maligna, mens lentigo maligna melanom beskri­ver et infiltrerende melanom som klinisk ofte vil fremstå med lokal knutedannelse i et fra før brunpigmentert område. Melanom av denne typen finnes på soleksponert hud, oftest i ansiktet, hos eldre pasienter

Akralt melanom

Betegnelsen akralt melanom brukes om melanomer som utvikler seg distalt på ekstremitetene, på ikke-soleksponert hud som tær, fotsåler, fingre, håndflater eller under negler (subungualt melanom).

Melanom i negleapparat (subungualt melanom)

Subungualt melanom er en sjelden type melanom, og utgjør 1–3 prosent av alle melanomer hos kaukasiere (Littleton et al., 2019). Det oppstår i den proksimale del av negleapparatet (matrix) og sprer seg horisontalt til negleplate, neglefold og hyponykium (rett under neglekanten distalt), og vertikalt i neglesengen og videre ned i dermis. Tommelfinger og stortå er de vanligst affiserte. Utseende er veldig heterogent, og det finnes mange benigne differensialdiagnoser. Feiltolkning av tidlige funn er derfor vanlig. Det burde være lav terskel for henvisning til hudlege ved kroniske, uavklarte lesjoner under negl (Bristow et al., 2010).

De mest aktuelle differensialdiagnoser er nevus (spesielt hos barn og unge voksne), benign longitudinal melanonyki (misfarging av negl), subungualt hematom etter traume eller soppinfeksjon. Anamnese, klinisk og dermatoskopisk undersøkelse er avgjørende (Jefferson et al., 2012).

Klinisk fremstår melanom i negleapparat som irregulære brun/svarte streker eller misfarging av negleseng, som har forandret seg over tid. Subunguale melanom kan også være amelanotiske, og kan da feiltolkes som for eksempel kronisk paronyki eller innvokst negl.  Negl-spesifikke «ABCDEF» retningslinjer er etablert for å diagnostisere subunguale melanomer (Levit et al., 2000):

Tabell 6.3: Kriterier for diagnostisering av subunguale – Figur kommer

Disse kriteriene brukes kombinert med funn ved dermatoskopi. Dermatoskopisk ser man på bredden av pigmenteringen, hvor en bredde over 3 mm gir mistanke om melanom, over 6 mm bredde stor mistanke om melanom. Videre er flere enn én farge et faresignal (multicolor pigmentation) og asymmetri i pigmenteringen. Blekere farge mot periferien (border fading) er også et faresignal. Hutchinsons tegn (spredning av pigment til nærliggende hud) må også vurderes dermatoskopisk (Ohn et al., 2018).

Amelanotisk melanom

Alle melanom subtyper kan en sjelden gang forekomme som amelanotisk variant. Et nodulært amelanotisk melanom viser seg som en hurtig voksende nodulær tumor med hvitlig til rødlig farge, ev. med ulcerasjon eller blødning. Her blir EFG regelen spesielt viktig. En elevert lesjon som palperes fast og vokser må vurderes med tanke på melanom, selv om den ikke er pigmen­tert. Differensialdiagnostisk må muligheten for amelanotisk melanom særlig vurderes ved mistanke om pyogent granulom, hurtigvoksende fibromer eller kronisk sårdannelse i hud uten kjent årsak. Dette understøtter viktigheten av at alle lesjoner som fjernes, også av kosmetiske årsaker, sendes til histologisk undersøkelse. 

Dermatoskopisk undersøkelse er vanligvis spesialistoppgave. (A)

Anbefalinger

• Anamnese med vekt på lesjonens utvikling og ev. risikofaktorer kombinert med klinisk undersøkelse basert på ABCD(E)-, EFG- og ABCDEF (negl)-reglene.
• Dermatoskopisk undersøkelse er vanligvis en spesialistoppgave.

Adekvat klinisk undersøkelse sammenholdt med anamnestiske opplysninger kan gi mistanke om melanom, men endelig diagnose stilles ved histologisk undersøkelse. Det er ønskelig at hele lesjonen fjernes, dersom mulig. Melanocytære hudlesjoner som fjernes skal rutinemessig innsendes for histologisk undersøkelse, selv om det ikke er mistanke om malignitet, og derfor anbefales ikke fjerning med laser. Eksisjonsbiopsi av melanocytære lesjoner i hud der utvikling av melanom ikke kan utelukkes bør kunne utføres av allmennlege eller hudlege, men ved spesielt store lesjoner, beliggenhet på kosmetisk utfordrende lokalisasjon (f.eks. ansikt), eller ved subunguale lesjoner, bør eksisjon foretas av kirurg/plastikkirurg.

Preparatet sendes til histologisk undersøkelse, og bør ved begrunnet mistanke om malignitet merkes CITO/pakkeforløp.

Eksisjonsbiopsi

Eksisjonsbiopsi av en melanomsuspekt hudlesjon gjøres ved at hele tumor fjernes med en ellipseformet incisjon 2–5 mm ut i normal hud og med en pute av subdermalt fett (Swetter et al., 2019). Dette gjør en histologisk undersøkelse av hele lesjonen mulig, inkl. bestemmelse av Breslow tykkelse, som igjen danner grunnlag for videre kirurgisk behandling.

Ved eksisjonsbiopsi på ekstremiteter, anbefales at elliptiske eksisjoner anlegges langsgående, da dette er optimalt for videre utvidet eksisjon og vaktpostprosedyren (SN). Primæreksisjonen kan med fordel foregå i primærhelsetjenesten, men ved spesielle lokalisasjoner, eller andre omstendigheter, er det naturlig å henvise pasienten videre.

Begrenset (partiell) biopsi

Incisjonsbiopsi, stansebiopsi av deler av lesjonen eller overfladisk tangentiell biopsi (shavebiopsi) anbefales ikke (Ng et al., 2010; Swetter et al., 2019). I spesielle situasjoner, for eksempel større lesjoner med lokalisasjon i ansikt eller akralt, hos eldre, svekkede individer, eller ved mistanke om malignitetsutvikling i en liten del av en stor lesjon uegnet for eksisjon, kan det likevel være aktuelt med en begrenset biopsi (eksempelvis stansebiopsi). For biopsitakning negler, se nedenfor.

Dersom partiell biopsi er inadekvat til å planlegge videre behandling (utvidet eksisjon og SN), anbefales primæreksisjon (eksisjonsbiopsi med 2–5 mm marginer) før videre kirurgisk behandling.

Neglebiopsi

Korrekt biopsitaking er essensielt i diagnostikken ved mistanke om subungualt melanom. Avskrap og overfladiske biopsier fra negl er ikke diagnostiske og skal ikke brukes. Neglebiopsi krever inngående kunnskap om negleanatomi og neglekirurgi, og bør utføres av spesialister som er trent i dette. Det kan være nødvendig at hudleger samarbeider med ortopeder/håndkirurger/plastikkirurger om dette, der hudlegen stiller indikasjon til biopsering og angir hvor det skal biopseres. For adekvat diagnostikk ved longitudinal melanonyki må biopsi innebefatte neglematrix. Utfordringen er å få en diagnostisk biopsi og begrense risiko for sekvele etter kirurgi. Subunguale melanom kan vokse langsomt, så oppfølging kan være det riktige der mistanken om melanom er lav. Beroende på størrelse av lesjonen og beliggenhet, er forskjellige biopsier indisert (Jellinek, 2007). Neglavulsjon, enten total eller partiell, er som regel nødvendig for å visualisere og eksponere området som skal biopseres. Partiell avulsjon er mindre traumatisk og derfor oftest brukt.

Anbefalinger

• Ved mistanke om melanom i hud anbefales eksisjonsbiopsi av hele lesjonen til histologisk undersøkelse. Kun i spesialtilfeller er det aktuelt med biopsi fra en begrenset del av lesjonen.

Dersom mistanken om melanom bekreftes histologisk, skal pasienten snarest mulig henvises til pakkeforløp for føflekkreft, til kirurg/plastikkirurg for utvidet eksisjon. Det er viktig at det kommer klart frem i henvisningen at det dreier seg om et melanom, og kopi av histologibesvarelse bør vedlegges.

Ved mistanke om melanom der allmennlege, eller hudlege av praktiske eller operasjonstekniske grunner (eks. større lesjoner, akrale/subunguale lesjoner) ikke kan utføre eksisjonsbiopsi, bør pasienten oftest henvises videre. Fra allmennlege skal pasienten vanligvis henvises til hudlege for diagnostisk avklaring, mens hudlegen vil henvise pasienten videre til kirurg/plastikkirurg.

Se pakkeforløp for melanom.

Anbefalinger

• Diagnostisk biopsi kan gjøres av allmennlege/hudlege, ev. henvises pasienten direkte til hudlege/kirurg.
• Dersom mistanken om melanom bekreftes histologisk, skal pasienten snarest mulig henvises til pakkeforløp for malignt melanom til kirurg/plastikkirurg for utvidet eksisjon.

Klassifikasjon av melanom

Den tradisjonelle histologiske klassifikasjon av melanomer i hud (Clark et al., 1969) baserer seg i hovedsak på tilstedeværelsen av en in situ-komponent og utseendet av denne, eller fravær av en slik komponent, men også i noen grad på utseendet av den invasive komponenten. Enkelte melanomer kan være vanskelig å klassifisere. Melanomene inndeles i fire hovedtyper, i tillegg til sjeldnere varianter:

1. Melanom av superfisiell spredningstype
2. Nodulært melanom
3. Lentigo maligna melanom
4. Akralt melanom

Andre type melanom, som desmoplastisk-, uvealt- og mukosalt melanom er mindre vanlige. Den siste revolusjon i genomisk landskap av karakterisering av melanocytiske lesjoner fremviser også melanom som utgår fra spesifikke type nevi basert på spesifikke genetiske avvik felles for både benigne og maligne lesjoner, med funn av tillegg mutasjoner ved malignitetsutvikling (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2025).

Spitz- og blå nevus er to distinkte benigne melanocyttlesjoner i sine histologisk utseende og molekylære funn. Spitz nevus er vanligvis en velavgrenset lesjon, består av nøster av store epiteloide, dels spolformete melanocytter, epidermalt og dermalt.  Epidermal hyperplasi sees ofte ved sammensatte lesjoner. Flere histologiske varianter av Spitz nevus er beskrevet. Molekylært, viser halvparten av Spitz nevi aktiverende mutasjon i HRAS, reseptor tyrosin kinase (ALK, ROS1 og TRK) eller mutasjon i MAPK.  Melanomutvikling i Spitz nevus (Spitz melanom) kan forekomme, og histologisk ses diffus cellerik vekst, høyt antall mitoser, og markert kjerneatypi. Spitz melanom viser ofte samme mutasjoner som beskrevet i Spitz nevus, i tillegg til andre genetisk avvik som TERT mutasjon.

Blå nevus er en dermal melanocyttisk lesjon, viser dendritiske melanocytter vokser imellom kollagen fibrer. Flere varianter av blå nevus er beskrevet. Blå nevus viser mutasjon i GNAQ, GNA11 eller PLCB4). Melanomutvikling i blå nevus viser de samme beskrevne mutasjoner, men histologisk viser ofte markant cellulær pleomorfi, økt mitotisk aktivitet og tumornekrose (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2025).

Melanocytomer er en gruppe av intermediære lesjoner med spesifikke mutasjoner og histologisk utseende. Disse inkluderer BAP1 mutert melanocytom, pigmentert epiteloid melanocytom, WNT mutert dyp penetrerende/pleksiformt melanocytom, Spitz melanocytom (atypisk Spitz nevus), og MITF aktivert melanocytiske lesjoner. Melanomutvikling i disse lesjoner viser de samme relevante mutasjoner, sammen med flere histologiske trekk som trekker i malign retning, deriblant mitotisk aktivitet og pleomorfisme (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2025).

In situ komponent

Ved melanom av superfisiell spredningstype har epidermis varierende tykkelse, men den er ikke atrofisk. Her sees vekst av oftest epiteloide, atypiske melanocytter langs basallaget, dels som større og mindre, konfluerende reder, dels også med lineær vekst. I tillegg sees pagetoid vekst av atypiske melanocytter oppover i epidermis, helt opp i granulærcelle­laget. In situ-komponenten finnes utenfor den invasive del av tumor, enten utbredt hele veien rundt denne, eller bare som et asymmetrisk fokus. Det er viktig for korrekt klassifikasjon at tumor fjernes in toto.

Ved nodulært melanom er det ingen primær vekst av tumorceller i epidermis til siden for den invasive del av tumor, selv om en kan se sekundær innvekst i epitelet over tumor eller i kanten av denne. Epidermal affeksjon kan mangle helt.

Ved lentigo maligna er epidermis tynn og atrofisk, og det skal være tydelig tegn på aktinisk skade av bindevevet i underliggende dermis (solar elastose). Det sees en overveiende lineær, enlaget eller flerlaget vekst av atypiske epiteloide eller spolformede melanocytter langs basallaget av epidermis og øvre del av hårfolliklene, og enkelte reder kan sees.

Ved akralt melanom har epidermis preg av regionen (fotsåle/håndflate, tå/finger, subungualt), det vil si at den er tykk med forlengede retelister. Epidermis viser en kontinuerlig vekst av atypiske melanocytter, stedvis med rededannelse, som ofte er uskarpt avgrenset, dyskohesive og horisontalt orientert i forhold til epidermis. Vekst av atypiske melanocytter til høyere epidermallag (pagatoid vekst) befinner seg som regel langs hudrygger, svarende til pigmenteringsmønster. Dette er i motsetning til akrale nevi hvor pagatoid vekst sees langs furene. Av den grunn, biopsitakning perpendikulært for hudrygger og furer er essensielt for å skille mellom akrale nevi og melanomer histologisk (Nakamura et al., 2018).

En subgruppe av akralt melanom er subungualt melanom; en sjelden type som oppstår i neglematrix og sprer seg horisontalt til negleplate, neglefold og hyponykium, og vertikalt i dermis som melanomer i andre anatomisk lokalisering. Histologisk undersøkelse viser kontinuerlig voksende atypiske melanocytter lentiginøst (Littleton et al., 2019).

Invasiv komponent

Den invasive del av melanomet kan variere betydelig i utseende, både avhengig av subtype og innenfor hver subtype. Det kan være diffus eller knutet vekst av tumorceller, og disse kan være epiteloide eller spolformede, små eller store, av og til flerkjernede. Uvanlige celletyper kan sees, som signetringceller og formasjoner som ligner kjertler, og kar kan også forekomme. Cellene kan inneholde tydelig melaninpigment eller mangle dette (amelanotisk melanom). Det siste gjelder særlig nodulære melanomer. Desmoplastisk melanom er en variant av spolcellet melanom som alltid er i vertikal vekstfase (se nedenfor) og ofte amelanotisk. Tumor kan utgå fra lentigo maligna, og finnes særlig på hode og hals hos eldre. Det sees dyp og diffus (ofte neurotrop) infiltrasjon i et cellerikt, fibrøst stroma, og dette krever særlig stor eksisjonsbredde. Desmoplastisk melanom har vist høy respons ved PD-1 hemmer behandling som kan spare pasienten fra omfattende kirurgi (Eroglu et al., 2018).

Hvis det dermale tumorvevet ikke henger tydelig fast på undersiden av epidermis, og især hvis man samtidig ikke finner noen epidermal tumorkomponent, bør patologen vurdere mulighet for melanommetastase. Klinisk korrelat er nødvendig for å komme frem til riktig diagnose. Hvis man i en slik situasjon heller ikke finner sikkert melaninpigment, bør det utføres immunhistokjemisk undersøkelse for å avgjøre at det foreligger en melanocytt-derivert tumor. Andre tilstander, som funn av regressive forandringer superfisielt i dermis, kan representere regresjon i en primærtumor, og bør derfor ikke feiltolkes som metastase. Det samme gjelder andre type «sjeldnere» melanomer f.eks. melanomer i blå- eller kongenitte nevi som vanligvis mangler epidermal komponent.

Karakterisering av melanom

Histologisk informasjon er viktig for behandling og videre vurdering av melanompasienter. Mengde tumorvev gir informasjon om forventet prognose, hvor de viktigste variablene i henhold til siste TNM-klassifikasjon (Amin et al., 2017) er tumortykkelse og ulcerasjon, men infiltrasjonsdybde etter Clark, mitosetall og andre forhold bør også vurderes og rapporteres (se nedenfor).

I siste utgave av TNM-klassifikasjonen (Amin et al., 2017) foreligger det visse endringer når det gjelder hvilke patologivariable som kreves for pTNM-kategorisering i forhold til tidligere. Clark’s infiltrasjonsnivå er så og si ute av klassifikasjonen. Infiltrasjonsdybde og ulcerasjon har erstattet mitosetall som grunnlag for subkategorisering av pT1 (Gershenwald et al., 2017a; Keung et al., 2018).

Dette betyr ikke at Clark’s nivå og andre patologivariable ikke har verdi og ikke skal rapporteres (se nærmere omtale under punkt 2, infiltrasjonsdybde, under (ad modum Clark)).

1. Tumortykkelse (ad modum Breslow)

Tumortykkelse regnes fortsatt for å være den viktigste histologiske enkeltfaktor. Denne måles (helst med mikrometer montert i mikroskopet) som vertikal avstand fra toppen av granulær­celle­laget til den dypeste dermale (invasive) tumorcelle, og angis i millimeter med én desimal. Satellitter i dermis skal ikke inkluderes, men skal benevnes som egen parameter som gir direkte N1c status (Gershenwald et al., 2017a). Ved ulcerasjon skal det måles fra bunnen av ulcerasjonen. Grenselagsutbredelse langs hårfollikler skal ikke regnes med. Vurderingen av tumortyk­kelse er ofte usikker/umulig når det foreligger regressive forandringer i tumor; en kan her angi to mål, ett medregnet regressiv sone. Det kan også være problematisk å vurdere tykkelse dersom man har en antatt benign komponent i tillegg og grensen mellom de to ikke er distinkt. Ved stor usikkerhet bør dette drøftes, og man kan i tillegg til tumormål angi maksimal tykkelse.

2. Infiltrasjonsdybde (ad modum Clark)

• Nivå 1: Kun intraepidermal vekst (in situ).
• Nivå 2: Infiltrasjon i øvre papillære del av dermis.
• Nivå 3: Den infiltrerende vekst utfyller hele den papillære dermis som er fortykket.
  Karpleksus på grensen til underliggende retikulære dermis presses nedover.
• Nivå 4: Infiltrasjon ned i retikulære dermis.
• Nivå 5: Infiltrasjon ned i subkutant fettvev.

Patologen skal tilse at de fremstilte histologiske snitt er representative for tumors vekstmåte og utbredelse, forutsatt at hele tumor er sendt inn. Snittene skal omfatte området med dypest infiltrasjon; som oftest er fornuftig å støpe hele tumor. Hvis det foreligger et in situ-melanom (nivå 1), er det ingen fare for metastasering. Stort sett forverres pasientens prognose med økende dybdevekst av tumor. I tillegg vil tykkelse av hudens ulike lag variere etter lokalisasjon, og dette tilsier at både Breslow og Clark bør rapporteres.

Det er fortsatt slik at ved polyppøse melanomer og ved dype ulcerasjoner kan det foreligge et misforhold mellom Breslow og Clark, og det er i slike situasjoner viktig at begge parameterne oppgis. Melanom som oppstår i follikkelepitel med infiltrasjon ned til subkutant fettvev regnes ikke som nivå 5.

3. Tumors vekstfase

Melanomer gjennomgår forskjellige vekstfaser under sin utvikling (Clark et al., 1989). Melanomer i horisontal (radial) vekstfase regnes for å være «lavgradig» maligne med et svært lite metastaseringspotensial. Melanomer i vertikal vekstfase må oppfattes som mer «høygradig» maligne med økt risiko for metastasering.

Det er særlig viktig å vurdere vekstfase ved tynne melanomer (<1.5 mm, Clark’s nivå 2–3) med en relativt begrenset invasiv komponent, da lesjoner i vertikal vekstfase har forventet dårligere prognose enn tilsvarende tykke melanom i horisontal vekstfase.

Ved vertikal vekstfase finnes større reder og dominante knuter, og tumorcelle-aggregatene skal være større enn det største epidermale redet. Funn av dermale mitoser (i sikre tumorceller) indikerer vertikal vekstfase. Disse forand­ringene kan være fokale. Man må være oppmerksom på at vertikal vekstfase kan ses ved melanomer helt ned til 0,5 mm i tykkelse.

I tilfeller der man f.eks. har stilt diagnosen «Superfisielt spredende melanom, tykkelse 0,7 mm», bør det derfor i beskrivelsen presiseres om det histologiske bildet indikerer horisontal eller vertikal vekstfase.

4. Ulcerasjon

Uavhengig av tumortykkelse, er ulcerasjon forbundet med dårligere prognose og anvendes i TNM-klassifiseringen for subklassifisering av T1-4. Ulcerasjon foreligger ved: defekt gjennom hele epidermis, inkludert stratum corneum og basalmembranen, og tilstedeværelse av reaksjon i sårflaten som fibrin og granulocytter.

