Hode-/halskreft – handlingsprogram
Forord
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Nasjonale handlingsprogram med faglige retningslinjer for kreft skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er leger og legespesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi, patologi og fastleger. De vil også være av interesse for andre faggrupper som er involvert i behandling og oppfølging av kreftpasienter og deres pårørende.
Nasjonale faglige retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap. De nasjonale faglige retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet, og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forvarlighet og god kvalitet i tjenesten.
Nasjonale faglige retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale faglige retningslinjer, vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale faglige retningslinjene, bør en dokumentere dette, og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale faglige retningslinjene kan følges.
Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogrammet. Vi håper handlingsprogrammet vil være et nyttig arbeidsredskap ved behandling av pasienter med hode-/halskreft. Innholdet i den nasjonale retningslinjen for hode-/halskreft vil vurderes årlig, og om nødvendig oppdateres.
Disse nasjonale faglige retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med hode-/halskreft er publisert 6.mai 2020
Bjørn Guldvog
helsedirektør
Sammendrag av anbefalingene
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
2 Epidemiologi og risikofaktorer |
|
3 Genetikk |
|
4 Forebygging |
|
7 Diagnostikk og utredning generelt |
7.2 Utredning |
|
7.4 Bildediagnostikk |
|
8 Patologi |
|
9 Generelt om behandling av lokalisert sykdom og kurativ behandling |
9.2 Strålebehandling
|
9.3 Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC
|
10 Supplerende behandling og rehabilitering |
|
11 Bivirkninger og senskader |
|
12 Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling |
12.1 Om kontrollopplegg
|
13 Behandling av lokoregionalt tilbakefall og/eller metastatisk sykdom |
13.2 Strålebehandling
|
13.3 Palliativ medikamentell behandling av PEC
|
13.4 Symptomlindring
|
14 Nese/bihuler |
Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking av alle nese-bihuletumor, også antatt benigne svulster (unntatt juvenile angiofibrom).
|
17 Orofarynks |
17.2 Patologi
|
21 Metastaser til lymfeknuter på hals med ukjent utgangspunkt |
|
22 Avansert nonmelanom hudkreft i hode- og hals |
22.2 Patologi
|
Forkortelser og begreper
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Abskopal effekt | Effekt av strålebehandling utenfor bestrålt område. Medieres sannsynligvis av immunologiske mekanismer. |
α/β -ratio | Mål for fraksjoneringsfølsomhet, dvs. hvor krum overlevelseskurven er. Måleenhet Gy |
ACTH | Adrenokortikotropt hormon som stimulerer binyrene til frisetting av mineralkortikoider |
BCC | Basalcellekarsinom |
BEV | Beams Eye View. Avbildningsteknikk som anvendes ved ekstern strålebehandling, «slik målvolumet ser ut sett fra strålekilden» |
BRAF | Menneskelig gen som koder proteinet B-raf. Mutasjoner på dette genet er forbundet med ulike kreftformer |
BRCA2 | Gen som koder for tumor suppressor protein. Mutasjoner i genet disponerer for bryst- og ovarialkreft. |
Cetuximab | Antistoff mot EGFr (se under) |
CD 80/CD 86 | Cluster of Differentiation 80/86 |
CDX-2 | Markør for intestinal differensiering |
Chromogranin | Sekretorisk protein i neuroendocrine celler. Markør for neuroendokrin differensiering |
CK5/6 | Markør for plateepiteldifferensiering |
c-kit | proto-oncogen, en type tyrosine kinase reseptor |
COX1/2-hemmere | Ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter |
CTLA-4 | cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, protein reseptor som nedregulerer immunrespons (jfr. immun kontrollpunkt) |
CTV | Clinical Target Volume (anatomisk volum som tar hensyn til subklinisk mikroskopisk sykdom utenfor GTV) |
DAHANCA | DAnish Head And Neck Cancer Group |
DFS | Disease Free Survival |
DNA | Deoksyribonukleinsyre (viktigste kjemiske bestanddelen i arvematerialet) |
EAPC | Basic Dataset; Dataset for karakterisering av palliative pasienter |
E6/E7 | Oncogener som inaktiverer hhv. tumor suppressor gen p53 og pRb |
EBUS | Endoskopisk bronkoskopisk ultralydveiledet FNAC |
EBV | Epstein Barr Virus (virus som forårsaker mononukleose, og som er assosiert med nasofaryngealt karsinom) |
EBV-ISH | Epstein-Barr Virus in situ hybridization, metode for påvisning av EBV I parafinsnitt |
EGF | Endothelial Growth Factor |
EGFr | Endothelial Growth Factor receptor |
ENB | Esthesionevroblastom, kreft utgående fra hjernenerve 1 (luktenerven) |
ENE | EkstraNodalEkstensjon |
ENET | Ekstra Nodal Extension Thickness |
EORTC | European Organisation for Research and Treatment of Cancer |
EORTC QLQ H&N35 | Redskap for evaluering av livskvalitet hos pasienter med hode-/hals-kreft |
EUA | Undersøkelse i narkose |
EQD2 | Ekvivalent total dose i 2 Gy’s fraksjoner |
FDG | FluoroDeoksyGlukose, tracer for PET (se dette) |
FISH | Fluorescence in situ hybridization, metode for å påvise genforandringer i celler |
FNA | Fin Nåls Aspirasjon |
FNAC | Fin Nåls Aspirasjons Cytologi |
FSH | Follikkel Stimulerende Hormon (stimulerer vekst av follikler i ovarier og er også viktig for dannelse av spermier i testikler) |
GTV | Gross Tumor Volume (den palperbare eller synlige/demonstrerbare utstrekning av malign vekst) |
Gy | Gray (Enhet for dose av ioniserende stråling i «International System of Units», definert som absorpsjon av 1 Joule stråleenergi per kilogram masse, 1 Gy = 1 J/kg) |
HE | Hematoxylin/Eosin (rutinefarging for fremstilling av vev til bruk i patologi) |
Her-2/neu | Tyrosin kinase reseptor, medlem av EGFR familien, transmembrane reseptorer |
HHV8 | Human Herpes Virus 8 |
HIV | Humant immunsvikt virus |
HLD | Hals Lymfeknute Disseksjon (fjernelse av lymfeknuter på hals) |
HPV | Human Papilloma Virus (DNA virus hvorav noen kan fremkalle underlivskreft hos kvinner, og kreft i svelg hos kvinner og menn) |
H-sone | H-formet anatomisk område i ansikt. Hudkreft i dette område er spesielt vanskelig å behandle. |
IARC | International Agency for Research on Cancer |
IgA | Immunglobulin A |
IgG | Immunglobulin G |
IGRT | Image-Guided Radio Therapy (bruk av «real time» CT bilder under strålebehandling for å øke presisjonen på avlevering av dose) |
IL-6 | Interleukin 6 |
IL-10 | Interleukin 10 |
IM | Intern Margin som tar hensyn til indre bevegelser og endringer av CTV |
IMRT | Intensity-Modulated Radiation Therapy (forming av felt og variasjon av fluens (antall fotoner per arealenhet) på tvers av stråleretning). Metode til uforming av konformal strålebehandling |
ITV | Internal Target Volume (geometrisk volum som tar hensyn indre bevegelser og endringer av CTV) |
KHA | Kilde Hud Avstand (avstand mellom strålekilde og hud) |
kV | kilo Volt (SI enhet for spenning /elektrisk potensial) |
LH | Luteiniserende hormon (hormon som utskilles i hypofysens forlapp og forårsaker eggeløsning hos kvinner) |
LNR | Lymph Node Ratio (forholdet mellom antall metastatiske lymfeknuter og totalt antall uttatte lymfeknuter) |
LQ-modellen | «Linear quadratic model», matematisk formelverk for beregning av biologisk effekt av stråling |
mA | milliampere (måleenhet for strømstyrke) |
mARC | Modulated Arc therapy (Siemens variant av VMAT, se dette) |
MeV | Mega electron Volt (måleenhet for energimengde av ioniserende stråling) |
MCC | Merkel Celle Karsinom (en aggressiv form for hudkreft) |
Microarray | Metode for samtidig analyse av store antall gener eller proteiner, også kalt mikromatrise |
MSLT II | Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II |
MM | Malignt Melanom |
MMM | Mucosalt malignt melanom |
MV | Mega Volt, (SI enhet for spenning/elektrisk potensial) |
NCCN | National Comprehensive Cancer Network |
NCI | National Cancer Institute |
NIMRAD | En randomisert placebo kontrollert trial vedrørende nimorazole og strålebehandling av hode-/halskreft |
Nordcan | Database med insidens, mortalitet, prevalens og overlevelse av kreft i nordiske land |
NPC | Nasofaryngeal karsinoma (kreft i nasofarynks) |
NRAS | Enzym som kodes an NRAS genet. Fungerer som et onkogen. |
NSE | Neuron Spesifikk Enolase (enzym som finnes i nevroendokrint vev og skilles ut av svulster som utgår fra slikt vev, f.eks. Merkecellekarsinom) |
OPC | Orofaryngealt karsinom (kreft i orofarynks) |
OPG | OrtoPanTomogram (tomografi av kjever) |
OS | Overall Survival (total overlevelse) |
PAX | Immunhistokjemisk markør i differensialdiagnose av lymfoide neoplasier |
PEC | Plateepitelkarsinom |
P40 | Markør for plateepitel differensiering |
P63 | Markør for plateepitel- og myoepitelial differensiering |
PD-1 | Programmed cell death protein 1. Membranreseptor på T-celler, fungerer som immunologisk kontrollpunkt som nedregulerer immunrespons ved aktivring. |
PD-L1 | Ligand til PD-1 |
PET | Positron Emisjons Tomografi (diagnostisk undersøkelse som gjør det mulig å fremstille fysiologiske bilder, f.eks. sukkeropptak (FDG) i svulster) |
PEG | Perkutan Endoskopisk Gastrostomi (ernæringssonde som legges inn i magesekk) |
PTCH | Protein paTChed Homolog (tumor suppressor gen for basalcellekarsinom) |
PTH | Parathyreoidea hormon |
PTV | Planning Target Volume (geometrisk volum som tar hensyn til variasjon i pasientopplegging og feltinnstilling) |
P53 | Viktig genregulerende protein, sentralt i kontroll og regulering av cellesyklus |
Rb | Retinoblastom gen (koder for et tumor suppressor protein pRb) |
RBE | Relativ Biologisk Effekt (Forholdet mellom dose av en referanse strålekvalitet (gjerne Co60 γ stråler) og en dose test strålekvalitet som gir samme effekt) |
RPMI | Rosswell Park Memorial Institute (medium til bruk for celle og vevskulturer) |
SEER | Surveillance, Epidemiology, and End Results |
SHBG | SeksualHormonBindende Globulin (transportprotein som i første rekke binder testosteron og dihydrotestosteron samt i noe mindre grad østradiol) |
SIB | Simultaneous Integrated Boost (Ved SIB behandles alle målvolum med samme antallet fraksjoner, hvilket innebærer at fraksjonsdosen til GTV_T, CTV_T og CTV_E blir forskjellig pga. ulik totaldose). |
SLNB | Sentinel Lymph Node Biopsy (biopsi av vaktpostlymfeknute) |
SM | Set up margin (Margin som tar høyde for dag til dag variasjon |
SNUC | Sinonasalt udifferensiert karsinom (Aggressiv form for kreft i nese/bihuler) |
SOX 10 | Protein (transkripsjonsfaktor) som kodes av SOX10 genet. Mutasjoner i genet er assosiert med blant annet maligne melanomer. Brukes som markør for blant annet malignt melanom |
Synaptofysin | Glykoprotein som er til stede i nevroendokrine celler. Markør for svulster med nevroendokrin differensiering. |
T-celler | lymfocytt (hvitt blodlegeme) som utgjør en viktig del av det ervervede cellulære immunforsvar |
TGFβ /// | Transforming growth factor beta (cytokin og vekstfaktor, sterkt profibrotisk) |
TNM | Klassifikasjons system for kreft hvor T står for Tumor, N for Node og M for Metastasis |
TSH | Thyreoidea Stimulerende Hormon |
TSNA | Tobakksspesifikke nitrosaminer (kreftfremkallende stoffer i tobakk) |
TTF | Thyroid transcription factor, immunohistokjemisk markør for blant annet kreft i lunge og thyreoidea |
UICC | Union for Internal Cancer Control |
VEGF | Vascular Endothelial Growth Factor |
Vismodegib | Antineoplastisk middel. Småmolekylær hemmer av Hedgehod-signalveien. Brukes til behandling av avansert BCC |
VMAT | Volumetric Modulated Arc Therapy (metode for avlevering av konformal strålebehandling) |
Zalutumumab | Antistoff mot EGFr |
Innledning
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Med hode-/halskreft forstås kreft i leppe, munnhule, nese- og bihuler, svelg, strupe og spyttkjertler. Lymfeknutemetastaser på halsen med ukjent utgangspunkt hører også inn under begrepet hode-/halskreft. Histologisk dreier det seg om plateepitelkarsinom (PEC) (ca. 90 %) og varianter av adenokarsinomer (ca. 10 %). Svulstenes nære relasjon til kritiske strukturer gjør behandlingen utfordrende, og krever et tett tverrfaglig samarbeid mellom ØNH-, kjeve- og plastikk-kirurger, onkologer, radiologer, patologer, sykepleiere, stråleterapeuter, fysikere, kliniske ernæringsfysiologer og logopeder.
Behandling av hode-/halskreft omfatter både kirurgi, strålebehandling og medikamentell behandling/cytostatika, ofte i kombinasjon. Gjennom behandlingen ønsker man å fjerne eller å påføre det syke vevet mest mulig skade og det friske vevet minst mulig skade, såkalt målrettet behandling. Ved alle de tre nevnte modaliteter har det i så måte skjedd mye de seneste år. Det er utviklet mer avanserte kirurgiske teknikker, mer presis avlevering av stråledose og mer målrettet og skreddersydd medikamentell behandling. Samtidig har overvåkningen av behandlingseffekt på primærtumor og lymfeknuter blitt intensivert (ultralyd og PET). Gjennomsnittlig 5-års overlevelse har fra 2006 til 2016 bedret seg (Cancer in Norway 2016: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2017), for lokalisert sykdom fra 79 % til 85 %, ved regional sykdom (med lymfeknutemetastase på halsen) fra 40 % til 60 %, og alle sett under ett: fra 55 % til 67 %. Ved fjernmetastaser er 5 års overlevelse fortsatt bare 7 %. Bedringen i overlevelse er påvirket av en større andel HPV-positive svulster.
Dette handlingsprogrammet består av en generell del i tillegg til egne kapitler om de forskjellige svulstlokalisasjonene:
- Nese- og bihuler
- Nasofarynks
- Orofarynks
- Hypofarynks
- Munnhule og lepper
- Spyttkjertler
- Larynks
- Metastaser lymfeknuter på hals med ukjent utgangspunkt
- Avansert nonmelaom hudkreft i hode-hals
Kreft i skjoldbruskkjertel, maligne lymfomer og sarkomer i hode/hals-regionen omtales i egne handlingsprogram.
Epidemiologi og risikofaktorer
Forekomst
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I Norge diagnostiseres rundt 800 nye tilfeller av kreft i hode/hals-regionen hvert år. Dette representerer cirka 2,5 % av alle nye krefttilfeller. I tillegg kommer karsinomer utgående fra hud i hode/hals-regionen, maligne melanomer utgående fra slimhinner i hode/hals-regionen, samt metastaser til lymfeknuter på hals med ukjent origo.
For kreft i munnhule og svelg har den aldersjusterte insidensraten økt med 5 % per år de siste 10 år. I samme periode har det vært en betydelig økning i relativ overlevelse, anslagsvis 10 %. For kreft i bihuler og strupe har insidensen hos menn vært lett avtakende, mens hos kvinner tilnærmet konstant. For begge kjønn har det vært en lett økning i 5-års overlevelse (figur 2.1 og 2.2). Gjennomsnittsalderen for kvinner ved diagnosetidspunktet er 67 år, for menn 64 år. Prevalens per 31.12.16 var 6451 (Cancer in Norway 2016: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2017).
I tillegg til nevnte diagnosene kommer hudkreft i hode/hals-regionen. Hudkreft i denne regionen utgjør en betydelig andel av den totale hudkreftforekomsten. Årlig insidens av PEC i hud er ca. 2000, hvorav 2/3 er lokalisert i hode/hals-regionen. Fem prosent av disse har et aggressivt forløp med mange behandlingsmessige utfordringer.
Mens kreft i hode/hals-regionen utgjør en relativt liten andel av den totale kreftinsidensen i den vestlige verden (cirka 3 %), så forholder dette seg annerledes i Asia. På grunn av tyggetobakk og andre orale karsinogener (Guha, Warnakulasuriya, Vlaanderen, & Straif, 2014) (blant annet betel), samt eventuell misbruk av alkohol, utgjør denne typen kreft hele 25–30 % av den totale kreftinsidensen i India, med overvekt på munnhulekreft. I de sørlige provinsene i Kina er insidensen av kreft i nasofarynks opptil 80 ganger så høy som i Vesten (Hui & Chan, 2018). Insidensen av kreft i nasofarynks er også høy i middelhavslandene. Sentrale etiologiske faktorer er Epstein-Barr (EB)-virus, diett (saltet fisk) og genetisk disposisjon (Hui & Chan, 2018). I USA er insidensen av hode-/halskreft atskillig høyere hos fargede enn hos hvite (DeSantis, Naishadham, & Jemal, 2013)


Etiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Tobakk
Studier har vist sammenheng mellom sigarettrøyking og risiko for hode-/halskreft (Wyss et al., 2013) med opptil 25 ganger så høy risiko hos storrøykere. Risikoen er høyere for larynkskreft enn for munnhulekreft. Ved røykestopp avtar risikoen, og etter ti år er risikoen den samme som for ikke-røykere. Selv om sigar- og piperøykere inhalerer mindre enn sigarettrøykere, har også disse økt risiko for hode-/halskreft, opptil tolv ganger så høy for larynkskreft. Det faktum at bare en liten andel av dem som misbruker alkohol og tobakk utvikler kreft, antyder individuelle forskjeller hva gjelder følsomhet for disse, og sannsynligvis andre karsinogener. Genetiske forskjeller i mottakelighet er påvist i flere faser av karsinogenesen.
Tobakk inneholder såkalte tobakksspesifikke nitrosaminer (TSNA), som er kjente karsinogener. TSNA som finnes i snus øker risikoen for flere typer kreft i dyreforsøk. Snusbegrepet dekker imidlertid en rekke produkter, fra tørr snus som inhaleres til forskjellige former for våt snus, med tilsvarende variasjon i TSNA innhold. Epidemiologiske studier som vurderte munnhulekreft og bruk av forskjellige former for snus har vært sprikende. Antall studier som viste økt risiko var flere enn antall studier som ikke viste det. Andelen positive studier var lavere for nordisk fuktig snus (Helserisiko ved bruk av snus, 2014). International Agency for Research on Cancer (IARC) har konkludert med at snus er en risikofaktor for munnhulekreft (Smokeless tobacco and some tobacco-specific N-Nitrosamines, 2007), og dette er bakgrunnen for at snus er forbudt i EU-land, med et foreløpig unntak for Sverige. Snus er imidlertid ikke like skadelig som røyketobakk.
Alkohol
I 1988 utga IARC en rapport om alkohol og kreft, hvor det ble konkludert med at kreft i munnhule, svelg og strupe har en sikker sammenheng med alkoholkonsum (Alcohol drinking, 1988). I kombinasjon gir alkohol og tobakk mer enn en additiv økning i kreftrisikoen. I USA skyldtes tidligere 3/4 av alle krefttilfeller i munnhule og svelg bruk av alkohol og tobakk. Dette har endret seg med HPV som antas å være årsak til ca. 75 % av all orofarynkskreft. Det er liten grunn til å tro at det forholder seg annerledes i Norge.
Ved å analysere mutasjoner i tumorsupressorgenet p53 (Blons & Laurent-Puig, 2003), er man nå i stand til å identifisere det kreftfremkallende agens for enkelte kreftsykdommer. For hode-/halskreft er mutasjonsanalysene i overensstemmelse med nettopp tobakk og alkohol som en av årsakene.
Genetiske faktorer
I Europa er det store forskjeller i insidens av hode-/halskreft mellom forskjellige land. Mulige årsaker til dette kan være (I) genetiske forskjeller i metabolisme av alkohol, (II) genetiske forskjeller i metabolisme av nikotin og DNA-reparasjon, (III) kvantitative og kvalitative forskjeller i alkoholkonsum og (IV) interaksjon mellom alkohol og andre livsstils- og kostholdsfaktorer, inkludert lavt inntak av frukt og grønnsaker, samt tobakksforbruk (Biolchini, Pollastri, Figurelli, & Chiarini, 2005).
Munnhygiene
Dårlig munnhygiene har lenge vært antatt å disponere for munnhulekreft (Rosenquist et al., 2005). Viktige «confounding factors» er samtidig bruk av tobakk og alkohol.
Karsinogener
For allmennpraktikere og bedriftshelsetjeneste er det viktig å vite at kreft i nese og bihuler hos pasienter som i yrkesmessig sammenheng er eksponert for nikkel, er å anse som yrkessykdom (Torjussen, 1979). I norsk sammenheng er nikkeleksponering historisk, men kan forekomme i andre land og være relevant for (arbeids-)innvandrere fra andre deler av verden. Andre nese- og bihule-karsinogener er formaldehyd, lær og trestøv. Formaldehyd finnes i bygningsplater og andre produkter som er sammensatt med lim.
Tresorter kan deles inn i «myke» og «harde». Særlig inhalering av støv fra harde tresorter har vært ansett som kreftfremkallende, men også myke tresorter kan gi økt risiko for kreft (Gordon, Boffetta, & Demers, 1998).
Ved bruk av alkohol og tobakk eksponeres store slimhinnearealer for karsinogener. Derfor er flere anatomiske regioner utsatt for utvikling av kreft, og det kan oppstå uavhengige cellekloner flere steder (feltkarsinogenese). Ikke sjelden ser man at pasienter som er helbredet for kreft i denne regionen, på et senere tidspunkt (metakront) utvikler kreft på nytt («second primary»). Denne kan være lokalisert i øvre eller nedre luftveier, eventuelt i øvre gastrointestinaltraktus, og lar seg ikke forklare ved lokalt residiv, lymfogen eller hematogen spredning. I Norge dreier dette seg om 3–4 % per år (Boysen & Loven, 1993). Utvikling av samtidige (synkrone) kreftsvulster forekommer også, om enn noe sjeldnere. I den senere tid er det reist tvil om hvorvidt den synkrone eller metakrone svulsten virkelig er en ny primærsvulst. Enkelte undersøkelser har nemlig avdekket samme DNA-profil (genetisk «fingeravtrykk») i to antatte primærsvulster (Braakhuis et al., 2002). En alternativ forklaring er derfor at det kan dreie seg om «luftbårne» implantasjonsmetastaser.
Virus
Humant papillomavirus (HPV) og Epstein-Barr-virus er vist å kunne forårsake henholdsvis orofarynkskreft og nasofarynkskreft (Biological agents: a review of human carcinogens, 2012; Human papillomaviruses, 2007).
HPV
HPV-familien er et DNA-virus som infiserer plateepitel. HPV-familien består av både lav- og høy-risiko virus, basert på i hvilken grad de forårsaker malign transformasjon. HPV-genomet består av 8000 basepar og er delt i 3 segmenter: «early coding region» (E), «late coding region» (L) og «long control region» (LCR) (Rautava & Syrjanen, 2012). HPV har to onkogener, E6 og E7, som inaktiverer hhv. p53 og Rb, og antas å være viktig i uttrykk av den maligne fenotype.
Det har lenge vært kjent at høyrisiko HPV forårsaker livmorhalskreft. I 2007 konkluderte Verdens Helseorganisasjon at HPV 16 også forårsaker kreft i orofarynks.
I perioden 1981–2005 økte insidensen av orofarynkskreft i Norge med ca 4-5 % årlig, mens man ikke har sett en tilsvarende økning for andre røykerelaterte hode-/halskreftformer (Mork, Møller, Dahl, & Bray, 2010). Aldersjusterte insidensrater for hhv. menn og kvinner er henholdsvis syv- og firedoblet fra 1978 til 2015 (NORDCAN).
I perioden 1970–2002 økte insidensen av tonsillekreft i Sverige med en faktor på 2,8. I samme periode observerte man en signifikant økning (faktor 2,9) i andelen av HPV-positive tonsillekreft tilfeller (p < 0,001). I 1970 var andelen 23,3 % mot 68 % i perioden 2000–2002 (Hammarstedt et al., 2006). Denne studien er viktig fordi den viser en direkte korrelasjon mellom økt insidens og økt prevalens av HPV i svulstene.
I en gjennomgang av 166 orofarynkskreftpasienter diagnostisert ved Oslo Universitetssykehus-Rikshospitalet i perioden 2010–2011 påviste man høyrisiko-HPV i 127/166 (77 %) pasienter (Fossum, Lie, Jebsen, Sandlie, & Mork, 2017). Medianalderen for pasienter med HPV+ svulster var 60 år, seks år lavere enn for dem med HPV- svulster. Tilsvarende lavere medianalder er et gjennomgående funn i andre studier.
HPV-status er en sterk og uavhengig prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med orofarynks kreft. I en retrospektiv analyse av sammenhengen mellom HPV-status og overlevelse hos pasienter med stadium III og IV PEC i orofarynks, fant Ang og medarbeider en forskjell i 3 år absolutt overlevelse på 25 %, 82.4 % (HPV+) versus 57.1 (HPV-) (Ang et al., 2010). Forbedret overlevelse hos pasienter med HPV assosierte svulster er også vist hos norske pasienter (Nygård, Aagnes, Bray, Møller, & Mork, 2012).
Det synes nå å foreligge to distinkt forskjellige mekanismer for dannelse av kreft i orofarynks: én som følge av tobakk og alkohol, og én som følge av HPV-indusert genomisk instabilitet. Tre firedeler av all kreft i orofarynks er HPV-indusert. Dette antas å skyldes endrede seksualvaner.
Tradisjonelt har som nevnt hode-/halskreft, orofarynks- og tonsillekreft inkludert, vært en livsstilssykdom med tobakk og alkohol som viktigste karsinogene agens. Etiologien, og ikke minst prognosen, er radikalt endret over tre–fire tiår. Det synes nå å være tre kategorier av kreft i orofarynks:
(I) Lavrisiko HPV-positive svulster oppstått hos pasienter som aldri har røykt;
(II) Middelsrisiko HPV-positive svulster oppstått hos pasienter som røyker / har røykt;
(III) HPV-negative svulster oppstått hos pasienter som røyker / har røykt.
HPV-positive svulster responderer bedre på behandling enn HPV-negative svulster. HPV-status er således en prognostisk faktor for overlevelse, og muligens også en prediktiv faktor med hensyn til behandlingsrespons.
HPV-assosiert orofarynkskreft representerer altså en klinisk og biologisk distinkt entitet, fortsatt med en del ubesvarte spørsmål, blant annet kausalitet, kjønnsavhengighet, beste metode til å påvise virus, behandlingsstrategi for å redusere bivirkninger uten å redusere overlevelse osv. Dette har bl.a. ført til endringer i siste utgave av TNM-klassifisering (TNM 8th Edition, se nedenfor).
Per i dag behandles HPV+ og HPV- orofarynxkreft likt. Det foregår kliniske studier vedrørende de-intensivert behandling av HPV+ orofarynks-kreft. Man trenger imidlertid lengere observasjonstid for å kunne konkludere i flere av disse studiene (Marur et al., 2012). De-ESCALaTE HPV studien viste dårligere overlevelse og flere tilbakefall ved konkomitant ukentlig cetuximab sammenlignet med cisplatin 100 mg/m2, hver 3. uke (Mehanna et al., 2019). Ikke alle pasienter med HPV+ svulster egner seg for de-intesivert behandling. Pasienter som røyker /har røykt har dårligere prognose, uavhengig av HPV-status, og er ikke kandidater for de-intesivert behandling (Cmelak et al., 2014). Likeledes pasienter med T4 primærtumor eller N3 lymfeknutestatus (O'Sullivan et al., 2013). Pasienter med retrofaryngeale lymfeknutemetastaser er også uegnet for de-intensivert behandling (Samuels et al., 2015).
Epstein-Barr-Virus
Seroepidemiologiske studier har vist sammenheng mellom Epstein-Barr-virus-infeksjon (EBV) og utvikling av nasofarynkskreft, særlig hos enkelte folkegrupper (inuit og fra sørøst-asia) (Lacchetti et al., 2013). Hos inuitter er viruset også assosiert med spyttkjertelkreft (Friborg & Melbye, 2008).
Immunsuppresjon og HIV
Immunsupprimerte organtransplanterte pasienter har en høyere risiko for flere typer kreft, bl.a. hud- og hode-/halskreft. Kreft hos immunsupprimerte har ofte et mer aggressivt forløp enn hos pasienter med normalt immunapparat. I noen grad gjelder dette også HIV-pasienter, om enn ikke noe stort problem i Norge. I følge litteraturen er det omtrent to til tre ganger økt insidens av PEC i hode/hals-regionen hos HIV-positive pasienter, med munnhule, tonsille og larynks som vanligste lokalisasjon (Pantanowotz & Deeken, 2018).
I en meta-analyse hvor man sammeliknet insidens av kreft hos HIV infiserte med insidens av kreft hos immunsupprimerte fant man samme mønster av økt kreftrisiko. Man antar derfor at det er immunsvikten som er årsak til den økte kreftrisiko og ikke andre faktorer (Grulich, van Leeuwen, Falster, & Vajdic, 2007).
Stråling
Stråling er et kjent karsinogen. Når det gjelder hode-/halskreft er situasjonen litt kompleks. Studier tyder på at pasienter som har gjennomgått strålebehandling for hode-/halskreft har lavere forekomst av second primaries enn pasienter som bare er operert (K. Rusthoven, Chen, Raben, & Kavanagh, 2008). Man antar at dette skyldes inaktivering av premalignt epitel (condemned mucosa) og okkulte «second primaries». Det er imidlertid kjent at gjennomgått strålebehandling er assosiert med kreft i skjoldbruskkjertel og sarkom.
Svært lite er kjent om etiologien til spyttkjertelkarsinomer, og studier av disse kompliseres av at de utgjøres av en mengde histologiske undergrupper. Overlevende etter Hiroshima/Nagasaki-bombingen hadde imidlertid en femdoblet risiko for spyttkjertelkreft, og studier har også vist en øket risiko forbundet med tidligere gjennomgått strålebehandling (Belsky, Tachikawa, Cihak, & Yamamoto, 1972; Schneider et al., 1998).
Anbefalinger:
- Ved symptomer på malign sykdom i hode/halsregionen bør særlig årvåkenhet vises hos pasienter som er eksponert for tobakk, alkohol eller andre kjente karsinogener, immunsuprimerte og høy alder.
- Alle svulster hos voksne med orofaryngeale PEC bør rutinemessig testes mtp. HPV-status.
- Vev/celler fra lymfeknuter hos pasienter med lymfeknutemetastaser til hals fra ukjent origo bør rutinemessig testes mtp. HPV status og ev. EBV.
- HPV-status i orofaryngeale PEC bør initialt undersøkes med immunohistokjemisk farging for p16.
- Deintensivert behandling av HPV-positive orofaryngeale PEC bør bare gjøres i protokollerte studier.
Genetikk
Arvelighet/arvelige faktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
For å undersøke betydning av arv registrerte Foulkes og medarbeidere (Foulkes et al., 1996) forekomsten av hode-/halskreft hos førstegrads slektninger av pasienter med PEC i hode/hals-regionen og sammenliknet med førstegrads slektninger av deres ektefeller. De fant en relativ risiko på 3.79 hos førstegrads slektninger av pasienter med én primærtumor i hode/hals-regionen, og en relativ risiko på 7.89 hos førstegrads slektninger av pasienter med 2 eller flere primærtumores i hode/hals-regionen. Dette i overensstemmelse med andre studier (Copper et al., 1995). Det tyder på at genetiske faktorer er av etiologisk betydning ved hode-/halskreft. Det kan dreie seg om forskjellig evne til å reparere DNA, forskjell i metabolisme av karsinogener og endret kontroll av cellesyklus med økt karsinogeneserisiko etter eksponering for tobakk og alkohol (se over).
Arvelige syndromer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
PEC i hode/halsregionen er assosiert med enkelte arvelige kreftsyndromer, som for eksempel arvelig non-polypose kolorektalkreft, Li-Fraumeni syndrom, Fanconi anemi og Bloom syndrom. Behandling av syndrompasienter kan være utfordrende idet de kan ha endret følsomhet for cytostatika så vel som strålebehandling. Det er også preliminære holdepunkter for økt forekomst av larynkskreft i familier med det arvelig bryskreftgenet BRCA2 (Riaz, Morris, Lee, & Chan, 2014).
Genekspresjonsanalyser
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Så langt har prognostisering av hode-/halskreft vært basert på tumorstørrelse og lokalisasjon og tilstedeværelse av lymfeknutemetastaser. I nær fremtid kan genekspresjonsanalyser tenkes å få prognostisk så vel som terapeutisk betydning. Utvikling av «microarray» teknologi har muliggjort klassifisering av hode-/halskreft i undergrupper basert på genekspresjon. Således har Chung og medarbeidere ved hjelp av microarray teknikk identifisert 4 undergrupper av PEC i hode/hals-regionen – «basal, atypical, mesenchymal type and classic subtype» (Chung et al., 2004). Dette er verifisert av andre, og er helt i overensstemmelse med signaturer utviklet for PEC i lunge. Rapporter indikerer at disse ekspresjons-baserte subgruppene predikerer residivfri overlevelse. For hode-/halskreft gjenstår dette å bli verifisert. For andre kreftformer, som for eksempel brystkreft og glioblastom, har ekspresjonsbasert subklassifisering vært veiledende for translasjonsforskning og utvikling av nye behandlingsprinsipper. Et tilsvarende potensiale antas å foreligge for hode-/halskreft.
Et eksempel er en hypoksisk gen-profil utviklet av Toustrup og medarbeidere i Danmark (Toustrup, Sørensen, Alsner, & Overgaard, 2012). Den ble retrospektivt brukt til å analysere data fra DAHANCA 5, en randomisert studie av strålebehandling ± nimorazole (en hypoxic cell sensitizer). Man fant at nytten av nimorazol på lokoregional kontroll og sykdomsfri overlevelse var begrenset til pasienter med den mest hypoksiske genprofil. Signaturen kan således være prediktiv og til hjelp i seleksjon av pasienter i fremtidige studier med «hypoxic cell sensitizers». Verdien av hypoksi-profilen som prediktiv test blir for tiden undersøkt i 3 internasjonale kliniske studier (EORTC 1219/DAHANCA 29), NIMRAD og DAHANCA 30 (Danish Head and Neck Cancer Group), de to førstnevnte er lukket for inklusjon pga dårlig rekruttering.
Anbefaling:
- Genekspresjonsanalyser har foreløpig ingen klinisk betydning ved hode-/halskreft.
Forebygging
Primærforebygging
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
På grunn av sykdommens etiologi er det et stort potensiale for å forebygge hode-/halskreft. Det viktigste vil være folkeopplysning: få ungdom til å la være å begynne med sigaretter og/eller snus, samt være tilbakeholdne med alkohol. Her vil skolen og skolehelsetjenesten være sentral. De som allerede røyker og eventuelt misbruker alkohol bør informeres om viktigheten av å slutte, og få hjelp til det. Her vil primærhelsetjenesten med fastleger ha en viktig oppgave. Anti-røykekampanjer i et land med så streng tobakkskontroll som Norge synes å ha begrenset effekt (Halkjelsvik, Lund, Kraft, & Rise, 2013).
I hvilken grad endrede seksualvaner vil kunne forebygge hode-/halskreft er usikkert.
Som for en del andre kreftformer, vil høyt inntak av frukt og grønnsaker redusere risikoen for kreft i munnhule og svelg. Det er i denne sammenheng særlig vitamin A, C og E som er viktige fra naturlige kilder (McLaughlin et al., 1988; WCRF International, 2018a, 2018b).
Forebygging i helsetjenesten
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
HPV-vaksinering ble innlemmet i det norske barnevaksinasjonsprogrammet i 2009, som et tilbud til jenter på 11–12 år, primært for å forebygge livmorhalskreft. I hvilken grad dette også vil forebygge kreft i orofarynks gjenstår å se.
Gutter smittes også av HPV. Det finnes foreløpig ingen publiserte studier som viser beskyttelse mot forstadier eller kreft hos gutter/menn. I Australia har man siden februar 2013 vaksinert gutter ved 12–13 års alder. Siden vaksinasjonsprogrammet startet i 2007 har man der registrert en nedgang i HPV-relaterte infeksjoner hos unge kvinner, og en redusert innsidens av genitale vorter hos begge kjønn. I Norge har FHI anbefalt å vaksinere gutter, og fra høsten 2018 fikk gutter på 7. klassetrinn tilbud om vaksine mot humant papillomavirus (HPV-vaksine) gjennom barnevaksinasjonsprogrammet på lik linje med jenter.
Yrkesrelaterte risikofaktorer (se over) bør håndteres av de respektive bedriftshelsetjenester.
Kjemoprevensjonsstudier har vist at retinoider effektivt forebygger sekundære primærsvulster hos pasienter som er helbredet for hode-/halskreft. Bivirkningene (blant annet tørre atrofiske slimhinner) er imidlertid uttalte, og risikoen øker til det «normale» ved opphør av retinoidmedikasjon (Hong et al., 1990). Alternative kjemopreventive midler er COX1/2 – og EGFR tyrosinkinase- hemmere, også de beheftet med bivirkninger, i tillegg til at de er kostbare. Av andre midler nevnes grønn te, granateplejuice og tilsvarende naturlige produkter. De er mindre kostbare og ikke toksiske. Det gjenstår å se hva videre kliniske studier konkluderer med (Klass & Shin, 2007).
Anbefalinger:
- Effektive tiltak som kan redusere befolkningens eksponering for tobakk, alkohol eller andre kjente karcinogener, for ekempel i yrkessammneheng, anbefales for å forebygge hode-/halskreft.
- HPV er en viktig risikofaktor for hode- halskreft, og gjeldende vaksinasjonsprogram anbefales.
- Dokumentasjonsgrunnlaget for å bruke kjemoprevensjon som retinoider, COX-1 og -2 hemmer, EGFR-hemmere eller kosttilskudd er usikkert, og gir ikke grunnlag for særskilte anbefalinger.
Forløpstider
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for hode-/halskreft innført i helsetjenesten.
Generelt om Pakkeforløp for kreft
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.
Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.
Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.
De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 (Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven). LOV-1999-07-02-63. Sist endret: LOV-2018-06-15-38 fra 20.07.2018) og forskrift om prioritering av helsetjenester (Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften). FOR-2000-12-01-1208. Sist endret: FOR-2019-01-11-16 fra 01.02.2019). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.
Om Pakkeforløp for hode-/halskreft
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I pakkeforløp for hode-/halskreft er grunnlag for mistanke om kreft beskrevet med de vanligste symptomer og funn ved hode-/halskreft. Generelt skal pasienter med tumor, sår eller heshet/svelgevansker som ikke går tilbake innen 3 uker, henvises og undersøkes av ØNH spesialist. ØNH spesialister og lokalavdelinger skal motta pasienter med mistanke om kreft i løpet av få dager.
Filterfunksjonen er definert hovedsakelig ved at ØNH-spesialist avklarer om det er begrunnet mistanke om kreft ved grundig klinisk ØNH-undersøkelse inkludert endoskopi, supplert med bildediagnostikk i form av ultralyd eller CT, og cytologi/ biopsi (trippeldiagnostikk). Ved åpenbar malignitet kan fastlege eller tannlege henvise direkte til behandlende avdeling, som i Norge er de regionale ØNH-avdelingene.
Ved begrunnet mistanke henvises pasienten til ansvarlig regional ØNH-avdeling for den videre utredning og behandling for hode-/halskreft. Henvisningen merkes «Pakkeforløp for hode-/halskreft». Inntil elektronisk henvisning er tilgjengelig, anbefaler en at det tas telefonisk kontakt med ansvarlig regionale ØNH-avdelingen, etterfulgt av skriftlig henvisning uten opphold.
Pasienten mottas til utredning innen definert tid (se under), og utredningen skal koordineres slik at den vanligvis kan gjennomføres innenfor 1–2 dagopphold.
Registrering av forløp gjøres av behandlende avdeling.
Ved gjennomført utredning skal det tas en beslutning om behandling av behandlende leger på tverrfaglig møte (onkologimøte) i samråd med pasienten/ pårørende etter grundig informasjon.
For å unngå forsinkelser, kan behandlende lege for enkelte pasienter, der det ikke er tvil om valg av behandling, fastsette behandlingsbesluttning i samråd med annen hode/hals kirurg eller hode/hals onkolog og journalføre dette (behandlingsbeslutning). For øvrig besluttes dette på tverrfaglig møte.
Gjennom hele pakkeforløpet er informasjon og pasientmedvirkning en viktig del av opplegget.
Det er utpekt ansvarlige pakkeforløpskoordinatorer som sørger for at forløpet går mest mulig sømløst og effektivt.
Forløpstider for Hode-/halskreft
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I pakkeforløp for Hode-/halskreft er det utarbeidet følgende forløpstider:
Forløpsbeskrivelse | Forløpstid (kalenderdager) | |
---|---|---|
Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling | 7 | |
Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas) | 7 | |
Fra avsluttet utredning til start behandling | Kirurgisk behandling | 14 |
Fra avsluttet utredning til start behandling | Medikamentell behandling | 18 |
Fra avsluttet utredning til start behandling | Strålebehandling | 18 |
Fra henvisning mottatt til start behandling | Kirurgisk behandling | 28 |
Fra henvisning mottatt til start behandling | Medikamentell behandling | 32 |
Fra henvisning mottatt til start behandling | Strålebehandling | 32 |
Pakkeforløp for Hode-/halskreft finnes på Helsedirektoratets nettsider.
Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp.
Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, alt finnes på
https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/pakkeforlop-for-hode-/halskreft
Fastlegenes rolle
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Forebygging, diagnostikk og oppfølging av kreftpasienter og deres pårørende utgjør en stor del av fastlegenes arbeid.
Fastlegene kan bidra til å kartlegge hvordan kreftsykdommen oppleves av den enkelte i deres liv, og hvilke prioriteringer pasienten selv vil gjøre. Relasjon til pasienten over tid bidrar til at mange fastleger kan gi pasientene kontinuerlig og langvarig oppfølging. Fastlegene kjenner ofte kreftpasientens familie og har en viktig rolle med å informere og ivareta berørte familiemedlemmer, herunder familier til kreftsyke barn, og barn som pårørende.
Helsedirektoratet har i samarbeid med en arbeidsgruppe av fastleger, utarbeidet et dokument som beskrever fastlegenes rolle ved kreft:
https://www.helsedirektoratet.no/tema/kreft/fastlegens-rolle-ved-kreft
Organisering av behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Behandling av hode-halskreft i Norge er sentralisert til ØNH regionsavdelingene ved Oslo universitetssykehus (OUS), Haukeland universitetssykehus, St. Olavs hospital og Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN). Lokalavansert hudkreft i hode/hals, og/eller regionale metastaser, og lokalinvasiv thyreoideacancer behandles ved de samme sykehusene/avdelingene og vil inngå i pasientforløp der.
Primær klinisk vurdering av pasienter med hode-halskreft kan starte hos fastlegen eller ØNH-spesialist. Videre utredning og behandling av hode-/halskreft i pakkeforløpet foregår ved de regionale ØNH-avdelingene, med bildediagnostikk, relevante skopier, biopsitaking og forberedelser til behandling.
Det tverrfaglige kjerneteamet består av ØNH-kirurg, onkolog, sykepleier med spesialkompetanse innen hode-/halskreft, radiolog og patolog. En har egne forløpskoordinatorer (oftest sykepleier) for hode-/halskreft.
Det tverrfaglige samarbeidet foregår på flere plan:
- Daglig tverrfaglig samarbeid mellom behandlende leger/annet fagpersonell.
- Det utvidede tverrfaglige teamet, med mange forskjellige fagpersoner som kjenner pasientgruppen og som har avtaler om samarbeid.
- Det tverrfaglige kreftmøtet: onkologimøtet, som avholdes regelmessig
Tverrfaglig samarbeid utdypes i NICE-retningslinjen Improving outcomes in head and neck cancers: the manual (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Plastikkirurg, kjevekirurg og nevrokirurg involveres ved behov, og en bør ha formaliserte avtaler om samarbeid for å sikre tilbudet og relevant kompetanse. Videre bør det multidisiplinære teamet ha fast samarbeid med og inkludere klinisk ernæringsfysiolog, sosionom, logoped og flere andre grupper spesialpersonell som kjenner pasientgruppen.
I fagmiljøet diskuteres sentralisering av behandling av lavfrekvente kreftformer (<10/15 per år) for å få tilstrekkelig erfaring og kompetanse.
Onkologimøtet/ tverrfaglig møte
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
På onkologimøtet tas det beslutning om pasientens videre forløp. Man drøfter og bestemmer den endelige behandlingsplanen på grunnlag av relevant diagnostikk. Man tar også stilling til den endelige TNM-klassifikasjon.
Pasient (og pårørende) informeres og tas med i beslutningen.
Diagnostikk og utredning generelt
Klinisk presentasjon
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Symptomene avhenger av primærsvulstens lokalisasjon og stadium. Pasienter med kreft i tidlig stadium har vage symptomer, og gjør at diagnosen ofte stilles sent. I Norge er 65 prosent av pasientene i stadium 3 eller 4 når diagnosen stilles. Prognosen er vanligvis bedre i tidlig stadium. Tidlig diagnose krever at fastleger, tannleger, og annet helsepersonell reagerer på symptomer og tegn som er angitt i avsnittene under.
Generelt er det sår som ikke vil gro, svulst i slimhinner eller kul på halsen som kan gi mistanke om kreft. De fleste benigne sår eller svulster vil bedre seg/gå tilbake betydelig i løpet av noen uker. For å skille ut de sannsynlig benigne tilstander er 3 uker en klinisk nyttig grense for observasjon. Dette tidsintervallet brukes også for heshet. Anamnestiske opplysninger om varighet tas med.
Nedenfor utdypes symptomer og tegn som kan knyttes til de forskjellige lokalisasjoner.
Kreft i leppe, munnhule- og orofarynks
Symptomer og tegn:
- Sår uten tilheling eller ikke-traumatiske sår >1 cm
- Synlig eller palpabel svulst i munnhule eller svelg
- Uforklart tannløsning, eller protesemistilpasning
Kreft i orofarynks gir sjelden tidlige symptomer, derfor stilles diagnosen ofte sent. Symptomer kan være sår hals (ofte ensidig), dysfagi, fremmedlegemefølelse, aspirasjonstendens og smerter i øret. Halssmerter uten klare infeksjonstegn, og som ikke blir borte i løpet av 3 uker, bør undersøkes av spesialist.
Kreft i larynks og hypofarynks
Symptomer og tegn:
- Heshet i mer enn tre uker uten forklaring eller bedring hos pasienter over 40 år
- Svelgbesvær og/eller globulusfornemmelse med smerteutstråling til øre.
- Nyoppstått recurrensparese
Kreft i stemmebånd gir som regel tidlig symptomer i form av heshet eller stemmeforandringer, og mistanke om kreft særlig hos røykere. Sykdom i svelget og strupen kan gi «referred pain» til øret. Andre viktige symptomer er stridor og fremmedlegemefølelse.
Nese-/bihulekreft
Symptomer og tegn:
- Nyoppstått ensidig nasalstenose uten forklaring og /eller blodig sekresjon fra nesen
- Sår i nesen uten tilheling
- Synlig tumor i vestibulum nasi eller nesekavitet.
I denne regionen er anatomien kompleks med mange foramina og tynne benlameller. Spredning til andre bihuler og orbita er derfor ikke uvanlig. Dette vil kunne gi hevelse i ansikt og smerter. Periorbitalt ødem og eksoftalmus forekommer. Ensidig «sinusitt» som ikke går over. Kreft i maxillarsinus vil kunne gi tannløsning, alternativt føre til protesemistilpasning.
Kreft i nasofarynks
Symptomer og tegn:
- Ensidig sekretorisk otitis media hos voksne uten infeksiøs forklaring
- Hjernenerveutfall
Kreft i nasofarynks kan gi nasalstenose og/eller blodig sekresjon fra nesen. I tillegg kommer serøs otitt som følge av kompromittert tuba Eustachii-funksjon. 80 prosent av pasientene har spredning til lymfeknuter på hals på diagnosetidspunktet. Hyppigste symptomkompleks ved første legekonsultasjon er tumor colli i kombinasjon med ensidig serøs otitt. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel).
Kreft i spyttkjertler
Symptomer og tegn:
- Nytilkommet tumor i spyttkjertel
- Vekst i kjent tumor i spyttkjertel
- Tumor i spyttkjertel med påvirkning av ansiktsmimikk (n. facialis)
Kreft i spyttkjertler gir oftest de samme symptomer som godartede svulster i form av nytilkommet kul i spyttkjertel. Tumor i submandibularis og små spyttkjertler er oftere maligne enn svulster i parotis. Langsom vekst forekommer ofte i lavgradig maligne spyttkjertelsvulster og utelukker ikke malignitet.
Metastaser på halsen
Symptomer og tegn:
Tumor colli eller forstørrede lymfeknuter på halsen uten infeksiøs eller annen benign forklaring
- Cyste lateralt på hals hos pasienter eldre enn 40 år
Utredning
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Primær klinisk vurdering av pasienter med hode-/halskreft kan starte hos tannlegen, fastlegen eller ØNH-spesialist.
Ved begrunnet mistanke om hode-/halskreft skal pasienten inn i pakkeforløpet, og videre utredning foregår ved de regionale ØNH-avdelingene, med bildediagnostikk, relevante skopier, biopsitaking og forberedelser til behandling. Utredningsplan utarbeides på bakgrunn av opplysningene i henvisningen.
Kliniske undersøkelser inkludert endoskopi
Utredningen av pasienter med hode-/halskreft er avhengig av sannsynlig utgangspunkt (primærsvulst) og risikofaktorer, men har noen fellesnevnere.
Generelt sett vil livstilsbetingede svulster kreve noe bredere utredning, med tanke på second primary og komorbiditet. Dette er mindre aktuelt ved spyttkjertelkreft. I andre tilfeller, som ved maligne melanomer og ukjent origo, kan det være indisert med ytterligere undersøkelser. Dette beskrives i detalj nedenfor.
Klinisk undersøkelse hos ØNH-lege inkluderer endoskopi og ultralyd av halsen som standard første diagnostiske undersøkelse ved mistanke om hode-/halskreft. I samarbeid med patolog (trippeldiagnostikk ved «tumor colli poliklinikk») tas FNAC av suspekte lesjoner, og en kan ofte få avklart mistanke samme dag.
Ved begrunnet mistanke skal pasienten inkluderes i pakkeforløp.
De fleste regionale ØNH-avdelingene har organisert dagforløp med en standard utredningpakke. Standardisering gir mer effektiv logistikk, som igjen tjener pasienten og reduserer tidsbruken. Utredingspakken avhenger av at det er avsatt øremerkede timer («slotter») med samarbeidende avdelinger som radiologi, anestesi og medisin.
Det er viktig å unngå forsinkelser. Kort total tidsbruk fra (symptom) henvisning til oppstart av behandling er viktig for denne pasientgruppen.

