Fastlegene må kjenne til forekomst, arv og risikofaktorer for tykk- og endetarmskreftkreft og bruke kunnskapsbaserte metoder i arbeid med disse.

Det har vært en markant økning i insidensrate for tykktarmskreft for begge kjønn de siste 60 år. Økningen har vært sterkere enn i de andre nordiske landene. Insidensraten for endetarmskreft steg frem til 1990-tallet, men har vært relativt stabil siden.

Prognoser anslår at det i 2032–36 vil være mer enn 6000 nye tilfeller årlig av tykk- og endetarmskreft. Det er en økning på 46 % fra det observerte nivået i 2018. Hoveddelen av denne økningen skyldes aldringen i befolkningen.

Se kapittelet om epidemiologi og forekomst

Arvelighet

Tykk- og endetarmskreft opptrer oftest sporadisk, men om lag 3 % av tilfellene skyldes feil i spesifikke gener og om lag 20 % kan skyldes en arvelig disposisjon. Se kapittel Arvelig tykk- og endtarmskreft.

Familieanamnesen er avgjørende for identifikasjon av personer med økt risiko for kreft. Ved risiko for at det kan foreligge polyposesyndromer eller Lynch syndrom anbefales å tilby genetisk veiledning. Ved opphopning av tykk- og endetarmskreft i familier uten at det er påvist kjent genfeil er anbefalt overvåkning koloskopi hver 5. år fra 40 års alder.

Risikofaktorer

Økt forekomst av tykk- og endetarmkreft er assosiert med alkohol, fedme og høy andel av rødt kjøtt i kostholdet, mens fiberrik kost og fysisk aktivitet er assosiert med lavere forekomst.

Fastlegen vil møte pasienter tidlig i sykdomsutviklingen, i en fase hvor symptomene ofte er vage og uspesifikke. Å sette symptomer, varighet og funn inn i rett sammenheng er sentralt i den diagnostiske prosessen. Det er laget egne diagnoseveiledere for klargjøring av inklusjons­kriteriene i Pakkeforløp for kreft, se https://www.helsedirektoratet.no/pakkeforlop/​pakkeforlop-for-kreft-diagnoseveiledere/diagnoseveiledere.

Tilstedeværelse av ett eller flere av følgende kriterier hos pasienter over 40 år gir inngang til pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft:

• Uavklart blødning fra tarmen
• Funn av tumor eller polypp ved rektal undersøkelse/ano-/rektoskopi
• Endring av et ellers stabilt avføringsmønster i over fire uker

Kreft i tykk- og endetarm forekommer også hos personer under 40 år, selv om det er sjeldent. Diagnosen bør imidlertid overveies ved tilsvarende symptomer eller funn, og henvises til vurdering av spesialist med høy prioritet. I tillegg må man også være årvåken for endringer i allmenntilstand, smerter, hemoglobin-fall og tilfeller av tarmkreft hos 1.- og 2.-gradsslekt­ninger.

Lenke til Diagnoseveilederen i Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft:
https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/pakkeforlop-for-kreft-diagnoseveiledere/seksjon?Tittel=diagnoseveiledere-1164#tykk--og-endetarmskreft

Lenke til Pakkeforløp for tykk og endetarmskreft:

https://www.helsedirektoratet.no/pakkeforlop/tykk-og-endetarmskreft

Fastlegens rolle i denne fasen vil variere, alt etter pasientens kliniske situasjon, livssituasjon og avstand til sykehus. Fastlegen bør være tilgjengelig for å bistå i oppfølging av behandlingen der det er hensiktsmessig for pasienten.

Innholdet kan være:

• Smerter og komplikasjoner etter kirurgi
• Hematologisk overvåkning mellom eventuelle cytostatikakurer
• Håndtere bivirkninger av cytostatisk behandling
• Justere smerte- og kvalmebehandling
• Gi råd om ernæring
• Håndtere lokale stråleskader i hud og bekken ved endetarmskreft som primært strålebehandles
• Avdekke eventuell tromboembolisk sykdom
• Overvåke eventuelle elektrolyttforstyrrelser ved avlastende eller permanent stomiAvdekke andre alvorlige, akutte komplikasjoner som tarmobstruksjon og anastomosesvikt
• Følge opp sykemelding og utskrivning av resepter

Fastlegen kan bidra i behandling av angst, depresjon og andre psykiske plager, samt søvn­vansker. Fastlegen kan også bidra til ivaretagelse av berørte familiemedlemmer, herunder eventuelle barn, og samarbeide med hjemmetjeneste der dette er aktuelt. Eventuell sykmelding eller foreskriving av medikamenter bør skje i regi av den pårørendes fastlege.

Handlingsprogrammet anbefaler at pasienter med tykk- og endetarmskreft i stadium I, eller der komorbiditet eller høy alder tilsier at onkologisk eller kirurgisk behandling av residiv eller metastaser ikke er tilrådelig, vanligvis ikke skal ha systematisk kontrollopplegg. Det har vært lang tradisjon for at pasienter med sykdom i stadium II og III (Dukes B og C) skal følges i 5 år på sykehus eller hos fastlegen etter første kontroll i spesialisthelsetjenesten etter ½ år.

Det anbefalte kontrollopplegget er etter siste revisjon av handlingsprogrammet endret til færre kontroller og mindre billeddiagnostikk. Organisering av tilbudet for den enkelte pasient skal utformes i sykehuset, og kan etter nærmere avtale overføres til fastlegen. Overføring og oppfølging hos fastlege må trygges gjennom tydelig informasjon og veiledning til pasient og fastlege. Denne må ivareta det at fastlegene ikke har innkallingsrutiner og pasientens ansvar derfor blir større.

Det anbefalte 5 års kontrollopplegget finnes i kapittel Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm:

Symptomer og tegn som kan indikere tilbakefall og spredning av tykk- og endetarmskreft:

• Endrede avføringsvaner
• Rektalblødning
• Sykdomsfølelse
• Mage-/bekkensmerter

Ved uavklart rektalblødning eller endring i avføringsvane, eller mistanke om tilbakefall på grunn av patologiske funn ved laboratorieprøver eller billeddiagnostikk, må pasienten henvises tilbake for rask utredning og behandling selv om mistanke om residiv ikke gir rett til nytt pakkeforløp.

Utover de systematiske kontrollene som er beskrevet i Handlingsprogrammet (i lenken over), vil fastlegen fortsatt følge opp disse pasientene som ledd i vanlig klinisk praksis, og enkelte problemstillinger vil være knyttet til kreftsykdommen også utover 5 års oppfølging, for eksempel:

• Følge opp senskader etter kirurgi, strålebehandling og cytostatisk behandling, blant annet fordøyelsesplager, LARS (Low anterior resection syndrome; ca 50 % av pasienter som får anastomose etter rectumreseksjon og særlig etter preoperativ kjemo-radioterapi, nevro­pati, kronisk utmattelse, blæreforstyrrelse og redusert seksualfunksjon.
• Fange opp symptom på tilbakefall og/eller spredning og henvise tilbake til ny utredning og behandling

• I alle deler av utredning, behandling og videre liv må fastlegen bistå i rehabiliteringen med forståelse og kunnskap om det som er viktig for pasienten.
• Spesielt er trening og riktig kosthold vesentlig da det bedrer prognosen spesielt for denne pasientgruppen
• Bistå med eventuell sykemelding/friskmeldingsprosess.
• Evt henvise til spesialisert rehabilitering

Fastlegen må være oppmerksom på symptomer og tegn som kan indikere tilbakefall og spredning av tykk- og endetarmskreft:

• Endrede avføringsvaner
• Rektalblødning
• Sykdomsfølelse
• Mage-/bekkensmerter
• Kronisk hoste
• Funn ved billedundersøker

Fastlegens håndtering tilpasses pasientens situasjon i kreftforløpet: For pasienter som er under oppfølging på sykehus, kontaktes avdelingen der oppfølgingen foregår. Dersom pasienten har avsluttet oppfølging på sykehus, henvises til rask ny utredning og behandling på sykehus.

Fem års relativ overlevelse (andelen som overlever minst 5 år, justert for overlevelsen i normal­befolkningen) har økt jevnt siden begynnelsen av 1970-tallet, fra under 30 % på 1960-tallet, til over 65 % i den siste 5-års perioden (2014–18).

De vanligste senfølger etter behandling for tykk- og endetarmskreft er komplikasjoner etter stråleterapi, kjemoterapi og kirurgi. Fastlegen må ha en aktiv rolle i å identifisere senfølger, vurdere henvisning og delta i oppfølging av dem.

For oppfølging av overlevere etter tykk- og endetarmskreft, se kapittel Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm

• Helsedirektoratets faglige råd knyttet til seneffekter etter kreft
• Nasjonalt kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling

25–30 % av pasientene med tykk- og endetarmskreft har inkurabel sykdom på diagnose­tids­punktet eller er ikke kandidater for kurativ behandling av andre grunner. 20 % av alle pasienter som er kurativt behandlet, får senere residiv og/eller metastaser. Flertallet av disse er ikke kurable. I denne fasen mottar mange pasienter behandling på sykehus, dels for symptom­lindring, dels for livsforlengende behandling og dels på grunn av livstruende komplikasjoner. Parallelt følges pasientene av fastlege og øvrig kommunehelsetjeneste og eventuelt palliativt senter. For fastlegen er det i denne fasen viktig å kjenne til symptomer knyttet til alvorlige komplikasjoner ved tykk- og endetarmskreft, slik som ileus, hjernemetas­taser og medulla­kompresjon. Palliasjon og omsorg ved livets slutt for kreftpasienter må for øvrig tilpasses den enkeltes kliniske situasjon og hva som er størst utfordring. Se også kapittel Palliativ behandling og «Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen» (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019).

• Pasienter <60 år, som ved undersøkelse av tumorvev får påvist:
  Mikrosatellittinstabilitet og/eller manglende uttrykk av mismatch reparasjonsproteiner ved immunhistokjemisk undersøkelse, som ikke forklares av BRAF V600E mutasjon og/eller MLH1 promoter hypermetylering
• Debut av tykk- og endetarmskreft <50 år
• To nære slektninger med tykk- og endetarmskreft <60 år
• Tre nære slektninger med tykk- og endetarmskreft <70 år
• Tre nære slektninger med Lynch syndrom relaterte svulster som kreft i tykk- og endetarm, endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel med flere, minst en <50 år.
• En person med flere Lynch syndrom relaterte primære svulster
• Alle med ≥ 10 adenomatøse polypper diagnostisert ved én koloskopi
• Alle med hamartomatøse polypper
• Friske personer som ønsker prediktiv gentest for kjent genfeil i familien

Henvisningskriteriene over er basert på dokumentasjon i litteraturen (Cairns et al., 2010; Møller, Stormorken, & Apold, 2006; Umar et al., 2004; Vasen et al., 2015; Vasen, Watson, Mecklin, & Lynch, 1999).

(Nære slektninger er førstegradsslektninger eller slektninger i rett opp-eller nedadstigende linje.)

Internasjonale retningslinjer for identifikasjon og oppfølging av Lynch syndrom (LS) (Vasen et al., 2013) og familiær adenomatøs polypose (FAP) og attenuert FAP (AFAP) (Vasen et al., 2008) er utarbeidet. For mer sjeldne syndromer med økt risiko for polypper/kreft, f.eks. Hamartomsyndromene, Peutz-Jeghers syndrom (STK11 genet), Juvenil polypose syndrom (SMAD/BMPR1A genene) og Cowden syndrom (PTEN genet), vises til oversiktsartikler (Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2015). Polymerase proofreading associated polyposis, PPAP (POLD1/POLE genene), er opphopning av polypper og kreft i tykk- og endetarm. (M. F. Hansen et al., 2015). Genetiske tester av disse genene er tilgjengelige.

For Sagtakket polyposesyndrom (SPS) er mulige underliggende genfeil ikke kjent. Det vises til kapittel Polypper, vedrørende henholdsvis klassifisering og oppfølging. 

Lynch syndrom (LS)

1–3 % av alle pasienter med tykk- og endetarmskreft kan ha LS (Vasen et al., 2013). Pasienter/familier med LS har en betydelig økt livstidsrisiko for tykk- og endetarmskreft og andre kreftsvulster (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Tarmkreft kan oppstå i yngre alder, og en pasient kan ha flere samtidige (synkrone) svulster eller ha LS-assosierte kreftsvulster i egen sykehistorie og økt risiko for senere kreftsvulster (metakrone svulster).

Livstidsrisiko for tarmkreft hos individer med LS er 10–47 % og avhenger av kjønn og hvilket av MMR genene som er mutert (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Karsinogenesen er aksellerert (De Jong et al., 2004), intervallene mellom overvåkning må derfor være korte. I praksis ikke sjeldnere enn hvert annet år etter indivduell vurdering, avhengig av funn ved koloskopiovervåkning (De Jong et al., 2004; Vasen et al., 2013) (evidensgrad C). Anbefalt overvåkning er koloskopi hvert annet år fra 25 års alder. Ved forekomst av tubulære adenomer anbefales ny koloskopi hvert 2. år ved normale funn etter fullstendig polypektomi. (Vasen et al., 2013) (evidensgrad D).

Regelmessig koloskopi av Lynch syndrom-familier har vist å redusere insidens av tykk- og endetarmskreft (Jarvinen et al., 2000).

For kvinner i familier med Lynch syndrom er livstidsrisiko for endometriecancer ca 12–54 % ved påvist MMR genfeil og avhenger av hvilket gen som er mutert (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Det er også økt risiko for andre LS-assosierte kreftsvulster.

Polyposesyndromer

Familiær adenomatøs polypose (FAP)

Under 1 % av alle som diagnostiseres med tykk- og endetarmskreft kan ha FAP (Bulow, 2003). FAP er karakterisert med hundrevis av polypper i rektum og kolon. Polypper oppstår i barne- og ungdomsalder (Vasen et al., 2008). Det er tilnærmet 100 % risiko for utvikling av kreft i tykk- og endetarm innen 40 års alder dersom pasienten ikke får fjernet tykk- og endetarm. Annen kreftsykdom kan forekomme. Karakteristiske øyebunnsforandringer, fundus polypper, adenomer i duode­num, osteomer, epidermoider og desmoider forekommer. Desmoider i buk og bukvegg kan vokse invasivt og medføre økt sykelighet og død (Bulow, 2003; Vasen et al., 2008).

FAP skyldes autosomal dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, og gentest er tilgjengelig. Ca 15–20 % av FAP skyldes nye mutasjoner (Aretz et al., 2004). Disse pasientene har følgelig ingen FAP-relatert opphopning av tykk- og endetarmskreft i familien. Der FAP er påvist, må pasienten og familien få grundig informasjon. Pasienten må få tilbud om kontrollopplegg. Anbefalt overvåk­ning er rekto-sigmoidoskopi av risikopersoner, og det bør startes ved 10–12 års alder. Dersom man finner polypper i endetarmen, skal pasienten koloskoperes og deretter overvåkes årlig med koloskopi (og biopsier av polypper). De fleste FAP-pasienter opereres med profylaktisk kolektomi eller proktokolektomi mellom 15 og 25 års alder. Overvåkning er vist å gi reduksjon av tykk- og endetarmskreft.

Øvre endoskopi bør starte ved 25–30 års alder (Vasen et al., 2008) (evidensgrad D). Duodenale polypper fjernes endoskopisk for å redusere risikoen for duodenale carsinomer Oppfølging baseres på antall, størrelse og grad av dysplasi av polypper i duodenum, og klassifiseres etter Spigelman score (Spigelman, Williams, Talbot, Domizio, & Phillips, 1989).

Attenuert familiær adenomatøs polypose (AFAP)

AFAP skyldes dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, med polypper (10–99 adenomer, debut >30 år) og senere debut av tykk- og endetarmskreft enn ved FAP (Nielsen et al., 2007). Oppfølgingen er tilsvarende overvåkning av FAP, men med start ved 18–20 års alder. Koloskopi anbefales pga tendens til adenomer i proksimale tykktarm. Øvre endoskopi anbefales som ved FAP (Nielsen et al., 2007) (evidensgrad D).

MutYH-assosiert polypose (MAP)

MAP utgjør < 1 % av alle som er diagnostisert med tarmkreft og er karakterisert ved færre polypper (>10 <100) enn ved FAP og høyere debutalder (Al-Tassan et al., 2002). Årsaken er mutasjoner i MUTYH-genet (Nielsen et al., 2007), og arvegangen er autosomal recessiv, det vil si at man må arve genfeilen fra begge foreldre. Gentester er tilgjengelig. Oppfølgingen er som ved AFAP (evidensgrad B). Mutasjons­bærere, det vil si individer som bare har arvet genfeilen fra en av foreldrene, har ikke påvist betydelig økt risiko for tarmkreft, og overvåkning er ikke nødvendig (Balaguer et al., 2007).

Øvrige polyposesyndromer utgjør til sammen < 1 % av alle med diagnosen tykk- og ende­tarmskreft (Beggs et al., 2010; Bulow, 2003; Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2015).

Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC)

Begrepet brukes om opphopning av tykk- og endetarmskreft i familier. Genfeil er i stor grad ukjent, og kliniske kriterier for de kjente arvelige syndromene trenger ikke være oppfylt (Beggs et al., 2010; Bulow, 2003; Nielsen et al., 2007; Umar et al., 2004; Vasen et al., 1999). Cirka 20 % av alle med tykk- og endetarmskreft kan ha familiær tarmkreft (Baglietto et al., 2006).

Anbefalingene om oppfølging av familier med forekomst av tarmkreft spriker mellom ulike internasjonale guidelines og reflekterer det begrensete kunnskapsgrunnlaget (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan, Patnick, & von Karsa, 2010). Generelt er risikoen for kreft høyere jo yngre pasienten er og øker med antall affiserte familiemedlemmer.

Dokumentasjonen for å anbefale koloskopi hos pasienter med en førstegradsslektning med tarmkreft er dårlig. Evidensmessig er det ikke vist noen effekt av koloskopioppfølging av disse (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan et al., 2010). EUs guidelines fra 2010 anbefaler at slektninger med en førstegradsslektning med tarmkreft kan delta i det ordinære screeningprogrammet, og dette anbefales også i Norge (evidensgrad D) (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan et al., 2010).

Oppfølging med koloskopi anbefales til personer hvor det er to første- eller en første- og en annengradsslektning med tarmkreft før fylte 60 år. Koloskopi anbefales også til personer med 3 eller flere første- eller andregradsslektninger med tarmkreft før 70 år (Cairns et al., 2010). Hver side av familien vurderes for seg. Ved normale funn ved første koloskopi anbefales ny koloskopi om 5 år. Ved gjentatte normale koloskopier kan man vurdere sjeldnere kontroller (evidensgrad D) (Hampel et al., 2005; Møller et al., 2006).

Anbefalt overvåkning av pasienter og førstegradsslektninger er koloskopi hvert 5. år fra 40 år ved normale funn (Cairns et al., 2010; Hampel et al., 2005; Mesher et al., 2014; Møller et al., 2006) (evidensgrad C). Oppfølging tilbys personer hvor det er to første- eller en første- og en annengradsslektning med tarmkreft før fylte 60 år eller tre nære slektninger med tarmkreft før 70 år (Cairns et al., 2010). Risikopersoner er de som selv har hatt kreft og deres friske førstegradsslektninger. Hver side av familien vurderes for seg. Oppfølging av pasienter og friske slekninger bør organiseres på bakgrunn av genetikers råd i nært samråd mellom den aktuelle personen og fastlegen.

Anbefaling

• Mikrosatellitt instabilitet og/eller immunhistokjemiske undersøkelser bør utføres i svulstvev fra alle pasienter med tykk- og endetarmskreft <60 år (evidensgrad B)
• Pasienter med holdepunkt for Lynch syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning (evidensgrad D).
• Pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres en ny koloskopi etter ett år, deretter eventuelt tilbake til hvert annet år (evidensgrad D).
• Fastlegen henviser pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil til relevant spesialist for Lynch syndrom-assosierte kreftformer for adekvat kontrollopplegg på bakgrunn av genetikers råd (evidensgrad C)
• Oppfølging av pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil hos relevant spesialist for Lynch-syndrom assosierte kreftformer baseres på genetikers anbefaling, og organiseres i samråd med pasient og fastlege (evidensgrad C)
• Pasienter med risiko for Familiær adenomatøs polypose bør sigmoidoskoperes fra 10–12 års alder. Dersom man finner polypper i endetarmen, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved 25–30 års alder (evidensgrad D).
• Pasienter med Attenuert familiær adenomatøs polypose eller MuTYH assosiert polypose følges opp på samme måte som ved Familiær adenomatøs polypose, men med start ved 18–20 års alder (evidensgrad C).
• Personer med 1 førstegradsslektning med påvist tykk- eller endetarmskreft anbefales deltagelse i det ordinære tarmscreeningprogrammet fra 55 års alder (evidensgrad D).
• Personer med minst 1 førstegradslektning og 1 første- eller andregradsslektning med diagnostisert tarmkreft før 60 års alder anbefales koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad D).
• Personer med 3 eller flere første- og andregradsslektninger med tarmkreft før 70 års alder anbefales koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad D).

Lynch syndrom

Tykk- og endetarmskreft hos Lynch syndrom-pasienter behandles vanligvis som sporadisk kreft. Total eller subtotal kolektomi bør gjøres ved synkrone kreftsvulster og/eller multiple polypper (Vasen et al., 2013) (evidensgrad D). Dersom man velger segmental tarmreseksjon ved etablert tarmkreft, må man være oppmerksom på risiko for metakron CRC.

Lynch syndrom-pasienter som ikke har fått fjernet tykk- og endetarm, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet kontroll for CRC, ikke sjeldnere enn hvert annet år, etter individuell vurdering, til 70–75 år (Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2013) (evidensgrad D).

Påvisning av MSI er av betydning for prognose og valg av behandling. LS-assosierte svulster er rapportert å ha annen effekt av ulike cytostatika enn sporadisk tarmkreft (Jacob, Aguado, Fallik, & Praz, 2001). Retningslinjer for behandling er foreløpig lik sporadisk tarmkreft, men med visse muligheter for avvik. Se kapittel Postoperativt om adjuvant kjemoterapi ved stadium II tykktarmskreft.

FAP

Dersom høygradig dysplasi påvises i polypper er profylaktisk kirurgi aktuelt. Avhengig av utbredelse, størrelse og mengde avgjøres omfanget av kirurgi. Vanligvis er proktokolektomi det som skal gjøres og da med rekonstruktive prosedyrer – dvs reservoar kirurgi (Aziz et al., 2006) (evidensgrad D). Kolektomi med ileorektal anastomose (IRA) kan være aktuelt i spesielle tilfeller der det er få og små adenomer i rektum som kan fjernes og overvåkes inntil kompletterende kirurgi blir nødvendig.

Kirurgisk behandling av FAP skal i utgangspunktet skje ved universitetssykehus.

Behandlende kirurg må kunne informere pasienten om indikasjoner for kirurgi. Pasientene skal informeres om de ulike kirurgiske alternativer inkludert muligheter for kikkhullstilganger, samt rekonstruktiv kirurgi (reservoarkirurgi) av kompetent kirurg ved et senter som driver med denne type kirurgi. Har man ikke erfaring eller slik kompetanse i primærsykehuset, skal pasien­ten henvises til informasjon og beslutningstaking ved det sykehuset som skal gjennomføre operasjon og oppfølging.

Primær profylakse ved Lynch syndrom og FAP

Daglig inntak av acetylsalicylsyre ved Lynch syndrom har vist signifikant reduksjon i forekomst av kreft (Burn et al., 2011) (Evidensgrad A). En pågående studie søker å avklare optimal dose (Burn et al., 2011). Man avventer resultatene av denne studien før det eventuelt gis anbefalinger til mutasjonsbærere om daglig inntak av acetylsalicylsyre.

Kjemoprevensjon med bruk av COX2-hemmere ved FAP har vist reduksjon av størrelse og antall polypper (Phillips et al., 2002) men er ikke anbefalt på grunn av kardiovaskulære birvirkninger (Solomon et al., 2008). Duodenalpolypose kan kanskje bremses med potente Cox-2 hemmere, men dette må veies mot bivirkningsprofilene på så vel medikamentene som det operative tiltak og er en spesialistoppgave.

Anbefaling

• Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynch syndrom behandles oftest som sporadisk kreft, men subtotal kolektomi eller total kolektomi bør vurderes, spesielt ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D).
• Pasienter med Lynch syndrom som har gjenværende tykktarm/endetarm, bør over­våkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll ikke sjeldnere enn hvert annet år, etter indivduell vurdering til 70–75 år (evidensgrad D).
• Pasienter med FAP bør proktokolektomeres profylaktisk ved 15–25 års alder. Hvis grov atypi påvises tidligere er det absolutt operasjonsindikasjon (evidensgrad D). Ileoanalt reservoar må vurderes.

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvensene av testing, samt henvisning til medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak.

All genetisk utredning og gentesting er underlagt Bioteknologiloven (Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven). LOV-2003-12-05-100) og krever informert samtykke. Diagnostiske tester er testing av affisert individ, og prediktive tester er testing av frisk person. Prediktiv test forutsetter genetisk veiledning, og gentester ved mistanke om arvelig sykdom må i slike tilfeller rekvireres av genetiker.

Prediktiv testing av barn (<16 år) gjøres bare når det er av betydning for behandlingsvalg/profylakse allerede i barnealder.

Reviderte Amsterdamkriterier (Amsterdam II): (Vasen et al., 1999)

• Minst tre slektninger med tykk- og endetarmskreft eller LS relatert kreft*.
• To generasjoner skal være affisert.
• Minst én diagnostisert <50 år. FAP skal være ekskludert. Tykk- og endetarmskreft skal være histologisk verifisert.

* Kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel, og eggstokker mfl.

Reviderte Bethesda-kriterier: (Umar et al., 2004) Kriterier for å selektere tykk- og endetarmskreft for MSI/IHC*-testing

(Det er tilstrekkelig at ett av kriteriene er oppfylt)

• Tykk- og endetarmskreft hos pasient <50 år.
• Synkron eller metakron tykk- og endetarmskreft eller andre LS-relaterte svulster, uavhengig av alder.
• Tykk- og endetarmskreft med MSI-H fenotype tumor** hos pasienter <60 år.
• Tykk- og endetarmskreft diagnostisert hos pasient med én eller flere førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) med en LS-relatert*** svulst, og hvor én av svulstene er diagnostisert <50 år.
• Tykk- og endetarmskreft diagnostisert hos pasient med ≥2 første- eller andre-(besteforeldre, tanter, onkler, barnebarn) gradsslektninger med LS-relaterte svulster, uavhengig av alder.

* MSI/IHC gjøres på patologisk anatomisk avdeling ved en del større sykehus.
** Histologiske karaktertrekk i tumor: lavt differensiert/udifferensiert karsinom, signetringceller, Crohnlignende lymfocyttaggregasjon, slimproduksjon i >50 % av tumorcellene, lymfocyttaggregasjon eller kribriformt vekstmønster
**** Kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel, og eggstokker mfl.

Tabell 5.1

• Pasienter <60 år, som ved undersøkelse av tumorvev får påvist:
  Mikrosatellittinstabilitet og/eller manglende uttrykk av mismatch reparasjonsproteiner ved immunhistokjemisk undersøkelse, som ikke forklares av BRAF V600E mutasjon og/eller MLH1 promoter hypermetylering
• Debut av tykk- og endetarmskreft <50 år
• To nære slektninger med tykk- og endetarmskreft <60 år
• Tre nære slektninger med tykk- og endetarmskreft <70 år
• Tre nære slektninger med Lynch syndrom relaterte svulster som kreft i tykk- og endetarm, endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel med flere, minst en <50 år.
• En person med flere Lynch syndrom relaterte primære svulster
• Alle med ≥ 10 adenomatøse polypper diagnostisert ved én koloskopi
• Alle med hamartomatøse polypper
• Friske personer som ønsker prediktiv gentest for kjent genfeil i familien

Henvisningskriteriene over er basert på dokumentasjon i litteraturen (Cairns et al., 2010; Møller, Stormorken, & Apold, 2006; Umar et al., 2004; Vasen et al., 2015; Vasen, Watson, Mecklin, & Lynch, 1999).

(Nære slektninger er førstegradsslektninger eller slektninger i rett opp-eller nedadstigende linje.)

Internasjonale retningslinjer for identifikasjon og oppfølging av Lynch syndrom (LS) (Vasen et al., 2013) og familiær adenomatøs polypose (FAP) og attenuert FAP (AFAP) (Vasen et al., 2008) er utarbeidet. For mer sjeldne syndromer med økt risiko for polypper/kreft, f.eks. Hamartomsyndromene, Peutz-Jeghers syndrom (STK11 genet), Juvenil polypose syndrom (SMAD/BMPR1A genene) og Cowden syndrom (PTEN genet), vises til oversiktsartikler (Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2015). Polymerase proofreading associated polyposis, PPAP (POLD1/POLE genene), er opphopning av polypper og kreft i tykk- og endetarm. (M. F. Hansen et al., 2015). Genetiske tester av disse genene er tilgjengelige.

For Sagtakket polyposesyndrom (SPS) er mulige underliggende genfeil ikke kjent. Det vises til kapittel Polypper, vedrørende henholdsvis klassifisering og oppfølging. 

Lynch syndrom (LS)

1–3 % av alle pasienter med tykk- og endetarmskreft kan ha LS (Vasen et al., 2013). Pasienter/familier med LS har en betydelig økt livstidsrisiko for tykk- og endetarmskreft og andre kreftsvulster (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Tarmkreft kan oppstå i yngre alder, og en pasient kan ha flere samtidige (synkrone) svulster eller ha LS-assosierte kreftsvulster i egen sykehistorie og økt risiko for senere kreftsvulster (metakrone svulster).

Livstidsrisiko for tarmkreft hos individer med LS er 10–47 % og avhenger av kjønn og hvilket av MMR genene som er mutert (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Karsinogenesen er aksellerert (De Jong et al., 2004), intervallene mellom overvåkning må derfor være korte. I praksis ikke sjeldnere enn hvert annet år etter indivduell vurdering, avhengig av funn ved koloskopiovervåkning (De Jong et al., 2004; Vasen et al., 2013) (evidensgrad C). Anbefalt overvåkning er koloskopi hvert annet år fra 25 års alder. Ved forekomst av tubulære adenomer anbefales ny koloskopi hvert 2. år ved normale funn etter fullstendig polypektomi. (Vasen et al., 2013) (evidensgrad D).

Regelmessig koloskopi av Lynch syndrom-familier har vist å redusere insidens av tykk- og endetarmskreft (Jarvinen et al., 2000).

For kvinner i familier med Lynch syndrom er livstidsrisiko for endometriecancer ca 12–54 % ved påvist MMR genfeil og avhenger av hvilket gen som er mutert (Bonadona et al., 2011; Møller et al., 2017; ten Broeke et al., 2015). Det er også økt risiko for andre LS-assosierte kreftsvulster.

Polyposesyndromer

Familiær adenomatøs polypose (FAP)

Under 1 % av alle som diagnostiseres med tykk- og endetarmskreft kan ha FAP (Bulow, 2003). FAP er karakterisert med hundrevis av polypper i rektum og kolon. Polypper oppstår i barne- og ungdomsalder (Vasen et al., 2008). Det er tilnærmet 100 % risiko for utvikling av kreft i tykk- og endetarm innen 40 års alder dersom pasienten ikke får fjernet tykk- og endetarm. Annen kreftsykdom kan forekomme. Karakteristiske øyebunnsforandringer, fundus polypper, adenomer i duode­num, osteomer, epidermoider og desmoider forekommer. Desmoider i buk og bukvegg kan vokse invasivt og medføre økt sykelighet og død (Bulow, 2003; Vasen et al., 2008).

FAP skyldes autosomal dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, og gentest er tilgjengelig. Ca 15–20 % av FAP skyldes nye mutasjoner (Aretz et al., 2004). Disse pasientene har følgelig ingen FAP-relatert opphopning av tykk- og endetarmskreft i familien. Der FAP er påvist, må pasienten og familien få grundig informasjon. Pasienten må få tilbud om kontrollopplegg. Anbefalt overvåk­ning er rekto-sigmoidoskopi av risikopersoner, og det bør startes ved 10–12 års alder. Dersom man finner polypper i endetarmen, skal pasienten koloskoperes og deretter overvåkes årlig med koloskopi (og biopsier av polypper). De fleste FAP-pasienter opereres med profylaktisk kolektomi eller proktokolektomi mellom 15 og 25 års alder. Overvåkning er vist å gi reduksjon av tykk- og endetarmskreft.

Øvre endoskopi bør starte ved 25–30 års alder (Vasen et al., 2008) (evidensgrad D). Duodenale polypper fjernes endoskopisk for å redusere risikoen for duodenale carsinomer Oppfølging baseres på antall, størrelse og grad av dysplasi av polypper i duodenum, og klassifiseres etter Spigelman score (Spigelman, Williams, Talbot, Domizio, & Phillips, 1989).

Attenuert familiær adenomatøs polypose (AFAP)

AFAP skyldes dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, med polypper (10–99 adenomer, debut >30 år) og senere debut av tykk- og endetarmskreft enn ved FAP (Nielsen et al., 2007). Oppfølgingen er tilsvarende overvåkning av FAP, men med start ved 18–20 års alder. Koloskopi anbefales pga tendens til adenomer i proksimale tykktarm. Øvre endoskopi anbefales som ved FAP (Nielsen et al., 2007) (evidensgrad D).

MutYH-assosiert polypose (MAP)

MAP utgjør < 1 % av alle som er diagnostisert med tarmkreft og er karakterisert ved færre polypper (>10 <100) enn ved FAP og høyere debutalder (Al-Tassan et al., 2002). Årsaken er mutasjoner i MUTYH-genet (Nielsen et al., 2007), og arvegangen er autosomal recessiv, det vil si at man må arve genfeilen fra begge foreldre. Gentester er tilgjengelig. Oppfølgingen er som ved AFAP (evidensgrad B). Mutasjons­bærere, det vil si individer som bare har arvet genfeilen fra en av foreldrene, har ikke påvist betydelig økt risiko for tarmkreft, og overvåkning er ikke nødvendig (Balaguer et al., 2007).

Øvrige polyposesyndromer utgjør til sammen < 1 % av alle med diagnosen tykk- og ende­tarmskreft (Beggs et al., 2010; Bulow, 2003; Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2015).

Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC)

Begrepet brukes om opphopning av tykk- og endetarmskreft i familier. Genfeil er i stor grad ukjent, og kliniske kriterier for de kjente arvelige syndromene trenger ikke være oppfylt (Beggs et al., 2010; Bulow, 2003; Nielsen et al., 2007; Umar et al., 2004; Vasen et al., 1999). Cirka 20 % av alle med tykk- og endetarmskreft kan ha familiær tarmkreft (Baglietto et al., 2006).

Anbefalingene om oppfølging av familier med forekomst av tarmkreft spriker mellom ulike internasjonale guidelines og reflekterer det begrensete kunnskapsgrunnlaget (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan, Patnick, & von Karsa, 2010). Generelt er risikoen for kreft høyere jo yngre pasienten er og øker med antall affiserte familiemedlemmer.

Dokumentasjonen for å anbefale koloskopi hos pasienter med en førstegradsslektning med tarmkreft er dårlig. Evidensmessig er det ikke vist noen effekt av koloskopioppfølging av disse (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan et al., 2010). EUs guidelines fra 2010 anbefaler at slektninger med en førstegradsslektning med tarmkreft kan delta i det ordinære screeningprogrammet, og dette anbefales også i Norge (evidensgrad D) (Cairns et al., 2010; Lowery et al., 2016; Segnan et al., 2010).

Oppfølging med koloskopi anbefales til personer hvor det er to første- eller en første- og en annengradsslektning med tarmkreft før fylte 60 år. Koloskopi anbefales også til personer med 3 eller flere første- eller andregradsslektninger med tarmkreft før 70 år (Cairns et al., 2010). Hver side av familien vurderes for seg. Ved normale funn ved første koloskopi anbefales ny koloskopi om 5 år. Ved gjentatte normale koloskopier kan man vurdere sjeldnere kontroller (evidensgrad D) (Hampel et al., 2005; Møller et al., 2006).

Anbefalt overvåkning av pasienter og førstegradsslektninger er koloskopi hvert 5. år fra 40 år ved normale funn (Cairns et al., 2010; Hampel et al., 2005; Mesher et al., 2014; Møller et al., 2006) (evidensgrad C). Oppfølging tilbys personer hvor det er to første- eller en første- og en annengradsslektning med tarmkreft før fylte 60 år eller tre nære slektninger med tarmkreft før 70 år (Cairns et al., 2010). Risikopersoner er de som selv har hatt kreft og deres friske førstegradsslektninger. Hver side av familien vurderes for seg. Oppfølging av pasienter og friske slekninger bør organiseres på bakgrunn av genetikers råd i nært samråd mellom den aktuelle personen og fastlegen.

Anbefaling

• Mikrosatellitt instabilitet og/eller immunhistokjemiske undersøkelser bør utføres i svulstvev fra alle pasienter med tykk- og endetarmskreft <60 år (evidensgrad B)
• Pasienter med holdepunkt for Lynch syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning (evidensgrad D).
• Pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres en ny koloskopi etter ett år, deretter eventuelt tilbake til hvert annet år (evidensgrad D).
• Fastlegen henviser pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil til relevant spesialist for Lynch syndrom-assosierte kreftformer for adekvat kontrollopplegg på bakgrunn av genetikers råd (evidensgrad C)
• Oppfølging av pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil hos relevant spesialist for Lynch-syndrom assosierte kreftformer baseres på genetikers anbefaling, og organiseres i samråd med pasient og fastlege (evidensgrad C)
• Pasienter med risiko for Familiær adenomatøs polypose bør sigmoidoskoperes fra 10–12 års alder. Dersom man finner polypper i endetarmen, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved 25–30 års alder (evidensgrad D).
• Pasienter med Attenuert familiær adenomatøs polypose eller MuTYH assosiert polypose følges opp på samme måte som ved Familiær adenomatøs polypose, men med start ved 18–20 års alder (evidensgrad C).
• Personer med 1 førstegradsslektning med påvist tykk- eller endetarmskreft anbefales deltagelse i det ordinære tarmscreeningprogrammet fra 55 års alder (evidensgrad D).
• Personer med minst 1 førstegradslektning og 1 første- eller andregradsslektning med diagnostisert tarmkreft før 60 års alder anbefales koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad D).
• Personer med 3 eller flere første- og andregradsslektninger med tarmkreft før 70 års alder anbefales koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad D).

Lynch syndrom

Tykk- og endetarmskreft hos Lynch syndrom-pasienter behandles vanligvis som sporadisk kreft. Total eller subtotal kolektomi bør gjøres ved synkrone kreftsvulster og/eller multiple polypper (Vasen et al., 2013) (evidensgrad D). Dersom man velger segmental tarmreseksjon ved etablert tarmkreft, må man være oppmerksom på risiko for metakron CRC.

Lynch syndrom-pasienter som ikke har fått fjernet tykk- og endetarm, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet kontroll for CRC, ikke sjeldnere enn hvert annet år, etter individuell vurdering, til 70–75 år (Cairns et al., 2010; Vasen et al., 2013) (evidensgrad D).

Påvisning av MSI er av betydning for prognose og valg av behandling. LS-assosierte svulster er rapportert å ha annen effekt av ulike cytostatika enn sporadisk tarmkreft (Jacob, Aguado, Fallik, & Praz, 2001). Retningslinjer for behandling er foreløpig lik sporadisk tarmkreft, men med visse muligheter for avvik. Se kapittel Postoperativt om adjuvant kjemoterapi ved stadium II tykktarmskreft.

FAP

Dersom høygradig dysplasi påvises i polypper er profylaktisk kirurgi aktuelt. Avhengig av utbredelse, størrelse og mengde avgjøres omfanget av kirurgi. Vanligvis er proktokolektomi det som skal gjøres og da med rekonstruktive prosedyrer – dvs reservoar kirurgi (Aziz et al., 2006) (evidensgrad D). Kolektomi med ileorektal anastomose (IRA) kan være aktuelt i spesielle tilfeller der det er få og små adenomer i rektum som kan fjernes og overvåkes inntil kompletterende kirurgi blir nødvendig.

Kirurgisk behandling av FAP skal i utgangspunktet skje ved universitetssykehus.

Behandlende kirurg må kunne informere pasienten om indikasjoner for kirurgi. Pasientene skal informeres om de ulike kirurgiske alternativer inkludert muligheter for kikkhullstilganger, samt rekonstruktiv kirurgi (reservoarkirurgi) av kompetent kirurg ved et senter som driver med denne type kirurgi. Har man ikke erfaring eller slik kompetanse i primærsykehuset, skal pasien­ten henvises til informasjon og beslutningstaking ved det sykehuset som skal gjennomføre operasjon og oppfølging.

Primær profylakse ved Lynch syndrom og FAP

Daglig inntak av acetylsalicylsyre ved Lynch syndrom har vist signifikant reduksjon i forekomst av kreft (Burn et al., 2011) (Evidensgrad A). En pågående studie søker å avklare optimal dose (Burn et al., 2011). Man avventer resultatene av denne studien før det eventuelt gis anbefalinger til mutasjonsbærere om daglig inntak av acetylsalicylsyre.

Kjemoprevensjon med bruk av COX2-hemmere ved FAP har vist reduksjon av størrelse og antall polypper (Phillips et al., 2002) men er ikke anbefalt på grunn av kardiovaskulære birvirkninger (Solomon et al., 2008). Duodenalpolypose kan kanskje bremses med potente Cox-2 hemmere, men dette må veies mot bivirkningsprofilene på så vel medikamentene som det operative tiltak og er en spesialistoppgave.

Anbefaling

• Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynch syndrom behandles oftest som sporadisk kreft, men subtotal kolektomi eller total kolektomi bør vurderes, spesielt ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D).
• Pasienter med Lynch syndrom som har gjenværende tykktarm/endetarm, bør over­våkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll ikke sjeldnere enn hvert annet år, etter indivduell vurdering til 70–75 år (evidensgrad D).
• Pasienter med FAP bør proktokolektomeres profylaktisk ved 15–25 års alder. Hvis grov atypi påvises tidligere er det absolutt operasjonsindikasjon (evidensgrad D). Ileoanalt reservoar må vurderes.

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvensene av testing, samt henvisning til medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak.

All genetisk utredning og gentesting er underlagt Bioteknologiloven (Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven). LOV-2003-12-05-100) og krever informert samtykke. Diagnostiske tester er testing av affisert individ, og prediktive tester er testing av frisk person. Prediktiv test forutsetter genetisk veiledning, og gentester ved mistanke om arvelig sykdom må i slike tilfeller rekvireres av genetiker.

Prediktiv testing av barn (<16 år) gjøres bare når det er av betydning for behandlingsvalg/profylakse allerede i barnealder.

Reviderte Amsterdamkriterier (Amsterdam II): (Vasen et al., 1999)

• Minst tre slektninger med tykk- og endetarmskreft eller LS relatert kreft*.
• To generasjoner skal være affisert.
• Minst én diagnostisert <50 år. FAP skal være ekskludert. Tykk- og endetarmskreft skal være histologisk verifisert.

* Kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel, og eggstokker mfl.

Reviderte Bethesda-kriterier: (Umar et al., 2004) Kriterier for å selektere tykk- og endetarmskreft for MSI/IHC*-testing

(Det er tilstrekkelig at ett av kriteriene er oppfylt)

• Tykk- og endetarmskreft hos pasient <50 år.
• Synkron eller metakron tykk- og endetarmskreft eller andre LS-relaterte svulster, uavhengig av alder.
• Tykk- og endetarmskreft med MSI-H fenotype tumor** hos pasienter <60 år.
• Tykk- og endetarmskreft diagnostisert hos pasient med én eller flere førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) med en LS-relatert*** svulst, og hvor én av svulstene er diagnostisert <50 år.
• Tykk- og endetarmskreft diagnostisert hos pasient med ≥2 første- eller andre-(besteforeldre, tanter, onkler, barnebarn) gradsslektninger med LS-relaterte svulster, uavhengig av alder.

* MSI/IHC gjøres på patologisk anatomisk avdeling ved en del større sykehus.
** Histologiske karaktertrekk i tumor: lavt differensiert/udifferensiert karsinom, signetringceller, Crohnlignende lymfocyttaggregasjon, slimproduksjon i >50 % av tumorcellene, lymfocyttaggregasjon eller kribriformt vekstmønster
**** Kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel, og eggstokker mfl.

Tabell 5.1

Det er to hovedkategorier av epiteliale polypper i tykktarmen; adenomer og sagtakkede (engelsk: serrated) lesjoner. Videre deles disse inn i undergrupper som vist i tabellen under, tabellen baserer seg på WHO sin nyeste oppdatering fra 2019 (Digestive System Tumours, 2019). 

Tabell 6.1

Adenomer

De fleste tilfeller av tykk- og endetarmskreft (CRC) utvikles fra adenomer. Inntil 25 % av 50-årige og halvparten av 70-årige nordmenn har adenomer (Vatn & Stalsberg, 1982), men de færreste adenomer (<10 %) blir til cancer. I løpet av 2 til 3 år viser 2/3 av adenomene tegn til regresjon (Hoff, Foerster, Vatn, Sauar, & Larsen, 1986; Hofstad et al., 1996; Loeve et al., 2004) og 2–14 % forsvinner fullstendig (Vleugels, Hazewinkel, Fockens, & Dekker, 2017). Risikoen for CRC etter polypektomi er assosiert med lesjonens størrelse og dysplasigrad i tillegg til antall adenomer (Calderwood, Lasser, & Roy, 2016).

Hyperplastiske polypper

Hyperplastiske polypper viser histologisk ingen tegn til kjerneatypi eller dysplasi, og har vært oppfattet som ikke-neoplastiske. Ved undersøkelse med tanke på molekylære mekanismer viser imidlertid mange av de hyperplastiske polyppene KRAS og BRAF mutasjoner som indike­rer at de kan gi opphav til malignitet. Histologiske er det ikke mulig å skille polypper med eller uten slike mutasjoner, og kunnskapen om hvilke molekylære egenskaper som vil gi en even­tuell utvikling av malignitet er foreløpig begrenset. Man antar at små (<5 mm) hyperplas­tiske polypper i rektum ikke har malignitetspotensiale, og trenger derfor ikke fjernes.

Bredbasete sagtakkete lesjoner (BSL)

Bredbaserte sagtakkete lejsoner er ofte flatt voksende, bredbasete lesjoner, lett å overse ved koloskopi (de fleste er mindre enn 5–10 mm), og det kan være vanskelig å se tydelig overgang mellom lesjonen og normal slimhinne. De er oftest lokalisert i proksimale del av tykktarmen og kan være vanskelige å fjerne komplett med slyngereseksjon (Pohl et al., 2013). BSL har potensiale for utvikling av kreft via den såkalte «serrated pathway» (Leggett & Whitehall, 2010; Pai, Mäkinen, & Rosty, 2019), og utgjør 25 % av tarmkreft­tilfellene (Crockett & Nagtegaal, 2019).

Typiske funn er BRAF-mutasjoner og metylering av DNA.  Noen BSL (4–8 %) vil inneholde dysplastiske foci (Crockett & Nagtegaal, 2019), og dette synes å gi økt malignitetspotensiale.

Tradisjonelt sagtakket adenom

Disse adenomene viser et sagtakket preg, og har også andre spesifikke histopatologiske trekk. De ser oftest ut som stilket polypp eller litt bredere/høyere (eksofytisk/filiform), men kan også være flate. De er sjeldne og er gjerne lokalisert i venstre kolon og rektum. De progredierer vanligvis ikke gjennom de samme signalveiene som bredbasede sagtakkete polyppe (East et al., 2017; Rex et al., 2012)

Sagtakket polypose syndrome

Det som tidligere ble omtalt som «Hyperplastisk polypose syndrom» kalles nå «sagtakket polypose syndrom» (SPS). Dette er det vanligste polyposesyndromet med en prevalens på 1:111 (0,9 %) i FOBT-basert screening kohorter og 1:238 (0,42 %) i primær koloskopi kohorter (Bleijenberg et al., 2020). Det er assosiert med betydelig økt risiko for CRC. I to studier var 5-års risiko for CRC 2–7 % hos pasienter med sagtakket polyppose syndrom som inngikk i et kontrollprogram med koloskopi (Boparai et al., 2010; Carballal et al., 2016).

Diagnosen SPS baseres på endoskopiske funn og er av WHO definert slik (Rosty, Brosens, Dekker, & Nagtegaal, 2019):

I. Minst 5 sagtakkete polypper proksimalt for rectum, alle ≥5 mm og minst to ≥10 mm
eller
II. Mer enn 20 sagtakkete polypper uansett størrelse utbredt over colon, med minst ≥5 proksimalt for rectum.

Antall polypper er kumulativt over flere koloskopier og alle subtyper av sagtakkede polypper/lesjoner telles.

Bortsett fra store, distalt lokaliserte polypper som kan gi synlig blod og/eller slim i avføringen, gir de fleste kolorektale polypper ikke symptomer.

Koloskopi

Koloskopi regnes som gullstandard ved kolorektal diagnostikk og gir mulighet for vevsprøve­taking og terapi. Selv om koloskopi er gullstandard vet vi at patologi blir oversett (Zhao et al., 2019) og at dette kan ha konsekvenser for pasientene (Wieszczy, Regula, & Kaminski, 2017). Risikoen for å overse patologi er redusert hvis undersøkelsen er av høy kvalitet (Wieszczy et al., 2017). En koloskopi av «høy kvalitet» er definert ved at koloskopet er ført til og med cøkum, tarmtømmingen er av god kvalitet og alle polypper er fjernet, med unntak av små (<5 mm) hyperplastiske polypper i rektum.

Kvaliteten på skopier varierer mellom koloskopisentra og skopører (Lund, Trads, Njor, Erichsen, & Andersen, 2019), og pasienter som er koloskopert av leger med høy adenom deteksjonsrate har lavere risiko for senere forekomst og død av CRC sammenlignet med skopører med lav adenom deteksjonsrate (Corley, Levin, & Doubeni, 2014; Kaminski et al., 2010). Strukturert supervisjon på senternivå er assosiert med økt polypp deteksjonsrate (Kaminski et al., 2016) og lavere andel smertefulle undersøkelser (Hoff et al., 2021; Kaminski et al., 2016).

Anbefaling

• Endoskopienheter og koloskopører bør delta i nasjonalt kvalitetsregister for endoskopiske undersøkelser (Gastronet) (Evidensgrad D)
• Opplæring av nye koloskopører bør gjøres av instruktører som både kjenner prinsippene for strukturert supervisjon og kvaliteten på egne undersøkelser. (Evidensgrad D)

Benigne polypper

Behandling av benigne polypper gjøres for å forhindre utvikling av kreftsykdom. En må sikre seg at disse virkelig er benigne. Best grunnlag for dette gis ved fullstendig fjerning i én seanse (en bloc av polypper < 20 mm) for å vurdere reseksjonsflate. Polypper 20 mm og større fjernes vanligvis i flere deler (piece meal), men man bør også her vurdere en bloc reseksjon (f.eks ESD eller TEM i rektum). Alle polypper uavhengig av størrelse bør fjernes med mindre carcinom­utvikling mistenkes. Unntaket er maligne stilkete polypper og bredbasete polypper der man kun mistenker overfladisk infiltrasjon. Det er ikke nødvendig å fjerne små (<5 mm) hyper­plastiske polypper i rektum da disse ikke har noe malignitetspotensiale.

Overfladiske biopsier underestimerer dysplasigrad og kan bomme på cancerfoci – spesielt i store polypper (>10 mm) hvor polyppektomien er både diagnostisk og terapeutisk (Gondal et al., 2005). Alt polyppvev må derfor sendes til histopatologsk undersøkelse. Det er anslått at <1 % av adenomer med diameter <10 mm er maligne. Tilsvarende risiko for malignitet for større adenomer: 10 % med diameter 10–20 mm og 20–50 % med diameter >20 mm (Gastrointestinal pathology: an atlas and text, 1999). Perforasjonsfaren ved terapeutisk koloskopi er 0,5–2 per 1000 koloskopier (Rutter, Nickerson, Rees, Patnick, & Blanks, 2014). Blødnings­faren ved terapeutisk koloskopi er ca. 3–10 per 1000 polypectomier (Derbyshire, Hungin, Nickerson, & Rutter, 2017). Perforasjonsfaren er størst ved store polypper i coecum (Rutter et al., 2014). Polyppektomi må veies mot risiko ved inngrepet, alder, ko-morbiditet og den trusselen lesjonen forventes å utgjøre for resterende forventet levetid. Koloskopikontroller kan være et alternativ – forutsatt at pasienten følger opp kontrollavtaler.

Anbefaling

• Alle kolorektale polypper bør fjernes med unntak av små, hyperplastiske polypper i rektum. Mistanke om carcinomutvikling og fare for komplikasjoner må tas med i vurderingen. (Evidensgrad A)
• Alt polyppvev bør sendes til histopatologisk undersøkelse. (Evidensgrad C)

Maligne polypper

Ved påvist adenokarsinom i stilket polypp skal tumor klassifiseres etter Haggitt’s klassifikasjon mens en ved bredbasede polypper bruker sm klassifikasjon (Kikuchi) med angivelse av eventuell innvekst i blod- og lymfekar, differensieringsgrad samt eventuell tumor budding angis (Gschwantler et al., 2002; Haggitt, Glotzbach, Soffer, & Wruble, 1985; Hassan et al., 2007; Muto, Sawada, & Sugihara, 1991; Nakadoi et al., 2012; Netzer et al., 1998; Seitz et al., 2004; Shaukat et al., 2020).

Slyngereseksjon anses som tilstrekkelig behandling ved karsinom dersom slyngen er lagt på makroskopisk fri stilk og polyppen ble fjernet i ett stykke (ikke stykkevis). I tillegg må infiltra­sjonen ikke være dypere enn til og med Haggitt nivå 3, og det må være mikroskopisk sikker fri rand (Haggitt et al., 1985) For at slyngereseksjon skal anses som tilstrekkelig behandling, må tumor heller ikke være lavt differensiert, og det må ikke være påvist infiltrasjon i blod- eller lymfekar eller påvist budding.

