Forgiftninger

Digoksin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Fra Giftinformasjonen. Revidert 2025.

Anbefalingen beskriver hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Digoksin er et digitalisglykosid som hemmer Na-K-ATPasen i cellemembraner. I tillegg til en redusert flux av Na/K over cellemembraner i kardiomyocyttene inntrer en økt frigjøring av kalsiumioner intracellulært, som gir økt inotropi. Ledningshastigheten i hjertet reduseres og AV-knutens refraktærperiode forlenges.

Digoksin har smal terapeutisk bredde. Forgiftninger er vanligst hos pasienter som bruker legemiddelet fast, og som på grunn av interkurrent sykdom utvikler en pre-renal nyresvikt. Hvis de da fortsetter med sin faste dosering, vil digoksin akkumuleres og toksisitet utvikles gradvis. Alvorligst er ulike typer arytmier som kan skyldes hyperaktive ektopiske pacemakere og etterpotensialer. En eventuell nyresvikt med hyperkalemi vil ytterligere øke alvorligheten. Akutte selvpåførte overdoser er sjeldne. Spesifikk behandling med digitalisantistoff er tilgjengelig, men er meget kostbar.

Forgiftning med digitoksin gir det samme kliniske bildet som forgiftning med digoksin, og behandles på samme måte. Det er imidlertid viktige forskjeller mellom de to forbindelsene når det gjelder kinetikk og toksiske doser. Kontakt Giftinformasjonen ved spørsmål om digitoksin (avregistrert i Norge i 2012).

Kinetikk 

Ved terapeutisk bruk har digoksin 60-80 prosent biotilgjengelighet, avhengig av formulering. Distribusjonsvolumet er stort, rundt 5 L/kg, og ca. 25 prosent er proteinbundet. Digoksin utskilles hovedsakelig uforandret via nyrene. Halveringstiden er normalt 1,5-2 døgn ved terapeutisk bruk, men kan være betydelig forlenget ved nyresvikt.

Toksisitet

Det er viktig å skille mellom brukere og ikke-brukere, og akutte og kroniske inntak ved vurdering av toksisk dose. Alvorlighet av hjertesykdom hos pasienten er også viktig for toksisiteten.

Akutte inntak av 5 mg digoksin hos friske voksne har vært hjertetoksisk. Pasienter i risikogrupper kan få alvorlig forgiftning ved betydelig lavere doser.

Akutte inntak hos ikke-brukere

  • Det er individuell følsomhet.
  • Hjertefriske har tolerert høye doser digoksin uten alvorlige symptomer/tegn.
  • Akutte inntak av 5 mg hos friske voksne har gitt hjertetoksisitet.
  • Hjertesyke har langt større risiko for alvorlig forgiftning enn hjertefriske. 
    • < 2,5 mg ga ingen påvirkning hos hjertefriske voksne, men pasienter med hjertesykdom fikk både mild og alvorlig forgiftning.
    • > 2,5 mg ga alvorlig klinikk hos alle med hjertesykdom.

Akutte overdoser hos brukere

  • Stor fare for alvorlig forgiftning, både fordi pasientene har underliggende hjertesykdom, og fordi de allerede har terapeutiske nivåer i kroppen.
  • Risiko må vurderes individuelt, eventuelt supplert av serumkonsentrasjoner målt minst 6 timer etter inntaket.

Forgiftning ved terapeutisk bruk

De fleste forgiftninger med digoksin skjer ved terapeutisk bruk. Doseøkning, interaksjoner, økt følsomhet eller særlig redusert eliminasjon pga. nyresvikt grunnet interkurrent sykdom er vanlige årsaker. Forgiftningsreaksjonene kan komme akutt eller mer gradvis. Akutt hypoksi, redusert nyrefunksjon (oftest med kompliserende hyperkalemi), hypokalemi (ved bruk av diuretika), pågående myokard-iskemi og hypotyreose er eksempler på tilstander der pasienten kan få en forgiftning uten forutgående doseøkning. Grensen mellom bivirkninger og toksisitet er her flytende.

Symptomer og kliniske tegn

Symptombildet ved akutt og kronisk forgiftning er noe forskjellig.

Akutt forgiftning

  • Mage-/tarmreaksjoner:
    • Kvalme, brekninger, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt er vanlig, og ofte tidlige forgiftningstegn.
    • Alvorlig tarmiskemi er sett.
  • CNS-effekter:
    • Hodepine.
    • Svimmelhet, forvirring og koma kan forekomme.
  • Synsforstyrrelser:
  • Hjertereaksjoner:
  • Elektrolyttforstyrrelser:
    • Hyperkalemi og hyponatremi er vanligst.
    • Hyperkalemi skyldes redistribusjon, og er en markør for alvorlig forgiftning.

