Forholdet mellom volum og kvalitet i behandling av kreft har vært fokus for en rekke publika­sjoner og offentlige utredninger. For visse diagnoser eller prosedyrer har enkelte publikasjoner vist at høyt volum fører til bedre behandlingsresultat, mens det for andre diagnoser eller prosedyrer ikke er påvist en slik sammenheng. En nasjonal rapport om kreftkirurgi gir anbefa­linger om minimumstall per år for operasjoner (M. Gaard, Tveit, & Hafstad, 2015), men det er store forskjeller i anbefalingene mellom tumorgrupper og evidensen for disse kontrastene er svak. Enkeltrapporter viser også at god kvalitet kan oppnås i institusjoner med lavt volum. I et internasjonalt perspektiv vil flertallet av norske sykehus som behandler tykk- og/eller endetarmskreft, fremstå som sentre med relativt lavt volum. En bør også ta hensyn til at kirurgisk kompetanse ikke bare er basert på kirurgi av kreft, men også kirurgi av benigne sykdommer som krever mye av den samme kompetansen. Vurderingen av volum og kvalitet må også ta hensyn til om det foreligger et tverrfaglig miljø omkring den aktuelle kreftsykdommen. Data fra kvalitetsregisteret for tykk- og endetarmskreft har vist at sykehus hvor det kun sporadisk opereres endetarmskreft har utilfredsstillende resultater, og flere sykehus med små volum har sluttet med elektiv kirurgisk behandling av endetarmskreft. Den årlige årsrapporten fra kvalitetsregisteret rapporterer en rekke kliniske resultater og kvalitets­indikatorer på nasjonalt og på sykehusnivå. Så langt er det ingen holdepunkter for tydelig volum-kvalitet sammenheng. Det er imidlertid viktig at de enkelte institusjonene bruker denne rapporten til et kontinuerlig kvalitetsarbeid.

Kirurgisk behandling av tykk- og endetarmskreft skal utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi med sitt hovedvirke innen colorectalkirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller med vikarbasert faglighet innen gastroenterologisk kirurgi bør avstå fra elektiv operativ behand­ling av tykk- og endetarmskreft. Ved kurative operasjoner for endetarmskreft bør to gastrokirurger med hovedvirke innen colorectalkirurgi utføre inngrepet.

Nytten av tverrfaglige møter/team er dokumentert i litteraturen (MacDermid et al., 2009). Det skal være formelle tverrfaglige møter på alle sykehus som behandler tykk- og endetarmskreft, der utredning og behandling av pasienter med tykk- og endetarmskreft diskuteres. Tverrfaglige møter for vurdering av tykk- og endetarmskreft må ha deltakelse av gastrokirurg, radiolog og onkolog. Der nødvendig kompetanse ikke er fysisk tilgjengelig på institusjonen må det etableres kvalitativt tilfredsstillende videokonferanseordninger med et annet kompetent fagmiljø, alternativt kan pasienten henvises til annet sykehus for tverrfaglig vurdering. Tverrfaglige møter bør ha mulighet for tilknytning av patolog. Ved vurdering av kurativ behandling hvor metastasekirurgi inngår bør relevant kompetanse innhentes.

For å kunne vurdere om anbefalingene i handlingsprogrammet blir fulgt har NGICG-CR utarbeidet kvalitetsindikatorer. Arbeidet med å utvikle kvalitetsindikatorer er en kontinuerlig prosess som binder Nasjonalt kvalitetsregister for tykk- og endetarmskreft sammen med de nasjonale retningslinjene for behandling av tykk- og endetarmskreft. Følgende kvalitets­indika­torer er utviklet per september 2019:

Anbefaling

• Sykehus hvor det kun sporadisk opereres endetarmskreft per år bør avstå fra elektiv kirurgi av endetarmskreft (evidensgrad C)
• Elektiv kirurgisk behandling av kreft i tykk- og endetarm skal utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi med hovedvirke innen colorectalkirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D)
• Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft skal ha formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres (evidensgrad D) 

Tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste kreftdiagnosen i Norge, og i 2020 ble det regist­rert nær 4 500 nye tilfeller (Cancer in Norway 2020: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2021). Risikoen for tykktarmskreft er tilnærmet lik hos kvinner og menn, mens risikoen for endetarmskreft er 70 % høyere hos menn. Før fylte 80 år, vil 6 % av kvinnene og 7 % av mennene rammes av tykk- og endetarmskreft. Median alder ved diagnose er 73 år for tykktarmskreft, og 70 år for endetarmskreft. Tarmkreft opptrer veldig sjeldent før 40 år. De siste årene er det imidlertid observert en økt forekomst blant unge voksne i Nord-Amerika og Europa, inkludert Norge (Araghi et al., 2019; Vuik et al., 2019). Tall fra Kreftregisteret viser at det i perioden 2016–2020 i gjennomsnitt ble diagnostisert 9 nye tilfeller av tykk- og endetarm blant ungdom (10–19 år), og 86 nye tilfeller i aldersgruppen 20–39. De aldersspesifikke ratene, og den prosentvise fordelingen av tilfeller i de ulike aldersgruppene, er vist i figur 2.1.

Figur 2.2 viser utviklingen av tykk- og endetarmskreft i de nordiske landene fra 1950-tallet og frem til i dag. Norske kvinner har siden 1990 hatt den høyeste forekomsten av tykk- og ende­tarmskreft i Norden (Larønningen et al.), og norske kvinner har også den høyeste insidensen av tykk- og ende­tarms­kreft på verdensbasis (Ferlay et al., 2020). Blant menn har forekomsten vært høyest i Danmark og Norge. I 2014 innførte Danmark et screeningprogram for tarmkreft, og dette forklarer mye av økningen som ses det året. Programmet tilbød undersøkelse av usynlig blod i avføringstest til kvinner og menn i aldersgruppen 50–75 år.

Prognoser anslår at antall tilfeller av tykk- og endetarmskreft i Norge vil øke, og at det om 20 år vil være rundt 7 000 nye tilfeller årlig (Larønningen et al.). Det er en økning på 55 % fra dagens nivå. Endringene skyldes i hovedsak aldring i befolkningen. Disse framskrivningene er beregnet ved bruk av NORDPRED-pakken (Fekjær & Møller, [s.a.]), som er å finne på NORDCAN sine hjemmesider (Larønningen et al.).

En studie fra Kreftregisteret som så på forekomsten av kreft blant alle innvandrere i Norge fant betydelig redusert risiko for tykk- og endetarm for alle innvandrere samlet sett. Analysene som så på ulike landområder, fant at innvandrere, uansett hvilket landområde de kom fra, hadde lavere risiko enn norskfødte, og resultatene var like for menn og kvinner (Hjerkind et al., 2017).

Tykk- og endetarmskreft er en av de kreftformene som har vist klarest sammenheng med kost­hold, fedme og fysisk inaktivitet (World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research). Flere studier har vist at det er en sammenheng mellom livsstil og sosioøkonomi. I Norge er dette blant annet vist i HUNT-studien hvor personer med høyere utdanning hadde lavere forekomst for usunn diett, røyking og fysisk inaktivitet (Krokstad et al., 2017). En rapport fra Kreftregisteret som så på risikoen for kreft i ulike inntekts- og utdanningsgrupper, fant imidlertid relativt små risikoforskjeller for tykk- og endetarmskreft i Norge. Den største forskjellen ble vist for endetarmskreft hvor kvinner og menn i den høyeste utdannings­katego­rien (høyskole/universitet) hadde 20 % redusert risiko sammenlignet med gruppen med lavest utdanning (grunnskole) (I. K. Larsen & Myklebust, 2019).

Andelen som overlever sin kreftdiagnose i 5 år eller mer (5-års relativ overlevelse) har økt jevnt, og er rundt 70 % for både tykktarmskreft og endetarmskreft (se figur 2.3). Ved lokalisert sykdom vil nær alle pasientene overleve sin kreftsykdom i 5 år eller mer (>95 %). Tilsvarende tall for pasienter med lokalavansert utbredelse er i overkant av 80 %, mens 5-års relativ over­levelse for pasienter med fjernspreding er rundt 20 % (Cancer in Norway 2020: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2021). Overlevelsesestimater kan, slik som insidens, også påvirkes av endringer i diagnostisk presisjon og metode, og omfanget av screening. Derfor vil ofte en samlet beskrivelse av trender for insidens og overlevelse, sammen med mortalitet, være til hjelp for å forstå utvikling i kreftbilde over tid. Derfor er disse estima­tene tatt med i figur 2.3. Når det gjelder utviklingen av mortalitet, har det vært en tydelig reduksjon for endetarmskreft, og mortaliteten er nå redusert til halvparten av hva den var for 30 år siden. Dette skyldes hovedsakelig bedret behandling, blant annet med innføringen operasjonsteknikken TME (total mesorektal eksisjon) i 1993, økt spesialisering og mer preoperativ stråling på begynnelsen av 2000-tallet. For tykktarmskreft har mortalitetsratene vært mer stabil, men det ses en liten nedgang, særlig blant menn, de siste 10–15 årene.

Mens relativ overlevelse gir et mål på hvor mange som overlever sin kreftsykdom, gir betinget 5-års overlevelse et mål på sannsynligheten for å overleve sin kreftsykdom i 5 år eller mer, gitt at man allerede har overlevd ett visst antall år.

Figur 2.4 a og b viser relativ overlevelse og betinget 5-års relativ overlevelse (stiplet linje) for tykk- og endetarmskreft. For tykktarmskreft er det en synlig forskjell i overlevelse mellom kvinner og menn 4–5 år etter diagnosen. Kvinner har noe høyere overlevelse, og 5 år etter diagnose er betinget relativ overlevelse nær 100 %. Det betyr at de da har lik overlevelse som en sammenlignbar gruppe uten kreft. For endetarmskreft er det liten forskjell i overlevelse mellom menn og kvinner. Betinget 5-års relativ overlevelse flater ut på rundt 90–95 % 5 år etter diagnose, med noe høyere overlevelse blant menn.

Som forebygging står tiltak rettet mot livsstil sentralt. En oppsummering fra World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research anslår at en stor del av tilfellene av tykk- og endetarmskreft kan forebygges ved hjelp av endring av kosthold og livsstil (World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research). Matvarer som mest sannsynlig reduserer risikoen for både tykk- og endetarmskreft er produkter som inneholder kostfiber, helkorn og melkeprodukter. I tillegg er fysisk aktivitet vist å redusere risikoen for tykktarmskreft, men det å være fysisk aktiv har liten effekt på risikoen for endetarmskreft. På den andre siden, er rødt, og særlig bearbeidet kjøtt, alkohol og fedme faktorer som øker risikoen for kreft i både tykk- og endetarm (World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research).

Resultater fra randomiserte studier gir støtte for at både screening med sigmoidoskopi og testing for blod i avføring (Faecal occult bloood tests (iFOBT)) reduserer dødelighet av tykk- og endetarmskreft. Screening med sigmoidoskopi kan også redusere forekomst av tykk- og ende­tarmskreft. Imidlertid er det ikke avklart hvilken av disse screeningmetodene som egner seg best i et helhetlig folkehelseperspektiv (Holme, Bretthauer, Fretheim, Odgaard-Jensen, & Hoff, 2013; Holme et al., 2014). I perioden 2012–2019 ble det gjennomført et pilotprosjekt for å undersøke disse alternative screeningmetodene, og strategier for å opti­mali­sere et screeningprogram på nasjonalt nivå. Dette prosjektet inviterte 140 000 kvinner og menn i alderen 50–74 år fra fylkene Østfold, Akershus og Buskerud til å delta i prosjektet som hadde et randomisert design med en iFOBT-arm og en sigmoidoskopi-arm.

I løpet av 2022 starter det nasjonale screeningprogrammet for tarmkreft i Norge. Screeningen skal innføres gradvis, og tilbys til alle kvinner og menn det året de fyller 55 år. Standard screeningmetode er immunologisk test for blod i avføringen (iFOBT), og det er planlagt at personene blir invitert til screening annethvert år i 5 runder inntil de fyller 65 år.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/​dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasient­rettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2‑2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen.

Se kapittel Polypper i tykk- og endetarm og dysplasi ved ulcerøs kolitt for en diskusjon om prognostisk betydning av aktuelle symptomer som utløser pakkeforløp.

I Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft er det følgende forløpstider:

Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft finnes på Helsedirektoratets nettsider og er publisert i webversjon. Se www.helsedirektoratet.no

Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no

Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes på www.helsedirektoratet.no

Fastlegene må kjenne til forekomst, arv og risikofaktorer for tykk- og endetarmskreftkreft og bruke kunnskapsbaserte metoder i arbeid med disse.

Det har vært en markant økning i insidensrate for tykktarmskreft for begge kjønn de siste 60 år. Økningen har vært sterkere enn i de andre nordiske landene. Insidensraten for endetarmskreft steg frem til 1990-tallet, men har vært relativt stabil siden.

Prognoser anslår at det i 2032–36 vil være mer enn 6000 nye tilfeller årlig av tykk- og endetarmskreft. Det er en økning på 46 % fra det observerte nivået i 2018. Hoveddelen av denne økningen skyldes aldringen i befolkningen.

Se kapittelet om epidemiologi og forekomst

Arvelighet

Tykk- og endetarmskreft opptrer oftest sporadisk, men om lag 3 % av tilfellene skyldes feil i spesifikke gener og om lag 20 % kan skyldes en arvelig disposisjon. Se kapittel Arvelig tykk- og endtarmskreft.

Familieanamnesen er avgjørende for identifikasjon av personer med økt risiko for kreft. Ved risiko for at det kan foreligge polyposesyndromer eller Lynch syndrom anbefales å tilby genetisk veiledning. Ved opphopning av tykk- og endetarmskreft i familier uten at det er påvist kjent genfeil er anbefalt overvåkning koloskopi hver 5. år fra 40 års alder.

Risikofaktorer

Økt forekomst av tykk- og endetarmkreft er assosiert med alkohol, fedme og høy andel av rødt kjøtt i kostholdet, mens fiberrik kost og fysisk aktivitet er assosiert med lavere forekomst.

Fastlegen vil møte pasienter tidlig i sykdomsutviklingen, i en fase hvor symptomene ofte er vage og uspesifikke. Å sette symptomer, varighet og funn inn i rett sammenheng er sentralt i den diagnostiske prosessen. Det er laget egne diagnoseveiledere for klargjøring av inklusjons­kriteriene i Pakkeforløp for kreft, se https://www.helsedirektoratet.no/pakkeforlop/​pakkeforlop-for-kreft-diagnoseveiledere/diagnoseveiledere.

Tilstedeværelse av ett eller flere av følgende kriterier hos pasienter over 40 år gir inngang til pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft:

• Uavklart blødning fra tarmen
• Funn av tumor eller polypp ved rektal undersøkelse/ano-/rektoskopi
• Endring av et ellers stabilt avføringsmønster i over fire uker

Kreft i tykk- og endetarm forekommer også hos personer under 40 år, selv om det er sjeldent. Diagnosen bør imidlertid overveies ved tilsvarende symptomer eller funn, og henvises til vurdering av spesialist med høy prioritet. I tillegg må man også være årvåken for endringer i allmenntilstand, smerter, hemoglobin-fall og tilfeller av tarmkreft hos 1.- og 2.-gradsslekt­ninger.

Lenke til Diagnoseveilederen i Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft:
https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/pakkeforlop-for-kreft-diagnoseveiledere/seksjon?Tittel=diagnoseveiledere-1164#tykk--og-endetarmskreft

Lenke til Pakkeforløp for tykk og endetarmskreft:

https://www.helsedirektoratet.no/pakkeforlop/tykk-og-endetarmskreft

Fastlegens rolle i denne fasen vil variere, alt etter pasientens kliniske situasjon, livssituasjon og avstand til sykehus. Fastlegen bør være tilgjengelig for å bistå i oppfølging av behandlingen der det er hensiktsmessig for pasienten.

Innholdet kan være:

• Smerter og komplikasjoner etter kirurgi
• Hematologisk overvåkning mellom eventuelle cytostatikakurer
• Håndtere bivirkninger av cytostatisk behandling
• Justere smerte- og kvalmebehandling
• Gi råd om ernæring
• Håndtere lokale stråleskader i hud og bekken ved endetarmskreft som primært strålebehandles
• Avdekke eventuell tromboembolisk sykdom
• Overvåke eventuelle elektrolyttforstyrrelser ved avlastende eller permanent stomiAvdekke andre alvorlige, akutte komplikasjoner som tarmobstruksjon og anastomosesvikt
• Følge opp sykemelding og utskrivning av resepter

Fastlegen kan bidra i behandling av angst, depresjon og andre psykiske plager, samt søvn­vansker. Fastlegen kan også bidra til ivaretagelse av berørte familiemedlemmer, herunder eventuelle barn, og samarbeide med hjemmetjeneste der dette er aktuelt. Eventuell sykmelding eller foreskriving av medikamenter bør skje i regi av den pårørendes fastlege.

Handlingsprogrammet anbefaler at pasienter med tykk- og endetarmskreft i stadium I, eller der komorbiditet eller høy alder tilsier at onkologisk eller kirurgisk behandling av residiv eller metastaser ikke er tilrådelig, vanligvis ikke skal ha systematisk kontrollopplegg. Det har vært lang tradisjon for at pasienter med sykdom i stadium II og III (Dukes B og C) skal følges i 5 år på sykehus eller hos fastlegen etter første kontroll i spesialisthelsetjenesten etter ½ år.

Det anbefalte kontrollopplegget er etter siste revisjon av handlingsprogrammet endret til færre kontroller og mindre billeddiagnostikk. Organisering av tilbudet for den enkelte pasient skal utformes i sykehuset, og kan etter nærmere avtale overføres til fastlegen. Overføring og oppfølging hos fastlege må trygges gjennom tydelig informasjon og veiledning til pasient og fastlege. Denne må ivareta det at fastlegene ikke har innkallingsrutiner og pasientens ansvar derfor blir større.

Det anbefalte 5 års kontrollopplegget finnes i kapittel Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm:

Symptomer og tegn som kan indikere tilbakefall og spredning av tykk- og endetarmskreft:

• Endrede avføringsvaner
• Rektalblødning
• Sykdomsfølelse
• Mage-/bekkensmerter

Ved uavklart rektalblødning eller endring i avføringsvane, eller mistanke om tilbakefall på grunn av patologiske funn ved laboratorieprøver eller billeddiagnostikk, må pasienten henvises tilbake for rask utredning og behandling selv om mistanke om residiv ikke gir rett til nytt pakkeforløp.

Utover de systematiske kontrollene som er beskrevet i Handlingsprogrammet (i lenken over), vil fastlegen fortsatt følge opp disse pasientene som ledd i vanlig klinisk praksis, og enkelte problemstillinger vil være knyttet til kreftsykdommen også utover 5 års oppfølging, for eksempel:

• Følge opp senskader etter kirurgi, strålebehandling og cytostatisk behandling, blant annet fordøyelsesplager, LARS (Low anterior resection syndrome; ca 50 % av pasienter som får anastomose etter rectumreseksjon og særlig etter preoperativ kjemo-radioterapi, nevro­pati, kronisk utmattelse, blæreforstyrrelse og redusert seksualfunksjon.
• Fange opp symptom på tilbakefall og/eller spredning og henvise tilbake til ny utredning og behandling

• I alle deler av utredning, behandling og videre liv må fastlegen bistå i rehabiliteringen med forståelse og kunnskap om det som er viktig for pasienten.
• Spesielt er trening og riktig kosthold vesentlig da det bedrer prognosen spesielt for denne pasientgruppen
• Bistå med eventuell sykemelding/friskmeldingsprosess.
• Evt henvise til spesialisert rehabilitering

Fastlegen må være oppmerksom på symptomer og tegn som kan indikere tilbakefall og spredning av tykk- og endetarmskreft:

• Endrede avføringsvaner
• Rektalblødning
• Sykdomsfølelse
• Mage-/bekkensmerter
• Kronisk hoste
• Funn ved billedundersøker

Fastlegens håndtering tilpasses pasientens situasjon i kreftforløpet: For pasienter som er under oppfølging på sykehus, kontaktes avdelingen der oppfølgingen foregår. Dersom pasienten har avsluttet oppfølging på sykehus, henvises til rask ny utredning og behandling på sykehus.

Fem års relativ overlevelse (andelen som overlever minst 5 år, justert for overlevelsen i normal­befolkningen) har økt jevnt siden begynnelsen av 1970-tallet, fra under 30 % på 1960-tallet, til over 65 % i den siste 5-års perioden (2014–18).

De vanligste senfølger etter behandling for tykk- og endetarmskreft er komplikasjoner etter stråleterapi, kjemoterapi og kirurgi. Fastlegen må ha en aktiv rolle i å identifisere senfølger, vurdere henvisning og delta i oppfølging av dem.

For oppfølging av overlevere etter tykk- og endetarmskreft, se kapittel Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm

Helsedirektoratets faglige råd knyttet til seneffekter etter kreft:

https://www.helsedirektoratet.no/rapporter/seneffekter-etter-kreftbehandling/

Nasjonalt kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling:

https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/kreftklinikken/avdeling-for-kreftbehandling/seksjon-for-seneffekter/nasjonal-kompetansetjeneste-for-seneffekter-etter-kreftbehandling#les-mer-om-nasjonal-kompetansetjeneste-for-seneffekter-etter-kreftbehandling

25–30 % av pasientene med tykk- og endetarmskreft har inkurabel sykdom på diagnose­tids­punktet eller er ikke kandidater for kurativ behandling av andre grunner. 20 % av alle pasienter som er kurativt behandlet, får senere residiv og/eller metastaser. Flertallet av disse er ikke kurable. I denne fasen mottar mange pasienter behandling på sykehus, dels for symptom­lindring, dels for livsforlengende behandling og dels på grunn av livstruende komplikasjoner. Parallelt følges pasientene av fastlege og øvrig kommunehelsetjeneste og eventuelt palliativt senter. For fastlegen er det i denne fasen viktig å kjenne til symptomer knyttet til alvorlige komplikasjoner ved tykk- og endetarmskreft, slik som ileus, hjernemetas­taser og medulla­kompresjon. Palliasjon og omsorg ved livets slutt for kreftpasienter må for øvrig tilpasses den enkeltes kliniske situasjon og hva som er størst utfordring. Se også kapittel Palliativ behandling og «Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen» (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019).

• Pasienter <60 år, som ved undersøkelse av tumorvev får påvist:
  Mikrosatellittinstabilitet og/eller manglende uttrykk av mismatch reparasjonsproteiner ved immunhistokjemisk undersøkelse, som ikke forklares av BRAF V600E mutasjon og/eller MLH1 promoter hypermetylering
• Debut av tykk- og endetarmskreft <50 år
• To nære slektninger med tykk- og endetarmskreft <60 år
• Tre nære slektninger med tykk- og endetarmskreft <70 år
• Tre nære slektninger med Lynch syndrom relaterte svulster som kreft i tykk- og endetarm, endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel med flere, minst en <50 år.
• En person med flere Lynch syndrom relaterte primære svulster
• Alle med ≥ 10 adenomatøse polypper diagnostisert ved én koloskopi
• Alle med hamartomatøse polypper
• Friske personer som ønsker prediktiv gentest for kjent genfeil i familien

Henvisningskriteriene over er basert på dokumentasjon i litteraturen (Cairns et al., 2010; Møller, Stormorken, & Apold, 2006; Umar et al., 2004; Vasen et al., 2015; Vasen, Watson, Mecklin, & Lynch, 1999).

(Nære slektninger er førstegradsslektninger eller slektninger i rett opp-eller nedadstigende linje.)

Internasjonale retningslinjer for identifikasjon og oppfølging av Lynch syndrom (LS) (Vasen et al., 2013) og familiær adenomatøs polypose (FAP) og attenuert FAP (AFAP) (Vasen et al., 2008) er utarbeidet. For mer sjeldne syndromer med økt risiko for polypper/kreft, f.eks. Hamartomsyndromene, Peutz-Jeghers syndrom (STK11 genet), Juvenil polypose syndrom (SMAD/BMPR1A genene) og Cowden syndrom (PTEN genet), vises til oversiktsartikler (Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2015). Polymerase proofreading associated polyposis, PPAP (POLD1/POLE genene), er opphopning av polypper og kreft i tykk- og endetarm. (M. F. Hansen et al., 2015). Genetiske tester av disse genene er tilgjengelige.

For Sagtakket polyposesyndrom (SPS) er mulige underliggende genfeil ikke kjent. Det vises til kapittel Polypper, vedrørende henholdsvis klassifisering og oppfølging. 

Lynch syndrom (LS)

1–3 % av alle pasienter med tykk- og endetarmskreft kan ha LS (Vasen et al., 2013). Pasienter/familier med LS har en betydelig økt livstidsrisiko for tykk- og endetarmskreft og andre kreftsvulster (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Tarmkreft kan oppstå i yngre alder, og en pasient kan ha flere samtidige (synkrone) svulster eller ha LS-assosierte kreftsvulster i egen sykehistorie og økt risiko for senere kreftsvulster (metakrone svulster).

Livstidsrisiko for tarmkreft hos individer med LS er 10–47 % og avhenger av kjønn og hvilket av MMR genene som er mutert (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Karsinogenesen er aksellerert (De Jong et al., 2004), intervallene mellom overvåkning må derfor være korte. I praksis ikke sjeldnere enn hvert annet år etter indivduell vurdering, avhengig av funn ved koloskopiovervåkning (De Jong et al., 2004; Vasen et al., 2013) (evidensgrad C). Anbefalt overvåkning er koloskopi hvert annet år fra 25 års alder. Ved forekomst av tubulære adenomer anbefales ny koloskopi hvert 2. år ved normale funn etter fullstendig polypektomi. (Vasen et al., 2013) (evidensgrad D).

Regelmessig koloskopi av Lynch syndrom-familier har vist å redusere insidens av tykk- og endetarmskreft (Jarvinen et al., 2000).

For kvinner i familier med Lynch syndrom er livstidsrisiko for endometriecancer ca 12–54 % ved påvist MMR genfeil og avhenger av hvilket gen som er mutert (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Det er også økt risiko for andre LS-assosierte kreftsvulster.

Polyposesyndromer

Familiær adenomatøs polypose (FAP)

Under 1 % av alle som diagnostiseres med tykk- og endetarmskreft kan ha FAP (Bulow, 2003). FAP er karakterisert med hundrevis av polypper i rektum og kolon. Polypper oppstår i barne- og ungdomsalder (Vasen et al., 2008). Det er tilnærmet 100 % risiko for utvikling av kreft i tykk- og endetarm innen 40 års alder dersom pasienten ikke får fjernet tykk- og endetarm. Annen kreftsykdom kan forekomme. Karakteristiske øyebunnsforandringer, fundus polypper, adenomer i duode­num, osteomer, epidermoider og desmoider forekommer. Desmoider i buk og bukvegg kan vokse invasivt og medføre økt sykelighet og død (Bulow, 2003; Vasen et al., 2008).

FAP skyldes autosomal dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, og gentest er tilgjengelig. Ca 15–20 % av FAP skyldes nye mutasjoner (Aretz et al., 2004). Disse pasientene har følgelig ingen FAP-relatert opphopning av tykk- og endetarmskreft i familien. Der FAP er påvist, må pasienten og familien få grundig informasjon. Pasienten må få tilbud om kontrollopplegg. Anbefalt overvåk­ning er rekto-sigmoidoskopi av risikopersoner, og det bør startes ved 10–12 års alder. Dersom man finner polypper i endetarmen, skal pasienten koloskoperes og deretter overvåkes årlig med koloskopi (og biopsier av polypper). De fleste FAP-pasienter opereres med profylaktisk kolektomi eller proktokolektomi mellom 15 og 25 års alder. Overvåkning er vist å gi reduksjon av tykk- og endetarmskreft.

Øvre endoskopi bør starte ved 25–30 års alder (Vasen et al., 2008) (evidensgrad D). Duodenale polypper fjernes endoskopisk for å redusere risikoen for duodenale carsinomer Oppfølging baseres på antall, størrelse og grad av dysplasi av polypper i duodenum, og klassifiseres etter Spigelman score (Spigelman, Williams, Talbot, Domizio, & Phillips, 1989).

Attenuert familiær adenomatøs polypose (AFAP)

AFAP skyldes dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, med polypper (10–99 adenomer, debut >30 år) og senere debut av tykk- og endetarmskreft enn ved FAP (Nielsen et al., 2007). Oppfølgingen er tilsvarende overvåkning av FAP, men med start ved 18–20 års alder. Koloskopi anbefales pga tendens til adenomer i proksimale tykktarm. Øvre endoskopi anbefales som ved FAP (Nielsen et al., 2007) (evidensgrad D).

MutYH-assosiert polypose (MAP)

MAP utgjør < 1 % av alle som er diagnostisert med tarmkreft og er karakterisert ved færre polypper (>10 <100) enn ved FAP og høyere debutalder (Al-Tassan et al., 2002). Årsaken er mutasjoner i MUTYH-genet (Nielsen et al., 2007), og arvegangen er autosomal recessiv, det vil si at man må arve genfeilen fra begge foreldre. Gentester er tilgjengelig. Oppfølgingen er som ved AFAP (evidensgrad B). Mutasjons­bærere, det vil si individer som bare har arvet genfeilen fra en av foreldrene, har ikke påvist betydelig økt risiko for tarmkreft, og overvåkning er ikke nødvendig (Balaguer et al., 2007).

Øvrige polyposesyndromer utgjør til sammen < 1 % av alle med diagnosen tykk- og ende­tarmskreft (Beggs et al., 2010; Bulow, 2003; Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2015).

Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC)

Begrepet brukes om opphopning av tykk- og endetarmskreft i familier. Genfeil er i stor grad ukjent, og kliniske kriterier for de kjente arvelige syndromene trenger ikke være oppfylt (Beggs et al., 2010; Bulow, 2003; Nielsen et al., 2007; Umar et al., 2004; Vasen et al., 1999). Cirka 20 % av alle med tykk- og endetarmskreft kan ha familiær tarmkreft (Baglietto et al., 2006).

Anbefalingene om oppfølging av familier med forekomst av tarmkreft spriker mellom ulike internasjonale guidelines og reflekterer det begrensete kunnskapsgrunnlaget (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan, Patnick, & von Karsa, 2010). Generelt er risikoen for kreft høyere jo yngre pasienten er og øker med antall affiserte familiemedlemmer.

Dokumentasjonen for å anbefale koloskopi hos pasienter med en førstegradsslektning med tarmkreft er dårlig. Evidensmessig er det ikke vist noen effekt av koloskopioppfølging av disse (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan et al., 2010). EUs guidelines fra 2010 anbefaler at slektninger med en førstegradsslektning med tarmkreft kan delta i det ordinære screeningprogrammet, og dette anbefales også i Norge (evidensgrad D) (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan et al., 2010).

Oppfølging med koloskopi anbefales til personer hvor det er to første- eller en første- og en annengradsslektning med tarmkreft før fylte 60 år. Koloskopi anbefales også til personer med 3 eller flere første- eller andregradsslektninger med tarmkreft før 70 år (Cairns et al., 2010). Hver side av familien vurderes for seg. Ved normale funn ved første koloskopi anbefales ny koloskopi om 5 år. Ved gjentatte normale koloskopier kan man vurdere sjeldnere kontroller (evidensgrad D) (Hampel et al., 2005; Møller et al., 2006).

Anbefalt overvåkning av pasienter og førstegradsslektninger er koloskopi hvert 5. år fra 40 år ved normale funn (Cairns et al., 2010; Hampel et al., 2005; Mesher et al., 2014; Møller et al., 2006) (evidensgrad C). Oppfølging tilbys personer hvor det er to første- eller en første- og en annengradsslektning med tarmkreft før fylte 60 år eller tre nære slektninger med tarmkreft før 70 år (Cairns et al., 2010). Risikopersoner er de som selv har hatt kreft og deres friske førstegradsslektninger. Hver side av familien vurderes for seg. Oppfølging av pasienter og friske slekninger bør organiseres på bakgrunn av genetikers råd i nært samråd mellom den aktuelle personen og fastlegen.

Anbefaling

• Mikrosatellitt instabilitet og/eller immunhistokjemiske undersøkelser bør utføres i svulstvev fra alle pasienter med tykk- og endetarmskreft <60 år (evidensgrad B)
• Pasienter med holdepunkt for Lynch syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning (evidensgrad D).
• Pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres en ny koloskopi etter ett år, deretter eventuelt tilbake til hvert annet år (evidensgrad D).
• Fastlegen henviser pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil til relevant spesialist for Lynch syndrom-assosierte kreftformer for adekvat kontrollopplegg på bakgrunn av genetikers råd (evidensgrad C)
• Oppfølging av pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil hos relevant spesialist for Lynch-syndrom assosierte kreftformer baseres på genetikers anbefaling, og organiseres i samråd med pasient og fastlege (evidensgrad C)
• Pasienter med risiko for Familiær adenomatøs polypose bør sigmoidoskoperes fra 10–12 års alder. Dersom man finner polypper i endetarmen, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved 25–30 års alder (evidensgrad D).
• Pasienter med Attenuert familiær adenomatøs polypose eller MuTYH assosiert polypose følges opp på samme måte som ved Familiær adenomatøs polypose, men med start ved 18–20 års alder (evidensgrad C).
• Personer med 1 førstegradsslektning med påvist tykk- eller endetarmskreft anbefales deltagelse i det ordinære tarmscreeningprogrammet fra 55 års alder (evidensgrad D).
• Personer med minst 1 førstegradslektning og 1 første- eller andregradsslektning med diagnostisert tarmkreft før 60 års alder anbefales koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad D).
• Personer med 3 eller flere første- og andregradsslektninger med tarmkreft før 70 års alder anbefales koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad D).

Lynch syndrom

Tykk- og endetarmskreft hos Lynch syndrom-pasienter behandles vanligvis som sporadisk kreft. Total eller subtotal kolektomi bør gjøres ved synkrone kreftsvulster og/eller multiple polypper (Vasen et al., 2013) (evidensgrad D). Dersom man velger segmental tarmreseksjon ved etablert tarmkreft, må man være oppmerksom på risiko for metakron CRC.

Lynch syndrom-pasienter som ikke har fått fjernet tykk- og endetarm, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet kontroll for CRC, ikke sjeldnere enn hvert annet år, etter individuell vurdering, til 70–75 år (Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2013) (evidensgrad D).

Påvisning av MSI er av betydning for prognose og valg av behandling. LS-assosierte svulster er rapportert å ha annen effekt av ulike cytostatika enn sporadisk tarmkreft (Jacob, Aguado, Fallik, & Praz, 2001). Retningslinjer for behandling er foreløpig lik sporadisk tarmkreft, men med visse muligheter for avvik. Se kapittel Postoperativt om adjuvant kjemoterapi ved stadium II tykktarmskreft.

FAP

Dersom høygradig dysplasi påvises i polypper er profylaktisk kirurgi aktuelt. Avhengig av utbredelse, størrelse og mengde avgjøres omfanget av kirurgi. Vanligvis er proktokolektomi det som skal gjøres og da med rekonstruktive prosedyrer – dvs reservoar kirurgi (Aziz et al., 2006) (evidensgrad D). Kolektomi med ileorektal anastomose (IRA) kan være aktuelt i spesielle tilfeller der det er få og små adenomer i rektum som kan fjernes og overvåkes inntil kompletterende kirurgi blir nødvendig.

