Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 1
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 1957
  • ISBN - 9788280812421
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.06.2013
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

De antipsykotiske legemidlene som er i bruk i dag, virker alle hovedsakelig gjennom interaksjon med D2-reseptorer i hjernen, vesentlig i form av å blokkere D2-reseptorer.

Sammenhengen er så sterk at styrken på det enkelte legemidlets antipsykotiske ­virkning ser ut til å stå i sammenheng med affiniteten for D2-reseptorer. Flere av legemidlene har også interaksjon med andre reseptorer. På bakgrunn av forskjeller i reseptor­bindingsprofiler og bivirkningsprofiler deles legemidlene inn i flere grupper. Eldre ­preparater med sterk binding til D2-reseptorer og tilsvarende sterk tendens til bivirkninger forårsaket av D2-blokade, ble tidligere kalt nevroleptika eller typiske antipsykotika. I dag grupperes de oftest sammen som førstegenerasjons antipsykotika (FGA) (på ­engelsk first generation antipsychotics – FGA).

Nyere legemidler med svakere D2-blokade, mindre D2-relaterte bivirkninger og en ofte bred reseptorbindingsprofil, kalles også atypiske antipsykotika. Dette begrepet har etter hvert blitt sjeldnere i bruk, fordi gruppen totalt sett har relativt store likhetstrekk med eldre typer legemidler, og fordi det kan framstå ulogisk å kalle den mest brukte lege­middelgruppen for «atypisk». Denne svært sammensatte gruppen kalles nå oftest andregenerasjons antipsykotika (AGA) (på engelsk second generation antipsychotics – SGA). Gruppen er så sammensatt at enkelte har stilt spørsmål om hvorvidt det er ­rimelig å se på AGA-preparater som en egen klasse (303).

Forskjellene i reseptorprofilene forklarer forskjellene i legemidlets totale virknings- og ­bivirkningsprofil, slik som grad av beroligende (sederende) effekt og risiko for ­vektøkning. Tabellen i vedlegg 3 gir en oversikt over forskjellene i reseptorprofil mellom legemidlene og illustrerer at også enkelte FGA har en sammensatt reseptorbindings­profil.

Kunnskap om legemidlenes effekter på hjernen har betydning for tilretteleggingen av klinisk bruk. PET-undersøkelser tyder på at det er et ganske smalt vindu for optimal effekt av D2-blokade (294). Klinisk effekt på symptomene ses på gruppenivå når vel 60 % av reseptorene blokkeres, mens vi ser plagsomme bivirkninger ved rundt 80 % blokade. Større grad av blokade gir ingen særlig bedring av klinisk effekt, men øker risikoen for uønskede virkninger. For enkelte legemidler er vinduet mellom ønsket effekt og ­bivirkninger svært smalt og kan komme til å passeres bare med en liten økning av dosen (294). Dette er grunnen til at doseøkninger bør foregå langsomt, med en jevnlig ­vurdering av effekt og bivirkninger.

Når en signalsubstans (eller et legemiddel som påvirker en signalsubstans) virker på en reseptor, vil det kunne føre til flere typer endringer i hjernecellens funksjon. Vi ser først umiddelbare endringer som er knyttet til de direkte virkningene av signalsubstansen eller legemidlets fysiske tilstedeværelse (rask respons), men det settes også i gang ­viktige kjedereaksjoner inne i nervecellene. Dette fører til endringer i måten genene avleses på, og av hvilke proteiner som produseres. Denne prosessen kan gi mer lang­varige, strukturelle forandringer i nervecellene.

Dette vil gi en legemiddelrespons som kommer gradvis etter dager eller uker med bruk, og som går like langsomt tilbake når behandlingen avsluttes (treg respons). Den anti­psykotiske virkningen av både FGA og AGA synes å bestå både av en rask og en treg respons. Dette forklarer hvorfor virkningen kan komme relativt raskt, men også øke gradvis i flere uker, med maksimal effekt først etter fire til seks ukers bruk. Dette er en viktig forklaring på den manglende nytten av for rask doseøkning eller for store doser. Det forklarer også hvorfor den beskyttende effekten av antipsykotiske legemidler kan vedvare i en periode etter at behandlingen er avsluttet.

De fleste studier som er utført, tyder på at doser tilsvarende 1–3 definerte døgndoser er tilstrekkelig til å oppnå antipsykotisk effekt i akutte faser. Det er i hovedsak ingen tilleggs­effekt av svært høye doser eller veldig raske doseøkninger. De fleste advarer i dag mot å bruke rask opptrapping («rask nevroleptisering» (14)), og det er hos de aller fleste pasientene ikke grunnlag for å gå ut over de anbefalte doseringene for de ­forskjellige legemidlene.

Det er ikke alle pasienter som får ønsket effekt av behandling med antipsykotiske legemidler. Rundt 20 % har bare moderat effekt på symptomene, og omtrent 20 % får ­tilbakefall på tross av regelmessig legemiddelbruk. For mange er vinduet mellom den dosen der vedkommende har effekt, og den dosen der bivirkninger blir framtredende, svært smalt. Den undergruppen pasienter som ikke har full nytte av antipsykotiske legemidler, har vanligvis heller ikke nytte av høyere doser, og høye doser bør ikke brukes uten nøye begrunnelse. Tabellen i vedlegg 3 gir et anslag av hvilke doser som er ­sammenlignbare (ekvivalente) for forskjellige typer legemidler.

Det er vanlig å beskrive at antipsykotika har to ønskede hovedvirkninger. Den ene er en raskt innsettende beroligende effekt, som kommer i løpet av få timer. Både FGA og AGA varierer sterkt når det gjelder den beroligende effekten knyttet til virkningen på histaminerge reseptorer. Den viktigste effekten er likevel den langsomt innsettende effekten på psykosesymptomer, som ofte utvikler seg over flere uker. Symptomene blir gradvis mindre intense og tar mindre plass i personens oppmerksomhet, inntil de blir helt borte. Desorganisering og uro er vanligvis de symptomene som bedres først, deretter vrangforestillinger og til slutt hallusinasjoner. Det er også diskutert om noen av legemidlene kan ha en stimulerende effekt, enten gjennom en delvis bedring av negative symptomer, eller ved at de har en antidepressiv effekt. Når det gjelder antipsykotisk virkning, ser det ikke ut til å være noen forskjeller mellom FGA- og AGA-gruppene, eller mellom de enkelte FGA- og AGA-preparatene. Det eneste unntaket er clozapin, som kan ha positiv effekt i en undergruppe med manglende behandlingsrespons.

En stor finsk registerstudie tyder på at antipsykotiske legemidler, på tross av risikoen for bivirkninger, har en positiv innvirkning på pasientenes helsetilstand, også utover ­effekten på psykosesymptomer. (304;305)Studien viser at pasienter som bruker anti­psykotiske legemidler, har lavere overdødelighet enn pasienter som ikke bruker slike legemidler. På grunn av endring i legemiddelbruk over tid er det stilt spørsmål om studien fullt ut fanger opp eventuelle helsemessige risikoer knyttet til metabolske forstyrrelser. Det tydeligste funnet i studien er likevel at risikoen for tidlig død reduseres i gruppen som bruker clozapin, på tross av at preparatet kan gi betydelige metabolske forstyrrelser. Den gunstige effekten av clozapin skyldes sannsynligvis at risikoen for selvmord reduseres, men det kan også være en tilleggseffekt av at pasienter på clozapinbehandling vanligvis får en tett oppfølging av den fysiske helsen (139).