Nøye anamnestiske opplysninger om symptomene, opplysninger om røyking (pakkeår) og alkoholbruk, yrkesanamnese, familiære sykdommer og komorbiditet og ernæringsstatus skal dokumenteres. Videre klinisk ØNH undersøkelse av slimhinner i nese, munnhule, tunge og munngulv, tungebasis og munnsvelg, med nøye inspeksjon og palpasjon, (inkludert dyp bimanuell palpasjon). Regionale lymfeknuter og spyttkjertler undersøkes med palpasjon og ultralyd. Ultralyd hals har blitt en del av den vanlige ØNH-undersøkelsen hos alle pasienter med svulster i ØNH-området. Funn av patologi bør dokumenteres i forhold til anatomiske strukturer og halslymfeknutenivå, og det bør gjøres UL-veiledet finnålsaspirasjon av lesjoner og suspekte lymfeknuter (for detaljer, se under patologiavsnittet). Hud i hode og hals, hjernenerver og øre (otomikroskopi) skal også undersøkes. Endoskopiske undersøkelser kan gjøres med speil (tungebasis og strupe), lupe (tungebasis, svelg og strupe) eller med stivt skop (nese og nesesvelg). Fleksibel skopi gir god oversikt over hele svelget og strupe, inkl. stemmebåndsbevegelighet, og er en svært viktig del av undersøkelse av lokalstatus. Ved funn av patologi dokumenteres dette med bilder og ev. video.
Skopier og undersøkelse i narkose (EUA)
Med panskopi menes vanligvis full endoskopisk undersøkelse av øvre luftveger og svelg, inkl. naso-, oro- hypofarynks/ larynks/ øsofagus og eventuelt bronkier i narkose.
Panskopi er en viktig del av utredningen for pasienter med hode-/halskreft, for detaljert kartlegging av tumorutbredelse, operabilitet og for å oppdage andre primærsvulster (second primary) som har betydning for behandling. Dette gjelder særlig for pasienter med PEC og anamnestiske opplysninger om røyking og alkohol.
Skopi i narkose er ofte nødvendig for å få nok detaljert informasjon for staging og planlegging av behandling, både operabilitetsvurdering og i forhold til strålebehandling. Det kan gi informasjon om adherent vekst/bevegelige skikt, og noen ganger gi informasjon om tumorutbredelse som ikke samsvarer helt med radiologi eller vanlig inspeksjon. Det gir god mulighet for samtidig biopsi/cytologi av uavklarte lesjoner og grenser. Tatovering av tumorutbredelse før radiokjemoterapi er aktuelt. Skopiene bør derfor utføres av en ØNH-lege med nødvendig tumorerfaring, og eventuelt dokumenteres med tegning på TNM-skjema.
Behovet for bronkoskopi og distal øsofagoskopi reduseres når det er gjort CT-toraks. Erfaringsmessig gir bronkoskopi liten tilleggsinformasjon når det ikke er funn ved diagnostisk CT-toraks. Dersom det er positive funn, må de avklares med cytologisk prøve som kan gjøres CT-veiledet / bronkoskopisk / EBUS. Distal øsofagoskopi gir sjelden diagnostisk gevinst.
Anbefalinger:
- Bronkoskopi og distal øsofagoskopi kan utelates dersom det er negativ CT-toraks.
- Panskopi med tanke på second primary er ikke indisert ved spyttkjertelsvulster og HPV positiv orofarynkskreft hos ikke-røykere med lavt alkoholfobruk.
Laboratorieprøver
Generelle blodprøver tas som del av utredningen og preoperativ forberedelse. Hematologi, leverfunksjon, elektrolytter og nyrefunksjon (spesielt mtp. nyretoksisk kontrast og kjemoterapi).
I diagnostisk øyemed har blodprøver liten betydning og gir ikke informasjon om alvorlighet utover det som påvirker allmenntilstanden. Det er ingen spesifikke diagnostiske blodprøver for PEC. I uavklarte tilfeller kan spesifikke prøver være nyttige for å avklare andre diagnoser.
Thyroidea: TSH, Calcitonin, PTH, thyroglobulin
Merkelcellekarsinom: NSE
Audiometri
Audiometri kan utføres når det er aktuelt med ototoxisk kjemoterapi.
Tann og kjeveundersøkelse
Tann- og kjeveundersøkelse utføres hos alle der strålebehandling og kjemoterapi er aktuelt. Det bør gjøres både klinisk undersøkelse og tas OPG, og eventuelt avstøp til proteser. Sanering av dårlige tenner bør gjøres så snart som mulig for å unngå forsinkelse av behandling (helst >2 uker før strålebehandling, men vurderes individuelt). Dersom omfattende sanering er nødvendig, kan det ofte gjøres i forbindelse med panskopi/EUA eller ved operasjon.
Vaktpostlymfeknute undersøkelser
Vaktpostlymfeknute undersøkelser er ikke tatt i bruk i Norge ved PEC i hode og hals.
Anbefalinger:
- Standard første diagnostiske undersøkelse hos ØNH-lege ved mistanke om hode-/halskreft inkluderer klinisk undersøkelse, endoskopi og ultralyd av halsen.
- Funn av patologi dokumenteres i forhold til anatomiske strukturer og halslymfeknutenivå med bilder og ev. video.
- Panskopi/EUA bør være en del av utredningen for pasienter med hode-/halskreft, for detaljert kartlegging av tumorutbredelse og for å oppdage ev. andre primærsvulster (second primary). Panskopi mtp. second primary er ikke indisert ved spyttkjertelsvulster, HPV positiv orofarynkskreft eller nese-bihulekreft uten røykeanamnese.
- Bronkoskopi og distal øsofagoskopi kan utelates dersom det er negativ CT-toraks.
- Audiometri utføres i tilfelle det er aktuelt med ototoksisk kjemoterapi.
- Alle pasienter som skal ha strålebehandling mot munnhule og svelg skal undersøkes av tannlege/oralkirurg. Ved behov for omfattende sanering av munnhule, kan dette ev. gjøres i forbindelse med panskopi/ EUA eller ved operasjon.
- Pasienter som skal ha strålebehandling i ØNH-området bør vanligvis henvises til klinisk ernæringsfysiolog før, eller i starten av strålebehandlingen.
Bildediagnostiske undersøkelser
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
To modaliteter er alltid bedre enn én modalitet. I stor grad er det derfor aktuelt å gjøre både CT og MR i utredning av hode-/halskreft fordi metodene utfyller hverandre. Dette er særlig aktuelt i epifarynks, munnhule, orofarynks og spyttkjertler. PET/CT har ennå ingen tydelig definert plass i utredning av denne pasientgruppen, men kan anses å være supplement til CT og MR på særlig indikasjon, og vil hyppigst være aktuell på utredning av M-status.
For komplett fremstilling av alle lymfeknutenivåer, må anatomien fra skallebasis til nivå med toppen av aortabuen fremstilles.
CT-toraks anbefales i tillegg, både som metastaseutredning, men også på grunn av relativt hyppig forekommende synkron lungekreft.
Bildediagnostikk ved utredning
Computertomografi
Computertomografi (CT) med intravenøst kontrastmiddel gir god bløtdelsfremstilling og er primærmetode ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området og i toraks. Metoden er sensitiv, men ikke svært spesifikk. CT-toraks kan gjøres i samme seanse som CT-hals (dvs. ved bruk av én og samme kontrastmiddelbolus).
På moderne maskiner (Multidetektor-CT, MDCT) gjøres opptaket i axial snittretning, og bilder kan rekonstrueres i valgfri snittykkelse (vanligst 1–2,5 mm) og i valgfritt plan, i tillegg til det primære axiale. I samme opptak fås fremstilling av både bløtdeler og skjelett. Se nærmere om tekniske spesifikasjoner i appendix 1.
Fordeler
- CT har god oppløsning ved lav kontrast (dvs. evnen til å adskille bløtvevsstrukturer med innbyrdes liten forskjell i vevskarakteristikk, slik som tumor vs. omkringliggende bløtvev), men vanligvis ikke så god som magnettomografi (MR).
- CT har optimal geometrisk oppløsning (dvs. evnen til fremstilling av små strukturer), og vil derfor være obligatorisk i tilfeller hvor det ønskes fremstilling av kortikalt skjelett og bruskskjelett.
- En CT-undersøkelse (dvs. selve bildeopptaket) gjennomføres på 3–10 sekunder, og metoden er derfor lite utsatt for bevegelsesartefakter forårsaket for eksempel av svelging og hosting.
- CT gir god fremstilling av hele hode/hals-området fra skallebasis til jugulum.
- CT i hode/hals-området kan gjøres i samme seanse som CT-toraks, dvs. ved bruk av én og samme kontrastmiddelbolus
- CT er tilgjengelig, metoden finnes på alle sykehus, det er vanligvis akseptable ventelister, og metoden er relativt lite ressurskrevende (vurdert i forhold til målbare parametere, slik som finansutgifter, operatørtid/maskintid og granskingstid).
- Alle radiologer har kjennskap til metoden, men ikke alle radiologer har tilstrekkelig erfaring med hode/hals-radiologi.
- CT-gantryet (tunnelen) er kortere enn på MR, og det er minimal risiko for klaustrofobi.
- Pacemaker, intrakranielle vaskulære klips, metallfremmedlegemer, cochleaimplantater, nervestimulatorer og pacemakere medfører ikke kontraindikasjon for CT, slik det kan være for MR.
- CT (og MR) er mindre operatøravhengig enn ultralyd.
Ulemper
- God kvalitet på CT-undersøkelsen forutsetter bruk av kontrastmiddel intravenøst (IVK) i volum på 80–150 ml. IVK er potensielt nefrotoksisk, og er relativt kontraindisert ved nedsatt nyrefunksjon.
- CT benytter ioniserende stråler, og nasjonale og internasjonale retningslinjer oppfordrer til forsiktighet ved bruk av slike. Fordelen ved CT-undersøkelsen og riktig diagnostikk avveies mot eventuelle carcinogene effekter av ioniserende stråler. I denne sammenhengen må det tas med i betraktningen at kreftpasienter ofte bestråles terapeutisk i dosenivåer som er mange ganger så høye som det diagnostisk røntgen gir.
- Tannfyllinger og annet metall i kroppen kan gi artefakter som ødelegger fremstillingen av tilliggende strukturer slik som munnhulen.
- Dårligere lavkontrastoppløsning enn MR kan medføre mangelfull tumorkarakteristikk og dårligere fremstilling av innvekst i omkringliggende vev enn på MR, og alltid dårligere fremstilling av perinevral og intrakraniell vekst enn MR.
Magnettomografi
Magnettomografi (MR) brukes i økende grad ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området, fordi den ofte vil gi bedre fremstilling av bløtdelsstrukturer enn CT. Metoden er imidlertid ressurskrevende og mindre tilgjengelig enn CT, og benyttes derfor antakelig i for liten grad. (Se nærmere om tekniske spesifikasjoner i appendix 1.)
Fordeler
- MR har meget god oppløsning ved lav kontrast (dvs. evnen til å adskille bløtvevsstrukturer med innbyrdes liten forskjell i vevskarakteristikk, slik som tumor vs. omkringliggende bløtvev). Dette innebærer at MR ofte bedre enn CT kan adskille bløtdelstumores fra omkringliggende bløtvev. MR kan påvise patologiske forandringer i benmarg.
- MR har relativt god geometrisk oppløsning (dvs. evnen til fremstilling av små strukturer), men ikke så god som CT.
- MR benytter ikke ioniserende stråling.
- Vevskarakteristikk på MR er i mindre grad enn på CT avhengig av at det gis kontrastmiddel intravenøst.
- Kontrastmiddel som brukes ved MR er mindre potensielt nyretoksiske enn CT- kontrastmidler. Man må imidlertid være tilbakeholden med, eller avstå fra, kontrastmiddel hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon på grunn av risiko for utvikling av nefrogen systemisk fibrose.
- Tannfyllinger og annet metall i kroppen medfører ikke artefakter i så stor grad som på CT.
- MR er beste metode for fremstilling av perinevral og intrakraniell vekst.
- MR (og CT) er mindre operatøravhengig enn ultralyd.
Ulemper
- Bildeopptaket ved MR-undersøkelsen kan ta opptil flere minutter per sekvens, metoden er derfor utsatt for bevegelsesartefakter slik som ved svelging og hosting.
- Metoden har begrenset opptaksområde, dvs. at en enkelt sekvens dekker bare et begrenset anatomisk område. Vanligvis vil derfor for eksempel halsen bare fremstilles i ett plan i en eller to sekvenser, hvilket kan medføre suboptimal fremstilling av lymfeknutestatus.
- MR er mer ressurskrevende enn CT (vurdert i forhold til målbare parametere slik som kostnad, operatørtid/maskintid, granskingstid), og oftest er det mindre kapasitet på MR enn på CT.
- MR-gantryet (tunnelen) er lengre enn på CT, og det er en viss risiko for klaustrofobi.
- Pacemaker, intrakranielle vaskulære klips, metallfremmedlegemer, cochleaimplantater, nervestimulatorer og pacemakere kan medføre kontraindikasjon (Shellock R & D Services & Shellock).
- Metoden er ikke anvendelig ved utredning av lungemetastaser.
- Ikke alle radiologer har tilstrekkelig kjennskap til metoden, metoden er ressurskrevende også når det gjelder radiologtid, og kompetansen i det radiologiske miljøet er begrenset.
PET/CT
Metoden kombinerer Positronemisjonstomografi (PET) med Computertomografi (CT). En positronemitterende radionuklid koples til en markør, vevsoppladningen av denne (vanligvis sukkeranalogen Fluordeoxyglykose (FDG)) som avbildes i PET-delen av maskinen. I samme seanse gjøres det også et CT-opptak for bedre anatomisk kartlegging. FDG-opptaket er avhengig av metabolsk aktivitet, og er ikke kreftspesifikt. CT-delen av maskinen er lik de som benyttes ved ordinære CT-undersøkelser, og det er mulig å integrere diagnostisk normaldose CT med kontrastmiddel som en del av PET/CT-undersøkelsen, vanligst gjøres det imidlertid lavdose-CT som isolert sett ikke har særlig diagnostisk verdi.
Metoden har foreløpig ingen veldefinert plass internasjonalt i utredning av ØNH-kreft, men brukes blant annet ved utredning av ukjent primærtumor og ved responsevaluering.
Fordeler
- Metoden kombinerer anatomisk og funksjonell avbildning, og kan supplere ren morfologisk diagnostikk på CT og MR, særlig i tilfeller hvor postoperative og postradiære forandringer derangerer anatomiske strukturer.
- Metoden er aktuell ved T-staging spesielt i stadium III–IV preoperativt, ved ukjent primærtumor og ved doseplanlegging.
- PET/CT er en helkroppsundersøkelse, og kan benyttes for påvisning av fjernmetastaser og synkrone primærtumorer.
- Tannfyllinger og annet metall i kroppen medfører ikke artefakter i så stor grad som på CT
- Metoden kan kombineres med diagnostisk CT.
Ulemper
- Metoden er uspesifikk. FDG-opptaket er avhengig av metabolsk aktivitet, og er ikke kreftspesifikt.
- Metoden er maskintidskrevende per undersøkelse. PET/CT er ressurskrevende også når det gjelder granskingstid.
- På samme måte som på CT benyttes ioniserende stråler. Generelle retningslinjer - blant annet fra Statens Strålevern - oppfordrer til forsiktighet ved bruk av slike.
- Metoden er lite sensitiv for fremstilling av perinevral vekst, for innvekst i dura, skallebasis og brusk, og for adenoid cystiske karsinom.
Generelle anbefalinger om bruk av FDG PET/CT
- Ved ukjent primærtumor, hvor standard utredning inkludert CT og MR ikke er konklusiv.
- For utredning av M-stadium ved lokalavansert tumor hvis behandlingen antas å bli endret ved påvisning av fjernmetastaser.
- For utredning av N- og M-stadium hvis standard utredning, inkludert CT og MR, ikke er konklusiv, og hvis behandlingen antas å bli endret ved påvisning av metastaser.
- Ved mistanke om resttumor, eller residiv, hvis annen modalitet ikke er konklusiv (forutsatt minst 12 uker etter avsluttet behandling) og hvis det planlegges kurativ behandling.
Nukleærmedisinsk skjelettundersøkelse
Metoden er tilgjengelig og anerkjent som følsom for påvisning av skjelettmetastaser. Nyere studier viser imidlertid at PET/CT er nukleærmedisinsk skjelettundersøkelse (skjelettscintigrafi) overlegen eller sammenlignbar, både med hensyn til sensitivitet og spesifisitet i påvisning av skjelettmetastaser, og at vanlig nukleærmedisinsk skjelettundersøkelse ikke gir tilleggsinformasjon i forhold til PET/CT (Al-Bulushi & Abouzied, 2016; Fujimoto et al., 2006). Utredning av skjelettmetastaser gjøres ved klinisk mistanke.
Røntgen
Konvensjonell røntgen er lite aktuelt ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området. Unntaket er gjennomlysning med videodokumentasjon av funksjonsforstyrrelser i øsofagus og farynks.
Angiografi
Angiografi er beste radiologiske metode for fremstilling av vaskularitet i suspekte lesjoner.
Konvensjonell angiografi er imidlertid en invasiv metode med en viss komplikasjonsrisiko, dessuten mer ressurskrevende enn CT og MR, og erstattes i økende grad av CT- og MR-angiografi for ren diagnostikk, men konvensjonell angiografi er aktuell for terapeutiske prosedyrer.
Ultralyd
Ultralyd er operatøravhengig, men vil i øvede hender være svært følsom for påvisning og karakteristikk av lymfeknuter på halsen. For generell utredning av lymfeknutestatus hører ultralydveiledet FNAC av suspekte forandringer med.
Bildediagnostikk ved responsevaluering etter kjemo/radioterapi
Stadium | Modalitet | Evidensnivå |
---|---|---|
TN | CT eller PET/CT (Isles, McConkey, & Mehanna, 2008; Langerman et al., 2009; Yeung et al., 2008) |
|
CT: Komplett anatomisk respons NPV >95 % | D | |
PET/CT: PPV 75 %, NPV 95 % (forutsatt minst 12 uker utsettelse etter av sluttet behandling). Sensitivitet T 94 %, sensitivitet N 74 % | A | |
| AB |
Bildediagnostikk ved kontroller og oppfølging
Pasienter som har fått behandling for kreft i områder som ikke lett lar seg undersøke klinisk, undersøkes med bildediagnostikk som UL, CT, MR eller PET/CT etter en individuell vurdering som del av oppfølgingen (se kapittel Operasjonspreparater, avsnitt "Cytologi").
Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Stadium | Modalitet | Evidensnivå | |
---|---|---|---|
N | CT og/eller MR (Arya, Rane, & Deshmukh, 2014; Dammann et al., 2005; Leslie, Fyfe, Guest, Goddard, & Kabala, 1999; Sigal et al., 1996) | D | |
| |||
| (Liao, Lo, Hsu, Wang, & Lai, 2012) Konkluderer med at metodene er likeverdige på cN0 | ||
Alle foreliggende metanalyser er generelle, og ikke gjort på særlige lokalisasjoner av primærtumor. | |||
M | CT eller MR eller Ul med FNAC (de Bondt et al., 2007; Kyzas, Evangelou, Denaxa-Kyza, & Ioannidis, 2008; Liao et al., 2012; Wu et al., 2012) | A | |
|
A
A |
Anbefalinger:
- Standard primærutredning av tumorutbredelse og lymfeknutemetastaser er CT med kontrastmiddel intravenøst etter gjeldende protokoll (se appendix). Vanligvis skal undersøkelsen dekke området fra skallebasis til aortabuen.
- CT toraks med tanke på fjernmetastaser og risiko for synkron tumor pulm.
- MR gjøres ut fra individuell vurdering og særlig der en nærmere avklaring kan føre til endret behandlingsopplegg. MR er viktig ved skallebasisnære svulster, spesielt ved epifarynkskreft.
- PET/CT gjøres som responsevaluering 12–14 uker etter avsluttet kjemoradioterapi, og vurderes ved ukjent primærtumor for å avklare N-status og i metastaseutredning.
- Konvensjonell røntgen er lite aktuelt ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området eller med tanke på metastaser. Unntaket er gjennomlysning med videodukumentasjon av funksjonsforstyrrelser i øsofagus og farynks.
- Angiografi er aktuelt for fremstilling av vaskularitet i suspekte lesjoner og gjøres alltid preoperativt ved juvenile nasofaryngeale angiofibromer.
- For generell utredning av lymfeknutestatus hører ultralyd med FNAC av suspekte lesjoner med.
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Solide svulster inndeles i stadier i.h.t. TNM-klassifikasjon av maligne svulster.
TNM-klassifisering er viktig for å beskrive utbredelse av en kreftsykdom ved diagnosetidspunktet før definitiv behandling gis. TNM-klassifiseringen skjer etter regler fastsatt av den internasjonale kreftorganisasjonen (UICC) i samarbeid med en amerikansk organisasjon. Systemet revideres og oppdateres stadig, så det er viktig å angi hvilken utgave av TNM-systemet man henviser til.
T | angir størrelse og utbredelse av primærsvulst |
N | angir forekomst og grad av spredning til regionale lymfeknute(r) |
M | angir om det foreligger fjern-metastaser, herunder spredning til lymfeknuter utenfor det regionale drenasjeområdet |
Fra 01.01.18 anbefales klassifisering som angitt i «8th edition TNM classification». I denne versjonen er det gjort endringer for HPV-relatert orofarynkskreft hva gjelder stadieklassifisering, modifisering av T og N kategorier for nasofarynkskreft, T kategorier for PEC i munnhule, N kategori for ikke-virus relatert hode-/halskreft og ukjent utgangspunkt, samt T kategori for hudkreft i hode/hals-regionen. Forandringene reflekterer en bedre forståelse av tumor biologi og klinisk forløp, bedre resultater som følge av fremskritt innen diagnostikk og behandling, samt økt kunnskap på bakgrunn av forskning og observasjon (e.g. inklusjon av dybdeinfiltrasjon ved munnhulekreft, ekstranodal vekst (ekstranodal extension (ENE)) for all ikke-viral hode-/halskreft og reintroduksjon av størrelsekriterium for non-Merkelcelle hudkreft i hode/hals-regionen.
TNM klassifisering av hode-/halskreft kan variere noe med lokalisasjon av primærsvulst og finnes i det følgende under omtalen av de respektive site-spesifikke diagnoser.
For øvrig henvises til TNM Classification of Malignant tumours (TNM : classification of malignant tumours, 2017).
Utredningsforløp
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Sjekkliste for utredningsforløpet
(Malen kan tilpasses lokale forhold:)
Sjekkliste for utredning av Hode-/halskreft
Tentativ diagnose og TNM: ____________________________________
| Tiltak | Aktuelt | Bestilt dato | Planlagt dato | Utført dato |
---|---|---|---|---|---|
1. | CT collum/toraks | ☐ |
|
|
|
2. | MR farynks/collum | ☐ |
|
|
|
3. | Ultralyd collum / FNA | ☐ |
|
|
|
4. | PET | ☐ |
|
|
|
5. | Radiologi us overført | ☐ |
|
|
|
6. | Ny biopsi | ☐ |
|
|
|
7. | Demo patologi | ☐ |
|
|
|
8. | Innleggelse | ☐ |
|
|
|
9. | Tann og kjeveus / OPG | ☐ |
|
|
|
10. | Klinisk ernæringsfysiolog | ☐ |
|
|
|
11. | Audiometri | ☐ |
|
|
|
12. | Anestesitilsyn | ☐ |
|
|
|
13. | Medisinsk tilsyn | ☐ |
|
|
|
14. | Onkologimøte | ☐ |
|
|
|
15. | Meldt til operasjon | ☐ |
|
|
|
Skjema for tverrfaglig møte
Mal for standardisert skjema for henvisning til, og vurdering, ved tverrfaglig møte.
(Malen kan tilpasses lokale forhold:)
Henvist dato | Henvises av | Til stede | |
Møte dato | Kontaktlege | Pas til stede | Kun journalvurd |
Hoveddiagnose ICD 10: | |||
TNM / Stadium |
| ||
Sykehistorie | |||
Histologi |
| ||
Radiologi |
| ||
Skopi |
| ||
Tann og kjeveus |
| ||
Audiometri |
| ||
| |||
Spesielle forhold/spørsmål |
| ||
KONSENSUSPLAN/BEHANDLINGSPLAN
| |||
Indikasjon: |
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Klinisk og radiologisk mistanke om ondartet svulst i hode/halsområdet skal bekreftes eller avkreftes ved å ta vev/celler fra svulsten til analyse.
Hode/halsregionen er et anatomisk lite, men heterogent område, noe som avspeiles i stor variasjon av svulster som primært oppstår i denne regionen. I tillegg til primære svulster, kan man her også finne metastaser.
Vevsprøve (biopsi) er i de fleste tilfeller standard diagnostisk prosedyre.
Celleprøve (cytologi) kan enten være diagnostisk, eller veiledende for videre behandling. Cytologiens spesifisitet og sensitivitet er avhengig av svulstens differensiering og materialets representativitet. Sistnevnte øker med prøvetakerens erfaring.
Cytologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Cytologisk prøve/celleprøve fra tumor kan skaffes på flere måter:
- Finnålsaspirasjonscytologi (Fnac): Cellene høstes ved at en tynn nål (22, 25 eller 27G) føres i tumor. Cellene suges ut ved en spesialteknikk, deretter strykes materiale ut på objektglass.
- Exfoliativ cytologi: cellene skrapes fra tumoroverflate og strykes deretter ut på objektglass (sjelden i hode/hals sammenheng).
- Cytologi av væsker (sjelden i hode/hals sammenheng).
Cytologisk undersøkelse er særlig egnet i utredning av tumorknuter på hals og i spyttkjertler. Prøve kan tas enten ved palpasjon eller ved hjelp av ultralyd eller CT (radiologisk veiledet prosedyre).
Cytologi, tumor colli
Tumorknute på hals er en vanlig diagnostisk problemstilling. Tumorknuter kan være solide og cystiske, og begge varianter kan være benigne og maligne.
Eksempel på vanlige benigne tumorknuter på hals er forstørrete reaktive lymfeknuter, medfødte benigne cyster og benigne tumorknuter i spyttkjertler (adenomer).
Cystisk tumorknute på hals kan være den første kliniske manifestasjon av malign sykdom. Det er særlig metastaser fra orofaryngealt PEC og metastase fra papillært thyreoideakarsinom som er cystiske, men metastaser kan også være solide.
Cystisk materiale kan være betydelig degenerert og tolkning av morfologi kan være utfordrende.
Cytologi, tumor i spyttkjertler
Utredning av spyttkjertelsvulster starter som regel med cytologisk prøvetaking. Radiologisk funn og klinisk undersøkelse kombinert med resultat av cytologisk prøve er ofte tilstrekkelig for videre behandling.
På cytologisk materiale kan man diagnostisere de vanligste typene av benigne og maligne spyttkjertelsvulster, for eks. pleomorft adenom, Warthin’s tumor, acinærcellekarsinom, duktalt spyttkjertelkarsinom osv. Det er betydelig morfologisk overlapp mellom ulike spyttkjertelsvulster.
Dersom cytologisk vurdering ikke er tilstrekkelig for videre behandlingsopplegg, kan man enten overveie å ta biopsi, eller fjerne lesjonen. Frysesnittundersøkelse brukes som regel ikke i primærutredning av spyttkjertelsvulster.
I nærheten av spyttkjertler kan man finne lymfeknuter, og man må ikke glemme mulighet for metastase, særlig i gl. parotis. Lymfeknuter beliggende tett inntil spyttkjertler kan også være reaktivt forstørrete eller affiserte av lymfom.
Spesialanalyser av cytologisk materiale
Cytologisk materiale kan benyttes i en rekke spesialanalyser som videre brukes i klassifisering av svulster.
- Immuncytokjemisk fenotyping
- Flowcytometrisk immunfenotyping (lymfoproliferative tilstander)
- Molekylære analyser (HPV,EBV , BRAF, NRAS, FISH for mesenchymale svulster)
For supplerende analyser trenges som regel tilleggs finnålsaspirat som inneholder representativt cytologisk materiale. Det kan skylles på fysiologisk saltvann, ev. RPMI (vekstmedium utviklet ved Roswell Park Memorial Institute), og kan håndteres på ulike måter, avhengig av cellularitet.
Cellemateriale fra suspensjon kan fremføres som celleblokk og brukes videre som en liten biopsi. En vellykket celleblokk krever en god, representativ finnålsaspirat.
Cellemateriale i saltvannssuspensjon eller på RPMI er ufiksert og må håndteres umiddelbart etter ankomst til cytologisk laboratorium. Materialets kvalitet blir dårligere allerede etter ett døgn, og det vil som regel bli ødelagt ca. 36 timer etter prøvetaking.
Biopsi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Valg av biopsitype avhenger av svulstens anatomiske beliggenhet, sammensetting og forhold til nærliggende kar og nerver.
Vevsprøve kan tas som:
- Nålebiopsi
- Stansebiopsi
- Skjærebiopsi/ev. ekstirpasjon (eks. for utvidet lymfomdiagnostikk)
- Intraoperativ biopsi/frysesnitt:
- egnet til å kartlegge reseksjonsrender, lymfeknutestatus og lokal tumorutbredelse
Operasjonspreparater
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Vurdering av operasjonspreparater hører til endelig diagnostisk vurdering og klassifisering av svulster. Preparater fra hode/halsområdet viser stor variasjon i kompleksitet og størrelse. Av den grunn vil de kreve ulik tid til formalinfiksering og annen vevsbehandling (eks. dekalsinering for benkomponent).
For samlet optimalt resultat er det ønskelig med:
- Histologisk remisse med relevant informasjon:
- nøyaktige og relevante kliniske opplysninger
- orientering av preparat med tanke på res. render og anatomiske strukturer av betydning (eks. nerve/kar)
- Kvalitetssikring ved makroskopisk og mikroskopisk undersøkelse:
- fotografering med angivelse av - eller tegning av snittuttak (øker patologenes formidlingsmulighet, særlig med henblikk på radikalitet /reseksjonsrender)
- utstrakt bruk av beskjæringsmaler og maler for mikroskopisk undersøkelse der det er mulig
Histologisk rapport
Rapport skal inneholde opplysninger relevante for videre pasientbehandling:
- Type preparat, angi side
- Tumorlokalisasjon
- Tumor type og grad av differensiering
- Tumor størrelse /minst i to plan ev. diameter
- Infiltrasjonsdybde / tumortykkelse (der det er relevant)
- Infiltrasjonsmønster (hvor dette kan ha betydning for prognose)
- Affeksjon av tilgrensende anatomiske strukturer
- Reseksjonsrender
- Perineural invasjon
- Lymfovaskulær invasjon
- Ev. virus etiologi
Halslymfeknutedisseksjon
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Lymfeknutemetastase på hals er kjent signifikant (negativ) prognostisk faktor hos pasienter med karsinomer i hode- halsregionen. Forhold mellom antall metastatiske lymfeknuter og totalt antall fjernete lymfeknuter, såkalt lymfeknute ratio (LNR), er for tiden diskutert som en mulig prognostisk faktor. «Cut off» verdi for LNR varierer i ulike studier mellom 0,02 og 0,20, med gjennomsnitt på 0,09 (Talmi et al., 2018). I tillegg har flere studier vist at ekstranodal tumorvekst (ekstensjon) er assosiert med økt risiko for residiv av sykdommen og redusert total overlevelse. Nyere studier viser til at utbredelse (tykkelse) av ekstranodal tumorvekst (ENET) kan potensielt være prediktiv faktor for kreftspesifikk overlevelse. ENET måles som lineær avstand fra ekstern del av lymfeknutekapsel til ytterste punkt av tumorvekst utenfor lymfeknutekapselen. I studien til Kwon et al 2015 (Kwon et al., 2015) er “cut off” for ENET satt på 2 mm (ENET < 2 mm eller ENET ≥ 2 mm). I studien til Wreesmann et al 2016 (Wreesmann et al., 2016) er denne “cut off” satt på 1,7 mm.
Histologisk rapport halsglandeldisseksjon
Følgende funn bør angis:
- Halsregion og side
- Totalt antall lymfeknuter og antall lymfeknuter med metastaser (LNR ratio: antall positive LK delt på totalt antall lymfeknuter)
- Diameter på største metastatiske lymfeknute
- Tilstedeværelse eller fravær av ekstranodal tumorvekst («ekstensjon/ ENE») med tykkelse («ENET»)
- Eventuell vevsreaksjon i lymfeknute forenlig med status etter kjemo/radioterapi (makrofager, fibrose), med eller uten påvist viabelt tumorvev
Anbefalinger:
- Ved adekvat (representativt), men inkonklusivt cytologisk materiale, skal man vurdere alternativ prøvetaking som biopsi, framfor å repetere samme prosedyre.
- Makroskopisk undersøkelse og beskjæring av kompliserte operasjonspreparater fra hode/halsområdet bør utføres av erfaren personell, og dokumenteres ved fotografering slik at man har god oversikt over plassering av uttatte snitt og reseksjonsrender.
Generelt om behandling av lokalisert sykdom og kurativ behandling
Kirurgi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kirurgi og strålebehandling er basis for behandling av hode-/halskreft. Behandlingen styres av flere faktorer. Ved all kirurgi er pasientens operabilitet, tumorresektabilitet og risikoen for funksjonsbortfall avgjørende.
Pasientens operabilitet avhenger av allmenntilstand og annen sykelighet, spesielt hjerte-lungefunksjon. Også evnen til å samarbeide postoperativt og under rehabilitering er av betydning.
Tumorresektabiliteten er avhengig av tumorlokalisering, tumorstørrelse og histologi. Generelt gjelder at mindre svulster (stadium I–II) behandles med enten kirurgi eller strålebehandling, mens større svulster (stadium III og IV) oftest får kombinasjonsbehandling, eventuelt også med kjemoterapi. Hva som velges som primærbehandling, og eventuelt rekkefølgen, er avhengig av lokalisasjon. Kirurgi vil oftest være primærbehandlingen ved svulster på leppe, i munnhule og larynks, mens strålebehandlingen gjerne vil være primærbehandlingen ved svulster i svelget.
Kirurgisk behandling av primærtumor
Ved kirurgisk reseksjon av primærtumor etterstrebes generelt makroskopisk margin på 10 mm. Dette må imidlertid modifiseres avhengig av tumorlokalisasjon, histologi og risikoen for funksjonsbortfall. Ved tumorlokalisering i glandula parotis og preoperativt normal funksjon av nervus facialis, tilstrebes nervesparende kirurgi og følgelig mer knappe kirurgiske marginer. Også ved endoskopisk larynkskirurgi vil muligheten for marginer være begrenset.
Kirurgisk behandling på halsen (halslymfeknutedisseksjon (HLD))
Operasjon på halsen kan være for å få diagnostisk avklaring eller en del av behandlingen. Diagnostisk (eller elektiv) halslymfeknutedisseksjon gjøres i hovedsak ved orale karsinomer, der man har sett at 20–25 % har okkult metastasering tross adekvat preoperativ utredning (preoperativ N0-hals).
Elektiv HLD må vurderes i lys av endringene i TNM 8th Edition.
Oftest spares funksjonelt viktige strukturer på halsen, inkl. nervus accessorius, vena jugularis interna og musculus sternocleidomastoideus. Avhengig av lymfeknutemetastasenes lokalisering og forhold til omgivelsene, må eventuelt noen av disse strukturene ofres. Dette benevnes da som en radikal halslymfeknutedisseksjon (type 1–3, avhengig av hvor mange av de tre strukturene som er ofret).
Strålebehandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Det viktigste ved strålebehandling er å sørge for adekvat dekning av makroskopisk tumorvev med risikoområder (lokal mikroskopisk ekstensjon og ev. subklinisk regional sykdom). All strålebehandling må baseres på CT-doseplan, primært for å beregne og avlevere dose. Dernest for å redusere sjansene for «geographic miss» og for å redusere strålebelastning til risikoorganer.
Inntegning
For inntegning av de respektive volum anbefales å følge terminologien nedfelt i Teknisk dokument nummer 14 fra Direktoratet for stråleverns og atomsikkerhet (Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi, 2019).
GTV (Gross Tumor Volume): Dette er den palperbare eller synlige/ demonstrerbare utstrekning av malign vekst (i øyeblikksbilde). GTV består av primærtumor (GTVp) og metastatiske lymfeknuter (GTVn). CTV (Clinical Target Volume): Dette er det vevsvolum som inneholder GTV og/eller subklinisk mikroskopisk sykdom (i øyeblikksbilde). CTV modifiseres i forhold til naturlige barrierer, som f.eks. luftsøyle, intakt ben/brusk og muskel fascier, dersom det ikke er mistanke om infiltrasjon (Grégoire et al., 2018). Det understrekes at GTV og CTV er anatomiske volum (definert i forhold til pasienten).
PTV (Planning Target Volume): Dette er også et geometrisk volum med en Setup Margin (SM) som tar hensyn til variasjon i pasientopplegging, organbeveglighet og feltinnstilling. SM vil være karakteristisk for hver enkelt institusjon, og bør være basert på institusjonens kvalitetssikringsprogram.
For inntegning av lymfeknuteregioner (Nivåer I – Xb, figur 9.1) mtp. elektiv bestråling, henvises det til Gregoire et al (Gregoire et al., 2014) og Biau et al (Biau et al., 2019).