Kirurgisk behandling av FAP skal i utgangspunktet skje ved universitetssykehus.

Behandlende kirurg må kunne informere pasienten om indikasjoner for kirurgi. Pasientene skal informeres om de ulike kirurgiske alternativer inkludert muligheter for kikkhullstilganger, samt rekonstruktiv kirurgi (reservoarkirurgi) av kompetent kirurg ved et senter som driver med denne type kirurgi. Har man ikke erfaring eller slik kompetanse i primærsykehuset, skal pasien­ten henvises til informasjon og beslutningstaking ved det sykehuset som skal gjennomføre operasjon og oppfølging.

Primær profylakse ved Lynch syndrom og FAP

Daglig inntak av acetylsalicylsyre ved Lynch syndrom har vist signifikant reduksjon i forekomst av kreft (Burn et al., 2011) (Evidensgrad A). En pågående studie søker å avklare optimal dose (Burn et al., 2011). Man avventer resultatene av denne studien før det eventuelt gis anbefalinger til mutasjonsbærere om daglig inntak av acetylsalicylsyre.

Kjemoprevensjon med bruk av COX2-hemmere ved FAP har vist reduksjon av størrelse og antall polypper (Phillips et al., 2002) men er ikke anbefalt på grunn av kardiovaskulære birvirkninger (Solomon et al., 2008). Duodenalpolypose kan kanskje bremses med potente Cox-2 hemmere, men dette må veies mot bivirkningsprofilene på så vel medikamentene som det operative tiltak og er en spesialistoppgave.

Anbefaling

• Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynch syndrom behandles oftest som sporadisk kreft, men subtotal kolektomi eller total kolektomi bør vurderes, spesielt ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D).
• Pasienter med Lynch syndrom som har gjenværende tykktarm/endetarm, bør over­våkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll ikke sjeldnere enn hvert annet år, etter indivduell vurdering til 70–75 år (evidensgrad D).
• Pasienter med FAP bør proktokolektomeres profylaktisk ved 15–25 års alder. Hvis grov atypi påvises tidligere er det absolutt operasjonsindikasjon (evidensgrad D). Ileoanalt reservoar må vurderes.

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvensene av testing, samt henvisning til medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak.

All genetisk utredning og gentesting er underlagt Bioteknologiloven (Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven). LOV-2003-12-05-100) og krever informert samtykke. Diagnostiske tester er testing av affisert individ, og prediktive tester er testing av frisk person. Prediktiv test forutsetter genetisk veiledning, og gentester ved mistanke om arvelig sykdom må i slike tilfeller rekvireres av genetiker.

Prediktiv testing av barn (<16 år) gjøres bare når det er av betydning for behandlingsvalg/profylakse allerede i barnealder.

Reviderte Amsterdamkriterier (Amsterdam II): (Vasen et al., 1999)

• Minst tre slektninger med tykk- og endetarmskreft eller LS relatert kreft*.
• To generasjoner skal være affisert.
• Minst én diagnostisert <50 år. FAP skal være ekskludert. Tykk- og endetarmskreft skal være histologisk verifisert.

*  Kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel, og eggstokker mfl.

Reviderte Bethesda-kriterier: (Umar et al., 2004)
Kriterier for å selektere tykk- og endetarmskreft for MSI/IHC*-testing.

(Det er tilstrekkelig at ett av kriteriene er oppfylt)

• Tykk- og endetarmskreft hos pasient <50 år.
• Synkron eller metakron tykk- og endetarmskreft eller andre LS-relaterte svulster, uavhengig av alder.
• Tykk- og endetarmskreft med MSI-H fenotype tumor** hos pasienter <60 år.
• Tykk- og endetarmskreft diagnostisert hos pasient med én eller flere førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) med en LS-relatert*** svulst, og hvor én av svulstene er diagnostisert <50 år.
• Tykk- og endetarmskreft diagnostisert hos pasient med ≥2 første- eller andre-(besteforeldre, tanter, onkler, barnebarn) gradsslektninger med LS-relaterte svulster, uavhengig av alder.

* MSI/IHC gjøres på patologisk anatomisk avdeling ved en del større sykehus.
** Histologiske karaktertrekk i tumor: lavt differensiert/udifferensiert karsinom, signetringceller, Crohnlignende lymfocyttaggregasjon, slimproduksjon i >50 % av tumorcellene, lymfocyttaggregasjon eller kribriformt vekstmønster
**** Kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel, og eggstokker mfl.

Tabell 5.1

Det er to hovedkategorier av polypper i tykktarmen; adenomer og sagtakkede (engelsk: serrated) lesjoner. Videre deles disse inn i undergrupper som vist i tabellen under, tabellen baserer seg på WHO sin nyeste oppdatering fra 2019 (Digestive System Tumours, 2019). 

Tabell 6.1

Adenomer

De fleste tilfeller av tykk- og endetarmskreft (CRC) utvikles fra adenomer. Inntil 25 % av 50-årige og halvparten av 70-årige nordmenn har adenomer (Vatn & Stalsberg, 1982), men de færreste adenomer (<10 %) blir til cancer. I løpet av 2 til 3 år viser 2/3 av adenomene tegn til regresjon (Hoff, Foerster, Vatn, Sauar, & Larsen, 1986; Hofstad et al., 1996; Loeve et al., 2004) og 2–14 % forsvinner fullstendig (Vleugels, Hazewinkel, Fockens, & Dekker, 2017). Risikoen for CRC etter polypektomi er assosiert med lesjonens størrelse og dysplasigrad i tillegg til antall adenomer (Calderwood, Lasser, & Roy, 2016).

Hyperplastiske polypper

Hyperplastiske polypper viser histologisk ingen tegn til kjerneatypi eller dysplasi, og har vært oppfattet som ikke-neoplastiske. Ved undersøkelse med tanke på molekylære mekanismer viser imidlertid mange av de hyperplastiske polyppene KRAS og BRAF mutasjoner som indike­rer at de kan gi opphav til malignitet. Histologiske er det ikke mulig å skille polypper med eller uten slike mutasjoner, og kunnskapen om hvilke molekylære egenskaper som vil gi en even­tuell utvikling av malignitet er foreløpig begrenset. Man antar at små (<5 mm) hyperplas­tiske polypper i rektum ikke har malignitetspotensiale, og trenger derfor ikke fjernes.

Bredbasete sagtakkete lesjoner (BSL)

Bredbaserte sagtakkete lejsoner er ofte flatt voksende, bredbasete lesjoner, lett å overse ved koloskopi (de fleste er mindre enn 5–10 mm), og det kan være vanskelig å se tydelig overgang mellom lesjonen og normal slimhinne. De er oftest lokalisert i proksimale del av tykktarmen og kan være vanskelige å fjerne komplett med slyngereseksjon (Pohl et al., 2013). BSL har potensiale for utvikling av kreft via den såkalte «serrated pathway» (Leggett & Whitehall, 2010; Pai, Mäkinen, & Rosty, 2019), og utgjør 25 % av tarmkreft­tilfellene (Crockett & Nagtegaal, 2019).

Typiske funn er BRAF-mutasjoner og metylering av DNA.  Noen BSL (4–8 %) vil inneholde dysplastiske foci (Crockett & Nagtegaal, 2019), og dette synes å gi økt malignitetspotensiale.

Tradisjonelt sagtakket adenom

Disse adenomene viser et sagtakket preg, og har også andre spesifikke histopatologiske trekk. De ser oftest ut som stilket polypp eller litt bredere/høyere (eksofytisk/filiform), men kan også være flate. De er sjeldne og er gjerne lokalisert i venstre kolon og rektum. De progredierer vanligvis ikke gjennom de samme signalveiene som bredbasede sagtakkete polyppe (East et al., 2017; Rex et al., 2012)

Sagtakket polypose syndrome

Det som tidligere ble omtalt som «Hyperplastisk polypose syndrom» kalles nå «sagtakket polypose syndrom» (SPS). Dette er det vanligste polyposesyndromet med en prevalens på 1:111 (0,9 %) i FOBT-basert screening kohorter og 1:238 (0,42 %) i primær koloskopi kohorter (Bleijenberg et al., 2020). Det er assosiert med betydelig økt risiko for CRC. I to studier var 5-års risiko for CRC 2–7 % hos pasienter med sagtakket polyppose syndrom som inngikk i et kontrollprogram med koloskopi (Boparai et al., 2010; Carballal et al., 2016).

Diagnosen SPS baseres på endoskopiske funn og er av WHO definert slik (Rosty, Brosens, Dekker, & Nagtegaal, 2019):

I. Minst 5 sagtakkete polypper proksimalt for rectum, alle ≥5 mm og minst to ≥10 mm
eller
II. Mer enn 20 sagtakkete polypper uansett størrelse utbredt over colon, med minst ≥5 proksimalt for rectum.

Antall polypper er kumulativt over flere koloskopier og alle subtyper av sagtakkede polypper/lesjoner telles.

Bortsett fra store, distalt lokaliserte polypper som kan gi synlig blod og/eller slim i avføringen, gir de fleste kolorektale polypper ikke symptomer.

Koloskopi

Koloskopi regnes som gullstandard ved kolorektal diagnostikk og gir mulighet for vevsprøve­taking og terapi. Selv om koloskopi er gullstandard vet vi at patologi blir oversett (Zhao et al., 2019) og at dette kan ha konsekvenser for pasientene (Wieszczy, Regula, & Kaminski, 2017). Risikoen for å overse patologi er redusert hvis undersøkelsen er av høy kvalitet (Wieszczy et al., 2017). En koloskopi av «høy kvalitet» er definert ved at koloskopet er ført til og med cøkum, tarmtømmingen er av god kvalitet og alle polypper er fjernet, med unntak av små (<5 mm) hyperplastiske polypper i rektum.

Kvaliteten på skopier varierer mellom koloskopisentra og skopører (Lund, Trads, Njor, Erichsen, & Andersen, 2019), og pasienter som er koloskopert av leger med høy adenom deteksjonsrate har lavere risiko for senere forekomst og død av CRC sammenlignet med skopører med lav adenom deteksjonsrate (Corley, Levin, & Doubeni, 2014; Kaminski et al., 2010). Strukturert supervisjon på senternivå er assosiert med økt polypp deteksjonsrate (Kaminski et al., 2016) og lavere andel smertefulle undersøkelser (Hoff et al., 2021; Kaminski et al., 2016).

Anbefaling

• Endoskopienheter og koloskopører bør delta i nasjonalt kvalitetsregister for endoskopiske undersøkelser (Gastronet) (Evidensgrad D)
• Opplæring av nye koloskopører bør gjøres av instruktører som både kjenner prinsippene for strukturert supervisjon og kvaliteten på egne undersøkelser. (Evidensgrad D)

Benigne polypper

Behandling av benigne polypper gjøres for å forhindre utvikling av kreftsykdom. En må sikre seg at disse virkelig er benigne. Best grunnlag for dette gis ved fullstendig fjerning i én seanse (en bloc av polypper < 20 mm) for å vurdere reseksjonsflate. Polypper 20 mm og større fjernes vanligvis i flere deler (piece meal), men man bør også her vurdere en bloc reseksjon (f.eks ESD eller TEM i rektum). Alle polypper uavhengig av størrelse bør fjernes med mindre carcinom­utvikling mistenkes. Unntaket er maligne stilkete polypper og bredbasete polypper der man kun mistenker overfladisk infiltrasjon. Det er ikke nødvendig å fjerne små (<5 mm) hyper­plastiske polypper i rektum da disse ikke har noe malignitetspotensiale.

Overfladiske biopsier underestimerer dysplasigrad og kan bomme på cancerfoci – spesielt i store polypper (>10 mm) hvor polyppektomien er både diagnostisk og terapeutisk (Gondal et al., 2005). Alt polyppvev må derfor sendes til histopatologsk undersøkelse. Det er anslått at <1 % av adenomer med diameter <10 mm er maligne. Tilsvarende risiko for malignitet for større adenomer: 10 % med diameter 10–20 mm og 20–50 % med diameter >20 mm (Gastrointestinal pathology: an atlas and text, 1999). Perforasjonsfaren ved terapeutisk koloskopi er 0,5–2 per 1000 koloskopier (Rutter, Nickerson, Rees, Patnick, & Blanks, 2014). Blødnings­faren ved terapeutisk koloskopi er ca. 3–10 per 1000 polypectomier (Derbyshire, Hungin, Nickerson, & Rutter, 2017). Perforasjonsfaren er størst ved store polypper i coecum (Rutter et al., 2014). Polyppektomi må veies mot risiko ved inngrepet, alder, ko-morbiditet og den trusselen lesjonen forventes å utgjøre for resterende forventet levetid. Koloskopikontroller kan være et alternativ – forutsatt at pasienten følger opp kontrollavtaler.

Anbefaling

• Alle kolorektale polypper bør fjernes med unntak av små, hyperplastiske polypper i rektum. Mistanke om carcinomutvikling og fare for komplikasjoner må tas med i vurderingen. (Evidensgrad A)
• Alt polyppvev bør sendes til histopatologisk undersøkelse. (Evidensgrad C)

Maligne polypper

Ved påvist adenokarsinom i stilket polypp skal tumor klassifiseres etter Haggitt’s klassifikasjon mens en ved bredbasede polypper bruker sm klassifikasjon (Kikuchi) med angivelse av eventuell innvekst i blod- og lymfekar, differensieringsgrad samt eventuell tumor budding angis (Gschwantler et al., 2002; Haggitt, Glotzbach, Soffer, & Wruble, 1985; Hassan et al., 2007; Muto, Sawada, & Sugihara, 1991; Nakadoi et al., 2012; Netzer et al., 1998; Seitz et al., 2004; Shaukat et al., 2020).

Slyngereseksjon anses som tilstrekkelig behandling ved karsinom dersom slyngen er lagt på makroskopisk fri stilk og polyppen ble fjernet i ett stykke (ikke stykkevis). I tillegg må infiltra­sjonen ikke være dypere enn til og med Haggitt nivå 3, og det må være mikroskopisk sikker fri rand (Haggitt et al., 1985) For at slyngereseksjon skal anses som tilstrekkelig behandling, må tumor heller ikke være lavt differensiert, og det må ikke være påvist infiltrasjon i blod- eller lymfekar eller påvist budding.

Ved Haggit grad 4 er risiko for lymfeknutemetastaser i flere materialer over 10 % (risiko ved Haggit 1-3 er < 1 %) (Nivatvongs et al., 1991; Resch & Langner, 2015), men det er en heterogen gruppe med varierende grad av differensiering eller påvist blod- eller karinfiltrasjon eller budding som uansett bør anbefales stor operasjon. Hvis disse risikofaktorer ikke er til stede og det er teknisk mulig å oppnå frie render kan en gjøre lokal re-reseksjon av tomten. Dette er vanligvis greit i rectum med TEM og av og til også endoskopisk i kolon. Polypptomten må da klassifisere ut fra dybdevekst av tumor som ved bredbasede polypper (se under) og en kan bruke samme kriterier som for bredbasede polypper med tanke på om lokal reseksjon er tilstrekkelig da risiko for lymfeknutemetastaser er tilnærmet lik for bredbasede polypper og Haggitt 4 (Resch & Langner, 2015).

Bredbasede polypper med tidlig cancer (T1), samt stilkede polypper Haggitt nivå 4, skal klassifiseres etter sm klassifikasjonen (Kikuchi). Sm klassifikasjonen er avhengig av tilstedeværelse av muskularis propria for å gjøre tredelingen (sm 1 til 3). Der hvor det er gjort submucosal reseksjon skal dybdevekst i antall mikrometer fra muscularis mucosa bli angitt. Dyp infiltrasjon tilsvarer dybdevekst lik eller mer enn 1000 mikrometer og tilsvarer sm 2 eller mer (Choi et al., 2015; Shaukat et al., 2020).

Forekomsten av lymfeknutemetastaser ved reseksjonskirurgi etter funn av maligne polypper med T1 cancer er rapportert til 6–10 %, mens det ved T1 sm1 eller invasjonsdybde mindre enn 1000 mikrometer er 0–4 % (Choi et al., 2015; Nakadoi et al., 2012; Shaukat et al., 2020).

Risiko for lymfeknutemetastaser ved T1 cancer avhenger av følgende risikofaktorer: differensieringsgrad, lymfatisk invasjon, vaskulær infiltrasjon, budding grad 2 eller 3 og dybdevekst. Odds Ratio for lymfeknutemetastaser er høyest for de lavt differensierte og deretter i avtagende grad ut fra angitt rekkefølge over (Choi et al., 2015; Shaukat et al., 2020).

Forutsatt at dybdevekst ikke er dypere enn sm 1 og ingen andre risikofaktorer (se over), kan disse fjernes med lokal reseksjon enten endoskopisk i colon eller TEM/TAMIS/endoskopisk i rectum (Choi et al., 2015; Shaukat et al., 2020). Forutsetning er at de er komplett fjernet med sikker fri rand (mer enn 1 millimeter) (Shaukat et al., 2020).

Flere studier viser at selv ved dypere dybdevekst (sm2 og dels sm3) forutsatt at andre risikofaktorer ikke er til stede, er det lav risiko (1,2–1,9 %) for glandelmetastaser (Nakadoi et al., 2012; Yoshii et al., 2014). 100 dagers mortalitet i Norge er 3,0 % ved reseksjonskirurgi av colon, og for rectum 1,8 % (Nasjonalt kvalitetsregister for tykk- og endetarmskreft, 2021). Ut fra dette kan dypere infiltrasjon, forutsatt ikke andre risikofaktorer til stede, vurderes på individuell basis i samråd med pasient hvor morbiditet knyttet til inngrepet (f.eks rectum amputasjon) er lite akseptabelt eller alder og eller komorbiditet gjør at stor kirurgi er risikabelt.

Ved mistanke om tidlig cancer og lokal fjerning er det viktig at prosedyren gjøres av leger med stor erfaring i dette. I rectum bør ultralyd gjøres for å bedømme dybdevekst av svulsten da dette er en bedre undersøkelse enn MR for bedømming av dybdevekst på tidlig cancer i rectum.

Anbefaling

• Sm 1 cancere eller submucosal invasjon mindre enn 1 millimeter i colon og rectum uten andre risikofaktorer kan anses radikalt fjernet med lokal eksisjon (endoskopisk i colon og eller TEM/Tamis/endoskopisk i rectum). (Evidensgrad C).
• Behandling av flate/bredbasete maligne polypper bør diskuteres i tverrfaglig møte, fortrinnsvis med patolog til stede. (Evidensgrad D).
• Stilkete polypper Haggit 1-3 med fri stilk ≥ 1 mm og uten andre risikofaktorer kan anses radikalt fjernet endoskopisk (Evidensgrad C).

Benigne polypper

Polyppenes antall, størrelse, vekstmønster og dysplasigrad utgjør grunnlaget for risikostratifi­sering av pasientene. Det er nylig publisert reviderte retningslinjer fra Storbritannia, ESGE og USMSTF (USA) (Gupta et al., 2020; Hassan et al., 2020; Rutter et al., 2020). Risikostratifiseringene varierer noe mellom de tre anbefalingene.

Evidensgrunnlaget for risikostratifisering i de norske anbefalingene er som følger:

Antall: Det er en mulig assosiasjon mellom antall fjernede polypper og senere risiko for utvikling av kreft i tykk- og endetarm. Mens det tidligere har vært enighet om at stigende antall øker risikoen har nyere studier vist at det ikke er forskjell i risiko for senere utvikling av kreft for pasienter med 4 eller færre adenomer, gitt at disse er små (under 10 mm i diameter) og ikke har høygradig dysplasi (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Hassan et al., 2020; He et al., 2020; Wieszczy et al., 2020). Pasienter med 5 eller flere adenomer har en noe høyere risiko for kreft senere i livet (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Hassan et al., 2020). Vi anbefaler at pasienter med ≥ 5 adenomer stratifiseres til høyrisikogruppen, i likhet med anbefalinger fra ESGE. Det finnes ikke god dokumentasjon for risiko ved multiple små sagtakkete polypper. Imidlertid er sagtakkete polypper forløper for 20–30 % av tarmkrefttilfellene. Samtidig forekomst av både adenomer og sagtakkete polypper kan øke kreftrisikoen. Vi har derfor valgt, i overensstemmelse med de britiske retningslinjene, at antall adenomer og sagtakkete polypper < 10 mm skal summeres.

Størrelse: Økende polyppstørrelse gir større sjanse for at en polypp inneholder tubulovilløse forandringer, høygradig neoplasi og malignitet (Hassan et al., 2010). For både adenomer og sagtakkede polypper benyttes 10 mm som en grense for å skille mellom polypper med lav og høy risiko. Det er usikkerhet knyttet til måling av polyppstørrelse og det anbefales å bruke en åpen biopsitang eller slynge som hjelp for å måle størrelsen (Hassan et al., 2020).

Villøsitet: Villøsitet er nært korrelert til polyppstørrelse, og små polypper med villøse elementer forekommer sjelden. I flere studier er ikke størrelse inkludert i multivariatanalyser, og villøsitet som uavhengig risikofaktor er derfor usikker (Coleman et al., 2015). I noen studier der både dysplas­igrad og størrelse inkluderes i mulitvariatanalyser, er ikke begge lenger uavhengige risikofaktorer for metakron cancer (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Fairley, Li, Komar, Steigerwalt, & Erlich, 2014). Inter-patolog variasjonen er også betydelig (J. A. Gibson & Odze, 2016). Villøsitet har aldri vært inkludert i britiske retningslinjer og er tatt ut som risikofaktor i de nylig publiserte ESGE-retningslinjene. Vi anbefaler derfor at pasienter med villøsitet i polypp som eneste risikofaktor ikke medfører stratifisering til høyrisikogruppen. Det er viktig å være oppmerksom på at det også kan være en betydlige inter-patolog variasjon også for vurdering av dysplasigrad (J. A. Gibson & Odze, 2016).

Dysplasi: Pasienter som har adenomer med høygradig dysplasi har betydelig høyere risiko for å få påvist kreft ved neste undersøkelse enn de med lavgradig dysplasi (Atkin, Brenner, et al., 2017; Click, Pinsky, Hickey, Doroudi, & Schoen, 2018; T. J. Lee et al., 2013; Wieszczy et al., 2020). I multi­variate analyser er dette en risikofaktor for senere utvikling av avanserte adenomer og kreft uavhengig av størrelse (Click et al., 2018). Vi anbefaler derfor at pasienter som har adenomer med høygradig dysplasi stratifiseres til høyrisikogruppen.

Bredbasede sagtakkede lesjoner (BSL) utgjør en liten andel (ca. 2–8 %) av polyppene i kolon og av disse er kun ca. 0,5 % klassifisert som tradisjonelle sagtakkede adenomer (TSA) (Crockett & Nagtegaal, 2019; Erichsen et al., 2016). Odds ratio for CRC var > eller = 2–3 hos pasienter med BSL, BSL med dysplasi og tradisjonelle sagtakkede adenomer sammenlignet med pasienter uten adenomer (Erichsen et al., 2016). Vi anbefaler at pasienter med BSL med dysplasi, uavhengig av størrelse stratifiseres til høyrisikogruppen og at pasienter med TSA, uavhengig av størrelse og dysplasigrad stratifiseres til høyrisikogruppen.

Oppsummert anbefales en inndeling i en høy- og lavrisikogruppe ift kontrollintervaller med koloskopi:

Som høy risiko for metakron cancer regnes individer med:

• 5 eller flere adenomer og/eller sagtakkete polypper < 10 mm^# eller
• Minst ett adenom eller sagtakket polypp ≥ 10 mm eller
• Minst ett adenom med høygradig dysplasi eller
• Minst en sagtakket polypp med dysplasi

Som lav risiko for metakron cancer regnes individer med:

• 4 eller færre (summert):
  • Adenomer < 10 mm og med lavgradig dysplasi og/eller
  • Sagtakkete lesjoner < 10 mm# og uten dysplasi

^# Små (< 5 mm) hyerplastiske polypper i rektum skal ikke telles med.

Gevinsten ved rutinemessig koloskopikontroll etter polyppfjerning er høyst usikker, og de valgte tidsintervallene er arbitrære og dårlig dokumentert. Det finnes ingen randomiserte studier som viser at kontroll med koloskopi reduserer forekomst av CRC eller død av CRC. Observasjonsstudier har vist bortimot halvert risiko for CRC for deltakere som gjennomførte en eller flere koloskoipikontroller i høyrisikogruppen. Disse studiene er vanskelige å tolke på grunn av seleksjonsbias (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Cottet et al., 2012; Cross et al., 2020).

Usikkerheten ved nytten av kontroll-koloskopier gir seg utslag i svært ulike anbefalinger i internasjonale retningslinjer. For høyrisikogruppen er man både i Europa og USA havnet på anbefaling om 3-års intervall, noe vi også anbefaler i Norge.

For lavrisikogruppen derimot, varierer anbefalingene fra ingen anbefalt kontroll til kontroll etter 5 eller 10 år (Gupta et al., 2020; Hassan et al., 2020; Rutter et al., 2020). Lavrisikogruppen utgjør om lag to tredjedeler av alle individer med adenomer (Bretthauer et al., 2016). En nylig publisert meta-analyse viste en HR for CRC insidens på 1,26 (95 % KI 1,06–1,51) og 1,15 (95 % KI 0,76–1,74) for CRC død i lavrisikogruppen sammenlignet med en gruppe uten adenomer ved koloskopi. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 8,5 år.

Retningslinjer fra Storbritannia og ESGE anbefaler ikke rutinemessig kontroll av lavrisiko­grup­pen. Imidlertid anbefales det at personer i lavrisikogruppen deltar i screeningprogrammer for tarmkreft på lik linje med befolkningen forøvrig. Hvis screening ikke er tilgjengelig, anbefaler ESGEs retningslinjer at man skal vurdere en ny koloskopi etter 10 år.

I Norge er det aldersgruppen 55–65 år som får tilbud om screening med test for blod i avføringen. Dersom man har vært til koloskopi i regi av screeningprogrammet, blir man ikke invitert til nye screeningrunder med test for blod i avføringen.

For lavrisikogruppen anbefales det etter gjennomføring av høykvalitets koloskopi med fjerning av alle premaligne polypper å delta i screeningprogram der dette tilbys på lik linje med befolkningen forøvrig. Ut over dette har vi ikke grunnlag for å anbefale kontrollkoloskopi i denne gruppen. Et unntak kan være yngre pasienter med adenomer i lavrisikogruppen uten kjent genetisk disposisjon som har mer enn ti år til de vil inngå i et screeningprogram (<45 år). For disse anbefaler vi kontroll koloskopi innen 10 år eller etter en individuell vurdering.

Dersom man har vært ved 3-års kontroll i høyrisikogruppen, men man ikke finner nye polypper som gir grunnlag for fortsatt å være i høyrisikogruppen, anbefales en kontroll etter 5 år.

Anbefaling

• Personer i høyrisikogruppen bør tilbys koloskopikontroll etter 3 år (evidensgrad C)
• Personer i lavrisikogruppen tilbys ikke rutinemessig koloskopikontroll. Personer i lavrisikogruppen bør oppfordres til å delta i Tarmscreeningprogrammet på lik linje med befokningen forøvrig. Hos unge pasienter med mer enn 10 år til deltakelse i screeningprogrammet (< 45 år), anbefales koloskopi innen 10 år eller etter en individuell vurdering (evidensgrad D)

Forutsetning for anbefalte kontrollintervaller

Det er en forutsetning for de veiledende kontrollintervallene i figur 6.1 under at den initiale koloskopien er av høy kvalitet (cøkum intubert, god tømmingskvalitet, komplett fjerning av alle polypper unntatt små (<5 mm) hyperplastiske polypper i rektum).

Funn ved første undersøkelse

Kontrollintervall vil også avhenge av reseksjonsmetode

Polypper skal i så stor grad som mulig fjernes komplett og i ett stykke. Dette muliggjør vurde­ring av reseksjonsranden. Dersom polyppen er fjernet i flere stykker (piecemeal resek­sjon), har studier vist at 20 % av lesjoner <20 mm fjernes ufullstendig (Pohl et al., 2013). Residiv eller residualvev etter reseksjon av lesjoner 10–20 mm kan påvises ved så mange som 18 % av pasientene (Belderbos, Leenders, Moons, & Siersema, 2014). Ved piecemeal reseksjon av polypper ≥20 mm har studier vist residivrater på 12–24 % 3–6 måneder etter indeksskopien (tidlig residiv). 75 % av residivene oppdages innen 3 måneder, mens 90 % oppdages innen 6 måneder (Belderbos et al., 2014; Pellise et al., 2017). Det forekommer også senresidiv, 4–12 % 15–18 måneder etter indeksskopien (Belderbos et al., 2014; Klein et al., 2019; A. Moss et al., 2015; Pellise et al., 2017).

Anbefaling

• Piecemeal reseksjon av polypper <20 mm: Polypptomten bør kontrolleres etter 6 måneder (Evidensgrad C).
• Piecemeal reseksjon av polypper ≥20 mm: Polypptomten bør kontrolleres 6 og 18 måneder etter indeksskopien (Evidensgrad C).
• Ved komplett reseksjon og normale tomtekontroller, anbefales koloskopi kontroll i henhold til flytskjema (3 år etter siste kontroll) (se figur 6.1 over) (Evidensgrad D).

Maligne polypper

Det finnes lite litteratur på dette, men forutsetning for denne anbefalingen er at polyppen er radikalt fjernet med fri reseksjonsrand og uten risikofaktorer (lav differensieringsgrad, lymfatisk invasjon, vaskulær infiltrasjon, budding grad 2 eller 3 og dybdevekst ≥1 mm eller Haggitt nivå 4). De fleste residiv og metakrone cancere oppstår de første tre årene etter behandling, og vi har lagt oss på den engelske anbefalingen at ved radikal fjerning bør pasienten kontrolleres med full koloskopi etter 3 år (Rutter et al., 2020).

Anbefaling 

Ved radikal fjerning av maligne polypper med vurderbare render, fri reseksjonsrand på minst 1 mm og uten risikofaktorer, bør pasienten kontrolleres med full koloskopi etter 3 år, og deretter følge kontrollopplegg i figur 6.1 (Evidensgrad D).

Symptomer

Symptomer og funn ved tykk- og endetarmskreft avhenger dels av svulstens lokalisering. Ofte vokser svulsten langsomt og vil kunne gi ulike kliniske manifestasjoner (Bloom & Webster, 2006; Majumdar, Fletcher, & Evans, 1999). Tall i parentes angir hyppighet (Steinberg, Barkin, Kaplan, & Stablein, 1986).

• Knapt halvparten av pasienter med tykk- og endetarmskreft opplever obstruksjonssymptomer i form av endring av avføringsvaner eller magesmerter. Dette er vanligere ved venstresidig enn høyresidig kreftsykdom (Majumdar et al., 1999).
  • Blødning viser seg enten som synlig blod med avføringen eller som anemi med slapphet når blodet blander seg helt i avføringen lenger proksimalt i tykktarmen.
  • Frisk blødning er meget vanlig ved svulster i endetarmen og sigmoideum og avtar jevnt i hyppighet ved svulster i proksimal retning i tykktarmen
  • Anemi er svært hyppig ved svulster proksimalt i tykktarmen og blir mindre hyppig jo mer distalt svulsten er. Det ses hos 75 % ved svulster i cøkum og ascendens mot 30 % ved svulst i rektum (Edna, Karlsen, Jullumstro, & Lydersen, 2012).
• Allmennsymptomer som asteni ses hos 20 %, mens vekttap på diagnostidspunkt foreligger hos under 10 %.

Noen pasienter kan ha flere ulike symptomer samtidig. Ingen av symptomene er imidlertid spesifikke for kolorektal kreft og opptrer også ved flere andre tilstander i fordøyelsestraktus (Ford et al., 2008).

De aller fleste symptomer har lav sensitivitet og spesifisitet for kolorektal kreft (Bjerregaard, Tottrup, Sorensen, & Laurberg, 2007; Ford et al., 2008). Unntaket er palpabel tumor og mørk rød rektalblødning (Ford et al., 2008). Med økende alder øker den prediktive verdien av symptomene (Hamilton et al., 2009).

15–25 % av alle med kolorektal kreft debuterer under bilde av akutt abdomen med ileus, større blødninger eller tarmperforasjon (Nesbakken & Gaard, 2007) (evidensgrad D). Én av fem (Kreftregisteret, 2009; Steinberg et al., 1986) har spredning ved diagnosetidspunktet, hyppigst til intraabdominale lymfeknuter, peritoneum, lever og lunger, og kan ha symptomer fra disse organene (evidensgrad C).

Klinisk undersøkelse

Klinisk undersøkelse og rektaleksplorasjon (eventuelt rektoskopi) bør utføres da inntil 10 % av alle kolorektale svulster kan påvises ved denne enkle undersøkelsen (Gastroenterological endoscopy, 2002) (evidensgrad D).

Laboratorieprøver

Prøve med henblikk på okkult blod i avføring benyttes nå i mange land ved screening for kolorektal kreft. Prøven er imidlertid negativ hos 25 % av pasienter med symptomgivende kolorektal kreft (Dybdahl, Daae, Larsen, & Myren, 1984) og kan derfor ikke brukes til å avgjøre om videre utredning skal gjøres (Ahlquist et al., 1993). Imidlertid kan prøven være til hjelp for å bestemme hastegrad for koloskopi om ikke andre kirterier for henvisning til pakkeforløp foreligger (se under).

Anemi er et kardinalfunn ved kreft i tykk- og endetarmsk og forekommer hyppigere jo lenger proksimalt svulsten er lokalisert. Hemoglobin skal tas ved mistanke om kreft i fordøyelses­traktus. Okkult tarmblødning må utelukkes ved tilfeldig påvist jernmangelanemi siden anemi kan være eneste tegn på kreft i tykktarm eller endetarm. CRP og SR kan være normal eller forhøyet, men har ingen plass i primærdiagnostikken. Forhøyet ALP kan skyldes lever- eller skjelettmetastaser. Utredning med leverblodprøver bidrar ikke til å diagnostisere primær­tumor, men forhøyede verdier kan tyde på metastasering til lever. CEA er ingen screening­prøve på kolorektal kreft.

Pakkeforløp

Det er begrunnet mistanke om kreft i tykk- og endetarm hos pasienter over 40 år med ett eller flere av følgende symptomer eller funn:

• Uavklart blødning fra tarmen
• Funn av tumor eller polypp ved ano-/rektoskopi
• Endring av et ellers stabilt avføringsmønster i over fire uker

Hvis et av de aktuelle symptomer eller funn foreligger, skal det sendes en henvisning merket «Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft». Når et helseforetak mottar en henvising merket «Pakkeforløp tykk- og endetarmskreft» skal det planlegges et utredningsforløp for påvisning av kreft inntil mistanken er bekreftet eller avkreftet.

Pasienter med uspesifikke symptomer uten symptomer fra mage/tarm henvises til Diagnostisk pakkeforløp hvis det er begrunnet mistanke om alvorlig sykdom.

For noen pasienter kan det være nødvendig og riktig at utredningen tar noe lenger tid. Pasientens preferanser og valg kan føre til at forløpstidene fravikes. Der alvorlig komorbiditet eller særlige forhold ved tumor må tas hensyn til med tilleggsutredninger eller forbehandling av pasienten, vil også forløpstidene måtte fravikes. Slike forlengede forløpstider vil vanligvis ikke ha noen negativ konsekvens for behandlingsresutat.