5. Mitosetall

I henhold til siste utgave av TNM-klassifikasjonen (Amin et al., 2017) anbefales det at mitose­tall angis ved alle primære melanomer. Mitosetall er derimot ikke lenger obligat for subklassi­fisering av pT1. Kategori pT1 (tykkelse <1.0 mm) inndeles i pT1a ved manglende ulcerasjon og tykkelse < 0,8 mm; pT1b foreligger ved enten ulcerasjon uavhengig av infiltrasjonsdybde, eller infiltrasjonsdybde > 0,8 mm < 1,0 mm.

Vurdering av mitosetall: Området i den dermale (invasive) tumorkomponenten med mest mitotisk aktivitet identifiseres («hot spot»). Deretter telles et antall synsfelt (x400) som i sum minst svarer til 1 mm² (synsfelt legges «kant-i-kant»). Dette området er ofte ved basis av tumor. Dersom en ikke finner noe «hot spot», anbefales det at man finner et synsfelt med minst 1 mitose og velger dette som startpunkt for deretter å legge til tilstrekkelig antall synsfelt (for minst 1 mm²). Mitosetallet regnes deretter ut som mitoser/mm². Synsfeltet som benyttes skal måles for hvert mikroskop slik at nøyaktig utregning gjøres (slik som praksis er for mitosetelling i forbindelse med gradering av mammakarsinomer).

Dersom den invasive komponent er mindre enn 1 mm² i areal, kan en velge å angi antall observerte mitoser og angi dette som et minimumstall per 1 mm², eller alternativt kan en angi om mitoser er til stede eller ikke. I slike tilfeller kan en også fremstille flere parallelle snitt fra tumorblokken.

6. Andre faktorer ved primærtumor

Histologisk type

I henhold til tradisjonell klassifikasjon av melanomer gir tumortypen i seg selv ingen selvstendig informasjon om pasientens prognose. Imidlertid vil nodulære melanomer ofte være relativt tykke med ulcerert overflate, og dermed er denne typen knyttet til en dårligere prognose. Det motsatte er tilfellet ved f.eks. lentigo maligna melanom, som vanligvis utvikler seg fra lentigo maligna over lang tid og derfor gjennomgående er tynne. Histologisk type har også epidemiologisk interesse og registreres i Nasjonalt kvalitetsregister for melanom(Kreftregisteret, 2022).

Karinnvekst

Denne variabel er i en rekke studier vist å ha prognostisk betydning og bør derfor registreres.

Lymfocyttinvasjon (Tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL))

Dette er også vist å ha prognostisk betydning og bør derfor kommenteres i beskrivelsen. Det er viktig at det er tumorinfiltrerende lymfocytter som skal vurderes og ikke peritumoral lymfocyttær betennelse (Edge et al., 2010a; Mihm et al., 2015).

En rekke andre histologiske variable og tumorbiologiske markører er studert i melanomer, og en del av disse har prognostisk betydning. Tilstedeværelse av nekrose og regresjon bør beskrives. Funn av neurotropisme (tumorvekst langs nerver) bør rapporteres da dette kan ha direkte betydning for kirurgisk behandling.

Mikrosatellitter

Defineres som en lokal melanommetastase som ikke er klinisk erkjennelig. Histologisk fremstår som en ansamling av maligne melanocytter adskilt fra hovedtumor med upåfallende stroma (dvs. uten fibrose eller inflammasjon). I følge den siste TNM klassifisering (Amin et al., 2017), er det ikke lenge minstekrav for avstand fra hovedlesjonen (men generelt innen 2 cm), heller ikke krav for minstestørrelse på ansamling. Mikrosatellitter kan sees i dermis, subkutant fettvev, eller dypere. For å verifisere om ansamlinger er reelt adskilt fra tumor, anbefales nedskjæring av representativt snitt (Gershenwald et al., 2017a) . Tilstedeværelse av mikrosatelitter endrer N status til N1c.

In-transit metastaser

Dette er tumorreder eller knuter i hud eller underhud, hvor avstand fra primærtumor er mer enn 2 cm, men innenfor området til regionale lymfeknuter. Tilstedeværelse av in-transit metastaser endrer N status til N1c.

For flere detaljer vises det til «Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster» (Den norske patalogforening, 2016), nyere tekstbøker, TNM-klassifikasjonen (Amin et al., 2017) og originallitteratur.

7. Lymfeknuter

Følgende oversikt er basert på TNM Classification of Malignant tumors, 8. utg (Brierley et al., 2017), og 8. utgave av AJCC (American Joint Commitee of cancer) stadieinndelingsmanual (Edge et al., 2010).

Tabell 7.1: TNM Stadiekategorier for melanom – Tabell kommer

Tabell 7.2: Stadiegruppering for melanom – Tabell kommer

Tabell 7.3: Stadiegruppering for melanom. AJCC - Eighth Edition. Melanoma - stage III Subgroups – Tabell kommer

Anbefalingene for bruk av bildediagnostikk ved stadieinndeling er basert på eksisterende kunnskap om risiko for fjernmetastaser på diagnosetidspunktet. Risikoen er avhengig av både T- og N-status (Balch et al., 2004). Avgjørelsen om indikasjon for bildediagnostikk tas på bakgrunn av klinisk undersøkelse og patologiresultat etter tumoreksisjon og eventuell vaktpostprosedyre (SNB).

Det finnes ingen evidens for økt overlevelse som effekt av bildediagnostikk ved melanom, hverken i forbindelse med stadieinndeling eller i oppfølging. De fleste studier som er utført er av retrospektiv art, og prospektive, randomiserte studier av høy kvalitet mangler. Det betyr at anbefalingene i hovedsak er basert på studier med lavt evidensnivå.  Det er i stor grad benyttet oppdaterte retningslinjer fra Australia og USA som grunnlag  (Coit et al., 2019; Morton et al., 2018; Saw et al., 2018).

I høyrisikogruppen for utvikling av fjernmetastaser medregnes de tykkeste melanomene med ulcerasjon (stadium IIC) og melanomer med klinisk detekterbare lymfeknutemetastaser (stadium IIIB, IIIC og IIID)(Balch et al., 2004).  I tillegg kommer gruppen med klinisk erkjent fjernmetastasering (stadium IV), som kan ha ytterligere okkult metastatisk sykdom.

De fleste studier viser at PET/CT har høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT for deteksjon av metastaser fra melanom (Morton et al., 2018; Xing et al., 2011). Metoden avbilder dessuten hele kroppen, i motsetning til CT-undersøkelsen, der ekstremitetene utelates. FDG PET/CT kan være nyttig ved deteksjon av okkulte metastaser fra melanom hos asymptomatiske pasienter i høyrisikogruppen(Rodriguez Rivera et al., 2014). Metodens sensitivitet er avhengig av lesjonenes størrelse, lokalisasjon og opptaksintensitet. Lesjoner med diameter < 3–5 mm kan ikke karakteriseres.

Sensitiviteten for å avdekke hjernemetastaser er begrenset ved både PET/CT og CT, mens MR caput med intravenøs kontrast både har høy sensitivitet og spesifisitet for påvisning av spredning til hjerneparenkymet(Bochev et al., 2012). Tidlig diagnostikk av metastaser til CNS erviktig fordi symptomatiske hjernemetastaser er assosiert med betydelig morbiditet og dårlig overlevelse, samtidig som utfall av behandling er vesentlig bedre hos pasienter med lav CNS-tumorbyrde og /eller asymptomatiske metas­taser (Goyal et al., 2015). Hjernemetastaser forekommer hos <5 prosent av pasienter med stadium I-IIIB sykdom, og bør derfor bare benyttes til stadieinndeling i høyrisikogruppen(Romano et al., 2010).

Ultralyd av regionale lymfeknutestasjoner før SN-biopsi er hensiktsmessig kun ved klinisk mistanke om lymfeknutemetastaser (Chai et al., 2012).

Stadium I-IIB

Se tabell 7.1 – Stadiekategorier for melanom

Nytteverdien av PET/CT er liten for pasienter med tynne til intermediært tykke melanomer, og bilde­dia­gnos­tikk medfører svært sjelden endring i den kliniske håndteringen (Morton et al., 2018; Schroer-Gunther et al., 2012). Falske positive funn kan medføre unødvendige invasive prosedyrer og/eller belastende kontroll­opplegg med betydelig innvirkning på livskvalitet. I tillegg kommer hensynet til strålebelastning (Morton et al., 2018).

Rutinemessig  PET/CT eller MR caput anbefales ikke for stadieinndeling i denne pasientgruppen (Morton et al., 2018).

Stadium IIC

Se tabell 7.2 – Stadiegruppering for melanom

Studier viser ingen klinisk nytteverdi ved bruk av PET/CT ved stadium I og II-sykdom sett under ett, men basert på tall for 10-års overlevelse, skiller stadium IIC seg ut som en høyrisikogruppe (Balch et al., 2004; Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2021). Ifølge tall fra melanomregisterets årsrapport fra 2020 er 10 års relativ overlevelse 103 prosent for pT1 melanom i Norge, mens 5 års relativ overlevelse ved stadium IIC er henholdsvis 58 prosent for menn og 63 prosent for kvinner (Keung et al., 2018). I American Joint Committee on Cancer Eighth Edition Cancer Staging Manual, er tall for 10-års overlevelse ved T1a- og T4b-melanomer henholdsvis 98 prosent og 75 prosent (Gershenwald et al., 2018).

Flere studier viser vesentlig nytteverdi av PET/CT for metastasedeteksjon ved tykke melanomer med ulcerasjon (T4b) (Morton et al., 2018; Schroer-Gunther et al., 2012). 

Bruk av PET/CT for stadieinndeling ved stadium IIC-sykdom anbefales.

Stadium III

Stadium IIIA

Se tabell 7.3 – Melanoma stage III Subgrouops

Retrospektive studier viser at bildediagnostikk (PET/CT eller CT) påviser okkulte metastaser hos kun 0,5–3,7 prosent i denne pasientgruppen (Gold et al., 2007; Holtkamp et al., 2017; Morton et al., 2018), Prognose hva gjelder 10-års overlevelse er bedre enn ved stadium IIC-sykdom. I henhold til melanomregisterets årsrapport 2020 er 5- års relativ overlevelse ved stadium IIIA om lag 80 prosent (med betydelig spredning i kondfidensintervallet), mens den ved stadium IIC er om lag 60 prosent (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2021).

Bildediagnostikk medfører svært sjelden endring i den kliniske håndteringen. Falske positive funn kan medføre unødvendige invasive prosedyrer og/eller belastende kontrollopplegg, med betydelig innvirkning på livskvalitet. I tillegg kommer hensynet til strålebelastning (Holtkamp et al., 2017).

Rutinemessig bruk av PET/CT og MR caput ved stadieinndeling for stadium IIIA-sykdom anbefales ikke (Saw et al., 2018).

Ved særlige forhold (for eks. ung alder, stort mikrometastatisk fokus i SN (>2 mm), ekstranodal vekst, multiple mikrofoci i en lymfeknute, flere positive lymfeknuter) anbefales indikasjon for bildediagnostikk diskutert på individuell basis, og i forbindelse med MDT-melanommøter.

Ved oppstart av adjuvant behandling utredes IIIA-pasienten som IIIB.

Stadium IIIB – IIID

Se tabell 7.3 – Melanoma stage III Subgrouops

PET/CT har vesentlig nytteverdi for påvisning av fjernmetastaser hos pasienter med klinisk palpable lymfeknutemetastaser(Rodriguez Rivera et al., 2014; Saw et al., 2018). Studier viser at bruk av PET/CT på diagnosetids­punktet medfører endret behandlingsstrategi hos 19–35 prosent av pasienter i denne gruppen (Bastiaannet et al., 2009; Saw et al., 2018).PET/CT anbefales før kirurgi ved stadium IIIB-IIID, og MR caput anbefales for staging ved stadium IIIB – IIID-sykdom (Saw et al., 2018). Pasientene er aktuelle for vurdering av adjuvant behandling.

Klinisk oppdagede, metastasesuspekte lymfeknuter skal helst undersøkes cytologisk før henvisning til PET/CT.

Stadium IV 

Se tabell 7.1 – Stadiekategorier for melanom

Disse pasientene er ofte kandidater for systemisk terapi, og bildediagnostikk er nødvendig for å få oversikt over tumorutbredelse før behandlingsstart. Studier viser at utredning med PET/CT og MR kan føre til endret behandlingsopplegg for denne pasientgruppen, spesielt når det i utgangspunktet er planlagt kirurgisk inngrep (Millward et al., 2018; Schule et al., 2016). Påvisning av hjernemetastaser vil også kunne endre behandlingsstrategi.

PET/CT og MR caput anbefales for fastsettelse av tumorutbredelse ved stadium IV-sykdom.

Laget av handlingsprogramgruppen.

Melanom-MDT bør ha ukentlige møter for å sikre god utredning og behandling av melanom­pasienter. Det foreligger ikke evidens for effekten av MDT-møter for melanom, men slike møter er vist å øke overlevelse og behandlingskvalitet ved andre kreftformer (Kesson et al., 2012; Sainsbury et al., 1995), og antas å ha samme virkning for melanompasienter.

Tverrfaglig tilnærming gjør at behov for videre utredning kan avklares og behandlingsplan legges, med gevinst i unngått tidstap. Innlemming i kliniske studier kan vurderes. 

Pasienter i stadium III og IV-situasjon bør diskuteres, i likhet med problemstillinger som primærtumores i uvanlig lokalisasjon samt vanskelige patologi- og/eller bildeutredninger. Pasienter med stadium I og II-sykdom behøver normalt ikke å diskuteres i MDT-møte.

Spesielt utfordrende kasus kan henvises til universitetsykehusenes melanom-MDT.

Fastlege og involverte lokalsykehus får tilbakemelding med konklusjon fra møtet.

I melanom-MDT bør følgende personer stille:

• Forløpskoordinator
• Spesialist i plastikkirurgi/annen spesialist med erfaring med melanomkirurgi
• Spesialist i onkologi med erfaring med behandling av melanompasienter
• Spesialist i radiologi
• Spesialist i nukleærmedisin
• Spesialist i hudpatologi

Andre spesialiteter deltar ved behov.

For lege i spesialisering som følger melanompasienter er møtene en nyttig læringsarena; legen får øvelse i å presentere pasienter, skrive referat og følge opp MDT-vedtak.

Anbefalinger

• PET/CT anbefales før kirurgi ved stadium IIC samt IIIB-IIID, og MR caput anbefales for stadieinndeling ved stadium IIIB-IIID-sykdom (Saw et al., 2018).  Pasientene er aktuelle for vurdering av adjuvant behandling.
• PET/CT og MR caput anbefales ved planlagt adjuvant behandling ved stadium IIIA – sykdom.
• PET/CT og MR caput anbefales for fastsettelse av tumorutbredelse ved stadium IV-sykdom. 
• Pasienter med metastaser, primærtumor med uvanlig lokalisasjon eller komplisert sykehistorie bør tas opp på melanom-MDT. Utfordrende kasus kan henvises til universitetssykehusenes melanom-MDT.

Bakgrunn

Det er kjent at personer med visse hudtyper er mer disponert for melanom enn andre. Hudtype er et resultat av kompleks arv der mange ulike gener virker sammen. En relativt vanlig kreftform som melanom vil derfor ha en tendens til å vise familiær opphopning hos individer i én og samme familie med lys hudtype, uten at vi dermed ville vurdere det som arvelig melanom.

Leger som behandler og kontrollerer personer med melanom og med predisponerende hudtype, bør informere om at andre familiemedlemmer, særlig de med samme hudtype, bør beskytte seg mot solstråling og følge med på hudforandringer.

Familiær opphopning av melanom kan skyldes genfeil i to ulike gener: CDKN2A og CDK4. Personer med medfødt genfeil i et av disse genene har tydelig forhøyet risiko for melanom. Tilstanden kalles dominant arvelig melanom (Meyle et al., 2009). Det foreslås at «Arvelig melanom» forbeholdes de som har påvist genfeil i kjent predisponerende gen, og for tiden er dette CDKN2A og CDK4.

Det er diskutert om genfeil i andre gener bør vurderes i noen familier.  Melanom kan være del av et syndrom. Genet BAP1 er knyttet til økt risiko for melanom, både uvealt og cutant (Carbone et al., 2013; Toussi et al., 2020). En eventuell forhøyet risiko for melanom ved for eksempel genfeil i BRCA2-genet, er så liten at det har liten praktisk betydning.

Det drives fortsatt omfattende arbeid for å finne andre gener og genetiske varianter som påvirker risiko for melanom bl.a. i regi av det internasjonale konsortiet GENOMEL (genomel.org). Stadig nye varianter beskrives, men foreløpig har disse ikke betydning for vurdering av risiko for sykdom hos enkeltindivider (Bishop et al., 2002).

Målrettede undersøkelser i høyrisikogrupper

Begrunnelsen for å gjøre målrettede undersøkelser er at melanom skal diagnostiseres tidlig. Det foreligger god dokumentasjon for sammenhengen mellom tidlig diagnostikk og prognose ved melanom (Bishop et al., 2007a; Bishop et al., 2007b). Nytten av systematiske kontroller av personer med familiær opphopning av melanom er vist i svensk studie fra 2007 (Hansson et al., 2007) (evidensgrad B).

Personer med påvist genfeil som er antatt å være sykdomsgivende, vil i dag tilbys oppfølging med årlig klinisk undersøkelse av hudlege.  Eventuell bildediagnostikk som dokumenterer melanomene kan gjøres, men dette avgjøres av den hudlege/avdeling som er ansvarlig for undersøkelsene.

Personer med genfeil i CDKN2A eller CDK4 bør tilbys regelmessig kontroll ved hudavdeling med mulighet for digital dermatoskopi. Regelmessig undersøkelser kan starte ved fylte 20 år. Eventuelt tidligere i spesielle tilfeller. 

Personer fra familier med opphopning av melanom uten påvist genfeil bør også tilbys regelmessig oppfølging med kontroller av hudforandringer, men dette kan skje hos fastlege eller spesialist i hudsykdommer. Før slike kontrollopplegg iverksettes, bør personen vurderes ved en medisinsk genetisk avdeling og eventuelt tilbys gentesting.

Målgrupper for risikoscreening på grunn av arv

1. Familie med 3 eller flere melanomer hos 2 eller flere individer som er
   • førstegrads-slektning (biologisk far eller mor, søsken, barn av indeksperson)
   • andregrads-slektning (biologisk bestefar eller-mor, søsken av en forelder, nevøer eller nieser eller barnebarn til indekspersonen)
   • eller tredjegrads-slektning (biologiske søskenbarn, besteforeldre sine foreldre, besteforeldre sin søsken, og barnebarn).
2. Familie med melanom i kombinasjon med pankreaskreft (3 eller flere diagnoser kreves) hvor de syke er første-, andre- eller tredje-grads-slektninger (som overfor).
3. Personer som selv har hatt melanom, eller har 1. grads-slektning (mor, far, søsken, barn) som har hatt melanom, kan henvises.

Genetisk veiledning og gentesting

Personer som tror de kan ha arvelig risiko for kreft kan etter henvisning bli vurdert ved en av landets medisinsk genetiske avdelinger (Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs hospital og Universitetssykehuset i Nord Norge). Bare medisinsk genetiske avdelinger har konsesjon til å oppbevare og sammenholde opplysninger om ulike individer i én og samme familie.

Gentesting skal normalt gjennomføres ved medisinsk genetisk avdeling. Gentesting av personer med påvist kreft med formål å finne ut om det er en arvelig årsak til sykdommen, såkalt diagnostisk gentesting, kan etter dagens lover gjøres av behandlende lege. Ved slik testing må legen informere om hva gentesting er, og at funn av genfeil kan innebære at de har risiko for andre krefttyper. Den som har rekvirert testen, har ansvar for å formidle resultatet av testen til pasienten. Dersom det er påvist genfeil ved diagnostisk gentest, bør pasienten henvises til medisinsk genetisk avdeling for genetisk veiledning, etter at rekvirerende lege har formidlet resultatet til pasienten. Gentesting av personer uten kreft kan bare gjennomføres av medisinsk genetisk avdeling.

Tiltak som målrettede helsekontroller blir anbefalt og igangsatt dersom klinisk genetiker finner at det er grunnlag for dette. Det er ikke uvanlig at folk overvurderer sin risiko for kreft. Genetisk veiledning kan dermed redusere folks uro og redusere mengden ubegrunnede helseundersøkelser.

Ved genetisk avdeling vil bl.a. risiko for kreft hos den enkelte gjennomgås, det vil si penetrans av den arvelige sykdommen (dvs. hvor stor andel av de med genfeil utvikler sykdommen). Det er kjent at det er en såkalt genotype-fenotype-korrelasjon for CDKN2A-genet. Det betyr at ulike genfeil i genet kan gi ulike risiko for sykdom (Goldstein et al., 2000). Det vil i de fleste tilfeller være vanskelig å angi eksakt livstidsrisiko for melanom, men mer kunnskap om dette vil komme etter hvert som familie med genfeil observeres over mange år.

Risiko for at sykdommen slår ut hos den enkelte vil også henge sammen med andre faktorer. Penetransen av arvelig melanom i CDKN2A-familier er vist å henge sammen med geografiske forhold. I land der forekomsten av melanom er høy, for eksempel i Australia, er også penetransen høyere av sykdommen hos de med arvelig disposisjon. Soleksponering påvirker altså også risiko for sykdommen hos individer med medfødt predisponerende genfeil (Bishop et al., 2009).