Ved Haggit grad 4 er risiko for lymfeknutemetastaser i flere materialer over 10 % (risiko ved Haggit 1-3 er < 1 %) (Nivatvongs et al., 1991; Resch & Langner, 2015), men det er en heterogen gruppe med varierende grad av differensiering eller påvist blod- eller karinfiltrasjon eller budding som uansett bør anbefales stor operasjon. Hvis disse risikofaktorer ikke er til stede og det er teknisk mulig å oppnå frie render kan en gjøre lokal re-reseksjon av tomten. Dette er vanligvis greit i rectum med TEM og av og til også endoskopisk i kolon. Polypptomten må da klassifisere ut fra dybdevekst av tumor som ved bredbasede polypper (se under) og en kan bruke samme kriterier som for bredbasede polypper med tanke på om lokal reseksjon er tilstrekkelig da risiko for lymfeknutemetastaser er tilnærmet lik for bredbasede polypper og Haggitt 4 (Resch & Langner, 2015).

Bredbasede polypper med tidlig cancer (T1), samt stilkede polypper Haggitt nivå 4, skal klassifiseres etter sm klassifikasjonen (Kikuchi). Sm klassifikasjonen er avhengig av tilstedeværelse av muskularis propria for å gjøre tredelingen (sm 1 til 3). Der hvor det er gjort submucosal reseksjon skal dybdevekst i antall mikrometer fra muscularis mucosa bli angitt. Dyp infiltrasjon tilsvarer dybdevekst lik eller mer enn 1000 mikrometer og tilsvarer sm 2 eller mer (Choi et al., 2015; Shaukat et al., 2020).

Forekomsten av lymfeknutemetastaser ved reseksjonskirurgi etter funn av maligne polypper med T1 cancer er rapportert til 6–10 %, mens det ved T1 sm1 eller invasjonsdybde mindre enn 1000 mikrometer er 0–4 % (Choi et al., 2015; Nakadoi et al., 2012; Shaukat et al., 2020).

Risiko for lymfeknutemetastaser ved T1 cancer avhenger av følgende risikofaktorer: differensieringsgrad, lymfatisk invasjon, vaskulær infiltrasjon, budding grad 2 eller 3 og dybdevekst. Odds Ratio for lymfeknutemetastaser er høyest for de lavt differensierte og deretter i avtagende grad ut fra angitt rekkefølge over (Choi et al., 2015; Shaukat et al., 2020).

Forutsatt at dybdevekst ikke er dypere enn sm 1 og ingen andre risikofaktorer (se over), kan disse fjernes med lokal reseksjon enten endoskopisk i colon eller TEM/TAMIS/endoskopisk i rectum (Choi et al., 2015; Shaukat et al., 2020). Forutsetning er at de er komplett fjernet med sikker fri rand (mer enn 1 millimeter) (Shaukat et al., 2020).

Flere studier viser at selv ved dypere dybdevekst (sm2 og dels sm3) forutsatt at andre risikofaktorer ikke er til stede, er det lav risiko (1,2–1,9 %) for glandelmetastaser (Nakadoi et al., 2012; Yoshii et al., 2014). 100 dagers mortalitet i Norge er 3,0 % ved reseksjonskirurgi av colon, og for rectum 1,8 % (Nasjonalt kvalitetsregister for tykk- og endetarmskreft, 2021). Ut fra dette kan dypere infiltrasjon, forutsatt ikke andre risikofaktorer til stede, vurderes på individuell basis i samråd med pasient hvor morbiditet knyttet til inngrepet (f.eks rectum amputasjon) er lite akseptabelt eller alder og eller komorbiditet gjør at stor kirurgi er risikabelt.

Ved mistanke om tidlig cancer og lokal fjerning er det viktig at prosedyren gjøres av leger med stor erfaring i dette. I rectum bør ultralyd gjøres for å bedømme dybdevekst av svulsten da dette er en bedre undersøkelse enn MR for bedømming av dybdevekst på tidlig cancer i rectum.

Anbefaling

• Sm 1 cancere eller submucosal invasjon mindre enn 1 millimeter i colon og rectum uten andre risikofaktorer kan anses radikalt fjernet med lokal eksisjon (endoskopisk i colon og eller TEM/Tamis/endoskopisk i rectum). (Evidensgrad C).
• Behandling av flate/bredbasete maligne polypper bør diskuteres i tverrfaglig møte, fortrinnsvis med patolog til stede. (Evidensgrad D).
• Stilkete polypper Haggit 1-3 med fri stilk ≥ 1 mm og uten andre risikofaktorer kan anses radikalt fjernet endoskopisk (Evidensgrad C).

Benigne polypper

Polyppenes antall, størrelse, vekstmønster og dysplasigrad utgjør grunnlaget for risikostratifi­sering av pasientene. Det er nylig publisert reviderte retningslinjer fra Storbritannia, ESGE og USMSTF (USA) (Gupta et al., 2020; Hassan et al., 2020; Rutter et al., 2020). Risikostratifiseringene varierer noe mellom de tre anbefalingene.

Evidensgrunnlaget for risikostratifisering i de norske anbefalingene er som følger:

Antall: Det er en mulig assosiasjon mellom antall fjernede polypper og senere risiko for utvikling av kreft i tykk- og endetarm. Mens det tidligere har vært enighet om at stigende antall øker risikoen har nyere studier vist at det ikke er forskjell i risiko for senere utvikling av kreft for pasienter med 4 eller færre adenomer, gitt at disse er små (under 10 mm i diameter) og ikke har høygradig dysplasi (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Hassan et al., 2020; He et al., 2020; Wieszczy et al., 2020). Pasienter med 5 eller flere adenomer har en noe høyere risiko for kreft senere i livet (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Hassan et al., 2020). Vi anbefaler at pasienter med ≥ 5 adenomer stratifiseres til høyrisikogruppen, i likhet med anbefalinger fra ESGE. Det finnes ikke god dokumentasjon for risiko ved multiple små sagtakkete polypper. Imidlertid er sagtakkete polypper forløper for 20–30 % av tarmkrefttilfellene. Samtidig forekomst av både adenomer og sagtakkete polypper kan øke kreftrisikoen. Vi har derfor valgt, i overensstemmelse med de britiske retningslinjene, at antall adenomer og sagtakkete polypper < 10 mm skal summeres.

Størrelse: Økende polyppstørrelse gir større sjanse for at en polypp inneholder tubulovilløse forandringer, høygradig neoplasi og malignitet (Hassan et al., 2010). For både adenomer og sagtakkede polypper benyttes 10 mm som en grense for å skille mellom polypper med lav og høy risiko. Det er usikkerhet knyttet til måling av polyppstørrelse og det anbefales å bruke en åpen biopsitang eller slynge som hjelp for å måle størrelsen (Hassan et al., 2020).

Villøsitet: Villøsitet er nært korrelert til polyppstørrelse, og små polypper med villøse elementer forekommer sjelden. I flere studier er ikke størrelse inkludert i multivariatanalyser, og villøsitet som uavhengig risikofaktor er derfor usikker (Coleman et al., 2015). I noen studier der både dysplas­igrad og størrelse inkluderes i mulitvariatanalyser, er ikke begge lenger uavhengige risikofaktorer for metakron cancer (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Fairley, Li, Komar, Steigerwalt, & Erlich, 2014). Inter-patolog variasjonen er også betydelig (J. A. Gibson & Odze, 2016). Villøsitet har aldri vært inkludert i britiske retningslinjer og er tatt ut som risikofaktor i de nylig publiserte ESGE-retningslinjene. Vi anbefaler derfor at pasienter med villøsitet i polypp som eneste risikofaktor ikke medfører stratifisering til høyrisikogruppen. Det er viktig å være oppmerksom på at det også kan være en betydlige inter-patolog variasjon også for vurdering av dysplasigrad (J. A. Gibson & Odze, 2016).

Dysplasi: Pasienter som har adenomer med høygradig dysplasi har betydelig høyere risiko for å få påvist kreft ved neste undersøkelse enn de med lavgradig dysplasi (Atkin, Brenner, et al., 2017; Click, Pinsky, Hickey, Doroudi, & Schoen, 2018; T. J. Lee et al., 2013; Wieszczy et al., 2020). I multi­variate analyser er dette en risikofaktor for senere utvikling av avanserte adenomer og kreft uavhengig av størrelse (Click et al., 2018). Vi anbefaler derfor at pasienter som har adenomer med høygradig dysplasi stratifiseres til høyrisikogruppen.

Bredbasede sagtakkede lesjoner (BSL) utgjør en liten andel (ca. 2–8 %) av polyppene i kolon og av disse er kun ca. 0,5 % klassifisert som tradisjonelle sagtakkede adenomer (TSA) (Crockett & Nagtegaal, 2019; Erichsen et al., 2016). Odds ratio for CRC var > eller = 2–3 hos pasienter med BSL, BSL med dysplasi og tradisjonelle sagtakkede adenomer sammenlignet med pasienter uten adenomer (Erichsen et al., 2016). Vi anbefaler at pasienter med BSL med dysplasi, uavhengig av størrelse stratifiseres til høyrisikogruppen og at pasienter med TSA, uavhengig av størrelse og dysplasigrad stratifiseres til høyrisikogruppen.

Oppsummert anbefales en inndeling i en høy- og lavrisikogruppe ift kontrollintervaller med koloskopi:

Som høy risiko for metakron cancer regnes individer med:

• 5 eller flere adenomer og/eller sagtakkete polypper < 10 mm^# eller
• Minst ett adenom eller sagtakket polypp ≥ 10 mm eller
• Minst ett adenom med høygradig dysplasi eller
• Minst en sagtakket polypp med dysplasi

Som lav risiko for metakron cancer regnes individer med:

• 4 eller færre (summert):
  • Adenomer < 10 mm og med lavgradig dysplasi og/eller
  • Sagtakkete lesjoner < 10 mm# og uten dysplasi

^# Små (< 5 mm) hyerplastiske polypper i rektum skal ikke telles med.

Gevinsten ved rutinemessig koloskopikontroll etter polyppfjerning er høyst usikker, og de valgte tidsintervallene er arbitrære og dårlig dokumentert. Det finnes ingen randomiserte studier som viser at kontroll med koloskopi reduserer forekomst av CRC eller død av CRC. Observasjonsstudier har vist bortimot halvert risiko for CRC for deltakere som gjennomførte en eller flere koloskoipikontroller i høyrisikogruppen. Disse studiene er vanskelige å tolke på grunn av seleksjonsbias (Atkin, Wooldrage, et al., 2017; Cottet et al., 2012; Cross et al., 2020).

Usikkerheten ved nytten av kontroll-koloskopier gir seg utslag i svært ulike anbefalinger i internasjonale retningslinjer. For høyrisikogruppen er man både i Europa og USA havnet på anbefaling om 3-års intervall, noe vi også anbefaler i Norge.

For lavrisikogruppen derimot, varierer anbefalingene fra ingen anbefalt kontroll til kontroll etter 5 eller 10 år (Gupta et al., 2020; Hassan et al., 2020; Rutter et al., 2020). Lavrisikogruppen utgjør om lag to tredjedeler av alle individer med adenomer (Bretthauer et al., 2016). En nylig publisert meta-analyse viste en HR for CRC insidens på 1,26 (95 % KI 1,06–1,51) og 1,15 (95 % KI 0,76–1,74) for CRC død i lavrisikogruppen sammenlignet med en gruppe uten adenomer ved koloskopi. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 8,5 år.

Retningslinjer fra Storbritannia og ESGE anbefaler ikke rutinemessig kontroll av lavrisiko­grup­pen. Imidlertid anbefales det at personer i lavrisikogruppen deltar i screeningprogrammer for tarmkreft på lik linje med befolkningen forøvrig. Hvis screening ikke er tilgjengelig, anbefaler ESGEs retningslinjer at man skal vurdere en ny koloskopi etter 10 år.

I Norge er det aldersgruppen 55–65 år som får tilbud om screening med test for blod i avføringen. Dersom man har vært til koloskopi i regi av screeningprogrammet, blir man ikke invitert til nye screeningrunder med test for blod i avføringen.

For lavrisikogruppen anbefales det etter gjennomføring av høykvalitets koloskopi med fjerning av alle premaligne polypper å delta i screeningprogram der dette tilbys på lik linje med befolkningen forøvrig. Ut over dette har vi ikke grunnlag for å anbefale kontrollkoloskopi i denne gruppen. Et unntak kan være yngre pasienter med adenomer i lavrisikogruppen uten kjent genetisk disposisjon som har mer enn ti år til de vil inngå i et screeningprogram (<45 år). For disse anbefaler vi kontroll koloskopi innen 10 år eller etter en individuell vurdering.

Dersom man har vært ved 3-års kontroll i høyrisikogruppen, men man ikke finner nye polypper som gir grunnlag for fortsatt å være i høyrisikogruppen, anbefales en kontroll etter 5 år.

Anbefaling

• Personer i høyrisikogruppen bør tilbys koloskopikontroll etter 3 år (evidensgrad C)
• Personer i lavrisikogruppen tilbys ikke rutinemessig koloskopikontroll. Personer i lavrisikogruppen bør oppfordres til å delta i Tarmscreeningprogrammet på lik linje med befokningen forøvrig. Hos unge pasienter med mer enn 10 år til deltakelse i screeningprogrammet (< 45 år), anbefales koloskopi innen 10 år eller etter en individuell vurdering (evidensgrad D)

Forutsetning for anbefalte kontrollintervaller

Det er en forutsetning for de veiledende kontrollintervallene i figur 6.1 under at den initiale koloskopien er av høy kvalitet (cøkum intubert, god tømmingskvalitet, komplett fjerning av alle polypper unntatt små (<5 mm) hyperplastiske polypper i rektum).

Funn ved første undersøkelse

Kontrollintervall vil også avhenge av reseksjonsmetode

Polypper skal i så stor grad som mulig fjernes komplett og i ett stykke. Dette muliggjør vurde­ring av reseksjonsranden. Dersom polyppen er fjernet i flere stykker (piecemeal resek­sjon), har studier vist at 20 % av lesjoner <20 mm fjernes ufullstendig (Pohl et al., 2013). Residiv eller residualvev etter reseksjon av lesjoner 10–20 mm kan påvises ved så mange som 18 % av pasientene (Belderbos, Leenders, Moons, & Siersema, 2014). Ved piecemeal reseksjon av polypper ≥20 mm har studier vist residivrater på 12–24 % 3–6 måneder etter indeksskopien (tidlig residiv). 75 % av residivene oppdages innen 3 måneder, mens 90 % oppdages innen 6 måneder (Belderbos et al., 2014; Pellise et al., 2017). Det forekommer også senresidiv, 4–12 % 15–18 måneder etter indeksskopien (Belderbos et al., 2014; Klein et al., 2019; A. Moss et al., 2015; Pellise et al., 2017).

Anbefaling

• Piecemeal reseksjon av polypper <20 mm: Polypptomten bør kontrolleres etter 6 måneder (Evidensgrad C).
• Piecemeal reseksjon av polypper ≥20 mm: Polypptomten bør kontrolleres 6 og 18 måneder etter indeksskopien (Evidensgrad C).
• Ved komplett reseksjon og normale tomtekontroller, anbefales koloskopi kontroll i henhold til flytskjema (3 år etter siste kontroll) (se figur 6.1 over) (Evidensgrad D).

Maligne polypper

Det finnes lite litteratur på dette, men forutsetning for denne anbefalingen er at polyppen er radikalt fjernet med fri reseksjonsrand og uten risikofaktorer (lav differensieringsgrad, lymfatisk invasjon, vaskulær infiltrasjon, budding grad 2 eller 3 og dybdevekst ≥1 mm eller Haggitt nivå 4). De fleste residiv og metakrone cancere oppstår de første tre årene etter behandling, og vi har lagt oss på den engelske anbefalingen at ved radikal fjerning bør pasienten kontrolleres med full koloskopi etter 3 år (Rutter et al., 2020).

Anbefaling 

Ved radikal fjerning av maligne polypper med vurderbare render, fri reseksjonsrand på minst 1 mm og uten risikofaktorer, bør pasienten kontrolleres med full koloskopi etter 3 år, og deretter følge kontrollopplegg i figur 6.1 (Evidensgrad D).

Symptomer

Symptomer og funn ved tykk- og endetarmskreft avhenger dels av svulstens lokalisering. Ofte vokser svulsten langsomt og vil kunne gi ulike kliniske manifestasjoner (Bloom et al., 2006; Majumdar et al., 1999). Tall i parentes angir hyppighet (Steinberg et al., 1986).

• Knapt halvparten av pasienter med tykk- og endetarmskreft opplever obstruksjonssymptomer i form av endring av avføringsvaner eller magesmerter. Dette er vanligere ved venstresidig enn høyresidig kreftsykdom (Majumdar et al., 1999).
  • Blødning viser seg enten som synlig blod med avføringen eller som anemi med slapphet når blodet blander seg helt i avføringen lenger proksimalt i tykktarmen.
  • Frisk blødning er meget vanlig ved svulster i endetarmen og sigmoideum og avtar jevnt i hyppighet ved svulster i proksimal retning i tykktarmen
  • Anemi er svært hyppig ved svulster proksimalt i tykktarmen og blir mindre hyppig jo mer distalt svulsten er. Det ses hos 75 % ved svulster i cøkum og ascendens mot 30 % ved svulst i rektum (Edna et al., 2012).
• Allmennsymptomer som asteni ses hos 20 %, mens vekttap på diagnostidspunkt foreligger hos under 10 %.

Noen pasienter kan ha flere ulike symptomer samtidig. Ingen av symptomene er imidlertid spesifikke for kolorektal kreft og opptrer også ved flere andre tilstander i fordøyelsestraktus (Ford et al., 2008).

De aller fleste symptomer har lav sensitivitet og spesifisitet for kolorektal kreft (Bjerregaard et al., 2007; Ford et al., 2008). Unntaket er palpabel tumor og mørk rød rektalblødning (Ford et al., 2008). Med økende alder øker den prediktive verdien av symptomene (Hamilton et al., 2009).

15–25 % av alle med kolorektal kreft debuterer under bilde av akutt abdomen med ileus, større blødninger eller tarmperforasjon (Nesbakken et al. 2007) (evidensgrad D). Én av fem (Kreftregisteret, 2009; Steinberg et al., 1986) har spredning ved diagnosetidspunktet, hyppigst til intraabdominale lymfeknuter, peritoneum, lever og lunger, og kan ha symptomer fra disse organene (evidensgrad C).

Klinisk undersøkelse

Klinisk undersøkelse og rektaleksplorasjon (eventuelt rektoskopi) bør utføres da inntil 10 % av alle kolorektale svulster kan påvises ved denne enkle undersøkelsen (Classen et al., 2002) (evidensgrad D).

Laboratorieprøver

Test for okkult blod i avføring benyttes i mange land ved screening for kolorektal kreft. Immunkjemiske tester (iFOBT) anbefales framfor de gamle kjemiske testene på grunn av bedre sensitivitet og i tillegg økt brukervennlighet (ikke behov for kostrestriksjoner og kun behov for én prøve). Slike tester er sensitive særlig ved gjentatte testrunder og ved lav grenseverdi for positiv prøve. 

Immunkjemiske tester anbefales også fremfor kjemiske tester ved utredning av pasienter med tarm-symptomer. En negativ iFOBT vil kunne redusere sannsynligheten for alvorlig sykdom. Kvantitativ iFOBT vil i tillegg ha klinisk nytteverdi ved at mengden av blod korrelerer med alvorlighetsgrad av sykdom, og iFOBT-resultatet kan derfor være til hjelp i vurderingen av hastegrad for koloskopi. 

Test for blod i avføringen kan imidlertid ikke erstatte den kliniske vurderingen og ved begrunnet mistanke om kreft i tykk- eller endetarmen skal pasienter henvises til pakkeforløp uavhengig av testresultatet (se kriterier under). Ved opplysning om synlig blod/blødning er det ikke behov for å utføre test for å påvise okkult blod i avføringen.

Anemi er et kardinalfunn ved kreft i tykk- og endetarm og forekommer hyppigere jo lenger proksimalt svulsten er lokalisert. Hemoglobin skal tas ved mistanke om kreft i fordøyelses¬kanalen. Okkult tarmblødning må utelukkes ved tilfeldig påvist jernmangelanemi siden anemi kan være eneste tegn på kreft i tykktarm eller endetarm. CRP og SR kan være normal eller forhøyet, men har ingen plass i primærdiagnostikken. Forhøyet serum alkalisk fosfatase (ALP) kan skyldes lever- eller skjelettmetastaser. Utredning med leverblodprøver bidrar ikke til å diagnostisere primærtumor, men forhøyede verdier kan tyde på metastasering til lever. CEA er ingen screeningprøve for kolorektal kreft.

Referanser:

• Tester for okkult blod i avføring, anbefaling 01.02.2023 v. 1.1 (noklus.no)
• Monahan KJ, Davies MM, Abulafi M, et al Faecal immunochemical testing (FIT) in patients with signs or symptoms of suspected colorectal cancer (CRC): a joint guideline from the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI) and the British Society of Gastroenterology (BSG) Gut 2022;71:1939-1962.

Pakkeforløp

Det er begrunnet mistanke om kreft i tykk- og endetarm hos pasienter over 40 år med ett eller flere av følgende symptomer eller funn:

• Uavklart blødning fra tarmen
• Funn av tumor eller polypp ved ano-/rektoskopi
• Endring av et ellers stabilt avføringsmønster i over fire uker

Hvis et av de aktuelle symptomer eller funn foreligger, skal det sendes en henvisning merket «Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft». Når et helseforetak mottar en henvising merket «Pakkeforløp tykk- og endetarmskreft» skal det planlegges et utredningsforløp for påvisning av kreft inntil mistanken er bekreftet eller avkreftet.

Pasienter med uspesifikke symptomer uten symptomer fra mage/tarm henvises til Diagnostisk pakkeforløp hvis det er begrunnet mistanke om alvorlig sykdom.

For noen pasienter kan det være nødvendig og riktig at utredningen tar noe lenger tid. Pasientens preferanser og valg kan føre til at forløpstidene fravikes. Der alvorlig komorbiditet eller særlige forhold ved tumor må tas hensyn til med tilleggsutredninger eller forbehandling av pasienten, vil også forløpstidene måtte fravikes. Slike forlengede forløpstider vil vanligvis ikke ha noen negativ konsekvens for behandlingsresutat.

Nasjonalt tarmscreeningprogram

Tarmscreeningprogrammet startet opp i 2022 og ble rullet ut gradvis til å bli et nasjonalt tilbud i 2023. Kvinner og menn inviteres til screening med immunkjemisk påvisning av okkult blod i avføring (iFOBT) annethvert år fra 55 års alder inntil de fyller 65 år. Dersom det påvises blod over grenseverdien (15 µg hemoglobin/g feces) i prøven, blir deltagere henvist til oppfølgende koloskopi på sykehuset. Mer informasjon om programmet finnes på tarmscreening.no. 

I Helse Sør-Øst har det siden 2012 pågått en pilotstudie for et nasjonalt screeningprogram, der de inviterte ble randomisert til enten iFOBT eller sigmoidoskopi. Inklusjon av nye deltakere ble avsluttet i 2019. Screeningsentre i piloten er ved Bærum sykehus og Sykehuset Østfold, Moss.
 

Primærdiagnostikk

Koloskopi er primær metode for utredning av mulig tykktarmskreft. Diagnosen stilles ved biopsi. For opptil 10 % av pasientene vil koloskopi være ufullstendig på grunn av dårlig tømning, smertefull prosedyre, obstruksjon av lumen eller vanskelig instrumentering (Rabeneck et al., 2007).

Bildediagnostiske metoder har fått økende betydning både for primærdiagnostikk og pre­opera­tiv kartlegging av erkjent kreft (Dewhurst et al., 2012; Smith et al., 2007; Tudyka et al., 2014). CT-kolografi har erstattet røntgen av kolon (Atkin et al., 2013), og er nå etablert som en likeverdig metode som koloskopi for deteksjon av lesjoner ≥ 10 mm (Burling et al., 2010; Neri et al., 2013; Pickhardt et al., 2011). For små polypper (6–9 mm) faller treffsikkerheten, og koloskopi er foreløpig bedre enn CT-kolografi (Halligan et al., 2005). For å sikre høy kvalitet på CT-kolografi er det viktig å etablere nasjonale kurs og standarder (Norsk Radiografforbund, 2014).

CT-kolografi er ikke bedre tolerert av pasienter sammenlignet med koloskopi (de Wijkerslooth et al., 2012), og pasienter med alarmsymptomer bør primært undersøkes med koloskopi. Hvis tumor påvises ved CT-kolografi, bør koloskopi med biopsi utføres samme dag på samme tarmtømning. Ved ufullstendig koloskopi, vil CT-kolografi kunne kartlegge proksimale tykktarm. Dette bør tilstrebes utført på samme tarmtømning (Hansmann et al., 2013).

Mellom 15 og 30 % av pasienter med tykk- og endetarmskreft debuterer med akutte obstruktive symptomer, perforasjon eller blødning (Kolfschoten et al., 2012). CT abdomen og bekken med intravenøs kontrast spiller i denne situasjonen en viktig rolle for å bestemme videre valg av behandling.

Røntgen colon med enkelt-/dobbeltkontrast har ikke lenger noen plass i utredningen av tykk- og endetarmskreft.

Preoperativ utredning

Ved mistanke om kreft i tykktarm vil preoperativ utredning med CT thorax, abdomen og bekken kartlegge TNM status. CT angiografi anbefales inkludert for å kartlegge relevant karanatomi, hvilket er viktig i kirurgenes forberedelse til eventuell laparaskopisk kirurgi CT-kolografi kan inkluderes for å få et detaljert kart over tumor i tykktarm, med eventuell relasjon til synkron tumor og signifikante polypper før valg av strategi ved laparoskopisk reseksjon (Gaard et al., 2014). Oversikt over TNM og stadieinndeling finnes i kapittel UICC: TNM-klassifisering og stadieinndeling.

Lokal stadieinndeling (T-status)

T-status er en viktig prognostisk faktor (Dighe et al., 2010). CT kan differensiere mellom T1-T3/T4 svulster, noe som vil kunne få stor betydning hvis neoadjuvant behandling blir etablert praksis (Foxtrot Collaborative, 2012). 

Lokoregionale lymfeknuter (N-status)

Den radiologiske vurderingen av lymfeknuter er fortsatt vanskelig. Bruk av størrelseskriterier har vist seg å være usikker (Dighe et al., 2010), men kan, sammen med antall locoregionale lymfeknuter og evt. uregelmessig kontur, være tegn på lymfeknutemetastaser.

Kartlegging av metastaser (M-status)

CT har vist stor nøyaktighet for påvising av metastaser (Leufkens et al., 2011), der spedning til lever og lunger utgjør de vanligste lokalisasjoner. Spredning til lymfeknuter utenfor reseksjonsområdet, til peritoneum og oment, andre solide organer i abdomen og skjelett inngår i kartleggingen.

Lever: En uavklart leverlesjon vil kunne karakteriseres nærmere med kontrastforsterket ultralyd hvis de akustiske forholdene er gode og lesjonen har en viss størrelse. En fordel med ultralydskontrast er at den også kan gis til pasienter med nyresvikt (Westwood et al., 2013).

Når det forekommer flere uavklarte leverlesjoner, og lesjonene i tillegg er små, er karakteris­tikk og deteksjon med MR med diffusjon og leverspesifikt kontrastmiddel å foretrekke (Muhi et al., 2011). Ved preoperativ planlegging før metastasekirurgi, er MR en robust metode for deteksjon av metastaser <1 cm, også ved steatose, som forekommer i stor grad etter kjemoterapi (Lafaro et al.,2013).

Lunger: Lungemetastaser kan detekteres med høy sensitivitet med CT Thorax. Selv om spesifisiteten kan være lav (20–74 %), vil en basisundersøkelse være et godt grunnlag for videre oppfølging (Parnaby et al., 2012).

Anbefaling

• Koloskopi med biopsi er primær metode for diagnostikk av tykktarmskreft
• Ved ufullstendig koloskopi er CT-kolografi indisert som komplementær metode (evidensgrad A)
• CT-thorax, abdomen og bekken er basis for vurdering av TNM-status (evidensgrad D).

Primærdiagnostikk

Diagnosen stilles som regel ved rektoskopi med biopsi. Svulstens nivå skal anføres med avstand fra svulstens nedre begrensning til ytre analåpning. Radiær utstrekning av svulsten, lengden på svulsten og om den er fiksert eller ikke anføres når dette er mulig. Primærdiagnosen stilles av og til ved bildediagnostiske metoder som CT/MR-bekken, men da oftest som tilfeldig funn. Som for tykktarmskreft er det viktig å sikre histologisk diagnose også hos pasienter som ikke skal opereres, i tilfelle det er aktuelt med onkologisk behandling.

Preoperativ utredning

Primærstaging  

Nøyaktig preoperativ utredning av endetarmskreft har avgjørende betydning for valg av riktig behandlingsstrategi. For å vurdere overfladiske tumores, T1 versus T2, er endorektal ultralyd fremdeles ansett som mest nøyaktig. For mer avanserte stadier, er MR førstevalg (evidensgrad A). MR undersøkelsen bør utføres ved sentra som utfører rektumkirurgi og har multidisiplinære team (Burton et al., 2006) (evidensgrad B). Det bør brukes en phased array/bodyspole. Undersøkelsen bør inneholde T2 TSE i tre plan (aksial, sagittal og coronal T2 TSE uten vinkling), alternativt en 3D T2 sekvens som kan reformateres i de andre plan. Aksial T2 skal dekke hele området fra promontorium til perineum.

I tillegg skal det utføres høyoppløselige T2 vektede serier i to plan (en serie perpendikulært/ vinkelrett til tumoren og en T2 high res. serie for god fremstilling av lymfeknuter/ lymfeknutemetastaser eller tumorsatellitter i mesorektum). Ved lave tumores som involverer sfinkterapparatet og det intersfinkteriske planet bør det også gjøres en serie parallelt med analkanalen (MERCURY Study Group, 2006) (evidensgrad B). I tillegg anbefales en transversal diffusjonsvektet serie med minst to b-verdier (høyeste b-verdier; minst b 800 og opptil b 1500).

Målet med undersøkelsen er å identifisere pasienter med økt risiko for lokalt residiv eller metakron metastatisk sykdom. For eksempel der tumor har kort avstand til eller infiltrasjon av mesorektale fascie (MRF), m. levator ani, m. puborectalis og/eller genitalia interna (prostata/gl. seminalis eller vagina/uterus).  I tillegg kan MR identifisere risikofaktorer som ekstramural tumorvekst > 5 mm (T3cd), ekstramural veneinfiltrasjon (EMVI), mucinøs tumor, spredning til lymfeknuter eller tumorsatellitter/-depositter (N1c) og affeksjon av den peritoneale omslagsfolden. En strukturert radiologisk rapport anbefales, både for radiologisk stadieinndeling i henhold til gjeldende TNM klassifikasjon (Sobin et al., 2016) og beskrivelse av risikofaktorer nevnt ovenfor. (Hansmann et al., 2013; Pendse et al., 2013; Rabeneck et al., 2007) (evidensgrad B). Se vedlegg.

Hvis beskrivelsen er i prosaform, skal alle relevante opplysninger angis. Ved beskrivelse i prosaform anbefales inndeling i avsnitt relatert til TNM, slik at det blir lett å finne frem for leser. Bruk av skjema til hjelp for systematisk granskning/ beskrivelse har vist best resultater vedrørende relevant innhold og lesbarhet. Dette anbefales særlig før man er svært rutinert. Noen angir også utbredelse i compartments (f.eks. Royal Marsdens versjon).                                                         

Tumors avstand til MRF er en av de viktigste lokale prognostiske faktorer og kan med stor nøyaktighet måles på MR (Al-Sukhni et al., 2012; MERCURY Study Group, 2006) (evidensgrad A). Ved kort avstand til MRF, skal avstand til truede eller affiserte anatomiske strukturer måles og beskrives.

Tumors lokalisasjon i rektum har betydning for valg av kirurgisk metode og for prognose, da lave tumores (også T2) har økt risiko for lokalt residiv. MR kan med stor nøyaktighet angi avstand fra tumors nedre begrensning til musculus puborectalis (Shihab et al., 2009). For lave tumores skal eventuell innvekst i sfinkterapparatet og det intersfinkteriske plan angis (Shihab et al., 2009).

Differensiering mellom tidlige T1-stadier (T1sm1- T1sm3) kan være vanskelig på MR. Å skille mellom avanserte T2-stadier som affiserer hele tykkelse av muskularis og tidlig T3-stadium (T3a) kan også være utfordrende. For mer avansert gjennomvekst har metoden stor nøyaktighet (Tudyka et al., 2014) (evidensgrad A). Den ekstramurale tumordybden skal angis i millimeter. I tillegg skal man benytte T3 subklassifikasjon (T3a-d), se vedlegg 2.

Tumor kan inneholde varierende mengder mucin. MR har svært høy deteksjonsevne, langt høyere enn histologisk biopsi, for påvisning av mucin (Yu et al., 2014). Tumor med over 50 % mucin har dårligere prognose.

Ekstramural veneinfiltrasjon (EMVI) er hyppig forekommende, spesielt hos avanserte rektumcancere og er en uavhengig prognostisk faktor. EMVI gir spesielt økt risiko for metakrone metastaser (Lord et al., 2022; van de Velde et al., 2014) og bør beskrives med avstand til MRF.

Den radiologiske vurderingen av lymfeknuter er fortsatt vanskelig. Bruk av størrelseskriterier har vist seg å være usikker. Man har oppnådd bedre sensitivitet/spesifisitet ved å bruke morfologiske kriterier (Brown et al., 2003; Kim et al., 2004) (evidensgrad B).

Det er viktig å skille lymfeknutemetastaser (N1a/b og N2) fra tumorsatellitter/-depositter i mesorektum (N1c) eller utenfor det mesorektale fettvevet. På grunnet moderat diagnostisk nøyaktighet bør usikre mesorektale lymfeknuter ikke ha avgjørende betydning ved valg av preoperativ terapi (Hermanek et al., 2010). Usikre lymfeknuter utenfor MRF krever derimot ekstra oppmerksomhet da de ikke fjernes ved standard TME.

Rektal ultralyd regnes som beste bildemodalitet for å skille mellom premaligne og maligne svulster (Akasu et al., 2000; Starck et al., 2003), og for stadieinndeling av T1- og T2-svulster (Bipat et al., 2004; Kauer et al., 2004) (evidensgrad B). Overstaging av tumorinnvekst forekommer i 0–12 % av tilfellene, understaging er sjeldnere og skyldes oftest mikroskopisk innvekst i perirektalt vev. Ultralydhode med frekvens på 10 MHz eller høyere gir mer nøyaktig stadieinndeling enn når lavere frekvenser benyttes (Kauer et al., 2004). Rektal ultralyd er spesielt nyttig i de tilfeller man vurderer å gjøre en lokal reseksjon transanalt. Metoden er også bedre enn MR til evaluering av distale svulster for å avdekke eventuell innvekst i sfinkterapparatet. Metoden har i en meta-analyse vist samme grad av nøyaktighet som MR for vurdering av lymfeknutestatus (Bipat et al., 2004). Metoden er imidlertid svært operatøravhengig, med begrenset mulighet for regranskning om ultralydundersøkelsen ikke er utført med 3-dimensjonal teknikk.

CT abdomen/bekken med iv kontrastmiddel er et alternativ der MR ikke kan gjennomføres (Dietrich et al., 2006; Dighe et al., 2008; The Royal College of Radiologists, 2006). For høytsittende tumores har den tilnærmet samme nøyaktighet som MR, men er dårligere for vurdering av infiltrasjon i m. sphincter ani ext., m. levator ani og vesiculae seminales/prostata eller vagina/uterus ved lave tumores. Hvis det kun er utført CT abdomen/ bekken bør undersøkelsen vurderes av radiolog som er vant til å vurdere MR rektum.

CT thorax,abdomen og bekken er et nødvendig supplement til MR bekken for kartlegging av fjernmetastaser. Vurdering som ved tykktarmskreft, se avsnittet om preoperativ utredning i kapittelet om tykktarmskreft.

Responsevaluering

MR for responsevaluering gir best resultat når undersøkelsen vurderes av erfarne radiologer (van der Paardt et al., 2013) (evidensgrad B). Undersøkelsen er anbefalt 68 uker etter avsluttet radiokjemoterapi og før kirurgi. MR har høy negativ prediktiv verdi for affeksjon av MRF etter neoadjuvant behandling (Patel et al., 2013) (evidensgrad B).

Til responsevaluering på MR skal brukes både høyoppløselige T2-vektede serier og diffusjonsserie (DWI) (van der Paardt et al., 2013). Beskrivelsen ved responsevaluering skal konkludere med hvorvidt det er behandlingsrespons og om det er endret TNM-staging. Responsevalueringen gjøres etter gjeldende retningslinjer og skal baseres på både DWI (fortsatt celletette tumorrester med diffusjonsrestriksjon?) og T2 (vurdering av gråtoner som indikerer fibrosegrad). Det ansees derfor best å bruke Maastricht-kriterier ved rapporteringen: CR (mulig komplett respons), nCR (mulig nær komplett respons) og iCR (inkomplett respons) Ved «CR» skal det ikke være signal som tumor hverken ved DWI eller T2 og N0. Vurderingen er utfordrende, og det er vist relativt lav treffsikkerhet, noe som gjenspeiles i begrepet «mulig». Erkjent usikkerhet skal gjøre det klart for klinikerne at beslutning om behandlingsvalg ikke kan være algoritmisk, men basert på individuelle vurderinger i MDT-møter.

Disse kriteriene kan også brukes ved eventuell re-evaluering dersom man velger å avstå fra kirurgi i første omgang. Ved persisterende nCR, skal status skiftes til iCR. God teknisk MR-kvalitet og erfaring med responsevaluering er nødvendig. Dersom DWI ikke har god diagnostisk kvalitet, må dette angis.

En fullstendig responsevaluering bør inneholde både klinisk undersøkelse og MR.

Anbefaling

• Anorektoskopi med biopsi og måling av avstand fra analåpning til nedre kant av tumor skal alltid utføres (evidensgrad D). 

• Dedikert MR-undersøkelse med phased array/bodyspole T2-vektede serier i tre plan og høyoppløselige T2-vektede serier i to plan og DWI skal utføres i primærutredning og ved responsevaluering for TN-stadium (evidensgrad B). 

• MR undersøkelsen skal kartlegge tumors lokalisasjon i rektum og tilleggsrisikofaktorer som avstand fra tumor, lymfeknutemetastaser og tumorsatelitter/-depositter til MRF, ekstramural tumorvekst, EMVI, N1c-stadium og ev. mucinøs tumor. (evidensgrad B). 

• En standardisert, strukturert radiologisk rapport bør benyttes for å svare på alle relevante opplysninger nødvendig for å beslutte behandlingsstrategi (evidensgrad B). 

• Usikre mesorektale lymfeknuter bør ikke tillegges avgjørende betydning ved valg av preoperativ behandlingsstrategi (evidensgrad D). 

• Rektal ultralyd anbefales ved stadieinndeling av T1- og T2-svulster (evidensgrad B) 

• CT thorax, abdomen og bekken skal gjøres for M-status. (evidensgrad D) 

• Utredning og behandling bør organiseres som et kompakt pasientforløp med standardiserte tidsfrister for alle ledd i prosessen 

Grundig og spesifikk informasjon er vist å være gunstig for rekonvalesens og smertekontroll, spesielt hos engstelige pasienter. Informasjonen bør detaljert forberede pasienten på det kommende sykehusoppholdet og anskueliggjøre pasientens egen rolle i gjenopptreningen (evidensgrad C).

Tarmtømming skal ikke brukes rutinemessig ved reseksjon av tykktarm (konsistent nivå 1-evidens, evidensgrad A) (Guenaga, Matos, & Wille-Jorgensen, 2011; Kaslow, Gani, Alshaikh, & Canner, 2018). Tarmtømming er omstridt ved reseksjoner av endetarm (rektum) (nivå 1 evidens. Nyere studier indikerer at peroral dekontaminering med ikke absor­berbart antibiotikum som neomycin sannsynligvis kan redusere antall postoperative sårinfek­sjoner og muligens også antall anastomoselekkasjer (McSorley, Steele, & McMahon, 2018). Andre studier (Rollins, Javanmard-Emamghissi, & Lobo, 2018) viser ikke at mekanisk tarmtømming alene reduserer postoperative infeksjoner eller morbiditet, men det er i noen studier sett en tilleggseffekt av mekanisk tarmtømming til peroral dekontaminering (Klinger et al., 2019). Denne tilleggseffekten er det likevel en del usikkerhet knyttet til, og er best dokumen­tert i de amerikanske registerstudiene hvor det er færre høyresidige hemikolektomier enn i MOBILE studien (Koskenvuo et al., 2019). Det er logisk å benytte tarmtømming der det planlegges reseksjoner av endetarm med avlastende stomi.

Anemi. Hb status inngår i preperativ utredning. Anemi er den hyppigste hematologiske tilstand påvist preperativt, noe som kan medføre peroperativ transfusjon, som igjen er assosiert med øket morbiditet, mortalitet og forlenget hospitalisering. Pasienter bør evalueres så tidlig som mulig preoperativt for å korrigere anemi og lave jernlagre. Dette er spesiellt viktig hos pasienter der man kan forvente et større peroperativt blodtap (Kansagra & Stefan, 2016).

Faste kan reduseres til 2 timer for klare væsker og 6 timer for fast føde (nivå 1 evidens, evidensgrad A) (Brady, Kinn, & Stuart, 2003; Jensen et al., 2010; I. Smith et al., 2011).

Karbohydratrik drikke kan trygt gis i volum på 400 ml (50 g) inntil 2 timer før innledning av anestesi (M. D. Smith et al., 2014; Soop, Nygren, Myrenfors, Thorell, & Ljungqvist, 2001). Dette reduserer preoperativ tørste, sult og engstelse, og den postoperative insulinresistens reduseres (evidensgrad B) (Hausel et al., 2001; M. D. Smith et al., 2014; Soop et al., 2001). Det må gjøres individuell vurdering av pasienter med obstruksjon i øvre gastrointestinaltraktus eller diabetes. Konsistent reduksjon av komplikasjoner er ikke vist.

Premedikasjon bør bare gis etter individuell vurdering og som kortvirkende beroligende midler som ikke forlenger rekonvalesens (evidensgrad A) (Walker & Smith, 2009). Opiater, samt hypnotika og sedativa med lang virkningstid, reduserer mulighet for tidlig fødeinntak og mobilisering postoperativt (Walker & Smith, 2009). Man kan med fordel bruke kortvirkende sedering på operasjonsstuen, for eksempel ved etablering av epidural anestesi.

Tromboseprofylakse bør gis i form av lav-molekylvekt heparin (LMWH) eller ufraksjonert heparin (UHF) subkutant (evidensgrad A). LMWH er enklere å administrere (1 gang per dag). Varighet av tromboseprofylakse er omdiskutert. Det er dokumentert at forlenget profylakse ut over én uke gir ytterligere redusert trombosetendens (Bergqvist et al., 2002; Rasmussen, Jorgensen, & Wille-Jorgensen, 2009), men med raskere mobilisering og økt bruk av laparoskopisk tilgang er tilgjengelig evidens ikke nødvendigvis fullt gyldig.

Det er uklari i hvilken grad LMWH kan øke risiko for epidurale hematomer hos pasienter som får analgesi med epiduralkateter. Det bør være et tidsintervall på minst 12 timer mellom siste LMWH-dose og innstikk/seponering av epiduralkateter (Bergqvist, Lindblad, & Matzsch, 1993; Vandermeulen, Van Aken, & Vermylen, 1994).

Antibiotikaprofylakse mot anaerobe og aerobe mikrober reduserer infeksiøse komplikasjoner etter tykk- og endetarmskirurgi (R. L. Nelson, Gladman, & Barbateskovic, 2014; R. L. Nelson, Glenny, & Song, 2009) og bør gis som en enkelt dose 1 time før knivstart (evidensgrad A) (Bratzler et al., 2004). Ved varighet av inngrep > 3 timer bør antibiotika med kort halverings­tid eventuelt administreres på nytt (R. L. Nelson et al., 2014; Song & Glenny, 1998). Det er naturlig å velge etablert effektiv kombina­sjon samt reservere nyere preparater for infeksiøse komplikasjoner. Perorale antibiotika gir sannsynligvis adekvat beskyttelse (Bratzler et al., 2004; R. L. Nelson et al., 2014; Song & Glenny, 1998).

Forebygging og behandling av postoperativ kvalme (PONV): Det er rasjonelt å gi optimalt tilbud til alle pasienter med tanke på målsetning om rask mobilisering og matinntak, og viktig å identifisere høyrisikopasienter. Total intravenøs anestesi samt engangsdose deksametason (8–16 mg) og/eller serotoninantagonist reduserer PONV (Kranke & Eberhart, 2011).

Anestesiprotokoll: Optimal protokoll er ikke fastlagt. Imidlertid er det holdepunkt for at total intravenøs anestesi (TIVA/TCI) gir oppvåkning og mobiliserbar pasient raskere enn tradisjonell balansert anestesi med gass og fentanyl. Narkose suppleres med epidural som legges midt-torakalt (evidensnivå 1 med en viss inkonsistens, evidensgrad A/B), men dette er basert på serier med åpen kirurgi. Lavdoserte epidurale kombinasjonsregimer med lokalanestesi/opioid gitt peroperativt gir mindre frisetting av stresshormoner og mindre postoperativ insulinresis­tens (Uchida, Asoh, Shirasaka, & Tsuji, 1988), men igjen savnes data for laparaskopisk kirurgi. Sannsynligvis blir det mindre bruk av epiduralanestesi for denne gruppen. Det er utviklet andre og lovende teknikker for perifer blokade ved bukkirurgi (transverse abdominal plane block) (Abdallah, Chan, & Brull, 2012).

Nasogastrisk sonde (ventrikkelsonde) skal ikke benyttes rutinemessig postoperativt ved reseksjoner av tykk- og/eller endetarm (evidensgrad A) (R. Nelson, Edwards, & Tse, 2007).

Forebygging av intraoperativ hypotermi: Målsetning er normoterm pasient ved avslutning av inngrepet. Aktiv varming minsker kirurgisk stress, peroperativ blødning og komplikasjoner (evidensgrad A) (De Witte, Demeyer, & Vandemaele, 2010).

Perioperativ væskebehandling har tradisjonelt medført en vektoppgang på 3–6 kg ved reseksjoner av tykktarm (Lobo et al., 2002). Dette forlenger postoperativ tarmparalyse (evidensgrad A/B) (Lobo et al., 2002), kan svekke anastomosen og redusere vevsoksygenering (Brandstrup et al., 2003; Tambyraja, Sengupta, MacGregor, Bartolo, & Fearon, 2004). Meta-analyse som sammenligner «restriktive» regimer med «liberale» er vanskelig fordi regimene varierer sterkt lokalt. Tilgjengelig dokumentasjon tilsier et regime som sikter mot uendret kroppsvekt (Brandstrup et al., 2003; Lobo et al., 2002; Rahbari et al., 2009). Både hypovolemi og overbelastning med væske og salter er uheldig. Intra­operativ målstyrt («goal-directed») væskestyring er vist å være fordelaktig (Noblett, Snowden, Shenton, & Horgan, 2006; Walsh, Tang, Bass, & Gaunt, 2008) og bør vurderes på individuell basis, særlig hos høy-risikopasienter (evidensgrad A), selv om dokumentasjonen i hovedsak er fra lav-risikopasienter (ASA II). Dog er det usikkert hvor mye dette betyr hvis det benyttes en kombinasjon av et standardisert perioperativt regime med stressreduksjon (Lassen et al., 2009) og laparoskopisk tilgang (Senagore et al., 2009). Målstyrt væsketerapi bidrar til å avklare om væsketilførsel øker kardialt slagvolum, ikke om pasienten er i behov av forbedret perifer oksygenering. Narkose i kombinasjon med epidural gir hypotensjon. Væske bør i slike situa­sjoner kun gis i den grad det foreligger hypovolemi og evt kombineres med vasopressor i titrert dose for å opprettholde adekvat blodtrykk (Holte et al., 2004). Målsetningen bør være uendret kroppsvekt etter operasjonen slik at man unngår ødem, som blant annet påvirker tarm­funksjon postoperativt (Brandstrup et al., 2003). Pasienter bør motiveres til å dekke sitt væskebehov oralt fra første postoperative dag (evidensgrad B).

Bruk av intraabdominale dren ved anastomoser på tykktarm har ikke vist å redusere antall eller alvorlighetsgrad av lekkasjer og bør ikke brukes rutinemessig (evidensgrad A) (Jesus, Karliczek, Matos, Castro, & Atallah, 2004; Karliczek et al., 2006). Det finnes holdepunkter for at korttidsbruk av dren til bekkenet kan være gunstig etter lav fremre reseksjon av endetarmen (K. C. Peeters et al., 2005).

Suprapubisk urinkateterisering tolereres bedre og gir mindre morbiditet enn transuretralt kateter (McPhail, Abu-Hilal, & Johnson, 2006). De fleste studiene er utført på populasjoner med katetertid på 4–7 dager. Det er derfor tvilsomt om det er forskjeller også for korttidskateterisering (evidensgrad A). Økende bruk av laparoskopisk teknikk og mindre bruk av epiduralt kateter medfører mindre behov for langvarig kateterisering.

Forebygging av postoperativ tarmparalyse. Det er intet prokinetisk preparat på markedet med dokumentert effekt. Epidural analgesi fremfor intravenøs opiatanalgesi er vist å forebygge postoperativ ileus (evidensgrad A) (Guay, Nishimori, & Kopp, 2016; Jorgensen, Wetterslev, Moiniche, & Dahl, 2000; Marret, Remy, Bonnet, & Postoperative Pain Forum, 2007). Overbelastning med salt og væske gir tarm­paralyse (se over) og må unngås (evidensgrad A). Oralt magnesiumoksyd er dokumentert å bedre tarmfunksjon etter abdominal hysterektomi og i rapporter fra dedikerte fast-track sentra (Basse, Madsen, Billesbølle, Bardram, & Kehlet, 2003; Basse, Madsen, & Kehlet, 2001) (evidensgrad B). Dette har vært utfordret i nyere studier (J. Andersen et al., 2012). Laparos­kopisk tilgang gir raskere reetablering av tarmfunksjon enn åpen kirurgi (Tjandra & Chan, 2006), men dette er ikke validert mot åpen kirurgi med optimaliserte perioperative rutiner.

Postoperativ smertebehandling: Etter åpen kirurgi har epidural smertebehandling 2–3 døgn postoperativt vist å gi optimal virkning ved bruk av lavdosert lokalanestesi/opioid (evidensgrad A/B) (Block et al., 2003; Marret et al., 2007; Zutshi et al., 2005). Systemiske opioder gir sedasjon og økt insidens av kvalme. Epidural har gunstige effekter på kirurgisk stressrespons og bedrer tarmperistaltikk postoperativt (Guay et al., 2016; Jorgensen et al., 2000).

Ikke-opoide analgetika (paracetamol) bør utnyttes optimalt. NSAID har vist å gi redusert opioidbehov etter seponering av epidural og kan brukes i denne perioden hvis det ikke foreligger kontraindikasjoner (J. Andersen, Hjort-Jakobsen, Christiansen, & Kehlet, 2007; Basse, Hjort Jakobsen, Billesbolle, Werner, & Kehlet, 2000; Cepeda et al., 2005). Der er rapportert mulig assosiasjon mellom anastomoselekkasje og bruk av NSAID med overveiende Cox-2 hemmende effekt (Gorissen et al., 2012). Det foreligger ikke etablert konsensus om beste analgesi regime etter laparoskopisk tilgang, men epiduralanestesi brukes i avtagende grad hos disse pasientene.

Postoperativ ernæringsstøtte: Matinntak uten opphold etter reseksjoner av tykk- og ende­tarm er trygt (evidensgrad A), reduserer risikoen for infeksjoner og liggetid, og øker ikke risikoen for anastomoselekkasje (H. K. Andersen, Lewis, & Thomas, 2006; Han-Geurts et al., 2007; Lewis, Egger, Sylvester, & Thomas, 2001). Underernærte pasienter kan gis næringsdrikker i opp til 8 uker postoperativt for å gjenvinne ernæringsstatus, proteinlagre og livskvalitet (evidensgrad A) (Beattie, Prach, Baxter, & Pennington, 2000). Effekten av postoperative næringsdrikker til elektive pasienter som ikke er underernærte, er omstridt (Hyltander et al., 2005; Smedley et al., 2004).

Tidlig mobilisering: Sengeleie medfører økt insulinresistens, tap av muskelmasse og muskel­styrke, redusert lungefunksjon og lav oksygenering (Kehlet & Wilmore, 2002). Sengeleie øker også risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. En pleieplan med daglige mål og en pasientdagbok for mobilisering vil være nyttig. Det er viktig at pasienten er i et miljø som oppmuntrer til tidlig mobilisering (mat og TV utenfor pasientrom). Abdominale dren og urinkateter hindrer mobilisering og bør unngås når det er mulig.

Anbefaling

• Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERAS-gruppen (Gustafsson et al., 2013; Lassen et al., 2009; Nygren et al., 2012) slik de er presentert i dette kapitlet (evidensgrad A)

Grundig og spesifikk informasjon er vist å være gunstig for rekonvalesens og smertekontroll, spesielt hos engstelige pasienter. Informasjonen bør detaljert forberede pasienten på det kommende sykehusoppholdet og anskueliggjøre pasientens egen rolle i gjenopptreningen (evidensgrad C).

