ICD-10

Cancer utgående fra livmorslimhinnen.

Livmorkreft, også kalt endometriecancer (EC), er den vanligste gynekologiske kreftsykdommen i den vestlige verden. Det er den 5. hyppigste kreftformen hos kvinner i Norge (etter bryst-, colon-, lunge- og hudkreft). Insidens: 27,7 nye tilfeller per 100.000 kvinner per år i Norge (Larsen, 2019). Årlig diagnostiseres 762 (2014–2018) nye tilfeller i Norge. Sykdommen rammer i hovedsak eldre kvinner, men forekommer i økende grad også hos premenopausale. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 65 år. Mortaliteten er lav.

EC er tradisjonelt delt inn i to typer:

Type I: Endometroid
Type II: Ikke-endometroid (serøs og klarcellet).

Type I utgjør 80–90 % av alle EC mens type II utgjør 10–20 % av tilfellene, med følgende fordeling: Endometroid: 70–80 %, Serøs: 5–10 %, Klarcellet: 3 %. Ca 80 % av type I diagnostiseres ved stadium I, for klarcellede EC er dette 50 %, og for serøse EC 37 %.

Prognose

Relativ 5-års overlevelse for hele gruppen er 84,4 % og 10-års overlevelse på 83,1 % (2014–2018) (Larsen, 2019). Ved antatt lokalisert sykdom er relativ 5-års overlevelse 96.3 %, og ved fjernmetastaser 39.3 % (2014–2018) (Larsen, 2019).

Kjente prognostiske faktorer (Rose, 1996):

• Alder, paritet (Albrektsen, Heuch, Wik, & Salvesen, 2009).
• FIGO stadium, tumorstørrelse (Ytre-Hauge et al., 2015)
• Histologisk type og grad, karinfiltrasjon (Abeler & Kjørstad, 1991; Salvesen, Iversen, & Akslen, 1999)
• Hormonreseptorkonsentrasjon (Salvesen, Haldorsen, & Trovik, 2012; Trovik et al., 2013)
• Proliferativ aktivitet i tumor (Ki-67), patologisk uttrykking av tumorsuppressorgenet p 53 (Salvesen et al., 1999) (IIb)
• De siste årene har flere studier beskrevet 4 distinkte molekylære sub-grupper av EC, med ulik risikoprofil for tilbakefall og progresjonsfri overlevelse. Enn så lenge finnes ingen resultater fra prospektive studier hvor disse molekulære risikogruppene er lagt til grunn for behandling (Talhouk et al., 2017).

Etiologi (epidemiologi)

Ca. 5 % av tilfeller av EC er arvelig betinget, de fleste av disse er assosiert med Lynch syndrom. De resterende tilfellene av EC er sporadiske.

Risikofaktorer

• Langvarig, økt (endogent/eksogent), ensidig østrogenstimulering (Ali, 2014; Doherty et al., 2007; Pike et al., 1997)
• Høy alder
• Lav paritet (Dossus et al., 2010)
• Overvekt (Zhang et al., 2014)
• Diabetes mellitus (Luo et al., 2014)
• Polycystisk ovariesyndrom (Harris & Terry, 2016)
• Østrogenproduserende svulster (Knab, 1977)
• Antiøstrogen-behandling hos postmenopausale (Tamoxifen) (Committee on Gynecologic Practice, 2014)

Endometriecancer gir ofte symptomer i form av vaginal blødning, og oppdages vanligvis i et tidlig stadium hvor det er stor sannsynlighet for helbredelse. Det er ikke dokumentert gevinst av masseundersøkelse for endometriecancer (Colombo et al., 2016; Gentry-Maharaj & Karpinskyj, 2020; Jacobs et al., 2011).

Kvinner som tar tamoxifen

Den amerikanske gynekologiforening oppdaterte i 2014 sine retningslinjer vedrørende gynekologisk oppfølgning ved tamoxifenbruk (Committee on Gynecologic Practice, 2014). Norsk Bryst Kreft Gruppe (NBCG) og Norsk Forum for Gynekologisk Onkologi (NFGO) har gjennomgått anbefalingene og støtter disse.

Anbefalingen har grunnlag i at det ikke er påvist økt risiko for endometriecancer ved bruk av Tamoxifen hos premenopausale, kun postmenopausale. Hos pasienter uten symptomer er det ikke funnet nytteverdi av screening for endometriecancer med gynekologisk undersøkelse, inkludert transvaginal ultralydundersøkelse (Committee on Gynecologic Practice, 2014).

Klinikere bør informere postmenopausale kvinner som tar tamoxifen om økt risiko for endometrieproliferasjon, endometriehyperplasi, polypp og livmorkreft. Rutinemessig gynekologisk undersøkelse med ultralyd er ikke nødvendig hos kvinner uten gynekologiske symptomer. Ved unormal vaginalblødning, blodig utflod, mellomblødninger eller lignende bør pasienten henvises til gynekolog.

Symptomer

• Postmenopausal blødning
• Menometroragi
• Utflod
• Nytilkomne bekkensmerter

Utredning

Symptomatiske kvinner bør henvises til og utredes hos gynekolog med gynekologisk undersøkelse, transvaginal ultralyd og endometriebiopsi til histologisk vurdering. Ved påvist cancer utløses pakkeforløp endometriecancer. Hensikten med videre preoperativ utredning er å undersøke om det er tegn til ekstrauterin spredning samt klassifisere pasienter i antatt stadium I i henhold til risiko-grupper mtp risiko for glandelmetastaser.

Alle kvinner med EC bør screenes for Lynch Syndrom. Pasienter hvor patogen MMR variant er detektert, henvises til genetisk veiledning og ytterligere testing, se egent avsnitt om Lynch syndrom i kapittelet om genetikk.

Klinisk undersøkelse

• Gynekologisk undersøkelse
• Vaginal ultralydundersøkelse
• Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse

• CT thorax/abdomen/bekken tas hos alle pasienter for å kartlegge evt. ekstrauterin sykdom.
• MR bekken er regnet som den beste modalitet for fremstilling av primærtumor og dens avgrensing mot omkringliggende strukturer. MR bekken kan tas i tilfeller hvor transvaginal ultralyd ikke er tilstrekkelig for å avklare infiltrasjonsdybden i myometriet, eller hvor nedvekst i cervix og ev. innvekst i naboorgan (ved lokalavansert sykdom) skal kartlegges. (Haldorsen & Salvesen, 2016).
• Helkropps PET-CT (som inkluderer diagnostisk/høydose CT thorax/abdomen/bekken) kan være et alternativ til CT thorax/abdomen/bekken for å kartlegge ekstrauterin sykdom. (Haldorsen & Salvesen, 2016). PET-CT er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter, hvor det er rapportert bedre diagnostisk treffsikkerhet for påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser ved PET-CT enn ved CT (Bollineni, Ytre-Hauge, Bollineni-Balabay, Salvesen, & Haldorsen, 2016; Fasmer et al., 2021).
• Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser basert på klinisk undersøkelse og bildediagnostikk, bør dette kartlegges og det bør tas vevsprøver fra affiserte områder.

Utredningen skal kartlegge

• Sykdommens utbredelse:
  • infiltrasjonsdybde i myometriet
  • infiltrasjon i andre naboorganer
  • metastaser
• Histologisk subtype og differensieringsgrad (Stefansson, Salvesen, Immervoll, & Akslen, 2004).
• Det er viktig at utredningen er tilstrekkelig til å identifisere pasienter i henhold til preoperative risikogrupper.

Pasienter med antatt stadium I som tilhører høy- og mellomrisikogrupper, dvs stadium IA, G3, st. IB, G2/G3, og st IA og IB klarcellet, serøs papilær, carcinosarcom og udifferensiert karsinom skal alltid henvises til avdelinger for gynekologisk kreft, samt pasienter med mistanke om ekstrauterin sykdom (stadium >I).

I helseregioner hvor vaktpostlymfeknute teknikk er implementert gjelder egne henvisningskriterer for alle risikogrupper (se kapittelet om vaktpostlymfeknuteteknikk).

Differensialdiagnoser

• Inflammatoriske forandringer i endometriet
• Endometriehyperplasi
• Primær ovarialcancer, tubecancer eller andre organer med spredning til endometriet
• Primær cancer i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet

Stadium er basert på patologisk anatomisk undersøkelse av operasjonspreparat, bildediagnostikk og funn ved operasjon (revidert av FIGO; the International Federation of Gynecology and Obstetrics i 2009 (Pecorelli, 2009).

FIGO stadium, 2009

Stadium settes etter bildediagnostikk, funn ved operasjon og patologisk undersøkelse, og er i henhold FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics).

Stadium I
Tumor begrenset til corpus uteri

Stadium 1A: Tumor infiltrasjon <50 % av myometriet
Stadium 1B: Tumor infiltrasjon ≥50 % av myometriet

Stadium II
Tumor infiltrasjon i cervixstroma, men ikke utenfor livmor.

(Infiltrasjon av kun slimhinnen i cervicalkanalen inkluderes i stadium 1A)

Stadium III
Lokal og/eller regional spredning av tumor

Stadium IIIA: Infiltrasjon i uterus serosa og/eller adnex
Stadium IIIB: Infiltrasjon i vagina og/eller parametriet
Stadium IIIC: Metastase til retroperitoneale lymfeknuter i bekkenet (IIIC1) og eller paraaortalt (IIIC2)

Stadium IV
Tumor infiltrerer blære og eller tarmslimhinner og eller fjernmetastaser

Stadium IVA: Infiltrasjon i blære eller tarmslimhinner
Stadium IVB: Fjernmetastaser inkludert intraabdominale metastaser og/eller metastaser til inguinale lymfeknuter

Primærbehandling

Primærbehandling av endometriecancer er tilpasset stadium og risiko for tilbakefall.

Inklusjon i studier skal alltid tilstrebes der det er mulig.

Antatt stadium I/II

• Man anbefaler minimal invasiv kirurgi hos pasienter med endometriecancer (Galaal et al., 2012; Janda et al., 2017; Walker et al., 2009).
• Total laparoskopisk hysterektomi (TLH) og bilateral salpingo-ooforektomi (BSO) for lavrisiko-pasienter, evt med vaktpostlymfeknute.
• TLH, BSO og glandelevaluering for mellom- og høyrisiko-pasienter.
  • Vaktpostlymfeknute-teknikk (SLN) sidestilles med lymfeglandeltoilette (se kapittelet om vaktpostlymfeknuteteknikk).
• Vaginal hysterektomi med BSO kan vurderes hos pasienter hvor anbefalt prosedyre (over) ikke kan gjennomføres pga komorbiditet, og hos selekterte pasienter med lavrisiko endometriecancer.
• Man kan vurdere å la ovariene stå igjen hos pasienter < 45 år med grad 1 endometroid adenocarcinom stadium 1A uten opplagt ovarial eller ekstrauterin sykdom. Tubene bør fjernes.
• Man anbefaler ikke å la ovariene stå igjen hos pasienter med familiehistorie som gir økt risiko for ovarial cancer (BRCA mutasjon, Lynch syndrom etc.).
• Omentreseksjon anbefales ved høyrisiko EC dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner.
• Prøve til cytologi av bukskyllevæske kan tas ved operasjonens start.
• Hos kvinner som ikke vil tåle adjuvant behandling, slik at staging ikke anses som relevant, eller hvor det kirurgiske inngrepet skal være så skånsomt som mulig, kan individuell vurdering mtp å avstå fra fjerning av lymfeknuter og omentektomi gjøres. Disse pasientene kan, etter å ha vært diskutert ved regionalt MDT møte, eventuelt opereres ved lokalsykehus med total laparoskopisk hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi.
• Hos kvinner som ikke antas å tåle kirurgi, kan strålebehandling eller hormonbehandling vurderes.
• For fertilitetsbevarende behandling, se kapittelet om vulvar intraepitelial neoplasi (VIN).

Antatt stadium III/IV

Pasienter vurdert operable:

• Cytoreduktiv kirurgi med mål å fjerne all synlig sykdom, inkludert forstørrede glandler, dersom null restsykdom kan oppnås.

Pasienter vurdert inoperable primært:

Hos denne pasientgruppen kan man, etter diskusjon på tumormøte og med pasienten, tilby neoadjuvant kjemoterapi (i hovedsak i form av 3 kurer Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175 mg/m2) med påfølgende vurdering med billeddiagnostikk og diskusjon på tumormøte etter 3 kurer mtp forsinket primærkirurgi.

I enkelte tilfeller kan palliativ kirurgi utføres for å redusere plager og symptomer.

Restaging

Restaging gjøres kun hos pasienter hvor det vil ha betydning mtp beslutning vedrørende administrasjon av adjuvant behandling, eller inklusjon i studier. Det skal foreligge CT thorax/abdomen/bekken. Restaging i form av glandeltoilette (og omentektomi på indikasjon) med minimalinvasiv kirurgi anbefales.

Adjuvant behandling

Risikogrupper som veiledning for adjuvant behandling

Adjuvant behandling gis til pasienter i høyrisiko-gruppen samt pasienter med >st I. Adjuvant behandling vil vanligvis være Carboplatin (AUC 5) og Paclitaxel 175 mg/m². Dette gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer. Adjuvant kjemoterapi er aktuell for høyrisikopasienter med følgende histologi: Endometrioid adenocarcinom st 1B, grad 3, serøs, klarcellet og karsinosarkomer (Johnson, Bryant, Miles, Hogberg, & Cornes, 2011) samt pasienter med ekstrauterin spredning (Miller et al., 2020).

Adjuvant strålebehandling brukes i andre land for å motvirke bekkenresidiv, men effekten på overlevelse for stadium I er ikke dokumentert (Creutzberg et al., 2000; Kong, Johnson, Kitchener, & Lawrie, 2012; Aalders, Abeler, Kolstad, & Onsrud, 1980). Det er signifikant toksisitet forbundet med strålebehandling. Vi anbefaler derfor ikke adjuvant strålebehandling som rutine.

Hos kvinner med stadium II, og knapp margin, kan adjuvant strålebehandling vurderes (Harkenrider et al., 2018).

Individuelle vurderinger gjøres hos pasienter hvor adjuvant kjemoterapi ikke kan administreres, eller hvor det er behov for kombinasjonsbehandling (se adjuvant kjemoterapi).

Adjuvant behandling med progestagener har ikke dokumentert effekt (Martin-Hirsch, Bryant, Keep, Kitchener, & Lilford, 2011; Vergote, Kjørstad, Abeler, & Kolstad, 1989).

Som nevnt i avsnittet "Antatt stadium III/IV" over, kan neoadjuvant kjemoterapi (NACT) etterfulgt av kirurgi eller supplerende stråleterapi vurderes i hvert enkelt tilfelle hvor pasienten ikke er vurdert operabel primært. Påfølgende kirurgi, stråleterapi eller videre kjemoterapi avhenger av respons på NACT og på sykdomsbildet. Individuelle vurderinger gjøres.

Palliativ strålebehandling er aktuelt ved blødning hos pasienter som ikke er kandidater for kirurgi.

Ved hormonreseptorpositive tumorer kan hormonbehandling være aktuelt hos denne pasientgruppen.

Peroperative

• Blødning: Skade på store kar (spesielt ved lymfeknutefjerning); diffus blødning (Creutzberg et al., 2000) (A)
• Blære-/tarm-skade
• Allergisk reaksjon på tracer (brukt ved SLN)
• Anestesikomplikasjoner

Postoperative

• Hematom
• Infeksjon, overfladisk og dyp (antibiotikaprofylakse gis peroperativt)
• Tromboemboliske. Alle skal ha tromboseprofylakse
• Blæreparese, spesielt ved utvidet hysterektomi (nerveskade)
• Lymfødem etter lymfeknutetoilette i 5–40 %
• Lymfecyster på bekkenveggen
• Brokk
• Vaginaltopp dehiscence
• Fisteldannelse

Fjerning av lymfeknuter for stadieinndeling vurderes tradisjonelt i henhold til risikogrupper (Chan et al., 2006; K. May, Bryant, Dickinson, Kehoe, & Morrison, 2010). (se også punktet "Utredningen skal kartlegge", kapittel Bildediagnostikk).

Lymfadenektomi har ikke vist økt overlevelse (ASTEC study group et al., 2009; Benedetti Panici et al., 2008). Vaktpostlymfe­knute­teknikk (Sentinel node, SLN) har vist høy sensitivitet og spesifisitet mtp å detektere lymfe­knute­metastaser hos kvinner med endometriecancer for alle risikogrupper (Ballester et al., 2011; Cusimano et al., 2021; Hagen et al., 2016; Rossi et al., 2017), og er sidestilt med lymfadenektomi mtp staging. Eksisjon av forstørrede lymfeknuter (over 1 cm) i bekkenet og paraaortalt skal foretas (Creasman et al., 1987).

I helseregioner hvor SLN teknikk er innført skal pasienter henvises til sykehus med regionalt ansvar for behandling av gynekologisk kreft, med mindre regionale retningslinjer tilsier annen pasientflyt.

SLN prosedyre

Ved SLN prosedyre må en etablert SLN algoritme følges (Barlin et al., 2012). Indocyaneen green (ICG) er gullstandard for SLN ved minimal invasiv kirurgi.

ICG 1.25 mg/ml, dvs 25 mg ICG pulver fortynnes i 20 ml sterilt vann. Fire ml ICG-blanding injiseres i cervix; 0.5–1 ml dypt i stroma og 0.5–1 ml submucosalt kl 3 og 9 før applikasjon av vaginal-rør. Sakte injeksjon.

Hos pasienter hvor SLN og patologisk ultrastaging er gjennomført regnes følgende som positive lymfeknuter (st IIIC):

• Makrometastaser (>2.0 mm) og micrometastaser (<0.2 mm – 2.0 mm).
• Isolerte tumor celler (ITCs) regnes ikke som metastatisk sykdom da det ikke er konsensus internasjonalt mtp behov/indikasjon for adjuvant behandling (Bogani, Mariani, Paolini, Ditto, & Raspagliesi, 2019; Gómez-Hidalgo et al., 2020; Plante et al., 2017).

Preoperativ informasjon bør omfatte

• Funn som er gjort (ved vevsprøver og andre preoperative undersøkelser)
• Plan for videre behandling; planlagt inngrep (operasjonssnitt) med presisering av hvilke organer som skal fjernes (livmor, eggledere, eggstokker, eventuelt oment, lymfeknuter), muligheten for utvidelse av inngrepet utover det planlagte dersom sykdomsutbredelsen tilsier dette (f.eks. konvertering til laparotomi, tarmoperasjon, utlagt tarm)
• Komplikasjoner til inngrepet (se "Komplikasjoner")
• Man bør også opplyse om forhold knyttet til den postoperative fasen, som behov for innlagt blærekateter, intravenøs væsketilførsel, samt antatt liggetid i avdelingen og behov for sykemelding.

Postoperativ informasjon bør omfatte

• Forløp av og funn gjort ved primæroperasjonen
• Plan for videre behandling dersom dette er aktuelt, samt planlagt oppfølging når histologisk svar foreligger
• Fordeler og ulemper og dokumentasjonsgrunnlaget for ev. tilleggsbehandling bør særlig diskuteres med pasienter der det kan være tvil om indikasjonen
• Aktuelle studier for inklusjon av pasienten
• Forholdsregler vedrørende karbad, samleie og fysisk aktivitet. Forholdsregler for å fore­bygge utvikling av lymfødem dersom pasienten har fått utført lymfadenektomi, samt informasjon om nytte av fysioterapi/lymfødembehandling ved lymfødem.

Organisering av behandling

Høy- og mellomrisikopasienter i antatt FIGO stadium I og alle pasienter med FIGO stadium >I skal henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft. I regioner som tilbyr vaktpostlymfeknuteteknikk skal alle risikogrupper henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft, med mindre regionale retningslinjer tilsier annen pasientflyt (Helsedirektoratet, 2017).

Kontroller og prøvetaking

Gevinsten av skjematiske rutinekontroller etter behandling for endometriecancer er dårlig dokumentert (Schmeler et al., 2006). Det er vist at rutinekontroller i liten grad fanger opp asymptomatiske residiv (Salvesen, Akslen, Iversen, & Iversen, 1997) (C). Det er liten evidens for verdien av dagens oppfølgningsrutiner, og det pågår for tiden en studie ved 10 norske sykehus som skal se nærmere på dette (The Lifestyle and Empowerment Techniques in Survivorship of Gynecologic Oncology Study (LETSGO), 2019-2030).

Det anbefales individuelt tilpasset oppfølging der hensynet til pasientens livskvalitet vektlegges (Fung-Kee-Fung et al., 2006) (C), særlig der residiv ikke kan ha et kurativt siktemål.

Kvinnene bør, uavhengig av kontrollopplegg, informeres om å ta kontakt med lege ved blødning i intervallene mellom kontrollene.

Rutinekontroller kan i samråd med pasienten gjennomføres hos fastlege, gynekolog eller spesialavdeling.

Grupper som utfra tidligere behandling, alder og allmenntilstand potensielt kan tilbys kurativ behandling ved et lokalt residiv, bør kontrolleres av gynekolog.

Veiledende kontrollintervall inntil nye retningslinjer foreligger:

1. og 2. år: 3–4 kontroller årlig
3. til 5. år: hver 6 mnd

Kontrollen består av klinisk undersøkelse, inkludert gynekologisk undersøkelse med UL. Klinisk undersøkelse kan suppleres med CT og MR bekken på indikasjon.

Ved mistanke om residiv tas biopsi.

Postoperativ hormonsubstitusjon

Peroral hormonsubstitusjon er omdiskutert, men med lite dokumentasjonsgrunnlag.

Det er ikke vist at risikoen for residiv eller total overlevelse påvirkes av hormonsubstitusjon etter behandling for endometriecancer (R. R. Barakat, Bundy, Spirtos, Bell, & Mannel, 2006; Di Donato et al., 2020).

For kvinner radikalt behandlet for endometriecancer Stadium I med klimakterielle plager bør hormonsubstitusjon vurderes.

Det er ikke dokumentert at man bør vente et visst tidsrom etter avsluttet behandling før hormoner gis.

Det er ikke vist at bruk av kombinasjonen østrogen-gestagen har noen fordeler sammenliknet med bruk av bare østrogen.

Det er mindre motforestillinger mot lokal behandling med østriol, da det gjennom godt østrogeniserte slimhinner er minimal absorbsjon av medikamentet (Crean-Tate, Faubion, Pederson, Vencill, & Batur, 2020)

Før oppstart av behandling skal residiv verifiseres histologisk med biopsi.

Det skal klargjøres om behandlingen har kurativ, livsforlengende eller palliativ intensjon (T. D. Moore, Phillips, Nerenstone, & Cheson, 1991).

Inklusjon i studier skal alltid etterstrebes hvis mulig.

Kirurgi

Kirurgi vurderes for selekterte pasienter.

Bekkeneksenterasjon kan være aktuelt ved isolert lokalt, sentralt residiv i tidligere strålebehandlet område dersom fri margin kan oppnås.

Kirurgi vurderes ved solitær hjerne-, lunge-, og levermetastase, eller ved residiv i lymfeknuter.

Aktuell palliativ kirurgi:

• Avlastende stomi fra urinveier / tarmsystemet
• Ved truende fraktur

Strålebehandling

Strålebehandling med kurativ intensjon er indisert hos pasienter som har et isolert vaginalt residiv etter kirurgi. Strålebehandling er også indisert for palliasjon av symptomer relatert til lokale residiv og systemisk sykdom.

Medikamentell behandling

Hormonbehandling

Biopsi av residivsvulst bør gjøres da det kan være forskjell i hormonreseptorstatus i primær og residiv svulst. Grad 1 eller 2 endometroide svulster har størst sannsynlighet for å være reseptor positive, og har følgelig størst sannsynlighet for behandlingsrespons. Behandlingen kan pågå til progresjon. Det er få bivirkninger (Jerzak, Duska, & MacKay, 2019).

Man kan oppnå ca samme responsrate med endokrin behandling som med kjemoterapi ved ER/PR positivitet.

• Megace: Eneste gestagen på markedet i Norge godkjent for cancerbehandling (Megace, Megestrolacetat, 160 mg x1).
• Provera, Medroxyprogesteron, 200 mg x1.

 Aromatasehemmer

• Femar, Letrozole, 2.5 mg x1
• Aromasin, Eksemestan, 25 mg x1

Kjemoterapi

Gevinst av behandling med kjemoterapi utover førstelinje er usikker (Amant et al., 2005). For andrelinje behandling kjemoterapi foreligger ingen etablert klinisk standard for behand­ling. Ved residiv er platinumbaserte regimer, antracykliner og taxaner mest vanlig brukt alene eller i kombinasjoner (Colombo et al., 2013). Tumorrespons er godt dokumentert og gir lengre tid til progresjon, men det er usikker effekt på overlevelse. Studiene viser betydelig toksisitet. Hensynet til pasientens allmenntilstand og livskvalitet må derfor veie tungt (Vale, Tierney, Bull, & Symonds, 2012).

Kombinasjonsbehandling:

Carboplatin + Paclitaxel x 6  er førstevalg.

 Doxorubicin + Cisplatin har vist høyere responsrate og PFS enn Doxorubicin singel (Thigpen et al., 2004), således kan Doxorubicin + Cisplatin eller Carboplatin gis til pasienter som vil tåle dublett-behandling, hvor Taxol er kontraindisert.

Enkeltstoffer:

Enkeltstoff har responsrate på 15–40 %.

Enkeltstoff gis til pasienter med recidiv som oppstår <6 mnd etter avsluttet primærbehandling, eller som ikke tåler kombinasjonsbehandling. De mest brukte stoffene er:

Doxorubicin, Epirubicin, Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin

Persontilpasset behandling

I Norge i dag er det ikke tilbud om persontilpasset behandling av kvinner med endometriecancer.

Hos kvinner med serøs corpuscancer og overekspresjon av HER2/neu er det demonstrert at Herceptin/Trastuzumab i tillegg til Carboplatin og Paclitaxel gir økt overlevelse, både ved recidiv og ved metastatisk sykdom i første linje (stadium III og IV) (Fader et al., 2020).

Keynote 158-studien viste lovende responsrate og sykdomskontroll ved behandling med Pembrolizumab hos kvinner med MSI-H tumores og tilbakefall etter tidligere behandling av EC (Marabelle, Le, et al., 2020).

Kombinasjon av Lenvatinib (tyrosinkinasehemmer) og Pembrolizumab (PD-1 hemmer) har vist klinisk signifikant responsrate hos kvinner med tilbakefall av corpuscancer uavhengig av MSI-status (Makker et al., 2019).

Dostarlimab (PD-1 hemmer) har i en fase 1 studie vist responsrate hos 42 % av kvinner med avansert corpuscancer (stadium III, IV) eller tilbakefall, med deficient mismatch mutation repair mechanism (dMMR) (Oaknin et al., 2020).

ENGOT-EN3/NSGO-PALEO, en fase-II-studie, viste at Palbociclib (CDK4/6 hemmer) i tillegg til Letrozol gav økt PFS og sykdomskontroll enn Letrozol pluss placebo, hos kvinner med østrogenreseptor-positiv, residiverende eller avansert (stadium IV) EC (Moehler et al., 2020).

Kvinner kan henvises til ekspertpanelet for vurdering av ovennevnte behandling.

Organisering av behandling

Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

Fertilitetsbevarende behandling

Endometriecancer hos fertile kvinner er sjeldent. Bare 4 % av pasienter med endometriecancer er under 40 år (Duska et al., 2001). Yngre og premenopausale kvinner med endometriecancer har en bedre prognose enn eldre fordi de oftere blir diagnostisert med tidlig stadium og lavgradig sykdom (Duska et al., 2001).

Konservativ behandling av endometriecancer er basert på medisinsk behandling med progesteron. Det aller viktigste for å kunne vurdere konservativ behandling ved endometrie­cancer er klinisk og patologisk tumorkarakterstikk samt velge riktig medisinsk behandling.

Indikasjoner for fertilitetsbevarende behandling:

• Endometroid adenokarsinom grad 1. Re-gransket av gynonkologisk patolog.
• Sykdom begrenset til endometriet.
• Ingen infiltrasjon i myometriet på MR
• Ingen tegn til ekstrauterin spredning
• Alder 40 år, relativ indikasjon.
• Sterkt ønske om å bevare fertilitet.
• Ingen kontraindikasjon for medisinsk behandling med progesteron
• Informert samtykke med en forståelse at dette ikke er standard behandling og gir høyere residiv risiko.
• Pasienten skal henvises gyn-onkologisk avdeling.

Det anbefales fraksjonert abrasio fremfor endometriebiopsi for bedre bedømmelse av tumorgrad (Leitao et al., 2009). MR tas for å bedømme infiltrasjon i myometriet samt vurdere adenex og bekkenglandler. Pasienten må akseptere tett oppfølging under behandlingen. Det må informeres om at det anbefales senere hysterektomi etter evt svangerskap eller ved behandlings svikt.

Behandling

• Megestrol acetat (MA) 160–320 mg/dag (Evans-Metcalf, Brooks, Reale, & Baker, 1998). (Megace).
• Hormonspiral (Minig et al., 2011).

Behandlingsvarighet: 6 mdr før ny kontroll med fraksjonert abrasio og gynekologisk undersøkelse.

Responsrate ved konservativ behandling av endometriekarsinom er ca 75 % (Gallos et al., 2012; J. Y. Park et al., 2013).

Residivfrekvens er 30–40 % (J. Y. Park et al., 2013).

Standard behandling med hysterektomi bør utføres hos de som ikke responderer på behandlingen. Kontinuerer ytterligere 6 mdr med progesteron hos de med respons som ønsker å utsette evt graviditet (Rodolakis et al., 2015).

Selv om progesteron reseptor status kan predikere behandlingsrespons, er det ikke nødvendig med rutine progesteron status da 50 % av progesteron negative pasienter også responderer på progesteron behandling (Yamazawa et al., 2007).

Graviditet er assosiert med redusert risiko for endometriecancerresidiv. Ved behandlings­respons etter 6 mdr behandling med progesteron anbefales å forsøke å bli gravid raskt evt. henvise til infertilitetsbehandling.

Det anbefales hysterektomi og BSOE etter graviditet. Å evt beholde eggstokker kan vurderes i hvert enkelt tilfelle, avhengig av pasientens alder og genetiske risikofaktorer.

Arvelig endometriecancer er en del av Lynch syndrom (LS). Syndromet gir nedarvet økt risiko for hovedsaklig colorectal- og endometriecancer, men også for prostatacancer, ovarialcancer, cancer i øvre urinveier og øvrige gastrointestinaltractus.

LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som er forårsaket av germline mutasjon i ett av flere DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) og EPCAM (Barrow et al., 2009; Dowty et al., 2013; Koornstra et al., 2009).

Livstidsrisiko: for EC varierer fra 43–57 %., og risiko varierer mellom de ulike gener (Møller et al., 2018).

Gjennomsnittsalder: 46–54 år (Larsen, 2018; Møller et al., 2018; Aaltonen, Johns, Järvinen, Mecklin, & Houlston, 2007), gjennomsnittlig debut alder er 50 år.

Kvinner med LS har 40–60 % sjanse for å debutere med EC som første kliniske manifestasjon. Ved å tilby rutinemessig analyse av svulstvev fra endometriecancere, vil dette øke deteksjon av LS, noe som er hensiktsmessig for å fremme tidlig deteksjon, screening og forebygging av andre LS-assosierte kreftformer. Kontrollopplegg vil ta sikte på å enten hindre kolorectalcancer (CRC) eller oppdage det tidlig. Dødeligheten av CRC er høyere enn ved EC (Banno et al., 2009; Bonadona et al., 2011; Wang et al., 2013).

Tumor screening anbefales av alle EC for å identifisere pasienter med LS (Crosbie et al., 2019; Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. [NCCN Guideline]. Version 1, 2020). Kombinert MSI-, metylering- og IHC-analyse er nyttig, for enkelte bærere har en MSI-positiv tumor uten IHC-defekt (Hampel et al., 2007; Mills et al., 2014).

Diagnostisk gentest

Alle med EC kan tilbys diagnostisk gentest av DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 og EPCAM) i forbindelse med behandling. Omlag 25 % av LS mutasjonsbærere debuterte med EC i alderen> 60 år, og ved aldersgrense for genetisk testing på 50 år vil bare 25–40 % av tilfellene bli fanget opp (Goodfellow et al., 2015).Kriterier for genetisk utredning ved EC i familien

• 1 familiemedlem med EC eller CRC ≤ 50 år
• 2 familiemedlemmer med EC uansett alder
• 1 kvinne med både EC og CRC uansett alder
• 1 kvinne med EC som har minst 1 førstegradsslektning
  (foreldre, søsken eller barn) med CRC
• Påvist mikrosatelittinstabilitet (MSI) eller unormal immunhistokjemi (IHC) etter undersøkelse av svulstvev
  • IH/MSI bør utføres rutinemessig i forbindelse med behandling av alle EC uavhengig av alder og histologisk subtype. Pasienten informeres av behandlende lege om at analysen kan avdekke arvelig årsak.
  • Kombinert MSI-, metylering- og IHC-analyse kan vise seg nyttig, da noen bærere kan ha en MSI-positiv tumor uten IHC-defekt (Weiderpass et al., 1999).
  • Ved påvist MSI skal BRAF V600E og/eller MLH1 promoter hypermetylering være utelukket
• I tilfeller der affisert slektning ikke er tilgjengelig, kan friske familiemedlemmer vurderes testet prediktivt etter genetisk veiledning.

Kontrollopplegg ved påvist mutasjon

Nytte av screening for endometrie cancer er dokumentert for tidlig diagnose, men ikke for overlevelse (Schmeler et al., 2006; Walker et al., 2009).

Årlig gynekologisk undersøkelse fra 35 årsalder (Colombo et al., 2016).

• Vaginal ultralydundersøkelse av endometriets tykkelse og av ovarier.
• Endometriebiopsi på indikasjon eller ved usikre funn (Pecorelli, 2009)
• CA125, HE4, CEA

Urin stix (hematuri) hos fastlege årlig fra 30 års alder.

Koloskopi hvert annet år fra 25 år. Ved påvist adenomatøs polypp, ny kontroll etter ett år. Viser for øvrig til Handlingsprogram tykk- og endetarmskreft kapittel Fastlegens arbeid og ansvar ved tykk- og endetarmskreft.

Risikoreduserende tiltak

Gestagen spiral synes å reduserer risiko for endometriecancer, særlig type I tumor. Ved alder > 35 år er dette anbefalt i høyrisiko-gruppen, men er ikke dokumentert (Colombo et al., 2016; Fu & Zhuang, 2014).

P-pille er vist å minske risiko for EC, men er ikke dokumentert i høyrisiko gruppen (Combination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development, 1987).

Hysterektomi, bilateral salpingektomi evt med bilateral oophorectomi kan vurdereres ved 45–50 års alder, avhengig av familiehistorie/type mutasjon. Beslutning tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.

Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer

Cowden syndrom: EC kan også skyldes genfeil i PTEN (Cowden syndrom).

Det er få data angående dette sjeldne syndromet; tilgjengelige studier rapporterer en livstidsrisiko for EC fra 13–28 % (Heald et al., 2010; Pilarski, Stephens, Noss, Fisher, & Prior, 2011).

Uterine sarkomer, se eget kapittel i Nasjonal veileder i Gynekologisk Onkologi (Uterussarkom 2009); http://www.legeforeningen.no. 

Palliativ behandling – Nasjonalt handlingsprogram

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (Helsedirektoratet, 2019) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

ICD-10

Endometriehyperplasi er overvekst av endometrieslimhinne og representerer en heterogen gruppe av morfologiske forandringer som dekker hele spekteret mellom proliferativt endometrium og høyt differensiert carcinom (R. J. Kurman, Kaminski, & Norris, 1985).

WHO klassifikasjon/histologisk klassifisering

I WHO 2014 klassifiseringen inndeles hyperplasiene i to kategorier:

1. Endometriehyperplasi (EH)
2. Endometrial intraepitelial neoplasi (EIN)/Kompleks atypisk hyperplasi

Endometriehyperplasi defineres her som benign lesjon med svært lav risiko for malign utvikling. EIN defineres som premalign lesjon med endret cytologi i kjertelcellene og endret vevsarkitektur som tydelig skiller seg fra omkringliggende vev. Forandringen må være av en viss størrelse.

Klassifiseringen utføres lysmikroskopisk. Kategori 1 er forbundet med svært lav sannsynlighet for kreftutvikling. Kategori 2 har vist høy sannsynlighet for kreftutvikling eller ko-eksisterende kreft (opptil 60 %) (R.J. Kurman, Carcangiu, Herrington, & Young, 2014; Owings & Quick, 2014; Trimble et al., 2006; Ørbo et al., 2008; Ørbo et al., 2000).

WHO 2014 avløser WHO 1994 klassifikasjonen som tidligere har vært regnet som gullstandard. Her deles hyperplasier inn i fire ulike kategorier (R.J. Kurman et al., 2014; R. J. Kurman et al., 1985).

1. Simpel hyperplasi
2. Kompleks hyperplasi uten atypi
3. Simpel atypisk hyperplasi
4. Kompleks atypisk hyperplasi

Kategoriene 1 og 2 regnes i henhold til 2014 klassifikasjonen som kategori 1. Kategoriene 3 og 4 regnes til kategori 2 i den nyeste klassifiseringen.

Studier har vist at disse histologiske klassifikasjonssystemene har hatt lav reproduserbarhet blant patologer (Bergeron et al., 1999; Kendall et al., 1998; Zaino et al., 2006).

D-score-metoden

Flere laboratorier benytter D-score-metoden som beslutningsstøtte for risikovurdering og terapianbefaling i tillegg til WHO klassifikasjonen (Baak et al., 2005; Baak, Nauta, Wisse-Brekelmans, & Bezemer, 1988; Baak, Wisse-Brekelmans, Fleege, van der Putten, & Bezemer, 1992; Baak et al., 2001; Dunton et al., 1996; Mutter, 2002; Mutter et al., 2000; Mutter et al., 2001; Vereide, Arnes, Straume, Maltau, & Ørbo, 2003; Ørbo, Vereide, Arnes, Pettersen, & Straume, 2014).

D-score-metoden er en matematisk/statistisk beregning av risiko for kreftutvikling som er basert på objektive morfometriske målinger på histologiske snitt. Ved hjelp av et stort antall mikroskopisk målte vevsparametere (volum prosent stroma, kjernediameter, overflatetetthet av kjertler) beregnes en risiko-score for malign utvikling hos den enkelte pasient ved hjelp av et spesialtilpasset dataprogram. Risikovurdering ved hjelp av D-score har en inndeling i tre ulike kategorier:

For alle praktiske formål kan D-score deles i D>0 og D<0.

Hyperplasi med D-score < 0 tilsvarer EIN (Hecht et al., 2005; Mutter, 2002; Mutter et al., 2000; Mutter et al., 2001; Mutter, Zaino, Baak, Bentley, & Robboy, 2007).

Klassifiseringen er objektiv og har vist seg å ha god reproduserbarhet. Metoden er velegnet som grunnlag for terapianbefalinger (Baak et al., 2005; Baak et al., 1988; Baak et al., 1992; Baak et al., 2001; Mutter, 2002; Mutter et al., 2000; Mutter et al., 2001; Vereide et al., 2003; Ørbo et al., 2008; Ørbo et al., 2000; Ørbo et al., 2014). Tabell 1 viser sammenhengen mellom WHO2014 og D-score.

Polypper som utgår fra endometriet kan variere i størrelse, de beskrives gjerne som bredbasede eller stilkete. De kan være solitære eller multiple. Forekomsten av endometrie­polypper varierer mellom 10 og 40 % hos kvinner med blødningforstyrrelser og i opptil 12 % hos kvinner uten symptomer (Anastasiadis et al., 2000; Lieng et al., 2007).

Hyperplasilignende forandringer forekommer ofte i polypper.

Endometriepolypper med hyperplasi (hyperplastiske polypper) kan mest sannsynlig vurderes på samme måte som endometriehyperplasi uten polyppforandringer. Morfologiske forand­ringer i hyperplastiske polypper svarer til de man finner i hyperplasier i ikke polyppøst endo­metrium. Diagnostikk i henhold til WHO klassifikasjon og D-score kan derfor benyttes på hyperplastiske polypper. Det finnes imidlertid foreløpig ingen studier som med sikkerhet viser at hyperplastiske polypper har patogenese/ klinisk forløp som tilsvarer hyperplasi i endometriet forøvrig. Oppfølgingsstudier pågår.

Det finnes ingen fullstendig nasjonal registrering av endometriehyperplasier i Norge. Med mer enn 750 tilfeller av endometriecancer per år anslår man antallet hyperplasier til mellom 3000 og 4000. Optimal diagnostikk og korrekt behandling av forstadier må derfor ansees å være av stor betydning. De fleste hyperplasier forekommer hos peri-og postmenopausale kvinner, men kan forekomme i alle aldersgrupper (Crissman, Azoury, Barnes, & Schellhas, 1981).

• HRT (Bjarnason, Cerin, Lindgren, & Weber, 1999; Furness, Roberts, Marjoribanks, & Lethaby, 2012; Grady, Gebretsadik, Kerlikowske, Ernster, & Petitti, 1995; Persson, Weiderpass, Bergkvist, Bergström, & Schairer, 1999)
• Tamoxifen (Cohen, 2004; Fisher et al., 1994; Neri & Maggino, 2009)
• Overvekt (Fader, Arriba, Frasure, & von Gruenigen, 2009; Kaaks, Lukanova, & Kurzer, 2002)
• Anovulasjon (Tingthanatikul, Choktanasiri, Rochanawutanon, & Weerakeit, 2006)
• Østrogenproduserende svulster (Zanagnolo, Pasinetti, & Sartori, 2004)
• PCO (Chittenden, Fullerton, Maheshwari, & Bhattacharya, 2009; Fearnley et al., 2010)
• Lynch (Buchanan, Rosty, Clendenning, Spurdle, & Win, 2014; Mork et al., 2017)

Det finnes svært få studier som vurderer effekten av profylakse mot endometriehyperplasi, men forebyggende tiltak kan være aktuelt hos kvinner med særskilte risikofaktorer som f.eks. betydelig adipositas eller kronisk anovulasjon. Hormonspiral kan vurderes (Linkov et al., 2008).

