Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 9
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2931
  • ISBN - 978-82-8081-620-7
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 22.05.2020
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 15.11.2013
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger
  • Malignitetsutredningen bør være startet i løpet av 14 dager, og kan med fordel styres av lokal øyeavdeling. Malignitetesutredningen og annen bileddokumenta­sjon (FA, ev. ICG) sendes da med henvisning til onkologisk øyeavdeling. (PET/CT-skann er ikke en naturlig del av denne utredningen.)
  • Strålebehandling er et godt og nødvendig tilbud for pasientene med melanom i øyet. Internasjonalt er strålebehandling den primære behandlingen av øyemela­nom. Brachyterapi er den enkleste og rimeligste måten å yte strålebehandling på.
  • Enukleasjon bør vurderes som primærbehandling ved store svulster, med betydelig gjennomvekst av sklera eller omkransning av synsnerven > 180 grader der mulig­heten for synsgevist er liten. Hos yngre pasienter er en nøye avveining spesielt viktig.
  • Transpupillær termoterapi (TTT) som primærbehandling er ikke trygt, og seleksjonen må være streng.
  • Pasienter operert for okulært malignt melanom bør følges opp med ultralyd lever hvert år i minimum 10 år. Pasienter under 50 år bør kontrolleres hvert ½ år i de første 5 årene, deretter årlig i 10 år.
  • Pasienter med solitære eller begrenset antall levermetastaser vurderes for lever reseksjon, eventuelt stereotaktisk strålebehandling. Pasienter med multiple levermetastaser kan vurderes for isolert lever perfusjon, kjemo-embolisering eller radioembolisering og for kombinert immunbehandling. Kjemoterapi, DTIC eller Temodal, har liten effekt på okulært melanom. Pasienter med T3 og T4 svulster bør informeres og forespøres om de ønsker å ta del i studier med utprøvende behandling.
  • Anbefalinger malignt melanom i øyet (Sammendrag)

    Anbefalinger Grad
  • Strålebehandling kan gis som et tilbud til uveale melanompasienter uten å øke risikoen for metastaserende sykdom ut over det som oppnåes med enukleasjon. Mortaliteten etter strålebehandling og enukleasjon er lik i et tiårsperspektiv, når lokal svulstkontroll blir nådd.
  • A
  • Den måten som strålingen gis på, stråleplater eller protonstråling, synes ikke å påvirke mortaliteten.
  • B
  • Oppfølgingen etter behandlingen bør være styrt fra regional øyeavdeling og vare i 10 år.
  • D
  • Eventuell metastasebehandling bør styres av onkologisk avdeling.
  •  

    Diagnostikk: Alle pasienter med synsforstyrrelser av ukjent årsak må undersøkes i spaltelampe og oftalmoskoperes i mydriasis. Et malignt melanom i øyebunnen sees ofte som en gråbrun, sirkulær eller oval, prominerende tumor. Oftalmoskopisk kan et melanom være vanskelig å skille fra en benign nævus, men oransje pigmentering og eksudasjon omkring tumor, eller serøs avløsning helt perifert nedad, er ofte tegn på malignitet. Både ultralydundersøkelse og fluoresceinangiografi er avgjørende for å stille diagnosen. Tolkningen av ultralydbilder og angiografiener krever erfaring. Ved ultralydundersøkelse gir uvealt melanom et karakteristisk bilde (88 %) med lav til moderat intern reflektivitet og/eller skjorteknappfasong. Ekstraskleral vekst ble påvist ved ultralyd først når tumordelen på utsiden av øyet var høyere enn 1,5 mm (277) (B). Ved fluoresceinangiografi får man verdifull informasjon om svulstens karforsyning og lekkasje. Ultralyd- og MR-undersøkelse brukes også til å beregne svulstens størrelse og lokali­sa­sjon. Ved små svulster og usikker diagnose kan det være nødvendig å observere tilstanden for å se om det tilkommer vekst eller andre malignitetsstegn. Finnålsbiopsi av tumor kan være indisert for å skille mellom malignt melanom og svulster av annen årsak. Den diagnostiske evne er blitt bedret betydelig (278) (A). Imidlertid er usikkerheten større når alle mulige intra­okulære neoplasmer skal diagnostiseres: de fortil, de der mediene er uklare og de der enuk­leasjon ikke er et opplagt alternativ (279) (B). Ved UUS (Ullevål) har vi lagt oss på den prinsi­pielle linje at vi prøver å sikre diagnosen ved en FNAB dersom det ikke er grunner som taler mot at dette blir gjort: at risikoen for komplikasjoner hos den enkelte pasient vurderes til å være for høy (280) (C). Adekvat klinisk undersøkelse sammenholdt med anamnestiske opplysninger, og non-invasiv utredning regnes å være tilstrekkelig for å stille diagnosen uvealt melanom, enda om den endelige diagnose ikke er baseres på cyto-histo-patologisk undersø­kelse av vev fra lesjonen (280) (C). Dette er ikke i samsvar med praksis/ rådende syn ved andre melanomlokalisasjoner, f.eks. i hud.