Nasjonalt tarmscreeningprogram

Det er besluttet at det skal innføres et nasjonalt screeningprogram mot tarmkreft i Norge, med oppstart i slutten av 2019. De regionale helseforetakene, under ledelse av Helse Sør-Øst RHF har fått i oppdrag å implementere det nasjonale screeningprogrammet. Helsedirektoratet overleverte en rapport til Helse- og omsorgsdepartementet 30. juni 2017 og programmet skal etableres i tråd med anbefalingen i denne rapporten. Tarmkreftscreening skal tilbys menn og kveinner det året de fyller 55 år (Nasjonalt screeningprogram mot tarmkreft: status og anbefalinger, 2017). Det er lagt opp til en gradvis innføring av screening­program­met over fem år med oppstart i 2019. Standard screeningmetode vil være FOBT i starten av programmet.

I Helse Sør-Øst har det siden 2012 pågått en pilotstudie for et nasjonalt screeningprogram, der de inviterte randomiseres til enten FIT eller sigmoidoskopi. Inklusjon av nye deltakere avsluttes i 2019. Screeningsentre i piloten er ved Bærum sykehus og Sykehuset Østfold, Moss.

Primærdiagnostikk

Koloskopi er primær metode for utredning av mulig tykktarmskreft. Diagnosen stilles ved biopsi. For opptil 10 % av pasientene vil koloskopi være ufullstendig på grunn av dårlig tømning, smertefull prosedyre, obstruksjon av lumen eller vanskelig instrumentering (Rabeneck et al., 2007).

Bildediagnostiske metoder har fått økende betydning både for primærdiagnostikk og pre­opera­tiv kartlegging av erkjent kreft (Dewhurst et al., 2012; N. J. Smith et al., 2007; Tudyka et al., 2014). CT-kolografi har erstattet røntgen av kolon (Atkin et al., 2013), og er nå etablert som en likeverdig metode som koloskopi for deteksjon av lesjoner ≥ 10 mm (Burling & International Collaboration for, 2010; Neri et al., 2013; Pickhardt, Hassan, Halligan, & Marmo, 2011). For små polypper (6–9 mm) faller treffsikkerheten, og koloskopi er foreløpig bedre enn CT-kolografi (Halligan et al., 2005). For å sikre høy kvalitet på CT-kolografi er det viktig å etablere nasjonale kurs og standarder (radfag.no, 2014).

CT-kolografi er ikke bedre tolerert av pasienter sammenlignet med koloskopi (de Wijkerslooth et al., 2012), og pasienter med alarmsymptomer bør primært undersøkes med koloskopi. Hvis tumor påvises ved CT-kolografi, bør koloskopi med biopsi utføres samme dag på samme tarmtømning. Ved ufullstendig koloskopi, vil CT-kolografi kunne kartlegge proksimale tykktarm. Dette bør tilstrebes utført på samme tarmtømning (Hansmann & Burling, 2013).

Mellom 15 og 30 % av pasienter med tykk- og endetarmskreft debuterer med akutte obstruktive symptomer, perforasjon eller blødning (Kolfschoten et al., 2012). CT abdomen og bekken med intravenøs kontrast spiller i denne situasjonen en viktig rolle for å bestemme videre valg av behandling.

Røntgen colon med enkelt-/dobbeltkontrast har ikke lenger noen plass i utredningen av tykk- og endetarmskreft.

Preoperativ utredning

Ved mistanke om kreft i tykktarm vil preoperativ utredning med CT thorax, abdomen og bekken kartlegge TNM status. CT angiografi anbefales inkludert for å kartlegge relevant karanatomi, hvilket er viktig i kirurgenes forberedelse til eventuell laparaskopisk kirurgi CT-kolografi kan inkluderes for å få et detaljert kart over tumor i tykktarm, med eventuell relasjon til synkron tumor og signifikante polypper før valg av strategi ved laparoskopisk reseksjon (M.  Gaard, Drolsum A, Vikil E, & V., 2014). Oversikt over TNM og stadieinndeling finnes i kapittel UICC: TNM-klassifisering og stadieinndeling.

Lokal stadieinndeling (T-status)

T-status er en viktig prognostisk faktor (Dighe, Blake, et al., 2010). CT kan differensiere mellom T1-T3/T4 svulster, noe som vil kunne få stor betydning hvis neoadjuvant behandling blir etablert praksis (Foxtrot Collaborative, 2012). 

Lokoregionale lymfeknuter (N-status)

Den radiologiske vurderingen av lymfeknuter er fortsatt vanskelig. Bruk av størrelseskriterier har vist seg å være usikker (Dighe, Purkayastha, et al., 2010), men kan, sammen med antall locoregionale lymfeknuter og evt. uregelmessig kontur, være tegn på lymfeknutemetastaser.

Kartlegging av metastaser (M-status)

CT har vist stor nøyaktighet for påvising av metastaser (Leufkens, van den Bosch, van Leeuwen, & Siersema, 2011), der spedning til lever og lunger utgjør de vanligste lokalisasjoner. Spredning til lymfeknuter utenfor reseksjonsområdet, til peritoneum og oment, andre solide organer i abdomen og skjelett inngår i kartleggingen.

Lever: En uavklart leverlesjon vil kunne karakteriseres nærmere med kontrastforsterket ultralyd hvis de akustiske forholdene er gode og lesjonen har en viss størrelse. En fordel med ultralydskontrast er at den også kan gis til pasienter med nyresvikt (Westwood et al., 2013).

Når det forekommer flere uavklarte leverlesjoner, og lesjonene i tillegg er små, er karakteris­tikk og deteksjon med MR med diffusjon og leverspesifikt kontrastmiddel å foretrekke (Muhi et al., 2011). Ved preoperativ planlegging før metastasekirurgi, er MR en robust metode for deteksjon av metastaser <1 cm, også ved steatose, som forekommer i stor grad etter kjemoterapi (Lafaro, Roumanis, Demirjian, Lall, & Imagawa, 2013).

Lunger: Lungemetastaser kan detekteres med høy sensitivitet med CT Thorax. Selv om spesifisiteten kan være lav (20–74 %), vil en basisundersøkelse være et godt grunnlag for videre oppfølging (Parnaby et al., 2012).

Anbefaling

• Koloskopi med biopsi er primær metode for diagnostikk av tykktarmskreft
• Ved ufullstendig koloskopi er CT-kolografi indisert som komplementær metode (evidensgrad A)
• CT-thorax, abdomen og bekken er basis for vurdering av TNM-status (evidensgrad D).

Primærdiagnostikk

Diagnosen stilles som regel ved rektoskopi med biopsi. Svulstens nivå skal anføres med avstand fra svulstens nedre begrensning til ytre analåpning. Radiær utstrekning av svulsten, lengden på svulsten og om den er fiksert eller ikke anføres når dette er mulig. Primærdia­gno­sen stilles av og til ved bildediagnostiske metoder som CT/MR-bekken, men da oftest som tilfeldig funn. Som for tykktarmskreft er det viktig å sikre histologisk diagnose også hos pasien­ter som ikke skal opereres, i tilfelle det er aktuelt med onkologisk behandling.

Preoperativ utredning

Nøyaktig preoperativ utredning av endetarmskreft har avgjørende betydning for valg av riktig behandlingsstrategi. For å vurdere overflatiske tumores, T1 versus T2, er endorektal ultralyd fremsdeles ansett som mest nøyaktig. For mer avanserte stadier, er MR førstevalgs metode (evidensgrad A). MR undersøkelsen bør utføres ved sentra som utfører rektumkirurgi og har multidisiplinære team (Burton et al., 2006) (evidensgrad B). Som minste krav, bør det brukes overflatespole og undersøkelsen bør inneholde høyoppløselig 2D T2-vektet seriei 3 plan eller 3D T2W gjennom hele bekkenet, og høyoppløslig T2-vektet serie vinkelrett på tumoraffiserte tarmavsnitt. Ved lave tumores som involverer sfincterapparatet bør det også gjøres en serie parallelt med analkanalen. (MERCURY Study Group, 2006) (evidensgrad B). I tillegg anbefales en transversal diffusjonsvektet serie med minst 2 b-verdier (0-1000).

Målet med undersøkelsen er å identifisere pasienter med økt risiko for lokalt residiv eller metastatisk sykdom, dvs. pasienter med tumor med kort avstand til eller gjennomvekst av den mesorektale fascie (MRF), tumor i nedre rektum, tumor med ekstramural tumordybde > 5 mm (T3c), tumor med ekstramural vene innvekst, mucinøs tumor, spredning til lymfeknuter særlig utenfor MRF og evt affeksjon av den peritoneale omslagsfolden. Utredningen skal munne ut i en radiologisk stadieinndeling i henhold til TNM 8 (TNM: classification of malignant tumors, 2016) med samtidig beskrivelse av tilleggs risikofaktorer som nevnt ovenfor.

Det anbefales bruk av strukturert radiologisk rapport da dette har vist mer konsistent beskrivelse av alle aktuelle parametre (Hansmann & Burling, 2013; Pendse & Taylor, 2013; Rabeneck et al., 2007) (evidensgrad B). Se vedlegg.

Tumors avstand til MRF er en av de viktigste lokale prognostiske faktorer og kan med stor nøyaktighet måles på MR (Al-Sukhni et al., 2012; 2006) (evidensgrad A). Ved vekst gjennom MRF, skal truede eller affiserte anatomiske strukturer beskrives.

Tumors lokalisasjon i rektum har betydning for valg av kirurgisk metode og for prognose da lave tumores (også T2) har økt risiko for lokalt residiv. MR kan med stor nøyaktighet angi avstand fra tumors nedre begrensning til musculus puborectalis (Shihab, Moran, Heald, Quirke, & Brown, 2009). For lave tumores skal evt. innvekst i elementene i sfinkterapparatet og det intersfinkteriske plan angis (Shihab et al., 2009).

Ekstramural tumordybde > 5 mm er en uavhengig prognostisk faktor. Differensiering mellom T2 og tidlig T3 stadium er utfordrende på MR, da det er vanskelig å skille inflammasjon/fibrose fra minimal tumor gjennomvekst. For mer avansert gjennomvekst, har metoden stor nøyaktig­het (Tudyka et al., 2014) (evidensgrad A). Den ekstramurale tumordybden skal angis hvis mulig. I tillegg kan man benytte en T3 subklassifikasjon (T3a-d), se vedlegg 2.

Tumor kan innholde varierende mengder mucin. MR har svært høy deteksjonsevne, langt høyere enn histologisk biopsi, for påvisning av mucin (S. K. Yu, Chand, Tait, & Brown, 2014). Tumor med over 50 % mucin har dårligere prognose.

Ekstramural vene innvekst (EMVI) er hyppig forekommende og er en prognostisk faktor uavhengig av tumor stadium. EMVI gir økt risiko for lokalt residiv og metastaser (van de Velde et al., 2014) og bør beskrives med avstand til MRF. MR har moderat nøyaktighet for å identifisere EMVI (N. J. Smith et al., 2008) (evidensgrad B).

Den radiologiske vurderingen av lymfeknuter er fortsatt vanskelig. Bruk av størrelseskriterier har vist seg å være usikker. Man har oppnådd bedre sensitivitet/spesifisitet ved å bruke morfologiske kriterier (G. Brown et al., 2003; J. H. Kim, Beets, Kim, Kessels, & Beets-Tan, 2004) (evidensgrad B). Pga. usikkerheten ved lymfeknutediagnos­tikk, kan det være hensiktsmessig å karakterisere lymfeknutene som åpenbart maligne, usikre eller benigne. Færre enn 4 maligne lymfeknuter (N1) i mesorektum innebærer liten risiko for lokalt residiv. Pga. moderat/lav diagnostisk nøyaktighet bør usikre mesorektale lymfeknuter ikke ha avgjørende betydning ved valg av preoperativ terapi (Hermanek, Merkel, Fietkau, Rodel, & Hohenberger, 2010). Usikre lymfeknuter utenfor MRF krever derimot ekstra oppmerksomhet da de ikke fjernes ved standard TME. Lymfeknute­spesifikke kontrastmidler er under utforskning, men foreløpig er ingen midler klare for klinisk bruk.

MR for responsevaluering gir best resultat når undersøkelsen vurderes av erfarne radiologer (van der Paardt, Zagers, Beets-Tan, Stoker, & Bipat, 2013) (evidensgrad B). Undersøkelsen er anbefalt 6–8 uker etter avsluttet radiokjemoterapi og før kirurgi etter 10–12 uker. MR har høy negativ prediktiv verdi for affeksjon av MRF etter neoadjuvant behandling (U. B. Patel & Brown, 2013) (evidensgrad B). Det er imidlertid ikke klart hvordan man best måler respons og nøyaktigheten for bestemmelse av T stadium har vist seg å være begrenset med en tendens til overstaging. MR kan heller ikke påvise mikroskopiske grupper med tumorceller i fibrosen som oppstår etter behandling (Hole, Larsen, Groholt, Giercksky, & Ree, 2013) (evidensgrad B). Primær MR undersøkelse bør derfor hovedsakelig legges til grunn når reseksjon planlegges. Nyere studier har oppnådd bedret nøyaktighet for T stadium, bl.a ved bruk av diffusjonsvektede sekvenser (DWI), som gjør det lettere å vurdere komplett eller nær komplett respons (van der Paardt et al., 2013). Bruk av en MR-tilpasset tumor regresjonskala, se vedlegg har vist god korrelasjon til histologi og overlevelse (U. B. Patel & Brown, 2013). En fullstendig responsevaluering bør inneholde både klinisk undersøkelse og MR. Det antas at betydningen av responsevaluering kommer til å øke i fremtiden, da det er internasjonale trender mot mer differensiert behandling etter neoadjuvant radiokjemoterapi.

Rektal ultralyd regnes som beste bildemodalitet for å skille mellom premaligne og maligne svulster (Akasu et al., 2000; Starck, Bohe, Simanaitis, & Valentin, 2003), og for stadieinndeling av T1- og T2-svulster (Bipat et al., 2004; Kauer, Prantl, Dittler, & Siewert, 2004) (evidensgrad B). Overstaging av tumorinnvekst forekommer i 0–12 % av tilfellene, understaging er sjeldnere og skyldes oftest mikroskopisk innvekst i perirektalt vev. Ultralydhode med frekvens på 10MHz eller høyere gir mer nøyaktig stadieinndeling enn når lavere frekvenser benyttes (Kauer et al., 2004). Rektal ultralyd er spesielt nyttig i de tilfeller man vurderer å gjøre en lokal reseksjon transanalt. Metoden er også bedre enn MR til evaluering av distale svulster for å avdekke eventuell innvekst i sfinkterapparatet. Metoden har i en meta-analyse vist samme grad av nøyaktighet som MR for vurdering av lymfeknutestatus (Bipat et al., 2004). Metoden er imidlertid svært operatør­avhengig, med begrenset mulighet for regranskning om ultralydundersøkelsen ikke er utført med 3-dimensjonal teknikk.

CT bekken er et godt alternativ der MR ikke kan gjennomføres (Dietrich et al., 2006; Dighe, Swift, & Brown, 2008; Recommendations for cross-sectional imaging in cancer management: computed tomography-CT, magnetic resonance imaging-MRI, positron emission tomography-PET-CT, 2006). For høytsittende tumores har den tilnærmet samme nøyaktighet som MR, men er dårligere for vurdering av infiltrasjon i sphincter ani, levator ani og vesiculae seminales/prostata ved lave tumores. Hvis det kun er utført CT bekken bør undersøkelsen vurderes av radiolog som er vant til å vurdere MR rektum.

CT thorax, abdomen og bekken er et nødvendig supplement til MR bekken for kartlegging av fjernmetastaser. Vurdering som ved tykktarmskreft, se over (kapittel Tykktarmskreft, avsnitt   Preoperativ utredning).

Anbefaling

• Ano-rektoskopi med biopsi og måling av avstand fra analåpning til nedre kant av tumor skal alltid utføres (evidensgrad D).
• Dedikert høyoppløselig MR-undersøkelse med overflatespole skal utføres i primærutredning av endetarmskreft for TN-stadium (evidensgrad B)
• MR undersøkelsen skal kartlegge tumors lokalisasjon i rektum og tilleggsrisikofaktorer som tumors avstand til MRF, ekstramural tumordybde, EMVI og evt. mucinøs tumor. (evidensgrad B)
• Det anbefales bruk av standardisert, strukturert radiologisk rapport (evidensgrad B)
• Usikre mesorektale lymfeknuter bør ikke tillegges avgjørende betydning ved valg av preoperativ terapi (evidensgrad D)
• På grunn av usikre kriterier for responsevaluering med MR bør primærundersøkelsen primært legges til grunn for planlegging av reseksjon. (evidensgrad D)
• Rektal ultralyd anbefales ved stadieinndeling av T1 og T2 svulster (evidensgrad B)
• CT thorax, abdomen og bekken skal gjøres for M-status. (evidensgrad D)
• Utredning og behandling bør organiseres som et kompakt pasientforløp med standardiserte tidsfrister for alle ledd i prosessen

Grundig og spesifikk informasjon er vist å være gunstig for rekonvalesens og smertekontroll, spesielt hos engstelige pasienter. Informasjonen bør detaljert forberede pasienten på det kommende sykehusoppholdet og anskueliggjøre pasientens egen rolle i gjenopptreningen (evidensgrad C).

Tarmtømming skal ikke brukes rutinemessig ved reseksjon av tykktarm (konsistent nivå 1-evidens, evidensgrad A) (Guenaga, Matos, & Wille-Jorgensen, 2011; Kaslow, Gani, Alshaikh, & Canner, 2018). Tarmtømming er omstridt ved reseksjoner av endetarm (rektum) (nivå 1 evidens. Nyere studier indikerer at peroral dekontaminering med ikke absor­berbart antibiotikum som neomycin sannsynligvis kan redusere antall postoperative sårinfek­sjoner og muligens også antall anastomoselekkasjer (McSorley, Steele, & McMahon, 2018). Andre studier (Rollins, Javanmard-Emamghissi, & Lobo, 2018) viser ikke at mekanisk tarmtømming alene reduserer postoperative infeksjoner eller morbiditet, men det er i noen studier sett en tilleggseffekt av mekanisk tarmtømming til peroral dekontaminering (Klinger et al., 2019). Denne tilleggseffekten er det likevel en del usikkerhet knyttet til, og er best dokumen­tert i de amerikanske registerstudiene hvor det er færre høyresidige hemikolektomier enn i MOBILE studien (Koskenvuo et al., 2019). Det er logisk å benytte tarmtømming der det planlegges reseksjoner av endetarm med avlastende stomi.

Anemi. Hb status inngår i preperativ utredning. Anemi er den hyppigste hematologiske tilstand påvist preperativt, noe som kan medføre peroperativ transfusjon, som igjen er assosiert med øket morbiditet, mortalitet og forlenget hospitalisering. Pasienter bør evalueres så tidlig som mulig preoperativt for å korrigere anemi og lave jernlagre. Dette er spesiellt viktig hos pasienter der man kan forvente et større peroperativt blodtap (Kansagra & Stefan, 2016).

Faste kan reduseres til 2 timer for klare væsker og 6 timer for fast føde (nivå 1 evidens, evidensgrad A) (Brady, Kinn, & Stuart, 2003; Jensen et al., 2010; I. Smith et al., 2011).

Karbohydratrik drikke kan trygt gis i volum på 400 ml (50 g) inntil 2 timer før innledning av anestesi (M. D. Smith et al., 2014; Soop, Nygren, Myrenfors, Thorell, & Ljungqvist, 2001). Dette reduserer preoperativ tørste, sult og engstelse, og den postoperative insulinresistens reduseres (evidensgrad B) (Hausel et al., 2001; M. D. Smith et al., 2014; Soop et al., 2001). Det må gjøres individuell vurdering av pasienter med obstruksjon i øvre gastrointestinaltraktus eller diabetes. Konsistent reduksjon av komplikasjoner er ikke vist.

Premedikasjon bør bare gis etter individuell vurdering og som kortvirkende beroligende midler som ikke forlenger rekonvalesens (evidensgrad A) (Walker & Smith, 2009). Opiater, samt hypnotika og sedativa med lang virkningstid, reduserer mulighet for tidlig fødeinntak og mobilisering postoperativt (Walker & Smith, 2009). Man kan med fordel bruke kortvirkende sedering på operasjonsstuen, for eksempel ved etablering av epidural anestesi.

Tromboseprofylakse bør gis i form av lav-molekylvekt heparin (LMWH) eller ufraksjonert heparin (UHF) subkutant (evidensgrad A). LMWH er enklere å administrere (1 gang per dag). Varighet av tromboseprofylakse er omdiskutert. Det er dokumentert at forlenget profylakse ut over én uke gir ytterligere redusert trombosetendens (Bergqvist et al., 2002; Rasmussen, Jorgensen, & Wille-Jorgensen, 2009), men med raskere mobilisering og økt bruk av laparoskopisk tilgang er tilgjengelig evidens ikke nødvendigvis fullt gyldig.

Det er uklari i hvilken grad LMWH kan øke risiko for epidurale hematomer hos pasienter som får analgesi med epiduralkateter. Det bør være et tidsintervall på minst 12 timer mellom siste LMWH-dose og innstikk/seponering av epiduralkateter (Bergqvist, Lindblad, & Matzsch, 1993; Vandermeulen, Van Aken, & Vermylen, 1994).

Antibiotikaprofylakse mot anaerobe og aerobe mikrober reduserer infeksiøse komplikasjoner etter tykk- og endetarmskirurgi (R. L. Nelson, Gladman, & Barbateskovic, 2014; R. L. Nelson, Glenny, & Song, 2009) og bør gis som en enkelt dose 1 time før knivstart (evidensgrad A) (Bratzler et al., 2004). Ved varighet av inngrep > 3 timer bør antibiotika med kort halverings­tid eventuelt administreres på nytt (R. L. Nelson et al., 2014; Song & Glenny, 1998). Det er naturlig å velge etablert effektiv kombina­sjon samt reservere nyere preparater for infeksiøse komplikasjoner. Perorale antibiotika gir sannsynligvis adekvat beskyttelse (Bratzler et al., 2004; R. L. Nelson et al., 2014; Song & Glenny, 1998).

Forebygging og behandling av postoperativ kvalme (PONV): Det er rasjonelt å gi optimalt tilbud til alle pasienter med tanke på målsetning om rask mobilisering og matinntak, og viktig å identifisere høyrisikopasienter. Total intravenøs anestesi samt engangsdose deksametason (8–16 mg) og/eller serotoninantagonist reduserer PONV (Kranke & Eberhart, 2011).

Anestesiprotokoll: Optimal protokoll er ikke fastlagt. Imidlertid er det holdepunkt for at total intravenøs anestesi (TIVA/TCI) gir oppvåkning og mobiliserbar pasient raskere enn tradisjonell balansert anestesi med gass og fentanyl. Narkose suppleres med epidural som legges midt-torakalt (evidensnivå 1 med en viss inkonsistens, evidensgrad A/B), men dette er basert på serier med åpen kirurgi. Lavdoserte epidurale kombinasjonsregimer med lokalanestesi/opioid gitt peroperativt gir mindre frisetting av stresshormoner og mindre postoperativ insulinresis­tens (Uchida, Asoh, Shirasaka, & Tsuji, 1988), men igjen savnes data for laparaskopisk kirurgi. Sannsynligvis blir det mindre bruk av epiduralanestesi for denne gruppen. Det er utviklet andre og lovende teknikker for perifer blokade ved bukkirurgi (transverse abdominal plane block) (Abdallah, Chan, & Brull, 2012).

Nasogastrisk sonde (ventrikkelsonde) skal ikke benyttes rutinemessig postoperativt ved reseksjoner av tykk- og/eller endetarm (evidensgrad A) (R. Nelson, Edwards, & Tse, 2007).

Forebygging av intraoperativ hypotermi: Målsetning er normoterm pasient ved avslutning av inngrepet. Aktiv varming minsker kirurgisk stress, peroperativ blødning og komplikasjoner (evidensgrad A) (De Witte, Demeyer, & Vandemaele, 2010).

Perioperativ væskebehandling har tradisjonelt medført en vektoppgang på 3–6 kg ved reseksjoner av tykktarm (Lobo et al., 2002). Dette forlenger postoperativ tarmparalyse (evidensgrad A/B) (Lobo et al., 2002), kan svekke anastomosen og redusere vevsoksygenering (Brandstrup et al., 2003; Tambyraja, Sengupta, MacGregor, Bartolo, & Fearon, 2004). Meta-analyse som sammenligner «restriktive» regimer med «liberale» er vanskelig fordi regimene varierer sterkt lokalt. Tilgjengelig dokumentasjon tilsier et regime som sikter mot uendret kroppsvekt (Brandstrup et al., 2003; Lobo et al., 2002; Rahbari et al., 2009). Både hypovolemi og overbelastning med væske og salter er uheldig. Intra­operativ målstyrt («goal-directed») væskestyring er vist å være fordelaktig (Noblett, Snowden, Shenton, & Horgan, 2006; Walsh, Tang, Bass, & Gaunt, 2008) og bør vurderes på individuell basis, særlig hos høy-risikopasienter (evidensgrad A), selv om dokumentasjonen i hovedsak er fra lav-risikopasienter (ASA II). Dog er det usikkert hvor mye dette betyr hvis det benyttes en kombinasjon av et standardisert perioperativt regime med stressreduksjon (Lassen et al., 2009) og laparoskopisk tilgang (Senagore et al., 2009). Målstyrt væsketerapi bidrar til å avklare om væsketilførsel øker kardialt slagvolum, ikke om pasienten er i behov av forbedret perifer oksygenering. Narkose i kombinasjon med epidural gir hypotensjon. Væske bør i slike situa­sjoner kun gis i den grad det foreligger hypovolemi og evt kombineres med vasopressor i titrert dose for å opprettholde adekvat blodtrykk (Holte et al., 2004). Målsetningen bør være uendret kroppsvekt etter operasjonen slik at man unngår ødem, som blant annet påvirker tarm­funksjon postoperativt (Brandstrup et al., 2003). Pasienter bør motiveres til å dekke sitt væskebehov oralt fra første postoperative dag (evidensgrad B).

Bruk av intraabdominale dren ved anastomoser på tykktarm har ikke vist å redusere antall eller alvorlighetsgrad av lekkasjer og bør ikke brukes rutinemessig (evidensgrad A) (Jesus, Karliczek, Matos, Castro, & Atallah, 2004; Karliczek et al., 2006). Det finnes holdepunkter for at korttidsbruk av dren til bekkenet kan være gunstig etter lav fremre reseksjon av endetarmen (K. C. Peeters et al., 2005).

Suprapubisk urinkateterisering tolereres bedre og gir mindre morbiditet enn transuretralt kateter (McPhail, Abu-Hilal, & Johnson, 2006). De fleste studiene er utført på populasjoner med katetertid på 4–7 dager. Det er derfor tvilsomt om det er forskjeller også for korttidskateterisering (evidensgrad A). Økende bruk av laparoskopisk teknikk og mindre bruk av epiduralt kateter medfører mindre behov for langvarig kateterisering.

Forebygging av postoperativ tarmparalyse. Det er intet prokinetisk preparat på markedet med dokumentert effekt. Epidural analgesi fremfor intravenøs opiatanalgesi er vist å forebygge postoperativ ileus (evidensgrad A) (Guay, Nishimori, & Kopp, 2016; Jorgensen, Wetterslev, Moiniche, & Dahl, 2000; Marret, Remy, Bonnet, & Postoperative Pain Forum, 2007). Overbelastning med salt og væske gir tarm­paralyse (se over) og må unngås (evidensgrad A). Oralt magnesiumoksyd er dokumentert å bedre tarmfunksjon etter abdominal hysterektomi og i rapporter fra dedikerte fast-track sentra (Basse, Madsen, Billesbølle, Bardram, & Kehlet, 2003; Basse, Madsen, & Kehlet, 2001) (evidensgrad B). Dette har vært utfordret i nyere studier (J. Andersen et al., 2012). Laparos­kopisk tilgang gir raskere reetablering av tarmfunksjon enn åpen kirurgi (Tjandra & Chan, 2006), men dette er ikke validert mot åpen kirurgi med optimaliserte perioperative rutiner.

Postoperativ smertebehandling: Etter åpen kirurgi har epidural smertebehandling 2–3 døgn postoperativt vist å gi optimal virkning ved bruk av lavdosert lokalanestesi/opioid (evidensgrad A/B) (Block et al., 2003; Marret et al., 2007; Zutshi et al., 2005). Systemiske opioder gir sedasjon og økt insidens av kvalme. Epidural har gunstige effekter på kirurgisk stressrespons og bedrer tarmperistaltikk postoperativt (Guay et al., 2016; Jorgensen et al., 2000).

Ikke-opoide analgetika (paracetamol) bør utnyttes optimalt. NSAID har vist å gi redusert opioidbehov etter seponering av epidural og kan brukes i denne perioden hvis det ikke foreligger kontraindikasjoner (J. Andersen, Hjort-Jakobsen, Christiansen, & Kehlet, 2007; Basse, Hjort Jakobsen, Billesbolle, Werner, & Kehlet, 2000; Cepeda et al., 2005). Der er rapportert mulig assosiasjon mellom anastomoselekkasje og bruk av NSAID med overveiende Cox-2 hemmende effekt (Gorissen et al., 2012). Det foreligger ikke etablert konsensus om beste analgesi regime etter laparoskopisk tilgang, men epiduralanestesi brukes i avtagende grad hos disse pasientene.

Postoperativ ernæringsstøtte: Matinntak uten opphold etter reseksjoner av tykk- og ende­tarm er trygt (evidensgrad A), reduserer risikoen for infeksjoner og liggetid, og øker ikke risikoen for anastomoselekkasje (H. K. Andersen, Lewis, & Thomas, 2006; Han-Geurts et al., 2007; Lewis, Egger, Sylvester, & Thomas, 2001). Underernærte pasienter kan gis næringsdrikker i opp til 8 uker postoperativt for å gjenvinne ernæringsstatus, proteinlagre og livskvalitet (evidensgrad A) (Beattie, Prach, Baxter, & Pennington, 2000). Effekten av postoperative næringsdrikker til elektive pasienter som ikke er underernærte, er omstridt (Hyltander et al., 2005; Smedley et al., 2004).

Tidlig mobilisering: Sengeleie medfører økt insulinresistens, tap av muskelmasse og muskel­styrke, redusert lungefunksjon og lav oksygenering (Kehlet & Wilmore, 2002). Sengeleie øker også risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. En pleieplan med daglige mål og en pasientdagbok for mobilisering vil være nyttig. Det er viktig at pasienten er i et miljø som oppmuntrer til tidlig mobilisering (mat og TV utenfor pasientrom). Abdominale dren og urinkateter hindrer mobilisering og bør unngås når det er mulig.

Anbefaling

• Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERAS-gruppen (Gustafsson et al., 2013; Lassen et al., 2009; Nygren et al., 2012) slik de er presentert i dette kapitlet (evidensgrad A)

Omfanget av lymfeknutedisseksjon

De regionale lymfeknutene inndeles etter lokalisasjon i tre grupper: Tarmnære (N1), intermediære (N2) og sentrale (N3). Tilsvarende terminologi for å beskrive omfanget av lymfeknutedisseksjon er D1-, D2- og D3-disseksjon («high tie»). Det skal som et minimum utføres en komplett D2-disseksjon ved alle inngrep med kurativt siktemål (evidensgrad D). Det foreligger ingen klar evidens for at D3-disseksjon gir bedre onkologisk resultat enn D2, men det foreligger gode argumenter for at D3-disseksjon kan bidra til et bedre onkologisk resultat:

1. Det er vist at 2–4 % av alle pasienter har sentrale lymfeknutemetastaser uten samtidige fjernmetastaser (Improving outcomes in colorectal cancers: research evidence for the manual update, 2004; J. C. Kim et al., 2004) og disse pasientene kan potensielt kureres ved D3-disseksjon
2. Det foreligger flere studier som viser at et høyere antall undersøkte lymfeknuter i preparatet gir bedre prognose (Berger et al., 2005; Kelder et al., 2009; Le Voyer et al., 2003; Rosenberg et al., 2008). Selv om dette kan knyttes til flere faktorer, kan det også tas til inntekt for at omfattende lymfeknutedisseksjon er gunstig.
3. Det rapporteres gode onkologiske resultater fra sentra der D3-disseksjon er innført som standard metode (Hohenberger, Weber, Matzel, Papadopoulos, & Merkel, 2009).

For illustrasjoner av lymfeknutedisseksjon, se vedlegg.

Omfanget av tarmreseksjon

Vanlig praksis har vært å fjerne tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin oralt og distalt, men 5 cm margin er vurdert å være tilstrekkelig i tykktarm (A. J. Smith et al., 2010) (evidensgrad D), og 5 cm fri distal margin er akseptert som tilstrekkelig ved endetarmskreft. Ut fra onkologiske hensyn anbefales 10 cm fri margin langs tarmrøret og de perikoliske lymfeknuter i alle seg­menter av tykktarm, unntatt ved cancer i rektosigmoideovergangen, der 5 cm fri distal margin er tilstrekkelig.

Reseksjonens omfang vil i tillegg være bestemt av karanatomi og sirkulasjonsforholdene i tarmen etter at lymfeknutedisseksjonen og sentral karavsetning er gjennomført. Illustrasjonene i vedlegget viser standard tarmreseksjon ved tumor i ulike avsnitt. Avvik fra standardreseksjoner bør dokumenteres i operasjonsbeskrivelsen.

Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan

I alle tykktarmsavsnitt finnes et definert anatomisk plan retroperitonealt. Dette planet går i et virtuelt hulrom mellom den viscerale fascien på baksiden av mesokolon og den parietale fascien som avgrenser retroperitoneum. Ved nøyaktig disseksjon kan dette planet følges rundt hele tykktarmens forløp, og når tarmen da er mobilisert fram, vil man ha en intakt mesokolon og tykktarm som inneholder primærtumor, alle lymfekar og lymfeknuter samt blodkarene. Fremre del av et slikt kirurgisk-onkologisk preparat er kledd av peritoneum. Denne dissek­sjonen rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs benevnes komplett mesokolisk eksisjon (complete mesocolic excision, CME), og er beskrevet i detalj av Hohenberger (Hohenberger et al., 2009). Han kombinerer CME alltid med D3 disseksjon av lymfeknuter, og har rapportert svært gode resultater. I en sammenlignende studie fant man langt høyere andel av preparater med intakt mesokolon etter operasjon i Erlangen sammenliknet med Leeds (92 % vs 40 %) (West, Hohenberger, et al., 2010).

Patologisk vurdering av operasjonspreparatet med tanke på kirurgisk kvalitet er imidlertid vanskelig, viser stor variasjon og kan ikke brukes til å sammenlikne ulike sykehus (Munkedal et al., 2016).

Dersom tumor infiltrerer i naboorganer, må reseksjonen utføres som en bloc-reseksjon som innbefatter både primærtumor og hele eller deler av infiltrerte naboorgan(er) som ett preparat, og uten å blottlegge tumorvev. Ved R0 en bloc-reseksjon kan en oppnå tilnærmet samme langtidsresultat som for svulster som ikke infiltrerer i naboorganer (Croner et al., 2009). Hvis en dissekerer inn i tumorvev, forverres prognosen dramatisk (Hunter, Ryan, & Schultz, 1987). Ved tvil om man har oppnådd frie reseksjonsrender, bør det tas biopsi av gjenværende vev (randbiopsier). Områder med suspekt gjenværende tumorvev som ikke kan fjernes, bør merkes med metall-klips med tanke på eventuell senere strålebehandling.