Tarmtømming skal ikke brukes rutinemessig ved reseksjon av tykktarm (konsistent nivå 1-evidens, evidensgrad A) (Guenaga, Matos, & Wille-Jorgensen, 2011; Kaslow, Gani, Alshaikh, & Canner, 2018). Tarmtømming er omstridt ved reseksjoner av endetarm (rektum) (nivå 1 evidens. Nyere studier indikerer at peroral dekontaminering med ikke absor­berbart antibiotikum som neomycin sannsynligvis kan redusere antall postoperative sårinfek­sjoner og muligens også antall anastomoselekkasjer (McSorley, Steele, & McMahon, 2018). Andre studier (Rollins, Javanmard-Emamghissi, & Lobo, 2018) viser ikke at mekanisk tarmtømming alene reduserer postoperative infeksjoner eller morbiditet, men det er i noen studier sett en tilleggseffekt av mekanisk tarmtømming til peroral dekontaminering (Klinger et al., 2019). Denne tilleggseffekten er det likevel en del usikkerhet knyttet til, og er best dokumen­tert i de amerikanske registerstudiene hvor det er færre høyresidige hemikolektomier enn i MOBILE studien (Koskenvuo et al., 2019). Det er logisk å benytte tarmtømming der det planlegges reseksjoner av endetarm med avlastende stomi.

Anemi. Hb status inngår i preperativ utredning. Anemi er den hyppigste hematologiske tilstand påvist preperativt, noe som kan medføre peroperativ transfusjon, som igjen er assosiert med øket morbiditet, mortalitet og forlenget hospitalisering. Pasienter bør evalueres så tidlig som mulig preoperativt for å korrigere anemi og lave jernlagre. Dette er spesiellt viktig hos pasienter der man kan forvente et større peroperativt blodtap (Kansagra & Stefan, 2016).

Faste kan reduseres til 2 timer for klare væsker og 6 timer for fast føde (nivå 1 evidens, evidensgrad A) (Brady, Kinn, & Stuart, 2003; Jensen et al., 2010; I. Smith et al., 2011).

Karbohydratrik drikke kan trygt gis i volum på 400 ml (50 g) inntil 2 timer før innledning av anestesi (M. D. Smith et al., 2014; Soop, Nygren, Myrenfors, Thorell, & Ljungqvist, 2001). Dette reduserer preoperativ tørste, sult og engstelse, og den postoperative insulinresistens reduseres (evidensgrad B) (Hausel et al., 2001; M. D. Smith et al., 2014; Soop et al., 2001). Det må gjøres individuell vurdering av pasienter med obstruksjon i øvre gastrointestinaltraktus eller diabetes. Konsistent reduksjon av komplikasjoner er ikke vist.

Premedikasjon bør bare gis etter individuell vurdering og som kortvirkende beroligende midler som ikke forlenger rekonvalesens (evidensgrad A) (Walker & Smith, 2009). Opiater, samt hypnotika og sedativa med lang virkningstid, reduserer mulighet for tidlig fødeinntak og mobilisering postoperativt (Walker & Smith, 2009). Man kan med fordel bruke kortvirkende sedering på operasjonsstuen, for eksempel ved etablering av epidural anestesi.

Tromboseprofylakse bør gis i form av lav-molekylvekt heparin (LMWH) eller ufraksjonert heparin (UHF) subkutant (evidensgrad A). LMWH er enklere å administrere (1 gang per dag). Varighet av tromboseprofylakse er omdiskutert. Det er dokumentert at forlenget profylakse ut over én uke gir ytterligere redusert trombosetendens (Bergqvist et al., 2002; Rasmussen, Jorgensen, & Wille-Jorgensen, 2009), men med raskere mobilisering og økt bruk av laparoskopisk tilgang er tilgjengelig evidens ikke nødvendigvis fullt gyldig.

Det er uklari i hvilken grad LMWH kan øke risiko for epidurale hematomer hos pasienter som får analgesi med epiduralkateter. Det bør være et tidsintervall på minst 12 timer mellom siste LMWH-dose og innstikk/seponering av epiduralkateter (Bergqvist, Lindblad, & Matzsch, 1993; Vandermeulen, Van Aken, & Vermylen, 1994).

Antibiotikaprofylakse mot anaerobe og aerobe mikrober reduserer infeksiøse komplikasjoner etter tykk- og endetarmskirurgi (R. L. Nelson, Gladman, & Barbateskovic, 2014; R. L. Nelson, Glenny, & Song, 2009) og bør gis som en enkelt dose 1 time før knivstart (evidensgrad A) (Bratzler et al., 2004). Ved varighet av inngrep > 3 timer bør antibiotika med kort halverings­tid eventuelt administreres på nytt (R. L. Nelson et al., 2014; Song & Glenny, 1998). Det er naturlig å velge etablert effektiv kombina­sjon samt reservere nyere preparater for infeksiøse komplikasjoner. Perorale antibiotika gir sannsynligvis adekvat beskyttelse (Bratzler et al., 2004; R. L. Nelson et al., 2014; Song & Glenny, 1998).

Forebygging og behandling av postoperativ kvalme (PONV): Det er rasjonelt å gi optimalt tilbud til alle pasienter med tanke på målsetning om rask mobilisering og matinntak, og viktig å identifisere høyrisikopasienter. Total intravenøs anestesi samt engangsdose deksametason (8–16 mg) og/eller serotoninantagonist reduserer PONV (Kranke & Eberhart, 2011).

Anestesiprotokoll: Optimal protokoll er ikke fastlagt. Imidlertid er det holdepunkt for at total intravenøs anestesi (TIVA/TCI) gir oppvåkning og mobiliserbar pasient raskere enn tradisjonell balansert anestesi med gass og fentanyl. Narkose suppleres med epidural som legges midt-torakalt (evidensnivå 1 med en viss inkonsistens, evidensgrad A/B), men dette er basert på serier med åpen kirurgi. Lavdoserte epidurale kombinasjonsregimer med lokalanestesi/opioid gitt peroperativt gir mindre frisetting av stresshormoner og mindre postoperativ insulinresis­tens (Uchida, Asoh, Shirasaka, & Tsuji, 1988), men igjen savnes data for laparaskopisk kirurgi. Sannsynligvis blir det mindre bruk av epiduralanestesi for denne gruppen. Det er utviklet andre og lovende teknikker for perifer blokade ved bukkirurgi (transverse abdominal plane block) (Abdallah, Chan, & Brull, 2012).

Nasogastrisk sonde (ventrikkelsonde) skal ikke benyttes rutinemessig postoperativt ved reseksjoner av tykk- og/eller endetarm (evidensgrad A) (R. Nelson, Edwards, & Tse, 2007).

Forebygging av intraoperativ hypotermi: Målsetning er normoterm pasient ved avslutning av inngrepet. Aktiv varming minsker kirurgisk stress, peroperativ blødning og komplikasjoner (evidensgrad A) (De Witte, Demeyer, & Vandemaele, 2010).

Perioperativ væskebehandling har tradisjonelt medført en vektoppgang på 3–6 kg ved reseksjoner av tykktarm (Lobo et al., 2002). Dette forlenger postoperativ tarmparalyse (evidensgrad A/B) (Lobo et al., 2002), kan svekke anastomosen og redusere vevsoksygenering (Brandstrup et al., 2003; Tambyraja, Sengupta, MacGregor, Bartolo, & Fearon, 2004). Meta-analyse som sammenligner «restriktive» regimer med «liberale» er vanskelig fordi regimene varierer sterkt lokalt. Tilgjengelig dokumentasjon tilsier et regime som sikter mot uendret kroppsvekt (Brandstrup et al., 2003; Lobo et al., 2002; Rahbari et al., 2009). Både hypovolemi og overbelastning med væske og salter er uheldig. Intra­operativ målstyrt («goal-directed») væskestyring er vist å være fordelaktig (Noblett, Snowden, Shenton, & Horgan, 2006; Walsh, Tang, Bass, & Gaunt, 2008) og bør vurderes på individuell basis, særlig hos høy-risikopasienter (evidensgrad A), selv om dokumentasjonen i hovedsak er fra lav-risikopasienter (ASA II). Dog er det usikkert hvor mye dette betyr hvis det benyttes en kombinasjon av et standardisert perioperativt regime med stressreduksjon (Lassen et al., 2009) og laparoskopisk tilgang (Senagore et al., 2009). Målstyrt væsketerapi bidrar til å avklare om væsketilførsel øker kardialt slagvolum, ikke om pasienten er i behov av forbedret perifer oksygenering. Narkose i kombinasjon med epidural gir hypotensjon. Væske bør i slike situa­sjoner kun gis i den grad det foreligger hypovolemi og evt kombineres med vasopressor i titrert dose for å opprettholde adekvat blodtrykk (Holte et al., 2004). Målsetningen bør være uendret kroppsvekt etter operasjonen slik at man unngår ødem, som blant annet påvirker tarm­funksjon postoperativt (Brandstrup et al., 2003). Pasienter bør motiveres til å dekke sitt væskebehov oralt fra første postoperative dag (evidensgrad B).

Bruk av intraabdominale dren ved anastomoser på tykktarm har ikke vist å redusere antall eller alvorlighetsgrad av lekkasjer og bør ikke brukes rutinemessig (evidensgrad A) (Jesus, Karliczek, Matos, Castro, & Atallah, 2004; Karliczek et al., 2006). Det finnes holdepunkter for at korttidsbruk av dren til bekkenet kan være gunstig etter lav fremre reseksjon av endetarmen (K. C. Peeters et al., 2005).

Suprapubisk urinkateterisering tolereres bedre og gir mindre morbiditet enn transuretralt kateter (McPhail, Abu-Hilal, & Johnson, 2006). De fleste studiene er utført på populasjoner med katetertid på 4–7 dager. Det er derfor tvilsomt om det er forskjeller også for korttidskateterisering (evidensgrad A). Økende bruk av laparoskopisk teknikk og mindre bruk av epiduralt kateter medfører mindre behov for langvarig kateterisering.

Forebygging av postoperativ tarmparalyse. Det er intet prokinetisk preparat på markedet med dokumentert effekt. Epidural analgesi fremfor intravenøs opiatanalgesi er vist å forebygge postoperativ ileus (evidensgrad A) (Guay, Nishimori, & Kopp, 2016; Jorgensen, Wetterslev, Moiniche, & Dahl, 2000; Marret, Remy, Bonnet, & Postoperative Pain Forum, 2007). Overbelastning med salt og væske gir tarm­paralyse (se over) og må unngås (evidensgrad A). Oralt magnesiumoksyd er dokumentert å bedre tarmfunksjon etter abdominal hysterektomi og i rapporter fra dedikerte fast-track sentra (Basse, Madsen, Billesbølle, Bardram, & Kehlet, 2003; Basse, Madsen, & Kehlet, 2001) (evidensgrad B). Dette har vært utfordret i nyere studier (J. Andersen et al., 2012). Laparos­kopisk tilgang gir raskere reetablering av tarmfunksjon enn åpen kirurgi (Tjandra & Chan, 2006), men dette er ikke validert mot åpen kirurgi med optimaliserte perioperative rutiner.

Postoperativ smertebehandling: Etter åpen kirurgi har epidural smertebehandling 2–3 døgn postoperativt vist å gi optimal virkning ved bruk av lavdosert lokalanestesi/opioid (evidensgrad A/B) (Block et al., 2003; Marret et al., 2007; Zutshi et al., 2005). Systemiske opioder gir sedasjon og økt insidens av kvalme. Epidural har gunstige effekter på kirurgisk stressrespons og bedrer tarmperistaltikk postoperativt (Guay et al., 2016; Jorgensen et al., 2000).

Ikke-opoide analgetika (paracetamol) bør utnyttes optimalt. NSAID har vist å gi redusert opioidbehov etter seponering av epidural og kan brukes i denne perioden hvis det ikke foreligger kontraindikasjoner (J. Andersen, Hjort-Jakobsen, Christiansen, & Kehlet, 2007; Basse, Hjort Jakobsen, Billesbolle, Werner, & Kehlet, 2000; Cepeda et al., 2005). Der er rapportert mulig assosiasjon mellom anastomoselekkasje og bruk av NSAID med overveiende Cox-2 hemmende effekt (Gorissen et al., 2012). Det foreligger ikke etablert konsensus om beste analgesi regime etter laparoskopisk tilgang, men epiduralanestesi brukes i avtagende grad hos disse pasientene.

Postoperativ ernæringsstøtte: Matinntak uten opphold etter reseksjoner av tykk- og ende­tarm er trygt (evidensgrad A), reduserer risikoen for infeksjoner og liggetid, og øker ikke risikoen for anastomoselekkasje (H. K. Andersen, Lewis, & Thomas, 2006; Han-Geurts et al., 2007; Lewis, Egger, Sylvester, & Thomas, 2001). Underernærte pasienter kan gis næringsdrikker i opp til 8 uker postoperativt for å gjenvinne ernæringsstatus, proteinlagre og livskvalitet (evidensgrad A) (Beattie, Prach, Baxter, & Pennington, 2000). Effekten av postoperative næringsdrikker til elektive pasienter som ikke er underernærte, er omstridt (Hyltander et al., 2005; Smedley et al., 2004).

Tidlig mobilisering: Sengeleie medfører økt insulinresistens, tap av muskelmasse og muskel­styrke, redusert lungefunksjon og lav oksygenering (Kehlet & Wilmore, 2002). Sengeleie øker også risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. En pleieplan med daglige mål og en pasientdagbok for mobilisering vil være nyttig. Det er viktig at pasienten er i et miljø som oppmuntrer til tidlig mobilisering (mat og TV utenfor pasientrom). Abdominale dren og urinkateter hindrer mobilisering og bør unngås når det er mulig.

Anbefaling

• Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERAS-gruppen (Gustafsson et al., 2013; Lassen et al., 2009; Nygren et al., 2012) slik de er presentert i dette kapitlet (evidensgrad A)

Omfanget av lymfeknutedisseksjon

I Norge har en tradisjonelt brukt følgende terminologi for å beskrive omfanget av lymfeknutedisseksjon: D2-, komplett D2- og D3-disseksjon. Det skal som et minimum utføres en komplett D2-disseksjon ved alle inngrep med kurativt siktemål (evidensgrad D). Komplett D2-disseksjon ved høyresidig hemikolektomi defineres som fjerning av lymfeknuter som ligger i mesenteriet frem til avgangen av den regionale karforsyningen på venesiden. Ved høyresidige svulster tilsvarer dette disseksjon langs høyre kant av vena mesenterica superior. Standard ved venstresidige svulster har vært at arteria mesenterica inferior settes av 1 cm fra aorta, dette tilsvarer D3 disseksjon. Komplett mesokolisk eksisjon (CME) innebærer at mesenteriet fjernes i korrekt sjikt baktil og bringes uskadet ut av pasienten, se punkt "Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan". I Europa brukes CME som betegnelse på inngrepet som gjøres og sentral vaskulær ligatur (CVL) betyr sentral avsetning av arterier til preparatet (Tejedor et al., 2022).

Omfanget av tarmreseksjon

Vanlig praksis har vært å fjerne tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin oralt og distalt, men 5 cm margin er vurdert å være tilstrekkelig i tykktarm (Smith et al., 2010) (evidensgrad D), og 5 cm fri distal margin er akseptert som tilstrekkelig ved endetarmskreft. Ut fra onkologiske hensyn anbefales 10 cm fri margin langs tarmrøret og de perikoliske lymfeknuter i alle seg­menter av tykktarm, unntatt ved cancer i rektosigmoideovergangen, der 5 cm fri distal margin er tilstrekkelig.

Reseksjonens omfang vil i tillegg være bestemt av karanatomi og sirkulasjonsforholdene i tarmen etter at lymfeknutedisseksjonen og sentral karavsetning er gjennomført, se figur 1. Avvik fra standardreseksjoner skal dokumenteres i operasjonsbeskrivelsen.

Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan

I alle tykktarmsavsnitt finnes et definert anatomisk plan retroperitonealt. Dette planet går i et virtuelt hulrom mellom den viscerale fascien på baksiden av mesokolon og den parietale fascien som avgrenser retroperitoneum. Ved nøyaktig disseksjon kan dette planet følges rundt hele tykktarmens forløp, og når tarmen da er mobilisert fram, vil man ha en intakt mesokolon og tykktarm som inneholder primærtumor, alle lymfekar og lymfeknuter samt blodkarene. Fremre del av et slikt kirurgisk-onkologisk preparat er kledd av peritoneum. Denne dissek­sjonen rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs benevnes komplett mesokolisk eksisjon (complete mesocolic excision, CME) Foreløpig er det ikke godt dokumentert at rutinemessig disseksjon av de helt sentrale lymfeknuter er assosiert med bedre langtidsoverlevelse (Palmeri et al., 2022).

Patologisk vurdering av operasjonspreparatet med tanke på kirurgisk kvalitet er imidlertid vanskelig, viser stor variasjon og kan ikke brukes til å sammenlikne ulike sykehus (Munkedal et al., 2016).

Dersom tumor infiltrerer i naboorganer, må reseksjonen utføres som en bloc-reseksjon som innbefatter både primærtumor og hele eller deler av infiltrerte naboorgan(er) som ett preparat, og uten å blottlegge tumorvev. Ved R0 en bloc-reseksjon kan en oppnå tilnærmet samme langtidsresultat som for svulster som ikke infiltrerer i naboorganer (Croner et al., 2009). Hvis en dissekerer inn i tumorvev, forverres prognosen dramatisk (Hunter et al., 1987). Ved tvil om man har oppnådd frie reseksjonsrender, bør det tas biopsi av gjenværende vev (randbiopsier). Områder med suspekt gjenværende tumorvev som ikke kan fjernes, bør merkes med metall-klips med tanke på eventuell senere strålebehandling.

Iatrogen, tumornær tarmperforasjon forekommer sjeldent ved tykktarmskreft. Det er vanligere at tumor perforerer preoperativt. Perforasjon innebærer dårligere prognose.

Spesielle forhold ved høyresidig tykktarmskreft

Karanatomien til høyre colon varierer vesentlig mer enn til venstre del av tykktarmen. Med forholdene nevnt under kapittel 9.1.1 anbefales at man ved høyre hemikolektomi minimum dissekerer langs høyre kant av vena mesenterica superior (VMS) for sikker identifisering av ileocolica-karene som da kan settes av på høyre side av VMS, og deretter dissekerer langs venen (VMS) mot kranialt og setter av høyre gren av arteria colica media på nivå med avgangen.  Arteria colica dextra foreligger sjeldent og deles også på høyre side av VMS. Operasjonen betegnes som komplett D2 disseksjon, se figur 2.

Hvis preoperativ CT viser sikre maligne lymfeknuter i D3 området uten fjernmetastaser bør en vurdere å operere pasienten på sykehus som utfører utvidet lymfadenektomi i D3 området. Det er ingen konsensus med tanke på omfanget av D3 disseksjon ved høyresidig hemikolektomi. Noen definerer D3 disseksjonen til å omfatte lymfevevet til frem til venstre side av arteria mesenterica superior, men den mest utbredte oppfatning er å dissekere til venstre margin av vena mesenterica superior, se figur 3 og 4, og tabell 1. På grunn av variasjoner på karanatomien kan preoperativ CT med karrekonstruksjon utføres for å bidra til planlegging av optimal kirurgi.

Tabell 1: Tabellen gir en oversikt over definisjoner og terminologi vedrørende kirurgisk radikalitet ved høyresidig hemikolektomi. CME= komplett mesokolisk eksisjon, CVL= sentral vaskulær ligatur, SMV=Vena mesenterica superior, SMA=Arteria mesenterica superior, Surgical trunk = Den delen av lymfatisk drenasje som ligger semisirkulært rundt mesenterialroten.

Ved cancer i høyre flexur anbefales utvidet høyresidig hemikolektomi med sentral avsetning av arteria colica media, se figur 5. Ved cancer i kolon transversum anbefales karavsetning og lymfeknutedisseksjon som vist i figur 6.

Spesielle forhold ved kreft i venstre fleksur

Arteriell blodtilførsel til svulster i miltfleksuren kommer fra arteria colica media (ACM, eller grener utgående fra ACM) og/eller arteria colica sinistra (ACS, utgående fra arteria mesenterica inferior, IMA). Man antar at lymfeknutedrenasjen fra miltfleksuren følger arteriell blodforsyning.

Det er uavklart hva slags operative konsekvenser variasjonen i blodtilførsel til miltfleksuren får.  Det er ikke påvist økt overlevelse (sykdomsfri eller total overlevelse) ved mer sentral karligering med avsetning av ACM ved utløpet fra arteria mesenterica superior.  Selv om man i enkelte tilfeller har påvist lymfeknutespredning til høyre sides lymfeknutestasjoner, viser metaanalyser ingen gevinst ved subtotal kolektomi.

Anbefaling:

Ved svulster i miltfleksuren, anbefales segmentektomi med 10 cm proximal og distal rand. Operatøren setter av arteria colica sinistra ved utløpet av arteria mesenterica inferior, for å få med distale lymfeknuter.  Man fridissekerer vena mesenterica inferior, før venen settes av. Videre setter man av venstre sides arteria colica media rett etter delingsstedet (bifurkaturen), se figur 7. Hos overvektige pasienter med trangt krøs, kan subtotal kolektomi vurderes, for å unngå tensjon i anastomosen (Andersen et al., 2022; Crippa et al., 2021; Degiuli et al., 2020; Hamabe et al., 2018; Manceau et al., 2018; Martínez-Pérez et al., 2017; Miyake et al., 2018). 

Spesielle forhold ved kreft i sigmoideum

Det er i nyere studier ikke påvist bedre kirurgisk eller onkologisk overlevelse ved å sette av arteria mesenterica inferior sentralt. Flere studier peker på at en kan spare arteria colica sinistra men utføre glandelfjerning rundt avgangen av arteria mesenterica inferior (Palmeri et al., 2022).

Operasjonsbeskrivelse

Operasjonsbeskrivelsen bør inneholde detaljerte opplysninger om den onkologiske lymfo­vaskulære disseksjonen, og en evaluering av operasjonspreparatet før dette fikseres og videresendes patologen.

Følgende punkter bør beskrives:

• Hvilket tarmsegment er fjernet og reseksjonsmarginer langs tarmrøret
• Nivå for karavsetning
• Standard eller utvidet / modifisert disseksjon
• Intakt, mindre rifter eller dypere skader på mesokolisk fascie
• Som dokumentasjon på komplett karnær disseksjon kan foto vedlegges

Laparoskopisk kirurgi

Store randomiserte studier har vist at laparoskopisk og åpen tykktarmsreseksjon er likeverdige når det gjelder det onkologiske resultat og komplikasjoner (Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group et al., 2009; Fleshman et al., 2007; Guillou et al., 2005; Hazebroek et al., 2002; Jayne et al., 2010; Kuhry et al., 2005; NICE, 2021) (evidensgrad A). En norsk studie viser at laparoskopisk kirurgi ga samme relative overlevelse som åpen tilgang ved elektiv operasjon for svulster i stadium I-III (Stormark et al., 2016). Laparoskopisk kirurgi gir færre sårinfeksjoner og bukveggsbrokk, og også kortere liggetid og raskere rekonvalesens enn åpen prosedyre selv om forskjellen er liten dersom åpen kirurgi blir utført i henhold til for eksempel ERAS protokoller for akselerert pasientforløp (Kuhry et al., 2008).

Anbefalinger:

• Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men ved tumor i rektosigmoidovergangen er 5 cm distal margin tilstrekkelig (evidensgrad D).
• Tarmreseksjonens omfang vil som regel være bestemt av sirkulasjonsforholdene i tarmen etter gjennomført lymfeknutedisseksjon med tilhørende deling av karene (evidensgrad D).
• For å kartlegge karanatomien preoperativt kan det utføres CT med karrekonstruksjon
• Inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med minimum en komplett D2 reseksjon (evidensgrad D).
• Disseksjon rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs gjøres nøyaktig og i det mesokoliske plan (evidensgrad D). Dersom planet er brutt av tumorvev, må det utføres utvidet en bloc reseksjon (evidensgrad D).
• Operasjonsbeskrivelsen bør inneholde detaljerte opplysninger om den onkologiske, lymfovaskulære disseksjonen, og en evaluering av operasjonspreparatet før dette fikseres og videresendes patologen

Om lag 15–25 % av alle pasienter med tykktarmskreft innlegges akutt på grunn av ileus (fler­tallet), perforasjon (sjeldnere) eller større blødning (svært sjelden). Mortaliteten er høy (10–25 %), og morbiditet svært høy (> 50 %) ved akutt operasjon, enten det utføres reseksjon eller kun avlastning (Jestin et al., 2005; McArdle et al., 2004; Phillips et al., 1985; Sjo et al., 2009; Umpleby et al., 1984). En betydelig del av akutte pasienter har høy alder, komorbiditet og er skrøpelige. Det er viktig å tilpasse behandlingen til pasientens fysiologiske reserver og egne preferanser.

Perforasjon

Perforasjon kan skje til fri bukhule, enten i tumorområdet (sjelden) eller i cøkum pga dilatasjon ved tykktarmsileus. Disse pasientene må opereres straks. Vanligvis gjøres reseksjon av tumor­bærende tarmsegment, inkludert sirkulatorisk påvirket tarm uten primær anastomose.

Perforasjon med lokalisert perikolisk abscess kan dreneres radiologisk og evt. opereres sekundært når infeksjonen er sanert.

Intestinal obstruksjon

Ved intestinal obstruksjon må man vurdere hvor mye det haster med avlastning. Obstruksjon utvikler seg gjerne langsomt, og ofte er umiddelbar avlastning ikke nødvendig.

Dersom det er medisinsk forsvarlig å vente, bør man sørge for at kompetent kolorektal kirurg er tilgjengelig ved operasjonen, og det kan være aktuelt å overflytte pasienten til større sykehus med nødvendig kompetanse.

Graden av hast avhenger av hvor dilatert tykktarmen er (CT), om ileocøkalklaffen tillater dilatasjon av tynntarm (tykktarms-distensjonen skjer da langsomt). Klinisk er allmenntilstand og ømhet over cøkum viktig.

Kontrast pr rektum vil vise om, og hvor det foreligger stenose. Ved mistanke om obstruerende tumor i colon/rectosigmoid overgang anbefales å utføre CT abdomen/bekken med rektal kontrast.

Høyresidig tykktarmsileus (tumor i høyre side og transverum)

Pasienten behandles med høyresidig hemikolektomi (evt. utvidet) og primær anastomose. Ileostomi uten anastomosering anlegges om pasientens allmenntilstand og tilleggssykdommer tilsier dette. Mortalitet anslås til ca. 10 % (Lee et al., 2001). Eventuelt kan bypass eller ileostomi gjøres dersom reseksjon ikke er mulig.

Venstresidig tykktarmsileus

Det er to hovedalternativer for behandling, akutt operasjon eller stenting for dekompresjon av tarmen. Akutt kirurgi medfører øket risiko for komplikasjoner, mens stenting kan ha onkologisk negative effekter med fare for stentperforasjon (CReST Collaborative Group, 2022).

Hos pasienter i god allmenntilstand anbefales akutt operasjon, hos pasienter i tydelig redusert allmenntilstand og med høy risiko ved akutt operasjon anbefales stenting.

Det er ikke godt avklart om prognosen bedres ved staget prosedyre; akutt avlastning med stomi eller stent (Vogel et al., 2022). Deretter i senere prosedyre reseksjon med anastomose eller stomi avhengig av pasientens aktuelle tilstand. De amerikanske retningslinjene anbefaler to-staget tilnærming.

Akutt operasjon

Det er tre hovedmetoder:

• Reseksjon med anastomose. Anastomoseproblemer kan reduseres ved å utføre enten
  • subtotal kolektomi med ileosigmoidal/ileorektal anastomose (Tilney et al., 2007). Dette er vanlig metode i Norge og kan anbefales hos pasienter med god allmenntilstand.
• Reseksjon uten anastomose (Hartmanns prosedyre) (Koruth et al., 1985; Single-stage treatment for malignant left-sided colonic obstruction: a prospective randomized clinical trial comparing subtotal colectomy with segmental resection following intraoperative irrigation. The SCOTIA Study Group. Subtotal Colectomy versus On-table Irrigation and Anastomosis, 1995). Redusert allmenntilstand, samt forhold som taler for kortere operasjonstid og mot anastomose kan tilsi valg av Hartmann.
• Unntaksvis vil proksimal avlastende stomi eller bypass være eneste alternativ hos skrøpelige pasienter. Det kan for høyrisiko pasienter gjøres i lokal/epidural anestesi.

Stenting

Stent kan benyttes som «bro» til senere kirurgi for pasienter med sterkt forhøyet risiko for perioperativ mortalitet knyttet til primær operasjon eller mulige komplikasjoner. Stent anbefales også hos pasienter med metastatisk sykdom der rask oppstart av palliativ kjemoterapi er indisert.

Stenting skal imidlertid kun vurderes når tumors lokalisasjon ut fra CT synes å tillate grei innføring av guidewire og korrekt plassering av stent. Stentprosedyre skal gjøres med største forsiktighet, og blokking av tumorområdet skal aldri gjøres (van Hooft et al., 2020).

Anbefalinger:

• Ved perforasjon må pasienter opereres.
• Stent eller avlastende stomi kan benyttes som «bro» til senere kirurgi for pasienter med sterkt forhøyet risiko for perioperativ mortalitet knyttet til primær operasjon eller mulige komplikasjoner.

Om lag 20% av pasientene med colon cancer, har metastasert sykdom ved diagnosetidspunkt. De fleste har multiple metastaser og kun få kan tilbys metastasekirurgi i forbindelse med primærbehandlingen (Angelsen et al., 2017). Oppstart av palliativ kjemoterapi bør vurderes hos pasienter med asymptomatisk primærtumor, når alder og allmenntilstand tilsier det. Ved symptomer som obstruksjon eller blødning bør reseksjon av primærtumor vurderes. Effekten av reseksjonen av primærtumor på overlevelsen er omdiskutert, og bedre overlevelse ved reseksjon ansees som en seleksjonseffekt (Eisenberger et al., 2008; Scheer et al., 2008).

Ved resektabel primærtumor uten fjernmetastaser, bør skrøpelige pasienter, eller som som ikke tåler reseksjon av andre grunner, få en helhetlig vurdering av pasientens situasjon, forventet funksjonsnivå etter kirurgisk behandling inkl. eventuelle komplikasjoner, og pasientens individuelle ønsker/preferanser for gjenværende levetid. Når kirurgisk behandling velges, bør pasientens preferanser dokumenteres preoperativt dersom det skulle oppstå behov for resuscitering, intubering eller behandling på intensivstasjon. Viktige kriterier ved denne vurderingen bl.a. ECOG status (ECOG 3-4 tilsier tilbakeholdenhet med reseksjon) og redusert kognitiv funksjon. Det bør etableres kontakt med palliativt team med tanke på organisering av et adekvat palliativt behandlingstilbud for pasient og pårørende (Rostoft, 2017).

Ved tumorblødning gis transfusjoner ved behov, evt antikoagulasjon må vurderes seponert.

Obstruksjonssymptomer eller begynnende ileus kan forsøkes opphevet med endoskopisk stentinnleggelse (se over), lokal proksimal avlastning (sigmoideostomi, transversostomi, cøkostomi, bøyleileostomi) eller intern bypass.

Det vises forøvrig til nasjonalt handlingsprogram for palliasjon.

Lokalt residiv uten påvist inoperable metastaser, skal vurderes for operasjon, eventuelt etter forutgående onkologisk behandling. Behandling av lokale residiv bør sentraliseres til sykehus med ressurser og erfaring i denne typen behandling.

Adenokarsinom i appendix vermiformis

Denne sykdommen er meget sjelden, med insidensrate på ca. 1 per 1 million per år (McGory et al., 2005). Høyresidig hemikolektomi er standard behandling. (evidensgrad C).

Adjuvant behandling følger samme retningslinjer som for tykktarmskreft.

Pseudomyxoma peritonei

Pseudomyxoma peritonei (PMP) er en malign tilstand i appendix vermiformis karakterisert av mucinøs ascites og peritoneale mucinøse implantater. Den forekommer hos 3–4 pasienter/​million/​år i Norge. Tilstanden diagnostiseres dels ved kirurgiske avdelinger og dels ved gynekologiske avdelinger da under bilde av ovarialtumor. Sykdommens naturlige forløp er langsom progresjon til død pga følgetilstander av høyt abdominaltrykk. Tradisjonelt har tilstanden blitt behandlet med repeterte intervall-debulkinger for palliasjon, med økende risiko for komplikasjoner ved hvert påfølgende inngrep og med begrenset mulighet for langtids­overlevelse og uten helbredelse (Moran et al., 2008). Det finnes ulike klassifiseringssystemer, men en mye brukt klassifikasjon deler sykdommen histologisk inn i disseminert peritoneal adenomucinose (DPAM), peritoneal mucinøs karsinomatose (PMCA) og en intermediær form (Ronnett et al., 2001).

Behandling

PMP behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) med mitomycin C. En bør fjerne appendix og henvise pasientene til vurdering for CRS-HIPEC ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Fem-års overlevelse i et stort institusjonsmateriale er 80 % ved adenomucinose (DPAM) og 28 % ved mucinøs karsinomatose (PMCA) (Sugarbaker et al., 1999). I en systematisk review varierer 5-års overlevelses­tall for pseudomyxom (52 %–96 %) (Yan et al., 2007). Ved Radiumhospitalet er 10-års overlevelsen 69 %, og 10-års sykdomsfri overlevelse 47 % (Sørensen et al., 2012).

Anbefaling:

• Ved adenokarsinom i appendix er høyresidig hemikolektomi standardprosedyre (evidensgrad C).
• Pseudomyxoma peritonei behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) (evidensgrad C)

Bakgrunn

Hensikten med adjuvant (postoperativ) kjemoterapi er å eliminere mikroskopisk sykdom. Det er godt dokumentert både gjennom randomiserte studier, meta-analyser og systematiske oversikter at 6 måneders postoperativ behandling med 5-fluorouracil (5-FU) i kombinasjon med folinat (leukovorin) bedrer 5-års sykdomsfri overlevelse ved stadium II (2–4 %) og stadium III (10–15 %) tykktarmskreft (Dahl, 2007; Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators, 1995; Francini et al., 1994; Glimelius et al., 2005; O'Connell et al., 1997). Respektive tall for bedring i total overlevelse etter fem år er ca. 2 % ved stadium II (Figueredo, Charette, Maroun, Brouwers, & Zuraw, 2004) og 7–8 % ved stadium III (Gill et al., 2004). Dersom man vurderer adjuvant behandling hos pasienter med høyrisiko stadium II, er det ønskelig at kliniker ber om at tumorvevet vurderes for mikrosatelittinstabilitet (MSI). Pasienter med svulster som mangler uttrykk av proteinene og/eller er instabile synes ikke å ha effekt av adjuvant 5-FU. Perorale pyrimidiner som kapecitabin er vist å være like effektive som intravenøs 5-FU/folinat i adjuvant sammenheng (Lembersky et al., 2006; Twelves et al., 2005). I en ny oversikt og meta-analyse av studier fra de siste 10 årene, var det ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse i stadium II hos de som fikk adjuvant kjemoterapi eller ikke, mens det var en forskjell på 10 % til fordel for adjuvant kjemoterapi i stadium III (Böckelman, Engelmann, Kaprio, Hansen, & Glimelius, 2015). 

Kombinasjonsbehandling

Tillegg av oksaliplatin til 5-FU/folinat, bedrer sykdomsfri overlevelse etter tre år fra 73 til 78 % (stadium II og III sett under ett) (Andre et al., 2004). Overlevelses­data etter ti år viser en bedring i totalover­levelse fra 59 til 67,1 % for stadium III, men ingen effekt for stadium II (79,5 % uten og 78,4 % med oxaliplatin) (André et al., 2015). Det er publisert data for at kombinasjonen av kapecitabin tabletter og oxaliplatin (XELOX) bedrer overlevelsen sammenlignet med 5-FU/folinat (Schmoll et al., 2015). I en annen studie er det vist at kapecitabin og oxaliplatin (kalt CAPOX) er likverdig med FOLFOX6 regimet (Pectasides et al., 2015).

Behandling hos eldre

Data tyder på at tillegg av adjuvant oxaliplatin til 5FU ikke bedrer overlevelse hos pasienter over 70 år (André et al., 2015; Yothers et al., 2011), det anbefales derfor monoterapi med 5FU/kapecitabin. Pasienter over 75 år bør vurderes individuelt med tanke på adjuvant behandling (vurdere funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet). 

Tidspunkt for oppstart

Flere retrospektive analyser viser at det er viktig at behandlingen starter uten unødige forsinkelser, helst innen 4–6 uker etter operasjon og senest innen 8 uker (Berglund, Cedermark, & Glimelius, 2008; Biagi et al., 2011; Des Guetz, Nicolas, Perret, Morere, & Uzzan, 2010; Hershman et al., 2006; Sun et al., 2016; S. Yu et al., 2013). I en studie hvor man hos alle ga oxaliplatinbasert behandling fant man imidlertid ingen forskjell om behandlingen startet før eller etter 8 uker (Peixoto et al., 2015). Dessverre viser norske data at bare halvparten av pasientene starter behandlingen innen 6 uker (F. Olsen, Uleberg, Jacobsen, & Balteskard, 2016). Det er holdepunkt for at behandling startet senere enn 12 uker har mindre effekt og derfor bidrar med bivirkninger uten sikker nytteeffekt. En bør tilstrebe å starte kjemoterapi innen 4–6 uker etter operasjon.

Varighet av behandlingen

Det er ikke vist bedre overlevelse ved lengre behandling enn 6 måneder (Des Guetz, Uzzan, Morere, Perret, & Nicolas, 2010; Neugut et al., 2006). Hvis behandlingen må avbrytes på grunn av neutropeni eller andre bivirkninger tyder en studie på at man ikke har dårligere resultat (Kumar et al., 2015). Hvis oxaliplatin må seponeres på grunn av bivirkninger, fortsetter man med 5FU/folinat eller kapecitabin til man har gitt det planlagte antall kurer.

I 2018 ble det publisert resultater (sykdomsfri overlevelse) fra en sammenslåing av seks studier med over 12 000 pasienter som undersøkte 3 versus 6 måneder med FOLFOX eller CAPOX (Grothey et al., 2018). Hovedkonklusjonen er at 3 ikke er like godt som 6 måneder, men forskjellen er bare på 0,9 % (74,6 vs 75,5 % 3-års sykdomsfri overlevelse) for hele gruppen. Hovedeffekten hentes ut de 3 første månedene for alle. Ved subgruppeanalyser viser det seg at 3 md. behandling med CAPOX er tilstrekkelig ved lavrisiko-sykdom, definert som T1-3N1 (ca. 83 % 3-års sykdomsfri overlevelse). Ved bruk av Folfox viser resultatene litt bedre effekt av 6 måneders behandling, men forskjellen er liten og studiene var ikke konstruert for å vise forskjell mellom regimene. Ved T4 og N2 derimot er 6 måneder 1,7 % bedre (62,7 mot 64,4 % 3-års sykdomsfri overlevelse).

Det er klar forskjell i oksaliplatinindusert nevropati mellom gruppene. Risikoen for nevropati grad 2 eller høyere er betydelig lavere hos de som får 3 måneders (14–16 %) sammenlignet med 6 måneders behandling (45–48 %).

Oppsummert er det like godt å behandle i 3 måneder for lavrisiko-gruppen, best dokumentert for CAPOX. CAPOX oppleves som mer toksisk enn Folfox. Ved høyrisiko er det en ekstragevinst å øke behandlingslengden fra 3 til 6 måneder. Denne gevinsten bør dog vurderes mot økt risiko for nevropati, og avgjørelsen bør tas i samvalg med pasienten. Ved toksisitet kan også videre behandling gis uten oksaliplatin.

Dersom det gis monoterapi med 5FU eller kapecitabin, er standard 6 måneders behandling.

Gevinsten ved adjuvant behandling ved stadium II er marginal

I Norge har vi definert høyrisikopasienter i stadium II som pasienter med tumornær perforasjon, pT4 og få undersøkte lymfeknuter (≤ 12) (Edler, Ohrling, Hallstrom, Karlberg, & Ragnhammar, 2007; M. J. Kim et al., 2015; Zhang et al., 2016). Det er ikke endelig avklart hvilke kriterier man ellers skal legge vekt på av andre kjente risikofaktorer som lav differensieringsgrad, karinvekst, perineural invasjon eller klinisk presentasjon med obstruksjon/perforasjon (Glimelius, Tiret, Cervantes, & Arnold, 2013) for å tilby adjuvant kjemoterapi.

Pasienter med påvist mikrosatelittinstabilitet (MSI) manglende uttrykk av dMMR hos høyrisiko stadium II/stadium III

Det er nå i flere analyser vist at pasienter med stadium II med mikrosatellitt instastabilitet (MSI), eller med tap av uttrykk av en eller flere reperasjonsproteiner (dMMR) ved immun­histokjemisk undersøkelse har så god prognose at de ikke trenger adjuvant behandling (Church, Midgley, & Kerr, 2013; Dienstmann, Salazar, & Tabernero, 2015; Merok et al., 2013; Ribic et al., 2003). Kliniker rekvirerer analyse av MSI/uttrykk av MMR hos pasienter med høyrisiko stadium II. Det er heller ikke klart dokumentert at pasienter i stadium II har bedre overlevelse etter behandling med oxaliplatin, behandlingen kan derfor baseres på 5-FU/folinat eller kapecitabin (André et al., 2015; Yothers et al., 2011).

Også for stadium III pasienter er det vist i retrospektive studier at MSI/dMMR er en prognos­tisk faktor for bedre overlevelse (Bertagnolli et al., 2009; Gavin et al., 2012; Ribic et al., 2003; Zaanan et al., 2011), men det er usikkert hvilken betydning man skal tillegge MSI status (Hutchins et al., 2011; Zaanan et al., 2010). Det er uklart om 5-FU alene er nyttig ved påvist MSI (med unntak av Lynch syndrom), og hvis man skal gi behandling til MSI positive pasienter i stadium III anbefales oxaliplatin basert kjemoterapi (Buecher et al., 2013).

Hverken irinotekan, bevacizumab eller cetuximab gir tilleggsgevinst ved adjuvant behandling (Dahl, 2007; Saltz et al., 2007; Van Cutsem, Labianca, et al., 2009). Behandling med antistoffer i tillegg til konvensjonell kjemoterapi frarådes derfor utenfor kliniske studier.

Bivirkninger og komplikasjoner

Behandling med oksaliplatin bør gis av personell med erfaring med stoffet. Den vanligste dosebegrensende bivirkning ved bruk av oksaliplatin er kumulativ perifer sensorisk nevropati, som ofte utløses eller forverres av kulde. Smerte og/eller funksjonelle utfall bør føre til dosejustering eller avbrudd i behandlingen. Nevropati bedres som oftest med tiden, men kan vare mer enn to år hos over 10 % av pasientene (Land et al., 2007). De alvorligste (grad III-IV) forekommer hos <1 % etter 1–2 år. Risiko for persisterende nevropati må vurderes mot pasientens yrkesmessige situasjon. Andre bivirkninger er allergiske reaksjoner, kuldeintoleranse, larynxspasme, diare og hånd-fot syndrom.

Anbefalinger for adjuvant behandling

• Adjuvant kjemoterapi bør starte 4–6 uker postoperativt (evidensgrad D).
• Det anbefales at svar på DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før behandling med 5-FU/kapecitabin (se kapittel Medikamentell behandlingsstrategi, avsnitt Molekylær og DPYD diagnostikk).

Stadium III

• Pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (stadium III) eller tumorknuter anbefales adjuvant kjemoterapi (evidensgrad A).
• For pasienter <70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin ((evidensgrad A).
  • Ved T1-3N1- (lavrisiko) anbefales CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3–6 md.
  • Ved T4 eller N2 (høyrisiko) anbefales CAPOX/FOLFOX i 6 md.
• For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md (evidensgrad B).
• For pasienter over 75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D).

Høyrisiko stadium II

• Mikrosatelitt status/uttrykk av reparasjonsproteiner i primærtumor bør avklares (evidensgrad B)
• Pasienter med påvist mikrosatelitt instabilitet (MSI) /tap av reparasjonsproteiner (dMMR) har god prognose og minimal effekt av 5-FU, de trenger ikke adjuvant behandling dersom de skal ha 5-FU monoterapi (evidensnivå A). Ved behov for oksaliplatin-regime bør de ha adjuvant behandling.
• Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant kjemoterapi (evidensgrad B/C):
  • pT4 tumor
  • Perforasjon nær tumor (før/under operasjonen)
  • Hvis totalt antall undersøkte lymfeknuter er ≤ 12
• Pasienter <70 år med pT4-tumor behandles som ved høyrisiko stadium III og vurderes for CAPOX/FOLFOX i 6 md.
• For pasienter <70 år med andre risikofaktorer enn pT4 vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin med CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3–6 md.
• For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md. (evidensgrad B).
• For pasienter over 75 år vurderes monoterapi FLv eller kapecitabin i 6 md. basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D).

Omfanget av lymfeknutedisseksjon

I Norge har en tradisjonelt brukt følgende terminologi for å beskrive omfanget av lymfeknutedisseksjon: D2-, komplett D2- og D3-disseksjon. Det skal som et minimum utføres en komplett D2-disseksjon ved alle inngrep med kurativt siktemål (evidensgrad D). Komplett D2-disseksjon ved høyresidig hemikolektomi defineres som fjerning av lymfeknuter som ligger i mesenteriet frem til avgangen av den regionale karforsyningen på venesiden. Ved høyresidige svulster tilsvarer dette disseksjon langs høyre kant av vena mesenterica superior. Standard ved venstresidige svulster har vært at arteria mesenterica inferior settes av 1 cm fra aorta, dette tilsvarer D3 disseksjon. Komplett mesokolisk eksisjon (CME) innebærer at mesenteriet fjernes i korrekt sjikt baktil og bringes uskadet ut av pasienten, se punkt "Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan". I Europa brukes CME som betegnelse på inngrepet som gjøres og sentral vaskulær ligatur (CVL) betyr sentral avsetning av arterier til preparatet (Tejedor et al., 2022).

Omfanget av tarmreseksjon

Vanlig praksis har vært å fjerne tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin oralt og distalt, men 5 cm margin er vurdert å være tilstrekkelig i tykktarm (Smith et al., 2010) (evidensgrad D), og 5 cm fri distal margin er akseptert som tilstrekkelig ved endetarmskreft. Ut fra onkologiske hensyn anbefales 10 cm fri margin langs tarmrøret og de perikoliske lymfeknuter i alle seg­menter av tykktarm, unntatt ved cancer i rektosigmoideovergangen, der 5 cm fri distal margin er tilstrekkelig.

Reseksjonens omfang vil i tillegg være bestemt av karanatomi og sirkulasjonsforholdene i tarmen etter at lymfeknutedisseksjonen og sentral karavsetning er gjennomført, se figur 1. Avvik fra standardreseksjoner skal dokumenteres i operasjonsbeskrivelsen.

Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan

I alle tykktarmsavsnitt finnes et definert anatomisk plan retroperitonealt. Dette planet går i et virtuelt hulrom mellom den viscerale fascien på baksiden av mesokolon og den parietale fascien som avgrenser retroperitoneum. Ved nøyaktig disseksjon kan dette planet følges rundt hele tykktarmens forløp, og når tarmen da er mobilisert fram, vil man ha en intakt mesokolon og tykktarm som inneholder primærtumor, alle lymfekar og lymfeknuter samt blodkarene. Fremre del av et slikt kirurgisk-onkologisk preparat er kledd av peritoneum. Denne dissek­sjonen rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs benevnes komplett mesokolisk eksisjon (complete mesocolic excision, CME) Foreløpig er det ikke godt dokumentert at rutinemessig disseksjon av de helt sentrale lymfeknuter er assosiert med bedre langtidsoverlevelse (Palmeri et al., 2022).

Patologisk vurdering av operasjonspreparatet med tanke på kirurgisk kvalitet er imidlertid vanskelig, viser stor variasjon og kan ikke brukes til å sammenlikne ulike sykehus (Munkedal et al., 2016).

Dersom tumor infiltrerer i naboorganer, må reseksjonen utføres som en bloc-reseksjon som innbefatter både primærtumor og hele eller deler av infiltrerte naboorgan(er) som ett preparat, og uten å blottlegge tumorvev. Ved R0 en bloc-reseksjon kan en oppnå tilnærmet samme langtidsresultat som for svulster som ikke infiltrerer i naboorganer (Croner et al., 2009). Hvis en dissekerer inn i tumorvev, forverres prognosen dramatisk (Hunter et al., 1987). Ved tvil om man har oppnådd frie reseksjonsrender, bør det tas biopsi av gjenværende vev (randbiopsier). Områder med suspekt gjenværende tumorvev som ikke kan fjernes, bør merkes med metall-klips med tanke på eventuell senere strålebehandling.

Iatrogen, tumornær tarmperforasjon forekommer sjeldent ved tykktarmskreft. Det er vanligere at tumor perforerer preoperativt. Perforasjon innebærer dårligere prognose.

Spesielle forhold ved høyresidig tykktarmskreft

Karanatomien til høyre colon varierer vesentlig mer enn til venstre del av tykktarmen. Med forholdene nevnt under kapittel 9.1.1 anbefales at man ved høyre hemikolektomi minimum dissekerer langs høyre kant av vena mesenterica superior (VMS) for sikker identifisering av ileocolica-karene som da kan settes av på høyre side av VMS, og deretter dissekerer langs venen (VMS) mot kranialt og setter av høyre gren av arteria colica media på nivå med avgangen.  Arteria colica dextra foreligger sjeldent og deles også på høyre side av VMS. Operasjonen betegnes som komplett D2 disseksjon, se figur 2.

Hvis preoperativ CT viser sikre maligne lymfeknuter i D3 området uten fjernmetastaser bør en vurdere å operere pasienten på sykehus som utfører utvidet lymfadenektomi i D3 området. Det er ingen konsensus med tanke på omfanget av D3 disseksjon ved høyresidig hemikolektomi. Noen definerer D3 disseksjonen til å omfatte lymfevevet til frem til venstre side av arteria mesenterica superior, men den mest utbredte oppfatning er å dissekere til venstre margin av vena mesenterica superior, se figur 3 og 4, og tabell 1. På grunn av variasjoner på karanatomien kan preoperativ CT med karrekonstruksjon utføres for å bidra til planlegging av optimal kirurgi.

Tabell 1: Tabellen gir en oversikt over definisjoner og terminologi vedrørende kirurgisk radikalitet ved høyresidig hemikolektomi. CME= komplett mesokolisk eksisjon, CVL= sentral vaskulær ligatur, SMV=Vena mesenterica superior, SMA=Arteria mesenterica superior, Surgical trunk = Den delen av lymfatisk drenasje som ligger semisirkulært rundt mesenterialroten.

Ved cancer i høyre flexur anbefales utvidet høyresidig hemikolektomi med sentral avsetning av arteria colica media, se figur 5. Ved cancer i kolon transversum anbefales karavsetning og lymfeknutedisseksjon som vist i figur 6.

Spesielle forhold ved kreft i venstre fleksur

Arteriell blodtilførsel til svulster i miltfleksuren kommer fra arteria colica media (ACM, eller grener utgående fra ACM) og/eller arteria colica sinistra (ACS, utgående fra arteria mesenterica inferior, IMA). Man antar at lymfeknutedrenasjen fra miltfleksuren følger arteriell blodforsyning.

Det er uavklart hva slags operative konsekvenser variasjonen i blodtilførsel til miltfleksuren får.  Det er ikke påvist økt overlevelse (sykdomsfri eller total overlevelse) ved mer sentral karligering med avsetning av ACM ved utløpet fra arteria mesenterica superior.  Selv om man i enkelte tilfeller har påvist lymfeknutespredning til høyre sides lymfeknutestasjoner, viser metaanalyser ingen gevinst ved subtotal kolektomi.

Anbefaling:

Ved svulster i miltfleksuren, anbefales segmentektomi med 10 cm proximal og distal rand. Operatøren setter av arteria colica sinistra ved utløpet av arteria mesenterica inferior, for å få med distale lymfeknuter.  Man fridissekerer vena mesenterica inferior, før venen settes av. Videre setter man av venstre sides arteria colica media rett etter delingsstedet (bifurkaturen), se figur 7. Hos overvektige pasienter med trangt krøs, kan subtotal kolektomi vurderes, for å unngå tensjon i anastomosen (Andersen et al., 2022; Crippa et al., 2021; Degiuli et al., 2020; Hamabe et al., 2018; Manceau et al., 2018; Martínez-Pérez et al., 2017; Miyake et al., 2018). 

Spesielle forhold ved kreft i sigmoideum

Det er i nyere studier ikke påvist bedre kirurgisk eller onkologisk overlevelse ved å sette av arteria mesenterica inferior sentralt. Flere studier peker på at en kan spare arteria colica sinistra men utføre glandelfjerning rundt avgangen av arteria mesenterica inferior (Palmeri et al., 2022).

Operasjonsbeskrivelse

Operasjonsbeskrivelsen bør inneholde detaljerte opplysninger om den onkologiske lymfo­vaskulære disseksjonen, og en evaluering av operasjonspreparatet før dette fikseres og videresendes patologen.

Følgende punkter bør beskrives:

• Hvilket tarmsegment er fjernet og reseksjonsmarginer langs tarmrøret
• Nivå for karavsetning
• Standard eller utvidet / modifisert disseksjon
• Intakt, mindre rifter eller dypere skader på mesokolisk fascie
• Som dokumentasjon på komplett karnær disseksjon kan foto vedlegges

Laparoskopisk kirurgi

Store randomiserte studier har vist at laparoskopisk og åpen tykktarmsreseksjon er likeverdige når det gjelder det onkologiske resultat og komplikasjoner (Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group et al., 2009; Fleshman et al., 2007; Guillou et al., 2005; Hazebroek et al., 2002; Jayne et al., 2010; Kuhry et al., 2005; NICE, 2021) (evidensgrad A). En norsk studie viser at laparoskopisk kirurgi ga samme relative overlevelse som åpen tilgang ved elektiv operasjon for svulster i stadium I-III (Stormark et al., 2016). Laparoskopisk kirurgi gir færre sårinfeksjoner og bukveggsbrokk, og også kortere liggetid og raskere rekonvalesens enn åpen prosedyre selv om forskjellen er liten dersom åpen kirurgi blir utført i henhold til for eksempel ERAS protokoller for akselerert pasientforløp (Kuhry et al., 2008).