    Ved mistanke om uvealt melanom må det gjøres malignitetsutredning i form av en nøye klinisk undersøkelse, ultralyd abdomen, røntgen thorax, leverfunksjonstester og vanlig blodstatus (281;282) (C). Dette er viktig både for å utelukke at den påviste øyetumor representerer en metastase, og for å avgjøre om det allerede på dette stadiet foreligger spredning av det uveale melanomet. Terskelen for å gjøre CT eller MR som ledd i utredningen er lav.

    Stadieinndeling og TNM-klassifikasjon

    Stadieinndeling av øyemelanom før planlegging av behandlingsopplegget har ikke hatt som krav at det skal foreligge en vevsprøve. Det er to årsaker til dette. Den kliniske diagnosen uten invasive prøver regnes som sikker (280) (C). Risikoen for å skade øyet har medført at de fleste er avvisende til behovet for biopsi som rutine. I utlandet finnes det sentra som hevder at utred­ningen bør omfatte PET/CT-skann, som dobler påviste metastaser ved diagnose­tidspunk­tet fra 2 % (283;284) (C) til 4 %. PET/CT-skann er ikke en naturlig del av utredningen av øyemelanom i Norge.

    Betydelige endringer er gjort i TNM-klassifikasjonen (tumor-node.metastase) fra den reviderte 4. utg. (1998), den 5. utg. (2004) og den som kom i 2010 (285). Hovedforandringen er at intraokkulært trykk, affeksjon av corpus cilliare eller gjennomvekst av sklera graderes med bokstaver. Klinisk gjennomvekst flyttet tidligere tumor automatisk til T4, uavhengig av tumorstørrelse (285) (B).

    Prognose

    Uvealt malignt melanom er en alvorlig sykdom med en mortalitet på mellom 30 og 50 % avhengig av svulstens størrelse og lokalisasjon, oppfølgningstid og en del andre parametere (285-287) (B). De fleste studier, også den store COMS-studien fra Nord Amerika, hvor 1317 pasienter ble inkludert og fulgt i mer enn 11 år, har ikke kunnet påvise noen signifikant forskjell i overlevelse blant pasienter som ble behandlet med episkleral brachyterapi (I-125) eller enukleasjon (257) (A). Funnene er stadfestet ved lenger oppfølgingstid (288) (A). Det blir fortsatt publisert oppfølgningsstudier fra COMS-materialet, som stadig følges opp.

    Generelt kan man si at nye og moderne behandlingsformer har gjort at flere pasienter får beholde et funksjonsdyktig øye, uten at dette foreløpig har hatt noen vesentlig betydning for prognosen (mortaliteten) ved uvealt melanom (289) (B).

    De som har små svulster med god avstand til synsnerve og skarpsynsområde, der synsstyrken er bra ved behandlingsstart, kan påregne å bevare et godt syn (290) (B).

    Ved store og høye svulster er synsprognosen dårligere, fordi sentalsynet ved behandlingsstart er redusert pga. serøs avløsing av netthinna. Synsreduksjonen blir ofte permanent om avløsninga alltid er reversibel etter stråling. Stråling med høy dose av kritiske strukturer i øyet vil gi synstap når svulsten ligger nær slike, men som hovedregel er det slik at pasienten får noe syn, i motsetning til intet syn etter enukleasjon.

    Patologi-diagnose og prognostiske elementer

    1.     Histologisk type: spolecellet, epitelioid, blandingstype. De epitelioide har klart dårligst prognose (291) (C).

    2.     Tumorareal- og tykkelse i mm.: Arealet er av størst betydning, og store svulster har dårligst utsikter (286) (B)

    3.     Lokalisasjon, infiltrasjon/ gjennomvekst: Irissvulster har god prognose, mens de i corpus cilare har den alvorligste. Gjennomvekst forverrer prognosen betydelig (292) (C)

    4.     Karmønster: Stor kartetthet og lukkete slynger forverrer prognosen (293) (B)

    5.     Kromosomale avvik (se genetikkavsnitt) (294) (D)

    Genetikk

    Tumorvev til genetisk testing kan høstes ved enukleasjon eller ved biopsi. Tilstrekkelig mate­riale kan også skaffes ved finnålsaspirasjonsbiopsi (FNAB). To serier med 57(295) (B) og 140 (296) (B) pasienter har stadfestet at metodikken er nyttig og pålitelig i klinikken. Endring i kromosom 3, 8 og 6 har vist seg å være viktige prognostiske markører (297;298) (B). Mengden celler ved FNAB var tilstrekkelig til å måle genetiske prametre, slik som tap fra kromsom 3 eller vinst til 8 (299) (B).