En viktig fordel med gentesting er at man kan avklare at et individ ikke har dominant arvelig høy risiko for melanom. I familier med kjent genfeil i CDKN2A eller CDK4, vil familiemedlemmer som ikke har familiens genfeil likevel kunne ha en lett forhøyet risiko for å utvikle melanom (Toussi et al., 2020). Familiemedlemmer som ikke får påvist genfeilen får ikke tilbud om hudkontroller, men bør informeres om viktigheten av å beskytte seg mot solstråling og følge med på hudforandringer.

Diagnostisk og prediktiv gentesting for genfeil er etablert som et helsetilbud i Norge. Forekomsten av genfeil er kartlagt i befolkningsundersøkelser av personer med minst to primære maligne melanom (Helsing et al., 2008). En spesiell CDK4-mutasjon er beskrevet på Vestlandet (Molven et al., 2005). Gentesting gjøres i dag ved Rikshospitalet, St. Olavs Hospital, Haukeland l Universitetssykehus og Universitetssykehuset i Nord Norge.

Kriterier for hvem som kan tilbys gentest er gitt i avsnittet ovenfor «Målgrupper for risikoscreening på grunn av arv».

Risiko for pankreaskreft

Medfødt genfeil i CDKN2A-genet kan også gi risiko for kreft i bukspyttkjertelen. Det er mest sannsynlig bare enkelte av genfeilene i genet som gir slik forhøyet risiko (Landi, 2009; Lynch et al., 2008). Dette må åpent drøftes med de som ber om gentest. Det finnes i dag ikke i rutinen tilbud om tidligdiagnostikk for pankreaskreft, og dette må de som testes være klar over på forhånd. Det er igangsatt et forskningsprosjekt med pankreas-kontroller der alle universitets-sykehus er invitert til å delta, organisert av Oslo Universitetssykehus. Pasienter med påvist genfeil genfeil i CDKN2A eller med opphopning av pankreaskreft og normal genetisk utredning, kan henvises til Seksjon for arvelig kreft ved Oslo Universitetssykehus etter visse kriterier. Dersom dette blir et permanent tilbud i Norge, bør denne gruppen vurderes for slike kontroller.

Anbefalinger

• Personer med opphopning av melanom i familien bør gis tilbud om henvisning av fastlege eller spesialist til en av landets avdelinger for medisinsk genetikk for vurdering for eventuell test (Se kriterier for test under «Målgrupper for risikoscreening på grunn av arv»). Personer som selv har hatt melanom kan tilbys diagnostisk gentest rekvirert av behandlende lege etter samme kriterier («Målgrupper for risikoscreening på grunn av arv»).
• Personer med økt risiko for melanom, med eller uten påvist genfeil, tilbys oppfølging med målrettede undersøkelser. Målet er tidlig diagnostikk og behandling av melanom, noe som antas å bedre prognosen (B).

For primæreksisjon, se kapittel om diagnostisering. Ved stansebiopsert melanom anbefales det at melanomet først fjernes som ved primæreksisjon før endelig diagnostikk. Da er det mulig å vurdere vaktpostlymfknutediagnostikk i samvalg med pasienten. Hvis pasienten uansett ikke er aktuell for vaktpostlymfeknutediagnostikk, kan man eksidere i 1–2 cm margin avhengig av svar på stansebiopsi.

Utvidet eksisjon av histologisk verifisert melanom

De siste årene har de anbefalte eksisjonsbreddene for utvidet eksisjon ved histologisk påvist melanom blitt redusert. De fleste sårdefektene som oppstår med dagens anbefalinger kan lukkes direkte. Den utvidede eksisjonen/reeksisjonen bør gjøres ned til underliggende muskelfascie (Grotz et al., 2013; Hunger et al., 2014; Thompson, 2024). Ved in situ melanom må man ikke gå ned til muskelfascie, men det kan noen ganger lette lukking av såret. Det er den målte bredden før incisjonen som gjelder, altså ikke marginen av det fikserte materialet. Anbefalingene er ikke basert på at man trekker fra histologisk fri margin før utvidet eksisjon. Hvem som skal utføre reeksisjonen avhenger av lokalisasjon, behovet for marginer og tilgjengelig kompetanse.  I samvalg med pasienten, kan man tilpasse marginer der det vil få stor betydning for funksjonalitet og utseende. Det anbefales at slike beslutninger tas sammen med behandlere med erfaring innen rekonstruksjon.

Tabell laget av handlingsprogramgruppen, basert på følgende referanser:
* Balch et al. (2001); Cascinelli (1998); Cohn-Cedermark et al. (2000); Garbe et al. (2012); Gillgren et al. (2011); Haigh et al. (2003); Haydu et al. (2016); Hayes et al. (2016); Hudson et al. (2013); Lens et al. (2002); Lens et al. (2007); Mocellin et al. (2011); Orme et al. (2024); Sladden et al. (2018); Sladden et al. (2009); Tzellos et al. (2014); Wheatley et al. (2013).

Anbefalingene om hudmarginer ved utvidet eksisjon varierer noe mellom WHO og ulike land. Anbefalingene baserer seg hovedsakelig på store, randomiserte, kontrollerte studier hvor man har sammenlignet overlevelse og lokale tilbakefall mellom ulike eksisjonsmarginer (Gillgren et al., 2011). Problemet er at inklusjonskriteriene og marginene er ulike i studiene. Det er gjort 4 metaanalyser av data fra 5 randomiserte undersøkelser, blant annet et Cochrane review fra 2009 (Sladden et al., 2009). Ingen av disse har vist en statistisk signifikant forskjell i overlevelse eller residivfri overlevelse med smal eller bred eksisjon. Det pågår en stor randomisert multisenterstudie for å se på om det er forskjell på 1 og 2 cm eksisjonsavstand av melanom >1 mm tykkelse (Moncrieff et al., 2015-2026). I det siste er det begynt å komme ønske om studier som ser på behovet for utvidet eksisjon av melanom i det hele tatt hvis det allerede er fjernet fritt. Ved Desmoplastisk melanom anbefales melanom-MDT grunnet mulig gevinst av behandling med PD-1 hemmer (Eroglu et al., 2018; Zijlker et al., 2023).

Grunnlaget for anbefalinger ved in situ melanomer, og ved spesielle lokalisasjoner, er svakere.

Ved stor diskrepans mellom klinisk og histologisk margin, kan dette vurderes på et melanom-MDT, der man i vurderingen også tar hensyn til alder og lokalisasjon. Det er vanlig at hudpreparatet krymper under prosessen med fiksering og preparering. Generelt kan man forvente at vevet krymper med 10-20 prosent under prosessen.

Kirurgisk behandling ved spesielle lokalisasjoner

Fjerning i form av utvidet eksisjon av melanomer i ansikt, øre, fingre, tær og fotsåle kan være komplisert og krever spesielle hensyn. Ved primæreksisjon, se kapittel om diagnostisering.

Tabell laget av handlingsprogramgruppen.

Anbefalinger

• Histologisk verifiserte melanomer behandles med utvidet eksisjon ned til muskelfascie
• Sidemargin baseres på primærlesjonens tykkelse uten fratrekk av fri histologisk margin. Se tabell 9.1.

Vaktpostlymfeknuter ved melanom

Vaktpostlymfeknute, eller sentinel node (SN), er definert som de(n) lymfeknuten(e) som mottar direkte lymfedrenasje fra området med primærtumor. Sentinel node biopsi (SNB) ved kutane melanom (MM) er som regel teknisk enkel å utføre.

Indikasjon

SNB anbefales i primærdiagnostikken av kutane melanom.

SNB gir mulighet for prognosevurdering og hjelper ved vurdering av adjuvant behandling ved subklinisk metastase, og dermed bedre stadie-vurdering og prognose med tanke på videre forløp.

Prosedyren er aktuell hos pasienter med hudmelanomer med tykkelse > 1,0 mm (Egger et al., 2019; Maurichi et al., 2020), dvs. pT2a og høyere.  I samvalg med pasienten kan man også fravelge å gjøre SNB ved stadium pT2a grunnet liten sannsynlighet for mere enn 3 lymfeknuter med metastaser, liten sannsynlighet for mikrometastase større enn 1mm og dermed liten sannsynlighet for å komme i stadium >IIIA og dermed kunne være aktuell for adjuvant behandling med immunterapi. Pasienter med pT2a og hvor selve SNB prosedyren ikke utføres, kan få utført Scintigrafi/ SPECT CT og følges med målrettet ultralyds-undersøkelse av vaktpostlymfeknute regionen som et alternativ. Som hjelp ved samvalg kan risikokalkulatorer brukes som illustrerer sannsynligheten for positiv vaktpostlymfeknute. Melanoma Risk Assessment Tool (melanomarisk.org).  Stadium IB og IIIA har en veldig gunstig 5 års relativ overlevelse allerede i dag på hhv 94,9–98,4 prosent for menn og kvinner stadium IB og hhv 88,6–95,2 prosent for menn og kvinner i stadium IIIA (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2024) Dette betyr at forebyggende behandling i denne gruppen ikke er anbefalt grunnet større sannsynlighet for å skade pasientene enn å hjelpe dem (Amaral et al., 2024; Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2024).

Ved tynne (< 0,8 mm) melanomer uten ulcerasjon (pT1a) er risikoen for lymfeknutemetastaser liten og det er lav funnrate (Agnese et al., 2003; Andtbacka et al., 2009; Warycha et al., 2009). Ved gjennomgang av tall fra melanomregisteret for årene 2018 og 2019, er det nasjonalt i gruppen med pT1b ca. 10 pasienter med positiv SNB årlig. Det utgjør 2,5–2,9 prosent av de som får utført prosedyren i denne gruppen  (Meddelelse fra Melanomregisteret mars 2020). På bakgrunn av dette, er kriteriene for automatisk å bli tilbudt prosedyrene endret til å gjelde fra pT2a. Melanompasienter med pT1b melanom som allikevel tilbys SNB prosedyren nedstages til stadium IA hvis den er negativ, og får dermed samme oppfølgning som de som er pT1a i utgangspunktet ifølge AJCC 2018 (Gershenwald et al., 2017b). Se kapittel om oppfølging og etterkontroll. Det utføres helt unntaksvist SNB prosedyrer i denne gruppen.

Ved tykke melanomer er funnraten høy. Tidligere var øvre grense for å anbefale SNB-prosedyre 4 mm, basert på at fjernmetastaser i denne gruppen er hyppigere, hvilket reduserer verdien av prosedyren med tanke på overlevelse (Caraco et al., 2004). Nå anbefales ingen øvre grense, og det antas at hos mange vil prosedyren forlenge sykdomsfri overlevelse grunnet oppstart av adjuvant behandling hos  de med positiv SNB som kommer i stadium IIIB og høyere. Det er stor forskjell på number needed to treat (NNT) i stadium IIB/IIC og IIIB/IIIC, og dermed til stor hjelp med SNB prosedyren i denne gruppen. SNB tilbys derfor også pasienter med tumortykkelse høyere enn 4,0 mm (Gyorki et al., 2016).

Når kan SNB utelates?

Ved allerede påvist stadium III eller IV sykdom kan SNB utelates. Det er verdt å merke seg at det ved påvist satellitt og/eller in transit metastaser foreligger en stadium III-sykdom. Ved allerede påvist stadium III eller IV sykdom - det vil si også ved påvist satellitt og in transit metastaser – kan SNB utelates. Høy alder, komorbiditet, mental svikt og redusert funksjonsnivå er faktorer som kan gjøre SNB lite hensiktsmessig. Det er også relevant at man vurderer om pasienten kan tåle eventuell medisinsk behandling og bivirkninger. Det er ikke definert hvor grensene går, og i tvilstilfeller kan operasjonsindikasjonen diskuteres i melanom MDT-møte. Fra primær tumor pT2b får de fleste utført SNB-prosedyren, med mindre det er åpenbare kontraindikasjoner som nevnt ovenfor. Stadium IIB og IIC bør utredes med PET CT før SNB-prosedyren.

SNB-prosedyren kan som regel stadig gjennomføres selv om det er gjort utvidet eksisjon i forkant. Det er mindre problematisk på ekstremiteter enn på trunkus hvor det kan være flere lokalisasjoner involvert (Dumitra et al., 2024; Evans et al., 2003; Kelemen et al., 1999; Leong et al., 2003; Tassavor et al., 2024).  Når melanomet er lokalisert på truncus, anbefales det at pasienten blir tatt opp på MDT-møte for vurdering.

SNB i hode-hals regionen og i bekkenet ved underekstremitetsmelanomer

Melanom i hodebunn og ansikt har mer uforutsigbart drenasjemønster, og SNB-prosedyren bør gjøres ved et senter med erfaring fra kreftkirurgi på hode og hals. Inngrep i bekken er mer omfattende og gir økt morbiditet, og det anbefales ikke å hente ut SNB i bekkenet ved prosedyren som standard. Pasienter med SNB som ikke uthentes kan følges med ultralydsundersøkelse som et alternativ (Karakousis et al., 2013).

SNB ved graviditet

SNB kan gjøres hos gravide etter diskusjon med pasienten. Da helst som samme dags prosedyre for å minimere stråling, og ved å utelate blåfarge som i sjeldne tilfeller kan gi anafylaktisk sjokk (Dumitra et al., 2024; Pentheroudakis et al., 2010).

De-cog og MSLT-II studien har konkludert med at lymfeknute-toalett etter positiv vaktpostlymfeknute ikke påvirker melanomspesifikk overlevelse, og at eventuell overlevelsesgevinst allerede kommer ved SNB-prosedyren (Faries et al., 2017; Leiter et al., 2016; Morton, 2012)

Av denne grunn anbefales det ikke at man gjør lymfeknutetoalett ved metastase i SNB. Se for øvrig under avsnitt "Morfologisk diagnostikk" (Guggenheim et al., 2008; Kretschmer et al., 2008; Levitan, 2012; Sosialstyrelsen, 2009; Wong et al., 2012).Funn av metastase i SNB gir økt sykdomsfritt intervall (RFS) når dette følges av lymfeknutetoalett som var rutine tidligere (Dumitra et al., 2024). Det forventes at RFS ikke endres selv om glandeltoalett nå utelates som rutine.Rundt 5 prosent av pasientene får regionalt residiv etter negativ SNB (falsk negativ rate) (Morton et al., 2014; Thomas, 2008).

Økt totaloverlevelse etter fjerning av metastase i vaktpostlymfeknute er ikke vist i prospektive serier, selv om det antas at noen blir kvitt sykdommen for godt.

Det anbefales at pasienter med metastase i vaktpostlymfeknute diskuteres i melanom MDT-møte, for å kunne tilby pasienter med høy risiko for tilbakefall en plan for videre oppfølgning, kirurgi og eventuelt adjuvant behandling.

Oppfølgning av høyrisikopasienter, basert på eksklusjonskriteriene til MSLT-II studien, definert som SNB-positive med ekstrakapsulær vekst, mikroskopiske satellittmetastaser, mer enn 3 metastatiske knuter, mer enn 2 involverte lymfeknutestasjoner og immunsuppresjon, har heller ikke vist redusert overlevelse ved observasjon vs glandeltoalett (Broman et al., 2021).

Fra 26.8.19 er det åpnet for adjuvant behandling av stadium III og IV, (kapittel om medikamentell behandling). Dermed har positiv vaktpostlymfeknute stor betydning for hvem som tilbys denne behandlingen. Stadium IIIA skal som hovedregel ikke starte adjuvant behandling, men anbefales tatt opp i melanom-MDT, og ved særlige prognostiske faktorer som metastase >1 mm i diameter kan adjuvant behandling være indisert til tross for god prognose (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2024).

12.2.24 ble det i Norge åpnet for adjuvant behandling for stadium IIB og IIC melanom (Nivolumab (Opdivo) (nyemetoder.no)).  I denne gruppen er antall pasienter som må behandles for at en pasient har gevinst av behandlingen (NNT) ca. 14 versus ca. 7 i stadium III (van Akkooi et al., 2023). Dermed er det enda viktigere som hjelp i beslutningsprosessen å vite om pasienten er SNB negativ og dermed «ekte» stadium IIB eller IIC (van Akkooi et al., 2023).

Pasienter med metastaser i vaktpostknuter og som ikke får utført lymfeknutetoalett, anbefales ultralydovervåkning som ledd i oppfølgning. Dette er i tråd med MSLT-II studien, hvor pasienter med vaktpostmetastaser ble randomisert til enten overvåking eller lymfeknutetoalett (Faries et al., 2017; Morton, 2012).

I kommende år forventes SNB prosedyren å bli mindre viktig i lys av alternative biomarkører som er på vei til å bli validert. Genprofiler og sirkulerende tumorDNA er parametre som i fremtiden kan brukes til å stadieinndele pasientene og vurdere fremtidig risiko for tilbakefall og sannsynlig gevinst av å starte medisinsk behandling (van Akkooi et al., 2023).

Anbefalinger

• Vaktpostprosedyre (SNB) anbefales i Norge ved kutant melanom fra pT2b og høyere. Kan vurderes hos pT1b og pT2a. Dette begrunnet med kriterie for oppstart med adjuvant behandling, effekt på RFS (evidensgrad A), at vaktpoststatus er ønskelig ved inklusjon i studier og som prognostisk kriterium.
• SNB bør gjøres ved de større sykehusene i helseregionene (regionsykehus og områdesykehus). Pasientene skal få utført lymfoscintigrafi, og det anbefales SPECT-CT på forhånd.

Kirurgisk behandling av lokalt residiv og in-transit metastaser

Lokalt residiv defineres som tumorvekst i eller under arret etter primæroperasjonen.

Kirurgisk behandling er aktuelt ved enkeltresidiv, og består normalt av vid eksisjon i 1 cm avstand av tumor. Satellitt-metastaser er metastaser som oppstår innenfor 2 cm fra den opprinnelige tumoren. In-transit metastaser er metastaser som oppstår mellom primærtumor og den regionale lymfeknute-stasjon. Enkeltmetastaser oppdaget klinisk eller ved bildediagnostikk av denne typen vurderes for neoadjuvant behandling og eksisjon i fritt vev (Balch et al., 2009b), samt etter-følgende vurdering av adjuvant behandling. Er det multiple svulster, vil behandlingen være avhengig av lokalisasjonen av metastasene, og bør diskuteres på melanom-MDT. Dersom kirurgisk og medisinsk behandling ikke er aktuelt og metastasene kun er lokalisert på en ekstremitet, vil –behandling med isolert ekstremitets infusjon (ILI) eller perfusjon (ILP) kunne være aktuelt i lindrende øyemed (Beasley et al., 2008; Thompson et al., 2008). Denne typen behandling gjøres ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet.

Amputasjon av ekstremitet er et veldig sjeldent brukt behandlingsalternativ.

Dersom svulsten sitter på truncus, eller på ekstremitet når ILI/ILP ikke er aktuelt, kan lokal strålebehandling eller CO2-laserbehandling av multiple lokale residiv være et alternativ (Hill et al., 1996). Dette vil særlig være aktuelt hos eldre mennesker. Elektrokjemoterapi (ECT) er en relativ ny tumor ablasjonsmetode som kan brukes ved kutane og subkutane metastaser når kirurgisk og medisinsk behandling ikke lenger er hensiktsmessig. Den kan repeteres, og kan brukes i tidligere bestrålte områder. Behandlingen gis ved Seksjon for Onkologisk plastikkirurgi, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet i lindrende øyemed (Marty et al., 2006; Mir et al., 2006).

Anbefalinger

• Kirurgisk eksisjon av lokalt residiv er alltid første valg.
• Pasienten bør vurderes ved melanom-MDT på universitetssykehus, og bør henvises til melanom-MDT på Radiumhospitalet, Oslo universitets-sykehus, ved indikasjon for ILI/ ILP eller elektrokjemoterapi som lindrende behandling når det ikkje er andre medisinske og kirurgiske muligheter.

Behandling av klinisk påviste lymfeknutemetastaser

Hos alle pasienter med melanom er det fare for metastasering til regionale lymfeknuter. Ved klinisk påvist lymfeknutemetastaser menes metastaser som oppdages klinisk ved undersøkelse av pasient/ pårørerende eller lege, eller ved bildediagnostikk. Det vil si uten bruk av vaktpostlymfeknutediagnostikk hvor lymfeknutemetastasene benevnes klinisk okkulte. Affiserte knuter er som oftest faste eller harde i konsistensen, runde eller lett buklete i overflaten, og er ofte den lymfeknuten som ligger nærmest primærlesjonen.

Lymfeknutemetastaser er sjelden ved melanomer < 1,0 mm i tykkelse, men for melanomer på 1,0 mm og tykkere vil tendensen til metastaser øke med økende tumortykkelse. Ved klinisk eller radiologisk mistanke om lymfeknutemetastaser, kan cytologisk undersøkelse (FNAC) bekrefte diagnosen. En negativ FNAC er ikke nødvendigvis konklusiv og bør gjentas 1–2 ganger dersom knuten vedvarer å være suspekt etter en kort observasjonsperiode.

Åpen biopsi kan øke faren for tumorsøl og frarådes som førstevalg. Dersom åpen biopsi gjøres, bør hudinsisjonen legges slik at arret lett kan inkluderes i operasjonsfeltet ved et eventuelt senere radikal lymfeknutetoalett. Dette gjøres enten i kurativ hensikt, eller for å oppnå lokal kontroll.