Anbefalinger:

• Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men ved tumor i rektosigmoidovergangen er 5 cm distal margin tilstrekkelig (evidensgrad D).
• Tarmreseksjonens omfang vil som regel være bestemt av sirkulasjonsforholdene i tarmen etter gjennomført lymfeknutedisseksjon med tilhørende deling av karene (evidensgrad D).
• For å kartlegge karanatomien preoperativt kan det utføres CT med karrekonstruksjon
• Inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med minimum en komplett D2 reseksjon (evidensgrad D).
• Disseksjon rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs gjøres nøyaktig og i det mesokoliske plan (evidensgrad D). Dersom planet er brutt av tumorvev, må det utføres utvidet en bloc reseksjon (evidensgrad D).
• Operasjonsbeskrivelsen bør inneholde detaljerte opplysninger om den onkologiske, lymfovaskulære disseksjonen, og en evaluering av operasjonspreparatet før dette fikseres og videresendes patologen

Om lag 15–25 % av alle pasienter med tykktarmskreft innlegges akutt på grunn av ileus (fler­tallet), perforasjon (sjeldnere) eller større blødning (svært sjelden). Mortaliteten er høy (10–25 %), og morbiditet svært høy (> 50 %) ved akutt operasjon, enten det utføres reseksjon eller kun avlastning (Jestin et al., 2005; McArdle et al., 2004; Phillips et al., 1985; Sjo et al., 2009; Umpleby et al., 1984). En betydelig del av akutte pasienter har høy alder, komorbiditet og er skrøpelige. Det er viktig å tilpasse behandlingen til pasientens fysiologiske reserver og egne preferanser.

Perforasjon

Perforasjon kan skje til fri bukhule, enten i tumorområdet (sjelden) eller i cøkum pga dilatasjon ved tykktarmsileus. Disse pasientene må opereres straks. Vanligvis gjøres reseksjon av tumor­bærende tarmsegment, inkludert sirkulatorisk påvirket tarm uten primær anastomose.

Perforasjon med lokalisert perikolisk abscess kan dreneres radiologisk og evt. opereres sekundært når infeksjonen er sanert.

Intestinal obstruksjon

Ved intestinal obstruksjon må man vurdere hvor mye det haster med avlastning. Obstruksjon utvikler seg gjerne langsomt, og ofte er umiddelbar avlastning ikke nødvendig.

Dersom det er medisinsk forsvarlig å vente, bør man sørge for at kompetent kolorektal kirurg er tilgjengelig ved operasjonen, og det kan være aktuelt å overflytte pasienten til større sykehus med nødvendig kompetanse.

Graden av hast avhenger av hvor dilatert tykktarmen er (CT), om ileocøkalklaffen tillater dilatasjon av tynntarm (tykktarms-distensjonen skjer da langsomt). Klinisk er allmenntilstand og ømhet over cøkum viktig.

Kontrast pr rektum vil vise om, og hvor det foreligger stenose. Ved mistanke om obstruerende tumor i colon/rectosigmoid overgang anbefales å utføre CT abdomen/bekken med rektal kontrast.

Høyresidig tykktarmsileus (tumor i høyre side og transverum)

Pasienten behandles med høyresidig hemikolektomi (evt. utvidet) og primær anastomose. Ileostomi uten anastomosering anlegges om pasientens allmenntilstand og tilleggssykdommer tilsier dette. Mortalitet anslås til ca. 10 % (Lee et al., 2001). Eventuelt kan bypass eller ileostomi gjøres dersom reseksjon ikke er mulig.

Venstresidig tykktarmsileus

Det er to hovedalternativer for behandling, akutt operasjon eller stenting for dekompresjon av tarmen. Akutt kirurgi medfører øket risiko for komplikasjoner, mens stenting kan ha onkologisk negative effekter med fare for stentperforasjon (CReST Collaborative Group, 2022).

Hos pasienter i god allmenntilstand anbefales akutt operasjon, hos pasienter i tydelig redusert allmenntilstand og med høy risiko ved akutt operasjon anbefales stenting.

Det er ikke godt avklart om prognosen bedres ved staget prosedyre; akutt avlastning med stomi eller stent (Vogel et al., 2022). Deretter i senere prosedyre reseksjon med anastomose eller stomi avhengig av pasientens aktuelle tilstand. De amerikanske retningslinjene anbefaler to-staget tilnærming.

Akutt operasjon

Det er tre hovedmetoder:

• Reseksjon med anastomose. Anastomoseproblemer kan reduseres ved å utføre enten
  • subtotal kolektomi med ileosigmoidal/ileorektal anastomose (Tilney et al., 2007). Dette er vanlig metode i Norge og kan anbefales hos pasienter med god allmenntilstand.
• Reseksjon uten anastomose (Hartmanns prosedyre) (Koruth et al., 1985; Single-stage treatment for malignant left-sided colonic obstruction: a prospective randomized clinical trial comparing subtotal colectomy with segmental resection following intraoperative irrigation. The SCOTIA Study Group. Subtotal Colectomy versus On-table Irrigation and Anastomosis, 1995). Redusert allmenntilstand, samt forhold som taler for kortere operasjonstid og mot anastomose kan tilsi valg av Hartmann.
• Unntaksvis vil proksimal avlastende stomi eller bypass være eneste alternativ hos skrøpelige pasienter. Det kan for høyrisiko pasienter gjøres i lokal/epidural anestesi.

Stenting

Stent kan benyttes som «bro» til senere kirurgi for pasienter med sterkt forhøyet risiko for perioperativ mortalitet knyttet til primær operasjon eller mulige komplikasjoner. Stent anbefales også hos pasienter med metastatisk sykdom der rask oppstart av palliativ kjemoterapi er indisert.

Stenting skal imidlertid kun vurderes når tumors lokalisasjon ut fra CT synes å tillate grei innføring av guidewire og korrekt plassering av stent. Stentprosedyre skal gjøres med største forsiktighet, og blokking av tumorområdet skal aldri gjøres (van Hooft et al., 2020).

Anbefalinger:

• Ved perforasjon må pasienter opereres.
• Stent eller avlastende stomi kan benyttes som «bro» til senere kirurgi for pasienter med sterkt forhøyet risiko for perioperativ mortalitet knyttet til primær operasjon eller mulige komplikasjoner.

Om lag 20% av pasientene med colon cancer, har metastasert sykdom ved diagnosetidspunkt. De fleste har multiple metastaser og kun få kan tilbys metastasekirurgi i forbindelse med primærbehandlingen (Angelsen et al., 2017). Oppstart av palliativ kjemoterapi bør vurderes hos pasienter med asymptomatisk primærtumor, når alder og allmenntilstand tilsier det. Ved symptomer som obstruksjon eller blødning bør reseksjon av primærtumor vurderes. Effekten av reseksjonen av primærtumor på overlevelsen er omdiskutert, og bedre overlevelse ved reseksjon ansees som en seleksjonseffekt (Eisenberger et al., 2008; Scheer et al., 2008).

Ved resektabel primærtumor uten fjernmetastaser, bør skrøpelige pasienter, eller som som ikke tåler reseksjon av andre grunner, få en helhetlig vurdering av pasientens situasjon, forventet funksjonsnivå etter kirurgisk behandling inkl. eventuelle komplikasjoner, og pasientens individuelle ønsker/preferanser for gjenværende levetid. Når kirurgisk behandling velges, bør pasientens preferanser dokumenteres preoperativt dersom det skulle oppstå behov for resuscitering, intubering eller behandling på intensivstasjon. Viktige kriterier ved denne vurderingen bl.a. ECOG status (ECOG 3-4 tilsier tilbakeholdenhet med reseksjon) og redusert kognitiv funksjon. Det bør etableres kontakt med palliativt team med tanke på organisering av et adekvat palliativt behandlingstilbud for pasient og pårørende (Rostoft, 2017).

Ved tumorblødning gis transfusjoner ved behov, evt antikoagulasjon må vurderes seponert.

Obstruksjonssymptomer eller begynnende ileus kan forsøkes opphevet med endoskopisk stentinnleggelse (se over), lokal proksimal avlastning (sigmoideostomi, transversostomi, cøkostomi, bøyleileostomi) eller intern bypass.

Det vises forøvrig til nasjonalt handlingsprogram for palliasjon.

Lokalt residiv uten påvist inoperable metastaser, skal vurderes for operasjon, eventuelt etter forutgående onkologisk behandling. Behandling av lokale residiv bør sentraliseres til sykehus med ressurser og erfaring i denne typen behandling.

Adenokarsinom i appendix vermiformis

Denne sykdommen er meget sjelden, med insidensrate på ca. 1 per 1 million per år (McGory et al., 2005). Høyresidig hemikolektomi er standard behandling. (evidensgrad C).

Adjuvant behandling følger samme retningslinjer som for tykktarmskreft.

Pseudomyxoma peritonei

Pseudomyxoma peritonei (PMP) er en malign tilstand i appendix vermiformis karakterisert av mucinøs ascites og peritoneale mucinøse implantater. Den forekommer hos 3–4 pasienter/​million/​år i Norge. Tilstanden diagnostiseres dels ved kirurgiske avdelinger og dels ved gynekologiske avdelinger da under bilde av ovarialtumor. Sykdommens naturlige forløp er langsom progresjon til død pga følgetilstander av høyt abdominaltrykk. Tradisjonelt har tilstanden blitt behandlet med repeterte intervall-debulkinger for palliasjon, med økende risiko for komplikasjoner ved hvert påfølgende inngrep og med begrenset mulighet for langtids­overlevelse og uten helbredelse (Moran et al., 2008). Det finnes ulike klassifiseringssystemer, men en mye brukt klassifikasjon deler sykdommen histologisk inn i disseminert peritoneal adenomucinose (DPAM), peritoneal mucinøs karsinomatose (PMCA) og en intermediær form (Ronnett et al., 2001).

Behandling

PMP behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) med mitomycin C. En bør fjerne appendix og henvise pasientene til vurdering for CRS-HIPEC ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Fem-års overlevelse i et stort institusjonsmateriale er 80 % ved adenomucinose (DPAM) og 28 % ved mucinøs karsinomatose (PMCA) (Sugarbaker et al., 1999). I en systematisk review varierer 5-års overlevelses­tall for pseudomyxom (52 %–96 %) (Yan et al., 2007). Ved Radiumhospitalet er 10-års overlevelsen 69 %, og 10-års sykdomsfri overlevelse 47 % (Sørensen et al., 2012).

Anbefaling:

• Ved adenokarsinom i appendix er høyresidig hemikolektomi standardprosedyre (evidensgrad C).
• Pseudomyxoma peritonei behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) (evidensgrad C)

Monoterapi

Adjuvant behandling med 5-fluorouracil (5-FU) bedrer 5-års sykdomsfri overlevelse ved stadium II (2–4 %) og stadium III (10–15 %) tykktarmskreft (Dahl, 2007; Francini et al., 1994; Glimelius et al., 2005; O'Connell et al., 1997). Bedring i total overlevelse etter fem år er ca. 2 % ved stadium II (Figueredo et al., 2004) og 7–8 % ved stadium III (Gill et al., 2004).  En meta-analyse viste ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse i stadium II hos de som fikk adjuvant kjemoterapi eller ikke, mens det var en forskjell på 10 % til fordel for adjuvant kjemoterapi i stadium III (Böckelman et al., 2015). Perorale pyrimidiner som kapecitabin er vist å være like effektive adjuvant som intravenøs 5-FU/folinat (Lembersky et al., 2006; Twelves et al., 2005). 
Sirkulerende tumor DNA (ctDNA) og digital patologi og kunstig intelligens har vist seg å bedre prognostisering og kan antakelig bidra til bedre seleksjon av pasienter som har nytte av adjuvant kjemoterapi, men metodene er foreløpig ikke i rutinemessig bruk i Norge (Kleppe et al., 2022; Tie et al., 2019). 

Kombinasjonsbehandling

Tillegg av oksaliplatin til 5-FU, bedrer sykdomsfri overlevelse etter tre år fra 73 til 78 % (stadium II og III sett under ett) (André et al., 2004). Etter ti år ses en bedring i totaloverlevelse fra 59 til 67,1 % for stadium III, men ingen effekt for stadium II (79,5 % uten og 78,4 % med oksaliplatin) (André et al., 2015). Kombinasjonen kapecitabin og oksaliplatin (CAPOX) bedrer også overlevelsen sammenlignet med 5-FU monoterapi (Schmoll et al., 2015), og det er vist at CAPOX er likeverdig med FOLFOX6 (Pectasides et al., 2015). Hverken irinotekan, bevacizumab eller cetuximab gir tilleggsgevinst ved adjuvant behandling (Dahl, 2007; Saltz et al., 2007; Van Cutsem et al., 2009). 

Behandling av eldre

Eldre pasienter er gjennomgående underrepresentert i studier på adjuvant kjemoterapi ved coloncancer. Nytten av slik behandling må imidlertid anses dokumentert også for eldre pasienter (Sargent et al., 2001). Toleransen er overveidende god, framfor alt for monoterapi med 5-FU eller kapcitabin. 
Data tyder på at tillegg av oksaliplatin til 5-FU eller kapecitabin i adjuvant setting i liten grad bedrer overlevelsen hos pasienter over 70 år (André et al., 2004; André et al., 2015; Sargent et al., 2001)(Haller et al 2015). I denne aldersgruppen anbefales for de fleste derfor monoterapi med 5-FU eller kapecitabin. 
Pasienter over 75 år bør vurderes individuelt basert på allmenntilstand, funksjonsnivå, komorbiditet og polyframasi.  Onkogeriatrisk vurdering kan bidra til bedret seleksjon av pasienter. 

Tidspunkt for oppstart

Flere retrospektive analyser viser at det er viktig at behandlingen starter uten unødige forsinkelser, helst innen 4–6 uker etter operasjon og senest innen 8 uker (Berglund et al., 2008; Biagi et al., 2011; Des Guetz et al., 2010a; Hershman et al., 2006; Sun et al., 2016; Yu et al., 2013). 

Varighet av behandlingen

Det er ikke vist bedre overlevelse ved lengre behandling enn 6 måneder (Des Guetz et al., 2010b; Neugut et al., 2006). Hvis oxaliplatin må seponeres på grunn av bivirkninger, bør man fortsette man med 5-FU eller kapecitabin til man har gitt det planlagte antall kurer. Avbrudd av oksaliplatin etter 3 md ser ikke ut til å føre til dårligere prognose, dersom 5-FU kontinueres til 6 md (Gallois et al., 2023).

For å undersøke varighet av adjuvant behandling er det publisert resultater fra et stort internasjonalt samarbeid (IDEA collaboration) ved sammenslåing av seks studier som undersøkte 3 versus 6 md. CAPOX eller FOLFOX (André et al., 2020a; Grothey et al., 2018). Oppdaterte overlevelsesdata ble publisert i 2020. Hovedkonklusjonen er at 3 md. ikke er likeverdig 6 md., men forskjellen i overlevelse er <1% (74,6 vs 75,5 % 3-års sykdomsfri overlevelse og 82,4 vs 82,8 % 5-års totaloverlevelse) for hele gruppen. Hovedeffekten hentes ut de 3 første månedene. 

Adjuvant behandling ved stadium III

Videre er det gjort subgruppeanalyser mellom de to regimene og lavrisiko (T1-T3N1) og høyrisiko sykdom (T4N+ og N2). Ved bruk av CAPOX var det ingen reduksjon i sykdomsfri overlevelse eller totaloverlevelse for gruppen som helhet eller pasienter med lavrisiko sykdom ved 3 versus 6 md. behandling. Ved høyrisiko sykdom ble det sett økt 5 års sykdomsfri overlevelse på 2,6 % (55,6 vs 58,2 %) og 5-års overlevelse på 1 % (71,4 vs 72,4 %) ved bruk av 6 md. behandling. Denne marginale forskjellen gjør at 3 md. behandling med CAPOX kan anses tilstrekkelig også ved høyrisiko. Ved bruk av FOLFOX var det observert økt 5-års overlevelse på 1,2 % (82,6 vs 83,8 %) for hele gruppen. Forskjellen er betydelig mindre for lavrisiko gruppen (5 års sykdomsfri overlevelse 76,6 vs 79%, 5-års overlevelse 89,1 vs 89,4 %) enn for høyrisikogruppen (5-års sykdomsfri overlevelse 55,8 vs 60,8 %, 5-års overlevelse 72,5 vs 75,5 %). For pasienter i lavrisikogruppen kan derfor 3 md. FOLFOX anses tilstrekkelig.  

Det er klar forskjell i oksaliplatinindusert nevropati mellom gruppene. Risikoen for nevropati grad 2 eller høyere er betydelig lavere etter 3 md. (14–16 %) sammenlignet med 6 md. behandling (45–48 %).

Oppsummert er det like god effekt ved å behandle i 3 md. for lavrisiko-gruppen (T1-3N1), best dokumentert for CAPOX. CAPOX oppleves som noe mer toksisk enn FOLFOX. Ved høyrisiko (T4 eller N2) bør man behandle 6 md. ved bruk av FOLFOX. Det er en marginal ekstragevinst å øke behandlingslengden fra 3 til 6 md. ved bruk av CAPOX. Denne gevinsten bør dog vurderes mot økt risiko for nevropati, og avgjørelsen bør tas i samvalg med pasienten. Ved neurotoksisitet kan videre behandling gis uten oksaliplatin.

Dersom det gis monoterapi med 5FU eller kapecitabin, er standard 6 md. behandling.

Adjuvant behandling ved stadium II

Det finnes lite evidens for nytte av adjuvant behandling ved stadium II da de fleste behandlingsanbefalinger er basert på subgruppeanalyser av studier for stadium II-III. Det ser imidlertid ut til at disse pasientene har god prognose uten nytte av adjuvant kjemoterapi dersom ingen risikofaktorer er til stede. Ved påvisning av risikofaktorer er derimot sannsynlighet for residiv betydelig økt og disse pasientene skal vurderes for adjuvant behandling. I Norge er disse faktorene definert som høyest risiko: tumornær perforasjon, pT4 eller få undersøkte lymfeknuter (≤12) (Edler et al., 2007; Kim et al., 2015; Zhang et al., 2016). Det er vist god effekt av adjuvant behandling ved T4 (Teufel et al., 2020). Det er ikke endelig avklart hvilke kriterier man ellers skal legge vekt på av andre kjente risikofaktorer som lav differensieringsgrad, karinvekst, perineural invasjon eller klinisk presentasjon med obstruksjon/perforasjon (Argilés et al., 2020) for å tilby adjuvant kjemoterapi. Hos pasienter med pT4-tumor anbefales CAPOX i 3-6 md. eller FOLFOX i 6 md. Ved perforasjon nær tumor (før/under operasjon) og/eller totalt antall undersøkte lymfeknuter <12 anbefales CAPOX i 3 md. eller FOLFOX i 3-6 md.  Flere studier har vist at pasienter med stadium II med MSI/dMMR-tumor har bedre prognose og ikke nytte av adjuvant kjemoterapi med 5-FU alene (Ribic et al., 2003; Sargent et al., 2010; Sinicrope et al., 2011), og hos pasienter som ikke anses kandidat for oksaliplatin-basert regime bør en avstå fra adjuvant kjemoterapi.

Bivirkninger og komplikasjoner

Den vanligste dosebegrensende bivirkning ved bruk av oksaliplatin er kumulativ perifer sensorisk nevropati, som ofte utløses eller forverres av kulde. Klinisk relevant nevrotoksisitet bør føre til avbrudd i oksaliplatinbehandlingen, eventuelt dosejustering. Nevropati bedres som oftest med tiden, men kan gi livsvarige plager. I en randomisert studie fant man vedvarende nevropati i mer enn to år hos >10 % av pasientene hvor de alvorligste (grad III-IV) forekomr hos <1 % etter 1–2 år (Land et al., 2007). I en populasjonsbasert finsk studie ble det rapportert nevropati hos 69 % (grad I/II/III/IV hos 36/24/8/1%) ved median 4,2 år etter endt adjuvant behandling (Soveri et al., 2019). Andre bivirkninger er allergiske reaksjoner, kuldeintoleranse, larynxspasme, diare og hånd-fot syndrom.

Neoadjuvant behandling

Nytten av neoadjuvant behandling er fortsatt ikke helt avklart. I en nylig studie ble pasienter med tykktarmskreft T3-4 randomisert til 6 uker neoadjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi eller ikke, og 98 % ble operert. Etter neoadjuvant kjemoterapi ble det T og N downstaging (Morton et al., 2023). I NICHE studien, fikk pasienter med T3-4 eller N+ tykktarmskreft en kur med nivolumab/ipilimumab før kirurgi. Blant pasienter med dMMR hadde 19 av 20 patologisk komplett respons (Chalabi et al., 2020). Videreføring av studien (NICHE 2) med flere pasienter ble presentert på ESMO 2022 med oppsiktsvekkende god respons, men langtidsresultater foreligger ikke ennå.

Annet

Det pågår studier (ikke i Norge) for å undersøke nytten av PD-1-hemmer i kombinasjon med adjuvant kjemoterapi ved stadium III dMMR tykktarmskreft. Adjuvant behandling etter metastasebehandling omtales i kapittel om resektable metastaser  (se kapittel 13).

Anbefalinger for adjuvant behandling:

Mesorektal eksisjon

Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte teknikken ved endetarmskreft (Heald et al., 1982) (evidensgrad C). Det innebærer fjerning av primærtumor sammen med dens lymfatiske spredningsvei in toto, dvs. med disseksjon langs den mesorektale fascie der de autonome nervene til bekkenet ikke skades. Hvis tumor vokser ut over den mesorektale fascie eller inn i andre organer, vil inngrepet måtte utvides med en bloc-reseksjon av affiserte organer og/eller bekkenvegg utenfor mesorektum i form av utvidet TME (b TME, beyond TME) så langt dette er teknisk og medisinsk forsvarlig (Bernaola et al., 2018). Siktemålet er en radikaloperasjon med makroskopisk og mikroskopisk fri reseksjonskant (R0-reseksjon). Disseksjonsplanet må planlegges ut fra tumors utbredelse ved MR før preoperativ kjemoradioterapi (Larsen et al., 2009). Ved høytsittende tumor kan partiell mesorektal eksisjon (PME) utføres, se avsnittet under om reseksjonsmarginer.

Karavsetning

Arteria rectalis superior kan avsettes like etter avgangen av arteria colica sinistra da det ikke er dokumentasjon på at mer sentral ligatur vil bedre prognosen (Akagi et al., 2020; Yasuda et al., 2016), og de funksjonelle resultatene kan også påvirkes negativt ved høy ligatur (Lange et al., 2008; Sato et al., 2003). Sentral karavsetting av arteria mesenterica inferior kan imidlertid være nødvendig for tilstrekkelig mobilisering av tarmen for anleggelse av anastomose.

Reseksjonsmarginer

Det grunnleggende prinsipp i kirurgisk behandling av endetarmskreft er fjerning av all tumor en bloc slik at man oppnår en R0-reseksjon. Det er viktig å oppnå gode marginer både sirkumferensielt og i lengderetning. Perforasjon av tumor eller tumornært tarmsegment gir tre ganger høyere risiko for lokalt residiv og må unngås (Eriksen et al., 2004). Spesiell forsiktighet må utvises under perinealdisseksjonen ved rektumamputasjon. Ved tumor i øvre del av rektum kan man unnlate å fjerne hele mesorektum (PME – Partiell Mesorectal Excision), men da må man resessere minst 5 cm av mesorektum distalt for tumor grunnet mulighet for lymfeknutemetastaser i denne delen av mesorektum. Der hvor hele mesorektum fjernes ned til bekkenbunnen (TME), kan distal margin på tarmrøret være ned mot 1 cm når dette er nødvendig for anastomosering (Tjandra et al., 2005) (evidensgrad B). En nasjonal studie utgående fra NGICG (Bernstein et al., 2012) viste at en distal reseksjonsmargin (DRM) ≤ 10 mm målt i prepraratet hos ikke-bestrålte medførte økt risiko for lokalt residiv, mens DRM som risikofaktor for lokalt residiv var mer usikker hos de bestrålte. I senere publikasjoner betraktes ikke DRM som risikofaktor for lokalt residiv hos bestrålte (Pahlman et al., 2013; Rutkowski et al., 2012). Dersom DRM hos ubestrålte pasienter er kortere enn 10 mm bør pasienten overvåkes noe hyppigere enn ved standard oppfølging.

Anbefaling:

• Onkologisk er karavsetning med bevaring av arteria colica sinistra adekvat i de fleste tilfeller (evidensgrad B)
• Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft (evidensgrad C). Ved tumor i øvre del av rektum er PME likeverdig forutsatt 5 cm reseksjonsmargin i mesorektum distalt for tumor.
• Hos ubestrålte med en svulst distalt i endetarmen kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering. Hos bestrålte synes ikke en kort DRM være en risikofaktor (evidensgrad B)
• Ved affeksjon eller gjennomvekst av mesorektal fascie må inngrepet utvides med en bloc reseksjon av affiserte organer/strukturer (evidensgrad C)

Laparoskopisk endetarmskirurgi

Laparoskopisk teknikk ved operasjon for endetarmskreft må følge de samme onkologiske prinsipper som åpen teknikk. En systematisk oppsummering fra Cochrane sist oppdatert 2014 konkluderer med likeverdige onkologiske kort- og langtidsresultater ved laparoskopisk som ved åpen kirurgi (Vennix et al., 2014). I denne oppsummeringen er laparoskopisk teknikk forbundet med kortere liggetid, færre sårinfeksjoner og færre blødningskomplikasjoner, men uten påvist forskjell i postoperativ livskvalitet. Likeverdige langtidsresultater uten forskjell i overlevelse eller residiv er også beskrevet i nyere studier (Bonjer et al., 2015; Jeong et al., 2014; Ng et al., 2014). Det er imidlertid bekymringsfullt at nyere studier viser usikkerhet rundt den onkologiske kvaliteten av operasjonspreparatet ved laparoskopisk tilgang (Fleshman et al., 2015; Martinez-Perez et al., 2017; Stevenson et al., 2015). Selv om laparoskopisk teknikk ved endetarmskreft fikk aksept i andre og tidligere studier (Martel et al., 2012), er det viktig å stille krav til opplæring og kvalitetssikring av prosedyren. Det påhviler derfor det enkelte sykehus som utfører denne typen inngrep et særlig ansvar for selv å dokumentere kompetanse, sikkerhet og resultater.

Robotassistert endetarmskirurgi

I følge årsrapporten for 2021 var 37,7 % (mot 19,6% i 2018) av all endetarmskirurgi i Norge med abdominal tilgang utført robotassistert, mens 46,2 % var ordinær laparoskopisk. Robotassistert endetarmskirurgi vil kunne gi bedre oversikt og instrumenthåndtering i forhold til ordinær laparoskopi. De fleste meta-analyser og i RCT studien ROLARR som sammenliknet ordinær laparoskopisk og robotassistert endetarmskirurgi fant man at metodene er sidestilte hva gjelder onkologiske korttidsresultater (Huang et al., 2019; Jayne et al., 2017; Lam et al., 2021; Safiejko et al., 2021; Staderini et al., 2016). Nyere metaanalyser viser også at robotassistert kirurgi bidrar til kortere hospitaliseringstid og færre komplikasjoner sammenliknet med ordinær laparoskopi (Crippa et al., 2021; Kowalewski et al., 2021; Safiejko et al., 2021; Wang et al., 2020). I ROLARR studien fant man ingen forskjell i sykdomsfri og total overlevelse. Konvertering fra minimal-invasiv kirurgi til åpen kirurgi er assosiert med dårligere prognose (Allaix et al., 2016). I de fleste kjente meta-analyser er det signifikant flere konverteringer til åpen kirurgi ved ordinær laparoskopisk endetarmskirurgi sammenliknet med robotassistert kirurgi (Huang et al., 2019; Phan et al., 2019; Safiejko et al., 2021; Wang et al., 2020). En nasjonal norsk studie av 1284 pasienter med data fra NORGAST og Kreftregisteret viste at robotkirurgi hadde likeverdige resultater mht. reseksjonsrand og lymfeknuter, men med signifikant færre konverteringer til åpen kirurgi sammenlignet med konvensjonell laparoskopi, 2.1% versus 9.6%. Konverteringer var assosiert med flere komplikasjoner (Myrseth et al., 2022a).
Det kan tyde på at robotassistert endetarmskirurgi kan brukes for selekterte grupper som forventes å være vanskeligere ved ordinær laparoskopi og som derfor tradisjonelt ville vært operert åpent. Robot assistert kirurgi ved endetarmskreft er til vurdering i Nyemetoder, les mer her. 

Det er også med robotassistert kirurgi viktig å stille krav til opplæring og kvalitetssikring av prosedyren. Det påhviler derfor det enkelte sykehus som utfører denne typen inngrep, et særlig ansvar for selv å dokumentere kompetanse, sikkerhet og resultater.

Kombinert laparoskopisk og transanal tilgang

Reseksjon av rectum hos pasienter med kreft i endetarmen ved hjelp av transanal total mesorektal eksisjon (taTME) i kombinasjon med transabdominal tilgang ble lansert i 2010 som en ny teknikk. Hensikten med denne teknikken er blant annet å unngå permanente kolostomier ved å muliggjøre en lav anastomose til analkanalen: Det viser seg imidlertid at enkelte studier viser høye tall for anastomosesvikt (15%), alvorlig LARS symptomer (33-67%) og varig stomi (inntil 35%) (Bjoern et al., 2019; Penna et al., 2019; Wasmuth et al., 2020). Prosedyren ansees som svært kompleks og krever strukturert opplæring og god kvalitetssikring før den kan implementeres i standard pasientbehandling.

Flere norske sykehus tok i bruk metoden fra 2014 og framover, men med bakgrunn i varsel fra blant annet DNR om et urovekkende antall pasienter med tidlig lokalt residiv etter å ha blitt operert med metoden, besluttet HF-fagdirektørene etter brev fra NGICG-CR i januar 2019 at bruk av metoden skulle stanses. Beslutningen gjelder inntil man har mer kunnskap om prosedyren og årsakene til de dårlige resultatene ved bruk i Norge (Wasmuth et al., 2020).

Watch and wait

"Watch and wait" har vært beskrevet i litteraturen de siste 20 årene. Metoden har vært benyttet for enkeltstående pasienter i Norge som har gjennomgått radiokjemoterapi og hvor svulsten har klinisk komplett remisjon, og hvor pasienten av ulike grunner ikke har kunnet gjennomgå et større kirurgisk inngrep. Med bakgrunn i dette, og at strategien kan gi færre med stomi, ble denne behandlingsmetoden forsøkt testet ut i en prospektiv multisenterstudie fra og med 2018. Denne ble stanset i november 2020 på grunn av uventede resultater. Utenlandske resultater for "watch and wait" er ikke direkte overførbare til norske forhold, da det til dels er store forskjeller i hvilke tumorstadier som behandles med radiokjemoterapi fra et land til et annet, og i Norge benyttes radiokjemoterapi hovedsakelig til pasienter med de mest avanserte svulstene.

Lav fremre reseksjon

Lav fremre reseksjon bør anvendes ved kreft i øvre og midtre del av endetarm. Ved kreft lokalisert på bekkenbunnen kan lav fremre reseksjon benyttes hvis det vil være mulig å avsette endetarmen nedenfor tumor slik at man får tilstrekkelig sirkumferensiell fri margin og fri margin distalt på minst 1 cm. Ende-til-ende anastomoser gir færre alvorlige komplikasjoner og reintervensjoner sammenliknet med side-til-ende (Planellas et al., 2020), men ende-til-side, rette koloanale anastomoser og J-pouch kan vurderes ved lave anastomoser (Brown et al., 2008; Ooi et al., 2009).

Anastomoseteknikk

Lave anastomoser krever oftest bruk av sirkulær stapler, og trippelstapling teknikk har vist gode resultater (Edwards et al., 2007). Ultralave anastomoser kan håndsys nedenfra. Flere enn to avfyringer av suturmaskin for å lukke rektum ved laparoskopisk kirurgi er vist å øke forekomsten av anastomose­lekkasjer og spesiell oppmerksomhet må utvises ved deling (Balciscueta et al., 2020; Braunschmid et al., 2017). Såkalt «omegasutur» er lansert for å samle stapler-raden på rektumstumpen bedre rundt stapler-piggen (anvil), og man unngår med det å skyte den sirkulære anastomosen på tvers av staplerraden på rektumstumpen (Brunner et al., 2022).

Skylling av rectum med avklemming av tarmlumen nedenfor tumor før avsetting har vært anbefalt for å unngå tumorceller i tarmlumen og stapler-hodet. Nyere publikasjoner støtter opp om at skylling før tarm­deling fortsatt bør benyttes uavhengig av teknikk (åpen, laparoskopisk eller robotkirurgi (Rondelli et al., 2012; Simillis et al., 2013; Zhou et al., 2014), selv om litteraturen ikke er like konsistent på hvilken betydning skylling har i reduksjon av risiko for lokalt residiv (Baig et al., 2021; Okoshi et al., 2020) (evidensgrad C).

Nytten av dren til bekkenbunnen er dårlig dokumenter og en randomisert studie fra 2017 (Denost et al., 2017) viser ingen fordeler for pasientene med dren (evidensgrad C).

Avlastende bøyleileostomi

Anastomoselekkasje er en relativt hyppig (10–13 %) og livstruende komplikasjon til lav fremre reseksjon og en av hovedårsakene til postoperativ død (Matthiessen et al., 2006). Resultater fra 2018 fra NorGast viser 5 % lekkasjer med behov for reoperasjon (Grad C) innen 30 dager (Lassen et al., 2019). Ved siden av manifest lekkasje regnes bekkenabscess også som anastomoselekkasje (Rahbari et al., 2010).Uavhengig av avlastende stomi utviklet 14.7% anastomoselekkasje i en norsk studie, hvorav 26 % hadde bekken abscess og 74 % hadde direkte lekkasje (Olsen et al., 2019).

Den skandinaviske tradisjonen har vært å bruke avlastende bøyleileostomi etter strålebehandling og ved lave anastomoser. Studier viser redusert forekomst av symptomatiske lekkasjer og færre reoperasjoner ved bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser (Matthiessen et al., 2007; Olsen et al., 2019). En ny norsk studie (Myrseth et al., 2022b) viser imidlertid at selv om det er færre reoperasjoner for anastomoselekkasje hos pasienter med avlastende stomi, er reoperasjonsraten innen 30 dager lik for pasienter med og uten avlastende stomi. Også andre studier viser at lekkasjefrekvensen etter ett år er lik med eller uten avlastende stomi (Borstlap et al., 2018). I tillegg kommer stomirelaterte komplikasjoner som hudproblemer, dehydrering og nyresvikt (Forsmo et al., 2016), og komplikasjoner relatert til tilbakelegging av avlastende stomi (Ihnát et al., 2016).. En ny dansk-svensk randomisert studie viser at tidlig lukking av midlertidig ileostomi etter 8–13 dager trygt kan gjøres hos utvalgte pasienter og med færre komplikasjoner enn om lukkingen skjer senere enn 3 måneder (Danielsen et al., 2017; Jafari et al., 2013). Ved intraoperativ god anastomosekvalitet (tarm uten spenning, godt sirkulert tarm-ende, komplette anastomose-ringer, negativ luftprøve) kan man unnlate å legge avlastende stomi.

The Norwegian Stoma Trial er en multisenter studie som har til hensikt å undersøke praksisen med bruk av avlastende og permanent stomi i behandlingen av endetarmskreft og vurdere valg av strategi opp mot komplikasjoner, helse-relatert livskvalitet og hospitaliseringstid. Inkluderingen av pasienter startet høsten 2022, og studien vil kunne gi mer kunnskap om eventuell gevinst av avlastende stomi clinicaltrials.gov.

Hartmanns operasjon

Prosedyren kan benyttes som alternativ til lav fremre reseksjon hos skrøpelige pasienter eller der de lokale forholdene i bekkenet er slik at man ikke vil anlegge en anastomose. Det er imidlertid også morbiditet knyttet til Hartmanns operasjon. En studie fra Radiumhospitalet viser 21 % bekkenabscess etter Hartmann hos bestrålte pasienter (Thorgersen et al., 2017). Tilsvarende er det vist at strålebehandling øker risikoen for intervensjonskrevende bekkenabscess (Jonker et al., 2015)..  Risiko for reoperasjon og komplikasjoner er signifikant høyere enn ved rektumamputasjon med intersphinkterisk reseksjon (Popiolek et al., 2019). Rektumamputasjon med intersfinkterisk reseksjon kan være et bedre alternativ hos pasienter som velger permanent stomi fremfor anastomose av hensyn til funksjon.

Rektumamputasjon

Rektumamputasjon (abdomino-perineal reseksjon, APR) (Mandava et al., 1996) benyttes ved kreft i nedre del av endetarmen hvor lav fremre reseksjon ikke vil være tilstrekkelig for å oppnå fri reseksjonskant. Ved tumorinfiltrasjon i m. levator ani eller i m. sphincter ani externus anbefales sylindrisk APR med vid eksisjon av m. levator ani evt. i mageleie. Sylindrisk APR er assosiert med høyere forekomst av sårkomplikasjoner (Holm et al., 2007; Prytz et al., 2014). Etter APR hos bestrålte er andelen bekkenabscesser relativt høyt, f.eks. 25% i et norsk materiale (Thorgersen et al., 2017). Ved vid sylindrisk eksisjon er det ofte nødvendig å tilføre vev i bekkenbunnen enten i form av VRAM-lapp eller gluteallapp. Dette gjelder også dersom bakre vaginalvegg må resesseres på grunn av lokal innvekst. Pasienter med behov for slik rekonstruksjon må opereres ved senter med tilgang på plastikkirurg med erfaring i avanserte lappe-plastikker. En VRAM-lapp bedrer sårtilhelingen i bekkenet og har i en studie vist å redusere andel med manglende sårtilheling etter 3 mnd fra 30% til 10 % (Spasojevic et al., 2018).

Lokal tumorreseksjon ved tidlig cancer

Lokal tumorreseksjon i rektum innebærer et mindre operasjonstraume og er organbevarende. Lokale metoder er endoskopisk mukosareseksjon (EMR), endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) og transanal endoskopisk eksisjon. Konvensjonell transanal tilgang med hake anbefales kun for helt distale svulter (de Graaf et al., 2011). Transanal endoskopisk reseksjon gjøres enten med rigid eller fleksibel plattform. Fleksible plattformer samles under begrepet transanal minimal invasiv kirurgi (TAMIS). Som rigid plattform brukes et operasjonsrektoskop til CO₂ insufflasjon og etablering av et pneumorektum. Ulike systemer er tilgjengelige: Transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM^Ò) og transanal endoskopisk operasjon (TEO^Ò). Der en lokal eksisjon ikke er mulig, bør man tilby lav fremre rektumreseksjon eller abdominoperineal reseksjon med permanent stomi. Sammenliknet med lokal reseksjon har transabdominale metoder høyere morbiditet og mortalitet.

Til tross for grundig preoperativ diagnostikk er staging usikker. Preoperativ biopsi har en varierende sensitivitet på mellom 47%  - 70% (Lossius et al., 2022a; Oien et al., 2019). Ved godartet preoperativ histologi og usikker billeddiagnostikk er lokal eksisjon som totalbiopsi et meningsfullt alternativ. I de fleste tilfeller er preoperativ klassifikasjon av lavrisiko og høyrisiko T1-svulst (definert under) ikke mulig. Ved preoperativ mistanke om malignitet bør pasienten utredes med MR, og funn diskuteres i multidisplinært team. Pasienten må informeres grundig om mulig risiko, spesielt med tanke på onkologisk radikalitet ved lokal tumor reseksjon. Hos skrøpelige pasienter med høy komorbiditet kan man tilby transanal eksisjon og/eller kjemoradioterapi som et kompromiss også ved mer avanserte kreftstadier.

Valg av metode er avhengig av preoperativ histologi, stadium, størrelse (< 3 cm), avstand til lukkemuskel og relasjon til peritoneal omslagsfold. «Piece meal» reseksjon bør unngås da det vanskeliggjør radikalitetsvurdering.

Ved påvist adenokarsinom skal tumor klassifiseres som angitt i kapitel 6.3: Maligne polypper. For at lokal reseksjon ansees som tilstrekkelig må reseksjonsranden i dybde og lateralt være fri med minst en millimeter margin (Shaukat et al., 2020) og ha lav risiko for lokalt tilbakefall (kapitel 6.3.). For høyrisiko pT1 svulst ( definert som lesjon med minst en histopatologisk påvist risikofaktor som positiv reseksjonrand (<1mm eller tumor i reseksjonplan), lymfovaskulær invasjon, lav differenseringsgrad, dyp submukosal invasjon (Haggitt 4, sm3 eller>1000mm), og tumorbudding eller T2 svulst, anbefaler man formell kompletterende operasjon (van Oostendorp et al., 2020). Hovedrisikofaktor for lymfeknutemetastaser er lymfovaskulær invasjon hvor opptil 20% av pasientene kan ha lymfeknutemetastaser (Bosch et al., 2013).  For høyrisiko pT1 svulst, ser adjuvant kjemoradioterapi ut til å ha lik risiko for lokalt tilbakefall som kompletterende operasjon med TME, og kan være et alternativ til kompletterende kirurgi (van Oostendorp et al., 2020).

Det er viktig å være klar over at fullveggseksisjon og tumormanipulasjon kan føre til implantasjon av tumorceller i mesorektum, som kan føre til ekstramuralt residiv.  Ved behov for en onkologisk reoperasjon er det mesorektale sjiktet bevart og en kompletterende operasjon lettere. Ideelt tidspunkt for kompletterende kirurgi har vist seg å være 6 uker etter den lokale tumorreseksjonen, gitt komplett sårtilheling. Disse pasientene får ikke prognose tap sammenliknet med tilsvarende stadium hos pasienter primært operert med TME. Imidlertid er pasienter med en distal lesjon som etter lokal eksisjon krever kompletterende kirurgi, under økt risiko for permanent stomi (Lossius et al., 2022b). 

Metastaser på bekkenveggen

Metastaser i laterale lymfeknuter forekommer hos knapt 10 % av pasienter med rektum­cancer, men hyppigere (15–20 %) ved lav cancer (< 6 cm) (Moriya et al., 1989; Sugihara et al., 2006; Takahashi et al., 2000; Yano et al., 2008) eller lokalavansert cancer. Det er velkjent at disse pasientene har langt dårligere prognose enn pasienter uten metastaser i denne lokalisasjonen og mange anser derfor lymfeknutemetastaser på bekkenveggen som tegn på systemisk sykdom (Shihab et al., 2011).

Det er ingen konsensus om hvordan metastasesuspekte lymfeknuter på bekkenveggen skal håndteres. I Asia har tradisjonen vært systematisk lymfeknutedisseksjon, mens det i Vesten ikke har vært noen utbredt tradisjon for dette. De senere år er det en økende interesse for å utføre lateral lymfeknute disseksjon (LLND) dersom pasienter etter bestråling fortsatt har forstørrede lymfeknuter med malignitetskriterier i bekkenet (Kroon et al., 2022).

En internasjonal sammen­lignende multisenterstudie utgående fra Japan og som inkluderte pasienter med lav rektum­cancer, viste at forekomst av lokalt residiv var signifikant høyere i gruppen pasienter med laterale lymfeknutemetastaser (kort-akse ≥ 7 mm initial MR) som kun fikk TME kirurgi etter neoadjuvant behandling sammenliknet med gruppen pasienter som i tillegg ble operert med lymfeknutedisseksjon, LR 19.5% vs. 5.7%, P = 0.042 (Ogura et al., 2019b).  Senere studier har videre vist at pasienter med iliacale lymfeknutemetastaser og som ved re-stageing etter neoadjuvant behandling fortsatt har vedvarende patologiske kriterier, blant annet kort-akse ≥ 4 mm , har en lokal residivfrekvens på over 50 % om de ikke får lymfeknutedisseksjon (Ogura et al., 2019a). Tilsvarende synes vedvarende patologiske obturator lymfeknuter > 6 mm etter neoadjuvant behandling å gi økt risiko for metastaser (Schaap et al., 2021) om de ikke gjennomgår LLND

I disse studiene ble LLND utført som blokkdisseksjon av de regionale lymfeknuter og ikke som disseksjon av enkeltstående maligne lymfeknuter.

En systematisk review fra 2022 fant at neoadjuvant behandling før LLND ved TME kirurgi hos pasienter med antatt metastatiske lymfeknuter reduserte forekomst av lokale residiv, men påvirket ikke sykdomsfri overlevelse eller total overlevelse (Kroon et al., 2022). Større studier må se på dette i framtiden.

Anbefaling:

• Lavrisiko T1 cancere kan behandles med endokospisk reseksjon/TEM/TAMIS (evidensgrad B).
• For høyrisiko distal pT1 svulst, bør kompletterende kirurgi tilbys etter 6 uker, men adjuvant kjemoradioterapi være et alternativ.
• Pasienter med overveiende sannsynlige lymfeknutemetastaser på bekkenveggen bør tilbys preoperativ strålebehandling, og ved liten respons bør de vurderes for  påfølgende kirurgi på bekkenveggen da det gir bedre lokal kontroll.

Mesorektal eksisjon

Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte teknikken ved endetarmskreft (Heald et al., 1982) (evidensgrad C). Det innebærer fjerning av primærtumor sammen med dens lymfatiske spredningsvei in toto, dvs. med disseksjon langs den mesorektale fascie der de autonome nervene til bekkenet ikke skades. Hvis tumor vokser ut over den mesorektale fascie eller inn i andre organer, vil inngrepet måtte utvides med en bloc-reseksjon av affiserte organer og/eller bekkenvegg utenfor mesorektum i form av utvidet TME (b TME, beyond TME) så langt dette er teknisk og medisinsk forsvarlig (Bernaola et al., 2018). Siktemålet er en radikaloperasjon med makroskopisk og mikroskopisk fri reseksjonskant (R0-reseksjon). Disseksjonsplanet må planlegges ut fra tumors utbredelse ved MR før preoperativ kjemoradioterapi (Larsen et al., 2009). Ved høytsittende tumor kan partiell mesorektal eksisjon (PME) utføres, se avsnittet under om reseksjonsmarginer.

Karavsetning

Arteria rectalis superior kan avsettes like etter avgangen av arteria colica sinistra da det ikke er dokumentasjon på at mer sentral ligatur vil bedre prognosen (Akagi et al., 2020; Yasuda et al., 2016), og de funksjonelle resultatene kan også påvirkes negativt ved høy ligatur (Lange et al., 2008; Sato et al., 2003). Sentral karavsetting av arteria mesenterica inferior kan imidlertid være nødvendig for tilstrekkelig mobilisering av tarmen for anleggelse av anastomose.

Reseksjonsmarginer

Det grunnleggende prinsipp i kirurgisk behandling av endetarmskreft er fjerning av all tumor en bloc slik at man oppnår en R0-reseksjon. Det er viktig å oppnå gode marginer både sirkumferensielt og i lengderetning. Perforasjon av tumor eller tumornært tarmsegment gir tre ganger høyere risiko for lokalt residiv og må unngås (Eriksen et al., 2004). Spesiell forsiktighet må utvises under perinealdisseksjonen ved rektumamputasjon. Ved tumor i øvre del av rektum kan man unnlate å fjerne hele mesorektum (PME – Partiell Mesorectal Excision), men da må man resessere minst 5 cm av mesorektum distalt for tumor grunnet mulighet for lymfeknutemetastaser i denne delen av mesorektum. Der hvor hele mesorektum fjernes ned til bekkenbunnen (TME), kan distal margin på tarmrøret være ned mot 1 cm når dette er nødvendig for anastomosering (Tjandra et al., 2005) (evidensgrad B). En nasjonal studie utgående fra NGICG (Bernstein et al., 2012) viste at en distal reseksjonsmargin (DRM) ≤ 10 mm målt i prepraratet hos ikke-bestrålte medførte økt risiko for lokalt residiv, mens DRM som risikofaktor for lokalt residiv var mer usikker hos de bestrålte. I senere publikasjoner betraktes ikke DRM som risikofaktor for lokalt residiv hos bestrålte (Pahlman et al., 2013; Rutkowski et al., 2012). Dersom DRM hos ubestrålte pasienter er kortere enn 10 mm bør pasienten overvåkes noe hyppigere enn ved standard oppfølging.

Anbefaling:

• Onkologisk er karavsetning med bevaring av arteria colica sinistra adekvat i de fleste tilfeller (evidensgrad B)
• Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft (evidensgrad C). Ved tumor i øvre del av rektum er PME likeverdig forutsatt 5 cm reseksjonsmargin i mesorektum distalt for tumor.
• Hos ubestrålte med en svulst distalt i endetarmen kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering. Hos bestrålte synes ikke en kort DRM være en risikofaktor (evidensgrad B)
• Ved affeksjon eller gjennomvekst av mesorektal fascie må inngrepet utvides med en bloc reseksjon av affiserte organer/strukturer (evidensgrad C)

Laparoskopisk endetarmskirurgi

Laparoskopisk teknikk ved operasjon for endetarmskreft må følge de samme onkologiske prinsipper som åpen teknikk. En systematisk oppsummering fra Cochrane sist oppdatert 2014 konkluderer med likeverdige onkologiske kort- og langtidsresultater ved laparoskopisk som ved åpen kirurgi (Vennix et al., 2014). I denne oppsummeringen er laparoskopisk teknikk forbundet med kortere liggetid, færre sårinfeksjoner og færre blødningskomplikasjoner, men uten påvist forskjell i postoperativ livskvalitet. Likeverdige langtidsresultater uten forskjell i overlevelse eller residiv er også beskrevet i nyere studier (Bonjer et al., 2015; Jeong et al., 2014; Ng et al., 2014). Det er imidlertid bekymringsfullt at nyere studier viser usikkerhet rundt den onkologiske kvaliteten av operasjonspreparatet ved laparoskopisk tilgang (Fleshman et al., 2015; Martinez-Perez et al., 2017; Stevenson et al., 2015). Selv om laparoskopisk teknikk ved endetarmskreft fikk aksept i andre og tidligere studier (Martel et al., 2012), er det viktig å stille krav til opplæring og kvalitetssikring av prosedyren. Det påhviler derfor det enkelte sykehus som utfører denne typen inngrep et særlig ansvar for selv å dokumentere kompetanse, sikkerhet og resultater.

Robotassistert endetarmskirurgi

I følge årsrapporten for 2021 var 37,7 % (mot 19,6% i 2018) av all endetarmskirurgi i Norge med abdominal tilgang utført robotassistert, mens 46,2 % var ordinær laparoskopisk. Robotassistert endetarmskirurgi vil kunne gi bedre oversikt og instrumenthåndtering i forhold til ordinær laparoskopi. De fleste meta-analyser og i RCT studien ROLARR som sammenliknet ordinær laparoskopisk og robotassistert endetarmskirurgi fant man at metodene er sidestilte hva gjelder onkologiske korttidsresultater (Huang et al., 2019; Jayne et al., 2017; Lam et al., 2021; Safiejko et al., 2021; Staderini et al., 2016). Nyere metaanalyser viser også at robotassistert kirurgi bidrar til kortere hospitaliseringstid og færre komplikasjoner sammenliknet med ordinær laparoskopi (Crippa et al., 2021; Kowalewski et al., 2021; Safiejko et al., 2021; Wang et al., 2020). I ROLARR studien fant man ingen forskjell i sykdomsfri og total overlevelse. Konvertering fra minimal-invasiv kirurgi til åpen kirurgi er assosiert med dårligere prognose (Allaix et al., 2016). I de fleste kjente meta-analyser er det signifikant flere konverteringer til åpen kirurgi ved ordinær laparoskopisk endetarmskirurgi sammenliknet med robotassistert kirurgi (Huang et al., 2019; Phan et al., 2019; Safiejko et al., 2021; Wang et al., 2020). En nasjonal norsk studie av 1284 pasienter med data fra NORGAST og Kreftregisteret viste at robotkirurgi hadde likeverdige resultater mht. reseksjonsrand og lymfeknuter, men med signifikant færre konverteringer til åpen kirurgi sammenlignet med konvensjonell laparoskopi, 2.1% versus 9.6%. Konverteringer var assosiert med flere komplikasjoner (Myrseth et al., 2022a).
Det kan tyde på at robotassistert endetarmskirurgi kan brukes for selekterte grupper som forventes å være vanskeligere ved ordinær laparoskopi og som derfor tradisjonelt ville vært operert åpent. Robot assistert kirurgi ved endetarmskreft er til vurdering i Nyemetoder, les mer her. 

Det er også med robotassistert kirurgi viktig å stille krav til opplæring og kvalitetssikring av prosedyren. Det påhviler derfor det enkelte sykehus som utfører denne typen inngrep, et særlig ansvar for selv å dokumentere kompetanse, sikkerhet og resultater.

Kombinert laparoskopisk og transanal tilgang

Reseksjon av rectum hos pasienter med kreft i endetarmen ved hjelp av transanal total mesorektal eksisjon (taTME) i kombinasjon med transabdominal tilgang ble lansert i 2010 som en ny teknikk. Hensikten med denne teknikken er blant annet å unngå permanente kolostomier ved å muliggjøre en lav anastomose til analkanalen: Det viser seg imidlertid at enkelte studier viser høye tall for anastomosesvikt (15%), alvorlig LARS symptomer (33-67%) og varig stomi (inntil 35%) (Bjoern et al., 2019; Penna et al., 2019; Wasmuth et al., 2020). Prosedyren ansees som svært kompleks og krever strukturert opplæring og god kvalitetssikring før den kan implementeres i standard pasientbehandling.

Flere norske sykehus tok i bruk metoden fra 2014 og framover, men med bakgrunn i varsel fra blant annet DNR om et urovekkende antall pasienter med tidlig lokalt residiv etter å ha blitt operert med metoden, besluttet HF-fagdirektørene etter brev fra NGICG-CR i januar 2019 at bruk av metoden skulle stanses. Beslutningen gjelder inntil man har mer kunnskap om prosedyren og årsakene til de dårlige resultatene ved bruk i Norge (Wasmuth et al., 2020).