Kronisk forgiftning

  • Mage-/tarmreaksjoner:
    • Kvalme, brekninger, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt er vanlig.
    • Alvorlig tarmiskemi er beskrevet.
  • CNS-effekter:
    • Tretthet, svakhet og forvirring er vanlig.
    • Sjeldne reaksjoner er hallusinasjoner, paranoia, delirium, trigeminusneuralgi og koma.
  • Synsforstyrrelser:
    • Gulgrønt fargesyn og tåkesyn er vanligst. Det er karakteristisk når det forekommer, men rammer ikke alle.
    • Andre synsforstyrrelser forekommer.
  • Hjertereaksjoner:
  • Elektrolyttforstyrrelser:
    • Hyperkalemi ved kronisk forgiftning er mer relatert til grad av eventuell nyresvikt enn til selve forgiftningen (s-digoksin).
    • Hypokalemi (uten nyresvikt) forekommer hos noen som også bruker diuretika. Hypokalemi potenserer effekten av digitalisglykosidene.
    • Andre elektrolyttforstyrrelser (Na, Mg, fosfat) forekommer.

Hjertereaksjoner ved digitalisforgiftning

Digoksin har både positiv inotrop og negativ kronotrop effekt, og kan gi de fleste typer rytmeforstyrrelser grunnet hyperaktive ektopiske pacemakere og etterpotensialer. Ingen arytmier er helt særegne.

Nedsatt automatikk (sinusbradykardi, andre bradyarytmier, ulike grader av AV-blokk) er vanligste funn hos barn og hjertefriske. Hjertesyke har større tendens til å få takyarytmier. Ellers kan det forekomme ledningsforstyrrelser og ulike supraventikulære og ventrikulære arytmier.

De fleste dødsfall etter digoksininntak hos nyrefriske skjer de første 24 timene, og skyldes som regel ventrikkelflimmer, ledningsforstyrrelser, pumpesvikt eller asystoli.

Supplerende undersøkelser

Måling av serumkonsentrasjoner er viktig ved forgiftninger med digoksin, men har begrensninger. Prøver tatt tidligere enn 6 timer etter inntak gir svar som er vanskelige å tolke.

  • Anbefalt terapeutisk serumkonsentrasjon: 0,6-1,3 nmol/L.
  • Tidligere anbefalte man opp til 2,6 nmol/L, men det kunne gi forgiftningsreaksjoner hos pasienter med underliggende hjertesykdom.
  • Ved alvorlig forgiftning er s-digoksin som regel over 4 nmol/L.

Feilkilder ved målingene

Måling av serumkonsentrasjonen etter at digitalisantistoff er gitt gir misvisende (høye) svar. Dette skyldes at også bundet (inaktivt) digoksin måles, mens den frie/aktive fraksjonen er nær null. Etter behandling med digitalisantistoff kan det ta 1-2 uker før serumkonsentrasjonsmålinger igjen gir mening, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Overvåkning og behandling

  • Ventrikkelskylling og kull vurderes etter akutte inntak med fare for alvorlig forgiftning. Fare for å utløse bradyarytmier på grunn av vagusstimulering, vurder derfor å gi atropin i forkant. 
  • Kontinuerlig EKG-overvåkning. 
  • Følg elektrolyttnivåene, vurder korrigering, se "Elektrolyttforstyrrelser" nedenfor. 
  • Symptomatisk behandling, se "Symptomatisk behandling" nedenfor. 
  • Behandling med spesifikt antistoff, se "Antidotbehandling" nedenfor, og eventuelt Digitalisantistoff i Antidotlisten

Ved kroniske forgiftninger er det ofte nok å stanse behandlingen med digitalis i noen dager, avvente serumverdier og deretter eventuelt justere dosen.

Symptomatisk behandling

Digitalisantistoff (se nedenfor under "Antidotbehandling") er førstevalget ved behandlingstrengende rytmeforstyrrelser. Hvis antistoff ikke er tilgjengelig kan atropin gis ved bradyarytmier, 1 mg i.v. hver gang (voksne) eller isoprenalin som infusjon. Pacemaker (midlertidig) er også et alternativ. Ved behandlingstrengende takykardi kan amiodaron forsøkes (ved normal QTc), eventuelt betablokkere med forsiktighet, forutsatt at blodtrykket er tilfredsstillende. Magnesium kan forsøkes ved forlenget QTc. 

Elektrolyttforstyrrelser

Hyperkalemi behandles på vanlig måte, men unngå å gi kalsium. Digitalisantistoff reduserer toksisiteten av digoksin og dermed også alvorligheten av en hyperkalemi.