Symptomer

Endometriehyperplasi har ingen spesifikke symptomer, men gir som oftest blødningsforstyrrelser.

• Postmenopausal blødning
• Menometrorrhagi (L. M. Bachmann, ter Riet, Clark, Gupta, & Khan, 2003; Vakiani et al., 1996)
  • Krever individuell vurdering

Undersøkelser

• Vaginal ultralydundersøkelse.
  • Det er ingen absolutt endometrietykkelse som garanterer fravær av hyperplasi og cancer, men sannsynligvis lav risiko ved tykkelse under 4 mm og jevnt avgrenset endometrium (Gull, Karlsson, Milsom, & Granberg, 2003).
• Histologisk prøve fra endometriet.
  • Endometriebiopsi/aspirasjon kan brukes primært (Dijkhuizen, Mol, Brolmann, & Heintz, 2000)
  • Fraksjonert abrasio anbefales (eventuelt med tillegg av hysteroskopi) ved ikke avklart diagnose (Committee on Gynecologic Practice, Society of Gynecologic Oncology,, 2015). Transcervical reseksjon (TCR) er ikke egnet som diagnostisk metode for endometriehyperplasi grunnet varmeskade som endrer både enkeltceller og vevsarkitektur.
• Vurdere videre utredning ved mistanke om hormonproduserende tumor (mistenkes ved histologisk funn av hyperplastisk endometrium hos langvarig postmenopausale kvinner som ikke bruker hormonsubstitusjon).

Ved histologisk undersøkelse kan de under nevnte tilstander forveksles med endometriehyperplasi:

• Endometriecarcinom
• Sekretoriske forandringer
• Endometrium med lettere grad av hormonforstyrrelse
• Graviditetsforandringer
• Basale lag av endometriet

Hyperplasi med lav risiko for kreftutvikling

Pasienter med lav risiko for kreftutvikling kan behandles konservativt.

Konservativ behandling med progestin

Det finnes ikke entydige retningslinjer i litteraturen med henblikk på dose, varighet og type av progestin og ulike regimer er fortsatt i bruk. I de senere årene er det kommer flere populasjonsbaserte studier som viser god effekt av hormonspiral som behandling ved endometriehyperplasi (Gallos et al., 2010; Varma et al., 2008; Wildemeersch et al., 2007; Ørbo et al., 2008). Ved inneliggende hormonspiral er konsentrasjonen av progestin i endometriet vist å være 100 ganger høyere sammenlignet med den konsentrasjonen som er målt ved per oral behandling (Nilsson, Haukkamaa, Vierola, & Luukkainen, 1982). En nylig publisert nasjonal RCT viste 100 % respons hos alle som fikk hormonspiral, men bare 69 % respons hos de som fikk lavdosert per oral progestin syklisk. Av de som fikk kontinuerlig per oral progestinbehandling hadde 96 % respons (Ørbo et al., 2014).

• Eksempel på intrauterin behandling:
  • Levonorgestrel hormonspiral. Behandlingen er vist å ha effekt etter 3-6 måneder, men ved god toleransen kan den med fordel kontinueres, særlig hos premenopausale kvinner med vedvarende risikofaktorer, da det er vist at mer enn 40 % får tilbakefall etter seponering (Ørbo, Arnes, Vereide, & Straume, 2016). Spiralen bør skiftes hvert femte år. Forandringene i endometriet er de samme som ved høye doser progestin per oralt (Perino, Quartararo, Catinella, Genova, & Cittadini, 1987; Scarselli et al., 1988; Vereide et al., 2003; Ørbo et al., 2014).
• Eksempel på syklisk per oral behandling:
  • Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os i 10-14 dager per syklus i 3–6 mnd. (Ferenczy & Gelfand, 1989).
• Eksempel på kontinuerlig per oral behandling:
  • Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os daglig 3-6 måned (Randall & Kurman, 1997).
  • Medroksyprogesteronacetat 30 mg per os daglig 3-6 måneder (Ferenczy & Gelfand, 1989).

Hyperplasi med høy risiko for kreftutvikling

Pasienter med høy risiko for kreftutvikling behandles kirurgisk.

På grunn av høy risiko for ko-eksisterende cancer bør disse pasientene utredes preoperativt som endometriecancer (Garuti et al., 2006; Trimble et al., 2006).

Disse pasientene inngår i pakkeforløp.

Kirurgisk behandling

• Hysterektomi eventuelt med bilateral salpingo-ooforektomi.
• Endometrieablatio/TCR-E er ikke anbefalt primærbehandling av hyperplasi. Slik behandling kan vanskeliggjøre adekvat oppfølging. Histologi etter slik behandling er ofte lite representativ pga. adheranser og tildekking av kjertelvev. Gjelder alle typer hyperplasi.

Dersom pasienten har kontraindikasjoner mot kirurgisk behandling eller ønsker bevaring av fertilitet, kan høye doser progestin unntaksvis benyttes ved de alvorligste hyperplasiene (EIN/ kompleks hyperplasi med atypi, D- score <0) under tett oppfølging i samarbeid med gynekologisk onkologisk senter (Baker, Pierce, Mills, Gehrig, & Duska, 2017; Randall & Kurman, 1997). Slik behandling kan være intrauterin (hormonspiral) eller per oral (f.eks. Megace 160 mg /dag) (Baker et al., 2017).

Det naturlige forløp av endometriehyperplasier har vært lite kjent (R. J. Kurman et al., 1985). Dette skyldes blant annet at:

• Klassifiseringen varierer og at reproduserbarheten at blant patologer ikke er optimal (Zaino et al., 2006).
• Lesjonene fjernes helt eller delvis ved abrasio, hormonell og/eller kirurgisk behandling.

Nye studier viser at hyperplasi vil residivere i betydelig grad etter primær behandlingsrespons etter at behandlingen seponeres (Gallos, Ganesan, & Gupta, 2013; Gallos, Krishan, Shehmar, Ganesan, & Gupta, 2013; Ørbo et al., 2008; Ørbo et al., 2016). Kreftrisiko for de ulike gruppene av endometriehyperplasi er svært varierende i de ulike studier (2–50 %). De oppfølgingsstudiene som foreligger er ikke direkte sammenlignbare og oppfølging er kortvarig (R. J. Kurman et al., 1985).

I en nylig publisert RCT med 2 års oppfølging etter avsluttet behandling (n=153) fikk mer enn 40 % av kvinnene tilbakefall av hyperplasi under oppfølgingsperioden.

Tilbakefallsfrekvensen var uavhengig av om kvinnene hadde fått hormonspiral eller per oral progestin (Ørbo et al., 2016). De fleste residiverte i løpet av de første 2 år etter seponering av behandling.

En populasjonsbasert studie (n=57) fra UNN med mer enn 15 års oppfølging etter avsluttet behandling viste at mer enn 20 % fikk residiv av hyperplasi mens en pasient utviklet endometriecancer i løpet av oppfølgingstiden (Sletten et al., 2017).

Oppfølging

På bakgrunn av at det er påvist betydelig recidivfrekvens de 2 første årene etter behandling, anbefales kontroller i 2 år etter avsluttet progestinbehandling.

Her gir vi forslag til oppfølging ut fra eksisterende kunnskap om alvorlighetsgrad og residiv.

• Endometriehyperplasi (WHO 2014, type 1) og D-score ≥ 0 som responderer på progestin­behandling bør kontrolleres med histologisk prøve hver 6–12 måned i minst 2 år etter avsluttet behandling med normalisering av endometriet. Kontinuering av intrauterin progestin med hormonspiral bør overveies, særlig hos premenopausale kvinner med vedvarende risikofaktorer (Ørbo et al., 2016). Under pågående spiralbehandling ser risikoen for tilbakefall av endometriehyperplasi ut til å være svært lav (Ørbo et al., 2008). Det foreslås derfor at det ikke er nødvendig med rutinemessige kontroller av kvinner med inneliggende hormonspiral som er vellykket behandlet for sin endometriehyperplasi. Dette forutsetter normalisert histologi (ved minst to kontroller), tynt endometrium ved vaginal ultralyd og fravær av blødningsuregelmessigheter.
• Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN (WHO 2014, type 2) og D-score < 0 som får konservativ behandling med progestiner, for eksempel ut fra ønske om bevart fertilitet, bør følges av lege med gynekologisk onkologisk kompetanse og med histologisk kontroll hver (3.–)6. måned. Kontroller etter normalisering individualiseres.

Ved persisterende hyperplasi bør behandling intensiveres ved øking av dose progestin eventuelt kirurgisk behandling.

Per/postoperative

Se endometriecancer.

Bivirkning av progestinhormoner

Mest uttalt ved høye doser.

• Blødningsforstyrrelser
• Vektøkning, væskeretensjon
• Hodepine
• Kvalme, dyspepsi
• Mastalgi
• Hirsutisme, akne
• Svette, tremor, insomni, nedstemthet
• Kardiovaskulære komplikasjoner

Vevsprøve fra endometriet ved postmenopausal blødning, menometrorrhagi eller endret blødningsmønster peri-menopausalt. Vurdere langvarig intrauterin progestinbehandling som profylakse til risikogrupper eller som langtidsbehandling ved hyperplasi dersom pasienten tolererer dette.

• Informasjon bør omfatte:
  • Funn som er gjort (Ultralyd, Histologisk prøve) og plan for videre behandling.
• Ved hormonell behandling:
  • Informasjon om bivirkninger og opplegg for kontroll av behandlingseffekt
  • Funn ved oppfølgingskontroll (histologisk prøve)
  • Plan for videre behandling som f. eks fortsatt hormonterapi, utelukkende kontroll, eller (ved persistens/ forverring) operativ behandling
• Ved operativ behandling: pre- og postoperativ informasjon: se kapittel om endometriecancer.

Anbefalt klassifikasjon i henhold til WHO 2014 (Kurman et al., 2014):

De epiteliale svulstene klassifiseres som serøs, mucinøs, endometrioid, klarcellet, seromucinøs og Brenner tumor der alle kategorier har benigne, borderline og maligne svulster.

Maligne epiteliale svulster

• Lavgradig og høygradig serøse karsinomer
• Mucinøst karsinom (ikke etablerte kriterier for gradering)
• Seromucinøst karsinom
• Endometrioid karsinom, grad 1–3
• Klarcellet karsinom (ikke etablerte kriterier for gradering)
• Malign Brenner tumor
• Blandete typer
• Udifferensiert karsinom

Maligne blandete mesenkymale og epiteliale svulster

• Adenosarkom (her er det bare den mesenkymale komponent som er malign)
• Karsinosarkom (med eller uten heterologe elementer)

I Norge er ovarialcancer den 6. mest vanlige kreftformen blant kvinner. I 2018 og 2019 fikk henholdsvis 478 og 504 kvinner eggstokk-, eggleder og bukhinnekreft (Larsen, 2019). Insidensen øker med alder. Livstidsrisiko for sykdommen hos norske kvinner: 1,2 % (Larsen, 2018). Gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunkt er 68 år. Insidensen varierer i ulike land fra 9–17/100 000 kvinner, høyest i I-land.

Etiologi

Ukjent hos 80–85 % (sporadisk form).

Nedarvete mutasjoner som gir øket risiko for kreft hos 10–20 %. Viktigste er mutasjoner i BRCA1 og BRCa2 genet. Se Genetikk.

Økt risiko

Familiær opphoping utgjør 10–15 % av tilfellene, og skyldes oftest sykdomsgivende mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 genene. En mindre andel skyldes Lynch syndrom med mutasjoner i mismatch repair (MMR) genene MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Nakamura et al., 2014).
Infertilitet, tidlig menarche, sen menopause, østrogen-/progesteron-ubalanse og endometriose er etiologiske faktorer. En akutt eller en kronisk inflammasjon og aktivering av immunsystemet i tuben og fimbrieapparat kan forårsakes av gjentatte eggløsninger, retrograd blødning og reparasjoner av overflateepitelet i østrogenrike follikler antas å gi økt risiko for karsinom utvikling. (Fathalla, 1971; Purdie et al., 2003).

OC risiko er assosiert med økende høyde og body mass index (BMI) (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, 2012).

Redusert risiko

Flere graviditeter og amming gir en viss beskyttelse, sannsynligvis på grunn av ovulasjons-hemning (Hunn et al., 2012).

Bruk av p-piller i mer enn 5 år kan redusere risikoen for OC med > 50 %. Ved bruk av p-piller etter 30 års alder vedvarer risikoreduksjonen flere år etter avsluttet bruk (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer et al., 2008).

Sterilisering og hysterektomi og lavdose aspirin reduserer risiko (Brinton et al., 2009; Trabert et al., 2014).

Det er ikke vist redusert mortalitet ved ulike screeningtiltak. Screening er anbefalt i høyrisiko-gruppene, se avsnitt Økt risiko.

Viktige prognostiske faktorer er:

• Stadium

• Klarcellet tumor (alle stadier) og mucinøs tumor med resttumor etter primær kirurgi har dårligere prognose enn andre histologiske typer (Harrison et al., 2008; Itamochi et al., 2008).
• Forhøyet CA125 etter 2 kurer kan indikere dårlig respons og prognose (Makar et al., 1993).
• BRCA1 og 2 mutasjonsbærere synes å ha bedre prognose (Modan et al., 2001).

En norsk systematisk oversikt tyder på at 93 % har symptomer før diagnose (Paulsen et al., 2005).

Utflod og vaginalblødning kan være symptomer ved egglederkreft.

Abdominalplager
Trykk, endret avføringsmønster, smerter*, utspilthet*, akutte smerter (torkvering, ruptur, blødning)
Rask metthetsfølelse, vanskeligheter med spising*
Endret vannlatingsmønster*
Redusert allmenntilstand, vekttap
Halsbrann, anoreksi, kvalme
Vaginalblødning (sjeldent)
Symptom på DVT i underekstremiteter
Dyspné (pleuravæske)
Paraneoplastiske fenomener
 

* Disse inngår i ovarialcancer symptomindeks.
(Sensitivitet: 57 % i tidlig stadium, 80 % i avansert. Spesifisitet 90 %) (Goff et al., 2007) (B)

Forslag henvisningsmal

Pakkeforløp eggstokkreft (ovarialcancer)

Det skal være mistanke om kreft i eggstokk/eggleder/bukhinne, RMI > 200.

Undersøkelsesfunn:

• GU med ultralyd/beskrivelse
• CA 125, HE4 og CEA. Beregning av RMI
  • Ved mistanke om germinalcelle tumor: inkl AFP og beta-HCG
  • Ved mistanke om granulosacelletumor: inkl Inhibin B og Anti-Müllerian hormon.
• Ved mistanke om tarmaffeksjon og/eller forhøyet CEA> 5 ng/ml: vurder kolonoskopi og gastroskopi

CT thorax abdomen bekken (diagnostisk kvalitet; max 3 mm snitt i 3 plan, ikke stråle­besparende protokoll, intravenøs og peroral kontrast), ikke eldre enn 4 uker.

• Beskrivelse med kortfattet relevante funn.
  Påvisning av incidentalom i binyrer utredes med hormonprøver, ev. CT.
• Bilder sendes elektronisk eller på CD.

Biopsi ved St III–IV er ønskelig, og må foreligge før neoadjuvant kjemoterapi. Histologi vedlegges (inkludert immunundersøkelse: minimum P53, WT1, PAX8). Evnt cytologi ascites- og pleuravæske til «celleblokk».

Ved hydronefrose bør urinveier avlastes.

Tromboseprofylakse: Hvis store tumores eller avansert sykdom, vurder profylaktisk Fragmin.

• Funksjonstilstand (ECOG).
• GU med ultralyd/beskrivelse.
• CA 125, HE4 og CEA. Beregning av RMI.
• Ved mistanke om germinalcelle tumor: inkl AFP og beta-HCG.
• Ved mistanke om granulosacelletumor: inkl Inhibin B og Anti-Müllerian hormon.
• Ved mistanke om tarmaffeksjon og/eller forhøyet CEA> 5 ng/ml, CA125/CEA >25 (Buamah et al., 1990; Sørensen et al., 2011; Yedema et al., 1992): vurder kolonoskopi eller CT kolon og gastroskopi.
• Beregning av RMI (Risk of Malignancy Index). Score > 200 gir høy sensitivitet for ovarialcancer (Tingulstad et al., 1999).
• CT TAB, rekonstruert til tynne snitt (max 3 mm) i tre plan. Viktig for best bildekvalitet; derfor bør det ikke anvendes lav stråledose, selv på unge pasienter. Etter europeiske retningslinjer (ESUR) kan det gjøres multiparametrisk MR for å avklare usikre lesjoner i ovariene, det vil si lesjoner som er «indeterminate» etter vanlig utredning med tumor­markører og TVU. Påvisning av incidentalom i binyrer utredes med hormonprøver.
• Biopsi ved St III-IV er ønskelig, og obligatorisk før neoadjuvant kjemoterapi. Histologi/ immunundersøkelse: minimum P53, WT1, PAX8. Ascites til stede: send rikelig med væske nok til «celleblokk»/immunundersøkelse, kan erstatte biopsi.
• Hvis biopsi/histologi viser mucinøst karsinom, men immunundersøkelse er inkonklusiv, diskuter preoperativt med patolog og evnt gastrokirurg.
• Hvis pleuravæske, ta cytologisk undersøkelse for stadium 4-dokumentasjon.
• Genetisk testing for BRCA1 og BRCA2 mutasjon i germline tilbys alle. Det skal gis informa­sjon om risiko for annen kreft, for nytte av ny targeted terapi (PARP inhibitor) og kreftrisiko for øvrige familie hvis positiv test.
  
  Pasient med påvist mutasjon:
• • har høy risiko for brystkreft, får tilbud om follow-up av bryst.
  • Friske familiemedlemmer til mutasjonsbærere tilbys genetisk veiledning og gentest/​evnt. informasjon om profylaktiske risikoreduserende tiltak (p-pille, risikoreduserende salpingectomi, oophorectomi og HRT) (Domchek et al., 2010; Erickson et al., 2013; Gaba et al., 2019), årlig MR/mammografi og tilbud om profylaktisk mastectomi. Gynekologisk kontroll avsluttes når tuber og ovarier er fjernet.
  • Skal tilbys behandling med PARP inhibitor vedlikeholdsbehandling i 1. linje eller ved recidiv av carboplatin sensitiv sykdom.
• Genetisk testing for BRCA1–2 mutasjon i tumor (somatisk BRCA1–2 test) skal tilbys til pasienter som ikke er mutasjonsbærere. Tilbys ved Radiumhospitalet.

Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner

• Ved lav albumin, vurder preoperativ ernæringstilskudd, henvisning til ernæringsfysiolog
• Ved hydronefrose bør urinveier avlastes.
• Tromboseprofylakse: Hvis store tumores eller avansert sykdom, vurder profylakse
• Endometriebiopsi ved unormal vaginalblødning.
• Cytologisk prøve ved uklar årsak til ascites og pleuravæske. Send rikelig med væske nok til «celleblokk»/immunundersøkelse P53, WT1, PAX8.
• Laparoskopi/ekspl laparatomi (Decloedt et al., 1999) ved ikke konklusive preoperative undersøkelser, eller for å vurdere om man kan maksimalt debulke.
• Ikke nordiske pasienter; vurder Hepatitt B- og C testing, samt HIV status. Høy forekomst av hepatitt i sør-øst Asia, Russland, Latvia, Baltikum og Afrika (betydning for optimal onkologisk behandling. Konf Infeksjonsmedisinsk avd OUS for vurdering).
  1.  

Differensialdiagnoser

Benign ovarialtumor
Endometriose
Tubo-ovarial abscess (actinomycose)
Tbc (i bekkenet)
Myoma uteri
Ikke-epitelial ovarialtumor
Sarcom utgått fra ovarier eller uterus
Metastaser til ovariene
GI-tumor (rectumcancer, coloncancer)
Divertikulitt
Urologisk tumor (bekkennyre)
Lymfom

Spredningsmønster

(Tropé et al., 2010)

Intraperitonealt
Intrapleuralt
Lymfogent til lymfeknuter i bekkenet og langs aorta
Hematogent til lever og/eller lunger

Behandling for ovarial cancer i Norge er sentralisert da studier viser at behandling på sykehus med spesialkompetanse i gynekologisk onkologi kan gi bedre langtidsoverlevelse (Giede et al., 2005; Paulsen et al., 2006; Vernooij et al., 2007) (B) og er kostnadseffektivt (Bristow et al., 2007) (B).

Ved RMI > 200 sendes henvisning til gynekologisk kreft senter med spesialkompetanse for primæroperasjon (Paulsen et al., 2006; Tingulstad et al., 1999; Vernooij et al., 2007) (B)

Kirurgi

Primær kirurgi er viktig for:

1. Riktig stadium påvises. Er vist å gi bedre prognose.
2. Maksimal tumorreduksjon (cytoreduktiv kirurgi). Målet er ingen makroskopisk resttumor. Hvis det ikke er mulig å oppnå 0 resttumor ved primær debulking kirurgi (PDS), er neoadjuvant kjemoterapi (NACHT) med interval debulking kirurgi (IDS) ved kjemosensitiv sykdom å foretrekke. Ved lavgradig eller mucinøs sykdom med mindre kjemosensitivitet kan PDS med resttumor være aktuelt (Chi et al., 2006; Fotopoulou et al., 2021) (B). Ved funn som gir som gir resttumor >1 cm, skal det angis indikasjon for kirurgi/neoadjuvant kjemoterapi / evnt. forsinket primær kirurgi. Vurdering og konklusjon på MDT møte (dokumenteres i journal).

Neoadjuvant kjemoterapi/forsinket primær kirurgi:(Bristow et al., 2006; Fotopoulou et al., 2021; Gill et al., 2017; Kehoe et al., 2015; Kessous et al., 2017; Marchetti et al., 2017; Phillips et al., 2018; Vergote et al., 2010). Vurdering og konklusjon på MDT møte (dokumenteres i journal). Det tas CA125 ved hver kur.

• Det er vist at kirurgi etter 3. kur fortsatt kan gi overlevelsesgevinst, hvis resttumor < 1 cm kan oppnås. Ved forventede restforandringer mellom 1 og 2 cm, foretas individuell vurdering, idet gevinsten er mindre. Derfor vil man normalt ikke utføre store, langvarige eller risikable operasjoner for å oppnå dette målet (Bristow et al., 2006; Gill et al., 2017; Kehoe et al., 2015; Kessous et al., 2017; Marchetti et al., 2017; Phillips et al., 2018; Vergote et al., 2010).
• Hvis forsinket primær operasjon utføres etter 5. kur, er det kun vist overlevelses gevinst ved 0 resttumor. Ytterligere 2 kurer må vurderes postoperativt.

Ved alvorlig komorbiditet/palliasjon/symptomlindring:

• Palliativ kirurgi kan være aktuelt ved stor primærtumor og/eller omentmetastase.
• Evnt symptomlindrende kjemoterapi alene.

Veiledende indikasjoner for neoadjuvant kjemoterapi (NACT):

• Etter eksplorativ laparatomi/skopi med funn som gir som gir resttumor >1 cm.
• Betydelig komorbiditet, pasienten vurderes til mindre radikal kirurgi.
• Fersk blodpropp (< 6 uker), pasienten kan vanligvis primæropereres etter 4–6 ukers behandling med antikoagulering.
• Multiple lungemetastaser.
• Mediastinale lymfeknuter over 2 cm.
• Intrahepatiske metastaser (ikke absolutt stopp-kriterium).
• Metastatiske lymfeknuter (feks ved porta hepatis eller mesenterica superior) som ikke anses resektable.
• Tumor som trenger reseksjon av duodenum eller store deler av tynntarm.
• Betydelig tynntarmscarcinomatose eller infiltrativ tumorvekst sentralt i tynntarmskrøs.
• Ikke resektable pleurametastaser over 1 cm.

Anbefalt kirurgisk prosedyre

(Tropé et al., 2010)

Primær kirurgi

Stadium I

Anbefalt kirurgisk prosedyre

• Midtlinjesnitt.
• Ascites eller peritoneal skyllevæske for cytologi.
• Systematisk beskrivelse av hele bukhulen og angi evnt PCI score (peritoneal cancer index) (Jacquet et al., 1996).
• Suspekte lesjoner ekstirperes.
• Frysesnitt er aktuelt.
• Tumorruptur skal registreres (bør unngås), sammen med grad av adheranser.
• Hysterektomi.
• Bilateral salpingo-oophorektomi (BSO).
• Omentektomi, infrakolisk.
• Lymfadenektomi i bekkenet og para-aortalt opp til venstre nyrevene, inngår som ledd i stadieinndeling (Camara et al., 2009; Harter et al., 2017).

Ved kjent histologi, se Restaging ved st I (Heitz et al., 2018).

Ved «serøs tubart intraepitelialt karsinom» (STIC) (Weinberger et al., 2016; Wethington et al., 2013) følges angitt kirurgisk prosedyre beskrevet over. Premenopausale vurderes individuelt. Skyllevæske tas fordi bukhulen er vanligste sted for spredning. Det er ikke vist at lymfadnectomi og/eller kjemoterapi gir bedre prognose, hvis kun STIC er påvist (Wethington et al., 2013), og anbefales derfor ikke. Histologi med SEE-FIM prosedyre (3 mm tette snitt) av tuber/ovarier (Powell et al., 2011). Pasienten bør anbefales BRCA1–2 testing. Follow-up som ved karsinom.

• • Ved mucinøs tumor (Hess et al., 2004) fjernes også appendix. Full tumorekstirpasjon har prognostisk betydning.
  • Ved usikkert origo eller mistenkt pseudomyxoma peritonei bør gastrokirurg konsulteres, helst preoperativt. Det kan være aktuelt med HIPEC (hyperterm intraperitoneal kjemoperfusjon

Fertilitetsbevarende kirurgi (Bentivegna et al., 2016)

Fertilitetsbevarende behandling krever en grundig samtale med pasienten med objektiv informasjon som inkluderer vurdering av mulighet for å bli gravid, behandlingsalternativ, risiko for tilbakefall og prognose.

• Regranskning av histologi.
• Endometriebiopsi anbefales ved diagnose.
• Ensidig salpingo-ooforektomi, cytologi, omentektomi og eventuelt lymfeknute-staging kan vurderes hvis følgende gjelder:
  • Kvinner i fertil alder med barneønske
  • Stadium IA grad 12 karsinom og stadium IC1 grad 1 karsinom
  • klarcellet histologisk type ble tidligere ikke anbefalt, men diskuteres nå
• Etter avsluttet barneønske, bør man vurdere å fjerne gjenværende adnex/ovarium hos kvinner med tumor med serøs histologi.

Restaging ved stadium I (Heitz et al., 2018)

Ved antatt benign tumor, der histologien uventet er malign, henvises til gynekologisk kreftsenter til vurdering for komplett staging og kjemoterapi.

Restaging utføres etter primæroperasjon uten full staging, hvis det er relevant risiko for metastaser og vurderes i forhold til tumortype, valg av videre adjuvant behandling og pasientens almentilstand. Se kapittelet om medikamentell behandling og flytskjema for adjuvant behandling.

Høyrisikogruppen: Restaging utføres etter primæroperasjon uten full staging. Lymfadenectomi for restaging alene kan unnlates, hvis lymfeknute status ikke endrer pasientens videre behandling. Dokumentasjonen er svak og gir øket mortalitet (Heitz et al., 2018). (Ved Radiumhospitalet er det consensus at lymfadenectomi ikke utføres ved normale lymfeknuter på CT og lymfeknute status ikke endrer pasientens videre behandling).

Restaging kan utføres med minimal invasiv kirurgi:

• Alle med høygradig eller grad 3 karsinom.
• Klarcellet histologi; IA-IC1: adjuvant kjemoterapi kan unnlates, hvis fullt staget.

Lavrisikogruppen (lavgradige og grad 1–2, ikke klarcellet og mucinøs type):

Restaging vurderes i forhold til valg av videre adjuvant behandling og pasientens allmenn­til­stand. Det er lav risiko for okkulte metastaser (Gouy et al., 2017; Heitz et al., 2018; Lago et al., 2016; Minig et al., 2017; Muyldermans et al., 2013). Det forutsettes at hysterektomi og BSO er utført.

• Omentektomi vurderes individuelt.
• Reoperasjon for å gjøre manglende lymfadenektomi anses ikke indisert når CT ikke viser suspekte lymfeknuter, men kan påvirke indikasjon for adjuvant kjemoterapi. Se kapittelet om medikamentell behandling og flytskjema for adjuvant behandling.
• Ved mucinøst karsinom: appendectomi. Reoperasjon for appendectomi er ikke indisert hvis appendix er beskrevet normal.
• Hos premenopausale må fertilitet og risiko diskuteres med pasienten (Heitz et al., 2018). Se Fertilitetsbevarende behandling beskrevet over.

Stadium II–IV

Anbefalt kirurgisk prosedyre

Buken åpnes med begrenset midtlinjesnitt/diagnostisk laparatomi eller laparskopi, hvis usikker­het om radiologiske funn.

• Målet er å oppnå 0 resttumor (Fotopoulou et al., 2021).
• Hvis det ikke anses mulig å fjerne all tumor over 1 cm eller det kreves langvarige eller risikable operasjoner med usikkert utfall for å oppnå dette, avsluttes inngrepet.
  • Pasienten vurderes for neoadjuvant kjemoterapi og forsinket primær kirurgi.
  • Det bør tas en representativ biopsi uten å risikere forsinket oppstart kjemoterapi.
  • Tarmkirurgi skal kun vurderes ved truende ileus.
• Palliativ kirurgi kan være aktuelt ved stor primærtumor og/eller store omentmetastaser som er lett tilgjengelig for ekstirpasjon.

Midtlinjesnitt
Ascites eller peritoneal skyllevæske for cytologi.
Systematisk beskrivelse av hele bukhulen.
PCI score registreres.
Grad av adheranser / innvekst / tumorruptur registreres
Hysterektomi
Bilateral salpingo-oophorektomi
Omentektomi

• infrakolisk ved stadium II,
• ved stadium III inkludert suprakolisk og ut mot begge flexurer.

Extirpation av all carcinomatose hvis mulig.
Tarmreseksjon, splenektomi, diafragmastripping ved behov.
Ved avansert sykdom er det vanlig via retroperitoneal tilgang å fjerne alle tumores «en bloc» i bekkenet (preparat inkluderer da uterus/ovarial tumores/bekken peritoneum/ rektosigmoid resektat).

Lymfadenektomi (Bachmann et al., 2015; Camara et al., 2009)

• Ved stadium IIA utføres lymfadenektomi i bekkenet og paraaortalt (som ved st I).
• Ved stadium IIB–IIIC fjernes «bulky nodes» og metastasesuspekte lymfeknuter beskrevet på CT (Harter et al., 2017; Panici et al., 2005)
• Ved stadium IV fjernes forstørrede, resektable lymfeknuter beskrevet på CT (kardiofrenisk, supraklavikulært, i lysker og axiller).

Ved mucinøs tumor viktig å oppnå tumorfrihet, appendix fjernes. Ved usikker origo bør gastrokirurg konsulteres peroperativt. HIPEC behandling kan være aktuelt.

Konklusjon i operasjonsbeskrivelse med dokumentasjon av resttumor, størrelse og lokalisasjon og limiterende årsak.

Forsinket primærkirurgi

Utføres vanligvis 3–4 uker etter 2.–3. kur etter ny vurdering som ved primær kirurgi.

Det er overlevelsesgevinst ved resttumor 0, men også hvis <1 cm kan oppnås (du Bois et al., 2009b). Det er kun vist overlevelses gevist ved 0 resttumor hvis forsinket primær operasjon utføres etter 5. kur. Ved forventede restforandringer mellom 1 og 2 cm, foretas individuell vurdering, idet gevinsten er mindre. Derfor vil man normalt ikke utføre store, langvarige eller risikable operasjoner for å oppnå dette målet (Bristow et al., 2006; Gill et al., 2017; Kehoe et al., 2015; Kessous et al., 2017; Marchetti et al., 2017; Phillips et al., 2018; Vergote et al., 2010)

Recidiv kirurgi

Kirurgi skal vurderes. Aktuelt ved lokaliserte, særlig ved sene og potensielt platinum-sensitive residiver uten ascites (Coleman et al., 2019; Szczesny et al., 2018). Positiv effekt på overlevelse forutsetter 0 resttumor og etterfølges av adjuvant kjemoterapi. PET-CT kan være aktuelt.

Terminologi

Terapeutisk behandling: Medikamentell behandling som virker mot manifest sykdom. Gis post­operativt ved avansert sykdom (stadium II–V), neoadjuvant eller hvor medikamentell behandling gis alene.

Adjuvant behandling: Tilleggsbehandling med medikamentell behandling etter operasjon hvor all detekterbar sykdom er fjernet, men hvor det gjenstår en statistisk risiko for tilbakefall på grunn av okkult sykdom.

Neoadjuvant behandling: Medikamentell behandling gis før planlagt operasjon for å redusere tumormengde eller optimalisere pasientens almenntillstand før kirurgi.

Primærbehandling/1. linjebehandling

Stadium I

Indikasjon for adjuvant behandling

Flytskjema for adjuvant behandling

(ESMO–ESGO consensus conference recommendations (Colombo et al., 2019b))

Type adjuvant kjemoterapi:

Det mangler evidens for type kjemoterapi (Chan et al., 2010; Colombo et al., 2019a; Hogen et al., 2017).

Behov for adjuvant kjemoterapi vurderes i forhold til gjennomført kirurgi og pasientens almentilstanl. Se detaljer i Flytskjema for adjuvant behandling.

• Ved st IA-B anbefales 6 kurer carboplatin single, forutsatt fullstendig staget eller carboplatin/paclitaksel, minimum 3 kurer.
• Ved høygradig serøse og stadium 1C (uavhengig av histologi) anbefales 6 kurer carboplatin/paclitaxel eller carboplatin single (Chan et al., 2010; Colombo et al., 2019b; Hogen et al., 2017; Paulsen et al., 2011; Trimbos et al., 2003).
• Ved mucinøs histologi: Behandling som ved coloncancer (konf gastro-onkolog): 5‑fluorouracil, kalsiumfolinat og oxaliplatin (FLOX/FOLFOX) totalt 9 kurer med 2 ukers intervaller (Hess et al., 2004). Oxaliplatin hver 3. uke + Capecitabin (per os) 14 dager, 6 kurer (Gore et al., 2015; Shi et al., 2017) kan vurderes. Alternativt 5-fluorouracil, kalsiumfolinat og irinotekan (FLIRI/FOLFIRI).

Stadium II–IV

Alle tilbys medikamentell behandling forutsatt tilfredsstillende almenntillstand.

Behandlingen bør starte når pasienten er rimelig restituert etter kirurgi. Tid fra kirurgi til oppstart kjemoterapi der det var 0 resttumor, er en prognostisk faktor, og tilstrebes innen 3uker (Mahner et al., 2013). Hvis preoperativ histologi foreligger, kan behandlingen startes tidligere.

Neoadjuvant behandling

(se detaljer under Logistikk)

Ved kontraindikasjon mot primærkirurgi skal neoadjuvant medikamentell behandling vurderes.

Det tas CA125 ved hver kur.

Det gis 2–3 kurer før ny CT og ny vurdering på MDT møte av operabilitet.

Postoperativt kontinueres kjemoterapi vanligvis inntil 6 kurer.

Hvis pasienten ikke er operabel, kontinueres kjemoterapi, totalt 6 kurer.

Type medikamentell behandling

Standard behandling:

Kombinasjonsbehandling med Karboplatin (AUC=5, GFR 40–125 ml/min) og Paklitaxel (175 mg/m2) iv, 6 kurer med 3 ukers intervaller (Ozols et al., 2003) (ikke ved mucinøs cancer).

Bevacizumab:

SLV/Beslutningsforum godkjent bruk på bakgrunn av:

1. 2 prospektive, randomiserte studier, GOG-218 og ICON7 (Perren et al., 2011). Økt totaloverlevelse vist for pasienter med dårligst prognose, «høyrisiko-gruppen»: inoperable, st IV og st III med resttumor >1 cm etter primær operasjon.
2. Aurelia studien med Bevazicumab ved resistent symptomgivende OC (Pujade-Lauraine et al., 2014; Stockler et al., 2014).

Definisjon for bruk (i alle helseforetak, bekreftet av NFGO styremøte april 2018):

1. Inoperable, st IV, st III primæroperert med resttumor > 1 cm, og pasienter som fikk forsinket primæroperasjon/neoadjuvant kjemoterapi inngår i «høyrisikogruppen».
2. Uttalt ascites og pleuravæske hos residivpasienter, helst i kombinasjon med ukentlig taxol.

Bruk av bevacizumab: Anbefalt dosering er 7,5 mg/kg hver 3. uke:

• Ved st III med resttumor> 1 cm og st IV i tillegg til kjemoterapi (uavhengig av histologi).
• Ved neoadjuvant kjemoterapi
  • Ved MDT konklusjon «inoperabel»: bevacizumab gis ved alle kurene.
  • Bevacizumab gis ikke ved kur før og etter kirurgi.

Ved mucinøs histologi:

Primærbehandling som ved coloncancer, konf med gastro-onkolog: 5-fluorouracil, kalsiumfolinat og oxaliplatin (FLOX/FOLFOX) totalt 9 kurer med 2 ukers intervaller (Hess et al., 2004). Oxaliplatin hver 3. uke + Capecitabin (per os) 14 dager, 6 kurer (Gore et al., 2015; Shi et al., 2017) kan vurderes. Alternativt 5-fluorouracil, kalsiumfolinat og irinotekan (FLIRI/FOLFIRI).

Tillegg av Bevazicumab kan vurderes (Gore et al., 2015; Perren, 2016).

Dessuten bør pasienter som ikke har RAS (KRAS/NRAS) mutasjon tilbys EGFR hemmer, mens de med MSI (4 % av coloncancerne) kan ha effekt av PD-1 (må søkes). Konf onkolog.

• Ved neuropati. Ved funksjonsnedsettende/svært plagsom/høy risiko for neuropati (ved persisterende grad 2 neuropati ved neste syklus, CTCAE kriterier) byttes paclitaxel ut med docetaxel (Vasey et al., 2001). Hvis taxaner er kontraindisert (nevropati eller allergi), kan det erstattes med Pegylert liposomal doxorubicin (Pignata et al., 2011), alternativt Gemcitabin.
• Ved allergi (men ikke ved anafylaxi) mot Carboplatin kan Cisplatin i hypersensitivitets­regime forsøkes. Ved kontraindikasjon mot platinum, kan trabectidine og pegylert liposomal doxorubicin forsøkes.
• Ved sterkt redusert almenntillstand eller høy alder, kan enkeltstoffbehandling (Carboplatin, AUC 5 eller 4) være aktuelt (von Gruenigen et al., 2017).
• Ved estimert GFR <40ml/min gjøres renografi med GFR måling (Oguri et al., 2015). Ved sterkt redusert nyrefunksjon (GFR < 40) kan enkeltstoff gis, paclitaxel, eller pegylert liposomal doxorubicin.

Vedlikeholdsbehandling:

Bevacizumab dosering er 7,5 mg/kg etter avsluttet primærbehandling til «høyrisikogruppen», gis hver 3. uke inntil progresjon eller toksisitet,  inntil 12 kurer (Hinde et al., 2016).

Samme «høyrisikogruppe» kan få Bevacizumab kombinert med PARPinhibitor hvis BRCA 1-2-mutert (i kimbane eller i tumor), høygradig kreft i eggstokk-, eggleder- eller bukhinnekreft, som har respondert (fullstendig eller delvis) etter fullført platinabasert kjemoterapi. PARP inhibitor har best effekt der det foreligger BRCA1–2 mutasjon i kimbanen eller somatisk (i tumor) eller ved HRD positiv tumor som vedlikeholdsbehandling etter respons på platinum basert behandling i 1. og 2. linje (Essel & Moore, 2018; Ledermann et al., 2012; Ledermann et al., 2014).

• Olaparib (Lynparza) - Indikasjon VII (nyemetoder.no)

PARP inhibitorene olaparib (Lynparza) og Niraparib (Zejula) er godkjente vedlikeholdsbehandlinger i 1. linje ved FIGO stadium III og IV, BRCA 1-2-mutert (i kimbane eller i tumor), høygradig kreft i eggstokk-, eggleder- eller bukhinnekreft, som har respondert (fullstendig eller delvis) etter fullført platinabasert kjemoterapi.
Se beslutninger i nye metoder:

• Olaparib (Lynparza) – indikasjon IV (nyemetoder.no)
• Niraparib (Zejula) - Indikasjon IV (nyemetoder.no)  gjelder for PARP hemmer i 1. linje, men ikke i kombinasjon med bevacizumab

Olaparib  (Lynparza) skal prioriteres framfor niraparib grunnet kostnad, se LIS-avtaler: Onkologiske og kolonstimulerende legemidler (pdf, sykehusinnkjop.no)

(Radiumhospitalet tilbyr somatisk BRCA1–2 test av fersk biopsi, pas kan henvises)

• Aromatasehemmere bør vurderes som vedlikeholdsbehandling og har lav bivirkningsprofil (feks Letrozol (Femar 2.5 mg x1)) til progresjon.
  • Lavgradig serøs hormonreseptor positiv karsinom: Disse svulstene responderer dårlig på kjemoterapi. En retrospektiv studie har vist at pasienter med stadium II-IV har forbedret PFS ved antihormonell vedlikeholdsbehandling etter avsluttet 1. linje­behandling (Gershenson et al., 2017)
    
    Samtidig behandling med calcium og D-vitamin skal gis for å motvirke osteoporose; Calcigran Forte 1000 mg/800IE x 1. Bentetthetsmåling anbefales før/ved oppstart, deretter etter ett år og deretter hvert 2. år. Må vurderes etter leveutsikt.

Alle bør vurderes for deltagelse i kliniske studier.

Kirurgi er aktuelt ved lokalisert, sent og potensielt platinumsensitivt residiv uten ascites (Coleman et al., 2019; Muallem et al., 2015; Szczesny et al., 2018). PET CT kan være aktuelt.