Watch and wait

"Watch and wait" har vært beskrevet i litteraturen de siste 20 årene. Metoden har vært benyttet for enkeltstående pasienter i Norge som har gjennomgått radiokjemoterapi og hvor svulsten har klinisk komplett remisjon, og hvor pasienten av ulike grunner ikke har kunnet gjennomgå et større kirurgisk inngrep. Med bakgrunn i dette, og at strategien kan gi færre med stomi, ble denne behandlingsmetoden forsøkt testet ut i en prospektiv multisenterstudie fra og med 2018. Denne ble stanset i november 2020 på grunn av uventede resultater. Utenlandske resultater for "watch and wait" er ikke direkte overførbare til norske forhold, da det til dels er store forskjeller i hvilke tumorstadier som behandles med radiokjemoterapi fra et land til et annet, og i Norge benyttes radiokjemoterapi hovedsakelig til pasienter med de mest avanserte svulstene.

Lav fremre reseksjon

Lav fremre reseksjon bør anvendes ved kreft i øvre og midtre del av endetarm. Ved kreft lokalisert på bekkenbunnen kan lav fremre reseksjon benyttes hvis det vil være mulig å avsette endetarmen nedenfor tumor slik at man får tilstrekkelig sirkumferensiell fri margin og fri margin distalt på minst 1 cm. Ende-til-ende anastomoser gir færre alvorlige komplikasjoner og reintervensjoner sammenliknet med side-til-ende (Planellas et al., 2020), men ende-til-side, rette koloanale anastomoser og J-pouch kan vurderes ved lave anastomoser (Brown et al., 2008; Ooi et al., 2009).

Anastomoseteknikk

Lave anastomoser krever oftest bruk av sirkulær stapler, og trippelstapling teknikk har vist gode resultater (Edwards et al., 2007). Ultralave anastomoser kan håndsys nedenfra. Flere enn to avfyringer av suturmaskin for å lukke rektum ved laparoskopisk kirurgi er vist å øke forekomsten av anastomose­lekkasjer og spesiell oppmerksomhet må utvises ved deling (Balciscueta et al., 2020; Braunschmid et al., 2017). Såkalt «omegasutur» er lansert for å samle stapler-raden på rektumstumpen bedre rundt stapler-piggen (anvil), og man unngår med det å skyte den sirkulære anastomosen på tvers av staplerraden på rektumstumpen (Brunner et al., 2022).

Skylling av rectum med avklemming av tarmlumen nedenfor tumor før avsetting har vært anbefalt for å unngå tumorceller i tarmlumen og stapler-hodet. Nyere publikasjoner støtter opp om at skylling før tarm­deling fortsatt bør benyttes uavhengig av teknikk (åpen, laparoskopisk eller robotkirurgi (Rondelli et al., 2012; Simillis et al., 2013; Zhou et al., 2014), selv om litteraturen ikke er like konsistent på hvilken betydning skylling har i reduksjon av risiko for lokalt residiv (Baig et al., 2021; Okoshi et al., 2020) (evidensgrad C).

Nytten av dren til bekkenbunnen er dårlig dokumenter og en randomisert studie fra 2017 (Denost et al., 2017) viser ingen fordeler for pasientene med dren (evidensgrad C).

Avlastende bøyleileostomi

Anastomoselekkasje er en relativt hyppig (10–13 %) og livstruende komplikasjon til lav fremre reseksjon og en av hovedårsakene til postoperativ død (Matthiessen et al., 2006). Resultater fra 2018 fra NorGast viser 5 % lekkasjer med behov for reoperasjon (Grad C) innen 30 dager (Lassen et al., 2019). Ved siden av manifest lekkasje regnes bekkenabscess også som anastomoselekkasje (Rahbari et al., 2010).Uavhengig av avlastende stomi utviklet 14.7% anastomoselekkasje i en norsk studie, hvorav 26 % hadde bekken abscess og 74 % hadde direkte lekkasje (Olsen et al., 2019).

Den skandinaviske tradisjonen har vært å bruke avlastende bøyleileostomi etter strålebehandling og ved lave anastomoser. Studier viser redusert forekomst av symptomatiske lekkasjer og færre reoperasjoner ved bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser (Matthiessen et al., 2007; Olsen et al., 2019). En ny norsk studie (Myrseth et al., 2022b) viser imidlertid at selv om det er færre reoperasjoner for anastomoselekkasje hos pasienter med avlastende stomi, er reoperasjonsraten innen 30 dager lik for pasienter med og uten avlastende stomi. Også andre studier viser at lekkasjefrekvensen etter ett år er lik med eller uten avlastende stomi (Borstlap et al., 2018). I tillegg kommer stomirelaterte komplikasjoner som hudproblemer, dehydrering og nyresvikt (Forsmo et al., 2016), og komplikasjoner relatert til tilbakelegging av avlastende stomi (Ihnát et al., 2016).. En ny dansk-svensk randomisert studie viser at tidlig lukking av midlertidig ileostomi etter 8–13 dager trygt kan gjøres hos utvalgte pasienter og med færre komplikasjoner enn om lukkingen skjer senere enn 3 måneder (Danielsen et al., 2017; Jafari et al., 2013). Ved intraoperativ god anastomosekvalitet (tarm uten spenning, godt sirkulert tarm-ende, komplette anastomose-ringer, negativ luftprøve) kan man unnlate å legge avlastende stomi.

The Norwegian Stoma Trial er en multisenter studie som har til hensikt å undersøke praksisen med bruk av avlastende og permanent stomi i behandlingen av endetarmskreft og vurdere valg av strategi opp mot komplikasjoner, helse-relatert livskvalitet og hospitaliseringstid. Inkluderingen av pasienter startet høsten 2022, og studien vil kunne gi mer kunnskap om eventuell gevinst av avlastende stomi clinicaltrials.gov.

Hartmanns operasjon

Prosedyren kan benyttes som alternativ til lav fremre reseksjon hos skrøpelige pasienter eller der de lokale forholdene i bekkenet er slik at man ikke vil anlegge en anastomose. Det er imidlertid også morbiditet knyttet til Hartmanns operasjon. En studie fra Radiumhospitalet viser 21 % bekkenabscess etter Hartmann hos bestrålte pasienter (Thorgersen et al., 2017). Tilsvarende er det vist at strålebehandling øker risikoen for intervensjonskrevende bekkenabscess (Jonker et al., 2015)..  Risiko for reoperasjon og komplikasjoner er signifikant høyere enn ved rektumamputasjon med intersphinkterisk reseksjon (Popiolek et al., 2019). Rektumamputasjon med intersfinkterisk reseksjon kan være et bedre alternativ hos pasienter som velger permanent stomi fremfor anastomose av hensyn til funksjon.

Rektumamputasjon

Rektumamputasjon (abdomino-perineal reseksjon, APR) (Mandava et al., 1996) benyttes ved kreft i nedre del av endetarmen hvor lav fremre reseksjon ikke vil være tilstrekkelig for å oppnå fri reseksjonskant. Ved tumorinfiltrasjon i m. levator ani eller i m. sphincter ani externus anbefales sylindrisk APR med vid eksisjon av m. levator ani evt. i mageleie. Sylindrisk APR er assosiert med høyere forekomst av sårkomplikasjoner (Holm et al., 2007; Prytz et al., 2014). Etter APR hos bestrålte er andelen bekkenabscesser relativt høyt, f.eks. 25% i et norsk materiale (Thorgersen et al., 2017). Ved vid sylindrisk eksisjon er det ofte nødvendig å tilføre vev i bekkenbunnen enten i form av VRAM-lapp eller gluteallapp. Dette gjelder også dersom bakre vaginalvegg må resesseres på grunn av lokal innvekst. Pasienter med behov for slik rekonstruksjon må opereres ved senter med tilgang på plastikkirurg med erfaring i avanserte lappe-plastikker. En VRAM-lapp bedrer sårtilhelingen i bekkenet og har i en studie vist å redusere andel med manglende sårtilheling etter 3 mnd fra 30% til 10 % (Spasojevic et al., 2018).

Lokal tumorreseksjon ved tidlig cancer

Lokal tumorreseksjon i rektum innebærer et mindre operasjonstraume og er organbevarende. Lokale metoder er endoskopisk mukosareseksjon (EMR), endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) og transanal endoskopisk eksisjon. Konvensjonell transanal tilgang med hake anbefales kun for helt distale svulter (de Graaf et al., 2011). Transanal endoskopisk reseksjon gjøres enten med rigid eller fleksibel plattform. Fleksible plattformer samles under begrepet transanal minimal invasiv kirurgi (TAMIS). Som rigid plattform brukes et operasjonsrektoskop til CO₂ insufflasjon og etablering av et pneumorektum. Ulike systemer er tilgjengelige: Transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM^Ò) og transanal endoskopisk operasjon (TEO^Ò). Der en lokal eksisjon ikke er mulig, bør man tilby lav fremre rektumreseksjon eller abdominoperineal reseksjon med permanent stomi. Sammenliknet med lokal reseksjon har transabdominale metoder høyere morbiditet og mortalitet.

Til tross for grundig preoperativ diagnostikk er staging usikker. Preoperativ biopsi har en varierende sensitivitet på mellom 47%  - 70% (Lossius et al., 2022a; Oien et al., 2019). Ved godartet preoperativ histologi og usikker billeddiagnostikk er lokal eksisjon som totalbiopsi et meningsfullt alternativ. I de fleste tilfeller er preoperativ klassifikasjon av lavrisiko og høyrisiko T1-svulst (definert under) ikke mulig. Ved preoperativ mistanke om malignitet bør pasienten utredes med MR, og funn diskuteres i multidisplinært team. Pasienten må informeres grundig om mulig risiko, spesielt med tanke på onkologisk radikalitet ved lokal tumor reseksjon. Hos skrøpelige pasienter med høy komorbiditet kan man tilby transanal eksisjon og/eller kjemoradioterapi som et kompromiss også ved mer avanserte kreftstadier.

Valg av metode er avhengig av preoperativ histologi, stadium, størrelse (< 3 cm), avstand til lukkemuskel og relasjon til peritoneal omslagsfold. «Piece meal» reseksjon bør unngås da det vanskeliggjør radikalitetsvurdering.

Ved påvist adenokarsinom skal tumor klassifiseres som angitt i kapitel 6.3: Maligne polypper. For at lokal reseksjon ansees som tilstrekkelig må reseksjonsranden i dybde og lateralt være fri med minst en millimeter margin (Shaukat et al., 2020) og ha lav risiko for lokalt tilbakefall (kapitel 6.3.). For høyrisiko pT1 svulst ( definert som lesjon med minst en histopatologisk påvist risikofaktor som positiv reseksjonrand (<1mm eller tumor i reseksjonplan), lymfovaskulær invasjon, lav differenseringsgrad, dyp submukosal invasjon (Haggitt 4, sm3 eller>1000mm), og tumorbudding eller T2 svulst, anbefaler man formell kompletterende operasjon (van Oostendorp et al., 2020). Hovedrisikofaktor for lymfeknutemetastaser er lymfovaskulær invasjon hvor opptil 20% av pasientene kan ha lymfeknutemetastaser (Bosch et al., 2013).  For høyrisiko pT1 svulst, ser adjuvant kjemoradioterapi ut til å ha lik risiko for lokalt tilbakefall som kompletterende operasjon med TME, og kan være et alternativ til kompletterende kirurgi (van Oostendorp et al., 2020).

Det er viktig å være klar over at fullveggseksisjon og tumormanipulasjon kan føre til implantasjon av tumorceller i mesorektum, som kan føre til ekstramuralt residiv.  Ved behov for en onkologisk reoperasjon er det mesorektale sjiktet bevart og en kompletterende operasjon lettere. Ideelt tidspunkt for kompletterende kirurgi har vist seg å være 6 uker etter den lokale tumorreseksjonen, gitt komplett sårtilheling. Disse pasientene får ikke prognose tap sammenliknet med tilsvarende stadium hos pasienter primært operert med TME. Imidlertid er pasienter med en distal lesjon som etter lokal eksisjon krever kompletterende kirurgi, under økt risiko for permanent stomi (Lossius et al., 2022b). 

Metastaser på bekkenveggen

Metastaser i laterale lymfeknuter forekommer hos knapt 10 % av pasienter med rektum­cancer, men hyppigere (15–20 %) ved lav cancer (< 6 cm) (Moriya et al., 1989; Sugihara et al., 2006; Takahashi et al., 2000; Yano et al., 2008) eller lokalavansert cancer. Det er velkjent at disse pasientene har langt dårligere prognose enn pasienter uten metastaser i denne lokalisasjonen og mange anser derfor lymfeknutemetastaser på bekkenveggen som tegn på systemisk sykdom (Shihab et al., 2011).

Det er ingen konsensus om hvordan metastasesuspekte lymfeknuter på bekkenveggen skal håndteres. I Asia har tradisjonen vært systematisk lymfeknutedisseksjon, mens det i Vesten ikke har vært noen utbredt tradisjon for dette. De senere år er det en økende interesse for å utføre lateral lymfeknute disseksjon (LLND) dersom pasienter etter bestråling fortsatt har forstørrede lymfeknuter med malignitetskriterier i bekkenet (Kroon et al., 2022).

En internasjonal sammen­lignende multisenterstudie utgående fra Japan og som inkluderte pasienter med lav rektum­cancer, viste at forekomst av lokalt residiv var signifikant høyere i gruppen pasienter med laterale lymfeknutemetastaser (kort-akse ≥ 7 mm initial MR) som kun fikk TME kirurgi etter neoadjuvant behandling sammenliknet med gruppen pasienter som i tillegg ble operert med lymfeknutedisseksjon, LR 19.5% vs. 5.7%, P = 0.042 (Ogura et al., 2019b).  Senere studier har videre vist at pasienter med iliacale lymfeknutemetastaser og som ved re-stageing etter neoadjuvant behandling fortsatt har vedvarende patologiske kriterier, blant annet kort-akse ≥ 4 mm , har en lokal residivfrekvens på over 50 % om de ikke får lymfeknutedisseksjon (Ogura et al., 2019a). Tilsvarende synes vedvarende patologiske obturator lymfeknuter > 6 mm etter neoadjuvant behandling å gi økt risiko for metastaser (Schaap et al., 2021) om de ikke gjennomgår LLND

I disse studiene ble LLND utført som blokkdisseksjon av de regionale lymfeknuter og ikke som disseksjon av enkeltstående maligne lymfeknuter.

En systematisk review fra 2022 fant at neoadjuvant behandling før LLND ved TME kirurgi hos pasienter med antatt metastatiske lymfeknuter reduserte forekomst av lokale residiv, men påvirket ikke sykdomsfri overlevelse eller total overlevelse (Kroon et al., 2022). Større studier må se på dette i framtiden.

Anbefaling:

• Lavrisiko T1 cancere kan behandles med endokospisk reseksjon/TEM/TAMIS (evidensgrad B).
• For høyrisiko distal pT1 svulst, bør kompletterende kirurgi tilbys etter 6 uker, men adjuvant kjemoradioterapi være et alternativ.
• Pasienter med overveiende sannsynlige lymfeknutemetastaser på bekkenveggen bør tilbys preoperativ strålebehandling, og ved liten respons bør de vurderes for  påfølgende kirurgi på bekkenveggen da det gir bedre lokal kontroll.

Om lag 20% av pasientene med rectum cancer, har metastasert sykdom ved diagnosetidspunkt. De fleste har multiple metastaser og kun få kan tilbys metastasekirurgi i forbindelse med primærbehandlingen (Angelsen et al., 2017). Oppstart av palliativ kjemoterapi bør vurderes hos pasienter med asymptomatisk primærtumor, når alder og allmenntilstand tilsier det. Ved symptomer som obstruksjon eller blødning bør reseksjon av primærtumor vurderes. Effekten av reseksjonen av primærtumor på overlevelsen er omdiskutert, og bedre overlevelse ved reseksjon ansees som en seleksjonseffekt (Eisenberger et al., 2008; Scheer et al., 2008).

Ved resektabel primærtumor uten fjernmetastaser, bør skrøpelige pasienter, eller som som ikke tåler reseksjon av andre grunner, få en helhetlig vurdering av pasientens situasjon, forventet funksjonsnivå etter kirurgisk behandling inkl. eventuelle komplikasjoner, og pasientens individuelle ønsker/preferanser for gjenværende levetid. Når kirurgisk behandling velges, bør pasientens preferanser dokumenteres preoperativt dersom det skulle oppstå behov for resuscitering, intubering eller behandling på intensivstasjon. Viktige kriterier ved denne vurderingen bl.a. ECOG status (ECOG 3-4 tilsier tilbakeholdenhet med reseksjon) og redusert kognitiv funksjon. Det bør etableres kontakt med palliativt team med tanke på organisering av et adekvat palliativt behandlingstilbud for pasient og påørende.

Ved tumorblødning gis transfusjoner ved behov, evt antikoagulasjon må vurderes seponert.

Obstruksjonssymptomer eller begynnende ileus kan forsøkes opphevet med endoskopisk stentinnleggelse (se over), lokal proksimal avlastning (sigmoideostomi, transversostomi, cøkostomi, bøyleileostomi) eller intern bypass.

Det vises forøvrig til nasjonalt handlingsprogram for palliasjon.

Endetarmskreft er en heterogen gruppe, fra små tidlige svulster som bør opereres direkte, til mer utbredte svulster med høy risiko for lokalt residiv og metastasering, og behov for preoperativ behandling før kirurgi. Dette gjør at resultatene i studier varierer mye avhengig av pasientutvalget.

Vurderingen av primær kirurgi versus neoadjuvant behandling før kirurgi baseres på følgende funn fra klinisk undersøkelse og radiologisk utredning (MR bekken/rektum og CT thorax/abdomen/bekken):

• Tumorhøyde (nedre, midtre, øvre rektum)
• Tumors invasive del i forhold til tarmens omkrets, angitt som klokkeslett
• Infiltrasjonsdybde av tumoren. Ved lokalavansert tumor skal infiltrasjonsdybde i det perirektale fettvevet angis (ekstramural tumorvekst/T3 subklassifikasjon) og innvekst i naboorganer (T4b) eller peritoneale omslagsfold (T4a).
• Avstand til forventet cirkumferensiell reseksjonsmargin (CRM) som omfatter mesorektal fascie (MRF), vagina/uterus, prostata, m. levator ani og m. puborectalis.
• Patologiske lymfeknuter og tumordepositter, både i og utenfor mesorektum (laterale bekkenvegg, omfatter fossa obturatoria, foramen ischiadicum majus og områdene langs iliaca interna og externa karene).
• Ekstramural vaskulær invasjon (EMVI).
• Fjernmetastaser.

MRF og CRM

Flere studier viser at 2 mm avstand fra tumor og/eller tumordepositt til MRF er tilstrekkelig for å predikere fri margin (Bernstein et al., 2009; Nagtegaal et al., 2002; Taylor et al., 2011). Det er grunn til å tro at kort avstand til mistenkt patologisk lymfeknute med intakt kapsel gir mindre risiko for residiv enn kort avstand til primærtumor. Det anbefales preoperativ strålebehandling hvis avstanden fra tumor eller tumordepositt til MRF er ≤ 2 mm, eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute.

Neoadjuvant behandling gis som konvensjonell strålebehandling (2 Gy x 25, eventuelt 1,8 Gy x 28) samtidig med 5-FU basert kjemoterapi, eller kort strålebehandling (5 Gy x 5) uten samtidig kjemoterapi. Begge fraksjoneringsregimer er vist i randomiserte studier og meta-analyser å redusere forekomsten av lokale residiv med cirka 50 %, også ved bruk av total mesorektal eksisjon (TME) kirurgi (Erlandsson et al., 2017; Valentini et al., 2014; van Gijn et al., 2011).

I Norge har anbefalingene i stor grad vært basert på risikofaktorer knyttet til reseksjons-marginen. Studier viser at kort avstand til CRM gir økt risiko for lokalt residiv (Bernstein et al., 2012; Nagtegaal et al., 2008; Wibe et al., 2002), og T4-svulster med organinnvekst (T4b) har høyere risiko for tilbakefall. Tumors avstand til CRM predikeres ved avstand fra svulst til MRF og/eller m. levator ani, m. puborectalis, prostata/ glandula seminalis eller vagina/ uterus på aktuelle MR-bilder (Beets-Tan et al., 2001; MERCURY Study Group, 2006).

Til tross for ulike retningslinjer har resultatene med hensyn til tilbakefall og overlevelse vist seg å være relativt sammenfallende i Norge og Sverige (Glimelius et al., 2016).

Konvensjonell preoperativ strålebehandling med 1,8–2 Gy’s fraksjoner til 50–50,4 Gy gir bedre resultater med samtidig (strålesensibiliserende) kjemoterapi, 5-FU eller kapecitabin, enn strålebehandling til 50 Gy alene (Braendengen et al., 2008; Glimelius et al., 2003), og er assosiert med akseptabel akutt- og sentoksi­sitet (Birgisson et al., 2007; Braendengen et al., 2011; Bruheim et al., 2010; Pietrzak et al., 2007). Det er også grunnlag for at resektable svulster uten affeksjon av MRF og med relativt liten risiko for recidiv (T3a/b, N1a/b, EMVI-) i større grad kan behandles med 5 Gy x 5 alene med god tumor skrumpning, og hos ca. 10 % også patologisk komplett respons (Erlandsson et al., 2019).

EMVI +, N1c, dybdevekst

Det er publisert flere artikler som omhandler MR og betydningen av risikofaktorer for lokalt og systemisk tilbakefall. Tumors dybdevekst (ekstramural tumorvekst) målt i millimeter og angitt som T3 a–d subklassifikasjon (Patel et al., 2011; Taylor et al., 2008) og EMVI+ (Chand et al., 2016) ser ut til å ha stor prognostisk og prediktiv betydning (Chand et al., 2015; Lord et al., 2022a; Lord et al., 2022b).  Videre har også N-substadium, spesielt N1c, der det påvises tumordepositter/tumorsatellitter langs drenerende vener,  prognostisk betydning. N1c er, i motsetning til de andre N-stadiene, uttrykk for hematogen spredning og dermed et tidlig stadium av systemisk sykdom. En kan vurdere preoperativ strålebehandling (evt. kombinert med kjemoterapi) til pasienter med T3-4  tumor og/eller påvist EMVI+ eller N1c, uavhengig av avstand til MRF.

T4a

Ved høytsittende tumores som kun har vokst inn mot, eller inn i peritoneum (T4a), og som kan fjernes kirurgisk med god margin, er det ingen klar evidens vedrørende preoperativ behand­ling. Enkelte anbefaler direkte kirurgi, andre 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi før kirurgi (Schmoll et al., 2012). Generelt anbefales ikke preoperativ strålebehandling, men er det påvist langstrakt innvekst i den peritoneale omslagsfolden og/eller allerede MR morfologiske tegn forenlig med fokal peritoneal carcinomatose der primær kirurgi ikke vil gi god nok margin, bør preoperativ kjemoradioterapi vurderes. Her kan behandling basert på RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021) med kort strålebehandling og påfølgende kjemoterapi være et aktuelt alternativ. Pasienter med pT4a tumor som ikke har fått strålebehandling bør tilbys adjuvant kjemoterapi med henvisning til onkologisk vurdering på samme måte som coloncancer (som anbefalt i ESMO guidelines (Glynne-Jones et al., 2017)).

Lavtsittende tumores

I nedre del av rektum der det anatomisk er lite eller ikke mesorektalt fettvev og kort avstand til m. levator ani/m. puborectalis, prostata/glandula seminalis eller vagina/portio, er det ofte diskutabelt hva som er riktig behandling for å oppnå tilstrekkelig fri margin. Lavtsittende svulster har høyere risiko for residiv, delvis relatert til korte marginer til CRM eller relatert til peroperativ tumornær perforasjon og ufrie render (R1-reseksjon), sammenlignet med høyere beliggende svulster som opereres med lav fremre reseksjon eller Hartmann (Anderin et al., 2013; West et al., 2010).

I nedre rektum vil i noen tilfeller selv små svulster (T2) ha kort margin til CRM. Det vil være indikasjon for preoperativ strålebehandling ved de fleste lave svulster (T2/ avansert T2 – T4b stadium), der man ikke har nok mesorektalt fettvev mellom tumor/ tumoraffisert muscularis og MRF. Ved mindre utbredt cancer (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) der man har minst 1 mm eller mer bevart muscularis og der det kan oppnås adekvat margin ved kirurgi alene, kan primær kirurgi vurderes uten behov for preoperativ strålebehandling. Behandlingsvalg hos pasienter med lave, tidlige svulster (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) vil ofte være basert på en individuell vurdering, og bør dokumenteres tydelig i MDT-notatet.

Signal/homogenitet, utseende og relasjon til drenerende vener benyttes for å skille tumorsatellitter fra lymfeknutemetastaser og reaktive lymfeknuter. MR er den best egnede modaliteten for slik kartlegging preoperativt. Retningslinjer fra European Society of Gastrointestinal Radiology (Beets-Tan et al., 2018) for vurdering av lymfeknutemetastaser legger vekt på følgende kriterier: kortakse diameter ≥ 9 mm, og minst ett av kriteriene rund form, uregelmessig kant eller heterogent signal. Hvis lymfeknuten er mindre, 5–8 mm, må to kriterier være til stede, og ved diameter < 5 mm må alle tre tilleggskriterier være oppfylt.

Strålebehandling med tanke på å oppnå klinisk komplett respons er foreløpig kun anbefalt innen kliniske studier. Pasienter som defineres medisinsk inoperable, kan vurderes for palliativ strålebehandling med tanke på lokal kontroll.

Lokalt avansert svulst forekommer hos ca. 10–15 % av pasientene med endetarmskreft. Det vil si at svulsten vokser inn i omgivende organer (T4b) eller helt inn til den mesorektale fascien eller mot bekkenveggen (Bjerkeset et al., 1987). Siktemålet for preoperativ CRT er å skrumpe svulsten, og dermed øke mulighetene for radikal kirurgi eller å begrense omfanget av det kirurgiske inngrepet, og redusere risiko for lokoregionalt tilbakefall. I tillegg ønsker en å sterilisere drenasjeområdet fra tumor og organer/strukturer med innvekst for å redusere faren for residiv og metastaser. Det er viktig at pasienten vurderes på et MDT med erfaring fra denne pasientgruppen, og at inntegning av målvolum tar hensyn til utbredelsen av tumor. Pasienten bør opereres ved sentra med erfaring i kirurgi utenfor TME-planet («Beyond TME») og multiviscerale reseksjoner. Ved innvekst i vagina (behov for vaginal reseksjon) eller maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg som ikke er synlig etter strålebehandling, kan operasjon ved sentra uten slik spesialkompetanse vurderes. Standardbehandling har vært preoperativ strålebehandling mot primærsvulst og lymfeknuteregioner med dose til tumor opp til 50–50,4 Gy sammen med 5FU eller kapecitabin. Studier har vist resektabilitet opp til 80 %, komplett patologisk respons hos ca. 9–20 % (Mariathasan et al., 2018), og blant de opererte, langtidsoverlevelse på 50–65 % (Frykholm et al., 2001; Gerard et al., 2006; Rominger et al., 1985). Disse pasientene har høy metastaserisiko i sykdomsforløpet og bør vurderes for total neoadjuvant terapi (Mariathasan et al., 2021).

5 Gy x 5 med påfølgende kjemoterapi vs. kjemoradioterapi

I RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021), ble pasienter med lokalt avanserte svulster (T4a/b, N2, MRF+, EMVI+, eller maligne lymfeknuter på bekkenveggen) randomisert til standard preoperativ kjemoradioterapi og evt. adjuvant kjemoterapi, eller eksperimentell arm med strålebehandling 5 Gy x 5 etterfulgt av kjemoterapi med 6 CAPOX eller 9 FOLFOX kurer før kirurgi. I alt 920 pasienter ble randomisert, og oppdaterte resultater etter 5 års oppfølging viser signifikant redusert sykdomsrelatert behandlingssvikt (disease-related treatment failure, DrTF) på 27.8 % vs. 34 % (p=0,048) i den eksperimentelle armen (Dijkstra et al., 2023). Dette var det primære endepunkt i studien.

Det var færre metastaser i den eksperimentelle armen (23 % vs. 30,4 % etter 5 år), og færre metastaser i lever (9 % vs 15 %, p=0,002). Total overlevelse var ikke forskjellig, 81,7 % vs

80,2 % (p=0,5). Det var imidlertid høyere forekomst av lokale recidiv i eksperimentell arm sammen-lignet med standard arm (10,1 % vs. 6,1 %, p=0.027).

Det er diskutert ulike faktorer som forklaring til dette; at forlenget periode med kjemoterapi med RAPIDO-regimet gir en mer fragil og fibrotisk mesorectum og at tradisjonell 3D-konformal strålebehandling ble benyttet i større grad ved kort strålebehandling, mens IMRT/VMAT ble benyttet i større grad ved CRT. Andre mulige forklaringer som diskuteres er om økt grad av tumorskrumpning i RAPIDO-armen medførte større grad av lav fremre reseksjon enn rektumamputasjon.

Registrering av toksisitet og livskvalitet viste at behandlingen ble gjennomgående godt tolerert, uten tydelig forskjell mellom behandlingsarmene.

I RAPIDO studien ble kun 8 % av inkluderte pasienter (69/826) operert med kirurgi av andre organer. Det er gjort analyser for subgrupper, inkludert cT4, som alle er i favør av eksperi­men­tell gruppe med tanke på DrTF, men ikke egne analyser for pasienter med T4b med hensyn på lokalt residiv eller overlevelse. Det foreligger derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å innføre RAPIDO regimet som standard vedT4b svulster.

Det fremkom ikke signifikant økt risiko for lokalt residiv (LRR) ved RAPIDO-regimet vs. CRT ved metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg (Bahadoer et al., 2023). Ved metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg ble det vist økt risiko for lokalt residiv (HR 1,79 (1,02-3,13) p= 0,042), men uavhengig av behandlingsregime.

Det er planlagt ytterligere spesifikke analyser i RAPIDO-studien, spesielt for å forstå forskjellene i andelen lokale recidiv.

En polsk studie, som sammenliknet CRT med 50 Gy vs. kort strålebehandling 5 Gy x 5 og 3 FOLFOX, fant ingen forskjell i lokal kontroll eller sykdomsfri overlevelse (Bujko et al., 2016; Ciseł et al., 2019). I denne studien var imidlertid ikke utredning med MR obligatorisk.

Total neoadjuvant terapi

Total neoadjuvant terapi (TNT) med kjemoterapi før eller etter preoperativ CRT eller kort strålebehandling  har i de senere år vært undersøkt i flere randomiserte studier (Conroy et al., 2021; Fokas et al., 2022; Garcia-Aguilar et al., 2022; Jin et al., 2022), i tillegg til RAPIDO. Inklusjonkriterier har vært lokalt avanserte svulster definert som T4, T3 med kort avstand til MRF, mrEMVI+, og mrN2. Ulike kombinasjoner av kjemoterapi både før og etter strålebehandling har vært forsøkt. Intensjonen har vært å spare organer, oppnå down­staging for de mest lokalavanserte svulstene før kirurgi, og å forhindre fjernmetastaser.

PRODIGE 23-studien (Conroy et al., 2021) viste bedre 3 år DFS (75 % vs 69 %) med FOLFIRINOX før CRT sammenlignet med CRT hos pasienter med cT3 eller cT4M0 cancer. Begge grupper fikk adjuvant FOLFOX i hhv. 3 md. og 6 md. Behandlingsrekkefølgen ser ikke ut til å ha betydning for total eller sykdomsfri overlevelse, men det er rapportert høyere klinisk og patologisk komplett responsrate og mulighet for organbevarende strategi dersom CRT gis først (Fokas et al., 2022; Garcia-Aguilar et al., 2022).  Alle studiene rapporterer andel pasienter med patologisk komplett respons (pCR) opp mot 30 % ved TNT og rundt 15 % ved CRT alene. I OPRA-studien rapporterte man klinisk komplett respons (cCR) på over 50 % hos pasienter som fikk CRT etterfulgt av FOLFOX/CAPOX i 4 md.

Pasienter med lokalt avansert rektumcancer (LARC) har økt risiko for fjernmetastaser, totalt 43 % i et materiale fra Radiumhospitalet, med total 5-års overlevelse på 32 %, mot 89 % hos de som ikke utvikler metastaser (Mariathasan et al., 2021).

Det forventes at TNT vil kunne gi både øket radikalitet, redusert behov for organreseksjoner, og redusert forekomst av fjernmetastaser.

For pasienter med stadium T4b kan man vurdere TNT i form av CRT til 50 Gy etterfulgt av neoadjuvant kjemoterapi (FOLFOX/(FOLFIRINOX)/CAPOX i ca. 1-2 md.) etterfulgt av responsevaluering. Ved respons/stabil sykdom og akseptabel toleranse kontinueres kjemoterapi inntil FOLFOX x 8/(FOLFIRINOX x 6)/CAPOX x 6 kurer etterfulgt av ny responsevaluering og operasjon. Man kan også gi kjemoterapi først etterfulgt av CRT.

Pasientene vil da kunne få like omfattende systemisk behandling som i RAPIDO i tillegg til at man optimaliserer sannsynligheten for respons i bekkenet ved å gi CRT 50 Gy. Behandlingsopplegget tilsvarer OPRA studien (dersom man gir FOLFOX/CAPOX) eller PRODIGE 23 (dersom man gir FOLFIRINOX før CRT) og er derfor godt dokumentert i studier. FOLFIRINOX kan vurderes når det er kliniske, molekylære eller radiologiske karakteristika som skulle tilsi behov for spesielt aggressiv behandling.

Hos disse pasientene kan kort strålebehandling med 5 Gy x 5 og kirurgi etter 8–10 uker være et alternativ (Hatfield et al., 2009; Radu et al., 2008). Ved potensielt resektabel tumor hvor kirurgi kan bli aktuelt, vil man ved planlegging av kort strålebehandling definere clinical target volume (CTV) på samme måte som ved ordinær strålebehandling (50 Gy). Den akutte toksisiteten er generelt lav, men sene tilfeller av alvorlig diare kan inntreffe. Innskrenkning av for eksempel øvre og fremre feltgrense kan vurderes ved høy alder, redusert allmenntilstand eller andre risikofaktorer (Radu et al., 2008).

Hos pasienter med endetarmskreft og synkrone metastaser, gjøres en individuell vurdering av behandlingsplan i MDT møtet. En bør tilstrebe best mulig behandling av primærtumor og av metastasene i et komprimert pasientforløp.

Ved resektable metastaser bør en vurdere kjemoterapi før/etter metastasekirurgi, og for primærtumor bør en vurdere behov for strålebehandling, fortrinnsvis som 5 Gy x 5 eller alternativt CRT (Mariathasan et al., 2021; van Dijk et al., 2013; van Gijn et al., 2015).

Anbefalinger:

• Preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 skal vurderes til pasienter med ≤ 2 mm fra tumor/ tumordepositt til forventet cirkumferent reseksjonsmargin (CRM) eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute til CRM uten andre høyrisikofaktorer.
• Preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 og kjemoterapi (RAPIDO-regime) anbefales for pasienter med minst ett av følgende kriterier: T4a med innvekst i omslagsfolden og/eller tegn til fokal peritoneal carcinomatose, CRM+ (≤1 mm), N1c, N2 eller EMVI+. Pasienten bør være i god funksjonsstatus, ECOG 0-1, uten kontraindikasjoner for strålebehandling og kombinasjons-kjemoterapi.
• Pasienter med mrT4b eller tumordepositter som medfører usikkerhet vedrørende resektabilitet, bør vurderes for kjemoradioterapi 1,8–2,0 Gy x 25–28 med kapecitabin.
• Behandlingsanbefaling for pasienter med T4b som forventes å kunne tåle total neoadjuvant terapi:

To likeverdige alternativer:

1) Kjemoterapi før kjemoradioterapi (CRT):

• FOLFOX/(FOLFIRINOX)/CAPOX i ca. 1-2 md. etterfulgt av responsevaluering. Ved respons/stabil sykdom og akseptabel toleranse kontinuere kjemoterapi til inntil FOLFOX x 8/(FOLFIRINOX x 6)/CAPOX x 6  etterfulgt av ny responsevaluering. Deretter CRT til 50 Gy, responsevaluering og operasjon.

2) Kjemoradioterapi (CRT) før kjemoterapi:

• CRT til 50 Gy etterfulgt av kjemoterapi med samme regimer som nevnt over.

• Pasienter med metastatiske lymfeknuter på laterale bekkenvegg: her foreligger ingen konsensus slik at enten CRT eller kort strålebehandling 5 Gy x 5 med påfølgende kombinasjonskjemoterapi (RAPIDO) kan benyttes.
• Pasienter som ikke anses å tåle kombinasjonsbehandling som ved RAPIDO-regime, bør vurderes for preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 eller CRT 1,8–2,0 Gy x 25–27 med kapecitabin
• Pasienter med redusert funksjonsnivå/allmenntilstand og/eller alvorlig komorbiditet, og til pasienter i redusert allmenntilstand, eller pasienter med synkrone metastaser, kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et godt alternativ.

Praktisk gjennomføring av behandling etter RAPIDO-regimet

I RAPIDO-studien var det to mulige kjemoterapi-regimer etter kort strålebehandling 5 Gy x 5, enten 6 CAPOX kurer eller 9 kurer FOLFOX-4. I våre retningslinjer har vi helt gått over til å benytte CAPOX eller modifisert FOLFOX-6. Det har vært diskusjoner om antall kurer og effekt versus toksisitet (van der Valk et al., 2020).

Behandlingsopplegg med justering av antallet kjemoterapikurer preoperativt basert på toksisitet og compliance:

Uke 1: Kort strålebehandling 5 Gy x 5

Uke 3–20 (3–14): Kjemoterapi med CAPOX x 4–6 eller FOLFOX x 6–9.

Uke 22–24 (16–18): Kirurgi 2–4 uker etter avsluttet siste kur med kjemoterapi

CAPOX har varighet 3 uker, FOLFOX 2 uker.

Ved usikkerhet om resektabilitet kan en vurdere boost til GTV + 1 cm med 2 Gy x 2–3.

MR bekken bør utføres etter 2–3 kurer hvis usikkerhet om tumorprogresjon/effekt.

CAPOX: Kapecitabin 1000 mg/m² peroralt dag 1–14, Oksaliplatin 130 mg/m² i.v. dag 1, pause fra behandling dag 15–21. Intervall mellom kurene 3 uker.

mFOLFOX(6): Oksaliplatin 85 mg/m² i.v. dag 1, Calciumfolinat 400 mg/m² i.v. dag 1, bolus Fluorouracil 400 mg/m² i.v. dag 1, Fluorouracil 2400 mg/m² i.v. i 46–48 timer på Baxterpumpe. Intervall mellom kurene 2 uker.

Kjemoradioterapi til 50 Gy

Dosering: Kapecitabin tabletter, 825 mg/m2, tas morgen og kveld alle dagene med stråle­behandling. Alternativt FLv-stråle med 5-FU i.v. 400 mg/m2 og Calciumfolinat 100 mg i.v. gitt ca. 30–45 min før strålebehandling to påfølgende dager i uke 1, 3 og 5.

Anbefaling vedrørende DPYD-test:

• Det anbefales at svar på DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før behandling med 5-FU/kapecitabin (se kapittel Molekylær og DPYD diagnostikk). Ved påvist mutasjon følges gjeldende retningslinjer med hensyn til utelating eller dosereduksjon av 5-FU basert kjemoterapi.

Evaluering av respons:

Kort strålebehandling 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi:

MR rektum/bekken, CT thorax/abdomen/bekken og eventuelt rektoskopi 4–8 uker etter avsluttet behandling. Hvis det er progresjon av tumor, må pasienten opereres snarest. Ved respons på strålebehandling planlegges operasjon utført ca. 8–12 uker etter fullført strålebehandling.

RAPIDO-regimet:

MR rektum/bekken og CT thorax/abdomen/bekken gjøres 1–2 uker etter at siste kurdag er avsluttet. Eventuelt også ny rektoskopi. Sette inn tidspunkt for planlagt operasjon her?

Hvis operasjon planlegges på annet sykehus enn der kjemoterapi administreres, så er det viktig med tydelig logistikk rundt rekvirering av røntgenundersøkelser og oppmelding til diskusjon på MDT møte der operasjon skal utføres.

GTV (gross tumour volume):

GTV betegner makroskopisk tumor. Man tegner inn kontur av primær tumor, oftest inklusive hele omkretsen av tarmlumen, idet det er vanskelig å skille tumorutbredelsen tydelig fra normal tarmslimhinne ut fra MR og CT. Navnes GTVp

I tillegg tegnes inn de lymfeknuter eller tumordeposisjoner som oppfattes som malignt vev (kan evt navnes GTVn).

CTV (clinical target volume):

CTV betegner risikoområde for subklinisk spredning. «Elektivt» CTV inkluderer relevante lymfeknutestasjoner (CTVe_46 eller CTVe_25), mens «boost» CTV (CTVp/n_50) = GTVp/n + 1cm isotrop margin som korrigeres for skjelett og muskulatur med mindre det mistenkes direkte innvekst (Joye et al., 2015; Roels et al., 2006).

Ved 5 Gy x 5 behandles kun elektivt felt (CTVe_25), ingen boost. Makroskopisk tumor skal imidlertid være inkludert med 1 cm margin så den bør tegnes.

Inntegning av elektivt CTV (CTVe_46/CTVe_25)

Inkluderes hos alle:

• Presacralområdet
• Mesorektum inkludert den mesorektale fascien fra promontoriet/rectalis superior-karene og ned til nivået der m. levator ani går inn i rectumveggen/toppen av puborektalis-slyngen. Dette blir vanligvis nedre grense for CTV (bør være minimum 2 cm fra GTV). M. levator ani inkluderes med noen mm margin.
• Laterale lymfeknuter:
  • Iliaca interna fra promontorienivå/delingen av illiaca communis
  • Obturator-knuter (kan utelates ved T3N0 beliggende over omslagsfold/>10cm fra analåpning)

I tillegg må CTVp/n være inkludert i det elektive volumet.

Inkluderes hos utvalgte pasienter:

• Iliaca eksterna knuter:
  • T4 svulster med klar innvekst i fremre organer
  • ved metastase i lyske
  • ved store metastaser i obturatorgebetet
• Lysker:
  • inkluderes ved innvekst i nedre 1/3 av vagina eller betydelig infiltrasjon i følgende organ: ischiorektalfossa, analkanal eller sfinkterapparatet.

CTV rundt kar tegnes med 7 mm margin eller mot begrensende anatomiske strukturer. Ventralt for iliaca externa må margin vurderes opp mot risiko for metastase kontra risiko for tynntarmstoksisitet hos den enkelte pasient.

Lave tumores (< 5–6 cm fra analåpningen)

Analkanal og sfinkter inkluderes med 5–10 mm margin. Ved stor tumorinfiltrasjon i fossa ischiorektalis inkluderes dette området i sin helhet.

Strålebehandling kan gis med 3-felt konvensjonell behandling, evt. kan man bruke IMRT, gjerne med simultan integrert boost.

Positiv margin (R1-reseksjon med histologisk verifisert tumor ≤ 1 mm fra reseksjonskant eller R2-reseksjon) er en betydelig risikofaktor for utvikling av residiv (Ceelen et al., 2009; Dahl et al., 1990; Wibe et al., 2002). Perforasjon av tumor eller tumornær tarm gir også økt risiko for tilbakefall (Eriksen et al., 2004). Postoperativ strålebehand­ling reduserer risiko for residiv og øker overlevelsen for pasienter med høy risiko for tilbakefall (Tveit et al., 1997). Det er imidlertid også økt risiko for metastastisk sykdom, og pasientene bør vurderes for adjuvant kjemoterapi.

Postoperativ CRT (2 Gy x 25 med kapecitabine eller 5FU) reduserer risiko for lokalt residiv (Krook et al., 1991; Tveit et al., 1997) Det er ikke påvist effekt av adjuvant kjemoterapi hos pasienter som har fått preoperativ CRT (Bosset et al., 2014). I en kanadisk meta-analyse fant man effekt av adjuvant kjemoterapi både ved tykk- og endetarmskreft (Dube et al., 1997). De siste europeiske konsensus retningslinjene (EURECCA) (Valentini et al., 2014) gir noe støtte for behandling av pN+ og andre risikofaktorer som invasjon i kar/lymfekar og uklar reseksjonsmargin, hvis pasienten ikke har fått preoperativ behandling.

Effekten av adjuvant kjemoterapi uten forutgående strålebehandling er ikke avklart. Noen studier har vist effekt, mens i andre studier er det en subgruppe effekt på svulster beliggende i øvre 5 cm av rektum (Breugom et al., 2015). Den siste oppdateringen av EORTC studien (Bosset et al., 2014) viser imidlertid ikke samme effekt hos de med høye cancere.

I en oversiktsartikkel basert på 24 randomiserte studier og ca 10 000 pasienter (Poulsen et al., 2015), konklu­derer Poulsen et al at det ikke er evidens for adjuvant kjemoterapi hos pasienter som har fått preoperativ (kjemo-)radioterapi for rektum cancer. For pasienter som ikke er behandlet preoperativt støtter flere studier adjuvant kjemoterapi med 5-FU alene.

I en review artikkel (Glimelius, 2020) er den generelle konklusjonen at det ikke er sikker evidens for effekt av adjuvant kjemoterapi ved rektum­cancer. Resultatene påvirkes imidlertid av ulike faktorer, bl a lang tid til start av behandling.

Det argumenteres for at pasienter med stadium T4a eller stadium III som ikke har fått preoperativ strålebehandling bør vurderes for postoperativ kjemoterapi som ved sigmoideumcancer (se avsnitt om adjuvant kjemoterapi ved coloncancer).

En nyere studie vedr adjuvant kjemoterapi ved ypN+ rektumcancer, inkluderte pasienter fra Nederland og Frankrike (n=239) (Denost et al., 2023). Studien var en prospektiv, men ikke randomisert, sammenlignende cohort studie. Analysene viste høyere forekomst av metastaser i gruppen som ikke fikk kjemoterapi (32.0% (n=40) vs 17.5% (n=11), P=0.034). Sykdomsfri overlevelse ved 1 and 5 år postoperativt var signifikant bedre i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (92% vs 80% ved 1 år; 72% vs 51% ved 5 år, P=0.024). Det var ingen forskjell i total overlevelse.

Anbefalinger:

• Postoperativ strålebehandling 2 Gy x 25 kombinert med kjemoterapi (kapecitabin eller nordisk FLv i doser tilpasset samtidig strålebehandling), kan vurderes ved (evidensgrad A):
  • Mikroskopisk (CRM ≤ 1 mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2)
  • Per- eller preoperativ tumornær perforasjon. Kjemoterapi alene kan også være et alternativ.
• Postoperativ kjemoterapi kan være et alternativ til postoperativ strålebehandling ved høy risiko for lokalt residiv/metastatisk sykdom, spesielt ved T4a eller andre risikofaktorer som N+ og EMVI.
• Pasienter operert for endetarmskreft etter neoadjuvant CRT tilbys ikke adjuvant kjemoterapi som standardbehandling, men kan vurderes individuelt ved risikofaktorer.
• Pasienter som ikke har fått preoperativ behandling kan vurderes for adjuvant kjemoterapi som ved coloncancer, spesielt ved svulster beliggende i øvre tredjedel av rektum.

Endetarmskreft er en heterogen gruppe, fra små tidlige svulster som bør opereres direkte, til mer utbredte svulster med høy risiko for lokalt residiv og metastasering, og behov for preoperativ behandling før kirurgi. Dette gjør at resultatene i studier varierer mye avhengig av pasientutvalget.

Vurderingen av primær kirurgi versus neoadjuvant behandling før kirurgi baseres på følgende funn fra klinisk undersøkelse og radiologisk utredning (MR bekken/rektum og CT thorax/abdomen/bekken):

• Tumorhøyde (nedre, midtre, øvre rektum)
• Tumors invasive del i forhold til tarmens omkrets, angitt som klokkeslett
• Infiltrasjonsdybde av tumoren. Ved lokalavansert tumor skal infiltrasjonsdybde i det perirektale fettvevet angis (ekstramural tumorvekst/T3 subklassifikasjon) og innvekst i naboorganer (T4b) eller peritoneale omslagsfold (T4a).
• Avstand til forventet cirkumferensiell reseksjonsmargin (CRM) som omfatter mesorektal fascie (MRF), vagina/uterus, prostata, m. levator ani og m. puborectalis.
• Patologiske lymfeknuter og tumordepositter, både i og utenfor mesorektum (laterale bekkenvegg, omfatter fossa obturatoria, foramen ischiadicum majus og områdene langs iliaca interna og externa karene).
• Ekstramural vaskulær invasjon (EMVI).
• Fjernmetastaser.

MRF og CRM

Flere studier viser at 2 mm avstand fra tumor og/eller tumordepositt til MRF er tilstrekkelig for å predikere fri margin (Bernstein et al., 2009; Nagtegaal et al., 2002; Taylor et al., 2011). Det er grunn til å tro at kort avstand til mistenkt patologisk lymfeknute med intakt kapsel gir mindre risiko for residiv enn kort avstand til primærtumor. Det anbefales preoperativ strålebehandling hvis avstanden fra tumor eller tumordepositt til MRF er ≤ 2 mm, eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute.

Neoadjuvant behandling gis som konvensjonell strålebehandling (2 Gy x 25, eventuelt 1,8 Gy x 28) samtidig med 5-FU basert kjemoterapi, eller kort strålebehandling (5 Gy x 5) uten samtidig kjemoterapi. Begge fraksjoneringsregimer er vist i randomiserte studier og meta-analyser å redusere forekomsten av lokale residiv med cirka 50 %, også ved bruk av total mesorektal eksisjon (TME) kirurgi (Erlandsson et al., 2017; Valentini et al., 2014; van Gijn et al., 2011).

I Norge har anbefalingene i stor grad vært basert på risikofaktorer knyttet til reseksjons-marginen. Studier viser at kort avstand til CRM gir økt risiko for lokalt residiv (Bernstein et al., 2012; Nagtegaal et al., 2008; Wibe et al., 2002), og T4-svulster med organinnvekst (T4b) har høyere risiko for tilbakefall. Tumors avstand til CRM predikeres ved avstand fra svulst til MRF og/eller m. levator ani, m. puborectalis, prostata/ glandula seminalis eller vagina/ uterus på aktuelle MR-bilder (Beets-Tan et al., 2001; MERCURY Study Group, 2006).

Til tross for ulike retningslinjer har resultatene med hensyn til tilbakefall og overlevelse vist seg å være relativt sammenfallende i Norge og Sverige (Glimelius et al., 2016).

Konvensjonell preoperativ strålebehandling med 1,8–2 Gy’s fraksjoner til 50–50,4 Gy gir bedre resultater med samtidig (strålesensibiliserende) kjemoterapi, 5-FU eller kapecitabin, enn strålebehandling til 50 Gy alene (Braendengen et al., 2008; Glimelius et al., 2003), og er assosiert med akseptabel akutt- og sentoksi­sitet (Birgisson et al., 2007; Braendengen et al., 2011; Bruheim et al., 2010; Pietrzak et al., 2007). Det er også grunnlag for at resektable svulster uten affeksjon av MRF og med relativt liten risiko for recidiv (T3a/b, N1a/b, EMVI-) i større grad kan behandles med 5 Gy x 5 alene med god tumor skrumpning, og hos ca. 10 % også patologisk komplett respons (Erlandsson et al., 2019).

EMVI +, N1c, dybdevekst

Det er publisert flere artikler som omhandler MR og betydningen av risikofaktorer for lokalt og systemisk tilbakefall. Tumors dybdevekst (ekstramural tumorvekst) målt i millimeter og angitt som T3 a–d subklassifikasjon (Patel et al., 2011; Taylor et al., 2008) og EMVI+ (Chand et al., 2016) ser ut til å ha stor prognostisk og prediktiv betydning (Chand et al., 2015; Lord et al., 2022a; Lord et al., 2022b).  Videre har også N-substadium, spesielt N1c, der det påvises tumordepositter/tumorsatellitter langs drenerende vener,  prognostisk betydning. N1c er, i motsetning til de andre N-stadiene, uttrykk for hematogen spredning og dermed et tidlig stadium av systemisk sykdom. En kan vurdere preoperativ strålebehandling (evt. kombinert med kjemoterapi) til pasienter med T3-4  tumor og/eller påvist EMVI+ eller N1c, uavhengig av avstand til MRF.

T4a

Ved høytsittende tumores som kun har vokst inn mot, eller inn i peritoneum (T4a), og som kan fjernes kirurgisk med god margin, er det ingen klar evidens vedrørende preoperativ behand­ling. Enkelte anbefaler direkte kirurgi, andre 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi før kirurgi (Schmoll et al., 2012). Generelt anbefales ikke preoperativ strålebehandling, men er det påvist langstrakt innvekst i den peritoneale omslagsfolden og/eller allerede MR morfologiske tegn forenlig med fokal peritoneal carcinomatose der primær kirurgi ikke vil gi god nok margin, bør preoperativ kjemoradioterapi vurderes. Her kan behandling basert på RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021) med kort strålebehandling og påfølgende kjemoterapi være et aktuelt alternativ. Pasienter med pT4a tumor som ikke har fått strålebehandling bør tilbys adjuvant kjemoterapi med henvisning til onkologisk vurdering på samme måte som coloncancer (som anbefalt i ESMO guidelines (Glynne-Jones et al., 2017)).

Lavtsittende tumores

I nedre del av rektum der det anatomisk er lite eller ikke mesorektalt fettvev og kort avstand til m. levator ani/m. puborectalis, prostata/glandula seminalis eller vagina/portio, er det ofte diskutabelt hva som er riktig behandling for å oppnå tilstrekkelig fri margin. Lavtsittende svulster har høyere risiko for residiv, delvis relatert til korte marginer til CRM eller relatert til peroperativ tumornær perforasjon og ufrie render (R1-reseksjon), sammenlignet med høyere beliggende svulster som opereres med lav fremre reseksjon eller Hartmann (Anderin et al., 2013; West et al., 2010).