    Flere studier har vist at endringer i tumorcellenes kromosomer er av betydning for over­levelsen. Særleg god er dokumentasjonen på at monosomi 3 status er viktig (297) (B). Ingen metastatisk sykdom ble påvist 3 år etter enukleasjon i 24 øyne med disomi, jamført med 50 % med spredning hos de 30 med monosomi 3 (300) (B). En annen gruppe klassifiserte melano­mene i to klasser (klasse 1 og 2) på grunnlag av geneuttrykk målt ved mikro array. Åtte år etter enukleasjon var overlevelsen for pasientene 95 % i klasse-1 og 31 % i klasse 2 (301) (B).

    Monosomi 3 ble påvist i 27 % i en serie med 56 melanom med tykkelse mindre enn 3 mm, 16 % gav utilstrekkelig materiale (302) (B), mens 50–56 % ble påvist i et enuklasjonmateriale med store melanom (300) (B). Årsaken til dette avviket mellom store og små melanoma er ukjent.

    Mange pasienter har kunnskap om at kromosomendringer er viktig for å stille en prognose. Det er å anta at flere vil etterspørre denne informasjonen for å få sikrere kunnskap om prognosen. Behandling av lokalisert sykdom/Kurativ behandling.

    Kirurgi

    Enukleasjon: Tidligere var fjerning av øyet det eneste behandlingsalternativet ved malignt melanom i øyet, noe som førte til tap av synet og eventuelle kosmetiske problemer. Hvis svulsten er stor, vokser inn i kammervinkelen, gjennom øyeveggen eller innbefatter en stor del av syns­ner­ven og mulig synsgevist er liten, anbefales ofte enukleasjon. Da fjernes øyet kirurgisk og erstat­tes av et implantat og en øyeprotese, som med dagens teknikk gir et godt kosmetisk resultat.

    Lokal reseksjon: Utføres særlig av svulster i fremre deler. Ekstern reseksjon av høye svulster baktil er et tilbud som tilbys, men som har stor operativ risiko. Endoreseksjon benyttes (svulsten fjernes bitevis med en kutter inne i øyet (vitrektomiprosedyre)), men indikasjonene er ikke avklart.

    Strålebehandling

    Internasjonalt er strålebehandling den primære behandlingen av melanom over hele den utviklede delen av verden. Brachyterapi er den enkleste og rimeligste måten å yte strålebehandling på.

    Brachyterapi: en stor andel av pasientene behandles med episklerale stråleplater. Hvis melanomet har en størrelse og lokalisasjon som gjør det mulig å gi en stråledose på ca. 100 Gy til apex av tumor, anbefaler man vanligvis brachyterapi med jod (I-125) eller ruthenium (Ru‑106) som strålekilde. Strålekilden syes fast utenpå sklera, nøyaktig svarende til det stedet hvor svulsten er lokalisert inne i øyet. Strålekilden forblir festet til øyet en viss tid, vanligvis 2–7 dager, før den fjernes. Nøyaktig plassering er avgjørende for å unngå kantresidiv. Det er den synelige svulsten med ei ransone på 1–2 mm som skal dekkes. Miskroskopiske svulstceller utenfor dette området vil kunne gi tilbakefall. Som regel går tumor i regress i løpet av ½–2 år etter bestrålingen.

    Komplikasjoner i form av manglende tumorkontroll, eller stråleskade av retina og synsnerve, kan forekomme. Episkleral brachyterapi fører ofte til en viss grad av synsreduksjon, men de fleste pasientene beholder et funksjonsdyktig øye. I dag er episkleral brachyterapi den behandlingen som er best dokumentert og mest benyttet internasjonalt. Literaturen på området tilsier at opp i mot 90 % av de som blir behandlet kan regne med å ha sitt eget øye etter 10 år, kosmetisk pent og uten vesentlig ubehag (303) (B). Etter 10 år viser oppfølging at 68 % av de behandlete har dårlig synsskarpet. Sjansen for synssparing er avhengig av synet ved start av behandling, størrelse og avstanden fra fovea og papillen. Dersom avstanden fra disse strukturene er mer enn 5 mm, er utsiktene bedre (304) (C).