Iatrogen, tumornær tarmperforasjon forekommer sjeldent ved tykktarmskreft. Det er vanligere at tumor perforerer preoperativt. Perforasjon innebærer dårligere prognose.

Spesielle forhold ved høyresidig tykktarmskreft

Som nevnt over varierer karanatomien til høyre colon vesentlig mer en til venstre del av tykktarmen. I tillegg er N3-lymfeknuter lokalisert utenfor disseksjonsfeltet som vanligvis er blitt benyttet i Norge. Basert på Hohenbergers beskrivelse av komplett mesokolisk eksisjon anbefales at man ved høyre hemikolektomi dissekerer langs vena mesenterica superior (VMS) for sikker identifisering av ileocolica-karene som da kan settes av sentralt på høyre side av VMS, og deretter dissekerer langs venen (VMS) mot kranialt og setter av colica dextra og høyre gren av arteria colica media på nivå med avgangene. På grunn av variasjoner på karanatomien kan preoperativ CT med 3D karrekonstruksjon bidra til optimal kirurgi, noe som undersøkes i pågående studier i Norge.

Operasjonsbeskrivelse

Operasjonsbeskrivelsen bør inneholde detaljerte opplysninger om den onkologiske lymfo­vaskulære disseksjonen, og en evaluering av operasjonspreparatet før dette fikseres og videresendes patologen.

Følgende punkter bør beskrives:

• Hvilket tarmsegment er fjernet og reseksjonsmarginer langs tarmrøret
• Nivå for karavsetning
• Standard TME eller utvidet / modifisert disseksjon
• Intakt, mindre rifter eller dypere skader på mesokolisk eller mesoraktal fascie

Laparoskopisk kirurgi

Store randomiserte studier har vist at laparoskopisk og åpen tykktarmsreseksjon er likeverdige når det gjelder det onkologiske resultat og komplikasjoner (Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group et al., 2009; Fleshman et al., 2007; Guillou et al., 2005; Hazebroek & Color Study, 2002; Jayne et al., 2010; Kuhry et al., 2005) (evidensgrad A). En norsk studie viser at laparoskopisk kirurgi ga samme relative overlevelse som åpen tilgang ved elektiv operasjon for svulster i stadium I-III (Stormark et al., 2016). Laparoskopisk kirurgi gir færre sårinfeksjoner og bukveggsbrokk, og også kortere liggetid og raskere rekonvalesens ved åpen prosedyre selv om forskjellen er liten dersom åpen kirurgi blir utført i henhold til for eksempel ERAS protokoller for akselerert pasientforløp (Kuhry, Schwenk, Gaupset, Romild, & Bonjer, 2008).

Anbefaling

• Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men ved tumor i rektosigmoidovergangen er 5 cm distal margin tilstrekkelig (evidensgrad D).
• Tarmreseksjonens omfang vil som regel være bestemt av sirkulasjonsforholdene i tarmen etter gjennomført lymfeknutedisseksjon med tilhørende deling av karene (evidensgrad D).
• Inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med minst en komplett D2 reseksjon eller D3 reseksjon (evidensgrad D).
• Disseksjon rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs gjøres nøyaktig og i det mesokoliske plan (evidensgrad D). Dersom planet er brutt av tumorvev, må det utføres utvidet en bloc reseksjon (evidensgrad D).
• Operasjonsbeskrivelsen bør inneholde detaljerte opplysninger om den onkologiske, lymfovaskulære disseksjonen, og en evaluering av operasjonspreparatet før dette fikseres og videresendes patologen

Om lag 15–25 % av alle pasienter med tykktarmskreft innlegges akutt på grunn av ileus (fler­tallet), perforasjon (sjeldnere) eller større blødning (svært sjelden). Mortaliteten er høy (10–25 %), og morbiditet svært høy (> 50 %) ved akutt operasjon, enten det utføres reseksjon eller kun avlastning (Jestin et al., 2005; McArdle & Hole, 2004; Phillips, Hittinger, Fry, & Fielding, 1985; Sjo, Larsen, Lunde, & Nesbakken, 2009; Umpleby & Williamson, 1984). En betydelig del av akutte pasienter har høy alder, komorbiditet og er skrøpelige. Det er viktig å tilpasse behandlingen til pasientens fysiologiske reserver og egne preferanser.

Perforasjon

Perforasjon kan skje til fri bukhule, enten i tumorområdet (sjelden) eller i cøkum pga dilatasjon ved tykktarmsileus. Disse pasientene må opereres straks. Vanligvis gjøres reseksjon av tumor­bærende tarmsegment, inkludert sirkulatorisk påvirket tarm uten primær anastomose.

Perforasjon med lokalisert perikolisk abscess kan dreneres radiologisk og evt. opereres sekundært når infeksjonen er sanert.

Intestinal obstruksjon

Ved intestinal obstruksjon må man vurdere hvor mye det haster med avlastning. Obstruksjon utvikler seg gjerne langsomt, og ofte er umiddelbar avlastning ikke nødvendig.

Dersom det er medisinsk forsvarlig å vente, bør man sørge for at kompetent kolorektal kirurg er tilgjengelig ved operasjonen, og det kan være aktuelt å overflytte pasienten til større sykehus med nødvendig kompetanse.

Graden av hast avhenger av hvor dilatert tykktarmen er (CT), om ileocøkalklaffen tillater dilatasjon av tynntarm (tykktarms-distensjonen skjer da langsomt). Klinisk er allmenntilstand og ømhet over cøkum viktig.

Kontrast pr rektum vil vise om, og hvor det foreliggerstenose. Ved mistanke om obstruerende tumor i colon/rectosigmoid overgang anbefales å utføre CT abdomen/bekken med rektal kontrast.

Høyresidig tykktarmsileus (tumor i høyre side og transverum)

Pasienten behandles med høyresidig hemikolektomi (evt. utvidet) og primær anastomose. Ileostomi uten anastomsering anlegges om pasientens allmenntilstand og tilleggssykdommer tilsier dette. Mortalitet anslås til ca. 10 % (Y. M. Lee, Law, Chu, & Poon, 2001). Eventuelt kan bypass eller ileostomi gjøres dersom reseksjon ikke er mulig.

Venstresidig tykktarmsileus

Det er to hovedalternativer for behandling, akutt operasjon eller stenting for dekompresjon av tarmen. Akutt kirurgi medfører øket risiko for komplikasjoner, mens stenting kan ha onkologisk negative effekter.

Hos pasienter i god allmenntilstand anbefales akutt operasjon, hos pasienter i tydelig redusert allmenntilstand og med høy risiko ved akutt operasjon anbefales stenting.

Akutt operasjon

Det er tre hovedmetoder:

• Reseksjon med anastomose. Anastomoseproblemer kan reduseres ved å utføre enten
  • subtotal kolektomi med ileosigmoidal/ileorektal anastomose (Tilney et al., 2007). Dette er vanlig metode i Norge og kan anbefales hos pasienter med god allmenntilstand.
• Reseksjon uten anastomose (Hartmanns prosedyre) (Koruth, Hunter, Krukowski, & Matheson, 1985; Single-stage treatment for malignant left-sided colonic obstruction: a prospective randomized clinical trial comparing subtotal colectomy with segmental resection following intraoperative irrigation. The SCOTIA Study Group. Subtotal Colectomy versus On-table Irrigation and Anastomosis, 1995). Redusert allmenntilstand, samt forhold som taler for kortere operasjonstid og mot anastomose kan tilsi valg av Hartmann.
• Unntaksvis vil proksimal avlastende stomi eller bypass være eneste alternativ hos skrøpelige pasienter. Det kan for høyrisiko pasienter gjøres i lokal/epidural anestesi.

Stenting

Stent kan benyttes som «bro» til senere kirurgi for pasienter med sterkt forhøyet risiko for perioperativ mortalitet knyttet til primær operasjon eller mulige komplikasjoner. Stent anbefales også hos pasienter med metastatisk sykdom der rask oppstart av palliativ kjemoterapi er indisert.

Stenting skal imidlertid kun vurderes når tumors lokalisasjon ut fra CT synes å tillate grei innføring av guidewire og korrekt plassering av stent. Stentprosedyre skal gjøres med største forsiktighet, og blokking av tumorområdet skal aldri gjøres.

Anbefalinger

• Ved perforasjon må pasienter opereres.
• Stent kan benyttes som «bro» til senere kirurgi for pasienter med sterkt forhøyet risiko for perioperativ mortalitet knyttet til primær operasjon eller mulige komplikasjoner.

Ved resektabel primærtumor uten fjernmetastaser, bør pasienter som ikke tåler reseksjon tilbys palliativ behandling avhengig av symptomer. Ved tumorblødning gis transfusjoner ved behov, evt antikoagulasjon må vurderes seponert.

Obstruksjonssymptomer eller begynnende ileus kan forsøkes opphevet med endoskopisk stentinnleggelse (se Akutt presentasjon), lokal proksimal avlastning (sigmoideostomi, transversostomi, cøkostomi, bøyleileostomi) eller intern bypass.

Lokalt residiv uten påvist inoperable metastaser, skal vurderes for operasjon, eventuelt etter forutgående onkologisk behandling. Behandling av lokale residiv bør sentraliseres til sykehus med ressurser og erfaring i denne typen behandling.

Adenokarsinom i appendix vermiformis

Denne sykdommen er meget sjelden, med insidensrate på ca. 1 per 1 million per år (McGory, Maggard, Kang, O'Connell, & Ko, 2005). Høyresidig hemikolektomi er standard behandling. (evidensgrad C).

Adjuvant behandling følger samme retningslinjer som for tykktarmskreft.

Pseudomyxoma peritonei

Pseudomyxoma peritonei (PMP) er en malign tilstand i appendix vermiformis karakterisert av mucinøs ascites og peritoneale mucinøse implantater. Den forekommer hos 3–4 pasienter/​million/​år i Norge. Tilstanden diagnostiseres dels ved kirurgiske avdelinger og dels ved gynekologiske avdelinger da under bilde av ovarialtumor. Sykdommens naturlige forløp er langsom progresjon til død pga følgetilstander av høyt abdominaltrykk. Tradisjonelt har tilstanden blitt behandlet med repeterte intervall-debulkinger for palliasjon, med økende risiko for komplikasjoner ved hvert påfølgende inngrep og med begrenset mulighet for langtids­overlevelse og uten helbredelse (Moran, Baratti, Yan, Kusamura, & Deraco, 2008). Det finnes ulike klassifiseringssystemer, men en mye brukt klassifikasjon deler sykdommen histologisk inn i disseminert peritoneal adenomucinose (DPAM), peritoneal mucinøs karsinomatose (PMCA) og en intermediær form (Ronnett et al., 2001).

Behandling

PMP behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) med mitomycin C. En bør fjerne appendix og henvise pasientene til vurdering for CRS-HIPEC ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Fem-års overlevelse i et stort institusjonsmateriale er 80 % ved adenomucinose (DPAM) og 28 % ved mucinøs karsinomatose (PMCA) (Sugarbaker & Chang, 1999). I en systematisk review varierer 5-års overlevelses­tall for pseudomyxom (52 %–96 %) (Yan, Black, Savady, & Sugarbaker, 2007). Ved Radiumhospitalet er 10-års overlevelsen 69 %, og 10-års sykdomsfri overlevelse 47 % (Sørensen et al., 2012).

Anbefaling

• Ved adenokarsinom i appendix er høyresidig hemikolektomi standardprosedyre (evidensgrad C).
• Pseudomyxoma peritonei behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) (evidensgrad C)

Bakgrunn

Hensikten med adjuvant (postoperativ) kjemoterapi er å eliminere mikroskopisk sykdom. Det er godt dokumentert både gjennom randomiserte studier, meta-analyser og systematiske oversikter at 6 måneders postoperativ behandling med 5-fluorouracil (5-FU) i kombinasjon med folinat (leukovorin) bedrer 5-års sykdomsfri overlevelse ved stadium II (2–4 %) og stadium III (10–15 %) tykktarmskreft (Dahl, 2007; Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators, 1995; Francini et al., 1994; Glimelius et al., 2005; O'Connell et al., 1997). Respektive tall for bedring i total overlevelse etter fem år er ca. 2 % ved stadium II (Figueredo, Charette, Maroun, Brouwers, & Zuraw, 2004) og 7–8 % ved stadium III (Gill et al., 2004). Dersom man vurderer adjuvant behandling hos pasienter med høyrisiko stadium II, er det ønskelig at kliniker ber om at tumorvevet vurderes for mikrosatelittinstabilitet (MSI). Pasienter med svulster som mangler uttrykk av proteinene og/eller er instabile synes ikke å ha effekt av adjuvant 5-FU. Perorale pyrimidiner som kapecitabin er vist å være like effektive som intravenøs 5-FU/folinat i adjuvant sammenheng (Lembersky et al., 2006; Twelves et al., 2005). I en ny oversikt og meta-analyse av studier fra de siste 10 årene, var det ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse i stadium II hos de som fikk adjuvant kjemoterapi eller ikke, mens det var en forskjell på 10 % til fordel for adjuvant kjemoterapi i stadium III (Böckelman, Engelmann, Kaprio, Hansen, & Glimelius, 2015).

Kombinasjonsbehandling

Tillegg av oksaliplatin til 5-FU/folinat, bedrer sykdomsfri overlevelse etter tre år fra 73 til 78 % (stadium II og III sett under ett) (Andre et al., 2004). Overlevelses­data etter ti år viser en bedring i totalover­levelse fra 59 til 67,1 % for stadium III, men ingen effekt for stadium II (79,5 % uten og 78,4 % med oxaliplatin) (André et al., 2015). Det er publisert data for at kombinasjonen av kapecitabin tabletter og oxaliplatin (XELOX) bedrer overlevelsen sammenlignet med 5-FU/folinat (Schmoll et al., 2015). I en annen studie er det vist at kapecitabin og oxaliplatin (kalt CAPOX) er likverdig med FOLFOX6 regimet (Pectasides et al., 2015).

Behandling hos eldre

Data tyder på at tillegg av adjuvant oxaliplatin til 5FU ikke bedrer overlevelse hos pasienter over 70 år (André et al., 2015; Yothers et al., 2011), det anbefales derfor monoterapi med 5FU/kapecitabin. Pasienter over 75 år bør vurderes individuelt med tanke på adjuvant behandling (vurdere funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet). 

Tidspunkt for oppstart

Flere retrospektive analyser viser at det er viktig at behandlingen starter uten unødige forsinkelser, helst innen 4–6 uker etter operasjon og senest innen 8 uker (Berglund, Cedermark, & Glimelius, 2008; Biagi et al., 2011; Des Guetz, Nicolas, Perret, Morere, & Uzzan, 2010; Hershman et al., 2006; Sun et al., 2016; S. Yu et al., 2013). I en studie hvor man hos alle ga oxaliplatinbasert behandling fant man imidlertid ingen forskjell om behandlingen startet før eller etter 8 uker (Peixoto et al., 2015). Dessverre viser norske data at bare halvparten av pasientene starter behandlingen innen 6 uker (F. Olsen, Uleberg, Jacobsen, & Balteskard, 2016). Det er holdepunkt for at behandling startet senere enn 12 uker har mindre effekt og derfor bidrar med bivirkninger uten sikker nytteeffekt. En bør tilstrebe å starte kjemoterapi innen 4–6 uker etter operasjon.

Varighet av behandlingen

Det er ikke vist bedre overlevelse ved lengre behandling enn 6 måneder (Des Guetz, Uzzan, Morere, Perret, & Nicolas, 2010; Neugut et al., 2006). Hvis behandlingen må avbrytes på grunn av neutropeni eller andre bivirkninger tyder en studie på at man ikke har dårligere resultat (Kumar et al., 2015). Hvis oxaliplatin må seponeres på grunn av bivirkninger, fortsetter man med 5FU/folinat eller kapecitabin til man har gitt det planlagte antall kurer.

I 2018 ble det publisert resultater (sykdomsfri overlevelse) fra en sammenslåing av seks studier med over 12 000 pasienter som undersøkte 3 versus 6 måneder med FOLFOX eller CAPOX (Grothey et al., 2018). Hovedkonklusjonen er at 3 ikke er like godt som 6 måneder, men forskjellen er bare på 0,9 % (74,6 vs 75,5 % 3-års sykdomsfri overlevelse) for hele gruppen. Hovedeffekten hentes ut de 3 første månedene for alle. Ved subgruppeanalyser viser det seg at 3 md. behandling med CAPOX er tilstrekkelig ved lavrisiko-sykdom, definert som T1-3N1 (ca. 83 % 3-års sykdomsfri overlevelse). Ved bruk av Folfox viser resultatene litt bedre effekt av 6 måneders behandling, men forskjellen er liten og studiene var ikke konstruert for å vise forskjell mellom regimene. Ved T4 og N2 derimot er 6 måneder 1,7 % bedre (62,7 mot 64,4 % 3-års sykdomsfri overlevelse).

Det er klar forskjell i oksaliplatinindusert nevropati mellom gruppene. Risikoen for nevropati grad 2 eller høyere er betydelig lavere hos de som får 3 måneders (14–16 %) sammenlignet med 6 måneders behandling (45–48 %).

Oppsummert er det like godt å behandle i 3 måneder for lavrisiko-gruppen, best dokumentert for CAPOX. CAPOX oppleves som mer toksisk enn Folfox. Ved høyrisiko er det en ekstragevinst å øke behandlingslengden fra 3 til 6 måneder. Denne gevinsten bør dog vurderes mot økt risiko for nevropati, og avgjørelsen bør tas i samvalg med pasienten. Ved toksisitet kan også videre behandling gis uten oksaliplatin.

Dersom det gis monoterapi med 5FU eller kapecitabin, er standard 6 måneders behandling.

Gevinsten ved adjuvant behandling ved stadium II er marginal

I Norge har vi definert høyrisikopasienter i stadium II som pasienter med tumornær perforasjon, pT4 og få undersøkte lymfeknuter (≤ 12) (Edler, Ohrling, Hallstrom, Karlberg, & Ragnhammar, 2007; M. J. Kim et al., 2015; Zhang et al., 2016). Det er ikke endelig avklart hvilke kriterier man ellers skal legge vekt på av andre kjente risikofaktorer som lav differensieringsgrad, karinvekst, perineural invasjon eller klinisk presentasjon med obstruksjon/perforasjon (Glimelius, Tiret, Cervantes, & Arnold, 2013) for å tilby adjuvant kjemoterapi.

Pasienter med påvist mikrosatelittinstabilitet (MSI) manglende uttrykk av dMMR hos høyrisiko stadium II/stadium III

Det er nå i flere analyser vist at pasienter med stadium II med mikrosatellitt instastabilitet (MSI), eller med tap av uttrykk av en eller flere reperasjonsproteiner (dMMR) ved immun­histokjemisk undersøkelse har så god prognose at de ikke trenger adjuvant behandling (Church, Midgley, & Kerr, 2013; Dienstmann, Salazar, & Tabernero, 2015; Merok et al., 2013; Ribic et al., 2003). Kliniker rekvirerer analyse av MSI/uttrykk av MMR hos pasienter med høyrisiko stadium II. Det er heller ikke klart dokumentert at pasienter i stadium II har bedre overlevelse etter behandling med oxaliplatin, behandlingen kan derfor baseres på 5-FU/folinat eller kapecitabin (André et al., 2015; Yothers et al., 2011).

Også for stadium III pasienter er det vist i retrospektive studier at MSI/dMMR er en prognos­tisk faktor for bedre overlevelse (Bertagnolli et al., 2009; Gavin et al., 2012; Ribic et al., 2003; Zaanan et al., 2011), men det er usikkert hvilken betydning man skal tillegge MSI status (Hutchins et al., 2011; Zaanan et al., 2010). Det er uklart om 5-FU alene er nyttig ved påvist MSI (med unntak av Lynch syndrom), og hvis man skal gi behandling til MSI positive pasienter i stadium III anbefales oxaliplatin basert kjemoterapi (Buecher et al., 2013).

Hverken irinotekan, bevacizumab eller cetuximab gir tilleggsgevinst ved adjuvant behandling (Dahl, 2007; Saltz et al., 2007; Van Cutsem, Labianca, et al., 2009). Behandling med antistoffer i tillegg til konvensjonell kjemoterapi frarådes derfor utenfor kliniske studier.

Bivirkninger og komplikasjoner

Behandling med oksaliplatin bør gis av personell med erfaring med stoffet. Den vanligste dosebegrensende bivirkning ved bruk av oksaliplatin er kumulativ perifer sensorisk nevropati, som ofte utløses eller forverres av kulde. Smerte og/eller funksjonelle utfall bør føre til dosejustering eller avbrudd i behandlingen. Nevropati bedres som oftest med tiden, men kan vare mer enn to år hos over 10 % av pasientene (Land et al., 2007). De alvorligste (grad III-IV) forekommer hos <1 % etter 1–2 år. Risiko for persisterende nevropati må vurderes mot pasientens yrkesmessige situasjon. Andre bivirkninger er allergiske reaksjoner, kuldeintoleranse, larynxspasme, diare og hånd-fot syndrom.

Anbefalinger for adjuvant behandling

• Adjuvant kjemoterapi bør starte 4–6 uker postoperativt (evidensgrad D).
• Det anbefales at svar på DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før behandling med 5-FU/kapecitabin (se kapittel Medikamentell behandlingsstrategi, avsnitt Molekylær og DPYD diagnostikk).

Stadium III

• Pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (stadium III) eller tumorknuter anbefales adjuvant kjemoterapi (evidensgrad A).
• For pasienter <70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin ((evidensgrad A).
  • Ved T1-3N1- (lavrisiko) anbefales CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3–6 md.
  • Ved T4 eller N2 (høyrisiko) anbefales CAPOX/FOLFOX i 6 md.
• For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md (evidensgrad B).
• For pasienter over 75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D).

Høyrisiko stadium II

• Mikrosatelitt status/uttrykk av reparasjonsproteiner i primærtumor bør avklares (evidensgrad B)
• Pasienter med påvist mikrosatelitt instabilitet (MSI) /tap av reparasjonsproteiner (dMMR) har god prognose og minimal effekt av 5-FU, de trenger ikke adjuvant behandling dersom de skal ha 5-FU monoterapi (evidensnivå A). Ved behov for oksaliplatin-regime bør de ha adjuvant behandling.
• Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant kjemoterapi (evidensgrad B/C):
  • pT4 tumor
  • Perforasjon nær tumor (før/under operasjonen)
  • Hvis totalt antall undersøkte lymfeknuter er ≤ 12
• Pasienter <70 år med pT4-tumor behandles som ved høyrisiko stadium III og vurderes for CAPOX/FOLFOX i 6 md.
• For pasienter <70 år med andre risikofaktorer enn pT4 vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin med CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3–6 md.
• For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md. (evidensgrad B).
• For pasienter over 75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md. basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D).

Mesorektal eksisjon

Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte teknikken ved endetarmskreft (Heald, Husband, & Ryall, 1982) (evidensgrad C). Det innebærer fjerning av primærtumor sammen med dens lymfatiske spredningsvei in toto, dvs. med disseksjon langs den mesorektale fascie der de autonome nervene til bekkenet ikke skades. Hvis tumor vokser ut over den mesorektale fascie eller inn i andre organer, vil inngrepet måtte utvides med en bloc-reseksjon av affiserte organer og/eller bekkenvegg utenfor mesorektum i form av utvidet TME (eTME, extended TME) så langt dette er teknisk og medisinsk forsvarlig. Siktemålet er en radikaloperasjon med makroskopisk og mikroskopisk fri reseksjonskant. Disseksjonsplanet må planlegges ut fra tumors utbredelse ved MR før preoperativ kjemoradioterapi (S. G. Larsen et al., 2009). Ved høytsittende tumor kan partiell mesorektal eksisjon (PME) utføres, se under avsnitt Reseksjonsmarginer.

Karavsetning

Arteria rectalis superior kan avsettes slik at arteria colica sinistra bibeholdes, da det ikke er dokumentasjon på at mer sentral ligatur vil bedre prognosen, og de funksjonelle resultatene kan også lide ved høy ligatur (Lange, Buunen, van de Velde, & Lange, 2008; Sato et al., 2003). Men sentral karavsetting kan ofte være nødvendig for tilstrekkelig mobilisering av tarmen for anleggelse av anastomose.

Reseksjonsmarginer

Det grunnleggende prinsipp i kirurgisk behandling av endetarmskreft er fjerning av all tumor en bloc slik at man oppnår en R0-reseksjon. Det er viktig å oppnå gode marginer både sirkumferensielt og i lengderetning. Perforasjon av tumor eller tumornært tarmsegment gir tre ganger høyere risiko for lokalt residiv og må unngås (Eriksen et al., 2004). Spesiell forsiktighet må utvises under perinealdisseksjonen ved rektumamputasjon. Ved tumor i øvre del av rektum kan man unnlate å fjerne hele mesorektum (PME – Partiell Mesorectal Excision), men må da sikre minst 5 cm intakt mesorektum distalt for tumor grunnet mulighet for lymfeknutemetastaser. Der hvor hele mesorektum fjernes ned til bekkenbunnen (TME), kan distal margin på tarmrøret være ned mot 1 cm når dette er nødvendig for anastomosering (Tjandra et al., 2005) (evidensgrad B).

Anbefaling

• Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft (evidensgrad C). Ved tumor i øvre del av rektum er PME likeverdig forutsatt 5 cm reseksjonsmargin i mesorektum distalt for tumor.
• Helt distalt i endetarmen kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering (evidensgrad B)

Laparoskopisk endetarmskirurgi

Laparoskopisk teknikk ved operasjon for endetarmskreft må følge de samme onkologiske prinsipper som åpen teknikk. En systematisk oppsummering fra Cochrane sist oppdatert 2014 konkluderer med likeverdige onkologiske kort- og langtidsresultater ved laparoskopisk som ved åpen kirurgi (Vennix et al., 2014). I denne oppsummeringen er laparoskopisk teknikk forbundet med kortere liggetid, færre sårinfeksjoner og færre blødningskomplikasjoner, men uten påvist forskjell i postoperativ livskvalitet. Likeverdige langtidsresultater uten forskjell i overlevelse eller residiv er også beskrevet i nyere studier (Bonjer et al., 2015; Jeong et al., 2014; S. S. Ng et al., 2014) Det er imidlertid bekymringsfullt at nyere studier viser usikkerhet rundt den onkologiske kvaliteten av operasjonspreparatet ved laparoskopisk tilgang (Fleshman et al., 2015; Martinez-Perez, Carra, Brunetti, & de'Angelis, 2017; Stevenson et al., 2015). Selv om laparoskopisk teknikk ved endetarmskreft i økende grad får aksept (Martel et al., 2012), er det viktig å stille krav til opplæring og kvalitetssikring av prosedyren. Det påhviler derfor det enkelte sykehus som utfører denne typen inngrep, et særlig ansvar for selv å dokumentere kompetanse, sikkerhet og resultater.

Robotassistert endetarmskirurgi vil kunne gi bedre oversikt og instrumenthåndtering i forhold til ordinær laparoskopi, men kunnskapsgrunnlaget er ikke solid nok til å anbefale dette framfor ordinær laparoskopi (Diana & Marescaux, 2015).

Kombinert laparoskopisk og transanal tilgang

Kirurgisk fjernelse av rectum hos pasienter med kreft i endetarmen ved hjelp av transanal total mesorektal excisjon (taTME) i kombinasjon med transabdominal tilgang ble lansert i 2010 som en ny teknikk internasjonalt og i Norge. Hensikten med denne teknikken er blant annet å unngå permanente kolostomier ved å muliggjøre en lav anastomose til analkanalen.

Prosedyren ansees som svært kompleks og krever strukturert opplæring og god kvalitetssikring før den kan implementeres i standard pasientbehandling. I en tidligere utgave av nasjonalt handlingsprogram for tykk- og endetarmskreft (6. utgave) ble det anbefalt at metoden ikke brukes som del av standard pasientbehandling, men kun brukes innen rammen av prospektive kliniske studier (Nasjonalt handlingsprogram for diagnosikk og behandling av kreft i tykk- og endetarm, 2019).

Foreløpige rapporter om bruk av denne teknikken på noen norske sykehus gir grunn til bekymring når det gjelder komplikasjoner og onkologisk resultat (Nilsson et al., 2013). Metoden skal ikke brukes i Norge etter beslutning av RHF-fagdirektørene på bakgrunn av brev fra NGICG-CR i januar 2019. Beslutningen gjelder inntil man har mer kunnskap om prosedyren og årsakene til de dårlige resultatene ved bruk i Norge (Wasmuth et al., 2020).

 Lav fremre reseksjon

Lav fremre reseksjon bør anvendes ved kreft i øvre og midtre del av endetarm. Ved kreft lokalisert på bekkenbunnen kan lav fremre reseksjon benyttes hvis det vil være mulig å avsette endetarmen nedenfor tumor slik at man får tilstrekkelig fri margin distalt på minst 1 cm og sirkumferentielt. I slike tilfeller kan det benyttes rette koloanale anastomoser, side-til-ende anastomose, 6 cm lang koloanal J-pouch eller koloplastikk. J-pouch, side-til-ende og koloplastikk er i nyere oppsummeringer angitt å gi bedre funksjonelle resultater de første 18 måneder. Ved lave anastomoser bør derfor J-pouch eller side-til-ende anastomose benyttes. (C. J. Brown, Fenech, & McLeod, 2008; Ooi & Lai, 2009)

Anastomoseteknikk

Lave anastomoser krever oftest bruk av sirkulær stapler, og trippel-staplingteknikk har vist gode resultater (Edwards, Sexton, Heald, & Moran, 2007). Ultralave anastomoser kan håndsys nedenfra. Flere enn to avfyringer av suturmaskin for å lukke rektum ved laparoskopisk kirurgi er vist å øke forekomsten av anastomose­lekkasjer og spesiell oppmerksomhet må utvises ved deling. Skylling av rectum med avklemming av tarmlumen nedenfor tumor før avsetting har vært anbefalt for å unngå tumorceller i tarmlumen og staplerhodet. Unnlater en dette kan en øke risiko for lokalt residiv, først og fremst anastomoseresidiv. Nyere publikasjoner støtter opp om at skylling før tarm­deling fortsatt bør benyttes uavhengig av teknikk (åpen, laparoskopisk eller robot kirurgi (Rondelli et al., 2012; Simillis, Mistry, & Prabhudesai, 2013; Zhou et al., 2014) (evidensgrad B).

Nytten av dren til bekkenbunnen er dårlig dokumenter og en ny randomisert studie fra 2017 viser ingen fordel for pasientene (Denost et al., 2017).

Avlastende bøyleileostomi

Anastomoselekkasje er en relativt hyppig (10–13 %) og livstruende komplikasjon til lav fremre reseksjon og en av hovedårsakene til postoperativ død (Matthiessen, Hallbook, Rutegard, & Sjodahl, 2006). Resultater fra 2018 fra norsk register for Gastrokirurgi viser 5 % lekkasjefrekvens med reoperasjon (Grad C) innen 30 dager (Lassen & Nymo, 2019). Ved siden av manifest lekkasje regnes bekkenabscess også som anastomoselekkasje (Rahbari et al., 2010). Uavhengig av avlastende stomi utvikler 25 % av pasienter med lekkasje bekkenabscess (B. C. Olsen, Sakkestad, Pfeffer, & Karliczek, 2019).

Studier viser redusert forekomst av symptomatiske lekkasjer og færre reoperasjoner ved bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser (Matthiessen, Hallböök, Rutegård, Simert, & Sjödahl, 2007; B. C. Olsen et al., 2019). Nyere studier viser imidlertid at lekkasjefrekvensen etter et år er lik med eller uten avlastende stomi (Borstlap, Westerduin, Aukema, Bemelman, & Tanis, 2017). I tillegg kommer stomirelaterte komplikasjoner som hudproblemer, dehydrering og nyresvikt (Forsmo et al., 2016), og komplikasjoner relatert til tilbakelegging av avlastende stomi (Ihnát et al., 2016). Den skandinaviske tradisjonen har vært å bruke avlastende bøyleileostomi etter strålebehandling og ved lave anastomoser. En ny dansk-svensk randomisert studie viser at tidlig lukking av midlertidig ileostomi etter 8–13 dager kan gjøres hos utvalgte pasienter sikkert og med færre komplikasjoner enn om lukkingen skjer senere enn 3 måneder (Danielsen et al., 2017; Jafari et al., 2013). Ved intraoperativ god anastomosekvalitet (tarm uten spenning, godt sirkulert tarmende, fullstendige anastomoseringer, negativ luftprøve) kan man overveie og ikke legge avlastende stomi i selekterte tilfeller.

Hartmanns operasjon

Prosedyren kan benyttes som alternativ til lav fremre reseksjon hos skrøpelige pasienter eller der de lokale forholdene i bekkenet er slik at man ikke vil anlegge en anastomose. Det er imidlertid også morbiditet knyttet til Hartmanns operasjon. Risiko for reoperasjon og komplikasjoner er signifikant høyere enn ved intersphinkterisk APR (Popiolek, Dehlaghi, Gadan, Baban, & Matthiessen, 2019). Intersfinkterisk fjernelse av rektum kan være et bedre alternativ hos pasienter som velger permanent stomi fremfor anastomose av hensyn til funksjon. Strålebehandling øker risikoen for intervensjonskrevende bekkenabscess (Jonker, Tanis, Coene, & van der Harst, 2015).

Rektumamputasjon

Rektumamputasjon (abdomino-perineal reseksjon, APR) (Mandava, Kumar, Pizzi, & Aprile, 1996) benyttes ved kreft i nedre del av endetarm hvor lav fremre reseksjon ikke vil være tilstrekkelig for å oppnå fri reseksjonskant Ved tumorinfiltrasjon i m. levator ani eller i m. sphincter ani externus anbefales sylindrisk APR med vid eksisjon av m. levator ani i mageleie. Sylindrisk APR er assosiert med høyere forekomst av sårkomplikasjoner (Holm, Ljung, Haggmark, Jurell, & Lagergren, 2007; Prytz, Angenete, Ekelund, & Haglind, 2014). Ved lavtsittende tumores uten tumorinfiltrasjon men indikasjon til permanent stomi kan intersfinkterisk reseksjon, evt. uten mageleie, være tilstrekkelig. Forutsetning er lang distal preparasjon fra abdominal.