Positiv effekt på overlevelse forutsetter at komplett tumorfrihet oppnås og skal etterfølges av adjuvant kjemoterapi.

Ved medikamentell behandling bør pasientens ønsker vektlegges i forhold til bivirkninger. Følgende faktorer vurderes:

Det platinum-frie intervallet, pasientens allmenntilstand, tumorbiologi/histologisk type, antall og tidligere linjers respons og toksisitet, samt pasientens BRCA status.

Definisjoner

Det platinumfrie intervall (PFI): Tiden fra siste platinumbasterte behandling. Er en prognostisk faktor for overlevelse (Champer et al., 2018). Det er vist at moderat respons og særlig komplett respons etter siste platinumbehandling har betydning for platinum respons igjen (Gore et al., 1990).

Resistens. Utvikling av resistens til platinum ansees som en kontinuerlig utvikling.

Det finnes i dag ingen prediktive biomarkører for platinum sensitivitet.

Tradisjonelt velges behandling utifra PFI. Ny kunnskap har vist at PFI grensene kun er veile­dende og må anvendes med skjønn, særlig hos pasienter med BRCA1–2 mutasjon i tumor/​germline eller HRD positiv tumor der carboplatin har vist særlig god effekt (Mirza et al., 2016). Lengden av PFI er usikker idet registrering av tidspunkt for CA125 måling og/eller CT vil variere.

Platinum refraktær sykdom, hvis det foreligger progresjon under behandling eller innen 4 uker etter avsluttet behandling.

Tidligere forlatte definisjoner (Blackledge et al., 1989):

PFI>6 mnd definert som platinum sensitiv.

PFI<6 mnd definert som platinum resistent.

Platinum sensitiv sykdom

Kirurgi

skal alltid vurderes, jmf det overstånde

Medikamentell behandling

• Kombinasjonsbehandling bør tilbys (Parmar et al., 2003; Raja et al., 2013). Platinumbasert behandling er vist å gi bedre overlevelse enn nonplatinum basert behandling (Champer et al., 2018), tradisjonelt 6 sykler.
  • Førstevalg er ofte carboplatin og pegylert liposomalt doxorubicin (PLD) foretrukket pga bivirkningsprofil og toleranse (Pujade-Lauraine et al., 2014).
  • Hvis carboplatin er kontraindisert, kan cisplatin i tillegg til PLD gis.
  • Hvis PLD er kontraindisert, ansees carboplatin kombinert med paclitaxel/docetaxel likeverdig (Parmar et al., 2003) evnt. kan gemcitabine gis.
  • Hvis pasienten ikke kan tåle to-stoffsbehandling, er carboplatin single et alternativ.
  • Ved besværlig ascites (og/eller pleuravæske) kan Bevacizumab single tilbys (7.5 mg/kg hver 3. uke eller 5 mg/kg hver 2. uke), best effekt er vist ved kombinasjon med ukentlig Paclitaxel (Stockler et al., 2014). Gjentatte instillasjoner av Mitoxantron (Novantrone) eller permanent ascitesdrenage kan også vurderes.

 Vedlikeholdsbehandling

• PARP inhibitor har størst effekt hvis det påvises BRCA1–2 mutasjon i germline eller somatisk (i tumor) etter respons på platinum-basert behandling. Radiumhospitalet tilbyr somatisk BRCA1–2 test (biopsi fra fersk tumorvev), hos pasienter som er testet negative i germline.
  
  Pasienten bør da tilbys vedlikeholdsbehandling med PARP inhibitor. Brukes inntil toksisitet eller progresjon (Essel et al., 2018; Ledermann et al., 2012; Mirza et al., 2016; Oza et al., 2015).
  • Både olaparib (Lynparza) og Niraparib (Zejula) er godkjent for bruk uavhengig av BRCA1–2 mutasjon status ved tilbakefall av carboplatinsensitiv sykdom (Ledermann et al., 2012; Mirza et al., 2016; Oza et al., 2015). Gir forlenget progresjonsfri overlevelse ved carboplatinsensitiv sykdom uavhengig av BRCA1–2 mutasjon status eller HRD status (Mirza et al., 2016)
    Se beslutninger i nye metoder:
    • Olaparib (Lynparza) (nyemetoder.no) Olaparib (Lynparza) - Indikasjon II (nyemetoder.no)
    • Niraparib (Zejula) - Indikasjon II - Revurdering (nyemetoder.no) Niraparib (Zejula) - Indikasjon III (nyemetoder.no)

Niraparib (Zejula) skal prioriteres framfor olaparib grunnet kostnad, se LIS-avtaler: Onkologiske og kolonstimulerende legemidler (pdf, sykehusinnkjop.no)

• Aromatasehemmere bør vurderes som vedlikeholdsbehandling og har lav bivirkningsprofil (feks Letrozol 2.5 mg x1) til progresjon.
  • Lavgradig serøst karsinom: Positiv ER status i tumor kan være en prediktor av respons på antihormonell behandling (Colombo et al., 2019b). Disse svulstene responderer dårlig på kjemoterapi. En retrospektiv studie har vist at pasienter med stadium II-IV har forbedret PFS ved antihormonell vedlikeholdsbehandling (Gershenson et al., 2017) (i søknad til HELFO bør denne anbefaling i veilederen brukes som begrunnelse for refusjon). Hormonreseptorstatus må innhentes. Samtidig behandling med calcium og D-vitamin for å motvirke osteoporose må vurderes etter leveutsikt; Calcigran Forte 1000 mg/800IE x 1. Bentetthetsmåling anbefales før/ved oppstart, deretter etter ett år og deretter hvert 2. år.

Platinum resistent sykdom

Omlag 20 % får progresjon innen 6 mndr, har manglende respons til førstelinje behandling eller får tilbakefall innen få uker etter siste platinum-baserte kjemoterapi (Monk et al., 2016). Det foreligger ingen markører som kan predikere resistens. Utvikling av resistens til platinum ansees som en kontinuerlig utvikling. I dag styres valg av behandling ofte fra PFI, men grensene er kun veiledende og må anvendes med skjønn.

• Når behandling velges, vurderes allmenntilstand, tidligere toksisitet og respons.
• Behandlingen er palliativ, fokus på livskvalitet og symptomlindring.
• Hos pasienter med BRCA1–2 mutasjon i tumor/germline eller HRD pos tumor som har hatt kortvarig god respons (Mirza et al., 2016), kan carboplatin evnt forsøkes igjen.
• Enstoffsbehandling inntil progresjon eller toksisitet med ukentlig Paclitaxel (vurder å legge inn fri-uke hver 3.–4. uke etter 8. kur), PLD eller Gemcitabin.
• Responsrate under 15 %, forventet PFS 3–4 mnd.
• Tamoxifen (20–40 mg daglig p.o.) kan ha en stabiliserende virkning på ovarialcancer og klinisk respons er rapportert (Lindemann et al., 2017), evnt kan Letrozol 2.5 mg daglig forsøkes, da bør hormonreseptor status undersøkes.
• Besværlig ascites (og/eller pleuravæske):
  • Bevacizumab single (Stockler et al., 2014) tilbys (7.5 mg/kg hver 3. uke eller 5 mg/kg hver 2. uke), best effekt er vist ved kombinasjon med ukentlig Paclitaxel (Pujade-Lauraine et al., 2014).
  • Gjentatte instillasjoner av Mitoxantron (Novantrone) eller permanent ascites-/pleuradrenage kan også vurderes.
• Strålebehandling
  I enkelte tilfeller kan det være aktuelt å gi palliativ strålebehandling.
• • ved tumor som har brutt gjennom til vagina og gir blødningsproblemer.
  • ved skjelettmetastaser og hjernemetastaser. Solitære metastaser kan henvises til nevrokirurg (Tropé et al., 2010) (C).

Første konsultasjon etter avsluttet behandling skal inneholde en sammenfatning av forløp og behandling. Samtale med både lege og sykepleier. Samtalen bør være strukturert. Følgende punkter bør berøres:

• Oppsummering av sykdom, behandling, forventede seneffekter og prognose.
• Symptomer på recidiv og hvor pasienten skal henvende seg.
• Fremtidige seksuelle problemer/redusert libido bør diskuteres: Indikasjon for henvisning til sexolog.
• Behov for kontakt med kreftsykepleier i kommunen.
  1.  

Formål med oppfølgning

Kirurgi bør vurderes og er aktuelt ved kjemo sensitiv og lokalisert sykdom (Bristow et al., 2009; Harter et al., 2006; Oksefjell et al., 2009).

Behandling etter flere linjer kjemoterapi bør vurderes i forhold til gevinst på overlevelse, symptomlindring og livskvalitet. I en stor undersøkelse fant man ingen forskjell i overlevelse på pasienter kontrollert med CA 125 og pasienter som kun ble kontrollert klinisk (Rustin et al., 2010) (A).

Ved bruk av CA125 i oppfølgningen anbefales bruk av GCIG kriteriene for progresjon (Rustin et al., 2004) (B), dvs økning til minst 70 IE/ml hos pasienter som hadde normal verdi etter avsluttet behandling evnt. skal verdien fordobles for å være signifikant. Forhøyede verdier skal alltid kontrolleres med en ny prøve.

Oppfølgningen kan ha betydning for tiltak vedrørende psykiske og somatiske senfølger etter kirurgi og kjemoterapi; for eksempel fatigue, angst og depresjon (Liavaag et al., 2007) (C).

CT, MR eller andre undersøkelser tas på individuell indikasjon, ved symptom og ved mistanke om residiv.

Kontrollintervall er kun veiledende.

Planlegging av kontroller vurderes i forhold til alder, komorbiditet og gevinst av å påvise recidiv tidlig:

3–4 mnd intervaller, første 24 måneder
6 mnd intervaller 25–60 måneder
Kontroll etter > 5 år individualiseres avhenger av cancer type, alder eller i samarbeid pasient.
Det er liten evidens for verdien av dagens oppfølgingsrutiner.

Hormonsubstitusjon

Obs unngå østrogentilskudd ved hormonreseptor positiv lavgradige karsinom >stadium I.

Østrogenerstatning anbefales ved premenopausal alder; plaster anbefales for jevn serumdose og for å unngå «first passed effect» i lever (Estradot plaster 50–100 mikorgram/24 time).

Blåresept: Eggstokksvikt etter behandling E89.4. (før 52 år). Ved intakt uterus legg til progesteron.

ICD-10

Z80.4    Kontakt med helsetjenesten ved opplysning om ondartet svulst i kjønnsorganer i familianamnesen

Om lag 15 % av OC skyldes autosomal dominant arvede mutasjoner i gener som gir økt risiko for kreft i spesifikke organer, inkludert ovarier, dvs at en har 50 % risiko for å arve mutasjonen hvis en av foreldrene er mutasjonsbærer.

Behandling og oppfølging ved OC er i økende grad persontilpasset, og påvist BRCA1 eller BRCA2-mutasjon har behandlingsmessige konsekvenser (se kapittel Medikamentell behandling, avsnitt "Type medikamentell behandling" og kapittel Recidivbehandling, avsnitt "Vedlikeholdsbehandling". 

Livstidsrisiko

Hereditær brystkreft (BC)- ovarialcancer (OC) (HBOC)

Skyldes oftest mutasjoner i BRCA1 eller BRCA2 genene, som gir betydelig forhøyet risiko for OC og BC hos kvinner. Tall for livstidsrisiko varierer, og vil være avhengig av studiedesign, etnisitet, andre risikofaktorer (ooforektomistatus, paritet, bruk av p-piller) samt genetiske variasjoner i befolkningen (Friebel et al., 2014).

BRCA1

(Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)
Gjennomsnittlig OC risiko: 40–45 %.
Alder: Sjelden før 40 år. Gjennomsnittlig 54 år ved BRCA1. Sporadisk OC 65 år (Larsen, 2018).
Histologi: Oftest høygradig serøs, etterfulgt av endometrioid og klarcellet karsinom, sjeldnere mucinøs og borderline.

BRCA2

(Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)
Gjennomsnittlig OC risiko: 15–20 %
Alder: Gjennomsnittlig 59 år ved BRCA2. Sporadisk OC 65 år (Larsen, 2018).

Histologi: Som BRCA1.

Lynch syndrome (før Hereditær NonPolypose Colorectal Cancer HNPCC)

Lynch syndrom (LS) er en autosomal dominant nedarvet tilstand som skyldes mutasjoner i et av flere DNA mismatch repair (MMR) gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) og EPCAM. LS gir økt risiko hovedsakelig for colorectalcancer (CRC) og endometriecancer (EC), men også økt risiko for OC. Livstidsrisiko for OC varierer fra 10–17 %, avhengig av hvilket av MMR-genene som er mutert (Møller et al., 2018).

Alder: Gjennomsnittlig 40–45 år (Crijnen et al., 2005; Watson et al., 2001).

Histologi/prognose: Det er beskrevet flere histologiske typer av LS relatert OC, og man ser ikke den samme assosiasjon til høygradig serøst karsinom som ved BRCA-relatert OC (Nakamura et al., 2014). LS relatert OC er ved diagnosetidspunkt ofte av lavgradig type, i tidlig stadium, har tidligere debut og bedre prognose sammenlignet med sporadisk OC. Diagnose i tidlig stadium kan ha sammen­heng med cancerutvikling via forstadier i ovariet (type II tumor) og derfor enklere å diagnostisere med vaginal ultralyd (Crijnen et al., 2005; Grindedal et al., 2010; Kurman et al., 2010; Toss et al., 2015; Watson et al., 2001).

Kontrollopplegg

Regelmessig gynekologisk kontroll fra 30 års alder, også pga økt risiko for EC, se Genetikk. Risikoreduserende kirurgi kan vurderes fra 45–50 årsalder, denne beslutningen tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.

Annen arvelig årsak til ovarialcancer

Med økende tilgjengelighet av multigen paneltester, vil stadig flere kvinner få påvist varianter i gener assosiert med OC hvor risikoøkningen er moderat og/eller usikker.

Hvis BRCA1 og BRCA2 genene er normale hos en med OC, og familiehistorien gir grunn til å mistenke arvelig faktor, bør hun henvises til genetisk veiledning/utredning.

Diagnostisk gentest (BRCA1, BRCA2)

Behandlende lege (gynekolog, onkolog) bør gi informasjon om arvelig bryst- og eggstokkreft og informere om at funn har konsekvens for behandlingen. Diagnostisk gentest av BRCA1 og BRCA2 tilbys alle med OC uansett alder. Pasienten bør få både muntlig og skriftlig informasjon. Den som har rekvirert gentesten, har ansvar for å formidle resultatet til pasienten.

Rekvisisjonen

• Fylles ut med gode kliniske opplysninger der indikasjon for testen tydelig fremgår.
• Skal inneholde informasjon om kreftsykdom i nær familie. NB! Hvis resultatet haster, merkes rekvisisjonen med grad av hast

Ved normalt funn

• Arvelig årsak kan ikke utelukkes. Dersom det er opphopning av kreftsykdom i familien, bør pasienten tilbys henvisning til genetisk veiledning/utredning.

Ved funn av sykdomsgivende genfeil

• Pasienten bør henvises til medisinsk genetisk veiledning etter at lege har informert om resultatet. Familieutredning og genetisk veiledning av familiemedlemmer er av stor betydning.

Ved funn av genvariant av usikker klinisk betydning (Variant of Uncertain Significance (VUS)

• Dersom laboratoriet opplyser om VUS skal pasienten henvises til medisinsk genetisk avdeling for informasjon om mulighet for videre utredning. En VUS må ikke behandles som en sykdomsgivende genfeil!

Genetisk utredning og veiledning ved genetiker

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvenser av denne.

Ved påvist sykdomsgivende mutasjon skal genetiker tilby:

• Henvisning til brystdiagnosatisk senter for medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak.
• Henvisning til gynekolog for orienterende samtale og en plan for tiltak vedr risiko for kreft i eggestokk/eggleder/peritoneum, reproduksjon, risikoreduserende tiltak inkludert kirurgi og seneffekter av disse.

I tilfeller hvor affisert slektning med OC ikke er tilgjengelig for testing, kan friske familie­medlem­mer henvises til genetisk utredning.

Oppfølging ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon

Bryster

Viser til Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft, kap. 173 (Helsedirektoratet, 2019b).

Ovarier/salpinges/peritoneum

1. Kvinner med BRCA mutasjon skal tilbys henvisning til gynekolog for orienterende samtale om risiko for sykdom, reproduksjon, risikoreduserende tiltak inkl kirurgi og seneffekter av disse.
   
   Konsultasjonen skal inneholde gynekologisk anamnese og klinisk status. I samråd med pasienten lages en plan for gjennomføring av tiltak og follow-up som kan inkludere regelmessig ultralyd med OC-markører, informasjon om tiltak som berører seksualitet, reproduksjon (behov for nedfrysning av egg, tilbys ved KK RH), amming, prevensjon (p-piller), risikoreduserende tiltak som salpingectomi og oophorectomi, HRT og risiko for seneffekter etter oophorectomi og alternativ til hormonerstatning, hvis kvinnen har hatt brystkreft.
   
   Tryggeste risikoreduserende tiltak er bilateral salpingoophorectomi. Det er ikke dokumentert effekt av regelmessig gynekologisk undersøkelse for å detektere OC på et tidlig nok tidspunkt (Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg et al., 2004; Stirling et al., 2005).
    
2. Kvinner med BRCA mutasjon tilbys henvisning til gynekolog fra 25 års alder for oppfølging i påvente av operasjon. De tilbys oppfølging med transvaginal ultralyd og måling av CA125 fra 30 års alder, tilpasses individuelt hver 6.-1 mnd. Det skal gis informasjon om undersøkelsens begrensninger for tidlig diagnose av kreft.
    
3. Kvinner med BRCA mutasjon som ikke ønsker risikoreduserende operasjon, skal tilbys henvisning til gynekolog for oppfølging. De tilbys oppfølging med transvaginal ultralyd og måling av CA125 fra 30 års alder, tilpasses individuelt hver 6.-12. mnd. Det skal gis informasjon om undersøkelsens begrensninger for tidlig diagnose av kreft.
   1. 1.  

Gynekologisk oppfølging /kontroller før operasjon

(Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg et al., 2004)

En plan for medisinsk oppfølging og tiltak lages i samråd med pasienten.

• Tema som skal berøres er regelmessig ultralyd med OC-markører, informasjon om tiltak som berører seksualitet, reproduksjon (behov for nedfrysning av egg, tilbys ved KK RH), amming, prevensjon (p-piller), risikoreduserende tiltak som salpingectomi og oophorectomi, HRT og risiko for seneffekter etter oophorectomi og alternativ til hormonerstatning, hvis kvinnen har hatt brystkreft.
• Det skal gis informasjon om screeningens begrensninger (Kehoe et al., 2007; 2014a). Publiserte screeningstudier har ikke dokumentert effekt på overlevelse (Sharma et al., 2006; Tailor et al., 2003). BRCA1/2 mutasjonsassosiert OC er oftest høygradig og utgår fra tube med hurtig spredning til peritonealhulen (Kurman et al., 2011). Diagnose i tidligst mulig stadium har betydning for prognose. Lavgradig OC som utgår fra ovariet, er bedre er egnet for vaginal ultralyd diagnostikk.
• Gynekologisk us m/vaginal ultralyd årlig (start 30års alder).
  • Premenopausale cyster > 3 cm: oppfølging.
  • Postmenopausal cyster > 1 cm: oppfølging/vurder BSO.
  • Nytilkommet postmenopausalcyste > 1 cm: vurder BSO.
  • obs ascites (tubecancer)
  • Terskel for ny kontroll etter 23 mndr eller diagnostisk laparascopi bør ligge lavt.
• Serum CA 125 og HE4 (Langmar et al., 2011) hver 6. mnd. (CA-125 er forhøyet hos ca 50 % ved St I sykdom)
• Rask diagnostisk scopi/tomi hvis mistanke om malignitet
  1.  

Risikoreduserende tiltak ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon

Risikoreduserende bilateral salpingoophorectomi (RR-BSO)

BSO har dokumentert effekt (Barakat et al., 2002; Domchek et al., 2010; Finch et al., 2014; Rebbeck et al., 2009) reduserer risiko for ovarialcancer og øker over­levelse. Risikoreduserende BSO (RR-BSO) anbefales etter at hun har fått de barna hun ønsker og fra angitt alder. Kvinnen gis informasjon om at BSO gir signifikant reduksjon i OC risiko på 80 % for BRCA1 og BRCA2 mutasjonsbærere (Hartmann et al., 2016). Livskvalitetsstudier viser at BSO gir signifikant reduksjon i kreftrelatert bekymring, og 95 % er fornøyd med beslut­ningen. I noen studier har BSO vist å redusere risiko for brystkreft hos BRCA mutasjons­bærere hvis utført premenopausalt. Det bør utvises forsiktighet med bruk av BSO som risikoreduserende tiltak mot brystkreft da et nyere studie ikke viser samme reduksjon i BC risiko (Heemskerk-Gerritsen et al., 2015).

Preoperativ informasjon

Kvinnen tilbys henvisning til gynekolog for informasjon om inngrepet som inkluderer informasjon om seneffekter av inngrepet. Ved premenopausal BSO gis informasjon om langtids- og korttidseffekter av prematur menopause; risiko for kognitive og vasomotoriske besvær, redusert libido, osteoporose og økt risiko for hjerte- karsykdom (Dørum et al., 2008; Lobo, 2007; Madalinska et al., 2006).

Postoperativ informasjon

Hormonerstatning (HRT) anbefales hvis premenopausal BSO. Kvinnen bør tilbys oppfølgingssamtale hos gynkolog for justering av HRT og vurdering av dyspareuni og testosterontilskudd etter noen måneder og «samtale om livet» – eventuelt henvisning til sexolog (pasient og partner). Fastlege skal orienteres om risiko og kontroll av osteoporose.

Anbefalt alder for RR-BSO

BRCA1: 35–40 år.

BRCA2: 40–45 år.

Debut av ovarialcancer hos BRCA2 mutasjonsbærere er i gjennomsnitt 8–10 år senere enn for BRCA1 mutasjonsbærere, og RR-BSO kan derfor hos BRCA2 mutasjons­bærere vurderes utsatt til 40–45 årsalder (Kauff et al., 2008).

Peroperative undersøkelser

Grunnet høy rate av okkult cancer, skaldet gjøres nøye inspeksjon av peritoneale flater, liberalt med biopsier, samt skyllevæske til cytologi. Ved patologisk undersøkelse av ovarier/tuber skal alt materiale støpes inn og undersøkes med 2–3 mm snitt, obs STIC (SEE-FIM prosedyre) (Powell et al., 2011).

Restrisiko etter RR-BSO

Etter RR-BSO avsluttes eventuelle kontroller. Gjenværende risiko for peritonealcancer anses som lav (Evans et al., 2009).

Risikoreduserende salpingektomi

Origo for høygradig serøs OC, som er hyppigst, angis å være i tubene (Hanley et al., 2015). Salpingektomi anbefales som risikoreduserende tiltak, men er ikke tilstrekkelig for fullverdig risikoreduksjon (Kotsopoulos et al., 2020; Kurman et al., 2010). Det pågår en internasjonal multisenterstudie der Norge deltar, TUBA WISP II study (TUBectomy With Delayed Oophorectomy in High Risk Women to Assess the Safety of Prevention (TUBA-WISP-II), 2020-2040), hvor man undersøker effekten av salpingektomi  på et tidligere tidspunkt, med utsatt ooforektomi (45 år ved BRCA1 mutasjon og 50 år ved BRCA2 mutasjon) (Harmsen et al., 2015; Nebgen et al., 2018).

P-piller

P-piller reduserer risiko for OC opptil 50 % hos BRCA1- og BRCA2-mutasjonsbærere særlig etter 30-års alder og ved langvarig bruk (Moorman et al., 2013). Det er uklart hvorvidt p-pillebruk øker brystkreftrisiko ved bruk før 30 års alder (Brohet et al., 2007; Iodice et al., 2010; Pasanisi et al., 2009).

Annet

• Hysterektomi (inkl tuber) med bevaring av ovarier gir redusert ovarialcancer risiko (Hankinson et al., 1993).
• Amming gir redusert risiko for OC hos BRCA1 mutasjonsbærere, men ikke signifikant reduksjon hos BRCA2 mutasjonsbærere (Hankinson et al., 1993).

Hormonerstatning (HRT) etter RR-BSO

HRT etter RR-SO skal tilbys kvinner som ikke har hatt brystkreft, fram til alder for naturlig menopause (Domchek et al., 2016). Behandlingen startes umiddelbart etter inngrepet og justeres etter noe tid. HRT fram til naturlig menopausealder vil ikke ha ugunstig effekt mht kreftrisiko (Hartmann et al., 2016).

• Østrogen og evnt progesteron (hvis uterus er intakt) erstattes. Gestagenspiral og østrogen-plaster anbefales for å unngå «first pass effect» i lever. Kvinnen bør følges til optimal erstatning er oppnådd.
• Testosteron bør vurderes som tillegg til østrogen for libidobesvær.
• Hvis kvinnen har hatt brystkreft, må østrogen-, progesteron- og testosteronerstatning diskuteres med onkolog.

Refusjon:

Østrogen/progesteron tabl/plaster: Blåresept E89.4 Eggstokksvikt etter behandling.

Hormonspiral og testosteron: søknad HELFO: E89.4 Eggstokksvikt etter behandling, vilkår 125.

Onkologisk behandling av arvelig ovarialcancer

BRCA status har behandlingsmessige konsekvenser for OC, se kap. 2.4, Medikamentell behandling, i handlingsprogrammet.

Definisjon

Maligne svulster utgått fra germinalceller eller stromaceller i ovariet.

Histopatologi

• Germinalcelletumorer
  • Dysgerminom
  • Endodermal sinustumor
  • Embryonalt carcinom
  • Polyembryom
  • Choriocarcinom
  • Blandede former
  • Gonadoblastomer

Teratomer

• • Modne (benigne)
  • Umodne
  • Monodermale (struma ovarii/carcinoid).
  • Malign transformerte (oftest plateepitelkarsinom)
• Stromacelletumorer
  • Granulosacelletumorer
  • Thecomer
• Sertoli-Leydigcelletumorer (også kalt androblastomer/arrhenoblastomer)
• Lipidcelletumorer
• Gynandroblastomer
• Uklassifiserbare tumorer

Forekomst og overlevelse

• Insidens maligne tumores i Norge: ca 45 tilfelle pr år (ca 10 % av all ovarialcancer).
• Det rapporteres 98 % 5-årsoverlevelse ved stadium I og 95 % 5-års overlevelse ved avansert sykdom (D. M. Gershenson, 1993, 2007; Peccatori et al., 1995). Ved residiver er prognosen generelt dårlig.
• Det er rapportert normal fertilitet og 96 % 5-års overlevelse etter fertilitetsbevarende operasjon og 3 kurer med BEP (Brewer et al., 1999). Det er ikke rapportert økt forekomst av fosteranomalier (D. M. Gershenson, 2007).

Germinalcelletumorer

(Berek & Hacker, 2010)

Germinalceller (kimceller) kan utvikles til enten fosterliknende eller placentaliknende strukturer, vokse udifferensiert (dysgerminom) eller etterlikne extraembryonale strukturer (plommesekktumor). Germinalcelletumores er en heterogen gruppe med mange forskjellige tumortyper. De maligne teratomer er svært sjeldne.

• Forekommer fortrinnsvis hos yngre og sees sjelden hos kvinner over 30 år.
• Utgjør cirka 3 % av all ovarialcancer. Hos kvinner under 20 år vil cirka 70 % av alle ovarialtumorer være germinalcelletumorer – hvorav 1/3 er maligne (Berek & Hacker, 2010).

• Dysgerminom – utgjør den hyppigste formen for germinalcelletumor. Cirka 5 % opptrer hos fenotypiske kvinner med abnorme gonader, for eksempel 46XY (bilaterale strekgonader), 46XX/46XY (unilateral streggonade, contralateral testis) eller 46XY (testiculær feminization). Det anbefales å gjøre karyotype-bestemmelse på alle pre menarche pasienter med bekkentumor.
• Endodermal sinus tumor/plommesekktumor. Disse produserer som oftest alfa-føto protein (AFP).
• Embryonalt karsinom.
• Polyembryom.
• Choriokarsinom oppstår vanligvis fra trofoblastvev, men kan også oppstå fra germinalcelletumorer, enten i ren form eller som komponenter i en blandet tumor og produserer alltid hCG.
• Teratom
  • Malign transformasjon av et modent teratom er sjelden.
    Den hyppigste form er utvikling av et plateepitelkarsinom i et modent teratom.
• • Umodne teratomer inneholder vev som likner på vev utviklet fra embryo.
    De graderes (1–3) etter mengde umodent neuroektodermalt vev.
• Sekundær malign transformasjon.
• Blandede former.
• Mixed tumores er svulster hvor det i noen tilfeller forekommer en blanding av forskjellige komponenter i samme tumor.

Stromacelletumores

(Berek & Hacker, 2010)

• Utgjør 5–8 % av alle ovarialcancertilfeller.
• Granulosacelletumores utgjør ca 70 %. De sees i alle aldersklasser og deles i en adult (95 %) og en juvenil form (5 %) (Colombo, Parma, Zanagnolo, & Insinga, 2007).

Etiologi (epidemiologi)

• Ukjent

Risikofaktorer

• Dysgerminomer forekommer med økt hyppighet hos kvinner med dysgenetiske gonader (testikulær feminisering og Turners syndrom).

Diagnostikken er svært viktig da kjemoterapi helbreder flesteparten av pasientene med germinalcellesvulster.

Symptomer

(Berek & Hacker, 2010)

• Bekkensmerter hos ca 85 %. Germinalcelletumorer vokser hurtig og forårsaker ofte bekkensmerter på grunn av kapseldistensjon, blødning, nekrose eller ruptur av tumor. Ca. 10 % debuterer med akutt abdomen som kan ligne appendisitt eller ekstrauterin graviditet.
• Trykksymptomer fra blære eller tarm.
• Ca 33 % av unge kvinner med germinalcellesvulster debuterer med økende bukomfang. Obs differensialdiagnose til graviditet ved hCG-produserende tumor.
• Blødningsuregelmessigheter. Granulosacelletumorer produserer ofte østrogen og 10 % har blødningsuregelmessigheter.
• Pubertas precox. Forekomst av granulosacelletumor må overveies.
• Virilisering. Sertoli-Leydigcelletumorer produserer ofte androgen.
• Ovarialtumor hos en gravid kan være en ikke-epitelial tumor.

Preoperative undersøkelser

(Berek & Hacker, 2010)

• Gynekologisk undersøkelse.
• Ultralyd (vaginal og evt. abdominal)
  • Ikke-epiteliale tumores er ofte mer solide enn epiteliale ovarialtumores.
  • Hos en ung kvinne med en overveiende solid bekkentumor må man mistenke germinalcelletumor.
  • Ved en overveiende solid bekkentumor hos en eldre kvinne mistenkes først og fremst en ikke-epitelial eggstokktumor (fibrom), sarkom eller metastase.
• Evt. CT bekken/abdomen, hos yngre og gravide MR.
• Tumormarkører: s-AFP, hCG, CA-125, NSE, LD.
  Evt. s-østradiol og s-testosteron, progesteron LH, FSH, prolactin, inhibin, AMH.
• Karyotypebestemmelse anbefales tatt preoperativt ved mistanke om germinalcelletumor hos alle pasienter med primær amenore.
• Vurder abrasio ved mistanke om granulosacelletumor.

Differensialdiagnoser

• Benign ovarialtumor (feks endometriom)
• Ovarialkarsinom og borderlinetumorer
• Graviditet
• hCG-produserende tumor

Behandling av ikke-epitelial ovarialcancer bør henvises til senter for gynekologisk kreftbehandling.

Kirurgi ved germinalcelletumorer

(Abu-Rustum & Aghajanian, 1998; Billmire et al., 2004; Brewer et al., 1999; D. M. Gershenson, 1993, 2007; Peccatori et al., 1995; Williams, 1998)

• Unge kvinner med ønske om fertilitetsbevarende behandling anbefales henvist til primærkirurgi ved senter for gynekologisk kreftbehandling.
  • Det gjøres unilateral oophorektomi. Ved tumoraffeksjon av det andre ovariet kan det gjøres tumorreseksjon med bevaring av ovariet. Vanligvis fjernes alt tumorvev. Ved fertilitetsønske kan resttumor tillates da disse svulstene er ekstremt kjemosensitive. Ved utbredt metastasering tas kun biopsi (kan gjøres ultralydveiledet) etterfulgt av kjemoterapi.
  • Forstørrede lymfeknuter ekstirperes. Det foreligger ingen dokumentasjon for lymfeknutestaging.
• Kvinner som ikke har fertilitetsønske:
  • Det gjøres unilateral adnexekstirpasjon samt omentektomi, ascites eller skyllevæske.
  • Ved avansert sykdom gjøres debulkingkirurgi inkludert fjernelse av begge ovarier.
• Kvinner med Y kromosom:
  • Begge ovarier fjernes alltid på grunn av mer enn 50 % risiko for residiv i gjenværende ovarium.
• Second look laparotomi anbefales ikke.

Kirurgi ved stromacelletumorer

(Colombo et al., 2007; Sehouli et al., 2004; Williams, 1998)

• Hovedbehandlingen er kirurgi, da stromacelletumores er lite sensitive for kjemoterapi. 90 % er unilaterale uten spredning.
  • Det gjøres unilateral oophorektomi. Ved tumoraffeksjon av det andre ovariet kan det gjøres tumorreseksjon med bevaring av ovariet ved fertilitetsønske, ellers fjernes begge ovarier og uterus.
  • Som minimum gjøres palpasjon med fjerning av forstørrede lymfeknuter. Det foreligger ingen dokumentasjon for nytten av lymfeknutestaging og reoperasjon for staging anbefales ikke.
  • Ved avansert sykdom er kirurgisk fjerning av allt synlig tumorvev avgjørende. Preoperativ kjemoterapi kan overveies.
  • Second look laparotomi anbefales ikke.
• Ved granulosacelletumor der uterus ikke fjernes vurderes abrasio for å utelukke endometriecancer.

Kjemoterapi

Ikke-epitelial ovarialcancer er kjemosensitiv, særlig germinalcelletumores er generelt mer kjemosensitiv enn epitelial ovarialcancer.

Germinalcelletumor stadium I

(D. M. Gershenson, 2007)

• Det gis vanligvis ingen adjuvant behandling ved:
  • Dysgerminomer stadium Ia
  • Umodne teratomer stadium Ia grad 1
• For alle andre anbefalles adjuvant kjemoterapi vanligvis gitt som 3 kurer Bleomycin-Etoposid-Cisplatin (BEP) ved:
  • Dysgerminomer stadium >Ia
  • Endodermal sinustumor
  • Umodne teratomer stadium >Ia, grad 2-3.
  • Blandede typer
  • Embryonalt carcinom
  • Polyembryom
  • Choriocarcinom

Internasjonalt er det en tendens til observasjon uten kjemoterapi av germinalcelletumorer i stadium I forutsatt negative tumormarkører (D. M. Gershenson, 2007) (IIa). Dette krever nøye oppfølgning med CT, kontroll av tumormarkører og hyppig klinisk kontroll. Observasjon med tett oppfølging anbefales i regelen ikke.

Germinalcelletumor stadium II–IV

(Berek & Hacker, 2010)

• Etter operativ behandling uten resttumor anbefales adjuvant kjemoterapi med 3 kurer BEP. Ved gjenværende tumor etter operasjon suppleres med 1–3 kurer Etoposid-cisplatin (EP) avhengig av respons. Cisplatin kan erstattes med carboplatin ved nevrotox.

Residiv av germinalcelletumorer

(Berek & Hacker, 2010; De Giorgi et al., 2017)

Alle pasienter med residiv av germinalcellesvulster skal henvises til vurdering av videre utredning og behandling ved avd. for gynekologisk kreft DNR som er medlem av EUROCAN (European Reference Network on Rare Adult Cancer).

• Kjemonaive pasienter: BEP
  • Tidligere behandlet med BEP, men ikke platinumresistent (residiv > 6 uker etter avsluttet behandling: cisplatin-etoposide, HMAS.
• Platinumresistent (residiv under pågående behandling eller 4–6 uker etter avsluttet behandling): Vanskelig å behandle, vurderes individuelt, kirurgi, strålebehandling, immunoterapy med PDL hemmere kan forsøkes.

Stromacelletumorer

(Colombo et al., 2007; Sehouli et al., 2004; Williams, 1998)

• Det er ikke vist effekt av adjuvant kjemoterapi som derfor ikke anbefales rutinemessig.
• Ved resttumor etter kirurgi anbefales kjemoterapi med BEP eller platinum-taxane-kombinasjon som gir responsrater på 60–80 %.

Residiv av stromacelletumorer

(Colombo et al., 2007; Ovarian cancer. Version 3.2014, 2014; Sehouli et al., 2004; Williams, 1998)

• Kirurgi hvis mulig, evt. preoperativ kjemoterapi.
• Det er ofte nødvendig med gjentatt operasjoner.
• Aromatasehemmere, BEP, EP eller platinol-taxane-kombinasjon kan forsøkes.

Komplikasjoner

(Berek & Hacker, 2010)

• Cisplatinbehandling kan forårsake perifer neuropati og nefropati.
• Behandling med etoposid kan forårsake sekundær leukemi.
• Behandling med bleomycin kan forårsake lungefibrose men liten risiko ved totaldoser < 270.000 IE (3 kurer).

• De fleste residiver kommer innen 1–2 år, men især granulosacelletumorer kan residivere etter flere tiår.
• Det anbefales kontroll hver 3. måned i 2 år, deretter hver 6. måned inntil 5 år og deretter én gang årlig.
• Ved hver kontroll gjørs g.u. og tas tumormarkører (s-AFP, hCG, CA-125).
• Ved viriliserende tumores kan s-testosteron anvendes som tumormarkør.

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (2019) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

Lavgradig malign tumor som utgår fra adnexae eller peritoneum (Hauptmann et al., 2017).

Karakterisert av cellulær proliferasjon, økt mitoser og kjerneatypi, men uten infiltrerende vekst. 

(Kurman et al., 2014; Prat et al., 2014)

De epiteliale svulstene klassifiseres som serøse, mucinøse, seromucinøse, endometroide, klarcellete og Brenner tumores, der alle kategorier har benigne, borderline og maligne svulster.

Terminologien er endret. De defineres enten som «implantater» eller «lavgradig serøst karsinom».

Serøse og mucinøse BOT med mikroinfiltrasjon (stromainfiltrasjon som måler < 5 mm i største lineære utbredelse) klassifiseres og behandles som borderlinetumor.

Serøs borderline tumor
Mucinøs borderlinetumor
Seromucinøse
Endometrioid borderlinetumor*
Klarcellet borderlinetumor*
Borderline Brennertumor*

* er sjeldne

10–20 % av all epitelial ovarialcancer (du Bois et al., 2009a; Lalwani et al., 2010; Lenhard et al., 2009; Silva et al., 2006).

Insidens i Norge: 157 tilfeller i 2017.

Median alder 57 år, og 16 % er yngre enn 40 år (Larsen, 2018).

Serøs BOT er hyppigst, om lag 50 %.

• > 70 % diagnostiseres med stadium I, nesten 100 % 5 års overlevelse.
• 30 % er avanserte, omlag 95 % 5 års overlevelse.
• 1/3 bilateralitet (28–66 %).
• Mindre enn 1/3 har peritoneale implantater.
• Serøse BOT med mikroinfiltrasjon (5–10 % av serøse BOT) (stromainfiltrasjon som måler < 5 mm i største lineære utbredelse) klassifiseres og behandles som borderlinetumor:
  • Er ikke alene en uavhengig prognostisk faktor og kun de tilfellene som er assosiert med invasiv peritoneal sykdom (lavgradig serøst karsinom) har vist kortere sykdomsfri overlevelse og generell overlevelse.
  • Mikropapillær variant av serøse BOT presenteres oftere i et mer avansert stadium sammenlignet med konvensjonell serøs borderlinetumor (27 vs 13 %) og er oftere assosiert med invasiv peritoneal sykdom.

Mucinøs BOT oppgis å være om lag 40 %

• 0–13 % bilateralitet.
• Intestinal type (85 %), ofte store unilaterale svulster, vanskelig å differensiere fra GI-cancer.
• 82 % stadium I (99–100 % 5 års overlevelse).
• 18 % > stadium I (50 % 5 års overlevelse).
• Intestinal type (85 %), ofte store unilaterale svulster, vanskelig å differensiere fra GI-cancer.
• Mucinøse BOT med intraepitelialt karsinom (grov kjerneatypi) og mucinøse BOT med mikroinfiltrasjon (stromainfiltrasjon som måler < 5 mm i største lineære utbredelse) klassifiseres og behandles som borderlinetumor.

Genetikk: Det er rapportert mulig assosiasjon av BOT ved Lynch syndrom med mutasjoner i mismatch repair gener og ved «Hereditær bryst ovarialcancer syndrom» med BRCA1–2 mutasjoner (Park et al., 2014).

(Burger et al., 2009; Fortin et al., 2007; Riman et al., 2001)

Økt risiko

0-paritet
Infertilitet
IVF-behandling
Behandling med rent østrogen (for serøse svulster)
Overvekt
Røyking (mucinøse BOT)
 

Redusert risiko

Høy paritet
Amming

Screening

Effektiv screening for tidlig diagnose er ikke etablert.

NB. Referansene er usikre pga ny klassifikasjon 2014.

Total 5-års overlevelse var 90–100 % avhengig FIGO stadium, histologisk type og alder ved diagnose (Bjørge et al., 1998), og full staging prosedyre ved primær kirurgi (du Bois et al., 2009a; du Bois et al., 2013).

90 % diagnostiseres i tidlig stadium.

5–10-års overlevelse er:

Stadium I:          97 %
Stadum II–IV:     90 %

5- og 10-års total overlevelse for serøs tumor er 93 % og 90 %, og for mucinøs 97 % og 95 %.

Pognostiske faktorer (Bjørge et al., 1998; Lenhard et al., 2009; Seidman et al., 2000).