Hypokalemi bør normalt korrigeres hvis det forekommer, spesielt ved kroniske forgiftninger. Mild hypokalemi kort tid etter store akutte inntak kan man se an, fordi kaliumnivåene i en slik situasjon forventes å stige.

Unormale nivåer av magnesium, natrium og fosfat bør korrigeres.

Antidotbehandling

Alvorlige forgiftninger med digoksin behandles med spesifikt antistoff mot digitalisglykosider. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan få samme doser antistoff som nyrefriske.

Det eneste tilgjengelige preparatet på markedet per januar 2025 er Digifab (fås på spesielt godkjenningsfritak).

Indikasjoner

Behandling med antistoff vurderes ved:

  • Alvorlige arytmier 
  • Hyperkalemi 
  • Hemodynamisk ustabilitet når konvensjonell behandling ikke hjelper 
  • Nylige inntak med stor risiko for alvorlig forgiftning 
  • Risikopasienter (høy alder, kjent hjertesykdom, AV-blokk grad 2-3) med tegn på sirkulasjonspåvirkning

 Antidotet er meget kostbart. Giftinformasjonen bør derfor kontaktes ved tvil om indikasjon.

Risiko ved antistoffbehandling

  • Største faren ved bruk av antistoff er forverring av underliggende hjertesykdom fordi digitaliseffekten oppheves, eller fall i kaliumnivåene. Det anbefales derfor å korrigere en eventuell hypokalemi før antidotbehandling startes.

  • Hos pasienter som har allergi mot sau (brukes i fremstillingen av antidot) eller som tidligere har fått digitalisantistoff bør man vurdere å teste for overømfintlighetsreaksjoner før infusjonen starter (se preparatets pakningsvedlegg).

  • Under infusjonen skal en ha høy beredskap med tanke på anafylaktisk reaksjon, selv om risikoen er liten. Vurder å avbryte infusjonen ved tegn på overømfintlighet.

Vurderinger rundt dosering av antistoffer

Det er nødvendig å vurdere pasientens tilstand nøye og dosere antistoff i henhold til klinisk respons. 

Ved alvorlig/livstruende klinikk anbefales en høyere innledende dose enn hos mer stabile pasienter, se nedenfor. Hypokalemi bør om mulig korrigeres før administrering av antistoffer. Pasienten bør følges kontinuerlig med EKG og blodtrykksmåling under behandling. Effekt av antidot inntrer innen 30-45 minutter.

1 hetteglass DigiFab inneholder 40 mg antistoff. Hvert hetteglass løses i 4 ml sterilt vann og fortynnes videre med ønsket volum NaCl 9 mg/mL. Tilberedt hetteglass kan oppbevares i kjøleskap (inntil 4 timer) før neste dosering.

Dosering ved akutt forgiftning med alvorlig/livstruende klinikk eller hjertestans

  • Voksne: 200 mg (5 hetteglass) gis som i.v. injeksjon over 5-15 minutter. Dosen kan gjentas ved behov (vurdere eventuelt mindre dose).

  • Barn: Vi har lite dokumentasjon for dosering av antidot ved alvorlig/livstruende klinikk eller hjertestans hos barn. En god tilnærming kan være å redusere dosen hos voksne forholdsvis etter vekt (ift. voksenvekt 75 kg). Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.

Dosering ved akutte forgiftninger uten livstruende klinikk eller hjertestans

Ingen automatikk i å gi antidot, må vurderes individuelt ut ifra inntatt dose og ev. underliggende hjertesykdom. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.

  • Voksne og barn > 8 år (eller >20 kg):

    • En innledende dose på 80 mg (2 hetteglass) gis som infusjon over 30 min. Ny dose (1-2 hetteglass) kan gjentas ved behov. Vent 30-45 minutter før ny dose gis. Ved vurdering for ytterligere dose vektlegges særlig ev. underliggende hjertesykdom, vedvarende bradyarytmi (<40/min), sirkulasjonspåvirkning og/eller S-kalium >5,0 mmol/L.

  • Barn <8 år (eller <20 kg):

    • En innledende dose på 40 mg (1 hetteglass) gis som infusjon over 30 min. Dosen kan gjentas ved behov (indikasjon for gjentatt behandling som for voksne og barn > 8 år).

Dosering ved kroniske forgiftninger

  • Voksne: 40 mg (ett hetteglass) i.v. over 30 minutter, ev. raskere (5 min.) ved alvorlig hjertepåvirkning. Ved manglende effekt gjentas dosen etter ca. 30-45 minutter, ev. raskere ved alvorlig klinikk. Videre dosering fortsetter med titrering av 40 mg (ett hetteglass) per gang inntil klinisk effekt.