I nedre rektum vil i noen tilfeller selv små svulster (T2) ha kort margin til CRM. Det vil være indikasjon for preoperativ strålebehandling ved de fleste lave svulster (T2/ avansert T2 – T4b stadium), der man ikke har nok mesorektalt fettvev mellom tumor/ tumoraffisert muscularis og MRF. Ved mindre utbredt cancer (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) der man har minst 1 mm eller mer bevart muscularis og der det kan oppnås adekvat margin ved kirurgi alene, kan primær kirurgi vurderes uten behov for preoperativ strålebehandling. Behandlingsvalg hos pasienter med lave, tidlige svulster (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) vil ofte være basert på en individuell vurdering, og bør dokumenteres tydelig i MDT-notatet.

Signal/homogenitet, utseende og relasjon til drenerende vener benyttes for å skille tumorsatellitter fra lymfeknutemetastaser og reaktive lymfeknuter. MR er den best egnede modaliteten for slik kartlegging preoperativt. Retningslinjer fra European Society of Gastrointestinal Radiology (Beets-Tan et al., 2018) for vurdering av lymfeknutemetastaser legger vekt på følgende kriterier: kortakse diameter ≥ 9 mm, og minst ett av kriteriene rund form, uregelmessig kant eller heterogent signal. Hvis lymfeknuten er mindre, 5–8 mm, må to kriterier være til stede, og ved diameter < 5 mm må alle tre tilleggskriterier være oppfylt.

Strålebehandling med tanke på å oppnå klinisk komplett respons er foreløpig kun anbefalt innen kliniske studier. Pasienter som defineres medisinsk inoperable, kan vurderes for palliativ strålebehandling med tanke på lokal kontroll.

Lokalt avansert svulst forekommer hos ca. 10–15 % av pasientene med endetarmskreft. Det vil si at svulsten vokser inn i omgivende organer (T4b) eller helt inn til den mesorektale fascien eller mot bekkenveggen (Bjerkeset et al., 1987). Siktemålet for preoperativ CRT er å skrumpe svulsten, og dermed øke mulighetene for radikal kirurgi eller å begrense omfanget av det kirurgiske inngrepet, og redusere risiko for lokoregionalt tilbakefall. I tillegg ønsker en å sterilisere drenasjeområdet fra tumor og organer/strukturer med innvekst for å redusere faren for residiv og metastaser. Det er viktig at pasienten vurderes på et MDT med erfaring fra denne pasientgruppen, og at inntegning av målvolum tar hensyn til utbredelsen av tumor. Pasienten bør opereres ved sentra med erfaring i kirurgi utenfor TME-planet («Beyond TME») og multiviscerale reseksjoner. Ved innvekst i vagina (behov for vaginal reseksjon) eller maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg som ikke er synlig etter strålebehandling, kan operasjon ved sentra uten slik spesialkompetanse vurderes. Standardbehandling har vært preoperativ strålebehandling mot primærsvulst og lymfeknuteregioner med dose til tumor opp til 50–50,4 Gy sammen med 5FU eller kapecitabin. Studier har vist resektabilitet opp til 80 %, komplett patologisk respons hos ca. 9–20 % (Mariathasan et al., 2018), og blant de opererte, langtidsoverlevelse på 50–65 % (Frykholm et al., 2001; Gerard et al., 2006; Rominger et al., 1985). Disse pasientene har høy metastaserisiko i sykdomsforløpet og bør vurderes for total neoadjuvant terapi (Mariathasan et al., 2021).

5 Gy x 5 med påfølgende kjemoterapi vs. kjemoradioterapi

I RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021), ble pasienter med lokalt avanserte svulster (T4a/b, N2, MRF+, EMVI+, eller maligne lymfeknuter på bekkenveggen) randomisert til standard preoperativ kjemoradioterapi og evt. adjuvant kjemoterapi, eller eksperimentell arm med strålebehandling 5 Gy x 5 etterfulgt av kjemoterapi med 6 CAPOX eller 9 FOLFOX kurer før kirurgi. I alt 920 pasienter ble randomisert, og oppdaterte resultater etter 5 års oppfølging viser signifikant redusert sykdomsrelatert behandlingssvikt (disease-related treatment failure, DrTF) på 27.8 % vs. 34 % (p=0,048) i den eksperimentelle armen (Dijkstra et al., 2023). Dette var det primære endepunkt i studien.

Det var færre metastaser i den eksperimentelle armen (23 % vs. 30,4 % etter 5 år), og færre metastaser i lever (9 % vs 15 %, p=0,002). Total overlevelse var ikke forskjellig, 81,7 % vs

80,2 % (p=0,5). Det var imidlertid høyere forekomst av lokale recidiv i eksperimentell arm sammen-lignet med standard arm (10,1 % vs. 6,1 %, p=0.027).

Det er diskutert ulike faktorer som forklaring til dette; at forlenget periode med kjemoterapi med RAPIDO-regimet gir en mer fragil og fibrotisk mesorectum og at tradisjonell 3D-konformal strålebehandling ble benyttet i større grad ved kort strålebehandling, mens IMRT/VMAT ble benyttet i større grad ved CRT. Andre mulige forklaringer som diskuteres er om økt grad av tumorskrumpning i RAPIDO-armen medførte større grad av lav fremre reseksjon enn rektumamputasjon.

Registrering av toksisitet og livskvalitet viste at behandlingen ble gjennomgående godt tolerert, uten tydelig forskjell mellom behandlingsarmene.

I RAPIDO studien ble kun 8 % av inkluderte pasienter (69/826) operert med kirurgi av andre organer. Det er gjort analyser for subgrupper, inkludert cT4, som alle er i favør av eksperi­men­tell gruppe med tanke på DrTF, men ikke egne analyser for pasienter med T4b med hensyn på lokalt residiv eller overlevelse. Det foreligger derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å innføre RAPIDO regimet som standard vedT4b svulster.

Det fremkom ikke signifikant økt risiko for lokalt residiv (LRR) ved RAPIDO-regimet vs. CRT ved metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg (Bahadoer et al., 2023). Ved metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg ble det vist økt risiko for lokalt residiv (HR 1,79 (1,02-3,13) p= 0,042), men uavhengig av behandlingsregime.

Det er planlagt ytterligere spesifikke analyser i RAPIDO-studien, spesielt for å forstå forskjellene i andelen lokale recidiv.

En polsk studie, som sammenliknet CRT med 50 Gy vs. kort strålebehandling 5 Gy x 5 og 3 FOLFOX, fant ingen forskjell i lokal kontroll eller sykdomsfri overlevelse (Bujko et al., 2016; Ciseł et al., 2019). I denne studien var imidlertid ikke utredning med MR obligatorisk.

Total neoadjuvant terapi

Total neoadjuvant terapi (TNT) med kjemoterapi før eller etter preoperativ CRT eller kort strålebehandling  har i de senere år vært undersøkt i flere randomiserte studier (Conroy et al., 2021; Fokas et al., 2022; Garcia-Aguilar et al., 2022; Jin et al., 2022), i tillegg til RAPIDO. Inklusjonkriterier har vært lokalt avanserte svulster definert som T4, T3 med kort avstand til MRF, mrEMVI+, og mrN2. Ulike kombinasjoner av kjemoterapi både før og etter strålebehandling har vært forsøkt. Intensjonen har vært å spare organer, oppnå down­staging for de mest lokalavanserte svulstene før kirurgi, og å forhindre fjernmetastaser.

PRODIGE 23-studien (Conroy et al., 2021) viste bedre 3 år DFS (75 % vs 69 %) med FOLFIRINOX før CRT sammenlignet med CRT hos pasienter med cT3 eller cT4M0 cancer. Begge grupper fikk adjuvant FOLFOX i hhv. 3 md. og 6 md. Behandlingsrekkefølgen ser ikke ut til å ha betydning for total eller sykdomsfri overlevelse, men det er rapportert høyere klinisk og patologisk komplett responsrate og mulighet for organbevarende strategi dersom CRT gis først (Fokas et al., 2022; Garcia-Aguilar et al., 2022).  Alle studiene rapporterer andel pasienter med patologisk komplett respons (pCR) opp mot 30 % ved TNT og rundt 15 % ved CRT alene. I OPRA-studien rapporterte man klinisk komplett respons (cCR) på over 50 % hos pasienter som fikk CRT etterfulgt av FOLFOX/CAPOX i 4 md.

Pasienter med lokalt avansert rektumcancer (LARC) har økt risiko for fjernmetastaser, totalt 43 % i et materiale fra Radiumhospitalet, med total 5-års overlevelse på 32 %, mot 89 % hos de som ikke utvikler metastaser (Mariathasan et al., 2021).

Det forventes at TNT vil kunne gi både øket radikalitet, redusert behov for organreseksjoner, og redusert forekomst av fjernmetastaser.

For pasienter med stadium T4b kan man vurdere TNT i form av CRT til 50 Gy etterfulgt av neoadjuvant kjemoterapi (FOLFOX/(FOLFIRINOX)/CAPOX i ca. 1-2 md.) etterfulgt av responsevaluering. Ved respons/stabil sykdom og akseptabel toleranse kontinueres kjemoterapi inntil FOLFOX x 8/(FOLFIRINOX x 6)/CAPOX x 6 kurer etterfulgt av ny responsevaluering og operasjon. Man kan også gi kjemoterapi først etterfulgt av CRT.

Pasientene vil da kunne få like omfattende systemisk behandling som i RAPIDO i tillegg til at man optimaliserer sannsynligheten for respons i bekkenet ved å gi CRT 50 Gy. Behandlingsopplegget tilsvarer OPRA studien (dersom man gir FOLFOX/CAPOX) eller PRODIGE 23 (dersom man gir FOLFIRINOX før CRT) og er derfor godt dokumentert i studier. FOLFIRINOX kan vurderes når det er kliniske, molekylære eller radiologiske karakteristika som skulle tilsi behov for spesielt aggressiv behandling.

Hos disse pasientene kan kort strålebehandling med 5 Gy x 5 og kirurgi etter 8–10 uker være et alternativ (Hatfield et al., 2009; Radu et al., 2008). Ved potensielt resektabel tumor hvor kirurgi kan bli aktuelt, vil man ved planlegging av kort strålebehandling definere clinical target volume (CTV) på samme måte som ved ordinær strålebehandling (50 Gy). Den akutte toksisiteten er generelt lav, men sene tilfeller av alvorlig diare kan inntreffe. Innskrenkning av for eksempel øvre og fremre feltgrense kan vurderes ved høy alder, redusert allmenntilstand eller andre risikofaktorer (Radu et al., 2008).

Hos pasienter med endetarmskreft og synkrone metastaser, gjøres en individuell vurdering av behandlingsplan i MDT møtet. En bør tilstrebe best mulig behandling av primærtumor og av metastasene i et komprimert pasientforløp.

Ved resektable metastaser bør en vurdere kjemoterapi før/etter metastasekirurgi, og for primærtumor bør en vurdere behov for strålebehandling, fortrinnsvis som 5 Gy x 5 eller alternativt CRT (Mariathasan et al., 2021; van Dijk et al., 2013; van Gijn et al., 2015).

Anbefalinger:

• Preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 skal vurderes til pasienter med ≤ 2 mm fra tumor/ tumordepositt til forventet cirkumferent reseksjonsmargin (CRM) eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute til CRM uten andre høyrisikofaktorer.
• Preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 og kjemoterapi (RAPIDO-regime) anbefales for pasienter med minst ett av følgende kriterier: T4a med innvekst i omslagsfolden og/eller tegn til fokal peritoneal carcinomatose, CRM+ (≤1 mm), N1c, N2 eller EMVI+. Pasienten bør være i god funksjonsstatus, ECOG 0-1, uten kontraindikasjoner for strålebehandling og kombinasjons-kjemoterapi.
• Pasienter med mrT4b eller tumordepositter som medfører usikkerhet vedrørende resektabilitet, bør vurderes for kjemoradioterapi 1,8–2,0 Gy x 25–28 med kapecitabin.
• Behandlingsanbefaling for pasienter med T4b som forventes å kunne tåle total neoadjuvant terapi:

To likeverdige alternativer:

1) Kjemoterapi før kjemoradioterapi (CRT):

• FOLFOX/(FOLFIRINOX)/CAPOX i ca. 1-2 md. etterfulgt av responsevaluering. Ved respons/stabil sykdom og akseptabel toleranse kontinuere kjemoterapi til inntil FOLFOX x 8/(FOLFIRINOX x 6)/CAPOX x 6  etterfulgt av ny responsevaluering. Deretter CRT til 50 Gy, responsevaluering og operasjon.

2) Kjemoradioterapi (CRT) før kjemoterapi:

• CRT til 50 Gy etterfulgt av kjemoterapi med samme regimer som nevnt over.

• Pasienter med metastatiske lymfeknuter på laterale bekkenvegg: her foreligger ingen konsensus slik at enten CRT eller kort strålebehandling 5 Gy x 5 med påfølgende kombinasjonskjemoterapi (RAPIDO) kan benyttes.
• Pasienter som ikke anses å tåle kombinasjonsbehandling som ved RAPIDO-regime, bør vurderes for preoperativ strålebehandling 5 Gy x 5 eller CRT 1,8–2,0 Gy x 25–27 med kapecitabin
• Pasienter med redusert funksjonsnivå/allmenntilstand og/eller alvorlig komorbiditet, og til pasienter i redusert allmenntilstand, eller pasienter med synkrone metastaser, kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et godt alternativ.

Praktisk gjennomføring av behandling etter RAPIDO-regimet

I RAPIDO-studien var det to mulige kjemoterapi-regimer etter kort strålebehandling 5 Gy x 5, enten 6 CAPOX kurer eller 9 kurer FOLFOX-4. I våre retningslinjer har vi helt gått over til å benytte CAPOX eller modifisert FOLFOX-6. Det har vært diskusjoner om antall kurer og effekt versus toksisitet (van der Valk et al., 2020).

Behandlingsopplegg med justering av antallet kjemoterapikurer preoperativt basert på toksisitet og compliance:

Uke 1: Kort strålebehandling 5 Gy x 5

Uke 3–20 (3–14): Kjemoterapi med CAPOX x 4–6 eller FOLFOX x 6–9.

Uke 22–24 (16–18): Kirurgi 2–4 uker etter avsluttet siste kur med kjemoterapi

CAPOX har varighet 3 uker, FOLFOX 2 uker.

Ved usikkerhet om resektabilitet kan en vurdere boost til GTV + 1 cm med 2 Gy x 2–3.

MR bekken bør utføres etter 2–3 kurer hvis usikkerhet om tumorprogresjon/effekt.

CAPOX: Kapecitabin 1000 mg/m² peroralt dag 1–14, Oksaliplatin 130 mg/m² i.v. dag 1, pause fra behandling dag 15–21. Intervall mellom kurene 3 uker.

mFOLFOX(6): Oksaliplatin 85 mg/m² i.v. dag 1, Calciumfolinat 400 mg/m² i.v. dag 1, bolus Fluorouracil 400 mg/m² i.v. dag 1, Fluorouracil 2400 mg/m² i.v. i 46–48 timer på Baxterpumpe. Intervall mellom kurene 2 uker.

Kjemoradioterapi til 50 Gy

Dosering: Kapecitabin tabletter, 825 mg/m2, tas morgen og kveld alle dagene med stråle­behandling. Alternativt FLv-stråle med 5-FU i.v. 400 mg/m2 og Calciumfolinat 100 mg i.v. gitt ca. 30–45 min før strålebehandling to påfølgende dager i uke 1, 3 og 5.

Anbefaling vedrørende DPYD-test:

• Det anbefales at svar på DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før behandling med 5-FU/kapecitabin (se kapittel Molekylær og DPYD diagnostikk). Ved påvist mutasjon følges gjeldende retningslinjer med hensyn til utelating eller dosereduksjon av 5-FU basert kjemoterapi.

Evaluering av respons:

Kort strålebehandling 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi:

MR rektum/bekken, CT thorax/abdomen/bekken og eventuelt rektoskopi 4–8 uker etter avsluttet behandling. Hvis det er progresjon av tumor, må pasienten opereres snarest. Ved respons på strålebehandling planlegges operasjon utført ca. 8–12 uker etter fullført strålebehandling.

RAPIDO-regimet:

MR rektum/bekken og CT thorax/abdomen/bekken gjøres 1–2 uker etter at siste kurdag er avsluttet. Eventuelt også ny rektoskopi. Sette inn tidspunkt for planlagt operasjon her?

Hvis operasjon planlegges på annet sykehus enn der kjemoterapi administreres, så er det viktig med tydelig logistikk rundt rekvirering av røntgenundersøkelser og oppmelding til diskusjon på MDT møte der operasjon skal utføres.

GTV (gross tumour volume):

GTV betegner makroskopisk tumor. Man tegner inn kontur av primær tumor, oftest inklusive hele omkretsen av tarmlumen, idet det er vanskelig å skille tumorutbredelsen tydelig fra normal tarmslimhinne ut fra MR og CT. Navnes GTVp

I tillegg tegnes inn de lymfeknuter eller tumordeposisjoner som oppfattes som malignt vev (kan evt navnes GTVn).

CTV (clinical target volume):

CTV betegner risikoområde for subklinisk spredning. «Elektivt» CTV inkluderer relevante lymfeknutestasjoner (CTVe_46 eller CTVe_25), mens «boost» CTV (CTVp/n_50) = GTVp/n + 1cm isotrop margin som korrigeres for skjelett og muskulatur med mindre det mistenkes direkte innvekst (Joye et al., 2015; Roels et al., 2006).

Ved 5 Gy x 5 behandles kun elektivt felt (CTVe_25), ingen boost. Makroskopisk tumor skal imidlertid være inkludert med 1 cm margin så den bør tegnes.

Inntegning av elektivt CTV (CTVe_46/CTVe_25)

Inkluderes hos alle:

• Presacralområdet
• Mesorektum inkludert den mesorektale fascien fra promontoriet/rectalis superior-karene og ned til nivået der m. levator ani går inn i rectumveggen/toppen av puborektalis-slyngen. Dette blir vanligvis nedre grense for CTV (bør være minimum 2 cm fra GTV). M. levator ani inkluderes med noen mm margin.
• Laterale lymfeknuter:
  • Iliaca interna fra promontorienivå/delingen av illiaca communis
  • Obturator-knuter (kan utelates ved T3N0 beliggende over omslagsfold/>10cm fra analåpning)

I tillegg må CTVp/n være inkludert i det elektive volumet.

Inkluderes hos utvalgte pasienter:

• Iliaca eksterna knuter:
  • T4 svulster med klar innvekst i fremre organer
  • ved metastase i lyske
  • ved store metastaser i obturatorgebetet
• Lysker:
  • inkluderes ved innvekst i nedre 1/3 av vagina eller betydelig infiltrasjon i følgende organ: ischiorektalfossa, analkanal eller sfinkterapparatet.

CTV rundt kar tegnes med 7 mm margin eller mot begrensende anatomiske strukturer. Ventralt for iliaca externa må margin vurderes opp mot risiko for metastase kontra risiko for tynntarmstoksisitet hos den enkelte pasient.

Lave tumores (< 5–6 cm fra analåpningen)

Analkanal og sfinkter inkluderes med 5–10 mm margin. Ved stor tumorinfiltrasjon i fossa ischiorektalis inkluderes dette området i sin helhet.

Strålebehandling kan gis med 3-felt konvensjonell behandling, evt. kan man bruke IMRT, gjerne med simultan integrert boost.

Positiv margin (R1-reseksjon med histologisk verifisert tumor ≤ 1 mm fra reseksjonskant eller R2-reseksjon) er en betydelig risikofaktor for utvikling av residiv (Ceelen et al., 2009; Dahl et al., 1990; Wibe et al., 2002). Perforasjon av tumor eller tumornær tarm gir også økt risiko for tilbakefall (Eriksen et al., 2004). Postoperativ strålebehand­ling reduserer risiko for residiv og øker overlevelsen for pasienter med høy risiko for tilbakefall (Tveit et al., 1997). Det er imidlertid også økt risiko for metastastisk sykdom, og pasientene bør vurderes for adjuvant kjemoterapi.

Postoperativ CRT (2 Gy x 25 med kapecitabine eller 5FU) reduserer risiko for lokalt residiv (Krook et al., 1991; Tveit et al., 1997) Det er ikke påvist effekt av adjuvant kjemoterapi hos pasienter som har fått preoperativ CRT (Bosset et al., 2014). I en kanadisk meta-analyse fant man effekt av adjuvant kjemoterapi både ved tykk- og endetarmskreft (Dube et al., 1997). De siste europeiske konsensus retningslinjene (EURECCA) (Valentini et al., 2014) gir noe støtte for behandling av pN+ og andre risikofaktorer som invasjon i kar/lymfekar og uklar reseksjonsmargin, hvis pasienten ikke har fått preoperativ behandling.

Effekten av adjuvant kjemoterapi uten forutgående strålebehandling er ikke avklart. Noen studier har vist effekt, mens i andre studier er det en subgruppe effekt på svulster beliggende i øvre 5 cm av rektum (Breugom et al., 2015). Den siste oppdateringen av EORTC studien (Bosset et al., 2014) viser imidlertid ikke samme effekt hos de med høye cancere.

I en oversiktsartikkel basert på 24 randomiserte studier og ca 10 000 pasienter (Poulsen et al., 2015), konklu­derer Poulsen et al at det ikke er evidens for adjuvant kjemoterapi hos pasienter som har fått preoperativ (kjemo-)radioterapi for rektum cancer. For pasienter som ikke er behandlet preoperativt støtter flere studier adjuvant kjemoterapi med 5-FU alene.

I en review artikkel (Glimelius, 2020) er den generelle konklusjonen at det ikke er sikker evidens for effekt av adjuvant kjemoterapi ved rektum­cancer. Resultatene påvirkes imidlertid av ulike faktorer, bl a lang tid til start av behandling.

Det argumenteres for at pasienter med stadium T4a eller stadium III som ikke har fått preoperativ strålebehandling bør vurderes for postoperativ kjemoterapi som ved sigmoideumcancer (se avsnitt om adjuvant kjemoterapi ved coloncancer).

En nyere studie vedr adjuvant kjemoterapi ved ypN+ rektumcancer, inkluderte pasienter fra Nederland og Frankrike (n=239) (Denost et al., 2023). Studien var en prospektiv, men ikke randomisert, sammenlignende cohort studie. Analysene viste høyere forekomst av metastaser i gruppen som ikke fikk kjemoterapi (32.0% (n=40) vs 17.5% (n=11), P=0.034). Sykdomsfri overlevelse ved 1 and 5 år postoperativt var signifikant bedre i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (92% vs 80% ved 1 år; 72% vs 51% ved 5 år, P=0.024). Det var ingen forskjell i total overlevelse.

Anbefalinger:

• Postoperativ strålebehandling 2 Gy x 25 kombinert med kjemoterapi (kapecitabin eller nordisk FLv i doser tilpasset samtidig strålebehandling), kan vurderes ved (evidensgrad A):
  • Mikroskopisk (CRM ≤ 1 mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2)
  • Per- eller preoperativ tumornær perforasjon. Kjemoterapi alene kan også være et alternativ.
• Postoperativ kjemoterapi kan være et alternativ til postoperativ strålebehandling ved høy risiko for lokalt residiv/metastatisk sykdom, spesielt ved T4a eller andre risikofaktorer som N+ og EMVI.
• Pasienter operert for endetarmskreft etter neoadjuvant CRT tilbys ikke adjuvant kjemoterapi som standardbehandling, men kan vurderes individuelt ved risikofaktorer.
• Pasienter som ikke har fått preoperativ behandling kan vurderes for adjuvant kjemoterapi som ved coloncancer, spesielt ved svulster beliggende i øvre tredjedel av rektum.

Tumor i det lille bekken – lokalavansert primærtumor eller residiv – kan gi betydelig morbiditet med smerter, fistler, vannlatings- og avføringsproblemer. Det er derfor av stor verdi å oppnå lokal kontroll også dersom pasienten ikke behandles med kurativ intensjon. Palliativ strålebehandling gir god symptomlindring av symptomer i bekkenet (Cameron, Kersten, Vistad, Fossa, & Guren, 2014; Cameron et al., 2016). Ulike palliative stråleregimer kan være aktuelle. Behandlingen kan gis med 5 Gy x 5, evt kan også 3 Gy x 10–13, evt 2 Gy x 25 benyttes. Strålefeltet omfatter svulsten med marginer. Pasientens almenntilstand, funksjonsnivå, sykdomsutbredelse, forventet levetid og symptomer vil avgjøre behandlingsvalget.

Det finnes foreløpig svært lite litteratur om bruk av protonterapi ved endetarmskreft. Noe dokumentasjon foreligger ved bruk av protonterapi ved rebestråling av residiv (Koroulakis et al., 2021).

Gevinsten vil sannsynligvis være god dekning av aktuelle strålevolum med mindre stråledose til normalvev omkring svulsten (tynntarm, urinblære, hofteledd). Kanskje kan også stråledosen økes mot tumor. En antar at protonbehandling vil kunne være gunstig ved rebestråling av endetarmskreft eller andre tilfeller der det er viktig å redusere dose til normalvev.

Studier må avventes før en kan komme med anbefalinger.

Våren 2022 ble det presentert svært lovende resultater i en studie med immunterapi, der pasienter med dMMR (MSI) rektumcancer stadium II og III fikk dostarlimab (PD-1-hemmer) neo-adjuvant i 6 mnd. Av 16 inkluderte pasienter hadde 12 nådd planlagt oppfølgingstid på 6 mnd etter avsluttet behandling. Alle 12 pasientene hadde oppnådd komplett klinisk respons ut fra klinisk undersøkelse, skopi med biopsier, MR, CT og PET/CT. (N Engl J Med 2022; 386:2363-2376).

I studien var det planlagt standard preoperativ kjemoradioterapi hvis viabel tumor etter immunterapi. Foreløpig har ingen hatt behov for slik behandling.

Dette er en fase II studie ved en singel institusjon med få pasienter. Det er fremdeles tidlig i oppfølgingen, og forfatterne understreker at resultatene må etterprøves i større prospektive studier. Men resultatene er usedvanlig lovende. Andelen dMMR/MSI ved rektumcancer er ca 3% (N Engl J Med 2022: 387;186 (letter)). Hvis det er gode resultater vedrørende langtidsoverlevelse, og disse pasientene kan slippe cellegift, strålebehandling og kirurgi, såkalt organbevarende behandling, så vil det være et stort fremskritt sammenlignet med standard behandling.

Det anbefales at alle pasienter med tykk- og endetarmskreft testes for dMMR/MSI som del av primær utredning, uavhengig av sykdomsstadium. Pasienter med lokalt avansert rektumcancer (LARC) med verifisert dMMR/ MSI vil kunne vurderes for behandling med immunterapi, men det vil spesielt gjelde pasienter der det er usikkerhet om man får til et radikalt inngrep uten optimal downstaging. Dette må gjøres i en i kontrollert setting med en standardisert og tett oppfølgning av pasientene, og helst i form av en klinisk studie.

Preoperativ strålebehandling bør være standard ved lokalt residiv (M. H. Hansen et al., 2009) (evidensgrad C). De fleste lokale residiv av endetarmskreft sitter utenfor tarmveggen, affiserer bekkenveggen og er fikserte når de blir oppdaget. Pasienter med lokalt residiv bør i prinsippet vurderes og behandles på samme måte som pasienter med primært lokalavansert endetarmskreft hvis strålebehandling mot bekkenet ikke er utført tidligere (Glimelius et al., 2013). I enkelte tilfeller kan det være indikasjon for re-bestråling hos pasienter som tidligere har fått neoadjuvant eller adjuvant strålebehandling. Ofte brukes hyperfraksjonert teknikk 1,2 Gy 2 ganger daglig til en totaldose på 40,8 Gy, eller 1,5 Gy 2 ganger daglig til totaldose 40–45 Gy, kombinert med kapecitabin (Das et al., 2010; Guren et al., 2014; Mohiuddin, Marks, & Marks, 2002; Valentini et al., 2006). Målvolumet er tumor med marginer, og en bør vurdere flerfelt strålebehanlding eller IMRT for å redusere normalvevstoksisitet. I Norge vil denne behandlingen kun være aktuell for noen få pasienter i året, og den bør derfor sentraliseres og registreres. Ved palliativ intensjon kan det være aktuelt med rebestråling med en fraksjon daglig, for eksempel 2 Gy x 10–15 uten samtidig kjemoterapi (M. K. Ng, Leong, Heriot, & Ngan, 2013).

Anbefaling

• Lokalt residiv bør behandles med preoperativ strålebehandling hvis mulig. Re‑bestråling kan vurderes hos enkelte pasienter (evidensgrad C).

Vanlige kontraindikasjoner for residivkirurgi er: tumor som infiltrerer S1-virvelen, tumorvekst i sakralkanalen, affeksjon av nervene L5 eller S1 eller av vena iliaca communis/externa (D. J. Lee, Sagar, Sadadcharam, & Tan, 2017; Milne et al., 2013). Alder >75 år kombinert med redusert funksjonsnivå og/eller alvorlig komorbiditet, eller betydelig komorbiditet alene, er en relativ kontraindikasjon for større residivkirurgi. Hydronefrose er av enkelte regnet som kontraindikasjon (Lev-Chelouche, Keidar, Rub, Matzkin, & Gutman, 2001; Lopez, Kraybill, Downey, Johnston, & Bricker, 1987), men dette kan ikke vises i en norsk behandlingsserie (S. G. Larsen, Wiig, & Giercksky, 2005).

Resultatene av residivkirurgi er betydelig bedre om kirurgi og neoadjuvant behandling kombineres (P. J. Tanis, Doeksen, & van Lanschot, 2013). Fem års overlevelsen etter R0-reseksjon er nær den samme som etter behandling av lokalavansert endetarmskreft, men R0-status er vanskeligere å oppnå ved residivkirurgi (Wiig, Larsen, Dueland, & Giercksky, 2008).Tumor bør fjernes en bloc, og en bør ha mulighet til å utføre bekken­eksentrasjon eller abdominosakral reseksjon (Wanebo, Gaker, Whitehill, Morgan, & Constable, 1987), samt ha tilgang til plastikk kirurgisk kompetanse.

Anbefaling

• Kirurgi, eventuelt med preoperativ strålebehandling eller rebestråling, er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv (evidensgrad C).

Preoperativ strålebehandling bør være standard ved lokalt residiv (M. H. Hansen et al., 2009) (evidensgrad C). De fleste lokale residiv av endetarmskreft sitter utenfor tarmveggen, affiserer bekkenveggen og er fikserte når de blir oppdaget. Pasienter med lokalt residiv bør i prinsippet vurderes og behandles på samme måte som pasienter med primært lokalavansert endetarmskreft hvis strålebehandling mot bekkenet ikke er utført tidligere (Glimelius et al., 2013). I enkelte tilfeller kan det være indikasjon for re-bestråling hos pasienter som tidligere har fått neoadjuvant eller adjuvant strålebehandling. Ofte brukes hyperfraksjonert teknikk 1,2 Gy 2 ganger daglig til en totaldose på 40,8 Gy, eller 1,5 Gy 2 ganger daglig til totaldose 40–45 Gy, kombinert med kapecitabin (Das et al., 2010; Guren et al., 2014; Mohiuddin, Marks, & Marks, 2002; Valentini et al., 2006). Målvolumet er tumor med marginer, og en bør vurdere flerfelt strålebehanlding eller IMRT for å redusere normalvevstoksisitet. I Norge vil denne behandlingen kun være aktuell for noen få pasienter i året, og den bør derfor sentraliseres og registreres. Ved palliativ intensjon kan det være aktuelt med rebestråling med en fraksjon daglig, for eksempel 2 Gy x 10–15 uten samtidig kjemoterapi (M. K. Ng, Leong, Heriot, & Ngan, 2013).

Anbefaling

• Lokalt residiv bør behandles med preoperativ strålebehandling hvis mulig. Re‑bestråling kan vurderes hos enkelte pasienter (evidensgrad C).

Vanlige kontraindikasjoner for residivkirurgi er: tumor som infiltrerer S1-virvelen, tumorvekst i sakralkanalen, affeksjon av nervene L5 eller S1 eller av vena iliaca communis/externa (D. J. Lee, Sagar, Sadadcharam, & Tan, 2017; Milne et al., 2013). Alder >75 år kombinert med redusert funksjonsnivå og/eller alvorlig komorbiditet, eller betydelig komorbiditet alene, er en relativ kontraindikasjon for større residivkirurgi. Hydronefrose er av enkelte regnet som kontraindikasjon (Lev-Chelouche, Keidar, Rub, Matzkin, & Gutman, 2001; Lopez, Kraybill, Downey, Johnston, & Bricker, 1987), men dette kan ikke vises i en norsk behandlingsserie (S. G. Larsen, Wiig, & Giercksky, 2005).

Resultatene av residivkirurgi er betydelig bedre om kirurgi og neoadjuvant behandling kombineres (P. J. Tanis, Doeksen, & van Lanschot, 2013). Fem års overlevelsen etter R0-reseksjon er nær den samme som etter behandling av lokalavansert endetarmskreft, men R0-status er vanskeligere å oppnå ved residivkirurgi (Wiig, Larsen, Dueland, & Giercksky, 2008).Tumor bør fjernes en bloc, og en bør ha mulighet til å utføre bekken­eksentrasjon eller abdominosakral reseksjon (Wanebo, Gaker, Whitehill, Morgan, & Constable, 1987), samt ha tilgang til plastikk kirurgisk kompetanse.

Anbefaling

• Kirurgi, eventuelt med preoperativ strålebehandling eller rebestråling, er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv (evidensgrad C).

Årlig diagnostiseres ca. 4500 nye pasienter med tykk- og endetarmskreft. Omtrent 20 % har syn­krone metastaser (Søreide et al., 2008), og senere vil ytterligere 10-15% av pasientene få diagnostisert lever­metastaser. I Norge tilsvarer dette rundt 1500 pasienter i året. Anslagsvis 20–30 % av disse er aktuelle for operativ behandling (Angelsen et al., 2017). Nye pre- og peroperative teknikker samt mer effektiv kjemo­­terapi har utvidet mulighetene. Det ble gjort ca. 450 leverreseksjoner ved de fem universitets­klinikkene i 2018 (Lassen et al., 2019), hvorav anslagsvis 340 (75 %) for metastaser. Ablasjoner er ikke medregnet.

Diagnostikk

Bildediagnostikk vil oftest være innledet med trefase CT lever og skal også innbefatte MR lever med leverspesifikt kontrastmiddel før kirurgi eller oppstart kjemoterapi. Ultralyd med kontrast benyttes tidvis til vurdering av leverlesjoner hvor det på CT og/eller MR er tvil om diagnosen. Det skal videre utføres CT-thorax, abdomen og bekken for å avdekke eventuelle ekstrahepatiske metastaser.  Dersom det er utført en MR lever med adekvat teknikk og kvalitet tidligere i den aktuelle sykehistorien vil en forkortet protokoll som inneholder diffusjonssekvens og leverspesifikt kontrastmiddel være tilstrekkelig som preoperativ kartlegging (Torkzad et al., 2021). En eventuell intakt primærtumor i tykk- eller endetarm må utredes etter egne retningslinjer. PET-CT kan ev. også benyttes for å avklare eventuell ekstrahepatisk sykdom (Bonanni et al., 2014; Sahani et al., 2014; Selzner et al., 2004; Wiering et al., 2005).

Leverbiopsi

Biopsi av levermetastaser bør unngås dersom pasienten anses resektabel og det ikke foreligger betydelig usikkerhet vedrørende diagnosen. Denne vurderingen bør gjøres i MDT ved avdeling som gjør leverreseksjoner.  

Resektabilitets- og operabilitetsvurdering

Anbefalinger:

• Biopsi av levermetastaser fra kolorektalkreft bør unngås dersom metastasene anses resektable og det ikke foreligger betydelig usikkerhet vedrørende diagnosen (evidensgrad C)
• Resektabilitetsvurdering skal gjøres i MDT-møte ved avdeling som utfører leverkirurgi
• Operasjonsindikasjon kan foreligge selv ved ekstrahepatiske manifestasjoner (evidensgrad D)

Kirurgisk behandling av levermetastaser

Hovedprinsippet er å oppnå radikalitet og samtidig bevare mest mulig normalt levervev.

Erfaringen med laparoskopisk teknikk er økende og også formelle hemihepatektomier kan gjøres laparoskopisk (Fichtinger, 2021). Laparoskopisk teknikk anses onkologisk likeverdig (Fretland et al., 2018). Metodevalg vil bestemmes av metastasen(e)s beliggenhet og kirurgens preferanser.

Volumekspanderende tiltak

Portveneembolisering (PVE) anvendes for å øke størrelsen på den planlagte restlever. Ved god teknikk i ikke-cirrhotisk lever når man sannsynligvis adekvat volum i over 80 % av tilfellene, avhengig av hvor dårlig utgangspunktet er. Det vil dog være noen pasienter som ikke får adekvat tilvekst. Intraoperativ portvenedeling med tillegg av in-situ deling av leverparenkym (ALPPS) er i en skandinavisk RCT (LIGRO) vist å gi raskere hypertrofi av fremtidig leverrest (FLR), og kan hos selekterte pasienter forsøkes hvis man ikke har oppnådd adekvat størrelse av FLR ved portveneembolisering (Sandström et al., 2018). Prosedyren er imidlertid beheftet med økt komplikasjonsrate, og det er ikke vist noen overlevelsesgevinst (Björk et al., 2024). Dobbeltveneembolisering (av portvene og ipsilateral levervene; «liver vein deprivation») er også en teknikk som kan gi mer hypertrofi enn PVE alene og eventuell tilleggsgevinst evalueres i en pågående europeisk studie (DRAGON).

Operasjon i to seanser er aktuelt der det foreligger uttalt metastasering til begge leverlapper eller der gjenværende del («future liver remnant», FLR) bedømmes for liten.

Ablasjonsbehandling

Termisk ablasjon (radiofrekvensablasjon (RFA) eller mikrobølgeablasjon (MWA)) benyttes som supplement til kirurgi og kan være et alternativ til leverreseksjon. Termisk ablasjon alene vurderes oftest ved små (opp til 3 cm) metastaser, der det er medisinske kontraindikasjoner for kirurgi (Higgins et al., 2006; Ko et al., 2014; Stoltz et al., 2014; Tanis et al., 2014), eller hvor reseksjon vil gi uønsket stort parenkymtap. Det har vært omdis­ku­tert om langtidsresultatene er likeverdige med reseksjon der begge modaliteter er mulige. En internasjonal randomisert multisenterstudie (COLLISION-trial) ble nylig publisert og viser at ablasjon er jevngodt med reseksjon (COLLISION-trial) og viser at ablasjon er jevngodt (non-inferior) med reseksjon for pasienter med 10 eller færre levermetastaser med diameter 3 cm eller mindre (van der Lei et al., 2025). En nasjonal multisenterstudie utgående fra OUS (New-COMET) randomiserer pasienter mellom ablasjon og kirurgi og inkluderer fortsatt.

Irreversibel elektroporering (IRE, «nanonkniv») er en ikke-termisk ablasjonsteknikk som kan brukes i svært selekterte tilfeller der termisk ablasjon er uegnet pga. nærhet til kar og/eller galleganger. Dette tilbudet forsøkes implementert ved OUS.

Stereotaktisk bestråling (SBRT)

Det vises til eget avsnitt lenger ned i dette kapittelet (se underkapittel Stereotaktisk strålebehandling av metastaser). SBRT har vært lite benyttet for levermetastaser i Norge, men brukes utstrakt i Danmark. Ved små svulster som ikke er tilgjengelig for reseksjon eller ablasjon kan dette vurderes hvis avstand til risikoorganer er tilstrekkelig.

Behandlingsalgoritme ved synkrone, primært resektable levermetastaser

Synkrone levermetastaser defineres her som metastaser påvist samtidig med primærtumor. Pasienter som ikke er i behov av akutt primærkirurgi (som følge av f. eks ileus eller blødning), bør vurderes i multidisiplinært team før behandling iverksettes. Siden dette er en heterogen gruppe med ulik lokalisasjon og utbredelse både av primærtumor og levermetastasene, kreves det individuell tilnærming og et persontilpasset behandlingsopplegg som ofte innbefatter flere fagdisipliner. Det er hovedsakelig tre mulige algoritmer for den kirurgiske behandlingen:

• •  
• Reseksjon av primærtumor først, deretter levermetastasene
• Reseksjon av levermetastasene først, deretter primærtumor
• Simultan reseksjon (primærtumor + levermetastaser i én seanse)

Levermetastaser ved diagnosetidspunktet indikerer at det foreligger systemsykdom. Dette utgjør rasjonalet for å vurdere initial systemisk kreftrettet behandling (neoadjuvant behandling), selv om både primærtumor og metastasen(e) teknisk sett er resektable. Ettersom median alder ved påvist koloncancer er 73 år (Larsen, 2021), er det imidlertid sannsynlig at ca. halvparten av pasientene ikke vil være kandidater for kombinasjonskjemoterapi grunnet alder og/eller komorbiditet, og disse bør likevel vurderes for direkte kirurgi dersom kreftsykdommen vurderes å være resektabel og pasienten medisinsk operabel.

Diskusjonen har dreid seg om kjemoterapi før (neoadjuvant) eller etter (adjuvant) reseksjon/ablasjon, eller en kombinasjon av begge deler (perioperativ). Konseptuelt er det viktig å skille neoadjuvant kjemoterapi, som gis for å eradikere sannsynlig mikroskopisk sykdom, fra preoperativ kjemoterapi som gis med mål om «down-sizing» eller «down-staging» ved potensielt resektable metastaser der kjemoterapi skal gjøre kirurgi teknisk lettere eller i det hele tatt teknisk mulig.

Det er ingen data fra randomiserte studier som dokumenterer økt totaloverlevelse verken ved neoadjuvant kjemoterapi alene eller ved perioperativ kjemoterapi. Men bruken av neoadjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi er likevel økende internasjonalt og drives nok i betydelig grad av ønske om en viss biologisk seleksjon, og fordi det ikke anses gunstig å operere i en situasjon med tumorprogresjon. Parallelt med økende grad av molekylærbiologiske undersøkelser av tumor så vel som mulighet for analyser av sirkulerende tumor-DNA, vil slik seleksjon forhåpentlig kunne gjøres på annet vis i fremtiden.

Antall kurer neoadjuvant avhenger av respons og toleranse, vanligvis gis 3–6 FOLFOX-kurer før kirurgi. Ved dårlig toleranse for neoadjuvant kjemoterapi må man vurdere å fremskynde kirurgi fremfor ev. dosereduksjon.

Ved symptomer fra primærtumor kan det være aktuelt at denne behandles først, men som regel vurderes systembehandling med kjemoterapi før kirurgi ved synkrone levermetastaser, fordi det anses viktigst å få kontroll over (lever)metastasene og det ikke anses gunstig å operere på en pasient med progredierende sykdom. Pasienter som oppnår respons på kjemoterapi, vil oftest ha effekt både på levermetastasene og primærtumor. Pasienter med progresjon på kjemoterapi derimot har dårligere prognose, og kirurgisk behandling av levermetastasene eller en asymptomatisk primærtumor vil oftest forutsette at man får respons på neste linje systemisk behandling.

Ved kreft i endetarmen og synkrone levermetastaser er retningslinjene for strålebehandling de samme som ved endetarmskreft alene, men også hos disse pasientene kan det være aktuelt å starte med kjemoterapi. Ved strålebehandling vil ofte fraksjonering med 5 Gy x 5 foretrekkes dersom det ikke er nødvendig med kjemoradioterapi til 50 Gy for «down-staging» av primærtumor. Det kan være aktuelt med operasjon av levermetastaser i tidsvinduet mellom avsluttet strålebehandling og endetarmskirurgi.

Hos pasienter med både resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan man vurdere å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrepet med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (Adam, 2007) (evidensgrad D). Simultan kirurgi kan vurderes hos pasienter med god fysisk helse med begrenset utbredelse av både primærtumor og levermetastaser. Formelle leverreseksjoner bør unngås ved simultan kirurgi, da det øker risikoen betydelig for alvorlige komplikasjoner. Økende bruk av laparoskopisk teknikk både for tykk- og endetarmskreft og for lokale reseksjoner i lever kan gjøre synkron operasjon aktuelt for flere pasienter. Det er imidlertid avgjørende at den samlede operative belastningen (primærtumor + leverreseksjon) ikke blir for stor.

Anbefalinger:

• Pasienter som kan være aktuelle for leverreseksjon og/eller -ablasjon, skal vurderes i multidisiplinært team (MDT) ved et HPB-senter før oppstart behandling
• Lokal tumorrettet behandling er eneste kurative mulighet ved levermetastaser, og skal vurderes hos pasienter som kan få utført radikal reseksjon/ablasjon med adekvat fremtidig leverrest (FLR)
• Ved synkrone metastaser bør man vurdere neoadjuvant kjemoterapi før reseksjon av primær¬tumor og metastaser. 
• Pasienter med endetarmskreft bør vurderes for preoperativ strålebehandling etter vanlige retningslinjer, kort strålebehandling 5 Gy x 5 foretrekkes hvis mulig. Også hos disse pas. må initial kjemoterapi vurderes.
• Hos pasienter med både resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan det vurderes å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrep med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (evidensgrad D)
• Synkron (simultan) reseksjon av primærtumor og levermetastase(-r) kan vurderes hos pasienter med lav ECOG-score og liten tumorutbredelse i lever

Behandlingsalgoritme for metakrone, primært resektable levermetastaser 

Metakrone metastaser defineres her som levermetastaser som diagnostiseres etter at primærtumor er ferdigbehandlet. Selv om kirurgisk fjerning av levermetastaser er mulig hos en rekke pasienter, er 5-års over­levelsen bare 45–50 % (Brudvik et al., 2013; Storli et al., 2019) og 70 % av pasientene vil få residiv (Brudvik et al., 2013). Man søker derfor tilleggsbehandling som kan redusere residivrisikoen, men nytten er uviss.

I en randomisert studie ble pasienter med levermetastaser fra kolorektalkreft randomisert til leverkirurgi med eller uten perioperativ kjemoterapi (FOLFOX). Det ble ikke påvist gevinst i total overlevelse (Nordlinger et al., 2008; Nordlinger et al., 2013; Sorbye et al., 2012).

Neoadjuvant eller perioperativ kjemoterapi anbefales derfor ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes individuelt hos pasienter i god funksjonsklasse, ved store/multiple metastaser og/eller forhøyet CEA dersom de ikke tidligere har fått oxaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi etter operasjon for primærtumor. Pasienter med lav CEA, og enkelt resektable metakrone metastaser anbefales operert uten neoadjuvant kjemoterapi.

Antall kurer neoadjuvant avhenger av respons og toleranse, vanligvis gis 3–6 FOLFOX-kurer før kirurgi. Ved dårlig toleranse for neoadjuvant kjemoterapi må man vurdere å fremskynde kirurgi fremfor ev. dosereduksjon.

Anbefalinger:

• Pasienter i funksjonsklasse ECOG 0/1 kan vurderes for neoadjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi. Trekk som taler for en slik strategi kan være multiple og/eller store metastaser og/eller forhøyet CEA. Dokumentasjonen er mangelfull.
• Pasienter med lav CEA, og enkelt resektable metakrone metastaser anbefales operert uten neoadjuvant kjemoterapi

Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling av levermetastaser

I en liten randomisert studie ga adjuvant 5FU en signifikant økt DFS (33,5 vs. 26,7 md.), men ingen signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling etter reseksjon (Portier et al., 2006). En japansk RCT (Kanemitsu et al., 2021) viste også forbedret DFS ved adjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi etter reseserte metastaser, men heller ikke den viste gevinst på overlevelse. Det er i dag den største og metodologisk sterkeste dokumentasjonen vi har, men også den har svakheter som lang inkluderingsperiode og sein oppstart av adjuvant kjemoterapi. Den var heller ikke styrkeberegnet for overlevelse, kun for DFS. Adjuvant kjemoterapi anbefales dermed ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi (etter reseksjon av primærtumor eller metastasekirurgi). Adjuvant behandling etter gjennomgått neoadjuvnt behandling, bør kun vurderes dersom pasienten hadde god respons på og god toleranse for den neoadjuvante behandlingen, og antall adjuvante kurer reduseres da slik at total behandlingstid med kjemoterapi begrenses til maksimalt 6 måneder.

Anbefaling:

• Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling for levermetastaser anbefales ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi etter reseksjon av primærtumor. For pasienter som har gjennomgått neoadjuvant behandling med god respons og toleranse, kan videre adjuvant vurderes slik at total behandlingstid blir inntil 6 måneder.

Behandlingsalgoritme for potensielt resektable levermetastaser

Hensikten med slik behandling er å konvertere primært vanskelig/ikke-resektable levermetastaser til resektable metastaser ved respons på kjemoterapi (Adam et al., 2004). Disse anbefalingene gjelder for pasienter i god allmenntilstand og funksjonsklasse. Selv om det er stor enighet vedrørende de absolutt inoperable tilfellene, er det betydelig individuell variasjon mellom kirurgers vurderinger av grensetilfellene. Ved evaluering av behandlingsrespons bør det alltid vurderes i MDT ved senter som opererer levermetastaser om metastasene er blitt resektable. Residivraten etter leverkirurgi hos denne pasientgruppen er imidlertid høy.

I en situasjon hvor det er en mulighet for senere kirurgi ved god behandlingsrespons, bør det kjemoterapiregimet med høyest mulig responsrate velges frem til tumor er blitt resektabel (Cartwright, 2012; Jones et al., 2014). Dette innebærer et kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin og/eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff, se kapittelet om metastatisk sykdom. Dersom primærtumor er venstresidig og KRAS/BRAF-villtype, vil tillegg av EGFR-hemmer kunne øke responsraten ytterligere (Bond et al., 2023; Folprecht et al., 2014). Trippelbehandling med FOLFOXIRI (eventuelt med tillegg av bevacizumab) kan gi responsrater over 70 %, men regimet er toksisk, og det er derfor bare aktuelt for selekterte pasienter (Bond et al., 2023; Loupakis et al., 2014; Masi et al., 2010). Til tross for økte responsrater ble det imidlertid ikke sett økt totaloverlevelse ved tillegg av EGFR hemmer ved venstresidig BRAF/KRAS villtype eller trippel kjemoterapi ved høgresidig eller BRAF/KRAS mutasjoner ved primært ikke-resektable levermetastaser i CAIRO5 studien (Bond et al., 2025; Bond et al., 2023). Forfatterne av denne publikasjonen konkluderer med at disse pasientene bør behandles med FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab uavhengig av BRAF/RAS-status på bakgrunn av overlevelsesdata og toksisitet. Man kan imidlertid fortsatt vurdere EGFR-hemmer hos pasienter med villtype tumores dersom god toleranse. På bakgrunn av relativt betydelig toksisitet vedr trippel kjemoterapi anses indikasjonen for dette ytterligere svekket. Som for primært resektable metastaser kan adjuvant kjemoterapi vurderes for å oppnå en total perioperativ behandlingsvarighet på 6 måneder gitt god respons på og god toleranse for den preoperative behandlingen og at pasienten ikke tidligere har mottatt oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi. For pasienter med tumores med MSI/dMMR-status anbefales immunsjekkpunkthemmer.

Dersom man velger å bruke VEGF-hemmere forut for planlagt kirurgi må man legge inn tilstrekkelig intervall (4–6 uker) (Gruenberger et al., 2008; Kozloff et al., 2009) mellom siste kur og operasjon (eventuelt gi siste kur uten antistoff). Det vil også være hensiktsmessig å vente i ca 4 uker etter siste behandling med kjemoterapi før kirurgi for å sikre at pasienten har kommet seg gjennom nadirfasen. Videre må man ha i mente at kjemoterapi kan medføre levertoksisitet og dermed påvirke mulighetene for senere kirurgi, slik at det totale antallet kurer forut for mulig kirurgi bør begrenses (Kishi et al., 2010; Robinson et al., 2012).

Anbefaling:

• Pasienter med god funksjonsklasse og potensielt resektable levermetastaser anbefales systemisk tumorrettet behandling med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon (evidensgrad C). Dette innebærer immunterapi til pasienter med MSI/dMMR-tumores og ellers kombinasjonskjemoterapi med 5FU og oksaliplatin og/eller irinotekan fortrinnsvis i kombinasjon med antistoff.

Levertansplantasjon ved ikke-resektable levermetastaser

Levertransplantasjon for kolorektale metastaser har vært utført i prospektive studier i Norge i over 15 år (Dueland et al., 2023). Streng seleksjon er avgjørende for akseptable resultater. En nylig fransk RCT som har benyttet tilsvarende seleksjonskriterier bekrefter bedre resultater ved transplantasjon enn med systemisk kjemoterapi alene (Adam et al., 2024). En prospektiv kohortstudie pågår ved OUS (SECA-2), der inklusjon blant annet fordrer minst ett års behandlingstid av levermetastasene og respons på systemisk behandling på vurderingstidspunktet. Primærtumor in-situ aksepteres ikke. Det er videre øvre grenser for antall lesjoner, diameter på største lesjon, samt høyeste CEA-verdi. Tilgangen på levergraft er fortsatt den faktoren som begrenser hvor mange som kan få tilbud om behandling.

Kontroll etter leverreseksjoner

For pasienter som vil kunne være kandidater for ytterligere kreftrettet behandling, anbefales kontroll med CT thorax, abdomen, bekken samt måling av CEA hver 6. måned i 3 år, datert fra siste leverreseksjon, deretter årlig i to år. Kontrollene må samordnes med oppfølging av primærtumor. Re-reseksjon av nye levermetastaser skal vurderes på lik linje med primær vurdering av metastasekirurgi (Brudvik et al., 2013; Muhi et al., 2011; Thelen et al., 2007; Wicherts et al., 2013). Dette styrker grunnlaget for en strukturert oppfølging av denne pasientgruppen.

Ablasjoner av leversvulster er en relativt ny teknikk med begrenset tilfang av gode data. Disse pasientene bør derfor kontrolleres hyppigere, og det er naturlig å foreslå at det tas CT lever også etter 3 og 9 måneder hos disse pasientene, og at de deretter følger det samme kontrollopplegget som etter reseksjon.