Lokal tumorreseksjon

Lokal tumorreseksjon innebærer et mindre operasjonstraume og er organbevarende. T1 sm1 svulster som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan reseceres endoskopisk (Baatrup et al., 2009; Tytherleigh, Warren, & Mortensen, 2008) (evidensgrad B). Denne strategien krever omhyggelig preoperativ stadievurdering med bl.a. endorektal ultralyd men preoperativ nøyaktighet av T staging er lav (Oien et al., 2019). Ved store svulster eller mistanke om malignitet kan endoskopisk submukosal reseksjon (TEM, ESD) være et bedre alternativ. Her kan man unngå spredning av tumorceller til mesorektum og forhindre tumor­implantasjon og forenkle evt re-operasjon. Pasient og kirurg må være forberedt på at ende­tarmsreseksjon kan bli nødvendig innen få uker i tilfelle ikke fri reseksjonskant eller mer avansert stadium. Endoskopisk reseksjon/TEM og etterfølgende «completion surgery» har samme langtidsresultater som primær transabdominal reseksjon (Borschitz, Heintz, & Junginger, 2006), men høyere frekvens av APR (Morino, Allaix, Arolfo, & Arezzo, 2013). Reoperasjon ved residiv betegnes som «salvage surgery» og har dårlig onkologisk resultat med høy residivfrekvens og redusert overlevelse. Postoperativ radio-kjemoterapi ved T1 og T2 karsinom med høy risiko reduserer lokalresidiv, men er med dagens kunnskap ikke kurativ og skal kun brukes til pasienter med høy operasjonsrisiko (S. Lee et al., 2015). Pasienter med høy alder eller komorbiditet kan etter nøye vurdering behandles med endokospisk reseksjon også ved høyere tumorstadier for å redusere per- og postoperativ mortalitet. En individuell strategi må legges sammen med pasienten.

TEM som palliativ prosedyre er ikke evidensbasert, men 5-års overlevelsen etter TEM for T3-kreft <3 cm er over 50 %.

Metastaser på bekkenveggen

Det er ingen konsensus om hvordan metastasesuspekte lymfeknuter på bekkenveggen skal behandles. I Asia har tradisjonen vært systematisk lymfeglandeltoilette, mens det i Vesten ikke har vært noen utbredt tradisjon for dette.

Metastaser i laterale lymfeknuter forekommer hos knapt 10 % av pasienter med rektum­cancer, men hyppigere (15–20 %) ved lav cancer (< 6 cm) (Moriya, Hojo, Sawada, & Koyama, 1989; Sugihara et al., 2006; Takahashi, Ueno, Azekura, & Ohta, 2000; Yano & Moran, 2008). Det er velkjent at disse pasientene har langt dårligere prognose enn pasienter uten metastaser i denne lokalisasjon og mange anser derfor lymfeknutemetastaser på bekkenveggen som tegn på systemisk sykdom (Shihab et al., 2011).

I Norge er anbefalingen at pasienter med MR-påviste «sikre» metastaser i laterale lymfeknuter skal ha neoadjuvant behandling, se kapittel Kirurgisk teknikk, avsnitt Karavsetning. 

Lokalt residiv i lymfeknuter på bekkenveggen synes ikke å være et stort problem. I The Dutch TME trial (RCT) fikk 1.1 % av pasientene med preoperativ strålebehandling (5x5 Gy) residiv på bekkenveggen, mens 1.9 % av pasientene uten forbehandling fikk slik residiv (Kusters et al., 2010). En sammen­lignende studie fra Nederland og Japan som inkluderte pasienter med lav rektum­cancer, tydet ikke på at prognosen var bedre ved å fjerne metastatiske lymfeknuter på bekkenveggen enn ved å gi strålebehandling uten eksisjon av lymfeknutene (Kusters et al., 2009).

I en systematisk review fra 2009 (Georgiou et al., 2009) som sammenlignet konvensjonell kirurgi med utvidet lymfeknutedisseksjon fant man ingen forskjell i antall lokale residiv, fjerne residiv, 5-års total overlevelse eller 5-års sykdomsfri overlevelse. En metaanalyse fra 2011 kom til samme resultat (Cheng, Deng, Wang, Zhang, & Su, 2011).

Anbefaling

Skylling av endetarmsstumpen før anastomose anbefales for å unngå anastomoseresidiv (evidensgrad B).
T1 sm1-cancere som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan behandles med endokospisk reseksjon/TEM (evidensgrad B).
Pasienter med overveiende sannsynlige lymfeknutemetastaser på bekkenveggen kan tilbys preoperativ strålebehandling, men det er ikke holdepunkter for at kirurgi på bekkenveggen gir bedre lokal kontroll eller overlevelse.

Endetarmskreft er en heterogen gruppe, fra små tidlige svulster som bør opereres direkte, til mer utbredte svulster med høy risiko for residiv og behov for preoperativ behandling før kirurgi. Dette gjør at resultatene i studier varierer mye avhengig av pasientutvalget.

Vurderingen av primær kirurgi versus neoadjuvant behandling før kirurgi baseres på funn fra klinisk undersøkelse og radiologisk utredning (MR bekken/rektum og CT thorax/abdomen/bekken) med tanke på følgende aspekter:

• Tumorhøyde (nedre, midtre, øvre rectum)
• Tumors invasive del i forhold til tarmens omkrets, angitt som klokkeslett
• Infiltrasjonsdybde av tumoren. Ved lokalavansert tumor skal infiltrasjonsdybde i det perirektale fettvevet angis (ekstramural tumorvekst/T3 subklassifikasjon) og innvekst i naboorganer (T4b) eller peritoneale omslagsfold (T4a).
• Avstand til forventet cirkumferensiell reseksjonsmargin (CRM) som omfatter mesorektal fascie (MRF), vagina/uterus, prostata, m. levator ani og m. puborectalis.
• Patologiske lymfeknuter og tumordepositter, både i og utenfor mesorectum (laterale bekkenvegg, omfatter fossa obturatoria, foramen ischiadicum majus og områdene langs iliaca interna og externa karene).
• Tegn til ekstramural vaskulær karinvasjon (EMVI).
• CT thorax/abdomen/bekken utføres for å detektere fjernmetastaser.

Preoperativ kjemoradioterapi (CRT) har bedre effekt og mindre bivirkninger enn postoperativ kjemoradioterapi ved lokalavansert endetarmskreft (Sauer et al., 2012; Sebag-Montefiore et al., 2009). Årsakene kan være forskjeller i tumorcellenes strålefølsomhet og ulikt tynntarmsvolum som bestråles. Etter rektumkirurgi er det vanligvis mere tynntarm i det lille bekken, spesielt etter rektumamputasjon, og tynntarmen er ofte fiksert.

Flere studier viser at 2 mm avstand fra tumor og/eller tumordepositt til MRF er tilstrekkelig for å predikere fri margin (T. E. Bernstein, Endreseth, Romundstad, Wibe, & Grp, 2009; I. D. Nagtegaal et al., 2002; F. G. M. Taylor et al., 2011). Det er grunn til å tro at kort avstand til mistenkt patologisk lymfeknute med intakt kapsel gir mindre risiko for residiv enn kort avstand til primærtumor. Det anbefales preoperativ strålebehandling hvis avstanden fra tumor eller tumordepositt til MRF er ≤ 2 mm, eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute.

Neoadjuvant behandling gis som regel som konvensjonell strålebehandling (2 Gy x 25, eventuelt 1,8 Gy x 28) samtidig med 5-FU basert kjemoterapi, eller kort strålebehandling (5 Gy x 5). Begge fraksjoneringsregimer er vist i randomiserte studier og meta-analyser å redusere forekomsten av lokale residiv med cirka 50 %, også ved bruk av total mesorektal eksisjon (TME) kirurgi (Erlandsson et al., 2017; Valentini et al., 2014; van Gijn et al., 2011).

Det er store forskjeller i praksis i Europa. I Sverige har man delt pasientene inn i 3 hoved-kategorier ut fra MR undersøkelse; pasienter som kan opereres primært uten forbehandling («good»), de som anbefales kort strålebehandling 5 Gy x 5 for å minske risiko for lokalt recidiv («bad») og gruppen som bør tilbys strålebehandling og kjemoterapi for å skrumpe tumor slik at kurativ kirurgi kan gjennomføres («ugly»). I de danske retningslinjene gis alle lave T3- og T4-cancere (0–5 cm fra analåpningen) kjemoradioterapi, mens disse i Sverige nå stort sett behandles med kort strålebehandling, 5 Gy x 5 og kirurgi etter 4–8 uker (Danske Multidisciplinære Cancer Grupper & Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram, 2019; Nationellt vårdprogram tjock- och ändtarmscancer, 2020).

ESMO guidelines (Glynne-Jones et al., 2017) refererer også til ulike behandlingsalternativer:

• Ved lokal avansert svulst, cT3a/b, veldig lav svulst uten truet levator eller MRF, eller cT3a/b i midtre- eller øvre rectum, cN1-2, ingen karinnvekst (EMVI-), anbefales strålebehandling (5 Gy x 5 eller CRT) før kirurgi.
• Ved mer avansert sykdom, T3c/d med affeksjon av MRF, cT4b, truet levator, lymfeknuter på bekkenvegg, anbefales CRT eller 5 Gy x 5 og kjemoterapi (FOLFOX) før kirurgi.

I Norge har anbefalingene i stor grad vært basert på risikofaktorer knyttet til reseksjons-marginen. Studier viser at kort avstand til CRM gir økt risiko for lokalt residiv (T. E. Bernstein, Endreseth, Romundstad, & Wibe, 2012; I.D. Nagtegaal & Quirke, 2008; Wibe et al., 2002), og T4-svulster med organinnvekst (T4b) har høyere risiko for tilbakefall. Tumors avstand til CRM predikeres ved avstand fra svulst til MRF og/eller m. levator ani, m. puborectalis, prostata/ glandula seminalis eller vagina/ uterus på aktuelle MR-bilder (R. G. Beets-Tan et al., 2001; MERCURY Study Group, 2006). Vår nasjonale anbefaling har vært at pasienter med T4b sykdom, kort avstand (≤ 2 mm) til CRM eller med mistenkt maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg, tilbys preoperativ kjemoradioterapi.

Til tross for ulike retningslinjer, har resultatene med hensyn til tilbakefall og overlevelse vist seg å være relativt sammenfallende i Norge og Sverige (Glimelius et al., 2016).

Konvensjonell preoperativ strålebehandling med 1,8–2 Gy’s fraksjoner til 50–50,4 Gy gir bedre resultater med samtidig (strålesensibiliserende) kjemoterapi, 5-FU eller kapecitabin, enn strålebehandling til 50 Gy alene (Braendengen et al., 2008; Glimelius, Gronberg, Jarhult, Wallgren, & Cavallin-Stahl, 2003), og er assosiert med akseptabel akutt- og sentoksi­sitet (Birgisson, Pahlman, Gunnarsson, & Glimelius, 2007; Braendengen et al., 2011; Bruheim et al., 2010; Pietrzak et al., 2007). Det er også grunnlag for at resektable svulster uten affeksjon av MRF og med relativt liten risiko for recidiv (T3a/b, N1a/b, EMVI-) i større grad kan behandles med 5 Gy x 5 alene med god tumor skrumpning, og hos ca 10 % også patologisk komplett respons (Erlandsson et al., 2019).

Det er publisert flere artikler som omhandler MR og betydningen av ytterligere risikofaktorer, både for lokalt og systemisk tilbakefall. Tumors dybdevekst (ekstramural tumorvekst) målt i millimeter og angitt som T3 a–d subklassifikasjon (J. D. Patel, Galsky, Chagpar, Pyle, & Loehrer, 2011; F. G. Taylor, Swift, Blomqvist, & Brown, 2008) og EMVI+ (Chand, Siddiqui, Swift, & Brown, 2016) er faktorer som ser ut til å ha stor prognostisk betydning. Men også N-substadium, spesielt N1c, der det påvises tumordepositter/ tumorsatellitter langs drenerende vener, har en prognostisk betydning. N1c er, i motsetning til de andre N-stadiene, uttrykk for hematogen spredning og dermed allerede et tidlig stadium av systemisk sykdom. En kan vurdere preoperativ strålebehandling (evt kombinert med kjemoterapi) til pasienter med T3c og T3d tumor og/eller påvist EMVI og stadium N1c, uavhengig av avstand til CRM.

Ved høytsittende tumores som kun har vokst inn mot, eller inn i peritoneum (T4a), og som kan fjernes kirurgisk med god margin, er det ingen klar evidens vedrørende preoperativ behand­ling. Enkelte anbefaler direkte kirurgi, andre 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi (Schmoll et al., 2012). Generelt anbefales ikke preoperativ strålebehandling, men er det påvist langstrakt innvekst i den peritoneale omslagsfolden og/eller allerede MR morfologiske tegn forenlig med fokal peritoneal carcinomatose der primær kirurgi ikke vil gi god nok margin, bør preoperativ kjemoradioterapi vurderes. Her kan nyere behandling basert på RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021) med kort strålebehandling og kjemoterapi være et aktuelt alternativ (se neste kapittel om ny oppdatert dokumentasjon). Pasienter med pT4a tumor som ikke har fått strålebehandling bør tilbys adjuvant kjemoterapi med henvisning til onkologisk vurdering på samme måte som coloncancer (som anbefalt i ESMO guidelines (Glynne-Jones et al., 2017)).

I nedre del av rektum der det anatomisk er lite eller ikke mesorektalt fettvev og kort avstand til m. levator ani/m. puborectalis, prostata/glandula seminalis eller vagina/portio, er det ofte diskutabelt hva som er riktig behandling for å oppnå tilstrekkelig fri margin. Lavtsittende svulster har høyere risiko for residiv, delvis relatert til korte marginer til CRM eller relatert til peroperativ tumornær perforasjon og ufrie render (R1-reseksjon), sammenlignet med høyere beliggende svulster som opereres med lav fremre reseksjon eller Hartmann (Anderin, Granath, Martling, & Holm, 2013; West, Anderin, Smith, Holm, & Quirke, 2010).

I nedre rektum vil i noen tilfeller selv små svulster (T2) ha kort margin til CRM. Det vil være indikasjon for preoperativ strålebehandling ved de fleste lave cancere (T2/ avansert T2 – T4b stadium), der man ikke har nok mesorektalt fettvev mellom tumor/ tumoraffisert muscularis og MRF. Ved mindre utbredt cancer (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) der man har minst 1 mm eller mer bevart muscularis og der det kan oppnås adekvat margin ved kirurgi alene, kan primær kirurgi vurderes uten behov for preoperativ strålebehandling. Behandlingsvalg hos pasienter med lave, tidlige tumores (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) vil ofte være basert på en individuell vurdering, og bør dokumenteres tydelig i MDT-notatet.

Tumordepositter og lymfeknutemetastaser utenfor den mesorectale fascien ved laterale bekkenvegg, som ikke fjernes ved tradisjonell TME kirurgi, vil kunne steriliseres ved preoperativ kjemoradioterapi.

Signal/homogenitet, utseende og relasjon til drenerende vener benyttes for å skille tumorsatellitter fra lymfeknutemetastaser og reaktive lymfeknuter. MR er den best egnete modaliteten for slik kartlegging preoperativt. Retningslinjer fra European Society of Gastrointestinal Radiology (R. G. H. Beets-Tan et al., 2018) for vurdering av lymfeknutemetastaser legger vekt på følgende kriterier: kortakse diameter ≥ 9 mm, og minst ett av kriteriene rund form, uregelmessig kant eller heterogent signal. Hvis lymfeknuten er mindre, 5–8 mm, må to kriterier være til stede, og ved diameter < 5 mm må alle tre tilleggskriterier være oppfylt.

Strålebehandling med tanke på å oppnå klinisk komplett respons er foreløpig kun anbefalt innen kliniske studier. Pasienter med høy risiko for perioperative komplikasjoner eller død, eller vesentlig redusert funksjonsnivå etter kirurgisk behandling, kan vurderes for palliativ strålebehandling med tanke på lokal kontroll.

Lokalt avansert svulst forekommer hos ca 10–15 % av pasientene med endetarmskreft. Det vil si at svulsten vokser inn i omgivende organer (T4b) eller helt inn til den mesorektale fascien eller mot bekkenveggen (Bjerkeset, Morild, Mork, & Soreide, 1987). Siktemålet for preoperativ kjemoradioterapi er å skrumpe svulsten, og dermed øke sjansen for radikal kirurgi eller å begrense omfanget av det kirurgiske inngrepet, og redusere risiko for lokoregionalt tilbakefall. I tillegg ønsker en å sterilisere drenasjeområdet fra tumor og organer/strukturer med innvekst for å redusere faren for residiv og metastaser dersom det er mistanke om lokalt ikke-resektabel sykdom med affeksjon av CRM og innvekst i nærliggende organer som blære, prostata, vesiculae seminales, uterus, nerverøtter/ n. ischiadicus (T4b) eller mistenkte tumorsatellitter og/eller lymfeknutemetas­taser på laterale bekkenvegg. Det er viktig at pasienten vurderes på et MDT med erfaring fra denne pasientgruppen, og at inntegning av målvolum tar hensyn til utbredelsen av tumor. Pasienten bør opereres ved sentra med erfaring i kirurgi utenfor TME-planet («Beyond TME») og multiviscerale reseksjoner. Ved innvekst i vagina (behov for vaginal reseksjon) eller maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg som ikke er synlig etter strålebehandling kan operasjon ved sentra uten slik spesialkompetanse vurderes. Standardbehandling har vært preoperativ strålebehandling mot primærsvulst og lymfeknuterregioner med dose til tumor opp til 50–50,4 Gy sammen med 5FU eller kapecitabin (kjemoradioterapi). Studier har vist resektabilitet på opp til 80 %, komplett patologisk respons hos ca. 9–20 % (Mariathasan et al., 2018), og blant de opererte, langtidsoverlevelse på 50–65 % (Frykholm, Pahlman, & Glimelius, 2001; Gerard et al., 2006; Rominger, Gunderson, Gelber, & Conner, 1985).

5 Gy x 5 med påfølgende kjemoterapi vs. kjemoradioterapi

I RAPIDO-studien publisert i Lancet Oncology i januar 2021 (Bahadoer et al., 2021), ble pasienter med lokalt avanserte svulster (T4a/b, N2, MRF+, EMVI+, eller maligne lymfeknuter på bekkenveggen) randomisert til enten standard preoperativ kjemoradioterapi og evt. adjuvant kjemoterapi, eller en eksperimentell arm der pasientene først fikk kort strålebehandling med 5 Gy x 5, deretter kjemoterapi med 6 CAPOX eller 9 FOLFOX kurer før kirurgi. 920 pasienter ble randomisert, og resultatene viser signifikant redusert sykdomsrelatert behandlingssvikt (disease related treatment failure) på 23.7 % vs. 30.4 % (HR 0,75, 95 % CI 0,60–0,95) i den eksperimentelle armen. Dette var det primære endepunkt i studien.

Det var færre metastaser i den eksperimentelle armen (20,0 % vs. 26,9 % etter 3 år), og ingen sikker forskjell i forekomst av lokoregionalt recidiv (8,3 % vs. 6,0 %) eller total overlevelse (89 % i begge grupper etter 3 år) mellom de to armene. Registrering av toksisitet og livskvalitet viste at behandlingen ble gjennomgående godt tolerert, og det var ingen tydelig forskjell i de to behandlingsgruppene.

I RAPIDO studien ble kun 8 % av inkluderte pasienter (69/826) operert med kirurgi av andre organer. Det er gjort analyser for subgrupper, inkludert cT4, som alle er i favør av eksperi­men­tell gruppe med tanke på «disease-related treatment failure», men ikke egne analyser for pasienter med T4b mhp lokalt residiv eller overlevelse. Det foreligger derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å innføre RAPIDO regimet som standard for de mest avanserte T4b svulstene.

En polsk studie, som sammenliknet CRT med 50 Gy vs. kort strålebehandling 5 Gy x 5 og 3 FOLFOX, fant ingen forskjell i lokal kontroll eller sykdomsfri overlevelse (Bujko et al., 2016; Ciseł et al., 2019).

Total neoadjuvant terapi

Total neoadjuvant terapi (TNT) med kjemoterapi før og/eller etter strålebehandling preoperativt har i de senere år vært undersøkt i en rekke retrospektive studier, prospektive observasjonsstudier, fase II studier, og i to meta-analyser. Fra større randomiserte studier foreligger, i tillegg til RAPIDO, publiserte resultater fra den franske PRODIGE 23-studien (Conroy et al., 2021). Den viser bedre 3 år DFS (75 % vs 69 %) med FOLFIRINOX før CRT sammenlignet med CRT hos pasienter med cT3 eller cT4M0 cancer. Begge grupper fikk adjuvant kjemoterapi i hhv 3 mnd og 6 mnd med FOLFOX. Bortsett fra RAPIDO-studien har strålebehandlingen i disse studiene bestått av CRT. Inklusjonkriterier har vært lokalt avanserte svulster definert som T4, T3 med kort avstand til MRF, mrEMVI+, og mrN2. Ulike kombinasjoner av kjemoterapi både før og etter strålebehandling har vært forsøkt. Intensjonen har vært å spare organer, oppnå down­staging for de mest lokalavanserte svulstene før kirurgi, og å forhindre fjernmetastaser. Alle studiene rapporterer andel pasienter med komplett respons; opp mot 30 % ved TNT og rundt 15 % ved CRT alene. Enkelte studier rapporterer også sykdomsfri- og total overlevelse, men her er forskjellene enten mindre eller ikke til stede. Økt bruk av kjemoterapi kan medføre mere toksisitet, men resulterer ikke i flere sphinkterbevarende inngrep (W. Ceelen, Fierens, Van Nieuwenhove, & Pattyn, 2009; Chau et al., 2006; Hofheinz et al., 2006).

Pasienter med lokalt avansert rektumcancer (LARC) har økt risiko for fjernmetastaser, totalt 43 % i et materiale fra Radiumhospitalet, med total 5-års overlevelse 32 %, mot 89 % hos de som ikke utvikler metastaser (Mariathasan, Boye, Dueland, Flatmark, & Larsen, 2021).

Det forventes at TNT vil kunne gi både øket radikalitet, redusert behov for organreseksjoner, og redusert forekomst av fjernmetastaser, men per i dag er ikke TNT med CRT tilstrekkelig dokumentert, og kan derfor ikke innføres som standard behandling, men vurderes for enkeltpasienter med lokalt avansert rektumcancer.

Hos disse pasienter kan kort strålebehandling med 5 Gy x 5 og kirurgi etter 8–10 uker være et alternativ (Hatfield et al., 2009; Radu, Berglund, Pahlman, & Glimelius, 2008). Ved potensielt resektabel tumor hvor kirurgi kan bli aktuelt, vil man ved planlegging av kort strålebehandling definere clinical target volume (CTV) på samme måte som ved ordinær strålebehandling (50 Gy). Den akutte toksisiteten er generelt lav, men sene tilfeller av alvorlig diare kan inntreffe. Innskrenkning av for eksempel øvre og fremre feltgrense kan vurderes ved høy alder, redusert allmenntilstand eller andre risikofaktorer (Radu et al., 2008).

Hos pasienter med endetarmskreft og synkrone metastaser, gjøres en individuell vurdering av behandlingsplan i MDT møtet. En bør tilstrebe best mulig behandling av primærtumor og av metastasene i et komprimert pasientforløp. Ved resektable metastaser bør en vurdere kjemoterapi før/etter metastasekirurgi, og for primærtumor bør en vurdere behov for strålebehandling, fortrinnsvis som 5 Gy x 5 eller alternativt kjemoradioterapi (Mariathasan et al., 2021; van Dijk et al., 2013; van Gijn et al., 2015).

Anbefaling

• Preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 skal vurderes til pasienter med ≤ 2 mm fra tumor/ tumordepositt til CRM eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute til CRM uten andre høyrisikofaktorer.
• Preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 og kjemoterapi (RAPIDO-regime) anbefales for pasienter med minst ett av følgende kriterier: T4a med innvekst i omslagsfolden og/eller tegn til fokal peritoneal carcinomatose, CRM+ (≤1 mm), N1c, N2 eller EMVI+. Pasienten bør være i god funksjonsstatus, ECOG 0-1, uten kontraindikasjoner for strålebehandling og kombinasjons-kjemoterapi.
• Pasienter med mrT4b eller med tumordepositter som medfører usikkerhet vedrørende resektabilitet, bør vurderes for kjemoradioterapi 1,8–2,0 Gy x 25–27 med kapecitabin. Tillegg av kjemoterapi før eller etter strålebehandling (TNT) før kirurgi kan også vurderes.
• Det er ingen konsensus vedrørende preoperativ behandling av pasienter med metastatiske lymfeknuter på laterale bekkenvegg, slik at enten lang kjemoradioterapi eller kort strålebehandling med påfølgende kombinasjons-kjemoterapi (RAPIDO) kan benyttes.
• Pasienter som ikke anses å tåle kombinasjonsbehandling som ved RAPIDO-regime, bør vurderes for preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi 1,8–2,0 Gy x 25–27 med kapecitabin
• Til pasienter >75 år med redusert funksjonsnivå/allmenntilstand og/eller alvorlig komorbiditet og til pasienter i redusert allmenntilstand, eller pasienter med synkrone metastaser, kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et godt alternativ.

Praktisk gjennomføring av behandling etter RAPIDO-regimet

I RAPIDO-studien var det to mulige kjemoterapi-regimer etter kort strålebehandling 5 Gy x 5, enten 6 CAPOX kurer eller alternativt 9 kurer med FOLFOX-4. I våre retningsinjer har vi helt gått over til å benytte modifisert FOLFOX-6. Det har vært diskusjoner om antall kurer preoperativt, og effekt versus toksisitet. Dette er godt dokumentert i Radiotherapy and Oncology i 2020 (van der Valk et al., 2020), og viser et ca gjennomsnitt på 5 kurer CAPOX. Figuren under viser andelen pasienter som fikk de ulike behandlingsalternativer i eksperimentell arm.

Det er foreløpig lite dokumentasjon fra andre studier vedrørende kort strålebehandling med påfølgende kjemoterapi, men to studier er ferdig inkludert, og vil forhåpentligvis publiseres relativt snart. Det er en kinesisk fase III-studie STELLAR (n=599) og den svenske fase II studien LARCTUS (n=ca 450), som ble startet i forlengelsen av RAPIDO. Begge studier benyttet 4 CAPOX preoperativt. Behandlingsopplegg med justering av antallet kjemoterapi-kurer preoperativt basert på toksistet og compliance:

Uke 1: Kort strålebehandling 5 Gy x 5
Uke 3–20 (3–14): Kjemoterapi med CAPOX x 4–6 eller FOLFOX x 6–9.
Uke 22–24 (16–18): Kirurgi 2–4 uker etter siste kur med kjemoterapi

CAPOX-kur har varighet 3 uker, FOLFOX-kur 2 uker.

Ved usikkerhet om resektabilitet kan en vurdere boost til GTV + 1 cm med 2 Gy x 2–3.

MR bekken kan evt. tas etter 2–3 kurer hvis usikkerhet om tumorprogresjon/effekt.

CAPOX: Kapecitabin 1000 mg/m² peroralt dag 1–14, Oxaliplatin 130 mg/m² i.v. dag 1, pause fra behandling dag 15–21. Intervall mellom kurene 3 uker.

mFOLFOX(6): Oxaliplatin 85 mg/m² i.v. dag 1, Calciumfolinat 400 mg/m² i.v. dag 1, bolus Fluorouracil 400 mg/m² i.v. dag 1, Fluorouracil 2400 mg/m² i.v. i 46–48 timer på Baxterpumpe. Intervall mellom kurene 2 uker.

Kjemoradioterapi til 50 Gy

Ved standard kjemoradioterapi gis kjemoterapi konkomitant med strålebehandling for bedre effekt. Det brukes noe reduserte doser for enten kapecitabin eller nordisk FLV, for å redusere toksistet av behandlingen.

Dosering: Kapecitabin tabletter, 825 mg/m², tas morgen og kveld alle dagene med stråle­behandling. Alternativt FLv-stråle med 5-FU i.v. 400 mg/m² og Calciumfolinat 100 mg i.v. gitt ca 30–45 min før strålebehandling to påfølgende dager i uke 1, 3 og 5.

Anbefaling vedrørende DPYD-test

• Det anbefales at svar på DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før behandling med 5-FU/kapecitabin (se kapittel Medikamentell behandlingsstrategi, avsnitt Molekylær og DPYD diagnostikk). Ved påvist mutasjon følges gjeldende retningslinjer med hensyn til utelating eller dosereduksjon av 5-FU basert kjemoterapi.

Evaluering av respons

Kort strålebehandling 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi:
MR rektum/ bekken, CT thorax/abdomen/bekken og eventuelt rektoskopi 4–8 uker etter avsluttet behandling. Hvis det er progresjon av tumor, må pasienten opereres snarest. Ved respons på strålebehandling planlegges operasjon utført ca 8–12 uker etter fullført strålebehandling. 

RAPIDO-regimet:
MR rektum/ bekken og CT thorax/abdomen/ bekken gjøres 1–2 uker etter at siste kurdag er avsluttet. Eventuelt også ny rektoskopi.

Hvis operasjon planlegges på annet sykehus enn der kjemoterapi administreres, så er det viktig med tydelig logistikk rundt rekvirering av røntgenundersøkelser og oppmelding til diskusjon på MDT møte der operasjon skal utføres.

Inntegning av strålefelt

GTV (gross tumour volume)

GTV betegner makroskopisk tumor. Man tegner inn kontur av primær tumor, oftest inklusive hele omkretsen av tarmlumen, idet det er vanskelig å skille tumorutbredelsen tydelig fra normal tarmslimhinne ut fra MR og CT. Navnes GTVp

I tillegg tegnes inn de lymfeknuter eller tumordeposisjoner som oppfattes som malignt vev (kan evt navnes GTVn).

CTV (clinical target volume)

CTV betegner risikoområde for subklinisk spredning. «Elektivt» CTV inkluderer relevante lymfeknutestasjoner (CTVe_46 eller CTVe_25), mens «boost» CTV (CTVp/n_50) = GTVp/n + 1cm isotrop margin som korrigeres for skjelett og muskulatur med mindre det mistenkes direkte innvekst (Joye & Haustermans, 2015; Roels et al., 2006).

Ved 5 Gy x 5 behandles kun elektivt felt (CTVe_25), ingen boost. Makroskopisk tumor skal imidlertid være inkludert med 1 cm margin så den bør tegnes.

Inntegning av elektivt CTV (CTVe_46/CTVe_25)

Inkluderes hos alle:

• Presacralområdet
• Mesorektum inkludert den mesorektale fascien fra promontoriet/rectalis superior-karene og ned til nivået der m. levator ani går inn i rectumveggen/toppen av puborektalis-slyngen. Dette blir vanligvis nedre grense for CTV (bør være minimum 2 cm fra GTV). M. levator ani inkluderes med noen mm margin.
• Laterale lymfeknuter:
  • Iliaca interna fra promontorienivå/delingen av illiaca communis
  • Obturator-knuter (kan utelates ved T3N0 beliggende over omslagsfold/>10cm fra analåpning)

I tillegg må CTVp/n være inkludert i det elektive volumet.

Inkluderes hos utvalgte pasienter

• Iliaca eksterna knuter:
  • T4 svulster med klar innvekst i fremre organer
  • ved metastase i lyske
  • ved store metastaser i obturatorgebetet
• Lysker:
  • inkluderes ved innvekst i nedre 1/3 av vagina eller betydelig infiltrasjon i følgende organ: ischiorektalfossa, analkanal eller sfinkterapparatet.

CTV rundt kar tegnes med 7 mm margin eller mot begrensende anatomiske strukturer. Ventralt for iliaca externa må margin vurderes opp mot risiko for metastase kontra risiko for tynntarmstoksisitet hos den enkelte pasient.

Lave tumores (< 5–6 cm fra analåpningen)

Analkanal og sfinkter inkluderes med 5–10 mm margin. Ved stor tumorinfiltrasjon i fossa ischiorektalis inkluderes dette området i sin helhet.

Strålebehandling kan gis med 3-felt konvensjonell behandling, evt. kan man bruke IMRT, gjerne med simultan integrert boost.

Positiv margin (R1-reseksjon med histologisk verifisert tumor ≤ 1 mm fra reseksjonskant eller R2-reseksjon) er en betydelig risikofaktor for utvikling av residiv (W. Ceelen et al., 2009; Dahl et al., 1990; Wibe et al., 2002). Perforasjon av tumor eller tumornær tarm gir også økt risiko for tilbakefall (Eriksen et al., 2004). Postoperativ strålebehand­ling reduserer risiko for residiv og øker overlevelsen for pasienter med høy risiko for tilbakefall (Tveit et al., 1997). Det er imidlertid også økt risiko for metastastisk sykdom, og pasientene bør vurderes for adjuvant kjemoterapi.

Postoperativ kjemoradioterapi (2 Gy x 25 med kapecitabine eller 5FU)) reduserer risiko for lokalt residiv (Krook et al., 1991; Tveit et al., 1997) Det er ikke påvist effekt av adjuvant kjemoterapi hos pasienter som har fått preoperativ kjemoradioterapi (Bosset et al., 2014). I en kanadisk meta-analyse fant man effekt av adjuvant kjemoterapi både ved tykk- og endetarmskreft (Dube, Heyen, & Jenicek, 1997). De siste europeiske konsensus retningslinjene (EURECCA) (Valentini et al., 2014) gir noe støtte for behandling av pN+ og andre risikofaktorer som invasjon i kar/lymfekar og uklar reseksjonsmargin, hvis pasienten ikke har fått preoperativ behandling.

Effekten av adjuvant kjemoterapi uten forutgående strålebehandling er ikke avklart. Noen studier har vist effekt, mens i andre studier er det en subgruppe effekt på svulster beliggende i øvre 5 cm av rektum (Breugom et al., 2015). Den siste oppdateringen av EORTC studien (Bosset et al., 2014) viser imidlertid ikke samme effekt hos de med høye cancere.

I en oversiktsartikkel basert på 24 randomiserte studier og ca 10 000 pasienter (Poulsen et al., 2015), konklu­derer Poulsen et al at det ikke er evidens for adjuvant kjemoterapi hos pasienter som har fått preoperativ (kjemo-)radioterapi for rektum cancer. For pasienter som ikke er behandlet preoperativt støtter flere studier adjuvant kjemoterapi med 5-FU alene.

I en nylig publisert review artikkel fra professor Beng Glimelius i Uppsala (Glimelius, 2020) er den generelle konklusjonen at det ikke er sikker evidens for effekt av adjuvant kjemoterapi ved rektum­cancer. Resultatene påvirkes imidlertid av ulike faktorer, bl a lang tid til start av behandling.

Det argumenteres for at pasienter med stadium T4a eller stadium III som ikke har fått preoperativ strålebehandling bør vurderes for postoperativ kjemoterapi som ved sigmoideumcancer (se avsnitt om adjuvant kjemoterapi ved coloncancer).

Anbefaling

• Postoperativ strålebehandling 2 Gy x 25 kombinert med kjemoterapi (kapecitabin eller nordisk FLv i doser tilpasset samtidig strålebehandling), kan vurderes ved (evidensgrad A):
  • Mikroskopisk (CRM ≤ 1 mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2)
  • Per- eller preoperativ tumornær perforasjon. Kjemoterapi alene kan også være et alternativ.
• Postoperativ kjemoterapi kan være et alternativ til postoperativ strålebehandling ved høy risiko for lokalt residiv/metastatisk sykdom, spesielt ved T4a eller andre risikofaktorer som N+ og EMVI.
• Pasienter operert for endetarmskreft etter neoadjuvant radiokjemoterapi tilbys ikke adjuvant kjemoterapi som standardbehandling, men kan vurderes individuelt ved risikofaktorer.
• Pasienter som ikke har fått preoperativ behandling kan vurderes for adjuvant kjemoterapi som ved coloncancer, spesielt ved svulster beliggende i øvre del ev rektum.