  • Barn: Hos barn reduseres dosen forholdsvis etter vekt (voksen 75 kg).

Ved kroniske forgiftninger er det ikke alltid samme sterke indikasjon for behandling med antidot som ved akutte forgiftninger. Midlertidig seponering og korreksjon av utløsende faktorer er viktig, se toksiske/letale doser.

Dosering ved forgiftning med hjerteglykosidholdige planter

Ved forgiftning med hjertelykosidholdige planter er antistoffbruk lite dokumentert, og andre doser kan være indisert. Klinikken er viktigste indikasjon for vurdering av bruk. Serummålinger av digoksin kan ikke brukes her i vurdering av alvorlighet, kun klinikk og antatt inntatt mengde planter. Positiv serummåling indikerer inntak av slike planter uten å angi alvorlighet, mens negative prøver ikke utelukker slike inntak. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.

Rebound

Dersom en utilstrekkelig dose antistoff har vært gitt, kan man se at forgiftningsklinikken kommer tilbake sent i forløpet fordi ubundet digoksin frigjøres fra perifere compartments. Dette skjer gjerne 12-72 timer etter inntak hos nyrefriske, og inntil 14 dager etter inntaket hos pasienter med nyresvikt. Måling av serumkonsentrasjonen kan ikke brukes til monitorering i denne fasen, da målingene gir misvisende svar etter at digitalisantistoff er gitt, se Feilkilder ved målingene.

Sentrale referanser

  1. Bauman JL, DiDomenico RJ, Galanter WL. Mechanisms, manifestations, and management of digoxin toxicity in the modern era. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6(2): 77-86
  2. Litonjua MR, Penton S, Robinson C, Daubert GP. Digoxin: The monarch of cardiac toxicities. Journal of Pharmacy Practice 2005; 18(3): 157-68
  3. Flanagan RJ, Jones AL. Fab antibody fragments, some applications in clinical toxicology. Drug Safety 2004: 27(4): 1115-33
  4. Bateman N. Digoxin-specific antibody fragments – how much and when? Toxicol Rev 2004; 23(3): 135-43
  5. Dart R (editor): Medical Toxicology. 3rd ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2004; 700-6
  6. Shannon MW; Borron SW, Burns MJ: Haddad and Winchester’s clinical management of poisoning and drug overdose. 4th ed. Saunders Elsevier, Pennsylvania 2007; 949-62
  7. Borron SW, Bismuth C, Muszynski J: Advances in the management of digoxin toxicity in the older patient. Drugs & Aging 1997; 10: 18-33
  8. Renard C, Grene-Lerouge N, Beau N, Baud F, Scherrman JM: Pharmacokinetics of digoxin-specific Fab: effects of decreased renal function and age. J Clin Pharmacol 1997; 44; 135-8
  9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, PDC Tangen AS, 2007; 1015-20
  10. Roberts DM, Gallapatthy G, Dunuwille A, Chan BS. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Brit J Clin Pharmacol 2015; 81(3): 488-95.
  11. Chan BS, Buckley NA. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity. Clin Toxicol 2014; 52: 824-836.
  12. Kanji S, MacLean RD. Cardiac glycoside toxicity - more than 200 years and counting. Crit Care Clin 2012; 28: 527-35.
  13. Chan BS, et al.. Efficacy and effectiveness of anti-digoxin antibodies in chronic digoxin poisonings from the DORA study (ATOM-1). ClinToxicol 2016; 54(6): 488-94.
  14. Chan BS, et al. Clinical outcomes from early use of digoxin-specific antibodies versus observation in chronic digoxin poisoning (ATOM-4). Clinical Toxicology 2019; 57(7): 638-43.
  15. Chan BS, et al. Clinical experience with titrating doses of digoxin antibodies in acute digoxin poisoning. (ATOM-6). Clinical Toxicology 2022; 60(4): 433-39.
  16. Dijkman MA, Gresnigt FMJ, de Lange DW. Digoxin-specific antibodies: a novel dosing strategy. Neth Heart J. 2024 Feb; 32(2): 70-73. doi: 10.1007/s12471-023-01814-y. Epub 2023 Oct 20. PMID: 37861975; PMCID: PMC10834901.

Relevante søkeord:
Digitalisglykosider, digoksin, digoxin, C01AA05, C01A A05, digitoksin, digitoxin, C01AA04, C01A A04, Lanoxin, hjerteglykosider, digitalisantistoff, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2010.
Vurdert 2017.
Revidert 2025.