Lokal kontroll er spesielt ønskelig i de tilfeller hvor det er truende tumorperforasjon, og kan gjøre kirurgi aktuelt selv om det foreligger fjernmetastasering.

V. saphena magna kan inkluderes i preparatet fra spissen av det femorale triangel og til innmunningen i v. femoralis (Balch et al., 2009b; Karakousis et al., 1986; Sterne et al., 1995; Stone et al., 1995).

Er det påvist metastatiske lymfeknuter i bekkenet, kan knutene langs iliacakarene fjernes i samme inngrep uten at det forverrer morbiditeten, eller ved et senere inngrep (Sterne et al., 1995). Man bør bruke robotkirurgi for operasjon i bekkenet for å minske morbiditet. Fjerning av lymfeknuter i bekkenet bør gjøres ved universitetssykehusene.

Halsglandeltoalett

Anatomien på halsen er utfordrende og krever spesiell kunnskap. Det er per dags dato ikke enighet om omfanget av inngrepet i de forskjellige nivåer i forhold til påvist positiv SN og ved makroskopisk sykdom. Disse pasientene bør derfor diskuteres preoperativt i en tverrfaglig melanomgruppe. Inngrepet skal utføres ved avdeling med betydelig erfaring med glandeltoalett ved melanomsykdom og tilknytning til melanom-MDT-gruppe. Det er en vanskelig operasjon med stor fare for komplikasjoner (Balch et al., 2009b). Det er angitt residiv opp til 28 prosent. Antall inngrep per år i Norge er begrenset, og sentralisering kan overveies.

Komplikasjoner

Plagsomme postoperative seromer tappes. Nervesmerter og dysfunksjoner er ofte forbigående.

Kantnekroser, lymfødem og sårinfeksjoner er hyppigere ved lysketoaletter enn ved andre lymfeknutetoaletter, og varierer i ulike serier fra 3–50 prosent.

DVT i leggen og lungeemboli kan forekomme og det anbefales fragmin i etterkant av glandeltoalett. Lymfødem er en alvorlig og varig komplikasjon. Den sees sjelden etter aksilletoalett, men hos cirka 20 prosent etter lysketoalett. Profylaktisk anbefales det at pasientene etter aksilletoalett tar minst de samme hensyn som etter lymfeknutetoalett ved mammacancer, spesielt fordi operasjonen kan være mer omfattende.

Etter lysketoalett anbefales det at pasienten bruker elastisk støttestrømpe om dagen i 3-6 mnd. etter operasjonen. Mange slutter å bruke støttestrømpe etter denne perioden.

Anbefalinger

• Makroskopiske lymfeknutemetastaser behandles nå ofte neoadjuvant før operasjon.
• Makroskopiske lymfeknutemetastaser behandles med lymfeknutetoalett etter utredning for fjernmetastaser. Målsettingen er å få lokal kontroll, deriblant unngå hudgjennombrudd av tumorvev.
• Operativ behandling av lymfeknutemetastaser på hals eller i bekken bør utføres på universitetssykehusene.
• Ved lysketoaletter er tilheling ofte mer langtrukken. Trombose og ødemprofylakse er viktig. Pasientene bør tas opp på melanom-MDT til diskusjon for planlegging av neoadjuvant-, operativ- og etterfølgende adjuvant behandling.

Primærtumor

De fleste cutane melanomer diagnostiseres i et tidlig stadium mens radikal kirurgisk eksisjon er mulig. Strålebehandling av primære melanom i hud er derfor sjelden aktuelt. Unntak er store lentigo maligna melanom i ansiktet. Dette er spesielt aktuelt hos eldre, og der rekonstruktiv kirurgi vil være vanskelig. Dosering 4 Gy x 12 ved lentigo maligna melanom som er mindre enn 4 cm, og 3 Gy x 17, eller eventuelt 2.5 Gy x 20, ved større lesjoner. Behandlingen er vanligvis kurativ.

Strålebehandling kan også være aktuelt postoperativt der det ikke foreligger frie reseksjonsflater og det ikke er aktuelt med ytterligere kirurgi.

Ved inoperabelt lokalavansert cutant melanom kan det være aktuelt å strålebehandle primærtumor, spesielt ved blødning eller sekresjon. Behandlingen er palliativ. Disse pasientene har ofte metastaser og har behov for systemisk behandling i tillegg.

Ved primærtumor i slimhinner i hode-, halsregionen kan det være aktuelt å gi strålebehandling og /eller immunterapi ved inoperable tumores, eller postoperativt for å bedre den lokale kontroll (Benlyazid et al., 2010).

Regionale lymfeknutemetastaser og in-transit metastaser

Det foreligger ikke sikre resultater som viser dokumen­tert effekt på residivfri overlevelse eller total overlevelse ved postoperativ strålebehandling etter lymfeknutetoalett, selv ved perinodal tumorvekst. En har derfor gått bort fra slik behandling, som dessuten kan medføre økt lymfødem og fibrose, og vanskeliggjøre reoperasjon ved residiv. Pasienter som er operert for stadium III sykdom kan dessuten som oftest få adjuvant behandling med PD-1 hemmer eller BRAF-/MEK hemmer.

Strålebehandling bør vurderes ved inoperable regionale metastaser eller inoperabelt residiv etter lymfeknutetoalett der immunterapi, BRAF-/MEK hemmer eller ECT (Elektrokjemoterapi) ikke er aktuelt eller har ønsket effekt. Behandlingen er palliativ. Vanlig fraksjonering er 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5-6.

Ved in- transit metastaser, spesielt på underekstremiteter, kan det være aktuelt å strålebehandle én eller flere cutane/subcutane metastaser,  spesielt dersom kirurgi, systemisk behandling med immunterapi, BRAF-/MEK hemmer, ECT eller regional kjemoterapi (ILP – Isolated Limb Perfusion eller ILI – Isolated Limb Infusion) ikke er aktuelt eller har ønsket effekt.

Strålebehandling kan føre til en systemisk anti-tumor immunrespons som viser seg ved at metastaser utenfor målvolumet som strålebehandles også blir mindre – en såkalt abscopal effekt. Data støtter også en synergistisk effekt ved å kombinere strålebehandling og immunterapi med økte responsrater, så vel innenfor som utenfor strålebehandlet område (Park et al., 2015). Det er viktig å utnytte denne muligheten for eksempel ved in-transit metastaser.

Anbefalinger

• Strålebehandling kan være aktuelt ved større lentigo maligna melanom i ansiktet, lokalavansert melanom, ved melanom i øyet og ved slimhinnemelanom i nese/bihuler/halsregionen (oftest postoperativt).
• Strålebehandling bør vurderes ved inoperable in-transit metastaser og postoperativt der det foreligger usikker radikalitet og reoperasjon, eller der systemisk behandling ikke er aktuelt (B).

Anbefalt dosering: 480 mg iv hver 4. uke i ett år.

Adjuvant behandling stadium IIB og C

Beslutningsforum Nye Metoder godkjente 12.02.24 nivolumab for bruk i adjuvant setting for pasienter med stadium IIB og IIC melanom i Norge. Godkjenningen av adjuvant behandling baserer seg på resultat fra CheckMate-76K studien (Bristol-Myers Squibb, 2019-2027), en dobbelt blindet fase III-studien der 790 pasienter ble inkludert og randomisert 2:1 mellom nivolumab 480 mg i.v. hver 4. uke versus placebo. Pasientene fikk behandling i opptil 1 år, til tilbakefall/uakseptabel toksisitet, eller hvis de trakk seg fra studien. Studien viser 12 måneders residivfri overlevelse (RFS) på 89,0 prosent versus 79,4 prosent (Kirkwood et al., 2023). I tillegg fant man en klinisk meningsfylt fjernmetastase-fri overlevelse (DMFS) med nivolumab versus placebo med en hazard ratio på 0.47.
Pembrolizumab i adjuvant setting for same pasientgruppe ble undersøkt i KEYNOTE-716 studien (Luke et al., 2022). 3-års RFS tall viste 76.2 prosent RFS for pasienter behandlet med pembrolizumab versus 63,4 prosent for dem som fikk placebo. Man fant også her en klinisk meningsfylt DMFS og 41 prosent reduksjon av risikoen for fjernmetastaser eller død (Luke et al., 2023). Per mars 2024 foreligger ennå ingen godkjenning for bruk av pembrolizumab, men om det på et senere tidspunkt skulle foreligge vil behandlingen likestilles med nivolumab og brukes i henhold til gjeldende LIS-anbud.

Tall fra norske pasienter i perioden 2008 til 2018 har vist OS på hhv 65 prosent og 38 prosent for stadium IIB og IIC pasienter sammenliknet med 66 prosent for stadium IIIB og 52 prosent for stadium IIIC pasienter (Winge-Main et al., 2023). Pasientgruppene IIB og -C har høyere gjennomsnittsalder enn stadium III-pasientene, men viser samme trend justert for cancer-spesifikk overlevelse. Den høyere alderen og komorbiditet bør tas i betraktning når man snakker med pasientgruppen om adjuvant behandling eller observasjon.

Adjuvant bruk av nivolumab anbefales (Se anbefalinger).

Anbefalinger

• Nivolumab (Opdivo) anbefales til adjuvant behandling av voksne pasienter og ungdom over 12 år etter fullstendig reseksjon av melanom stadium IIC, og unntaksvis for IIB etter diskusjon i MDT (1,2).
• Dersom godkjenning foreligger etter september 2024 av Pembrolizumab (Keytruda) for adjuvant behandling av voksne pasienter og ungdom over 12 år etter fullstendig reseksjon av melanom stadium IIC, og unntaksvis for IIB etter diskusjon i MDT, anbefales også pembrolizumab (1,2).
• (1) Det anbefales adjuvant behandling med PD-1 hemmer (per september 2024 foreligger kun godkjenning av nivolumab, men det kan også komme godkjenning for pembrolizumab) for voksne pasienter og ungdom over 12 år etter fullstendig reseksjon av melanom stadium IIC, og unntaksvis for IIB etter diskusjon i MDT, Behandlingen før starte senest 3 måneder etter operasjon. Dersom godkjenning for mer enn en PD-1 hemmer foreligger avgjøres valg på bakgrunn av LIS-anbud.
• (2) Til pasienter med stadium IIB anbefales ikke adjuvant behandling. Adjuvant behandling vurderes/diskuteres på MDT møte hvor risiko for recidiv må veies opp mot mulige bivirkninger. Skrøpelighet bør vurderes hos eldre pasienter; geriatrisk vurdering (komorbiditet og alder) eller standardiserte geriatriske vurderingsverktøy, kan ligge til grunn for beslutninger ved alder 75+. Behandling må vurderes og diskuteres i samråd med pasienten hvor risiko for recidiv veies opp mot toleranse for bivirkninger. Men det bør være unntak og ikke regelen å gi adjuvant behandling til denne pasientgruppen.

Neoadjuvant behandling

I studien SWOG S1801 fikk pasienter med klinisk detekterbart og resektabelt stadium IIIB-IV melanom enten 18 doser pembrolizumab hver 3. uke postoperativt (adjuvant) eller 3 kurer pembrolizumab hver 3. uke preoperativt (neoadjuvant) med påfølgende 15 kurer postoperativt (Patel et al., 2023). 313 pasienter ble randomisert og studien viser at event fri overlevelse (EFS) var signifikant bedre for neoadjuvant behandling sammenlignet med adjuvant alene i denne gruppen av pasienter. 2 års data viser EFS påv 72 prosent (95 % confidence interval [CI], 64 to 80) i neoadjuvant gruppen versus 49 prosent (95 % CI, 41 to 59) i adjuvant alene gruppen. Antall pasienter som startet postoperativ pembrolizumab og antallet bivirkninger var likt i begge armene.

Antallet kurer med PD-1 hemmer er likt for adjuvant og neoadjuvant behandling med dette opplegget, og således er kostnadene det samme. På bakgrunn av den store nytten av neoadjuvant strategi, anbefales det at pasienter med klinisk detekterbar og resektabelt stadium IIIB-IV diskuteres på melanom-MDT med tanke på neoadjuvant behandling med PD-1 hemmer. Valg av PD-1 hemmer (pembrolizumab eller nivolumab) gjøres utfra hvilket medikament som anbefales i LIS-anbudet.

I NADINA studien, en randomisert, internasjonal, fase III studie, ble 423 pasienter med resektabel, makroskopisk stadium III sykdom randomisert til enten neoadjuvant behandling med to kurer ipilimumab + nivolumab fulgt av fullstendig kirurgisk reseksjon eller fullstendig kirurgisk reseksjon etterfulgt av ett års nivolumab behandling.

Studien inkluderte pasienter med melanom av type kutan, akral eller ukjent origo. Makroskopisk sykdom ble definert som patologisk bekreftet lymfeknute som var palpabel, postitiv på PET-CT eller målbar ihht RECiST. Pasientene måtte ha minimum en patologisk lymfeknute og maksimum tre in-transit metastaser.

Studiens primære endepunkt er hendelsesfri overlevelse (event-free survival, EFS) og tall på 12 måneders hendelsesfri overlevelse ble presentert på ASCO 2024 med samtidig publikasjon i NEJM (Blank et al., 2024). Studien viste hendelsesfri overlevelse etter 12 måneder på 83.7 prosent (99,9 % confidence interval [CI], 73.8 to 94.8) i neo-adjuvant gruppen versus 57.2 prosent (99,9 % CI, 45.1 to 72.7) i adjuvant gruppen. Tallene var statistisk signifikante og hadde en p-verdi < 0.001. HR var 0.32 hvilket innebærer en 68 prosent reduksjon i risiko for progresjon/tilbakefall/død.

Pasientene som fikk neo-adjuvant behandlig ble vurdert ihht patologisk respons; komplett patologisk respons (0 % viabelt tumorvev), nær-komplett respons (1-10 % viabelt tumorvev), partiell patologisk respons (11-50 % viabelt tumorvev) og patologisk ikke-respons (> 50 % viabelt tumorvev). Pasienter med betydelig patologisk respons (major pathological response, definert som komplett eller nær-komplett patologisk respons) fikk ikke adjuvant behandling etter operasjonen mens de uten betydelig patologisk respopns fikk adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib i 46 uker dersom de var BRAF V600E/K-muterte eller 11 kurer med nivolumab 480 mg dersom de var BRAF villtype. 59 prosent av pasientene i den neo-adjuvante gruppen hadde en betydelig patologisk respons og fikk ingen ytterligere behandling og deres hendelsesfrie overlevelse (EFS) var 95,1 prosent etter 12 måneder. Bivirkninger av grad 3 eller høyere relatert til medikamentell behandling I studien var 29.7 prosent I den neo-adjuvante gruppen og 14.7 prosent i den adjuvante gruppen.

Primært inoperable hudmelanomer og slimhinnemelanomer kan være aktuelle for neo-adjuvant behandling med dobbel immunterapi eller med BRAF+MEK hemmere. Dersom dette vurderes, bør pasienten diskuteres på et Melanom MDT-møte ved nærmeste regionsykehus.

Anbefalinger

• Pasienter med klinisk detekterbar og resektabelt stadium IIIB-IV diskuteres på Melanom MDT med tanke på neoadjuvant behandling med PD-1 hemmer.
• Neoadjuvant behandling ihht NADINA-regimet er per desember 2024 ennå ikke godkjent, men anbefales tatt i bruk ved klinisk detekterbar stadium III-sykdom når en eventuell godkjenning foreligger.
• Primært inoperable hudmelanomer og slimhinnemelanomer kan være aktuelle for neo-adjuvant behandling etter diskusjon på melanom MDT-møte.

Norge er blant de land i verden med høyest forekomst og dødelighet av melanom. Insidensen er stigende (Larsen, 2021). I løpet av de siste årene er det innført systematisk bruk av vakt­postdiagnostikk og det har kommet nye, mer effektive medikamenter i behandling av metasta­tisk sykdom. I tillegg er det en mer aktiv holdning til kirurgi og stereotaktisk strålebehandling ved metastatisk sykdom. Det har også vært utvikling innen billeddiagnostikk, med blant annet forbedring av ultralydteknikker og bruk av PET i kombinasjon med CT eller MR.

Det eksisterer i dag ulike anbefalinger interna­sjonalt om oppfølging og kontroll av melanom. Det finnes ingen studier som dokumen­terer optimal rutineoppfølging av melanom­pasienter når det gjelder kontrollenes innhold, frekvens eller bruk av billeddiagnostikk (Cancer Council Australia et al., 2008; Dansk Melanom Gruppe, 2013; Dummer et al., 2011; Garbe et al., 2007; NCCN, 2013; NICE, 2015; Trotter et al., 2013). De fleste studier er retrospektive og utført på et tidspunkt med færre behandlings­moda­li­teter enn i dag, hovedsakelig bruk av kirurgi ved lokoregionalt residiv eller solitære metas­ta­ser. Noen studier peker på at hyppig bruk av billed­diagnostikk er lite kostnadseffektivt, mens andre peker på muligheten for bedret over­levelse ved å oppdage residiv tidlig mens de ennå er operable.

Effekt av immunterapi og stereotaktisk hjernebestrålig er assosiert med behandlingsstart før pasienten har utviklet omfattende metastaser. Tidlig deteksjon av metastatisk sykdom kan derfor ha betydning for pasientens prognose (Livingstone et al., 2015; Rueth et al., 2015; Rueth et al., 2014; Rutkowski et al., 2014).

Anbefalinger om kontroll og oppfølging av melanom har vært gjenstand for revisjon i flere land de senere år, og både Danmark, Tyskland, Sveits og USA har innført nye anbefalinger om bruk av billeddiagnostikk hos undergrupper av pasienter (Trotter et al., 2013).  Adjuvant behandling blir også nå implementert etter radikaloperert stadium III og IV-sykdom.

Av alle pasienter som får residiv er vel 20 prosent lokale residiv; dvs. satellitt eller in-transit metas­taser, 50 prosent i regionale lymfeknuter og 30 prosent fjernmetastaser (Rueth et al., 2014). Ved lokalisert melanom er tumortykkelse (Breslow) den viktigste prognostiske faktor, dernest ulcerasjon. Eldre data viser at tumortykkelse 0,76–1,5 mm er forbundet med 25 prosent risiko for lokoregionale meta­s­taser, og tykkelse > 1,5 mm mer enn 50 prosent risiko. Tilsvarende er det ved tumortykkelse 0,76–1,5 mm 8 prosent risiko for fjernmetastaser, mens det ved 4 mm tykkelse er mer enn 70 prosent risiko (Balch et al., 1992).

En europeisk multisenterstudie fra 2016 viste 5-års OS  95–100 prosent for stadium I, 65–92.8 prosent stadium II, 41–71 prosent stadium III, og 9–28 prosent stadium IV. 5-års residivfri overlevelse var 56 prosent for stadium II og 28–44 prosent for stadium III. Det bemerkes stor prognostisk variasjon innad i stadiene og differensieringen i oppfølgingen bør gjenspeile dette, for eksempel mellom IIA og IIB/C og mellom IIIA og IIIB/C (Svedman et al., 2016).

Vel 80 prosent av residiv etter gjennomgått melanom kommer i løpet av de første 3 årene, selv om residiv etter mange år også er beskrevet. Fjernmetastaser inntreffer senere (median 24–25 måneder) enn lymfeknutemetastaser (median 16–19 måneder) og satellitt og in-transit metastaser (median 17 måneder) (Personlig meddelse, 2015). En retrospektiv studie viste at for stadium III skjer de fleste residiv i løpet av de første 2–3 årene. Antall lymfeknuter med metastaser er viktigste prog­nostiske faktor hvor IIIA har en langt gunstigere prognose enn både stadium IIC, IIIB og IIIC (Romano et al., 2010).

Der det ikke lenger indikasjon for lymfeknutetoalett hos alle som får påvist metastase i vaktpostlymfeknute. Hos pasienter med positiv vaktpostlymfeknute som ikke opereres med lymfeknutetoalett, vil et mer aktivt kontrollregime understøttet av billeddiagnostikk være aktuelt.

Formålet med kontrollene er å

• diagnostisere lokale og regionale residiv mens de fortsatt er operable.
• diagnostisere nye melanom (2–8 %)
• gi kunnskap om egenundersøkelse og gode solvaner. (Kreftforeningen har for eksempel en folder «Følg med på føflekkene dine» som kan bestilles (kreftforeningen.no) for utdeling til pasienter)
• gi trygghet for pasienten
• oppdage fjernmetastaser på et tidlig stadium hvor de ennå er egnet for behandling

En stor multisenterstudie med over 10 000 pasienter viser at ultralyd har høyest sensitivitet for å påvise lokoregionalt residiv, og PET-CT høyere sensitivitet enn CT på å oppdage fjernmetastaser (Xing et al., 2011). Når ultralyd benyttes i oppfølgingen av høyrisikopasienter, skal undersøkelsen gjøres av lymfeknutestasjon(er) identifisert med lymfescintigrafi.

Når det er utført SNB-diagnostikk på forhånd, undersøkes lymfeknutestasjon(er) basert på lymf­o­scintigrafifunn. Ultralydundersøkelse av arrområdet lokalt, samt området mellom lokalt arr og nærmeste lymfeknutestasjon(er), anbefales for å påvise eventuelle in-transit metastaser.