Tumor i det lille bekken – lokalavansert primærtumor eller residiv – kan gi betydelig morbiditet med smerter, fistler, vannlatings- og avføringsproblemer. Det er derfor av stor verdi å oppnå lokal kontroll også dersom pasienten ikke behandles med kurativ intensjon. Palliativ strålebehandling gir god symptomlindring av symptomer i bekkenet (Cameron, Kersten, Vistad, Fossa, & Guren, 2014; Cameron et al., 2016). Ulike palliative stråleregimer kan være aktuelle. Behandlingen kan gis med 5 Gy x 5, evt kan også 3 Gy x 10–13, evt 2 Gy x 25 benyttes. Strålefeltet omfatter svulsten med marginer. Pasientens almenntilstand, funksjonsnivå, sykdomsutbredelse, forventet levetid og symptomer vil avgjøre behandlingsvalget.

Det finnes foreløpig svært lite litteratur om bruk av protonterapi ved endetarmskreft. Noe dokumentasjon foreligger ved bruk av protonterapi ved rebestråling av residiv (Koroulakis et al., 2021).

Gevinsten vil sannsynligvis være god dekning av aktuelle strålevolum med mindre stråledose til normalvev omkring svulsten (tynntarm, urinblære, hofteledd). Kanskje kan også stråledosen økes mot tumor. En antar at protonbehandling vil kunne være gunstig ved rebestråling av endetarmskreft eller andre tilfeller der det er viktig å redusere dose til normalvev.

Studier må avventes før en kan komme med anbefalinger.

Preoperativ strålebehandling bør være standard ved lokalt residiv (M. H. Hansen et al., 2009) (evidensgrad C). De fleste lokale residiv av endetarmskreft sitter utenfor tarmveggen, affiserer bekkenveggen og er fikserte når de blir oppdaget. Pasienter med lokalt residiv bør i prinsippet vurderes og behandles på samme måte som pasienter med primært lokalavansert endetarmskreft hvis strålebehandling mot bekkenet ikke er utført tidligere (Glimelius et al., 2013). I enkelte tilfeller kan det være indikasjon for re-bestråling hos pasienter som tidligere har fått neoadjuvant eller adjuvant strålebehandling. Ofte brukes hyperfraksjonert teknikk 1,2 Gy 2 ganger daglig til en totaldose på 40,8 Gy, eller 1,5 Gy 2 ganger daglig til totaldose 40–45 Gy, kombinert med kapecitabin (Das et al., 2010; Guren et al., 2014; Mohiuddin, Marks, & Marks, 2002; Valentini et al., 2006). Målvolumet er tumor med marginer, og en bør vurdere flerfelt strålebehanlding eller IMRT for å redusere normalvevstoksisitet. I Norge vil denne behandlingen kun være aktuell for noen få pasienter i året, og den bør derfor sentraliseres og registreres. Ved palliativ intensjon kan det være aktuelt med rebestråling med en fraksjon daglig, for eksempel 2 Gy x 10–15 uten samtidig kjemoterapi (M. K. Ng, Leong, Heriot, & Ngan, 2013).

Anbefaling

• Lokalt residiv bør behandles med preoperativ strålebehandling hvis mulig. Re‑bestråling kan vurderes hos enkelte pasienter (evidensgrad C).

Vanlige kontraindikasjoner for residivkirurgi er: tumor som infiltrerer S1-virvelen, tumorvekst i sakralkanalen, affeksjon av nervene L5 eller S1 eller av vena iliaca communis/externa (D. J. Lee, Sagar, Sadadcharam, & Tan, 2017; Milne et al., 2013). Alder >75 år kombinert med redusert funksjonsnivå og/eller alvorlig komorbiditet, eller betydelig komorbiditet alene, er en relativ kontraindikasjon for større residivkirurgi. Hydronefrose er av enkelte regnet som kontraindikasjon (Lev-Chelouche, Keidar, Rub, Matzkin, & Gutman, 2001; Lopez, Kraybill, Downey, Johnston, & Bricker, 1987), men dette kan ikke vises i en norsk behandlingsserie (S. G. Larsen, Wiig, & Giercksky, 2005).

Resultatene av residivkirurgi er betydelig bedre om kirurgi og neoadjuvant behandling kombineres (P. J. Tanis, Doeksen, & van Lanschot, 2013). Fem års overlevelsen etter R0-reseksjon er nær den samme som etter behandling av lokalavansert endetarmskreft, men R0-status er vanskeligere å oppnå ved residivkirurgi (Wiig, Larsen, Dueland, & Giercksky, 2008).Tumor bør fjernes en bloc, og en bør ha mulighet til å utføre bekken­eksentrasjon eller abdominosakral reseksjon (Wanebo, Gaker, Whitehill, Morgan, & Constable, 1987), samt ha tilgang til plastikk kirurgisk kompetanse.

Anbefaling

• Kirurgi, eventuelt med preoperativ strålebehandling eller rebestråling, er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv (evidensgrad C).

Årlig diagnostiseres ca. 4500 nye pasienter med tykk- og endetarmskreft. Omtrent 20 % har syn­krone metastaser (Soreide et al., 2008), og senere vil ytterligere 15–20 % av pasientene få diagnostisert lever­metastaser. I Norge vil dette si mer enn 1500 pasienter i året. Anslagsvis 20–30 % av disse er aktuelle for operativ behandling (Angelsen et al., 2017). Nye pre- og peroperative teknikker og effektiv kjemo­­terapi har utvidet mulighetene. Det ble gjort ca 450 leverreseksjoner ved de fem universitets­klinikkene i 2018 (Lassen & Nymo, 2019), hvorav anslagsvis 340 (75 %) for metastaser. Ablasjoner er ikke medregnet.

Diagnostikk

Preoperativ bildediagnostikk skal innbefatte flerfase CT og/eller MR lever med leverspesifikt kontrastmiddel. Ultralyd med kontrast benyttes tidvis til vurdering av leverlesjoner hvor det på CT og/eller MR er tvil om diagnosen. Det skal videre utføres CT-thorax, abdomen og bekken og eventuell primærtumor i tykk- eller endetarm må utredes etter egne retningslinjer. PET-CT kan benyttes for å avklare eventuell ekstrahepatisk sykdom (Bonanni et al., 2014; Sahani, Bajwa, Andrabi, Bajpai, & Cusack, 2014; Selzner et al., 2004; Wiering, Krabbe, Jager, Oyen, & Ruers, 2005).

Leverbiopsi

Leverbiopsi er kun indisert hvis det ikke foreligger mulighet for reseksjon eller hvis diagnosen ikke er radiologisk sikker. Hvis pasienten planlegges operert for levermetastaser/annen malign leverlesjon, ansees biopsi å utgjøre en risiko for implantasjonsmetastaser (Group., 2001; O. M. Jones, Rees, John, Bygrave, & Plant, 2005) (evidensgrad C).

Resektabilitets- og operabilitetsvurdering

Det er teknisk resektabel sykdom hvis tilstrekkelig funksjonelt levervev gjenstår. Dette betyr i praksis ca. 30 % fungerende parenkym (høyere ved kjemoterapipreget, cirrhotisk lever eller på annen måte syk lever) i minst to sammenhengende leversegmenter og adekvat arteriell og portal inflow, adekvat galledrenasje og adekvat venedrenasje. Ekstrahepatiske metastaser skal i utgangspunktet være resektable. Det er sannsynlig at utvalgte pasienter med begrenset antall ikke-resektable lungemetastaser kan ha glede av leverreseksjon. Det gjøres peritonektomi med HIPEC og lungereseksjoner også hos pasienter med levermetastaser, men hovedprinsippet i dag er at leveren skal være «under kontroll». Skillet mellom kurativt og palliativt siktemål er glidende: Mange pasienter oppnår betydelig forlenget livslengde og livskvalitet ved kirurgi selv om de ikke blir komplett tumorfrie. En rekke negative prognostiske faktorer er identifisert: ekstrahepatiske metastaser, høy CEA-verdi etter kjemoterapi, dårlig respons på kjemoterapi, mange metastaser, store metastaser, mutasjon i KRAS eller BRAF genene, maligne lymfeknuter ved primærtumor, raske residiv osv. Selv blant pasienter med flere av disse karakteristika er det imidlertid noen langtidsoverlevere (>5 år) etter kirurgi. Det påpekes at reseksjon er en fordel, selv ved R1-reseksjon, det vil si «kant i kant» med tumor, spesielt hos pasienter med god respons på preoperativ kjemoterapi. Det tilstrebes likevel en sikker tumorfri margin. En viktig begrensning er størrelsen og kvaliteten på den gjenværende delen av leveren. Denne kan imidlertid økes med volumekspanderende tiltak.

Anbefaling

• Leverbiopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal/kan opereres for levermetastaser eller diagnosen ikke er radiologisk sikker (evidensgrad C).
• Operasjonsindikasjon kan foreligge selv ved ekstrahepatiske manifestasjoner (evidensgrad D).

Kirurgisk behandling av levermetastaser

Pasienter som kan være aktuelle for kirurgisk behandling skal vurderes i multidisiplinært møte (MDT) før behandlingen bestemmes. Hovedprinsippet er å bevare mest mulig normalt levervev.

Erfaringen med laparoskopisk teknikk er økende og også formelle hemihepatektomier kan nå gjøres laparoskopisk. Laparoskopisk teknikk gir noe raskere funksjonell rekonvalesens (fire mot fem dager) og derved ett døgns raskere utskrivelse enn åpen teknikk (fem mot seks dager) i en blindet europeisk multisenterstudie (Fichtinger, 2021). For mindre reseksjoner er forskjellen sannsynligvis omtrent den samme basert på data fra den norske ikke-blindede COMET-studien (Fretland Å et al., 2018). Ved mindre reseksjoner (kilereseksjoner, lateral venstresidig reseksjon) er laparoskopisk teknikk også etablert som likeverdig onkologisk (Aghayan et al., 2021). Det utføres et økende antall lokale reseksjoner, og disse kan utføres laparoskopisk eller åpent. Metodevalg vil bestemmes av metastasen(e)s beliggenhet og kirurgens preferanser.

Volumekspanderende tiltak

Portveneembolisering (PVE) anvendes for å øke størrelsen på den planlagte restlever. Ved god teknikk når man sannsynligvis adekvat volum i over 80 % av tilfellene, naturligvis avhengig av hvor dårlig utgangspunktet er. Det vil dog være noen pasienter som ikke får adekvat tilvekst. Intraoperativ portvenedeling med tillegg av in situ deling av leverparenkym (ALPPS) er i en skandinavisk RCT (LIGRO) vist å gi raskere hypertrofi av fremtidig leverrest (FLR), og kan forsøkes hvis man ikke har oppnådd adekvat størrelse av FLR ved portveneembolisering (Sandström et al., 2018). Dobbeltveneembolisering (av portvene og ipsilateral levervene; «liver vein deprivation») er også en teknikk som kan gi mer hypertrofi enn PVE alene. Teknikken er etablert ved OUS og en europeisk studie rekrutterer (DRAGON).

Operasjon i to seanser er aktuelt der det foreligger uttalt metastasering til begge leverlapper eller der gjenværende del (future liver remnant, FLR) bedømmes for liten.

Ablasjonsbehandling

Termisk ablasjon (radiofrekvensablasjon (RFA) eller mikrobølgeablasjon (MWA)) benyttes som supplement til kirurgi og kan være et alternativ til leverreseksjon. Termisk ablasjon alene vurderes oftest ved små (<3 cm) metastaser, der det er medisinske kontraindikasjoner for kirurgi (Higgins & Berger, 2006; Ko et al., 2014; Stoltz, Gagniere, Dupre, & Rivoire, 2014; E. Tanis et al., 2014), eller hvor reseksjon vil gi uønsket stort parenkymtap. Det er fortsatt omdis­ku­tert om langtidsresultatene er likeverdige med reseksjon der begge modaliteter er mulige.

Irreversibel elektroporering (IRE, «nanonkniv») er en ikke-termisk ablasjonsteknikk som kan brukes i svært selekterte tilfeller der termisk ablasjon er uegnet pga nærhet til kar og galleganger. Dette tilbudet er i Norge foreløpig kun etablert ved OUS.

Behandlingsrekkefølge ved levermetastaser ved diagnosetidspunktet (synkrone metastaser)

Ved diagnosetidspunktet for kreft i tykk- eller endetarm har ca. 20 % levermetastaser. Pasienter med ikke-stenoserende primærtumor og synkrone levermetastaser bør vurderes i multidisiplinært team før det iverksettes behandling.

Metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet (stadium IV/synkrone metastaser) indikerer at det foreligger systemsykdom. Dette utgjør rasjonalet for å vurdere initiell systemisk behandling fremfor lokalbehandling, selv om sykdomsmanifestasjonene hver for seg er teknisk resektable. Ettersom median alder ved påvist coloncancer er 73 år (Cancer in Norway 2020: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2021), er det imidlertid sannsynlig at ca halvparten av pasientene ikke vil være kandidater for kombinasjonskjemoterapi grunnet alder og/eller komorbiditet, og disse bør likevel vurderes for resektabilitet og medisinsk operabilitet.

Ved symptomer fra primærtumor kan det være aktuelt at denne behandles først og deretter metastasene, men som regel vurderes altså kjemoterapi (3–6 kurer) før kirurgi fordi det anses viktigst å få kontroll over (lever)metastasene. Pasienter som oppnår respons på kjemoterapi, vil oftest ha effekt både på levermetastasene og primærtumor. Pasienter med progresjon på kjemoterapi derimot har dårligere prognose, og kirurgisk behandling av levermetastasene eller en asymptomatisk primærtumor vil oftest avhenge av at man får respons på neste linje systemisk behandling. EXCALIBUR-protokollene (OUS) inkluderer pasienter med multiple metastaser og progresjon på systemisk kjemoterapi for utprøving av eksperimentell behandling i denne situasjonen.

Ved kreft i endetarmen og synkrone levermetastaser er retningslinjene for strålebehandling de samme som ved endetarmskreft alene. Fraksjonering med 5 Gy x 5 bør foretrekkes dersom det ikke er nødvendig med kjemoradioterapi til 50 Gy for «down-staging» av primærtumor. Det kan være aktuelt med operasjon av levermetastaser i tidsvinduet mellom avsluttet strålebehandling og endetarmskirurgi.

Hos pasienter med resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan man vurdere å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrepet med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (Adam, 2007) (evidensgrad D).

Synkrone operasjoner

Hos pasienter hvor det planlegges en begrenset leverreseksjon, kan samtidig operasjon av primærtumor i tykktarm vurderes. Økende bruk av laparoskopisk teknikk både for tykk- og endetarmskreft og for lokal reseksjon i lever gjør at synkron operasjon bør vurderes for egnede pasienter. Det er avgjørende at den samlede (primærtumor + leverreseksjon) operative belastningen ikke blir for stor. En norsk RCT som skal se på total komplikasjonsbyrde og helseøkonomi er under planlegging (SYLMET).

Anbefaling

• Pasienter som kan være aktuelle for leverreseksjon og/eller ablasjon, skal vurderes i multidisiplinært team (MDT) før oppstart behandling
• Lokal tumorrettet behandling er eneste kurative mulighet ved levermetastaser, og skal tilbys pasienter som kan få utført radikal reseksjon/ablasjon med adekvat fremtidig leverrest (FLR)
• Ved synkrone metastaser bør man vurdere kjemoterapi før reseksjon av primær­tumor og metastaser
• Endetarmskreft bør vurderes for preoperativ strålebehandling etter vanlige retningslinjer, kort strålebehandling 5 Gy x 5 foretrekkes hvis mulig
• Hos pasienter med resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan det vurderes å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrep med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (evidensgrad D).
• Synkron (simultan) reseksjon av primærtumor og levermetastase(-r) kan vurderes hos pasienter med lav ECOG-score og liten tumorutbredelse i lever.

Kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser

Selv om kirurgisk fjerning av levermetastaser er mulig hos en rekke pasienter, er 5-års over­levelse 45–50 % (Brudvik et al., 2013; Storli, Johnsen, Juel, Grønbech, & Bringeland, 2019) og 70 % av pasientene vil få residiv (Brudvik et al., 2013). Man søker derfor tilleggsbehandling som kan redusere residivrisikoen, men nytten er uviss. Diskusjonen har dreid seg om kjemoterapi før reseksjon (preoperativ/neoadjuvant), etter reseksjon (postoperativ/​adjuvant) eller en kombinasjon av begge deler (perioperativ). I begrepene neoadjuvant/adjuvant ligger at behandlingen gis i tillegg til annen hovedbehandling (her: kirurgi/reseksjon/ablasjon). Konseptuelt er det viktig å skille neoadjuvant kjemoterapi fra «down-sizing» eller «down-staging» der kjemoterapi skal gjøre kirurgi teknisk lettere eller teknisk mulig. Tilsvarende skal begrepet adjuvant kjemoterapi kun brukes i situasjoner der pasienten er makroskopisk tumorfri.

Neoadjuvant kjemoterapi

Både neoadjuvant og adjuvant (eller en kombinasjon: perioperativ) kjemoterapi ble innført i håp om å kunne øke overlevelsen. I tillegg benyttes neoadjuvant kjemoterapi som en grov test på tumors biologi for å se om man kan oppnå respons, dvs. en form for systemisk sykdoms­kontroll. Det er imidlertid ingen data fra randomiserte studier som dokumenterer økt total­overlevelse ved neoadjuvant kjemoterapi. Eventuelle studier må ta med de som progredierer under kjemoterapi og ikke får reseksjon som planlagt (intention to treat, ITT) i analysene. Det er imidlertid tvilsomt om en slik randomisert studie vil la seg gjennomføre ettersom neoadju­vant behandling er såpass innarbeidet i fagmiljøet. Bruken av neoadjuvant kjemoterapi er økende internasjonalt og drives nok i betydelig grad av ønsket om en viss biologisk seleksjon. Med økende grad av molekylærbiologiske undersøkelser av tumor så vel som sirkulerende tumor-DNA, vil slik seleksjon forhåpentlig kunne gjøres på annet vis i fremtiden.

Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling av levermetastaser

I en liten randomisert studie gav adjuvant 5 FU en signifikant økt DFS (33,5 vs 26,7 mnd), men ingen signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling etter reseksjon (Portier et al., 2006). En nylig publisert japansk RCT (Kanemitsu et al., 2021) viste også forbedret DFS ved adjuvant kjemoterapi etter resseserte metastaser, men heller ingen gevinst på overlevelse. Det er i dag den største og metodologisk sterkeste dokumentasjonen vi har, men også den har svakheter som lang inkluderingsperiode og sein oppstart av adjuvant kjemoterapi. Den var heller ikke styrke­bereg­net for overlevelse, kun for DFS. Adjuvant kjemoterapi anbefales dermed ikke rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant kjemoterapi etter resek­sjon av primærtumor der dennes stadium hadde tilsagt adjuvant behandling. Dersom det allerede er gitt kjemoterapi før kirurgi av primærtumor og/eller metastaser bør antall adju­vante kurer reduseres tilsvarende slik at total behandlingstid med kjemoterapi begrenses til 6 måneder.

Perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) kjemoterapi

I en EORTC-studie (Nordlinger et al., 2008) ble 364 pasienter <75 år med ≤ 4 resektable levermetastaser (mediant én metastase) fra kolorektalkreft randomisert til leverkirurgi med eller uten pre- og post­operativ kjemoterapi (FOLFOX, 6 kurer før og 6 etter kirurgi). Kjemoterapi økte 3-års sykdoms­fri overlevelse blant de som gjennomgikk leverreseksjon, men kun pasienter i god allmenn­tilstand og med forhøyet CEA (> 5) hadde nytte av behandlingen, uavhengig av antall metas­taser (Sorbye et al., 2012). 5-års overlevelse var ikke signifikant forskjellig (Nordlinger et al., 2013). Dette resultatet utelukker ikke at noen pasienter kan ha hatt nytte av den neoadjuvante komponenten, men at denne effekten druknet i manglende effekt hos majoriteten, eller manglende effekt av den andre komponenten. Det er ikke dokumentert at perioperativ kjemoterapi bedrer overlevelsen og det anbefales derfor ikke gitt rutinemessig selv om det nok brukes en del internasjonalt.

Anbefaling

• Pasienter i funksjonsklasse ECOG 0/1 med usikker biologisk cancersituasjon kan vurderes for neoadjuvant oxaliplatinbasert kjemoterapi. Trekk som taler for slik strategi kan være synkrone, multiple eller store metastaser, og/eller forhøyet CEA. Dokumentasjonen er mangelfull.
• Pasienter med lav CEA, og enkelt resektable metakrone metastaser anbefales operert uten preoperativ kjemoterapi
• Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling for levermetastaser anbefales ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant kjemoterapi etter reseksjon av primærtumor.

Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser

Hensikten er å konvertere primært vanskelig/ikke-resektable levermetastaser til resektable metastaser etter god respons på kjemoterapi (Adam et al., 2004).) Selv om det er stor enighet vedrørende de absolutt inoperable tilfeller, er det betydelig individuell variasjon mellom kirurgers vurderinger av grensetilfellene. Ved evaluering av behandlingsrespons bør det alltid vurderes i MDT møte om metastasene er blitt resektable. Residivraten etter leverkirurgi hos denne pasientgruppen er imidlertid høy.

I en situasjon hvor det er mulighet for senere kirurgi ved god respons, bør det velges et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til tumor har blitt resektabel (Cartwright, 2012; R. P. Jones et al., 2014). Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin og/eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff, se avsnitt om metastaserende sykdom. Av kombinasjonsregimer med irinotecan har FOLFIRI vist høyere responsrate enn nordisk FLIRI (Glimelius et al., 2008), andre alternativ er FOLFOX eller nordisk FLOX (Tveit et al., 2012) Pasienter bør behandles med kombinasjonskjemoterapi, og dersom tumor er KRAS-villtype, vil tillegg av en EGFR-hemmer kunne øke responsraten ytter­ligere (Folprecht et al., 2014). Dersom man velger å kombinere EGFR-hemmer med oxaliplatinholdig kjemoterapi må imidlertid infusjonsregimet (FOLFOX) benyttes og ikke FLOX (Tveit et al., 2012). Trippelbehandling med FOLFOXIRI (eventuelt med tillegg av bevacizumab) kan gi responsrater over 70 %, men regimet er toksisk, og det er derfor bare aktuelt for selekterte pasienter, særlig ved påvist BRAF mutasjon i tumor (Loupakis, Cremolini, Masi, et al., 2014; Masi et al., 2010).

Dersom man velger å bruke VEGF-hemmere forut for planlagt kirurgi må man legge inn tilstrekkelig intervall (4–6 uker) (Gruenberger et al., 2008; Kozloff, Yood, Berlin, Flynn, Kabbinavar, Purdie, Ashby, Dong, Sugrue, & Grothey, 2009) mellom siste kur med antistoff og planlagt operasjon (eventuelt gi siste kur uten antistoff). Det vil også være hensiktsmessig å vente i ca 4 uker etter siste behandling med kjemoterapi før kirurgi for å sikre at pasienten har kommet seg gjennom nadirfasen. Videre må man ha i mente at kjemoterapi kan medføre levertoksisitet og dermed påvirke mulighetene for senere kirurgi, slik at det totale antallet kurer forut for mulig kirurgi bør begrenses (Kishi et al., 2010; Robinson, Wilson, Burt, Manas, & White, 2012).

Postoperativ kjemoterapi anbefales ikke rutinemessig (se avsnittet over om Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling av levermetastaser), men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant kjemoterapi etter reseksjon av primærtumor der dennes stadium hadde tilsagt adjuvant behandling slik at total behandlingstid bli inntil 6 måneder.

Disse anbefalingene gjelder for pasienter i god allmenntilstand og funksjonsklasse.

Anbefaling

• Ved potensielt resektable levermetastaser anbefales et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon (evidensgrad C). Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff.

Kontroll etter leverreseksjoner

Det anbefales kontroll med CT lever og lunger og måling av CEA hver 6. måned i 5 år. Kontrol­lene må samordnes med oppfølging av primærtumor. Re-reseksjon av nye lever­metas­taser skal vurderes på lik linje med primær vurdering av metastasekirurgi (Brudvik et al., 2013; Muhi et al., 2011; Thelen et al., 2007; Wicherts et al., 2013). Dette styrker grunnlaget for en strukturert oppfølging av denne pasientgruppen.

Anbefaling

• Pasienter som vil kunne tåle ytterligere kirurgisk behandling bør være i et strukturert kontrollopplegg etter gjennomgått leverreseksjon

Flere andre kreftformer har høyere tendens enn tykk- og endetarmskreft til å metastasere til lunge, men tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste metastase i lunge (Corrin & Nicholson, 2006). Av dem som opereres for tykk- og endetarmskreft, utvikler 10 % lungemetastaser etter en observa­sjons­tid på 0–20 år (Shirouzu, Isomoto, Hayashi, Nagamatsu, & Kakegawa, 1995).

I 1947 presenterte Alexander og Haigh det første materialet med pasienter operert for lungemetastaser, og de foreslo følgende 3 kriterier for reseksjon:

• Metastasesykdom begrenset til lunge.
• Primærtumor er behandlet definitivt.
• Pasienten må tåle komplett reseksjon av alle lungemetastasene.

Disse kriteriene har ikke blitt vitenskapelig evaluert, men refereres fortsatt.

Til Lungekirurgiregisteret i Norge (www.legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-thoraxkirurgisk-forening/thoraxkirurgiregisteret) blir det årlig rapportert 150–200 operasjoner for lunge­metastaser, og dette utgjør om lag 25 % av alle operasjonene for malign tumor i lunge. Det er et inntrykk at metastaser fra tykk- og endetarmskreft utgjør den største andelen av lungemetastaseoperasjonene.

Dokumentasjon

Det finnes ingen kontrollerte studier som dokumenterer effekten av kirurgi for lungemetas­taser fra tykk- og endetarmskreft. I en spørreundersøkelse blant thoraxkirurger i Europa svarte 99 % at de anså lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft å være indikasjon for lunge­reseksjon (Internullo et al., 2008). Et materiale har vist 30 % 10-års overlevelse etter lungereseksjon for metastase fra tykk- og endetarmskreft (McCormack et al., 1992). En oversiktsartikkel konkluderer med at 5-års overlevelse ligger mellom 38 % og 64 % (median 53 %) for en «undergruppe med sterkt selekterte pasienter» (Pfannschmidt, Dienemann, & Hoffmann, 2007). Utover kriteriene fra 1947 (se over) føyde de til:

• Metastasene må være teknisk resektable.
• Ingen metastaser utenfor thorax er påvist.

Gevinsten av neoadjuvant kjemoterapi ved resektable lungemetastaser er ikke avklart. PET-CT har ingen plass i rutinemessig utredning eller preoperativ avklaring for disse pasientene.

Kombinerte lunge- og levermetastaser fra tykk- og endetarmskreft

Mellom 5 % og 10 % av pasientene med tykk- og endetarmskreft får diagnostisert lever- og lungemetastaser (Avital & DeMatteo, 2006). Synkrone lunge- og levermetastaser er et svært dårlig prognostisk tegn, og reseksjon av metastaser vil da kun unntaksvis være indisert. Fjorten arbeider med både lunge- og leverreseksjoner hos til sammen 353 pasienter er gjennomgått (Barlow et al., 2009), og median overlevelse etter kirurgi varierer fra 16 til 87 mnd., 5-års overlevelse varierte fra 11 % til 52 %, og et materiale presenterte 10-års overlevelse på 16 %. Det er konkludert med at lunge- og leverreseksjon kan forsvares hos sterkt selekterte pasienter (Avital & DeMatteo, 2006; Barlow et al., 2009), og det er angitt følgende seleksjonskriterier:

• Ingen tegn til lokalt residiv av primærtumor.
• Ingen påviste metastaser utenom lever og lunge.
• Både lever- og lungemetastasene vurderes resektable med klar margin, samt at det er tilstrekkelig funksjonelt vev igjen.
• Pasienten har tilstrekkelig reservekapasitet i lungene for planlagt reseksjon.
• Pasienten må tåle lang generell anestesi.

Lymfeknutemetastaser/metastaser utenom lever og lunge

Metastaser utenom thorax er omtalt som kontraindikasjon mot operasjon for lungemetastase (Pfannschmidt et al., 2007). Likeledes bør lymfeknutemetastaser i lungehilus oppfattes som disseminert sykdom, og annen behandling enn kirurgi bør tilbys.

Tidspunkt for lungereseksjon

1-, 3- og 5-års overlevelse etter reseksjon av lungemetastaser (fra flere typer primærsvulster) på henholdsvis 91 %, 76 % og 76 % er beskrevet (Tanaka, Maniwa, Nishio, Yoshimura, & Okita, 2008). Den gruppen som ble raskt operert etter påvisning av lungemetastaser, hadde dårligere overlevelse enn gruppen som ble operert etter en observasjonsperiode på 3 måneder. En slik utsettelse avslører en del pasienter med ikke erkjent disseminert sykdom.

Lungereseksjoner, operativ morbiditet og mortalitet

Nær 80 % av operasjonene for lungemetastaser er sublobare reseksjoner. Resten er lobektomier, noen bilobektomier og kun sjeldent pneumonektomier. Begrensede reseksjoner, samt at den aktuelle pasientgruppen har mindre komorbiditet enn pasienter med primær lungecancer, tilsier at operativ morbiditet og mortalitet vil være lav (Avital & DeMatteo, 2006; Barlow et al., 2009). Operativ (30-dagers) mortalitet bør ligge under 1 %.

Andre behandlingsformer for lungemetastaser

Radiofrekvensablasjon (RFA) har vært i bruk for svulster i lungene i noen år. I et materiale hvor lungemetastaser ble behandlet med RFA (Fanucchi et al., 2016) er det vist akseptable resultater.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) har kommet som et godt supplement til kirurgi for kurering av kreft i lunge. I et ikke-randomisert materiale med pasienter med lungemetastaser var 5-årsoverlevelse etter SABR (Stereotactic ablative radiotherapy) omtrent som ved kirurgi (Lodeweges et al., 2017). Også SBRT kritiseres for utilstrekkelig dokumentasjon med tanke på overlevelse (Macbeth & Treasure, 2016)

Møter i tverrfaglig team

Gitt den store usikkerhet det er i indikasjon, de komplikasjonspotensialer behandlingen kan ha, samt at det er flere behandlingsmodaliteter, er det nødvendig at pasienter som ønskes vurdert for behandling av lungemetastaser skal diskuteres i tverrfaglig team hvor også thorax-radiolog, -kirurg, samt onkolog deltar. Som omtalt i kapittel Tverrfaglige team kan møte skje ved videokonferanse.

Prognostiske faktorer

Økende antall lungemetastaser, samt kort tid fra diagnose av primærtumor til påvisning av lungemetastase(r) påvirker prognosen negativt (Blackmon et al., 2012; Gonzalez et al., 2013) Ut over dette er det ikke påvist selvstendige, statistisk signifikante faktorer som predikerte overlevelse (Pfannschmidt et al., 2007).

Tom Treasure har foretatt en kritisk vurdering av dokumentasjonen for lungemetastasekirurgi og satt opp prognostiske forhold knyttet til overlevelse etter pulmonal metastasektomi (Treasure et al., 2009):

Denne oversikten er også i tråd med vår oppfatning av at økende multiplisitet og spredning er uttrykk for dårlig prognose. For ytterligere fordyping anbefales to oversiktsartikler (Chua & Morris, 2012; Gonzalez, Ris, Krueger, & Gervaz, 2012).

Anbefalinger

• Inntil resultater av kontrollerte undersøkelser foreligger, anbefales det at lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft kan opereres (evidensgrad C).
  • Som hovedregel bør rekkefølgen være at lungemetastaser opereres sist.
  • Forutsetninger for operativ behandling er at:
    • Det ikke foreligger kreftsykdom utenfor lungene.
    • Alle metastaser kan fjernes radikalt.
  • Forhold som svekker indikasjon for operasjon for lungemetastase:
    • Kort tid fra behandling av primærtumor til funn av lungemetastase.
    • Flere lungemetastaser.
    • Engasjement av flere lungelapper.
    • Forhøyet CEA.
    • Levermetastaser.
    • Påviste lymfeknutemetastaser i lungehilus.

Behandlingen av peritoneale metastaser (peritoneal karsinomatose) har endret seg fra pallia­sjon til en aggressiv, aktiv behandling hos selekterte pasienter (Sugarbaker, 2003). Maksimal cyto­reduktiv kirurgi (CRS) med etterfølgende hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) er en lovende behandling for peritoneal karsinomatose og har gitt pasienter med begrenset tumorutbredelse i peritoneum en mulighet for helbredelse. Femårs overlevelsen ved kirurgi for karsinomatose og etterfølgende HIPEC er 35–50 %, selv om en del pasienter får lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser i oppfølgingstiden (Frøysnes, Larsen, Spasojevic, Dueland, & Flatmark, 2016). Behandlingen gis i Norge på Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet som har nasjonal behandlingstjeneste fra 2009.

Hyppighet

Cirka 5 % av pasienter med primær tykk- og endetarmskreft har karsinomatose ved diagnose­tidspunktet, og ved residiv har 25 % karsinomatose (Lemmens et al., 2011; Verwaal et al., 2005). Opptil halvparten av pasientene er uten samtidige systemiske metastaser (Jayne, Fook, Loi, & Seow-Choen, 2002). Årlig vurderes nærmere 300 pasienter med tykk- og endetarmskreft i behandlingstjenesten. I 2016 ble det gitt CRS-HIPEC til 83 pasienter ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet og 113 ble operert som en del av behandlings­programmet. Nær 80 % av pasientene hadde tykk- og endetarmskreft som utgangspunkt, de resterende pseudomyxom og få abdominalt mesoteliom.

Klassifikasjon

Peritoneal cancer indeks (PCI; brukes til å beskrive utbredelsen av sykdommen i 9 bukregioner og 4 avsnitt av tynntarm. Den er en viktig prognostisk faktor for komplett cytoreduksjon og prognose. Sykdommen lokaliseres enten til steder for drenasje av ascitesvæske (over lever, i det store oment og mot ventrikkelens majorside) eller der tyngdekraften fører tumorcellene (bekkenet eller parakolisk). Tynntarm er lenge spart på grunn av tarmbevegelse, og karsinoma­tose her forekommer særlig dersom det foreligger adheransedannelse eller utbredelsen er omfattende.

Dokumentasjon

I en randomisert studie mellom peritonektomi med HIPEC og onkologisk behandling (5FU og Leukoverin) fra 2003 var median overlevelse etter peritonektomi cirka 22 mnd. og ved onkologisk behandling 12 mnd (Verwaal, Bruin, Boot, van Slooten, & van Tinteren, 2008) (Evidensgrad A). Moderne systemisk kjemoterapi har bedret overlevelsen, men 5-års overlevelse er sjelden (Elias et al., 2009). I flere andre rapporter har 5-års overlevelsen ved CRS-HIPEC vært 30–50 % (Elias et al., 2006; Glehen et al., 2004; Verwaal et al., 2008) (Evidensgrad B). Behandlings­resultater fra Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet viser 5-års overlevelse ved peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft 36 % og tilsvarende median overlevelse 48 mnd (svulster med utgangspunkt fra appendix ikke medtatt) (Frøysnes et al., 2016).Tre faktorer er funnet å være viktige for overlevelse: tumor differensiering, PCI og grad av cytoreduksjon (Yan & Morris, 2008). Antall organreseksjoner er ikke funnet å bety noe for overlevelse (Franko et al., 2008). Ved PCI index > 12 er sjansen for lokalt recidiv stor. I en systematisk review av 76 studier fant man mean mortalitet etter CRS-HIPEC til 2,8 %, mean morbiditet til 33 %, og 5-års overlevelse på 34–43 % (Huang et al., 2017).