Anbefaling:

• Pasienter som vil kunne tåle ytterligere kreftrettet behandling bør være i et strukturert kontrollopplegg etter gjennomgått leverreseksjon/-ablasjon

Flere andre kreftformer har høyere tendens enn tykk- og endetarmskreft til å metastasere til lunge, men tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste metastase i lunge (Corrin et al., 2006). Av dem som opereres for tykk- og endetarmskreft, utvikler 10 % lungemetastaser etter en observa­sjons­tid på 0–20 år (Shirouzu et al., 1995).

I 1947 presenterte Alexander og Haigh det første materialet med pasienter operert for lungemetastaser, og de foreslo følgende 3 kriterier for reseksjon:

• Metastasesykdom begrenset til lunge.
• Primærtumor er behandlet definitivt.
• Pasienten må tåle komplett reseksjon av alle lungemetastasene.

Disse kriteriene har ikke blitt vitenskapelig evaluert, men refereres fortsatt.

Til Lungekirurgiregistereti Norge (www.legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-thoraxkirurgisk-forening/thoraxkirurgiregisteret) blir det årlig rapportert 150–200 operasjoner for lunge­metastaser, og dette utgjør om lag 25 % av alle operasjonene for malign tumor i lunge. Det er et inntrykk at metastaser fra tykk- og endetarmskreft utgjør den største andelen av lungemetastaseoperasjonene.

Dokumentasjon

Det finnes ingen kontrollerte studier som dokumenterer effekten av kirurgi for lungemetas­taser fra tykk- og endetarmskreft. I en spørreundersøkelse blant thoraxkirurger i Europa svarte 99 % at de anså lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft å være indikasjon for lunge­reseksjon (Internullo et al., 2008). Et materiale har vist 30 % 10-års overlevelse etter lungereseksjon for metastase fra tykk- og endetarmskreft (McCormack et al., 1992). En oversiktsartikkel konkluderer med at 5-års overlevelse ligger mellom 38 % og 64 % (median 53 %) for en «undergruppe med sterkt selekterte pasienter» (Pfannschmidt et al., 2007). Utover kriteriene fra 1947 (se over) føyde de til:

• Metastasene må være teknisk resektable.
• Ingen metastaser utenfor thorax er påvist.

Gevinsten av neoadjuvant kjemoterapi ved resektable lungemetastaser er ikke avklart. PET-CT har ingen plass i rutinemessig utredning eller preoperativ avklaring for disse pasientene.

Kombinerte lunge- og levermetastaser fra tykk- og endetarmskreft

Mellom 5 % og 10 % av pasientene med tykk- og endetarmskreft får diagnostisert lever- og lungemetastaser (Avital et al., 2006). Synkrone lunge- og levermetastaser er et svært dårlig prognostisk tegn, og reseksjon av metastaser vil da kun unntaksvis være indisert. Fjorten arbeider med både lunge- og leverreseksjoner hos til sammen 353 pasienter er gjennomgått (Barlow et al., 2009), og median overlevelse etter kirurgi varierer fra 16 til 87 mnd., 5-års overlevelse varierte fra 11 % til 52 %, og et materiale presenterte 10-års overlevelse på 16 %. Det er konkludert med at lunge- og leverreseksjon kan forsvares hos sterkt selekterte pasienter (Avital et al., 2006; Barlow et al., 2009), og det er angitt følgende seleksjonskriterier:

• Ingen tegn til lokalt residiv av primærtumor.
• Ingen påviste metastaser utenom lever og lunge.
• Både lever- og lungemetastasene vurderes resektable med klar margin, samt at det er tilstrekkelig funksjonelt vev igjen.
• Pasienten har tilstrekkelig reservekapasitet i lungene for planlagt reseksjon.
• Pasienten må tåle lang generell anestesi.

Lymfeknutemetastaser/metastaser utenom lever og lunge

Metastaser utenom thorax er omtalt som kontraindikasjon mot operasjon for lungemetastase (Pfannschmidt et al., 2007). Likeledes bør lymfeknutemetastaser i lungehilus oppfattes som disseminert sykdom, og annen behandling enn kirurgi bør tilbys.

Tidspunkt for lungereseksjon

1-, 3- og 5-års overlevelse etter reseksjon av lungemetastaser (fra flere typer primærsvulster) på henholdsvis 91 %, 76 % og 76 % er beskrevet (Tanaka et al., 2008). Den gruppen som ble raskt operert etter påvisning av lungemetastaser, hadde dårligere overlevelse enn gruppen som ble operert etter en observasjonsperiode på 3 måneder. En slik utsettelse avslører en del pasienter med ikke erkjent disseminert sykdom.

Lungereseksjoner, operativ morbiditet og mortalitet

Nær 80 % av operasjonene for lungemetastaser er sublobare reseksjoner. Resten er lobektomier, noen bilobektomier og kun sjeldent pneumonektomier. Begrensede reseksjoner, samt at den aktuelle pasientgruppen har mindre komorbiditet enn pasienter med primær lungecancer, tilsier at operativ morbiditet og mortalitet vil være lav (Avital et al., 2006; Barlow et al., 2009). Operativ (30-dagers) mortalitet bør ligge under 1 %.

Andre behandlingsformer for lungemetastaser

Radiofrekvensablasjon (RFA) har vært i bruk for svulster i lungene i noen år. I et materiale hvor lungemetastaser ble behandlet med RFA (Fanucchi et al., 2016) er det vist akseptable resultater.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) har kommet som et godt supplement til kirurgi for kurering av kreft i lunge. I et ikke-randomisert materiale med pasienter med lungemetastaser var 5-årsoverlevelse etter SABR (Stereotactic ablative radiotherapy) omtrent som ved kirurgi (Lodeweges et al., 2017). Også SBRT kritiseres for utilstrekkelig dokumentasjon med tanke på overlevelse (Macbeth et al., 2016)

Møter i tverrfaglig team

Gitt den store usikkerhet det er i indikasjon, de komplikasjonspotensialer behandlingen kan ha, samt at det er flere behandlingsmodaliteter, er det nødvendig at pasienter som ønskes vurdert for behandling av lungemetastaser skal diskuteres i tverrfaglig team hvor også thorax-radiolog, -kirurg, samt onkolog deltar. Et slikt tverrfaglig møte kan om nødvendig foregå ved videokonferanse.

Prognostiske faktorer

Økende antall lungemetastaser, samt kort tid fra diagnose av primærtumor til påvisning av lungemetastase(r) påvirker prognosen negativt (Blackmon et al., 2012; Gonzalez et al., 2013) Ut over dette er det ikke påvist selvstendige, statistisk signifikante faktorer som predikerte overlevelse (Pfannschmidt et al., 2007).

Tom Treasure har foretatt en kritisk vurdering av dokumentasjonen for lungemetastasekirurgi og satt opp prognostiske forhold knyttet til overlevelse etter pulmonal metastasektomi (Treasure et al., 2009):

Denne oversikten er også i tråd med vår oppfatning av at økende multiplisitet og spredning er uttrykk for dårlig prognose. For ytterligere fordyping anbefales to oversiktsartikler (Chua et al., 2012; Gonzalez et al., 2012).

Anbefalinger:

• Inntil resultater av kontrollerte undersøkelser foreligger, anbefales det at lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft kan opereres (evidensgrad C).
  • Som hovedregel bør rekkefølgen være at lungemetastaser opereres sist.
  • Forutsetninger for operativ behandling er at:
    • Det ikke foreligger kreftsykdom utenfor lungene.
    • Alle metastaser kan fjernes radikalt.
  • Forhold som svekker indikasjon for operasjon for lungemetastase:
    • Kort tid fra behandling av primærtumor til funn av lungemetastase.
    • Flere lungemetastaser.
    • Engasjement av flere lungelapper.
    • Forhøyet CEA.
    • Levermetastaser.
    • Påviste lymfeknutemetastaser i lungehilus.

Behandlingen av peritoneale metastaser (peritoneal karsinomatose) har endret seg fra pallia­sjon til en aggressiv, aktiv behandling hos selekterte pasienter (Sugarbaker, 2003). Maksimal cyto­reduktiv kirurgi (CRS) med etterfølgende hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) er en lovende behandling for peritoneal karsinomatose og har gitt pasienter med begrenset tumorutbredelse i peritoneum en mulighet for helbredelse. Femårs overlevelsen ved kirurgi for karsinomatose og etterfølgende HIPEC er 35–50 %, selv om en del pasienter får lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser i oppfølgingstiden (Frøysnes et al., 2016). Behandlingen gis i Norge på Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet som har nasjonal behandlingstjeneste fra 2009.

Hyppighet

Cirka 5 % av pasienter med primær tykk- og endetarmskreft har karsinomatose ved diagnose­tidspunktet, og ved residiv har 25 % karsinomatose (Lemmens et al., 2011; Verwaal et al., 2005). Opptil halvparten av pasientene er uten samtidige systemiske metastaser (Jayne et al., 2002). Årlig vurderes nærmere 300 pasienter med tykk- og endetarmskreft i behandlingstjenesten. I 2016 ble det gitt CRS-HIPEC til 83 pasienter ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet og 113 ble operert som en del av behandlings­programmet. Nær 80 % av pasientene hadde tykk- og endetarmskreft som utgangspunkt, de resterende pseudomyxom og få abdominalt mesoteliom.

Klassifikasjon

Peritoneal cancer indeks (PCI; brukes til å beskrive utbredelsen av sykdommen i 9 bukregioner og 4 avsnitt av tynntarm. Den er en viktig prognostisk faktor for komplett cytoreduksjon og prognose. Sykdommen lokaliseres enten til steder for drenasje av ascitesvæske (over lever, i det store oment og mot ventrikkelens majorside) eller der tyngdekraften fører tumorcellene (bekkenet eller parakolisk). Tynntarm er lenge spart på grunn av tarmbevegelse, og karsinoma­tose her forekommer særlig dersom det foreligger adheransedannelse eller utbredelsen er omfattende.

Dokumentasjon

I en randomisert studie mellom peritonektomi med HIPEC og onkologisk behandling (5FU og Leukoverin) fra 2003 var median overlevelse etter peritonektomi cirka 22 mnd. og ved onkologisk behandling 12 mnd (Verwaal et al., 2008) (Evidensgrad A). Moderne systemisk kjemoterapi har bedret overlevelsen, men 5-års overlevelse er sjelden (Elias et al., 2009). I flere andre rapporter har 5-års overlevelsen ved CRS-HIPEC vært 30–50 % (Elias et al., 2006; Glehen et al., 2004; Verwaal et al., 2008) (Evidensgrad B). Behandlings­resultater fra Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet viser 5-års overlevelse ved peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft 36 % og tilsvarende median overlevelse 48 mnd (svulster med utgangspunkt fra appendix ikke medtatt) (Frøysnes et al., 2016).Tre faktorer er funnet å være viktige for overlevelse: tumor differensiering, PCI og grad av cytoreduksjon (Yan et al., 2008). Antall organreseksjoner er ikke funnet å bety noe for overlevelse (Franko et al., 2008). Ved PCI index > 12 er sjansen for lokalt recidiv stor. I en systematisk review av 76 studier fant man mean mortalitet etter CRS-HIPEC til 2,8 %, mean morbiditet til 33 %, og 5-års overlevelse på 34–43 % (Huang et al., 2017).

Metode

Prinsippet ved maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) (Sugarbaker, 2010) er å fjerne all peritoneum parietale med synlig tumor. På tarmen kan små tumorfoci eventuelt brennes vekk med diatermi eller vaporiseseres med plasma jet. Ved større affeksjon må tarmsegmentet fjernes. En opererer i region for region i buken og fjerner alt synlig tumorvev. Normale peritonealflater røres normalt ikke. En starter ofte med omentectomi. Deretter gjøres ofte endelig kirurgi i bekkenet med peritonectomi og reseksjon av rektum og genitalia interna ved behov. Reseksjon av perito­neum parakolisk og behov for tykktarmskirurgi vurderes. Deretter vurderes behovet for resek­sjon av peritoneum på diafragmakupler, galleblære og milt. CRS-inngrep tar ofte 6–9 timer før etterfølgende HIPEC som forlenger inngrepet med 3 timer. Reoperasjoner på grunn av infeksjoner, tarmslyng, blødning eller lekkasjer kan bli nødvendig (ca. 10 %). Median liggetid på Radiumhospitalet er 9 dager etter operasjon, men kan være betydelig lenger i noen sentra.

Hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC)

Dersom en oppnår maksimal cytoreduksjon (CC 0(–1)) gis det påfølgende HIPEC.

Ved å administrere cytostatika intraperitonealt kan konsentrasjonen i skyllevæsken økes betydelig i forhold til om det ble gitt intravenøst. For å forsterke effekten av cytostatika varmes denne opp slik at væsken i bukhulen holder 41–42 °C under hele perfusjonen (90 minutter). Mitomycin C (35 mg/m2, maks 70 mg) er den cellegiften som er best dokumentert ved HIPEC og mest brukt internasjonalt. Denne cellegiften har mange gunstige farmakokinetiske egen­skaper ved intraperitoneal bruk, hemmer DNA syntesen i kreftcellene og har økt cytotoksisk virkning ved oppvarming (van Ruth et al., 2003). En bruker en perfusjonsmaskin til å distribuere cellegiften i bukhulen med stor flow og for å varme opp denne til ønsket temperatur. Det gjøres en stor randomisert studie (Prodige 7) i Europa for å se på verdien av HIPEC behandlingen i tillegg til den maksimalt debulkende kirurgien til CC-0. Preliminære data viser lik perioperativ morbiditet og mortalitet i gruppene med og uten HIPEC. Overlevelsesdata vil foreligge i 2018.

Inklusjonskriterier for CRS-Hipec

• Begrenset utbredelse av synkrone eller metakrone peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft uten tegn til annen ikke-resektabel systemisk kreftsykdom.
• Mucinøs intraabdominal tumorutbredelse fra appendix vermiformis (pseudomyxoma peritonei (PMP)), uavhengig av tumorutbredelse
• Begrenset utbredelse av abdominalt mesoteliom
• (Vedrørende second-look ved tykk- og endetarmskreft – se avsnitt "Second-look")

Eksklusjonskriterier

• Sentrale glandelmetastaser etter utredning ved bruk av CT, MR, evt. PET eller laparoscopi
• Ikke-resektable organmetastaser
• Peritoneale metastaser på større avsnitt av tynntarmen (gjelder ikke ved PMP)
• Peritoneal Cancer Index (PCI) (Sugarbaker, 2003) over 22–25 (gjelder ikke v. PMP)
• ECOG performance status ≥ 2–3
• Betydelig komorbiditet
• Tegn til tumorprogresjon under pågående kjemoterapi vurdert ved CT eller tumormarkører.
• Utilgjengelig bukhule på grunn av omfattende adheranser
• Signetringcelledifferensiering er en relativ kontraindikasjon

Synkrone peritoneale metastaser

Ved påvisning av peritoneale metastaser under pågående primæroperasjon av tykk- og ende­tarmskreft på eget sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig utløsning av carcinomatose. Tumorvev tenderer til å vokse fast i fibrøse adheranser og vanskeliggjør endelig kirurgi. Aktuelle pasienter bør henvises til Oslo universitetssykehus for CRS med HIPEC, og dette kan ofte organiseres innefor 1–2 uker av primæroperasjonen.

Behandlingen med CRS-HIPEC kan utføres på ulike tidspunkt, ved primærdiagnose eller seinere. A) Primær kirurgi av tumor og peritoneale metastaser i den nasjonale behandlings­tjenesten, og HIPEC på slutten av operasjonen; B) Primærbehandling på eget sykehus og overførsel til behandlingstjenesten for CRS-HIPEC innen ca. 2 uker; C) Primærbehandling på eget sykehus og deretter oppstart av systemisk kjemoterapi. Pas. kan da vurderes for CRS-HIPEC i behandlingstjenesten etter noen kurer med systemisk kjemoterapi eller etter 6 måneders behandling.

Ved synkrone, peritoneale metastaser og ubehandlet primær tykk- og endetarmskreft har en lite informasjon om sykdommens utvikling over tid. Primær reseksjon av tumor og peritoneale metastaser kan allikevel i en del situasjoner være aktuelt i den nasjonale behandlingstjenesten. Følgende forhold tas alltid med i vurderingen av tidlig operasjon:

• Alder: Hos en ung pasient vil en tøye inklusjonskriteriene mot mer aggressiv kirurgi, både da omfattende behandling tolereres bedre i ung alder, og da potensiell gevinst er større. Dette kan tale for å forsøke å fjerne peritoneale metastaser i samme seanse. Ved høy alder er det mer naturlig å gjøre primærkirurgien ved eget sykehus først, før CRS-HIPEC vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten noe senere.
• Lymfeknutemetastaser: Mistanke om mange lymfeknutemetastaser ved CT-utredning taler for primærkirurgi på eget sykehus da prognosen ved samtidig lymfeknutemetastaser er dårlig og dette øker behovet for systemisk kjemoterapi. CRS-HIPEC kan vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten på senere tidspunkt (etter systemisk kjemoterapi).
• Ileus/subileus: Et akutt passasjehinder i tarm vil ofte nødvendiggjøre snarlig kirurgi på eget sykehus. Vi anbefaler at primærtumor fjernes om mulig, alternativt at tarmen avlastes. Ved begrenset peritoneal sykdom anbefales CRS-HIPEC vurdert i den postoperative fasen.
• Operable, synkrone lever- eller lungemetastaser: Peritoneum er her ikke lenger barriere for videre sykdomsspreding, og systemisk behandling må vurderes. Dette vil tale for at primærcanceren behandles ved eget sykehus. Tidspunkt for eventuell håndtering av peritoneal sykdomsutbredelse kan diskuteres med behandlingstjenesten.

Metakrone peritoneale metastaser

Dersom en pasient med tykk- og endetarmskreft utvikler peritoneale metastaser i løpet av kontrolloppfølgingen kan det være aktuelt med CRS-HIPEC i slik metakron setting. Resultatene er best om pasienten henvises når carcinomatosen oppdages, og ikke etter at kjemoterapi har sviktet (Elias et al., 2006). Se inklusjons- og eksklusjonskriteriene over.

Second-look

Second-look operasjon utføres 9–12 måneder etter primæroperasjonen og bør vurderes hos asymptomatiske pasienter i god almentilstand som primært fikk utført antatt kurativ operasjon, men som man vet har høy risiko for utvikling av peritoneal carcinomatose, nemlig ved (Elias et al., 2008):

• iatrogen perforasjon i tumorområdet
• opererte metastaser til ovarier
• carcinomatose makroscopisk radikalt fjernet ved primæroperasjon

Eventuell second-look operasjon bør drøftes med Radiumhospitalet; om, når og hvordan slik operasjon skal gjøres. En velger ofte å gi denne gruppen 6 måneder systemisk kjemoterapi etterfulgt av 3 måneder observasjon uten behandling før CRS-HIPEC. Det presiseres at det ved second-look behandling på nevnte indikasjoner er vanlig å gi HIPEC også om tumor ikke lenger kan påvises i bukhulen da ny carcinomatose ellers er vanlig.

Pasienter med kolorektalkreft hvor det foreligger inoperable lever- eller lungemetastaser uten lymfeknute- eller annen fjernspredning, kan være aktuelle for stereotaktisk strålebehandling (Rusthoven et al., 2009). Det kan også være aktuelt ved få hjernemetastaser.

Det benyttes svært målrettede stråler i meget høye doser fordelt på fraksjonert behandling, for eksempel tre polikliniske behandlingsdager i løpet av én uke. Pasienter med opptil 3–4 lesjoner, av begrenset størrelse, og med egnet beliggenhet kan være aktuelle for slik behand­ling. Foreløpig er stereotaktisk strålebehandling ikke sammenlignet med kirurgisk behandling i randomiserte studier. Dette er et relativt nytt behandlingstilbud som er under utvikling.

Hvis primærtumor hverken gir stenosesymptomer eller betydelig anemi, bør man starte palliativ kjemoterapi direkte framfor palliativ reseksjon av primærtumor, særlig hvis det foreligger utbredt metastasering (Cirocchi et al., 2012; Poultsides et al., 2009). Ved mindre utbredte metastaser og god allmenntilstand, kan man vurdere kirurgi av primærsvulsten (Faron et al., 2015; Maroney et al., 2018; Nitsche et al., 2018; Wilkinson et al., 2015), men strategien har ikke vist bedre overlevelse i randomiserte studier (Kanemitsu et al., 2021; Rahbari et al., 2022).

Medikamentell behandling av ikke-operabel sykdom har som mål å forlenge levetid, lindre symptomer og opprettholde livskvalitet (Sorbye et al., 2009). 

Behandlingsstrategien vil avhenge av hvorvidt det er ønskelig med rask respons på grunn av symptomer (Van Cutsem et al., 2016), eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon og gi forlenget levetid. Dersom rask respons er ønskelig anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjonsregimer sammen med antistoff. Ved mindre intensiv behandling kan en starte med monoterapi for senere å gi kombinasjonsbehandling (Ducreux et al., 2011; Gramont Lesparre et al., 2009; Koopman et al., 2007; Seymour et al., 2007). Oppstart av behandling kan eventuelt avventes hvis sykdommen har liten tumorbyrde og langsom vekst, for eksempel ved få og små lungemetastaser. 

Medikamentell behandlingsalgoritme ved metastatisk kolorektal cancer

Last ned behandlingsalgoritmen som PDF

Kombinasjonskjemo betyr fluouracil/5FU i kombinasjon med oksaliplatin eller irinotekan. Vanlige regimer er: Folfox, Flox, Capox, Folfiri, Fliri. Ved lite sykdomsbyrde kan det i førstelinje gis monoterapi 5FU og bytte til kombinasjonskjemo ved progresjon. Hos skrøpelige/eldre bør kjemoterapi gis i redusert dose.

¹Dobbel immunterapi i førstelinje gir best effekt, monoterapi velges når dobbel-behandling ikke er aktuelt pga. bivirkninger eller antatt toleranse. 
²Dersom immunterapi ikke er aktuelt eller ved progress, velges behandling basert på RAS/BRAF-status skissert under. 
³Enkorafenib/cetuksimab/Folfox basert på Breakwater-studien har best effekt i førstelinje, men er ennå ikke godkjent som standardbehandling i Norge. Kan vurderes hos enkeltpasienter der førstelinjes kjemoterapi ikke er aktuelt.
⁴EGFR-hemmer vurderes dersom ikke gitt tidligere eller som reintroduksjon dersom gitt i førstelinje.

For aktuelle medikamenter og bivirkninger, se vedlegg (kapittel 20.3)

Molekylærpatologisk undersøkelse er avgjørende for valg av behandling, og anbefales utført hos alle pasienter som er aktuelle for systemisk behandling. dMMR/MSI bør utføres på alle pasienter ved diagnose. Svaret bør foreligge i løpet av 1–2 uker.

RAS mutasjoner

Om lag 50 % av pasienter med metastatisk CRC har mutasjon i RAS genet (KRAS- eller NRAS). Disse pasientene har ikke nytte av behandling med epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)-hemmer (Vale et al., 2012). Kun pasienter med villtype RAS skal tilbys EGFR-hemmer.

BRAF mutasjon

Om lag 10–20 % av pasienter med metastatisk CRC har BRAFV600E-mutasjon. Disse pasientene har generelt dårligere prognose (Tveit et al., 2012), dette gjelder primært for MSS-svulster. BRAF V600E-mutasjon opptrer ofte samtidig med MSI/dMMR. Disse bør behandles med immunterapi og har tilnærmet like god effekt av dette som MSI/dMMR-svulster uten BRAF V600E-mutasjon (André et al., 2025; Diaz et al., 2022).

MSI/dMMR

Om lag 5–7 % av pasienter med mCRC har MSI/dMMR tumor   Disse pasientene har som regel dårlig effekt av kjemoterapi (Aasebø et al., 2019). De kan derimot ha god og langvarig respons på immunterapi med immunsjekkpunkthemmere (Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017).

HER2/ERBB2-amplifikasjon

HER2/ERBB2-amplifikasjon forekommer hos om lag 3–5% av mCRC og forekommer hyppigst i RAS-villtype-svulster. HER2-rettet behandling har i fase II-studier i denne gruppen gitt klinisk signifikante responsrater etter progresjon på standard behandling (Meric-Bernstam et al., 2019; Sartore-Bianchi et al., 2016). HER2-amplifikasjon er i retrospektive studier også assosiert med resistens mot EGFR-hemmere (Raghav et al., 2019). Det anbefales at man tester for HER2-amplifikasjon hos pasienter med RAS villtype-svulst for å detektere de som kan ha nytte av målrettet behandling i senere behandlingslinjer.

NTRK-fusjonsgener

NTRK-fusjonsgener er svært sjeldne ved CRC med en insidens <1 %. Insidensen er høyere ved MSI/dMMR svulster og testing bør vurderes spesielt for disse. Ved påvist NTRK-fusjonsgen er behandling  med entrektinib (nyemetoder.no) og repotrektinib (nyemetoder.no) innført i Nye metoder for tumoragnostisk bruk i Norge.

DPYD-genotyping

Omtrent 3–8 % av pasienter med kolorektalcancer har partiell DPD-mangel (dihydropyrimidin-dehydrogenase), og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin (Meulendijks et al., 2015). Det er mulig å undersøke på noen genetiske varianter ved å undersøke DPYD genotype (Deenen et al., 2016). DPYD skal testes og svar bør foreligge før oppstart av 5-FU basert behandling. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose og opptrapping av dose ved god toleranse (Amstutz et al., 2018). Ved genotype som tyder på manglende DPD-aktivitet bør behandling med 5-FU eller kapecitabin unngås.

UGT1A1-testing

Mangel av UGT1A1-enzymet kan føre til økt toksisitet av irinotekan, særlig nøytropeni og diare. Det er per nå ikke nok evidens som støtter å teste alle pasienter som mottar irinotekan upfront, men testen kan vurderes individuelt dersom kliniker anser at testing kan ha behandlingsmessig konsekvens og betydning for å styre dosereduksjonen av irinotekan (Karas et al., 2022; Su et al., 2023; Tsai et al., 2022).

Anbefaling

• RAS/BRAF-status, MSI/dMMR-status (evidensgrad A) og DPYD-genotype (evidensgrad B) bør foreligge før valg av behandling.

Det anbefales vanligvis behandling i 4–6 md. ved partiell respons/stabil sykdom og akseptable bivirkninger før behandlingspause eller vedlikeholdsbehandling (Chibaudel et al., 2009; Salvatore et al., 2021; Simkens et al., 2015). Behandlingspauser har ikke vist å gi tap av levetid sammenliknet med behandling til progresjon dersom behandling er gitt i 4 md. før en behandlingspause (Adams et al., 2021; Avallone et al., 2025). Ved behandlingspause bør pasienten følges med ny CT-evaluering etter 2–3 måneder, for deretter å gjenoppta kjemoterapi ved progresjon (Sørbye et al., 2008). Samme behandlingsregime kan gi ny respons selv om det foreligger progresjon allerede etter 2–3 måneder behandlingspause (Chibaudel et al., 2009; de Gramont et al., 2007; Grothey, 2010). 

En kan vurdere vedlikeholdsbehandling med 5-FU og ev. i kombinasjon med bevacizumab eller EGFR-hemmer som alternativ til behandlingspause. Dette er spesielt aktuelt for pasienter med dårlige prognostiske faktorer som karsinomatose, høy CEA og leukocytose/trombocytose. 

Vedlikeholdsbehandling med monoterapi bevacizumab eller EGFR-hemmer har ikke vist effekt.

Lokalisasjonen av primærtumor har prognostisk og prediktiv betydning ved kolorektalkreft (Hamfjord et al., 2022). Metastatiske høyresidige svulster har dårligere prognose enn venstresidige eller rektale svulster, og undergruppene responderer ulikt på antistoff behandling (Brulé et al., 2015; Lenz et al., 2019; Schrag et al., 2016; Tejpar et al., 2016; Venook et al., 2016). Venstresidige villtype RAS/BRAF svulster har best nytte av EGFR-hemmer i førstelinje.  FIRE 3-studien demonstrerte økt overlevelsesrater med tillegg av cetuksimab sammenlignet med tillegg av bevacizumab, men kun i pasienter med venstresidige villtype RAS/BRAF-svulster (Heinemann et al., 2021). 

Økt responsrate,men beskjeden økning av progresjonfri overlevelse fra 9.0 til 10.6 md.,  (HR 0.76, 95% CI 0.60-0.98, p 0.032) ble påvist ved tillegg av bevacizumab til FOLFOXIRI versus tillegg av bevacizumab til FOLFOX / FOLFIRI i høyresidige eller KRAS/BRAF muterte svulster (Bond et al., 2023).

Kjemoterapi

5-fluorouracil (5-FU)/folinat kombinert med oksaliplatin eller irinotekan er behandlingsalternativ i førstelinje hos de fleste pasienter (Van Cutsem et al., 2016). Kombinasjonsregimene gir lengre progresjonsfri levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med 5-FU/folinat alene (de Gramont et al., 2000; Douillard et al., 2000). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. I Norge har de enkelt administrerbare bolusregimene FLOX eller FLIRI vært mye brukt (Glimelius et al., 2002; Glimelius et al., 2008; Sorbye et al., 2004). Effekten på overlevelse er sammenlignbar mellom bolus vs. infusjonsregimene, men sistnevnte gir høyere responsrate (Glimelius et al., 2008; Tournigand et al., 2004a). 5-FU kan erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (CAPOX), som er likestilt med FOLFOX (Cassidy et al., 2008). 

Vanligvis gis kombinasjonsregime i førstelinje, men totaloverlevelsen ser ikke ut til å være nevneverdig dårligere om en starter med 5-FU monoterapi for så å legge til oksaliplatin eller irinotekan ved progresjon framfor å starte med kombinasjonsregimer (Ducreux et al., 2011; Gramont Lesparre et al., 2009; Koopman et al., 2007; Seymour et al., 2007). En slik sekvensiell behandling kan være et alternativ når responsraten ikke er avgjørende eller når man er usikker på toleransen for kjemoterapi.

Eldre er ofte ikke inkludert i kliniske studier og det finnes derfor lite evidens for behandling av denne pasientgruppen. De har ofte mer komorbiditet og redusert organfunksjon hvilket gir økt risiko for bivirkninger og funksjonstap av palliativ kjemoterapi. Selekterte eldre pasienter inkludert i studier med god allmenntilstand (ECOG 0–1) og uten vesentlig komorbiditet synes å tåle kjemoterapi godt (Audisio et al., 2012; Leo et al., 2013; Venderbosch et al., 2012). Overlevelsesgevinsten av palliativ kjemoterapi ser imidlertid ut til å være noe mindre hos eldre pasienter i uselekterte populasjoner (Sorbye et al., 2013; Sorbye et al., 2009), og med mer uttalte bivirkninger. Hos skrøpelige eldre velges ofte kun 5-FU/kapecitabin ev. i kombinasjon med bevacizumab (Aparicio et al., 2018; Cunningham et al., 2013). 

I en randomisert nordisk studie med eldre pasienter som ikke var kandidat for standard kjemoterapi, ga doseredusert kombinasjonsbehandling (SOX; S-1 og oksaliplatin) både økt progresjonsfri overlevelse og mindre bivirkninger sammenlignet med fulldose monoterapi (S-1). Dette kan tyde på at man bør vurdere doseredusert kombinasjonskjemoterapi framfor monoterapi hos denne pasientgruppen (Winther et al., 2017). Tillegg av irinotekan til 5-FU hos eldre pasienter har ikke vist økt overlevelse. EGFR-hemmer alene til skrøpelige eldre pasienter gir akseptabel progresjonsfri overlevelse og bivirkningsprofil (Pietrantonio et al., 2015a; Sastre et al., 2015), men randomiserte studier mangler.

S-1 kan være et alternativ når det ikke er mulig å begynne med eller fortsette med 5-FU grunnet hjertetoksisitet, kjent kardiell komorbiditet eller hånd-fot syndrom. S-1 kan kombineres med oksaliplatin eller irinotekan (Derksen et al., 2022; Winther et al., 2019). Omlag 3–4 % av pasienter som får 5-FU/kapecitabin må stoppe behandlingen pga. hjertetoksitet, og opptil 10–17% pga. hånd-fot syndrom. En større retrospektiv studie viste at pasienter med hjertetoksisitet på 5-FU/kapecitabin kunne fortsette behandlingen ved å bytte over til S-1-basert behandling (Osterlund et al., 2022). Teysuno er innført av Nye metoder med følgende indikasjon : Teysuno innføres som monoterapi eller i kombinasjon med oksaliplatin eller irinotekan til behandling av metastatisk kolorektal kreft når det ikke er mulig å fortsette behandling med et annet fluoropyrimidin pga. hånd-fotsyndrom eller kardiovaskulær toksisitet som ble utviklet i adjuvant eller metastatisk setting.

5-FU-bolus i kjemoterapi-kurer

Flere kjemoterapi-kurer som gis til pasienter med mCRC inneholder fluorouracil både som bolus og infusjon. En stor amerikansk retrospektiv studie (Peng et al., 2024) viste ingen konsekvenser for OS ved å fjerne bolus fluorouracil i FOLFOX-, FOLFIRI-, FOLFOXIRI-regimer hos 11,000 pasienter med kolorektal, pankreas eller gastroøsofageal kreft som mottok palliativ kjemoterapi. I tillegg hadde pasientene færre bivirkninger. 

Basert på disse resultater kan en vurdere å fjerne fluorouracil-bolus hos pasienter i palliativ setting ved toksisitet.

Bevacizumab

Flere studier har vist at angiogenesehemmeren bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer (Fuchs et al., 2007; Hurwitz et al., 2004; Kabbinavar et al., 2005; Saltz et al., 2008). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt. Bevacizumab alene har ikke vist tilstrekkelig effekt. Når trifluridin/tipiracil gis bør det kombineres med bevacizumab.

EGFR-hemmer

Cetuksimab og panitumumab er antistoff som bindes til EGF-reseptoren. Behandling med EGFR-hemmer har ikke vist effekt hos pasienter med RAS-mutasjoner (KRAS exon 2–4 og NRAS exon 2–4) (Amado et al., 2008; Douillard et al., 2013; Lievre et al., 2008; Vale et al., 2012; Van Cutsem et al., 2007) eller BRAF-mutasjon i tumor (Cohen et al., 2021; Pietrantonio et al., 2015b). Førstelinjebehandling med EGFR-hemmer hos pasienter med RAS-villtype tumor har vist 10–20 % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, og vist økt sykdomsfri og total overlevelse (Bokemeyer et al., 2011; Douillard et al., 2013; Douillard et al., 2010; Maughan et al., 2011; Tveit et al., 2012; Van Cutsem et al., 2009). Behandling med EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekanbasert kjemoterapi har vist økt overlevelse, men når EGFR-hemmer kombineres med en oksaliplatinkombinasjon ser 5-FU regimet ut til å påvirke effekten. EGFR-hemmer i kombinasjon med infusjonsregimet FOLFOX har vist overlevelsesgevinst, men ikke i kombinasjon med bolus 5-FU (Tveit et al., 2012) eller kapecitabin (Ku et al., 2012; Maughan et al., 2011). Dokumentasjonen er best for bruk av cetuksimab i kombinasjon med et irinotekanholdig infusjonsregime (FOLFIRI), og for panitumumab i kombinasjon med et oksaliplatinholdig infusjonsregime (FOLFOX). For pasienter som ikke er egnet for infusjonsregimet FOLFIRI kan FLIRI med en EGFR-hemmer være en mulighet selv om studiedata mangler.

BRAF-hemmer ved BRAFV600E-mutasjon

Dagens anbefalte førstelinjebehandling for pasienter med BRAFV600 mutert metastatisk kolorektalkreft (mCRC) er FOLFOX/FOLFIRI +/-bevacizumab. Standard andrelinjebehandling er kombinasjon av BRAF-hemmeren enkorafenib og EGFR-hemmeren cetuksimab (Kopetz et al., 2019).

BREAKWATER-studien (Elez et al., 2025) randomiserte 637 pasienter med BRAFV600E mutert MSS mCRC i første linje til tre grupper: enkorafenib+cetuksimab (EC) versus EC+mFOLFOX6 versus standard behandling (mFOLFOX/CAPOX/FOLFOXIRI+/- bevacizumab).

Studien viser signifikant bedre progresjonsfri overlevelse i EC+mFOLFOX6 armen sammenlignet med standard behandling (median 12.8 vs. 7.1 md., HR 0.53; 95% CI, 0.41-0.68; P<0.001). 

Det var også bedre totaloverlevelse med EC+mFOLFOX6 (median 30.3 vs. 15.1 md.; HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; P<0.001). Responsraten var høyere sammenlignet med standardbehandling (65.7% vs. 37.4%). EC+mFOLFOX6 ga også bedre progresjonsfri (12.8 md. vs. 6.8 md.) og totaloverlevelse (30.3 md. vs. 19.5 md.) sammelignet med EC alene. 

Det ble observert økt andel grad 3-4-bivirkninger sammenlignet med standardbehandling (81.5% vs. 66.8%), med mer begrenset økning i alvorlige hendelser (46.1% i EC+mFOLFOX6 vs. 38.9%). Bivirkningsprofilene var i tråd med det som allerede er kjent for hvert enkelt medikament.

Behandlingen er foreløpig ikke innført i Norge, men kolorektalgruppen i NGICG (NGICG-CR) har søkt den til nasjonal metodevurdering i Nye metoder (nyemetoder.no) for at behandlingen kan tas i bruk så raskt som mulig.

Immunsjekkpunkthemmere ved MSI/dMMR

Introduksjon av immunsjekkpunkthemmer ved MSI/dMMR har dramatisk endret prognosen for denne undergruppen av mCRC-pasienter. PD-1 hemmeren pembrolizumab i første linje har i en fase 3 studie vist langvarige responser og signifikant økning i progresjonsfri overlevelse sammenlignet med kjemoterapi (16,5 vs. 8,2 md.) (André et al., 2020). Man kunne ikke påvise signifikant økt overlevelse, sannsynligvis grunnet studiens cross-over-design (Diaz et al., 2022). En tredjedel av pasientene hadde progresjon på pembrolizumab ved første evaluering etter seks ukers behandling, men man må være klar over muligheten for pseudoprogresjon hos en andel av pasientene (Colle et al., 2021). Kombinasjonsbehandling med nivolumab og CTLA4-hemmeren ipilimumumab har vist signifikant økt responsrate og progresjonsfri overlevelse sammenlignet med kjemoterapi i førstelinje (Andre et al., 2024) og nivolumab alene gitt i alle linjer (ORR 71 vs. 58%, mPFS 54 vs. 18 md.) (André et al., 2025). Regimet ble innført av Beslutningsforum i 2023 for bruk i førstelinje (nyemetoder.no). Studien inkluderte betydelig yngre pasienter i bedre funksjonsnivå enn det som forventes i norsk klinisk praksis, med en median alder på 62 år og funksjonsklasse ECOG 0-1. Risiko for grad 3-4 immunmedierte bivirkninger er  større for kombinasjonen sammenlignet med nvolumab alene (22 % vs. 14 % ).Regimet bør derfor forbeholdes pasienter som man forventer vil tåle immunmedierte bivirkninger bedre, dvs. pasienter uten underliggende alvorlig komorbiditet eller pasienter med risikofaktorer for å utvikle alvorlig immunmedierte bivirkninger. 

Det anbefales at pasienter med MSI gis immunsjekkpunkthemmer som 1. linjebehandling uavhengig av BRAF status. Regimet ble innført av Beslutningsforum i 2022.  

Varighet og intervall: Pembrolizumab kan gis hver 3. eller 6. uke, men det anbefales at behandlingen initieres hver 3. uke for å observere toleransen. Kombinasjonsbehandling ipilimumab 1mg/kg + nivolumab 240 mg gis hver 3. uke i 12 uker etterfulgt av nivolumab 480 mg hver 4. uke. Anbefalt behandlingsvarighet er i henhold til studieprotokollen til progresjon eller toksisitet inntil 2 år.   Nyere retrospektive studier tyder imidlertid på at seponering av behandling innen ett år ikke påvirker overlevelse eller respons negativt (Margalit et al., 2024; Taieb et al., 2025). Dette må imidlertid bekreftes gjennom randomiserte studier. Ved progresjon eller residiv etter fullført behandling, eller etter avslutning av annen årsak enn progresjon eller toksisitet, anbefales reintroduksjon dersom pasienten tidligere har vist god toleranse

Anbefaling – førstelinjebehandling

• Kombinasjonskjemoterapi med 5-FU/kapecitabin og enten irinotekan (FOLFIRI/FLIRI) eller oksaliplatin (FOLFOX/CAPOX/FLOX) anses som likeverdige i førstelinjebehandling (evidensgrad A).
• Tillegg av antistoff 
  • RAS/BRAF villtype: 
    • Venstresidig: EGFR-hemmer (evidensgrad A). 
    • Høyresidig: Bevacizumab (evidensgrad A)
  • RAS-mutert: Bevacizumab (evidensgrad B).
  • BRAF-mutert: Kombinasjonskjemoterapi +/- bevacizumab (evidensgrad B). 
• MSI/dMMR: Kombinasjonsbehandling med nivolumab og ipilimumab anbefales fremfor kjemoterapi. For pasienter hvor det er usikkerhet om toleranse for immunmedierte bivirkninger, bør pembrolizumab monoterapi vurderes (evidensgrad A).
• Ved respons/stabil sykdom kan man vurdere behandlingspause av kjemoterapi/antistoff etter 4-6 md., og gjenoppta behandling ved progresjon (evidensgrad B).

Trippel kombinasjonen FOLFOXIRI har høyere responsrater og mulig bedret overlevelse sammenlignet med dublett (Falcone et al., 2007; Loupakis et al., 2014a). Trippelregimet har gitt spesielt oppløftende resultater ved BRAF muterte svulster (Loupakis et al., 2014a; Loupakis et al., 2014b). Tillegg av bevacizumab til trippelregimet ser ut til å gi ytterligere økt responsrate og overlevelse (Cremolini et al., 2016), mens tillegg av EGFR hemmer øker kun responsraten (Modest et al., 2019). Regimet er mest aktuell om man er avhengig av god respons som ved potensielt resektabel sykdom samt ved BRAF mutasjon. Regimet er dog forbundet med tildels betydelig toksisitet. En nylig systematisk gjennomgang av 16 studier viser imidlertid ingen sikker gevinst av triplett vs. dublett når det gjelder overlevelse (Petrelli et al., 2024), noe som støttes av en post hoc analyse av Cairo 5 studien (Bond et al., 2025).

Generelt anbefales at man ved progresjon på irinotekanholdig kombinasjonsbehandling endrer til oksaliplatinholdig kombinasjonsbehandling, og vice versa (Tournigand et al., 2004b). Ved progresjon på monoterapi med 5-FU eller kapecitabin kan kombinasjonsbehandling vurderes i 2. linje dersom pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-1). Redusert allmenntilstand er hovedårsaken til at pasientene ikke starter andrelinjebehandling, og denne gruppen har meget kort forventet levetid.

Effekten av bevacizumab i andrelinje i kombinasjon med oksaliplatinbasert regime gir økt median overlevelse på 2,1 md. (Giantonio et al., 2007). Bruk av EGFR-hemmer som andrelinjebehandling etter initial kombinasjonskjemoterapi har ikke vist statistisk signifikant økning i totaloverlevelse, men forlenget progresjonsfri overlevelse og høyere responsrate. Bruk av bevacizumab i andrelinje etter progresjon på førstelinje ga en signifikant, men liten økning på 1,4 md. i median overlevelse og dette anbefales vanligvis ikke.

Ved MSI/dMMR er det ikke avklart hva som er beste 2. linjebehandling etter immunsjekkpunkthemmer. Kombinasjonskjemoterapi eventuelt i kombinasjon med antistoff bør vurderes (evidensgrad C). Ved BRAF-mutasjon bør kombinasjonsbehandling med enkorafenib/cetuksimab vurderes, hvilket støttes av en nylig publisert retrospektiv studie. For pasienter som mottok kjemoterapi i første linje har andrelinje med nivolumab + ipilimumab vist langvarig respons og overlevelse i en ikke-randomisert studie (Ambrosini et al., 2024; Overman et al., 2018). Dersom immunterapi ikke er gitt i førstelinje, anbefales kombinasjonsbehandling med nivolumab + ipilumumab, alternativt pembrolizumab monoterapi.

Ved BRAFV600E-mutasjon og progresjon på kjemoterapi, er det dokumentert 26 vs. 2 % responsrate og forlenget overlevelse (9,0 vs. 5,4 md.) ved behandling med BRAF-hemmeren enkorafenib, MEK-hemmeren binimtinib, og EGFR-hemmeren cetuksimab, sammenlignet med irinotekan og cetuksimab (Kopetz et al., 2019). Subgruppeanalyser tyder imidlertid på lik effekt av dublett uten MEK-hemmer, og behandling med enkorafenib og cetuksimab anbefales.

Anbefaling – andrelinjebehandling

• Ved svikt på irinotekanholdig regime i førstelinje, anbefales oksaliplatinholdig regime i andrelinje (evidensgrad A).
• Ved svikt på oksaliplatinholdig regime i førstelinje anbefales irinotekanholdig regime i andrelinje (evidensgrad A). 
• Ved progresjon på monoterapi 5-FU/kapecitabin i førstelinje kan kombinasjonskjemoterapi være aktuelt som andrelinjebehandling dersom pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0–1) (evidensgrad B).
• Dersom EGFR-hemmer er gitt i førstelinje kan bevacizumab i andrelinje vurderes (evidensgrad B). 
• Dersom bevacizumab er gitt i førstelinje, kan EGFR-hemmer vurderes ved RAS/BRAF villtype i andrelinje.
• Ved BRAF-mutasjon, hvor det ikke er gitt BRAF-hemmer i førstelinje, anbefales kombinasjonsbehandling med enkorafenib og cetuksimab.
• Ved MSI/dMMR, BRAF villtype og progresjon på immunsjekkpunkthemmer bør kjemoterapi ev. kombinert med antistoff gis. Dersom det er gitt kjemoterapi i førstelinje anbefales nivolumab + ipilimumab, eventuelt pembrolizumab alene (evidensgrad B). 

Pasientens allmenntilstand er den viktigste faktoren ved vurdering av videre medikamentell behandling og nytten er kun dokumentert ved ECOG 0-1.

EGFR-hemmer

Cetuksimab i kombinasjon med irinotekan gir en overlevelsesgevinst på ca. 4–5 md. sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på 5-FU, oksaliplatin- og irinotekanbehandling, og som ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (Shitara et al., 2011). Cetuksimab monoterapi gir overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling (Karapetis et al., 2008). Panitumumab monoterapi gir en signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse (Price et al., 2014).

Data tyder på at reintroduksjon av EGFR hemmer i tredjelinje etter progresjon i førstelinje kan ha effekt (Parseghian et al., 2019). Analyse av sirkulerende tumor-DNA for å detektere resistensmekanismer mot EGFR-hemmer ser ut til å kunne bidra til bedre seleksjon av pasienter for reintroduksjon av EGFR-hemmer (Sartore-Bianchi et al., 2022). 

Trifluridin/tipiracil

Trifluridin/tipiracil gir en økt median overlevelse fra 5,3 til 7,1 md. sammenlignet med placebo (Mayer et al., 2015). Trifluridin/tipiracil med tillegg av bevacizumab gir en større effekt enn trifluridin/tipiracil alene (OS 10.8 vs. 7.5 md.) (Pfeiffer et al., 2020; Prager et al., 2023). I begge studier hadde over 70 % av pasienter motatt bevacizumab i en tidligere linje. Kombinasjonen trifluridin/tipiracil og bevacizumab anbefales til pasienter i god allmenntilstand der tredjelinje kjemoterapi er indisert.

Regorafenib

Regorafenib har i en fase III-studie vist å øke median overlevelse med 1,4 md. sammenlignet med placebo (Grothey et al., 2013). På bakgrunn av beskjeden overlevelsesgevinst og høy grad av toksisitet anbefales ikke rutinemessig bruk. Om man velger å gi behandlingen, bør man vurdere å starte i lav startdose (Bekaii-Saab et al., 2019).

HER2-hemmer

HER2-rettet behandling har i ikke-randomiserte fase 2-studier gitt respons hos 28-55% av pasienter med HER2-amplifiserte, RAS villtype svulster med progresjon på minst to linjer kjemoterapi. Ulike former for HER2-blokade har blitt undersøkt, blant annet trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab + lapatinib og trastuzumab-deruxtecan (Meric-Bernstam et al., 2019; Sartore-Bianchi et al., 2016; Siena et al., 2021). HER2-rettet behandling er ikke godkjent for rutinemessig bruk ved mCRC i Norge. Ved påvist HER2-amplifikasjon og RAS villtype svulst kan HER2-hemmer vurderes om tilgjengelig etter progresjon på 5-FU, oksaliplatin og irinotekan.

NTRK-hemmer

Behandling med larotrektinib og entrektinib har i tumoragnostiske studier vist respons hos >50% av svulster med påvist NTRK-fusjonsgen. Responsen ser ut til å være noe lavere ved mCRC (Doebele et al., 2020). Entrektinib (nyemetoder.no) er i Norge innført for tumoragnostisk bruk ved NTRK-fusjonspositive solide svulster hvor det ikke foreligger andre tilfredsstillende alternativer.

Fruquintinib

Frukvintinib (nyemetoder.no) monoterapi har vist økt overlevelse som 4.-5. linjes behandling vs. placebo (7.4 vs. 4.8 md) (Dasari et al., 2023). og ble nylig innført i Nye metoder  til behandling av pasienter som tidligere er behandlet med tilgjengelige standardbehandlinger, inkludert fluorpyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF og anti-EGFR stoffer, og som har hatt sykdomsprogresjon eller er intolerante mot behandling med enten trifluridin/tipiracil eller regorafenib.

KRAS G12C-hemmer

I de senere år har flere spesifikke KRASG12C-hemmere blitt testet i tidlig-fase studier. Selv om KRAS-mutasjoner er relativt hyppig ved mCRC, forekommer KRASG12C hos kun 3-4 %. Det er derfor utfordrende å gjennomføre randomiserte studier. Den eneste randomiserte fase III-studien som foreligger er sotorasib i kombinasjon med EGFR-hemmeren cetuksimab sammenlignet med siste linjes standard behandling, som i studien var  trifluridin/tipiracil alene eller regorafenib (Fakih et al., 2023; Pietrantonio et al., 2025). Sotorasib + cetuksimab gav økt responsrate (30 vs. 2%) og progresjonsfri overlevelse (5,6  vs. 2,2 md., HR 0,48), men det var ingen forskjell i total overlevelse. Det må også bemerkes at trifluridin/tipiracil ble gitt alene uten bevacizumab, hvilket kan utjevne den observerte gevinsten. Behandlingen er per i dag ikke sendt inn til metodevurdering og anbefales ikke basert på begrenset nytte. Andre KRASG12C-hemmere kan se mer lovende ut ifølge resultatene fra fase I–II-studier, for eksempel adagrasib, garsorasib og divarasib (Yaeger et al., 2024).  Det er også mulig at behandlingen vil ha bedre effekt dersom den introduseres tidligere i behandlingsforløpet. Pasienter med KRASG12C bør vurderes for inklusjon i kliniske studier med KRASG12C hemmer. 

Anbefaling – tredjelinjebehandling

• Pasienten bør være i god allmenntilstand (ECOG 0-1).
• Trifluridin/tipiracil i kombinasjon med bevacizumab anbefales dersom det foreligger indikasjon for tredjelinjebehandling (evidensgrad A). 
• Dersom RAS/BRAF villtype kan EGFR- hemmer gis enten i kombinasjon med irinotekan eller som monoterapi til pasienter som ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (evidensgrad A).
• Dersom RAS /BRAF villtype kan reintroduksjon av EGFR hemmer i tredjelinje etter progresjon i førstelinje vurderes (evidensgrad C)
• Frukvintinib anbefales dersom det foreligger indikasjon for fjerdelinjebehandling (evidensgrad A).
• NTRK-hemmer bør vurderes ved påvist NTRK-fusjon.

I dette kapittelet omtales prinsippene for palliativ behandling. 25–30 % av pasientene med kolorektalcancer har inkurabel sykdom på diagnosetidspunktet eller er ikke kandidater for kurativ behandling av andre grunner. 30–40 % av alle pasienter som er kurativt behandlet, får senere residiv og/eller metastaser. Flertallet av disse er ikke kurable. Målet med behandling av denne pasientgruppen er å oppnå forlenget levetid samt best mulig symptomlindring og livskvalitet.

WHO definerer palliativ behandling som lindring av symptomer for å oppnå best mulig livs­kvali­tet og eventuelt livsforlengelse for pasienter med inkurabel sykdom. I sin nyeste definisjon legges det vekt på tidlig identifisering av problemstillinger som krever palliativ behandling (WHO Definition of Palliative Care, 2010). Palliativ behandling retter seg mot den enkelte pasientens individuelle behandlingsmål som for eksempel livskvalitet, mens ikke-kurativ behandling bare sier noe om en behandlings­effekt på tumorsykdommen målt ved for eksempel overlevelse, komplikasjoner mm. (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019). Palliativ behandling kan være tumorrettet eller symptomrettet. Sentralt i valg av behandling er vurdering av hvor langt pasienten har kommet i sykdomsprosessen (figur 15.1). Tumorrettet behandling gis ofte i tidlig fase, mens symptomlindring er viktigere senere i forløpet. Dette er spesielt viktig ved vurdering av invasive prosedyrer sent i sykdomsforløpet når forventet levetid er meget kort. Det er viktig å vurdere om og når det palliative teamet skal involveres, både for optimal symptomlindring og for å etablere et nettverk i primærhelsetjenesten (individuell plan).