Inntegning av målvolum ved primær strålebehandling av PEC
CTV til høyrisikovolum (CTV1/CTV<dose>) omfatter primærtumor (GTV-p) og makroskopisk involverte lymfeknuter (GTV-n) med 5 mm konsentrisk margin. CTV til intermediærrisiko volum (CTV2/ CTV<dose>) inneholder CTV høyrisikovolum og det volum utenfor CTV1 som har høyest risiko for subklinisk spredning. Omfatter som utgangspunkt CTV1 med 5 mm konsentrisk margin. I tillegg kommer områder med mulig risiko for subklinisk sykdom, CTVe (elektiv, lavrisiko volum, CTV3).
Inntegning av målvolum ved postopertiv strålebehandling av PEC
Postoperativ strålebehandling gis vanligvis ved T3/4 og/eller N+ sykdom, samt ved ufri (< 1 mm)/knapp (1 – 3 mm) margin eller perinodal vekst (ENE) (Simon et al., 2018). Det kan også være aktuelt med postoperativ strålebehandling i andre situasjoner.
CTV omfatter makroskopisk og/eller mikroskopisk non-radikalt opererte områder og selve tumorseng (primær/lymfeknute) med tilpasset margin (Biau et al., 2019). Elektive lymfeknuter vurderes individuelt. I den grad det er mulig kan det være til god hjelp og fusjonere preoperative CT/MR bilder med CT doseplan for definisjon av tumorseng.
Fraksjonering
Primær strålebehandling ved PEC
Standard fraksjonering har vært 2 Gy x 35, i alt 70 Gy til PTV, over 7 uker.
I 2006 publiserte Bourhis og medarbeidere en metaanalyse vedrørende non-standard fraksjonering av ØNH-kreft (Bourhis et al., 2006). Non-standard fraksjonering ga bedre tumorkontroll og overlevelse enn standard fraksjonering. Effekten var større for primærtumor enn for lymfeknutemetastaser. Effekten var også større for yngre pasienter og pasienter med god funksjonsstatus. 5 års overlevelse var best for hyperfraksjonert behandling (8 % bedre enn standard fraksjonering), en del lavere for akselerert fraksjonering (1.7 – 2.0 %, p = 0. 02). Tilsvarende funn er gjort i en Cochrane analyse (Baujat et al., 2010).
Effekten av hyperfraksjonering er av samme størrelsesorden som konkomitant radiokjemoterapi.
På bakgrunn av DAHANCA 6 & 7 (Overgaard et al., 2003), kan behandlingen gis akselerert, dvs. 6 fraksjoner per uke.
I dag gis behandlingen med «Simultaneous Integrated Boost (SIB)» (SIB, 6 fx/uke), med kompensasjon for kortere og lengere behandlingstid (ift. standard fraksjonering).
PTV høyrisiko (PTV1/PTV_68): 2.00 Gy x 34 = 68 Gy
PTV intermediærrisiko (PTV2/PTV_60): 1.76 Gy x 34 = 60 Gy
PTV lavrisiko (PTV3/PTV_50): 1.47 Gy x 34 = 50 Gy
Postoperativ strålebehandling ved PEC
Behandlingen gis med 5 fraksjoner per uke, 1, 2 eller 3 dosenivåer avhengig av risikofaktorer med eller uten konkomitant kjemoterapi.
I:
PTV_64: 2.00 Gy x 32= 64 Gy
PTV_60: 1.88 Gy x 32= 60 Gy
PTV_54: 1.69 Gy x 32 = 54 Gy
II:
PTV_60: 2 Gy x 30= 60 Gy
PTV_54: 1.8 Gy x 30 = 54 Gy
III:
PTV_50: 2 Gy x 25= 50 Gy
Risikoorganer
I aktuell region må det tas hensyn til risikoorganer. Lavest mulig dose til risikoorganer skal tilstrebes.
For inntegning av risikoorganer, henvises det til Brouwer et al. (Brouwer et al., 2015).
Veiledende toleransedoser for risikoorganer i hode/hals-regionen (Kirkpatrick, van der Kogel, & Schultheiss, 2010; Lambrecht et al., 2018).
Anbefalinger:
- For inntegning av de respektive volum, anbefales det å følge terminologien nedfelt i Teknisk dokument nummer 14 fra Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet.
- Strålebehandling bør gjennomføres med invers doseplanlegging.
- Boost-dosen bør gis integrert.
- For inntegning av lymfeknutenivåer mtp. elektiv bestråling, henvises det til Biau et al. (Biau et al., 2019).
- For inntegning av risikoorganer, henvises det til Brouwer et al. (Brouwer et al., 2015).
- Se også oppdatert anbefaling for inntegning av risikoorganer i CNS
Partikkelterapi av hode-/halskreft
Med partikkelterapi menes strålebehandling med partikler som protoner og karbonioner. Fordelen med partikkelbestråling er presis dosefordeling. Dette gjør det mulig å begrense dose til normalt vev, og dermed redusere risikoen for bivirkninger. Alternativt kan dosen til tumor økes, mens dosen til normal vev holdes på samme nivå som ved fotonterapi. Strålebehandling med karbonioner gir en ytterligere gevinst med økt relativ biologisk effekt (RBE) per absorbert fysisk stråledose (Gy), sammenliknet med fotonterapi. Data tyder på at det kan være spesielt gunstig for stråleresistent sykdom, som f. eks. langsomt voksende spyttkjertelkarsinomer (bl.a. adenoid cystisk karsinom) (Mendenhall & Li, 2013; Pommier, Combs, & Kamada, 2013).
Det er vist at protonterapi kan være nyttig for svulster nær skallebasis, som f. eks. bihulesvulster (Mendenhall & Li, 2013; Pommier et al., 2013). Hvorvidt protonterapi også bør tilbys andre anatomiske lokalisjoner i hode-hals er ikke avklart. Det pågår ulike studier for å avklare nytten. Inntil resultatene foreligger, bør protonterapi gis i klinikse studier/protokoller.
Partikkelterpi er per i dag ikke tilgjengelig i Norge. Årlig sendes ca. 50 pasienter til behandling i utlandet. Kun et fåtall av pasientene har hode-/halskreft.
I løpet av 2024 vil protonbehandling bli tilgjengelig i Norge.
Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
En metaanalyse fra 2009 har vist at effekten av kjemoterapi gitt i kombinasjon med strålebehandling er relatert til «timing». Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi ga ingen signifikant bedret overlevelse. Konkomitant (samtidig) radiokjemoterapi ga en signifikant bedret 5-års overlevelse på 6,5 % (Furness et al., 2011; Pignon, Bourhis, Domenge, & Designé, 2000; Pignon, le Maître, Maillard, Bourhis, & MACH-NC Collaborative Group, 2009).
Neoadjuvant kjemoterapi
Neoadjuvant kjemoterapi uten påfølgende konkomitant radiokjemoterapi må sees på som eksperimentell, og anbefales ikke utenfor protokollerte studier. I den grad man ønsker å gi neoadjuvant behandling bør den inneholde platinum basert kombinasjon, f.eks. TPF (Blanchard et al., 2013), og etterfølges av konkomitant kjemoradioterapi med platinaderivat. Dette kan vurderes ved ønske om rask tumorreduksjon, og hvor tilstrekkelig tumordose ikke kan gis pga. nærhet til risikoorganer.
Konkomitant kjemoterapi
Pasienter med PEC T3/4 og/eller N+ som ikke er operert gis konkomitant radiokjemoterapi med et platinaderivat, helst cisplatin. Hovedsaklig gis det til pasienter under 70 år, men kan vurderes til pasienter over 70 år. Kjemoterapien kan gies ukentlig (cisplatin 40 mg/m2, maksimalt 70 mg per gang), eller hver tredje uke (cisplatin 100 mg/m2). «Compliance» er sannsynligvis større ved ukentlig dosering, totaldosen blir imidlertid noe mindre. På den annen side er det bare 60 % av pasientene som greier å gjennomføre 3 kurer med 3 ukers intervall. Det skal nevnes at i en fase III randomisert studie er det vist at cisplatin (100 mg/kvm) hver 3. uke gir bedre lokoregional kontroll enn ukentlig cisplatin (30 mg/kvm) (Noronha et al., 2017; Szturz et al., 2017).
Adjuvant kjemoterapi
Det finnes per i dag ingen indikasjon for adjuvant kjemoterapi ved hode-/halskreft.
Postoperativ konkomitant kjemoterapi
Hos høyrisikopasienter (ufrie reseksjonsrender og perinodal infiltrasjon) anbefales det å gi konkomitant postoperativ radiokjemoterapi (Bernier et al., 2005).
Konkomitant oksygenmodulerende behandling
Celler er tre ganger mer strålefølsomme i nærvær enn i fravær av oksygen (oksygeneffekt). På grunn av utilstrekkelig blodforsyning, vil PEC over en viss størrelse (få millimeter) stedvis være i underskudd av oksygen. Nimorazol (Nimoral™) etterlikner effekten av oksygen. Det er vist at nimorazol i kombinasjon med konvensjonell strålebehandling (5 fraksjoner per uke) og uten cisplatin øker lokoregional kontroll og overlevelse for farynks- og supraglottisk larynkskreft (Hassan Metwally et al., 2015; Overgaard et al., 1998). Nimorazol er i bruk ved primærstrålebehandling av hode-/halskreft i Danmark og i Norge. Nytten av nimorazol er sannsynlig begrenset til pasienter med hypoksisk genprofil. Dette testes ut i en pågående dansk studie.
Målrettet konkomitant behanding
Cetuximab er et monoklonalt antistoff mot epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) (Bonner et al., 2006). Bonner et. al. viste at stråleterapi pluss cetuximab økte lokoregional kontroll, og reduserte dødelighet ved lokoregionalt avansert hode-/halskreft i forhold til stråleterapi alene (102). Dette gjaldt primært hyperfraksjonert behandling av kreft i orofarynks. Cetuximab kan vurderes som et alternativ hos pasienter som ikke kan få cisplatin.
To nylig studier av cetuximab vs cisplatin på P16 + pasienter viser begge ca 10 % bedre overlevelse ved cisplatin kontra cetuximab (Mehanna et al.; Trotti et al., 2018).
Ingen andre EGFR-hemmerer har vist effekt i kliniske studier.
Anbefalinger:
- Neoadjuvant kjemoterapi kan vurderes ved obstruksjon av luft- og matveier.
- Konkomitant radiokjemoterapi anbefales hos pasienter med T 3 / 4 eller N+ sykdom yngre enn 70 år, og kan vurderes hos pasienter over 70 år.
- Det er ingen generell indikasjon for adjuvant kjemoterapi ved hode-/halskreft, med mulig unntak for avansert nasofarynkskreft.
- Postoperativ radiokjemoterapi med cisplatin anbefales ved ufrie reseksjonsrender og perinodal infiltrasjon.
- Det er ingen indikasjon for bruk av cetuximab ved primær strålebehandling av hode-/halskreft. Et mulig unntak kan være pasienter som ikke kan få cisplatin. Et annet alternativ hos disse pasientene kan være karboplatin.
Supplerende behandling og rehabilitering
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Pasienter med hode-/halskreft er en heterogen gruppe (Behandling af planocellulært karcinom i mundhulen: nationale retningslinjer, 2016), og behovet for supplerende/understøttende behandling vil derfor også variere fra pasient til pasient. En helhetlig og velorganisert tilnærming er nødvendig for å sikre pleie og behandling tilpasset den enkelte pasient (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Pasientens behov for støtte og pleie kan variere, fra behov for generell pleie til mer sykdomspesifikke behov knyttet til eksempelvis stell av trakeostomi, munnhygiene- og munnstell, sårstell, psykososial oppfølging - og ved behov - oppfølging og støtte knyttet til røykeslutt og å begrense alkoholforbruk (Head and neck cancers. Version 1.2015, 2015), da pasientene kan ha underliggende problemer i form av stort alkohol- og tobakkforbruk (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Pasienten kan ha behov for oppfølging relatert til svelgevansker og ernæringsproblematikk, og det kan være aktuelt med tiltak i form av orale næringstilskudd, nasogastrisk sonde eller PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) (Head and neck cancers. Version 1.2015, 2015). Pasienter med hode-/halskreft trenger oppfølging av helsepersonell med høy kompetanse på pasientgruppen. Pleiepersonell bør ha spesiell kunnskap i å håndtere pasienter med trakeotomi (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Grunnet sykdommens lokalisasjon og behandlingens effekt på sosial interaksjon har pasienter med hode-/halskreft særskilt risiko for å utvikle psykiske problemer, særlig sosial angst og depresjon (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
For pasienter med avansert sykdom i palliativ fase vil pleie og omsorg med målsetting om god palliasjon være sentralt (Behandling af planocellulært karcinom i mundhulen: nationale retningslinjer, 2016; Head and neck cancers. Version 1.2015, 2015). For generell palliasjon vises det til Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen (Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, 2015). Det er imidlertid også viktig å være oppmerksom på det sykdomsspesifikke behovet for palliasjon hos denne pasientgruppen. Terminalpleie for disse pasientene kan være svært komplisert. Kvelning og blødning er fryktede hendelser. Generelle palliative tilbud kan ofte tilby det pasienten har behov for, men noen pasienter vil ha problemer som krever kontakt med sykehus/moderavdeling (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Fysisk aktivitet
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Med tanke på å forebygge «fatigue» er det gunstig og opprettholde fysisk aktivitet så langt det lar seg gjøre. Det er utarbeidet et forslag til treningsprogram for pasienter med fatigue (Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd, 2017). Det henvises for øvrig til DAHANCAs «Oppfølgingsprogram og fysisk aktivitet» og «Styrketræning til hoved-halscancer patienter» (DAHANCA 25 studierne – Styrketræning til hoved-halscancer patienter, u.å.).
Rehabilitering
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kreftsykdommen i seg selv, og også de ulike behandlingsmodalitetene, er assosiert med mulige komplikasjoner og toksisitet som har stor betydning for pasientens livskvalitet. Sykdommen rammer et område av kroppen med komplekse strukturer av stor funksjonell viktighet. Det er derfor viktig med grundig oppfølging av alle disse aspekter ved pasientens sykdom (Gilbert, Murphy, & Jackson, 2016).
Avhengig av behandlingen pasienten har fått, vil han eller hun kunne utvikle seneffekter (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015; Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd, 2017). Rehabiliteringen må således planlegges på bakgrunn av individuelle vurderinger hos den enkelte pasient.
Svelgvansker og ernæring
Svelgvansker (dysfagi) kan forekomme som en følge av både kirurgisk og onkologisk behandling. Dysfagi kan medføre vekttap, redusert livskvalitet, sosial isolasjon og risiko for luftveisinfeksjoner ved aspirasjon. Pasienten må følges opp og eventuelt utredes med tanke på dysfagi. Henvisning til logoped kan være aktuelt (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015). Logopeden har en viktig rolle i arbeidet med svelgvansker hos denne pasientgruppen (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004). I tillegg tilbyr Sunnaas Sykehus opphold for vurdering av spise- og svelgfunksjon (Dysfagi - utredning av spise- og svelgefunksjon).
Redusert næringsinntak med underernæring og vekttap til følge er et hyppig forekommende problem både før, under og etter behandling. Dette kan ha ulike årsaker. Pasientens ernæringsstatus må vurderes, og ernæringssituasjonen bør optimaliseres enten i form av tilskudd til normal kost, eller nedleggelse av nasogastrisk sonde eller innleggelse av PEG. Ved vedvarende problemer etter gjennomført behandling, bør pasienten henvises til utredning, oppfølging og opptrening (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Det er mange forhold ved sykdom og behandling som kan gjøre matinntaket vanskelig, og ikke kun svelgevansker. F.eks. smerter ved svelging, dysfagi, mukositt, munntørrhet, endret/redusert smakssans, redusert spyttproduksjon, redusert gapeevne, redusert tyggefunksjon/tyggevansker, vansker med å bevege tunge, forstoppelse og diare.
Klinisk ernæringsfysiolog bør i tillegg til å være tilgjengelig gjennom behandlingsforløpet også være tilgjengelig før behandling, for å kunne korrigere pasientens ernæringsstatus før oppstart av behandling (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Klinisk ernæringsfysiolog og logoped bør samarbeide vedrørende ernæringsproblematikk og svelgvansker hos denne pasientgruppen (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004).
Munntørrhet
Munntørrhet er et hyppig forekommende problem, og kommer som følge av ikke tilsiktet strålebehandling av spyttkjertler. Pasienten må informeres om fuktende tiltak og produkter, og oppfordres til å prøve ut ulike tiltak for å finne hva som fungerer best (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015). Både farmakologiske og ikke-farmakologiske tiltak kan være aktuelt (Galloway & Amdur, 2016). Tannpleier bør om mulig involveres. Det pågår i regi av Helsedirektoratet, et prøveprosjekt for orale tjenester i sykehus som i vesentlig grad involverer - og kan bedre tilbudet til - pasienter med hode-halskreft.
Orofacial rehabilitering: Dental rehabilitering, proteser, obturator og epiteser
Dersom tannbærende deler av kjevene og/eller mange tenner er fjernet, er det behov for oral/dental rehabilitering. Proteser må tilpasses eller justeres. Vevsdefekter i overkjeven kan erstattes med obturatorproteser. Tannimplantater og feste for proteser krever særskilt forberedelse, ev. hyperbar oksygen behandling (HBO) etter gjennomgått strålebehandling, og skal kun gjøres av tannlege/lege som kjenner pasientgruppen.
Pasienter med behov for HBO må henvises Landsfunksjonen i elektiv hyperbarmedisin, Haukeland Universitetssykehus, Bergen. Ved HBO øker man omgivelsestrykket rundt hele kroppen i trykktank mens man puster rent oksygen. Kombinasjonen av høy konsentrasjon av oksygen og høyt omgivelsestrykk gjør at store mengder oksygen tas opp i blodbanen og transporteres til hele kroppen. Viktigste indikasjoner i aktuelle sammenheng er kroniske stråleskader i kjeve/munnhule og behandlingsresistene kroniske osteomyelitter, der HBO er adjuvant behandling i tillegg til kirurgi og antibiotika.
Tannimplantat kan også festes i transplantert benvev. Pasienter som ikke kan kirurgisk rekonstrueres, kan ha behov for ekstra orale proteser (epiteser) for øye/nese eller kombinerte ansiktsproteser. Disse lages og tilpasses av anaplastolog, og krever livslang oppfølgning og fornying.
Andre utfordringer etter behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Osteoradionekrose
Ved osteoradionekrose etter fullført behandling er det nødvendig å kirurgisk fjerne dødt benvev (sekvester) og rekonstruere med mikrovaskulære transplantat. Vanligvis gis antibiotika og hyperbar oksygenbehandling før og etter rekonstruksjon.
Trismus
Kjevesperre kan bli et problem særlig for pasienter som er operert og strålebehandlet i overkjeve og tyggemuskulatur. Det er vanlig at kjevesperren øker noen måneder etter behandlingen, og kan senere variere eller avta. Tøying av kjevene, eventuelt med help av tresplatler, treskrue eller spesielt konstruerte tøyninginstrument (Terabite o.l.), kan være til hjelp.
Smerter
Smerter ved hode-/halskreft kan forårsakes av kreftsykdommen selv, eller som en følge av behandling og/eller komplikasjoner. Behandling bør rettes mot den underliggende årsak til smertene. WHOs smertetrapp bør benyttes for valg av smertestillende medikament (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Respirasjon
Respirasjonsproblemer kan forekomme før, under og etter behandling. Trakeostomi eller laryngektomi (ved strupekreft) kan være aktuelt. Pasienten har i så fall behov for veiledning og opplæring i stell og håndtering av kanyle/stoma, samt i andre konsekvenser av å skulle leve med endret luftvei. Det kan også være behov for opplæring av personale i kommunehelsetjenesten (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Hørsel
Hørselsproblemer kan oppstå som følge av tumorvekst, kirurgi eller strålebehandling. Cisplatin kan også medføre redusert hørsel grunnet ototoksisitet. Før radiokjemoterapi vurderes baseline audiometri, og etter behandling må et eventuelt hjelpebehov avklares. Pasienter som får strålebehandling i og omkring mellomøret bør ta høreprøve ved symptomer på nedsatt hørsel etter gjennomført behandling (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Lymfødem og fibrose
Ved lymfødem bør pasienten få henvisning til fysioterapeut for lymfedrenasje (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015). Kirurgi kan gi hardere vev på hals og i ansikt, og i kombinasjon med strålebehandling kan det også gi nedsatt bevegelighet (Galloway & Amdur, 2016).
Endret utseende
Endret utseende kan eksempelvis skyldes operasjon, lammelser, endret pigmentering eller arr. Forandringene kan være vanskelig å skjule for omverdenen. Pasientens behov for støtte til å mestre situasjonen må vurderes (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Andre behov for fysisk rehabiltering
Pasienten kan ha behov for rehabilitering knyttet til at øyne og syn er rammet av behandling. Dette kan eksempelvis skyldes tumorvekst eller behandling i dette området. Pasienten kan også ha pareser eller endokrine seneffekter av behandling som krever spesiell oppmerksomhet (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Eksistensielle/åndelige problemer
Pasienter med hode-/halskreft kan i likhet med andre kreftpasienter oppleve eksistensielle/åndelige problemer i forbindelse med sykdommen. Det bør tilbys støttende samtaler med pasient og pårørende. Behov for samtale med psykolog, prest eller annen åndelig leder bør vurderes og tilbys (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Psykisk rehabilitering/psykososial støtte
Pasienten bør orienteres om mulighetene som finnes med tanke på psykisk rehabilitering hos eksempelvis psykolog. Det er også viktig å huske støtte til de pårørende, som kan være en viktig ressurs for pasienten (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Spesifikk sykepleie og støttebehandling/seneffekter
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Å ha kreft gir mange fysiske og psykiske utfordringer. Pasienter med hode-/halskreft opplever å ha store forandringer som igjen gir alvorlige konsekvenser for deres sosiale liv. De opplever at det er vanskelig å komme tilbake i hverdagen etter behandling. Noen velger å isolere seg sosialt. Årsakene kan være endring av utseende, problemer ved inntak av mat, sikling, vansker med å kommunisere, med mer.
Pasienter med hode-/halskreft forteller at de har et stort behov for støtte og veiledning etter endt behandling. De gir utrykk for at sykdommen og behandlingen har forandret deres liv. De sier at de opplever det som vanskelig å komme hjem etter opphold på sykehuset. De står over store utfordringer og komplekse problemer. Forandringene er store for dem og for pårørende.
Det vises for øvrig til Helsedirektoratets faglige råd om Seneffekter etter kreftbehandling.
Sosioøkonomiske forhold
Pasienten bør orienteres om mulighet for samtale og oppfølging av sosionom, og bistås ved behov for attester eller legeerklæringer (Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft, 2015).
Støtte til egenomsorg
Besøk av en likeperson kan være nyttig, da dette kan gi pasienten opplevelse av håp, forståelse og motivasjon, og gi pasienten et mål å strekke seg etter. Støttegrupper er også nyttig (Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual, 2004). Munn- og halskreftforeningen er en forening for pasienter som har vært behandlet for hode-/halskreft, er permanent trakeotomert eller er strupeløse (Munn- og halskreftforeningen, 2018).
Ved behov bør pasientens henvises til rehabilitering etter endt behandling. Pasienten bør også informeres om kurs- og samlingstilbudet som finnes ved eksempelvis Montebellosenteret (Montebello: nytt persoektiv på livet, 2018). Lærings- og mestringskurs for pasientgruppen er verdifulle og anbefales.
Anbefalinger:
- Systematisk ernæringsscreening bør gjennomføres før og etter radio(kjemo)terapi og store operasjoner i munnhule/svelg hos pasienter med hode-/halskreft.
- Orofacial rehabilitering og forebygging bør vurderes og gjennomføres systematisk hos aktuelle hode-/halskreftpasienter som har gjennomgått strålebehandling og/eller store operasjoner i munnhule.
- Lærings- og mestringskurs for pasientgruppen anbefales.
Bivirkninger og senskader
Kirurgi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Noe avhengig av lokalisasjon, vil sekvele etter reseksjoner av T1- og T2-svulster være til å leve med. Større reseksjoner som eventuelt krever plastikkirurgisk rekonstruksjon med lokal lapp, stilket (regional) eller fritt mikrovaskulært transplantat, vil derimot kunne få betydning for utseendet. Generelt kan kirurgi i munnhule og svelg gi tale-, tygge- og svelgproblemer.
Ved radikal HLD-kirurgi ofres både musculus sternocleidomastoideus og vena jugularis. Dette medfører substanstap med tilhørende konsekvenser for utseendet. Bortfall av muskulatur gir endret holdning og dermed belastning; en del pasienter plages av smerter som følge av dette. Av og til må man for å oppnå radikalitet ofre nervus accessorius med dertil hørende lammelse av musculus trapezius. Dette vil også kunne gi endret holdning og belastning med smerter som resultat. Plagene kan forebygges og reduseres ved fysioterapi.
Ved laryngektomi mister pasienten stemmen, men de fleste får en brukbar stemme etter innsetting av taleprotese. I tillegg endres luftstrømmen. Da pasienten ikke lenger puster gjennom nesen, blir luften ikke varmet opp og mettet med vanndamp. Kald, tørr luft kommer direkte inn i nedre luftveier, noe som ofte gir kronisk irritasjon og hoste. Mest uttalt er dette om vinteren. Da luften ikke lenger passerer nesen, reduseres luktesansen. Ved dette endres også smaksopplevelsen.
Strålebehandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Bivirkninger i forbindelse med strålebehandling kan klassifiseres som akutte og sene. De kommer til uttrykk i både slimhinner, hud og øvrig vev.
De akutte bivirkningene kommer gjerne etter 5–10 behandlinger. Det første pasienten merker er munntørrhet og seigt spytt. Etter 10–15 behandlinger begynner sårhet, som etter hvert går over i smerter. Rent objektivt ser man at slimhinnene blir tørre. Dernest opptrer mukositt; betennelsesforandringer i form av injeksjon og flekket til konfluerende gulhvite membraner som til forveksling kan likne på candidamanifestasjoner, noe pasientene også er disponert for.
Tilsvarende forandringer ses i hud; først erytem, så tørr dermatitt med skjelling, og etter hvert fuktig dermatitt. Årsaken er inaktivering av stamcellepopulasjonen i slimhinner og hud med påfølgende inflammasjon. Lindrende behandling kan være fysiologisk saltvannsomslag 2–3 ggr daglig og parfymefrie fuktighetskremer.
Smaksansen kan blir redusert eller borte. Omtrent alt som inntas, gir svie, selv det å svelge spytt kan være smertefullt. De fleste pasienter vil på dette tidspunktet være avhengig av analgetika, både lokalt og systemisk. Mange er i behov av morfin. En del vil trenge nasogastrisk ernæringssonde, ev. PEG, for å få i seg tilstrekkelig næring. Plagene avtar først 4–6 uker etter avsluttet strålebehandling.
Bivirkninger som opptrer etter tre måneder eller mer, klassifiseres som sene. Høye stråledoser gir fibrose og kjerteldegenerasjon i spyttkjertler. Først og fremst gjelder dette de store spyttkjertlene, men også de små spyttkjertlene affiseres. Disse er også viktige for å opprettholde munnens fuktighet. Derfor er det viktig å skjerme så mye slimhinneareal som mulig under strålebehandling. Stråleskaden i spyttkjertler er irreversibel og gir permanent xerostomi av varierende alvorlighetsgrad avhengig av hvor stort volum av spyttkjertler / areal av slimhinner som er bestrålt. Ved IMRT er det vist bedring av munntørrhet ila første år etter strålebehandling (Nutting et al., 2011).
Med nedsatt spyttproduksjon reduseres den mekaniske rensingen av tenner. Smaken endres/opphører som følge av skade på smaksløker og opphørt spyttproduksjon. Nedsatt spyttproduksjon gir også nedsatt sekresjon av IgA, med bakteriell overvekst som resultat. Mikrofloraen endres fra gram+ til gram-. I fravær av spyttets bufferkapasitet nedsettes munnhulens pH. I sum blir resultatet økt kariesdannelse. Problemet forsterkes ved at tannemaljens struktur endres av strålebehandlingen fra å være glatt til å bli porøs.
Det første året etter strålebehandling er det svært viktig for pasienten å oppsøke tannlege/tannpleier hyppig, gjerne hver annen måned. Det som er igjen av spyttkjertelfunksjon, kan stimuleres med sukkerfri tyggegummi, eventuelt kan man bruke kunstig spytt. Sukkerinntaket må reduseres, og tennene må beskyttes med fluor ved penslinger eller munnskyllevann.
Serøs otitt med nedsatt hørsel forekommer. Det kan avhjelpes med ventilasjonsrør i trommehinnen.
Andre bivirkninger er fibrose i tyggemuskulatur med tilhørende trismus. Av sene bivirkninger er stråleindusert fibrose sannsynligvis den mest undersøkte. Her har det vært et paradigmeskifte, fra en mer mekanistisk modell hvor inaktivering av fibroblasten var sentral, til en molekylærbiologisk tilnærming hvor proinflammatoriske og profibrotiske cytokiner er sentrale, i særdeleshet transforming growth factor-β (TGFβ). Kartlegging av molekylærbiologiske mekanismer åpner for terapeutisk intervensjon.
En alvorlig bivirkning ved strålebehandling av hode-/halskreft er osteoradionekrose av mandibula. Tilstanden skyldes fibrose av kar med nedsatt perfusjon. Benmargen erstattes med bindevev. Nydannelse av ben opphører, og bendød kan opptre, enten spontant eller provosert. Tilstanden gir seg klinisk til uttrykk ved smerter. Objektivt kan man finne blottet ben, osteomyelitt med fisteldannelse, sekvestering - og i verste fall - spontanfraktur. For ikke å provosere tilstanden er det viktig at man ikke ekstraherer tenner etter gjennomgått strålebehandling. Ved tidlige forandringer anbefaler noen medikamentell behandling med trental, e-vitamin og bifosfanater. Når den først har oppstått, er det vanlig å avvente spontantilheling. Det skjer av og til. Eventuelt kan man hjelpe til med antibiotika. I fall tilheling ikke skjer, må man intervenere kirurgisk, gjerne i kombinasjon med pre-/postoperativ hyperbar surstoffbehandling.
Ved bestråling av svulster i hode/halsområdet inkluderes ofte deler av det sentrale nervesystemet i strålefeltet. Nervevev er sent responderende, og skaden medieres blant annet via karskade med nedsatt perfusjon. Med unntak av l’Hermittes syndrom opptrer symptomer på nerveskade først etter mange måneder eller år. l’Hermittes syndrom ses hos pasienter som har fått bestråling på cervikale deler av medulla spinalis, og består i ilinger nedover rygg ved fleksjon av nakke. Tilstanden kan opptre kort tid etter gjennomgått bestråling og skyldes en forbigående demyelinisering. Symptomene forsvinner gjerne etter uker til måneder, og pasienten restitueres uten sekvele. Symptomer på nerveskade som opptrer senere er derimot ofte kroniske, i verste fall progredierende, og som regel utilgjengelig for behandling. Spesielt alvorlig er skade på synsbaner og medulla oblongata/medulla spinalis med blindhet og lammelse til følge. I dag kjenner vi imidlertid til de respektive strukturers stråletoleranse og nevnte bivirkninger er sjeldne. Problemer kan imidlertid oppstå når kritiske strukturer ligger innleiret i tumorvev.
De seneste tiår har det vært en økende oppmerksomhet på stråleindusert karskade. Flere studier har vist at stråling kan gi økt intima-media tykkelse med karotisstenose som resultat. Dette disponerer for cerebrovaskulære hendelser som TIA og slag. Typiske symptomer er amaurosis fugax, pareser, sensoriske forstyrrelser, afasi og dysartri. Diagnosen kan i beste fall stilles ved auskultasjon på halsen, og i alle fall ved Doppler/ultralyd. Behandlingsalternativer er endarterectomi, karotis angioplastikk eller stenting. Effekt av medikamentell behandling som platehemmere, antikoagulantia, antihypertensiva og statiner er usikker. Karotis-angioplastikk og stenting er den foretrukne behandling hos symptomatiske pasienter og hos de med alvorlig karotisstenose (Xu & Cao, 2014).
Kjemoterapi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Bivirkningene ved kjemoterapi er velkjente med kvalme, brekninger og håravfall som de hyppigste. Cisplatin og metotreksat kan gi nyreskade, og for cisplatin kan dette resultere i hypomagnesemi. Cisplatin er i tillegg ototoksisk. Kjemoterapi med nyretoksiske cytostatika innebærer ofte at rikelig hydrering med forsert diurese er nødvendig. For denne pasientgruppen, ofte eldre menn med langt fremskreden aterosklerose, kan dette bety en (for) kraftig belastning på hjertet. Myelosuppresjon med tilhørende problemer forekommer.
Cytostatika kan ha en direkte effekt på slimhinner i munnhule og svelg. Særlig gjelder dette metotreksat. Man skal ellers være oppmerksom på at brekninger og oppkast over tid representerer et kraftig syreangrep på tenner, noe som hos denne pasientgruppen forsterker ovenfor nevnte problemer.
Anbefaling:
- Alle behandlingsmodaliteter ved hode-/halskreft er forbundet med bivirkninger og senskader. Det er viktig å kjenne til de vanligste, forespørre/undersøke spesifikt ved oppfølging og intervenere tidlig der det lar seg gjøre.
Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling
Om kontrollopplegg
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Radikalt eksiderte T1N0 PEC i underleppe og hud i hode/hals- regionen kan kontrolleres hos fastlege.
Kontrollregime etter avsluttet behandling for hode-/halskreft er avhengig av tumortype, og om pasienten er strålebehandlet og har fått kjemoterapi.
Formålet med kontrollene er å kunne oppdage eventuelle residiv så tidlig som mulig, behandle ev. smerter og ernæringsproblemer og andre behandlingsrelaterte plager, samt gjennomføre rehabilitering. Noen er også i risikogruppen for 2. primærtumor (særlig lungekreft hos røykere).
Responsevaluering
6–12 uker etter gjennomført strålebehandling vurderes effekt av behandlingen og eventuelt behov for annen behandling (kirurgi). Det gjøres klinisk undersøkelse, våken skopi og eventuelt CT lokoregionalt og toraks. Mange pasienter har også god nytte av samtale med (onkologisk) sykepleier. Eventuell behov for orofacial rehabilitering må vurderes og planlegges.
Etter kjemo-radioterapi vurderes PET/CT etter 12–14 uker.
Videre kontroller
- 0–1 år: Kontroll klinisk hver 3. måned
- 1–2 år: Kontroll klinisk hver 3.–4. måned
- 2–5 år: Kontroll klinisk hver 4.–6. måned
Små svulster (T1-T2) (unntatt hud/leppe) som kun er operert bør det første året kontrolleres med hyppigere intervaller (hver 2.–3. mnd) enn de som har gjennomgått full behandling med operasjon og strålebehandling, da de fortsatt har god kurasjonsmulighet ved eventuelt residiv.
Kontrollopplegg og hyppighet kan justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og eventuell mistanke om residiv / progresjon. Det er også viktig å informere pasienten om symptomer som bør lede til kontakt før avtalt kontroll.
Kontrollenes innhold
PEC i slimhinner:
Foruten samtale, består undersøkelsen vanligvis av klinisk undersøkelse, endoskopi av tumortomt for respektive nese-, farynks- og larynkskreft, og gjerne ultralyd av halslymfeknuter. Generell status, smerter, ernæring og andre momenter vurderes (blodprøver).
Alle pasienter som har fått strålebehandling mot thyreoidea, direkte eller indirekte, skal ta stoffskiftekontroll årlig.
Ved spyttkjertelkarsinom i store spyttkjerteler er ikke endoskopiske undersøkelser nødvendig.
Pasienter som har fått avansert behandling for kreft i områder som ikke lett lar seg undersøke klinisk, må eventuelt undersøkes med CT/MR årlig som del av oppfølgingen, og for røykere kan det ev. også inkludere CT-toraks årlig (Head and neck cancers. Version 2.2018, 2018).
Etter 2 år kan en vurdere å overføre kontrollene til kompetent ØNH-lege ved lokalsykehus eller avtalepraksis.
Etter fem år uten residiv er det vanlig å «friskmelde» pasienter som har hatt PEC. Kontroller utover denne tid må eventuelt vurderes individuelt med tanke på seneffekter av behandlingen og andre pasientrelaterte faktorer. Pasienter med spyttkjertelderivert kreft og slimhinnemelanomer må følges så lenge det er formålstjenlig for pasienten.
Ansvarlig for kontrollopplegg
Den avdeling som gjennomfører og avslutter behandlingen er ansvarlig for å informere pasienten om anbefalt kontrollopplegg, og skal sørge for at det iverksettes, og eventuelt avtale kontroller med andre (lokalavdeling, spesialist eller fastlege).
Anbefalinger:
- 0–1 år: Kontroll klinisk hver 3. måned.
- 1–2 år: Kontroll klinisk hver 3.–4. måned.
- 2–5 år: Kontroll klinisk hver 4.–6. måned.
Behandling av lokoregionalt tilbakefall og/eller metastatisk sykdom
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Alle primærlokalisasjoner av PEC i hode/halsregionen kan residivere etter primærbehandling, både lokalt, regionalt og i øvrige organer. Håndtering av lokalt tilbakefall er en stor utfordring for alle som behandler pasienter med ØNH-kreft. I motsetning til karsinomer i andre lokalisasjoner, holder PEC i hode hals seg ofte lokalt også i residivsitusjonen. Vanligste lokalisasjoner for fjernmetastaser er lunge og skjelett, men metastaser til lever, mediastinum og hjerne kan også forekomme (Merino, Lindberg, & Fletcher, 1977). De fleste residiv (lokalt og/eller til fjerne organer) oppstår innen 3 år etter avsluttet primærbehandling. Ved påvist eller mistenkt residiv bør pasienten diskuteres på nytt i MDT.
Diagnostikk av mistenkt residiv/metastase fra hode-/halskreft bør verifiseres så sikkert som mulig, aller helst med adekvat biopsi til histopatologisk undersøkelse, samt relevant billeddiagnostikk.
Det er viktig å differensiere mellom pasienter med potensiale for kurativ salvage-terapi og de som er inkurable. Beslutning om inkurabel situasjon er betinget på både tumorfaktorer (for eksempel utbredte metastaser) og pasientfaktorer (evnen til å tolerere salvage-terapi).
Kirurgi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Ved lokoregional tilbakefall bør alltid salvage-kirurgi vurderes. Kirurgi kan være aktuelt selv om sykdommen ikke er kurabel, f.eks. svulster som obstruerer i nese og svelg kan reduseres (debulkes) for å forbedre luftpassasje og svelgning.
Metastaser på halsen som truer med å bryte gjennom til hud, svelg eller truer viktige strukturer, kan vurderes operert selv om sykdommen ikke fjernes radikalt.
Store svulster som vokser ut (eksofyttisk) i ansiktet kan være vanskelig å tolererere for pasienten og omgivelsene, og kan omfatte store deler av ansiktet. Det er mulig å fjerne slike store svulster og erstatte vevet med fritt mikrovaskulært transplantat for å redusere plagene, så sant pasientens leveutsikt strekker seg lenger enn 6–12 mnd.
Strålebehandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Strålebehandling kan benyttes for lokoregional sykdomskontroll og palliasjon.
Tidligere ikke strålebehandlet pasienter
Vurderes som i primær situasjon, se Strålebehandling, i kapittel Generelt om behandling av lokalisert sykdom og kurativ behandling.
Rebestråling
Det er lite evidens for rebestråling av PEC ved residiverende hode-/halskreft eller second primaries i hode/hals regionen. Svulster som skal rebestråles bør helst være små. Chen og medarbeidere fant at den enenste prediktive parameter for lokalt residiv etter rebestråling var volumet av PTV. For pasienter med svulster mindre en 27 cm3 var 2 års lokal kontroll 80% (Chen et al., 2011). Faktorer man må ta hensyn til er tid fra primær strålebehandling, tidligere gitt stråledose, grad av overlapp med tidligere strålevolum, grad av stråleforandringer/fibrose etter tidligere behandling og hvor stort volum man tenker å bestråle. Pasienter med sekvele som osteoradionekrose (ORN), eksponert benvev, uttalt fibrose på hals og uttalt dysfagi, egner seg ikke (Cacicedo et al., 2014; C. C. Wang, 1994). Når det gjelder tid fra tidligere strålebehandling, anbefales det at det har gått minimum 6 måneder, men det finnes ingen velbegrunnet nedre grense (Cacicedo et al., 2014).
Ved kurativt siktemål bør stråledose optimalt være 60-70 Gy (Strojan et al., 2015).
Hyperfraksjonering bør overveies for å redusere risikoen for senbivirkninger. Mye brukt er 1.5 Gy x 2 x 20, 10 fx/uke, gitt kontinuerlig, eventuelt med 1 ukes pause halvveis (De Crevoisier et al., 1998; Spencer et al., 2008). Det optimale fraksjonsregimet for rebehandling er foreløpig uavklart (Y. S. Kim, 2017). Vanligvis defineres CTV med 5 mm margin til GTV; elektive lymfeknuter utelates.
Rebestråling anbefales gitt i kliniske protokoller på grunn av manglende dokumentasjon (C. C. Wang, 1994).
Palliativ strålebehandling
Ikke alle pasienter er kandidater for kurativ behandling verken i primær situasjon eller ved lokoregionalt residiv. På grunn av lokalisasjon og betydelig morbiditet ved lokal ukontrollert sykdom, vil man likevel ofte tilstrebe så god lokal kontroll som mulig selv i en palliativ totalsituasjon. Dette medfører at man har en noe høyere aksept for toksisitet av den palliative lokalbehandlingen hos pasienter i god allmenntilstand og relativt lengre forventet levetid.
Det finnes ikke randomiserte fase III studier til hjelp ved valg av fraksjonering/dose i palliativ situsjon. En rekke fraksjoneringsmønstre og doser er beskrevet i litteraturen (Shahid Iqbal et al., 2018). Både pasientrelaterte faktorer (inkludert geografi og hvorvidt pasienten kan være ambulant) og tumor-relaterte faktorer (bestrålt volum, tidligere bestråling) har betydning for valg.
Tradisjonelt har man i Norge benyttet mye kontinuerlig terapi (som 2 Gy x 20-25, 2,5 Gy x 15-20, 3 Gy x 10-15), men regimene er forbundet med relativt høy toksisitet i slimhinner, og tar lang tid (Agarwal et al., 2008).
Det er sett adekvate responser på mer splittet terapi for eksempel Quad-Shot (Corry et al., 2005), 6Gy x 5/2f/uke (Porceddu et al., 2007) eller danske 4 Gy x 10-14/2 f/uke (Maare et al., 2014), hvor målet er å holde seg under «mukosittnivå» samtidig som man vurderer pasienten underveis og har mulighet til å oppnå en relativt høy biologisk dose.Ved dårlige pasienter kan regimer 4(-5) Gy x 5 (over en uke) være aktuelle for å bruke minst mulig tid. Eventuelt inntil 8 Gy x 1-2 (max 1f/uke) for å kontrollere tumorassosiert blødning.
Anbefalinger:
- Svulster som skal rebestråles bør helst være små.
- Områder som skal rebestråles bør ikke bære preg av kronisk stråleskade/fibrose.
- Pasienter med sekvele som osteoradionekrose (ORN), eksponert benvev, uttalt fibrose på hals og uttalt dysfagi, egner seg ikke.
- Ved kurativt siktemål bør stråledosen optimalt være 60–70 Gy. Mye brukt er 1.5 Gy x 2 x 20, 10 fx/uke gitt kontinuerlig, ev. med 1 ukes pause halvveis (De Crevoisier et al., 1998; Spencer et al., 2008). Det optimale fraksjoneringsregime for rebehandling er foreløpig uavklart.
- Vanligvis defineres CTV med 5 mm margin til GTV – elektive lymfeknuter utelates.
Palliativ medikamentell behandling av PEC
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Prinsippene og evidens for valg av kjemoterapi er de samme for alle primærlokalisasjoner, selv om det er grunn til å hevde at enkelte primærlokalisasjoner er mer kjemoterapifølsomme enn andre (for eksempel nasofarynks versus larynks). De forskjellige primærlokalisasjoner omtales derfor under ett.
Hensikten med palliativ medikamentell behandling er å bedre overlevelse og/eller lindre/forebygge symptomer. Diagnostikk av mistenkt residiv/metastase fra hode-/halskreft bør verifiseres så sikkert som mulig, helst med biopsi, samt relevant bildediagnostikk. Det er svært viktig å kritisk vurdere nytten av palliativ medikamentell behandling opp mot forventet og erfart bivirkningsprofil for den enkelte pasient, både før oppstart og ved responsevaluering.
Immunterapi er per i dag ikke godkjent i 1. linje i Norge, men en nylig fase III studie har vist overlevelsesgevinst og mindre toksisitet enn EXTREME regimet (Barbara Burtness et al., 2019). Immunterapi er godkjent i 2. linje. For utfyllende informasjon om immunterapi vises til Epidemiologi og risikofaktorer.
Førstelinje kjemoterapi
Det er begrenset data fra fase III studier. Det eneste regimet som har vist overlevelsesgevinst sammenlignet med kontroll arm i fase III studie, er EXTREME regimet (Vermorken et al., 2008). I denne EORTC studien (EXTREME) ble 442 pasienter med residiv eller metastaser randomisert til platinum og 5-Fu +/- cetuximab. Det var ikke tillatt med kjemo- eller stråleterapi siste 6 mnd. før behandling. Pasienter med nasofaryngealt karsinom ble ekskludert. Ca 90 % av pasientene hadde Karnofsky score ≥ 80, og gjennomsnittsalderen var 56 år. Median overlevelse økte fra 7,4 til 10,1 mnd. i gruppen som fikk cetuximab i tillegg til kjemoterapi. Noen pasienter fikk karboplatin (AUC 5) istedenfor cisplatin.
En annen studie randomiserte pasienter mellom cisplatin + placebo og cisplatin + cetuximab. Responsratene var hhv. 10 % og 26 %, og det var ingen forskjell i verken progresjonsfri eller median overlevelse mellom de to behandlingsarmene (B. Burtness et al., 2005).
Kombinasjonen platinum+5-FU+cetuximab (EXTREME) regnes idag som anbefalt førstelinjebehandling til unge pasienter i god allmenntilstand.
En nylig fase III studie sammenlignet EXTREME regimet med docetaxel/cisplatin og cetuximab, (med G-CSF TPEx). Det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (median overlevelse var 13,4 vs 14,5 måneder, 2 års overlevelse 21,0% vs 28,6% i favør av TPEx). TPEx var bedre tolerert og mindre toksisk (Guigay et al., 2019), og kan vurderes som et alternativ i førstelinje.
Andre kombinasjonsregimer som kan vurderes:
Cisplatin og 5-fluorouracil (CiFu), gir dobbelt så høy responsrate som cisplatin alene, men lik overlevelse og klart økt toksisitet.
Kombinasjonen taxotere og peroral 5-FU har i en fase II studie vist liknende responsrater og lavere toksisitet, og kan være et alternativ til CiFu som kombinasjonsbehandling (Bentzen & Hansen, 2007).
Docetaxel og cisplatin (TP) er undersøkt i flere fase II studier og har vist en objektiv responsrate på ca 40%, og median overlevese ca 10 måneder (Glisson, Murphy, Frenette, Khuri, & Forastiere, 2002; Schoffski et al., 1999; Specht, Larsen, & Hansen, 2000).
Paclitaxel og cetuximab har i fase II studie som første linje i palliativ setting vist objektiv responsrate på 54 % og overlevelse på 8,1 måned (Hitt et al., 2012).
Ved monoterapi er metotreksat og taxaner de mest brukte. Metotreksat har i flere tiår vært benyttet som behandling for residiverende og metastatisk hode-/halskreft (DeConti & Schoenfeld, 1981). Standard dosering er 50 mg/m2 (maksdose 100 mg) intravenøst ukentlig. Responsratene varierer, men det er ingen dokumentert overlevelsegevinst. Den generelle toksisiteten ved ukedoser metotreksat er begrenset, med mukositt som den vanligste bivirkning. Dette er et godt symptomlindrende alternativ for eldre og allment reduserte pasienter. Taxaner kan gis ukentlig eller hver 3. uke (Colevas, 2015).
I tillegg har en rekke andre enkeltagens vist effekt, f. eks., Gemcitabine, Ifosfamid, Vinorelbine, og Pemetrexed). Ingen av disse har overbevisende fordeler fremfor noen andre, men er mulige behandlingsalternativ (Colevas, 2015).
Andrelinje kjemoterapi
Ved progresjon eller uakseptable bivirkninger på første linje kjemoterapi, kan 2. linjebehandling vurderes (Colevas, 2006). En må ta hensyn til pasientens allmenntilstand og hvilke medikamenter som er benyttet i 1. linje. Ofte brukes enkeltstoffbehandling med ett av de ubenyttede alternativene fra 1. linje (se avsnittet over).
Biologisk målrettet behandling
Målrettet behandling innebærer at en gir medikamenter som er rettet mot spesifikke molekyler i blod, endotelceller eller kreftceller. Følgende stoffer er aktuelle ved palliativ behandling av hode/hals kreft:
Tyrosin kinase hemmere
Cetuximab er et EGF-antistoff og er per i dag den eneste tyrosin kinase-hemmeren som brukes ved behandling av hode-/hals- kreft i Norge. Cetuximab har vært forsøkt som tillegg til kjemoterapi ved systemisk palliativ behandling i flere studier i kombinasjon med cisplatin og/eller taxaner (se avsnittet under 1. linjebehandling). Cetuximab monoterapi kan også være et alternativ, er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007).
Immunbehandling
Immunapparatet spiller en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av PEC i hode/hals-regionen. Kreftcellene omgår vertsorganismens immunapparat ved å manipulere egen immunogenisitet og ved å produsere immunosuppressive cytokiner som transforming growth factor-β (TGF-β), interleukin (IL)-6 og IL-10. Generelt er PEC i hode/hals-regionen en immunosuppressiv sykdom med lavere lymfocytt-tellinger enn friske individer, samt nedsatt NK-celle aktivitet (Ferris, 2015).
Sentralt i immunterapi står de såkalte «immune checkpoints». Dette er kontrollpunkter som forhindrer eksessiv immunaktivering og autoimmunitet. Dette medieres via reseptorer på/i T-celler, bl.a. PD-1 og CTLA-4, hvis ligander er hhv. PD-L1 og CD 80/CD 86. Reseptor-ligand binding nedregulerer immunrespons. Til eksempel er PD-L1 til stede på enkelte tumorcellers overflate og genererer et effektivt forsvar mot cytotoksisk T-celleaktivitet. Omvendt vil reseptorblokkade oppregulere immunrespons.
De immunmodulerende medikamentenes virkningsmekanisme er indirekte ved at de fremmer T-celle mediert immunrespons ved blokkering av nevnte reseptorer.
I en fase III studie hvor man randomiserte 2:1 mellom nivolumab og enkeltstoff behandling med hhv. metotreksat, docetaxel eller cetuximab, hos pasienter med residiv av PEC i hode/hals-regionen og som hadde progrediert på platinabasert kjemoterapi, fant Ferris og medarbeidere lengere total overlevelse til fordel for nivolumab, og med mindre grad 3 og 4 bivirkninger. Median total overlevelse var 7,5 mnd. i nivolumab-armen (95 % CI 5·5–9·1) versus 5,1 mnd i kjemoterapiarmen (95 % CI 4.0–6.0) (Ferris et al., 2016).
I en annen fase III studie med immunterapi i første linje er pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin og 5 FU sammenlignet med EXTREME regimet. Pembrolizumab monoterapi bedret overlevelsen hos PD L1 positive pasienter (14,9 vs 10,7 måneder ved Combined Positive score (CPS) ≥ 20, og 12,3 vs 10,3 måneder ved CPS ≥ 1). Median varighet av respons var betydelig lengre med immunterapi, ca. 23 måneder sammenlignet med ca 4,5 måneder for EXTREME. Pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi ga også bedre overlevelse (13 vs 10,7 måneder) (Barbara Burtness et al., 2019).
Det pågår flere studier med kombinasjons immunterapi.
Checkpunkthemmeren nivolumab er godkjent som andrelinjebehandling, og pembrolizumab er til vurdering i Nyemetoder som behandling i førstelinje i Norge.
Beslutning i Beslutningsforum 20.11.2017: Nivolumab (Optivo):
-
- Nivolumab (Opdivo) kan innføres til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom med utgangspunkt i hode og halsregionen etter førstelinjebehandling.
- Ved valg av PD-1 hemmer skal fremtidig rangering etter LIS-anbud følges.
Anbefalinger:
- Hos yngre pasienter i god almenntilstand anbefales EXTREME som første linje, alternativ er TPEx eller annen cisplatin kombinasjonsbehandling.
- Hos eldre pasienter og/eller ved redusert allmenntilstand foretrekkes monoterapi f.eks. ukedose metotrexat eller cetuximab.
- I andre linje anbefales nivolumab monoterapi hos egnede pasienter.
Symptomlindring
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Pasienter med residiv og/eller metastaser fra hode/hals kreft kan få et betydelig behov for tverrfaglig, symptomlindrende behandling, oppfølging, og omsorg. De lokale plagene kan bli betydelige, med store konsekvenser for pasient og pårørende. God symptomlindring (smerte, kvalme, lokale infeksjoner, fisteldannelser), ernæringsfokus og godt samarbeid mellom kommunehelsetjeneste og spesialisthelsetjeneste utgjør grunnstammen i den palliative omsorg.
Anbefalinger:
- Det vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen 2015).
Nese/bihuler
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020

Anatomi
- C30.0 Cavum nasi
- Lateral vegg
- Gulv
- Septum
- Vestibulum
- C31.0 Sinus maxillaris
- C31.1 S. Ethmoidalis
- C31.2 S. Frontalis
- C31.3 S. Sphenoidalis
Grenser opp mot:
- Maksille-zygoma
- Fossa pterygopalatina
- Orbita:
- Orbita gulvet
- Lamina papyracea
- Apex orbita
- Lamina cribrosa, fremre skallegrop
- Nasofarynks
Lymfedrenasje og spredningsmønster
Halsglandelmetastaser
- Halsglandelmetastaser forekommer relativt sjeldent ved nese-bihulekreft (< 16%) (Ahn et al., 2016), men indikerer dårligere prognose.
- Retrofaryngeale lymfeknuter er oftest første stasjon, men disse er vanskelig tilgjengelige. Videre drenasje til lymfeknuter i parotis, regio IB og II.
- Tumor som vokser inn i alveolen i overkjeven gir oftere lymfeknutemetastaser enn bihulene (ala munnhule).
- Maligne melanom gir hyppigere fjernmetastaser enn andre histologiske typer.
- Adenoidcystisk karsinom: Kan få lungemetastaser mange år etter primærbehandling.
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Nesekavitet og bihuler er en relativt liten anatomisk region, men svulster som utgår fra denne regionen viser stor heterogenitet. De er enten spesifikke for sinonasal tractus, eller oppstår også andre steder, men med predileksjon for sinonasal region (Vrionis, Kienstra, Rivera, & Padhya, 2004; WHO classification of head and neck tumors, 2017).
Basert på type vev de utgår fra, skilles de i hovedgrupper: epiteliale, mesenchymale, osseøse og chondroide, lymfoide, neuroektodermale og germinale. I tillegg kan man finne metastaser.
Karsinomer er hyppigste maligne svulster i sinonasal regionen. Plateepitelkarsinom (PEC) er hyppigst. Andre karsinomtyper er sjeldne: adenokarsinom, sinonasalt udifferensiert karsinom, NUT karsinom, neuroendokrint karsinom, og spyttkjertelkarsinomer.
Plateepitelkarsinom (PEC)
Histologisk deler man nasale PEC i to hovedgrupper:
- Keratiniserende, konvensjonelt PEC kan være høyt, middels eller lite differensiert. Tumor er ikke HPV assosiert. Den uttrykker plateepitelmarkører (CK5/6, p40 og p63).
- Nonkeratiniserende PEC viser ofte basaloid utseende. Pga. manglende differensiering har denne tumor flere diff. diagnoser både blant epiteliale og andre maligne svulster i hode/halsområdet. Tumor uttrykker samme markører som keratiniserende PEC.
Andre varianter av PEC:
- Spolcellet (sarkomatoid) variant er morfologisk dominert av spolformede og pleomorfe celler, noe som gjør at tumor ligner andre spolcellete svulster (for eksempel sarkom, malignt melanom). For å stille denne diagnosen er det nødvendig med spesialanalyser. Se Patologi kapittel Spyttkjertler
- Lymfoepitelialt karsinom: Se Patologi i kapittel Munnhule
Adenokarsinom
I WHO «Classification of Head and Neck Tumors» 2017 (WHO classification of head and neck tumors, 2017) nevnes to typer av sinonasalt adenokarsinom: intestinalt og nonintestinalt. Fordi neseslimhinne har rikelig med små spyttkjertler, finner man også benigne og maligne spyttkjertelsvulster.
- Sinonasalt intestinalt adenokarsinom er generelt meget sjelden (insidens <1 /1 million per år). Prevalens øker drastisk blant mennesker som har jobbet i tre- og lærindustri over lengre tid. Tumor viser morfologi som er svært lik intestinalt colorectalt adenokarsinom. Den kan være med eller uten slimdifferensiering. Intestinalt sinonasalt adenokarsinom uttrykker CK20, CDx-2, MUC2 og Villin.
- Nonintestinalt adenokarsinom viser verken intestinal eller spyttkjertel differensiering. Morfologi er som ved uspesifikt adenokarsinom. Denne type karsinom kan vise lav, middels og høy malignitetsgrad. Tumor uttrykker CK7. Intestinale markører er som regel negative, men svak fokal positivitet kan forekomme.
- Adenokarsinomer av spyttkjerteltype har samme klassifisering som karsinomer utgått fra store spyttkjertler.
Se Patologi.
Sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC)
SNUC er per definisjon en høygradig malign epitelial tumor, morfologisk uten plateepitel- eller kjerteldifferensiering. Ofte foreligger lokal utbredt sykdom på diagnosetidspunkt.
På grunn av manglende differensiering, er spesialanalyser nødvendige for å skille denne tumor fra andre lite differensierte tumorvarianter. SNUC kan uttrykke diverse keratiner (CK7, CK8, CK19). Uspesifikk positivitet for p63 og p16 kan forekomme, men SNUC er generelt negativ for plateepitelmarkører. I sjeldne tilfeller kan tumor vise svak positivitet for endokrine markører Synaptofysin og Chromogranin. Dette kan skape differensialdiagnostiske vansker. Diagnosen SNUC er en eksklusjonsdiagnose.
NUT midtlinjekarsinom (BRD4-NUT rearrangert karsinom)
NUT er sjeldent, høygradig malignt, lite differensiert karsinom som viser til dels plateepiteldifferensiering. Tumor defineres av kromosomal rearrangering av gen som koder for nukleært protein i testis (NUT); (15;19) kromosomal translokasjon, som resulterer i fusjon mellom BRD4 (19p13.1) og NUT (15q13).
Det er ikke påvist assosiasjon med HPV eller EBV. 65 % oppstår i sinonasal regionen, men NUT-karsinom er beskrevet i andre lokalisasjoner i hode/halsområdet, og oppstår ellers i kroppens midtlinje. Tumor rammer yngre pasientgruppe (hyppigst i alder 3-35 år). Ved immunhistokjemisk undersøkelse, er NUT-markør (uttrykkes i kjernen) spesifikk for denne tumor.
Neuroendokrine tumores (NET)
NET er særdeles sjeldne i nesekavitet og bihuler. Her inngår typisk karsinoid, atypisk karsinoid og småcellet neuroendokrint karsinom. NET er typisk positive for keratinmarkører AE1/AE3 og CK, samt neuroendokrine markører (eks. Synaptofysin og Chromogranin). Særlig viktig er å gjenkjenne småcellet neuroendokrint karsinom fordi den har dårlig prognose. Småcellet neuroendokrint karsinom viser høy mitotisk aktivitet, nekroser og høy proliferasjonsmarkør Ki67, ofte >50 %.
Mesenchymale tumores
Mesenchymale tumores som utgår fra sinonasalt område kan være høygradig maligne, borderline- og lavgradig maligne og benigne.
Maligne svulster (sarkomer) utgår fra ulike type mesenchymalt vev, for eksempel muskelvev, kar samt fra brusk og ben.
Klassifisering av mesenchymale svulster krever alltid spesialanalyser. Dersom det foreligger udifferensiert småcellet tumor i sinonasalt område, bør man anvende bredt panel av spesialfarginger (typisk muskelmarkører Desmin og Myogenin for rhabdomyosarkom og CD99 for Ewing sarkom) (WHO classification of head and neck tumors, 2017).
Lymfoide tumores (lymfomer)
Hyppigste lymfomer i nese/bihuler er diffust storcellet B-celle lymfom og NK/T-celle lymfom.
- Diffust storcellet B-celle lymfom viser diffus infiltrasjon av store og mellomstore atypiske lymfoide celler, med eller uten slimhinneulcerasjon. Histologisk bilde er relativt typisk, men endelig diagnose stilles ved hjelp av spesialanalyser.
- Ekstranodalt NK/T-celle lymfom karakteriseres av diffus infiltrasjon av småcellet lymfoid vev som ofte obstruerer kar, og dermed forårsaker utbredt nekrose. Det kan derfor være svært utfordrende å få representativt biopsimateriale, til tross for gode kirurgiske biopsier. Funn av utbredt nekrotisk småcellet tumor med fravær av annet identifiserbart tumorvev kan i seg selv gi mistanke på NK/T-celle lymfom. Nyttig undersøkelse er EBV-ISH, da denne tumor uttrykker Epstein Barr virus selv i dårlig bevarte tumorceller.
Neuroektodermale svulster
Neuroektodermale svulster er sjeldne. De vanligste er olfaktorisk (esthesio) neuroblastom og mucosalt malignt melanom.
- Olfaktorisk neuroblastom (ON) er en malign neuroektodermal tumor med neuroblastisk differensiering. Den utgår fra olfaktorisk membran av sinonasal trakt. Tumorceller er lite differensierte. Grad av atypi, mitotisk aktivitet og forekomst av nekrose varierer. Mellom tumorceller finnes finfibrilær substans kalt neuropil som i enkelte tilfeller kan være diagnostisk for denne tumor.
- Generelt er ON negativ for epiteliale markører. Synaptofysin er sterkt og diffust positiv, både i tumorceller og i neuropil. S-100 positivitet uttrykkes i cellelag som omfavner reder og flak av lite differensiert tumorkomponent.
- Basert på mikroskopisk bilde, graderes ON (grad 1-4), hvor av grad 1 er høyest differensiert og grad 4 lavest (gradering etter Hyam, «WHO Classification of Head and Neck Tumours» 2017) (WHO classification of head and neck tumors, 2017).
- Mukosalt malignt melanom utgår fra melanocytter i nasal mukosa. Tumor viser flere morfologiske varianter. Mukosalt MM i likhet med kutant MM uttrykker melanocyttmarkører Hmb45, Melan A og S-100. Epiteliale markører (CK, AE1/AE3) er vanligvis negative, men kan være positive, særlig i metastaser. I senere tid er immunhistokjemisk undersøkelse for SOX 10 tatt i bruk, selv om den ikke er spesifikk for malignt melanom. Ved undersøkelse av operasjonspreparater anvendes som regel spesialanalyser, ikke bare for å kartlegge infiltrativ tumorkomponent, men også mukosal in situ komponent. Denne komponent kan være vanskelig å oppdage i rutinefargete snitt (HE snitt). Påvisning av in situ komponent er viktig med tanke på radikalitet ved operativ behandling og risiko for ev. residiv. Til forskjell fra kutane MM der man finner mutasjon av BRAF onkogenet relativt hyppig, er denne mutasjon sjelden i mukosale MM (<6 %). Derimot finner man noe oftere mutasjon og/eller amplifikasjon i KIT onkogenet (25 %) og NRAS (15 -20 %)
For nyere omtalte tumorentiteter i sinonasalt område, vises det til WHO «Classification of Head and Neck tumors» 2017. (WHO classification of head and neck tumors, 2017)
Anbefaling:
- Tumores med lite differensiert morfologi i sinonasalt område må utredes med bredt panel av immunhistokjemiske og molekylære markører, inklusivt epiteliale markører for ulike karsinomtyper (AE1AE3, CK, CK5/6, CK7, p63, p40), NUT, INI 1, neuroendokrine markører (Synaptofysin, Chromogranin), melanocyttmarkører (Melan A, HMb45), muskelmarkører (Desmin, Myogenin), lymfoid markør (CD45), evt. EBV in situ hybridisering for NK-T celle lymfom, og CD99 for Ewing sarkom. (WHO classification of head and neck tumors, 2017)
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Forekomst
- Ca. 7 % av hode-/halskreft, 40–50 tilfeller per år i Norge
- Kreftregisteret: 2016: 43
- Menn / kvinner: 24 / 17
- 50 år+ (median alder 67 år)
Se figur 14.2, under.
Risikofaktorer
- Tobakksrøyking: PEC
- Virus:
- Invertert papillom: malign transformasjon (von Buchwald & Bradley, 2007)
- HPV (Binazzi, Ferrante, & Marinaccio, 2015; Li et al., 2018)
- Sinonasale lymfom: EBV (Harabuchi et al., 1990)
- Yrkeseksponering (Binazzi et al., 2015)
- Nikkel Falconbridge: PEC, SNUC
- Fargestoff brukt i lærfarging, Chlorophenol: PEC
- Formaldehyd
- Tre-støv, mørke tresorter (adenoca, intestinal variant)