    Protonterapi: Protonstråling gir et likeverdig, og i noen tilfeller et bedre tilbud enn brachyterapi.  Særskilt gjelder det svulster som butter mot synsnerve eller som går inn mot makula (305) (B). Protonbehandling krever i dag at pasienten sendes til utlandet. Denne behandlingen er foreløpig ikke tilgjengelig ved noe norskt sykehus.

    Andre behandlingsalternativer

    Transpupillær termoterapi (TTT) er en form for varmebehandling av svulsten ved hjelp av diodelaser, som kan benyttes som en tilleggsbehandling til brachyterapi eller protonstråling (306) (A). Pasienter som fikk TTT som tillegg hadde større reduksjon i tumortykkelse (p = 0.06), mindre avløst netthinne ved siste kontroll (p = 0.14) og mindre behov for enukleasjon (p = 0.02).

    TTT som primærbehandling er ikke så trygt som stråleterapi. Seleksjonen må være streng. Svulster som butter mot eller henger over papillen, og de som krever mer enn 3 økter, har størst sjanse for lokalt tilbakefalll. TTT kan gi skade på retina, med synstap kort tid etter behandling. TTT bør kun brukes som monoterapi i helt spesielle tilfeller, så som tumor nær kritiske, visuelle strukturer. Oppføgingen må være tett (307;308) (B).

    Risikoen for å utvikle spredning er lik ved enukleasjon og strålebehandling (plate-behandling eller proton) med radioaktive isotop. Det trekker i retning av at hoveddelen av metastasering skjer før øyetumoren blir diagnostisert og behandlet (309) (C). Oppfølging etter behandling for uvealt melanom bør tilpasses pasientens egne ønsker og prognose.

    Etter episkleral brachyterapi kontrolleres pasientene vanligvis etter 3 uker, 3 mnd. og 6 mnd. Deretter blir de kontrollert hver 6. mnd. i 4 år, og videre 1 gang pr. år i minst 10 år ved behandlende øyeavdeling. Ved kontrollene gjøres bl.a. oftalmoskopi, ultralydundersøkelse og fundusfotografering. En gang årlig rekvireres ultralyd abdomen og eventuelt leverfunksjons­prøver (alkalisk fosfatase og LD).

    Etter enukleasjon kontrolleres pasientene som regel etter 3 uker og 3 mnd. i forbindelse med tilpassing av øyeprotese. Deretter bør de kontrolleres hos henvisende øyelege eller øyeavde­ling 1 gang pr. år i 10 år. Ultralyd abdomen rekvireres og eventuelt leverfunksjonsprøver (281;282) (B).

    Strålekomplikasjoner – senbivirkninger

    Tidlige bivirkninger til inngrepet er få.

    Diplopi sees i 5 % dersom en muskel må løsnes.

    Synekier: fremre og bakre som følge av chorioidalavløsning og intraokuær inflammasjon.

    Senbivirkninger er dels påregnelige effekter av strålingen, dels kraftigere reaksjon enn ventet, samt utilstrekkelig svar på behandlingen. Dette kan observeres fra 6 måneder, men vanligvis etter 2 år (310) (C):

    1.     Vaskulopati med lukning av kar i strålefeltet

    2.     Retinopati, eventuelt med makulaødem. All stråling gir øket risiko, men ved 40 Gy synes en å nå et platå

    3.     Papillopati > 50 Gy

    4.     Neovaskulært glaukom ca. 10 %

    5.     Glasslegemeblødning

    6.     Strålekatrakt oppstår regelbunde når dosen overstiger 40 Gy. Den kan opereres på vanlig måte

    7.     Smertefullt øye, eventuelt med pthise (skrumpning), kan kreve enukleasjon hos 6 % (311) (C)

    8.     Residiv-utilstrekkelig svar på behandlingen: < 10 % (312) (C)

    9.     Skleral nekrose

    Medikamentell behandling

    Ingen behandling blir gitt som rutine. Det pågår vitenskaplige studier med medikamenter som støttebehandling i håp om å redusere mortaliteten. Pasienter med T3 og T4 svulster bør forespørres om de ønsker å ta del i slike studier.

    Organisering av behandling

    Det er to sentra i Norge (Oslo og Bergen) som er ansvarlige for diagnostikk og behandling av alle maligne intraokulære svulster. Samlet sett vil det dreie seg om en behandlingskjede som skal håndtere en større gruppe enn øyemelanomene med diagnostikk, primærbehandling, kontroll av behandlingseffekt, komplikasjoner og/eller etterkontroll til risikoen for helse­problem knyttet til tilstanden er så lav at videre kontroll kan avsluttes.