• FIGO stadium er den sterkeste prognostiske faktor.
  5 % av FIGO stadium I pasienter får tilbakefall.
  Inntil 25 % av pasienter med >FIGO I pasienter får tilbakefall.
• Histologisk type: bedre for mucinøse.
• Ploiditet.
• Alder.

Som ved ovarialcancer (se eget program).

Symptomer

(Paulsen, 2007; Paulsen et al., 2005)

75 % har minst ett symptom, abdominale smerter, ubehag, tarmbesvær, tretthet, vekttap, men mindre utpreget enn hos ovarialcancerpasientene. Pasientene er oftest i god almenntilstand.

Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner

Frysesnitt kan anvendes for å skille mellom benigne og borderline/invasive tumorer, men tolkningen kan være vanskelig. HE-4 ofte bedre enn CA125 hos premenopausale.

Differensialdiagnoser

Som beskrevet ved Ovarialcancer, se punkt "Differensialdiagnoser" i kapittel Utredning.

Som ved ovarialcancer. For å kartlegge sykdomsutbredelsen på en standardisert måte ved behandlingens start. 

Kirurgi

Anbefalt kirurgisk staging prosedyre

Laparoskopi eller laparotomi er avhengig av tumor størrelse. Det er viktig at man unngår cysteruptur peroperativt (Ødegaard et al., 2007).

• Cytologisk undersøkelse av ascites eller peritoneal skyllevæske.
• Systematisk gjennomgang og beskrivelse av hele bukhulen.
• Suspekte lesjoner biopseres, i tillegg tas «blinde» biopsier (EORTC retningslinjer for ovarialcancer). Dette gjøres for å finne invasive implantater/lavgradig karsinom.
• Tumorruptur, grad av adheranser/innvekst registreres.
• Begge adnex, oment og uterus fjernes. Et adnex kan bevares hvis pasienten er ung / se fertilitetsbevarende kirurgi.
• Appendektomi ved mucinøse svulster, for å utelukke ovarialmetastase fra mucinøs appendixtumor.
• Størrelse, lokalisasjon og antall av gjenværende tumorforandringer etter operasjonen beskrives systematisk.

Lymfeknuter

Fjerning av lymfeknuter anbefales ikke (Cadron et al., 2007; Coumbos et al., 2009; Tinelli et al., 2006).

Lymfeknutemetastaser er beskrevet i opptil 20–30 % (Camatte et al., 2004; Fadare, 2009; Kurman et al., 2005; McKenney et al., 2006), men flere studier har kon­kludert at tilbakefall og prognose for pasienter med og uten lymfeknutemetastaser er den samme.

Kjemoterapi

Kjemoterapi har ikke vist å gi signifikant effekt på overlevelse uavhengig av stadium (Longacre et al., 2005; Tropé et al., 1993).

Restaging

Ved borderline histologi etter operasjon for antatt benign tumor eller manglende anbefalt staging prosedyre (hysterectomi, bilateral salpingo-oophorectomi, omentectomi, skyllevæske til cytology, suspekte forandringer biopseres) bør det konfereres med senter for gynkologisk kreft for vurdering av videre håndtering og ettergranskning av preparatet (du Bois et al., 2009a; Trillsch et al., 2015).

Det er vist at recidiv er hyppigere hos dem som fikk konservativ behandling, 10–20 % versus  ~5 % ved full staging (du Bois et al., 2009a; Trillsch et al., 2015), men resulterte ikke i høyere mortalitet i den største studien (du Bois et al., 2013).

Anbefalinger vedr restaging bør diskuteres med pasienten:

• Ved manglende omentektomi eller ikke nøyaktig beskrevet bukhule/peritoneum. Obs. implantater.
• Appendektomi ved mucinøse svulster, for å utelukke ovarialmetastase fra mucinøs appendixtumor, behøves ikke, hvis appendix er beskrevet normal.
• Gjenværende ovarium/adnex bør fjernes hvis postemenopausal.
• Uterus bør vurderes fjernet, særlig hvis endometroid BOT fordi 39 % av disse har synkron hyperplasi eller karsinom, hvis ikke hysterectomi utføres, skal endometriebiopsi/pipelle tas. Ved andre typer BOT er betydning av hysterectomi ikke sikkert dokumentert.
• Risiko for tilbakefall er større hos de med konservativ behandling. De fleste tilbakefall er i gjenværende ovarium.
• Det er også akseptert å avvente et evnt tilbakefall pga god prognose (Cadron et al., 2007; Coumbos et al., 2009; Tinelli et al., 2006).
• Fjerning av lymfeknuter påvirker ikke prognosen, og anbefales ikke.
  1.  

Fertilitetsbevarende behandling

(Fauvet et al., 2005; Harter et al., 2014; Morice et al., 2003; Tinelli et al., 2006; Vandenput et al., 2005)

Pasienten bør henvises til samtale med gyn-onkolog. Fertilitetsbevarende behandling krever en samtale med pasienten med objektiv informasjon som inkluderer vurdering av mulighet for å bli gravid, behandlingsalternativ, risiko for tilbakefall og prognose, evnt. henvisning til spesialist på infertilitet.

• Ovariestimulering og risiko for ovarialcancer er omdiskutert, i en metaanalyse fant man ikke økt risiko, når man korrigerte for infertilitetsfaktorer (Siristatidis et al., 2013).
• Ved serøse BOT er det viktig å avgjøre at det ikke foreligger invasive lesjoner/lavgradig karsinom metastaser.
• Ved mucinøse BOT må primær patologi i GI-tractus utelukkes.
• Ved endometrioide BOT, skal endometriebiopsi/pipelle tas, da 39 % av disse har synkron hyperplasi eller karsinom (Hauptmann et al., 2017).
• 50 % oppnår graviditet etter fertilitetsbevarende kirurgi, men 10–20 % forblir infertile.
• De fleste tilbakefall er BOT, som igjen kan behandles med kurativ intensjon.
• Man anbefaler vanligvis fertilitetsbevarende kirurgi selv om data bekrefter at tilbakefall er hyppigere etter konservativ behandling (Chan et al., 2003; Lenhard et al., 2009; Morice, 2006; Suh-Burgmann, 2006), men det resulterte ikke i høyere mortalitet i den største studien (du Bois et al., 2013).

Kirurgi-fertilitetsbevarende

Unilateral salpingo-ooforektomi eller cystektomi er aktuelt (Fauvet et al., 2005; Harter et al., 2014; Morice et al., 2003; Tinelli et al., 2006; Vandenput et al., 2005).

• Staging må utføres (peritoneal cytologi, omentectomi, peritoneale biopsier og evt. appendektomi).
• Biopsi av normalt utseende kontralateralt ovarium frarådes (reduserer fertiliteten).
• Etter fertilitetsbevarende kirurgi og når barneønske ikke lenger er til stede:

• Vurder om gjenværende ovarium/adnex bør fjernes, ev også uterus, særlig hvis endomtroid BOT, idet risiko for tilbakefall er større hos de med konservativ behandling. De fleste tilbakefall er i gjenværende ovarium.
• det er også akseptert å avvente ev tilbakefall pga god prognose (Cadron et al., 2007; Coumbos et al., 2009; Tinelli et al., 2006).
  1.  

Tilbakefall

Residiv opptrer som oftest i form av ny BOT med gjentatt mulighet for samme type kurativ behandling som primært (i motsetning til karsinomene).

Residivfrekvens er (obs gammel klassifikasjon):

fra 3 % til 10 % (du Bois et al., 2009a; Kaern et al., 1993; Lenhard et al., 2009)

• FIGO stage 1: 5 %
• >Figo 1: opp til 25 %
• Etter fjerning av affisert adnex 0–20 %, ved cystektomi 12–58 % og ved anbefalt radikal kirurgi 2–6 % (Fauvet et al., 2005; Morice et al., 2003; Silva et al., 2006)

På grunn av sene tilbakefall er det reist spørsmål om det heller foreligger ny primær tumor (Ortiz et al., 2001). Et systematisk review av Du Bois 2009 påviste (du Bois et al., 2009a; Lalwani et al., 2010; Silva et al., 2006):

• 37 % fikk tilbakefall I løpet av 2 år
• 31 % i løpet av 2–5 år
• 32 % fikk tilbakefall > 5 år senere, av disse kom 10 % >10 år etter diagnose
  1.  

Behandling av tilbakefall

Kirurgisk behandling med optimal tumorreduksjon er hovedbehandling.

Omkring 2 % progredierer til invasiv cancer, både serøse og mucinøse.

Kjemoterapi har ikke vist å ha signifikant effekt på overlevelsen (Plaxe, 2008).

Fertilitetsbevarende kirurgi kan være aktuelt, med de samme krav til vurdering og informasjon som ved primærbehandlingen.

Oppfølging og kontroll

Kontrollopplegg individualiseres basert på gjennomført kirurgi, stadium og prognostiske faktorer og komorbiditet.

Veiledende kontroll intervall

• Etter konservativ behandling vurderes 4–6 måneder de første 5 år, deretter individualiseres.
• Etter full staging prosedyre er det ikke dokumentert at kontroller har betydning.

Anamnese, klinisk undersøkelse, CA 125-måling og vaginal ultralyd utføres ved alle kontroller. HE4 tas hvis HE4, og ikke CA125, har vært sensitivt primært.

Utredning med bildediagnostikk etter behov.

Residiv bør verifiseres histologisk eller cytologisk før ny behandling.

Pasienter med mucinøs BOT har høyere forekomst av sekundær malignitet i GI-tractus og lungene (Sherman et al., 2004).

Det er uvisst om BRCA mutasjonsbærere har økt risiko for å utvikle borderline ovarial tumor (BOT), men BRCA1-2 mutasjoner er påvist hos kvinner med BOT og kan også utvikle seg til infiltrerende cancer av lavgradig type. Det ser ut til at forekomsten av BRCA mutasjoner er lavere blant kvinner med BOT enn kvinner med invasivt ovarialcarcinom (Antoniou et al., 2003; Friebel et al., 2014; Kuchenbaecker et al., 2017). Det er behov for oppfølgende studier. 

ICD-10

Utgått fra slimhinnen i endo- og/eller ektocervix

Insidens 13,9 per 100 000 kvinner (2014–18)

Antall nye tilfeller har økt de siste 5 år. I 2018 var det 355 nye tilfeller per år (Larsen, 2019). (B)

Livstidsrisiko ved 75 år: 1 %

Persisterende infeksjon med onkogene typer av Humant Papilloma Virus (HPV) er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor for utvikling av cervixcancer og er påvist i 99 % av tilfellene (Muñoz et al., 2003; Muñoz, Castellsagué, de González, & Gissmann, 2006).

Infeksjon med onkogene HPV-typer er nødvendig for utvikling av CIN, AIS og invasiv cancer (Gravitt, 2011; Schiffman & Wentzensen, 2010; Stanley, 2010) (B), og HPV 16/18 er viktigste faktor for 2/3 av karsinomene.

Ingen vesentlig arvelig faktor er påvist, men HLA-type kan ha betydning (de Araujo Souza, Sichero, & Maciag, 2009; Muñoz et al., 2006).

Se kapittelet Premaligne lidelser i cervix uteri.

Svulstene i cervix klassifiseres i henhold til WHO klassifikasjon 2020 (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). De viktigste endringene siden forrige versjon er at karsinomene inndeles i HPV assosierte eller HPV uavhengige. Serøse karsinomer utgår.

80–90 % av cervixcancer er plateepitelkarsinomer, nesten alle er HPV assosiert. HPV negative plateepitelkarsinomer er beskrevet i litteraturen (Casey et al., 2015; Morrison, Catania, Wakely, & Nuovo, 2001). Histologisk gradering har ikke vist å ha prognostisk betydning for plateepitelkarsinomer (C) (Zaino et al., 1992).

10–25 % av cervixcancer er adenokarsinomer, disse skal graderes. De fleste er av konvensjonell eller endometroid type, disse er HPV assosiert. Det finnes noen sjeldne subtyper av adeno­karsinomer som ikke er assosiert med HPV; adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet type og mesonefrisk type (K. J. Park, 2020).

• Røyking øker risikoen for plateepitelcancer, men ikke for adenocarcinomer (Gadducci, Barsotti, Cosio, Domenici, & Riccardo Genazzani, 2011; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer et al., 2006; Kjellberg et al., 2000; Vaccarella et al., 2008) (A).
• Nedsatt immunforsvar (HIV-infeksjon/AIDS, SLE, immunsuppresjon) (Gadducci et al., 2011; Jordan et al., 2009).
• Tidlig seksuell debutalder og mange partnere (Dillner et al., 1996) (C).
• Arvelig faktorer som HLA-type kan ha betydning (de Araujo Souza et al., 2009; Muñoz et al., 2006).
• Annen HPV-relatert pre-cancer eller cancer (Forman et al., 2012).

HPV-vaksinasjon ble innført i Barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009: 12–13 år gamle jenter og gutter (i 7. klassetrinn), f.o.m. årskull 1997, blir gitt tilbud om vaksinering.

Se kapittelet Premaligne lidelser i cervix uteri.

Nasjonalt screeningsprogram for livmorhalskreft – Livmorhalsprogrammet – ble innført i 1990.

Se kapittelet Premaligne lidelser i cervix uteri.

Hovedmålet er å redusere forekomst og dødelighet av cervixcancer ved å oppdage forstadiene og behandle disse.

Tall fra Kreftregisteret viser at 52 % av de som får påvist cervixcancer og er i screeningalderen (25–69 år), ikke har tatt celleprøver siste 3,5 år. Av de som får påvist cervixcancer har 25 % hatt en normal celleprøve mindre enn 3,5 år før diagnosen (Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft: årsrapport 2012, 2014).

Det er i regi av HDiR utarbeidet Pakkeforløp for livmorhalskreft. I dette dokumentet beskrives hvordan utredning og behandling av cervixcancer er organisert i Norge (Pakkeforløp for livmorhalskreft 2016).

Kvalitetsregister/ kreftmelding

I regi av Fagrådet for Nasjonalt kvalitetsregister for gynekologisk kreft er det utarbeidet og innført nye og mer omfattende kreftmeldinger for cervixcancer. Nå registreres detaljer vedrørende utredning og behandling av disse pasientene slik at man etter hvert kan utarbeide årsrapporter for denne pasientgruppen. Det er gynekologisk kreftsenter som har ansvar for innsending av kreftmeldinger for cervixcancer. Dette gjelder også der hvor pasienten er konisert ved lokalsykehus og hvor man konkluderer med at pasienten er ferdig behandlet (KREMT - Kreftregisterets Elektroniske Meldetjeneste [webbasert portal], [s.a.]).

Symptomer

Blødningsforstyrrelser, blødning under eller etter samleie og økt fluor vaginalis.

Underlivssmerter og allmennsymptomer gir mistanke om avansert sykdom. Det er viktig at også unge pasienter med symptomer blir undersøkt, selv om de er under screeningsalder.

Utredning

Klinisk undersøkelse

• Gynekologisk undersøkelse i narkose med inspeksjon, palpasjon av cervix og parametrier og eventuelt vaginal ultralyd. Gynekologisk undersøkelse i narkose gir opplysninger om tumors lokale vekst.

Ved cytologisk mistanke om kreft uten synlig tumor:

• Kolposkopisk rettede biopsier og cervical abrasio.

Diagnostisk konisering:

• Gjøres når biopsier har vist tegn på mikroinvasiv cancer og det ikke er opplagt makroskopisk cancer. Infiltrasjondybde, horisontale utbredelse og avstand til reseksjonsrender avgjør videre behandling.

Ved makroskopisk tumor:

• Ta biopsi og evt cervical abrasio. Angi tumors størrelse og utbredelse.

Bildediagnostiske undersøkelser

• MR bekken bør utføres ved behandlende sykehus, i tilknytning til gynekologisk undersøkelse i narkose. Undersøkelsen kartlegger tumorutbredelsen i cervix og eventuell parametrieinfiltrasjon, lymfeknutestatus, avløpsforhold i urinveiene og eventuelle metastaser til bekkenskjelett (Patel, Liyanage, Sahdev, Rockall, & Reznek, 2010).
• CT thorax, abdomen og bekken gir informasjon om avløpsforhold i urinveiene, lymfeknutestatus samt perifere metastaser (Patel et al., 2010).
• PET-CT ved usikkerhet ved konvensjonell utredning eller mistanke om fjernmetastaser.
  PET-CT bør vurderes dersom det er påvist suspekte lymfeknuter iliacalt eller paraaortalt, som ledd i planlegging av strålebehandling.
• Ved mistanke om skjelettmetastaser bør det tas supplerende MR (Haldorsen, Lura, Blaakær, Fischerova, & Werner, 2019; S. I. Lee & Atri, 2019).

MR-protokoll:
Diffusjonssekvenser i to plan (axial og sagittal). Axial 3D SE T2W. Sagittal og vinklet 2D SE T2W. SE T2W DIXON i coronalplan (fett- og vannvektede serier gir god fremstilling av benmarg), alternativt SE T1W og STIR i coronalplan.

Intravenøs kontrast anbefales og er ofte avklarende. Etter kontrast: dynamisk undersøkelse etterfulgt av axial 3D GE T1W (DIXON).

Gravide: undersøkes som hovedregel uten intravenøs kontrast, obs. forsiktighet ved SAR-tunge sekvenser.

Som forberedelse til MR bør man tilstrebe tømming av rektum (Toilax 1 time før undersøkelsen) og pasientene bør faste i 4 timer før undersøkelsen.

Spasmolytika anbefales brukt, dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner (Buscopan og Glucagon).

Supplerende undersøkelser

• Cystoskopi hvis MR gir mistanke om affeksjon av blæren
• Rektoskopi ved mistanke om infiltrasjon i rektum.
• Finnålsbiopsi eller laparoskopisk lymfeknutereseksjon kan være aktuelt ved usikre funn ved bildediagnostikk og hvis dette er avgjørende for behandlingsstrategi.

Histologisk undersøkelse

Histologi skal innkalles for regranskning på regionalt senter. Alle cervixkon med karsinom FIGO stadium 1A1 skal regranskes.

For sikker klassifikasjon av de mere sjeldne subtyper av adenokarsinomer i cervix, bør supplerende metoder benyttes; immunhistokjemisk undersøkelse for p 16 og HPV analyse (PCR teknologi anbefales). Ved tvil om origo er corpus eller cervix (f.eks. ved svulster i istmusregionen) bør HPV analyse utføres.

Ved tvil om det er karinfiltrasjon bør immunhistokjemisk undersøkelse for karmarkører benyttes

• Preoperative biopsier (kolposkopisk rettede portiobiopsier og cervicalt uskrap):
  • viktig å få med overgangssonen i cervix, både plateepitelet og kjertelepitelet skal kunne vurderes.
  • angir type cancer, histologisk grad for adenokarsinomer, karinvasjon.
• Cervixkon og trachelectomipreparat med infiltrerende kreft angis:
  • tumor type
  • histologisk grad bare for adenokarsinom
  • tumors utstrekning i mm langs cervikalkanalen
  • invasjonsdybde i mm, i trachelektomi preparat der parametriene er med angis også invasjonsdybde i tredjedeler av cervixveggen
  • om øvre, nedre og laterale reseksjonsrand er fri og avstanden i mm fra tumor til nærmeste reseksjonsrand
• Ved radikal hysterektomi med blokk-disseksjon av lymfeknuter i bekkenet angis:
  • tumor type
  • histologisk grad bare for adenokarsinom
  • tumors utstrekning i mm langs cervikalkanalen
  • invasjonsdybde i mm samt i tredjedeler av cervixveggen
  • infiltrasjon i corpus uteri, parametrier og vagina
  • karinfiltrasjon
  • reseksjonsrender i vagina og parametriene
  • antall lymfeknuter med og uten metastaser fra hver lokalisasjon, inkludert mikrometastaser
  • perinodal vekst ved lymfeknutemetastaser (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020).

Prosedyre for ultrastaging av vaktpostlymfeknute/sentinel node (SN) ved cervixcancer (OUS Prosedyre: ultrastaging SN for gynekologiske preparater, [s.a.]).

SN er anbefalt hos pasienter med Figo stadium IA-IIB (Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie-Meder, et al., 2018). Ved OUS benyttes ESGO’s retningslinjer og samme prosedyre som for SN av vulvaca og endometrieca (M. H. M. Oonk et al., 2017). For immunfargning benytter OUS CK 5/6 ved plateepitelkarsinomer og CK 8 ved adenokarsinomer (se figur).

Differensialdiagnoser

Benigne tilstander:

• Infeksjoner
• Polypper
• Iatrogene blødninger (p-piller, HRT, IUD)

Premalign tilstand:

• CIN/AIS
• Se kapittel om dysplasi

Maligne tilstander:

• Endometriecancer med nedvekst i cervix
• Annen malignitet i cervix (sarkom, lymfom, metastase)
• Innvekst i cervix fra cancer i nærliggende organ
  • Blærecancer
  • Rektumcancer

Formål

Å kartlegge sykdomsutbredelsen før behandlingens start

• Internasjonal stadieinndeling for cervix cancer ble innført i 1929, FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics)
• Ved revisjon av FIGO stageing 2018 er det innført betydelig endring I forhold til tidligere stadieinndeling som ikke tok hensyn til bildediagnostikken, man vil se en endring i stadiefordelingen I forhold til tiden før 2018. Gjør oppmerksom på at det foreligger en korrigert klassifisering i 2019, og at denne må anvendes for korrekt stageing.
• Det er i prinsippet ikke forskjell på reglene for stadieinndeling for opererte og ikke opererte.
• Utredningen før behandlingen skal avklare: tumors størrelse, graden av innvekst i cervix stroma og parametrier, affeksjon av tilstøtende organer (vagina/blære/rektum), affeksjon av urinveier/hydronefrose, metastaser til lymfeknuter i og utenfor bekkenet samt, metastaser til lungene eller andre organer.
• Ved tvil om hvilket stadium som foreligger, skal det laveste alternativet velges.
• Ved mikroinvasiv kreft baseres stadiebestemmelsen på det histologiske funn (cervixkon eller hysterektomi).

I TNM klassifikasjonssystemet tas det hensyn til alle faktorer ved utredningen som uttrykk for sykdomsomfanget. I ESGO guidelines anbefales bruk at TNM klassifikasjon i tillegg til FIGO klassifikasjon ved stadiebestemmelse, se tabell:

FIGO staging og TNM

(Bhatla, Aoki, Sharma, & Sankaranarayanan, 2018)

Cervix cancer FIGO

Gammel FIGO 2009–2018 

Sykdomsutbredelse (FIGO stadium/ TNM klassifikasjon) og tumorvolum viktigste prognostiske parametre (Green et al., 2001; Van de Putte, Lie, Vach, Baekelandt, & Kristensen, 2005).

I stadium I er karinvasjon funnet av betydning i noen studier, men ikke i alle (Kristensen, 1999).

Fem års overlevelse (omfatter alle dødsårsaker) relatert til FIGO stadium 2014–18 (Larsen, 2019) (B).

I tråd med føringer i pakkeforløp for livmorhalskreft skal utredning og behandlingsbeslutninger tas i multidisiplinære team for den enkelte pasient på regionssykehus. Teamene bør bestå av representanter for alle involverte faggrupper: Gynonkolog, stråleonkolog, radiolog og patolog samt andre ved behov (Pakkeforløp for livmorhalskreft 2016).

Kirurgisk behandling versus strålebehandling ved tidlig stadium

Prognosen ved tidlig cervixcancer er den samme etter strålebehandling kombinert med konkomitant cellegift (Landoni et al., 1997), kalt radiokjemoterapi, som etter operasjon. Ved små tumores foretrekkes kirurgi for å unngå risikoen for seneffekter etter stråling. Flere behandlingsmodaliteter bør unngås da dette øker morbiditeten (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Hvis den diagnostiske utredning tilsier at pasienten sannsynligvis må ha strålebehandling etter kirurgi, anbefales derfor primær radiokjemoterapi.

Kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Stadium IA1
Konisering:

• Hvis konus har frie reseksjonsrender, også for premaligne forandringer, og er uten karinfiltrasjon, er pasienten oftest ferdigbehandlet (konferer med senter for gynekologisk kreft).
• Ved CIN III i reseksjonsranden skal pasienten rekoniseres.
• Ved påvist karinfiltrasjon/LVSI bør sentinel node (SN) overveies.
• Ved tumorinfiltrasjon i reseksjonsranden, foreligger sannsynligvis et mer avansert stadium, som må utredes videre. Hvis MR ikke viser målbar tumor kan det foretas rekonisering.

Stadium IA2
Radikal hysterektomi (oftest type B etter Querleu Morrow klassifikasjonen) med bekken­lymf­adenektomi har vært standard behandling (Querleu & Morrow, 2008). SHAPE studien er en stor internasjonal multi­senter studie som har randomisert pasienter med tumor under 2cm til radikal hysterek­tomi eller enkel hysterektomi. I begge grupper er det utført lymfadenektomi. Studien er ferdig­rekruttert, men vi har ikke data fra den pr i dag. Det finnes noen mindre studier som støtter at enkel hysterektomi er tilstrekkelig behandling, blant annet ConCerv studien. ESGO anbefaler enkel hysterektomi med lymfeknutetoalett, SN kan overveies. Arbeidsgruppen konkluderer med at resultatene fra SHAPE studien bør avventes før enkel hysterektomi innføres som vanlig praksis.

Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB1
Radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi, type B.
Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB2
Behandlingen styres av sannsynligheten for at pasienten trenger adjuvant radiokjemoterapi etter operasjon. Behandling med 2 modaliteter bør unngås (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Ved infiltrasjon til ytre tredjedel av cervixstroma på MR anbefales primær radiokjemoterapi. Hvis tumor ikke infiltrerer i ytre tredjedel anbefales operasjon med radikal hysterektomi type B/C og lymfadenektomi i bekkenet.

Ved exofytisk tumor, med utbredelse nedenfor omslagsfolden, trenger man ikke ta hensyn til om tumor affiserer ytre tredjedel av cervixstroma i den delen som ikke er i relasjon til parametriet. Dette ettersom det i så tilfelle ikke medfører risiko for parametrieinfiltrasjon.

Stadium IB3
Risiko for residiv etter primær kirurgisk behandling er forholdsvis stor (Soutter et al., 2001). Derfor er anbefalt primærbehandling radiokjemoterapi. En randomisert studie har vist at det å gi neoadjuvant kjemoterapi og siden operere pasienten resulterer i dårligere overlevelse (Gupta et al., 2018). Se for øvrig avsnitt om medikamentell behandling.

Stadium IIA
Tilfeller med begrenset vaginalutbredelse (< 1 cm) kan behandles som stadium IBI. Ved større tumor er standardbehandling radikal radiokjemoterapi.

Behandlingsvalg er avhengig av øvrige forhold etter utredning, se avsnitt over vedrørende Stadium IB1-3.

Minimal invasiv kirurgi ved tidlig livmorhalskreft
De siste årene er mange av pasientene med livmorhalskreft som egnet seg for kirurgi blitt operert med minimal invasiv kirurgi, i Norge først og fremst robotassistert. Det er tidligere publisert retrospektive data som viste at det ga likeverdige resultater sammenlignet med åpen kirurgi. I 2019 ble det publisert en randomisert studie som sammenlignet minimal invasiv kirurgi med åpen kirurgi, LACC studien (Ramirez et al., 2018).

Den viste overraskende høyere risiko for tilbakefall og død for pasienter som ble operert med minimal invasiv kirurgi. En Europeisk retrospektiv studie, Succor studien viste lignende resultat med flere tilbakefall og dårligere overlevelse hos den minimalinvasive gruppen (Chiva et al., 2020). I denne studien fant man at hvis det ble gjort tiltak for å unngå søl (lukke vagina over tumor før kolpotomien) og ikke bruke uterine manipulator, var det ikke forskjell i resultatene.

Det pågår nå en nordisk initiert studie som skal sammenligne åpen radikal hysterektomi med robotassistert laparoskopisk radikal hysterektomi, RACC studien.

Inntil det foreligger nye data er åpen kirurgi standardbehandling. Minimal invasiv kirurgi kan utføres når det ikke foreligger synlig tumor på MR eller klinisk

Vaktpostlymfeknute (Sentinel Node (SN))

Konseptet er godt kjent fra andre diagnoser og er standard for blant annet kreft i kjønnsleppene. Fordelen er mindre morbiditet for pasienten som i stedet for å gjøre full lymfadenektomi i bekkenet får fjernet 1–2 lymfeknuter fra bekkenveggen, noe som gir lavere risiko for lymfødem. Det er dokumentert at negative SN predikerer at andre lymfeknuter også er negative. Det pågår nå 2 større randomiserte studier, Senticol III (International Validation Study of Sentinel Node Biopsy in Early Cervical Cancer (SENTICOLIII) [pågående studie], 2018-2026) og Sentix (Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Early Stages Cervical Cancer (SENTIX) [pågående studie], 2016-2022) for å se om det er trygt å unnlate full lymfadenektomi hvis SN er negative.

ESGO anbefaler sterkt at SN identifiseres ved alle operasjoner for cervixcancer og at de sendes til frysesnitt før man går videre med operasjonen. Frysesnitt identifiserer makrometastaser men kan være falsk negativ når det foreligger små metastaser (Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie-Meder, et al., 2018).

En annen fordel med SN er at det kan utføres ultrastaging, det vil si at lymfeknutene blir snittet i svært fine snitt for å bedre patologidiagnostikken. Dette gir mulighet for å oppdage meget små metastaser.

Dette gir opphav til nye kategorier av metastaser. Mikrometastaser er metastaser mellom 0,2–2 mm i størrelse og Isolerte Tumor Celler (ITC) er metastaser mindre en 0,2 mm i størrelse. Det funnet at mikrometastaser gir høyere risiko for residiv men det er mer usikker om ITC påvirker prognosen.

SN kan med fordel identifiseres ved radikal hysterektomi på grunn av livmorhalskreft i og med det øker den diagnostiske sikkerheten. I Norge har vi en relativ lav insidens av lymfeknutemetastaser sammenlignet med mange land, noe vi antar har sammenheng med god radiologi som identifiserer de fleste metastasene på forhånd. Vi anbefaler derfor ikke frysesnitt på lymfeknuter.

Lymfadenektomi kan unnlates hos stadium IA1 med karinfiltrasjon der det er gjort SN.

Fertilitetsbevarende kirurgi
Fertilitetsbevarende kirurgi bør tilbys til alle unge kvinner med tidlig livmorhalskreft som har graviditetsønske og der tumor oppfyller kriterier. Behandlingen er sentralisert til Radiumhospitalet.

Akseptert indikasjonsområde er tumor opp til 2 cm i diameter, uavhengig av invasjon i kar/lymfebaner. Det gjøres ikke fertilitetsbevarende kirurgi på tumor med neuroendokrin histologi eller tumor med utbredelse der standard behandling er radiokjemoterapi.

Ved tumorstørrelse > 2 cm foretas en individuell vurdering (Amant et al., 2014; Bouchard-Fortier, Reade, & Covens, 2014; Plante, 2013).

Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Introduksjon

Standard behandling av lokalavansert cervixcancer er radikal radiokjemoterapi gitt som en kombinasjon av ekstern strålebehandling med konkomitant kjemoterapi og brakyterapi.

Ved radiokjemoterapi er strålebehandlingen den viktigste komponenten av behandlingen. En bør derfor avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Behandlingstid

Den totale behandlingstiden, inkludert ekstern og brakyterapi, bør ikke overstige 7 uker/50 dager (Board of Faculty of Clinical Oncology, 2008; Girinsky et al., 1993; Perez, Grigsby, Castro-Vita, & Lockett, 1995; Viswanathan & Thomadsen, 2012). Studier indikerer at lokal kontroll og sykdomsfri overlevelse kompromitteres ved betydelig forlengelse utover dette (Perez et al., 1995; Pieterse et al., 2013; Viswanathan & Thomadsen, 2012). Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser (Fyles, Keane, Barton, & Simm, 1992; Z. Huang et al., 2012).

Behandlingspauser
Dagens dokumentasjon foreligger på bakgrunn av behandling 5 dager per uke. Ved pauser i behandlingen (maskinstans, helligdager o.l.) bør det ved kurativ intensjon vurderes kompensasjons-behandlinger som hindrer at total behandlingstid overstiger 50 dager (Fyles et al., 1992; Mazeron et al., 2015; Perez et al., 1995; Tanderup et al., 2016). Selv om eksakt antall behandlingsfrie dager ikke spesifiseres i internasjonale studier, er det dokumentasjon som taler for behandlingspauser øker risiko for manglende sykdomskontroll. Det er derfor ønskelig med maksimalt 3 påfølgende dager uten behandling i perioden hvor det gis ekstern strålebehandling (Bese, Hendry, & Jeremic, 2007).

RCR (Royal Collage of Radiologist) Guidelines fra 2008 (Board of Faculty of Clinical Oncology, 2008) skisserer mulige kompensasjonsløsninger i prioritert rekkefølge:

1. Opprettholde total behandlingstid, totaldose og dose pr fraksjon ved å:
   • Behandle i helg eller på annen helligdag
   • Gi 2 fraksjoner på samme dag med minst 6 timers mellomrom (fortrinnsvis rett før helgefri)
   • Det skal ikke gis mer enn 6 fraksjoner per 7 påfølgende dager.
2. Opprettholde total behandlingstid med økt dose pr fraksjon
   • Her må det velges om det skal gis ekvivalente doser med tanke på tumoreffekt eller med tanke på sene strålereaksjoner
3. Akseptere økning av total behandlingstid og gi ekstra fraksjoner
   • Her reduseres gjerne den terapeutiske bredden med følger både for tumorkontroll og forekomst av sene strålereaksjoner

Det må has i mente at en for aggressiv kompensasjon, vil gi uker med høy dose som, særlig ved konkomitant kjemoterapi, kan øke forekomst av akutte strålereaksjoner (Erridge, Kerr, Downing, Duncan, & Price, 2002).

Ekstern strålebehandling

Forberedelser

Fiksering/pasientleie
Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie. Spesielt fokus på reproduserbarhet av svai i ryggen da det kan ha stor betydning for nødvendige marginer spesielt ved paraaortal bestråling.

Bildeopptak for 3D-planlegging
Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3 mm. Det anbefales å benytte en drikkeprotokoll som gir komfortabel fylt blære. Målet med dette er å ha så lik blærefylling som mulig ved planlegging og behandling og å redusere dosen til blære og/eller tarm (Buchali et al., 1999). Rektum og sigmoid bør være så tom som mulig.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, samregistrerte T2-vektede MR bilde, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. Hvis det foreligger en MR i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering) kan denne samregistreres med CT’en. 3D serie er en fordel for en god match. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel match ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og cervix og eventuelt på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer
Ved bestråling av cervixcancer bør følgende risikoorgan tegnes inn.

Inntegning av målvolumer
I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til tumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum
GTVp_MR: Primærtumor uten margin tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin på FDG PET‐CT kan tegnes der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn#_dose: Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis, for eksempel GTVn1_55.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi eller om det foreligger indikasjon for paraaortal bestråling).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum
CTVp_HR: GTVp_MR + resterende del av cervix

CTVp_LR: Skal inkludere:

• CTVp_HR
• Parametriene på begge sider
• Hele uterus
• Ikke involvert vagina med 20 mm margin målt fra kaudale begrensning av CTVp_HR langs vaginal aksen (starter ikke i fornix).
• CTVp_HR med en 5 mm margin anteriort og posteriort mot blære og rektum (ikke inn i blære og rektum hvis det ikke er innvekst).
• Hvis det er innvekst i bekkenveggen, sakrouterine ligamenter, mesorektum eller andre involverte strukturer, vil det ofte være nødvendig å legge til en ekstra margin rundt CTVp_HR inn i disse strukturene.

CTVn: CTVn skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0–3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe: Lymfeknuteregioner som skal inkluderes i CTVe er avhengig av risiko for spredning og er spesifisert i forhold til de ulike risikogruppene (lav, intermediær og høy) (Keenan et al., 2018; K. Lim et al., 2011; Taylor, Rockall, & Powell, 2007; Toita et al., 2011).

• Lymfeknuteregioner inkludert blodårer med omtrent 7 mm perivaskulært vev.
• Patologiske lymfeknuter (CTVn) skal inkluderes.
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur).
  • CTV tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Ovarier kan vurderes inkludert for eksempel ved utbredt affeksjon av uterus eller ligamentum latum infiltrasjon.
• Dersom patologiske lymfeknuter i mesorectum eller innvekst i rectum, bør hele mesorectum inkluderes.

EMBRACEII appendix 5: EBRT contouring atlas

Paraaortal inntegningsatlas (Keenan et al., 2018)

Marginer og marginrelaterte volumer
Marginer som legges rundt CTV for å danne PTV og ITV, skal ta høyde for geometrisk usikker­het knyttet til organbevegelser/deformasjon av target (indre margin, IM), variasjon i pasient setup (setup-margin, SM) og maskinrelaterte feil. Med dagens stråleterapiutstyr er maskin­relaterte feil generelt regnet for å være liten sammenlignet med indre bevegelser og variasjon i setup. Det vil derfor være marginer knyttet til IM og SM som blir videre beskrevet (Levernes, 2012).

Internal Target Volume (ITV)
Margin mellom CTV og ITV: Intern bevegelse av cervix og uterus kan være store.

Det anbefales å bruke individualiserte ITV marginer.

I praksis er det anbefalt å starte med standard marginer og tilpasse volumet individuelt for hver pasient basert på bevegelsesinformasjon fra bildegrunnlagene (CT/MR).

Følgende marginer kan benyttes som et utgangspunkt:

ITVp marginer for CTVp:

• 10 mm anterior/posterior
• 10 mm superior/inferior
• 5 mm lateralt

Individuell vurdering av marginene:

Diagnostiske bilder og doseplan CT kan gi informasjon om anatomiske forhold av betydning for doseplanlegging hos den enkelte pasient. MR eller CT med ulik blære/rektum fylling i forhold til planleggings CT’en vil for eksempel kunne bidra til å definere individualiserte ITV marginer. Hvis bildene er tatt i behandlingsposisjon vil de kunne samregistreres og dermed gi mer eksakt informasjon.

ITVp_45:

• Ikke inn i naturlig barrierer (bein/muskulatur).
• Det skal ikke legges til ekstra marginer caudalt i vagina.
• Ved tumorinfiltrasjon i den øvre delen av corpus uteri bør det i legges til en ekstra 5 mm margin utenfor livmor i alle retninger.

For lymfeknutestasjoner anses den interne bevegelsen å være ubetydelig og dermed vil ITV være lik CTV for CTVn og CTVe.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum
Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Ved radikal radiokjemoterapi av cervixcancer gis en kombinasjon av ekstern strålebehandling og brakyterapi. Det er derfor viktig å ta hensyn til bidraget fra begge disse behandlings­modalitetene når dosen beregnes. For å kunne summere dosebidragene må dosen angis i 2 Gy’s ekvivalent dose, som beregnes ved hjelp av α/β –formelverket (Joiner & van der Kogel, 2019). Det er benyttet α/β=3 for sentreagerende (normalvev) vev og α/β=10 for tumor.

Det anbefales å benytte simultanintegrert boost (SIB) til lymfeknutemetastaser.

For lymfeknuter i bekkenet som antas å få lite dosebidrag fra braky, kan det vurderes å øke fraksjonsdosen til 2.3 Gy.

Den ekstra dosen til lymfeknutene kan alternativt gis som en sekvensiell boost.

Bakgrunn for doser til CTVn
Anbefalte doser til CTVn er mellom 55–65 Gy: Ifølge Mohamed SM (S. M. Mohamed et al., 2015) kan den forventede dosen fra brakyterapi bli tatt hensyn til ved at det anslås 3–4 Gy (EQD2) i lille bekken (iliaca externa/interna og obturator lymfeknuter), og neglisjerbar dose utenfor bekkenet (iliaca communis, paraaortale og inguinale lymfeknuter).

Med denne forutsetningen oppnås rundt 60 Gy til lymfeknuter i bekkenet ved å gi 56 Gy (EQD2) ved ekstern stråleterapi samt at de mottar 3–4 Gy (EQD2) ved brakyterapi.

Beregningsalgoritmer og energi

Det er anbefalt å bruke algoritmer som vil gi pålitelige beregninger også ved betydelige inhomogeniteter for eksempel: «Monte Carlo», «Acuros XB», «Collapsed Cone» eller «AAA»

Ved bruk av høye energier vil nøytrondosen øke, derfor er lavere energier (6 MV, 10 MV) å foretrekke i forhold til dette ved IMRT/VMAT. Bruk av høyere energi kan redusere lavdose­området ved IMRT/VMAT. Disse to aspektene må tas hensyn til ved valg av energi.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) anbefales for å redusere dosen til risikoorganer (D'Souza, Rumble, Fyles, Yaremko, & Warde, 2012; Gandhi et al., 2013; Klopp et al., 2018).

Normering

Ved ett dosenivå (uten lymfeknuteboost) anbefales det å normere til median i ITV_45 (Alterantivt PTV_45).

Ved flere dosesnivåer og simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av ITV_45 der alle PTVn er ekskludert. (Alternativt PTV_45 ekskludert PTVn).

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTVn for det høyeste dosenivået.

* Maksdosekravene til ITV_45 og PTV_45 gjelder i tilfeller uten lymfeknuter som skal boostes. Ved lymfeknuteboost anbefales å lage et volum det PTVn ekskluderes og se på maksodsene til disse volumene. 

Dosefordeling i CTVn
Det brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dose­dekning. Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Hvis det er store lymfeknuter, er det mulig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres (Ramlov, Assenholt, et al., 2017).

Dosefordeling i brakyområdet
Det er viktig å unngå høye doser til risikoorganer som får dosebidrag fra brakyterapi. Det vil si de risikoorganene som ligger nært CTVp_HR (blære, rektum, sigmoid og tynntarm). For å unngå høye doser i dette området genereres det en hjelpekontur (xCTVp_HR_10) som er CTVp_HR + 10 mm. Dosen innen denne hjelpekonturen anbefales å være mindre enn 103 % av 45 Gy for å unngå varme områder i risikoorganene som vil få vesentlig bidrag fra braky.