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Nese/bihulesvulster er ofte symptomfattige i tidlig fase og gir relativt lite plager før anatomiske nabostrukturer påvirkes. Nesetetthet, nedsatt luktesans og litt neseblødning er uspesifikke symptomer som oftest skyldes andre årsaker. Pasientene går gjerne lenge med slike uspesifikke symptomer før svulsten oppdages. Ved ensidig nytilkommet nasalstenose (uten kjent årsak) hos en voksen, må en ta i betrakning at det kan skyldes en tumor.
Uspesifikke symptomer
- Nytilkommet (ensidig) nasal obstruksjon
- «Ensidig kronisk sinusitt»
- Ansiktssmerter, tannsmerter, hodepine
- Epistaxis, blodtilblandet sekresjon
- Anosmi
Spesifikke symptomer
- Synlig tumor i vestibulum nasi eller nesekavitet
- Sår i nesen uten tilheling
- Diplopi, eksophthalmus, proptose, epiphora (tåreflod)
I denne regionen er anatomien kompleks med mange foramina og tynne benlameller. Spredning til andre bihuler og orbita er derfor ikke uvanlig. Dette vil kunne gi hevelse i ansikt og smerter. Periorbitalt ødem og eksoftalmus forekommer. Ved kronisk ensidig relativt nytilkommet «sinusitt» bør en vurdere tumor som en mulig årsak. Kreft i maxillarsinus vil kunne gi tannløsning, alternativt føre til protesemistilpasning.
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Funn ved klinisk undersøkelse
- Nasal tumor, obstruksjon
- Hypestesi i nervus infraorbitale innervasjonsområde
- Serøs otitt (tumor i nasofarynks)
- Chemose
- Dobbeltsyn, proptose
Bildediagnostikk
Stadium | Modalitet | Evidensnivå |
---|---|---|
T | CT (Loevner & Sonners, 2002; Singh et al., 2013) | C |
|
| |
N-M | Se tabell i kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser |
Stadieinndeling (TNM 8)
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
TNM Sinus maxillaris (TNM : classification of malignant tumours, 2017)
T1: | Sinus max. Mucosa |
T2: | Sinus max. m/ beinerosjon/destruksjon lat. nasevegg, eller gane |
T3: | Bakvegg, subcutant vev, orbita- gulv eller medialvegg, pterygoid fossa, ethmoidal sinus. |
T4a: | Fremre orbitainnhold, lamina cribrosa, hud, pterygoid plater, infratemporale fossa, sphenoidal eller frontal sinus. |
T4b: | Apex orbita, dura, hjerne, midtre skallegrop, hjernenervar utenom V2, nasofarynks/clivus |
TNM Cavum nasi/ ethmoidal sinus (TNM : classification of malignant tumours, 2017)
T1: | En «subsite» cavum nasi eller etmoidalsinus, +/– beinerosjon. |
T2: | To subsites, eller ekstensjon til nabo»site», +/– beinerosjon. |
T3: | Orbita medialvegg eller gulv, sinus maksillaris, gane eller lamina cribrosa. |
T4a: | Fremre orbitainnhold, lamina cribrosa, hud, pterygoid plater, minimal invasjon fremre skallegrop, sphenoidal eller frontal sinus. |
T4b: | Apex orbita, dura, hjerne, midtre skallegrop, hjernenerver utenom V2, nasofarynks eller clivus. |
TNM Regionale lymfeknuter
N | Størrelse, utbredelse |
1 | En ipsilateral lymfeknutemetastase ≤ 3 cm, ENE (-) |
2a | En ipsilateral lymfeknutemetastase > 3 cm ≤ 6 cm, ENE(-) |
2b | Multiple ipsilaterale lymfeknuter, ingen > 6 cm, ENE (-) |
2c | Kontralateral eller bilaterale lymfeknutemetastase, ingen > 6 cm, ENE (-) |
3a | Lymfeknutemetastase > 6 cm, ENE(-) |
3b | Metastase én eller flere lymfeknuter, ENE(+) |
Fjernmetastaser
M0: Ingen fjernmetastaser
M1: Med fjernmetastaser
UICC stage
Stage 0 | Tis N0 M0 |
Stage I | T1, N0, M0 |
Stage II | T2, N0, M0 |
Stage III | T3, N0, M0 |
Stage IVA | T4a, N0, M0 |
Stage IVB | T4b, alle N, M0 |
Stage IVC | Alle T, alle N, M1 |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kurativ lokalbehandling ved sino-nasale svulster er enten kirurgi og/eller stråleterapi. Det finnes ikke randomiserte studier, men anbefalingene her er på linje med internasjonale konsensusbaserte retningslinjer (Ethmoid sinus tumors; Maxillary sinus. I: Head and neck cancers. Version 2.2018, 2018; Kræft i næse og bihuler: nationale retningslinjer for udredning, behandling og rehabilitering af patienter med maligne tumorer i cavum nasi, de paranasale bihuler og vestibulum nasi, 2017; Lund et al., 2016).
Generelt sett blir små svulsert (PEC, adenokarsinom og spyttkjertelkarsinom) operert og større svulster operert og strålebehandlet, ev. kombinert radio-kjemoterapi (ved PEC). Systemisk onkologisk terapi (medikamentell behandling) skal alltid vurderes som ledd i primær behandling (ev. før kirurgi og/eller stråleterapi) for pasienter med SNUC, SNEC, småcellet karsinom og høygradige olfaktorius esthesionevroblastomer. Se for øvrig kapittel Sjeldne svulster (Amit et al., 2019).
Kirurgi
Kirurgien må tilpasses tumorutbredelse, tumorbiologi og pasientens allmenntilstand, komorbiditet og ønsker. Det er mange forskjellige mulige kirurgiske tilganger og operasjoner:
Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking.
Små svulster kan opereres endoskopisk (Eloy et al., 2009), men onkologisk endoskopisk kirurgi gjøres ikke som kirurgi for benigne bihulelidelser (FESS). Det må så langt mulig sikres kirurgiske marginer ved primæroperasjonen. Delvis fjenelse av en tumor som er resektabel med større kirurgi er svært uheldig, da det er vanskelig å skille tumor fra arrvev, og grensene blir vanskelig å definere. Dette krever særlig erfaring og skal bare opereres av endoskopisk kirurg som har tilstrekkelig onkologisk kirurgisk erfaring. En må kunne konvertere til åpen teknikk for å fullføre operasjonen.
Endoskopiske teknikker kan med fordel benyttes som supplement ved åpen kirurgi. Bildestyrt navigasjon kan være nyttig som guide ved både åpen og endoskopisk teknikk.
- Endonasal endoskopisk: for biopsi
- Septum
- Etmoidectomi/sphenotomi
- Medial maksillektomi
- Åpen tilgang
- Lateral rhinotomi er standardtilgang
- Midfacial degloving: ingen synlige hudarr, men kan gi skrumpning etter strålebehandling
- Weber Ferguson for tilgang til hele maksillen og lateralt orbita
- Craniofacial reseksjon ved innvekst i lamina cribrosa på skallebasis, dura og hjerne (Bentz, Bilsky, Shah, & Kraus, 2003; Howard, Lund, & Wei, 2006; Nishio et al., 2015; Patel et al., 2003; Sakata et al., 2016; L. Y. Wong, Lam, Fan, Yuen, & Wei, 2006). Gjøres i samarbeid med nevrokirurg. Dette dreier seg om sjeldne og kompliserte inngrep, og det er hensiktsmessig å vurdere sentralisering av disse (König, Osnes, Jebsen, & Meling, 2018).
- Maksillereseksjon: > 50 % av maligne nese-bihulesvulster involverer maxillarsinus og kan kreve:
- Partiell maksillektomi
- Subtotal maksillereseksjon
- Total maksillereseksjon
- Exenteratio orbitae

Figur 14.3: Betegnelse og omfang av maksillektomi
Orbita innvekst
MR er nødvendig for å vurdere tumorutbredelse i orbita. Innvekst gjennom periorbita indikerer dårlig prognose og krever omfattende kirurgisk reseksjon for å oppnå frie render (Iannetti, Valentini, Rinna, Ventucci, & Marianetti, 2005). En har blitt mer tilbakeholden med å anbefale eksenteratio orbitae. Tumor i periorbita kan resiseres og periorbita lappes for å unngå prolaps av orbitainnhold og dobbeltsyn.
Rekonstruksjon og rehabilitering
Endonasale reseksjoner, mediale maksille eller subtotal maksillektomi der tannbærende alveoler er bevart, krever ingen rekonstruksjon. Defekter i overkjeven kan med fordel dekkes med obturator protese, som også erstatter eventuelt manglende tenner. Det gir gunstige forhold for kontroll og observasjon for residiv.
De fleste får postoperativ strålebehandling og det medfører at rekonstruksjon må gjøres med vaskularisert vev for å unngå nekrose.
Rehabilitering
- Obturatorprotese (maksilledefekter og tannprotese)
- Større proteser: epiteser som dekker store defekter, inkl. hud og nese, ev. orbita.
Kirurgisk rekonstruksjon
Store defekter må rekonstrueres samtidig med primæroperasjonen.
Rekonstruksjon av maksille gjøres vanligvis med fri mikrovaskulær lapp, med eller uten ben (mikrovaskulært autolog scapula/ crista iliaca graft). Sekundær rekonstruksjon er et godt alternativ ved rene maksilledefekter. Obturatorprotese kan dekke defekten i mellomtiden, gjerne i et par år etter primærbehandling.
- Radialis (underarmslapp) eller ALT (lårlapp) for dekning av huddefekt.
- Radialis lapp for ev. dekning av palatal defekt
- Orbita gulv: ved mer enn 50 % defekt må gulvet rekonstrueres for å unngå dobbeltsyn
- Duradefekter må lappes vanntett med vaskularisert lapp for å hindre lekkasje av spinalvæske: Galea-aponeurosen benyttes ved craniofacial reseksjon, eller nasoseptal lapp basert på art. sphenopalatina septale gren ved isolert transfacial tilgang.
Kontraindikasjon kirurgi
- T4b
- Apex orbita
- Omfattende hjerneinvasjon
- Relative kontraindikasjoner: innvekst i carotis eller sinus cavernosus.
Strålebehandling
Primær strålebehandling
Om primær kirurgi ikke er aktuelt, kan primær strålebehandling med kurativ intensjon være aktuelt ved alle stadier av PEC, ev. adenokarsinom/spyttkjertelkarsinom. I enkelte tilfeller kan det være aktuelt å henvise pasienter til partikkelterapi primært (spesielt ved lokalavansert adenokarsinom/adeoid cystisk karsinom) (Akbaba et al., 2019).
Det er ikke publisert egne retningslinjer for inntegning av CTVp (primærtumor) ved sino-nasale svulster, men prinsippene fra andre lokalisasjoner (Grégoire et al., 2018) følges. Anatomien i området er kompleks og det kan være aktuelt med non-isotrope marginer. I tillegg har man tradisjonelt inkludert affisert sinus i et høyrisikovolum (DAHANCA Radiotherapy Guidelines, 2018), men dette må vurderes opp mot toleransedoser til nærliggende risikoorgan (hovedsakelig synsappartur).
Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Fraksjonering
Vedrørende fraksjonering, se kapittel Strålebehandling, avsnitt "Fraksjonering"
Risikoorganer og toleransegrense
Vedrørende risikoorganer og toleransegrense vises det til kapittel Strålebehandling, avsnitt "Risikoorganer"
Postoperativ strålebehandling
Potoperativ strålebehandling anbefales ved non-radikal kirurgi, eller der det er vanskelig å vurdere radikalitet samt for alle T3-4 svulster. For øvrig vises det til kapittel Strålebehandling, avsnitt "Inntegning av målvolum ved postopertiv strålebehandling av PEC". Som hovedregel inkluderes affisert sinus i volumet ved postoperativ stråleterapi.
Medikamentell behandling
Ved primær strålebehandling av PEC vurderes konkomitant kjemoterapi som ved andre lokalisasjoner, se kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant kjemoterapi". Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant oksygenmodulerende behandling".
Ved postoperativ strålebehandling av PEC vurderes kriterier for konkomitant kjemoterapi, se Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Postoperativ konkomitant kjemoterapi".
For kjemoterapi ved sjeldne svulster som ledd i primærbehandling, ev. induksjonsbehandling, vises det til kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC.
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Prognose avhenger av tumorbiologi (histologi), tumorstørrelse og behandlingsmulighet (komorbiditet).
Se for øvrig figur 14.2.
Anbefalinger:
- Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking av alle nese-bihuletumor, også antatt benigne svulster (unntatt juvenile angiofibrom).
- Endelig utredning, vurdering og behandling av sinonasale maligne svulster skal gjøres av multidisiplinært team med særlig kompetanse og erfaring i spesialområdet.
- Kirurgi anbefales som primær behandling av sinonasalcancer ved de vanligste histologiske undergrupper (PEC, adenocarcinom, spyttkjertelkarsinomer).
- Primær kurativ strålebehandling kan gis i situasjoner hvor primær kirurgi ikke er teknisk mulig eller forbundet med uakseptable sekvele.
- Systemisk onkologisk terapi vurderes som ledd i primærbehandling ved flere sjeldne svulster, og må avklares før kirurgi.
- For primærbehandling av sjeldne svulster (SNUC/SNEC m. fl), se kapittel Sjeldne svulster.
Nasofarynks
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020

Regional anatomi
Nasofarynks strekker seg fra skallebasis til den bløte ganes overside. Choanae danner fremre begrensning. Bakveggen ligger an mot C1-C2 (atlas og axis). På lateralveggene finnes utmunning av tuba Eustachii (torus tubarius) og fossa Rosenmüller. De fleste tumorer i nasofarynks utgår fra fossa Rosenmüller.
ICD 10 har følgende koder for de respektive lokalisasjoner i nasofarynks:
C11.0 | Øvre vegg i nasofarynks |
C11.1 | Bakre vegg i nasofarynks |
C11.2 | Sidevegg i nasofarynks |
C11.3 | Nasofaryngeal overflate av bløte gane |
C11.8 | Overlappende svulst i nasofarynks |
C11.9 | Nasofarynks, uspesifisert |
Lymfedrenasje
Slimhinnen i nasofarynks er rikelig forsynt med lymfeårer som drenerer til retrofaryngeale og dype cervicale lymfeknuter. MR er godt egnet til kartlegging av lymfeknuter retrofaryngealt og på halsen, bedre enn PET/CT, og bør være standard i diagnostisering og staging av nasofarynkskreft. Spredning til lymfeknuter fra nasofarynkskreft synes å skje i ordnet rekkefølge, hvor første stasjon er de retrofaryngeale lymfeknuter. Direkte spredning til lymfeknuter på hals uten affeksjon av de retrofaryngeale forekommer sjeldent (King et al., 2000).
I hode/halsregionen er det nasofarynkskreft som har høyest forekomst av regionale lymfeknutemetastaser. Eneste kurative behandling av nasofarynkskreft er strålebehandling, ev. i kombinasjon med kjemoterapi. Basert på erfaring, har praksis vært å bestråle hele halsen, uavhengig av stadium. Dette medfører betydelig grad av bivirkninger, både akutte og sene. Reduksjon av volum som skal bestråles vil bidra til reduserte bivirkninger. I en metaanalyse som omfattet 2920 pasienter med nasofarynkskreft og som var undersøkt med MR, hadde 85 % spredning til lymfeknuter. Vanligst var metastaser til retrofaryngeale lymfeknuter (69 %) og til regio II (70 %). Forekomst av lymfeknutemetastaser til regio III, IV og V var hhv. 45 %, 11 % og 27 %. I de øvrige regioner var forekomsten 3 % eller mindre. Ved N0 antyder forfatterne muligheten av bare å bestråle retrofaryngeale lymfeknuter samt regio II, III og Va (Ho, Tham, Earnest, Lee, & Lu, 2012).
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Hyppigste maligne epiteliale tumor i denne regionen er nasofaryngealt karsinom (NPC, synonym; Lymfoepitelialt karsinom). Denne betegnelsen omfatter nonkeratiniserende, keratiniserende og basaloid plateepitelkarsinom. Alle tre varianter viser plateepiteldifferensiering, enten morfologisk eller fenotypisk, eller begge deler. Adenokarsinomer er sjeldne.
Nasofaryngealt karsinom
-
Nonkeratiniserende NPC (assosiert med EBV)
Denne varianten kan vise differensiert og udifferensiert morfologi med morfologisk spektrum fra relativt små atypiske celler med høy n/c ratio, til celler som viser store, lyse kjerner og tydelig forstørrede nukleoler. Felles for alle morfologiske varianter er rikelig mengde reaktiv lymfoid vev som omgir tumorflak og som kan skjule den atypiske epitelkomponenten. Tumor uttrykker plateepitelmarkører.
Nonkeratiniserende variant av NPC er assosiert med EBV. Dette kan effektivt påvises ved EBV in situ hybridisering. Nonkeratiniserende plateepitelkarsinom med samme morfologi som i nasofarynx, kan oppstå utenfor nasofarynx, og betegnes som lymfoepitelialt karsinom. Utenfor nasofarynx er denne tumortypen ikke assosiert med EBV.
- Keratiniserende plateepitelkarsinom
Keratiniserende PEC er ikke assosiert med EBV. Morfologi og fenotype er den samme som ved konvensjonelt PEC andre steder i hode-hals området.
- Basaloid plateepitelkarsinom
WHO “Classification of Head and Neck Tumors” 2017 (WHO classification of head and neck tumors, 2017) plasserer basaloid variant av PEC som subgruppe av nasofaryngealt karsinom. Den er sjelden i nasofarynks.
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Nasofarynkskreft har multifaktoriell etiologi. Den endemisk udifferensierte typen er sterkt assosiert med EBV. Insidensraten i Sør-Kina er på 15 til 50 per 100 000. I de endemiske områder spiller også miljø og genetiske faktorer inn, særlig er det fokusert på saltet fisk med høyt innhold av nitrosaminer. I Vesten er sykdommen oftest assosiert med tobakk og alkohol. Insidensen er noe høyere blant inuitter og befolkning rundt Middelhavet.I 2014 var det ifølge Kreftregisteret 183 nye tilfeller av kreft i farynks, hvorav 19 (10 %) i nasofarynx. Aldersjustert insidensrate for nasofarynkskreft var 0.4 per 100 000. I Norge er sykdommen dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Median debut alder er 40–50 år, en del lavere enn for ØNH-kreft generelt. Se figur 15.2 (NORDCAN prosjektet).


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Det vanligste debutsymptom ved nasofarynkskreft er tumor colli. 70 til 80 prosent av pasientene vil ha spredning til lymfeknuter på hals ved diagnosetidspunkt. Når primærtumor utgår fra fossa Rosenmüller, vil ofte tuba Eustachii være avklemt med nedsatt lufting av mellomøret. Dette kan gi symptomer som ved serøs otitt, med øresmerter og ensidig nedsatt hørsel. Innvekst i nesekavitet kan gi nasalstenose og blodig sekresjon fra nese. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall (hj.n. III–IV) og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel-regio V).
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Diagnosen nasofarynkskreft baserer seg på ovenfor nevnte symptomer, kliniske funn (tumor nasofarynks/colli, sekretorisk otitt), positiv biopsi fra primærtumor og ultralydveiledet FNA fra ev. regionale metastaser. Biopsimaterialet bør undersøkes mtp. EBV, og i fall positiv, kan serologi for EBV DNA (pEBV DNA) ev. brukes til å følge sykdomsforløpet (W. Y. Wang et al., 2013).
CT hode/hals/toraks er obligat for all kreft i hode/hals-regionen, med mulig unntak av T1-2 glottisk larynkskreft. MR er den viktigste bildedannende modalitet mtp. sykdomsutbredelse i skallebasisnivå, og bør gjøres på alle med nasofarynkskreft. Nasofarynkskreft er den kreftform i hode/hals-regionen som oftest gir fjernmetastaser. PET/CT bør derfor inngå ved avanserte stadier. PET/CT kan også være til hjelp under inntegning av de respektive målvolum på CT doseplan.
Stadium | Modalitet | Evidensnivå | ||
---|---|---|---|---|
T | MR og CT (Abdel Khalek Abdel Razek & King, 2012; Arya et al., 2014; Dammann et al., 2005; King & Bhatia, 2010; King et al., 2008; Leslie et al., 1999; Sigal et al., 1996) | D | ||
| ||||
N-M | Se tabell i kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser |
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
T-kategori
T1 | Begrenset til epifarynks, eller innvekst i orofarynks og/eller nesekavitet uten infiltrasjon i det parafaryngeale rom |
T2 | Infiltrasjon i det parafaryngeale rom |
T3 | Involverer ben i skallebasis og/eller paranasale bihuler |
T4 | Intrakraniell utbredelse og/eller involvering av hjernenerver, hypofarynks eller orbita, eller ekstensjon til infratemporale fossa/mastikatorrom. |
N-kategori
N1 | Unilateral metastase til lymfeknute på hals med største diameter < 6 cm (over fossa supraclav), og/eller unilateral eller bilaterale retrofaryngeale lymfeknutemetastaser med største diameter < 6 cm |
N2 | Bilaterale lymfeknutemetastaser på hals med største diameter < 6 cm (over fossa supraclav) |
N3 | Lymfeknutemetastase på hals med største diameter > 6 cm og/eller lymfeknutemetastase til fossa supraclav |
N3a | Største diameter > 6 cm |
N3b | Lymfeknutemetastase i fossa supraclavikularis |
M-kategori
M0 | Ingen fjernmetastaser |
M1 | Fjernmetastaser |
Stadie gruppering
| N0 | N1 | N2 | N3 |
T1 | I | II | III | IVB |
T2 | II | II | III | IVB |
T3 | III | III | III | IVB |
T4 | IVA | IVA | IVA | IVB |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kirurgi
Kirurgi anvendes i liten grad ved nasofarynkskreft. Reduksjon av stort tumorvolum før strålebehandling kan være en indikasjon for halsglandeltoilette. Persisterende tumor på halsen 8–10 uker etter avsluttet strålebehandling er en annen indikasjon.
Ved residiv i lymfeknuter på hals kan «salvage kirurgi» være aktuelt.
Strålebehandling
Primær strålebehandling
Det vises til internasjonale retningslinjer for inntegning av målvolum ved nasopharynx cancer, publisert i 2018 (A. W. Lee et al., 2018).
Målvolum
Det viktigste ved strålebehandling er å sørge for adekvat dekning av makroskopisk tumorvev med risikoområder (lokal mikroskopisk ekstensjon og ev. subklinisk regional sykdom). Dette er spesielt viktig for nasofarynkskreft hvor tumorcellene har relativt lett tilgang til omkringliggende bløtvev (parafaryngeal- og masticatorrom) og hulrom (sphenoidal-/ ethmoidalsinus og intracranielt). I denne regionen er MR den beste bildedannende modalitet til å kartlegge sykdomsutbredelse, ev. supplert med PET/CT. Strålebehandlingen må likevel baseres på CT-doseplan. Se Strålebehandling og Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC
Fraksjonering
Vedrørende fraksjonering, se Strålebehandling, avsnitt om "Fraksjonering"
Planlegging
Se Strålebehandling, avsnitt "Risikoorganer"
Risikoorganer og toleransegrense
I aktuelle region må det tas hensyn til følgende risikoorganer: Medulla spinalis, hjernestammen, temporallapper, chiasma opticum, n. opticus, øyne (fremre og bakre segment), linser, glandula lacrimalis, cochleae, mandibele med kjeveledd, m. pterygoideus, glandula parotis, glandulae submandibularis, munnhule, larynks og konstriktormuskulatur.
Se figur 15.4
Medikamentell behandling
Pasienter under 70 år skal i tillegg ha konkomitant kjemoterapi med ukentlig cisplatin, gjelder alle stadier, med ev. unttak av T1N0N0 (se Strålebehandling, avsnitt "Risikoorganer").
Det kan gis nimorazole (hypoxic cell sensitizer) 90 min før hver strålebehandling (Overgaard et al., 1998). En nylig publikasjon har vist nytte av induksjons kjemoterapi med gemcitabin og cisplatin før kjemoradioterapi hos pasienter med lokalavansert sykdom (Zhang et al., 2019).
Etterkontroll
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
(Kfr. Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling)
0–1 år: Kontroll klinisk hver 3. måned
1–2 år: Kontroll klinisk hver 3.- 4. måned
2–5 år: Kontroll klinisk hver 4.- 6. måned
Deretter selvundersøkelse og «åpen» retur.
Viktig å huske på hypofysefunksjon: hormonakser (hypofyse-tyreoidea; hypofyse-binyrer; hypofyse-gonader). Mål i morgenprøve; TSH, fritt-T4, kortisol, ACTH, veksthormon, LH, FSH, prolaktin, SHBG og IGF-1. Østradiol og progesteron hos kvinner i fertil alder, og testosteron hos menn.
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Som det fremgår av figur 15.3, har insidens av nasofarynkskreft vært relativ stabil de siste 30 år, mens dødeligheten har avtatt.


Munnhule
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020

Leppene: (C00.0 – 00.9) Leppene omfatter lepperødt og slimhinne på innsiden av leppene.
Munnhulen deles inn i:
C02.0 – 02.9 | orale del av tungen |
C03.0 | gingiva maksille |
C03.1 | gingiva mandibula |
C04 | munngulvet |
C05.0 | harde gane |
C06.0 | kinnslimhinne |
C06.1 | vestibulum oris |
C06.2 | retromolare trigone |
Orale del av tungen er den fremre 2/3 av tungen, foran foramen caecum/sulcus terminalis. På oversiden av tungen ser vi meget sjelden kreft. Laterale del av tunge er det vanligste sted for tungekreft og har en flytende overgang til undersiden av tungen, som igjen har en flytende overgang til munngulvet. Munngulvet innbefatter glandulae sublingualis. Gingiva mandibulae er mandibula fra og med bakre molar, og er vel definert anatomisk. Området bak bakre molar, og som representerer fremre kant av ramus mandibula, er trigonum retromolare. Gingiva superior er vel definert bortsett fra overgangen til harde gane. Harde gane er ellers vel definert i bakkant, mot bløte gane. Vestibulum oris er baktil avgrenset av gingiva oppe og nede, fortil av leppenes slimhinne, med flytende overgang til buccae, som ellers er godt definert anatomisk.
Lymfedrenasje
Munnhulen har en meget variert lymfedrenasje. Det er relativt lite drenasje fra gingiva superior og harde gane i forhold til resten av munnhulen. Dette gjenspeiles i mindre tendens til tidlig spredning fra disse loci. Spredning er i hovedsak til submentale, submandibulære og jugulære lymfeknuter. For tumorer som er tett på midtlinjen er bilateral/kontralateral spredning naturlig nok mer vanlig.
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Den hyppigste maligne epiteliale tumor i munnhule er plateepitelkarsinom. Vanligste varianter er konvensjonelt, verrukøst, papillært og spolcellet PEC.
Konvensjonell variant av PEC er vanligst.
- Verrukøst PEC er variant av høyt differensiert plateepitelkarsinom som mangler klassiske dysplasiforandringer og viser påfallende keratinisering på overflaten. Tumor vokser lokaldestruktivt og viser ekspansiv (“pushing borders”), framfor konvensjonell infiltrerende vekst. Gingivale verrukøse karsinomer kan destruere kjeveben. Verrukøst karsinom har liten, om noe metastatisk potensiale. Verrukøst PEC kan være kombinert med konvensjonelt PEC.
For øvrige PEC varianter; Se avsnitt "Plateepitelkarsinom" i Patologi, Larynks.
I munnhulen finnes tallrike små spyttkjertler som gir opphav til alle typer spyttkjertelkarsinomer. Hyppigste er mucoepidermoid, adenoid cystisk og polymorft (lavgradig) malignt adenokarsinom. De oppstår oftest i gane og munngulv. Se Patologi, Spyttkjertler.
Mukosalt malignt melanom har opprinnelse i mukosale melanocytter.
Hyppigst lokalisasjon er gingiva og gane. Slimhinnen viser brunpigmentert lesjon som kan være ulcerert. Histologisk sees proliferasjon av atypiske melanocytter som enten respekterer basalmembran (in situ) eller vokser infiltrativt i storma (invasivt malignt melanom).
I likhet med sinonasalt mukosalt malignt melanom, er genetiske aberrasjoner oftere i KIT (10-30 %) og RAS genene (10 -20 %) enn i BRAF genet (mutasjon <10 %).
Leppe
Den hyppigste maligne tumor i leppe er plateepitelkarsinom. Konvensjonell variant er hyppigst. Spolcellet variant er viktig å skille fra andre maligne spolcellete svulster. Se avsnitt "Plateepitelkarsinom" i Patologi - Larynks.
Soleksponert del av leppe er vanlig lokalisasjon for basalcellekarsinom. Se Patologi - Avansert nonmelanom hudkreft i hode og hals.
Leppe kan også være primært utgangspunkt for spyttkjertelsvulster utgående fra små spyttkjertler. Se Patologi - Spyttkjertler.
Mesenchymale svulster i leppe og munnhule er sjeldne. Det er viktig å nevne kaposi sarkom. Det er en lokal aggressiv malign tumor, assosiert med Human Herpes Virus 8 infeksjon (HHV8). Denne infeksjonen er vanlig hos immunsuprimerte individer (HIV positive). Tumor arter seg som rødlig til lilla hevelse eller knute. Mikroskopisk finner man proliferasjon av spolformete celler og spalteformete, endotelkledde kar med en rikelig blanding av betennelsesceller. Immunhistokjemisk undersøkelse for HHV8 viser kjernepositivitet som er spesifikk for denne tumor.
Odontogene svulster (OS)
Odontogene svulster er sjeldne og utgjør <1 % av alle orale svulster. De fleste er benigne, men enkelte har lokal destruktiv vekst. OS utgår fra epiteliale, ektomesenchymale eller mesenchymale strukturer fra tannanlegg.
Maligne odontogene svulster deles dermed i odontogene karsinomer og odontogene sarkomer. Kombinasjon av disse to svulstene er odontogent karsinosarkom.
I denne sammenheng omtales ameloblastisk karsinom og ameloblastom, selv om ameloblastom ikke er malignt.
- Ameloblastom er benign, epitelial odontogen tumor som viser ekspansiv og lokal destruktiv vekst og har høy residivrate. 80 % oppstår i underkjeven, 20 % i overkjeven. I tillegg finnes perifert ameloblastom som oppstår i bløtdeler i gingiva. Tumor er bygget opp av odontogent epitel anordnet i varierende histologiske mønstre. Tumor kan være solid, skleroserende eller cystisk. Særlig den cystiske (unicystiske) typen skal ikke forveksles med kjevecyster. Til tross for benign histologi, finnes metastaserende variant av ameloblastom. Denne varianten er definert av klinisk forløp heller enn histologisk bilde. Det finnes ingen sikre morfologiske kriterier som kan definere potensielt metastatisk ameloblastom. Residivrate og ev. overlevelse (for metastatisk variant) er avhengig av mulighet for radikal kirurgisk behandling.
- Ameloblastisk karsinom (AK) er primær malign epitelial odontogen tumor som oppstår hyppigst i underkjeven (50-75 %). Tumor viser ameloblastisk differensiering, men med histopatologiske tegn til malignitet. Det er gjerne samlet funn av cytologisk atypi, nukleær hyperkromatisme, høy mitotisk indeks, atypiske mitoser, nekrose, perineural infiltrasjon og karaffeksjon som utgjør malignitetskriterier. Differensial diagnose mellom ameloblastom og AK har tradisjonelt vært vanskelig, da ameloblastom - og særlig maxillært - kan vise økt mitotisk aktivitet og økt cellularitet.
Både ameloblastom og ameloblastisk karsinom viser BRAF V006E mutasjon.
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I Norge diagnostiseres det årlig cirka 240 nye tilfeller av munnhulekreft (Cancer in Norway 2014: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2015). Munnhulekreft forkommer oftere hos menn enn hos kvinner. De fleste tilfeller opptrer etter 55-års alder. Den vanligste lokalisasjon er tunge.
Kreft i munnhulen er relateret til tobakk og alkoholforbruk (synergistisk effekt) (Hashibe et al., 2009).
HPV-positive svulster utgjør en del av de orale kreftsvulstene, men i mindre grad enn i orofarynks (Ndiaye et al., 2014).
Skråtobakk, snus og betel-rot er andre faktorer som kan gi økt fare for munnhulekreft.
Figur 16.2 viser insidens og 5-års relativ overlevelse for kreft i munnhule og lepper hos hhv. menn og kvinner (Kreftregisteret).


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Da den alt overveiende krefttype er PEC, er den vanligste presentasjon en tumor/sår i en patologisk slimhinne. Forandringer i kroniske tilstander som leukoplakier og erytroplakier kan være vanskelig å vurdere og bør ev. biopseres.
Normal slimhinne over en tumor indikerer sannsynlig patologi utgående fra spyttkjertler eller bindevev. Mørke flekker som ikke blekner ved trykk kan gi mistanke om malignt melanom.
- Sår uten tilheling eller ikke-traumatiske sår >1 cm
- Synlig eller palpabel tumor i munnhule eller svelg
Uforklart tannløsning, eller protesemistilpasning
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Ved mistanke om kreft i munnhulen gjøres en vanlig klinisk ØNH-undersøkelse og en ultralyd av halsen, og FNAC ved mistanke om metastaser. Ved mistanke om PEC, vil en som regel kunne ta en biopsi av primærtumor umiddelbart. Ved tumor under en intakt slimhinne, bør en avveie om en først bør ta en FNAC av tumor. Og ved mistanke om malignt melanom, bør en tilstrebe en total fjernelse hvis tumor ikke er for stor.
Ved bekreftet eller styrket mistanke gjøres CT (munnhule-hals-toraks) og MR (munnhule).
PET/CT har ingen etablert plass i utredningen av munnhulekreft, men kan være aktuelt ved diagnostikk av fjernmetastaser ved avansert kreft.
Stadium | Modalitet | Evidensnivå | |
---|---|---|---|
T | CT og/eller MR (Arya et al., 2014; Dammann et al., 2005; Leslie et al., 1999; Sigal et al., 1996) | D | |
|
| ||
N-M | Se tabell i kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser |
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Ifølge UICC, TNM classification of malignant tumours, 8. utg.
T | Størrelse, utbredelse |
---|---|
1 | ≤ 2 cm og dybdeinfiltrasjon ≤ 0.5 cm |
2 | ≤ 2 cm og dybdeinfiltrasjon mellom 0.5 og 1.0 cm, eller |
3 | > 2 cm ≤ 4 cm og dybdeinfiltrasjon ≤ 1.0 cm |
4 | > 4 cm eller enhver tumor med dybdeinfiltrasjon > 1.0 cm |
4a | Moderat til meget avansert sykdom |
4b | Tumor ivaderer gjennom cortikalt ben, inn i dype/extrinsic musklatur i tungen (genioglossus, hyoglossus, palatoglossus og styloglossus), maksillærsinus, hud. Innvekst i mastikatorrommet, pterygoidplater, skallebasis eller rundt arteria carotis |
N | Størrelse, utbredelse |
---|---|
1 | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase ≤ 3 cm, uten ENE |
2a | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase > 3 cm ≤ 6 cm, uten ENE |
2b | Multiple ipsilaterale lymfeknuter, ingen > 6 cm, uten ENE |
2c | Kontralateral eller bilateral lymfeknutemetastase, ingen > 6 cm, uten ENE |
3a | Lymfeknutemetastase > 6 cm, uten ENE |
3b | Metastase en eller flere lymfeknuter, med ENE |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kirurgi
Kirurgi er primærbehandlingen ved kreft i munnhulen så langt dette er gjennomførbart. Dette er en behandling som utelukkende skal skje på en av ØNH-avdelingene ved et av de fire regionale universitetssykehusene. Det er en forutsetning at en har tilgang til frysesnitt diagnosering ved disse operasjonene.
Ved T2 eller større, bør det også gjøres elektivt HLD regio I–III (eller sentinel node dersom en har tilgang til denne metoden). I og med endringene i TNM 8 er korrekt staging avhengig av biopsi eller tydelige radiologiske tegn for å kunne vurdere ENE. Ved pN1 og adekvat utført HLD er dette i tillegg tilstrekkelig terapi, forutsatt R0 reseksjon.
Strålebehandling
Primær strålebehandling
Om kirurgi ikke er aktuelt, kan primær strålebehandling med kurativ intensjon vurderes.
For inntegning av CTVp (primærtumor), henvises det til Grégoire 2018 (Grégoire et al., 2018).
Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Generelt behandles begge sider av halsen, men ved tumorer i kinn, gingiva og trigonum retromolare uten innvekst i munngulv, tungebasis eller hårde gane, og uten spredning til kontralaterale lymfeknuter, behandles ipsilateralt.
Postoperativ strålebehandling
Postoperativ strålebehandling vurderes, unntatt ved stadium I sykdom med frie marginer.
Fraksjonering
Vedrørende fraksjonering, se avsnitt "Fraksjonering" i kapittel Strålebehandling.
Medikamentell behandling
Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi se avsnitt "Konkomitant kjemoterapi" i kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC. Angående oksygen modulerende behandling henvises det til avsnitt "Konkomitant oksygenmodulerende behandling" i Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC.
Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, henvises det til avsnitt "Postoperativ konkomitant kjemoterapi" i Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC.
Etterkontroll
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Som for andre ØNH svulster (se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling).
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Den relative 5-årsoverlevelsen for all munnhulekreft i Norge varierer en god del fra år til år, delvis på grunn av det relativt lave antall pasienter som inngår i tallene. Som det fremgår av figur 16.3, er det en betydelig stigende trend i relativ overlevelse for pasienter med munnhulekreft. Den relative 5-års overlevelsen ligger på nivå 60–70 %.

Orofarynks
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020

Regional anatomi
Orofarynks strekker seg fra bløte gane til tungebenet og kommuniserer med munnhule fortil, nasofarynks oppad, hypofarynks og supraglottisk larynks nedad.
ICD 10 har følgende koder for de respektive lokalisasjoner i orofarynks:
C01, C10.0 og C10.1 | Tungerot med vallecula og fremre del av epiglottis |
C05.1 og C05.2 | Bløte gane med uvula |
C09.0 og C09.1 | Tonsilleregion med tonsilleseng, fremre og bakre ganebue |
C10.2 og C10.3 | Sidevegg og bakvegg |

Tungeroten (radix linguae) danner forveggen i orofarynks og strekker seg fra sulcus terminalis ned til vallecula hvor slimhinnen slår seg over på epiglottis. I medianplanet reiser slimhinnen seg i en skarp fold, plica glossoepiglottica mediana. På hver side av denne finnes en avrundet fordypning, vallecula epiglottica som lateralt avgrenses av plica glossoepiglottica lateralis (plica pharyngoepiglottica).
Bløte gane inkluderer uvula og fester seg foran til hårde gane. Lateralt går den over i fremre og bakre ganebue (arcus palatoglossus og arcus palatopharyngeus). Oversiden av den bløte gane danner gulvet i nasofarynks, undersiden taket i orofarynks. Svulster utgående fra den orofaryngeale flate er mye hyppigere enn svulster utgående fra den nasofaryngeale flate. Den bløte gane markerer også overgangen mellom munnhule og orofarynks.
Ganetonsillen ligger i tonsillesengen som fortil og baktil avgrenses av hhv. fremre og bakre ganebue. Nedad begrenses tonsillesengen av sulcus glossopallatinus. Ganetonsillen er mandelformet og består av lymfoid vev omgitt av en bindevevskapsel. I et materiale på 465 pasienter fra Sveits utgikk 40 % av kreft i denne regionen fra selve tonsillen, 29 % fra sulcus glossopalatinus og 17 % og 13 % fra hhv. fremre og bakre ganebue (Bataini et al., 1988). Tonsillekreft blir brukt som et samlebegrep for kreft i nevnte områder. Ofte er imidlertid tumor så avansert at det kan være vanskelig å bestemme det opprinnelige utgangspunkt. Svulster utgående fra sulcus glossopalatinus affiserer ofte tungeroten og har dårligst prognose av svulster i nevnte lokalisasjoner.
Veggene i orofarynks består av bakvegg og sidevegger. Bakveggen begynner hvor nasofarynks slutter, og strekker seg ned til epiglottisnivå, dvs. i forkant av 2. og 3. halshvirvel. I tillegg til tonsilleregionen, består sideveggene i orofarynks av plica pharyngoepiglottica og går nedad over i øvre laterale aspekter av sinus piriformis. Farynks constrictor muskulatur danner reisverk for farynksveggene.
Lymfedrenasje
I orofarynks finnes et utbredt submukøst lymfatisk nettverk som lateralt konvergerer til 4–6 lymfeårer som drenerer til de jugulodigastriske knuter (nivå II) lokalisert i øvre interne jugulære kjede. Tonsilleregionen, faryngeale del av bløte gane, laterale og posteriøre vegger av farynks og tungebasis drenerer også til retrofaryngeale og parafaryngeale lymfeknuter. Disse knutene er lokalisert i hhv. det retrofaryngeale og parafaryngeale rom og er nært relatert til hjernenervene IX til XII, v. jugularis interna og a. carotis interna. De parafaryngeale lymfeknuter kalles ofte «junctional nodes» fordi de ligger i møtepunktet for øvre interne jugulære og spinale aksesoriske lymfeknutekjede (high level II).
De retrofaryngeale knuter kan deles inn i mediane og laterale, og benevnes ofte Rouvieres knuter. De mediane ligger i forkant av prevertebral muskulatur på begge sider av midtlinjen, mens de laterale ligger medialt for a. carotis interna og lateralt for prevertebrale muskulatur Alle ligger de i nivå med C1. Rouvieres knuter er best synlig på CT/MR hos barn, hos voksne er de ofte atrofiert.
Spredningsmønster
Grad av spredning til regionale lymfeknuter er relatert til primærtumors størrelse (T stadium), differensieringsgrad og lokalisasjon. Mønster for progresjon av lymfeknutemetastaser er ovenfra (nivå II) og nedover (nivå III til IV), se fordeling av lymfeknutemetastaser figur 17.3. Svært sjeldent forekommer lymfeknutemetastaser i en region uten at regionen over er affisert («skip metastasis»). Hyppigst forekommer lymfeknutemetastaser ved svulster i tungebasis og i tonsille/tonsilleseng. Midtlinjenære svulster (tungebasis, bløte gane og bakre farynksvegg) kan gi bilaterale metastaser. Middels til høyt differensierte PEC i tonsille/tonsilleseng som infiltrerer tungebasis viser ikke samme grad av bilateral spredning som PEC primært oppstått i tungebasis.
Svulster i tonsille/tonsilleseng og tungerot kan metastasere til bakre triangel (nivå V). Det anbefales å stråle kun unilateral hals hvis risiko for subklinisk sykdom er under 10 % (O'Sullivan et al., 2001).

Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Orofaryngeal mucosa er, i likhet med nasofarynx, bygget opp av lymfoepitelialt vev. Denne oppbygning har sammenheng med virus induserte karsinomer (EBV indusert karsinom i nasofarynx og HPV indusert karsinom i orofarynx).
Hyppigst malign tumor i orofarynx er PEC.
Plateepitelkarsinom
WHO «Classification of Head and Neck Tumors» 2017 skiller orofaryngealt PEC i HPV-positivt og HPV-negativt plateepitelkarsinom (WHO classification of head and neck tumors, 2017).
- HPV-positivt PEC
Human papilloma virus (HPV) har i de siste 20 årene blitt erkjent som kritisk faktor i patogenese av plateepitelkarsinom i orofarynx. Det finnes godt over 100 subtyper av HPV. Basert på onkogen risiko, deles de i høy - og lav risiko HPV. Over 90 % av HPV-assosiert orofaryngealt PEC skyldes HPV type 16. Nest hyppigste er HPV type 18, mens HPV type 33 og 52 er eksempelvis mye sjeldnere.
HPV indusert karsinogenese baseres på to onkoproteiner; E6 som leder til degradering av p53 suppressor proteinet, og E7 som via inaktivering av pRb proteinet forårsaker økt ekspresjon av protein p16.
HPV positivt orofaryngealt PEC er histologisk lite differensiert tumor, og viser basaloid morfologi. Tumor kan oppstå under epiteloverflaten, for eksempel i tonsillekryptene, og dysplasi i overliggende plateepitel kan være fraværende. Tumor kan debutere som metastatisk sykdom (tumor colli). Primær tumor kan være liten.
HPV-positiv orofaryngealt PEC har signifikant bedre prognose enn HPV-negativ PEC (WHO classification of head and neck tumors, 2017). Derfor er HPV-status i orofaryngealt PEC avgjørende for videre behandling.
Det finnes ulike metoder for påvisning av HPV i tumorvev:
- Immunhistokjemisk undersøkelse (IHC) basert på påvisning av p16 overekspresjon. P16 positivitet har vist seg å ha høy sensitivitet og spesifisitet for transkript aktiv HPV (Holmes & Wenig, 2019). Deteksjon av HPV ved immunhistokjemisk undersøkelse med p16 anbefales eksempelvis av College av American Pathologists (Lewis et al., 2018). Resultat av immunhistokjemiske undersøkelsen tolkes positiv ved sterk og diffus cytoplasmatisk, og kjernepositivitet i mer enn 70 % av tumorceller (Holmes & Wenig, 2019)
- HPV kan påvises ved ulike molekylære metoder, eksempelvis HPV in situ hybridisering, RT PCR og QPCR.
Ca. 10 % av p16 positive orofaryngeale plateepitelkarsinomer viser HPV DNA negativt resultat. Det begrunnes dels med at ikke alle typer onkogene HPV er dekket i tilgjengelige, type-spesifikke paneler, dels med at virustitter er under deteksjonsnivå (Grønhøj Larsen et al., 2014).
Deteksjon av HPV kan gjøres med p16 immunhistokjemi alene dersom tumor har typisk beliggenhet og typisk morfologi. Tilleggsundersøkelse med molekylær analyse for HPV bør gjøres dersom:
- typisk tumorbeliggenhet og morfologi, og negativ eller svak p16 IHC
- tumormorfologi uvanlig for HPV relatert PEC, og positiv p16 IHC
- HPV negativt PEC
HPV-negativt PEC har etiologi som er knyttet til høy mutasjonsbyrde forårsaket av karsinogen eksponering over lengre tid, eks. sigarettrøyking og overforbruk av alkohol. Morfologi er den samme som ved konvensjonelt PEC. Det er vanlig med keratinisering og dysplasiforandringene i overliggende epitel. HPV-negativt PEC har dårligere prognose, høyere risiko av residiv og høyere risiko for ny primærtumor enn HPV-positivt PEC i orofarynx (WHO classification of head and neck tumors, 2017).
Anbefaling:
Orofaryngealt PEC skal testes for molekylær HPV og/eller p16.
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I 2014 var det ifølge Kreftregisteret 128 nye tilfeller av kreft i orofarynks. Orofarynkskreft utgjør nå ca. 15 % av all hode-/halskreft, med mann/kvinne ratio på 2,7.
Som nevnt tidligere, har det de siste 10-år vært en jevn økning i forekomsten av tonsillekreft, særlig gjelder dette menn under 45 år. For orofarynkskreft er den aldersjusterte insidensrate for menn i perioden 2008–2014 3,09 per 100 000, mot 1,03 i perioden 1978–1984. Tilsvarende tall for kvinner er 1,14 og 0,47 (NORDCAN prosjektet).