Metode

Prinsippet ved maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) (Sugarbaker, 2010) er å fjerne all peritoneum parietale med synlig tumor. På tarmen kan små tumorfoci eventuelt brennes vekk med diatermi eller vaporiseseres med plasma jet. Ved større affeksjon må tarmsegmentet fjernes. En opererer i region for region i buken og fjerner alt synlig tumorvev. Normale peritonealflater røres normalt ikke. En starter ofte med omentectomi. Deretter gjøres ofte endelig kirurgi i bekkenet med peritonectomi og reseksjon av rektum og genitalia interna ved behov. Reseksjon av perito­neum parakolisk og behov for tykktarmskirurgi vurderes. Deretter vurderes behovet for resek­sjon av peritoneum på diafragmakupler, galleblære og milt. CRS-inngrep tar ofte 6–9 timer før etterfølgende HIPEC som forlenger inngrepet med 3 timer. Reoperasjoner på grunn av infeksjoner, tarmslyng, blødning eller lekkasjer kan bli nødvendig (ca. 10 %). Median liggetid på Radiumhospitalet er 9 dager etter operasjon, men kan være betydelig lenger i noen sentra.

Hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC)

Dersom en oppnår maksimal cytoreduksjon (CC 0(–1)) gis det påfølgende HIPEC.

Ved å administrere cytostatika intraperitonealt kan konsentrasjonen i skyllevæsken økes betydelig i forhold til om det ble gitt intravenøst. For å forsterke effekten av cytostatika varmes denne opp slik at væsken i bukhulen holder 41–42 °C under hele perfusjonen (90 minutter). Mitomycin C (35 mg/m2, maks 70 mg) er den cellegiften som er best dokumentert ved HIPEC og mest brukt internasjonalt. Denne cellegiften har mange gunstige farmakokinetiske egen­skaper ved intraperitoneal bruk, hemmer DNA syntesen i kreftcellene og har økt cytotoksisk virkning ved oppvarming (van Ruth, Verwaal, & Zoetmulder, 2003). En bruker en perfusjonsmaskin til å distribuere cellegiften i bukhulen med stor flow og for å varme opp denne til ønsket temperatur. Det gjøres en stor randomisert studie (Prodige 7) i Europa for å se på verdien av HIPEC behandlingen i tillegg til den maksimalt debulkende kirurgien til CC-0. Preliminære data viser lik perioperativ morbiditet og mortalitet i gruppene med og uten HIPEC. Overlevelsesdata vil foreligge i 2018.

Inklusjonskriterier for CRS-Hipec

• Begrenset utbredelse av synkrone eller metakrone peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft uten tegn til annen ikke-resektabel systemisk kreftsykdom.
• Mucinøs intraabdominal tumorutbredelse fra appendix vermiformis (pseudomyxoma peritonei (PMP)), uavhengig av tumorutbredelse
• Begrenset utbredelse av abdominalt mesoteliom
• (Vedrørende second-look ved tykk- og endetarmskreft – se avsnitt under om Second-Look)

Eksklusjonskriterier

• Sentrale glandelmetastaser etter utredning ved bruk av CT, MR, evt. PET eller laparoscopi
• Ikke-resektable organmetastaser
• Peritoneale metastaser på større avsnitt av tynntarmen (gjelder ikke ved PMP)
• Peritoneal Cancer Index (PCI) (Sugarbaker, 2003) over 22–25 (gjelder ikke v. PMP)
• ECOG performance status ≥ 2–3
• Betydelig komorbiditet
• Tegn til tumorprogresjon under pågående kjemoterapi vurdert ved CT eller tumormarkører.
• Utilgjengelig bukhule på grunn av omfattende adheranser
• Signetringcelledifferensiering er en relativ kontraindikasjon

Synkrone peritoneale metastaser

Ved påvisning av peritoneale metastaser under pågående primæroperasjon av tykk- og ende­tarmskreft på eget sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig utløsning av carcinomatose. Tumorvev tenderer til å vokse fast i fibrøse adheranser og vanskeliggjør endelig kirurgi. Aktuelle pasienter bør henvises til Oslo universitetssykehus for CRS med HIPEC, og dette kan ofte organiseres innefor 1–2 uker av primæroperasjonen.

Behandlingen med CRS-HIPEC kan utføres på ulike tidspunkt, ved primærdiagnose eller seinere. A) Primær kirurgi av tumor og peritoneale metastaser i den nasjonale behandlings­tjenesten, og HIPEC på slutten av operasjonen; B) Primærbehandling på eget sykehus og overførsel til behandlingstjenesten for CRS-HIPEC innen ca. 2 uker; C) Primærbehandling på eget sykehus og deretter oppstart av systemisk kjemoterapi. Pas. kan da vurderes for CRS-HIPEC i behandlingstjenesten etter noen kurer med systemisk kjemoterapi eller etter 6 måneders behandling.

Ved synkrone, peritoneale metastaser og ubehandlet primær tykk- og endetarmskreft har en lite informasjon om sykdommens utvikling over tid. Primær reseksjon av tumor og peritoneale metastaser kan allikevel i en del situasjoner være aktuelt i den nasjonale behandlingstjenesten. Følgende forhold tas alltid med i vurderingen av tidlig operasjon:

• Alder: Hos en ung pasient vil en tøye inklusjonskriteriene mot mer aggressiv kirurgi, både da omfattende behandling tolereres bedre i ung alder, og da potensiell gevinst er større. Dette kan tale for å forsøke å fjerne peritoneale metastaser i samme seanse. Ved høy alder er det mer naturlig å gjøre primærkirurgien ved eget sykehus først, før CRS-HIPEC vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten noe senere.
• Lymfeknutemetastaser: Mistanke om mange lymfeknutemetastaser ved CT-utredning taler for primærkirurgi på eget sykehus da prognosen ved samtidig lymfeknutemetastaser er dårlig og dette øker behovet for systemisk kjemoterapi. CRS-HIPEC kan vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten på senere tidspunkt (etter systemisk kjemoterapi).
• Ileus/subileus: Et akutt passasjehinder i tarm vil ofte nødvendiggjøre snarlig kirurgi på eget sykehus. Vi anbefaler at primærtumor fjernes om mulig, alternativt at tarmen avlastes. Ved begrenset peritoneal sykdom anbefales CRS-HIPEC vurdert i den postoperative fasen.
• Operable, synkrone lever- eller lungemetastaser: Peritoneum er her ikke lenger barriere for videre sykdomsspreding, og systemisk behandling må vurderes. Dette vil tale for at primærcanceren behandles ved eget sykehus. Tidspunkt for eventuell håndtering av peritoneal sykdomsutbredelse kan diskuteres med behandlingstjenesten.

Metakrone peritoneale metastaser

Dersom en pasient med tykk- og endetarmskreft utvikler peritoneale metastaser i løpet av kontrolloppfølgingen kan det være aktuelt med CRS-HIPEC i slik metakron setting. Resultatene er best om pasienten henvises når carcinomatosen oppdages, og ikke etter at kjemoterapi har sviktet (Elias et al., 2006). Se inklusjons- og eksklusjonskriteriene over.

Second-look

Second-look operasjon utføres 9–12 måneder etter primæroperasjonen og bør vurderes hos asymptomatiske pasienter i god almentilstand som primært fikk utført antatt kurativ operasjon, men som man vet har høy risiko for utvikling av peritoneal carcinomatose, nemlig ved (Elias et al., 2008):

• Iatrogen perforasjon i tumorområdet
• Opererte metastaser til ovarier
• Carcinomatose makroscopisk radikalt fjernet ved primæroperasjon

Eventuell second-look operasjon bør drøftes med Radiumhospitalet; om, når og hvordan slik operasjon skal gjøres. En velger ofte å gi denne gruppen 6 måneder systemisk kjemoterapi etterfulgt av 3 måneder observasjon uten behandling før CRS-HIPEC. Det presiseres at det ved second-look behandling på nevnte indikasjoner er vanlig å gi HIPEC også om tumor ikke lenger kan påvises i bukhulen da ny carcinomatose ellers er vanlig.

Pasienter med kolorektalkreft hvor det foreligger inoperable lever- eller lungemetastaser uten lymfeknute- eller annen fjernspredning, kan være aktuelle for stereotaktisk strålebehandling (Rusthoven et al., 2009). Det kan også være aktuelt ved få hjernemetastaser.

Det benyttes svært målrettede stråler i meget høye doser fordelt på fraksjonert behandling, for eksempel tre polikliniske behandlingsdager i løpet av én uke. Pasienter med opptil 3–4 lesjoner, av begrenset størrelse, og med egnet beliggenhet kan være aktuelle for slik behand­ling. Foreløpig er stereotaktisk strålebehandling ikke sammenlignet med kirurgisk behandling i randomiserte studier. Dette er et relativt nytt behandlingstilbud som er under utvikling.

Hvis primærtumor hverken gir stenosesymptomer eller betydelig anemi, bør man vurdere palliativ kjemoterapi direkte framfor palliativ reseksjon av primærtumor særlig hvis der foreligger utbredt metastasering (Cirocchi et al., 2012; Poultsides et al., 2009). Ved mindre utbredte metastaser og god allmenntilstand, børman vurdere kirurgi av primærsvulsten (Faron et al., 2015; Maroney et al., 2018; Nitsche et al., 2018; Wilkinson, Chua, Ng, & Roohullah, 2015).

Medikamentell behandling av ikke-operabel sykdom har som mål forlenget levetid, symptom­lindring og opprettholdelse av livskvalitet (Sorbye et al., 2009). Median overlevelse har økt fra ca. 6 mnd på 1980-tallet opptil 30 mnd (A. P. Venook et al., 2017) for pasienter som får kombinasjonskjemoterapi i studier (Glimelius & Cavalli-Bjorkman, 2012). Basert på tall fra Kreftregisteret har median overlevelse ved synkron metastatisk sykdom økt fra 5 til 12 mnd, med en større økning i overlevelse for yngre pasienter (Sorbye, Cvancarova, Qvortrup, Pfeiffer, & Glimelius, 2013). 5-års relativ overlevelse er nå 13–20 mnd, rectumcancer noe bedre enn colon cancer (Cancer in Norway 2018: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2019). Pasienter som er i for dårlig allmenntilstand til å motta kjemoterapi, har svært kort forventet levetid (Sorbye et al., 2009). For oversikt over kurer, se vedlegg: 

Behandlingsstrategien vil avhenge av hvorvidt det er ønskelig med rask respons på grunn av symptomer eller tumor-assosierte komplikasjoner (Van Cutsem et al., 2016), eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon og gi forlenget levetid. Der rask respons er ønskelig, anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjonsregimer sammen med antistoff. Ved mindre intensiv behandling kan en starte med monoterapi for senere å gi kombinasjons­behandling (Ducreux et al., 2011; Gramont Lesparre et al., 2009; Koopman et al., 2007; Seymour et al., 2007). Oppstart av behandling kan eventuelt avventes hvis sykdommen har lite tumorvolum og langsom vekst, for eksempel ved få og små lungemetastaser.

Molekylær og DPYD diagnostikk

Molekylærpatologisk undersøkelse er avgjørende for valg av behandling, og anbefales utført hos alle pasienter som har utbredt sykdom og som er aktuelle for systemisk behandling. Svaret bør foreligge i løpet av 1–2 uker.

RAS mutasjoner

Om lag 50 % av pasienter med metastatisk CRC har mutasjon i tumor RAS gener, enten i KRAS eller NRAS. Disse pasientene har ikke nytte av behandling med epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)-hemmer (Vale et al., 2012). Kun pasienter med villtype RAS skal tilbys EGFR-hemmer, og testing av RAS status (KRAS exon 2–4 samt NRAS exon 2–4) skal derfor gjøres før slik behandling vurderes.

BRAF mutasjon

Om lag 10–20 % av pasienter med metastatisk CRC har mutasjon i tumor BRAF. Disse pasientene har generelt dårligere prognose og oftest kort forventet levetid (Tveit et al., 2012). Disse pasientene bør vurderes for mer intensiv behandling i form av trippel kjemoterapi regime, ev. i kombinasjon med bevacizumab. For pasienter med BRAF-mutert tumor som har progrediert på kjemoterapi, er det nylig vist at de har god effekt av behandling med BRAF-hemmer, MEK-hemmer og EGFR-hemmer (Kopetz et al., 2019).

MSI/dMMR

Om lag 3–5 % av pasienter med metastatisk CRC har mikrosatelitt instabil (MSI) tumor, eller viser tap av reparasjonsproteiner (dMMR) (Le et al., 2017). Pasienter med metastatisk CRC med MSI/​dMMR bør få tumor undersøkt for MSI/dMMR status. MSI ved metastatisk sykdom er en dårlig prognostisk faktor, og disse pasientene har dårligere effekt av kjemoterapi (Aasebø et al., 2019). Fase II studier og en fase III studie (André et al., 2020) har vist veldig gode og langvarige responser på immunterapi med pembrolizumab og nivolumab (Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017). FDA har godkjent immunterapi for pasienter med MSI/dMMR svulst som har vært gjennom standard behandling (Lemery, Keegan, & Pazdur, 2017), men det er ikke godkjent ennå i Europa.

Pasienter med MSI metastatisk tykk- og endetarmskreft bør inkluderes i klinisk studie for utprøving av immunterapi hvis mulig. NGICG har søkt om ² og fått innvilget godkjenning på gruppeunnak for å benytte PD-1 hemmer monoterapi etter progresjon på kjemoterapi ved MSI metastatisk tykk- og endetarmskreft, forutsatt at pasienter registreres i eget register ved Kreftregisteret.

² Dette gruppevedtaket ble godkjent av interregionalt fagdirektørmøte.

Testing for eventuell DPD-mangel

Omtrent 3–8 % av pasienter med kolorektalcancer har partiell DPD-mangel (Dihydropyrimidin-dehydrogenase), og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin (Meulendijks et al., 2015). Det er mulig å undersøke på noen genetiske varianter ved å undersøke DPYD genotype (Deenen et al., 2016). European Medicines Agency’s (EMA’s) Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) anbefalte nylig at alle pasienter som skal motta 5-FU, kapecitabine eller tegafur bør testes for eventuell mangel på DPD før man starter slik behandling. DPYD testing etableres nå i Norge og pasienter bør da testes før oppstart av 5-FU basert behandling. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose (Amstutz et al., 2018). Ved geno­type som tyder på manglende DPD-aktivitet bør behandling med 5-FU eller kapecitabine unngås.

Anbefaling

• Det anbefales at svar på RAS/BRAF-status (evidensgrad A), MSI/dMMR-status (evidensgrad B) og DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før valg av behandling.

5-FU: Vanlige bivirkninger er slimhinne-affeksjon med rennende øyne og nese, kvalme, diare, tørr hud i hender og føtter. Enkelte få pasienter kan få brystsmerter (angina). Hos pasienter med DPD-mangel kan bivirkningene bli svært uttalte (se over).

Kapecitabin: Som 5-FU, i tillegg kan kapecitabin gi palmoplantart erytem (hand-foot syndrom).

Oksaliplatin: Dosebegrensende for oksaliplatin er kumulativ perifer nevropati med etter hvert også motoriske symptomer med funksjonsnedsettelse. Symptomene forverres ved kulde­eksponering. Nevropatien er som oftest reversibel, men noen pasienter (10–30 %) kan ha betydelige plager mer enn 1 år etter avsluttet behandling. Enkelte pasienter utvikler allergisk reaksjon mot oksaliplatin, ofte etter 8–10 kurer eller ved reintroduksjon, og behandlingen må da ofte seponeres. Ved reintroduksjon brukes ofte litt lengre infusjonstid.

Irinotekan: Irinotekan kan gi akutt kolinergt syndrom, diaré og hårtap. Irinotekan anbefales ikke ved nedsatt nyrefunksjon.

Bevacizumab: De vanligste bivirkninger ved bevacizumab er hypertensjon og proteinuri. Mer sjeldne men alvorlige bivirkninger er økt forekomst av arterielle og venøse tromboembolier (1–2 %; hos eldre 4–5 %) samt perforasjon i GI-tractus (1–2 %), og risiko for blødning og forsinket sårtilheling.

Ved opptreden av asymptomatiske lungeembolier under behandling med bevacizumab kan pasienten fortsette behandlingen under dekke av lavmolekylært heparin eller DOAC/NOAC, eventuelt etter en kort pause fra kjemoterapi på 1–2 uker. Hos pasienter med tidligere arterielle tromboemboliske episoder, vanskelig regulerbar hypertensjon eller inflammatorisk tarmsykdom bør en være tilbakeholden med medikamentet. Forsiktighet skal utvises ved hjernemetastaser. Bevacizumab synes ikke å øke risiko for alvorlige blødninger hos pasienter som får antikoagulasjonsbehandling (Leighl et al., 2011). Medikamentet bør være seponert 4 uker før elektiv kirurgi og 1 uke før mindre inngrep som for eksempel innleggelse av veneport og biopsi. Behandling med bevacizumab bør ikke starte før 4 uker etter et større kirurgisk inngrep.

Cetuximab/panitumumab: Den vanligste bivirkningen av EGFR-hemmere er akne-liknende hudreaksjoner. Profylaktisk tetracyclinbehandling ser ut til å være gunstig (Scope et al., 2007). EGFR hemmere kan gi alvorlig hypomagnesemi.

Trifluridin/tipiracil (TAS-102): De vanligste bivirkningene er i tillegg til nøytropeni, GI-toksisitet, nedsatt appetitt og fatigue

Regorafenib: Kan gi uttalte bivirkninger som asteni/fatigue, anemi, trombocytopeni, GI-toksisitet, hand-foot syndrom, infeksjoner og hypertensjon.

5-fluorouracil (5-FU)/kalsiumfolinat (FLv) kombinert med oksaliplatin eller irinotekan er første­linjebehandlingsalternativ hos de fleste pasienter (Van Cutsem et al., 2016). Kombinasjonsregimene gir lengre progresjonsfri levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med FLv alene (de Gramont et al., 2000; Douillard et al., 2000). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. I Norge har de enkelt administrerbare bolusregimene FLOX eller FLIRI vært mye brukt(Glimelius et al., 2002; Glimelius et al., 2008; Sorbye et al., 2004). Effekten på overlevelse er sammenlignbar mellom bolus vs. infusjonsregimene, men sistnevnte gir høyere responsrate (Glimelius et al., 2008; Tournigand et al., 2004). 5-FU kan erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (CAPOX), som er likestilt med FOLFOX (Cassidy et al., 2008). Monoterapi med 5-FU/kalsiumfolinat eller kapecitabin gis oftest til biologisk eldre pasienter og pasienter som ikke vil forventes å tåle en mer toksisk kombinasjonsbehandling.

Tillegg av antistoff

Bevacizumab

Flere studier har vist at angiogenesehemmeren bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer (Fuchs et al., 2007; Hurwitz et al., 2004; Kabbinavar et al., 2005; Kozloff, Yood, Berlin, Flynn, Kabbinavar, Purdie, Ashby, Dong, Sugrue, Grothey, et al., 2009; Saltz et al., 2008; Van Cutsem, Rivera, et al., 2009). Det er ikke vist nytteverdi av å fortsette med bevacizumab alene som vedlikeholdsbehandling i en kjemoterapipause. Kapecitabin i kombinasjon med bevacizumab ga en signifikant og klinisk meningsfull økt progresjonsfri overlevelse sammen­liknet med kapecitabin alene (9,1 vs. 5,2 mnd) i en populasjon av hovedsakelig eldre pasienter (Cunningham et al., 2013). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt av bevacizumab.

EGFR-hemmer

Cetuximab og panitumumab er antistoff som bindes til EGF reseptoren. Behandling med EGFR-hemmer har ikke effekt hos pasienter som har RAS-mutasjoner (KRAS exon 2–4 og NRAS exon 2–4) (Amado et al., 2008; Douillard et al., 2013; Lievre et al., 2008; Vale et al., 2012; Van Cutsem et al., 2007). Det er fortsatt noe uavklart om pasienter med BRAF mutasjon i tumor har nytte av behandling med EGFR-hemmer (Vale et al., 2012).

1. linjebehandling med EGFR-hemmer hos pasienter med RAS-villtype tumor har vist 10–20 % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, og i flere studier er det vist økt sykdomsfri overlevelse og total overlevelse (Bokemeyer et al., 2011; Douillard et al., 2013; Douillard et al., 2010; Maughan et al., 2011; Tveit et al., 2012; Van Cutsem, Kohne, et al., 2009). Behandling med EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekan-basert kjemoterapi har nokså entydig vist økt overlevelse, men når EGFR-hemmer kombineres med en oksaliplatinkombinasjon ser 5-FU regimet ut til å påvirke effekten. EGFR-hemmer i kombinasjon med infusjonsregimet FOLFOX har vist over­levelses­gevinst, mens i kombinasjon med bolus 5-FU (NORDIC 7) (Tveit et al., 2012) eller kapecitabin (COIN) (Maughan et al., 2011) er det ikke påvist effekt (Ku, Haaland, & de Lima Lopes, 2012). Dokumentasjonen er best for bruk av cetuximab i kombi­na­­sjon med et irinotekanholdig infusjonsregime (FOLFIRI), og for panitumumab i kombinasjon med et oksaliplatinholdig infusjonsregime (FOLFOX). For pasienter som ikke er egnet for infusjonsregimet FOLFIRI kan FLIRI med en EGFR-hemmer være en mulighet selv om studiedata mangler.

Trippel kjemoterapi

Trippel kombinasjonen FOLFOXIRI, har høyere responsrater og overlevelse sammenlignet med dublett (Falcone et al., 2007; Loupakis, Cremolini, Masi, et al., 2014), og har gitt spesielt oppløftende resultater ved BRAF muterte svulster (Loupakis, Cremolini, Masi, et al., 2014; Loupakis, Cremolini, Salvatore, et al., 2014). Tillegg av bevacizumab til trippelregimet ser ut til å gi ytterligere økt responsrate og overlevelse (Cremolini et al., 2016), mens tillegg av EGFR hemmer øker kun responsraten (Modest et al., 2019). Regimet er dog forbundet med til dels betydelig toksisitet.

Eldre

Eldre pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0–1) og uten vesentlig komorbiditet synes å tåle kjemoterapi godt (Audisio & Papamichael, 2012; Leo et al., 2013; Venderbosch et al., 2012). Overlevelsesgevinsten etter palliativ kjemoterapi ser midlertidig ut til å være noe mindre hos eldre pasienter i uselekterte populasjoner (Sorbye et al., 2013; Sorbye et al., 2009), og med mer uttalte bivirkninger. Hos skrøpelige eldre velges ofte kun 5-FU/kapecitabin ev. i kombinasjon med bevacizumab.

MSI

PD-L1 hemmere har i flere studier vist effekt hos I pasienter med MSI metastatisk tykk- og endetarmskreft (Le et al., 2017; Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017). I en nylig fase III studie hadde 1-linjebehandling med mono­terapi pembrolizumab klart bedre effekt enn standard kjemoterapi med en dobling av PFS fra 8.2 m til 16.5 m (André et al., 2020). Det anbefales derfor at pasienter med MSI gis pembrolizumab mono­terapi som 1-linjebehandling. 1/3 av pasientene hadde progress på pembrolizumab ved 1. evaluering etter 6 ukers behandling, men man må være klar over muligheten av pseudo­progresjon hos en stor andel av pasienter med direkte progress (Colle et al., 2021). Ikke-randomisert studier ser ut til å vise enda bedre effekt av kombinasjonen nivolumab og ipilimumab (Lenz et al., 2022; Overman et al., 2018).

Anbefaling

• Behandlingsstrategi avhenger av om det er ønskelig med rask tumorregresjon på grunn av symptomer eller komplikasjoner forårsaket av tumor, eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon og forlenge levetid (evidensgrad A).
• Der rask respons er ønskelig anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjons­regimer eller triplett sammen med antistoff. Ved mindre intensiv behandling kan en starte med monoterapi for senere å gi kombinasjonsbehandling (evidensgrad C).
• Kombinasjonsbehandling med 5-FU/kapecitabin og enten irinotekan (FOLFIRI/FLIRI) eller oksaliplatin (FOLFOX/CAPOX/FLOX) anses som likeverdige i 1. linjebehandling av metastatisk tykk- og endetarmskreft og anses som den viktigste komponenten av behandlingen (evidensgrad A).
• Ved påvisning av MSI anbefales pembrolizumab monoterapi (evidensgrad A)

Mutasjonsanalyse er avgjørende for behandlingsvalg:

RAS/BRAF villtype

• Venstresidig: Kombinasjonsbehandling med EGFR hemmer vurderes (evidensgrad A).
• Høyresidig: Kombinasjonsbehandling med bevacizumab vurderes (evidensgrad A).

RAS mutert

Kombinasjonsbehandling med bevacizumab vurderes (evidensgrad A).

BRAF mutert

Trippelregimet FOLFOXIRI evt. kombinert med bevacizumab vurderes (evidensgrad B).

MSI

Behandling med pembrolizumab monoterapi anbefales (evidensgrad A)

Generelt anbefales at man ved progresjon på irinotekanholdig kombinasjonsbehandling kan skifte til oksaliplatinholdig kombinasjonsbehandling, og vice versa. Ved progresjon på monoterapi med 5-FU eller kapecitabin kan kombinasjonsbehandling vurderes i 2. linje.

2. linjebehandling gir en stabilisering av sykdommen hos 60 % av pasientene, median tid til progresjon 4–5 måneder og median overlevelse 10 måneder (Sorbye et al., 2007). Dårlig allmenntilstand er hovedårsak til at pasientene ikke starter andrelinjebehandling, og denne gruppen har meget kort forventet levetid.

Effekten av bevacizumab i 2. linje i kombinasjon med oksaliplatinbasert regime gir økt median overlevelse på 2,1 mnd (Giantonio et al., 2007). Bruk av EGFR-hemmer som 2. linjebehandling etter initial kombinasjonskjemoterapi har gitt svært liten økt progresjonsfri overlevelse og ingen økning i totaloverlevelse (M. Peeters et al., 2010; Sobrero et al., 2008).

Bruk av bevacizumab i 2. linje etter progresjon på 1. linje ga en signifikant, men kun liten økning på 1.4 mnd i median overlevelse og dette anbefales derfor ikke

Ved MSI er det ikke avklart hva som er beste 2-linjebehandling etter pembrolizumab. MSI er generelt en dårlig prognostisk faktor ved mCRC (Aasebø et al., 2019), så kombinasjonskjemoterapi evnt i kombinasjon med antistoff er rimelig å gi (evidens grad C).

Ved BRAF mutert tumor og progresjon på kjemoterapi, er det dokumentert responsrate på 26 % vs. 2 % og forlenget overlevelse (9,0 mnd vs. 5,4 mnd) med behandling med BRAF-hemmeren enkorafenib, MEK-hemmeren binimtinib, og EGFR-hemmeren cetuximab, sammenlignet med irinotecan og cetuximab (Kopetz et al., 2019).

Subgruppeanalyser tyder imidlertid på lik effekt av dublett uten MEK-hemmer, og behandling med enkorafenib (BRAF-hemmer)/cetuximab (EGFR-hemmer) anbefales.

Anbefaling

• Ved svikt på irinotekanholdig regime i 1. linje, bør oksaliplatinholdig regime vurderes i 2. linje (evidensgrad A).
• Ved svikt på oksaliplatinholdig regime i 1. linje bør irinotekanholdig regime vurderes i 2. linje (evidensgrad A). Et alternativ kan være irinotecan alene.
• Har man valgt å gi 1. linjebehandling med monoterapi 5-FU/kalsiumfolinat/kapecitabin, kan kombinasjonskjemoterapi være aktuelt å gi som 2. linjebehandling hvis pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0–1) (evidensgrad B).
• Dersom EGFR hemmer er gitt i 1. linje kan bevacizumab i 2. linje vurderes (evidensgrad B).
• Ved BRAF mutert svulst kan kombinasjonen av BRAF-hemmeren enkorafenib og EGFR-hemmeren cetuximab vurderes.

Pasienter kan være aktuelle for 3. linjebehandling etter progresjon på 5-FU, irinotekan- og oksaliplatinholdige regimer. Det er allmenntilstanden som er den viktigste faktoren for om pasienten er aktuell for videre medikamentell behandling.

EGFR-hemmer

Cetuximab i kombinasjon med irinotekan gir en overlevelsesgevinst på ca. 4–5 måneder sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på 5-FU, oksaliplatin- og irinotekanbehandling, og som ikke tidligere har fått EGFR-hemmer.

Cetuximab monoterapi gitt til pasienter med RAS-villtype tumor ga overlevelsesgevinst sammen­lignet med ingen behandling (Karapetis et al., 2008). Panitumumab monoterapi gitt til RAS-villtype ga en signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse (Price et al., 2014).

Nyere data tyder på at reintroduksjon av EGFR hemmer i 3. linje etter progresjon i 1. linje kan ha noe effekt (Parseghian, Napolitano, Loree, & Kopetz, 2019).

Regorafenib

Multikinase hemmeren regorafenib har i en fase III studie vist å øke median overlevelse med 1,4 mnd sammenlignet med placebo (Grothey et al., 2013). På bakgrunn av beskjeden overlevelsesgevinst og høy grad av toksisitet anbefales ikke rutinemessig bruk.

Trifluridin/tipiracil (TAS-102)

Antimetabolitten trifluridin i kombinasjon med tymidinfosforylase hemmeren tipiracil er i en fase III studie (Mayer et al., 2015) vist å øke median overlevelse fra 5,3 mnd til 7,1 mnd sammenlignet med placebo hos pasienter som tidligere har vært gjennom behandling både med 5-FU, irinotekan, oksaliplatin og antistoffbehandling, eller som ble vurdert ikke å være kandidat for enkelte av disse behandlingene. På bakgrunn av beskjeden overlevelsesgevinst (1,8 mnd) og toksisitet anbefales ikke rutinemessig bruk. Tillegg av bevacizumab synes å gi større effekt (Pfeiffer et al., 2020).

Anbefaling

• Dersom tumor er RAS villtype og pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) kan EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekan tilbys pasienter som har progrediert på et irinotekanholdig og oksaliplatinholdig regime og ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (evidensgrad A).
• Effekten av monoterapi med EGFR-hemmere synes å være av klinisk nytte og kan være et alternativ til de pasientene som av ulike grunner ikke tåler kjemoterapi (evidensgrad A).

I dette kapittelet omtales prinsippene for palliativ behandling. 25–30 % av pasientene med kolorektalcancer har inkurabel sykdom på diagnosetidspunktet eller er ikke kandidater for kurativ behandling av andre grunner. 30–40 % av alle pasienter som er kurativt behandlet, får senere residiv og/eller metastaser. Flertallet av disse er ikke kurable. Målet med behandling av denne pasientgruppen er å oppnå forlenget levetid samt best mulig symptomlindring og livskvalitet.

WHO definerer palliativ behandling som lindring av symptomer for å oppnå best mulig livs­kvali­tet og eventuelt livsforlengelse for pasienter med inkurabel sykdom. I sin nyeste definisjon legges det vekt på tidlig identifisering av problemstillinger som krever palliativ behandling (WHO Definition of Palliative Care, 2010). Palliativ behandling retter seg mot den enkelte pasientens individuelle behandlingsmål som for eksempel livskvalitet, mens ikke-kurativ behandling bare sier noe om en behandlings­effekt på tumorsykdommen målt ved for eksempel overlevelse, komplikasjoner mm. (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019). Palliativ behandling kan være tumorrettet eller symptomrettet. Sentralt i valg av behandling er vurdering av hvor langt pasienten har kommet i sykdomsprosessen (figur 15.1). Tumorrettet behandling gis ofte i tidlig fase, mens symptomlindring er viktigere senere i forløpet. Dette er spesielt viktig ved vurdering av invasive prosedyrer sent i sykdomsforløpet når forventet levetid er meget kort. Det er viktig å vurdere om og når det palliative teamet skal involveres, både for optimal symptomlindring og for å etablere et nettverk i primærhelsetjenesten (individuell plan).

ECOG status

Pasientens funksjonsstatus bør beskrives i henhold til ECOG funksjonsstatus:

ECOG 0 – Ingen funksjonsbegrensninger
ECOG 1 – Kan utføre lettere oppgaver/aktiviteter selv
ECOG 2 – Oppegående >50 % av våken tid på døgnet
ECOG 3 – Sengeliggende/i stol >50 % av våken tid på døgnet
ECOG 4 – Sengeliggende, avhengig av hjelp

Tidlige palliative intervensjoner ved avansert kreftsykdom har blitt et nytt konsept som sikter på å finne den optimale balansen mellom best mulig livskvalitet og lengst mulig liv, med samtidig minst mulig risiko for uønskede hendelser (Hannon & Zimmermann, 2013; Howie & Peppercorn, 2013; Zimmermann et al., 2014). Dette innebærer at man vurderer allerede tidlig i et aktivt behandlingsforløp for avansert kreft om det er behov for palliative tiltak, og revurderer behandlingsintensiteten for den eneklte pasienten for å unngå eventuell overbehandling.

Palliativ kirurgi er indisert når kliniske problemstillinger krever intervensjon for å lindre symptomer ved uhelbredelig sykdom. Med palliativ kirurgi menes all intervensjonsbasert behandling som har bedring av livskvalitet som hovedmål.

Komplikasjoner ved palliative kirurgiske intervensjoner vil ofte være irreversible. Dette må tas spesielt hensyn til ved indikasjonsstilling for inngrep som skal bedre livskvalitet og hvor en komplikasjon altså kan føre til betydelig forringet livskvalitet. Omfattende kirurgiske inngrep er vanligvis ikke aktuelt når pasienten er i en fase der sykdomsforløpet akselerer og forventet levetid er mindre enn ca. 2 måneder (figur 15.1). Et multidisiplinært samarbeid mellom kirurg, endoskopør, intervensjonsradiolog, onkolog og andre involverte spesialister vil vanligvis være en viktig forutsetning for å gjøre riktige behandlingsvalg.

Endoskopi

• Stenter ved maligne obstruksjoner i GI-traktus (Breitenstein et al., 2007; Dormann, Meisner, Verin, & Lang, 2004; Jeurnink et al., 2007; A. C. Moss, Morris, & Mac, 2006; Sebastian, Johnston, Geoghegan, Torreggiani, & Buckley, 2004; Watt, Faragher, Griffin, Rieger, & Maddern, 2007), se også «Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen» (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019) Plaststenter (galleveier) – ved malign icterus. Selvekspanderende metallstenter (SEMS) i øsofagus, ventrikkel, duodenum/tynntarm, galleveier, tykk- og endetarm.
• Argon plasmakoagulasjon ved blødning fra tumor eller slimhinneblødninger etter strålebehandling; mest aktuelt i rektosigmoidområdet. Kan også anvendes for tumorreduksjon i spesielle tilfelle (Spinelli, Calarco, Mancini, & Ni, 2006).
• Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) som avlastning ved malign tarmobstruksjon (Meyer & Pothuri, 2006; Pothuri et al., 2005).
• Ulike typer drenasje (abscess, væskelokulamenter, fri væske) ved bruk av endoskopisk ultralyd (EUS)

Selvekspanderende stenter i tykk og endetarm er oftest indisert ved venstresidige obstruk­sjoner. Komplikasjoner fra kolorektale stenter er perforasjon, migrasjon og stentobstruksjon. Stenoser som lar seg passere uten problemer for et koloskop, skal ikke stentes fordi stenten ofte da migrerer. Stentmigrasjon kan også ses ved tumorregresjon i forbindelse med tumor­rettet behandling og ved innvekst av tumor utenfor tykktarmen. Ved obstruksjon i endetarmen kan lavtsittende stenter medføre smerter, blødning og irritasjon eller inkontinens for avføring.