Toleransedoser

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

* Verdier kan benyttes veiledende ved optimalisering og oppnås anslagsvis for 70–80 % av pasientene. Klinisk evidens er mangelfull (Dawson et al., 2010).

** Dawson LA, Kavanagh BD, Paulino AC, et al. Radiation-associated kidney injury. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2010;76(3 Suppl):S108–115.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematching på skjelettstrukturer inkludert korreksjon før behandling for posisjonering. Hvis det er mulighet for å korrigere for rotasjon, gjøres dette. Rotasjonen på bekkenet er spesielt viktig ved paraaortale lymfeknuter, da en liten rotasjon i bekkenet kan ha stor påvirkning på posisjonen til lymfeknutene.

Ved daglig matching på skjelettstrukturer i bekkenet inkludert bordkorreksjon er det mulig å redusere marginene fra 10 til 5 mm for elektivt lymfeknutevolum uten å gå på kompromiss med målvolumdekningen (Laursen et al., 2012) .

Hvis det tas cone beam CT (CBCT), er det mulig å se om den daglige uterus posisjonen er signifikant forskjellig fra forventet, og denne kunnskapen kan brukes til å avgjøre om det er behov for en ny behandlingsplan.

Hvis CBCT’en viser at signifikante deler av CTV’ene er gjentagende utenfor 95 % isodosevolumet:

• Vurdere om det er tilstrekkelig blærefylning
• Ta ny planleggings CT for å replanlegge
• Redefinere ITV og ta hensyn til informasjonen en får ut fra CBCT’ene
• Justere PTV marginene
• Det er aksept for 10 % underdosering av ikke‐involvert fundus uteri så lenge bidraget fra ekstern strålebehandling er minimum 40 Gy (EQD2)

Brakyterapi

Boost til tumor i form av brakyterapi er nødvendig for å oppnå høy nok stråledose for kurasjon (B. S. Gill et al., 2014). Behandlingen gis gjerne mot slutten av eller etter den eksterne stråleterapien for å tillate størst mulig tumorskrumpning. De siste 10–15 årene har brakyterapi basert på volumetrisk/3D avbildning blitt tatt i bruk. Pasienten får da en individuell tilpasset behandling ved hver fraksjon, såkalt adaptiv billedveiledet brakyterapi (IGABT). Internasjonale publikasjoner har beskrevet økt lokal kontroll, bedret overlevelse og redusert forekomst av alvorlige bivirkninger hos pasienter behandlet med IGABT sammenliknet med historiske kontroller behandlet med konvensjonell, punktdosert brakyterapi (Charra-Brunaud et al., 2012; Fokdal et al., 2018; N. B. K. Jensen et al., 2018; Lindegaard, Fokdal, Nielsen, Juul-Christensen, & Tanderup, 2013; Rijkmans et al., 2014; Sturdza et al., 2016).

Utstyr
Gynekologisk brakyterapi i Norge gis med med etterladningsapparater, og det benyttes høydoserate (HDR). Det gis behandling med ringapplikator og intrauterinsonde, eventuelt benyttes også interstitielle nåler.

Gynekologisk undersøkelse
Før innleggelse av applikator, skal tumorutbredelse og lokale forhold i vagina/cervix/uterus som har betydning for valg av applikator og teknikk bedømmes klinisk ved gynekologisk undersøkelse under anestesi.

Bildeopptak for 3D-planlegging

Det anbefales at det tas MR eller CT med applikator i pasient før hver fraksjon (The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) & Groupe Européen de Curiethérapie/European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC/ESTRO), 2016).

MR anbefales framfor CT på grunn av bedre evne til å skille tumor fra øvrig bløtvev i og rundt cervix. I tilfeller der det ikke lar seg gjøre å ta MR, bør det tas CT for kontroll av applikatorleie og slik at dosen til kritiske organer kan estimeres.

CT/MR tas med liten snitttykkelse for å få en mest mulig riktig avbildning av applikatorene (maksimalt 3 mm). Ved MR-opptak vil T2 vektede bilder og 3D-sekvenser gi den beste informasjonen.

Blærevolumet skal være så likt som mulig på bildeopptaket og under behandling. Stort blærevolum kan medføre at andre risikoorgan flyttes bort fra målvolumet, og det anbefales derfor at volumet som settes inn i blæren tilpasses hver enkelt pasient.

Inntegning av volumer og definering av punkter

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings MR eller CT (fortrinnsvis med samregistrerte T2-vektede MR bilder) og gynekologisk undersøkelse.

Inntegning av risikoorganer
Risikoorganene skal tegnes inn på planleggingsbildene for aktuell fraksjon.

* Hvis overgangen mellom rektum og sigmoideum kommer i nærheten av applikatoren er det anbefalt å flytte overgangen opp eller ned slik at maksimal D2ccm kommer i ett organ. Dette området bør ligge i samme organ ved alle fraksjoner. 

Inntegning av målvolumer
Det er anbefalt at målvolumer tegnes inn i henhold til GEC ESTRO anbefalingene (Haie-Meder et al., 2005).

Følgende målvolum bør tegnes inn:

Følgende punkter defineres:

Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi

Det anbefales å benytte seg av applikatorbibliotek for å rekonstruere applikator hvis det er tilgjengelig.

Standard dosefordeling basert på dose til punkt A vil ofte ikke gi en optimal behandling, verken med hensyn på dekning av målvolum eller dose til kritiske organ. Det anbefales likevel å ta utgangpunkt i en standardplan (The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) & Groupe Européen de Curiethérapie/European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC/ESTRO), 2016). Hvis det ikke tas utgangspunkt i en standardplan, er det ekstra viktig å se på hvor den høye dosen blir avsatt etter optimalisering.

Interstitielle nåler
I en del situasjoner vil det ikke være mulig å oppnå ønsket dose til tumor og/eller akseptabel dose til risikoorganer kun ved bruk av intrakavitære applikatorer. Det anbefales da å benytte interstitielle nåler/katetre. I RetroEMBRACE studien fant man at brakyterapi med intrakavitær/insterstitiell teknikk til store svulster ga signifikant bedret lokal kontroll uten økt morbiditet (Fokdal et al., 2016).

Interstitielle katetre kan plasseres ved hjelp av definerte posisjoner i utstyret eller direkte i tumorvevet der standardposisjonene ikke gir et tilfredsstillende resultat. Interstitielle kateterposisjoner må rekonstrueres manuelt. Generelt anbefales det ikke å lade nålene mer enn 20–30 % i forhold til liggetiden i de intrakavitære applikatorene. Hvis nålene skal lades mer, må posisjonen til nålen og den aktuelle kildeposisjonen vurderes. Den endelige planen må vurderes nøye med hensyn på dosefordeling og lokalisasjon av de kildeposisjonene som benyttes (Dimopoulos et al., 2006; Fokdal et al., 2013).

Det anbefales at avdelinger uten erfaring med/tilgang til behandling med interstitiell teknikk henviser til avdeling med slik kompetanse ved behov.

Fraksjonering

Brakybehandlingen med høydoserate gis vanligvis med 4–5 fraksjoner slik at de anbefalte summerte dosene oppgitt under oppnås. EQD2 dosene inkluderer 45 Gy/25 fraksjoner som er gitt ved ekstern strålebehandling.

Det anbefales maksimalt 3 fraksjoner med brakyterapi per uke. Ved 3 fraksjoner på en uke forutsettes at ekstern strålebehandling er avsluttet.

I retro-Embrace studien ga en total dose på ≥85 Gy til D90 av CTV HR en lokal kontrollrate på >94 % ved små volumer av HR CTV (20 cm³), >93 % ved intermediære volumer (30cm³) og > 86 % ved store volumer (70 cm³) (Pötter et al., 2018; Tanderup et al., 2016). EMBRACE 2 studien har følgende dosekrav (totaldose med ekstern stråledose og dose fra brakyterapi):

Toleransedoser

Det er et ønske å redusere dosen til øvre vagina hvis mulig. Ved å redusere dosen i ringen og øke dosen i sonden og eventuelle nåler kan dette oppnås uten å redusere dosen til målvolumene (S. Mohamed et al., 2016). 

Konkomitant kjemoterapi

Bedre resultater av strålebehandling kombinert med cellegift sammenlignet med strålebehandling alene ble demonstrert i en meta-analyse fra 2001 og senere i en Cochrane review fra 2010 (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; Green et al., 2001) . Standard behandling ved lokalavansert livmorhalskreft i dag er derfor strålebehandling i kombinasjon med cellegift.

Det anbefales at Cisplatin som hovedregel gis mandag, tirsdag eller onsdag, men kan unntaksvis gis på en torsdag for så å fremskynde uken etter. Minimum 5 dager mellom 2 på følgende kurer.

Cisplatin bør tilstrebes å ha blitt ferdig infundert før pasienten får sin daglige strålebehandling.

Ukentlig Cisplatin (40 mg/m²) gitt konkomitant med ekstern strålebehandling er det foretrukne regimet da studier med andre medikamenter eller kombinasjoner til nå ikke har vist å gi bedre resultater, men har medført økt toksisitet (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; S. Mohamed et al., 2016). Man har i EMBRACE I sett flere residiver når mindre enn 5 kurer er gitt (Schmid et al., 2014). Det tilstrebes derfor at det gis 5–6 kurer totalt.

Individuell vurdering, men veiledende grenser på ≥ 1-x 10⁹/L for neutrofile og TPK > 75 x10⁹/L for å gi kur. Veiledende grense estimert GFR > 50.

Man bør redusere Cisplatindosen til 30 mg/m² ved mer enn en kurutsettelse grunnet for lave hematologiske verdier, eller etter en episode med febril neutropeni. De fleste studier og retningslinjer opererer med en maksimal dose med Cisplatin på 70 mg.

Ukentlig Cisplatin må regnes som et høyemetogent kur-regime, særlig pga kombinasjon med abdominal bestråling. Det anbefales derfor at det gis et antiemetisk regime i tråd med de til enhver tids gjeldende anbefalinger for slike kur-regimer (Einhorn, Rapoport, Navari, Herrstedt, & Brames, 2017).

Dersom er kontraindisert kan ukentlig Karboplatin (AUC2) være et alternativ, selv om man har begrenset med data som viser effekt i denne settingen (Cetina et al., 2008; Dubay et al., 2004; Katanyoo et al., 2011; Nam et al., 2013; Tharavichitkul et al., 2016).

Postoperativ radiokjemoterapi

Overlevelsen etter radikal kirurgi uten adjuvant behandling for cervixcancer i tidlig stadium er god med ca. 90 % 5-års overlevelse (Larsen, 2015). Ved hjelp av histopatologiske prognostiske faktorer kan man velge ut pasienter som kan ha nytte av adjuvant behandling og dermed bedre prognosen.

Postoperativ strålebehandling har i flere studier vist signifikant redusert residivfrekvens ved tidlig cervixcancer med risikofaktorer (L. Rogers, Siu, Luesley, Bryant, & Dickinson, 2012; Rotman et al., 2006; Sedlis et al., 1999; Van de Putte et al., 2005).

Konkomitant kjemoterapi (Cisplatin) anbefales.

Indikasjon:
I tråd med ESGO-guidelines (Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie Meder, et al., 2018) er adjuvant radiokjemoomterapi indisert dersom minst en av følgende kriterier foreligger:

• Lymfeknutemetastaser i bekkenet. Gjelder makrometastaser pN1 eller mikrometastaser pN1 (mi).
• Parametrieinfiltrasjon
• Ufri/Knappe kirurgiske marginer (Estape et al., 1998; Khanna, Rauh, Lachiewicz, & Horowitz, 2016; McCann et al., 2013; Viswanathan, Lee, Hanson, Berkowitz, & Crum, 2006)

For postoperativ vurdering av risiko for tilbakefall, er Sedlis kriterier mye brukt internasjonalt (Sedlis et al., 1999).

Oppstart postoperativ strålebehandling anbefales 4–8 uker etter operasjon.

Fiksering/pasientleie/Bildeopptak for 3D-planlegging/Inntegning av risikoorgan:
Se avsnitt "Forberedelser" og "Bildeopptak for 3D-planlegging" over- 

Inntegning av målvolumer:
Internasjonale konsensus dokumenter for inntegning av målvolum for postoperativ radioterapi(Small et al., 2008; Toita et al., 2010).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum:

CTVe:

• Øvre begrensning av CTVe bør ligge et snitt under aortabifurkaturen.
• Nedre begrensning av CTVe bør ligge minst 2 cm kaudalt for vaginaltoppen eller 1 cm kranialt for foramen obturatorius nedre begrensning.
• Følgende strukturer bør inkluderes i CTV:
  • Lymfeknutestasjoner ved iliaca communis, iliaca externa, iliaca interna og presakralt.
  • Eventuelle lymfoceler
  • Øvre vagina, minst 2 cm, samt paravaginalt bløtvev lateralt for vagina
  • Parametrier

CTVn:
Gjenstående patologiske lymfeknuter defineres som CTVn.

Planning Target Volume (PTV): se avsnitt "Inntegning av volumer" over. 

Fraksjonering:

• Ekstern strålebehandling opp til minst 45 Gy (EQD2). 1,8–2 Gy per fraksjon. 5 fraksjoner pr uke.
• Evt. boost (ekstern eller braky) ved ufri eller knapp margin. Vanligvis vil det gis en summert dose på 60 Gy (EQD2α/β=10). Ved ekstern teknikk kan SIB med fordel benyttes.
• Evt. CTVn boostes til samme dosenivå som gjelder for primær radiokjemoterapi (se avsnitt "Fraksjonering" over).
• Konkomitant ukentlig Cisplatin i dosen 40 mg/m² (maksdose 70 mg), optimalt 5 cykler.

Beregningsalgoritmer og energi: Se "beregningsalgoritmer og energi under "radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom".

Strålebehandlingsteknikker: Se "Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi" over.

Akutte bivirkninger under stråleterapi

Strålebehandling mot bekkenet gir ofte bivirkninger. Grad er avhengig av dose, fraksjonering og volum samt komorbiditet og livsstil, for eksempel røyking (Eifel, Jhingran, Bodurka, Levenback, & Thames, 2002). Pasienter med bindevevssykdom, inflammatorisk tarmsykdom og karsykdom har høyere risiko for bivirkninger (Willett et al., 2000; Wo & Taghian, 2007). I tillegg er det stor individuell variasjon i toleranse.

Cisplatin i kombinasjon med bekkenbestråling øker risikoen for bivirkninger (Keys et al., 1999).

Akutte strålebivirkninger oppstår underveis eller kort tid (opptil 4 uker) etter strålebehandlingen.

Akutte strålebivirkninger bør graderes ved hjelp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, 2017). Denne graderingen kan være til hjelp for å iverksette tiltak.

Organer som ofte blir affisert ved strålebehandling mot bekkenet:

Urinveier:
Akutt strålecystitt som skyldes inflammasjon og ødem i blæreslimhinnen, ses hyppig (Viswanathan, Yorke, Marks, Eifel, & Shipley, 2010). Gir dysuri, hyppig vannlating, urge, nocturi og blærespasme. Det er viktig å utelukke urinveis­infeksjon.

Spontan bedring inntrer oftest 1–2 uker etter fullført strålebehandling. Antiflogistika kan brukes ved plagsom dysuri.

Gastrointestinaltraktus:
Tynntarmen er svært sensitiv for strålebehandling. Hyppige bivirkninger er kvalme og oppkast. Symptomer på skade av tarmslimhinnen inkluderer kolikksmerter, diare, anorexi, rektum­smerter og tenesmus.

Risiko for tarmtoksisitet er avhengig av totaldose og bestrålt volum. Ifølge QUANTEC reduseres risiko for akutt grad > 3 GI toksisitet ved å begrense volum av tynntarm som får > 45 Gy (B. D. Kavanagh et al., 2010).

Akutt stråleskade av tykktarm kan være vanskelig å skille fra toksisitet fra tynntarm. Begge kan gi løs avføring og kramper. Skadet tynntarm gir oftest voluminøs og vanntynn diare. Mens akutt skade av tykktarm kan gi fekal urge, tenesmer, inkontinens og blod/slim i avføringen.

Det viktigste er symptomlindrende behandling, rikelig væskeinntak, kostråd, antiemetika og eventuelt Loperamid (Muehlbauer et al., 2009). Enkelte pasienter får såpass uttalte bivirkninger at de får behov for intravenøs væske (og eventuelt elektrolyttilskudd) og parenteral ernæring.

Vagina:
Slimhinnetoksisitet i vagina er vanlig. Spesielt hos de som får brakyterapi. Dette kan medføre seksual dysfunksjon.

Graden av toksisitet kan være fra lett erytem til ulcerasjoner/nekrose. Ulcerasjon og nekrose er en sjelden bivirkning.

Ovarier:
Ovariene er svært strålesensitive. Sensitiviteten er aldersavhengig (økt ved høy alder) (Bisharah & Tulandi, 2003; Morice et al., 1998; Panay & Kalu, 2009).

Strålebehandling av ovariene medfører prematur menopause og infertilitet. Symptomer på menopause kan være for eksempel hetetokter, søvnforstyrrelser, urinveisplager, tørre slim­hinner, nedsatt libido, muskel/leddplager, nedstemthet og depressive symptomer. I tillegg økt risiko for osteoporose, hjertekarsykdom, utvikling av demens og Parkinsonisme. Den økte risikoen er mest uttalt for de yngste pasientene. Klimakteriet før fylte 40 år er forbundet med redusert levealder.

Nedfrysning av befruktede egg eller ovarialvev har man i Norge per i dag ikke mulighet til da Bioteknologiloven ikke tillater dette så lenge pasienten ikke har mulighet til å gjennomføre et svangerskap. Surrogati er ikke per i dag tillatt i Norge.

Beinmarg:
Hematopoietiske celler er strålesensitive. Cirka 25 % av beinmargsreservene er lokalisert i bekkenet. Hematologisk toksisitet kan reduseres ved bruk av IMRT (Hui et al., 2014).

Hud/slimhinner:
Akutt hudreaksjon varierer fra erytem til våt deskvamasjon og sjeldent ulserasjon. Moderne strålebehandling er hudbesparende.

De fleste pasientene får kun milde hudbivirkninger ved strålebehandling av cervixcancer. Pasienter som får lyskefelt er mer utsatt for akutte hudbivirkninger.

God hygiene, lufting av området, unngå tettsittende klær og parfymerte produkter. Vulvaskylling kan forebygge sårhet og infeksjoner. For øvrig vises det til hvert enkelt strålesenters lokale prosedyrer.

Dermatitten kan forverres de første par ukene etter avsluttet behandling.

Oppfølging av akutte strålebivirkninger underveis i behandlingsløpet:
Det anbefales ukentlige strålekontroller hos lege/sykepleier underveis i strålebehandlingen. Det må da være fokus på akutte bivirkninger fra blære, tarm, vagina, hud samt beinmarg med blodprøvekontroll (Hb, leukocytter, neutrofile granulocytter og trombocytter).

Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi

Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi
Samlet sett er det per nå ikke evidens for gevinst av å gi neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi som alternativ til radiokjemoterapi.

En Cochrane review fra 2012 sammenlignet neoadjuvant kjemoterapi pluss kirurgi versus kirurgi ved cervixcancer. Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi er i henhold til rapporten ikke anbefalt utenfor kliniske studier (Rydzewska, Tierney, Vale, & Symonds, 2012).

En fase III studie for pasienter med FIGO stadium 1B2-IIB, n 730 hvor man randomiserte mellom 3 kurer neoadjuvant Paclitaxel/Karboplatin etterfulgt av radikal hysterectomi vs. radikal radiokjemoterapi viste signifikant bedre sykdomsfri overlevelse i gruppen som fikk radikal radiokjemoterapi .

En fase III studie fra EORTC (55994) (G. Kenter et al., 2019), NCT00039338 (Chemotherapy Followed By Surgery Vs Radiotherapy Plus Chemotherapy in Patients With Stage IB or II Cervical Cancer [pågående studie], 2002-2019), for pasienter med FIGO 1B2, IIA (> 4 cm), IIB, n 686, sammenlignet neoadjuvant Cisplatin etterfulgt av radikal hysterektomi med standard radikal radiokjemoterapi viste ingen forskjell i 5 års overlevelse men 24 % pasienter med sykdomsprogresjon under NACT. 36.3 % av pasientene fikk postoperativ strålebehandling etter NACT og kirurgi. Resultatene er så langt presentert i abstrakt form.

NACT før kirurgi kan ikke anbefales som alternativ til radiokjemoterapi (G. Kenter et al., 2019; Tangjitgamol et al., 2019).

Viser til egen avsnitt om fertilitetsbevarende kirurgi.

Neoadjuvant kjemoterapi før radikal radiokjemoterapi
For neoadjuvant kjemoterapi før strålebehandling må man avvente nye studier før dette kan anbefales. Kan likevel vurderes på enkeltpasienter med særdeles lokalavanserte svulster hvor det er spesielt høy risiko for fjernmetastaser utenfor strålefeltet og brakyterapi-dekning fordrer en optimal lokal respons (Kitagawa et al., 2015).

Det pågår en randomisert internasjonal multisenter studie (INTERLACE studien), NCT01566240 (Induction Chemotherapy Plus Chemoradiation as First Line Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer (INTERLACE) [pågående studie], 2012-2026), for pasienter med FIGO stadium IB2-IVA med 6 kurer Paclitaxel/Carboplatin etterfulgt av standard radikal radiokjemoterapi versus standard radikal radiokjemoterapi. Inklusjon fortsatt åpen og resultat foreligger ikke.

Adjuvant kjemoterapi etter radiokjemoterapi:
Samlet sett er det for tidlig å konkludere om nytteverdi av adjuvant kjemoterapi etter gjennomført radiokjemoterapi. Avventer utfall av pågående studier.

En Cochrane review fra 2014 som vurderte adjuvant kjemoterapi etter konkomitant radio­kjemo­terapi ved lokalavansert cervixcancer konkluderte med at det ikke var evidens for å støtte adjuvant kjemoterapi (Tangjitgamol et al., 2014).

Tangjitgamol et al rapportere en randomisert kontrollert studie på strålekjemoterapi versus strålekjemoterapi fulgt av tre sykler carboplatin/paclitaxel hos pasienter med stadium IIB-IVA sykdom. Studien ble stengt prematurt og viste ingen gevinst i kjemoterapi armen men resultatene må tolkes med forsiktighet siden studien ikke ble fullført (Tangjitgamol et al., 2019).

En annen randomisert fase III studie i regi av ANZGOG (OUTBACK studien), NCT01414608 (Cisplatin and Radiation Therapy With or Without Carboplatin and Paclitaxel in Patients With Locally Advanced Cervical Cancer [pågående studie], 2012-2018), for pasienter med stad IB1 med lymfeknutemetastaser, IB2-IVA, sammenligner radikal radiokjemoterapi etterfulgt av 4 kurer Paclitaxel/Karboplatin med standard radikal radiokjemoterapi. Studien er stengt for inklusjon, men data foreligger ikke ennå.

Palliativ behandling i primærsituasjonen

Strålebehandling

Kapittelet omhandler palliativ strålebehandling mot bekkenet. Strålebehandling gitt i lindrende hensikt mot metastaser fra cervixcancer andre steder i kroppen omtales ikke her.

Når det gjelder palliativ strålebehandling vil individuelle vurderinger være viktige. Pasientens allmenntilstand, egne ønsker, grad av plager og forventet levetid vil kunne påvirke fraksjonering og behandlingslengde. For enkeltpasienter kan det være riktig å avstå fra behandling og heller satse på annen form for smertelindring.

Palliativ strålebehandling kan være aktuelt både ved primær lokalavansert cervixcancer der kurativ behandling ikke er aktuelt eller i residivsituasjon/tilkomne metastaser. Palliativ strålebehandling kan gis både innenfor og utenfor tidligere strålebehandlet område.

Ekstern strålebehandling vil som regel være foretrukken teknikk, men i enkelttilfeller kan brakyterapi være et alternativ. Brakyterapi vil ikke bli omtalt ytterligere.

For bløtvevssvulster i bekkenet vil smerte, blødning og evt. utflod være de vanligste indikasjonene for behandling, men også obstruksjon av tarm eller urinveier kan være indikasjoner. Målet med behandlingen er rask og vedvarende respons innenfor pasientens forventede livslengde.

Dokumentasjon på området bygger i stor grad på eldre, retrospektive serier med relativt få pasienter. Andre svakheter ved studiene er at de ikke har brukt pasient rapporterte utfall, tid til optimal symptomkontroll er ikke dokumentert, det er stort sett brukt total bekken bestråling med tofelts eller firefelts teknikk og ikke mer moderne teknikker der risikoorganer i større grad kan spares, oppfølging av pasientene har vært varierende og toksisitet av behand­ling er også registrert bare i varierende grad. Mange av studiene har inkludert pasienter med alle gynekologiske kreftformer, ikke bare cervixcancer. Anbefalingene bygger derfor både på foreliggende dokumentasjon, men også bred klinisk erfaring.

Flere studier har sett på 10 Gy x 1–3 med 3–4 ukers mellomrom mellom fraksjonene (Boulware, Caderao, Delclos, Wharton, & Peters, 1979; Halle et al., 1986; Onsrud, Hagen, & Strickert, 2001; Spanos et al., 1987) Alle disse studiene viser partiell eller komplett respons på 70–100 % på blødning og 45–80 % på smerte. Det er dog antydet høy både tidlig og sen GI toksisitet. Mange har derfor brukt 8 Gy x 1 som engangsfraksjon de senere år, dette kan også repeteres ved behov. Det er i tillegg stor klinisk erfaring med fraksjoneringsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10–13 beskrevet i flere oversiktsartikler (Kim et al., 2013; van Lonkhuijzen & Thomas, 2011). Det foreligger ingen studier som sammenlikner disse fraksjoneringsregimene.

Ved blødningsproblematikk er det viktig å vurdere embolisering som et alternativ eller tillegg til strålebehandling (Yalvac et al., 2002).

Ved lengre forventet levetid (over 1 år) bør mer langvarig lokal kontroll tilstrebes. Klinisk erfaring tilsier da at man bør høyere opp i total stråledose, vanlige regimer er 1.8–2.0 Gy per fraksjon opp til totaldose på 50–60 Gy.

Det kan i enkelte situasjoner være vanskelig å skille mellom palliativ/lokal kontroll/kurativ intensjon. En lokalavansert cervixcancer med oligometastater (f.eks. singel supraklavikulær patologisk lymfeknute eller oligometastaser til lunge) kan tilsi en mer intensiv behandlings­tilnærming. Ved patologisk supraklavikulær lymfeknute uten tegn til andre metastaser vil standard strålebehandling mot bekken/paraaortalfelt med konkomitant kjemoterapi og samtidig ekstern strålebehandling supraklavikulært til 60–70 Gy være et aktuelt behandlingsopplegg (S. H. Lee et al., 2012)

Kjemoterapi

Medikamentell kreftbehandling er aktuelt ved metastatisk (FIGO IVb) eller residiverende sykdom som ikke egner seg for kurativ behandling som for eksempel bekkeneksenterasjon eller strålebehandling. Målet med behandlingen er å lindre symptomer og øke livskvaliteten.

Kombinasjonsbehandling med platinumbasert kjemoterapi og Bevacizumab (15 mg/kg) er anbefalt. Tewari et al. (Tewari et al., 2014) rapporterte i 2014 forbedret overlevelse med 3.7 mndr ved tillegg av bevacizumab til kombinasjonsbehandling hos pasienter med primært FIGO IVB, tilbakefall eller persisterende sykdom. Behandlingsvarighet for bevacizumab i studien var til progresjon eller toksisitet. I denne studien var det høyere risiko for progresjon i den gruppen som fikk ikke platinum basert kjemoterapi (Topotekan/Paclitaxel), men uten forskjell i total overlevelse. Behandling med Bevacizumab resulterte i flere grad ≥ 2 bivirkninger som hypertensjon (25 % vs 2 %), gastrointestinal fistulering (3 vs 0 %), urogenital fistulering (3 % vs <1 %), neutropeni (36 % vs 26 %) og tromboemboliske hendelser (8 % vs 2 %). For pasienter som tidligere er behandlet med cisplatin (inklusiv konkomitant i forbindelse med strålebehandling) anbefales Karboplatin og Paclitaxel.

Hvis man ikke anser pasienten som kandidat for platinumbehandling men tenker at pasienten tåler kombinasjonsbehandling kan paklitaxel og topotecan gis. For pasienter som progredierer etter kombinasjonsbehandling og som ikke er kandidater for ny kombinasjonsbehandling, er single agent kjemoterapi aktuell. Det er uvisst om denne typen kjemoterapi gir en overlevelses­gevinst sammenliknet med støttende palliative tiltak.

Karboplatin singel eller singel Topotecan avhengig av pasientens almenntilstand, tidligere bivirkninger og ønsker, er mulige alternativer med responsrater på rundt 20 % (Homesley et al., 2008).

Det er rapportert responsrater mellom 15 % og 26.3 % på immunterapi. Det er rapportert høyere responsrate på pembrolizumab hos pasienter med solide svulster og høy tumor mutational burden (TMB) (29 % vs 6 %) (H. C. Chung et al., 2019; Marabelle, Fakih, et al., 2020). ESMO anbefaler å estimere TMB hos pasienter med cervix cancer.

Spesielle grupper

Cervixcancer under graviditet

Det er viktig at vurdering av behandling er multidisiplinær, Pasienten diskuteres med gyn­onko­log, stråleonkolog, hvis det ansees som indisert, radiolog, patolog og obstetrikker. Alle pasien­ter henvises til regionsykehus. Utredning skal ikke forsinkes av svangerskap og pasienter utredes etter samme prinsipper som ikke gravide med unntak av CT. De gis ikke kontrast ved MR.

Konisering kan foretas frem til uke 14. Lymfadenektomi kan utføres opp til graviditetsuke 20–22 beroende av livmors størrelse.

Behandlingen er avhengig av sykdomsstadie og når i graviditeten den oppdages.

Noen ganger kan fertilitetsbevarende kirurgi under tidlig graviditet være et alternativ.

For større svulster kan neoadjuvant kjemoterapi vurderes (cisplatin og paklitaxel). Neoadjuvant kjemoterapi kan trygt gis fra 2. trimester. Pasienten må følges tett under hele behandlingen.

Strålebehandling gis ikke på gravid uterus med mindre graviditeten ikke skal bevares.

Fødsel fremskyndes ikke til før uke 37 med mindre det er nødvendig pga tumorprogresjon. Hvis det foreligger tumor i cervix ved fødsel, bør kvinnen føde med sectio (Amant et al., 2014; Favero et al., 2010; M. Halaska, Robova, & Rob, 2016; M. J. Halaska, Rob, Robova, & Cerny, 2016; Vercellino et al., 2014).

Neuroendokrine tumores

Utgjør under 2 % av alle cervixcancere. Kjennetegnes av aggressivt forløp med tidlig lymfatisk og hematogen spredning. 5 års overlevelse 36 %, median OS 22–25 mnd (Satoh et al., 2014). 

(Tillegg: I flytskjema mangler stadium IIB. De skal behandles som «Early stage disease»)

Pasienter med NET svulster anses å ha systemisk sykdom fra stadium I fordi de har høyt metastaseringspotensiale og dårlig prognose selv i stadium I (Satoh et al., 2014).

Det er derfor indikasjon for cisplatinbasert kjemoterapi for alle pasienter uansett stadium. Pasienter med tidlig stadium sykdom (IA1, IA2 og IB1) bør utføre radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi før oppstart kjemoterapi.

Det anbefales 6 kurer cisplatin pluss etoposid totalt (cisplatin 60 mg/m², etoposid 100 mg/m²): for pasienter med tidlig stadium adjuvant.

For pasienter med lokalavansert sykdom (stadium IB2-IVA) er multimodal tilnærming indisert. Kjemoterapi med cisplatin/etoposid eventuelt etterfult av stråling (45–50 GY ekstern og +/- brachyterapi). Reponsen evalueres etter hver kur med kjemoterapi. Vurdering av strålebehandling vil være avhengig av respons på kjemoterapi og sykdomsutbredelsen.

Pasienter med metastatisk sykdom (IVB) behandles primært med kjemoterapi cisplatin 60 mg/m² og etoposid 120 mg/m² totalt 4–6 kurer.

For pasienter med Kreatinin clearence <60 ml/min anbefales Karboplatin/Etoposid (Frumovitz et al., 2017; Salvo, Gonzalez Martin, Gonzales, & Frumovitz, 2019; Satoh et al., 2014).

Stumpcancer

Cervix stumpcancer behandles på samme måte som øvrig cervixcancer.

Oppfølging og etterkontroller etter avsluttet kurativt rettet behandling

Innledning

Verdien av rutinemessig oppfølging etter avsluttet kurativ behandling er omdiskutert pga. manglende dokumentert overlevelsesgevinst (Lanceley, Fiander, McCormack, & Bryant, 2013; Salani et al., 2011; Zanagnolo et al., 2009) . Samtidig er fokus på støttetiltak i forhold til rehabilitering og seneffekter et viktig område som hos deler av pasientgruppen krever en systematisk tilnærming (Westin et al., 2016).

Responsevaluering

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom:
Formål med responsevaluering er å avklare om tumor er i komplett remisjon eller om det foreligger resttumor.

Responsevaluering gjøres ved behandlende institusjon, med involvering av behandlende leger, 3–4 mnd. etter avsluttet radiokjemoterapi. Det anbefales (Bourgioti, Chatoupis, & Moulopoulos, 2016; Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie Meder, et al., 2018).

• Klinisk undersøkelse inkludert gynekologisk undersøkelse
• MR bekken
• CT thorax/abdomen/bekken
• Gjennomgang av undersøkelsesresultat i MDT-møte for endelig beslutning om videre strategi er ønskelig og bør i alle fall gjøres dersom tvil foreligger.
  • Ved komplett remisjon går pasienten over i oppfølgingsprogram.
  • Ved tvil følges pasienten videre med ny evaluering etter ca. 8 uker
    • Ny MR for revurdering av cervixtumor
    • CT/PET-CT for revurdering av metastaser
  • Ved resttumor, histologisk verifisert, må pasienten vurderes for salvage kirurgi.

Oppfølging etter endelig responsevaluering

Formål med oppfølgingsprogram er å avdekke residiv av sykdom samt å avdekke og behandle evt. seneffekter, fysisk eller psykososialt, etter sykdom og behandling. Man mangler randomiserte, prospektive studier for å kunne avgjøre den optimale oppfølgingsstrategi (Elit, Fyles, Devries, Oliver, & Fung-Kee-Fung, 2009; Lanceley et al., 2013; Zola et al., 2015).

Oppfølging bør individualiseres etter risiko for tilbakefall hvor det vektlegges om man har en kurativ behandlingsmulighet og utfra hvilken behandling pasienten har fått.

De fleste residiv er symptomatiske, og median tid til residiv varierer i litteraturen fra 7–36 mnd. (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011). Data fra den nylig publiserte residivstudien i Norge viste at 66 % av pasienter som fikk residiv av cervixcancer fikk sitt første residiv innen 2 år og 85 % innen 3 år (Vistad et al., 2017). Studien innhold dog kun 58 pasienter med residiv av cervixcancer, og tallene må derfor tolkes med noe forsiktighet. Samtidig er tallene godt overensstemt med funn i øvrige studier (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011).  Oppfølging anbefales på bakgrunn av dette tettere de 2–3 første årene.

Pasienter som har gjennomgått kurativ kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Pasienter som primært bare har fått kirurgisk behandling følges generelt med klinisk undersøkelse. Lav terskel for biopsi av suspekte lesjoner i vagina.

Kontrollopplegg 1A1
Det finnes ikke klar kunnskap om nytten av kontroller eller hvor tette de bør være. Risiko for tilbakefall etter behandling for stadium IA1 sykdom er lav. Pasienter som har blitt behandlet med konisering bør følges med kolposkopi, cytologi og HPV test etter 6 måneder. Ved negativ HPV tas kontroll med kolposkopi og cytologi hver 6. måned i 2 år, deretter årlige kontroller i 3 år. Suspekte lesjoner bør biopseres.

Stadium IA2 og over kontrolleres med gynekologisk undersøkelse og vaginal ultralyd hver 3. måned for 2 år, deretter hver 6. måned i 3 år. Nytten av cytologi fra vaginaltopp er omdiskutert. Suspekte lesjoner bør biopseres.

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Pasienter med lokalavansert primærsykdom har risiko for residiv utenfor strålefeltet. Verdien av rutinemessig radiologisk undersøkelse er omdiskutert (Zanagnolo et al., 2009). ⁹ Samtidig har retrospektive undersøkelser vist at prognose ved asymptomatiske residiv er bedre enn ved symptomatiske residiv (Bodurka-Bevers et al., 2000; Choi et al., 2009; Chou et al., 2001; Zola et al., 2007). Studier på isolerte paraaortale glandelresidiv viser relativt god overlevelse på > 50 % ved salvage radioterapi evt. kombinert med kjemoterapi (Chou et al., 2001; Niibe, Kenjo, et al., 2006). Debulkende kirurgi forut er omdiskutert med usikker gevinst (Kupets, Thomas, & Covens, 2002).  Oppfølging med PET har blitt lansert som en mulig modalitet for oppdagelse av asymptomatiske residiv (Brooks et al., 2009; H. H. Chung et al., 2006; Grigsby, 2007; Zola et al., 2007).

Utforming av kontrollopplegget etter endelig responsevaluering for pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Kontrollopplegget etter komplett remisjon tar hensyn til initial sykdomsutbredelse og hvilken behandling som er gitt. Et isolert paraaortalt residiv hos pasienten som tidligere ikke er bestrålt paraaortalt, kan behandles med radikalt radiokjemoterapi med potensiell kurativ intensjon. Her vil størrelse av residiv kunne ha betydning for mulighet til tumorkontroll. Et asymptomatisk, lite residiv paraaortalt vil således teoretisk sett kunne ha bedre mulighet for kurasjon enn et større symtomgivende residiv (Hong et al., 2004) Isolerte fjernmetastaser med andre lokalisasjoner, vil også potensielt sett kunne behandles radikalt, men dokumentasjon her er mangelfull og basert på mindre retrospektive studier (Anraku et al., 2004; M. C. Lim et al., 2010). Radikal metastasebehandling i form av metastasekirurgi, stereotaksi eller radiofrekvensablasjon vil først og fremst vurderes dersom det oppstår et isolert residiv etter en lengre residivfri periode etter primærbehandling da dette taler for en mindre aggressiv sykdomsbiologi.

Det er etter hvert innenfor flere andre tumorgrupper blitt en dreining mot risikostratifisert oppfølging i nasjonale handlingsprogrammer og at det utarbeides en individuelt basert oppfølgingsplan for pasientene. For gynekologisk kreft, pågår det pr nå en norsk studie, LETSGO, som har til formål å skaffe kunnskap som kan gi bedre oppfølging etter gynekologisk kreftbehandling.

Per i dag anbefales som standard klinisk kontroll med vurdering av eventuelle seneffekter hver 3. mnd. de første 2 år, deretter hver 6. mnd. de neste 3 årene. Etter 5 år er verdien av fortsatt kontroll diskutabel, og kan evt. foretas hos egen lege etter individuell vurdering.

• • Dersom mye seneffekter, bør oppfølging tilpasses.
  • Hvorvidt pasienten følges videre av onkolog/gyn.onkolog eller om pasienten følges av gynekolog ved sitt lokale sykehus, avgjøres individuelt utfra hvilket symptombilde pasienten utvikler og hvilken kompetanse som fins lokalt.
• Lav terskel for radiologisk kontroll dersom symptomer.
• Ikke god dokumentasjon på overlevelses gevinst ved rutinemessig radiologisk oppfølging, men kan vurderes dersom man ut fra en total risikovurdering og hvorvidt tidlig avdekning av metastaser vil kunne få behandlingsmessig konsekvens.
• I så tilfelle kunne CT thorax/abdomen/bekken eller PET CT etter 12, 24 og 36 mnd være et rimelig oppsett ut fra tidsaspekt for funn i residivstudier.
• Det bør ikke tas cervixcytologi da stråleinduserte forandringer gjør tolkning av cytologi vanskelig. Dersom klinisk mistanke om patologi, bør det i så fall tas biopsi.
• Pasient og pårørende bør gis grundig informasjon om:
  • Symptomer som kan være tegn på residiv og om tidlig kontakt med fremskyndelse av kontroll
  • Seneffekter

Seneffekter etter sykdom og behandling

Seneffekter etter kirurgisk behandling

Risiko for skader etter kirurgisk behandling vil variere mye, ikke minst i forhold til hvilket inngrep som er gjennomført. Ved siden av vanlige postoperative komplikasjoner bør man være oppmerksom på blæretømningsplager og lymfødemproblematikk ved radikal kirurgi samt klimakterielle og seksuelle plager.

Se omfattende beskrivelse av seneffekter etter strålebehandling vedr psykososiale momenter (se neste pkt).

Seneffekter etter radiokjemoterapi

Seneffekter etter sykdom og behandling kan være av både somatisk, psykisk eller sosial art og kan ha ulik alvorlighetsgrad og ulik grad av innvirkning på den enkelte kreftoverlever. Det er komplekse patofysiologiske prosesser involvert preget av atrofi og fibrose.

Seneffekter kan ofte ha et sammensatt preg som krever tverrfaglig tilnærming. Begrepet «Pelvic radiation disease» belyser kompleksiteten og det er beskrevet opptil 25 symptomer samtidig (Andreyev, Wotherspoon, Denham, & Hauer-Jensen, 2010).

Pasienter med komorbiditet som inflammatorisk tarmsykdom, kollagen vaskulær sykdom, diabetes mellitus og arteriosklerose samt tidligere kirurgi i abdomen/bekken kirurgi eller inflammatorisk tarmsykdom, har økt risiko for å utvikle seneffekter.

Seneffekter kan oppstå etter noen måneder, men andre ganger først flere år etter sykdom og behandling og kan ofte være kroniske.

Tarmfunksjonen

Kronisk diare
Med kronisk diare forstår man vanligvis hyppige tømninger (>3 pr døgn) av vandig til grøtet avføring av > 4 ukers varighet. Årsak ofte sammensatt.