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Orofarynkskreft gir sent symptomer. Når diagnosen stilles, vil pasienten ofte ha lokalavansert tumor og ev. regionale metastaser. Symptomene vil avhenge av tumors lokalisasjon. Smerter er et vanlig symptom, enten som direkte følge av dyp infiltrasjon eller indirekte i form av «referred pain». Den vanligste form for «referred pain» er otalgi og medieres via hjernenerve IX eller X. Enkelte svulster i denne regionen lar seg lett visualisere, mens andre kan være vanskelig å få øye på.
Bløte gane
Svulster i den bløte gane er nesten utelukkende lokalisert til nedre flate. Svulstene kan infiltrere ganebuer og tungerot. Infiltrasjon i nervi palatini kan medføre intrakraniell spredning via disse nerver, spesielt gjelder dette adenoid cystisk karsinom. Oftest sees spredning til lymfeknuter i nivå II. Vanlig symptom er mild sårhet ved svelging, ev. aggravering ved inntak av føde. Forbigående bedring av antibiotika kan sees. Ved mer avanserte lesjoner kan svelgfunksjon (for eksempel regurgitasjon ved destruksjon av bløte gane) og tale være affisert.
Tonsille (inkl. fremre og bakre ganebue)
Det er vanlig å se disse strukturene i sammenheng. Svulster i denne regionen er ofte meget avanserte når diagnosen stilles, og det kan være vanskelig å avgjøre fra hvilke av disse strukturene tumor utgår. I et materiale på 350 pasienter fra RikshospitaRadiumhospitalet var hele 83 % i stadium III–IV ved diagnosetidspunktet (Hannisdal, Boysen, & Evensen, 2003).
I tillegg til nevnte strukturer, vil det ofte være innvekst i trigonum retromolare, tungebasis og bløte gane. Lymfeknutemetastaser er vanligst ved svulster lokalisert i tonsilleseng. Oftest sees spredning til nivå II, men nivå I kan være involvert. Svulster som involverer bakre ganebue kan spre seg til lymfeknutene i region V. Kontralateralitet av lymfeknutemetastaser er vanligst for svulster i tonsilleseng.
Vanligste symptomer er smerter ved svelging, samsidig otalgi og fremmed-legemefølelse.
Ikke sjelden debuterer kreft i orofarynks med en regional metastase, og først ved tonsillectomi avdekkes primærtumor i tonsillen. Ipsi- ev bilateral tonsillectomi skal derfor alltid gjøres som ledd i utredning av lymfeknutemetastase på hals med ukjent utgangspunkt hos pasienter eldre enn 40 år, uavhengig av tumor cytologi/histologi. Asymmetri av tonsillene hos voksne bør lede mistanken hen på tonsillekreft.
Tungebasis
Tungebasis er relativt fattig på smertefibre. Da den i tillegg er vanskelig tilgjengelig for inspeksjon og palpasjon, vil ofte sykdommen være avansert når diagnosen stilles. Symptomene kan være diffuse, fremmedlegemefølelse og otalgi.
Tungebasis er rikelig forsynt med lymfeårer og regionale metastaser er vanlig. Hyppigst sees metastaser i nivå II, noe sjeldnere i nivå III og IV. Tungebasis er en av de få lokalisasjoner som sprer seg til nivå V (bakre triangel). Bilaterale lymfeknutemetastaser sees i 20 % av tilfellene.
Farynksvegger
Svulster lokalisert til farynksvegg kan også være relativt stumme og ikke sjelden er tumor colli første symptom. Øvrige symptomer kan være smerter og blødning. Veggene i farynks er midtlinjenære og bilaterale metastaser er ikke uvanlig. Nivå II og III, samt retro- og parafaryngeale lymfeknuter, er hyppigst affisert.
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Diagnosen orofarynkskreft baserer seg på symptomer (svelgsmerter, svelgvansker, sliming, vekttap, irritasjon i halsen, otalgi, tumor colli), kliniske funn (sår, tumor), endoskopi, positiv biopsi fra primærtumor og ultralydveiledet FNAC fra ev. regionale metastaser. Biopsimaterialet bør undersøkes mtp. HPV-status.
CT/MR hode/hals/ toraks og leverfunksjonsprøver hører også med i utredningen (tabellen under). I følge nyere undersøkelser, er CT og MR like verdifulle bildediagnostiske metoder for undersøkelser preoperativt. Viktig å vite preoperativt er tegn til infiltrasjon i den nevrovaskulære bunt ipsilateralt (a.lingualis og n.hypoglossus), infiltrasjon i munngulv eller om tumor krysser midtlinjen. Dersom tumor krysser midtlinjen må tumors relasjon til kontralaterale nevrovaskulære bunt kartlegges. PET/CT har ingen fordeler framfor MR i primærutredning ved orofarynkskreft, men har en plass ved mistanke om residual tumor og residiv, og kan være til hjelp under inntegning av de respektive målvolum på CT doseplan (Trotta, Pease, Rasamny, Raghavan, & Mukherjee, 2011).
Stadium | Modalitet | Evidensnivå |
---|---|---|
T | CT og/eller MR (Arya et al., 2014; Dammann et al., 2005; Leslie et al., 1999; Sigal et al., 1996) | D |
| ||
N - | Se tabell kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser |
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
TNM-klassifikasjon
p-16 negative tumores
T-kategori
T1 | Tumor 2 cm eller mindre i største diameter |
T2 | Tumor mer enn 2 cm og høyst 4 cm i største diameter |
T3 | Tumor mer enn 4 cm i største diameter eller affeksjon av epiglottis linguale flate |
T4a | Tumor infiltrerer nabostruktur: larynks, dyp/ekstern tungemuskulatur (genioglossus, hypoglossus, palatoglossus og styloglossus) medial pterygoides, harde gane eller mandibula (gjennom cortikalt ben) |
T4b | Tumor infiltrerer nabostruktur: lateral pterygoid muskel, pterygoid plate, lateral nasofarynks, skalle base eller involverer a. carotis |
N-kategori
N | Størrelse, utbredelse |
1 | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase ≤ 3 cm, uten ENE |
2a | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase > 3 cm ≤ 6 cm, uten ENE |
2b | Multiple ipsilaterale lymfeknuter, ingen > 6 cm, uten ENE |
2c | Kontralateral eller bilateral lymfeknutemetastase, ingen > 6 cm, uten ENE |
3a | Lymfeknutemetastase > 6 cm, uten ENE |
3b | Metastase en eller flere lymfeknuter, med ENE |
M-kategori
M0 | Ingen fjernmetastaser |
M1 | Fjernmetastaser |
(TNM classification of malignant tumours, 8. utg. (TNM : classification of malignant tumours, 2017)).
Stadieinndeling p-16 negative
| N0 | N1 | N2 | N3 |
T1 | I | IIl | IVA | IVB |
T2 | II | IIl | IVA | IVB |
T3 | III | III | IVA | IVB |
T4a | IVA | IVA | IVA | IVB |
T4b | IVB | IVB | IVB | IVB |
p-16 positive tumores
T-kategori
T1 | Tumor 2 cm eller mindre i største diameter |
T2 | Tumor mer enn 2 cm og høyst 4 cm i største diameter |
T3 | Tumor mer enn 4 cm i største diameter eller affeksjon av epiglottis linguale flate |
T4 | Tumor infiltrerer nabostruktur: larynks, dyp/ekstern tungemuskulatur (genioglossus, hypoglossus, palatoglossus og styloglossus), medial pterygoides, harde gane eller mandibula (gjennom cortikalt ben), lateral pterygoid muskel, pterygoid plate, lateral nasofarynks, skalle base eller involverer a. carotis |
N-kategori
N1 | Metastase unilateralt, lymfeknute(r), alle med største diameter mindre enn 6 cm |
N2 | Metastase kontralateral eller bilateralt, lymfeknute med største diameter mindre enn 6 cm |
N3 | Metastaser mer enn 6 cm i diameter |
M-kategori
M0 | Ingen fjernmetastaser |
M1 | Fjernmetastaser |
(TNM classification of malignant tumours, 8. utg. (TNM : classification of malignant tumours, 2017)).
Stadieinndeling p-16 positive
| N0 | N1 | N2 | N3 |
T1 | I | I | II | III |
T2 | I | I | II | III |
T3 | II | II | II | III |
T4 | III | III | III | III |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Behandling skal alltid være diskutert i et multidisiplinært team, og besluttes bl.a. ut fra tumorutbredelse, alder, almenntilstand og komorbiditet. Om mulig gis organ-preservende behandling. En er for tiden (2018) i en overgangsfase etter innføringen av TNM 8 mens behandling fortsatt gis etter klassifisering i TNM 7.
Kirurgi
Som ved de fleste kirurgiske prosedyrer for kreftbehandling er dagens kirurgiske behandling av orofarynkskreft hovedsakelig basert på klinisk erfaring og oppfølgingsstudier. Sammenlignende studier mellom kirurgi og strålebehandling på den ene side, mot strålebehandling med og uten cytostatika på den andre siden, er i hovedtrekk fraværende i litteraturen (Corvo, 2007). Det er i tillegg stor spredning i resultater både når det gjelder effekten av kirurgi + strålebehandling og effekten av strålebehandling med og uten cytostatika. Dette gjør at klare anbefalinger for spesifikk behandling ikke kan gis ut fra dagens tilgjengelige litteratur. Likeledes er der ikke konklusive svar i litteraturen på hvilken behandling som gir det beste resultat med tanke på livskvalitet eller funksjonalitet etter ulike behandlingsstrategier.
Behandling av orofarynkskreft deles vanligvis opp i behandling av tidlig (Stadium I & II) og avansert stadium (Stadium III & IV). Det er en forutsetning at denne behandlingen utføres på sentre som har erfaring med denne type avansert kirurgi, inklusivt fri lapp kirurgi, frysesnitt service og oralkirurgisk service.
I den senere tid har man i de fleste land tatt i bruk robotkirurgi ved tidlig orofarynkskreft. Ved det unngår man mandibelsplitt. Ved primærkirurgi bør alltid halsglandel disseksjon vurderes, likeledes ved persisterende tumor etter primærbehandling.
Inoperabilitet ved orofarynkskreft kan grovt deles inn i medisinsk og kirurgisk inoperabilitet. Absolutt kirurgisk inoperabilitet er i de fleste tilfelle vekst rundt arteria carotis interna (eller a.carotis communis), eller vekst inn på skallebasis (sjeldent).
Kirurgi ved tidlig stadium orofarynkskreft (stadium I og II)
T1 tonsillekreft og bakre farynksvegg kreft kan opereres transoralt hos stort sett alle pasienter, uten rekonstruksjon og med lite bivirkninger.
T1 bløte ganekreft kan også opereres transoralt, men da denne operasjonen medfører betydelige tale- og spiseproblem vil det stort sett være en fordel å behandle denne pasientgruppen med strålebehandling.
T1 tungebasiskreft vil av de fleste kirurger bli operert med mandibel splitt for å få tilstrekkelig tilgang, men det er som regel ikke nødvendig med fri lapp rekonstruksjon for denne begrensede tumorstørrelsen.
T-2 tonsillekreft og T-2 tungebasiskreft vil i de fleste tilfeller bli operert med rekonstruksjon med fri lapp. Dette medfører at en utfører en mandibel splitt. Operasjonen kombineres alltid med et halsglandeltoalett og en temporær trakeostomi.
T2 bløte ganekreft vil i de fleste tilfelle bli behandlet som en T1 kreft av samme grunner som nevnt ovenfor.
T2 bakre farynksveggkreft vil i de fleste tilfeller kunne bli behandlet som ved T1 kreft.
Kirurgi ved avansert stadium orofarynkskreft (stadium III og IV)
Per i dag anbefales det konkomitant kjemoradioterapi hos pasienter under 70 år. Dette kan også vurderes for de over 70.
Ved primær kirurgi bør halsdisseksjon alltid vurderes. Hos pasienter som behandles med stråling alene, kan postirradiær halsdisseksjon vurderes ved persisterende sykdom.
Salvage kirurgi
Salvage kirurgi ved residiv av orofarynkskreft må alltid vurderes individuelt. Prognosen er avhengig av lokus for residivet, vekstmåte og tidligere behandling.
Lokale residiv har som regel meget dårlig prognose, selv om der er materialer som har opp mot 30 % langtidsoverlevelse for utvalgte grupper. Halsresidiv vil være vanskelig å operere i tidligere opererte halser, men hos kun strålbehandlede pasienter vil disse ha en klart høyere operabilitet.
Residiv på kontralaterale side vil ofte kunne opereres med relativt stor sjanse for kurasjon.
Strålebehandling
Primær strålebehandling
Ekstern strålebehandling, ev. samtidig med kjemoterapi, er vanligvis førstevalget ved PEC i orofarynks. Ved begrenset sykdom kan primærkirurgi være likeverdig med stråling.
Tross ulik stadieinndeling i TNM 8 basert på HPV status, er det per i dag ingen evidens for at behandlingen skal være forskjellig.
For inntegning av CTVp (primærtumor), henvises det til Grégoire 2018 (Grégoire et al., 2018).
For inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner):
Tumorer i tonsille, ganebuer og tonsilllosje, uten innvekst i midtlinjestrukturer, behandles med ensidig elektiv bestråling. Tumorer i tungebasis, bløte gane og svelgets bakvegg – eller tonsillekreft som vokser inn i disse – krever ofte bilateral elektiv lymfeknutebestråling (kan utelates ved begrenset innvekst) (Biau et al., 2019; Huang et al., 2017). Det samme gjelder ved avansert N-status. Vedrørende seleksjon av lymfeknute regioner for elektiv stråling, vises det til Biau (Biau et al., 2019).
Postoperativ strålebehandling
Det anbefales postoperativ strålebehandling, unntatt ved stadium I sykdom med frie marginer. Hva som regnes som frie marginer er avhengig av lokalisering og anatomi, og må vurderes individuelt.
Raksjonering
Vedrørende fraksjonering, se kapittel Strålebehandling, avsnitt "Fraksjonering".
Risikoorganer og toleransegrense
Vedrørende risikoorganer og toleransegrense vises det til avsnitt "Partikkelterapi av hode-/halskreft" i kapittel Strålebehandling.
Medikamentell behandling
Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi se kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant kjemoterapi". Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant oksygenmodulerende behandling".
Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Postoperativ konkomitant kjemoterapi".
Etterkontroll
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
(Kfr. Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling).
0–1 år: Kontroll klinisk hver 3. måned
1–2 år: Kontroll klinisk hver 3.–4. måned
2–5 år: Kontroll klinisk hver 4.–6. måned
De fleste residivene kommer de første 3 årene etter fullført behandling (Beitler et al., 2014).
Etter fem år, uten residiv, er det vanlig å «friskmelde» pasienter som har hatt plateepitelkreft. Kontroller utover denne tid må eventuelt vurderes individuelt med tanke på seneffekter av behandlingen og andre pasientrelaterte faktorer.
Etter 5 år: selvundersøkelse og «åpen» retur.
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Det har vært en betydelig økning i 5-års relativ overlevelse ved orofarynkskreft, for kvinner så vel som hos menn. Dette har etter all sannsynlighet med etiologien å gjøre: HPV-positive svulster responderer bedre på behandling enn HPV-negative. Fem års relativ overlevelse ligger nå på 70–80 % (se figuren i kapittel Epidemiologi og risikofaktorer).
Hypofarynks
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020

Regional anatomi
Hypofarynks utgjør den nedre delen av svelget, og avgrenses av orofarynks, larynks og øsofagus (figuren over). Hypofarynks strekker seg fra øvre del av tungebeinet til nedre begrensning av krikoidbrusken. Omfatter sinus piriformis, postkrikoidalt område, samt bakre farynksvegg. De fleste svulstene har sitt utgangspunkt i sinus piriformis. Hypofarynkssvulster kan spre seg under slimhinnen og gi opphav til lesjoner et stykke fra primærtumor.
ICD-10 kodene er som følger:
C12: Ondartet svulst i sinus piriformis (neoplasma malignum recessus piriformis)
C13: Ondartet svulst i hypofarynks (neoplasma malignum hypopharyngis)
Ekskl: sinus piriformis (C12)
C13.0: Postkrikoidalt område (regio retrocricoidea)
C13.1: Plica aryepiglottica, hypofarygeal side
Ekskl: plica aryepiglottica, laryngeal side (C32.1)
C13.2: Bakre vegg i hypofarynks
C13.8: Overlappende svulst i hypofarynks
C13.9: Hypofarynks, uspesifisert
Vegg i hypofarynks INA
Lymfedrenasje
Svulster i hypofarynks drenerer bilateralt primært til lymfeknuter i regio II, III, IVa (og IVb). Ved N0 hals, kan øvre del av regio II vurderes utelatt.
Svulster i apex av sinus piriformis kan drenere til regio VIb (Gregoire et al., 2014). Ved affeksjon av øsofagus eller subglottis, bør regio VI tas med.
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Hypofarynks og larynks viser lignende fordeling av maligne svulster. Se derfor kapittel Patologi (Larynks). Plateepitelkarsinom med varianter er den hyppigste maligne tumor også i hypofarynks. Den konvensjonelle variant er vanligst.
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kreft i hypofarynks er sjelden (figuren under). I 2014 var det ifølge Kreftregisteret 33 nye tilfeller av kreft i hypofarynks (4 % av ØNH-kreft insidiens). Høyest insidens hos menn og kvinner mellom 50–60 år, men vanligst hos menn. Kjente risikofaktorer er høyt forbruk av alkohol og tobakk.


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Symptomer kan være ensidig halssmerte, ubehag ved svelging og svelgsmerter. Videre kul på halsen, og ved mer avansert sykdom også heshet.
De første symptomene er ofte diffuse, og det er lett å overse små kliniske funn siden området er noe vanskelig å undersøke. Dermed har mange pasienter avansert sykdom ved diagnosetidspunkt. Bl.a. har over halvparten lymfeknutemetastaser, og flere har fjernmetastaser. Det er heller ikke uvanlig med en «second primary» (Raghavan, Quraishi, & Bradley, 2003).
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
En grundig anamnese med vekt på symptomer nevnt over, samt ev. vektnedgang.
Videre endoskopisk undersøkelse av hypofarynks, larynks, trakea og øvre øsofagus i narkose. Sikre histologi med representative biopsier. Vurdere PEG-innleggelse i samme seanse.
Stadium | Modalitet | Evidensnivå |
---|---|---|
T | CT og/eller MR (Arya et al., 2014; Dammann et al., 2005; Leslie et al., 1999; Sigal et al., 1996) | D |
|
| |
N-M | Se tabell kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser | A |
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
T-kategori
TX | Primærtumor kan ikke vurderes |
T0 | Primærtumor ikke påvist |
Tis | Karsinoma in situ |
T1 | Tumor begrenset til ett hypofarynks avsnitt, og ≤ 2 cm i største diameter |
T2 | Tumor infiltrerer mer enn ett hypofarynks avsnitt, eller en tilgrensende struktur, eller >2 cm, men ikke mer enn 4 cm i største diameter, uten fiksasjon av hemilarynks |
T3 | Tumor >4 cm i største diameter, eller fiksasjon av hemilarynks eller innvekst i øsofagus |
T4a | Tumor infiltrerer thyroid/krikoid brusk, tungebeinet, thyroidea, eller sentrale bløtvevsstrukturer (inkludert prelaryngeale strap muskler og subcutant fett) |
T4b | Tumor infiltrerer prevertebral fascie, omslutter a.carotis, eller involverer mediastinale strukturer |
N-kategori
N | Størrelse, utbredelse |
---|---|
1 | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase ≤ 3 cm, uten ENE |
2a | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase > 3 cm ≤ 6 cm, uten ENE |
2b | Multiple ipsilaterale lymfeknuter, ingen > 6 cm, uten ENE |
2c | Kontralateral eller bilateral lymfeknutemetastase, ingen > 6 cm, uten ENE |
3a | Lymfeknutemetastase > 6 cm, uten ENE |
3b | Metastase en eller flere lymfeknuter, med ENE |
M-kategori
M0 | Ingen fjernmetastaser |
M1 | Fjernmetastaser |
Stadieinndeling
| N0 | N1 | N2 | N3 |
---|---|---|---|---|
T1 | I | III | IVA | IVB |
T2 | II | III | IVA | IVB |
T3 | III | III | IVA | IVB |
T4a | IVA | IVA | IVA | IVB |
T4b | IVB | IVB | IVB | IVB |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Behandling skal diskuteres i et multidisiplinært team, og besluttes bl.a. ut fra tumorutbredelse, alder, allmenntilstand og komorbiditet. Om mulig gis organ-preserverende behandling.
Kirurgi
Kirurgi kan eventuelt gjøres transoralt på nøye utvalgte pasienter med T1-T2 svulster. Bør da ha postoperativ bestråling.
Kirurgi vurderes videre ved gjenstående svulst på hals etter bestråling. Salvage kirurgi vurderes ved residiv. Dette kan omfatte total laryngofaryngektomi med rekonstruksjon av svelget med fritt mikrovaskulært graft (jejunum eller radialislapp).
Strålebehandling
Ekstern strålebehandling, ev. samtidig med kjemoterapi, er vanligvis førstevalget ved svulster i hypofarynks.
For inntegning av CTVp (primærtumor) henvises det til Grégoire 2018 (Grégoire et al., 2018).
Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Fraksjonering
Vedrørende fraksjonering, se kapittel Strålebehandling, avsnitt "Fraksjonering".
Risikoorganer og toleransegrense
Vedrørende risikoorganer og toleransegrense, vises det til avsnitt "Partikkelterapi av hode-/halskreft" i kapittel Strålebehandling.
Medikamentell behandling
Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant kjemoterapi". Angående oksygen modulerende behandling, henvises det til Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant oksygenmodulerende behandling"
Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Postoperativ konkomitant kjemoterapi".
Etterkontroll
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Mange pasienter med kreft i hypofarynks har generelt en redusert helsetilstand. Lokoregionalt residiv er ikke uvanlig, ofte i løpet av de første 2 årene etter endt primærbehandling. Likevel har 5-års relativ overlevelse for menn økt betraktelig de siste 40 årene (se figuren i kapittel Epidemiologi og risikofaktorer). For kvinner har den vært tilnærmet konstant (NORDCAN prosjektet).
Larynks
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020

C32.0 Glottis
C32.1 Supraglottis
C32.2 Subglottis
Anatomisk inndeling i supraglottis, glottis og subglottis.
Supraglottis består av epiglottis (lingval og laryngeal flate), laryngeale del av plica aryepiglottica med aryeregionene, plica ventricularis.
Glottis- stemmebåndene med fremre og bakre commisur. Overgang fra plica vocalis til plica ventricularis er midtpunktet lateralt av sinus Morgagni (ventriculus laryngis).
Subglottis fra 5–10 mm under stemmebåndets fri rand til cricoids underside.
Lymfedrenasje/ spredningsmønster:
Det supraglottiske området dreneres via membrana thyrohyoidea sammen med laryngicus superior karene til de jugulodigastriske lymfeknuter. Ventriculus laryngis dreneres via membrana thyrohyoidea og samme sides thyroidealapp. Subglottis dreneres til delfian node, paratrakeale og trakeoøsofagale lymfeknuter. Selve glottis har en meget sparsom lymfedrenasje , hvilket også påvirker spredningsmønster med svært sjelden spredning lokalt i tidlig stadium (Watkinson & Clarke, 2018).
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Hyppigste maligne tumor i larynks er plateepitelkarsinom. Som i andre hode hals regioner, er konvensjonelt PEC vanligst. Enkelte varianter av PEC (verrukøst, basaloid, spolcellet, og adenoskvamøs) er generelt meget sjeldne, men ses oftere i larynks, enn andre steder i hode hals området.
Plateepitelkarsinom
- Konvensjonelt PEC i larynks er sterkt assosiert med røyking og alkohol. Tumor oppstår typisk i nivå med - eller over - stemmebånd (glottis og supraglottis). Man kan finne dysplasiforandringer i overliggende plateepitel med infiltrerende tumorvekst i stromalt vev. Infiltrerende komponent viser plateepiteldifferensiering som kan være høyt, middels eller lite differensiert. Tumorvekst i dybden (invasiv front), grad av pleomorfi/differensiering, ev. inflammatorisk respons i vevet rund tumor samt ev. vaskulær og perineural vekst, har prognostisk verdi (WHO classification of head and neck tumors, 2017).
- Verrukøst PEC: Se kapittel Patologi - Orofarynks. Larynks er nest hyppigste lokalisasjon av verrukøst karsinom etter munnhule.
- Papillært PEC er en exofytisk voksende tumor med infiltrerende stromal vekst. Til forskjell fra verrukøst PEC, viser exofytisk variant tydelig dysplastisk plateepitel som kler fibrovaskulære stromale stilker. Biopsimateriale skal vurderes nøye med tanke på infiltrerende vekst. Det kan være utfordrende å få tilstrekkelig med stromalt vev ved biopsitaking, men det er nødvendig for vurdering av infiltrerende vekst. Denne variant har noe bedre prognose enn konvensjonell PEC.
- Basaloid PEC er en høygradig malign, raskt voksende tumor. Oppstår ofte i submucosa i supraglottisk del av larynks og i sinus piriformis (hypofarynx). Det har høyere metastatisk rate til regionale lymfeknuter enn konvensjonelt PEC. Tumorceller viser hyperkromatiske, «basaloide» kjerner og liten mengde cytoplasma. Den vokser som baller og flak som kan vise perifer kjernepalisadering. Av og til sees comedonekroser innad i tumorflakene. I tillegg, kan man finne stromal hyalinisering. Spesialanalyser kan anvendes for å utelukke endokrin differensiering. Se avsnittet under om "Andre maligne svulster i larynks".
- Spolcellet PEC er sjelden variant av PEC. Det oppstår typisk i glottis, ofte som polypøs lesjon. Tumor er bygget opp av spolformete celler som kan etterligne sarkom og vise uttalt cytologisk atypi. Tumor kan vise områder med plateepiteldifferensiering, men diagnose kan være vanskelig å stille i biopsimateriale. Epiteliale markører (AE1/AE3, CK18, p40, CK5/6 og EMA) kan være bevart,men positivitet kan være fokal og svak. Mesenchymale markører (SMA, M. Actin og Desmin) kan være positive. Diagnose spolcellet PEC er en eksklusjonsdiagnose. Spesialanalyser er nødvendige.
- Adenoskvamøst PEC er mer aggressiv variant av PEC enn konvensjonell PEC med høy metastatisk rate til regionale lymfeknuter (opptil 75 %). Tumor viser tydelig to komponenter, morfologisk og fenotypisk: plateepiteldifferensiering og kjerteldifferensiering, den siste typisk i dypere deler av tumor. Mucinøs- og signetring differensiering kan være tydelig.
Andre maligne svulster i larynks
Larynksslimhinne er kledt av plateepitel, med små spyttkjertler i stromalt vev. Spyttkjertelkarsinomer forekommer, men sjeldent. Se kapittel Patologi - Spyttkjertler.
Neuroendokrine svulster i larynks er sjeldne og deles i:
- typisk karsinoid (høyt differensiert neuroendokrint karsinom)
- atypisk karsinoid (middels differensiert neuroendokrint karsinom)
- småcellet (lite differensiert) neuroendokrint karsinom.
Morfologisk inndeling baseres på grad av cellulær atypi, mitotisk aktivitet, forekomst av nekroser, vaskulær og perineural infiltrasjon. Alle tre svulster viser neuroendokrin differensiering og uttrykker neuroendokrine markører (eks. Synaptofysin og Chromogranin) i tillegg til epiteliale markører (CK, AE1/AE3).
Atypisk karsinoid i larynks er 15 ganger hyppigere enn typisk karsinoid.
Småcellet neuroendokrint karsinom er høygradig malign tumor med udifferensiert morfologi, høy mitotisk aktivitet og nekrose. Ved diagnosetidspunktet foreligger ofte metastatisk sykdom.
Anbefaling:
- Lite differensiert malign epitelial tumor i larynks bør utredes med et bredt panel av immunohistokjemiske markører, deriblant neuroendokrine markører.
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I følge Kreftregisteret har insidensen av larynkskreft vært stabil det siste decenniet med ca 120 nye tilfeller årlig. Imidlertid kan 104 nytilfeller i 2016 mot 133 i 2014 og 126 i 2013 være innledningen på en signifikant nedgang i incidens (Cancer in Norway 2013: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2015; Cancer in Norway 2014: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2015; Cancer in Norway 2016: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2017). Andel kvinner med larynkskreft har vært økende, med en M/F ratio 6.3 i tidsrommet 2010–2014, mot 9.5 i tidsrommet 1980–1984 (4,1 i 2015). Viktigste risikofaktor er uten sammenligning tobakksrøyking. Andre faktorer er alkohol, reflukssykdom og HPV. Dessuten kan kosthold være en etiologisk faktor.


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
- Heshet i mer enn tre uker uten forklaring eller bedring hos pasienter over 40 år
- Svelgbesvær og/eller globulusfornemmelse med smerteutstråling til øre.
- Nyoppstått recurrensparese
Kreft i stemmebånd gir som regel tidlig symptomer i form av heshet eller stemmeforandringer, og mistanke om kreft særlig hos røykere. Sykdom i svelget og strupen kan gi «referred pain» til øret. Andre viktige symptomer er stridor og fremmedlegemefølelse.
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Den kliniske undersøkelsen bør innbefatte fleksibel laryngoscopi med stroboskopisk lys og alltid videoopptak. Særlig viktig er bedømmelse av stemmebåndsbevegelighet ettersom dette er avgjørende for stadieinndeling. NBI (narrow band imaging) kan også gi ekstra informasjon om tumorutbredelse (Watanabe et al., 2009). Palpasjon av hals med tanke på metastatisk sykdom, bør ved mistanke suppleres av ultralyd med mulighet for ultralydveiledet punksjonscytologi.
Bildediagnostikk: Standard er CT-collum/toraks. Ved T1a glottiskreft er verdien av CT diskutabel, men uansett er CT-toraks å anse som indisert. Ultralyd er verdifull ved diagnostikk/ punksjon av lymfeknuter hals. MR er forbeholdt selekterte kasus (innvekst i tungebasis eller prevertebral fascie, usikkert om bruskaffeksjon etc.). PET- CT er først og fremst aktuelt ved kontroll etter kjemoradioterapi av N+ - tumores.
Stadium | Modalitet | Evidensnivå |
---|---|---|
T | CT og/eller MR (Arya et al., 2014; Becker et al., 2008; Dammann et al., 2005; Kaanders, Hordijk, & Dutch Cooperative Head and Neck Oncology Group, 2002; Leslie et al., 1999; Sigal et al., 1996) | D |
|
| |
N- M | Se tabell kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser |
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Stadieinndeling: Basert på klinisk undersøkelse og radiologiske undersøkelser.
Se for øvrig siste utgave av UICCs klassifikasjon TNM 8.
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kirurgi/strålebehandling
Valg av behandling avhenger av stadium og lokalisasjon.
T1a | Diagnose stilles ved fleksibel laryngoskopi med funn av en malignitetssuspekt lesjon på et stemmebånd med god abduksjon/ adduksjonsbevegeliget, men redusert /opphevet glottisbølge ved stroboskopisk lys (Mahler, Boysen, & Brøndbo, 2010). Biopsi og behandling samtidig ved laserkirurgi, hvis tumor er tilgjengelig endoskopisk (95 % av tilfellene) (Brøndbo, Boysen, & Natvig, 1997). Tumor fjernes med en margin på 2–3 mm fri rand bedømt peroperativt for å bevare best funksjon mht. stemmekvalitet. I over to tredjedeler av tilfellene vil histologi vise ikke-fri reseksjonsrender, mens reell residivrate vil ligge på ca 10 % (Brøndbo, Fridrich, & Boysen, 2007). Strålebehandling kan hos enkelte være et alternativ. |
T1b og T2 | Også ved disse stadiene er laserkirurgi aktuell som definitiv behandling, men når redusert stemmebåndsbevegelighet ligger til grunn for T2 klassifikasjon er strålebehandling anbefalt (Ambrosch, 2007). |
T3 | Kjemoradioterapi (radioterapi alene hvis kjemoterapi er kontraindisert). |
T4a | Oftest primær laryngektomi, postoperativ strålebehandling og ev. kjemoterapi avhenger av reseksjonsrender og lymfeknutestatus. |
T4b | Kjemoradioterapi (radioterapi alene hvis kjemoterapi kontraindisert). |
T1 og T2 (N-) | Kurativ strålebehandling. |
T1N+, T2N+, T3 | Kjemoradioterapi (radioterapi alene hvis kjemoterapi kontraindisert). |
T4a | Primær laryngektomi, postoperativ strålebehandling og ev. kjemoterapi avhenger av reseksjonsrender og lymfeknutestatus. |
T4b | Kjemoradioterapi (radioterapi alene hvis kjemoterapi kontraindisert). |
Subglottisk larynkskreft:
Meget sjeldne, behandling stort sett som for supraglottiske.
Strålebehandling
Ekstern strålebehandling, ev. samtidig med kjemoterapi, er ofte førstevalg ved svulster i larynks.
For inntegning av CTVp (primærtumor), henvises det til Grégoire 2018 (Grégoire et al., 2018).
Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Fraksjonering
Vedrørende fraksjonering se kapittel Strålebehandling, avsnitt "Fraksjonering".
Risikoorganer og toleransegrense
Vedrørende risikoorganer og toleransegrense, vises det til avsnitt "Partikkelterapi av hode-/halskreft" i kapittel Strålebehandling.
Medikamentell behandling
Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi se kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant kjemoterapi". Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant oksygenmodulerende behandling"
Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Postoperativ konkomitant kjemoterapi".
Etterkontroll
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Prognose avhenger av stadium og lokalisasjon. Nasjonalt register for overlevelse foreligger ikke. Risiko for residiv og mortalitet er avhengig av lokalisasjon og stadium ved diagnose (Brandstorp-Boesen, Sørum Falk, Boysen, & Brøndbo, 2017; Brandstorp-Boesen, Sørum Falk, Folkvard Evensen, Boysen, & Brøndbo, 2016).
Eksempel fra Rikshospitalets materiale med 1616 pasienter behandlet for larynkskreft i tidsrommet 1983–2011 (Brandstorp-Boesen, Falk, Boysen, & Brøndbo, 2014), viser følgende:
| Overall | Glottic | Supraglottic |
Overall survival (5 year) | 57 % | 64 % | 39 % |
Disease specific survival (5 year) | 80 % | 87 % | 62 % |
Spyttkjertler
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Spyttkjertlene består av tre store parede spyttkjertler: 1. glandula parotis, 2. glandula submandibularis og 3. glandula sublingualis. I tillegg har vi et stort antall små spyttkjertler i munnhule og øvre luftveier, spesielt mange i overgangen bløte og harde gane.

ICD-10 koder disse som følgende:
C07: Gl. parotis
C08.0: Gl. submandibularis
C08.1: Gl. sublingualis
Tumorer i de små spyttkjertlene kodes etter hvor de er anatomisk lokalisert.
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kreft i spyttkjertlene er en sjelden og heterogen tumorgruppe. Den histopatologiske klassifiseringen er utfordrende. Hyppigste maligne svulster er karsinomer. Sarkomer, lymfomer og metastaser forekommer, hovedsakelig i gl. parotis. Spyttkjertelsvulster oppstår både i store og i små spyttkjertler, og sistnevnte finnes overalt i hode hals slimhinner.
Noen benigne spyttkjertelsvulster (adenomer) har maligne varianter, for eksempel myoepiteliom, onkocytom og basalcelleadenom. Karsinomer med tilsvarende celledifferensiering (eks. myoepitelialt karsinom, basalcelleadenokarsinom og onkocytært karsinom) viser ulike morfologiske varianter og grader av malignitet. Cytologisk atypi i et lavgradig malignt spyttkjertelkarsinom kan være lav og det kan være utfordrende å skille benigne fra lavgradig maligne spyttkjertelsvulster, særlig på cytologisk materiale. I slike tilfeller er nytten av immunhistokjemisk undersøkelse liten.
Spyttkjertelkarsinomer viser heterogen celledifferensiering. De kan eksempelvis være myoepiteliale, epiteliale/myoepiteliale, basaloide, acinære, onkocytære, klarcellete, epidermoide, mucinøse, apokrine og duktale. Kombinasjon av ulike celletyper er vanlig. «WHO Classification of Head and Neck Tumors» 2017 (WHO classification of head and neck tumors, 2017) skiller nå 19 ulike primære karsinomtyper i spyttkjertler.
Plateepitelkarsinom (PEC) utgår en sjelden gang fra parotis. Behandlingen blir i disse tilfellene gitt som for PEC i hode-hals slimhinner (se kapittel Generelt om behandling av lokalisert sykdom og kurativ behandling).
Basert på morfologi, deles spyttkjertelkarsinomer i tre malignitetsgrader: lav, intermediær og høy. Enkelte spyttkjertelsvulster kan ha både lav, intermediær og høy malignitets grad, mens andre er utelukkende høygradig maligne (tabellen under).
Tumortype | Lavgradig | Intermediær | Høygradig eller høygradig transformasjon/ dedifferensiering |
---|---|---|---|
Polymorft adenokarsinom | + | + | - |
Myoepitelialt karsinom | + | + | + |
Epitelialt/myo epitelialt karsinom | + | + | + |
Adenoid cystisk karsinom | + | + | + |
Acinærcellekarsinom | + | + | +
|
Sekretorisk spyttkjertelkarsinom | + | + | + |
Mucoepidermoid karsinom | + | + | + |
Klarcellet spyttkjertel Karsinom | + | - | - |
Basalcelle Adenokarsinom | + | - | - |
Ca ex pleomorft adenom | + | + | + |
Duktalt spyttkjertel Karsinom | - | - | + |
Lavgradig maligne spyttkjertelkarsinomer kan gjennomgå høygradig transformasjon (eks. lavgradig malignt myoepitelialt karsinom kan residivere som høygradig variant). En sjelden gang kan spyttkjertelkarsinomer dedifferensiere og residivere som høygradig malign spyttkjerteltumor med annerledes morfologi og fenotype enn primærtumor.
Et kjent, men sjeldent fenomen er utvikling av karsinom fra primært benign spyttkjerteltumor – pleomorft adenom. Karsinom ex pleomorft adenom kan vise alle malignitetsgrader.
Spesialanalyser-immunhistokjemisk fenotyping, men særlig molekylære analyser, har i senere år bidratt til økt presisjonsnivå i diagnostikk av spyttkjertelsvulster. Selv om spesialfarginger ikke er helt spesifikke for ulike typer karsinomer, er de et nyttig diagnostisk redskap i kombinasjon med tumormorfologi.
En selektert gruppe spyttkjertelkarsinomer viser tumor-spesifikke genetiske karakterstikka. Genetiske funn må alltid korreleres med morfologi (Skálová et al., 2018).
Molekylærgenetiske funn ved spyttkjertelkarsinom
Tumor | Molekylært funn |
---|---|
Hyaliniserende klarcellet spyttkjertelkarsinom | t(12;22)(q13;q12)EWSR1-ATF1 |
Klarcellet myoepitelialt karsinom | t(12;22)EWSR1 |
Mucoepidermoid karsinom | t(11;19)(q21;p13) CRTC1- MAML2 |
Adenoid cystisk karsinom | t(6;9)(q23;p22–23)MYB-NFIB |
Sekretorisk spyttkjertelkarsinom | t(12;15)(p13;q25) ETV6-NTRK3 |
Polymorft adenokarsinom | mutasjon i PRKD1-3 genene |
Duktalt spyttkjertelkarsinom | Mange genforandringer, deriblant HER2 (ERBB) gen amplifikasjon i 20 -30 % av duktale spyttkjertelca. |
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I Norge diagnostiseres det årlig cirka 70 nye tilfeller i store spyttkjertler, noe som utgjør cirka 6 % av det totale antallet hode-/halskrefttilfeller i Norge (Cancer in Norway 2016: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2017).
Spyttkjertelkreft forkommer like ofte hos kvinner som hos menn (i Norge litt oftere hos menn enn kvinner), oftest i 50–70 års alder. Gjennomsnittsalder ved diagnose er cirka 65 år, men sykdommen forekommer også hos yngre helt ned i tenåringsalder. Den vanligste lokaliseringen er i glandula parotis, deretter i glandula submandibularis, de små spyttkjertlene i munnhule, nese og svelg og glandula sublingualis. Den relative risikoen for at en tumor i glandula sublingualis og glandula submandibularis er malign er likevel høyere enn i glandula parotis (henholdsvis 90 %, 40 % og 25 %).
Årsaken til spyttkjertelkarsinom er ikke kjent, men mangeårig historie med benign spyttkjerteltumor øker risikoen for utvikling av malignitet. Basert på data fra overlevende etter atombombe-eksplosjonene over Hiroshima og Nagasaki synes stråling å være assosiert med både benigne og maligne svulster i spyttkjertler (Saku et al., 1997). Det synes også å være økt risiko for spyttkjertelkreft hos de som tidligere har mottatt strålebehandling for Hodgkin lymfom og hos individer som har fått strålebehandling mot hode/hals-området for kreft i barnealder (Schneider et al., 1998).
Virusinfeksjoner har vært assosiert med økt risiko for spyttkjertelkreft. Således har EBV har vært assosiert med lymfoepiteliale karsinomer i EBV-endemiske områder (Tumours of the Salivary Glands, 2005). Det er også rapportert økt forekomst av spyttkjertelkreft hos individer med HIV (Shebl, Bhatia, & Engels, 2010).


Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
- Nytilkommet tumor i spyttkjertel
- Vekst i kjent tumor i spyttkjertel
- Tumor i spyttkjertel med påvirkning av ansiktsnerven (n. facialis)
Kreft i spyttkjertler gir ofte de samme symptomer som godartede svulster i form av nytilkommet smertefri kul. Vekst i kjent tumor i spyttkjertel kan være et malignitetstegn. Langsom vekst forekommer ofte i lavgradig maligne spyttkjertelsvulster og utelukker ikke malignitet. Tumor i glandula submandibularis og små spyttkjertler er oftere maligne enn svulster i glandula parotis. Fiksering mot hud eller ben, smerter og nervepåvirkning (nervus facialis, hypoglossus eller lingualis) er prognostisk dårlige tegn.
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Ved mistanke om spyttkjertelkreft gjøres vanlig klinisk ØNH-undersøkelse med beskrivelse av tumorlokalisering, størrelse, konsistens, ev. fiksering mot hud og omgivelser og ev. affeksjon av n. facialis. Videre bør det gjøres ultralyd og FNAC. Ved mistanke om kreft i små spyttkjertler, kan biopsi være aktuelt.
Peroperativ frysesnittdiagnostikk er kontroversielt og må anvendes med forsiktighet. Det har sannsynligvis større sensitivitet og spesifisitet enn FNAC, og kan være aktuelt å bruke peroperativt for å avklare om en spyttkjerteltumor er benign eller malign (Fakhry, Santini, Lagier, Dessi, & Giovanni, 2014; Gnepp, Henley, Simpson, & Eveson, 2009). Bør kun brukes om dette får direkte konsekvenser for inngrepet.
T | MR (Cheung, Russell, & Freeman, 2008; Kato, Kanematsu, Watanabe, Mizuta, & Aoki, 2014; Y. Y. Lee, Wong, King, & Ahuja, 2008) | C |
---|---|---|
| ||
N-M | Se tabell kapittel Bildediagnostikk av lymfeknuter og fjernmetastaser |
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Ifølge UICC, TNM classification of malignant tumours, 8. utg. (TNM: classification of malignant tumours, 2010):
T | Størrelse, utbredelse |
---|---|
1 2 3 4a 4b | < 2 cm, ingen ekstraparenchymal utbredelse > 2 cm < 4 cm, ingen ekstraparenchymal utbredelse > 4 cm og/eller ekstraparenchymal utbredelse* Innvekst i hud, mandibel, øregangen og/eller nervus facialis Innvekst i skallebasis og/eller pterygoidplaten og/eller rundt arteria carotis |
* Ekstraparenchymal utbredelse er klinisk eller makroskopisk tegn til invasjon av bløtdelvev eller nerve.
Mikroskopisk tegn til ekstraparenchymal gir alene ikke oppgradert T-kategori.
N | Størrelse, utbredelse |
---|---|
1 | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase ≤ 3 cm, uten ENE |
2a | Enkel ipsilateral lymfeknutemetastase > 3 cm ≤ 6 cm, uten ENE |
2b | Multiple ipsilaterale lymfeknuter, ingen > 6 cm, uten ENE |
2c | Kontralateral eller bilateral lymfeknutemetastase, ingen > 6 cm, uten ENE |
3a | Lymfeknutemetastase > 6 cm, uten ENE |
3b | Metastase en eller flere lymfeknuter, med ENE |
I | T1 | N0 | M0 |
---|---|---|---|
II | T2 | N0 | M0 |
III | T3 T1, T2, T3 | N0 N1 | M0 M0 |
IVA | T4a T1, T2, T3, T4a | N0, N1 N2 | M0 M0 |
IVB | T4b Alle T | Alle N N3 | M0 M0 |
IVC | Alle T | Alle N | M1 |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kirurgi
Kirurgi er primærbehandlingen ved spyttkjertelkarsinom om tumor vurderes resektabel. Det tilstreves makroskopisk radikalitet. Ved tumor lokalisert i glandula parotis, gjøres superficiell eller total parotidektomi med så nervebesparende kirurgi som mulig. Om tumor omgir eller infilterer nervus facialis, fjernes denne og eventuelt erstattes med nervegraft, oftest kombinert med plastikk kirurgisk rekonstruksjon med «passiv opphenging» av ansiktet. Ved tumor lokalisert i glandula submandibularis gjøres supraomohyoidal (regio I–III) halslymfeknutedisseksjon. Ved tumor lokalisert i glandula sublingualis, fjernes slimhinnen med 1 cm margin rundt tumor og bløtdelvev i munngulvet ned til myelohyoidmuskelatur.
Halslymfeknutedisseksjon gjøres alltid ved N+ hals. Ved malign tumor i glandula parotis og N+ inkluderes region IB, II, III, IV og VA. Ved tumor i glandula submandibularis og sublingualis inkluderes region I, II og III.
I en metaanalyse fra 2010 (Valstar, van den Brekel, & Smeele, 2010) var det ved klinisk N0 okkulte lymfeknute-metastaser i 23 %. Profylaktisk selektiv halslymfeknutedisseksjon (nærmeste lymeknuteregioner: I–III) ved primærkirurgi gir lite forlenget operasjonstid og morbiditet, og anbefales i diagnostisk øyemed (Bhattacharyya & Fried, 2002) ved:
- Bekreftet malign histologi og/eller
- Facialisparese preoperativt (uavhengig av histologi)
Strålebehandling
Dokumentasjonen av strålebehandling er usikker og i hovedsak basert på retrospektive studier, noe som nok skyldes at kreft i spyttkjertlene er sjelden og heterogen (Zbären, Nuyens, Caversaccio, Greiner, & Stauffer, 2006). Om tumor ikke er kirurgisk resektabel eller pasienten ikke operabel, kan primær strålebehandling med kurativ dosering være aktuelt, alternativt som palliasjon (Terhaard, 2007).
Primær strålebehandling
GTV inntegnes på grunnlag av klinisk beskrivelse og foreliggende bildediagnostiske, og inkluderer primærtumor (GTVp) og ev. lymfeknutemetastaser (GTVn). CTV1 omfatter GTVp og GTVn med 5 mm konsentrisk margin. CTV2 omfatter CTV1, også med 5 mm konsentrisk margin. CTV justeres for fri luft og naturlige barrierer som intakt ben- og bruskvev. CTV3 omfatter CTV2 og de regionale lymfeknuter uten margin. CTV3 er avhengig av lymfeknuteinvolvering.
Som hovedregel kan man behandle ipsilateralt. Hvis primærtumor involverer midtlinjen behandles begge sider av halsen.
- CTV3 parotis:
- Regio Ib + II + III
- Ved ev abberant kjertelvev langs utførselsgang (Stensens duct) bør dette inkluderes.
- CTV3 submandibularis:
- Regio I + II + III
- CTV3 små spyttkjertler:
- Regio som drenerer aktuelle slimhinneregioner
Postoperativ strålebehandling
Postoperativ strålebehandling bør vurderes ved:
- tumorstørrelse pT3/pT4
- høygradig malign histologi
- knappe eller ufrie reseksjonsreder
- pN+
- vaskulær eller perineural spredning
Ved postoperative strålebehandling omfatter CTV 1 og 2 ev. makroskopisk non-radikalt operert områder (R2), mikroskopisk non-radikalt operert områder (R1)/ tumorseng med 10 mm margin. I den grad det lar seg gjøre, kan det være til god hjelp å fusjonere preoperative CT/MR bilder med CT doseplan for definisjon av tumorseng.
- CTV3 parotis:
- Regio Ib + II + III
- CTV3 submandibularis:
- Regio Ia + Ib + II + III
- CTV3 små spyttkjertler:
- Regio som drenerer aktuelle slimhinnregioner
For inntegning av lymfeknutenivåer mtp. elektiv bestråling, henvises det til Gregoire et. al. (Gregoire et al., 2014), og ved perinodal vekst i hjernenerver må det vurderes å bestråle disse til skallebasis (Biau et al., 2018).
Fraksjonering
Ved primær strålebehandling brukes det vanligvis standard fraksjonering (5 fraksjoner per uke) 68 – 70 Gy til tumor med margin. Ved postoperativ strålebehandling, se Strålebehandling, avsnitt "Postoperativ strålebehandling ved PEC".
Medikamentell behandling
Fordi sykdommen er sjelden, er det få studier vedrørende kjemoterapi av spyttkjertelkreft, og det høye antall undergrupper vanskeliggjør tolkningen. Målet med behandlingen er ofte palliasjon av sykdomsrelaterte symptomer. Behandling tilbys pasienter med symptomer og/eller rask sykdomsprogresjon. Hos pasienter med et fredelig (indolent) forløp kan man tillate seg å observere og gjøre seg opp en mening om sykdommens progresjonshastighet. Flerstoffregimer er ikke bedre enn enkeltstoffregimer (Lagha et al., 2012).
Av enkeltstoffregimer som har vist effekt ved adenoid cystisk karsinom kan nevnes mitoxantron, vinorelbin og epirubicin. Av flerstoffregimer kan nevnes cisplatin-doksorubicin-cyclofosfamid (CAP) med eller uten 5FU. Ved flerstoffregimer er det risiko for økt toksisitet. Paklitaxel synes inaktivt ved adenoid cystisk karsinom, men kan ha en viss aktivitet ved mucoepidermoide karsinomer. Ved adenokarsinomer har paklitaxel, vinorelbin og CAP vist seg å ha effekt (Laurie, Ho, Fury, Sherman, & Pfister, 2011).
Spyttkjertelgangkarsinomer er en av de mer aggressive former for spyttkjertelkreft. I den grad det er behov for systemisk behandling er det rimelig å velge et av regimene som er anbefalt for adenokarsinomer. Interessant i denne sammenheng er tumors morfologiske og immunhistofenotypiske likhet med invasivt ductalt karsinom i bryst og duktalt karsinom i prostata. Molekylære studier har vist felles biologiske markører som for eksempel økt p53, høy frekvens av DNA aneuploiditet og utrykk av androgen-, østrogen- og progesteronreseptorer. En studie rapporterer androgenreseptorpositivitet i hele 92 % av spyttkjertelgangkarsinomer (Fan, Wang, & Barnes, 2000). Funnene er relevante for behandling av spyttkjertelgangkarsinomer med antiandrogener. Komplette responser er beskrevet (Locati et al., 2003). Andre terapeutiske targets kan være EGRF, her-2/neu og c-kit.
Etterkontroll
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Det finns ingen evidensbasert dokumentasjon for effekten av oppfølgingen etter behandling av disse pasientene. Pasienter med høygradig malign tumor bør ha hyppigere kontroll enn lavgradig maligne svulster. Det anbefales likevel generelt at pasientene følges normalt 5 år etter avsluttet behandling, kfr. kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling. Det gjøres ved kontrollene klinisk undersøkelse og gjerne ultralyd. Øvrig radiologisk diagnostikk (MR eller CT-collum, CT-toraks) kun ved nytilkomne symptom eller ved klinisk mistanke om tumorresidiv.
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Den relative 5-års overlevelse for all spyttkjertelkreft i Norge er cirka 80 % (figuren i kapittel Epidemiologi og risikofaktorer), men varierer avhengig av tumorstadium, histologi og kirurgisk radikalitet. Høy alder, T3/4 og N+, ufri eller knappe kirurgiske marginer, vaskulær spredning og høygradig malign histologi er uavhengige negative prognostiske faktorer for overlevelse (Bjørndal et al., 2012). Yngre pasienter har bedre sykdomsspesifikk overlevelse, muligens pga. tendens til mer aggressiv behandling. Adenoid cystisk karsinom er spesiell på grunn av sene lokale residiv og fjernmetastaser, også etter 10 år.
Metastaser til lymfeknuter på hals med ukjent utgangspunkt
Anatomi, patologi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Definisjon: med ukjent utgangspunkt (origo incertae) menes vanligvis lymfeknutemetastase uten kjent primærtumor. Dette er en utelukkelsesdiagnose og forutsetter at grundige undersøkelser (klinisk undersøkelse, skopier og bildediagnostikk) er gjennomført.
Lateral halcyste hos pasienter over 40 år utredes som lymfeknutemetastase inntil det motsatte er bevist.
Årsaken til at primærtumor ikke kan identifiseres er ikke kartlagt, men kan være at den er liten (mikroskopisk), skjult (dypt i tonsillekrypter), saktevoksende eller tilbakedannet.
Mange hode-/halskreft svulster har lymfeknutemetastase på halsen som første symptom. Imidlertid vil primærtumor oftest avdekkes gjennom vanlige kliniske og radiologiske undersøkelser. Disse omtales i de respektive kapitler, og halsglandelmetastaser behandles etter samme prinsipper.
PEC utgjør mer enn 90 % av disse svulstene, dernest forekommer metastaser fra adenokarsinom, inkl. spyttkjertler og gl. thyroidea, maligne melanom og sjeldnere krefttyper. En stor del av PEC med ukjent origo er HPV-positive, og HPV-positive primærsvulster i hode og hals finnes hyppigst i orofarynks/ tonsiller.
Anatomi: Vanligst finnes metastaser i regio II, og hyppigst finnes da (mikroskopisk) primærtumor i orofarynks og tonsiller, men metastaser kan forekomme i alle halsregioner og fra mange steder i kroppen, inkludert huden. Lokaliseringen kan gi noe informasjon om mest sannsynlig utgangspunkt ut fra lymfedrenasjemønster. Lymfeknutemetastase høyt på halsen (nivå I–III, øvre V) har mest sannsynlig utgangspunkt i hode/hals.
Ved lavere lokaliserte lymfeknutemetastaser (isolert supraklavikulært, regio IV eller nedre V) kan utgangspunkt også være abdomen / pelvis / toraks, og som må dekkes ved kliniske og radiologiske undersøkelser.
Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Karsinommetastaser til halslymfeknuter kan vise histologisk bilde som er typisk for enkelte karsinomvarianter, for eksempel PEC, papillært thyreoideakarsinom og adenokarsinom. Det vil av og til være til hjelp for å peke ut primær tumor, men ikke alltid. PEC i hode/halsområdet kan være morfologisk helt likt PEC i lunge eller hud. Det samme gjelder enkelte varianter av adenokarsinomer. Intestinal variant av sinonasalt adenokarsinom kan for eksempel vise lignende morfologi som adenokarsinom i colon. Enkelte svulster uttrykker noen spesifikke markører, mens andre viser den samme eller delvis overlappende immunhistokjemiske profil.
I enkelte tilfeller kan halsmetastase være svært udifferensiert. Det vil si at histologisk bilde og immunprofil ikke er spesifikke nok for å kunne klassifisere tumor.
Se også kapittel Patologi.
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Hos 1–5 % av pasientene med hode-/halskreft finner man ikke primærtumor. (I danske materialer angis forekomsten å være mellom 1.7 og 2.5 % (Grau et al., 2000)). På tross av manglende identifisert origo, noe som skaper usikkerhet hos pasienter og behandlere, er det en situasjon med relativt god prognose. Hos noen få avdekkes origo i oppfølgningsfasen.
Risikofaktorer er som for annen hode-/halskreft, men sannsynligvis noe mer betydning av HPV og hudlesjoner. Risiki må kartlegges, så som røyking, alkohol, tidligere malign sykdom, tidligere behandling (reseksjon, frysing - så som hudlesjoner) eller spontan tilbakegang (regresjon) av (hud-) lesjoner. Eldre pasienter har ofte fått fjernet hudlesjoner som kan være årsak, noen ganger uten at de husker det med mindre man spør spesifikt. Immunsupprimerte pasienter er i risiko for hudkreft med et mer aggressivt spredningspotensiale enn hos andre pasienter.
Ikke sjelden vil en cystisk metastase med usikker cytologi presentere seg som en lateral halscyste. Lateral halscyste hos pasienter > 40 år er en utelukkelses-diagnose, da det hos 20–80 % i operasjonspreparat viser seg å være en cystisk metastase. Cystisk metastase er i første omgang en klinisk diagnose som ikke kan utelukkes ved cytologi. Cellene er ofte høyt differensierte, og for å skille benign cyste fra cystisk metastase kreves det minimum en biopsi. HPV assosierte lymfeknutemetastaser er ofte cystiske.
Reseksjonen av en lateral halscyste hos pasient >40 år skal gjøres som et regionalt halsglandeltoilette, i kombinert diagnostisk og terapeutisk øyemed.
Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Tumor colli eller forstørrede lymfeknuter på halsen uten infeksiøs eller annen benign forklaring, eller cyste lateralt på hals hos pasienter eldre enn 40 år, er de vanligste symptomer og årsak til undersøkelse.
Andre samtidige symptomer som svelgevansker, globus fornemmelse (klump i halsen), smerter, neseblødning eller heshet forekommer av og til.
Generelle symptomer som vekttap og slapphet er vanligvis indikasjon på en generalisert eller mer omfattende sykdomsutbredelse.
Bildemessig funn av forstørrede lymfeknuter, tumor, eller kontrast / 18F-FDG opptak ved undersøkelser utført av annen årsak, er en stadig vanligere årsak til utredning.
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Det må tas opp en grundig anamnese og klinisk undersøkelse med fokus på å identifisere primærtumor og sykdomsomfang.
Innledningsvis er det viktig å få avklart vevsdiagnose, om det dreier seg om en epitelial eller ikke-epitelial tumor, dernest om det dreier seg om et PEC eller adenokarsinom, idet utredningen vil være forskjellig.
- Finnålsaspirasjon cytologisk undersøkelse (FNAC) skal utføres, helst UL-veiledet, og gir vanligvis en vevsdiagnose.
Cytologifunn forenlig med lymfom, melanom, thyroideakreft, spyttkjertelkreft eller annen organspesifikk vevsdiagnose, styrer det videre utredningsforløpet for den enkelte pasient.
Lymfomdiagnose avdekkes ikke alltid ved cytologi. Det vil være aktuelt å ta supplerende prøver til flowcytometriske undersøkelser, cytogenetikk med mer.
Biopsi er ofte nødvendig for spesifikk lymfomdiagnose, og tas etter at platepitelkarsinom er utelukket ved FNAC.
Markører
HPV-undersøkelse (p16-ekspressjon) i cytologisk aspirat eller biopsi gir viktig informasjon og bør utføres. HPV positive svulster har oftest utgangspunkt i orofarynks, tonsiller eller tungebasis (> 80 %) (Boscolo-Rizzo, Schroeder, Romeo, & Pawlita, 2015). Ved lite differensierte karsinomer bør man også undersøke på EBV. Positiv EBV i aspirat indikerer sannsynlig nasofaryngealt karsinom og bør medføre særskilt fokus mot dette området (se epidemiologi-EBV) i de videre undersøkelser, og er av betydning for ev. strålefelt (Strojan, Ferlito, Medina, et al., 2013).
Thyroglobulin målt i aspirat er høy ved metastaser fra thyroideakreft (sammenlignes med serumverdi), og primærtumor i thyroidea kan være liten og avdekkes ved histologi etter thyroidektomi. Det vises til nasjonale retningslinjer for skjoldbruskkjertelkreft.
Immunhistokjemi inkludert thyroglobulin, calcitonin, PAX 8 og TTF, med mer, kan gjøres i biopsi eller i cytologisk aspirat.
HPV-relatert orofarynkskreft og thyroideakreft gir ofte cystiske metastaser.
- Biopsi, når FNAC ikke gir avklaring. Sylinderbiopsi (grovnål) kan utføres når det ligger til rette for det (solid tumor). Man må være klar over at stikk-kanalen eller arret må kunne identifiseres og fjernes ved ev. senere terapeutisk reseksjon.
- Ev. diagnosisk HLD (vanligvis regio II–III) hos pasienter over 40 år, etter fullstendig klinisk og bildemessig utredning og samtidig med tonsillektomi, reduserer risiko for spredning i biopsikanal, dersom dette er alternativet.
PEC, udifferensiert eller lavt differensiert karsinom eller «maligne celler ina», medfører systematiske videre diagnostiske undersøkelser:
Klinisk ØNH-undersøkelse inkluderer våken fiberoptisk skopi og nøye undersøkelse av huden i hode-/halsområdet. Munnhule og orofarynks undersøkes nøye med inspeksjon og bimanuell palpasjon. Inspeksjon av slimhinner i farynks (naso, oro, hypo) og larynks gjøres best med fleksibel skopi, og ev. funn bør dokumenteres med bilder eller video.
Ved de regionale ØNH-avdelingene gjøres i dag også samtidig UL-undersøkelse av halsen, og ofte tas supplerende finnålsprøver. Biopsi av ikke avklarte lesjoner i slimhinner eller hud tas i lokalbedøvelse dersom de er tilgjengelige.
Diagnostisk CT, så langt mulig med kontrast, gjøres hos alle (fra skallebasis t.o.m. abdomen, kfr. radiologi avsnitt), eventuelt supplert med MR (særlig over tungebenet ved tannartefakter).
Med utgangspunkt i foregående funn gjøres undersøkelse i narkose (EUA: «examination under anesthesia») av pasienter med PEC metastase:
Ved EUA gjøres:
- Dyp palpasjon av tungebasis og orofarynks
- Panskopi: direkte laryngoskopi, oro-hypofaryngoskopi og øvre øsofagoskopi.
- Biopsi av bildemessige funn og/eller synlige forandringer i slimhinnen eller av funn ved palpasjon.
- Bilateral tonsillektomi eller biopsier fra tonsillelosjen dersom pasienten er tidligere tonsillektomert.
- Biopsier fra tungebasis, også der det ikke er spesifikke funn på rtg. bilder eller ved undersøkelse («blinde biopsier»), ev. hypofarynks og nasofarynks, men disse har vist seg å gi begrenset utbytte (Tanzler, Amdur, Morris, Werning, & Mendenhall, 2016).
Dersom det ikke foreligger overbevisende positiv tumor ved dyp palpasjon er tonsillebiopsier ikke tilstrekkelig, da primærsvulsten kan være mikroskopisk og utgå dypt i kryptene. Ti prosent er bilaterale, og det bør derfor vurderes å gjøre bilateral tonsillektomi. Betydningen av vanlig tonsillektomi i terapeutisk øyemed er derimot usikker, da det ved kirurgisk behandling bør sikres bedre fri margin.
Bronkoskopi utføres ikke lenger rutinemessig, dersom diagnostisk CT-toraks ikke viser tegn til patologi. Ved mistenkelige CT-funn bør disse biopseres (vanligvis CT-veiledet, eller bronkoskopisk av lungelege).
Ved adenokarcinommetastase gjøres vanligvis ikke tonsillektomi eller blinde biopsier, og oftest ikke undersøkelse i narkose.
FDG-PET/CT-scan har vært rapportert å kunne identifisere primærfokus i 10–30 %. Imidlertid utelater mange tidligere studier ofte noen av ovenfor anførte undersøkelser. Vi har mindre utbytte av PET/CT ved utredning av ukjent origo i hode/hals enn tidligere antatt, særlig når alle de andre undersøkelsene er adekvat utført (Dale, Moan, Osnes, & Bogsrud, 2017). Det har vært vektlagt at PET/CT bør tas før ev. biopsier, da biopsiområdet vil ta opp FDG. Klinisk erfaring tilsier at det nødvendigvis ikke er et reelt problem, så lenge man vet hvor biopsiene er tatt. EUA bør ikke utsettes i påvente av PET/CT. PET/CT gjøres når andre us. ikke har gitt avklaring, og uten at det fører til forsinkelser. Dersom PET viser spesifikke opptak, må dette endelig verifiseres med biopsi, ev. i narkose etter beliggenhet. Ved plateepitelkarsinom metastase øvre del av halsen (regio I–III + øvre V) anbefales det å utføre EUA og tonsillektomi før PET/CT. Thyroglobulin negativ metastase i nedre del av halsen (regio IV eller nedre regio V) er oftere forbundet med primærtumor utenfor ØNH, og PET/CT bør da prioriteres før EUA (López et al., 2016).
Dersom det etter disse undersøkelser ikke kan påvises en primær tumor, oppfyller pasienten kriteriene for karsinommetastase, ukjent primærtumor.
Stadium | Modalitet |
---|---|
T | CT og/eller MR, senere PET/CT (Cianchetti et al., 2009; J. R. Lee et al., 2015; Prowse et al., 2013; K. E. Rusthoven, Koshy, & Paulino, 2004; Strojan, Ferlito, Medina, et al., 2013; Yoo, Henderson, & Walker-Dilks, 2013) |
|