Der SNB-stasjon er ukjent gjelder følgende anbefaling:

• Ved primært melanom på truncus kan tumor metastasere til lymfeknutestasjon på motsatt side av kroppen. Ved melanom lokalisert superiort på rygg eller thorax, bør begge axiller og collum undersøkes. Er primærtumor lokalisert til bekken eller nedre del av abdomen, bør begge lysker undersøkes. Ved melanom lokalisert sentralt på truncus hvor det er usikkerhet om hvor lymfedrenasjen går, anbefales UL av både lysker og axiller bilateralt.
• Ved primærtumor i hode/halsområdet anbefales undersøkelse av begge sider collum.
• Ved lokalisasjon av tumor på ekstremitet undersøkes enten lyske eller axille samme side.

Ved ultralydvurdering av eventuelle metastatiske lymfeknuter, benyttes følgende kriterier, basert på erfaring med lymfeknutediagnostikk ved melanom (Oslo Universitets­sykehus, Radiumhospitalet):

• Perifer perfusjon
• Tap av sentralt ekko (fettsinus), inkludert dislokasjon av denne mot periferien
• Ballongformet lymfeknute
• Oppsvulmet/voluminøs del av lymfeknute
• Område med lavere ekko enn i lymfeknutecortex for øvrig
• Annen uventet lymfeknutemorfologi

De tre førstnevnte kriteriene inngår i «Berlin-kriteriene» som er godt validerte (Voit et al., 2010). Vurdering av eventuelle in-transit metastaser er enklere siden dette er tumordeposisjoner langs lymfebaner i områder man ikke forventer å finne lesjoner/knuter, typisk i det subcutane rom. Ved ultralyd fremstår disse som svært hypoekkoiske.

Anamnese: vekttap, endringer i helbredet siden sist, andre nye symptomer.

Klinisk undersøkelse: inspeksjon og palpasjon av operasjonsarr og området fra arr til nærmeste lymfeknutestatsjon(er) for å se etter satellitt og in-transit metastaser. Palpasjon av alle lymfeknutestasjoner, inspeksjon av hudoverflaten.

Billeddiagnostikk: Se tabeller i kapittel Anbefalinger om kontrollenes hyppighet og bruk av billeddiagnostikk.

Blodprøver: Ikke rutinemessig. LD er en prognostisk faktor ved fjernmetastatisk sykdom og del av stagingen.

Andre grupper som har høyere risiko for residiv, som for eksempel immunsupprimerte, pasienter med systemsykdom og gravide, kan trenge tettere og mer langvarig oppfølging, men dette må vurderes individuelt.

Radiologisk utredning /oppfølging forutsetter at pasienten er vurdert til å tåle kirurgi eller systembehandling ved påvist spredning.

Tabell laget av handlingsprogramgruppen.

* Suspekte lymfeknuter bør undersøkes cytologisk før henvisning til PET-CT. Ved høy mistanke om spredning, tas de opp på melanom MDT.

 ** Stadium III fordeles ihht ulike kombinasjoner av T- og N-kategorier av AJCC kriteriene.

• IIIA: T1a-T2a +  N1a/N2a, M0.
• IIIB: T2b-T3a +  N1a/ N2a + M0, eller T0-T3a +  N1b/N1c +M0, eller T1a-T3a + N2b + M0.
• IIIC: T3b-T4b + N1a/N1b/N1c/N2a + M0, eller N0 + N2b + N0, eller N2c + M0 + alle T-kategorier, eller T0-T4a + N3a-N3c + M0
• IIID: T4b + N3a-N3c + M0

Ser man på RFS-kurvene i de adjuvante studiene; COMBI-AD, CheckMate 238 og EORTC 1325, ser man at de fleste pasientene får tilbakefall det første året, etter 3 til 6 måneder. Pasienter med som får adjuvant behandling bør derfor få første PETY-CT/CT scanning etter 6 måneder for å fange opp eventuelt recidiv. Kontroller med PET-CT/CT anbefales derfor etter 6, 18 og 30 måneder (i stedet for etter 12, 24 og 36 måneder).

Pasienter med stadium IV sykdom som har vært recidivfrie i 3 år etter behandling med PD-1 hemmer eller kombinasjonen PD-1 hemmer og CTLA.4 antistoff har vist melanom-spesifikk overlevelse (MSS) på hhv. 97 prosent og 96 prosent (Wolchok et al., 2025). Man ser videre kun 1 prosent dødelighet etter 5 års MSS. Kontroller for stadium IV pasienter kan derfor avsluttes etter 5 år hos pasienter som har komplett respons på behandling etter 3 år som er recidivfrie fortsatt etter 5 år.

Det er svært viktig at man stager etter AJCC 8th edition der IIIA defineres slik: T-stadium maks 2 a (1–2 mm uten ulcerasjon) og maks N2a (2–3 lymfeknuter med mikrometastaser).

Tabell 10.2 AJCC - Eighth Edition (Amin et al., 2017). Melanoma - stage III Subgroups – Tabell kommer

Avslutning stadium 1A (pT1a og pT1b med negativ vaktpost)

Her må man ta hensyn til om det foreligger individuell økt risiko for nye melanom eller residiv. For alle som avslutter kontroller, forutsettes god informasjon om egenundersøkelse og solvett.

Individuell risiko i forhold til nye melanom (kjent mutasjon, unge pasienter (<20), multiple inhomogene føflekker, hudtype 1, familiær forekomst uten påvist mutasjon, andre faktorer) kan være grunn til å følge opp pasienten, for eksempel årlig.

Det er også viktig å lese hele histologibeskrivelsen, da det kan foreligge histologiske funn som kan indikere mer aggressiv tumor uavhengig av Breslow. Der man har f.eks nodulær histologisk type (Dessinioti et al., 2019; Lattanzi et al., 2019), >= 2 mitoser, vaskulær infiltrasjon, ulcerasjon, nevrotropisme, akral lokalisering (Bello et al., 2013; Bradford et al., 2009; Chopra et al., 2020) eller desmoplastisk vekstmønster, bør man melde disse tilfellene opp til MDT. Dette gjelder også immunsupprimerte pasienter.

Pasientene må vurderes individuelt når det gjelder kontrollopplegg.

Den første kontrollen etter melanom stadium I og II, samt ved ukjent primær tumor, bør foregå hos hudlege. Her skisseres videre kontrollopplegg ut fra gjeldende retningslinjer, og det gis en samlet vurdering. Den videre oppfølgingen kan ofte skje hos fastlege, men pasienter som vurderes å være i høyrisikogrupper for residiv (stadium IIB-IIC), eller med økt risiko for nye melanom, bør helt eller delvis følges opp av hudlege som også koordinerer billediagnostikken.

For stadium III bør hovedansvaret for oppfølgingen tilfalle spesialist tilknyttet de sykehusene som utfører SNB-diagnostikk og lymfeknutedisseksjon. Hvilken spesialist som har hovedansvar kan tilpasses lokale forhold avhengig av tradisjon og ressurser. Det kan være plastikkirurg, endokrinkirurg/generell kirurg, hudlege eller onkolog. Kontrollene kan fordeles mellom ulike spesialister der det er hensiktsmessig, men en spesialist må stå som hovedansvarlig og sørge for at billedundersøkelser blir gjennomført.

I 2017 ga Helsedirektoratet ut rapporten Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd. Målgruppen for rapporten er klinikere og annet helsepersonell som er i kontakt med kreft­pasienter, og pasienter som har vært gjennom kreftbehandling. Rapporten har kapitler om sekundær kreft, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, hormonforstyrrelser etter kreftbehandling, seksualitet etter kreftbehandling, kognitive problemer, fatigue, langtids­bivirkninger etter behandling av hjernesvulst, psykososiale forhold, tann- og munnhule­proble­mer og spesielle forhold etter kreftbehandling hos barn. En oppdatert og utvidet utgave ble publisert april 2020, der også temaene muskel- og skjelettskader, perifere neuropatier, seneffekter etter kreft i bekkenregion, fertilitet og lymfødem er inkludert.

Det er særlig viktig at fastleger, som skal følge opp pasienter som er skrevet ut fra spesialist­helsetjenesten, er oppmerksomme på risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, og at disse kan debutere lenge etter avsluttet behandling.

I dette kapitlet omtales blant annet bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig, og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Generelt om systemisk behandling av inoperabelt stadium III og stadium IV

Generelt bør pasienter med inoperabelt stadium III eller stadium IV vurderes for henvisning til inklusjon i utprøvende studier (se nedenfor). Pasienter som er villig til å delta i kliniske studier skal, ved behov for senere behandling, vurderes til den behandlingslinje de ville tilhøre dersom de ikke deltok i kliniske studier, dersom det ellers er faglig begrunnet. Dette er for å sikre at studiepasienter ikke skal miste muligheten til standard godkjent medisinsk behandling ved deltagelse i kliniske studier.

Pasienter som ikke ønsker eller ikke er inkluderbare i kliniske studier, vil få tilbud om systemisk behandling. Generelt forutsetter dette god allmenntilstand, ECOG 0–2, og ingen alvorlig komorbidet.

Pasienter hvor det billedmessig eller klinisk er mistanke om fjernmetastaser, skal i hovedsak biopseres for å verifisere diagnosen. 40–50 prosent av pasienter med metastatisk melanom har BRAF-mutasjon.

Påvisning av BRAF-mutasjon vil ha betydning for valg av regime. Det bør i utgangspunktet gjøres BRAF-testing fra fjernmetastase, alternativt lymfeknutemetastase. Dersom det ikke foreligger annet materiale kan BRAF-analyse også gjøres på primærtumor, men bør i hovedsak utføres på metastatisk materiale. Det kan også være nyttig med oversikt over andre vanlige mutasjoner, således er det ønskelig med et genpanel som innbefatter NRAS og c-Kit i tillegg til BRAF. Det anbefales også å rekvirere PD-L1 test på nyeste biopsi fra metastatisk sykdom dersom nivolumab/ipilimumab-kombinasjonen er aktuell (se nedenfor).

Prognosen for pasienter med inoperabelt stadium III eller stadium IV pasienter har endret seg dramatisk i løpet v de siste 10 årene. Melanom har vært ansett som en ikke-kurerbar sykdom og lenge var gjennomsnittlig forventet overlevelse 6-9 måneder for denne pasientgruppen. I 2024 fikk vi publisert 10-års data for CheckMate-067 studien som så på ipilimumab i kombinasjon med nivolumab sammenliknet med hvert av medikamentene alene (Wolchok et al., 2025). For pasienter som holdt seg recidivfrie i løpet av de tre første årene så man en melanom-spesifikk overlevelse for kombinasjonsbehandlingen og nivolumab monoterapi på hhv 96 prosent og 97 prosent.
Dette gjør at vi i dag anser sykdommen som potensielt kurerbar.

Behandlingssekvens

De store kliniske studiene på metastatisk melanom som omtales under, er alle med tidligere ubehandlede pasienter. Det er ikke randomiserte prospektive studier som dokumenterer effekt av immunterapi eller BRAF/MEK hemming hos tidligere behandlede pasienter (2- linje). En cohort-studie viser at begge modaliterer har effekt i 1 og 2 linje (Czarnecka et al., 2019). DREAMseq studien er publisert i abstrakt form og tyder på at BRAF+ pasienter som starter med dobbel immunterapi gjør det bedre enn pasienter som starter med BRAF/MEK hemmere (Atkins et al., 2023). SECOMBIT studien viser det samme (Ascierto et al., 2024).

BRAF/MEK-hemmere

Mellom 40–50 prosent av pasienter med metastatisk melanom har påvist BRAF-mutasjon. Ca. 75 prosent av disse har V600E-mutasjon og 15–20 prosent V600K. Andre mutasjoner er sjeldnere (Menzies et al., 2012).

BRAF-positive pasienter med utbredt sykdom kan være aktuelle for behandling med BRAF og MEK hemmere. BRAF hemmere som monoterapi er studert, men brukes kun unntaksvis på grunn av redusert effekt og mer bivirkninger sammenlignet BRAF+MEK hemmere i kombinasjon. MEK er en signalveiskinase nedstrøms for BRAF, og hemming av MEK kan forsterke og forlenge effekten av BRAF-hemming.

Bakgrunn: I Combi-D og Combi-V studiene randomiserte man mellom dabrafenib+placebo/vemurafenib mot dabrafenib+trametinib (Robert et al., 2019). Studiene viste en total overlevelse ved 5 år på 34 prosent for D/T. Dabrafenib brukes 150 mg x 2 po, og trametinib 2 mg x1. I Colombus-studien gav man kombinasjonen av Encorafenib (BRAF-hemmer) og Binimetinib (MEK-hemmer) mot Encorafenib alene eller BRAF hemmeren Vemurafenib (Dummer et al., 2018). Siste publiserte tall viser etter 7 års oppfølging: OS på hhv 27,4 prosent, i kombinasjons armen mot 18,2 prosent i vemurafenib armen. Median melanom spesifikk overlevelse var 36.8 måneder (95 % CI 27.7-51.5), mot 19,3 måneder (95 % CI 18.8-25.9)

Bivirkninger ved BRAF/Mek kombinasjoner: Det er noe ulik bivirkningsprofil mellom de forskjellige BRAF/MEK kombinasjonene. Feber, frysninger, utslett, fototoxisitet, kvalme, diaré, fatigue, atralgi, hånd-fot syndrom og alopeci er rapportert i varierende grad. Alvorlige bivikninger som serøs retinopati og fall i EF%, kan forekomme. Ved symptomer fra øye anbefales henvisning til spesialist i øyesykdommer. Det anbefales kontroll av hjertefunksjon (Ekko/MUGA) ved oppstart, samt hver 3. mnd det første året, deretter ved behov.

Immunterapi: anti-CTLA, og anti-PD-1

Strålebehandling kan gi god palliasjon og lokal kontroll av inoperable metastaser, og ved progresjon av metastaser, til tross for systemisk behandling, spesielt hvis metastasene ikke er for store. I flere prospektive kliniske studier er det dokumentert objektiv remisjon av minst 50 prosent av bestrålte metastaser (Fenig et al., 1999; Peters et al., 1992).

Vanlig fraksjonering er 3 Gy x 10–13, 4 Gy x 5 og 8–10 Gy x 1. Lokalisasjon, feltstørrelse, sykdomsutbredelse, allmenntilstand og andre behandlingsmuligheter er avgjørende for hvilken fraksjonering som velges.

Se også oppdatert anbefaling for inntegning av risikoorganer i CNS (dsa.no)

Ved metastaser fra melanom bør stråleterapi vurderes i følgende situasjoner:

Hudmetastaser som er symptomgivende og ikke kan fjernes kirurgisk, ikke har effekt av systemisk behandling eller kan behandles med elektrokjemoterapi (ECT).

Skjelettmetastaser som forårsaker smerter eller frakturfare, eller truer viktige strukturer (som for eksempel medulla spinalis eller nerverøtter).  Kirurgisk behandling som laminectomi og stabilisering av columna bør vurderes i tillegg.  Stereotaktisk strålebehandling kan gis med godt resultat ved én eller få metastaser i columna dersom disse ikke er lokalisert helt inntil spinal­kanalen. Vanligvis gis da en fraksjon a 16 Gy. Slik behandling øker sannsynligheten for tumor­kontroll og en rask klinisk respons. Rebestråling er mulig på grunn av redusert dosebidrag blant annet til medulla spinalis (Waldeland et al., 2012).

Ved få metastaser der kirurgi ikke er aktuelt, bør stereotaktisk strålebehandling vurderes (Sperduto et al., 2010). Vanligvis gis en fraksjon a 18–25 Gy avhengig av tumors diameter. Ved spesielle lokalisasjoner, eller bestråling av flere metastaser samtidig, gis behandlingen ofte fraksjonert. Det sees respons hos 85–90 prosent av pasientene (Noël et al., 2002). Postoperativ stereotaktisk strålebehand­ling bør vurderes ved mistanke om resttumor i operasjonskaviteten etter kirurgi. Rebestråling er ofte mulig.

Stereotaktisk strålebehandling kan gis mot metastaser i hjerne og lunger, men gis også mot metastaser i begrensede områder i andre organer som lever, milt, binyrer og columna, og med meget gode resultat. Ved perifert beliggende lungemetastaser gis ofte 3 fraksjoner á 18 Gy. Ved metastaser nær thoraxveggen gis gjerne 11 Gy x 5. Ved metastaser beliggende nær hilus/mediastinum er vanlig fraksjonering 7.5 Gy x 8. Ved metastaser i for eksempel lever, milt og binyrer er vanlig fraksjonering 10–15 Gy x 3, avhengig av størrelse og beliggenhet.

Rundt 50 prosent av pasientene med metastaserende melanom utvikler hjernemetastaser. Ofte har pasientene multiple hjernemetastaser. Hos pasienter med asymptomatiske metastaser og som ikke er avhengige av steroider, bør systemisk behandling i form av ipilimumab + nivolumab eller tafinlar og mekinist vurderes først, Behandling med ipilimumab + nivolumab har vist ORR (overall response rate) på 51–54 prosent (Long et al., 2019; Tawbi et al., 2019).  Hos BRAF muterte pasienter har man også sett meget god intrakraniell responsrate, ORR 58 prosent men med kortere varighet enn ved dobbelt immunterapi (Tawbi et al., 2019). Dersom pasientene har asymptomatiske hjernemetastaser anbefales oppstart systembehandling, deretter MR caput kontroll etter ca. 6 uker for å se om det er intrakraniell respons. Ved manglede effekt intrakranielt bør stereotaktisk strålebehandling vurderes.

Sterotaktisk strålebehandling mot hjernemetastaser kan gis mot 1-4 metastaser om gangen og maksimale diameter er 4 cm. Behandling og fraksjonering avhenger av størrelse og antall av metastasene og gis vanligvis enten som en engangsfraksjon 20–24 Gy eller over tre fraksjoner a 7-9 Gy.

Å gi adjuvant strålebehandling mot hele hjernen etter lokal behandling bedrer ikke den intrakranielle kontroll (Hong et al., 2019).

Det pågår studier for om mulig å kunne avgjøre hvilke pasienter som vil ha effekt av stereotaktisk strålebehandling, og hvordan skille progresjon fra strålenekrose etter slik behandling.

Anbefalinger

• Strålebehandling bør vurderes ved symptomgivende metastaser i hud der kirurgisk behandling eller elektrokjemoterapi ikke er aktuelt, eller eventuell systemisk behandling ikke har effekt.
• Strålebehandling – eventuelt kombinert med kirurgisk behandling – er aktuelt ved skjelettmetastaser som forårsaker smerter eller frakturfare, og ved metastaser som komprimerer eller truer viktige strukturer som medulla spinalis.
• Ved få hjernemetastaser kan stereotaktisk strålebehandling vurderes. Ved asymptomatiske metastaser som ikke krever steroibehandling, bør systemisk behandling vurderes før stereotaktisk strålebehandling.
  • Stereotaktisk strålebehandling kan også være aktuelt ved metastaser i begrensede områder i andre organer som lunger, lever, milt, binyrer og columna.

Pasienter med metastatisk sykdom (stadium lV) har dårlig prognose. De siste 10 års forskning har medført gjennombrudd i den systemiske behandlingen. Til tross for dette vil det være en del pasienter som vil ha nytte av kirurgisk behandling. Selekterte pasienter med singel eller oligo metastaser kan ha nytte av kirurgi som førstevalg, spesielt ved tilbakefall i hud/underhud. Dette er ikke evaluert i prospektiv randomi­sert studie, men median overlevelse på 21 måneder er rapportert tidligere (Meyer et al., 2000; Miller, 1993; Overett et al., 1985; Patchell et al., 1990). Når kirurgi vurderes, forutsettes det at pasientene er nøye utredet billeddiagnostisk med tanke på flere foci (ultralyd, CT, MR, ev. PET) (Jimenez-Requena et al., 2010; Xing et al., 2011). Pasienter som er aktuelle for metastasekirurgi bør diskuteres på MDT-møte og eventuelt tilbys adjuvant behandling (Ascierto et al., 2020).

Anbefaling:

• Ved metastatisk sykdom bør pasienten diskuteres på melanom-MDT. Kirurgi kan gjøres først og fremst hos pasienter med ett fokus. Det forutsettes tilfredsstillende billedutredning på forhånd. Adjuvant behandling kan være aktuelt.

Opp mot 40 prosent av pasienter med generalisert sykdom utvikler hjernemetastaser i løpet av sykdomsforløpet, men autopsistudier har vist forekomst opp til 74 prosent (Sampson et al., 1998). Behandling av hjernemetastaser må vurderes utfra metastaseutbredelse i hjernen, pasientens allmentilstand og utbredelse av ekstrakraniell sykdom. Ved solitære metastaser har kirurgi tradisjonelt vært førstevalg, men i senere år har stereotaktisk stråling fått et større innpass.  Medikamentell behandling har tradisjonelt vært lite benyttet ved hjernemetastaser da studier har vist marginal effekt. Temozolomid har tidligere vært benyttet da medikamentet krysser blod-hjernebarrieren. I en fase 2-studie med asymptomatiske hjernemetastaser hvor 80 prosent fikk temozolomide som førstevalg, fikk kun 7 prosent intrakraniell respons med median PFS 1,2 måneder (Agarwala et al., 2004).

Se kapittel 11.2 om strålebehandling.

For medikamentell behandling av hjernemetastaser, se Anbefalinger om kontrollens hyppighet og bruk av billeddiagnostikk. 