Symptomatisk behandling uavhengig av etiologi vil ha til formål å normalisere avføringskonsistens. Det kan benyttes:

• Romoppfyllende preparater: Øker fekalmassen. Effekten er avhengig av tilstrekkelig væskeinntak (resorberende effekt) og kan komme først etter flere dager.
  • Vi-Siblin 1-3 doser daglig.
• Stoppende medikasjon:
  • Loperamid 1-2 tabletter, maks 8 pr døgn.
  • Ved manglende effekt: Opiumsdråper 5-10 dråper x 2–3

Ved mer omfattende problem, bør diare utredes nærmere for behandling rettet mot mulige årsak. Kronisk diare kan være sekundært til malabsorpsjon av karbohydrat eller gallesalter, bakteriell overvekst eller pankreasenzym insuffisiens (Andreyev et al., 2013; Andreyev, Davidson, Gillespie, Allum, & Swarbrick, 2012; Andreyev et al., 2015; Ferreira, Muls, Dearnaley, & Andreyev, 2014; van de Wetering et al., 2016).  Utredning og tiltak bør da gjøres i samarbeid med gastroenterolog og ernæringsfysiolog.

Kolikksmerter
Kan være utløst av næringsmiddelintoleranse eller dysmotilitet i tarm pga. fibrose som forårsaker stenoser og adheranser. Dette kan gi subileus/ileus hvor kirurgisk behandling og evt. stomi kan bli nødvendig.

Stråleindusert proktitt
Kronisk ischemi kan gi rektalblødning. Pasienter med persisterende rektalblødning bør colo-/sigmoideoskoperes for å utelukke sykdomsresidiv eller ny primærtumor samt for å avdekke omfang og alvorlighetsgrad. Biopsi bør unngås så fremst man ikke mistenker ny malign prosess da dette øker risiko for fistulering pga. nedsatt tilheling i bestrålt område (Andreyev et al., 2012; van de Wetering et al., 2016; Vanneste et al., 2015; Viswanathan et al., 2014). Sukralfat klyster, metronidazol kur, endoskopisk koagulasjonsbehandling eller hyperbar oksygenbehandling kan være mulig behandling.

Tømningsbesvær som urge, anal inkontines og ufullstendig tarmtømming er funksjonelle tarmproblemer som kan gi store begrensninger i livsutfoldelse. Konservative tiltak som nevnt ovenfor som gir normalisering av avføringskonsistens samt bekkenbunnstrening, anal plug, biofeedback og irrigasjon vil kunne bidra til bedring. Nasjonal kompetansetjeneste for inkontinens og bekkenbunnssykdommer (KIB) har i regi av Norsk gruppe for konservativ behandling av anorektale funksjonsforstyrrelser utarbeidet faglige retningslinjer for utredning og konservativ behandling som snarlig vil bli publisert.

Sakral nervestimulering kan vurderes dersom man ikke kommer til målet ved konservative tiltak ved fekal inkontinens (Maeda, Høyer, Lundby, Buntzen, & Laurberg, 2010). men sikker dokumentasjon på effekt mangler.

Blærefunksjonen

Normal vannlatning forutsetter et komplekst samspill mellom urinblære, urinrør, nerver i bekkenet og sentralnervesystemet. Balansen kan forstyrres av tumor og/eller behandling med kirurgi eller stråleterapi. Dette kan resultere i dysfunksjon av nedre urinveier (LUTS – Lower Urinary Tract Symptoms). De nedre urinveiers funksjon er lagring og tømming av urin. Lagrings­svikt kan oppstå pga. endringer i blæren med overaktiv detrusormuskulatur eller økt blæresensitivitet. Dysfunksjon i avløp med svekket lukkemekansime vil også kunne gi lagrings­svikt, stressinkontinens, som kjennetegnes ved lekkasje ifm. økt buktrykk som hoste, nys og tunge løft. Overaktiv urinblære kjennetegnes av brå og unormalt sterk vannlatnings­trang (urgency), hyppig vannlatning dag og natt og er evt. ledsaget av urininkontinens.

Stråleindusert fibrose kan gi stivere og mindre elastisk urinblærevegg, såkalt nedsatt compliance. Dette kan resultere i nedsatt blærekapasitet og inkontinens. Det kan oppstå avløpshinder ved stenosedannelse i ureter eller urethra (Fokdal et al., 2019). Blæreslimhinnen kan bli atrofisk og lettblødende. Muskulære endringer kan gi smertefulle blærespasmer.

Strålebehandling kan gi en kronisk betennelsesreaksjon i urinblæren, stråleindusert cystitt, med skade av blæreslimhinnens beskyttende glykosaminoglykan (GAG) lag som normalt virker som en beskyttende barriere mot irriterende/skadelige stoffer i urinen. Typiske symptomer er smerter i bekkenområdet, sterk trang til å tømme blæren, hyppig vannlating både dag og natt, og ofte mindre smerter etter vannlatning. I tillegg ofte økt tendens til UVI. Blæreslimhinnen kan også bli lettblødende, hemorragisk cystitt.

Utredning og tiltak bør gjøres i samarbeid med urolog, uroterapeut og/eller gynekolog.

Stressinkontinens kan behandles konservativt med bekkenbunnstrening, elektrostimulering eller mekaniske hjelpemidler som vaginaltampong eller inkontinensbue ved kirurgisk behandling med slyngeoperasjon. Ved overaktiv blære og urgeinkontinens kan blæretrening og urologisk spasmolytikum ha effekt. Ved utilfredsstillende effekt, kan cystoskopisk injeksjon av botulinumtoksin for å dempe muskelaktiviten eller sakral nervestimulering, vurderes. Utstyr til inkontinens rekvireres som medisinsk forbruksmateriell med refusjon jfr. blåreseptforskriften § 5 punkt 1.

Behandling av stråleindusert hemorragisk cystitt er først og fremst symptomatisk med blæreskylling, evakuering av blodkoagler og koagulasjon via cystoskop. Instillasjon av hyaluronsyre eller kondroitinsulfat kan også forsøkes (Liem, Saad, & Delouya, 2015).

Ved urinretensjon bør pasienten henvises for opplæring i selvkateterisering. Ved mistanke om striktur eller fistler, bør pasienten henvises til urolog for kirurgisk intervensjon. Noen pasienter vil pga. fibrose i ureter ha et vedvarende behov for JJ-stent.

Hyperbar oksygenbehandling kan være en behandlingsmulighet på stråleindusert proktitt, cystitt og refraktær smerter (Bennett, Feldmeier, Hampson, Smee, & Milross, 2016; Clarke et al., 2008; Rud, Bjørgo, Kristensen, & Kongsgaard, 2009), men effekt er omdiskutert (Glover et al., 2016). Yrkesmedisinsk avdeling ved Haukeland universitetssykehus er nasjonal behandlingstjeneste for elektiv hyperbar oksygenbehandling (HBO). Stråleproktitt, strålecystitt og osteoradionekrose inngår som elektive indikasjoner. Resultat fra en skandinavisk randomisert og kontrollert studie på strålecystitt behandlet med hyperbar oksygenbehandling, RICH-ART, ble publisert i Lancet i 2019, ga støtte for effekt av HBO ved stråleindusert cystitt (Oscarsson et al., 2019).

Genitalia og seksualitet

Denne pasientgruppen har høy risiko for utvikling av problemer knyttet til seksualfunksjonen. Manglende interesse, nedsatt lubrikasjon og følsomhet i vagina, småblødninger, dyspareuni, trang og forkortet vagina kan medføre seksuelle og vaginale problemer som kompromitterer seksuell aktivitet og tilfredsstillelse (P. T. Jensen et al., 2003; Kirchheiner et al., 2016). Seksuallivet bør gjenopptas så snart som pasienten føler seg klar for det, imidlertid kan dette for en del pasienter være utfordrende på bakgrunn av både fysiske og psykiske endringer. Bistand fra sexolog kan være indisert. Helse- og omsorgsdepartementet har også nylig utgitt strategi for seksuell helse (2017–2022) (Helse- og omsorgsdepartementet, 2016).

Vaginal dilatator anbefales for å motvirke vaginale synekier (Law et al., 2015; Miles & Johnson, 2014). Seksualtekniske hjelpemidler kan fås på rekvisisjon til Rikstrygdeverket.

Strålingens effekt på gjenværende ovarier utslokker hormonproduksjon. Hormonsubstitusjon anbefales kvinner fram til normal menopausealder. Så fremst uterus ikke er fjernet, anbefales kombinasjonspreparat med både østrogen og progesteron da ensidig østrogenstimulering av endometriet gir økt risiko for utvikling av endometriecancer. Refusjon omfattes av blåresept­ordningen. Lokalbehandling med østrogen vagitorier/krem alene hos eldre kvinner eller som tillegg til systemisk behandling hos yngre kvinner kan dempe lokale plager knyttet til atrofiske slimhinner. Hormonfri vaginalgel eller vagitorier for behandling av tørrhet i skjeden fins og kan være aktuelle for pasienter hvor østrogenbehandling ikke er ønskelig.

Enkelte kvinner opplever symptomer på testoteronmangel etter medisinsk eller kirurgisk kastrasjon. Dokumentasjon er sparsom, men det er rapportert klinisk gevinst (Davis et al., 2008; G. Huang et al., 2014). Topikale testosteronprodukter kan forsøkes, men viktig å bruke lav dose (10–15 % av mannlig dose) i samarbeid med gynekolog.

En sjelden gang kan kreftsykdommen i bekkenet eller behandlingen medføre gynekologiske fistler. Behandlingstilbudet av slike fistler er sentralisert i Norge til Nasjonal behandlings­tjeneste for gynekologiske fistler ved Seksjon for generell gynekologi ved Kvinneklinikken på Haukeland universitetssykehus.

Muskel/skjelett

Smerter i bekkenet etter strålebehandling er ikke uvanlig. Strålebehandlingen kan resultere i mikrofrakturer i bekkenskjelett (Baxter, Habermann, Tepper, Durham, & Virnig, 2005; Higham & Faithfull, 2015; Mehmood et al., 2014; Ramlov, Pedersen, et al., 2017) samt fibroseutvikling i bekkenmuskulatur og binde­vev. MR undersøkelse av bekkenskjelett kan avdekke mikrofraturer. Mulig effekt av HBO (hyperbar oksygenbehandling) er beskrevet (Rud et al., 2009). Smertebildet ofte kompleks. Fysioterapi kan hjelpe mange av disse pasientene, og hos enkelte kan også en vurdering og behandling av psykomotorisk fysioterapeut være nyttig.

Lymfødem

Pasienter som har fått utført kirurgisk fjerning av bekkenglandler eller fått strålebehandling mot bekkenglandler, har økt risiko for utvikling av lymfødem (Najjari Jamal et al., 2018) Dette gjelder særlig for pasienter som har gjennomgått både kirurgi og strålebehandling (Biglia, Zanfagnin, Daniele, Robba, & Bounous, 2017). Pasienter som utvikler lymfødem skal henvises fysioterapeut med kompetanse på lymfødembehandling.

Fatigue

Fatigue er også en belastende seneffekt av mer generell karakter som dessverre hyppig rammer denne gruppen (Smet et al., 2018; Steen, Dahl, Hess, & Kiserud, 2017; Vistad, Fosså, Kristensen, & Dahl, 2007). For nærmere informasjon rundt fatigue, vises til kap. 8 i publikasjonen fra Helsedirektoratet 2017: Seneffekter etter kreftbehandling. Faglige råd.

Kjemoterapi indusert nevrotoksisitet

Nevrotoksisitet er en velkjent bivirkning av Cisplatin som kan gi seneffekter i form av vedvarende ototoksisitet med hørselssvekkelse og tinnitus og perifer polynevropati i form av sensorisk perifer nevropati og Raynauds fenomen (Matsuoka et al., 2018).

Utredning

Utbredelse av recidiv bør kartlegges med relevant billeddiagnostikk og verifiseres med histologi

Residiv behandling

Det er viktig å kartlegge om det foreligger kurativt potensiale.

Bekkenresidiv

Isolert, sentralt bekkenresidiv uten affeksjon av bekkenveggen

Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlete

Ved isolert sentralt bekkenresidiv hos pasienter som tidligere ikke er strålebehandlet i bekkenregionen, anbefales definitiv radiokjemoterapi. Bør kombineres med bildeveiledet adaptiv brachyterapi så fremst dette er mulig. Ekstern boost som likeverdig erstatning for brachyterapi er ikke anbefalt. For små overfladiske lesjoner i vagina, dvs. < 5 mm tykkelse, kan vaginal sylinder anvendes, men for øvrig kreves kombinert intracavitær-interstitiell teknikk. For teknikk og doser, vises til prinsipper ved primær radiokjemoterapi.

Bekkenresidiv i tidligere strålebehandlet område

Sentrale residiver

Pasienter med sentrale residiv i tidligere strålebehandlet område bør vurderes for bekkeneksenterasjon. Disse operasjoner er sentralisert til Avdelingen for gynekologisk kreft ved OUS, Radiumhospitalet og pasienten bør henvises ditt for vurdering. Bekkeneksenterasjon er ett mutilerende inngrep med relativ stor risiko for komplikasjoner, derfor må pasienten vurderes nøye med tanke på utbredelse av tumor samt fysisk almenntilstand og komorbiditet før beslutningen tas. Operasjonen innebærer at det fjernes livmor og skjede og både rektum og anus samt blære og urethra ved en total bekkeneksenterasjon og pasienten for lagt ut en kolostomi og en urostomi. Noen ganger kan blæren eller rektum spares. 5 års overlevelse etter bekkeneksenterasjon for tilbakefall av livmorhalskreft er ca 50 %.

Residiv som affiserer laterale bekkenvegg

​​​​​​​Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlet

Ved isolert bekkenveggsresidiv hos pasienter som tidligere ikke er strålebehandlet i bekkenregionen, anbefales definitiv radiokjemoterapi. Hvor høy dose som er ønskelig og mulig å gi avhenger av tumors størrelse og beliggenhet. Ofte kan det være umulig å komme opp i tilstrekkelig dose for kurasjon.

Bekkenveggskirurgi kan hos utvalgte pasienter vurderes i tilfeller hvor tumor ikke invaderer dypt i bekkenveggen.

​​​​​​​Bekkenresidiv i tidligere kurativt strålebehandlet område

Individuell vurdering

Residiv utenfor bekkenet

Isolerte lymfeknute residiver

Isolerte paraaortale residiver

Litteraturen er begrenset, men en insidens på 2–5 % etter primær radiokjemoterapi er rapportert (Hong et al., 2004; Nomden et al., 2019; Tan et al., 2019). Pasienter med lymfeknutemetastaser ved primærdiagnose har økt risiko for paraortalt residiv (Niibe, Kazumoto, et al., 2006).

Ved asymptomatiske paraaortale residiver ser det ut til at kjemoradioterapi med totaldoser på minst 50–60 Gy kan gi langtidsoverlevelse hos et signifikant antall pasienter (149–(Hong et al., 2004; E. Y. Huang et al., 2008; Singh, Grigsby, Rader, Mutch, & Powell, 2005).

Dersom pasienten ikke tidligere har fått strålebehanding mot paraaortalregionen, anbefales strålebehandling som førstevalg ved isolerte paraaortale residiver.

Tidligere gitt behandling må det alltid leses tilbake fra arkivet og rekonstrueres i CT grunnlaget for supplerende paraaortalbestråling. IMRT/VMAT plan med simultanintegrert boost anbefales.

Det skal planlegges med en overlapp med tidligere gitt behandling. Overlappen bør være minst 1 cm i lengderetning for å sikre full dose i dette området ved rebestråling. Adekvat dose i skjøt mot tidligere bekken felt og fokus på å unngå høye doser i tidligere bestrålt avsnitt av medulla vektlegges.

Isolerte supraklaviculære residiver

Individuell vurdering. Strålebehandling eventuelt kirurgi.

…

Andre lokalisasjoner

Behandling av isolerte organ metastaser (lunge, lever etc) bør diskuteres tverrfaglig. Radiofrekvens ablasjon, stereotaktisk strålebehandling eller metastasekirurgi kan overveies ut fra en helthetsvurdering.

Kjemoterapi

Viser til avsnitt "Kjemoterapi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandling

Viser til avsnitt "Strålebehandling" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Re-bestråling

Når rebestråling vurderes må man ta hensyn til hvilke stråledoser som er gitt i det aktuelle området, grad av forventet reparasjon, pasientens effekt og bivirkninger av tidligere gitt strålebehandling og hvilke risikoorganer som er mest utsatt. Individuelle vurderinger for hver enkelt pasient bør diskuteres i team med lege, fysiker og stråleterapeut.

Det er sannsynlig at mer moderne stråleteknikker som IMRT/VMAT vil redusere normal­vevstoksisiteten og dermed er å foretrekke ved rebestråling. Dette gjelder også ved palliativ behandling med lave stråledoser der man tradisjonelt har brukt konvensjonelle teknikker (tofelts, firefelts boks). Det er imidlertid lite dokumentasjon på dette området. Ved kliniske tegn på respons under fraksjonert rebestråling burde man ha lav terskel for replanlegging for å redusere det bestrålte volumet.

Hvis målet er symptomlindring vil det som regel være mulig å gi 8 Gy x 1 nesten uansett tidligere avgitt dose (Boulware et al., 1979). Mer fraksjonert behandling kan også være mulig så lenge totaldose til risikoorganer er akseptable.

Ved mål om lokal kontroll i tidligere bestrålt område må man høyere opp i dose. Hyperfraksjonert akselerert behandling med 1,5 Gy gitt to ganger daglig opp til totaldose på 30–45 Gy er vel dokumentert som rebestrålingsprotokoll for rectumcancer. Dette har vist akseptabel lokal kontroll og toksisitet (Das et al., 2010; Guren et al., 2014; Tao et al., 2017). Man må anta at dette også kan være en aktuell protokoll for rebestråling av cervixcancer.

Andre rebestrålingsregimer benyttet er 3 Gy x 7 eller 2 Gy x 15, alt må vurderes ut fra normal­vevstoleranse og tidligere gitt behandling.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) er også rapportert å være en mulig rebestrålingsstrategi (Guckenberger et al., 2010).

Protoner

Per i dag finnes det ingen etablert indikasjon for strålebehandling med protoner ved primær cervixcancer. Ved residiv i tidligere bestrålt område, hvor det er aktuelt med rebestråling, kan det vurderes å henvise pasienten for protonbehandling. Fordelen med protoner er potensialet til å gi høy dose til tumor samtidig som man sparer normalvevet. Noe som kan gi mindre bivirkninger både på kort og lang sikt. Doseplanstudier har vist at behandling med protoner gir lavere dose til tynntarm, rektum, blære og beinmarg sammenlignet med fotoner (Marnitz et al., 2015; van de Sande, Creutzberg, van de Water, Sharfo, & Hoogeman, 2016; Verma, Simone, Wahl, Beriwal, & Mehta, 2016). For å finne ut om dette har klinisk relevans er det viktig å inkludere aktuelle pasienter i kliniske studier.

Det er vedtatt at Norge skal få to protonsentre, et i Oslo og et i Bergen. Sentrene skal etter planen være klare til å behandle pasienter i 2023. Fram til da må aktuelle pasienter henvises til utlandet.

ICD-10 skiller ikke mellom de to hovedtypene premalignitet (carcinoma in situ) i plateepitel og sylinderepitel, som er forstadier for henholdsvis plateepitelcarcinom og adenocarcinom i cervix. Cervical intraepitelial neoplasi (CIN) brukes synonymt med plateepiteldysplasi.
CIN1(LSIL) vurderes som lavgradig, CIN2 og CIN3(HSIL) og Adenocarcinoma in situ (AIS/ACIS) som høygradig dysplasi. CIN2+ omfatter høygradig dysplasi og karsinom. Tiden fra AIS oppdages til utvikling av adenokarsinom kan være kortere, se anbefalinger i avsnitt "Adenocarcinoma in situ" i kapittel Diagnostikk. Ved blandingsdiagnose CIN/ AIS, skal retningslinjer for AIS følges.

* Se ordforklaring i kapittelet om forkortelser/ordforklaringer

Forekomst

Kreftregisteret publiserer årsrapporter med en oversikt over blant annet antall livmorhalsprøver, dekningsgrad, oppfølging og behandling for celleforandringer.

Årsrapport Livmorhalsprogrammet.

Etiologi og risikofaktorer

• Humant Papilloma Virus (HPV) er kausalfaktor for utvikling av cervixkarsinom og er påvist i > 99 % av tilfellene. Infeksjon med onkogene HPV-typer er nødvendig for utvikling av CIN 2+ og AIS (Bosch et al., 2013; IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 2012; Muñoz et al., 2003; Walboomers et al., 1999).
• Høyrisikotypene 16, 18, 31, 33, 45, 52 og 58, er påvist over 80–90 % av CIN 2+ (Arbyn et al., 2014; Smith et al., 2007; Tjalma et al., 2013).
• Livstidsrisiko for cervikal HPV-infeksjon hos seksuelt aktive er opp til 80 % (Stanley, 2010).
• De fleste genitale HPV infeksjoner er asymptomatiske og går i spontan klinisk remisjon innen 2 år (90 %) (Gravitt, 2011).
• Persisterende HPV-infeksjon og utrykk av onkoproteiner er forutsetning for utvikling av CIN 2+, og risikoen øker med infeksjonens varighet (Schiffman et al., 2010) .
• Ved påviste CIN forandringer er risikoen for karsinomutvikling angitt under «Forløp/Prognose».
• Samtidig infeksjon med flere onkogene HPV-genotyper øker risikoen for CIN 2+ (Schiffman et al., 2010).
• HPV-genotype 16 er hyppigst forekommende i CIN2+ (Stanley, 2010).
• Prevalensen av onkogene HPV-infeksjoner varierer med alder (Castle et al., 2005). HPV-infeksjoner er hyppigst forekommende hos unge kvinner. En studie viser at ca 50 % av norske kvinner mellom 18 og 26 år tester positivt for HPV (Dillner et al., 2018).

Risikofaktorer for utvikling av CIN2+

• Røyking (Gadducci et al., 2011; Kjellberg et al., 2000; Vaccarella et al., 2008).
• Nedsatt immunforsvar (HIV-infeksjon/AIDS, SLE, immunsuppresjon) (Gadducci et al., 2011; Jordan et al., 2009).
• Tidlig seksuell debutalder og antall partnere (Dillner et al., 1996).
• Langvarig bruk av p-piller (Gadducci et al., 2011; Kjellberg et al., 2000; Smith et al., 2003).
• Samtidig infeksjon med Chlamydia trachomatis og andre seksuelt overførbare infeksjoner (Silins et al., 2005).
• Arvelige faktorer som HLA-variasjon kan ha betydning for utvikling av CIN2+ (de Araujo Souza et al., 2009; Leo et al., 2017).
• Annen HPV-relatert pre-cancer eller cancer (Forman et al., 2012).

Forløp/prognose

• Det er få studier som omfatter naturlig forløp av CIN. En studie har vist at 31 % av CIN3 som ikke ble behandlet progredierte til cancer i løpet av 30 år (McCredie et al., 2008). En betydelig andel CIN går i spontan regress (Castle et al., 2009; Tainio et al., 2018). Det finnes per i dag ingen metode for å skille mellom dysplasier som går i regress og dysplasier som vil kunne progrediere til karsinom.
• Behov for re-behandling etter konisering er oppgitt å være ca 10 % første 2 år, uavhengig av frie reseksjonsrender (Ghaem-Maghami et al., 2009; Kocken et al., 2011; Paraskevaidis et al., 1991).
• Persisterende HPV-infeksjon etter konisering øker risikoen for residiv, størst risiko for residiv første 10 år etter behandling (Kocken et al., 2011). Negativ HPV test etter eksisjon av premaligne forandringer er assosiert med meget lav risiko for ny CIN2+ (Arbyn et al., 2017).
• Forløp av AIS er ikke godt dokumentert, men erfaringsmessig kan tiden fra diagnosen AIS til utvikling av adenocarcinom være kortere, enn fra CIN til plateepitelcarcinom, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" i kapittel Diagnostikk
• Immunsupprimerte kvinner med dysplasi bør følges opp av gynekolog med kompetanse på dette området, evt. i samråd med immunolog og revmatolog for å optimalisere behandlingen i forhold til immunforsvaret. Det er vanlig med multifokal dysplasi (cervix, vagina, vulva og perianalt) hos disse pasientene. For nærmere informasjon, se svenske (SFOG riktlinjer) og engelske (Screening and management of immunosuppressed individuals) retningslinjer.

Norske helsemyndigheter anbefaler kvinner mellom 25 og 69 år å delta i livmorhals screening-programmet. For kvinner 25–29 år anbefales celleprøve fra livmorhalsen hvert tredje år:  Flytskjema for cytologi screening. Fra og med 30 år gjelder primær HPV screening etter følgende algoritme:  Flytskjema for HPV primær screening. Intervallet mellom screeningprøvene blir da hvert femte år.

Se Kreftregisterets nettsider for mer generell informasjon om Livmorhalsprogrammet.

• Symptomer: vanligvis ingen.
• Gynekologisk undersøkelse: oftest normal.
• Primær cytologi: Ved unormal cytologi er sensitiviteten for CIN2+ lav (71 %) og spesifisiteten høy (99 %) (Mayrand et al., 2007; Naucler et al., 2009).
• Livmorhalsprøven bør tas før eksplorasjon. Ta prøven fra overgang sylinder-platepitel /Squamo collumnar junction (SCJ). Bruk lite og vannbasert eksplorasjons gel (se bruksanvisning) på spekulum. Unngå blod og slim i prøven om mulig. Trekk børsten raskt ut hvis det begynner å blø. Prøvetakere bør ta e-lærings kurs som ligger på legeforeningens e-lærings kurs side og få praktisk erfaring på gynekologisk poliklinikk.
  • Cytologi har lav sensitivitet for cancer, ved makroskopisk tumor er det indikasjon for kolposkopi og biopsi.
  • Cytologi alene er uegnet for utredning av gynekologiske symptomer og funn.
  • Metaplasi beskriver en normal fysiologisk prosess, og trenger ingen utredning.
  • AIS/ACIS, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" under.

Oppfølging av Livmorhalsprøver

Anbefalinger gitt av Livmorhalsprogrammet. Gjeldende fra 01.01.2023

Fra 01.07.18 ble det innført ny screeningalgoritme, sist oppdatert 01.01.2023.

HPV-test i primærscreening ble innført for alle kvinner mellom 34–69 år i Rogaland, Hordaland og Trøndelag fra 2015-2018. I perioden fra 2019–2022 ble cytologi erstattet av HPV-test som primær screeningtest for alle kvinner mellom 34 og 69 år i resten av landet og fra 01.01.23 for kvinner mellom 30–33 år (Flytskjema primær HPV screening). Kvinner mellom 25 og 29 år følger algoritmen for primær cytologi screening frem til 1. juli 2023 (Flytskjema primær cytologi screening), etter dette vil denne gruppen også gå over til HPV-primærscreening.

OBS! En mangel ved dagens screeningprogram er at prøvehistorikken kan være ukjent for prøvetaker. Patologilaboratoriene  har f.o.m. 2019 hatt tilgang til allcervixcytologi (registret fra 1992), cervixhistologi (registret fra 2002 og HPV analyser (registret fra 2005) som er tatt i Norge. Dette undersøkes ikke rutinemessig i alle laboratorier, og det er derfor svært viktig at prøvetager angir det som er kjent av tidligere aktuell sykehistorie.

I noen tilfeller er det indikasjon for individuell vurdering og avvik fra gjeldende anbefalinger.

Kolposkopi

Er veiledende for histologisk prøvetaking, ikke en selvstendig diagnostisk metode (Gage et al., 2006; Guido et al., 2003; Pretorius et al., 2011). Før man ufører kolposkopi bør man ha tatt godkjent kolposkopi kurs. Det finnes nasjonale og internasjonale kurs. Nettkurs finnes på legeforeningens nettsider. Kvalitetssikring av kolposkopifunn ved utredning og behandling er avgjørende for kvaliteten. Se internasjonale EFC retningslinjer.

Prosedyre kolposkopi

Før kolposkopi:

1. Ha alltid cytologi/HPV-funnet klart for deg. Ved HSIL i cytologi, er det 75–80 % risiko for at det foreligger cervix dysplasi.
2. Vær bevisst hvem du skal utrede/behandle: ung, eldre, paritet og barneønske, gestagen dominert prevensjon, HRT eller lokal østrogen bruk, tidligere konisert, røyker, immunsupprimert, tidligere/ aktuell SOS.
3. Anamnese ift intermenstruelle blødninger, postmenopausale blødninger, postkoitale blødninger, påfallende fluor, tidligere/ aktuell sykehistorie med kodylomer/ VIN/ cervix dysplasi og familieanamnese på cervix dysplasi/cervix cancer.

Systematisk undersøkelse med kolposkop:

1. Inspiser vulva for kondylomer og andre lesjoner, bruk evt. eddiksyre og kolposkoper der også (obs eddisyren trenger 2–5 min på å virke optimalt i hud, se evt. over en gang til etter du har kolposkopert cervix).
2. Vaginal slimhinnene kan inspiseres når spekelet trekkes ut.
3. Sørg for å få god oversikt over portio/cervix med selvholdende spekel.
4. Fjern blod og slim for å få optimal oversikt.
5. Makroskopiske forandringer? Avgrensning ift cervikalkanal og fornix?
6. De fleste kolposkop forstørrer fra 6–24 x. Start med liten forstørrelse og hvitt lys for å få oversikt. Med grønt lys får man tydeligere frem atypiske kar og ujevnheter på overflaten.
7. Representativ kolposkopiundersøkelse? Overgang mellom plate- og sylinderepitel (SCJ) må da være synlig, og øvre begrensning av evt. lesjoner opp mot kanalen må være helt synlige.
8. Transformasjonssonen er feltet mellom den opprinnelige og nye overgangen mellom sylinder-platepitel. Det er den nye overgangen mellom sylinder-plateepitel (SCJ), som beskrives ved TZ1, 2 og 3:
   • Type 1: synlig på portio overflaten
   • Type 2: hele eller deler går inn mot cervikal kanalen, men blir synlig ved manipulasjon med tupfer, vattpinne eller tang
   • Type 3: helt eller delvis ikke synlig. Det er også type 3 dersom øvre kant av lesjonen ikke er synlig
9. Beskriv evt forandringer med klokken (eks. kl 1, mellom kl 3 og 7). Dokumenter med foto eller tegning (husk samtykke og trygg lagring):
   • Intensitet av acetohvit farging
10. • Raskt opptak og sterk acetohvit forandring er oftest tegn på høygradig forandring
    • Avgrensninger og overflatekontur av acetohvite lesjoner
    • Atypiske karmønstre: Punktuasjoner, mosaikk, atypiske kar
    • Størrelse på lesjonen(e)
    • Evt. fargeendringer ved påføring av jod
11. Swede score (se vedlegg A, s. 98) anbefales å bruke for å systematisere beskrivelsen. Poengene kan hjelpe å skille mellom lavgradige og høygradige forandringer, men er lite sensitiv for funn ved poeng 5–7.
12. Lugols/Jod 3–5 % løsning kan brukes som diagnostisk hjelpemiddel. Den kan også være et godt hjelpemiddel ved konisering, for å få med overgang sylinder-platepitel / atypiske forandringer og vurdere vagina etter kolposkopi. OBS! CAVE JOD. Farger ikke / i mindre grad atrofiske slimhinner, bruk kun på postmenopausale dersom HRT/ lokal østrogen bruk.

Portiobiopsi

For histologisk verifisering av diagnose før eventuell behandling.

NB! «see and treat» bør unngås, pga økt risiko for overbehandling. Det er kun erfarne kvalitetssikrede kolposkopister som skal utføre «see and treat», for eksempel hos eldre kvinner med HSIL eller ACIS og klare høygradige kolposkopiske funn. EFC guidelines treatment

For gode prøver er vedlikehold av instrumentene viktig.

Lokalanestesi bør vurderes. Bedøvelse med Vasopressin er anbefalt, unngå Adrenalin grunnet bivirkninger.

• Portiobiopsier ved kolposkopifunn (kolposkopi rettet): Ved uventet negativ biopsi etter positivt kolposkopifunn, vurder regranskning av biopsi eller ny biopsi. For representativ biopsi, må patolog beskrive at overgang sylinder-platepitel (SCJ) er med.
• Prøvetagning uten kolposkopifunn: En biopsi fra hver kvadrant ved overgang sylinder- platepitel (SCJ), antall (og størrelse) kan begrenses dersom senere graviditetsønske (Pretorius et al., 2011).

Cervikal abrasio

Lokalanestesi bør vurderes.

• Kan utelates ved CIN med avgrenset kolposkopisk lesjon og fullt synlig overgang mellom plate- og sylinderepitel.
• Skal alltid tas med skarp curette ved ACIS og AGUS (lesjonene kan være multifokale endo-cervicalt) (Baasland et al., 2016). 21 % ikke-representative utskrap med Novacs curette.
• Skal i regelen utføres hos tidligere koniserte.

Oppfølging etter portiobiopsier og cervikal abrasio

Dersom forutgående cytologi viser høygradige celleforandringer (HSIL, AIS, ASC-H) eller lavgradige celleforandringer positiv for HPV16 og/ eller HPV18, og cervixbiopsi er normal eller viser CIN1:

• Ved HSIL i cytologi er det 75–80 % risiko for CIN2+ og ved ASC-H er det ca 50 % risiko for CIN2+ (Baasland et al., 2016).
• Dersom man ikke finner CIN2+, men kun CIN1 eller normal histologi, anbefales ny kolposkopi, cytologi og HPV-test om 6 mndr, forutsatt at biopsiene var representative.
• Ikke-publiserte data fra Kreftregisteret viser at hos kvinner med CIN1 var risikoen for senere å påvise CIN2+ den samme ved lavgradige HPV16/18 positive celleforandringer som ved høygradige celleforandringer i cytologien som ledet til CIN1. Derfor anbefales tid til første kontroll hos disse kvinnene å være 6 mnd.

Ved lavgradige celleforandringer (ASCUS og LSIL med HPV andre enn 16 og 18) og normal eller CIN1 i cervix biopsi:

• Cytologi og HPV-test om 12 mndr.

Ved vedvarende normal cytologi, representativ for kjertelvev, men persisterende HPV positive prøver og representative normale biopsier:

• Bør diagnostisk konisering unngås, under forutsetning at det foreligger TZ 1 eller 2 og normale funn ved kolposkopi.
• Ved TZ3 blir det individuell vurdering, under forutsetning av representativt cervikalt utskrap.
• Kvinnen kontrolleres først og fremst med cytologi og HPV test, evt. nye biopsier/utskrap, etter risikoprofil.

Utredning ved vedvarende diskrepans mellom cytologi, kolposkopi og histologi

• Diagnostisk konisering bør vurderes, særlig hos postmenopausale der overgang sylinder-platepitel (SCJ) ikke er synlig.
• Sjekk at det er gjort utvidet kolposkopi av hele vagina med tanke på VAIN (evt bruk av Lugol’s væske/ Jod ved østrogeniserte slimhinner).
• Be om revurdering av samlet prøvemateriale for cytologi, histologi og evt. HPV-test resultat.

Indikasjon for HPV-testing

Se avsnitt "Oppfølging av livmorhalsprøver" over, for link til algoritme HPV-test i primærscreening.

• Oppfølging etter behandling (konisering). Se avsnittet om oppfølging og kontroller, veiledende algoritme for oppfølging etter behandling for CIN2+.
• HPV test på klinisk indikasjon: – Ved CIN 1 i biopsi tatt som ledd i utredning/oppfølging av unormal cytologi
  • Ved normal biopsi etter høygradig dysplasi i cytologisk prøve
  • Ved normal biopsi post partum etter høygradig dysplasi i graviditet
• Se HPV-test på klinisk indikasjon, utvidet liste for kliniske indikasjoner.
• Obs: I HPV primær screening kan man be om cytologi på klinisk indikasjon.

Adenocarcinoma in situ (AIS/ACIS)

• Ved påvist AIS i cytologi skal patologilaboratoriet gjøre HPV genotyping evt. henvise til annet laboratorium som kan gjøre dette. Snarlig henvisning til gynekolog, time senest innen 4 uker fra cytologisvar.
• I forbindelse med utredning av AIS bør også vaginal ultralyd gjøres, endometriebiopsi vurderes dersom indikasjon.
• Behandling av AIS er utfordrende og bør kun utføres av gynekologer med IFCPC (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) sertifisering, gjennomført kolposkopi kurs godkjent av Legeforeningen eller lignende og med erfaring innen eksisjonsbehandling av AIS.
• Alle kvinner med AIS i cytologi skal behandles, selv om dette ikke bekreftes i histologi.
• Behandling bør utføres raskt, senest innen 8 uker etter svar på cytologi.
• Alle histologiprøver ved utredning og behandling må sendes som prioriterte prøver der det bes om svar innen 1 uke.

AIS er forstadiet til adenokarsinom. Det foreligger en betydelig risiko for at kvinner med AIS allerede har kreft. Upublisert data fra Kreftregisteret (2022) viser at 89 kvinner fikk påvist AIS i cytologiprøven i 2020. Innen et år fikk 26% påvist livmorhalskreft og 1 % annen gynekologisk kreft, mens 62% hadde behandlingstrengende forstadier. Totalt sett fikk 89% påvist en behandlingstrengende tilstand innen 1 år.

Utredning

• Kolposkopiske funn ved AIS er vanskeligere å tyde enn ved CIN2-3, og kan også være helt fraværende. Fokus kan sitte høyt oppe i cervikalkanalen, og 15% er multifokale (Baalbergen et al., 2014). Man kan derfor ikke stole fullt på biopsiene er representative selv om overgangssonen (SCJ) er påvist. Ofte foreligger kolposkopisk synlige CIN-forandringer samtidig, mens kjertelepiteldysplasien ikke har de typiske kolposkopiske kjennetegnene.
• Gynekologisk palpasjon og cervikalt utskrap skal alltid tas i tillegg til biopsier, for å detektere eventuell invasiv cancer og for å planlegge videre behandling. Det er viktig med skarp nok curette.
• Dersom blødningsforstyrrelser, overvekt, PCO eller kvinner  ≥40 år skal endometriekreft utelukkes med ultralyd og eventuelt endometriebiopsi (pipelle/ corpus abrasio) tas før konisering, i tillegg til biopsier og cervikalt utskrap.
• Vevsprøvene sendes prioritert, der man ber om svar innen en uke.
• «See and treat» kan vurderes, særlig ved mistanke om dårlig compliance.
• Dersom TZ3, vurder oppstart med Vagifem daglig frem til behandling. Hos unge kan kombinert p-pille være et alternativ. I tillegg kan Cytotec 600 mcg gis kvelden før behandling.

Behandling

• Behandlingen skal utføres av gynekolog som har erfaring med eksisjon av AIS.
• Skal prioriteres til konisering raskere enn CIN2 og CIN3 (Arbyn et al., 2017), senest innen 8 uker fra svar på cytologi foreligger
• For å få optimale betingelser, vurder konisering i narkose
• Hos alle kvinner bør eksisjonen gå langt nok ut lateralt for å sikre at man får med seg kryptene (minimum 6 mm). Trekantslynge er kontraindisert, da det er fare for å kappe kryptene.
• Hos kvinner med barneønske og TZ1 eller 2 anbefales bueformet slynge 10 mm dybde over SCJ.
• Hos kvinner med TZ3 og barneønske anbefales forbehandling med østrogen/Cytotec (se Utredning). Individuell vurdering ang. dybde.
• Etter endt barneønske bør det utføres en sylinderformet høy eksisjon (20–25 mm) med diaterminål, laser eller kniv uansett type TZ (Munro et al., 2015). Dersom bueformet slynge brukes hos kvinner som er ferdige med barn og man ikke kommer høyt nok, må «top-hat» gjøres i tillegg. Trådmerk øvre reseksjonsrand.

• Etter eksisjon gjøres cervikalt utskrap. Dette øker sannsynligheten for å diagnostisere eventuelt gjenværende dysplasi.

• Konpreparat spennes opp med nåler på isopor/ korkplate med slimhinnen opp (angi hvor preparatet er åpnet) (Tierney et al., 2014).
• Be om prioritert histologisvar innen 1 uke.

Oppfølging ( se egne flytskjemaer for frie og ufrie render)

• Etter behandling skal kvinner med AIS følges opp hos gynekolog.
• Dersom ikke frie render, bør ny eksisjon utføres. AIS i reseksjonsrender er en viktig prediktor for gjenværende AIS og adenokarsinom. En metaanalyse (35 studier) fra 2014 viste at det ved frie render var 16.5% restdysplasi og 0.6% kreft, ved ufrie render 49.3% restdysplasi og 5,9% kreft (Baalbergen et al., 2014).
• Dersom pasient med fertilitetsønske og ufrie render, kan man vurdere kontroll innen 4 uker med kolposkopi, cytologi og HPV genotyping, biopsi og cervikalt utskrap.
• Oppfølgingscytologi må være representativ, dvs inneholde både plate og kjertelepitel.
• Ved kontroll etter frie render, men vanskelig å ta representative prøver fra stenotisk cervikalkanalen til tross for blokking, bør hysterektomi anbefales.
• Der det ikke er full stenose men vanskelig å få representativ cytologi, kan man i tillegg bruke en litt hardere børste som man skyller i samme prøve beholder.
• Kvinner behandlet for AIS men som ikke er hysterektomert, bør følges opp med kontroller hele livet.

Flytskjema for oppfølging av AIS

Gravide

Se kapittel «Premaligne og maligne forandringer i cervix i svangerskapet», NGFs veileder i obstetrikk.

• Ved blødning er cervixpatologi en differensialdiagnose.
• Graviditet predisponerer ikke for CIN og påvirker sannsynligvis ikke det naturlige forløpet (SFOG, 2010).
• Risikoen for at CIN3 i løpet av svangerskapet progredierer til plateepitelkarsinom er rapportert å være 0,3 % (Hunter et al., 2008a; Hunter et al., 2008b).
• Vanlig screeningintervall følges (Nygård et al., 2007).
• Ved positiv HPV test og ASCUS/ LSIL, følges pasienten i henhold til retningslinjene til livmorhalsprogrammet.