Klassifikasjon / Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I TNM versjon 8 (som gjelder fom. 2018) er klassifikasjonen av PEC i hode/hals radikalt endret (Lydiatt et al., 2017). HPV-positiv metastase klassifiseres som orofarynkskreft (HPV+ OPC), og følger den nye orofarynksklassifikasjonen.
EBV-positiv metastaser klassifiseres som nasofaryngealt karsinom (NPC).
Øvrige klassifiseres som andre PEC.
TNM 8-klassifikasjon for HPV- og EBV-negative lymfeknutemetastaser ved hode-/halskreft (Ø = største diameter, ENE = ekstranodal vekst)
N | Størrelse, utbredelse |
---|---|
1 | En ipsilateral lymfeknutemetastase ≤ 3 cm, ENE (-) |
2a | En ipsilateral lymfeknutemetastase > 3 cm ≤ 6 cm, ENE(-) |
2b | Multiple ipsilaterale lymfeknuter, ingen > 6 cm, ENE (-) |
2c | Kontralateral eller bilaterale lymfeknutemetastase, ingen > 6 cm, ENE (-) |
3a | Lymfeknutemetastase > 6 cm, ENE(-) |
3b | Metastase en eller flere lymfeknuter, ENE(+) |
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Dersom primærtumor kan påvises, skal pasienten utredes og behandles i følge den relevante primærtumors lokalisasjon.
PEC, lavt eller udifferensiert karsinom
Både strålebehandling og kirurgi har hver for seg vist god behandlingsrespons, og en må også fokusere på å redusere bivirkninger og sekveler. Ved tidlig stadium kan en begrense behandlingen til én modalitet (Strojan, Ferlito, Langendijk, et al., 2013).
Solitær lymfeknuemetastase
Vanligvis kirurgi eller strålebehandling (HPV/ EBV status viktig)
- Observasjon av potensielle mukosale origo
- Kirurgi nødvendig for å vurdere ENE og (p) stadium
N2-N3
- Kirurgi med postoperativ strålebehandling med eller uten kjemoterapi, eller primær strålebehandling med kjemoterapi
Ved høyere stadium, vil hensikten med kirurgien i tillegg til kurasjon, være dosereduksjon ved kjemoradioterapi, dersom en ikke får frie render eller finner aggressive karakteristika ved histologi. Primær kirurgi gir også en sikrere stadieinndeling, og kartlegging av ekstrakapsulær vekst.
Kirurgi
Ved T0N1M0 utføres vanligvis selektivt HLD med affisert nivå og neste tilliggende nivå (ofte regio II + regio III og øvre V).
Ved T0N2-3 M0 anbefales det ved primær kirurgi å ta med alle regioner: I–V, fortrinnsvis som funksjonelt HLD der man tilstreber å bevare n. accessorius (XI), m. sternocleidomastoid og v. jugularis interna.
Ved adenokarsinom anbefales primær kirurgi i form av HLD, ev. med parotidektomi dersom metastasen ligger høyt. Ved aggressive karakteristika anbefales postoperativ strålebehandling.
Strålebehandling
Internasjonalt er optimal behandling av CUP (Carcinoma of Unknown Primary) omdiskutert, og det finnes ingen randomiserte studier. Innen strålebehandling diskuteres unilateralt vs bilateralt lymfeknutevolum og omfang av mucosabestråling (Biau et al., 2019; Müller von der Grün, Tahtali, Ghanaati, Rödel, & Balermpas, 2017).
Mucosabestråling kan redusere risiko for at primærtumor skal dukke opp, men har ikke vist overlevelsesgevinst (Müller von der Grün et al., 2017). Tidligere ble det regelmessig gitt et stort strålefelt for å dekke det meste av slimhinnene i hode/hals-regionen. Dette kan gi mye bivirkninger på kort og lang sikt, og sammenholdt med god prognose for mer begrenset behandlingsomfang, har en redusert mukosavolumet noe, f.eks. har noen spart larynks og hypofarynks (Frank et al., 2010).
Retningslinjer for strålebehandling
Valg av lymfeknutevolum og elektive slimhinneområder avhenger av lokalisasjon og omfang av lymfeknutemetastasene samt HPV/EBV status. Dersom elektive slimhinneområder i hele farynks og larynks skal bestråles, tar en med all slimhinne (5 mm tykkelse) i larynks og farynks, fra basis cranii til nedre kant av cartilago cricoideae, inkludert tonsillelosjer og tungebasis. Dette kan være aktuelt ved metastaser til region II, III og øvre regio V.
Ved metastase til regio I, kan slimhinne i munnhule tas med. Dose til makroskopisk tumor og ikke radikalt opererte områder bør være 68–70 Gy, og til elektive områder - inklusiv mukosa - 50–60 Gy. Høyere dose (60 – 68) vurderes til spesielt suspekte områder. Vedrørende fraksjonering, se kapittel Strålebehandling, avsnitt "Fraksjonering".
Medikamentell behandling
Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant kjemoterapi". Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Konkomitant oksygenmodulerende behandling".
Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC, avsnitt "Postoperativ konkomitant kjemoterapi".
Prognose
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Generelt har PEC i hode/hals med ukjent origo god prognose (Martin & Galloway, 2015), med noe bedre for HPV(+): 94 % 3 års ovelevelse vs HPV(-): 81 % (Cheraghlou et al., 2018).
N2- N3 HPV (-) har noe dårligere prognose, men bedre ved radiokjemoterapi enn andre behandlingsalteranativ. For N2- N3 HPV(+) er prognosen lik ved kirurgisk behandling / postoperativ strålebehandling, primær strålebehandling og radiokjemoterapi (Strojan, Ferlito, Langendijk, et al., 2013).
Anbefalinger:
- Finnålsaspirasjon cytologisk undersøkelse (FNAC) skal utføres, helst UL-veiledet, og gir vanligvis en vevsdiagnose.
- Kirurgi (selektivt HLD og tonsillektomi) gir sikrest diagnostisk staging og samtidig terapeutisk adekvat monobehandling i tidlig stadium.
- Opptil 10 % av primærtumor i tonsiller er bilaterale, og det bør derfor vurderes å gjøre bilateral tonsillektomi.
- Thyroglobulin negativ metastase i nedre del av halsen (regio IV eller nedre regio V) er oftere forbundet med primærtumor utenfor ØNH, og PET/CT bør da prioriteres før EUA.
- Ved tidlig stadium kan en begrense behandlingen til én modalitet.
- Valg av lymfeknutevolum og elektive slimhinneområder avhenger av lokalisasjon og omfang av lymfeknutemetastasene samt HPV/EBV status.
- Konkomitant kjemoterapi (ukentlig cisplatin) anvendes hos pasienter i god allmenntilstand, som er operert for PEC metastase på hals fra ukjent primærtumor med negative prognostiske faktorer, eller som mottar primær stråleterapi.
- Kjemoterapi anbefales gitt konkomitant med ukentlig cisplatin.
Avansert nonmelanom hudkreft i hode og hals
Anatomi, lymfedrenasje og spredningsmønster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Lokalavansert tumor, regionale metastaser og behov for rekonstruksjon, er utfordringer som sammenfaller med hode-/halskreft for øvrig.
ICD 10
C44.0: | Hud på leppe |
C44.1: | Hud på øyelokk, inklusive øyevinkel |
C44.2: | Hud på øre og i ytre øregang |
C44.3: | Hud i andre og uspesifiserte deler av ansikt |
C44.4: | Hud i hodebunn og på hals |
Grunnprinsippet for behandling av hudkreft er kirurgi. Vanligvis blir diagnostikk og behandling utført av dermatologer og generelle kirurger. Ved omfattende sykdom eller vanskelig lokalisasjon med behov for omfattende rekonstruksjon, kan henvisning til plastikkirurg være aktuelt. Utredning med tanke på regional spredning er viktig i visse tilfeller, vurdert ut fra primærtumors størrelse og histologi. Hode-/halskirurger har de senere årene blitt mer involvert i behandlingen av avansert hudkreft da kreftgruppen ofte er lokalisert i ansikt, hode og på hals.
Med bakgrunn i regionale spredningsveier for maligne hudtumores i hode/hals-regionen, hvor lymfeknutene i regio parotideus, jugulodigastrisk og supraklavikulært er sentrale, er vurdering av lymfeknuter med både bildeundersøkelse og biopsi/kirurgi viktig for å kunne oppnå en høyere kurasjonsrate.

Regional anatomi
Hudneoplasmer som utgår fra keratinisert overflatevev vil ofte være åpenbare, både for pasienten selv og legen. Topografisk handler det om ansiktet: superiort t.o.m regio frontalis, dorsalt til og med regio temporalis, dorsalt/inferiort til regio occipitalis, ytre øret, regio sternocleidomastoideus og øregangen, – og ytre nese med vestibulum. I tillegg omfatter dette kapittelet leppene. Halsen begrenses tradisjonelt av mandibelen, m.trapezius, clavicula og øvre del av sternum. Kirurgisk relevante regioner på collum er regio I – VII, videre ned langs karskjeden (Lindberg, 1972; Pathak et al., 2001).
Lymfedrenasje
Ansiktet har sin regionale spredning etter lymfebanene langs venene. Eksempelvis fra regio nasalis, via vena angularis til vena facialis og videre til de submandibulære og jugulodigastriske lymfeknuter. Midtansikt, temporalregion, regio parotideus og øret vil ofte gi metastase til lymfeknuter i parotis før de går submandibulært, jugulodigastrisk og ev. videre ned langs karskjeden. Bilateral lymfatisk spredning må vurderes eksempelvis ved vestibulumkreft og ved leppekreft over midtlinje (Leong, 2011; Lindberg, 1972; Pathak et al., 2001).
Spredningsmønster
Aktuelle lymfeknutenivåer er grovt beskrevet i figuren under. Spesielt for ansiktet vil regio parotideus og regio I og II a og b være sentrale. Nedenfor er vist spredning for malignt melanom fra ansikt/hode, hvilket vil være de samme som for de andre hudkrefttilfeller (Kolk et al., 2014; Leong, 2011; Lindberg, 1972).

Patologi
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I denne sammenheng omtales tre typer av primært karsinom i hud:
- Plateepitelkarsinom (PEC)
- Basalcellekarsinom (BCC)
- Merkelcellekarsinom
I tillegg gis kort omtale av kutant malignt melanom.
Plateepitelkarsinom
PEC oppstår i overflateepitel i hud, vanligvis i soleksponert hud. Konvensjonelt PEC er vanligst. Overflateepitel kan vise dysplasiforandringer. Infiltrerende tumorkomponent viser varierende grad av differensiering (høyt, middels og lite differensiert PEC). Keratinisering i tumor er uttrykk for differensiering. PEC kan være så lite differensiert at man trenger spesialanalyser for å bekrefte plateepiteldifferensiering. Typiske plateepitelmarkører er CK5/6 og p40, samt EMA. Ber Ep4 er negativ.
PEC i hud sprer seg vanligvis sjelden (ca. 5 %). Spredning er til regionale lymfeknuter.
Basalcellekarsinom
Basalcellekarsinom (BCC) er vanligvis en langsomt voksende malign tumor utgående fra basalcellelag i epidermis. BCC har minimal metastatisk potensiale. Tumor er bygget opp av atypiske basaloide celler med heterogent vekstmønster. Det finnes varianter av BCC som viser keratinisering. For å skille dem fra plateepitelkarsinom, kan man bruke spesialanalyser. BCC er nesten alltid positiv for BerEp4 og negativ for EMA. Det er omvendt for PEC.
De fleste BCC har utmerket prognose. Unntak er svulster som, på bakgrunn av morfologi (infiltrerende type, perineural vekst, karaffeksjon), størrelse (>20mm) og kliniske karakteristika (immunsupprimert pasient, tidligere bestrålt område, residiv) defineres som høyrisiko tumores.
Merkelcellekarsinom
Merkelcellekarsinom er neuroendokrint hudkarsinom som utgår fra taktile epiteliale celler (Merkelceller). Tumorceller er morfologisk lite differensierte, og viser morfologi av småcellet malign tumor med høy mitotisk aktivitet og nekroser.
Tumorceller uttrykker neuroendokrine markører (eks. Synaptofysin og Chromogranin), samt keratiner (eks. AE1/AE3, CK og CK20).
Merkelcellekarsinom er høygradig malign tumor med høy metastatisk potensiale, aggressivt forløp og høy residivrate.
Anbefalinger:
- Håndtering av kompliserte hudresektater i forbindelse med reseksjon av avansert karsinom i hud skal håndteres av erfaren personell. God merking av preparat og god dokumentasjon av snittuttak er påkrevet for best oversikt over – og angivelse av – reseksjonsrender.
- Tumorstørrelse, tumortykkelse og avstand til reseksjonsrender skal angis i millimeter. Histologiske parametere som tyder på høyrisiko tumor (perineural tumorinfiltrasjon og tumortromber i kar) skal rapporteres.
- Basalcellekarsinom av infiltrerende type som oppstår i ansikt/øre med ufrie render, perineural vekst og/eller residiv, skal betraktes som høyrisikotumor.
Malignt melanom
Kutant malignt melanom utgår fra melanocytter i epidermis og kan være begrenset til epidermis (in situ), eller vokse gjennom basalmembran og infiltrere dermis og subkutant vev (invasivt malignt melanom). Det er stor forskjell i prognose avhengig av hvor vidt tumor er invasiv eller ikke, samt av infiltrasjonsdybde i dermis/subkutant vev.
Melanomceller kan se ut som nævusceller med atypi, men de kan også være epitelioide og spolformete. Denne tumor uttrykker melanocyttmarkører Melan A og Hmb45, samt S‑100 og SOX10. Keratinmarkører er som regel negative, men fokal positivitet kan forekomme, særlig i metastaser.
Invasivt malignt melanom er aggressiv tumor med høy spredningspotensiale både til regionale lymfeknuter og som fjernmetastaser.
For detaljert oversikt over kutant malignt melanom, se Nasjonalt handlingsprogram for diagnostikk, behandling of oppfølging av maligne melanomer (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer, 2019).
Epidemiologi og risikofaktorer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I Nasjonale retningslinjer for melanom i Norge (NR/MM) angis 2114 nye tilfeller av malignt melanom i 2016. Melanom er en av de raskest økende kreftformer i Norge, og insidensen i Norge er blant de høyeste i verden. I perioden 2009–2013 var økningen på ca 25 % i forhold til 2004–2008.
Basalcellekarsinomer den hudmalignitet med høyest insidens i Europa, estimert til 100/100 000 per år. Av disse finnes 80 % i hode-/halsregionen. I Norge estimeres ca 12000 nye BCC årlig, mens det i 2014 var 1922 PEC.
Merkelcelle karsinom har en alders-justert estimert insidens på 0,18–0,6/100 000 per år, med signifikant økning fra 1986 til 2001, relatert til soleksposisjon, polyoma virus, immunsuppresjon og HIV (Kolk et al., 2014).
Immunsupprimerte er spesielt utsatt for hissige PEC i hud, lokalt invasive og med hyppigere metastaser. Disse pasientene må prioriteres og behandles på linje med PEC i slimhinner.
Symptomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Hudlesjoner blir ofte oppdaget av pasienten selv. Primærlege eller dermatolog vil vanligvis gjøre en vurdering for så å henvise til den lokale ØNH-avdelingen. Tumor colli kan representere metastase fra malign hudtumor og bør henvises ØNH-avdeling for utredning.
Diagnostikk
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Initial vurdering vil være visuell og palpatorisk vurdering av primærtumor, samt palpasjon av hals med tanke på regional lymfeknutesvulst. Størrelse og beliggenhet av tumor og eventuelle regionale metastaser vurderes med tanke på aktuell behandling.
Biopsi vil ved små tumores optimalt gjøres med in-toto reseksjon/stansebiopsi for å tilstrebe diagnostikk og behandling i samme seanse. Ved større tumores, bør biopsier ikke tas i grensesjiktet mot frisk hud.
Bildediagnostikk vurderes i henhold til histologi og spredningspotensiale (se tabellen under). Ved små PEC i hud i ansikt/ hals, er klinisk undersøkelse og ultralyd tilstrekkelig utredning. Ved tegn til metastaser bør det tas CT. Ved metastaser fra malignt melanom kan PET/CT gi viktig informasjon.
Indikasjon for laboratorieprøver ved hudtumores vil være avhengig av tumorstadium. Ved Merkelcellekarsinom kan tumormarkøren neuronspesifikk enolase (NSE) brukes i oppfølging av pasienten.
Hudkreft henvist til regionale ØNH-avdeling vil ofte være lokalavansert eller med regionale metastaser, og kommer direkte i pakkeforløp for hode- og halskreft, men kan også komme via andre pakkeforløp som malignt melanom, metastaser med ukjent utgangspunkt eller mistanke om kreft. Unntaket er basaliom.
Stadium | Modalitet | Evidensnivå |
---|---|---|
T | CT og/eller MR | D |
| ||
N | UL (eller CT eller PET/CT) (de Bondt et al., 2007; Kyzas et al., 2008; Liao et al., 2012; Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling 2017; Wu et al., 2012; Xing et al., 2011) | A |
|
| |
M | PET/CT (eller CT eller UL) | A |
|
|
Stadieinndeling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Stadieinndeling følger den vanlige «TNM Classification of Malignant Tumours», UICC (8. utg.) (TNM : classification of malignant tumours, 2017). Klassifisering av hudkreft i hode/hals-regionen er lagt inn som eget avsnitt under kapittelet «Carcinoma of the skin», og skiller mellom karsinom utgående fra hud generelt (unntatt øyelokk, vulva og penis) og karsinom utgående fra øyelokk.
Malignt melanom og Merkelcellekarsinom har begge sin spesifikke graderte stadieinndeling i «TNM Clasification of Malignant Tumours», UICC (8 utg.) (TNM : classification of malignant tumours, 2017).
Behandling
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Basalcellekarsinom
Kirurgi
Da tumor ofte er lokalisert i UV-eksponerte områder, spesielt i ansiktet, kan kirurgi bli utfordrende mtp. å oppnå adekvate reseksjonsrender uten å gjøre et mutilerende inngrep. Residivfrekvens ved vanlig eksisjon av primær BCC er estimert til 4–10 %. Risikofaktorer for residiv er økt i ansiktets H-sone, ved aggressiv histologi og ved tumordiameter > 1 cm (se figuren under).
Pasienter med aggresiv histologi som infiltrerende-/morfeaforme /sklerodermiforme-/mulitsentriske- og basosquamøs BCC har økende risiko for residiv: Ved disse histologiske subtypene bør Mohs (Roscher, Brevig, Mørk, Helsing, & Gjersvik, 2011) kirurgi vurderes. På ala nasi og øret bør alltid bruskeksisjon (ev. m composit graft) vurderes. Ved residiver i og på nese, samt ytre øret, er reseksjonsrender på minimum 10 mm å anbefale, hvilket ofte krever mutilerende kirurgi.
I publikasjoner presenteres BCC som en type kreft uten spredningspotensiale, og metastasering angis som sjelden (< 0,1 %) (Breuninger & Dietz, 1991). Lymfeknutediagnostikk er derfor kun aktuelt ved klinisk eller histologisk mistanke. BCC er ikke meldepliktig til Kreftregisteret.
Ad reseksjonsrender:
superficiell BCC: | sikker fri reseksjonsrand |
nodulær BCC: | reseksjonsrand 3–5 med mer |
Infiltrativ/morfea/sklerodermiform/multisentrisk BCC: | reseksjonsrand 10 med mer |