Kirurgisk behandling og stereotaktisk strålebehandling gir likeverdige resultater ved solitære hjernemetastaser som har egnet lokalisasjon for operasjon.

Kirurgi bør vurderes spesielt hvis det foreligger 1, ev. 2 hjernemetastaser, og det er behov for

1. en histologisk diagnose, og det ikke finnes andre metastaser som er lettere tilgjengelig for biopsi
2. rask reduksjon av masseeffekten

Kirurgi kan i noen tilfelle også være aktuelt ved multiple metastaser der en stor lesjon medfører masseeffekt. En forutsetning for kirurgi er at lesjonen er lett tilgjengelig og at eventuell ekstrakraniell sykdom er under kontroll.

Postoperativ stereotaktisk strålebehandling mot operasjonskaviteten bør vurderes.

Immunterapi ved asymptomatiske hjernemetastaser

Det foreligger i hovedsak fase 2-studier som undersøker effekten av immunterapi på hjernemetastaser fra melanom. I en studie med 51 pasienter behandlet med ipilimumab monoterapi, oppnådde 16 prosent respons intracranielt (Margolin et al., 2012). Pembrolizumab ble utprøvd til 23 pasienter hvor 12 hadde fått lokal behandling for sine asymptomatiske hjernemetastaser først. Totalt 22 prosent av pasientene oppnådde intrakraniell respons, 18 prosent hadde ekstrakraniell respons, og 2 års OS var 48 prosent (Goldberg et al., 2016).

Kombinasjonsbehandling med CTLA4 og PD-1 hemmere har i flere studier vist god respons. I ABC-studien ble 60 pasienter randomisert til én av 3 armer; enten ipilimumab + nivolumab, nivulomab monoterapi eller nivolumab etter progresjon på lokalbehandling. I kombinasjonsarmen var responsraten 46 prosent , mot 20 prosent ved monoterapi, og 15 prosent hos pasienter med progresjon på lokalbehandling. 2 års overlevelse var henholdsvis 63, 51 og 19 prosent. PFS var uavhengig av PD-L1 uttrykk og toxiciteten, lik de studier hvor man kun behandlet for ekstrakraniell sykdom (Long et al., 2018). CheckMate 204 er en ikke-randomisert fase 2-studie med 94 pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser (Tawbi et al., 2018). Pasientene fikk ipilimumab + nivolumab etterfulgt av nivolumab monoterapi. Intrakraniell responsrate var 57 prosent, inkludert 26 prosent med komplett respons (CR), partiell respons 30 prosent , og 2 prosent hadde stabil sykdom i minst 6 måneder. Grade 3 or 4 adverse events ble rapportert hos 55 prosent inkludert CNS hendelser hos 7 prosent.

BRAF + MEK hemmere ved asymtomatiske hjernemetastaser

COMBI-MB studien undersøkte effekten av dabrafenib + trametinib hos 92 pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser. Studien var delt i 3 kohorter; én asymptomatisk, én tidligere lokalbehandlet og én med mutasjon forskjellig fra V600E/K (Tawbi et al., 2018). Intrakraniell responsrate var 58 prosent uavhengig av tidligere lokalbehandling. Median responsvarighet var kortere enn ekstrakraniell responsvarighet; 6,5 versus 10,2 måneder, og median PFS var 5,2 måneder. Studien tillot opp mot 4 mg dexametason daglig, mot maks predisolon 10mg i ABC-studien.

Antiepileptika var utelatt i den asymptomatiske gruppen. Antiepileptika kan interagere med BRAF/MEK hemmere og anbefales i ESMO-guidelines kun i kombinasjon med immunterapi (Davies et al., 2017).

Monoterapi med dabrafenib ble undersøkt hos 172 pasienter i BREAK-MB studien. Responsraten var 39 prosent uavhengig av tidligere lokalbehandling, og median PFS var 3,5 måneder (Long et al., 2012).

Anbefalinger om medikamentell behandling ved asymptomatiske hjernemetastaser

BRAF villtype (wt)

1. Ipilimumab(3mg/kg) og Nivolumab (1mg/kg) hver 3. uke etterfulgt av Nivolumab monoterapi(480mg) hver 4. uke som 1.linje behandling.
2. Nivolumab(480mg) hver 4.uke kan vurderes til pasienter uegnet for kombinasjonsterapi.

BRAF mutasjon påvist

1. Ipilimumab (3mg/kg) og Nivolumab (1mg/kg) hver 3. uke etterfulgt av Nivolumab monoterapi(480mg) hver 4. uke som 1. linje behandling.
2. Dabrafenib og Tafinlar som 2. linje behandling.

Antiepileptika kan ikke gis samtidig med BRAF/MEK hemmere grunnet risiko for interaksjon, men kan gis sammen med immunterapi.

Stereotaktisk strålebehandling (SRS)*

Ved én eller få hjernemetastaser (1- 4) med diameter < 4 cm der kirurgi ikke er aktuelt, bør stereotaktisk strålebehandling vurderes (Sperduto et al., 2010). Vanligvis gis en fraksjon á 18 - 25 Gy avhengig av tumors diameter. Det ønskes 100 prosent dose til kanten av PTV (Planning Target Volume) og 130 – 150 prosent dose til GTV (Gross Tumor Volume/identifisert tumor), det vil si en heterogen dosering mot tumor. Ved spesielle lokalisasjoner, for eksempel i forhold til risikoorganer eller bestråling av flere metastaser samtidig, gis behandlingen gjerne fraksjonert, ofte 7 - 9 Gy x 3.

Det sees respons hos 85–90 prosent av pasientene. Etter 6 måneder er 86 prosent av bestrålte lesjoner funnet progresjonsfrie og 76 prosent etter 1 år (Noël et al., 2002). Rebestråling er ofte mulig.

Postoperativ SRS bør vurderes avhengig av operasjonskavitetens størrelse, pasientens prognose, mistanke om resttumor og om det finnes systemiske behandlingsmuligheter. Risiko for recidiv i operasjonskaviteten uten postoperativ SRS er 70 prosent og median tid til recidiv er 27 uker (Sloan et al., 2009). Postoperativ SRS reduserer recidivraten i operasjonskaviteten til 20 prosent (Soffietti et al., 2017). Alternativt kan pasienter som får systemisk behandling følges med MR caput hver 3. måned.

Flere retrospektive studier har vist gode resultat med SRS også ved flere enn 4 metastaser (Hunter et al., 2012; Yamamoto et al., 2014). SRS kan derfor vurderes til utvalgte pasienter med 5 eller flere metastaser og lang forventet levetid. Teknisk sett kan SRS gis til 5 eller flere metastaser samtidig, blant annet ved Radiumhospitalet. Behandlingen gis imidlertid vanligvis i serier med for eksempel 4 metastaser i hver serie, da dette vil være mer skånsomt og mindre tidkrevende for pasienten.

Det pågår studier for om mulig å kunne avgjøre hvilke pasienter med hjernemetastaser som vil ha effekt av SRS, og hvordan man kan skille progresjon fra strålenekrose etter slik behandling (Digernes et al., 2018).

Å gi adjuvant strålebehandling mot hele hjernen etter lokal behandling (kirurgi og/eller SRS) bedrer ikke den intrakranielle kontroll (Hong et al., 2019).

* Stereotaktisk strålebehandling og gammakniv er likestilt.

Strålebehandling mot hele hjernen

Total hjernebestråling anses ikke som standard behandling i dag.

Ved multiple hjernemetastaser der det ikke er aktuelt å gi SRS, immunterapi eller BRAF-/MEK hemmer kan strålebehandling mot hele hjernen vurderes. Fra norske data har vi sett at pasienter da bør ha mer enn 3 mnd forventet levetid og være ECOG 0-1 om total hjernebestråling skal være av nytte. Hvis pasientens eventuelle ekstrakranielle metastaser er under kontroll, vil man ofte gi 10 fraksjoner á 3 Gy. Ved utbredt sykdom vil 5 fraksjoner á 4 Gy være et alternativ.

Hjernemetastaser fra melanom er sjelden lokalisert i Hippocampusregionen ) (Hong et al., 2014). Hippocampus sparende teknikk kan således bli aktuelt hos noen pasienter under strålebehandling mot hele hjernen. Dette for å minske risikoen for kognitiv påvirkning hos pasienter med lang forventet levetid (Gondi et al., 2014).

Prognosen er bedre ved kirurgi og/eller SRS og med nyere systemisk behandling enn ved strålebehandling mot hele hjernen alene  (Long et al., 2018).

Strålebehandling kombinert med systemisk behandling

Strålebehandling mot hjernen kan gis uavhengig av tidspunkt for eventuell immunterapi eller kjemoterapi, for eksempel mellom to kurer. Enkelte serier med SRS under pågående behandling med BRAF-/MEK hemmere har ikke vist økte bivirkninger (Patel et al., 2016). Ved sykehus i Australia gis BRAF-/MEK hemmer samtidig med SRS, og også under strålebehandling mot hele hjernen. Det er der sett betydelig progresjon av ekstrakraniell sykdom under pause fra BRAF-/MEK hemmer behandling (Hong, 2022). Ved behandling med BRAF-hemmer alene er det sett økt hudtoksisitet.

Strålebehandling kan gi en synergistisk effekt sammen med immunterapi, i tillegg til at den kan ha en abscopal effekt (Park et al., 2015).

Anbefalinger

• Ved få hjernemetastaser bør stereotaktisk strålebehandling vurderes dersom kirurgisk behandling ikke er aktuelt. Ved multiple metastaser kan strålebehandling mot hele hjernen være aktuelt. Ved asymptomatiske metastaser som ikke krever steroibehandling bør immunterapi med Ipilimumab og Nivolumab vurderes.
• Behandling med BRAF-/MEK hemmer kan ha god effekt på hjernemetastaser og muliggjøre eventuell stereotaktisk strålebehandling senere.
• Strålebehandling og immunterapi kan ha en synergistisk effekt.

Pasienter med metastatisk melanom bør få muligheten til å delta i kliniske studier av nye behandlinger. Universitetssykehusene har til enhver tid flere kliniske studier av nye behandlingsprinsipper ved melanom. Det dreier seg om ny målrettet behandling, vaksine-behandlinger og annen immunterapi.

Opplysninger om pågående studier ved melanom og inklusjonskriterier finnes på nettet:

• Kliniske studier (helsenorge.no)
• Kliniske studier (oslo-universitetssykehus.no)

Det vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen.

Bivirkningshåndtering immunterapi

Det er foreløpig ikke laget egne norske anbefalinger for behandling av immunterapi relaterte bivirkninger. Inntil dette er gjort anbefales det å benytte anbefalinger fra internasjonale organisasjoner som ESMO, ASCO (Brahmer et al., 2018) eller Dansk melanomgruppe.

 

 

Melanom utgående fra slimhinner er sjeldne, de utgjør rundt 1–4 prosent av alle melanomer (Mihajlovic et al., 2012). De hyppigste lokalisasjonene er hode/hals-regionen, anorektalt og vulvovagianalt, men de kan i mer sjeldnere tilfeller også oppstå andre steder som i tynntarm, øsofagus eller galleblære.

Gjennomsnittlig alder er rundt 60-70 år (Chang et al., 1998), og opp mot 23 prosent av pasientene kan ha metastaser på diagnosetidspunktet (Lian et al., 2017). Diagnosen er sjelden. 38 personer ble diagnostisert med slimhinnemelanom i Norge i 2020 (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2021).

Etiologi er ukjent. Det er ikke funnet noen predisponerende faktorer til slimhinnemelanom, og det er heller ingen assosiasjon med UV-bestråling.

Det finnes intet internasjonalt etablert klassifikasjonssystem for melanom utgående fra slimhinner, dog brukes ofte følgende klassifikasjon:

• Stadium I – Lokalisert sykdom
• Stadium II – Regionale lymfeknute metastaser
• Stadium III – Fjernmetastaser (The Oral Cancer Foundation, 2010)

Kirurgisk behandling av primært slimhinnemelanom anses som førstevalg hos pasienter der tumor kan fjernes komplett. Man må være bevisst på at kirurgien kan være omfattende og til dels mutilerende, og gruppen har generelt sett en relativt dårlig 5-års overlevelse på 14–25 prosent (Furney et al., 2013; Lian et al., 2017).

Stadig mer publisert data på systembehandling med immunterapi foreligger. CheckMate-067-studien viste median 5-års overlevelse på 36 prosent med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab (Shoushtari et al., 2016). Sammenslåtte data (pooled analysis) har vist responsrater rundt 23,3 prosent for PD-1 hemmer monoterapi og 37,1 prosent ved kombinasjonsbehandling PD-1 hemmer og CTLA4 antistoff (D'Angelo et al., 2017).

BRAF-mutasjoner forekommer betydelig sjeldnere ved melanomer utgått fra slimhinnene enn hos hudmelanomer, og finnes kun i 3–15 prosent av tilfellene. NRAS-mutasjoner forekommer i opp mot 10–15 prosent , og KIT alterasjoner kan finnes hos 7–17 prosent (Zebary et al., 2013).  Mutasjonsanalyse bør derfor gjøres hos denne pasientgruppen, gjerne i form av Next Generation Sequencing (NGS) (Johnson et al., 2017; Lyu et al., 2016)

Melanom utgått fra slimhinne er en sjelden diagnose og ansvar for behandling av disse pasientene bør ligge hos regionssykehusene. Da pasientene har 5-års overlevelse under 25 prosent, og dermed ofte dør av metastatisk sykdom, bør melanom-onkolog ha overordnet ansvar for behandlingen. Behandlingen diskuteres på et melanom-MDT-møte eller MDT-møte med melanom-onkolog til stede ved et regionssykehus før kirurgisk og/eller onkologisk behandling.

Melanom utgjør 1–2 prosent av alle maligne lidelser i hode-/halsregionen. Rundt 60 prosent oppstår i nesekavitet, hvor melanom utgjør cirka 15 prosent av alle maligne tumores (Lawaetz et al., 2016).  Sykdommen er dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner, med median alder rundt 60 år. Insidensen har vært uendret siste 25 år. Etiologien er ukjent. Sykdommen er ikke relatert til alkohol og tobakk, som er de vanligste karsinogene agens i hode/hals-regionen.

Klinikk

Pasienter med sinonasalt melanom er gjerne eldre enn 50 år, mens de med orale er yngre. Sympto­mer ved sinonasalt melanom er epistaxis, nasal stenose, diplopi og proptosis. Orale melanomer kan debu­tere som pigmenterte lesjoner, sår eller ved protese-mistilpasning. En del oppdages tilfeldig ved undersøkelse av munn og tenner. Lokal utbredelse kan være omfattende, med ben­destruk­sjon og vekst inn i bihuler, hvor lokale residiver er vanlig. 10–25 prosent har lymfeknute­metastaser ved diagnosetidspunkt. Lymfeknutemetastaser er hyppigere ved orale melanomer enn ved sinonasale. Opp til 25 prosent vil utvikle lymfeknutemetastaser i sykdomsforløpet. 5–10 prosent har fjernmetastaser ved diagnosetidspunkt, halvparten vil kunne ha fjernmetastaser innen det første året (Bakkal et al., 2015). Spredning til lever, lunge, hjerne og underhud er vanlig. Det er oftest fjernmetastasene som tar livet av pasienten (Patel et al., 2002).

Stadieinndeling

Det finnes intet internasjonalt etablert klassifikasjonssystem for MM utgående fra slimhinner, dog er det vanlig å klassifisere som følger:

• Stadium I – Lokalisert sykdom
• Stadium II – Regionale lymfeknute metastaser
• Stadium III – Fjernmetastaser (The Oral Cancer Foundation, 2010)

Patologi

Melanomene kan ha et variabelt makroskopisk utseende – gjerne polyppøse i nese/bihuler, flate ev. ulcererende i munnhule. Farge kan variere mellom rosa, rød, grå, brun og sort (skyldes bl.a. lysspredning i vev – Rayleigh scattering: spredning av lys av partikler med liten dimensjon sammenliknet med lysets bølgelengde). Ca. 1/3 av melanomene i nese-/munnhule er amelanotiske.

Melanomene antas å oppstå de novo fra melanocytter i slimhinnens basallag, hvor forholdet mellom melanocytter og epitelceller er 1:10. Histologien er variabel med sjeldnere lymfocyttinfiltrasjon sammenliknet med hudmelanomer. Elektronmikroskopi kan være nyttig til å påvise melano­somer. Melanin kan påvises ved spesialfarginger. Vimentin farger mesenchymale celler. Følgende monoklonale antistoffer kan brukes: S100, tyrosinase (T311), gp-100 (HMB-45) og MART-1/Melan A (A-103) (Patel et al., 2002).

Differensialdiagnoser

Følgende tilstander i slimhinner kan forveksles med melanom: Mb. Addison, «blue nevi», Kaposis sarcom, orale nevi, amalgam-tatovering, grafitt-tatovering, melanotisk makel, Peutz-Jeghers syndrom, fysiologisk pigmentering, ecchymoser og petechier (The Oral Cancer Foundation, 2010).

Behandling

Melanom i slimhinner er en relativt sjelden sykdom. Randomiserte studier finnes ikke, og derfor heller ingen «evidence based» behandling. Sykdommen har stort sett dårlig prognose, og ofte blir behandlingen palliativ. Det kan derfor stilles spørsmål ved hvorvidt store kirurgiske inngrep er indisert. Strålefølsomheten er som for hudmelanomer variabel, dog er de ikke resistente. Stor dose per fraksjon er bedre enn «liten». 8 Gy på dag 0, 7 og 21 har vært brukt. Ved Radiumhospitalet, OUS, brukes stort sett 2.5 Gy x 20 = 50 Gy.

Adjuvant strålebehandling kan vurderes der det foreligger korte kirurgiske marginer eller ufri margin der det ikke ligger til rette for ytterligere kirurgi. Behandlingen kan redusere lokalt recidiv, men gir ikke økt overlevelse (Li et al., 2015)(D)

Prognostiske faktorer

Tumortykkelse er en pålitelig prognostisk faktor. Lesjoner med tykkelse < 0.75 mm metastaserer sjeldent. Lesjoner med tykkelse > 5 mm har svært dårlig prognose. Tykkelsen kan være vanskelig å måle på sinonasale tumores. Karinfiltrasjon er også en signifikant prognostisk faktor og korrelerer med lokalt residiv, regionale og fjernmetastaser, så vel som sykdomsfri overlevelse (Patel et al., 2002).

Anbefalinger

• Melanom utgått fra slimhinner i hode/hals-regionen er sjeldent. Diagnosen stilles ved biopsi, eventuelt med spesialfarginger. Når det foreligger en sikker histologisk diagnose, bør man utrede ytterligere med CT/PET-CT hode til bekken.
• Hvis primærtumor ikke er for omfattende, og det ikke foreligger fjernmeta­staser, skal pasienten vurderes med tanke på kirurgi.
• Følges opp av melanom-onkolog og kirurg ved regionssykehus.

Melanom i kvinnelig genitaltractus

Den lave forekomsten av primært genitalt melanom tilsier at pasienten må utredes med tanke på annet origo for primærtumor.

Begrensede data ligger til grunn for valg av behandling. Det foreligger få randomiserte studier, og anbefalinger er konsensusbasert. Mangel på studier innebærer at behandlingen i stor grad baseres på retningslinjer for kutane melanomer.

Evidensnivå C–D.

Epidemiologi

Melanom i kvinnelig genitaltractus utgjør < 1 prosent av alle melanomer, men cirka 10 prosent av alle maligne svulster i vulva (Stang et al., 2005). Insidensen synes å være stabil eller fallende. Median alder for diagnose er i slutten av 60-årene.

Det finnes ingen etablerte predisponerende faktorer.

Diagnostikk

Man kan benytte stadieinndeling brukt ved melanom i hode/hals.

Lymfeknutestatus i lysker må kartlegges. Dette kan gjøres ved CT eller ultralyd (UL) av lysker. Videre tas PET/CT for lokalisasjon av mulige fjernmetastaser. MR vurderes tatt der dette kan gi informasjon som er av betydning for valg av kirurgisk tilnærming.

Prognose

Pasienter med melanom i vulva har fem års overlevelse fra 24 -77 prosent, og i vagina fra 5–25 prosent (Frumovitz et al., 2010; Irvin et al., 2001; Verschraegen et al., 2001). Det foreligger ikke noen sikker prognostisk for overlevelse av vulvovaginal-cancer, men tumortykkelse, ulcerasjon og spredning til lymfeknuter anses å være av betydning.

Behandling

Kirurgi

Det er estimert at cirka 20 prosent av mucosale melanomer er multifokale (Lotem et al., 2003). Uavhengig av lokalisasjon, vil en vid lokal fjernelse av mucosale melanomer ned til fascienivå gi den beste sykdomsfrie overlevelsen når dette er teknisk mulig. Fri margin ved reseksjon kan være vanskelig å oppnå på grunn av vekstmønsteret (ofte lentiginøs), tumors multifokalitet, samt anatomiske begrensninger.