Ved påvist ASC-H/ HSIL/ AGUS, eller histologisk verifisert CIN2–3, følges den gravide med kolposkopi/cytologi hver 12. uke (Kärrberg et al., 2013). Dersom kolposkopi funn er cancersuspekte, cytologi indikerer karsinom eller det foreligger progresjon fra tidligere funn, må nye biopsier tas. Tilstreb at gravide følges av samme gynekolog med erfaring innen cervix dysplasi.

• Ved mistanke om karsinom og AIS, henvis pasienten raskt til spesialavdeling for gynekologisk onkologi.
• Første postpartum konsultasjon med kolposkopi, cyt og HPV anbefales 12 uker etter fødselen hos erfaren kolposkopist. Kontroll tidligere ved mistanke om mikroinvasivt karsinom og AIS. – Dersom cytologisk og/ eller histologisk verfisert høygradig dysplasi, før eller i svanger-skapet, skal det også tas biopsier ved 12 ukers kontrollen.
  • Ved histologisk verifisert høygradig dysplasi før eller i svangerskapet og klare kolposkopiske funn som indikerer høygradig forandringer eller mikroinvasivt karsinom, bør man vurdere å gå rett på konisering.
  • Dersom cytologisk lavgradige funn før eller i svangerskapet ikke har blitt biopsert etter retningslinjene fordi pasienten var gravid, kan dette gjøres ved 12 ukers kontrollen post partum i tillegg til cytologi med HPV.

Differentialdiagnoser

• Metaplasi (er en normal fysiologisk prosess og trenger ingen utredning)
• Kondylomer
• Cervixkarsinom
• Endometrieatypi
• Genitale infeksjonssykdommer
• Metastaser, lymfom, maligne mesenchymale svulster eller nevroendokrin cancer i cervix

Generelt

• For behandling av AIS, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" i kapittel Diagnostikk.
• Lokale destruktive metoder (kryo, laservaporisering, diatermi) anbefales ikke som primær behandling for CIN2+, fordi man ikke får histologi til vurdering av grad og utbredelse.
• Konisering øker risiko for preterm fødsel (Kyrgiou et al., 2016). Se kapittel «Premaligne og maligne forandringer i cervix i svangerskapet», veileder i obstetrikk.
• Man må få med overgang sylinder-platepitel (SCJ) og øvre del av lesjonen dersom man velger å konisere.
• Ved ufri øvre/endocervikale reseksjonskant er risikoen for residiv høyere enn ved ufri nedre/vaginale reseksjonskant.
• CIN1 er uttrykk for HPV infeksjon, og behandles i utgangspunktet ikke. Ved persistens i 12–24 måneder, kan man gjøre en klinisk vurdering i forhold til alder og fremtidig fertilitets ønske hvis man skal behandle. Unngå diagnostisk konisering pga persisterende HPV infeksjon uten cytologiske funn. Erfarne kolposkopister kan vurdere å behandle med ablasjon (vaporisering med diatermi eller laser) ved vedvarende CIN 1, dersom TZ 1 og 2 foreligger. Man må sørge for minst 6 mm dybde ved behandlingen.
• CIN 2 skal i regelen behandles, men kan observeres hos kvinner under 30 år dersom: lesjonen er liten, avgrensbar og ikke omfatter cervical kanalen (TZ1 og TZ2), lesjonen ikke er forårsaket av HPV16 og dersom utgangscytoloig ikke viste HSIL. Studier har vist at opptil 60 % av CIN2 lesjoner hos kvinner under 30 år går i regress i løpet av 2 år, mens risikoen for progresjon er 11 % (Tainio et al., 2018). Ekspektanse kun ved forventet god compliance; kontroll hver 6 mnd. med cytologi, HPV test, kolposkopi og ev biopsi, i maksimum 2 år.
• Utredning og behandling av premaligne lidelser i cervix skal meldes til Kreftregisteret på eget IN-skjema.

Konisering

• Indikasjon for konisering:
  • CIN 2+ (hos ikke-gravide), se ovenfor.
  • Ved mistanke om mikroinvasjon ved kolposkopi vurdert av erfaren kolposkopist, skal det gjøres diagnostisk konisering.
  • Dersom biopsier viser tidlig/mikroinvasivt karsinom, uten makroskopisk tumor, er diagnostisk kon indisert.
  • Ved makroskopisk tumor, ta biopsi og evt cervikal abrasio. Angi tumors størrelse og utbredelse.
  • Ved uavklart histologisk diagnose, dvs. diskrepans mellom cytologisk og histologisk diagnose (diagnostisk konisering).
  • I utvalgt tilfeller ved persisterende CIN 1.
• Metode:
  • Kolposkoper alltid før konisering.
  • Slynge (LEEP / LOOP / LLETZ)/ nåleeksisjon (NETZ) / laser.
  • Fortrinnsvis i lokalanestesi. I vanskelige tilfeller kan narkose vurderes.
• Konus størrelse:
  • Lesjonen bør fjernes kolposkopiveiledet med en dybde på minimum 8 mm.
  • Behandling tilpasses type transformasjonssone (TZ).
  • TZ bør tilstrebes fjernet i sin helhet.
  • Overgangen mellom sylinder og plateepitel (SCJ) skal fjernes (Tatti et al., 2013).
  • Hos unge med fremtidig barneønske bør minst mulig vev fjernes (konus dybde viktigere å begrense, enn konus overflate) (Nøhr et al., 2007; Sadler et al., 2004; Tropé, 2014).
  • Generell vaporisering/elektrokoagulering av sårbunn og reseksjonskantene er kun for hemostase. Unngå cervical kanalen pga økt stenose risiko.
  • Ved endocervical lesjon eller AIS, og bekymring for om øvre reseksjonsrand er fri, kan det tas avsluttende prøve fra endocervix med curette for vurdering av inngrepets radikalitet.

Hysterektomi

• Vurderes ved persisterende eller residiverende CIN 2+ etter tidligere konisering/re-konisering eller ved tilleggsindikasjon. Vurder om man kan komme til mål med re-konisering før hysterektomi.
• Vaginal hysterektomi er egnet, da man har best oversikt over evt. forandringer på ektocervix. Uansett operasjonsmetode, skal man kartlegge dysplastiske forandringer og utbredelse ved å kolposkopere og evt. bruke jod for å få fjernet forandringene med god margin. Slimhinnene i vaginaltoppen bør ikke dras inn i suturene, da evt. gjenværende dysplasi kan bli vanskelig å oppdage ved påfølgende kontroller.
• Mer liberal holdning til hysterektomi ved AIS da dette er en multifokal sykdom, fri rand kan være vanskelig å oppnå og cytologibasert kontroll av sylinderepitel er mer usikker (Li et al., 2013).
• Hysterektomi bør anbefales til kvinner over fertil alder, hvis det ikke er frie render etter rekonisering og det er unormal celleprøve eller positiv HPV test ved kontroll.
• Ved ikke fri nedre rand etter hysterektomi for CIN2+ skal suspekte lesjoner biopseres.

Komplikasjoner etter konisering

Tidlige komplikasjoner (innen 1 dag)

• Peroperativ perforasjon til nabo organer.
• Per- eller postoperativ blødning (Hagen et al., 1998). Behandles med: Tampong/kompresjon, Cyklokapron (lokalt/systemisk), sutur.
• Infeksjon: Behandles med antibiotika iht. resistensbestemmelse, evt.: Flagyl/Doxycyclin.

Senkomplikasjoner (senere enn 14 dager)

• Cervix stenose (dysmenorè, hematometra) (Hagen et al., 1998). Risikoen øker hos postmenopausale kvinner, og kan maskere senere endometriecancer. Det finnes få studier som omhandler dette.
• Prematur fødsel (cervix insuffisiens) (Kyrgiou et al., 2006; Sjøborg et al., 2007).
• Sen abort (Larsen, 2011).

Angående cerclage i aktuelt, og kontroller i påfølgende svangerskap; se Veileder i Obstetrikk (Iversen et al., 2014) på Den norske legeforening sine nettsider.

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med frie render

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med frie render (pdf)

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med ufrie render

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med ufrie render (pdf)

Algoritme oppfølging etter konisering for CIN2 og 3 eller diagnostisk kon pga høygradig cyt

Algoritme oppfølging etter konisering for CIN2 og 3 eller diagnostisk kon pga høygradig cyt (pdf)

Begrepsforklaring (pdf)

Oppfølging etter hysterektomi

• Dersom hysterektomert pga andre indikasjoner enn CIN – ingen videre oppfølging forutsatt normal cervix cytologi før operasjonen.
• Dersom atypisk cervix cytologi eller HPV pos. funn i forkant, men ingen funn i histologi av uterus – HPV og cyt. 6 mndr postoperativt. Dersom normal cyt. og HPV neg., kan videre kontroller med cyt. og HPV avsluttes.
• De som er hysterektomert pga CIN2+ med/eller uten fri rand vaginalt, ktr med cyt. og HPV 6 mndr. postoperativt.
• Dersom normale funn, videre kontroller hvert 5. år (Jordan et al., 2009).
• Ved atypisk cyt. og/ eller HPV pos., kolposkopi og evt. biopsi. Hos postmenopausale kvinner, anbefales lokal østrogen for å få bedre celleprøver, samt se evt. lesjoner bedre ved påføring av eddik og jod.
• Obs! Ta cytologibrushen godt opp i hjørnene.

Dagens HPV-vaksiner virker profylaktisk og beskytter mot infeksjon forårsaket av de HPV-genotypene som inngår i vaksinene, samt mot noen kryssbeskyttende HPV typer. Det finnes få studier på effekt av vaksinasjon etter gjennomgått behandling for CIN2+, og ingen av vaksinene på markedet har dette som godkjent indikasjon for vaksinasjon. I perioden 2012–2019 er det publisert fem studier på effekt av HPV vaksinasjon etter behandling for dysplasi. Resultatene antyder at HPV-vaksinene som er på markedet i dag potensielt kan redusere risiko for ny HPV relatert sykdom (Garland et al., 2016b; Joura et al., 2012; Kang et al., 2013; Sand et al., 2020), men dokumentasjonen av effekt er fortsatt begrenset og The European Society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for Colposcopy (ESGO-EFC) skriver i sin anbefaling fra 2019 at pasienter som er behandlet for CIN2+ på et ikke nærmere spesifisert individuelt grunnlag – kan tilbys HPV vaksine (Joura et al., 2019). De viser videre til pågående og planlagte studier som på sikt vil kunne bidra til økt kunnskap om effekten av HPV vaksinasjon hos kvinner som er behandlet for CIN.

Det foreligger per i dag ingen anbefaling fra norske helsemyndigheter om HPV-vaksinering etter behandling for CIN2+. Etter det nye «System for innføring av vaksiner i offentlig regi» som ble implementert i 2018, kreves metodevurdering for evaluering av effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet før vaksiner til nye grupper kan tas inn i nasjonale retningslinjer. Folkehelseinstituttet sendte i januar 2020 et forslag til vurdering i dette systemet om evaluering av HPV-vaksine til kvinner som er behandlet for CIN2+.

Så vidt man kjenner til er nasjonale retningslinjer heller ikke innført i andre land. I enkelte land har det likevel utviklet seg en gynekologisk praksis hvor det gis råd om vaksinasjon etter konisering på tross av manglende nasjonale anbefalinger.

Etter innføring av HPV-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet i 2009 blir forekomst og end-ringer av HPV genotyper i forstadier til livmorhalskreft eller livmorhalskreft i Norge overvåket som en del av det nasjonale oppfølgingsprogrammet for HPV-vaksinasjonsprogrammet (Folkehelseinstituttet, 2020a).

Fra 2017 registreres derfor forekomst av HPV-genotyper i livmorhalskreft og forstadier til liv-morhalskreft i Meldesystem for infeksjonssykdommer (MSIS) ved Folkehelseinstituttet. Det innebærer at vevsprøver fra livmorhalsen som tas i forbindelse med utredning/ behandling av forstadier til livmorhalskreft eller livmorhalskreft HPV-testes (biopsier, koner) innkalles fra pato­logilaboratoriene og testes for HPV ved det nasjonale HPV-referanselaboratoriet. HPV-resultatene analyseres ved Folkehelseinstituttet og lagres i MSIS (Folkehelseinstituttet, 2018). Overvåkingen er hjemlet i MSIS-forskriften.

HPV-vaksinering

HPV-vaksine ble inkludert i det norske barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009 og tilbys alle jenter i 7. klasse (12–13 år). Fra høsten 2018 startet man og tilby gutter i 7. klasse HPV-vaksine gjennom barnevaksinasjonsprogrammet. Kvinner født 1991 eller senere har mellom november 2016 og desember 2018 fått tilbud om HPV-vaksine gjennom et to-årig innhentingsprogram.

Det finnes tre HPV-vaksiner på markedet: Cervarix (HPV 16/18), Gardasil (HPV 6,11,16,18) og Gardasil 9 (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). I Norge benyttes HPV-vaksinen Cervarix både i barnevaksinasjonsprogrammet og i innhentingsprogrammet for unge kvinner. Gardasil ble benyttet i barnevaksinasjonsprogrammet frem til høsten 2017.

HPV-vaksinene har i randomiserte studier vist > 90 % beskyttelse mot HPV 16/18 relatert infeksjon og høygradige lesjoner i livmorhalsen. Cervarix har dokumentert 93 % beskyttelse mot CIN3+ uavhengig av HPV-type (Lehtinen et al., 2012). Tilsvarende beskyttelse for Gardasil er 43 % (Lehtinen et al., 2012)). Den høye beskyttelsen for Cervarix skyldes kryssbeskyttelse mot HPV 31/33/45. Gardasil 9 forventes å gi 90 % beskyttelse mot livmorhalskreft (Huh et al., 2017).

Gardasil og Cervarix har vært brukt i vaksinasjonsprogram siden 2007, og det er vist høy og langvarig beskyttelse for begge (Garland et al., 2016a; Kavanagh et al., 2017). I en studie fra Skottland blant jenter vaksinert med Cervarix som 12-åringer, fant man 89 % beskyttelse mot infeksjon med HPV 16/18, og høy kryssbeskyttelse mot HPV 31/33/45 (94 %, 79 %, 83 %) mer enn syv år etter vaksinasjon. I tillegg fant man høy grad av beskyt­telse mot alle fem HPV-typer også hos uvaksinerte jenter, som uttrykk for flokkbeskyt­telse (Kavanagh et al., 2017). Skotske data viser også 94 % reduksjon i CIN3+ uavhengig av HPV-type etter vaksinasjon med Cervarix (Pollock, 2017).

Mer enn 90 % av alle jenter som tilbys HPV vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet takker i dag ja (Folkehelseinstituttet, 2020b), og vaksinasjonsdekningen i Norge er blant de høyeste i verden.

Det er Folkehelseinstituttet (FHI) som er ansvarlig for utformingen og oppfølgingen av vaksinasjonsprogrammet.

HPV og cervixkarsinom

• Andelen HPV-16/18 i invasiv kreft (70–82 %) er høyere enn i behandlingstrengende for­stadier (53–78 %), derfor har vaksinen potensial til å ha større effekt på forebygging av invasiv kreft enn forstadier til kreft (de Araujo Souza et al., 2009).
• Dagens vaksine dekker ikke alle onkogene HPV-typer, men viser høy og langvarig beskyttelse mot CIN uavhengig av HPV type på grunn av kryssbeskyttende egenskaper.
• Vaksinering kan ikke erstatte screeningsprogrammet, men innføring av vaksinen vil med tiden kreve en modifisering av programmet.
• HPV-vaksine er godkjent til bruk i Norge til vaksinering av kvinner og menn fra 9 år.

Noen anbefalinger og stikkord om pasientinformasjon, innhold og form:

• Informasjon om HPV og celleforandringer finner pasient på kreftregisterets hjemmesider/ Livmorhalsprogrammet.
• Enkel definisjon: bruk celleforandringer, ikke «kreftceller», unngå «alvorlige» celle­forand­ringer.
• At kausalfaktor for utvikling av livmorhalskreft er HPV, men at en HPV-infeksjon i seg selv ikke er farlig, at den er svært vanlig og at den går over av seg selv i de aller fleste tilfellene.
• At utviklingen av celleforandringer går over lang tid (år).
• At celleforandringer kan gå tilbake av seg selv.
• Begrunnelsen for at behandling anbefales, inklusive informasjon om mulighet for over­behand­ling.
• Hvilke undersøkelser som blir gjort før en anbefaler operativt inngrep.
• Enkel forklaring på konisering («lite inngrep»).
• Hvilken type bedøvelse som er aktuell.
• Hvor lang tid inngrepet tar.
• Hvor lenge pasienten må oppholde seg på sykehuset.
• Når foreligger cytologi/histologi svar.
• Forløp.
• De vanligste komplikasjonene.
• Bør ikke bli gravid før svar på operasjonspreparatet foreligger.
• Behov for egenmelding ev. sykmelding.
• Kontroll – oppfølging.
• Informasjon om risiko for persistens / residiv.

Swede kolposkopi score

Fem variabler tilsvarende 1–5 ovenfor får verdi på 0, 1 eller 2. Ved fullt utslag kan man få maksimalt 10 poeng. 1–4 poeng taler imot CIN2+ mens 8–10 taler for (Bowring et al., 2010).

ICD-10

Definisjon

• Kreft utgått fra ytre kjønnsorgan (vulva) som omfatter labia majora og minora, perineum, mons pubis, vestibulum, Bartholinis kjertler, urethra ostiet og klitoris.
• Vulvas ytre grense: Anteriort mons pubis, lateralt den genitocrurale fold som skiller labia major fra låret, og posteriort perineum. Den indre avgrensning er hymenalringen.

Forekomst

• Omlag 4 % av gynekologisk kreft.
• Nasjonale og internasjonale studier viser økende forekomst av vulva cancer (Howe et al., 2001; T. Iversen & Tretli, 1998; Lai & Mercurio, 2010; Schuurman et al., 2013), spesielt hos yngre kvinner (Kumar, Shah, & Malone, 2009; Meltzer-Gunnes et al., 2017).
• Insidensen i Norge er nå 4.66 per 100,000 /år (Meltzer-Gunnes et al., 2017), det vil si ca 80 nye tilfeller/år.
• Rammer oftest eldre, hyppigst mellom 60–70 år, men økende insidens blant kvinner < 60 år i Norge (Meltzer-Gunnes et al., 2017).

Prognostiske faktorer

(Beller et al., 2006; De Hullu et al., 2002; de Hullu, van der Avoort, Oonk, & van der Zee, 2006; Dhakal, Nesland, Førsund, Trope, & Holm, 2013; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006; T. Iversen, Abeler, & Aalders, 1981; Jones & Rowan, 1994; Knopp, 2006; Micheletti & Preti, 2014; Scheistrøen, Nesland, & Trope, 2002; Woelber, Kock, et al., 2011)

• Viktigst er lymfeknutestatus i lyskene, 5-års overlevelse:
  • Ingen lymfeknutemetastaser 80,7 %
  • Én lymfeknutemetastase 62,9 %
  • Mer enn 3 lymfeknutemetastaser 19,2 %
• Tumordiameter > 2,5 cm
• Multifokalitet
• Karinfiltrasjon
• Koeksisterende høygradig VIN og ufrie render
• Infiltrasjonsdybde
• Usikkert om HPV status er en prediktiv faktor

Etiologi

Delvis kjent for plateepitelkarsinom (Knopp, 2006; Smith, Backes, Hoots, Kurman, & Pimenta, 2009)

• 60 % assosiert med lichen sclerosus via differensiert VIN (se kapittelet om Vulvar intraepitelial neoplasi (VIN))
• 40 % assosiert med HPV (hyppigst genotypene 16, 18, 33) via høygradig VIN
• p53 mutasjon?
• Herpes?

Risikofaktorer

• HPV infeksjon (Srodon, Stoler, Baber, & Kurman, 2006)
• VIN
• Annen HPV relatert cancer (særlig cervixcancer)
• Lichen sclerosus
• Pagets sykdom
• Immunsupresjon
• Diabetes
• Røyking
• Lav sosioøkonomisk status

Spredningsmønster

• Primært ved invasjon av omgivende vev.
• Tumorceller kan invadere blod- og lymfekar og gi metastaser, primært i regionale lymfeknuter.
• Ved tumor beliggende lateralt i vulva (minst 1 cm fra midtlinjen), går lymfedrenasjen til lymfeknuter i lysken på samme side.
• Ved tumor over 4 cm beliggende lateralt samt ved tumor beliggende i midtlinjen, kan spredning gå til lymfeknuter i begge lyskene.
• Videre spredning kan gå til lymfeknuter i iliaca eksterna og interna området, og videre til iliaca communis og para-aortalt.
• Risiko for metastasering til lymfeknuter øker med økende tumorvolum.
• Ved invasjon i blodkar kan tumorceller føres til lunge og lever.

Maligne svulster i vulva klassifiseres i henhold til WHO 2014 (www.figo.org) (FIGO Committee on Gynecologic Oncology, 2014). De inndeles i flere subtyper som har ulik prognose og etiologi.

De vanligste plateepitelkarsinomer graderes i henhold til grad av kjerneatypi og forhorning.

• Plateepitelkarsinom 85 % (Cancer Facts & Figures 2013, 2013; Knopp, 2006; Smith et al., 2009)
  • Ikke HPV assosierte
    • Høyt og middels differensierte
    • Ofte keratiniserte karsinomer, verrucøse karsinomer, eller papillære karsinomer
    • Utvikles fra differensiert VIN (se kapittelet om Vulvar intraepitelial neoplasi (VIN)), ofte på basis av lichen sclerosus
    • HPV analyse og immunhistokjemi kan benyttes for subklassifikasjon, eksisjonsbiopsier eller resektat kan være nødvendig for rett klassifikasjon (verrucøse karsinomer vanskelig å påvise i stansebiopsier)
    • Hyppigst hos eldre (peak 60–70 år)
  • HPV assosierte (ca 20–40 %)
    • Basaloide og kondylomatøst/warthy karsinomer
    • Utvikles fra høygradig VIN (VIN 2–3)
    • HPV analyse og immunhistokjemi kan benyttes for subklassifikasjon; hyppigste HPV genotyper 16 og 18
    • Hyppigst hos yngre, økende (peak 50 år)
• Malignt melanom 10 %
  • Utgjør 23 % av maligne melanom hos kvinner
  • Ikke assosiert med UV-stråling
  • KIT mutasjon, arvelig familiært melanom
  • Eldre aldersgrupper (60-80 år)
  • 25 % er amelanotiske; immunhistologisk undersøkelse ofte nødvendig for korrekt diagnose
  • Hyppigste typer: Lentiginøs, nodulær, superficiell spredende og uklassifiserbar
• Øvrige 5 %:
  • Pagets sykdom 2 % (Edey, Allan, Murdoch, Cooper, & Bryant, 2013)
    • Intraepitelial neoplasi med proliferasjon av atypisk kjertelepitel i epidermis.
    • 10–20 % har underliggende adenokarsinom utgående fra hudadnexstrukturer eller naboorgan
    • Sprer seg ofte occult utenfor den synlige lesjonen
    • Lesjonen er ofte ødematøs, hvit, rød og skjellende, med intensiv kløe og brennende smerte
    • Rammer i hovedsak postmenopausale, hvite kvinner
    • HPV analyse og immunhistokjemi kan være nødvendig for å utelukke malignt melanoma in situ og phagetoid variant av høygradig VIN
  • Adenokarsinom eller plateepitelkarsinom utgått fra Bartholinsk kjertel
    • Lokalisert posterolateralt på labia majora.
    • Kan forveksles med Bartholinitt.
  • Sarkom

Symptomer

• Kan være asymptomatisk, men klør ofte
• Kløe/brenning 40 %
• Tumor 25 %
• Sårdannelse 20 %
• Blødning 10 %
• Smerte 5 %

Kliniske funn

• Tumor
• Lesjonene kan være røde, hvite eller pigmenterte, flate, vortelignende
• Ulcerasjon
• Lichenifisering
• Eksematøse forandringer
• Pigmenterte forandringer

Utredning

Klinisk undersøkelse

Klinisk undersøkelse må beskrive:

• Tumor størrelse
• Avstand til midlinje/klitoris/anus/vagina/urethra
• Lymfeknute status i lysker
• Foto-dokumentasjon (foretrekkes) eller klinisk tegning anbefales
• Vagina, cervix (cytologi), rektum og anus skal også undersøkes

Kolposkopi av vulva ved suspekte lesjoner

Henvises til Vulvar intraepitelial neoplasi (VIN).

Biopsi

For klassifikasjon av dermatoser, VIN og maligne svulster må det taes biopsi. Ingen indikajson for vulva cytologi.

• Biopsi (helst stansebiopsi i overgang mot frisk vev, viktig for korrekt orientering/innstøping i parafinblokk slik at patologen får vurdert relasjon mellom plateepitel og underliggende stroma).
• Eksisjon biopsi må unngås, da det reduserer mulighet for bruk av SN teknikk og vanskeliggjør utvidet reseksjon.
• Ved multiple lesjoner må biopsi tas fra hver lesjon.
• Merk/tegn på remissen så patolog/ kliniker ser hvor biopsiene er tatt. Husk at utvidet reseksjon kan bli aktuelt.
• Ved melanom henvisning til melanom kirurg/onkolog, evnt ved små solitære lesjoner diagnostisk eksisjon. Ved suspekte lymfeknuter i lyskene: Ultralyd-veiledet cytologi. Ev. histologisk (grov nålbiopsi) undersøkelse hvis det har betydning for behandling.

Supplerende undersøkelser

• CT thorax + abdomen + lysker (for kartlegging av metastaser)
• MR bekken (ved behov for detaljkartlegging av primærtumor, skal alltid utføres der radio­kjemoterapi er primærbehandling). For anbefalt protokoll, se avsnitt "Bildediagnostiske undersøkelser" i kapittel "Diagnostikk og utredning".
• PET-CT anbefales ved mistanke om lokalavansert sykdom der kurativ strålebehandling er aktuelt (L. J. Rogers & Cuello, 2018).

Differensialdiagnoser

• Eksematøs sykdom
• Benigne sår/tumorer
• Infeksjon
• Kondylom
• Bartholinitt

Sykdomsstadium i henhold til FIGO stadium 2014 (FIGO Committee on Gynecologic Oncology, 2014).

Siden 1988 er stadieinndeling basert på kirurgi og histopatologi. Lymfeknutestatus er vesentlig.

• Stadium I lokalisert til vulva/perineum med negative lymfeknuter
  • IA: ≤ 2 cm med stromainvasjon ≤ 1 mm
  • IB.: > 2 cm med stromainfiltrasjon > 1.0 mm
• Stadium II Negative lyske-lymfeknuter og tumor uavhengig av størrelse, infiltrasjon til nedre 1/3 av vagina eller nedre 1/3 urethra eller anus.
• Stadium III Positive lyske-lymfeknuter og tumor med infiltrasjon i nedre 1/3 av vagina, nedre 1/3 av urethra, anus.
  • IIIA: 1 lymfeknutemetastase (≥ 5 mm) eller 1-2 lymfeknutemetastaser (< 5 mm)
  • IIIB: 2 lymfeknutemet eller flere (≥ 5 mm) eller 3lymfeknutemet (< 5 mm)
  • IIIC: Lymfeknutemet med perinodal infiltrasjon
• Stadium IV infiltrasjon i øvre 2/3 av vagina eller urethra eller naboorganer
  • IVA: Øvre urethra eller vagina, blære, rectum, eller fiksert til bekkenvegg, eller fikserte eller ulcererte lyske-lymfeknuter
  • IVB: Hvilken som helst fjernmetastase inkludert lymfeknutemetastaser i bekkenet

Alternativt kan man bruke TNM-klassifikasjon.

Prinsipper:

• Sentralisert behandling: Pasientene skal henvises til gynekologisk-onkologisk senter
• Primært kirurgi med en konservativ, individualisert tilnærming (Ansink & van der Velden, 2000; Beller et al., 2006; De Hullu et al., 2002; de Hullu et al., 2006; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006; T. Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Micheletti & Preti, 2014; Scheistrøen et al., 2002)

Behandling – vulva

Primærtumor

• Individualisert, radikal eksisjon av primærtumor ned til diafragma urogenitale med fri rand på 1–2 cm, som oftest betyr > 8 mm histologisk bekreftet tumorfri margin (Chan et al., 2007; Woelber, Kock, et al., 2011).
• Radikal vulvektomi er sjelden indisert og innebærer at hele vulva fjernes. Musculus bulbocavernosus, musculus ischiocavernosus og musculus transversus perinei superficialis fjernes med 1–2 cm fri rand.)
• Ved affeksjon av eller kort avstand til meatus externum urethrae, kan 1–2 cm av urethra reseseres. Ved behov for større reseksjon, konferer med urolog. Primær strålebehandling er et alternativ.
• Ved affeksjon av eller kort avstand (1–2 cm) til sphincter ani, vurderes anleggelse av stomi. Videre behandling kan være kirurgi eller strålebehandling.
• Ved større reseksjoner eller ved stort vevstap kan plastikkirurgisk assistanse ved rekonstruksjon være nødvendig (Aviki et al., 2015).
• Palliativ kirurgi med simpel tumor reseksjon eller palliativ strålebehandling kan vurderes ved kort levetid og komorbiditet.
• Lokalavansert tumor st III–IV (uavhengig av størrelse, med eller uten utbredelse til nærliggende perineale strukturer og organer evnt med mikroskopisk positive lyskelymfeknuter) (Ansink & van der Velden, 2000; De Hullu et al., 2002; de Hullu & van der Zee, 2006; Jones & Rowan, 1994).
  • Ved resektable lesjoner vurderes ultraradikal kirurgi:
    • Vulvectomi
    • Lyskeglandeltoilette
    • Delvis eller full bekkeneksentrasjon
      Plastikkirurgisk rekonstruksjon
    • Krever team av gyn onkologi, gastro, urologi, og plastikk spes. kompetanse

Kjemo/strålebehandling primært eller neoadjuvant er beskrevet, men ikke sammenlignet med kirurgi i randomiserte studier (Scheistrøen et al., 2002).

Inoperable tilfeller

Radikal radiokjemoterapi er førstevalg for inoperable tilfeller (M. H. M. Oonk et al., 2017).

Neoadjuvant kjemoterapi (cisplatin/paclitaxel eller cisplatin/5-FU) eller radiokjemoterapi før kirurgi er beskrevet, men studiene er små og retrospektive og dokumentasjon på gevinst mangler (Shylasree, Bryant, & Howells, 2011).

Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Standard behandling av inoperable lokalavanserte vulvacancere er ekstern strålebehandling med kjemoterapi (D. H. Moore et al., 2012; M. H. M. Oonk et al., 2017; Rao et al., 2017).

Det fins ikke randomiserte studier på radikal radiokjemoterapi vs. strålebehandling alene ved vulvacancer. Men utfra studier på plateepitel carcinom i cervix og ØNH med konkomitant kjemoterapi, anbefales også konkomitant kjemoterapi ved strålebehandling ved vulvacancer. Ved definitiv radiokjemoterapi er strålebehandlingen den viktigste komponenten av behandlingen. En bør derfor avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Kjemoterapi gis i form av cisplatin 40 mg/m² (maxdose 70 mg) en gang per uke, max 6 ukedoser.

Brakyterapi med interstitiell teknikk som boost mot tumor kan være aktuelt for enkeltpasienter (bl.a. Bartholini cancere). Disse pasientene skal henvises til Radiumhospitalet for vurdering.

Behandlingstid

Vi anbefaler å opprettholde planlagt behandlingintensitet med 5 behandlinger per uke og unngå pauser i behandlingen. Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser. Ved behandlingspauser gjelder tilsvarende prioritering for kompensasjon som ved cervix (se avsnitt "Behandlingstid" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Forberedelser

Fiksering/pasientleie

Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie med bena rett ned. Det anbefales ikke å legge pasientene i frog-posisjon.

Tumor kan eventuelt markeres med blystreng.

Ved bruk av bolus over vulva anbefales det å plassere bolusen under CT-undersøkelsen for bedre reproduserbarhet ved behandlingen. 5 mm bolustykkelse er som regel tilstrekkelig. Eventuell bolus for å oppnå dose til huden i lysker kan defineres i doseplanleggingssystemet.

Hvis det tas cone-beam CT (CBCT) ved behandling bør denne brukes til å kontrollere plasseringen av bolusen.

Bildeopptak for 3D planlegging

Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3mm. Drikkeprotokoll anbefales.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, samregistrerte T2-vektede MR bilder, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. Hvis det foreligger en MR i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering), kan denne samregistreres med CT. 3D serie er en forutsetning for en god match. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel match ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 9:2012 Volum og doser i ekstern stråleterapi (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer

Ved bestråling av vulvacancer bør følgende risikoorgan tegnes inn:

Inntegning av målvolumer ved primær strålebehandling av vulva
I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til primærtumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling: Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum 
GTVp_MR: Primærtumor uten margin kan tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin kan tegnes inn på FDG PET‐CT der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn_dose: Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum (Gaffney et el., 2016)
CTVp: GTVp_MR + 10mm og korrigeres for naturlige barrierer der det ikke er innvekst.

Avhengig av utbredelse må større marginer vurderes. Faktorer som har vist å gi økt risiko for residiv (Te Grootenhuis et al., 2018) og som kan være argument for større margin er

• dVIN og lichen sclerosus i reseksjonsrand
• Multifokalitet
• FIGO II og høyere

Det kan settes inn gullkorn for å markere øvre avgrensning i vagina.

CTVn: skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0‐3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe:

• Hele vulva skal inkluderes
• Lymfeknuteregioner (bilateralt):
  • Lymfeknutestasjoner i iliaca externa + iliaca interna + obturator + i lysken.
  • Ved positive lymfeknuter i bekkenet utvides til aorta bifurkatur.
  • Ved innvekst i analkanal/anale sfinkter inkluderes perirektale (mesorektum) samt presakrale lymfeknuter.
  • Ved innvekst i anus/analkanal, blære eller rectum: GTV + 2 cm av anorectum/blære.
  • Ved innvekst vaginalt: GTV + 3 cm proksimalt (vaginalt). Dersom usikker proksimal utbredelse eller ved LVSI, bør hele vagina inkluderes i CTV.
  • Ved periuretrale lesjoner: GTV + 2 cm av uretra. Dersom utbredelse til midtre eller proksimale del av uretra bør hele uretra og blærehals inkluderes i CTV.
  • Ved innvekst rundt klitoris: GTV + 2 cm og ligamentum suspensorium som strekker seg helt opp til os pubis
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur).
  • CTVe tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Volumet skal ligge cirka 5 mm under ytterkonturen hvis ikke det er indikasjon for dosedekning i huden.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum
Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Ønsket totaldose angitt i EQD2 for målvolumene er:

Det anbefales å gi den ønskede dosen til CTV- volumene med 28 fraksjoner, i alle fall ved totaldoser over 66 Gy, da det er lite erfaring med fraksjonsdoser høyere enn 2.4 Gy. Individuell vurdering av dosenivå ut fra størrelse og beliggenhet av patologiske lymfeknuter kan være fornuftig.

Eksempel på fraksjonering og navning av volumer ved 28 fraksjoner:

Beregningsalgoritmer og energi

Her benyttes tilsvarende som for livmorhalskreft (se avsnitt "Beregningsalgoritmer og energi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) med simultanintegrert boost bør benyttes.

Normering

Ved kun ett dosenivå anbefales det å normere til median i PTV eller CTV.

Ved flere dosenivåer med simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av PTV/CTVe der PTV til høyere dosenivå er ekskludert.

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTV til det høyeste dosenivået.

Dosefordeling i CTVn

Det kan brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dosedekning (Pötter et al., 2018). Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Det er ønskelig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres.

Dosevolumkrav og ønsker til målvolumene

* Maksdosekravene gjelder hvis det ikke er målvolum som skal til høyere dose.

Toleransedoser for risikoorgan

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

EMBRACE2 er en studie for livmorhals kreft der dosevolumkrav og ønsker for risikoorgan er angitt. Det anbefales å benytte en del av disse også ved vulva cancer. Erfaringsmessig kan ofte en del av disse dosevolumønskene oppfylles for vulva. Det et ikke alltid mulig å oppfylle ønskene, men parameterene kan likevel være nyttige ved optimalisering av doseplanen.

Dosevolum ønsker for risikoorganer (nominelle doser):

Når alle dosevolumkrav og ønsker ikke er mulig å oppfylle anbefales det å benytte følgende prioritering:

• PTV
• Rectum
• Bowel
• Bladder
• FemoralHead

Denne prioriteringen er generell, og bør vurderes for hver pasient.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematch på skjelettstrukturer og posisjonerings­korreksjon før behandling. Hvis det er mulighet for å korrigere bord for pitch, roll og rotasjon, gjøres dette.

Hvis det tas cone beam CT (CBCT), anbefales det å benytte denne til å kontrollere bolus­plasseringen i de tilfellene bolus benyttes.

Ved endret anatomi i løpet av strålebehandlingen må replanlegging vurderes. Ødem i lyske er en vanlig årsak til endret anatomi for denne pasientgruppen.

Behandling – lymfeknuter

Hovedprinsipper

• Inguinal lymfeknuteekstirpasjon er ikke indisert hvis stromal invasjon er ≤ 1 mm (Ansink & van der Velden, 2000; Chan et al., 2007; de Hullu et al., 2006; T. Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Micheletti & Preti, 2014; Scheistrøen et al., 2002; Woelber, Kock, et al., 2011).
• Inguinal lymfeknutetoilette gir mindre lyskeresidiv og bedre overlevelse enn primær strålebehandling (de Hullu & van der Zee, 2006; Micheletti, Bogliatto, & Levi, 2005; van der Velden, Fons, & Lawrie, 2011; Woelber, Choschzick, et al., 2011).
• Patologiske lymfeknuter i bekken vurderes fjernet.
• Ved forstørrede og cytologisk/patologisk bekreftet lymfeknutemetastase i lysker, er optimal behandling usikkert, men vi anbefaler lyskeglandeltoilette inntil videre kunnskap foreligger (M. H. M. Oonk et al., 2017).
• Radikal inguinofemoral lymfadenectomi gjøres ved å åpne femoralistriangelen og fjerne de overfladiske og dype inguinofemorale lymfeknutene.

Sentinel node (SN)-vaktpostlymfeknute-teknikk

Bør kun brukes ved senter med kirurgisk erfaring og histopatologisk kompetanse.

Indikasjon: Unifokal tumor <4 cm og invasjon > 1 mm uten suspekte lymfeknuter (Ansink & van der Velden, 2000; Coleman et al., 2013; de Hullu & van der Zee, 2006; Hauspy et al., 2007; Lawrie et al., 2014; C. Levenback et al., 2001; Charles Levenback, van der Zee, & Coleman, 2004; C. F. Levenback et al., 2012; M. H. Oonk et al., 2010; Pouwer et al., 2017; Robison et al., 2014; Stehman et al., 1992; Woelber, Kock, et al., 2011).

• SN ipsilateralt ved lateralt lokalisert tumor (>1 cm fra midtlinje).
• SN bilateralt ved midtlinje lokalisert tumor (≤ 1 cm fra midtlinje).
• Ved mislykkes SN prosedyre, bør bilatralt lyskeglandetoilette utføres hvis tumor krysser midtlinje. Kontralateralt lyskeglandeltoilette kan unlates hvis tumor ikke krysser midtlinje.
• Ved positiv SN uavhengig av størrelse på metastase bør lyskeglandetoilette utføres. Ipsilateralt lyskeglandetoilette utføres ved lateral tumor og tumor ≤ 1 cm fra midtlinje. Bilateralt lyskeglandetoilette utføres hvis tumor krysser midtlinje.

Teknisk utførelse:

• Pr i dag anvendes både radioaktivt Technetium99 og methylenblått intracutant rundt tumor.
• Lymfescintigrafi vurderes for å identifisere lokalisasjon og antall SN.

Histologisk us av SN: Følger de Europeiske retningslinjer for behandling av vulva cancer (M. H. M. Oonk et al., 2017).

• De uttatte lymfeknutene fikseres i formalin før makrobeskjæring (ikke frysesnitt).
• Ultrastaging med serieavsnitt på nivå på minst hver 200um. Hvis H&E negativ, bør immunohistokjemi undersøkelse utføres.
• SN måles og todeles i hilus, begge halvdeler legges i samme brikett. En brikett per SN. Ved store SN snittes det hver 3 mm på tvers av lymfeknuten gjennom hilus; alt innstøpes. Snittflaten beskrives.
• Dersom det ikke påvises metastaser med lysmikroskopi bestilles dypere snitt og immunfarginger (se figur).
• Dersom man finner metastase skal største diameter måles, angi om det er perinodal infiltrasjon. Lymfadenectomi utføres.
• Prosedyre for histologisk undersøkelse av SN. (IHC = immunhistokjemi)

Mal for histologi svar:

Resektat fra vulva med malign tumor

FIGO stadium: (R.J. Kurman et al., 2014) 

Adjuvant strålebehandling startes så fort som mulig, og helst innenfor 6–8 uker postoperativt. Det er usikkert om det har noen verdi, hvis det utsettes utover 12 uker postoperativt (M. H. M. Oonk et al., 2017).

Indikasjoner:

Ekstern strålebehandling mot lymfeknutestasjoner inguinalt og iliacalt evnt med kjemoterapi gis ved (Ansink & van der Velden, 2000; Chan et al., 2007; de Hullu & van der Zee, 2006; Jones & Rowan, 1994; Charles Levenback et al., 2004; Mahner et al., 2012; M. H. Oonk et al., 2010; Robison et al., 2014; Scheistrøen et al., 2002; van der Velden et al., 2011; Woelber, Choschzick, et al., 2011; Woelber, Kock, et al., 2011):

• Positive inguinofemorale lymfeknuter:
  • Ved 2 eller flere inguinofemorale lymfeknutemetastaser
  • En lymfeknute med perinodal vekst
• Ved positive iliacale lymfeknuter.