* Agressiv histologi = skleroserende, infiltrerende, mikronodulær, basosquamøs
Strålebehandling
BCC er relativt strålefølsomme. Problemet er imidlertid at 10 – 15 % av disse svulstene har et aggressivt, infiltrerende og/eller skleroserende vekstmønster og kan være vanskelig å avgrense klinisk. Disse sitter oftest i ansiktet og har mye høyere risiko for residiv enn andre former for basalcellekarsinomer (Telfer, Colver, & Morton, 2008).
Det er 3 strålekvaliteter som er aktuelle for behandling av BCC:
- lavenergetisk røntgenstråling (50–150 kV)
- elektroner (6–20 MeV)
- høyenergetisk røntgenstråling (6, 10 og 15 MV)
Anvendelsen av lavenergetisk røntgenstråling begrenser seg til lesjoner tynnere enn 6 mm og egner seg best for superfisielle BCC. Disse kan imidlertid ha et betydelig areal og da er lavenergetisk røntgenstråling velegnet. Anbefalt CTV marginer er 10 mm for BCC < 2 cm, 13 mm for BCC > 2 cm (Khan et al., 2012). Fraksjonert bestråling gir best kosmetisk resultat. For feltstørrelse < 4 cm brukes i Norge ofte 4 Gy x 12. For feltstørrelse 4 til 8 cm er 3 Gy x 17 et alternativ. For feltstørrelse > 8 cm anbefales reduksjon i fraksjonsdosen. Totaldosen bør ligge rundt 60 Gy (i 2 Gys ekvivalenter). Maksimal feltstørrelse er gjerne Ø = 15 cm.
Kilde hudavstand (KHA) er kort ved lavenergetisk røntgenstråling (15–25 cm). Dette kan være et problem hvis anatomien er «kuppert/ujevn», som f.eks. over neserygg. Nivåforskjell mellom fremre og bakre del av CTV kan da utgjøre en prosentvis stor andel av KHA, hvilket vanskeliggjør doseringen. Eventuelt kan man dosere til CTVs midtpunkt, med underdosering baktil og overdosering fortil. En bedre løsning vil være bruk av elektroner, eventuelt høyenergetisk røntgenstråling.
For elektroner gjelder som tommelfingerregel at doseringsdyp (90 % isodosen) er ¼ av energien i MeV. De fleste lineærakseleratorer leverer elektroner med energi opp til 20 MeV, dvs. rekkevidde i vann på inntil 5 cm. Utfordringen ved elektroner er formen på isodosene. For høyere energier smalner isodosene av i dypet. For en gitt feltstørrelse så vil 90 % isodosen være flatere for 6 MeV enn for 20 MeV elektroner. Hvis energien holdes konstant og feltstørrelsen varieres så vil det være økende flathet med økende feltstørrelse. Dette tilsier økte marginer med økende elektronenergi. For små overflatiske BCC er en margin på 1 cm tilstrekkelig. Ved store infiltrerende lesjoner bør marginen økes til 2–3 cm. Elektronfelt bør være minst 4 cm i diameter.
For energier lavere enn 12–14 MeV, må man bruke vevsekvivalent bolus for å få tilstrekkelig huddose. Bolus kan også brukes for å redusere dosen i dypet. Et mye brukt fraksjoneringsregime er 3 Gy x 18 = 54 Gy. RBE (Relativ Biologisk Effekt) av høyenergetiske elektroner ift. lavenergetisk røntgen er ca. 0.9 (Amols, Lagueux, & Cagna, 1986).
Hvis man ikke kommer til målet med oven nevnte strålekvaliteter, vil ofte CT-doseplanlagt høyenergetisk røntgenstråling være løsningen.
Stråletoleransen kan variere mellom forskjellige anatomiske regioner. I hode-/halsregionen er den generelt god, men visse lokalisasjoner kan være vanskelig å behandle, f.eks. øvre øyelokk. Neseryggen, hvor tynn hud ligger på ben, er ofte preget av slittasje fra briller. Huden her er spesielt utsatt for stråleskader.
Medikamentell behandling
Kjemoterapi har en liten plass ved behandling av med lokalavansert eller metastatisk BCC. Ulike kombinasjoner med blant annet cisplatin, doxorubicin og paclitaxel har vært gitt både neoadjuvant og adjuvant, men responsraten har vært lav (<30 %) og toksisiteten høy. Målrettet behandling mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) har vært forsøkt basert på studier som har vist høyt uttrykk av EGFR hos et utvalg pasienter med BCC. Ingen klinisk studier har klart å vise sikker nytte av behandling med EGFR antistoff (Ganti & Kessinger, 2011).
De siste årene har det kommet et nytt behandlingstilbud til pasienter med lokalavansert eller metastatisk BCC, hvor behandling med kirurgi eller stråling ikke er mulig.
Hedgehog-signalveien er en viktig signalvei i fosterlivet, mens den vanligvis er skrudd av hos voksne. Unntaket er i stamceller, hårfollikel- og hudceller hvor signaloverføring via blant annet PTCH bidrar til vedlikehold av cellevekst. PTCH-signalveien er overaktivert i over 90 % av pasientene med sporadisk oppstått BCC. Vismodegib (Erivedge®) er et peroralt medikament som retter seg mot PTCH-signaloverføring (Cowey, 2013).
De første studiene som bekreftet effekt av vismodegib ved BCC ble publisert i 2009. Senere studier har vist behandlingseffekt hos 85–90 % av pasientene med lokalavansert BCC, noe lavere respons ved metastatisk sykdom (Von Hoff et al., 2009).
Selv om responsen er godt dokumenter stopper en del av pasientene behandlingen på grunn av bivirkninger, typisk er muskelkramper/smerter, tap av smak og appetitt, samt utvikling av alopeci (Sekulic et al., 2012).
Det er studier på interermitterende bruk for å redusere bivirkningene og øke toleransen. Videre pågår det studier på vismodegib som neoadjuvant behandling før kirurgi eller stråling.
Prognose
Metastaseringsfrekvens vurderes som lavere enn 0,1 %, mens lokalt residiv ved «vanlig» exisjon estimeres til 4–10 %. Henviser til 22.7.1.1 mht. lokalisasjon, histologiske subtyper og anbefalte reseksjonsrender.
Plateepitelcellekarsinom
Kirurgi
Med samme etiologi og lokalisasjon som BCC, vil de samme kirurgiske utfordringer som ved BCC foreligge, men kravene til reseksjonsrender er skjerpet. Kirurgisk fri reseksjonsrand bør være 8–10 mm (Kolk et al., 2014). Risiko for metastasering av PEC i hode/hals-området estimeres til ca. 5 %. Unntak er yttre øret og vestibulum nasi hvor tumor allerede tidlig kan infiltrere pericondrium og brusk. Her kreves vid reseksjon, hvilket i praksis bør innbefatte pericondrium og brusk. Dette er for lokalisasjon på øret vist å redusere risiko for lokalt residiv fra 30 % til <10 % (Breuninger & Dietz, 1991). Et annet risikoområde er hud på cutane leppe, hvor stor tendens til residiv og aggresiv vekst beskrives.
High-risk PEC defineres i tillegg til nevnte lokalisasjoner (vestibulum nasi, øre, cutane leppe), utfra tumorstørrelse (> 2 cm), tumordybde (> 2 mm), recurrent tumor, ulcerasjon, høy mitotisk index (under kapitel om patologi) og perinevral vekst. High-risk PEC vil ha økende tendens til lokalt residiv og regional metastasering. NCCN oppgraderer klassifikasjon av T≥ 2 cm til Stage II dersom de viser 2 av risiko-faktorene nevnt ovenfor.
Anbefalte reseksjonsrender (NCCN) for high-risk-PEC i henhold til «site» i hud hode/hals:
> 10 mm for hake, panne, skalp og hals
> 6 mm for «the mask areas» av ansiktet.
Kompletterende kirurgi vil være avhengig av stadium, histologi og reseksjonsrender. Modifisert HLD vurderes i henhold til primærtumors lokalisering:
Nese/vestibulum nasi/kinn: | metastaserer til submandibulære glandler |
Leppe: | submentale glandler |
Ytre øret: | posteriore auriculære gl. og regio parotideus (spes øvre del av helix) |
Posteriore skalp: | occipitale glandler |
Regio frontalis, temporalis og ytre øret: | regio parotideus/parotis. |
Mer utvidet HLD (spes regio II og III) må vurderes. Indikasjon for SLNB for high-risk PEC er ennå under diskusjon (Govers, Hannink, Merkx, Takes, & Rovers, 2013), også ifølge UpToDate.
Sammenfatning for kirurgi ved PEC:
T1 | Generelt 8 mm fri kirurgisk kirurgisk rand. Uten high-risk faktorer ingen tilleggsbehandling. |
T2 | High-risk før primær kirurgi, dvs. site/ulcerasjon/aggressivt vekstmønster: CT/MR før kirurgi. 10 mm fri rand. Elektiv HLD vurderes. Selektiv HLD ved N+. |
(cT1 | Med 2 high-risk faktorer etter primær kirurgi: Tumor omklassifiseres til pT2 og det gjøres MR/CT før utvidet reseksjon 10 mm og elektiv HLD vurderes. Selektiv HLD ved N+). |
T3 | 10 mm sikker reseksjonsrand og HLD, og utifra størrelse blir hudlapp oftest nødvendig |
T4 | Som T3, med ev. supplerende kirurgi i tilstøtende ekstradermalt vev |
Residiv b09ør behandles som høyrisiko-kreft.
Mohs kirurgi ved primærtumor T2 eller større bør vurderes.
Pericondriet skal alltid med til histologi fra vestibulum nasi og ytre øret, og hvis affeksjon tilrådes utvidet reseksjon inkusive brusk.
Prognose i henhold til kirurgisk primærbehandling: Det er estimert en metastasefrekvens på 5 %, men dette synes som et usikkert estimat. Risikolokalisasjoner er presisert (23.7.2.1), og lokale residiver er svært avhengig av at anbefalte reseksjonsrender følges.
Strålebehandling
PEC er i likhet med BCC relativt strålefølsomme. For strålebehandling av PEC gjelder stort sett det samme som for BCC, med unntak av CTV marginer. Anbefalt CTV-marginer er 11 mm for PEC < 2 cm, 14 mm for PEC > 2 cm (Khan et al., 2012).
Medikamentell behandling
Kjemoterapi har en usikker plass ved behandling av lokalavansert eller metastatisk PEC. Ulike kombinasjoner med blant annet cisplatin/ doxorubicin, karboplatin/paclitaxel og cisplatin/capecitabine har vært gitt både neoadjuvant, adjuvant og ved metastatisk sykdom. Det foreligger imidlertid ingen større prospektive studier. Studiene har gjerne vært små og med variable responsrater. Komplette responser er dog beskrevet.
Som ved PEC i hode/hals-regionen, har konkomitant radiokjemoterapi også vært forsøkt ved behandling av PEC i hud. Aktuelle regimer har vært cisplatin/5FU, cisplatin ukentlig eller hver tredje uke, samt cetuximab. Responser er beskrevet. Ved å ekstrapolere resultatene fra PEC i hode/ hals-regionen, anbefaler NCCN postoperativ konkomitant radiokjemoterapi med cisplatin ved multiple lymfeknutemetastaser, lymfeknutemetastase > 3 cm, bløtvevsinfiltrasjon, ekstrakapsulær vekst og perinevral infiltrasjon. Det er imidlertid ingen studier som bekrefter nytten av dette (DeConti, 2012).
Overekspresjon av EGFR er vist å være en uavhengig negativ prognostisk variabel ved metastatisk PEC i hud. Målrettet behandling mot EGFR har vært forsøkt ved PEC som har vist høyt uttrykk av EGFR. I en fase II studie behandlet Maubec og medarbeidere 36 pasienter med inoperabel PEC i hud med cetuximab i første linje. Sykdomskontroll etter 6 uker var 25 av 36 (69 %), hvorav 8 partielle og 2 komplette responser. Hva bivirkninger angår så fikk 78 % av pasientene akne liknende utslett grad 1–2. To pasienter fikk infusjonreaksjon grad 4 og 1 pasient pneumonitt grad 3 (Maubec et al., 2011).
Immunterapi med PD1 antistoffer tilbys i studier (MK3475-629) (Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Adults With Recurrent/Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (cSCC) or Locally Advanced Unresectable cSCC (MK-3475-629/KEYNOTE-629), 2017-2022).
Malignt melanom
For behandling av malignt melanom med utgangspunkt i hud vises det til Nasjonalt handlingsprogram for malignt melanom.
Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for malignt melanom er inngående og detaljert, og legges til grunn innen hode- og halskreft. Hode-halskirurger blir særlig involvert ved metastaser til lymfeknuter i hode og hals.
Merkelcellekarsinom
Kirurgi
Kirurgi med vide reseksjonsrender er nødvendig, avhengig av tumor størrelse og lokalisasjon. Det tilrådes i de fleste artikler en fri reseksjonsrand på > 20 mm, og SN synes å være obligatorisk for diagnose og valg av behandling.
Ved bekreftet Merkelcellekarsinom anbefales CT/MR med tanke på regional spredning og mulige fjernmetastaser. PET bør vurderes før eventuell vid eksisjon med minimum 20 mm marginer og SN. Mohs mikrokirurgi kan vurderes. Elektiv eller selektiv HLD vurderes i henhold til histologisk subtype, bildeundersøkelse og SN (S. L. Wong et al., 2012).
Store reseksjoner i hode og hals bør gjøres i samarbeide med plastikk-kirurg, og postoperativ strålebehandling vurderes i tverrfaglig team.
Algoritme for klassifisering av MCC (TNM 8 AJCC/UICC) (Merkel Cell Carcinoma Stages):
Stadium I T<2 cm, N0M0
Stadium II T > 2 cm, eller infiltrasjon i annet vev enn hud.
Stadium III Alle T-stadier med N+.
Stadium IV Alle T-stadier med fjernmetastase.
Strålebehandling
Merkelcellekarsinomer er strålesensitive, og strålebehandling står sentralt i håndtering av denne sykdommen. Strålebehandling kan gis som eneste behandling hos inoperable pasienter eller adjuvant til operasjon. Selv etter vide lokale eksisjoner, anbefales postoperativ strålebehandling. Aktuelle regioner for strålebehandling er tumorseng og regionale lymfeknuter med tilførende lymfebaner. Strålebehandling mot tumorseng har vist å redusere sjansen for lokalt residiv 3–4 ganger. Hva gjelder stråledose, anses 50 Gy tilstrekkelig for subklinisk sykdom, 60–70 Gy ved mikroskopisk og/eller makroskopisk restsykdom (Halperin, Wazer, Perez, & Brady, 2013; T. S. Wang, Byrne, Jacobs, & Taube, 2011).
Medikamentell behandling
Selv om Merkelcellekarsinom ofte responderer bra på kjemoterapi, så er dens rolle noe uavklart i primærbehandling. Ved lokalt avansert sykdom og/eller fjernmetastaser kan det imidlertid være aktuelt å gi kjemoterapi med palliasjon som siktemål. Vanligste medikamenter er cisplatin, etoposid (PV), doxorubicin, epirubicin, cyclofofamid og vincristin (ACO/ECO), ikke ulikt behandling av småcellet lungekarsinom (Nicolaidou, Mikrova, Antoniou, & Katsambas, 2012).
Avelumab (PD1-L1 antistoff) har vist seg å være effektivt (Kaufman et al., 2016), og er til ny vurdering i NyeMetoder.1
Prognose
MCC er en aggressiv nevroendokrin tumor i hud med høyt metastaseringspotensiale. Fem års mortalitetsrate er angitt å være 46 % (Clark, Soutar, & Hunter, 2010), mens Kolk et al. rapporterer median survival på 33 mnd. (median alder 70 år). Insidensen av MCC er økende (Kolk et al., 2014).
127.08.2018 besluttet Beslutningsforum at Avelumab (Bavenico) ikke skulle innføres til behandling av metastatisk merkelcellekarsinom med følgende begrunnelse: "Merkelcellekarsinom anses som en sjelden type hudkreft, og prisen på legemiddelet er for høy. Manglende dokumentasjon har gjort at det ikke er mulig å vurdere kostnadseffektiviteten av legemiddelet". Den 25.02.2019 besluttet Bestillerforum at: "Forslag om revurdering av avenlumab (Bavencio) til andrelinjebehandling av metastatisk merkelcellecarcinom blir tatt opp igjen i Bestillerforum RHF dersom det blir gitt en betydelig prisrabatt som vil gjøre det formålstjenelig å gjøre en hurtig metodevurdering". Etter at nye kliniske data og pristilbud var sendt inn til NyeMetoder, ble det gjort en ny vurdering i Bestillerforum 16.12.2019: "En hurtig metodevurdering med en kostnad-nyttevurdering gjennomføres ved Statens legemiddelverk for avelumab (Bavencio) til andrelinjebehandling av metastatisk Merkelcellekarsinom".
Kontrollopplegg etter hudsvulster
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Kontrollopplegg etter hudsvulster vurderes individuelt. Ved reseksjoner av hudmalignitet i hode og hals, vil det oftest være nødvendig med kontroll av det umiddelbare kirurgiske resultat. Ved T1 BCC/PEC kan dette gjøres hos fastlegen. Dreier det seg om større reseksjoner, er det ønskelig at kontroll gjøres av operatør, ev. med oppfølgende kontroll etter lengre tidsintervall. Ved T2N0 PEC bør en vurdere videre kontroll etter 3 og 6 mnd. UL eller CT bør vurderes etter 3 mnd. Ved N+ tumor i ØNH bør pasienten inn i vanlig kontrollopplegg som for hode-halskreft, se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling.
Melanom: Kontroll overlates hudlege, men er det gjort større kirurgi eller HLD, bør pasienten kontrolleres hos operatør etter 8–12 uker, inkl UL eller CT.
Det vises ellers til Nasjonalt handlingsprogram for malignt melanom.
Sjeldne svulster
Mucosale melanomer
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Mucosale melanomer (MMM) ble første gang beskrevet i 1859 av Weber og definert som en egen klinisk entitet i 1869 (Lucke, 1869). Slimhinnemelanomer utgjør 0.2–8 % av alle melanomer. Det er betydelig etnisk variasjon. I perioden 1996 til 2005 ble det i følge Kreftregistret registret 180 nye tilfeller av MMM i Norge, hvorav 79 i hode/hals-regionen, i gjennomsnitt 8 per år. MMM utgjør 1–2 % av alle maligne lidelser i denne regionen. Hyppigste lokalisasjon er nesekavitet, hvor MMM utgjør ca. 15 % av alle maligne tumores. Sykdommen er dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Den opptrer gjerne i 6. og 7. dekade. Insidensen har vært uendret siste 25 år. Årsak til sykdommen er stort sett ukjent. Inntak/inhalasjon av karsinogener som tobakk og formaldehyd har vært nevnt.
Symptomer
Pasienter med sinonasalt MMM er gjennomgående eldre enn de med orale/orofaryngeale MMM. Symptomer ved sinonasalt MMM er epistaxis, nasal stenose, diplopi og proptosis. Orale MMM kan debutere som pigmenterte lesjoner, sår eller ved protese-mistilpasning. En del oppdages tilfeldig ved undersøkelse av munn og tenner. Lokal utbredelse kan være omfattende, med bendestruksjon og vekst inn i bihuler, hvor lokale residiver er vanlig. 10–25 % har lymfeknutemetastaser ved diagnosetidspunkt. Lymfeknutemetastaser er hyppigere ved orale MMM enn ved sinonasale. Opp til 25 % vil utvikle lymfeknutemetastaser i sykdomsforløpet. 5–10 % har fjernmetastaser ved diagnosetidspunkt. Spredning til lever, lunge, hjerne og underhud er vanlig. Det er oftest fjernmetastasene som tar livet av pasienten (Patel et al., 2002).
Følgende tilstander i slimhinner kan forveksles med MMM: Mb. Addison, «blue nevi», Kaposis sarcom, orale nevi, amalgam-tatovering, grafitt-tatovering, melanotisk makel, Peutz-Jeghers syndrom, fysiologisk pigmentering, ecchymoser og petechier (Collins, Abernethy, & Barnes).
Stadieinndeling
Det finnes intet internasjonalt etablert generelt klassifikasjonssystem for MMM utgående fra slimhinner, dog er det vanlig å klassifisere som følger: Stadium I – Lokalisert sykdom, Stadium II – Regionale lymfeknute metastaser og Stadium III – Fjernmetastaser (Collins et al.).
T0 og Tx: | ikke identifiserbar eller klassifiserbar tumor |
T1-2/stadie I–II: | utelatt pga. aggressiv biologi |
T3: | tumor begrenset til epitel/submucosa |
T4a: | tumor invaderer dypt i bløtvev, brusk, ben eller hud |
T4b: | tumor involverer hjernen, dura, skallebasis, nedre hjernenerver (IX,X, XI, XII), masticatorrommet, carotis, prevertebralt rom eller mediastinale strukturer |
N1: | regionale lymfeknuter |
M1: | Fjernmetastaser |
Staging skjema finnes på følgende adresse: http://www.downstate.edu/ajccstaging/09_MUCOSAL_MELANOMA.PDF
Tumortykkelse er en pålitelig prognostisk faktor. Lesjoner med tykkelse < 0.75 mm metastaserer sjeldent. Lesjoner med tykkelse > 5 mm har svært dårlig prognose. Tykkelsen kan være vanskelig å måle på sinonasale tumores. Karinfiltrasjon er også en signifikant prognostisk faktor og korrelerer med lokalt residiv, regionale og fjernmetastaser, så vel som sykdomsfri overlevelse (Patel et al., 2002).
Patologi
Mucosalt malignt melanom: Se kapittel Patologi - Nese/bihuler, avsnitt "Neuroektodermale svulsterog" og Patologi - Munnhule.
Behandling
MMM i slimhinner er en relativt sjelden sykdom. Randomiserte studier finnes ikke og derfor heller ingen «evidence based» behandling. Det er usikkert hvorvidt kirurgi er den beste behandlingen, men de fleste pasienter blir nok operert. Sykdommen har relativt dårlig prognose og ofte blir behandlingen palliativ. Det kan derfor stilles spørsmål ved hvorvidt mutilerende kirurgiske inngrep er indisert. Suksess med strålebehandling er rapportert. Problemstillingen primær stråleterapi versus postoperativ stråleterapi er uløst. Hos pasienter som blir operert primært anbefales postoperativ strålebehandling. Stråle-følsomheten er som for hudmelanomer variabel, dog er de ikke resistente. Stor dose per fraksjon er bedre enn «liten». 8 Gy på dag 0, 7 og 21 er brukt. (Ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet brukes stort sett 2.5 Gy x 20 = 50 Gy).
Bestråling med karbonioner har gitt lovende resultater, men er ikke tilgjengelig i Norge (Koto et al., 2017).
Prognose
Mucosale maligne melanomer kan ha et aggressivt forløp. Noe av forklaringen ligger i at diagnosen ofte stilles sent og at sykdommen er avansert ved behandlingsstart. Medvirkende årsak er sykdommens biologi med tendens til spredning og «field cancerization». Fem års overlevelse i publiserte materialer ligger fra 25 til 42 %. Pasienter med nese-melanomer har en noe bedre prognose enn pasienter med bihule melanomer.
Esthesionevroblastom
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Esthesionevroblastom (ENB, synonym: olfaktorisk nevroblastom) er en malign tumor utgående fra lukteepitelet øverst i nesen.
Anatomi
Den vanligste lokalisering er øvre del av nesekaviteten medialt for concha superior, etmoidalceller og mot lamina cribrosa, og involverer ofte denne og fremre skallegrop. Gjennomvekst superiort av lamina cribrosa er vanlig, og med affeksjon av bulbus olfactorius. Lateralt ligger tumor mot lamina papyracea, som er tynn og ofte involvert. I orbita møter tumor periorbita som er relativt motandsdyktig mot gjennomvekst, men ofte adherent. Innvekst i tåresekken er vanlig. Inferoposteriort involveres sphenoidalceller og nesekaviteten. Tumor har oftest sitt punktum maximum i øvre nesegang og etmoidalceller. Maxillarsinus og frontalsinus involveres sent.
Epidemiologi og risikofaktorer
ENB er en svært sjelden svulst, og det er lite informasjon fra populasjonsbaserte undersøkelser. Fra SEER databasen fant man 311 kasus over en 30 års periode. Median alder ved presentasjon er 53 år, og forholdet menn/kvinner var 55/45 (1.22). I Helse Sørøst med 2,6 mill innbyggere var det i en 15 års periode (1998–2013) registrert 20 pasienter (median alder 54 år). Det er vanligvis en svak overvekt av menn. En kjenner ingen risikofaktorer.
Symptomer
Anosmi og nesetetthet er de vanligste symptomene, sammen med blodtilblandet sekresjon eller neseblødning. Tåreflod, dobbetsyn og endring i øyets leie. Smerte er et sent symptom.
Nedsatt luktesans følger av obstruksjonen og at tumor direkte affiserer lukteepitelet som den utgår fra. Nesetetthet og nedsatt luktesans er ordinære symptom som vanligvis skyldes benigne årsaker. ENB (og andre nese-bihulesvulster) diagnostiseres derfor ofte sent, først når det har blitt helt tett og trykker mot andre strukturer.
Smerter, trykk mot øyet med proptose og diplopi skyldes direkte trykk eller innvekst i øyehulen. Tåreflod tyder på trykk mot eller innvekst i tårekanalen/tåresekk.
Øresmerter og sekretorisk otitis media er sene symptom som tyder på involvering av tuba eustachii. Paraneoplastiske fenomener forekommer.
Mange diagnostiseres med biopsi tatt ved endoskopiske operasjoner for nesetetthet for antatt annen årsak (polyppose med mer).
Diagnostikk
Ved inspeksjon i nese, helst etter avsvelling, polypoid ofte blåaktig tumor i øvre/midtre nesekavitet. Det bør tas biopsi i lokalbedøvelse.
Ved tegn til tumor i øvre nesegang på preoperativ CT eller undersøkelse, skal denne alltid biopseres før endoskopiske operasjoner.
CT hode / hals med kontrast vil vise tumorutbredelse og ben-involvering.
MR viser bedre bløtdelsutbredelse og involvering av dura/hjernevev og orbita.
Radiologiske undersøkelser kan ikke differensiere ENB fra andre tumores.
Halslymfeknuter må undersøkes med tanke på metastaser til særlig regio II og retrofaryngealt.
Tette snitt og høyt oppløselige bilder er viktig for å kartlegge involvering av viktige strukturer og for navigasjon som brukes under operasjonen.
PET/CT kan være av verdi for å vise ev. fjernmetastaser, men gjøres ikke rutinemessig.
Patologi
Olfaktorisk (esthesio) neuroblastom: Se kapittel Patologi.
Stadieinndeling
Den vanligste stadieinndeing brukt er Kadish stage, basert på utbredelse av primærtumor.
Stage A: Tumor begrenset til nesekavitet
Stage B: Innvekst i ben eller flere bihuler
Stage C: Gjennomvekst utenfor nese/ bihuler
Stage D: Regionale lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser
TNM klassifikasjon og N status er lik cavum nasi/ethmoidal angitt i kap. Stadieinndeling (TNM 8).
Alternativt er det foreslått (Dulguerov, Allal, & Calcaterra, 2001) at en kun klassifiserer N status som:
N0: Ingen regionale lymfeknutemetastaser
N1: Regonale lyfeknutemetastaser
Behandling
Primær kirurgi
T1-T2 Kadish A-B: Endoskopisk reseksjon eller via lateral rhinotomi. Det må uansett metode gjøres en komplett onkologisk kirurgisk uttømming av bihuler, benlameller og til lamina cribrosa og papyracea.
Ved T3-T4a eller Kadish stage C, bør det gjøres kombinert kraniofacial reseksjon i samarbeid med nevrokirurg. Komplett onkologisk kirurgisk uttømming av bihuler, lamina cribrosa, bulbus olfactorius, dura tilliggende mot tumor, og ev. periorbita som tangerer tumor, er avgjørende.
Rekonstruksjon av dura gjøres med vaskularisert graft og vanntett lukking av fremre craniale fossa mot nesekaviet.
T4b, Kadish stage C: Primært inoperabel, men vurderes individuelt. Utvidet kraniofacial reseksjon med rekonstruksjon. Primær strålebehandling med vurdering av kirurgi av resttumor (mest aktuelt for lymfeknutemetastaser).
Primær strålebehandling
GTV inntegnes på grunnlag av klinisk beskrivelse og foreliggende bildediagnostiske undersøkelser, og inkluderer primærtumor (GTVp) og ev. lymfeknutemetastaser (GTVn). For N0 sykdom behandles regionale glandler kun ved Kadish stage C (Brady & Perez, 1998).
Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) - henvises til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) - henvises til Biau 2019 (Biau et al., 2019).
Vedrørende fraksjonering, se kapittel Strålebehandling, avsnitt "Fraksjonering":
Postoperativ strålebehandling
For alle stadier gis postoperativ strålebehandling 6–8 uker etter eventuell rekonstruksjon av dura, 4–6 uker etter intranasal reseksjon. Ved postoperativ strålebehandling omfatter CTV eventuelt makroskopisk non-radikalt operert områder (R2), mikroskopisk non-radikalt operert områder (R1) og selve tumorseng med 10 mm margin.
For N+ sykdom behandles eventuelt tumorseng på hals og regionale glandler bilateralt. For N0 sykdom behandles regionale glandler kun ved Kadish stage C.
Vedrørende fraksjonering, se kapittel Rehabilitering, avsnitt "Munntørrhet".
Prognose
Det foreligger ingen randomiserte prospektive studier, og forekomsten er for lav til at det noen gang vil kunne gjøres. Retrospektive studier viser best overlevelse ved kombinert kirurgi med postoperativ strålebehandling versus singel modalitet. Det er en klar ekspertkonsensus om at kombinert behandling gir best overlevelse. Enkelte studier antyder betydningen av tumor grade (Tajudeen, Arshi, Suh, St John, & Wang, 2014).
| 5 år | 10 år | |||
---|---|---|---|---|---|
SEER-databasen (Tajudeen et al., 2014) | Total-overlevelse | Sykdomsspesifikk overlevelse | Total-overlevelse | Sykdomsspesifikk overlevelse |
|
Alle | 61 | 70 | 50 | 64 |
|
Kadish A-B | 84 | 92 | 67 | 87 |
|
Kadish C-D | 40 | 50 | 34 | 43 |
|
|
|
|
|
|
|
Patel: Int. collaborative ENB + CFR 2013 (Patel et al., 2012) | 77 | 82 |
|
|
|
Det norske materialet fra OUS med 20 pasienter viser 70 % 10-års total overlevelse (König, Osnes, Jebsen, Evensen, & Meling, 2018).
Et aktuelt spørsmål er om endoskopisk kirurgi kan gi samme resultater som åpen kirurgi. Det vil alltid være en seleksjonsbias, da det er de minste svulstene som er tilgjengelig for endoskopisk reseksjon. Ved endoskopisk reseksjon må det uansett gjøres en onkologisk reseksjon (extended acsess endoscopic resection), av kompetent endoskopisk og onkologisk hode/halskirurg, i et multidisiplinært team i samarbeide med nevrokirurg og onkolog.
SNUC (sinonasalt udifferensiert karsinom)
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC) er en malign tumor utgående fra epitel (Schneider mucosa) i nesekavitet eller bihuler (paranasal sinuses).
Epidemiologi og risikofaktorer
SNUC ble første gang beskrevet i 1986 av Frierson (Frierson, Mills, Fechner, Taxy, & Levine, 1986). Det er en aggressiv sykdom, med tilbakefall lokoregionalt og tendens til fjernmetastaser (B. S. Kim, Vongtama, & Juillard, 2004; Lopez, Suárez, Vivanco, Suarez, & Llorente, 2015). Det er en kjemosensitiv sykdom. Lymfeknutemetastaser på halsen er et dårlig prognostisk tegn (Lopez et al., 2015). Metaanalyse har vist at operasjon i kombinasjon med stråling og/eller kjemoterapi er bedre enn operasjon alene hva gjelder overlevelse. Insidensen er 0,02 per 100 000 i USA (Mourad et al., 2013). Ved diagnose er tumor ofte avansert: 70–100 % med T4 svulster og 10–30 % med lymfeknute metastase(r) (Al-Mamgani, van Rooij, Mehilal, Tans, & Levendag, 2013; Gray et al., 2015; Lopez et al., 2015; Mourad et al., 2013). Det er en sjelden sykdom, med menn/kvinne ratio på 2/1. Gjennomsnittsalder ved diagnose er 53 år. Risikofaktorer er ikke kjente.
Symptomer
Symptomer ved SNUC er epistaxis, nasal stenose, hodepine, smerter i ansikt, diplopi eller proptosis (Bossi et al., 2015; Chambers et al., 2015).
Patologi
SNUC, se kapittel Patologi, avsnitt "Sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC)".
Stadieinndeling
Den vanligste stadieinndeling brukt er TNM, noen har også brukt Kadish inndeling, egentlig utviklet for ENB (Chambers et al., 2015).
TNM klassifikasjon er den samme som for nese/ bihuler forøvrig, se kapittel Stadieinndeling (TNM 8).
Behandling
SNUC er en sykdom med relativ dårlig prognose. Per i dag er det ikke konsensus vedrørende standard behandling av SNUC, men det er enighet om multimodal behandling (Al-Mamgani et al., 2013; Gray et al., 2015; Mourad et al., 2013). Randomiserte studier finnes ikke, og derfor heller ingen «evidens based» behandling.
Operasjon etterfulgt av stråling +/- kjemoterapi er anbefalt behandling ifølge litteraturen (Al-Mamgani et al., 2013; Bossi et al., 2015; Lopez et al., 2015; Reiersen, Pahilan, & Devaiah, 2012). Ved lokalavansert sykdom kan det være indikasjon for neoadjuvant kjemoterapi. Nytten av neoadjuvant kjemoterapi har vært omdiskutert (Al-Mamgani et al., 2013; Bossi et al., 2015; Lopez et al., 2015). En nylig publisert studie fra MD Anderson har vist gode resultater med neoadjuvant kjemoterapi (cisplatin og etoposid eller docetaxel) etterfulgt av kjemoradioterapi, for pasienter med respons på neoadjuvant behandling. De som ikke responderte på neoadjuvant behandling hadde svært dårlig prognose uten operasjon (Amit et al., 2019).
Prognose
Det foreligger ingen randomiserte prospektive studier, og forekomsten er for lav til at det kan gjennomføres. Retrospektive studier viser best overlevelse med multimodal behandling. Fem års total overlevelse er 20 % – 74 % (Chambers et al., 2015; Lopez et al., 2015).
Metode og prosess
Hva er nasjonale retningslinjer?
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007-2010), 2006) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.
Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester (Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven). LOV-2011-06-24-30. Sist endret: LOV-2018-12-20-113 fra 01.01.2019) § 12-5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere. De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, brukergrupper eller diagnosegrupper.
Nasjonale faglige retningslinjer inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølgning av pasientgrupper eller diagnosegrupper.
Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:
- har god kvalitet
- gjør riktige prioriteringer
- ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
- løser samhandlingsutfordringer
- tilbyr helhetlige pasientforløp
Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.
Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helsepersonell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.
Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.
Kunnskapsbasert prosess
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.
Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.
I dette retningslinjearbeidet har arbeidsgruppen og daværende Nasjonalt Kunnskapssenter for helsetjenesten (nå FHI) samarbeidet på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene:
I en tidlig fase av arbeidet avklarte arbeidsgruppen hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av hode-halskreft.
Arbeidsgruppen vurderte i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret/FHI hvilke områder det har vært behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret/FHI.
Kunnskapssenteret/FHI har etter arbeidsgruppens behov identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til arbeidsgruppen, ved søk på følgende nettsteder:
Søk etter retningslinjer:
- Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/
- NICE, UK: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home
- SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/
- AHRQ, US: http://www.guideline.gov/
- Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/
Søk etter systematiske oversikter:
- CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
- Cochrane Library: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html
- Clinical evidence: http://www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/index.jsp
Bakgrunn og arbeidsprosess ved første utgave av handlingsprogrammet
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (forlenget til 2011) (Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009, 2006). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft- Nasjonal Kreftstraetgi 2013–2017 (Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017, 2013), og i videreføringen og oppdateringen av denne, jf. Nasjonal kreftstrategi Leve med kreft (2018–2022). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.
Helsedirektoratet rettet derfor en henvendelse til den onkologiske faggruppen (Norsk forening for hode-halskreft) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fageksperter, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert, og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.
De regionale helseforetakene (RHFene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHFene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.
Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen et første utkast av handlingsprogrammet mars 2019, og utkastet til retningslinjen ble sendt på høring april 2019 til RHF-ene, Den norske legeforening, Kreftforeningen, Munn- og halskreftforeningen og Norsk Forening for hode-halskreft. Innspillene ble gjennomgått og innarbeidet i endelig utgave, som ble ferdigstilt og publisert mai 2020.
Arbeidsgruppens medlemmer – første utgave
Arbeidsgruppen har hatt følgende medlemmer:2
Jan Folkvard Evensen | onkolog, Avd. for kreftbehandling, Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus – Radiumhospitalet |
Terje Osnes | ØNH-lege, Klinikk for hode, hals og rekonstruktiv kirurgi, Oslo Universitetssykehus |
Stein Lybak | ØNH-lege, Hode/hals-klinikken, Haukeland Universitetssykehus |
Åsa Karlsdottir | onkolog, Avdeling for Kreftbehandling og medisinsk fysikk, Haukeland Universitetssykehus |
Leif Anders Holmen | ØNH-lege, ØNH avdelingen, St. Olavs Hospital |
Jo Åsmund Lund | onkolog, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital |
Ole Vik | ØNH-lege, ØNH avdelingen, UNN |
Eivind Smeland | onkolog, Kreftavdelingen, UNN |
Svetlana Tafjord | patolog, Klinikk for laboratoriemedisin, Avdeling for patologi, Oslo Universitetssykehus |
Trond Mogens Aaløkken | radiolog, Klinikk for radiologi og nukleærmedisin, KRN, Oslo Universitetssykehus |
Åse Bratland | onkolog, Kreftklinikken, Seksjon for hode-halskreft, Oslo Universitetssykehus |
Kirsten Marienhagen | onkolog, Stråleterapien, Kreftavdelingen, UNN
|
Mirjam Delange Alsaker | onkolog, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital
|
2Enkelte representanter har per dags dato gått ut av arbeidsgruppen, og har blitt erstattet av nye personer fra samme helseregion.
Gradering av kunnskapsgrunnlaget
Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.
I denne versjonen av retningslinjen har man i deler av handlingsprogrammet anvendt gradering av evidensnivå (A–D) for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.
Studietype | Evidensnivå | Gradering av evidensnivå |
---|---|---|
Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. | Nivå 1a
Nivå 1b | A |
Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering | Nivå 2a
Nivå 2b | B |
Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier | Nivå 3 | C |
Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter | Nivå 4 | D |
I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes, (for eksempel ved bruk av GRADE-systemet, må man - i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget - også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv.). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.
For å indikere kunnskapsgrunnlaget for våre anbefalinger, har vi brukt gradering A–D. En anbefaling som er anført med D behøver derfor ikke å være en svakere anbefaling enn en som er anført A, B eller C. Det henspeiler kun til kunnskapsgrunnlaget anbefalingen er basert på. I enkelte sammenhenger vil klinisk erfaring og gjeldende praksis være et godt grunnlag for anbefalingen. I andre sammenhenger er det uttrykk for at det ikke finnes tilstrekkelig vitenskapelig dokumentasjon for anbefalingen, selv om det hadde vært ønskelig.
Habilitet
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Alle gruppens medlemmer ble i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til utarbeiding av utkast til nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av hode-halskreft.
Oppdatering av retningslinjene
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask.
Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.
Oppdateringen skal utføres av en oppdateringsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet.
De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no.
Vedlegg
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Appendix 1: Generelt om tekniske aspekter ved bildediagnostikk
CT
Hvis det er indisert med CT må undersøkelsen gjøres med god nok kvalitet slik at en ikke risikerer å måtte repetere den. Et sett med parametere påvirker undersøkelseskvaliteten:
- Undersøkelsen gjøres i ryggleie under rolig respirasjon, armene holdes ned langs siden (ved supplerende CT toraks løftes armene opp over hodet). Proteser, obturatorer og andre fremmedlegemer fjernes. Pasienten bør instrueres om å forsøke å ligge helt stille, og ikke hoste eller svelge under opptaket.
- Kontrastmiddel intravenøst (IVK)må gis i tilstrekkelig mengde, oftest i volum 100 ml eller mer, og eksponering må skje på riktig tidspunkt i forhold til kontrastmiddelinjeksjon slik at tumor og normalt vev rekker å lade opp IVK balansert mot tilstrekkelig kontrastmiddelmetning i kar.
- Stråledosen (rotasjonstid, kV og mA) må være tilstrekkelig slik at lavkontrastoppløsningen ikke ødelegges av for høyt støynivå
- Gantry bør om mulig vinkles standardisert, fortrinnsvis parallelt med stemmebåndene.
- Hvis det er mye tannfyllinger må gantry om mulig vinkles unna tannfyllingene. Hvis regionene kranialt for tannfyllinger skal fremstilles, må gantry vinkles to motsatte retninger, og dette må koordineres med dobbelt bolus kontrastmiddelinjeksjon.
- Algoritme (Kernel, filter), måten bilder rekonstrueres på, må tilpasses aktuell anatomi. Ved fremstilling av skjelett og brusk må kantforsterkende algoritmer benyttes.
- Display field of view (DFOV) tilpasses aktuelt område, og skal være så lite som mulig tatt hensyn til aktuell problemstilling, vanligvis 25–30 cm. DFOV tilpasses også supplerende rekonstruksjoner på annen algoritme, for eksempel ved fremstilling av larynksskjelett 8–10 cm.
- Snittykkelse. Oppløsning både ved lav og høy kontrast lider hvis snittene rekonstrueres for tykt. Ved bløtdelsfremstilling 2–3 mm, ved skjelettfremstilling omkring 1 mm.
- Reformatering. CT-undersøkelser ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området skal rekonstruere i tre plan, vanligst axialt, sagittalt og coronalt.
- Oppblåste kinn. Patologi i kinnslimhinner og gingiva buccalt fremstilles mye bedre hvis eksponeringen gjøres med oppblåste kinn («distended cheeks»).
- Utstrukket tunge. I tilfeller hvor fremstilling av mobile tunge i det primære opptaket skjemmes av tannfyllingsartefakter, vil patologi kunne fremstilles bedre med et supplerende opptak (umiddelbart etter primæropptaket) med åpen munn og utstrukket tunge.
MR
Hvis det er indisert med MR må undersøkelsen gjøres med god nok kvalitet slik at en ikke risikerer å måtte repetere den. MR-undersøkelsen må tilpasses aktuell tumorlokalisasjon. Bildekvalitet ved MR er avhengig av optimalisering av mange parametre i forhold til den aktuelle pasient. Generelt gjelder at:
- God pasientinformasjon og instruksjon er vesentlig for å få opptak uten bevegelsesartefakter.
- Undersøkelsen gjøres i ryggleie under rolig respirasjon, armene holdes ned langs siden. Proteser, obturatorer og andre fremmedlegemer fjernes. Pasienten bør instrueres om å forsøke å ligge helt stille, og ikke hoste eller svelge under opptaket.
- Aktuelt tumorområde må være adekvat dekket. Dette stiller større krav til geometrisk innstilling av snittposisjoner enn for CT.
- Kombinert hode/hals-spole er fordelaktig. Snittplanet legges parallelt med harde gane. Snittykkelse ikke mer enn 3 mm.
- Faktorer som påvirker signal-støyforhold må optimaliseres for aktuell serie, tumorområde og pasientstørrelse.
- Ved tumorkartlegging gis intravenøst kontrastmiddel dersom det ikke er kontraindikasjoner. Som minimum følgende sekvenser:
- T1-vektede uten fettsuppresjon axialt før kontrastmiddelinjeksjon, i to plan etter kontrastmiddelinjeksjon hvorav minst ett med fettsupprimering for optimal fremstilling av perinevral vekst
- Axial diffusjonsvekting
- Axial T2
- Coronal STIR, eller T2 med fettsuppresjon.
Appendix 2: Sjekkliste for utredning av Hode-/halskreft
| Tiltak | Aktuelt | Bestilt dato | Planlagt dato | Utført dato |
---|---|---|---|---|---|
1. | CT collum/toraks | ☐ |
|
|
|
2. | MR farynks/collum | ☐ |
|
|
|
3. | Bronko-/øsofagoskopi | ☐ |
|
|
|
4. | Ultralyd collum / FNA | ☐ |
|
|
|
5. | PET | ☐ |
|
|
|
6. | Radiologi us overført | ☐ |
|
|
|
7. | Ny biopsi | ☐ |
|
|
|
8. | Demo patologi | ☐ |
|
|
|
9. | Innleggelse | ☐ |
|
|
|
10. | Stemmeprøve | ☐ |
|
|
|
11. | Tann og kjeveus / OPG | ☐ |
|
|
|
12. | Audiometri | ☐ |
|
|
|
13. | Anestesitilsyn | ☐ |
|
|
|
14. | Medisinsk tilsyn | ☐ |
|
|
|
15. | Onkologimøte | ☐ |
|
|
|
16. | Meldt til operasjon | ☐ |
|
|
|
17. | Operasjonskjema utfyllt | ☐ |
|
|
|
Appendix 3: Forslag til skjema for henvisning til og vurdering ved tverrfaglig møte, tentativ diagnose og TNM
Kan tilpasses lokale behov.
HENVISNING OG VURDERING, TVERRFAGLIG MØTE HODE-/HALSKREFT | ||||||
Henvist dato | Henvises av | Til stede | ||||
Møte dato | Pal | Pas til stede | Kun journalvurd | |||
Hoveddiagnose ICD 10: | ||||||
Klinisk cTNM / Stadium |
| |||||
Sykehistorie | ||||||
Histologi |
| |||||
Radiologi |
| |||||
Radiologisk rTNM / Stadium |
| |||||
Skopi |
| |||||
T/K |
| |||||
Audiometri |
| |||||
| ||||||
Spesielle forhold/spørsmål |
| |||||
KONSENSUSPLAN/BEHANDLINGSPLAN | ||||||
Indikasjon: | ||||||
Responsevaluering: | Tentativ dato: | |||||
Signert: | Kirurg: |
| ||||
| Onkolog: |
| ||||
| Pasientkoordinator: |
|
Appendix 4: Toleransegrenser for risikoorgan i ØNH: Nasjonale anbefalinger
Generelle kommentarer
- Toleransegrensene bygger generelt på data fra studier med konvensjonell strålebehandling av voksne, og gjelder således kun for fraksjonsstørrelser ≤ 2 Gy og ikke for barn. Ved fraksjonsdoser > 2 Gy må toleransegrensen korrigeres for økt fraksjonsdose.
- Toleransegrenser angitt under er kun veiledende. Grensene må alltid vurderes individuelt, og prioriteringen gjøres ut fra pasientens kliniske totalsituasjon (tumorlokalisasjon, behandlingsmål, fraksjonsdose, ev tidligere bestråling, samtidig kjemoterapi eller annen systemisk behandling, forventet redusert toleranse pga tidligere skade etc.).
- Generelt gjelder at dosen til risikoorgan bør holdes lavest mulig (ALARA – «as low as resonable possible»).
OAR | Dosebegrensning OAR | Dosebegrensning PRV | Toksisitet / kommentar |
---|---|---|---|
Lens | Dmax* ≤ 10 Gy | Katarakt. Lav prioritet,defekt linse kan erststes. Ønskelig med Dmax*≤ 4 Gy | |
Cornea | Dmax* ≤ 30 Gy | Dmax* ≤ 35 Gy | Erosjon/ulserasjon. Verdt å spare også ved overtredelse av toleranse for synsbaner (for å bevare øye in situ). |
Retina | Dmax* ≤ 45 Gy | Dmax* ≤ 50 Gy | Retinopati med synstap, kan oppstå allerede ved doser over 30 Gy, bør holdes lavest mulig. Volumeffekt, viktig å både unngå høye doser og spare størst mulig området. |
Eye | Dmax* ≤ 30 Gy | Dmax* ≤ 35 Gy | Brukes der det anses unødvendig å tegne cornea og retina hver for seg. |
LacrimalGland | Dmean ≤ 25 Gy | Dmean ≤ 30 Gy | Keratoconjunctivitis sicca (tørt øye). Verdt å spare også ved overtredelse av toleranse for synsbaner (for å bevare øye in situ). |
OpticNerve | Dmax* ≤ 54 Gy | Dmax* ≤ 60 Gy | Optisk neuropati (ensidig synstap). Ved Dmax på 60 Gy er det 7 % risiko for synstap, kan aksepteres for å oppnå dosedekning, etter grundig pasientinformasjon. |
OpticChiasm | Dmax* ≤ 54 Gy | Dmax* ≤ 60 Gy | Optisk neuropati (synstap). Ved Dmax på 60 Gy er det 7 % risiko for synstap, kan aksepteres for å oppnå dosedekning, etter grundig pasientinformasjon. |
Pituitary | Dmean ≤ 45 Gy | Panhypopituritarisme. Veksthormonforstyrrelser kan forekomme ved Dmean > 20 Gy. Bør holdes så lavt som mulig (ingen terskeldosis), men lav prioritet (kan substitueres). Skal aldri gå å bekostning av dose til målvolum. | |
Hippocampus | D40 % ≤ 7.3 Gy | Kognitiv svikt / hukommelsestap. En bør prøve å spare kontralateral hippocampus best mulig, men hippocampus bør ikke prioriteres over dosedekning til CTV. | |
|
|
| forts. |
|
|
|
|
Cochlea | Dmean ≤ 45 Gy | Dmean ≤ 50 Gy | Hørselstap ved Dmean > 45 Gy. Tinnitus ved Dmean > 32 Gy. Lav prioritet, men bør holdes lavest mulig, helst < 35 Gy (Quantec). Prøv å spare der det er mulig en av sidene. Gjelder spesielt pasienter som får nevrotoksisk kjemoterapi. |
Brain | V30 Gy ≤ 50 % | Ingen klare grenser. V60 Gy ≤ 3cc (Lambrecht). Ved å holde dose til halvparten av hjernevev under 30 Gy reduseres risiko for både akutte og sene bivirkninger. | |
Brainstem | Dmax* ≤ 54 Gy | Dmax* ≤ 60 Gy | Brukes når man ikke velger å definere surface og core hver for seg. |
BrainstemSurface | Dmax* ≤ 60 Gy | Dmax* ≤ 63 Gy | Permanent nevropati eller nekrose. |
BrainstemCore | Dmax* ≤ 54 Gy | Permanent nevropati eller nekrose. | |
SpinalCord | Dmax* ≤ 50 Gy | Dmax* ≤ 54 Gy | Dmax bør holdes under 45 Gy hvis mulig (fordel ved senere rebestråling). Ved dose opptil 60 Gy er risikoen for skade estimert til 6 %, små overdoseringer kan aksepteres, etter grundig pasientinformasjon. |
Skin | Dmax* ≤ 25 Gy | Ønskelig å redusere området som får > 25 Gy for å unngå varig hårtap. Lav prioritet. | |
Lips | Dmean ≤ 20 Gy | Mukositt, cheilitt. | |
Mandible | Dmax ≤ 72 Gy | Osteoradionekrose. | |
OralCavity | Dmean ≤ 30 Gy | Xerostomi og mukositt. | |
BuccalMuc | Dmean ≤ 30 Gy | Xerostomi og mukositt. Gjelder ikke involvert mucosa. | |
Parotid | Dmean ≤ 26 Gy | Xerostomi. Hvis bare en side kan spares: Dmean helst ≤ 20 Gy. | |
Submandibular | Dmean ≤ 39 Gy | Xerostomi. Bør holdes lavest mulig. | |
PCM_Up | Dmean ≤ 55 Gy | Svelgsvansker. Ingen klar terskeldose, bør holdes lavest mulig. | |
PCM_Mid | Dmean ≤ 55 Gy | Svelgsvansker. Ingen klar terskeldose, bør holdes lavest mulig. | |
PCM_Low | Dmean ≤ 55 Gy | Svelgsvansker. Ingen klar terskeldose, bør holdes lavest mulig. | |
LarynxG | Dmean ≤ 40 Gy | Svelgsvansker. Ingen klar terskeldose, bør holdes lavest mulig. | |
LarynxSG | Dmean ≤ 40 Gy | Svelgsvansker. Ingen klar terskeldose, bør holdes lavest mulig. | |
Esophagus | Dmean ≤ 30 Gy | Svelgsvansker. Begrensede data. | |
A_Carotid | Dmax ≤ 40 Gy | Stenose og cerebral ischemi. | |
Thyroid | Dmean ≤ 40 Gy | Ingen klar terskeldose for hormonforstyrrelser. |
* Dmax defineres som et volum > 0.027 cc (=3x3x3mm3)
Referanser
Sist faglig oppdatert: 07.05.2020
Abdel Khalek Abdel Razek, A., & King, A. (2012). MRI and CT of nasopharyngeal carcinoma. AJR: American Journal of Roentgenology, 198(1), 11-18. https://doi.org/10.2214/ajr.11.6954
Agarwal, J. P., Nemade, B., Murthy, V., Ghosh-Laskar, S., Budrukkar, A., Gupta, T., . . . Dinshaw, K. (2008). Hypofractionated, palliative radiotherapy for advanced head and neck cancer. Radiotherapy and Oncology, 89(1), 51-56. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2008.06.007
Ahn, P. H., Mitra, N., Alonso-Basanta, M., Palmer, J. N., Adappa, N. D., O'Malley, B. W., Jr., . . . Lin, A. (2016). Risk of lymph node metastasis and recommendations for elective nodal treatment in squamous cell carcinoma of the nasal cavity and maxillary sinus: a SEER analysis. Acta Oncologica, 55(9-10), 1107-1114. https://doi.org/10.1080/0284186x.2016.1216656
Akbaba, S., Lang, K., Held, T., Herfarth, K., Rieber, J., Plinkert, P., . . . Adeberg, S. (2019). Carbon-ion radiotherapy in accelerated hypofractionated active raster-scanning technique for malignant lacrimal gland tumors: feasibility and safety. Cancer Management and Research, 11, 1155-1166. https://doi.org/10.2147/cmar.S190051
Al-Bulushi, N. K., & Abouzied, M. E. (2016). Comparison of 18F-FDG PET/CT scan and 99mTc-MDP bone scintigraphy in detecting bone metastasis in head and neck tumors. Nuclear Medicine Communications, 37(6), 583-588. https://doi.org/10.1097/mnm.0000000000000479
Al-Mamgani, A., van Rooij, P., Mehilal, R., Tans, L., & Levendag, P. C. (2013). Combined-modality treatment improved outcome in sinonasal undifferentiated carcinoma: single-institutional experience of 21 patients and review of the literature. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 270(1), 293-299. https://doi.org/10.1007/s00405-012-2008-5
Alcohol drinking. (1988). (IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 44). Lyon: WHO og IARC.
Ambrosch, P. (2007). The role of laser microsurgery in the treatment of laryngeal cancer. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery, 15(2), 82-88. https://doi.org/10.1097/MOO.0b013e3280147336
Amit, M., Abdelmeguid, A. S., Watcherporn, T., Takahashi, H., Tam, S., Bell, D., . . . Hanna, E. Y. (2019). Induction Chemotherapy Response as a Guide for Treatment Optimization in Sinonasal Undifferentiated Carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 37(6), 504-512. https://doi.org/10.1200/jco.18.00353
Amols, H. I., Lagueux, B., & Cagna, D. (1986). Radiobiological effectiveness (RBE) of megavoltage X-ray and electron beams in radiotherapy. Radiation Research, 105(1), 58-67.
Ang, K. K., Harris, J., Wheeler, R., Weber, R., Rosenthal, D. I., Nguyen-Tan, P. F., . . . Gillison, M. L. (2010). Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. New England Journal of Medicine, 363(1), 24-35. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0912217
Arunachalam, P. S., Putnam, G., Jennings, P., Messersmith, R., & Robson, A. K. (2002). Role of computerized tomography (CT) scan of the chest in patients with newly diagnosed head and neck cancers. Clinical Otolaryngology and Allied Sciences, 27(5), 409-411.
Arya, S., Rane, P., & Deshmukh, A. (2014). Oral cavity squamous cell carcinoma: role of pretreatment imaging and its influence on management. Clinical Radiology, 69(9), 916-930. https://doi.org/10.1016/j.crad.2014.04.013
Bataini, J. P., Bernier, J., Asselain, B., Lave, C., Jaulerry, C., Brunin, F., & Pontvert, D. (1988). Primary radiotherapy of squamous cell carcinoma of the oropharynx and pharyngolarynx: tentative multivariate modelling system to predict the radiocurability of neck nodes. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 14(4), 635-642.
Baujat, B., Bourhis, J., Blanchard, P., Overgaard, J., Ang, K. K., Saunders, M., . . . Pignon, J. P. (2010). Hyperfractionated or accelerated radiotherapy for head and neck cancer. The Cochrane database of systematic reviews, (12), CD002026. https://doi.org/10.1002/14651858.cd002026
Becker, M., Zbären, P., Casselman, J. W., Kohler, R., Dulguerov, P., & Becker, C. D. (2008). Neoplastic invasion of laryngeal cartilage: reassessment of criteria for diagnosis at MR imaging. Radiology, 249(2), 551-559. https://doi.org/10.1148/radiol.2492072183
Behandling af planocellulært karcinom i mundhulen: nationale retningslinjer. (2016). (3. utg.). Aarhus: DAHANCA.
Beitler, J. J., Zhang, Q., Fu, K. K., Trotti, A., Spencer, S. A., Jones, C. U., . . . Ang, K. K. (2014). Final results of local-regional control and late toxicity of RTOG 9003: a randomized trial of altered fractionation radiation for locally advanced head and neck cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 89(1), 13-20. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2013.12.027
Belsky, J. L., Tachikawa, K., Cihak, R. W., & Yamamoto, T. (1972). Salivary gland tumors in atomic bomb survivors, Hiroshima-Nagasaki, 1957 to 1970. JAMA, 219(7), 864-868.
Bentz, B. G., Bilsky, M. H., Shah, J. P., & Kraus, D. (2003). Anterior skull base surgery for malignant tumors: a multivariate analysis of 27 years of experience. Head and Neck, 25(7), 515-520. https://doi.org/10.1002/hed.10250
Bentzen, J. D., & Hansen, H. S. (2007). Phase II analysis of paclitaxel and capecitabine in the treatment of recurrent or disseminated squamous cell carcinoma of the head and neck region. Head and Neck, 29(1), 47-51. https://doi.org/10.1002/hed.20462
Bernier, J., Cooper, J. S., Pajak, T. F., van Glabbeke, M., Bourhis, J., Forastiere, A., . . . Lefebvre, J. L. (2005). Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head and Neck, 27(10), 843-850. https://doi.org/10.1002/hed.20279
Bhattacharyya, N., & Fried, M. P. (2002). Nodal metastasis in major salivary gland cancer: predictive factors and effects on survival. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 128(8), 904-908.
Biau, J., Dunet, V., Lapeyre, M., Simon, C., Ozsahin, M., Gregoire, V., & Bourhis, J. (2018). Practical clinical guidelines for contouring the trigeminal nerve (V) and its branches in head and neck cancers. Radiotherapy and Oncology, Sep 8. pii: S0167-8140(18)33458-3, [Epub ahead of print]. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.08.020
Biau, J., Lapeyre, M., Troussier, I., Budach, W., Giralt, J., Grau, C., . . . Gregoire, V. (2019). Selection of lymph node target volumes for definitive head and neck radiation therapy: a 2019 Update. Radiotherapy and Oncology, 134, 1-9. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.01.018
Binazzi, A., Ferrante, P., & Marinaccio, A. (2015). Occupational exposure and sinonasal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 15, 49. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1042-2
Biolchini, F., Pollastri, G., Figurelli, S., & Chiarini, L. (2005). Carcinogen metabolism, DNA damage repair and oral head and neck squamocellular carcinoma (HNSCC). A review. Minerva Stomatologica, 54(7-8), 405-414.
Biological agents: a review of human carcinogens. (2012). (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans, Volume 100 B). Lyon: IRAC. Hentet fra https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-20/
Bjørndal, K., Krogdahl, A., Therkildsen, M. H., Overgaard, J., Johansen, J., Kristensen, C. A., . . . Godballe, C. (2012). Salivary gland carcinoma in Denmark 1990-2005: outcome and prognostic factors. Results of the Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA). Oral Oncology, 48(2), 179-185. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2011.09.005
Blanchard, P., Bourhis, J., Lacas, B., Posner, M. R., Vermorken, J. B., Cruz Hernandez, J. J., . . . Pignon, J. P. (2013). Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group. Journal of Clinical Oncology, 31(23), 2854-2860. https://doi.org/10.1200/jco.2012.47.7802
Blons, H., & Laurent-Puig, P. (2003). TP53 and head and neck neoplasms. Human Mutation, 21(3), 252-257. https://doi.org/10.1002/humu.10171
Bonner, J. A., Harari, P. M., Giralt, J., Azarnia, N., Shin, D. M., Cohen, R. B., . . . Ang, K. K. (2006). Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine, 354(6), 567-578. https://doi.org/10.1056/NEJMoa053422
Boscolo-Rizzo, P., Schroeder, L., Romeo, S., & Pawlita, M. (2015). The prevalence of human papillomavirus in squamous cell carcinoma of unknown primary site metastatic to neck lymph nodes: a systematic review. Clinical and Experimental Metastasis, 32(8), 835-845. https://doi.org/10.1007/s10585-015-9744-z
Bossi, P., Saba, N. F., Vermorken, J. B., Strojan, P., Pala, L., de Bree, R., . . . Ferlito, A. (2015). The role of systemic therapy in the management of sinonasal cancer: A critical review. Cancer Treatment Reviews, 41(10), 836-843. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2015.07.004
Bourhis, J., Overgaard, J., Audry, H., Ang, K. K., Saunders, M., Bernier, J., . . . Pignon, J. P. (2006). Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet, 368(9538), 843-854. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(06)69121-6
Boysen, M., & Loven, J. O. (1993). Second malignant neoplasms in patients with head and neck squamous cell carcinomas. Acta Oncologica, 32(3), 283-288.
Brady, L. W., & Perez, C. A. (red.). (1998). Principles and practice of radiation oncology (3. utg.). Philadelphia: Lippincott-Ravens.
Brandstorp-Boesen, J., Falk, R. S., Boysen, M., & Brøndbo, K. (2014). Long-term trends in gender, T-stage, subsite and treatment for laryngeal cancer at a single center. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 271(12), 3233-3239. https://doi.org/10.1007/s00405-014-3100-9
Brandstorp-Boesen, J., Sørum Falk, R., Boysen, M., & Brøndbo, K. (2017). Impact of stage, management and recurrence on survival rates in laryngeal cancer. PloS One, 12(7), e0179371. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179371
Brandstorp-Boesen, J., Sørum Falk, R., Folkvard Evensen, J., Boysen, M., & Brøndbo, K. (2016). Risk of Recurrence in Laryngeal Cancer. PloS One, 11(10), e0164068. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164068
Breuninger, H., & Dietz, K. (1991). Prediction of subclinical tumor infiltration in basal cell carcinoma. Journal of Dermatologic Surgery and Oncology, 17(7), 574-578.
Brouwer, C. L., Steenbakkers, R. J., Bourhis, J., Budach, W., Grau, C., Gregoire, V., . . . Langendijk, J. A. (2015). CT-based delineation of organs at risk in the head and neck region: DAHANCA, EORTC, GORTEC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology and TROG consensus guidelines. Radiotherapy and Oncology, 117(1), 83-90. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.07.041
Brøndbo, K., Boysen, M., & Natvig, K. (1997). Laserkirurgi ved larynxcancer (T1a glottis). Nytt behandlingsalternativ. Tidsskr Nor Legeforen, 117(28), 4070-4071.
Brøndbo, K., Fridrich, K., & Boysen, M. (2007). Laser surgery of T1a glottic carcinomas; significance of resection margins. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 264(6), 627-630. https://doi.org/10.1007/s00405-006-0233-5
Braakhuis, B. J., Tabor, M. P., Leemans, C. R., van der Waal, I., Snow, G. B., & Brakenhoff, R. H. (2002). Second primary tumors and field cancerization in oral and oropharyngeal cancer: molecular techniques provide new insights and definitions. Head and Neck, 24(2), 198-206.
Burtness, B., Goldwasser, M. A., Flood, W., Mattar, B., Forastiere, A. A., & Eastern Cooperative Oncology Group. (2005). Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. Journal of Clinical Oncology, 23(34), 8646-8654. https://doi.org/10.1200/jco.2005.02.4646
Burtness, B., Harrington, K. J., Greil, R., Soulières, D., Tahara, M., de Castro, G., Jr., . . . Yorio, J. (2019). Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 394(10212), 1915-1928. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32591-7
Cacicedo, J., Navarro, A., Alongi, F., Gómez de Iturriaga, A., Del Hoyo, O., Boveda, E., . . . Bilbao, P. (2014). The role of re-irradiation of secondary and recurrent head and neck carcinomas. Is it a potentially curative treatment? A practical approach. Cancer Treatment Reviews, 40(1), 178-189. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2013.08.002
Cancer in Norway 2013: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. (2015). Oslo: Cancer Registry of Norway. Hentet fra https://www.kreftregisteret.no/globalassets/cancer-in-norway/2013/cin_2013.pdf
Cancer in Norway 2014: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. (2015). Oslo: Cancer Registry of Norway. Hentet fra https://www.kreftregisteret.no/globalassets/cancer-in-norway/2014/cin2014-special_issue.pdf
Cancer in Norway 2016: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. (2017). Oslo: Cancer Registry of Norway. Hentet fra https://www.kreftregisteret.no/globalassets/cancer-in-norway/2016/cin-2106-070218.pdf
Candela, F. C., Kothari, K., & Shah, J. P. (1990). Patterns of cervical node metastases from squamous carcinoma of the oropharynx and hypopharynx. Head and Neck, 12(3), 197-203.