Ved vurdering av operabilitet, bør risikoen for ikke-fri margin veies opp mot sykelighet forbundet med et mere aggressivt inngrep. Hos en stor andel av pasientene må nytten av økt lokal kontroll vurderes i forhold til risikoen for fjernmetastaser. Retrospektive data viser ingen forskjell i sykdomsoverlevelse der man opererte med vid lokal eksisjon kontra mere omfattende kirurgi (DeMatos et al., 1998; Suwandinata et al., 2007). Behandlingen må diskuteres med pasienten, og livskvalitet må hensynstas.

Nytten av sentinel node (SN) prosedyre ved vulvovaginalt melanom der man preoperativt ikke mistenker lymfeknutemetastaser, er usikker (Dhar et al., 2007). I mindre serier har man antydet økt overlevelse ved lymfadenektomi, men flere studier har vist at radikal vulvektomi med bilateralt inguinofemoralt lyskeglandeltoalett ikke gir overlevelsesgevinst sammenliknet med vid lokal eksisjon alene (Jaramillo et al., 1985; Trimble et al., 1992).

Ved preoperativt påviste regionale lymfeknutemetastaser anbefales lymfeglandeltoalett (Voit et al., 2009).

Systemisk behandling

Det foreligger mangelfulle data vedrørende bruk av adjuvant systemisk behandling av mucosale melanomer, og heller ikke data som støtter bruk av checkpoint inhibitors. Adjuvant immunterapi i form av nivolumab, som er etablert ved melanom lokalisert til hud og med lymfeknutemetastaser, kan vurderes, men da i kliniske studie.

Ved annen metastatisk sykdom finnes svært begrenset litteratur, og man kan der velge å behandle i tråd med retningslinjer for kutant melanom.

BRAF-mutasjon bør kartlegges. Ved omkring 10 prosent av mucosale melanomer påvises BRAF-mutasjon.

Strålebehandling

Adjuvant strålebehandling ved anorektalt melanom kan minske lokoregionalt tilbakefall, men har ikke vist effekt på overlevelse (Tchelebi et al., 2016). Det foreligger ikke tilsvarende studier ved genitalt melanom, men en viss overføringsverdi er mulig.

Adjuvant strålebehandling kan vurderes der det foreligger korte kirurgiske marginer, og der det ikke ligger til rette for ytterligere kirurgi. Videre kan strålebehandling vurderes der pasienten ikke vil kunne tåle kirurgi, eller der målet er symptomlindring.

Oppfølging

Pasienter med slimhinnemelanom utgående fra vagina har en estimert 5-års overlevelse på 25 prosent eller dårligere. De dør av fjernmetastaser og må derfor følges opp av både gynekolog for lokalt recidiv samt melanom-onkolog. Screening med PET-CT/CT bør gjennomføres regelmessig for å fange opp fjernspredning.

Melanom i mannlig genitaltractus

Melanom i mannlig genitaltractus innebefatter svulst lokalisert til glans penis, meatus, fossa navicularis, urethra og prostata. I publikasjon med retrospektive data (Malik et al., 2004), var 2 og 5 års overlevelse hhv. 63 prosent og 31 prosent. Det var ingen overlevelse etter 2 år av pasienter med metastatisk sykdom ved diagnose­tidspunktet. Melanom på penishud og skrotum oppfører seg som kutane melanom, og skal behandles deretter.

Det anbefales biopsitaking av alle pigmentforandringer på penis. Som ved melanomer med annen lokalisasjon, er behandlingen primært kirurgisk med vid margin. Penisamputasjon unngås hvis mulig.

Melanom anorektalt

Melanomer anorektalt er sjeldent, og utgjør under 1 prosent av anorektale tumores. De fleste tumores er tykke, og tykkelsen er ikke prognostisk slik den er for kutane melanom. Cirka 20 prosent har glandelmetastaser.

Det anbefales utredning med PET CT for fjernmetastaser og diskusjon på universitetssykehus melanom-MDT.

Tidligere ble det gjort rektumapmutasjon, men man har gått mere over til sfinkterbesparende vid eksisjon i 1-2 cm avstand, uten forverring av prognosen. På grunn av størrelse, kan rektumaputasjon stadig være nødvendig (Antoniuk et al., 1993; Bullard et al., 2003; Goldman et al., 1990; Konstadoulakis et al., 1995; Moozar et al., 2003; Pessaux et al., 2004; Ross et al., 1990; Roumen, 1996; Slingluff et al., 1990; Thibault et al., 1997; Weyandt et al., 2003; Yeh et al., 2006).

Anbefalinger

• Melanom utgått fra slimhinner i genitaltraktus, og der det ikke foreligger fjernmetastaser - og der kirurgi er mulig - bør opereres.
• SN-prosedyre bør gjennomføres, men uten glandeltoilette ved positiv SN.
• Ved vurdering av operabilitet, bør risikoen for ikke-fri margin veies opp mot sykelighet forbundet med et mere aggressivt inngrep. Hos en stor andel av pasientene må nytten av økt lokal kontroll vurderes i forhold til risikoen for fjernmetastaser.
• Pasientene tas opp på Melanom MDT. Adjuvant behandling kan vurderes der det foreligger ufrie kirurgiske marginer, og der det ikke ligger til rette for ytterligere kirurgi. (D).
• Oppfølgingsansvar hos melanom-onkolog og kirurg ved regionssykehus, evt. i samarbeid med lokalsykehus dersom det er mer hensikstmessig.

Anbefalinger slimhinnemelanom (sammendrag)

• Primærbehandling er kirurgi. Hvis primærtumor ikke er for omfattende, og det ikke foreligger fjernmetastaser, skal pasienten vurderes med tanke på kirurgi.
• Ved preoperativt påviste regionale lymfeknutemetastaser uten fjernmetastaser anbefales lymfeglandeltoalett. SN-prosedyre bør gjennomføres, men uten glandeltoalett ved positiv SN.
• Tumors status vedrørende mutasjoner bør kartlegges hos denne pasientgruppen, gjerne i form av Next Generation Sequencing (NGS). Patologisk vurdering bør inneholde mutasjonsanalyse av BRAF, NRAS samt KIT.
• Pasientene bør henvises til Melanom MTD ved regionssykehus (OUS, Haukeland, St. Olavs og UNN) før oppstart behandling.
• Sjekkpunkthemmer-behandling som beste medikamentelle behandling for gruppen per i dag.
• Pasientgruppen bør vurderes inkludert i studie dersom det foreligger.
• Grunnet sjelden diagnose og meget forskjellig etiologi fra kutane melanomer, bør behandlingsansvar samles hos de fire regionssykehusene (OUS, Haukeland, St. Olavs og UNN). Oppfølgingsansvar hos melanom-onkolog og kirurg ved regionssykehus, evt. i samarbeid med lokalsykehus dersom det er mer hensikstsmessig.

Maligne melanom i øyet er en alvorlig kreftsykdom. Med behandling er mortaliteten etter 10 år rundt 50 prosent. Moderne behandlingsmåter gir god, varig tumorkontroll lokalt, men har ikke kunnet bedre mortaliteten, som har vært uendret i flere tiår.

Tidligere ble disse svulstene fjernet sammen med hele øyet, enukleasjon. I dag behandles de fleste med stråling i form av brachyterapi, som har vist samme overlevelse etter 10 år (Diener-West et al., 2001) (A).

Epidemiologi

5 prosent av alle melanom i kroppen oppstår i øyet med naboområdene konjuktiva, orbita eller øyelokk. Den vanligste primære maligne svulst i øyet er uvealt melanom. Svulsten kan være lokalisert til iris (5 prosent), corpus ciliare (10 prosent) eller choroidea (85 prosent). Insidensen av uveale melanom er 5–8 pr. million innbyggere/år, (Jensen, 1963; Raivio, 1977) (B). Det har ikke vært noen registrert økning over de siste 50 år verken i forekomst eller dødelighet. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 55–65 år. Melanom i uvea sees sjelden før tjueårsalder. Det er ingen vesentlig kjønnsforskjell (Bergman et al., 2002; Osterlind, 1987; Raivio, 1977; Singh et al., 2003) (B).

Maligne melanom i konjuktiva er en sjelden tilstand. Insidensen har vært stabil over flere dekader (Isager et al., 2005; Seregard, 1998) (C).

Insidensen er ulik for de ulike folkegrupper. Den høyeste forekomsten sees hos kaukasiere, og den er økende med økende avstanden fra ekvator. Tilstanden er svært sjelden hos afrikanere og native amerikanere, og også sjeldnere hos asiatere (Isager et al., 2005; Seregard, 1998) (C).

Det er noen få kjente medisinske tilstander der det er økt risiko for å utvikle uvealt melanom. Dette omfatter sjeldne sykdommer, som for eksempel Oculodermal melanose, der tumor opptrer i det «mørke» øyet med 9 x økt forekomst. Det anbefales et kontrollopplegg (Singh et al., 2000) (C).

Det er ikke noen kjent genetisk belastning for å utvikle melanom ved Neurofibromatose type 1 (Mb Recklinghausen). Det er derfor ikke grunn for å kontrollere nære slektninger av pasienter med øyemelanom.

Dysplastisk nevus syndrom er heller ikke funnet å gi økt risiko for uveale melanom.

Anbefaling

• Pasienter med Oculodermal melanose anbefales et kontrollopplegg ved lokal øyeavdeling.

Forebygging

Etiologien til uvealt melanom er trolig multifaktoriell. Et samvirke mellom vert, genetisk disposisjon og ytre miljø antas å ligge til grunn, men etiologien er fortsatt ukjent. Det er ingen kjente tiltak som kan forebygge tilstanden.

Miljøutløsende årsaker er ikke påvist for melanom i øyet. I motsetning til i hud, er det ikke funnet holdepunkter for at økt soleksponering (ultrafiolett lys: UV-A og UV-B) øker risikoen. Dette er i sterk kontrast til forholdene for hudmelanom.

Sveisearbeid synes å øke risikoen noe (Guenel et al., 2001; Shah et al., 2005) (B).

Eksponering for elektromagnetisk stråling har vært undersøkt som en mulighet for risiko. De data som foreligger har ikke gitt støtte for økt risiko (Johansen et al., 2002; Stang et al., 2001) (B).

Etiologien til uvealt melanom er trolig multifaktoriell. Et samvirke mellom vert, genetisk disposisjon og ytre miljø antas å ligge til grunn, men etiologien er fortsatt ukjent. Det er ingen kjente tiltak som kan forebygge tilstanden.

Miljøutløsende årsaker er ikke påvist for melanom i øyet. I motsetning til i hud, er det ikke funnet holdepunkter for at økt soleksponering (UV-A og UV-B) øker risikoen. Man har derfor ingen holdepunkter for at bruk av solbriller beskytter mot øyemelanom.

Sveisearbeid synes å øke risikoen noe (Guenel et al., 2001; Shah et al., 2005) (B).

Eksponering for elektromagnetisk stråling har vært undersøkt som en mulighet for risiko. De data som foreligger har ikke gitt støtte for økt risiko (Johansen et al., 2002; Stang et al., 2001) (B).

Tidlig diagnostikk

Nevi i uvea og i konjunktiva er vanlig i voksen alder. Undersøkelser fra Australia har vist at 6,5 prosent har nevi ved en tverrsnittsstudie av normalbefolkningen (Sumich et al., 1998) (B).

Basert på den påviste forekomsten av nevi, den kjente forekomsten av maligne uveale melanom i befolkningen og forekomsten av nevi ved autopsi (Ganley et al., 1973) (C), har en estimert hyppigheten av overgang fra nevus til en malign tilstand til å være < 1/15000/ år. Det er i praksis umulig å følge et stort antall nevi over mange år for å ha mulighet til å påvise maligne transformasjoner.

Grensetilfeller der det er uråd å skille mellom benign og malign patologi er studert i flere oppfølgingsstudier. Disse viser at det kreves 5 år før en kan avskrive en mistenkt tumor som sannsynlig ufarlig (Butler et al., 1994), og pasienten må derfor følges opp i denne tiden (B).

Sammenlikning av foto, ultralyd b-skann eller OCT (Ocular confocal tomography) tatt til ulik tid er avgjørende for å dokumentere endring; vekst i areal eller tykkelse, oransje pigmenteringer, hvite druser eller subretinal væske (Shields et al., 2000a; Shields et al., 2009) (B). Antallet henvisninger har økt mye etter at optikerene har tillatelse til å utvide pupillen, ta foto av øyebunnen og henvise til vurdering hos øyelege.

Symptomene ved uvealt melanom er uspesifikke og avhenger i stor grad av svulstens størrelse og lokalisasjon i øyet. Generelt kan man si at perifert beliggende svulster ofte vokser seg store før de gir symptomer, mens svulster lokalisert til bakre pol av øyet gir synsforstyrrelser på et tidligere stadium. Melanom i øyet fører ofte til en gradvis økende skygge i synsfeltet. Pga. eksudasjon fra tumor og sekundær netthinneløsning, kan noen pasienter oppleve hurtig synsreduksjon, metamorfopsi (fordreining av synsbildet) og fotopsier (lysblink). Svulster som vokser inn i øyets kammervinkel kan føre til sekundært glaukom med økt intraokulært trykk og smerter, som også kan opptre pga. inflammasjon. Om lag 30 prosent av uveale melanom blir påvist ved undersøkelse for annen øyetilstand. De er gjerne mindre i størrelse (Eskelin et al., 2002) (B).

Anbefaling

• Mistenkelige nevi skal følges regelmessig hos øyelege i minst 5 år for å utelukke malignitet.

Utredning

Diagnostikk

Alle pasienter med synsforstyrrelser av ukjent årsak må undersøkes i spaltelampe og oftalmoskoperes i mydriasis. Et melanom i øyebunnen sees ofte som en gråbrun, sirkulær eller oval, prominerende tumor. Oftalmoskopisk kan et melanom være vanskelig å skille fra en benign nevus, men oransje pigmentering og eksudasjon omkring tumor, eller serøs avløsning helt perifert nedad, er ofte tegn på malignitet. Både ultralydundersøkelse og fluorescein-angiografi er avgjørende for å stille diagnosen. Tolkningen av ultralydbilder og angiografi krever erfaring. Ved ultralydundersøkelse gir uvealt melanom et karakteristisk bilde (88 prosent) med lav til moderat intern reflektivitet og/eller skjorteknappfasong. Ekstraskleral vekst påvises ved ultralyd først når tumordelen på utsiden av øyet er høyere enn 1,5 mm (Boldt et al., 2008) (B). Ved fluorescein-angiografi får man verdifull informasjon om svulstens karforsyning og lekkasje. Ultralyd- og MR-undersøkelse brukes også til å beregne svulstens størrelse og lokali­sa­sjon. Ved små svulster og usikker diagnose kan det være nødvendig å observere tilstanden for å se om det tilkommer vekst eller andre malignitetstegn. Finnålsbiopsi av tumor kan være indisert for å skille mellom melanom og svulster av annen årsak. Den diagnostiske evne er blitt bedret betydelig (Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 1, 1990) (A). Imidlertid er usikkerheten større når alle mulige intra­okulære neoplasmer skal diagnostiseres: de fortil, de der mediene er uklare og de der enuk­leasjon ikke er et opplagt alternativ (Char et al., 1995) (B). Ved OUS (Ullevål) vil man prinsi­pielt prøve å sikre diagnosen ved en FNAB dersom det ikke er grunner som taler mot at dette blir gjort: at risikoen for komplikasjoner hos den enkelte pasient vurderes til å være for høy (Eide et al., 2009) (C). Adekvat klinisk undersøkelse, sammenholdt med anamnestiske opplysninger og non-invasiv utredning, regnes å være tilstrekkelig for å stille diagnosen uvealt melanom, selv om den endelige diagnosen ikke er baseres på cyto-histo-patologisk undersø­kelse av vev fra lesjonen (Eide et al., 2009) (C). Dette er ikke i samsvar med praksis/ rådende syn ved andre melanomlokalisasjoner, f.eks. i hud.

Ved mistanke om uvealt melanom må det gjøres malignitetsutredning i form av en nøye klinisk undersøkelse, leverfunksjonstester og vanlig blodstatus (Eskelin et al., 2003; Eskelin et al., 1999)(C). For å utelukke at den påviste øyetumor representerer en metastase, og for å avgjøre om det allerede på dette stadiet foreligger spredning av det uveale melanomet, bør det utføres røntgen thorax og ultralyd abdomen eller PET-CT (284) (C). Malignitetsutredningen bør være startet i løpet av 14 dager, og kan med fordel styres av lokal øyeavdeling. Malignitetsutredningen og annen bildedokumentasjon (FA, ev. ICG) sendes da med henvisning til onkologisk øyeavdeling

Anbefaling

• Malignitetsutredningen bør være startet i løpet av 14 dager, og kan med fordel styres av lokal øyeavdeling. Malignitetsutredningen og annen bildedokumentasjon (FA, ev. ICG) sendes da med henvisning til onkologisk øyeavdeling.

Stadieinndeling og TNM-klassifikasjon

Stadieinndeling av øyemelanom før planlegging av behandlingsopplegget har ikke hatt som krav at det skal foreligge en vevsprøve. To årsaker til dette er at den kliniske diagnosen uten invasive prøver regnes som sikker (Eide et al., 2009) (C), og at risikoen for å skade øyet har medført at de fleste er avvisende til behovet for biopsi som rutine. For choroidale melanomer har man sett at utredning med PET/CT-skann doblet påviste metastaser ved diagnosetidspunktet fra 2 prosent (Finger et al., 2005; Wagoner et al., 1982) (C) til 4 prosent.

Betydelige endringer er gjort i TNM-klassifikasjonen (tumor-node-metastase) fra den reviderte 4. utg. (1998), den 5. utg. (2004) og den som kom i 2010 (Edge et al., 2010; Malignant melanoma of the uvea, 2010). Hovedforandringen er at intraokulært trykk, affeksjon av corpus ciliare, eller gjennomvekst av sklera, graderes med bokstaver. Klinisk gjennomvekst flyttet tidligere tumor automatisk til T4, uavhengig av tumorstørrelse (Malignant melanoma of the uvea, 2010) (B).

Prognose

Uvealt melanom er en alvorlig sykdom med en mortalitet på mellom 30 og 50 prosent avhengig av svulstens størrelse og lokalisasjon, oppfølgingstid og en del andre parametere (Malignant melanoma of the uvea, 2010; Seregard et al., 1995; Singh et al., 2001) (B). De fleste studier, også den store COMS-studien fra Nord Amerika, hvor 1317 pasienter ble inkludert og fulgt i mer enn 11 år, har ikke kunnet påvise noen signifikant forskjell i overlevelse blant pasienter som ble behandlet med episkleral brachyterapi (I-125) eller enukleasjon (Diener-West et al., 2001) (A). Funnene er stadfestet ved lenger oppfølgingstid (Collaborative Ocular Melanoma Study Group, 2006) (A). Det blir fortsatt publisert oppfølgingsstudier fra COMS-materialet, som stadig følges opp.

Generelt kan man si at nye og moderne behandlingsformer har gjort at flere pasienter får beholde et funksjonsdyktig øye, uten at dette foreløpig har hatt noen vesentlig betydning for prognosen (mortaliteten) ved uvealt melanom (Mortality in patients with small choroidal melanoma. COMS report no. 4. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group, 1997) (B).

De som har små svulster med god avstand til synsnerve og skarpsynsområdet, der synsstyrken er bra ved behandlingsstart, kan påregne å bevare et godt syn (Melia et al., 2001) (B).

Ved store og høye svulster er synsprognosen dårligere, fordi sentralsynet ved behandlingsstart er redusert pga. serøs avløsing av netthinna. Synsreduksjonen blir ofte permanent om avløsninga alltid er reversibel etter stråling. Stråling med høy dose av kritiske strukturer i øyet vil gi synstap når svulsten ligger nær slike, men som hovedregel er det slik at pasienten får noe syn, i motsetning til intet syn etter enukleasjon.

Patologisk diagnose og prognostiske elementer

1. Histologisk type: spolecellet, epitelioid, blandingstype. De epitelioide har klart dårligst prognose (Mudhar et al., 2004) (C).
2. Tumorareal- og tykkelse i mm.: Arealet er av størst betydning, og store svulster har dårligst utsikter (Seregard et al., 1995) (B)
3. Lokalisasjon, infiltrasjon/ gjennomvekst: Irissvulster har god prognose, mens de i corpus ciliare har den alvorligste. Gjennomvekst forverrer prognosen betydelig (McLean et al., 1995) (C)
4. Karmønster: Stor kartetthet og lukkete slynger forverrer prognosen (Folberg et al., 1993) (B)
5. Kromosomale avvik (se nedenfor) (Robertson, 2008) (D)

Genetikk

Tumorvev til genetisk testing kan høstes ved enukleasjon eller ved biopsi. Studier har vist at tilstrekkelig mate­riale også kan skaffes ved finnålsaspirasjonsbiopsi (FNAB) (Young et al., 2007) (B). Endring i kromosom 3, 8 og 6 er viktige prognostiske markører (Damato et al., 2008; Sisley et al., 1998) (B) og mengden celler ved FNAB er tilstrekkelig til å måle genetiske parametre, slik som tap fra kromosom 3 eller gevinst til 8 (Naus et al., 2002) (B).