    Oppfølging og kontroll av disse pasientene etter behandling, og de med uklar diagnose, krever oppfølging i 5 år (de uavklarte grensetilfellene) eller 10 år (de behandlede) etter internasjonal standard (D). De aller fleste som får metastaser etter behandling for uvealt malignt melanom, får dette innen 5 år fra diagnosetidspunktet. I sjeldne tilfeller er det beskrevet opptil 15–40 års latenstid før metastasene manifesterer seg. Risikoen for metastaser er størst ved gjennom­vekst av sklera eller store, epitelioidesvulster, melanomceller med monosomi 3 eller BAP1 negativitet.

    I utvalgte tilfeller vil det være aktuelt å søke hjelp utenlands. Protonstråling av melanom har i bestemte tilfeller klare medisinske fordeler. Endoreseksjon og spesielt ekstern reseksjon er behandlingsmåter som er krevende. Det er opparbeid ekspertise på slik behandling ved visse sentra i utlandet.

    Oppfølging av pasienter med okulært malignt melanom

    Nesten halvparten av pasientene med okulært melanom utvikler metastaser, de fleste i løpet av de første 5 årene, men det kan også ta opp til 25 år før metastaser viser seg.

    Det finnes i dag ingen prospektive studier som dokumenterer nytten av rutineoppfølging av pasienter med okulært melanom, og slike studier vil neppe kunne bli gjennomført i dag. Derfor er det heller ingen internasjonal konsensus om hvordan slike pasienter skal følges opp.

    Siden metastaser til lever er så hyppig (80–90 % av tilfellene), og lever er eneste metastase lokalisasjon hos 60–80 %, anbefales det likevel at pasienter følges opp regelmessig med ultralyd av lever og eventuelt leverfunksjonsprøver (alkalisk fosfatase og LD) hvert år.

    Behandling av metastaser fra okulært malignt melanom

    Ny og bedre lokalbehandling gjør at de flest pasienter med okulært malignt melanom nå beholder noe av det synet de har ved diagnose. Prognosen for pasienter med okulært melanom har imidlertid ikke endret seg de siste 30 årene. Det skyldes at det ikke finnes behandling som kan redusere hyppigheten av metastasering og at behandlingen av metastaser er like ineffektiv som tidligere.

    Bare 2 % av pasientene har påvisbare metastaser på diagnosetidspunktet, men efter 5 år har 31 % metastaser, etter 15 år 45 % og etter 25 år har 50 % av pasientene metastaser (309;313;314) (C). Øyet mangler lymfesystem, slik at okulært melanom metastaserer hemato­gent, og som regel til lever i 90 %, til lunge i 20 %, skjellet 16 % og til hud i 12 % av tilfellene (314-316) (C). Metastasering til CNS skjer unntaksvis ved Uvealt Melanom i motsetning til ved Cutant Melanom.

    Ved solitære metastaser eller ved begrenset antall levermetastaser, kan det – etter å ha uteluk­ket andre metastaser (CT, MR, PET/CT) – være aktuelt med kirurgisk reseksjon (59;189). Studier viser forlenget overlevelse etter reseksjon av metastaser i lever (317;318) (C). Stereotaktisk strålebehandling av levermetastaser kan også være en mulighet.

    I mange tilfeller foreligger det multiple levermetastaser og da kan isolert lever-perfusjon med melphalan og hyperthermi forsøkes (319;320) (C). Chemo-embolisering med infusjon av kjemoterapi i lever (314;321-323) (C), eller radio-embolisering med radioaktive (Yttrium-90) mikrosfærer, er annen mulighet (324) (C).Immunterapi, enten som sjekkpunkt-blokade (Ipilumab) eller med PD-1 hemmere, har vært forsøkt med vesentlig dårligere responsrate enn for MCM (metastatisk cutane melanom). Hos de med Metastatisk Uvealt Melanom (MUM) og god allmenntilstand, uten alvorlig komorbiditet, gir kominasjonsterapi best terapisvar.

    Ved metastaser utenfor lever kan det være aktuelt med kjemoterapi, DTIC eller Temodal, men responsratene er enda dårligere enn ved kutant malignt melanom og det er ikke vist at behandlingen har livsforlengende effekt.

    Pasienter med metastaser fra okulært malignt melanom med behov for systemisk behandling bør henvises til vurdering på avdelinger som har tilgjengelig utprøvende kreftbehandling.