Chambers, K. J., Lehmann, A. E., Remenschneider, A., Dedmon, M., Meier, J., Gray, S. T., & Lin, D. T. (2015). Incidence and survival patterns of sinonasal undifferentiated carcinoma in the United States. Journal of neurological surgery. Part B, Skull base, 76(2), 94-100. https://doi.org/10.1055/s-0034-1390016
Chen, A. M., Farwell, D. G., Luu, Q., Cheng, S., Donald, P. J., & Purdy, J. A. (2011). Prospective trial of high-dose reirradiation using daily image guidance with intensity-modulated radiotherapy for recurrent and second primary head-and-neck cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 80(3), 669-676. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.02.023
Cheraghlou, S., Torabi, S. J., Husain, Z. A., Otremba, M. D., Osborn, H. A., Mehra, S., . . . Judson, B. L. (2018). HPV status in unknown primary head and neck cancer: Prognosis and treatment outcomes. Laryngoscope. https://doi.org/10.1002/lary.27475
Cheung, R. L., Russell, A. C., & Freeman, J. (2008). Does routine preoperative imaging of parotid tumours affect surgical management decision making? Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. Le Journal d'Oto-Rhino-Laryngologie et de Chirurgie Cervico-Faciale, 37(3), 430-434.
Chung, C. H., Parker, J. S., Karaca, G., Wu, J., Funkhouser, W. K., Moore, D., . . . Perou, C. M. (2004). Molecular classification of head and neck squamous cell carcinomas using patterns of gene expression. Cancer Cell, 5(5), 489-500.
Cianchetti, M., Mancuso, A. A., Amdur, R. J., Werning, J. W., Kirwan, J., Morris, C. G., & Mendenhall, W. M. (2009). Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site. Laryngoscope, 119(12), 2348-2354. https://doi.org/10.1002/lary.20638
Clark, R. R., Soutar, D. S., & Hunter, K. D. (2010). A retrospective analysis of histological prognostic factors for the development of lymph node metastases from auricular squamous cell carcinoma. Histopathology, 57(1), 138-146. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2010.03593.x
Cmelak, A., Li, S., Marur, S., Zhao, W., Westra, W. H., Chung, C. H., . . . Burtness, B. (2014). E1308: Reduced-dose IMRT in human papilloma virus (HPV)-associated resectable oropharyngeal squamous carcinomas (OPSCC) after clinical complete response (CCR) to induction chemotherapy (IC). Journal of Clinical Oncology, 32(18 SUPPL. 1), LBA6006.
Colevas, A. D. (2006). Chemotherapy options for patients with metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Journal of Clinical Oncology, 24(17), 2644-2652. https://doi.org/10.1200/jco.2005.05.3348
Colevas, A. D. (2015). Systemic Therapy for Metastatic or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 13(5), e37-48. https://doi.org/10.6004/jnccn.2015.0080
Collins, B., Abernethy, J., & Barnes, L. (2010). Oral Malignant Melanoma. [nettdokument]. Newport Beach, Ca: Oral Cancer Foundation. Hentet 22. februar 2018, fra https://oralcancerfoundation.org/facts/rare/oral-malignant-melanoma/
Copper, M. P., Jovanovic, A., Nauta, J. J., Braakhuis, B. J., de Vries, N., van der Waal, I., & Snow, G. B. (1995). Role of genetic factors in the etiology of squamous cell carcinoma of the head and neck. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 121(2), 157-160.
Corry, J., Peters, L. J., Costa, I. D., Milner, A. D., Fawns, H., Rischin, D., & Porceddu, S. (2005). The 'QUAD SHOT'--a phase II study of palliative radiotherapy for incurable head and neck cancer. Radiotherapy and Oncology, 77(2), 137-142. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2005.10.008
Corvo, R. (2007). Evidence-based radiation oncology in head and neck squamous cell carcinoma. Radiotherapy and Oncology, 85(1), 156-170. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2007.04.002
Cowey, C. L. (2013). Targeted therapy for advanced Basal-cell carcinoma: vismodegib and beyond. Dermatology and therapy, 3(1), 17-31. https://doi.org/10.1007/s13555-013-0019-9
DAHANCA 25 studierne – Styrketræning til hoved-halscancer patienter. (u.å.). Aarhus: DAHANCA. https://www.dahanca.dk/uploads/TilFagfolk/Guideline/GUID_Styrketraening-tilhoved-halscancer.pdf
DAHANCA Radiotherapy Guidelines. (2018). Aarhus: DAHANCA.
Dale, E., Moan, J. M., Osnes, T. A., & Bogsrud, T. V. (2017). Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown origin: the diagnostic value of FDG PET/CT and clinical outcome. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 274(2), 1015-1019. https://doi.org/10.1007/s00405-016-4318-5
Dammann, F., Horger, M., Mueller-Berg, M., Schlemmer, H., Claussen, C. D., Hoffman, J., . . . Bares, R. (2005). Rational diagnosis of squamous cell carcinoma of the head and neck region: comparative evaluation of CT, MRI, and 18FDG PET. AJR: American Journal of Roentgenology, 184(4), 1326-1331. https://doi.org/10.2214/ajr.184.4.01841326
Danish Head and Neck Cancer Group. (2018). [nettside]. Aarhus: DAHANCA. Hentet 14. februar 2018, fra https://www.dahanca.oncology.dk/
de Bondt, R. B., Nelemans, P. J., Hofman, P. A., Casselman, J. W., Kremer, B., van Engelshoven, J. M., & Beets-Tan, R. G. (2007). Detection of lymph node metastases in head and neck cancer: a meta-analysis comparing US, USgFNAC, CT and MR imaging. European Journal of Radiology, 64(2), 266-272. https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2007.02.037
de Bree, R., Deurloo, E. E., Snow, G. B., & Leemans, C. R. (2000). Screening for distant metastases in patients with head and neck cancer. Laryngoscope, 110(3 Pt 1), 397-401. https://doi.org/10.1097/00005537-200003000-00012
De Crevoisier, R., Bourhis, J., Domenge, C., Wibault, P., Koscielny, S., Lusinchi, A., . . . Eschwege, F. (1998). Full-dose reirradiation for unresectable head and neck carcinoma: experience at the Gustave-Roussy Institute in a series of 169 patients. Journal of Clinical Oncology, 16(11), 3556-3562. https://doi.org/10.1200/jco.1998.16.11.3556
DeConti, R. C. (2012). Chemotherapy of squamous cell carcinoma of the skin. Seminars in Oncology, 39(2), 145-149. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2012.01.002
DeConti, R. C., & Schoenfeld, D. (1981). A randomized prospective comparison of intermittent methotrexate, methotrexate with leucovorin, and a methotrexate combination in head and neck cancer. Cancer, 48(5), 1061-1072.
DeSantis, C., Naishadham, D., & Jemal, A. (2013). Cancer statistics for African Americans, 2013. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 63(3), 151-166. https://doi.org/10.3322/caac.21173
Dulguerov, P., Allal, A. S., & Calcaterra, T. C. (2001). Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. Lancet Oncology, 2(11), 683-690. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(01)00558-7
Dysfagi - utredning av spise- og svelgefunksjon. (02. mars 2017). [nettside]. Bjørnemyr: Sunnaas sykehus. Hentet 16. mars 2018, fra https://www.sunnaas.no/behandlinger/dysfagi-utredning-av-spise-og-svelgefunksjon
Eloy, J. A., Vivero, R. J., Hoang, K., Civantos, F. J., Weed, D. T., Morcos, J. J., & Casiano, R. R. (2009). Comparison of transnasal endoscopic and open craniofacial resection for malignant tumors of the anterior skull base. Laryngoscope, 119(5), 834-840. https://doi.org/10.1002/lary.20186
Ethmoid sinus tumors; Maxillary sinus. I: Head and neck cancers. Version 2.2018. (2018). (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)). Fort Washington, PA: National Coprehensive Cancer Network.
Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi. (2019). (Teknisk dokument nummer 14). Østerås: Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet. Hentet fra
https://www.cancercareontario.ca/en/guidelines-advice/types-of-cancer/581
Fakhry, N., Santini, L., Lagier, A., Dessi, P., & Giovanni, A. (2014). Fine needle aspiration cytology and frozen section in the diagnosis of malignant parotid tumours. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 43(7), 802-805. https://doi.org/10.1016/j.ijom.2014.01.002
Fan, C. Y., Wang, J., & Barnes, E. L. (2000). Expression of androgen receptor and prostatic specific markers in salivary duct carcinoma: an immunohistochemical analysis of 13 cases and review of the literature. American Journal of Surgical Pathology, 24(4), 579-586.
Ferris, R. L. (2015). Immunology and Immunotherapy of Head and Neck Cancer. Journal of Clinical Oncology, 33(29), 3293-3304. https://doi.org/10.1200/jco.2015.61.1509
Ferris, R. L., Blumenschein, G., Jr., Fayette, J., Guigay, J., Colevas, A. D., Licitra, L., . . . Gillison, M. L. (2016). Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine, 375(19), 1856-1867. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1602252
Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften). FOR-2000-12-01-1208. Sist endret: FOR-2019-01-11-16 fra 01.02.2019. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2000-12-01-1208
Fossum, G. H., Lie, A. K., Jebsen, P., Sandlie, L. E., & Mork, J. (2017). Human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinoma in South-Eastern Norway: prevalence, genotype, and survival. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 274(11), 4003-4010. https://doi.org/10.1007/s00405-017-4748-8
Foulkes, W. D., Brunet, J. S., Sieh, W., Black, M. J., Shenouda, G., & Narod, S. A. (1996). Familial risks of squamous cell carcinoma of the head and neck: retrospective case-control study. BMJ, 313(7059), 716-721.
Frank, S. J., Rosenthal, D. I., Petsuksiri, J., Ang, K. K., Morrison, W. H., Weber, R. S., . . . Garden, A. S. (2010). Intensity-modulated radiotherapy for cervical node squamous cell carcinoma metastases from unknown head-and-neck primary site: M. D. Anderson Cancer Center outcomes and patterns of failure. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 78(4), 1005-1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.09.006
Friborg, J. T., & Melbye, M. (2008). Cancer patterns in Inuit populations. Lancet Oncology, 9(9), 892-900. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(08)70231-6
Frierson, H. F., Jr., Mills, S. E., Fechner, R. E., Taxy, J. B., & Levine, P. A. (1986). Sinonasal undifferentiated carcinoma. An aggressive neoplasm derived from schneiderian epithelium and distinct from olfactory neuroblastoma. American Journal of Surgical Pathology, 10(11), 771-779.
Fujimoto, R., Higashi, T., Nakamoto, Y., Hara, T., Lyshchik, A., Ishizu, K., . . . Togashi, K. (2006). Diagnostic accuracy of bone metastases detection in cancer patients: comparison between bone scintigraphy and whole-body FDG-PET. Annals of Nuclear Medicine, 20(6), 399-408.
Furness, S., Glenny, A. M., Worthington, H. V., Pavitt, S., Oliver, R., Clarkson, J. E., . . . Conway, D. I. (2011). Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer: chemotherapy. The Cochrane database of systematic reviews, (4), CD006386. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006386.pub3
Galloway, T., & Amdur, R. (2016). Management of late complications of head and neck cancer and its treatment. UpToDate [Database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc. Hentet 30. juni 2016
Ganti, A. K., & Kessinger, A. (2011). Systemic therapy for disseminated basal cell carcinoma: an uncommon manifestation of a common cancer. Cancer Treatment Reviews, 37(6), 440-443. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2010.12.002
Gilbert, J., Murphy, B. A., & Jackson, L. (2016). Health-related quality of life in head and neck cancer. UpToDate [Database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc. Hentet 30. juni 2016
Glisson, B. S., Murphy, B. A., Frenette, G., Khuri, F. R., & Forastiere, A. A. (2002). Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Journal of Clinical Oncology, 20(6), 1593-1599. https://doi.org/10.1200/jco.2002.20.6.1593
Gnepp, D. R., Henley, D., Simpson, R., & Eveson, R. (2009). Salivary and lacrimal glands. I: D. R. Gnepp (red.), Diagnostic surgical pathology of the head and neck (2. utg., s. 413-562). Philadelphia: Saunders Elsevier.
Gordon, I., Boffetta, P., & Demers, P. A. (1998). A case study comparing a meta-analysis and a pooled analysis of studies of sinonasal cancer among wood workers. Epidemiology, 9(5), 518-524.
Govers, T. M., Hannink, G., Merkx, M. A., Takes, R. P., & Rovers, M. M. (2013). Sentinel node biopsy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: a diagnostic meta-analysis. Oral Oncology, 49(8), 726-732. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2013.04.006
Grau, C., Johansen, L. V., Jakobsen, J., Geertsen, P., Andersen, E., & Jensen, B. B. (2000). Cervical lymph node metastases from unknown primary tumours. Results from a national survey by the Danish Society for Head and Neck Oncology. Radiotherapy and Oncology, 55(2), 121-129.
Gray, S. T., Herr, M. W., Sethi, R. K., Diercks, G., Lee, L., Curry, W., . . . Lin, D. T. (2015). Treatment outcomes and prognostic factors, including human papillomavirus, for sinonasal undifferentiated carcinoma: a retrospective review. Head and Neck, 37(3), 366-374. https://doi.org/10.1002/hed.23606
Gregoire, V., Ang, K., Budach, W., Grau, C., Hamoir, M., Langendijk, J. A., . . . Lengele, B. (2014). Delineation of the neck node levels for head and neck tumors: a 2013 update. DAHANCA, EORTC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, RTOG, TROG consensus guidelines. Radiotherapy and Oncology, 110(1), 172-181. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.10.010
Grégoire, V., Evans, M., Le, Q. T., Bourhis, J., Budach, V., Chen, A., . . . Grau, C. (2018). Delineation of the primary tumour Clinical Target Volumes (CTV-P) in laryngeal, hypopharyngeal, oropharyngeal and oral cavity squamous cell carcinoma: AIRO, CACA, DAHANCA, EORTC, GEORCC, GORTEC, HKNPCSG, HNCIG, IAG-KHT, LPRHHT, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology, PHNS, SBRT, SOMERA, SRO, SSHNO, TROG consensus guidelines. Radiotherapy and Oncology, 126(1), 3-24. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.10.016
Grulich, A. E., van Leeuwen, M. T., Falster, M. O., & Vajdic, C. M. (2007). Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet, 370(9581), 59-67. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)61050-2
Grønhøj Larsen, C., Gyldenløve, M., Jensen, D. H., Therkildsen, M. H., Kiss, K., Norrild, B., . . . von Buchwald, C. (2014). Correlation between human papillomavirus and p16 overexpression in oropharyngeal tumours: a systematic review. British Journal of Cancer, 110(6), 1587-1594. https://doi.org/10.1038/bjc.2014.42
Guha, N., Warnakulasuriya, S., Vlaanderen, J., & Straif, K. (2014). Betel quid chewing and the risk of oral and oropharyngeal cancers: a meta-analysis with implications for cancer control. International Journal of Cancer, 135(6), 1433-1443. https://doi.org/10.1002/ijc.28643
Guidance on cancer services: improving outcomes in head and neck cancers: the manual. (2004). London: National Institute for Clinical Excellence. Hentet fra https://www.nice.org.uk/guidance/csg6/resources/improving-outcomes-in-head-and-neck-cancers-update-pdf-773377597
Guigay, J., Fayette, J., Mesia, R., Lafond, C., Saada-Bouzid, E., Geoffrois, L., . . . Unicancer, N. (2019). TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). Journal of Clinical Oncology, 37(15_suppl), 6002. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6002
Halkjelsvik, T., Lund, K. E., Kraft, P., & Rise, J. (2013). Fear appeals in advanced tobacco control environments: the impact of a national mass media campaign in Norway. Health Education Research, 28(5), 888-897. https://doi.org/10.1093/her/cyt064
Halperin, E. C., Wazer, D. E., Perez, C. A., & Brady, L. W. (2013). Perez and Brady's principles and practice of radiation oncology (6. utg.). Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.
Hammarstedt, L., Lindquist, D., Dahlstrand, H., Romanitan, M., Dahlgren, L. O., Joneberg, J., . . . Munck-Wikland, E. (2006). Human papillomavirus as a risk factor for the increase in incidence of tonsillar cancer. International Journal of Cancer, 119(11), 2620-2623. https://doi.org/10.1002/ijc.22177
Hannisdal, K., Boysen, M., & Evensen, J. F. (2003). Different prognostic indices in 310 patients with tonsillar carcinomas. Head and Neck, 25(2), 123-131. https://doi.org/10.1002/hed.10175
Harabuchi, Y., Yamanaka, N., Kataura, A., Imai, S., Kinoshita, T., Mizuno, F., & Osato, T. (1990). Epstein-Barr virus in nasal T-cell lymphomas in patients with lethal midline granuloma. Lancet, 335(8682), 128-130.
Hashibe, M., Brennan, P., Chuang, S. C., Boccia, S., Castellsague, X., Chen, C., . . . Boffetta, P. (2009). Interaction between tobacco and alcohol use and the risk of head and neck cancer: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, 18(2), 541-550. https://doi.org/10.1158/1055-9965.epi-08-0347
Hassan Metwally, M. A., Ali, R., Kuddu, M., Shouman, T., Strojan, P., Iqbal, K., . . . Overgaard, J. (2015). IAEA-HypoX. A randomized multicenter study of the hypoxic radiosensitizer nimorazole concomitant with accelerated radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma. Radiotherapy and Oncology, 116(1), 15-20. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.04.005
Haughey, B. H., Gates, G. A., Arfken, C. L., & Harvey, J. (1992). Meta-analysis of second malignant tumors in head and neck cancer: the case for an endoscopic screening protocol. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology, 101(2 Pt 1), 105-112. https://doi.org/10.1177/000348949210100201
Head and neck cancers. Version 1.2015. (2015). (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)). Fort Washington, PA: National Coprehensive Cancer Network.
Head and neck cancers. Version 2.2018. (2018). (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)). Fort Washington, PA: National Coprehensive Cancer Network.
Helserisiko ved bruk av snus. (2014). Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/moba/pdf/helserisiko-ved-bruk-av-snus-pdf.pdf
Hitt, R., Irigoyen, A., Cortes-Funes, H., Grau, J. J., Garcia-Saenz, J. A., & Cruz-Hernandez, J. J. (2012). Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck. Annals of Oncology, 23(4), 1016-1022. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr367
Ho, F. C., Tham, I. W., Earnest, A., Lee, K. M., & Lu, J. J. (2012). Patterns of regional lymph node metastasis of nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of clinical evidence. BMC Cancer, 12, 98. https://doi.org/10.1186/1471-2407-12-98
Holmes, B. J., & Wenig, B. M. (2019). Virus-associated carcinomas of the head & neck: Update from the 2017 WHO classification. Annals of Diagnostic Pathology, 38, 29-42. https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2018.10.008
Hong, W. K., Lippman, S. M., Itri, L. M., Karp, D. D., Lee, J. S., Byers, R. M., . . . et al. (1990). Prevention of second primary tumors with isotretinoin in squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine, 323(12), 795-801. https://doi.org/10.1056/nejm199009203231205
Howard, D. J., Lund, V. J., & Wei, W. I. (2006). Craniofacial resection for tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses: a 25-year experience. Head and Neck, 28(10), 867-873. https://doi.org/10.1002/hed.20432
Huang, S. H., Waldron, J., Bratman, S. V., Su, J., Kim, J., Bayley, A., . . . O'Sullivan, B. (2017). Re-evaluation of Ipsilateral Radiation for T1-T2N0-N2b Tonsil Carcinoma at the Princess Margaret Hospital in the Human Papillomavirus Era, 25 Years Later. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 98(1), 159-169. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.01.018
Hui, E. P., & Chan, A. T. C. (5. februar 2018). Epidemiology, etiology, and diagnosis of nasopharyngeal carcinoma. UpToDate [Database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc. Hentet 14. februar 2018
Human papillomaviruses. (2007). (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans, Volume 90). Lyon: IRAC. Hentet fra https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-31/
Iannetti, G., Valentini, V., Rinna, C., Ventucci, E., & Marianetti, T. M. (2005). Ethmoido-orbital tumors: our experience. Journal of Craniofacial Surgery, 16(6), 1085-1091.
Isles, M. G., McConkey, C., & Mehanna, H. M. (2008). A systematic review and meta-analysis of the role of positron emission tomography in the follow up of head and neck squamous cell carcinoma following radiotherapy or chemoradiotherapy. Clinical Otolaryngology, 33(3), 210-222. https://doi.org/10.1111/j.1749-4486.2008.01688.x
Kato, H., Kanematsu, M., Watanabe, H., Mizuta, K., & Aoki, M. (2014). Salivary gland tumors of the parotid gland: CT and MR imaging findings with emphasis on intratumoral cystic components. Neuroradiology, 56(9), 789-795. https://doi.org/10.1007/s00234-014-1386-3
Kaufman, H. L., Russell, J., Hamid, O., Bhatia, S., Terheyden, P., D'Angelo, S. P., . . . Nghiem, P. (2016). Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology, 17(10), 1374-1385. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30364-3
Khan, L., Choo, R., Breen, D., Assaad, D., Fialkov, J., Antonyshyn, O., . . . Barnes, E. (2012). Recommendations for CTV margins in radiotherapy planning for non melanoma skin cancer. Radiotherapy and Oncology, 104(2), 263-266. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.06.013
Kim, B. S., Vongtama, R., & Juillard, G. (2004). Sinonasal undifferentiated carcinoma: case series and literature review. American Journal of Otolaryngology, 25(3), 162-166.
Kim, Y. S. (2017). Reirradiation of head and neck cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy: patient selection, practical aspects, and current evidence. Radiation oncology journal, 35(1), 1-15. https://doi.org/10.3857/roj.2017.00122
King, A. D., Ahuja, A. T., Leung, S. F., Lam, W. W., Teo, P., Chan, Y. L., & Metreweli, C. (2000). Neck node metastases from nasopharyngeal carcinoma: MR imaging of patterns of disease. Head and Neck, 22(3), 275-281.
King, A. D., & Bhatia, K. S. (2010). Magnetic resonance imaging staging of nasopharyngeal carcinoma in the head and neck. World J Radiol, 2(5), 159-165. https://doi.org/10.4329/wjr.v2.i5.159
King, A. D., Ma, B. B., Yau, Y. Y., Zee, B., Leung, S. F., Wong, J. K., . . . Chan, A. T. (2008). The impact of 18F-FDG PET/CT on assessment of nasopharyngeal carcinoma at diagnosis. British Journal of Radiology, 81(964), 291-298. https://doi.org/10.1259/bjr/73751469
Kirkpatrick, J. P., van der Kogel, A. J., & Schultheiss, T. E. (2010). Radiation dose-volume effects in the spinal cord. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 76(3 Suppl), S42-49. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.04.095
Klass, C. M., & Shin, D. M. (2007). Current status and future perspectives of chemoprevention in head and neck cancer. Current Cancer Drug Targets, 7(7), 623-632.
Kolk, A., Wolff, K. D., Smeets, R., Kesting, M., Hein, R., & Eckert, A. W. (2014). Melanotic and non-melanotic malignancies of the face and external ear - A review of current treatment concepts and future options. Cancer Treatment Reviews, 40(7), 819-837. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2014.04.002
Koto, M., Demizu, Y., Saitoh, J. I., Suefuji, H., Tsuji, H., Okimoto, T., . . . Kamada, T. (2017). Multicenter Study of Carbon-Ion Radiation Therapy for Mucosal Melanoma of the Head and Neck: Subanalysis of the Japan Carbon-Ion Radiation Oncology Study Group (J-CROS) Study (1402 HN). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 97(5), 1054-1060. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2016.12.028
Kræft i næse og bihuler: nationale retningslinjer for udredning, behandling og rehabilitering af patienter med maligne tumorer i cavum nasi, de paranasale bihuler og vestibulum nasi. (2017). Aarhus: Dansk Selskab for Hoved- og Hals Onkologi (DSHHO) og Dansk Hoved-hals Cancer Gruppe (DAHANCA)
Kwon, M., Roh, J. L., Lee, J., Cho, K. J., Choi, S. H., Nam, S. Y., & Kim, S. Y. (2015). Extranodal extension and thickness of metastatic lymph node as a significant prognostic marker of recurrence and survival in head and neck squamous cell carcinoma. Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery, 43(6), 769-778. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2015.04.021
Kyzas, P. A., Evangelou, E., Denaxa-Kyza, D., & Ioannidis, J. P. (2008). 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate cervical node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute, 100(10), 712-720. https://doi.org/10.1093/jnci/djn125
König, M., Osnes, T., Jebsen, P., Evensen, J. F., & Meling, T. R. (2018). Olfactory neuroblastoma: a single-center experience. Neurosurgical Review, 41(1), 323-331. https://doi.org/10.1007/s10143-017-0859-3
König, M., Osnes, T., Jebsen, P., & Meling, T. R. (2018). Craniofacial resection of malignant tumors of the anterior skull base: a case series and a systematic review. Acta Neurochirurgica, 160(12), 2339-2348. https://doi.org/10.1007/s00701-018-3716-4
Kaanders, J. H., Hordijk, G. J., & Dutch Cooperative Head and Neck Oncology Group. (2002). Carcinoma of the larynx: the Dutch national guideline for diagnostics, treatment, supportive care and rehabilitation. Radiotherapy and Oncology, 63(3), 299-307.
Lacchetti, C., Waldron, J., Perez-Ordonez, B., Kamel-Reid, S., Cripps, C., & Gilbert, R. (2013). Routine Human Papilloma Virus (HPV) Testing in Squamous Cell Head and Neck Cancer (Evidence-Based Series 5-9 IN REVIEW). Toronto: Cancer Care Ontario. Hentet fra https://www.cancercareontario.ca/en/guidelines-advice/types-of-cancer/581
Lagha, A., Chraiet, N., Ayadi, M., Krimi, S., Allani, B., Rifi, H., . . . Mezlini, A. (2012). Systemic therapy in the management of metastatic or advanced salivary gland cancers. Head & Neck Oncology, 4, 19. https://doi.org/10.1186/1758-3284-4-19
Lambrecht, M., Eekers, D. B. P., Alapetite, C., Burnet, N. G., Calugaru, V., Coremans, I. E. M., . . . Troost, E. G. C. (2018). Radiation dose constraints for organs at risk in neuro-oncology; the European Particle Therapy Network consensus. Radiotherapy and Oncology, 128(1), 26-36. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.05.001
Langerman, A., Plein, C., Vokes, E. E., Salama, J. K., Haraf, D. J., Blair, E. A., & Stenson, K. M. (2009). Neck response to chemoradiotherapy: complete radiographic response correlates with pathologic complete response in locoregionally advanced head and neck cancer. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 135(11), 1133-1136. https://doi.org/10.1001/archoto.2009.154
Laurie, S. A., Ho, A. L., Fury, M. G., Sherman, E., & Pfister, D. G. (2011). Systemic therapy in the management of metastatic or locally recurrent adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: a systematic review. Lancet Oncology, 12(8), 815-824. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(10)70245-x
Lee, A. W., Ng, W. T., Pan, J. J., Poh, S. S., Ahn, Y. C., AlHussain, H., . . . Wee, J. T. (2018). International guideline for the delineation of the clinical target volumes (CTV) for nasopharyngeal carcinoma. Radiotherapy and Oncology, 126(1), 25-36. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.10.032
Lee, J. R., Kim, J. S., Roh, J. L., Lee, J. H., Baek, J. H., Cho, K. J., . . . Kim, S. Y. (2015). Detection of occult primary tumors in patients with cervical metastases of unknown primary tumors: comparison of (18)F FDG PET/CT with contrast-enhanced CT or CT/MR imaging-prospective study. Radiology, 274(3), 764-771. https://doi.org/10.1148/radiol.14141073
Lee, Y. Y., Wong, K. T., King, A. D., & Ahuja, A. T. (2008). Imaging of salivary gland tumours. European Journal of Radiology, 66(3), 419-436. https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2008.01.027
Leong, S. P. (2011). Role of selective sentinel lymph node dissection in head and neck melanoma. Journal of Surgical Oncology, 104(4), 361-368. https://doi.org/10.1002/jso.21964
Leslie, A., Fyfe, E., Guest, P., Goddard, P., & Kabala, J. E. (1999). Staging of squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: a comparison of MRI and CT in T- and N-staging. Journal of Computer Assisted Tomography, 23(1), 43-49.
Lewis, J. S., Jr., Beadle, B., Bishop, J. A., Chernock, R. D., Colasacco, C., Lacchetti, C., . . . Faquin, W. C. (2018). Human Papillomavirus Testing in Head and Neck Carcinomas: Guideline From the College of American Pathologists. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 142(5), 559-597. https://doi.org/10.5858/arpa.2017-0286-CP
Li, H., Torabi, S. J., Yarbrough, W. G., Mehra, S., Osborn, H. A., & Judson, B. (2018). Association of Human Papillomavirus Status at Head and Neck Carcinoma Subsites With Overall Survival. JAMA otolaryngology-- head & neck surgery, 144(6), 519-525. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2018.0395
Liao, L. J., Lo, W. C., Hsu, W. L., Wang, C. T., & Lai, M. S. (2012). Detection of cervical lymph node metastasis in head and neck cancer patients with clinically N0 neck-a meta-analysis comparing different imaging modalities. BMC Cancer, 12, 236. https://doi.org/10.1186/1471-2407-12-236
Lindberg, R. (1972). Distribution of cervical lymph node metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer, 29(6), 1446-1449.
Locati, L. D., Quattrone, P., Bossi, P., Marchianò, A. V., Cantù, G., & Licitra, L. (2003). A complete remission with androgen-deprivation therapy in a recurrent androgen receptor-expressing adenocarcinoma of the parotid gland. Annals of Oncology, 14(8), 1327-1328.
Loevner, L. A., & Sonners, A. I. (2002). Imaging of neoplasms of the paranasal sinuses. Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America, 10(3), 467-493.
Lonneux, M., Hamoir, M., Reychler, H., Maingon, P., Duvillard, C., Calais, G., . . . Gregoire, V. (2010). Positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose improves staging and patient management in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter prospective study. Journal of Clinical Oncology, 28(7), 1190-1195. https://doi.org/10.1200/jco.2009.24.6298
López, F., Rodrigo, J. P., Silver, C. E., Haigentz, M., Jr., Bishop, J. A., Strojan, P., . . . Ferlito, A. (2016). Cervical lymph node metastases from remote primary tumor sites. Head and Neck, 38 Suppl 1, E2374-2385. https://doi.org/10.1002/hed.24344
Lopez, F., Suárez, V., Vivanco, B., Suarez, C., & Llorente, J. L. (2015). Current management of sinonasal undifferentiated carcinoma. Rhinology, 53(3), 212-220. https://doi.org/10.4193/Rhin14.054
Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven). LOV-2011-06-24-30. Sist endret: LOV-2018-12-20-113 fra 01.01.2019. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/NL/lov/2011-06-24-30
Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven). LOV-1999-07-02-63. Sist endret: LOV-2018-06-15-38 fra 20.07.2018. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/NL/lov/1999-07-02-63
Lucke, A. (1869). Die Lehre von den Geschwülsten in anatomischer und klinischer Beziehung I: V. Pitha & Billroth (red.), Handbuch der allgemeinen und speciellen chirurgie. Erlangen: Verlag von Ferdinand Enke.
Lund, V. J., Clarke, P. M., Swift, A. C., McGarry, G. W., Kerawala, C., & Carnell, D. (2016). Nose and paranasal sinus tumours: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. Journal of Laryngology and Otology, 130(S2), S111-s118. https://doi.org/10.1017/s0022215116000530
Lydiatt, W. M., Patel, S. G., O'Sullivan, B., Brandwein, M. S., Ridge, J. A., Migliacci, J. C., . . . Shah, J. P. (2017). Head and Neck cancers-major changes in the American Joint Committee on cancer eighth edition cancer staging manual. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 67(2), 122-137. https://doi.org/10.3322/caac.21389
Mahler, V., Boysen, M., & Brøndbo, K. (2010). Radiotherapy or CO(2) laser surgery as treatment of T(1a) glottic carcinoma? European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 267(5), 743-750. https://doi.org/10.1007/s00405-009-1135-0
Martin, J. M., & Galloway, T. J. (2015). Evaluation and management of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary. Surgical Oncology Clinics of North America, 24(3), 579-591. https://doi.org/10.1016/j.soc.2015.03.007
Marur, S., Lee, J. W., Cmelak, A., Zhao, W., Westra, W. H., Chung, C. H., . . . Burtness, B. (2012). ECOG 1308: A phase II trial of induction chemotherapy followed by cetuximab with low dose versus standard dose IMRT in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx (OP). Journal of Clinical Oncology, 30(15 SUPPL. 1), 5566
Maubec, E., Petrow, P., Scheer-Senyarich, I., Duvillard, P., Lacroix, L., Gelly, J., . . . Avril, M. F. (2011). Phase II study of cetuximab as first-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin. Journal of Clinical Oncology, 29(25), 3419-3426. https://doi.org/10.1200/jco.2010.34.1735
McLaughlin, J. K., Gridley, G., Block, G., Winn, D. M., Preston-Martin, S., Schoenberg, J. B., . . . et al. (1988). Dietary factors in oral and pharyngeal cancer. Journal of the National Cancer Institute, 80(15), 1237-1243.
Mehanna, H., Kong, A., Hartley, A., Mistry, P., Dalby, M., Fulton-Lieuw, T., . . . Gray, A. Cetuximab versus cisplatin in patients with HPV-positive, low risk oropharyngeal cancer, receiving radical radiotherapy. Presentert på ESMO 2018 Congress i München, 22. Oktober 2018. Hentet fra https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Cetuximab-versus-cisplatin-in-patients-with-HPV-positive-low-risk-oropharyngeal-cancer-receiving-radical-radiotherapy
Mehanna, H., Robinson, M., Hartley, A., Kong, A., Foran, B., Fulton-Lieuw, T., . . . Dunn, J. (2019). Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet, 393(10166), 51-60. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)32752-1
Mendenhall, N. P., & Li, Z. (2013). Proton therapy. I: E. C. Halperin, L. W. Brady, C. A. Perez, & D. E. Wazer (red.), Perez and Bradys principles and practice of radiation oncology (6. utg.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.
Merino, O. R., Lindberg, R. D., & Fletcher, G. H. (1977). An analysis of distant metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer, 40(1), 145-151.
Merkel Cell Carcinoma Stages. (9. oktober 2018). [nettdokument]. Atlanta, GA: American Cancer Society. Hentet 17. desember 2018, fra https://www.cancer.org/cancer/merkel-cell-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html
Montebello: nytt persoektiv på livet. (2018). [nettside]. Mesnali: Montebellosenteret. Hentet 16. februar 2018, fra https://www.montebellosenteret.no/
Mork, J., Møller, B., Dahl, T., & Bray, F. (2010). Time trends in pharyngeal cancer incidence in Norway 1981-2005: a subsite analysis based on a reabstraction and recoding of registered cases. Cancer Causes and Control, 21(9), 1397-1405. https://doi.org/10.1007/s10552-010-9567-9
Mourad, W. F., Hauerstock, D., Shourbaji, R. A., Hu, K. S., Culliney, B., Li, Z., . . . Harrison, L. B. (2013). Trimodality management of sinonasal undifferentiated carcinoma and review of the literature. American Journal of Clinical Oncology, 36(6), 584-588. https://doi.org/10.1097/COC.0b013e31825eb3a5
Munn- og halskreftforeningen. (2018). [nettside]. Oslo: Munn- og halskreftforeningen. Hentet 16. februar 2018, fra http://www.munnoghalskreft.no/
Müller von der Grün, J., Tahtali, A., Ghanaati, S., Rödel, C., & Balermpas, P. (2017). Diagnostic and treatment modalities for patients with cervical lymph node metastases of unknown primary site – current status and challenges. Radiation Oncology, 12(1), 82. https://doi.org/10.1186/s13014-017-0817-9
Maare, C., Kjeldsen, R., Jensen, K., Andersen, M., Andersen, E., & Johansen, J. (2014). PO-0666: High dose hypofractionated radiotherapy for treatment and palliation of head and neck cancer patients. Radiotherapy and Oncology, 111(Suppl 1), S8. https://doi.org/10.1016/S0167-8140(15)30784-2
Nasjonal helseplan (2007-2010). (2006). (Særtrykk av St.prp. nr. 1 (2006-2007) kapittel 6). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra http://www.regjeringen.no/upload/HOD/Sykehus/Nasjonal_helseplan_Sartrykk.pdf
Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009. (2006). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra https://www.regjeringen.no/globalassets/upload/hod/sykehus/kreftstrategi-2006-2009.pdf
Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen. (2015). (IS-2285). Oslo: Helsedirektoratet. Hentet fra https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-palliasjon-i-kreftomsorgen
Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer. (2019). (8. utg.). (IS-2853). Oslo: Helsedirektoratet. Hentet fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/maligne-melanomer-handlingsprogram
Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (2015). [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet. Hentet 16. februar 2018, fra http://www.helsebiblioteket.no/Retningslinjer/Palliasjon/Forord
Ndiaye, C., Mena, M., Alemany, L., Arbyn, M., Castellsagué, X., Laporte, L., . . . Trottier, H. (2014). HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a detection in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncology, 15(12), 1319-1331. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(14)70471-1
Nicolaidou, E., Mikrova, A., Antoniou, C., & Katsambas, A. D. (2012). Advances in Merkel cell carcinoma pathogenesis and management: a recently discovered virus, a new international consensus staging system and new diagnostic codes. British Journal of Dermatology, 166(1), 16-21. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2011.10562.x
Nishio, N., Fujimoto, Y., Fujii, M., Saito, K., Hiramatsu, M., Maruo, T., . . . Nakashima, T. (2015). Craniofacial Resection for T4 Maxillary Sinus Carcinoma: Managing Cases with Involvement of the Skull Base. Otolaryngology and Head and Neck Surgery, 153(2), 231-238. https://doi.org/10.1177/0194599815586770
NORDCAN prosjektet. (20. desember 2017 ). [nettressurs]. [s.l.]: Association of the Nordic Cancer Registries Hentet 14. februar 2018, fra http://www-dep.iarc.fr/nordcan.htm
Noronha, V., Joshi, A., Patil, V. M., Agarwal, J., Laskar, S. G., Budrukkar, A. N., . . . Gupta, T. (2017). Phase III randomized trial comparing weekly versus three-weekly (W3W) cisplatin in patients receiving chemoradiation for locally advanced head and neck cancer. Journal of Clinical Oncology, 35(15 suppl), 6007.
Nutting, C. M., Morden, J. P., Harrington, K. J., Urbano, T. G., Bhide, S. A., Clark, C., . . . Hall, E. (2011). Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncology, 12(2), 127-136. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(10)70290-4
Nygård, M., Aagnes, B., Bray, F., Møller, B., & Mork, J. (2012). Population-based evidence of increased survival in human papillomavirus-related head and neck cancer. European Journal of Cancer, 48(9), 1341-1346. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.014
O'Sullivan, B., Huang, S. H., Siu, L. L., Waldron, J., Zhao, H., Perez-Ordonez, B., . . . Xu, W. (2013). Deintensification candidate subgroups in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer according to minimal risk of distant metastasis. Journal of Clinical Oncology, 31(5), 543-550. https://doi.org/10.1200/jco.2012.44.0164
O'Sullivan, B., Warde, P., Grice, B., Goh, C., Payne, D., Liu, F. F., . . . Cummings, B. (2001). The benefits and pitfalls of ipsilateral radiotherapy in carcinoma of the tonsillar region. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 51(2), 332-343.
Opfølgningsprogram for hoved- og halskræft. (2015). København: Sundhedsstyrelsen. Hentet fra https://www.dahanca.dk/uploads/TilFagfolk/Guideline/GUID_Opfolgningsprogram_for_hovedhalskraeft_2015.pdf
Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling I. (2017). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer (6. utg.). Oslo: Helsedirektoratet. Hentet fra https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/maligne-melanomer/oppfølging_og_kontroll
Overgaard, J., Hansen, H. S., Overgaard, M., Bastholt, L., Berthelsen, A., Specht, L., . . . Jørgensen, K. (1998). A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiotherapy and Oncology, 46(2), 135-146.
Overgaard, J., Hansen, H. S., Specht, L., Overgaard, M., Grau, C., Andersen, E., . . . Evensen, J. F. (2003). Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet, 362(9388), 933-940.
Ow, T. J., & Myers, J. N. (2011). Current management of advanced resectable oral cavity squamous cell carcinoma. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology, 4(1), 1-10. https://doi.org/10.3342/ceo.2011.4.1.1
Pantanowotz, L., & Deeken, J. F. (8. januar 2018). HIV infection and malignancy: management considerations. UpToDate [Database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc. Hentet 14. februar 2018
Patel, S. G., Prasad, M. L., Escrig, M., Singh, B., Shaha, A. R., Kraus, D. H., . . . Shah, J. P. (2002). Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head and Neck, 24(3), 247-257.
Patel, S. G., Singh, B., Polluri, A., Bridger, P. G., Cantu, G., Cheesman, A. D., . . . Shah, J. P. (2003). Craniofacial surgery for malignant skull base tumors: report of an international collaborative study. Cancer, 98(6), 1179-1187. https://doi.org/10.1002/cncr.11630
Patel, S. G., Singh, B., Stambuk, H. E., Carlson, D., Bridger, P. G., Cantu, G., . . . Shah, J. P. (2012). Craniofacial surgery for esthesioneuroblastoma: report of an international collaborative study. Journal of neurological surgery. Part B, Skull base, 73(3), 208-220. https://doi.org/10.1055/s-0032-1311754
Pathak, I., O'Brien, C. J., Petersen-Schaeffer, K., McNeil, E. B., McMahon, J., Quinn, M. J., . . . McCarthy, W. H. (2001). Do nodal metastases from cutaneous melanoma of the head and neck follow a clinically predictable pattern? Head and Neck, 23(9), 785-790.
Pignon, J. P., Bourhis, J., Domenge, C., & Designé, L. (2000). Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet, 355(9208), 949-955.
Pignon, J. P., le Maître, A., Maillard, E., Bourhis, J., & MACH-NC Collaborative Group. (2009). Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiotherapy and Oncology, 92(1), 4-14. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2009.04.014
Pommier, P., Combs, S. E., & Kamada, T. (2013). Carbon Ions. I: E. C. Halperin, L. W. Brady, C. A. Perez, & D. E. Wazer (red.), Perez and Bradys principles and practice of radiation oncology (6. utg.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.
Porceddu, S. V., Rosser, B., Burmeister, B. H., Jones, M., Hickey, B., Baumann, K., . . . Holt, T. (2007). Hypofractionated radiotherapy for the palliation of advanced head and neck cancer in patients unsuitable for curative treatment--"Hypo Trial". Radiotherapy and Oncology, 85(3), 456-462. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2007.10.020
Prowse, S. J., Shaw, R., Ganeshan, D., Prowse, P. M., Hanlon, R., Lewis-Jones, H., & Wieshmann, H. (2013). The added value of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomography in patients with neck lymph node metastases from an unknown primary malignancy. Journal of Laryngology and Otology, 127(8), 780-787. https://doi.org/10.1017/s002221511300162x
Raghavan, U., Quraishi, S., & Bradley, P. J. (2003). Multiple primary tumors in patients diagnosed with hypopharyngeal cancer. Otolaryngology and Head and Neck Surgery, 128(3), 419-425. https://doi.org/10.1067/mhn.2003.98
Rautava, J., & Syrjanen, S. (2012). Biology of human papillomavirus infections in head and neck carcinogenesis. Head and Neck Pathology, 6 Suppl 1, S3-15. https://doi.org/10.1007/s12105-012-0367-2
Reiersen, D. A., Pahilan, M. E., & Devaiah, A. K. (2012). Meta-analysis of treatment outcomes for sinonasal undifferentiated carcinoma. Otolaryngology and Head and Neck Surgery, 147(1), 7-14. https://doi.org/10.1177/0194599812440932
Riaz, N., Morris, L. G., Lee, W., & Chan, T. A. (2014). Unraveling the molecular genetics of head and neck cancer through genome-wide approaches. Genes & diseases, 1(1), 75-86. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2014.07.002
Roscher, I., Brevig, T., Mørk, G., Helsing, P., & Gjersvik, P. (2011). Mohs’ kirurgi ved basalcellekarsinom i ansiktet. Tidsskrift for den Norske lægeforening, 131(24), 2475-2479. https://doi.org/10.4045/tidsskr.11.0343
Rosenquist, K., Wennerberg, J., Schildt, E. B., Bladstrom, A., Goran Hansson, B., & Andersson, G. (2005). Oral status, oral infections and some lifestyle factors as risk factors for oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. A population-based case-control study in southern Sweden. Acta Oto-Laryngologica, 125(12), 1327-1336. https://doi.org/10.1080/00016480510012273
Rusthoven, K., Chen, C., Raben, D., & Kavanagh, B. (2008). Use of external beam radiotherapy is associated with reduced incidence of second primary head and neck cancer: a SEER database analysis. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 71(1), 192-198. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.09.045
Rusthoven, K. E., Koshy, M., & Paulino, A. C. (2004). The role of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in cervical lymph node metastases from an unknown primary tumor. Cancer, 101(11), 2641-2649. https://doi.org/10.1002/cncr.20687
Sakata, K., Maeda, A., Rikimaru, H., Ono, T., Koga, N., Takeshige, N., . . . Morioka, M. (2016). Advantage of Extended Craniofacial Resection for Advanced Malignant Tumors of the Nasal Cavity and Paranasal Sinuses: Long-Term Outcome and Surgical Management. World Neurosurgery, 89, 240-254. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2016.02.019
Saku, T., Hayashi, Y., Takahara, O., Matsuura, H., Tokunaga, M., Tokunaga, M., . . . Land, C. E. (1997). Salivary gland tumors among atomic bomb survivors, 1950-1987. Cancer, 79(8), 1465-1475.
Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017. (2013). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. https://www.iccp-portal.org/system/files/plans/kreftstrategien_2013.pdf
Samuels, S. E., Vainshtein, J., Spector, M. E., Ibrahim, M., McHugh, J. B., Tao, Y., . . . Eisbruch, A. (2015). Impact of retropharyngeal adenopathy on distant control and survival in HPV-related oropharyngeal cancer treated with chemoradiotherapy. Radiotherapy and Oncology, 116(1), 75-81. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.06.006
Schneider, A. B., Lubin, J., Ron, E., Abrahams, C., Stovall, M., Goel, A., . . . Gierlowski, T. C. (1998). Salivary gland tumors after childhood radiation treatment for benign conditions of the head and neck: dose-response relationships. Radiation Research, 149(6), 625-630.
Schoffski, P., Catimel, G., Planting, A. S., Droz, J. P., Verweij, J., Schrijvers, D., . . . Hanauske, A. R. (1999). Docetaxel and cisplatin: an active regimen in patients with locally advanced, recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Results of a phase II study of the EORTC Early Clinical Studies Group. Annals of Oncology, 10(1), 119-122. https://doi.org/10.1023/a:1008360323986
Sekulic, A., Migden, M. R., Oro, A. E., Dirix, L., Lewis, K. D., Hainsworth, J. D., . . . Hauschild, A. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 366(23), 2171-2179. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1113713
Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd. (2017). (IS-2551). Oslo: Helsedirektoratet. Hentet fra https://helsedirektoratet.no/publikasjoner/seneffekter-etter-kreft
Shahid Iqbal, M., Kelly, C., Kovarik, J., Goranov, B., Shaikh, G., Morgan, D., . . . Paleri, V. (2018). Palliative radiotherapy for locally advanced non-metastatic head and neck cancer: A systematic review. Radiotherapy and Oncology, 126(3), 558-567. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.12.011
Shebl, F. M., Bhatia, K., & Engels, E. A. (2010). Salivary gland and nasopharyngeal cancers in individuals with acquired immunodeficiency syndrome in United States. International Journal of Cancer, 126(10), 2503-2508. https://doi.org/10.1002/ijc.24930
Shellock R & D Services, Inc, & Shellock, F. G. (2018). MRIsafety.com: your information resource for MRI safety, bioeffects & patient management. [nettside]. [s.l.]: Shellock R & D Services, Inc. and Frank G. Shelloc. Hentet 14. desember 2018, fra http://www.mrisafety.com/
Sigal, R., Zagdanski, A. M., Schwaab, G., Bosq, J., Auperin, A., Laplanche, A., . . . Vanel, D. (1996). CT and MR imaging of squamous cell carcinoma of the tongue and floor of the mouth. Radiographics, 16(4), 787-810. https://doi.org/10.1148/radiographics.16.4.8835972
Simon, C., Caballero, C., Gregoire, V., Thurnher, D., Koivunen, P., Ceruse, P., . . . René Leemans, C. (2018). Surgical quality assurance in head and neck cancer trials: an EORTC Head and Neck Cancer Group position paper based on the EORTC 1420 "Best of" and 24954 "larynx preservation" study. European Journal of Cancer, 103, 69-77. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.07.140
Singh, N., Eskander, A., Huang, S. H., Curtin, H., Bartlett, E., Vescan, A., . . . Yu, E. (2013). Imaging and resectability issues of sinonasal tumors. Expert Review of Anticancer Therapy, 13(3), 297-312. https://doi.org/10.1586/era.13.5
Skálová, A., Stenman, G., Simpson, R. H. W., Hellquist, H., Slouka, D., Svoboda, T., . . . Ferlito, A. (2018). The Role of Molecular Testing in the Differential Diagnosis of Salivary Gland Carcinomas. American Journal of Surgical Pathology, 42(2), e11-e27. https://doi.org/10.1097/pas.0000000000000980
Smokeless tobacco and some tobacco-specific N-Nitrosamines. (2007). (IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 89). Lyon: WHO og IARC.
Specht, L., Larsen, S. K., & Hansen, H. S. (2000). Phase II study of docetaxel and cisplatin in patients with recurrent or disseminated squamous-cell carcinoma of the head and neck. Annals of Oncology, 11(7), 845-849. https://doi.org/10.1023/a:1008355315205
Spencer, S. A., Harris, J., Wheeler, R. H., Machtay, M., Schultz, C., Spanos, W., . . . Ang, K. K. (2008). Final report of RTOG 9610, a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Head and Neck, 30(3), 281-288. https://doi.org/10.1002/hed.20697
Strojan, P., Corry, J., Eisbruch, A., Vermorken, J. B., Mendenhall, W. M., Lee, A. W., . . . Ferlito, A. (2015). Recurrent and second primary squamous cell carcinoma of the head and neck: when and how to reirradiate. Head and Neck, 37(1), 134-150. https://doi.org/10.1002/hed.23542
Strojan, P., Ferlito, A., Langendijk, J. A., Corry, J., Woolgar, J. A., Rinaldo, A., . . . Barnes, L. (2013). Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options. Head and Neck, 35(2), 286-293. https://doi.org/10.1002/hed.21899
Strojan, P., Ferlito, A., Medina, J. E., Woolgar, J. A., Rinaldo, A., Robbins, K. T., . . . Barnes, L. (2013). Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: I. A review of diagnostic approaches. Head and Neck, 35(1), 123-132. https://doi.org/10.1002/hed.21898
Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Adults With Recurrent/Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (cSCC) or Locally Advanced Unresectable cSCC (MK-3475-629/KEYNOTE-629). (2017-2022). [pågående studie]. (NCT03284424). Hentet fra https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03284424
Szturz, P., Wouters, K., Kiyota, N., Tahara, M., Prabhash, K., Noronha, V., . . . Vermorken, J. B. (2017). Weekly Low-Dose Versus Three-Weekly High-Dose Cisplatin for Concurrent Chemoradiation in Locoregionally Advanced Non-Nasopharyngeal Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Aggregate Data. Oncologist, 22(9), 1056-1066. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0015
Tajudeen, B. A., Arshi, A., Suh, J. D., St John, M., & Wang, M. B. (2014). Importance of tumor grade in esthesioneuroblastoma survival: a population-based analysis. JAMA otolaryngology-- head & neck surgery, 140(12), 1124-1129. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2014.2541
Talmi, Y. P., Takes, R. P., Alon, E. E., Nixon, I. J., Lopez, F., de Bree, R., . . . Ferlito, A. (2018). Prognostic value of lymph node ratio in head and neck squamous cell carcinoma. Head and Neck, 40(5), 1082-1090. https://doi.org/10.1002/hed.25080
Tanzler, E. D., Amdur, R. J., Morris, C. G., Werning, J. W., & Mendenhall, W. M. (2016). Challenging the need for random directed biopsies of the nasopharynx, pyriform sinus, and contralateral tonsil in the workup of unknown primary squamous cell carcinoma of the head and neck. Head and Neck, 38(4), 578-581. https://doi.org/10.1002/hed.23931
Telfer, N. R., Colver, G. B., & Morton, C. A. (2008). Guidelines for the management of basal cell carcinoma. British Journal of Dermatology, 159(1), 35-48. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2008.08666.x
Terhaard, C. H. (2007). Postoperative and primary radiotherapy for salivary gland carcinomas: indications, techniques, and results. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 69(2 Suppl), S52-55. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.04.079
TNM : classification of malignant tumours. (2017). (8. utg.). Oxford: Wiley-Blackwell.
TNM: classification of malignant tumours. (2010). (7. utg.). Oxford: Wiley-Blackwell.
Torjussen, W. (1979). Nickel as carcinogenic factor in nasal carcinoma [proceedings]. Acta Oto-Laryngologica. Supplementum, 360, 125.
Toustrup, K., Sørensen, B. S., Alsner, J., & Overgaard, J. (2012). Hypoxia gene expression signatures as prognostic and predictive markers in head and neck radiotherapy. Seminars in Radiation Oncology, 22(2), 119-127. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2011.12.006
Trotta, B. M., Pease, C. S., Rasamny, J. J., Raghavan, P., & Mukherjee, S. (2011). Oral cavity and oropharyngeal squamous cell cancer: key imaging findings for staging and treatment planning. Radiographics, 31(2), 339-354. https://doi.org/10.1148/rg.312105107
Trotti, A., Harris, J., Gillison, M., Eisbruch, A., Harari, P. M., Adelstein, D. J., . . . Galvin, J. M. (2018). NRG-RTOG 1016: Phase III trial comparing radiation/cetuximab to radiation/cisplatin in HPV-related cancer of the oropharynx. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 102(5), 1604-1605.
Tumours of the Salivary Glands. I. (2005). L. Barnes, J. W. Eveson, P. Reichart, & D. Sidransky (red.), Pathology and genetics of head and neck tumours (s. 209-282). Lyon: IARC Press.
Valstar, M. H., van den Brekel, M. W., & Smeele, L. E. (2010). Interpretation of treatment outcome in the clinically node-negative neck in primary parotid carcinoma: a systematic review of the literature. Head and Neck, 32(10), 1402-1411. https://doi.org/10.1002/hed.21316
Vermorken, J. B., Mesia, R., Rivera, F., Remenar, E., Kawecki, A., Rottey, S., . . . Hitt, R. (2008). Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. New England Journal of Medicine, 359(11), 1116-1127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802656
Vermorken, J. B., Trigo, J., Hitt, R., Koralewski, P., Diaz-Rubio, E., Rolland, F., . . . Baselga, J. (2007). Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. Journal of Clinical Oncology, 25(16), 2171-2177. https://doi.org/10.1200/jco.2006.06.7447
von Buchwald, C., & Bradley, P. J. (2007). Risks of malignancy in inverted papilloma of the nose and paranasal sinuses. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery, 15(2), 95-98. https://doi.org/10.1097/MOO.0b013e3280803d9b
Von Hoff, D. D., LoRusso, P. M., Rudin, C. M., Reddy, J. C., Yauch, R. L., Tibes, R., . . . Low, J. A. (2009). Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 361(12), 1164-1172. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0905360
Vrionis, F. D., Kienstra, M. A., Rivera, M., & Padhya, T. A. (2004). Malignant tumors of the anterior skull base. Cancer Control, 11(3), 144-151. https://doi.org/10.1177/107327480401100302
Wang, C. C. (1994). To reirradiate or not to reirradiate? International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 29(4), 913; discussion 919.
Wang, T. S., Byrne, P. J., Jacobs, L. K., & Taube, J. M. (2011). Merkel cell carcinoma: update and review. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery, 30(1), 48-56. https://doi.org/10.1016/j.sder.2011.02.001
Wang, W. Y., Twu, C. W., Chen, H. H., Jiang, R. S., Wu, C. T., Liang, K. L., . . . Lin, J. C. (2013). Long-term survival analysis of nasopharyngeal carcinoma by plasma Epstein-Barr virus DNA levels. Cancer, 119(5), 963-970. https://doi.org/10.1002/cncr.27853
Warner, G. C., & Cox, G. J. (2003). Evaluation of chest radiography versus chest computed tomography in screening for pulmonary malignancy in advanced head and neck cancer. Journal of Otolaryngology, 32(2), 107-109.
Watanabe, A., Taniguchi, M., Tsujie, H., Hosokawa, M., Fujita, M., & Sasaki, S. (2009). The value of narrow band imaging for early detection of laryngeal cancer. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 266(7), 1017-1023. https://doi.org/10.1007/s00405-008-0835-1
Watkinson, J. C., & Clarke, R. W. (red.). (2018). Scott-Brown's Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery: Volume 3: Head and Neck Surgery, Plastic Surgery (8. utg.). Boca Raton: CRC Press.
WCRF International. (2018). Mouth, pharynx & larynx cancers: how diet, nutrition and physical activity affect mouth and throat cancer risk. I: Diet, Nutrition, Physical Activity and Cancer: a Global Perspective. [nettdokument]. London: World Cancer Research Fund International. Hentet 19. februar 2020, fra https://www.wcrf.org/dietandcancer/mouth-pharynx-larynx-cancers
WCRF International. (2018). Nasopharyngeal cancer: how diet, nutrition and physical activity affect nasopharyngeal cancer risk. I: Diet, Nutrition, Physical Activity and Cancer: a Global Perspective. [nettdokument]. London: World Cancer Research Fund International. Hentet 19. februar 2020, fra https://www.wcrf.org/dietandcancer/nasopharyngeal-cancer
Weissman, J. L., & Carrau, R. L. (2001). "Puffed-cheek" CT improves evaluation of the oral cavity. AJNR: American Journal of Neuroradiology, 22(4), 741-744.
WHO classification of head and neck tumors. (2017). (4. utg.). (WHO Classification of Tumours Volume 9). Lyon: International Agency for Research on Cancer.
Wong, L. Y., Lam, L. K., Fan, Y. W., Yuen, A. P., & Wei, W. I. (2006). Outcome analysis of patients with craniofacial resection: Hong Kong experience. ANZ Journal of Surgery, 76(5), 313-317. https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2006.03713.x
Wong, S. L., Balch, C. M., Hurley, P., Agarwala, S. S., Akhurst, T. J., Cochran, A., . . . Lyman, G. H. (2012). Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. Journal of Clinical Oncology, 30(23), 2912-2918. https://doi.org/10.1200/jco.2011.40.3519
Wreesmann, V. B., Katabi, N., Palmer, F. L., Montero, P. H., Migliacci, J. C., Gonen, M., . . . Patel, S. G. (2016). Influence of extracapsular nodal spread extent on prognosis of oral squamous cell carcinoma. Head and Neck, 38 Suppl 1, E1192-1199. https://doi.org/10.1002/hed.24190
Wu, L. M., Xu, J. R., Liu, M. J., Zhang, X. F., Hua, J., Zheng, J., & Hu, J. N. (2012). Value of magnetic resonance imaging for nodal staging in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Academic Radiology, 19(3), 331-340. https://doi.org/10.1016/j.acra.2011.10.027
Wyss, A., Hashibe, M., Chuang, S. C., Lee, Y. C., Zhang, Z. F., Yu, G. P., . . . Olshan, A. F. (2013). Cigarette, cigar, and pipe smoking and the risk of head and neck cancers: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. American Journal of Epidemiology, 178(5), 679-690. https://doi.org/10.1093/aje/kwt029
Xing, Y., Bronstein, Y., Ross, M. I., Askew, R. L., Lee, J. E., Gershenwald, J. E., . . . Cormier, J. N. (2011). Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute, 103(2), 129-142. https://doi.org/10.1093/jnci/djq455
Xu, J., & Cao, Y. (2014). Radiation-induced carotid artery stenosis: a comprehensive review of the literature. Interv Neurol, 2(4), 183-192. https://doi.org/10.1159/000363068
Yeung, A. R., Liauw, S. L., Amdur, R. J., Mancuso, A. A., Hinerman, R. W., Morris, C. G., . . . Mendenhall, W. M. (2008). Lymph node-positive head and neck cancer treated with definitive radiotherapy: can treatment response determine the extent of neck dissection? Cancer, 112(5), 1076-1082. https://doi.org/10.1002/cncr.23279
Yoo, J., Henderson, S., & Walker-Dilks, C. (2013). Evidence-based guideline recommendations on the use of positron emission tomography imaging in head and neck cancer. Clinical Oncology (Royal College of Radiologists), 25(4), e33-66. https://doi.org/10.1016/j.clon.2012.08.007
Zbären, P., Nuyens, M., Caversaccio, M., Greiner, R., & Stauffer, E. (2006). Postoperative radiation therapy for T1 and T2 primary parotid carcinoma: is it useful? Otolaryngology and Head and Neck Surgery, 135(1), 140-143. https://doi.org/10.1016/j.otohns.2006.03.007
Zhang, Y., Chen, L., Hu, G. Q., Zhang, N., Zhu, X. D., Yang, K. Y., . . . Ma, J. (2019). Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. New England Journal of Medicine, 381(12), 1124-1135. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1905287