Ekstern strålebehandling mot vulva gis ved:

• Dokumentasjonen på dette området er ikke entydig, følgende anbefalinger for adjuvant strålebehandling er derfor veiledende:

Positiv reseksjonskant eller kort margin < 3 mm på fiksert preparat for å redusere lokal residiv der videre re-reseksjon ikke er mulig.

Strålebehandling av vulva vurderes ved > 3 mm og < 8 mm avstand fra tumor til reseksjons­kant eller positiv reseksjonskant på fiksert preparat. Studier har vist at 4–6 mm fri kant kan aksepteres med tett oppfølgning (Dudley & Viswanathan, 2019; Raimond et al., 2019; Te Grootenhuis et al., 2019; Woelber, Griebel, et al., 2016). Tilleggsfaktorer som tumorstørrelse, multifokalitet og dVIN/lichen sclerosus i reseksjonskant vil favorisere tillegg av strålebehandling (Yap et al., 2016). Nedsatt allmentilstand vil være argument for å avstå fra det.

Ved indikasjon for strålebehandling av lysker/bekken, men hvor det er operert fritt i vulva, skal vulva som hovedregel utelates fra strålefeltet (Gaffney et al., 2016). Dette for å redusere toksisitet i vulva. Man vil imidlertid ha forhold som spiller inn hvor man bør vurdere å inkludere vulva likevel. Stor størrelse på tumor og lymfeknutemetastaser samt lichen sclerosus i reseksjonskant kan være argumenter for å inkludere vulva. I praksis vil et lokalt residiv i vulva være vanskelig å rebestråle hvis begge lysker er bestrålt tidligere og dette må tas med i betraktningen. Man ender derfor som regel opp med en total vurdering av risikoforhold og fare for lokalt residiv målt opp mot toksisitet ved å inkludere vulva ved denne problemstillingen. For hvilke lymfeknutestasjoner som skal inkluderes se under CTVe under.

Konkomitant kjemoterapi, vanligvis ukentlig cisplatin 40 mg/m², max 70 mg, vurderes for pasienter i god allmentilstand.

Behandlingstid og forberedelser inkludert fiksering/pasientleie og bildeoppdak for 3D planlegging er tilsvarende som ved Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom, se avsnitt "Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom" i kapittel Behandling.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, samregistrerte T2-vektede MR bilder, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. Hvis det foreligger en MR i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering), kan denne samregistreres med CT. 3D serie er en forutsetning for en god match. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel match ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 9:2012 Volum og doser i ekstern stråleterapi (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer

Tilsvarende som ved Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom, se avsnitt "Inntegning av volumer" i kapittel Behandling.

Inntegning av målvolumer ved adjuvant strålebehandling av vulva

I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks sb benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til tumortomt etter kirurgi, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling: Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum
CTVsb: Tumorseng ved ufri rand/knapp margin (se under indikasjoner) i vulva samt fjernet lymfeknute med perinodal vekst. Evt. serom i tilslutning skal som hovedregel inkluderes.

CTVe:

• Hele vulva skal inkluderes ved ufri rand/knapp margin. Ved indikasjon for lyskebestråling alene skal vulva som hovedregel ikke inkluderes.
• Lymfeknuteregioner som skal inkluderes er:
  • Lymfeknutestasjoner i iliaca externa + iliaca interna + obturator + i lysken.
  • Ved positive lymfeknuter i bekkenet utvides til aorta bifurkatur.
  • Ved innvekst i analkanal/anale sfinkter inkluderes perirektale (mesorektum) samt presakrale lymfeknuter.
  • Ved indikasjon for strålebehandling i én lyske og der det ikke er indikasjon for strålebehandling av vulva skal kontralateral lyske og bekken utelates (Jackson et al., 2006).
  • Ved indikasjon for strålebehandling av vulva og én lyske bør som hovedregel også kontralateral lyske inkluderes i strålefeltet. Unntaket kan være ved strikt lateraliserte svulster (M. H. M. Oonk et al., 2017; Woelber, Eulenburg, et al., 2016).
• Evt gjenværende patologiske lymfeknuter (CTVn) skal inkluderes.
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur).
  • CTV tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Volumet skal ligge cirka 5 mm under ytterkonturen hvis ikke det er indikasjon for å dosedekning i huden.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum

Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Det anbefales å gi den ønskede dosen til CTV- volumene med 25 fraksjoner.

CTVsb inkluderer tumortomt både ved ufri rand og ved knappe marginer. Det foreligger ingen gode studier som tilsier at man kan skille på totaldose for disse situasjonene, men trolig er 45 Gy for lavt også ved knappe marginer. Inntil evt. ytterligere dokumentasjon foreligger anbefales det 59 Gy som angitt over som boost mot tumortomt både ved ufri rand og ved knappe marginer (Viswanathan, Pinto, Schultz, Berkowitz, & Crum, 2013).

Beregningsalgoritmer og energi

Her benyttes tilsvarende som for livmorhalskreft se avsnitt "Beregningsalgoritmer og energi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) med simultanintegrert boost bør benyttes.

Normering

Det anbefales å normere til median i PTV eller CTV som skal til høyest dose.

Dosevolumkrav og ønsker til målvolumene

* Maksdosekravene gjelder for det målvolumet som skal til høyeste dose.

Toleransedoser for risikoorgan

Tilsvarende som ved radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom, se avsnitt "Toleransedoser for risikoorgan" i kapittel Behandling.

Gjennomføring av behandlingen

Tilsvarende som ved radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom, se avsnitt "Gjennomføring av behandlingen" i kapittel Behandling. 

Målsetning er kurasjon eller palliasjon med lokal kontroll. Inklusjon i studier tilstrebes (De Hullu et al., 2002).

Residiv i vulva:

• Kirurgi hvis mulig. Ved kirurgi i tidligere bestrålt vev er det ofte behov for plastikkirurgisk kompetanse for å rekonstruere med friskt vev.
• Ved stromainfiltrasjon > 1 mm og SN ekstirpasjon tidligere, anbefales lyskeglandeltoilette.
• Ved residiv i motsatt side i vulva, hvor SN ekstirpasjon ikke ble utført ved primær operasjon, kan SN ekstirpasjon vurderes.

Residiv i lysker:

• CT eller PET-CT anbefales for oversikt over utbredelse av sykdom.
• Radikal eksisjon hvis mulig, deretter postoperativ stråling for strålenaive pasienter.

Strålebehandling ved residiv

• Strålebehandling kan vurderes hos strålenaive pasienter.
• Lokale eller regionale residiv etter tidligere radikal operasjon kan i noen tilfeller kureres med radikal strålebehandling. Pasientene behandles da som beskrevet under radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom.
• Strålebehandling ved residiv vil ofte være med palliativ hensikt, se under.
• Strålebehandling ved residiv andre steder i kroppen vil ikke bli omhandlet i dette handlingsprogrammet.

Palliativ strålebehandling

Palliativ strålebehandling kan være aktuelt både i primær situasjon og ved residiv eller metastaser. Behandlingen gis med det formål å redusere eller forebygge smerter, blødninger, sekresjon, trykksymptomer, tarm- eller urinveisstenoser eller hudplager. Strålebehandling bør tilbys liberalt ved lokale plager. Samtidig må omfanget av akutte bivirkninger ved denne type behandling nøye veies opp mot antatt symptomlindring for pasienten.

For generelle betraktninger (herunder fraksjonering) rundt palliativ strålebehandling vises det til tilsvarende kapittel for cervixcancer, se avsnitt "Palliativ behandling i primærsituasjonen" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

• Lokal radikal eksisjon av tumor.
• Den frie marginen ved radikal eksisjon bør være 1–2 cm.
• Ikke rutinemessig lymfeknutetoilette i lyskene. Konferer melanom ansvarlig.

Henviser til kapittel Strålebehandling i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer.

Individualisert behandling. Korrekt utført primærkirurgi er avgjørende for sluttresultat og overlevelse. Konferer sarkom ansvarlig.

• Hevelse og lokal ømhet kan være vanskelig å skille fra benign bartholinitt.
• Ultralyd kan forsøkes, vær liberal med biopsi, spesielt hos kvinner over 45 år.

• Sentralisert behandling: Pasientene skal henvises til gynekologisk-onkologisk senter.
• Individualisert behandling i betraktning av hyppige residiv. Invasiv komponent er sjelden.
• Nøye biopsitagning (fotodokumentasjon) for å avdekke området som skal eksideres/​behandles. Spredning ofte occult utenfor den synlige lesjonen.
• Behandling (Edey et al., 2013):
  Kirurgi av overfladisk type, skinning og eksisjoner er anbefalt brukt, ikke evidensbekreftet.
  Annen behandling forsøkt uten sikker effekt: Imiquimod, fotodynamisk terapi og CO2 laser.

5-års totaloverlevelse for plateepitelkarsinom

Basert på FIGO stadium (Beller et al., 2006; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006):

5-års overlevelse for ikke-plateepitel vulvacancer

• Bartholini cancer 64,5 % (Beller et al., 2006; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006)
• Melanom 61,9 %
• Adenokarsinom 32,5 %

Tidlige:

• Infeksjon (Gaarenstroom et al., 2006)
• Sårruptur 20–40 %
• Blødning
• Nekrose

Sene:

• Dyspareuni
• Lymfocele
• Lymfødem 30–70 %
• Infeksjon, erysipelas
• Vannlating/avføringsproblem

Behandling medfører ofte seksuell dysfunksjon og psykologiske reaksjoner både hos kvinnen og partner. Det bør vurderes henvisning til sexologisk rådgiver (Björkholm, 2000).

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (2019) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

Individualiseres (alder og komorbiditet).

• Veiledende intervall for oppfølging:
  • 1. året hver 3. måned
  • 2. året hver 6. måned
  • > 24 måneder årlig inntil 5 år. Pasienter og fastleger bør informeres om mulighet for sene residiv. Ta kontakt ved symptomer.
• Kolposkopi, biopsi ved suspekte lesjoner, palpasjon av lysker.
• Bruk av billeddiagnostikk i oppfølging etter individuell vurdering. For pasienter som er behandlet med radiokjemoterapi med kurativ intensjon anbefales MR ved første kontroll (3 mnd) da resttumor kan være aktuell for kirurgi
• Pasienter som har gjennomgått behandling for vulvacancer kan ha seneffekter av ulik alvorlighetsgrad og med ulik grad av innvirkning på den enkelte kreftoverlever. Seneffektene kan være av somatisk, psykisk eller sosial art. Oppfølgingen av disse pasientene bør derfor i stor grad individualiseres og må bør tilstrebe tverrfaglig samarbeid der kompleksisteten tilsier det.

Klassifisering av vulvar intraepitelial neoplasi (VIN) er endret i tråd med ny kunnskap. WHO-klassifiseringen er oppdatert i 2020 erstatter International Society of the Study of Vulvar Diseases (ISSVD)-klassifiseringen.

I henhold til WHO 2020 klassifiseringen skal VIN inndeles i HPV-assosiert VIN (lavgradig og høygradig VIN) og ikke HPV-assosiert VIN (dVIN), sistnevnte også høygradig og med stort malignitetspotensiale (R.J. Kurman et al., 2014).

Vulva intraepiteliale forandringer i plateepitel med ukjent malignitetspotensiale.

ICD-10

Ifølge WHO (R.J. Kurman et al., 2014) svarer lavgradig VIN til aktiv infeksjon med både lavrisiko og høyrisiko HPV-virus, og vil ikke bli omtalt videre her.

HPV-assosiert VIN og ikke HPV-assosiert VIN er grunnleggende forskjellige m.h.t.:

• Epidemiologi
• Etiologi
• Klinikk
• Patologi
• Molekylære analyser
• Onkologisk potensiale

HPV-assosiert VIN: Økende, spesielt hos yngre kvinner.

75 % er kvinner under 50 år (Up to date)

dVIN: ukjent, sannsynlig 5–10 % av VIN, sjeldent forekommende (Kokka, Singh, Faruqi, Gibbon, & Rosenthal, 2011).

Høyest forekomst hos kvinner > 70 år

Forekomst av VIN (både HPV-assosiert VIN, men spesielt dVIN) i Norge er antatt underdiagnostisert og underrapportert til Kreftregisteret.

Studier har ikke differensiert mellom HPV assosiert høygradig VIN og differensiert VIN.

Majoriteten av VIN er HPV assosiert høygradig VIN (ca. 2/3) (Jones, Rowan, & Stewart, 2005).

HPV assosiert høygradig VIN har en klart bedre prognose enn differensiert VIN (Jones et al., 2005).

Naturlig forløp kan variere (HPV assosiert høygradig VIN): persistens, progresjon eller regresjon (van Seters, van Beurden, & de Craen, 2005). Progresjon av HPV assosiert høygradig VIN til cancer 9–18 % (van Seters et al., 2005).

80 % av cancertilfelle utgjøres av dVIN.

Cancer etter VIN behandling: 4–8 % (Holschneider, 2014).

HPV assosiert høygradig VIN er hyppigst relatert til HPV 16 (i mer enn 70 % WHO), 18 og 31

dVIN er ikke HPV-relatert, usikker etiologi, ofte på basis av lichen sclerosus (Terlou, Blok, Helmerhorst, & van Beurden, 2010).

Viktig å skille HPV assosiert høygradig VIN og dVIN grunnet ulikt malignt potensiale (Preti, Van Seters, Sideri, & Van Beurden, 2005; Terlou et al., 2010).

HPV assosiert høygradig VIN og dVIN har ulik morfologi.

HPV assosiert høygradig VIN

3 subtyper (basaloid, verucøs, mixed) > 90 %.

Karakterisert ved:

• Modningsforstyrrelse i plateepitel
• Cellulær atypi: hyperkromasi, pleomorfe nuclei, atypiske mitoser

P53 er negativ. Immunhistokjemisk farging med p 16 er diffust uttrykt, og Ki-67 er uttrykt oppover i epitelet.

dVIN

Karakterisert ved:

• Basal celleatypi
• Differensiering
• Ofte hyperkeratose

Immunhistokjemisk farging med p 53 kan være nyttig, er positiv i basale lag. P16 er negativ. Proliferasjonsmarkør Ki-67 er sterkt uttrykt basalt og parabasalt, men ikke oppover i epitelet.

Diagnosen dVIN kan være vanskelig å stille, ettersom forandringene er mer subtile. Oppstår ofte på basis av lichen sclerosis, og kan sees i kanten av vulva cancer 5 %.

Symptomer

• Kløe
• brenning, sårhet, dysparenui, dysuri
• Mange asymptomatiske

Pasienter med HPV assosiert høygradig VIN har ofte CIN/kondylomer i sykehistorien.

60 % med VIN/VAIN har eller har hatt CIN forandringer (Hørding, Junge, Poulsen, & Lundvall, 1995).

Pasienter med dVIN har ofte en lang historie med kløe og/eller brennende følelse i vulva.

dVIN forekommer som oftest hos eldre med lichen sclerosis (Preti et al., 2005).

Kliniske funn

Ved inspeksjon og palpasjon av vulva og lysker:

• Fargeforandringer, leukoplakier, pigmenterte lesjoner
• Hudfortykkelse, tumor
• Sårdannelse, sår som ikke gror

HPV assosiert høygradig VIN finnes ofte flere steder (multifokale lesjoner og multisentriske) i vulva, vagina, cervix, perineum og anus (VIN, VAIN, CIN, AIN).
d VIN er ofte unifokale og unisentriske lesjoner.

Undersøkelser

• Vulvaundersøkelse med kolposkopi (vulva, perineum, perianalt, vagina, cervix)
• eksplorasjon
• Bildedokumentasjon og/eller tegning
• Eddiksyre 2–5 % må appliseres minimum 5 minutter før undersøkelse (Ferris, Cox, O'Connor, Wright, & Foerster, 2004).
• Biopsi (Stansebiopsi er egnet i vulva, biopsitang vaginalt, ta flere for å kartlegge omfanget).
  Lav terskel for undersøkelse i narkose for optimale forhold.
  Tas for å bekrefte mistanke om VIN, for å skille mellom HPV assosiert høygradig VIN og dVIN og for å utelukke cancer.
  Tas både av lesjoner som blir avfarget og ikke, likeledes røde eller pigmenterte lesjoner (Obs! mikropapillae som avfarges er normalt). Mistenk invasiv vekst når du ser:
• • Ulcerasjon
  • Tumor
  • Infiltrasjon
  • Leukoplaki
  • Vevsfortykkelse

VaIN

Det er en svært sjelden tilstand. VaIN ses ofte sammen med annen dysplasi i nedre genitalia, fordi HPV-assosierte lesjoner ofte er multifokale og multisentriske.

50–90 % av pasientene med VaIN har hatt eller har dysplasi i cervix eller vagina (Holschneider & Berek, 2021).

Definisjon/histologi

VaIN er definert som vaginal intraepitelial neoplasi. Tilstedeværelse av atypiske plateepitelceller i vaginalt sylinderepitel uten invasjon.

VaIN 1 og 2 involverer nedre 1/3 og 2/3 av epitelet.

VaIN involverer mer enn 2/3 av epitelet.

Insidens

Insidensen av VaIN er estimert til 0,2-0,3 tilfeller pr. 100 000 kvinner (USA).

Hos kvinner som er hysterektomert for CIN er insidensen for senere utvikling av VaIN 2+ på 7,4 %.

Risikofaktorer

HPV er den vanligste årsaken til VaIN.
HPV 16 og HPV 18 er dominerende.
HPV-vaksine er derfor forebyggende for utvikling av VaIN.

Andre predisponerende faktorer:

• Immunsuppresjon
• Røyking

Risikoen for at VaIN skal utvikle seg til kreft er ikke helt klarlagt, men enkelte studier viser en risiko mellom 2–8 %.

Symptomer/Undersøkelse

VaIN er vanligvis asymptomatisk. VaIN oppdages oftest ved en kolposkopisk undersøkelse pga en unormal cytologi.

Majoriteten av VaIN-lesjoner er lokalisert i øvre 1/3 av vagina, og multiple lesjoner ses hos over 50 % av pasientene. Undersøkelsen innebærer derfor en grundig kolposkopisk undersøkelse etter applisering av hele vagina med 5 % edikksyre. Multiple biopsier kan bli nødvendig og undersøkelse i narkose kan være indisert.

Hos postmenopausale kvinner anbefales lokale østrogenpreparater i et par uker før undersøkelsen.

Behandling

Målet med behandlingen er å forebygge progresjon med minimalt behandlingssekvele. Behandling av VaIN er en spesialistoppgave og pasienter bør henvises til regionalt senter med kompetanse på aktuell behandling.

Lavgradige lesjoner/VaIN 1 (LSIL) trenger ingen behandling. Disse lesjonene er ofte et resultat av infeksjon med ikke-onkogene subtyper av HPV eller atrofi som vil kunne gå i spontan regress. Det anbefales kontroller.

Biopsiverifiserte høygradige lesjoner/VaIN 2 og 3 (HSIL) skal behandles enten med eksisjon eller ablasjon.

Eksisjon innebefatter vid lokal eksisjon, partiell vaginektomi eller total vaginektomi.

Ablasjon kan gjøre med CO2-laser.

Medisinsk behandling: Imiquimod, Fluorouracil.

Det kan ofte være nødvendig med flere runder med behandling.

Kontroll

Pasienter skal følges med kontroller etter behandling. Recidivfrekvensen av VaIN 3 er på 31 % og recidiv frekvensen VaIN 2 er 57 %.

• Kondylomer
• Lichen sclerosus. Viktig å behandle for å redusere risiko for utvikling av dVIN.
• Lichen planus
• Eksematøse hudsykdommer
• Benigne sår/fissurer/rhagader
• Candida vulvovaginitt
• Psoriasis
• Herpes genitalis
• Paget’ sykdom – en premalign tilstand som utgår fra sylinderepitel (ikke plateepitel)
• Malignt melanom
• Adenokarsinom
• Basalcellekarsinom
• Sarkom
• Metastaser

Profylaktisk HPV-vaksinering er vist å redusere forekomsten av HPV relaterte anogenitale lesjoner (Hampl, Sarajuuri, Wentzensen, Bender, & Kueppers, 2006; G. G. Kenter et al., 2009; Muñoz et al., 2010). Det gis ikke refusjon på vaksinen.

Mål:

• Lindre symptomer
• Hindre progresjon til cancer
• Bevare anatomi og funksjon

Betyr: individuell behandling (Lai & Mercurio, 2010).
OBS! Unngå overbehandling, spesielt av HPV assosiert høygradig VIN hos yngre kvinner.

• Medikamentell (gjelder HPV assosiert høygradig VIN):
  Immunstimulerende lokalbehandling: Imiquimod (Clinical Effectiveness Group & British Association for Sexual Health and HIV, 2014; Pepas, Kaushik, Nordin, Bryant, & Lawrie, 2015; van Seters et al., 2005). Erfaringsmessig kan det være lurt å starte med forsiktig behandling/dosering:
  Påsmøres lesjonene om kvelden én gang i uken i 2 uker, deretter 2 ganger i uken, så 3 ganger i uken. Totalt 16 uker behandling. Anbefal gjerne lokalbedøvende krem/gel i forkant.
• Kirurgisk (HPV assosiert høygradig VIN og dVIN):
  Ofte vanskelig å definere utbredelsen og oppnå frie render.
• • Lokal eksisjon/skinning (Clinical Effectiveness Group & British Association for Sexual Health and HIV, 2014)
  • Vulvareseksjon/vulvektomi ev m lappeplastikk, bør sentraliseres til gyn onkologisk senter
  • Laservaporisering ved HPV assosiert høygradig VIN
  • I behåret område og ved fortykkede lesjoner anbefales kirurgisk eksisjon
  • Hos unge kvinner med HPV assosiert høygradig VIN anbefales medikamentell behandling el laservaporisering der dette er mulig
• Ved dVIN anbefales kirurgi. Etterfølgende behandling for lichen sklerosus.

Smerter og psykoseksuell dysfunksjon. Vurdere henvisning til seksologisk rådgiver.

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (2019) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

Individuell.
Bør være ulik for HPV assosiert høygradig VIN versus dVIN.
Fortrinnsvis hos gynekolog 6+ 12 mndr etter behandling, deretter årlig neste 4 år.
Selvhenvendelse ved symptomer.

• Vulvaundersøkelse med kolposkopi (vulva, perineum, perianalt, vagina, cervix)
• eksplorasjon
• Bildedokumentasjon og/eller tegning
• Cytologi er ikke indisert
• Biopsi: Ved residivmistanke tas målrettede biopsier. «Blinde» biopsier anbefales ikke.

ICD-10

Definisjon

Trofoblastene utgjør det ytre laget av embryoet.

Trofoblastsykdommer har sitt utgangspunkt i svangerskapet. Ved normal befrukning invaderer trofoblastcellene endometriet, blodkar og myometriet for å etablere en foetomaternel sirkulasjon. Ved trofoblastsykdommer ses uhemmet invasjon av trofoblastceller i myometriet og i morens blodbane.

Sykdommen kan oppstå etter normal graviditet, ekstrauterin graviditet og ved spontan- og provosert abort.

• 0.9 tilfeller per 1000 fødsler (Berkowitz et al., 1994; Hancock et al., 2015; Soper et al., 2005) fødsler.
• Mola er en premalign tilstand og skal meldes til Kreftregisteret (Larsen, 2014). I Norge har ikke mola vært systematisk meldt, men det registreres ca 10–20 kvinner med malign trofoblastsykdom i året (Larsen, 2014).
• Choriokarsinom forekommer i 0.2 tilfeller per 1000 fødsler (Berkowitz et al., 1994).
• Placenta-site-trofoblasttumor (PSTT) forekommer i cirka 1 tilfelle per 500 000 fødsler (Hancock et al., 2015), og utgjør i Norge ca 1 tilfelle per 10 år.

Prognose

Blæremola: Sannsynlighet for helbredelse = 100 %. Fertiliteten bevares.

Lavrisikogruppen: Sannsynligheten for helbredelse er tilnærmet 100 %.

Fertiliteten bevares med mindre det gjøres hysterektomi.

Høyrisikogruppen: Mulighet for helbredelse er redusert og varierer: 80–90 % (Berkowitz et al., 1994; Hancock et al., 2015; Soper et al., 2005).

I de fleste tilfeller ukjent, men:

• Alder er av betydning, fordi forekomsten er høyere hos kvinner som blir gravide i helt ung alder eller i spesielt høy alder.
• Genetiske faktorer spiller en rolle.
• Risiko for gjentatt mola etter tidligere komplett mola er 8–15 %, mens risiko for ny mola etter tidligere partiell mola er 2–5 % (Hancock et al., 2015; Soper et al., 2005).

Trofoblastsykdommenen klassifiseres i henhold til WHO klassifikasjon 2014 (Kurman et al., 2014). Immunhistokjemi og ploidi/molekylære analyser er ofte nødvendig for korrekt klassifikasjon.

Blæremola:

• Partiell mola
• Komplett mola
• Persisterende mola
• Invasiv mola

Maligne svulster:

• Choriokarsinom
• Placental-site-trophoblastic tumor (PSTT)
• Epitelioid trofoblasttumor (ETT)

Ikke neoplastiske lesjoner:

• Exaggerated placental site (uttalt trofoblastreaksjon på placentas implantasjonssted).
• Placental site nodule/plague.

Trofoblastsykdommene er sjeldne og det er ofte nødvendig med immunhistokjemi og ploidi/molekylære analyser for korrekt klassifikasjon.

Blæremola – Trofoblastsykdom med usikkert eller ukjent malignitetspotensiale

• Partiell hydatidiform mola
  • Oftest genetisk triploid med to kromosomsett fra far og ett fra mor.
  • Fosteranlegg kan forekomme, vanligvis med misdannelser, fosteret dør som oftest tidlig i graviditeten.
  • Forandringene i placenta er fokale og trofoblastproliferasjonen er mindre uttalt enn ved komplett mola.
• Komplett hydatidiform mola
  • Genetisk diploid.
  • Begge kromosomsett fra far.
  • Kjennetegnet ved fravær av embryo/foster og hinnesekk.
  • Placenta er helt forandret av store chorionvilli og hyperplastiske trofoblastceller, som danner store blærer.

Genetikk

Trofoblastcellene representerer et fremmed genetisk (paternelt) materiale.

Histologi

Diagnostikk-mikroskopi: Det kan være vanskelig å skille komplett og partiell mola. I tillegg likner disse på degenerative tilstander i placenta. Den mikroskopiske diagnostikken krever erfaring og i tillegg ofte supplerende undersøkelsesmetoder som immunhistokjemi og DNA-ploidi.

Ved:

• Komplett mola sees chorionvilli med hydrop «swelling», og sentrale cisterner og generell tilvekst av trofoblastceller på choriontottenes overflate.
• Partiell mola sees ofte to populasjoner av choriontotter: en populasjon med normale choriontotter og en populasjon med hydrope totter. Også her ses trofoblastproliferasjon. I tillegg ses indenteringer av choriontottenes overflate slik at disse kan ha utseende som «Norwegian fjords». Fosterdeler ses en sjelden gang.
  1.  

Maligne trofoblastsvulster

• Persisterende trofoblastsykdom – etter evacuation av blæremola normaliseres i regelen hCG spontant. I noen tilfelle oppstår et platå eller økning i hCG verdiene. Dette er tegn på gjenværende aktivt trofoblastvev.
• Invasiv mola – molavevet invaderer myometriet og kan medføre perforasjon og intraabdominal blødning. Det kan forekomme metastaser, enten i nærliggende organ eller som fjernmetastaser.
• Choriokarsinom – skiller seg fra invasiv mola ved å mangle choriontotter. Tumor vokser bifasisk med vekst av to typer av trofoblastceller: syncytio- og cytotrofoblaster med malign differensiering. Det sees ofte blødning og store nekroser. Tumor vokser raskt og metastaserer tidlig.
• Placenta-site-trofoblasttumor (PSTT) – utgår fra trofoblastvev på placentas implantasjonssted.
• Malign differensiering særlig av cytotrofoblaster, i mindre grad av syncytiotrofoblaster, derfor lav hCG. Er meget sjelden.
• Epitelioid trofoblasttumor (ETT) – antas å utgå fra spesialiserte intermediære trofoblastceller på implantasjonsstedet i likhet med Placenta-site-trofoblasttumores. Tumor er vanskelig å diagnostisere uten spesiell kompetanse innen gynekologisk patologi.

WHO risikoscore (Kurman et al., 2014) skal brukes for vurdering av prognose og valg av behandling. Unntaket er placenta-site trofoblasttumores som klassifiseres i henhold til FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics) stadium (Gamer et al., 2004; Kohorn, 1995).

WHO-risiko score

Lavrisikogruppe: <=6
Høyrisikogruppe: > 6

*    Antall måneder fra siste avsluttet svangerskap (evacuatio uteri) til start av kjemoterapi
**    hCG-verdi på tidspunkt for oppstart behandling
***    Inklusiv tumor i uterus
****    Lungemetastaser vurderes på rtg thorax, ikke CT-thorax
*****    Alle metastaser skal telles, uavhengig av lokalisasjon

FIGO-stadieinndeling

Spredningsmønster

Trofoblast svulstene metastaserer primært hematogent, hyppigst til lunger. Metastasering til hjerne, lever og nyre samt intraperiotealt kan forekomme, likeledes metastasering til skjede, livmorhals og adnexa uteri. Placenta-site-tumorer spres oftest lymfogent og har derfor et annet spredningsmønster

(Goldstein et al., 2010; Seckl et al., 2010; Soper et al., 2005)

Allmennsymptomer:

• Vaginalblødning
• Abdominalsmerter (torkvert ovariecyste)
• Ekstrem svangerskapskvalme
• Hyperemesis
• Mastalgi
• Tidlig preeklampsi
• Hyperthyreose, eventuell thyreotoksisk krise (grunnet høy hCG)

Symptomer fra metastaser:

• Hemoptyse fra lungemetastase
• Intracerebral blødning fra hjernemetastase
• Emboli
• Hematuri

Noen debuterer med symptomer fra metastaser uten almen symptomer. Ved vedvarende hoste eller dysnoe etter graviditet bør det tas hCG og rtg Thorax. Ved multiple lungemetas­taser hos kvinner i fertil alder er trofoblastsykdom en differensialdiagnose.

Undersøkelser/funn

• Evacuatio uteri: Makroskopiske blærer i abortmateriale.
• Gynekologisk undersøkelse med ultralyd:
  • Uterus større enn svarende til menostasien med blæredannelser intrauterint.
  • Bilateralt forstørrede eggstokker (thecalutein cyster).
  • Ascites og pleuravæske p.g.a. ovarial hyperstimulering.
• Blodprøver:
  • Serum hCG-patologisk forhøyet
  • Thyroideaverdier kan være patologisk forhøyet. OBS! Thyreotoxikose
  • Hb: OBS! Anemi
• Røntgen thorax og CT thorax
• CT abdomen eller ultralyd abdomen/lever
• MR caput ved multiple lungemetastaser og ved høyrisiko score

Det skal ikke tas biopsi av metastasesuspekte lesjoner på grunn av blødningsfare. Lungebiopsi kan utløse fatal blødning!

• Normal graviditet
• Ektopisk graviditet
• Andre hCG produserende tumores, for eksempel germinalcelletumores i eggstokk, primær lungekreft og hjernetumores kan være hCG produserende 

Avhenger av histologi, sykdomsutbredelse og hCG nivå + WHO risicoscore (gjelder ikke for placenta site trofoblasttumores) (Goldstein et al., 2010; Osborne et al., 2011; Seckl et al., 2010; Soper et al., 2005).

Behandling av mola (Lok et al., 2020)

• Evacuatio uteri. aviteten tømmes helt og alt materiale sendes til histologisk undersøkelse.
• Serum hCG:
  • Første kontroll 1 uke etter evacuatio.
  • Følges deretter hver 14. dag i 8 uker.
  • Pasienter med partiell mola ved normalisering av s-hCG (<1 IE/l ved to gjentatte målinger) innen 8 uker etter evacuatio trenger ingen videre kontroller.
  • Pasienter med komplett mola ved normal serum hCG (< 1 IE/l) etter 8 uker kontrolleres hCG 1 gang/måned i 6 måneder.
  • Ved forhøyet hCG etter 8 uker (både komplett mola og partiell mola) følges hCG hver 14. dag hvis fortsatt fallende til normalisering, deretter hCG kontroll 1 gang/måned i 6 måneder.
• Re-evacuatio bør ikke foretas hvis uterinkaviteten primært har vært tømt fullstendig.

Radiumhospitalet kontaktes ved:

• Stigende serum hCG eller manglende normalisering av hCG etter evacuatio uteri.
• Serum hCG-platå i mer enn 4 uker.
• Histologisk diagnose choriocarcinom eller placenta-site-trofoblasttumor (PSTT) eller epitelioid trofoblasttumor (ETT).
• Påvisning av metastase.
  1.  

Behandling av persisterende mola, invasiv mola, choriokarsinom

Trofoblasttumorer er svært følsomme for cytostatikabehandling (gjelder ikke PSTT og ETT), og kan i de fleste tilfeller kureres. Fertiliteten kan nesten alltid bevares.

Medikamentell behandling

(Goldstein et al., 2010; May et al., 2011; Osborne et al., 2011; Seckl et al., 2010)

Valg av behandling avhenger av WHO-risikoscore (ikke FIGO-stadium) (Gamer et al., 2004; Kohorn, 1993, 1995):

• Lavrisiko: behandles med lavdose Metotrexat
  • Ved manglende effekt skiftes til Actinomycin-D
  • Ved utvikling av resistens gis kombinasjonsbehandling som for høyrisiko
• Høyrisiko: behandles med kombinasjonsterapi
  • Ved utbredte lungemetastaser og ved hjerne- eller levermetastaser gis 12 kurer med lavdose Metotrexat før kombinasjonsbehandling.

Aktuelle kurer (Oslo universitetssykehus, 2016):

• Metotrexat lavdose: Metotrexat 25 mg s.c. daglig i 4 dager/12. dag
• Dactinomycin: Actinomycin-D 0,5 mg i.v. daglig i 4 dager/12. dag
• EMA-CO: Etoposid 100 mg/m2, Metotrexat 300 mg/m2 og Dactinomycin 0,5 mg (dag 1+2) og Cyclophosfamid 600 mg/m2 og Vincristin 0,8 mg/m2 (dag 8)/14. dag
• EMA-EP: Etoposid 100 mg/m2, Metotrexat 300 mg/m2 og Dactinomycin 0,5 mg (dag 1+2) og Etoposid 125/m2 og Cisplatin 25/m2 (dag 8)/14. dag
• PC/PE: Paclitaxel 135/m2 og Cisplatin 60/m2 (dag 1) + Paclitaxel 135 mg/m2 og Etoposid 150 mg/m2 (dag 14)/4. uke
• EMA-CNS
• Metotrexat intrathecalt

Behandlingsvarighet:

• Lavrisiko:     inntil 2 kurer etter s-hCG < 1IE
• Høyrisiko:    inntil 3 kurer etter s-hcg < 1IE

Kirurgi (Lurain et al., 2006)

• Hysterektomi overveies ved lokalisert sykdom hos eldre.
• Placenta-site-trofoblasttumores (PSTT) og epiteloide trofoblasttumores (ETT) behandles primært med hysterektomi p.g.a. liten følsomhet for kjemoterapi, også metastaser behandles med lokal ekstirpasjon hvis mulig, hvis ikke gis cisplatinbasert kjemoterapi (EMA-EP) (Baergen et al., 2006; Palmer et al., 2008).

Strålebehandling

• Strålebehandling er ikke aktuelt

• Komplikasjoner relatert til sykdommen:
  • Tumorblødning
  • Uterinblødning
  • Hjerneblødning
  • Hemoptyse
• Komplikasjoner relatert til utredning/behandling:
  • Perforasjon av livmor ved evacuatio.
  • Blødning ved biopsitaking.
  • Blødning ved behandlingsstart p.g.a. tumornekrose og henfall OBS! intraabdominal blødning, hjerneblødning, lungeblødning.
  • Respirasjonsinsuffisens ved behandlingsstart hos pasient med uttalte lungemetastaser.
  • Nyre-, lever-, nevrotoxitet på grunn av cellegiftbehandlingen.
  • Benmargssvikt med følgende blødning/infeksjoner p.g.a. benmargstoxisk cellegiftbehandling.

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (2019a) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

(Goldstein et al., 2010; Hancock et al., 2015; May et al., 2011)

Etter evacuatio av mola:

• 1. serum-hCG måling 1 uke etter evacuatio.
• Følges deretter hver 14. dag i 8 uker.
• Pasienter med partiell mola ved normalisering av s-hCG (<1 IE/l ved to gjentatte målinger) innen 8 uker etter evacuatio trenger ingen videre kontroller.
• Pasienter med komplett mola ved normal serum hCG (< 1 IE/l) etter 8 uker kontrolleres hCG 1 gang/måned i 6 måneder.
• Ved forhøyet hCG etter 8 uker (både komplett mola og partiell mola) følges hCG hver 14. dag hvis fortsatt fallende til normalisering, deretter hCG kontroll 1 gang/måned i 6 måneder.
• Prevensjon anbefales under behandling og under hele oppfølgning periode.

Etter kjemoterapi av trofoblastsykdom kontrolleres serum hCG:

• Før start av hver kur
• Ukentlig de 3 første måneder etter avsluttet behandling
• Hver annen uke i 3–6 måneder etter avsluttet behandling
• Månedlig fra 6–12 måneder

Lavrisikopasienter avslutter kontroller 12 måneder etter normalisering av hCG (< 1IE/L). Det anbefales sikker prevensjon i ett år etter første normale hCG (< 1IE/L).

Høyrisikopasienter kontrollerer hCG som beskrevet overfor i 12 måneder, deretter hver 3. måned i ytterligere 12 måneder. Det anbefales sikker prevensjon i 24 måneder etter første normale hCG.

Pasienter med placenta-site-trofoblasttumorer kontrollerer hCG som beskrevet overfor i 2 år, deretter hver sjette måned i 3–8 år (totalt 5–10 år). Deretter følges i prinsippet livslang kontroll årlig på grunn av risiko for sent residiv.

Graviditet etter trofoblastsykdom

Pasienter behandlet for komplett mola med normalisering av hCG etter evacuatio og pasienter behandlet for partiell mola ved manglende normalisering av HCG innen 8 uker frarådes å bli gravide første 6 måneder etter normalisering av hCG.

Lavrisikopasienter frarådes å bli gravide før det er gått ett år etter første normale hCG (< 1IE/L).

Høyrisikopasienter frarådes å bli gravide før det er gått to år etter første normale hCG (< 1IE/L).

Skulle graviditet likevel oppstå i kontrollperioden forløper denne oftest normalt.

Ved graviditet etter tidligere trofoblastsykdom, dvs malign tumor som har fått behandling ved DNR, er det viktig at pasienten kontrolleres første trimester med gjentatte hCG målinger og tidlig ultralyd for å utelukke eventuell ny sydom. Fornyet trofoblastsykdom ved neste graviditet er sjelden, men kan forekomme. Gjelder ikke ukompliserte molaer, disse trenger ingen etterkontroller.

Etter fødselen bør placenta inspiseres nøye og sendes til histologisk undersøkelse.

HCG tilrådes ved 6–8 ukers kontroll etter fødsel.

I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007–2010), 2006) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordi­nerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester (Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven)) § 12‑5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere. De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, brukergrupper eller diagnosegrupper.

Nasjonale faglige retningslinjer inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølgning av pasientgrupper eller diagnosegrupper. Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• har god kvalitet
• gjør riktige prioriteringer
• ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• løser samhandlingsutfordringer
• tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelses­tidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helseperso­nell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til indivi­duelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, bruker­medvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisa­sjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram.

Folkehelseinstituttet har bistått arbeidsgruppen med gjennomgang av faglige anbefalinger med hensyn til metode og vurdering av hvilket kunnskapsgrunnlag de er basert på.

Arbeidsgruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Folkehelseinstituttet vurdert om det har vært behov for utredning av kunnskapsgrunnlaget for enkelt problemstillinger.

Folkehelseinstituttet har identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til faggruppen, ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer

• Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/
• NICE, UK: http://www.nice.org.uk/
• SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/
• AHRQ, US: http://www.guideline.gov/
• Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/
• ESGO guidelines: https://www.esgo.org/explore/guidelines/

Søk etter systematiske oversikter

• CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
• Cochrane Librar:
  http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html
• Clinical evidence: https://bestpractice.bmj.com/evidence

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer er det forventet at relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I denne retningslinjen har man i deler av handlingsprogrammet anvendt gradering av evidensnivå (A–D) for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene er gradert i henhold til tabellen over. I denne retningslinjen er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert, og det er gjort i deler av handlingsprogrammet. Ved senere oppdatering av handlingprogrammet skal dette gjøres gjennomgående i alle kapitler.

For å indikere kunnskapsgrunnlaget for våre anbefalinger, har vi brukt gradering A–D for en del av anbefalingene. En anbefaling som er anført med D behøver derfor ikke å være en svakere anbefaling enn en som er anført A, B eller C. Det henspeiler kun til kunnskapsgrunnlaget anbefalingen er basert på. I enkelte sammenhenger vil klinisk erfaring og gjeldende praksis være et godt grunnlag for anbefalingen. I andre sammenhenger er det uttrykk for at det ikke finnes tilstrekkelig vitenskapelig dokumentasjon for anbefalingen, selv om det hadde vært ønskelig.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet (2006–2009 (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft –Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (Sammen mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017, 2013). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med – og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet har tatt utgangspunkt i, og bygget på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i juli 2006 en henvendelse til Norsk Forum for Gynekologisk Onkologi og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeids­gruppenes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med forfatterne i 2015 arbeidet med første utgave av handlingsprogrammet, og utkast til retningslinjer ble sendt på høring til RHF-ene, Den norske legeforening og Kreftforeningen. Etter høring ble endelig utgave ferdigstilt og publisert i september 2016.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av gynekologisk kreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

Ved revisjon av handlingsprogrammet vil også kunnskapsgrunnlaget graderes i alle kapitler. Oppdateringen skal utføres av en redaksjonskomité som består av fagpersoner oppnevnt av De regionale helseforetakene og Helsedirektoratet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no (pdf) og i nettversjon på helsebiblioteket.no

(kapittelleder i parantes)