Pasienter med kolorektale stenter bør bruke laksantia som laktulose eller macrogol for å unngå okklusjon av stenten, spesielt ved bruk av opiater. Ved stentokklusjon bør pasienten endosko­peres med tanke på å fjerne fecalia fra stent, eller vurdere innsettelse av en ny stent ved tumorinnvekst.

Intervensjonsradiologi 

• Stenter ved maligne obstruksjoner
  • Galleveier via perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC), eventuelt kombinert med endoskopi for intern stent (kombinert prosedyre) (van Delden & Lameris, 2008)
  • Ureter via perkutan pyelostomi
  • Vena cava inferior (plagsomme hevelser i underekstremitetene)
• Perkutan drenasje
  • Ventrikkel og tynntarm (perkutan gastrostomi eller jejunostomi) ved malign tarmobstruksjon
  • Galleveier (PTC), oftest temporær med ekstern eller kombinert ekstern/intern drenasje før stenting
  • Perkutan pyelostomi
  • Drenasje av abscesser/væskelokulamenter/fri væske
• Embolisering
  • Blødning fra tarm, lever, galleveier
  • Symptomgivende levertumores volumreduksjon
• Radiofrekvensablasjon (RFA)
  • I tillegg til kirurgi og kjemoterapi vil RFA (åpen eller perkutan) av levermetastaser kunne være et alternativ for selekterte pasienter med ikke-resektable metastaser, forankret i de multidisiplinære leverteam i påvente av randomiserte studier (Stang, Fischbach, Teichmann, Bokemeyer, & Braumann, 2009).

Når det gjelder reseksjon av asymptomatisk primærtumor ved sikkert inoperable fjern­metastaser, se kapittel Levermetastaser. Ved symptomgivende stenoser som ikke lar seg behandle med stent, kan bypass eller reseksjon være indisert. Reseksjon kan også være aktuelt hvis primærtumor gir transfusjonskrevende anemi.

Palliativ strålebehandling kan benyttes for å redusere tumorvolum, eller ved symptomer som smerter eller blødning (Cameron et al., 2016). Det er dokumentert god symptomlindring, men det er usikkert hvilken fraksjonering som er best. Ofte benyttes 3 Gy x 10–13, som tolereres godt. 5 Gy x 5 har god effekt i neoadjuvant setting og benyttes mer og mer også i palliativ setting. Store engangsfraksjoner på 8–10 Gy kan være effektive og tolerable for symptomkontroll ved for eksempel blødning eller smerter (Spanos et al., 1987).

Valg av fraksjonering bør gjøres i lys av forventet levetid og komorbiditet (figur 15.1).

Konkomitant kjemoterapi vil oftest ikke være formålstjenlig i den palliative situasjonen (W. P. Ceelen, Van Nieuwenhove, & Fierens, 2009; Frykholm et al., 2001).

Anbefaling

• Palliativ strålebehandling bør vurderes ved lokale plager (evidensgrad C).

Forekomsten av metastaser til skjelett (10 %) og hjerne (3 %) har økt de siste årene og kan være assosiert med bedret systembehandling (Sundermeyer, Meropol, Rogatko, Wang, & Cohen, 2005).

Hjernemetastaser

Maksimalt tre metastaser, alle <3 cm ved MR, kan vurderes for nevrokirurgisk ekstirpasjon (solitær metastase) eller stereotaktisk strålebehandling. Ved flere eller større metastaser er standardbehandlingen 3 Gy x 10 mot total hjerne. Median overlevelse etter bestråling mot total hjerne er 4–5 måneder, men gir god symptomlindring (Silva et al., 2017), og det kan vurderes å gi kun steroidbehandling ved langtkommen sykdom (Nieder, Pawinski, & Balteskard, 2009).

Medullakompresjon

Ved truende medullakompresjon som er vurdert at ikke skal opereres, gis kortikosteroider og strålebehandling. Oftest har 3 Gy x 10 vært benyttet. Imidlertid er prognosen relativ dårlig ved tykk- og endetarmskreft, og hypofraksjonert behandling bør vurderes som førstevalg (Hoskin et al., 2017; Rades et al., 2006).

Skjelettmetastaser

70 % av pasienter med smertefulle skjelettmetastaser har effekt av strålebehandling med enkeltfraksjon (8 Gy x 1), og dette er like godt som fraksjonert regime (Chow et al., 2012). Effekten inntrer vanligvis innen 4–6 uker. Ved fortsatt smerter vil de fleste ha nytte av rebestråling med enkeltfraksjon (Chow et al., 2014). På grunn av dårlig prognose ved skjelettmetastaser og at effekten kun synes å være smertelindring, bør ikke lang fraksjonering benyttes (Bostel et al., 2017).

Levermetastaser

CT doseplanlagt eller stereotaktisk strålebehandling mot levermetastaser kan gi god, men kortvarig symptomlindring ved lokale plager. Strålebehandling av hele leveren kan overveies ved kapselspreng som følge av massiv metastasering (Borgelt, Gelber, Brady, Griffin, & Hendrickson, 1981; Russell, Clyde, Wasserman, Turner, & Rotman, 1993), men er lite brukt.

Prøver til histologisk undersøkelse fikseres i 10 % nøytral bufret formalin (4 % formaldehyd). En alternativ fikseringsvæske er GEWF løsning (Newell, Sawka, Rudrick, & Driman, 2001) for bedre visualisering av lymfeknuter. For små preparater (biopsier) er det viktig at de kommer raskt i fikseringsvæsken og ikke får anledning til å tørke før fiksering. Mengden av fikseringsvæske bør være rikelig (i forholdet 1:10 – vev/formalin). TEM-preparater kan med fordel monteres på en korkflate eller liknende for å gi en bedre orientering. Tarmpreparater åpnes frem til makroskopisk tumorvev og eventuelt innhold skylles ut med saltvann før fiksering. For å oppnå adekvat fiksering kan litt skumgummi legges i lumen av ikke åpnet tarmavsnitt. Biopsier fikseres i 1–2 døgn før de vurderes for evt. beskjæring: Små biopsier, 3–10 mm i største diameter, støpes oftest ubeskåret, mens større biopsier som polypper, beskjæres fortrinnsvis gjennom basis før de støpes inn og prosesseres videre. Resektater fikseres i 3–5 døgn eller til de er fiksert slik at vevet lar seg beskjære. Beskjæringen foretas slik at alle punktene i en evt. mal kan besvares. Frysesnittundersøkelse gjøres etter avtale med den enkelte patologiavdeling. Preparatet bringes da ufiksert til laboratoriet sammen med utfylt histologiremisse.

Det lages 3–5 μm tykke snitt fra formalinfiksert vev og farges med standard farging for det enkelte laboratorium. Mikroskoperes og besvares etter mal.

International Union against cancer (UICC) har utarbeidet en TNM-klassifisering som baserer seg på:

T – Utbredelse av primærtumor
N – Fravær eller tilstedeværelse av tumorvev i lymfeknuter
M – Fravær eller tilstedeværelse av fjernmetastaser

I tillegg har man ytterlige deskriptive symboler som angis som prefiks. Disse bør brukes korrekt, og p viser til at klassifikasjonen er etter patologisk vurdering. y brukes som betegnelse der hvor pasienten har mottatt tilleggsbehandling før operasjon. Fra 1. januar 2018 skal 8. utgaven av TNM-klassifikasjonen benyttes, og dette er også i samsvar med Kreftregisterets rutiner (TNM: classification of malignant tumors, 2016).

På bakgrunn av TNM-klassifisering foretas kan kliniker stadieinndele sykdomsutbredelsen, og dette regnes som den mest signifikante faktor med hensyn til prognose. Denne UICC stadieinn­delingen gir mer informasjon enn Dukes’ klassifisering (avsnitt Histologisk gradering og typing) og bør erstatte denne (evidensgrad D).

Anbefaling

• UICC stadieinndeling skal erstatte Dukes’ klassifikasjon (evidensgrad D)

Histologisk gradering er prognostisk viktig ettersom lite differensierte svulster er assosiert med lymfeknutemetastaser, og også med venøs og lokal spredning (Pathology and genetics of tumours of the digestive system, 2000). Svulster med mucinøs eller signetringcelle-differensiering (lavt differensierte svulster) har dårligere prognose enn vanlige adenokarsinomer. Adenokarsinomer anbefales å bli klassifiert som lavgradige (tidligere høyt eller middels differensierte) eller høygradige (tidligere lavt differensierte).

En del andre histopatologiske funn som ikke inngår i standard rapportering, men som man med ganske stor sikkerhet vet er av prognostisk betydning kan med fordel også implementeres i en histopatologisk rapport. Blant disse er tumor budding, tumorinnvekst i ekstramurale vener (EMVI) og perineural infiltrasjon. Dette er i henhold til anbefalinger i den nyeste utgaven at WHO sin klassifisering av svulster i tarmen (Digestive System Tumours, 2019).

Tumor budding er små grupper av 4 eller færre tumorceller, i bindevevet i tilslutning til den invasive tumorkomponenten, og er assosiert med lymfeknutemetastaser i T1-tumorer og overlevelse ved stadium II (Lugli et al., 2017). Det er anbefalt å telle antall grupper i ett synsfelt på 20X forstørrelse (gjennomsnittlig 0,785mm2), og bruke et tredelt scoringsystem. Høy grad av TB er assosiert med dårlig overlevelse (Lugli et al., 2017).

Tumorinnvekst i ekstramurale vener er også en prognostisk markør som gir økt risiko for lymfeknute- og fjernmetastaser (K. M. Gibson, Chan, Chapuis, Dent, & Bokey, 2014; McClelland & Murray, 2015). Det bør spesifikt beskrives i svarrapporter at man har funnet veneinnvekst, og ikke kun en generell beskrivelse som karinnvekst.

Perineural infiltrasjon er tumorvev som ligger i tilslutning til nerver, og det er vist at dette kan være en viktig prognostisk faktor assosiert med høyere forekomst av metastatisk sykdom, residiv og kortere overlevelse (Bentzen et al., 1992; Betge et al., 2012).

Et rikt lymfocyttisk infiltrat i forbindelse med tumorvev er oftest en immunrespons som synes å være forbundet med mindre metastatisk vekst og dermed forlenget overlevelse (Galon et al., 2006; Pages et al., 2005).

Lynch syndrom skyldes kimbanemutasjoner i mismatch reparasjons- (MMR) genene, og arvegangen er autosomal dominant. Ved testing med tanke på Lynch syndrom undersøkes først tumorvevet med tanke på uttrykk av reparasjonsproteiner (MMR), og/ eller funn av mikrosatelitt instabilitet (MSI). Dette regnes som indirekte tester. Dersom man finner forand­ringer som kan gi mistanke om Lynch syndrom, må man undersøke normalvev (for eksempel blod) fra pasienten for å se etter mutasjoner (direkte test), dvs ligger i kimbanen/ er nedarvet.

Testing for MMR gjøres immunhistokjemisk (IHC) og er en relativt robust og enkel undersø­kelse mens undersøkelse for MSI er PCR basert undersøkelse og mer tidkrevende. Det er gjennom en rekke undersøkelse funnet høyt samsvar mellom resultat av MMR og MSI slik at undersøkelsene oppfattes som komplementære. Det anbefales refleksundersøkelse med tanke på Lynch syndrom hos alle pasienter under 60 år uavhengig av familieanamnese.

Se for øvrig kapittel Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning vedr andre indikasjoner for henvisning til genetiker.

Genetiker koordinerer de ulike helsetiltak i familier med påvist eller sannsynlig mutasjon.

Ved vurdering med tanke på immunterapi kan enten MMR eller MSI-undersøkelse benyttes (Loupakis et al., 2019; Sepulveda et al., 2017a).

Molekylærpatologisk undersøkelse er i økende grad viktig for valg av behandling, spesielt kjemoterapi. Dette bør rekvireres av kliniker når pasienten har utbredt/høyrisiko sykdom, og det er aktuellt med medikamentenll tilleggsbehandling. Det bør etableres rutiner slik at dette helst kan besvares i løpet av 2 uker. ASCO anbefaler at 90 % av rapportene skal være tilgjengelig innen 10 dager fra den dagen henvendelsen ankommer det laboratoriet som utfører molekylær patologi (Sepulveda et al., 2017b). De viktige mutasjonene, RAS og BRAF er nesten alltid til stede både primærtumor og metastaser og undersøkelse med tanke på mutasjoner kan derfor utføres på metastatisk vev dersom ikke vev fra primærtumor er tilgjengelig.

Med tanke på immunterapi og også testing for Lynch syndrom er det viktig med testing av tumorvev med tanke på utrykk av reparasjonsproteiner og/eller mikrosatelitt-instabilitet. Også her finner man stor grad av samsvar mellom primærtumor og metastase.

Det anbefales at mutasjonsanalyse på RAS og BRAF samt undersøkelse på MMR-proteiner og/eller MSI alltid rekvireres hvor man har utbredt sykdom ved tykk- og endetarmskreft. Se også kapittel Medikamentell behandlingsstrategi, avsnitt    Molekylær og DPYD diagnostikk. For pasienter som kan være aktuelle for immunterapi kan man starte med immunhistokjemisk undersøkelse for å påvise manglende uttrykk av mismatch reparasjons­proteiner (dMMR), eller man kan vurdere tumorvevet med tanke på mikrosatelitt instabilitet (MSI). Denne algoritmen kan man også benytte i første screening-test med tanke på Lynch syndrom (alle pasienter under 60 år med nyoppdaget kreft i tykk- og endetarm), og pasienter i utredning med tanke på genetisk disposisjon. Flytdiagram finnes på Den Norske Patologforenings nettsider. Se også kapittel Kliniske syndromer og kontroll, avsnitt Lynch syndrom (LS).

Dersom man vurderer adjuvant behandling hos pasienter med høyrisiko stadium II vil det ofte være relevant å undersøke tumorvevet med henblikk på uttrykk av mismatch reparasjons­proteiner (MMR) og/eller mikrosatelitt instabilitet (MSI), se kapittel Adjuvant kjemoterapi om adjuvant behandling.

Anbefaling 

• Molekylær patologisk analyse av RAS og BRAF samt undersøkelse av dMMR/MSI utføres ved utbredt sykdom ved tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D)
• Ved metastatisk sykdom bør svar på RAS, BRAF, MSI/dMMR foreligge innen 2 uker (evidensgrad D)
• Uttrykk av reparasjonsproteiner/mikrosatelitt status i primærtumor bør avklares hos pasienter med høyrisiko stadium II som er aktuelle for adjuvant behandling (evidensgrad B)

Ved bruk av mal (se Vedlegg til kapittel 17 – Patologi, avsnitt Mal tykktarmskreft) sikrer man at forhåndsdefinerte momenter kommer med, og kliniker kan lettere vurdere premissene for blant annet stadieinndeling (Haugland, Casati, Dorum, & Bjugn, 2011).

Anbefaling

• Det anbefales bruk av mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med tykktarmskreft (evidensgrad D)

Mal for resektater fra endetarmskreft er svært lik den som anbefales brukt for tykktarmskreft. Svulstens lokalisasjon over eller under omslagsfolden vurderes i tillegg til at det gjøres vurdering av mesorektum. Det synes å være funn av færre lymfeknuter i endetarm enn i tykktarm, som kan være effekt av blant annet stråling (Koren et al., 1997).

Anbefaling

• Det anbefales bruk av mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med endetarmskreft (evidensgrad D)

Faktorer som er avgjørende for antall lymfeknuter i et resektat er blant annet kvaliteten på kirurgens disseksjon (komplett mesokolisk eksisjon), lengden på preparatet og anatomisk lokalisasjon med sannsynlighet for å finne flest lymfeknuter i nedadgående del av tykktarmen. Dersom det er funnet ≤ 12 lymfeknuter og ingen av disse inneholder tumorvev, bør dette føre til regranskning av prepratet. Dette er fordi ≤ 12lymfeknuter ikke regnes som adekvat for at man med rimelig sikkerhet kan si at pasienten ikke har lymfeknutemetastaser og dette vil kunne utløse adjuvant kjemoterapi for pasienten. Ekstrakapsulær lymfeknuteinvasjon (ECLNI) betyr at man finner tumorvev i en lymfeknute som bryter kapselen og ut i det omliggende fettvev og kan finnes i opp til 50 % av tilfellene med lymfeknutemetastaser. Slik ekstrakap­sulær/​perinodal vekst er forbundet med økt antall lymfeknuter med metastaser, dårligere overlevelse og oftere synkrone levermetastaser (Al Sahaf et al., 2011; Suzuki et al., 2014).

Noen laboratorier benytter en løsning av etanol, dietyleter, eddiksyre og formalin for å visualisere lymfeknuter bedre (GEWF-løsning) (Bjugn & Dirdal, 2001; Koren et al., 1997; Newell et al., 2001).

Grad av tumorregresjon som følge av neoadjuvant terapi ved endetarmskreft kan være et mål på behandlingseffekten og kan scores etter ulike klassifikasjoner. Mye av tumorvevet kan forsvinne slik at det nesten bare er strålefibrose og rester av slimsjøer tilbake. Lymfeknutene forsvinner også ofte. Vurdering av stråleeffekt kan gjøres etter revidert graderingssystem (Bateman, Jaynes, & Bateman, 2009). Tabell: Se tabellen «Tumor regresjonsgrad» i vedlegg.

Dersom man ikke påviser resttumor ved vanlig snittuttak anbefales at hele det makroskopiske området støpes inn.

pTNM skal ha prefiks y (ypTNM) og en skal vurdere vitalt tumorvev i T og N vurderingen (Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 2012). Dersom pasienten har mottatt neoadjuvant behandling må man ha tilstedeværelse av viabelt tumorvev for å derfinere dette som resttumor i henhold til ICCR rapporteringsguide for CRC. Dersom pasienten ikke har mottatt neoadjuvant behandling vil acellulært mucin i lymfeknute representere metastatisk sykdom.

Anbefaling

• Det anbefales evaluering av tumorrespons etter neoadjuvant behandling for å vurdere effekt av behandling

For å beskrive hvor dypt kreftceller infiltrerer i polyppøse adenomer (T1-svulster), benyttes to klassifiseringssystemer* (evidensgrad D). For stilkede polypper brukes klassifisering etter Haggitt* (nivå 1–4 (Haggitt et al., 1985; Rothenberger & Garcia-Aguilar, 2002)). I tillegg brukes gradering for utbredelse i submucosa (Sm-gradering* 1–3), som er mest aktuell i forhold til bredbasede polypper. Behandlingen av disse polyppene bestemmes ut fra klassifiseringen (Premaligne polypper og tidlig-cancer i rektum, 2008). 

Mal for polypper** med intramucosalt karsinom brukes etter polyppektomier og på TEM-preparater (transanal endoskopisk mikrokirurgi). 

* Vedlegg til kapittel 17 – Patologi, avsnitt Haggitt- og Sm-klassifikasjon.
** Vedlegg til kapittel 17 – Patologi, avsnitt Mal for polypper med infiltrerende karsinom.

Anbefaling

• Cancerinfiltrasjon i polyppøse adenomer (T1-svulster) bør beskrives i henhold til Haggitt og sm-klassifiseringssystemene (evidensgrad D).

Det er gjort noen få forsøk med levertransplantasjon for metastatisk tykk- og endetarmskreft med spredning lokalisert til leveren. En pilotstudie fra Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet viste en 5 års overlevelse på 60 % (Hagness et al., 2013). Det pågår utprøvende behandling med levertrans­planta­sjon til selekterte grupper ved OUS-Rikshospitalet. Pasienter med levermetastaser uten ekstrahepatisk sykdom, eller med begrenset ekstrahepatisk sykdom, kan henvises HPB-gruppen for vurdering i studie.

Enkelte behandlingsmodaliteter for direkte behandling av levermetastaser er under utprøving. Disse metodene er basert på tradisjonelle intravaskulære teknikker med portal, arteriell eller selektiv arteriell tilførsel av kjemoterapi eller andre stoffer, eventuelt selektiv intrahepatisk bestråling med 90Y-partikler.

Utprøvning av nye legemidler, enten som enkeltstoff eller i kombinasjon med tradisjonelle kjemoterapiregimer, kan være aktuelt ved adjuvant behandling, sammen med stråleterapi eller ved behandling av metastaserende sykdom. Selv om kliniske studier kan foregå som forsk­ningsprosjekt ved enkeltinstitusjoner, er det vanlig at legemiddelutprøvning skjer parallelt ved mange institusjoner (multisenterstudier). Rent formelt inndeles klinisk legemiddelutprøvning i fire faser, fase I – fase IV (Generelt om klinisk utprøving av legemidler, 2009; Stein, 2005).

Fase I (Human farmakologi). Studier hvor et nytt medikament eller medikamentkombinasjon benyttes for første gang på mennesker, og det primære formål er å kartlegge medikamentets humane farmakologi. Fase 1-studier er svært ressurskrevende, og det aktuelle pasientantallet er ofte under 50.

Fase II (Terapeutisk eksplorativ). Studier som først og fremst skal kaste lys over den terapeu­tiske effekt av et medikament eller behandlingsregime hos aktuelle pasienter. Spørsmål rundt ulike kombinasjoner, administrasjon, dose eller behandlingsvarighet blir belyst. Fase II-studier har ofte en design hvor pasientene randomiseres til én av to behandlingsarmer. Vanligvis inkluderes 50 til 200 pasienter.

Fase III (Terapeutisk bekreftende): Dette er store studier (500–5000 pasienter) hvor det primære formål er å bekrefte sikkerhet og effektivitet av et nytt behandlingsregime. Studiene randomiserer vanligvis pasientene til én av to eller flere behandlingsalternativer. En behand­lings­arm (kontrollarm) vil vanligvis representere den etablerte behandlingen. Fase III-studier utføres ofte som ledd i å få godkjent et nytt legemiddel.

Fase IV (Terapeutisk bruk): Fase IV-studier foregår etter at et legemiddel er godkjent. Studiene gjøres på godkjent indikasjon og har som sitt primære formål ytterligere dokumentasjon av sikkerhet og effekt. Fase IV-studier gjøres nesten alltid i regi av legemiddelindustrien.

Fase II, III og IV-studier, ofte anbefalt av eller utført i regi av det nasjonale fagmiljøet, vil for enkeltpasienter kunne være et alternativ eller supplement til de etablerte terapianbefalingene. I hovedsak foregår slike studier ved de onkologiske sykehusavdelingene. Noen studier er bare aktuelle for undergrupper av pasienter, for eksempel dersom svulsten har spesifikk mutasjon (for eksempel BRAF mutasjon). Pasienter som har gjennomgått de etablerte behandlings­linjene, er motiverte og i god allmenntilstand, kan vurderes for fase I eller tidlige fase II-studier. Disse pasientene kan henvises til Enhet for utprøvende kreftbehandling, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.

I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007-2010). Særtrykk av St.prp. nr.1 (2006-2007) kapittel 6) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester (Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven). LOV-2011-06-24-30) § 12‑5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere på helsetjenesteområdet. De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, brukergrupper eller diagnosegrupper.

Nasjonale faglige retningslinjer inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølgning av pasientgrupper eller diagnosegrupper.

Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• Har god kvalitet
• Gjør riktige prioriteringer
• Ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• Løser samhandlingsutfordringer
• Tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelses­tidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helse­personell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med de nasjonale handlingsprogrammene med retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeidet faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke hadde gjort med å lage behandlingsveiledere.

I de første utgavene av dette nasjonale handlingsprogrammet samarbeidet Helsedirektoratet, arbeidsgruppen og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene:

I en tidlig fase av arbeidet avklarte arbeidsgruppen og direktoratet hva retningslinjene skulle omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging.

Kunnskapssenteret (senere Folkehelseinstituttet) har i samarbeid med arbeidsgruppen gjennomgått de faglige anbefalinger med hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de er basert på.

Arbeidsgruppen vurderte i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret om det var behov for utredning av kunnskapsgrunnlaget for enkelte problemstillinger.

Kunnskapssenteret identifiserte og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til arbeidsgruppen, ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer:

Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/ 
NICE, UK: https://www.nice.org.uk/ 
SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/ 
AHRQ, US: http://www.guideline.gov/ 
Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/ 

Søk etter systematiske oversikter:

CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/ 
Cochrane Library: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html 

Det ble gjort litteratursøk etter primærstudier i PubMed og Medline. Kunnskapssenteret støttet faggruppen når det gjaldt gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I disse retningslinjene er graderingen av anbefalingene kun basert på hvilket kunnskapsnivå (evidensnivå) som ligger bak den enkelte anbefaling.

Beskrivelse av bakgrunn, arbeidsprosess og arbeidsgruppe ved første – åttende utgave av handlingsprogrammet finnes i de tidligere utgavene av handlingsprogrammet.

Arbeidsgruppe

Tabellen viser ansvarsfordeling i kapitlene. I denne utgaven er det 2, 6, 11 og 13.1 og 14 som har hatt størst revisjon og oppdateringer.

Kommentarer til strukturert rapport

Det anbefales å bruke strukturert rapport ved beskrivelse av MR rektum da studier har vist at man ved dette oppnår en mer fullstendig vurdering. Vi har ikke tatt utfordringen med å utforme et skjema som kan legges inn i de forskjellige tekstbehandlingssystemer. Vedlagte skjema må derfor lokalt konverteres til eget RIS. I enkleste form, kan det brukes som en huskeliste ved diktering.

Funn eller situasjoner som ikke dekkes i skjemaet, bør kommenteres i fri tekst. En kort beskrivelse i fri tekst kan også gi et bedre generelt intrykk av tumor, f.eks: Stor, aggressivt utseende tumor med invekst i levator ani.

Primær TNM klassifikasjon

For beskrivelse ved primær utredning, skal alle punkter på skjemaet besvares så langt det er aktuelt eller mulig.

Responsevaluering

Når det gjelder responsevaluering etter neoadjuvant behandling, er situasjonen mer komplisert med mange uavklarte punkter. Blant annet er det ikke bestemt hvordan man best måler respons. Det vedlagte skjemaet er en oversikt over punkter som er vanlig å vurdere, uten at den eksakte nytteverdien for alle punktene er avklart. Det er allikevel et par punkter som skal besvares:

1. Har behandlingen endret på tumorutbredelse slik at MRF eller andre organer nå ikke er affisert? MR har høy negativ prediktiv verdi for affeksjon av MRF etter neoadjuvant behandling.
2. Har tumor vist respons?
   1. Enten angitt ved en omtrentlig vurdering av volumendring, ingen/liten/stor. Alternativt kan man gjøre en enkel volumberegning (bredde x dybde x lengde) før og etter behandling og angi volumendring i %. Bredde og dybde måles da i et enkelt snitt hvor tumorutbredelse er størst og tumorlengde tilsvarer tumors utbredelse i tarmens lengdeakse.
   2. Fibrosedannelse? Angis som ja/nei eller ved MR tumor regressjonsgrad, mrTRG. Se vedlegg 3.

TNM klassifikasjon etter neoadjuvant behandling er spesielt vanskelig og har i studier vist lav til moderat treffsikkerhet, og det er usikkert i hvilken grad det er hensiktsmessig å utføre. Det er internasjonalt ikke enighet om man ved TNM klassifikasjon ved responsevaluering kun skal vurdere fortsatt tumorsuspekte områder, eller om man også skal inkludere den oppståtte fibrosen i tumorvolumet. Om man velger den ene eller andre metoden, vil man enten over- eller underklassifisere tumor.

MR tumor regresjonsgrad mrTGR

• mrTRG 1 (bare fibrose, ikke synlig tumor signal)
• mrTRG 2 (>75 % fibrose, lite synlig tumor signal)
• mrTRG 3 (50 % tumor signal og 50 % fibrose)
• mrTRG 4 (<25 % fibrose, tumor signal dominerer)
• mrTRG 5 (ikke synlig fibrose, uendret eller økt tumor signal)

Mengde angivelsene av tumor og fibrose er omtrentlige.

Mucin

I skjemaet er mucin ikke omhandlet, fordi mucin er en a-cellulær masse som ikke nødvendigvis reagerer på neo-adjuvant behandling. Manglende volumreduksjon av mucin betyr derfor ikke at tumor ikke har respondert på behandling. Under neo-adjuvant behandling kan det også tilkomme slimsjøer som antakelig er en del av behandlingseffekt.

MR rektum, primær TNM klassifikasjon av ca rekti

Billedkvalitet (god/ suboptimal,/ ikke diagnostisk)

Tumors lokalisasjon

Avstand tumor – m Puborektalis 

Tumors lengde i anal-oral retning

Sirkumferensiell utbredelse

T- stadium

☐  T1 eller T2

☐  T2/T3a

☐  T3a-d ekstramural tumor dybe

☐  T3/mulig T4, mulig innvekst i 

☐  T4a

☐  T4b, innvekst i

Mucin (nei / ja < 50 % / ja > 50 %) 

Affeksjon av anus

☐  Innvekst i submucosa

☐  Innvekst i interne sphinkter

☐  Innvekst i intersphinkteriske spalte

☐  Innvekst i eksterne sphinkter

☐  Gjennomvekst av eksterne sphinkter

EMVI (ekstramural vene innvekst) (nei/ ja/usikker) 

Lymfeknuter (LK) og tumordeposisjoner

☐  N1 1–3 LK (malignt utseende) Antall 

☐  N2 > 3 LK (malignt utseende) Antall 

☐  LK utenfor MRF (malignt utseende) Lokalisasjon

☐  usikre LK Lokalisasjon 

MRF (Avstand og klokkeslett)

Tumor – MRF 

Malign lymfeknute – MRF

EMVI- MRF

«Stranding» (tumor eller fibrose?) – MRF

Fjernmetastaser eller ascites

Tentativt TNM stadium

Fri tekst:

T3 subklassifikasjon

T3a – ekstramural tumor dybde < 1 mm

T3b – ekstramural tumordybde 1–5 mm

T3c – ekstramural tumordybde > 6–15 mm

T3d – ekstramural tumordybde > 15 mm

En T3 tumor vokser gjennom m propria og ut i perirektalt fett. Dette er en heterogen gruppe med svært varierende prognose som ikke gjenspeiles i TNM systemet. Det er derfor utviklet en T3 subklassifikasjon. T3a vil ha nærmest samme prognose som en T2 tumor mens T3c-d vil ha en lavere 5 års overlevelse.

MR rektum, responsevaluering ca rekti

Tidligere MR: 

Radiokjemoterapi:

Billedkvalitet:

Tumors lokalisasjon

Avstand tumor/fibrose – m Puborektalis 

Sirkumferensiell utbredelse tumor/fibrose

Tumor størrelse

Tumor/fibrose lengde i anal-oral retning 

Volumreduksjon av tumor (ingen/liten/stor) 

T-stadium

Uendret T stadium  (ja/nei) 

Åpenbart endret T-stadium (fra T … – til T …) 

Ikke lenger affeksjon av

Affeksjon av anus (tumor/fibrose)

☐  Uendret sphincter affeksjon

☐  Endret sphincter affeksjon, ikke lenger affeksjon av  

Lymfeknuter (LK) og tumordeposisjoner

☐  Uendret N- stadium

☐  Ikke lenger malignt utseende LK

☐  Fortsatt malignt utseende LK lokalisasjon 

☐  Usikre LK lokalisasjon

MRF (avstand og klokkeslett)

Tumor/fibrose – MRF

Malign lymfeknute/fibrose – MRF 

«Stranding» – MRF

MR tumor regressjons grad mrTRG

☐  mrTRG 1 (bare fibrose, ikke synlig tumor signal)

☐  mrTRG 2 (>75 % fibrose, lite synlig tumor signal)

☐  mrTRG 3 (50 % tumor signal og 50 % fibrose)

☐  mrTRG 4 (<25 % fibrose, tumor signal dominerer)

☐  mrTRG 5 (ikke fibrose, uendret eller økt tumor signal)

DWI: Tumor suspekt signal (høyt signal ved høy b-verdi)(Uendret/mindre/ikke til stede) 

Fjernmetastaser eller ascites 

Resyme:
Behandlingsrepons (ja/nei)
Endret relasjon til MRF (ja/nei)

Fri tekst:

Figurer

Tatt fra tidligere kapittel i www.ngicg.no samt (Nesbakken & Gaard, 2007).

Lymfeknutelokalisasjon N1-N3 for tykktarm

Disseksjon av lymfeknuter 

Tumor lokalisasjon – Type reseksjon

Peritoneal karsinomatose indeks (PCI)

Peritoneal karsinomatose kan variere fra nærmest mikroskopisk til store mengder mucinøst, interperitonealt tumorvev. Etter Sugarbaker (Sugarbaker, 2010) inndeles buken i 9 regioner og tynntarmen opp i 4. I hvert av de 13 områdene anføres lesjonsstørrelser i en tallskala fra 0 til 3. Det regnes ut en Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) som er summen av lesjonsstørrelsene fra alle områder (0–39).  

Cytoreduksjon etter kirurgi

Kjemoterapiregimer

Kapecitabin monoterapi: 1000–1250 mg/m² x2 dag 1–14, deretter 7 dagers opphold.
Bevacizumab: 5 mg/kg dag 1 hver 2. uke eller 7,5 mg dag 1 hver 3. uke.
Cetuximab: Initialdose 400 mg/m². Påfølgende ukentlige dose 250 mg/m².
Panitumumab: 6 mg/kg dag 1 hver 14 dag
Regorafenib: 160 mg i 3 uker, deretter 1 uke opphold.
Trifluridin: 35 mg/m² to ganger daglig dag 1–5 og dag 8–12 hver 28. dag.
Pembrolizumab: 200 mg iv hver 3. uke
Nivolumab: 240 mg hver 2. uke 6 ganger, deretter 480 mg hver 4. uke

Se Skjema for pasientoppfølging (pdf)

pTNM-klassifikasjon 8. utgave (TNM: classification of malignant tumors, 2016)

Isolerte tumorknuter i mesokolon uten sikker lymfeknuteopprinnelse (ujevne eller infiltrative ytre begrensninger) kan representere diskontinuerlig spredning, venøs invasjon med ekstavaskulær spredning (V1/2) eller en totalt reorganisert lymfeknute (N1/2). I T1 eller T2 lesjoner defineres disse som N1c. Dersom man er sikker på at det er en lymfeknute klassifiseres den som dette og antall lymfeknuter beregnes ut fra dette.

Stadieinndeling

Histologisk gradering og typing

Mal tykktarmskreft

Veiledning diagnose

Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel:
Tykktarmsresektat med ulcererende og strikturerende tumor.

Mal endetarmskreft 

Veiledning diagnose

Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel:
Rektosigmoidalt resektat med ulcerovegeterende tumor i endetarmen.

Haggitt- og Sm-klassifikasjon

Mal for polypper med infiltrerende karsinom

Veiledning diagnose

Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel:

Tubulovilløst (tubulært/villøst) stilket/flatt adenom med høygradig dysplasi med adenokarsinom i stilken