Flere studier har vist at endringer i tumorcellenes kromosomer er av betydning for overlevelsen. Særlig god er dokumentasjonen på at monosomi 3 status er viktig (Sisley et al., 1998) (B).  Studie fra 1996 viste at 50 prosent av pasientene med monosomi 3 fikk fjernspredning versus ingen med disomi 3. (Prescher et al., 1996) (B). Ved genekspresjonsprofiler (GEP) kan øyemelanomer deles inn i to klasser (klasse 1 og 2) der overlevelse åtte år etter enukleasjon var 95 prosent for pasientene i klasse-1 og 31 prosent i klasse 2 (Onken et al., 2004) (B).

Monosomi 3 ble påvist i 27 prosent i en serie med 56 melanom med tykkelse mindre enn 3 mm, 16 prosent gav utilstrekkelig materiale (Shields et al., 2007a) (B), mens 50–56 prosent ble påvist i et enukleasjonsmateriale med store melanom (Prescher et al., 1996) (B). Årsaken til dette avviket mellom store og små melanoma er ukjent.

Mange pasienter har kunnskap om at kromosomendringer er viktig for å stille en prognose. Det er å anta at flere vil etterspørre denne informasjonen for å få sikrere kunnskap om prognosen

Primærbehandling

Kirurgi

Enukleasjon:  Tidligere var fjerning av øyet det eneste behandlingsalternativet ved melanom i øyet, noe som førte til synstap og eventuelle kosmetiske problemer. Ved stor svulst, innvekst i kammervinkel, gjennom øyevegg eller ved omkransning av synsnerven > 180 grader der muligheten for synsgevinst er liten, anbefales ofte enukleasjon. Da fjernes øyet kirurgisk og erstat­tes av et implantat og en øyeprotese, som med dagens teknikk gir et godt kosmetisk resultat. Hos yngre pasienter er en nøye avveining spesielt viktig.

Lokal reseksjon:  Utføres særlig av svulster i fremre deler. Ekstern reseksjon av svulster baktil kan tilbys, men har stor operativ risiko.

Strålebehandling

Internasjonalt er strålebehandling den primære behandlingen av melanom over hele den utviklede delen av verden. Brachyterapi er den enkleste og rimeligste måten å yte strålebehandling på.

Brachyterapi: Episkleral brachyterapi er den behandlingen som er best dokumentert og mest benyttet internasjonalt i dag. Melanomer med størrelse og lokalisasjon som muliggjør en stråledose på ca. 100 Gy til apex av tumor, gis vanligvis brachyterapi med jod (I-125) eller ruthenium (Ru-106) som strålekilde. Strålekilden sys fast utenpå sklera, nøyaktig svarende til det stedet hvor svulsten er lokalisert inne i øyet. Stråleplaten forblir festet til øyet i vanligvis 2–7 dager, før den fjernes. Nøyaktig plassering er avgjørende for å unngå kantresidiv. Den synlige svulsten med en randsone på 1–2 mm skal dekkes. Mikroskopiske svulstceller utenfor dette området vil kunne gi tilbakefall. Som regel går tumor i regress i løpet av ½–2 år etter bestrålingen.

Behandlingen kan medføre en viss grad av synsreduksjon, men de fleste pasientene beholder et funksjonsdyktig øye. Komplikasjoner kan være manglende tumorkontroll, eller stråleskade av retina og synsnerve. Opp mot 90 prosent av de som blir behandlet kan regne med å beholde eget øye etter 10 år, kosmetisk pent og uten vesentlig ubehag (Seregard, 1999) (B). Etter 10 år viser oppfølging at 68 prosent av de behandlete har dårlig synsskarphet. Sjansen for synssparing er avhengig av synet ved start av behandling, størrelse og avstanden fra fovea og papillen. Dersom avstanden fra disse strukturene er mer enn 5 mm, er utsiktene bedre (Shields et al., 2000b) (C).

Protonterapi: Protonstråling gir et likeverdig, og i noen tilfeller et bedre tilbud enn brachyterapi.  Særskilt gjelder det svulster som butter mot synsnerve eller som går inn mot makula (B). Protonbehandling er ikke tilgjengelig i Norge og disse pasienten sendes i dag til utlandet. Protonbehandling vil bli innført i Norge i 2024. Om man vil kunne tilby protonbestråling til uveale melanom i Norge etter 2024 er ennå ikke avklart.

Andre behandlingsalternativer

Transpupillær termoterapi (TTT) er en form for varmebehandling av svulsten ved hjelp av diodelaser, som kan benyttes som en tilleggsbehandling til brachyterapi eller protonstråling (Desjardins et al., 2006) (A). Pasienter som fikk TTT som tillegg hadde større reduksjon i tumortykkelse (p = 0.06), mindre avløst netthinne ved siste kontroll (p = 0.14) og mindre behov for enukleasjon (p = 0.02).

Pasienter til TTT som primærbehandling må selektertes strengt da behandlingen kan gi skade på retina, med synstap kort tid etter behandling. Svulster som butter mot eller henger over papillen, og de som krever mer enn 3 økter, har størst sjanse for lokalt tilbakefall. TTT bør kun brukes som monoterapi i helt spesielle tilfeller, som tumor nær kritiske, visuelle strukturer. Oppfølgingen må være tett (Shields et al., 2002; Aaberg et al., 2008) (B).

Strålekomplikasjoner

Tidlige bivirkninger til inngrepet er få. Diplopi sees i 5 prosent dersom en muskel må løsnes.

Synekier: fremre og bakre som følge av chorioidalavløsning og intraokulær inflammasjon.

Senbivirkninger er dels påregnelige effekter av strålingen; kraftigere reaksjon enn ventet eller utilstrekkelig respons på behandlingen. Kan observeres fra 6 måneder, men vanligvis etter 2 år (Gragoudas et al., 1999) (C):

1. Vaskulopati med lukning av kar i strålefeltet
2. Retinopati, eventuelt med makulaødem. All stråling gir øket risiko, men ved 40Gy synes en å nå et platå
3. Papillopati > 50 Gy
4. Neovaskulært glaukom cirka 10 prosent
5. Glasslegemeblødning
6. Strålekatrakt oppstår ofte når dosen overstiger 40 Gy. Den kan opereres på vanlig måte
7. Smertefullt øye, eventuelt med pthise (skrumpning), kan kreve enukleasjon hos 6 prosent (Shields et al., 1990) (C)
8. Residiv-utilstrekkelig svar på behandlingen: < 10 prosent (Jampol et al., 2002) (C)
9. Skleral nekrose

Anbefalinger

• Episkleral brachyterapi er den behandlingen som er best dokumentert og mest benyttet internasjonalt i dag
• Enukleasjon bør vurderes ved store svulster, ved betydelig gjennomvekst av sklera eller omkransning av synsnerven > 180 grader.
• Transpupillær termoterapi (TTT) som primærbehandling anbefales ikke.

Oppfølging

Det er ingen etablert adjuvant behandling for denne pasientgruppen i dag. Pasienter med T3 og T4 svulster bør forespørres om de ønsker å ta del i studier om de foreligger.

Organisering av behandling

Det er to øyeavdelinger i Norge (OUS og Haukeland) som er ansvarlige for diagnostikk og behandling av alle maligne intraokulære svulster.

Oppfølging og kontroll av disse pasientene etter behandling, og de med uklar diagnose, krever oppfølging i 5 år (de uavklarte grensetilfellene) eller 10 år (de behandlede) etter internasjonal standard (D). I utvalgte tilfeller vil det være aktuelt å søke hjelp utenlands. Protonstråling av melanom har i bestemte tilfeller klare medisinske fordeler. Endoreseksjon og spesielt ekstern reseksjon er behandlingsmåter som er krevende. Det er opparbeid ekspertise på slik behandling ved visse sentra i utlandet.

De aller fleste som får metastaser etter behandling for uvealt melanom, får metastaser innen 5 år fra diagnosetidspunktet. I sjeldne tilfeller er det beskrevet opptil 15–40 års latenstid før metastasene manifesterer seg.

Risikoen for å utvikle spredning er lik ved enukleasjon og strålebehandling (plate-behandling eller proton). Vi antar at hoveddelen av metastasering skjer før øyetumoren blir diagnostisert og behandlet (Kujala et al., 2003) (C).

Det finnes i dag ingen prospektive studier som dokumenterer nytten av rutineoppfølging av pasienter med okulært melanom, og slike studier vil neppe kunne bli gjennomført i dag. Derfor er det heller ingen internasjonal konsensus om hvordan slike pasienter skal følges opp. Oppfølging etter behandling for uvealt melanom bør tilpasses pasientens egne ønsker og prognose.

Nesten halvparten av pasientene med okulært melanom utvikler metastaser. Risikoen for metastaser er størst ved gjennomvekst av sklera eller store, epitelioide svulster, melanomceller med monosomi 3 eller BAP1 negativitet. De fleste som får metastaser utvikler det i løpet av de første 5 årene, men det kan også ta opp til 40 år før metastaser viser seg.

Siden metastaser til lever er så hyppig (80–90 prosent av tilfellene), og lever er eneste metastase lokalisasjon hos 60–80 prosent, anbefales det likevel at pasienter følges opp regelmessig med ultralyd av lever og eventuelt leverfunksjonsprøver (alkalisk fosfatase og LD) hvert år.

Anbefalinger

• Pasienter operert for okulært melanom bør følges opp med ultralyd lever hver 6. måned i 2 år, deretter årlig i minimum 10 år.
• Pasienter under 50 år bør kontrolleres hvert ½ år de første 5 årene.

Metastatisk behandling

Ny og bedre lokalbehandling gjør at de flest pasienter med okulært melanom nå beholder noe av det synet de har ved diagnose. Prognosen for pasientgruppen har imidlertid ikke endret seg de siste 30 årene. Dette skyldes at det ikke finnes behandling som kan redusere hyppigheten av metastasering og at behandlingen av metastaser er like ineffektiv som tidligere. I 2020 fikk 71 personer i Norge diagnosen øyemelanom (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2021) og rundt halvparten av disse vil utvikle fjernmetastaser.

Bare 2 prosent av pasientene har påvisbare metastaser på diagnosetidspunktet, men efter 5 år har 31 prosent metastaser, etter 15 år 45 prosent og etter 25 år har 50 prosent av pasientene metastaser (Kivela et al., 2006; Kujala et al., 2003; Pach et al., 1986) (C). Øyet mangler lymfesystem, slik at okulært melanom metastaserer hemato­gent, og som regel til lever i 90 prosent, til lunge i 20 prosent, skjellet 16 prosent og til hud i 12 prosent av tilfellene (Kivela et al., 2006; Singh et al., 2005; 2001) (C). Metastasering til CNS skjer unntaksvis ved uvealt melanom i motsetning til ved kutant melanom.

Pasienter med primært uvealt melanom behandles ved øyeavdelingene ved Oslo Universitetssykehus og Haukeland Universitetssykehus. Pasienter med metastatisk sykdom fra okulært melanom utgjør en liten pasientgruppe. Grunnet sjelden diagnose og meget forskjellig etiologi enn kutane melanomer, bør denne pasientgruppen holdes mer samlet, og behandlingsansvar ligger hos melanomansvarlige onkologer ved regionssykehus (OUS, Haukeland, St. Olavs og UNN). Denne pasientgruppen henvises til melanom-MDT møte før oppstart system-behandling og bør vurderes for utprøvende kreftbehandling dersom det foreligger.

Ved solitære metastaser eller ved begrenset antall levermetastaser, kan det - etter å ha uteluk­ket andre metastaser (CT, MR, PET/CT) - være aktuelt med kirurgisk reseksjon (Jimenez-Requena et al., 2010; Xing et al., 2011). Studier viser forlenget overlevelse etter reseksjon av metastaser i lever (Frenkel et al., 2009; Mariani et al., 2009) (C).

Stereotaktisk strålebehandling av levermetastaser kan vurderes dersom kirurgi ikke er mulig. Behandlingen kan gis mot én, opp til tre metastaser, med tre fraksjoner av 12 til 15 Gy. Dette kan gi god lokal tumorkontroll.

I mange tilfeller foreligger det multiple levermetastaser, og da kan isolert lever-perfusjon med melphalan og hyperthermi vurderes, men denne behandlingen tilbys ikke i Norge (Alexander et al., 2003; Peters et al., 2006) (C). Chemo-embolisering med infusjon av kjemoterapi i lever (Gupta et al., 2010; Kivela et al., 2006; Kodjikian et al., 2005; Salmon et al., 1998) (C), eller radio-embolisering med radioaktive (Yttrium-90) mikrosfærer, er annen mulighet (Kennedy et al., 2009) (C). Intrahepatisk behandling benyttes i mindre grad enn tidligere, men kan være et behandlingsalternativ.

Immunterapi i form av sjekkpunkthemmere; CTLA4- antistoffet ipilimumab eller PD-1 hemmerne nivolumab eller pembrolizumab har vært forsøkt med vesentlig dårligere responsrate enn for kutane melanomer.

En fase II studie fra USA med 35 pasienter viste i 2021 en ORR på 18 prosent, og en median OS på 19,1 måneder med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab (Pelster et al., 2021). Den spanske uveale melanom-gruppen publiserte i 2021 resultater fra sin fase II studie med 52 inkluderte pasienter der de så en median OS på 12.7 måneder (Piulats et al., 2021).  Studiene viste best effekt ved ekstrahepatiske metastaser, men selv om studiene viser en moderat respons på kombinasjonsbehandlingen er det bedret mOS sammenliknet med kjemoterapi. Hos de med metastatisk uvealt melanom og god allmenntilstand, uten alvorlig komorbiditet, kan derfor kombinasjonen ipilimumab og nivolumab forsøkes.

Dersom pasienten grunnet komorbiditet eller høy alder ikke er i stand til å tåle kombinasjonsbehandlingen med ipilimumab + nivolumab, kan man forsøke med PD-1 hemmer monoterapi (nivolumab eller pembrolizumab). Det foreligger data fra flere EAP og fase II studier, men resultatene varierer mye og responsrater er dårligere enn sett med kombinasjonsbehandlingen.

Det finnes per i dag ingen anbefalt 2.linje-behandling etter progresjon på dobbelt sjekkpunkthemming med ipilimumab + nivolumab.

I 2021 kom fase III studie-data på tebentafusp, et bispesifikt fusjons-protein som binder både tumor celle og T celle. Det er en løs T-celle reseptor med to bindingsområder; en via CD3 til T-cellen og en som gjenkjenner og binder antigenet gp100 på tumor-celler. Pasientene må ha HLA-A*02:01 (en HLA-type som finnes hos cirka 50 prosent av kaukasiere). Studien randomiserte 378 pasienter inn 2:1, tebentafusp (252 pasienter) eller «investigator´s choice» (126 pasienter) (ipilimumuab, pembrolizumab eller dakarbazine). 1 års OS var 73 prosent for tebentafusp-armen versus 59 prosent for den andre armen (Nathan et al., 2021). Oppdaterte 3-års tall viste OS på 27 prosent i tebentafusp armen versus 18 prosent (Hassel et al., 2023). Tebentafusp var relativt godt tolerert og det forekom ingen dødsfall i studien. Studien sammenliknet ikke med kombinasjonen ipilimumab + nivolumab. Behandlingen med tebentafusp ble godkjent av hhv. FDA i januar og EMA i april 2022 og 20 norske pasienter har fått behandling med tebentafusp gjennom EAP (Early Access Program) i Norge.
Tebentafusp innføres ikke som monoterapi til behandling av humant leukocyttantigen (HLA)-A*02:01-positive voksne pasienter med i kke-resektabelt eller metastatisk uvealt melanom (jf. Beslutningsforum, Nye metoder 24.04.23 og 19.12.24)

Vi har per i dag ingen godkjent adjuvant behandling for uveale melanomer. Siden rundt halvparten av pasientgruppen utvikler fjernmetastaser er det kliniske behovet for adjuvant behandlinng stort. Risikoen for metastaser er størst ved gjennomvekst av sklera eller store, epitelioide svulster, samt ved melanomceller med monosomi av kromosom 3 eller tap av tumorsupressoren BAP1. Utprøvende studier for adjuvant behandling, blant annet med tebentafusp, er planlagt. Disse studiene vil fokusere på pasienter med høy risiko for tilbakefall, ofte identifisert med kopitallsanalyser (Damato et al., 2010). Kopitallsanalyser av primærtumorbiopsier eller enukleasjonspreparat bør derfor være tilgjengelig ved Haukeland og Oslo Universitetssykehus for å tilbys pasienter som ønsker denne typen prognostisk informasjon, og med interesse i å være med i adjuvant utprøvende studier for uveale melanom.

Konjunktivale melanomer er en sjelden tumorgruppe og utgjør 5 prosent av øyemelanomer (Isager et al., 2006) (C). Basert på populasjonsdata fra nasjonale registere i Finland, Sverige, Danmark og Nederland, er insidensens 0.24 til 0.8 tilfeller av konjunktivalt melanom per en million innbyggere. (Isager et al., 2005; Missotten et al., 2005; Triay et al., 2009; Tuomaala et al., 2002) (C).  I studiene fra Sverige og Finland fant man en økende insidens av konjunktivalt melanom korrelerende med kutant melanom som kan indikere en mulig assosiasjon mellom konjunktivalt melanom og UV stråling (Triay et al., 2009; Tuomaala et al., 2002) (C).

Risikofaktorer for å utvikle konjunktivalt melanom er ikke klare, men det foreligger sterk assosiasjon mellom primært ervervet melanose (primary aquired melanosis, PAM) og utvikling av konjunktivalt melanom. PAM med sterk atypi kan utvikle seg til konjunktivalt melanom i 13–50 prosent av tilfellene (Shields et al., 2007b) (C). Den hyppigste lokalisasjonen er bulbære konjunktiva (Missotten et al., 2005) (C).  Selv om 15–19 prosent kan være amelanotiske (Shields et al., 2000c) (C), vil de fleste være pigmenterte med vaskularisering omkring og ofte melanomse (Kenawy et al., 2013) (C).

Konjunktival melanom kan som kutane melanomer spre seg via lymfebanene. Risikofaktorer for lymfatisk spredning er; tumortykkelse mer enn 2 mm, ulcerasjon og økt mitotisk aktivitet (Esmaeli et al., 2012) (C). Tumores fra nasale konjunktiva drenerer primært til submandibulære lymfeknuter (Lim et al., 2006) (C) og resten drenerer til preaurikulære- og dype cervikale lymfeknuter (Esmaeli et al., 2001) (C).

Primærbehandling er kirurgi med cryoterapi i kantene (Chen et al., 2006; Damato et al., 2009; Oellers et al., 2012) (C) det er viktig å bevare Bowmans membran da denne opptrer som en naturlig barriere mot dypere invasiv vekst i øyet. Lokal, adjuvant behandling kan gis i form av mitomycin c (Kurli et al., 2005) (C) eller brachyterapi (Karim et al., 2011) (C)

Konjunktivale melanomer har flere likhetstrekk med kutane melanomer enn med uveale. BRAF-mutasjon kan foreligge hos pasienter med konkunktivale melanomer og bør derfor utredes patologiskt for dette ved diagnosetidspunkt (Griewank et al., 2013; Spendlove et al., 2004) (C). KIT og NRA- mutasjoner kan også forekomme (Griewank et al., 2013; Wallander et al., 2011) (C)

Data basert på fem store studier der man har studert tilsammen 734 tilfeller av konjunktivalte melanomer har vist en risiko for fjernspredning hos cirka 19 prosent av pasientene (Esmaeli et al., 2001; Missotten et al., 2005; Shields et al., 2012; Tuomaala et al., 2004; Werschnik et al., 2002) (C). Hyppigste metastase lokalisasjoner er lymfeknuter, lever, lunger, hjerne og hud (Missotten et al., 2005; Shields et al., 2000c) (C).

Behandling av metastatisk sykdom bør vurderes ut i fra mutasjonsstatus og sykdomsutbredelse. Da dette er en meget sjelden sykdom foreligger lite, ny dokumentasjon på systembehandling, men man bør i utgangspunktet vurdere å behandle metastatisk sykdom som for kutane melanomer (Dagi Glass et al., 2017; Kini et al., 2017) (D).

Anbefalinger

• Pasienter med solitære eller begrenset antall levermetastaser vurderes for stereotaktisk strålebehandling, lever reseksjon kan i enkelte tilfeller vurderes.

• Behandling med sjekkpunkthemmer-kombinasjon ipilimumab og nivolumab bør vurderes dersom pasientene er i god allmenntilstand.

• Pasienter bør vurderes for tilgjengelige studier, inkludert mulighet for leverperfusjon.

• Pasienter med konjunktivale melanomer bør behandles som ved kutane melanomer ved metastatisk sykdom.

Anbefalinger melanom i øyet (sammendrag)

• Strålebehandling kan gis som et tilbud til uveale melanompasienter uten å øke risikoen for metastaserende sykdom ut over det som oppnås med enukleasjon. Mortaliteten etter strålebehandling og enukleasjon er lik i et tiårsperspektiv, når lokal svulstkontroll blir nådd (A).

• Oppfølgingen etter behandlingen bør være styrt fra regional øyeavdeling og vare i 10 år (D).

• Ved mistanke om, eller påvist metastatisk sykdom, bør pasientene henvises til Melanom MDT ved regionssykehus (OUS, Haukeland, St. Olavs og UNN) for videre utredning og/eller behandling. Grunnet sjelden diagnose og meget forskjellig etiologi fra kutane melanomer, samles behandlingsansvar hos melanom-onkologer ved regionssykehusene.

• Pasientgruppen bør vurderes inkludert i studie dersom det foreligger.