ECOG status

Pasientens funksjonsstatus bør beskrives i henhold til ECOG funksjonsstatus:

ECOG 0 – Ingen funksjonsbegrensninger
ECOG 1 – Kan utføre lettere oppgaver/aktiviteter selv
ECOG 2 – Oppegående >50 % av våken tid på døgnet
ECOG 3 – Sengeliggende/i stol >50 % av våken tid på døgnet
ECOG 4 – Sengeliggende, avhengig av hjelp

Tidlige palliative intervensjoner ved avansert kreftsykdom har blitt et nytt konsept som sikter på å finne den optimale balansen mellom best mulig livskvalitet og lengst mulig liv, med samtidig minst mulig risiko for uønskede hendelser (Hannon & Zimmermann, 2013; Howie & Peppercorn, 2013; Zimmermann et al., 2014). Dette innebærer at man vurderer allerede tidlig i et aktivt behandlingsforløp for avansert kreft om det er behov for palliative tiltak, og revurderer behandlingsintensiteten for den eneklte pasienten for å unngå eventuell overbehandling.

Palliativ kirurgi er indisert når kliniske problemstillinger krever intervensjon for å lindre symptomer ved uhelbredelig sykdom. Med palliativ kirurgi menes all intervensjonsbasert behandling som har bedring av livskvalitet som hovedmål.

Komplikasjoner ved palliative kirurgiske intervensjoner vil ofte være irreversible. Dette må tas spesielt hensyn til ved indikasjonsstilling for inngrep som skal bedre livskvalitet og hvor en komplikasjon altså kan føre til betydelig forringet livskvalitet. Omfattende kirurgiske inngrep er vanligvis ikke aktuelt når pasienten er i en fase der sykdomsforløpet akselerer og forventet levetid er mindre enn ca. 2 måneder (figur 15.1). Et multidisiplinært samarbeid mellom kirurg, endoskopør, intervensjonsradiolog, onkolog og andre involverte spesialister vil vanligvis være en viktig forutsetning for å gjøre riktige behandlingsvalg.

Endoskopi

• Stenter ved maligne obstruksjoner i GI-traktus (Breitenstein et al., 2007; Dormann, Meisner, Verin, & Lang, 2004; Jeurnink et al., 2007; A. C. Moss, Morris, & Mac, 2006; Sebastian, Johnston, Geoghegan, Torreggiani, & Buckley, 2004; Watt, Faragher, Griffin, Rieger, & Maddern, 2007), se også «Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen» (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019) Plaststenter (galleveier) – ved malign icterus. Selvekspanderende metallstenter (SEMS) i øsofagus, ventrikkel, duodenum/tynntarm, galleveier, tykk- og endetarm.
• Argon plasmakoagulasjon ved blødning fra tumor eller slimhinneblødninger etter strålebehandling; mest aktuelt i rektosigmoidområdet. Kan også anvendes for tumorreduksjon i spesielle tilfelle (Spinelli, Calarco, Mancini, & Ni, 2006).
• Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) som avlastning ved malign tarmobstruksjon (Meyer & Pothuri, 2006; Pothuri et al., 2005).
• Ulike typer drenasje (abscess, væskelokulamenter, fri væske) ved bruk av endoskopisk ultralyd (EUS)

Selvekspanderende stenter i tykk og endetarm er oftest indisert ved venstresidige obstruk­sjoner. Komplikasjoner fra kolorektale stenter er perforasjon, migrasjon og stentobstruksjon. Stenoser som lar seg passere uten problemer for et koloskop, skal ikke stentes fordi stenten ofte da migrerer. Stentmigrasjon kan også ses ved tumorregresjon i forbindelse med tumor­rettet behandling og ved innvekst av tumor utenfor tykktarmen. Ved obstruksjon i endetarmen kan lavtsittende stenter medføre smerter, blødning og irritasjon eller inkontinens for avføring.

Pasienter med kolorektale stenter bør bruke laksantia som laktulose eller macrogol for å unngå okklusjon av stenten, spesielt ved bruk av opiater. Ved stentokklusjon bør pasienten endosko­peres med tanke på å fjerne fecalia fra stent, eller vurdere innsettelse av en ny stent ved tumorinnvekst.

Intervensjonsradiologi 

• Stenter ved maligne obstruksjoner
  • Galleveier via perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC), eventuelt kombinert med endoskopi for intern stent (kombinert prosedyre) (van Delden & Lameris, 2008)
  • Ureter via perkutan pyelostomi
  • Vena cava inferior (plagsomme hevelser i underekstremitetene)
• Perkutan drenasje
  • Ventrikkel og tynntarm (perkutan gastrostomi eller jejunostomi) ved malign tarmobstruksjon
  • Galleveier (PTC), oftest temporær med ekstern eller kombinert ekstern/intern drenasje før stenting
  • Perkutan pyelostomi
  • Drenasje av abscesser/væskelokulamenter/fri væske
• Embolisering
  • Blødning fra tarm, lever, galleveier
  • Symptomgivende levertumores volumreduksjon
• Radiofrekvensablasjon (RFA)
  • I tillegg til kirurgi og kjemoterapi vil RFA (åpen eller perkutan) av levermetastaser kunne være et alternativ for selekterte pasienter med ikke-resektable metastaser, forankret i de multidisiplinære leverteam i påvente av randomiserte studier (Stang, Fischbach, Teichmann, Bokemeyer, & Braumann, 2009).

Når det gjelder reseksjon av asymptomatisk primærtumor ved sikkert inoperable fjern­metastaser, se kapittel Levermetastaser. Ved symptomgivende stenoser som ikke lar seg behandle med stent, kan bypass eller reseksjon være indisert. Reseksjon kan også være aktuelt hvis primærtumor gir transfusjonskrevende anemi.

Palliativ strålebehandling kan benyttes for å redusere tumorvolum, eller ved symptomer som smerter eller blødning (Cameron et al., 2016). Det er dokumentert god symptomlindring, men det er usikkert hvilken fraksjonering som er best. Ofte benyttes 3 Gy x 10–13, som tolereres godt. 5 Gy x 5 har god effekt i neoadjuvant setting og benyttes mer og mer også i palliativ setting. Store engangsfraksjoner på 8–10 Gy kan være effektive og tolerable for symptomkontroll ved for eksempel blødning eller smerter (Spanos et al., 1987).

Valg av fraksjonering bør gjøres i lys av forventet levetid og komorbiditet (figur 15.1).

Konkomitant kjemoterapi vil oftest ikke være formålstjenlig i den palliative situasjonen (W. P. Ceelen, Van Nieuwenhove, & Fierens, 2009; Frykholm et al., 2001).

Anbefaling

• Palliativ strålebehandling bør vurderes ved lokale plager (evidensgrad C).

Forekomsten av metastaser til skjelett (10 %) og hjerne (3 %) har økt de siste årene og kan være assosiert med bedret systembehandling (Sundermeyer, Meropol, Rogatko, Wang, & Cohen, 2005).

Hjernemetastaser

Maksimalt tre metastaser, alle <3 cm ved MR, kan vurderes for nevrokirurgisk ekstirpasjon (solitær metastase) eller stereotaktisk strålebehandling. Ved flere eller større metastaser er standardbehandlingen 3 Gy x 10 mot total hjerne. Median overlevelse etter bestråling mot total hjerne er 4–5 måneder, men gir god symptomlindring (Silva et al., 2017), og det kan vurderes å gi kun steroidbehandling ved langtkommen sykdom (Nieder, Pawinski, & Balteskard, 2009).

Medullakompresjon

Ved truende medullakompresjon som er vurdert at ikke skal opereres, gis kortikosteroider og strålebehandling. Oftest har 3 Gy x 10 vært benyttet. Imidlertid er prognosen relativ dårlig ved tykk- og endetarmskreft, og hypofraksjonert behandling bør vurderes som førstevalg (Hoskin et al., 2017; Rades et al., 2006).

Skjelettmetastaser

70 % av pasienter med smertefulle skjelettmetastaser har effekt av strålebehandling med enkeltfraksjon (8 Gy x 1), og dette er like godt som fraksjonert regime (Chow et al., 2012). Effekten inntrer vanligvis innen 4–6 uker. Ved fortsatt smerter vil de fleste ha nytte av rebestråling med enkeltfraksjon (Chow et al., 2014). På grunn av dårlig prognose ved skjelettmetastaser og at effekten kun synes å være smertelindring, bør ikke lang fraksjonering benyttes (Bostel et al., 2017).

Levermetastaser

CT doseplanlagt eller stereotaktisk strålebehandling mot levermetastaser kan gi god, men kortvarig symptomlindring ved lokale plager. Strålebehandling av hele leveren kan overveies ved kapselspreng som følge av massiv metastasering (Borgelt, Gelber, Brady, Griffin, & Hendrickson, 1981; Russell, Clyde, Wasserman, Turner, & Rotman, 1993), men er lite brukt.

Prøver til histologisk undersøkelse fikseres i 10 % nøytral bufret formalin (4 % formaldehyd). En alternativ fikseringsvæske er GEWF løsning (Newell et al., 2001) som kan gi bedre visualisering og funn av økt antall lymfeknuter. Se tabell nedenfor. Ofte er preparatet først fiksert i formalin for så å bli fiksert i GEWF på grunn av funn av få lymfeknuter. Flere patologilaboratorier har kvalitetssikrede analyser som kun er utprøvd på formalinfiksert materiale. Det er noe varierende rapportering om bruk av GEWF påvirker uttrykk av antistoffer (kan være variasjon mellom ulike antistoff) (Norderval et al., 2016; Tasi et al., 2012), og eventuell bruk av GEWF skal dokumenteres i rapporten med tanke på dette. Kvaliteten på DNA synes ikke være påvirket av bruk av GEWF (Norderval et al., 2016).

Det lages 3–5 μm tykke snitt fra formalinfiksert vev og farges med standard farging for det enkelte laboratorium. Mikroskoperes og besvares etter mal.

International Union against cancer (UICC) har utarbeidet en TNM-klassifisering som baserer seg på:

T – Utbredelse av primærtumor

N – Fravær eller tilstedeværelse av tumorvev i lymfeknuter

M – Fravær eller tilstedeværelse av fjernmetastaser

I tillegg har man ytterlige deskriptive symboler som angis som prefiks. Disse bør brukes korrekt, og p viser til at klassifikasjonen er etter patologisk vurdering. y brukes som betegnelse der hvor pasienten har mottatt tilleggsbehandling før operasjon. Den 8. utgaven av TNM-klassifikasjonen benyttes, og dette er også i samsvar med Kreftregisterets rutiner (Sobin et al., 2016).

På bakgrunn av at TNM-klassifisering foretas kan kliniker stadieinndele sykdomsutbredelsen, og dette regnes som den mest signifikante faktor med hensyn til prognose. Denne UICC stadieinn­delingen gir mer informasjon enn Dukes’ klassifisering og har erstattet denne.

Anbefaling:

• UICC stadieinndeling erstatter Dukes’ klassifikasjon. (evidensgrad D)

Det histologiske svaret skal være til hjelp for klinikere med tanke på videre behandling av pasientene, og vurdering om tumorvevet er av lav- eller høygradig karakter samt eventuelle spesielle karakteristika ansees som viktig. Histologisk gradering er prognostisk viktig ettersom lite differensierte svulster er assosiert med lymfeknutemetastaser (Caputo et al., 2014).

• Lavgradig: Korte (og ofte få) strimler med lite cytologisk atypi.
• Høygradige: Kribriform arkitektur hvor cellene i stor grad også har høygradig cytologiske forandringer og/eller tilstedeværelse av signetringceller i <50% av tumor.

Andre subtyper vil i stor grad være direkteplassert som lav- eller høygradige, og i henhold til ICCR skal kun subtype angis.

• Signetringcellekarsinomer, udifferensierte karsinomer, mikropapillære karsinomer, sarkomatoide karsinomer osv anses som høygradige adenokarsinomer.
• Serraterte adenokarsinomer og adenom-liknende karsinomer vil i de aller fleste tilfellene ikke vise noen komponent av høygradig karakter slik at disse beskrives som lavgradige. Dersom man allikevel finner en høygradig komponent må dette rapporteres.

Adenokarsinom med komponenter av to eller flere subtyper rapporteres som «blandet histologisk type» og angivelse av prosentandel og eventuell gradering for hver subtype.

Det er ikke satt noen grense for hvor stor de forskjellige komponentene må være, men hver komponent må oppfattes som relevant.

Andre funn som er av prognostisk betydning skal så langt det er mulig implementeres i en histopatologisk rapport. Se også tabell 6.02 i WHO sin klassifisering av tumorer i GI-traktus (WHO Classification of Tumorous Editorial Board, 2019). De viktigste er:

• Tumor budding, enkeltceller eller små grupper av ≤ 4 tumorceller i bindevevet i tilslutning til den invasive tumorkomponenten er assosiert med lymfeknutemetastaser i T1-tumorer og overlevelse ved stadium II (Lugli et al., 2017)
• Rikt lymfocyttisk infiltrat i forbindelse med tumorvev er oftest en immunrespons som synes å være forbundet med mindre metastatisk vekst og dermed forlenget overlevelse (Galon et al., 2006; Pages et al., 2005).
• Perineural infiltrasjon er tumorvev som ligger i tilslutning til nerver, og det er vist at dette kan være en viktig prognostisk faktor assosiert med høyere forekomst av metastatisk sykdom, residiv og kortere overlevelse  (Bentzen et al., 1992; Betge et al., 2012; Liebig et al., 2009).
• Tumorvev i ekstramurale vener er også en prognostisk markør som gir økt risiko for lymfeknute- og fjernmetastaser (Leijssen et al., 2019). Det må rapporteres spesifikt at det dreier seg om ekstramurale vener, og ikke bare som kar.

Faktorer som er avgjørende for antall lymfeknuter i et resektat er blant annet kvaliteten på kirurgens disseksjon (komplett mesokolisk eksisjon), lengden på preparatet og anatomisk lokalisasjon med sannsynlighet for å finne flest lymfeknuter i nedadgående del av tykktarmen. Dersom det er funnet <12 lymfeknuter og ingen av disse inneholder tumorvev, bør dette føre til regranskning av prepratet. Dette er fordi <12 lymfeknuter ikke regnes som adekvat for at man med rimelig sikkerhet kan si at pasienten ikke har lymfeknutemetastaser og dette vil kunne utløse adjuvant kjemoterapi for pasienten. Funn av antall lymfeknuter kan påvirkes av mange faktorer som preparatets beskaffenhet og også om pasienten har fått preoperativ stråling (rektum) (Wijesuriya et al., 2005).

Ekstrakapsulær lymfeknuteinvasjon (ECLNI) betyr at man finner tumorvev i en lymfeknute som bryter gjennom kapselen og ut i det omliggende fettvev og kan finnes i opptil 50 % av tilfellene med lymfeknutemetastaser. Slik ekstrakap­sulær/​perinodal vekst er forbundet med økt antall lymfeknuter med metastaser, dårligere overlevelse og oftere synkrone levermetastaser (Al Sahaf et al., 2011; Suzuki et al., 2014). ECLNI regnes ikke som en kjernevariabel av RCP eller ICCR, og rapporteres ofte ikke i patologirapporter (Loughrey et al., 2020a; Loughrey et al., 2018).

Funn av mucin i lymfeknute skal registreres som metastase dersom pasienten ikke har mottatt neoadjuvant behandling (Smith et al., 2010). Ved gjennomgått neoadjuvant behandling registreres lymfeknuten positiv kun dersom det finnes vitale tumorceller i lymfeknuten. Dypere nivåer anbefales om man er i tvil.

Grad av tumorregresjon som følge av neoadjuvant terapi ved endetarmskreft kan være et mål på behandlingseffekten og kan scores etter ulike klassifikasjoner. Mye av tumorvevet kan forsvinne slik at det nesten bare er strålefibrose og rester av slimsjøer tilbake. Lymfeknutene forsvinner også ofte. Vurdering av stråleeffekt kan gjøres etter et graderingssystem, se tabell (Ryan et al., 2005).

Dersom man ikke påviser resttumor ved vanlig snittuttak anbefales at hele det makroskopiske området støpes inn.

pTNM skal ha prefiks y (ypTNM) og en skal vurdere vitalt tumorvev i T og N vurderingen (Den norske legeforening, 2012).

Anbefaling:

• Det anbefales evaluering av tumorrespons etter neoadjuvant behandling for å vurdere effekt av behandling

For å beskrive hvor dypt kreftceller infiltrerer i polyppøse adenomer (T1-svulster), benyttes to klassifiseringssystemer. For stilkede polypper brukes klassifisering etter Haggitt (nivå 1–4 (Haggitt et al., 1985; Rothenberger et al., 2002)). I tillegg brukes gradering for utbredelse i submucosa (Sm-gradering 1–3), som er mest aktuell i forhold til bredbasede polypper. Se tabell:

Sm-graderingen forutsetter at man finner gjennomvekst av muscularis mucosae, og at hele submucosa ned til overgang til muscularis propria er med. Klinikerne etterspør gjerne Sm selv om det ikke er mulig å vurdere dette på polyppektomipreparater.

Se forslag til "Mal for polypper med infiltrerende karsinom" i vedlegg til kapittelet. Denne kan brukes etter polyppektomier og på TEM-preparater (transanal endoskopisk mikrokirurgi)

Spesifikk måling av submucosal infiltrasjon i flate lesjoner er en tilleggsparameter som kan være viktig når kliniker skal kunne beregne risikoen for lymfeknutemetastaser og/eller resttumor; nødvendigheten for formell tarmreseksjon evt. ytterligere endoskopisk behandling. Man finner i nyere litteratur at dyp submukosal infiltrasjon (DSI) alene kanskje ikke er en selvstendig prognostisk markør med tanke på lymfeknutemetastaser på lik linje med differensieringsgrad, TB og lymfekarinfiltrasjon (Nakadoi et al., 2012; Zwager et al., 2022). Funn av kun denne markøren bør derfor kanskje tillegges begrenset verdi.

I enkelte tilfeller kan det være vanskelig å måle dybden på submukosal infiltrasjon på grunn av for eksempel suboptimalt orientert biopsimateriale (Kouyama et al., 2016). I utgangspunktet måles dybden fra muscularis mucosae, men dersom denne ikke er fremstilt måles dybden fra toppen av polyppen som vist i Figur 3.

Beskrivelse av «tumor budding» (TB, enkeltliggende eller små grupper av 4 eller færre celler i invasiv front av tumor) er anbefalt ved rapportering av tykk- og endetarmskreft. International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016 fremhever at TB er en uavhengig predikter for lymfeknutemetastaser ved pT1-tumores (Lugli et al., 2017) og Collage of American Pathologists (CAP) har TB i templaten sin for rapportering på biopsier fra tykk- og endetarmskreft (Burgart et al., 2020). I det britiske screeningprogrammet avventes rapportering av TB til man har validert nytten i screeningprogram (NHS Bowel Cancer Screening Programme. Guidance on reporting lesions, 2017). International Collaboration on Cancer Reporting angir at TB nok bør tas med i en svarrapport, men er fortsatt en NON-CORE parameter (Rosty et al., 2020). En konsensusstudie (Delphie, 2021) anbefaler at TB rapporteres ved T1 tumorer ettersom lav grad av TB (Bd1, se under) uten andre risikofaktorer gjør at man oppfatter sjansen for lymfeknutemetastaser som svært lav (Bosch et al., 2013; Haddad et al., 2021).

For TB anbefales en tredelt score i ett «hotspot» 20X synsfelt (0.785 mm²).

• 0-4 buds; lav grad av budding (Bd1)
• 5-9 buds; intermediær grad av budding (Bd2)
• ≥10 buds; høy grad av budding (Bd3)

I to meta-analyser har man funnet at infiltrasjon i lymfekar kan predikere senere funn av lymfeknutemetastaser (Beaton et al., 2013; Bosch et al., 2013). Det er ønskelig at man skiller mellom infiltrasjon i lymfekar og vene dersom dette er mulig.

European guidelines (2010) anbefaler et ekspertpanel (endoskopør, patolog og kirurg) som sammen med pasienten foretar en begrunnet avgjørelse for formell reseksjon i tilfeller med påvist karsinom i et polyppektomipreparat hvor det er frie reseksjonsrender.

Anbefaling:

• Polypper med adenokarsinomer (T1-svulster) bør rapporteres etter mal

Ved bruk av mal (se vedlegg) sikrer man at forhåndsdefinerte momenter kommer med, og kliniker kan lettere vurdere premissene for blant annet stadieinndeling (Haugland et al., 2011).

Anbefaling:

• Det anbefales bruk av mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med tykktarmskreft (evidensgrad D)

Mal for resektater fra endetarmskreft (se vedlegg) er svært lik den som anbefales brukt for tykktarmskreft. Svulstens lokalisasjon over eller under omslagsfolden vurderes i tillegg til at det gjøres vurdering av mesorektum, se tabell. Det synes å være funn av færre lymfeknuter i endetarm enn i tykktarm, som kan være effekt av blant annet stråling (Koren et al., 1997).

Anbefaling:

• Det anbefales bruk av mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med endetarmskreft (evidensgrad D)

Lynch syndrom (LS) skyldes kimbanemutasjoner i mismatch reparasjons- (MMR) genene, og arvegangen er autosomal dominant. Ved testing med tanke på Lynch syndrom undersøkes først tumorvevet med tanke på uttrykk av reparasjonsproteiner (MMR) ved immunhistokjemi, eller påvisning av mikrosatelitt instabilitet (MSI) ved hjelp av PCR. Dette regnes som en indirekte test. Dersom man finner forandringer som kan gi mistanke om Lynch syndrom, må man undersøke normalvev (for eksempel blod) fra pasienten for å se etter mutasjoner (direkte test), dvs om forandringene ligger i kimbanen / er nedarvet. Dette gjøres etter utredning ved medisinsk genetikk.

Det skal gjøres reflekstesting på svulster til alle pasienter under 60 år med tanke på LS.

Bethesta-kriteriene  beskriver typiske histologiske karaktertrekk som gjør at man bør undersøke med tanke på MMR/MSI uavhengig av alder (lavt differensiert/udifferensiert karsinom, signetceller, Crohnliknende lymfocyttaggregasjon, slimproduksjon i >50 % av tumorcellene, lymfocyttaggregasjon eller kribriformt vekstmønster) (Umar et al., 2004). Ved historikk av synkron eller metakron tykk- og endetarmskreft eller andre LS-relaterte svulster (kreft i endometrium, duodenum, nyrebekken/ureter, ventrikkel, lever- og galleganger, bukspyttkjertel og eggstokker mfl) bør man også vurdere undersøkelse av MMR/MSI selv om pasienten er over 60 år.

Se for øvrig pkt Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning vedr andre indikasjoner for henvisning til genetiker. Genetiker koordinerer de ulike helsetiltak i familier med påvist eller sannsynlig mutasjon.

Molekylærpatologisk undersøkelse er i økende grad viktig for valg av behandling. MMR/MSI-status er viktig hos pasienter med stadium II sykdom ettersom pasientene med manglende uttrykk av en eller flere reperasjonsproteiner (deficient MMR [dMMR]) eller MSI har så god prognose at de ikke trenger adjuvant (postoperativ) behandling. Også for stadium III har pasienter med dMMR/MSI bedre overlevelse, og adjuvant behandling legges opp i henhold til retningslinjer (se Pasienter med påvist mikrosatelittinstabilitet (MSI) manglende uttrykk av dMMR hos høyrisiko stadium II/stadium III). MMR/MSI status er også nødvendig for pasienter med inoperabel/metastatisk sykdom ettersom de med dMMR/MSI har dårligere prognose og dårligere effekt av kjemoterapi (se MSI/dMMR). Imidlertid inngår nå immunterapi som mulig behandling ved inoperabel eller metastatisk sykdom (se MSI) hos pasienter med dMMR/MSI. Det er nå økende fokus på immunterapi som primærterapi uten påvist metastatisk sykdom, etter at det er vist svært lovende resultater med neoadjuvant immunterapi av tykktarmskreft (Chalabi et al., 2020; Chalabi et al., 2022) og endetarmskreft (Cercek et al., 2022). Ved metastatisk eller inoperabel sykdom skal det gjøres analyse av RAS og BRAF mutasjoner fordi det får betydning for valg av medikamentell kreftbehandling (Cervantes et al., 2023).

Det bør også gjøres undersøkelse av HER2-status, da nye ESMO guidelines anbefaler spesifikk behandling ved HER2-positiv tumor i 3. linje hos pasienter uten mutasjon i RAS (RAS WT) (Cervantes et al., 2023), og det i tillegg er seleksjonskriterium for klinisk studie i tidligere linje. Se vedlegg for scoring av HER2.

NTRK-fusjoner kan i sjeldne tilfeller forekomme, men vil ikke være en del av standard undersøkelse.

Mutasjoner i RAS og BRAF er oftest tilstede både primærtumor og metastaser. Også manglende uttrykk av reparasjonsproteiner (dMMR) og/eller mikrosatelitt-instabilitet (MSI) viser stor grad av samsvar mellom primærtumor og metastase. Undersøkelse med tanke på mutasjoner i RAS eller BRAF samt Her2-status og evt NTRK gjøres etter henvisning fra kliniker. 

• Mismatch reparasjonsproteiner (MMR):
  • Undersøkelse på uttrykk av de fire reparasjonsproteinene MLH1, PMS-2, MSH-2 og MSH-6. Omtales som «proficient» om alle uttrykkes (pMMR), og som «deficient» (dMMR) om en eller flere ikke uttrykkes.
• Prevalensen av dMMR/MSI i adenokarsinomer i tykk- og endetarm oppgis til å være rundt 10-15 % (Abrha et al., 2020; Sinicrope et al., 2012), men adenokarsinomene i rektum utgjør kun omtrent 3 % (Papke et al., 2022),
• PD-L1:
  • Testing med tanke på uttrykk av PD-L1 har foreløpig ingen plass i utredningen om immunterapi hos pasienter med utbredt CRC ettersom denne behandlingen vurderes på bakgrunn av dMMR.
• BRAF:
  • De aller fleste mutasjonene i BRAF (90 %) er resultat av substitusjon av valin med glutaminsyre (V600E). Denne mutasjonen kan man detektere ved hjelp av immunhistokjemi.
• Her 2:
  • Ved scoring av Her2 anbefaler ESMO (Van Cutsem et al., 2014) at man benytter «Heracles dignostic criteria» (Valtorta et al., 2015) hvor man har benyttet VENTANA^TM 4B5 immunhistokjemi, og enten FISH eller SISH.  Se tabell 17.12.1 nedenfor.
• NTRK:
  • Sjeldent forekommende fusjon i CRC (<0,5 %), men oftere hos de som er dMMR (6-16 %). Kan detekteres ved immunhistokjemi, med må bekreftes ved NGS (Cervantes et al., 2023).

Scoring av Her-2

MSI forårsakes av manglende funksjon av de proteinene som skal reparere feil ved nydanning av DNA etter splitting med DNA polymerase.  Dette gir opphopning av mutasjoner spesielt i områder med repetisjoner av nukleotider (mikrosatelitter), og kan testes ved forskjellige metoder.

• PCR: Et begrenset antall spesifikke primere benyttes for å koble seg på områder på DNA som koder for mikrosatelitter.
• NGS: En lang rekke områder som koder for mikrosatelitter kan undersøkes samtidig, men søket etter de «riktige» områdene er også her av vesentlig betydning.

Per i dag er det fortsatt kun noen få genforandringer som det er godkjent målrettet behandling for. Økende omfang av kliniske studier kan gi tilgang til nye medikamenter, og dette kan medføre økning i antall gener som skal testes for at pasienter kan kunne få tilbud om inklusjon i kliniske studier. Ved CRC foreligger som regel relativt rikelig med tumorvev slik at man vil ha tilgang til mer materiale om det skal utføres videre molekylære analyser. Neste generasjons sekvensering (NGS) vil kunne være å foretrekke fremfor enkeltgenanalyser for å spare tumorvev, og også for å få et større panel av analyser samtidig. Gener som per i dag er viktige for behandling av CRC er oppsummert i tabell 1. Forandringene i noen av disse genene er gjensidig ekskluderende som vil si at dersom det er påvist mutasjon i for eksempel KRAS vil det ikke foreligge mutasjon i NRAS eller BRAF.

Det bør etableres rutiner slik at dette helst kan besvares i løpet av 2 uker. ASCO anbefaler at 90 % av rapportene skal være tilgjengelig innen 10 dager fra den dagen henvendelsen ankommer det laboratoriet som utfører molekylær patologi (Sepulveda et al., 2017).

Prøvetaker: Det er viktig å sikre flere biopsier fra tumorvev.  Dersom det er tatt mange biopsier kan disse legges på separate glass. Dette kan bidra til en mer effektiv utnyttelse av materialet, da ulike glass kan brukes til ulike undersøkelser.

Prøvematerialet: Optimal fikseringstid for små er oftest under 24 timer. Lang fikseringstid kan medføre dårlig DNA kvalitet; Dersom det er lite materiale skal patologen ringe inn området med størst andel tumorceller. Andelen tumorceller skal anslås.

Besvarelse av molekylære analyser:

Det bør tilstrebes at resultat med tolkning av molekylære analyser kommer klart fram i rapporten. Den molekylærpatologiske svarrapport bør inneholde følgende informasjon:

• Morfologisk diagnose
• Prosentvis andel neoplastiske celler i området som er benyttet for molekylærpatologisk undersøkelse
• Molekylærpatologisk metode/plattform/kit
• Hvilke genområder som er undersøkt:
  • Ved bruk av EGFR-kit skal det angis hvilke mutasjoner Det skal angis hvilke mutasjoner som er dekket ved undersøkelsen (kan eventuelt henvise til informasjon i laboratoriehåndbok, genetikkportalen eller andre steder hvor avdelingen har gjort slik informasjon tilgjengelig)
  • Ved bruk av NGS angis hvilke gener panelet dekker. For å unngå unødvendig mye informasjon som kan forvirre i selve svarrapporten, bør denne informasjonen legges ved som vedlegg. Eventuelt kan det henvises til informasjon i laboratoriehåndbok, genetikkportalen eller andre steder hvor avdelingen har gjort slik informasjon tilgjengelig.
• Resultat for relevante områder i gener med behandlingsmessig konsekvens angis i svarrapport, per nå gjelder dette RAS og BRAF (mutasjoner). Ytterligere resultater fra NGS utover funn i de over nevnte gener skal lagres i avdeling for patologi, og full rapport skal kunne meddeles kliniker ved forespørsel.
• Det skal benyttes Human Genome Variation Society (HGVS) nomenklatur for angivelse av mutasjoner hvor koordinater oppgis både på nukleotid- og aminosyrenivå.
• Dersom materialet er uegnet for molekylære analyser skal årsak angis, f.eks om det er for lite tumorceller eller DNA tilstede, om det er dårlig DNA-kvalitet eventuelt andre årsaker
• Ved dårlig DNA kvalitet bør mulig årsak oppgis (lang fikseringstid, formalin-kvalitet, dekalsinert materiale)

Anbefaling:

• Reflekstesting av MMR/MSI hos alle pasienter med nyoppdaget adenokarsinom i tykk- og endetarm
• Molekylær patologisk analyse av RAS og BRAF utføres ved utbredt sykdom ved tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D)
• Ved metastatisk sykdom bør svar på RAS, BRAF foreligge innen 2 uker etter rekvirering (evidensgrad D)

Det er gjort noen få forsøk med levertransplantasjon for metastatisk tykk- og endetarmskreft med spredning lokalisert til leveren. En pilotstudie fra Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet viste en 5 års overlevelse på 60 % (Hagness et al., 2013). Det pågår utprøvende behandling med levertrans­planta­sjon til selekterte grupper ved OUS-Rikshospitalet. Pasienter med levermetastaser uten ekstrahepatisk sykdom, eller med begrenset ekstrahepatisk sykdom, kan henvises HPB-gruppen for vurdering i studie.

Enkelte behandlingsmodaliteter for direkte behandling av levermetastaser er under utprøving. Disse metodene er basert på tradisjonelle intravaskulære teknikker med portal, arteriell eller selektiv arteriell tilførsel av kjemoterapi eller andre stoffer, eventuelt selektiv intrahepatisk bestråling med 90Y-partikler.

Utprøvning av nye legemidler, enten som enkeltstoff eller i kombinasjon med tradisjonelle kjemoterapiregimer, kan være aktuelt ved adjuvant behandling, sammen med stråleterapi eller ved behandling av metastaserende sykdom. Selv om kliniske studier kan foregå som forsk­ningsprosjekt ved enkeltinstitusjoner, er det vanlig at legemiddelutprøvning skjer parallelt ved mange institusjoner (multisenterstudier). Rent formelt inndeles klinisk legemiddelutprøvning i fire faser, fase I – fase IV (Legemiddelverket, 2023; Stein, 2005).

Fase I (Human farmakologi). Studier hvor et nytt medikament eller medikamentkombinasjon benyttes for første gang på mennesker, og det primære formål er å kartlegge medikamentets humane farmakologi. Fase 1-studier er svært ressurskrevende, og det aktuelle pasientantallet er ofte under 50.

Fase II (Terapeutisk eksplorativ). Studier som først og fremst skal kaste lys over den terapeu­tiske effekt av et medikament eller behandlingsregime hos aktuelle pasienter. Spørsmål rundt ulike kombinasjoner, administrasjon, dose eller behandlingsvarighet blir belyst. Fase II-studier har ofte en design hvor pasientene randomiseres til én av to behandlingsarmer. Vanligvis inkluderes 50 til 200 pasienter.

Fase III (Terapeutisk bekreftende): Dette er store studier (500–5000 pasienter) hvor det primære formål er å bekrefte sikkerhet og effektivitet av et nytt behandlingsregime. Studiene randomiserer vanligvis pasientene til én av to eller flere behandlingsalternativer. En behand­lings­arm (kontrollarm) vil vanligvis representere den etablerte behandlingen. Fase III-studier utføres ofte som ledd i å få godkjent et nytt legemiddel.

Fase IV (Terapeutisk bruk): Fase IV-studier foregår etter at et legemiddel er godkjent. Studiene gjøres på godkjent indikasjon og har som sitt primære formål ytterligere dokumentasjon av sikkerhet og effekt. Fase IV-studier gjøres nesten alltid i regi av legemiddelindustrien.

Fase II, III og IV-studier, ofte anbefalt av eller utført i regi av det nasjonale fagmiljøet, vil for enkeltpasienter kunne være et alternativ eller supplement til de etablerte terapianbefalingene. I hovedsak foregår slike studier ved de onkologiske sykehusavdelingene. Noen studier er bare aktuelle for undergrupper av pasienter, for eksempel dersom svulsten har spesifikk mutasjon (for eksempel BRAF mutasjon). Pasienter som har gjennomgått de etablerte behandlings­linjene, er motiverte og i god allmenntilstand, kan vurderes for fase I eller tidlige fase II-studier. Disse pasientene kan henvises til Enhet for utprøvende kreftbehandling, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.

Mange onkologiske faggrupper la i en årrekke ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006–2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinje for diagnostikk, behandling og oppfølging av tykk- og endetarmskreft ble utarbeidet første gang i 2010 av en arbeidsgruppe med representanter for alle de regionale helseforetakene, og i samarbeid med Helsedirektoratet.  Oppdateringen desember 2023 er den tiende revisjonen. Helsedirektoratet takker arbeidsgruppene for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogrammet. (Se nedenfor for oversikt over deltagere)

Nasjonale handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft (Nasjonale handlingsprogram) skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Helsedirektoratet skal utvikle, formidle og vedlikeholde normerende produkter, det vil si nasjonale faglige retningslinjer, nasjonale veiledere, nasjonal faglige råd og pakkeforløp, som understøtter målene for helse- og omsorgstjenesten.

Nasjonale anbefalinger og råd skal baseres på kunnskap om god praksis, og skal bidra til kontinuerlig forbedring av virksomhet og tjenester, jf. spesialisthelsetjenesteloven § 7-3, helse- og omsorgstjenesteloven § 12-5 og folkehelseloven § 24.

Nasjonale anbefalinger og råd setter en norm for hva som er faglig forsvarlig. Anbefalinger og råd utgitt av Helsedirektoratet er ikke rettslig bindende, men er faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet.

I situasjoner der helsepersonell velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra gitte anbefalinger, skal dette dokumenteres, jf. journalforskriften § 6, bokstav g. Helsepersonell bør være forberedt på å begrunne sine valg i eventuelle klagesaker eller ved tilsyn.

Målgrupper for de nasjonale handlingsprogrammene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter, pårørende og andre aktører på kreftfeltet.

• Dette nasjonale handlingsprogrammet omtaler kun kreft i tykktarm og endetarm av typen adenokarsinomer. Disse utgår fra slimproduserende celler i slimhinnen i tarmen. Disse utgjør mer enn 98% av alle kreftsvulster i tykktarm og endetarm.
• Andre sjeldne typer er ikke omtalt. Disse omfatter:
  • lymfomer som utgår fra lymfevev i tarmveggen
  • GIST (Gastrointestinal stromal tumor) som utgår fra bindevev i tarmveggen
  • NET og NEC som utgår fra nevroendokrine celler i tarmveggen
  • melanomer som utgår fra pigmentceller i tarmveggen
    Utredning, behandling og oppfølging av disse krefttypene er beskrevet i andre nasjonale handlingsprogrammer.
• I denne oppdateringen er disse kapitlene som er revidert og oppdatert:
  • Behandling av tykktarmskreft uten metastaser (9)
  • Kirurgisk behandling av endetarmskreft uten fjernmetastaser (10)
  • Onkologisk behandling av endetarmskreft (11)
  • Behandling av resektable og potensielt resektable metastaser (13)
  • Behandling av ikke-kurable metastaser (14)
  • Patologi (17)
  • Metode og prosess (19)
• Det har ikke vært brukerrepresentanter med i arbeidsgruppene. Norilco og Kreftforeningen legger ned et betydelig arbeide for brukergruppene for denne kreftsykdommen.

De regionale helseforetakene har ansvar for Nye metoder, et felles system for å beslutte hvilke metoder som kan tilbys i spesialisthelsetjenesten. Nye metoder er et prioriteringsverktøy. Beslutningene i Nye metoder gjelder nasjonalt, les mer her: Bakgrunn: Hvorfor har vi Nye metoder?

Handlingsprogram og andre normerende produkter kan ikke anbefale legemidler eller andre metoder som ikke har finansering i den offentlige helsetjenesten. Handlingsprogrammene oppdateres i overenstemmelse med beslutninger i Nye metoder.

Kunnskapsbasert praksis innebærer at både forskningsbasert kunnskap, erfaringsbasert klinisk kunnskap og pasientenes/ brukernes ønsker og behov vurderes samlet. I utarbeidelsen og revidering av nasjonale handlingsprogram har det ikke vært en tradisjon for brukermedvirkning.

Innholdet i en retningslinje skal baseres på et oppdatert, gjennomarbeidet og dokumentert kunnskapsgrunnlag (Helsedirektoratet, 2012). Det innebærer at forskningslitteratur, klinisk erfaring og brukererfaring vurderes opp mot ønskede og uønskede konsekvenser av et tiltak. På områder der det er funnet mindre forskningsbasert kunnskap, og/eller overføringsverdien fra internasjonal til norsk helsetjeneste er lav, blir klinisk kunnskap og brukerkunnskap tillagt større vekt.

Dette nasjonale handlingsprogrammet inneholder svært mange anbefalinger. Det er ikke praktisk mulig, innenfor gitte ressursrammer, å samle all relevant forskningsbasert kunnskap for hver anbefaling. Den forskningsbaserte kunnskapen er hovedsakelig basert på forskning identifisert i anerkjente internasjonale retningslinjer og nyere studier. Det er heller ikke praktisk mulig å gjennomgående bruke GRADE eller SIGN-metodikken for gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Handlingsprogram og andre normerende produkter skal også forholde seg til prioriteringskriteriene og ressursbruk. Med ressurser menes direkte kostnader, men også personell og tidsbruk.

Grad av normering angis i teksten i hver enkelt anbefaling/råd:

• Når Helsedirektoratet skriver «skal», betyr det at anbefalingen/rådet er basert på lov eller forskrift, eller når det er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig å ikke gjøre som anbefalt.
• Når det står bør» eller «anbefaler», er det en sterk anbefaling/råd som vil gjelde i de aller fleste tilfeller.
• Når det står «kan» eller «foreslår» er det en svak anbefaling/råd der ulike valg kan være riktig for ulike pasienter.

• Tykk- og endetarmskreft - Helsedirektoratet
• Diagnoseveiledere - Helsedirektoratet
• Pårørendeveileder - Helsedirektoratet
• Seneffekter etter kreftbehandling (helsedirektoratet.no)
• Fastlegens rolle ved kreft - Helsedirektoratet

Handlingsprogrammet revideres av arbeidsgrupper oppnevnt av Helsedirektoratet. Representantene i gruppen er utnevnt av de regionale helseforetakene. Etter Helsedirektoratets bearbeidelse og gjennomgang av utkast til handlingsprogram, blir handlingsprogrammet publisert på Helsedirektoratets nettside.

Arbeidet ledes av Magnar Johansen, UNN, overlege i onkologi. Arbeidsgruppen oppdaterer de ulike kapitlene jevnlig, se kapittelet "Hva er nytt?" for en oversikt.

Kontaktperson i Helsedirektoratet er Hege Wang (seniorrådgiver), avd. spesialisthelsetjenester

Fagansvarlig på kreftområdet er Sissi Espetvedt (spesialrådgiver): sissi.leyell.espetvedt@helsedir.no

Representantene i arbeids-/oppdateringsgruppen har fylt ut Helsedirektoratets habilitetsskjema. Ingen interesser med konsekvenser for deltakelse i arbeidet er identifisert. Skjemaene er arkivert i Helsedirektoratets arkiv, og innsyn kan gis ved forespørsel.

Kontaktperson i Helsedirektoratet: Hege Wang (seniorrådgiver), avd. spesialisthelsetjenester

Fagansvarlig på kreftområdet er Sissi Espetvedt (spesialrådgiver): sissi.leyell.espetvedt@helsedir.no

Skjema til primærstaging av endetarmskreft

Primærtumor 

Maksimal oroanal lengde: … mm

Avstand til toppen av m. puborectalis: … mm

Avstand til ytre analåpning (nedre kant av intersfinkterisk fettstripe/«groove»): … mm

Relasjon til peritoneale omslagsfold fortil:
nivå over / i nivå med / nivå nedenfor

Tumormorfologi:
semilunar (halvmåneformet) / sirkulær / polyppøs / villøs / ulcererende

Mucininnhold i tumor: ja / nei  |  Mer enn 50 % mucin: ja / nei

Tumorperforasjon/abscess: ja / nei

T-stadium

Ekstramural tumordybde: …☐ mm

☐ T1/Tis (tumor i mucosa/ submucosa)

☐ T2 (tumor i submucosa og m. propria)

☐ T3a (< 1 mm utenfor muscularis propria)

☐ T3b (1–5mm utenfor muscularis propria)

☐ T3c (>5mm–15mm utenfor muscularis propria)

☐ T3d (>15mm utenfor muscularis propria)

☐ T4a (infiltrasjon gjennom peritoneale omslagsfold/peritoneum)

☐ T4b (infiltrerte naboorganer/fett utenfor MRF) (ev. angi organer/compartments)

En T3-tumor vokser gjennom m. propria og ut i perirektalt fett. Dette er en heterogen gruppe med svært varierende prognose som ikke gjenspeiles i TNM-systemet. Det er derfor utviklet en T3 subklassifikasjon. T3a vil ha nærmest samme prognose som en T2-tumor mens T3c-d har lavere 5 års overlevelse.

Analkanal

Infiltrasjon av anale sfinkterkompleks: Påvist / ikke påvist

Infiltrerer: interne sfinkter / intersfinkterisk rom / eksterne sfinkter / m. puborectalis / nedre del av m. levator

EMVI (karinnvekst): ja / nei

N-stadium

Regionale lymfeknutemetastaser:  ja / nei / usikker 

Suspekte i mesorectum: ja / nei
(evt.antall, kortakse. Korteste avstand til MRF: ... mm, kl..) 

Ekstramesorektale lymfeknutemetastaser:  ja / nei  
(evt. kortakse, Region:  fossa obturatoria (hø / ve)  / Internakar, (hø / ve) 

Tumorsatelitter/-depositter (N1c): ja / nei
(størrelse, korteste avstand til MRF/ utenfor MRF: ... mm, kl..) 

Avstand til MRF 

Avstand <1 mm (gjelder kun suspekte, mesorektale lymfeknuter)  

Avstand <2 mm: (gjelder tumor / deposisjon / EMVI, men ikke suspekte LK)  

Konklusjon (R) T-stadium og kort, oppsummerende tumorbeskrivelse, inkl. morfologi, nivå, ev. sfinkteraffeksjon. N-stadium og i tillegg angis om det foreligger: tumordeposisjon, ekstramesorektale lymfeknutemetastaser, EMVI+/-, kort avstand MRF: …. mm (Tumor, N1c, LK, EMVI).

CT-staging av fjernmetastaser

Metastaser

Ikke-regionale lymfeknutemetastaser: ja / nei
(langs iliaca externa, communis, lysker, retroperitonealt) 

Organmetastaser eller ascites: ja / nei / ikke avklart (lokalisasjon) 

Benmargsmetastaser: ja / nei / ikke avklart (lokalisasjon) 

Responsevaluering av endetarmskreft etter neoadjuvant terapi

Skjemaet nedenfor er en oversikt over punkter som er vanlig å vurdere etter utført behandling.

Punkter som skal besvares: 

• Har tumor vist respons? 
• Har behandlingen endret på tumorutbredelse slik at MRF eller andre organer nå ikke er affisert? MR har høy negativ prediktiv verdi for affeksjon av MRF etter neoadjuvant behandling. 
• Foreligger CR (mulig komplett respons) / nCR (mulig nær komplett respons) eller iCR (inkomplett respons). Ved «CR» skal det ikke være signal som tumor hverken ved DWI eller T2, og det skal være N0.  

TNM klassifikasjon etter neoadjuvant behandling er spesielt vanskelig og har i studier vist lav til moderat treffsikkerhet, og det er usikkert i hvilken grad det er hensiktsmessig å utføre.  

I skjemaet er mucin ikke omhandlet, fordi mucin er en acellulær masse som ikke nødvendigvis reagerer på neoadjuvant behandling. Manglende volumreduksjon av mucin betyr derfor ikke at tumor ikke har respondert på behandling. Under neoadjuvant behandling kan det også tilkomme slimsjøer som antakelig er en del av behandlingseffekt. Ved tumores som hovedsakelig inneholder mucin er det begrenset nytteverdi av DWI. DWI viser sjelden store forskjeller pre- eller postradiært i tumores som i stor grad inneholder mucin.

Skjema til responsevaluering av endetarmskreft

Primærtumor (fibrotiske områder inkludert)

Maksimal oroanal utbredelse: … mm

Avstand til toppen av m. puborectalis: … mm

Avstand til ytre analåpning (nedre kant av intersfinkterisk fettstripe/«groove»): … mm

Relasjon til peritoneale omslagsfold fortil: nivå over / i nivå med / nivå nedenfor

Mucininnhold i tumor: ja / nei    

Tumorperforasjon/abscess: ja / nei 

Respons

T2- fibrosevurdering av tidligere tumor: kun fibrose / økt mucin / både tumor og fibrose / mye tumor 

DWI: Gjenstående tumorsuspekt signal i: Ingen områder / mulig små områder / fortsatt tumorsignal 

Tumorstørrelse: Redusert / uendret / økt 

Total responsvurdering (T2 og DWI) (Maastrichtkriterier):  

Mulig komplett respons (CR) / mulig nær komplett respons (nCR) / inkomplett respons (iCR) 

Endret T-stadium (restumor og/eller fibrose i tumortomten):  ja / nei (presiser) 

Analkanal

Tumor/ fibrose i anale sfinkterkompleks: påvist/ikke påvist 

Affiserer: interne sfinkter / intersfinkterisk rom / eksterne sfinkter / m. puborectalis/ nedre del av m. levator 

EMVI (karinnvekst):  ja/nei (tumorvev/ fibrose) 

N-stadium

N-stadium: endret / uendret

Regionale lymfeknutemetastaser: ja / nei / usikker  

Suspekte lymfeknuter i mesorectum: Ja / nei.  
(evt.antall, kortakse. Korteste avstand til MRF: ... mm, kl..) 

Ekstramesorektale lymfeknutemetastaser:  ja / nei  
(evt. kortakse, Region: fossa obturatoria (hø / ve), Internakar,  (hø / ve) 

Tumordeposisjoner (TD):  ja/ nei   (størrelse, ev. korteste avstand til MRF/ utenfor MRF: ..mm, kl..) 

Avstand til MRF

Avstand <1 mm (gjelder kun suspekte, mesorektale lymfeknuter)  

Avstand <2 mm: (gjelder tumor/ deposisjon/ EMVI, men ikke suspekte LK)  

Konklusjon (R): Behandlingsrespons: CR (mulig komplett respons)/ nCR (nær komplett respons) / iCR (inkomplett respons) Angi mulig resttumor i: tarmvegg, sfinkterapparat, mesorektale lymfeknutemetastaser, ekstramesorektale lymfeknutemetastaser, tumordeposisjon(er), EMVI+/-. Kort avstand MRF: …. mm (Tumor, TD, LK, EMVI).

Evt. angis tentativ y T-stadium og y N- stadium 

I tillegg CT-staging av fjernmetastaser 

Metastaser

Ikke- regionale lymfeknutemetastaser: ja / nei  (langs iliaca externa, communis, lysker, retroperitonealt) 

Organmetastaser eller ascites: ja / nei / ikke avklaret (lokalisasjon) 

Benmargsmetastaser: ja / nei / ikke avklaret (lokalisasjon)

Skjema til «kompartment»-staging av avansert endetarmskreft/ lokalt residiv

Kompartments

Ved MRF+

(skjema fra Royal Marsden. Velg JA / NEI og lag fete typer på affiserte strukturer) 

Affiserte kompartments: (Affisert (velg JA) ved avstand mindre eller lik 1 mm.) 

JA / NEI: Sentrale (rectum / neorectum, mesorectum). 

JA / NEI: Anteriort, over peritoneal omslagsfold (tynntarm, sigmoid colon, peritoneum, ureteres, iliaca communis kar). 

JA / NEI: Anteriort, nedenfor peritoneal omslagsfold (urinblære, vesicourethralovergangen, ductus deferens, vesicula seminalis, prostata, neurovasculare bunt, proksimale urethra (over diafragma urogenitale), ovarier, tuber, uterus, vagina, symfysen (os pubis). 

JA / NEI: Posteriort (presacral fascie, nerverot: L5, S1,S2,S3, nervus ischiadicus, sacrum, coccyx).  

JA / NEI: Lateralt (laterale bekkenveggsfascie, iliaca externakar, iliaca internakar, laterale bekkenveggslymfeknuter, n. obturatorius, m. obturatorius internus, m. piriformis, m. coccygeus, lig. sacrospinale, spina ischiadicum, lig. sacrotuberale). 

JA / NEI: Infralevator (m. levator ani, externe sphincterapparat, fossa ischioanale/ fett).  

JA / NEI: Anteriore Urogenitale triangel (introitus vaginae, diafragma urogenitale, distale urethra (nedenfor diafragma urogenitale), penis, clitoris, perinealt arr etter tidligere APR). 

Peritoneal karsinomatose indeks (PCI)

Peritoneal karsinomatose kan variere fra nærmest mikroskopisk til store mengder mucinøst, interperitonealt tumorvev. Etter Sugarbaker (Sugarbaker, 2010) inndeles buken i 9 regioner og tynntarmen opp i 4. I hvert av de 13 områdene anføres lesjonsstørrelser i en tallskala fra 0 til 3. Det regnes ut en Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) som er summen av lesjonsstørrelsene fra alle områder (0–39).  

Cytoreduksjon etter kirurgi

Aktuelle medikamenter og bivirkninger

5-FU

Vanlige bivirkninger er slimhinne-affeksjon med rennende øyne og nese, kvalme, diare, tørr hud i hender og føtter og palmoplantart erytem (hånd-fot syndrom). Enkelte pasienter kan få brystsmerter (angina), hjerteinfarkt, hjertesvikt, arytmier, og hjertestans er også rapportert, og forsiktighet skal utvises hos pasienter med kjent kardiell komorbiditet. Hos pasienter med DPD-mangel kan bivirkningene bli svært uttalte.

Kapecitabin

Som 5-FU.

Oksaliplatin

Dosebegrensende er kumulativ perifer nevropati med etter hvert også motoriske symptomer med funksjonsnedsettelse. Symptomene forverres ved kulde-eksponering. Nevropatien er som oftest reversibel, men noen pasienter (10–30 %) kan ha betydelige plager mer enn 1 år etter avsluttet behandling. Enkelte pasienter utvikler allergisk reaksjon mot oksaliplatin, ofte etter 8–10 kurer eller ved reintroduksjon, og behandlingen må da ofte seponeres. Ved reintroduksjon brukes lengre infusjonstid og økt premedikasjon.

Irinotekan

Irinotekan kan gi akutt kolinergt syndrom, diaré og hårtap. Irinotekan anbefales ikke ved nedsatt leverfunksjon og forsiktighet bør utvises ved nedsatt nyrefunksjon.

Bevacizumab

De vanligste bivirkninger er hypertensjon og proteinuri. Mer sjeldne men alvorlige bivirkninger er arteriell og venøs tromboemboli (1–2 %; hos eldre 4–5 %) samt perforasjon i GI-traktus (1–2 %), risiko for blødning og forsinket sårtilheling. Ved opptreden av asymptomatisk lungeemboli under behandling med bevacizumab kan pasienten fortsette behandlingen under dekke av DOAC/NOAC, eventuelt etter en kort pause fra kjemoterapi på 1–2 uker. Hos pasienter med tidligere arterielle tromboemboliske episoder, vanskelig regulerbar hypertensjon eller inflammatorisk tarmsykdom bør en være tilbakeholden med medikamentet. Forsiktighet skal utvises ved hjernemetastaser. Bevacizumab synes ikke å øke risiko for alvorlige blødninger hos pasienter som får antikoagulasjonsbehandling (Leighl et al., 2011). Medikamentet bør være seponert 4 uker før elektiv kirurgi og 1 uke før mindre inngrep som for eksempel innleggelse av veneport og biopsi. Behandling med bevacizumab bør ikke starte før 4 uker etter et større kirurgisk inngrep.

Cetuksimab/panitumumab

Den vanligste bivirkningen er akne-liknende hudreaksjoner. Profylaktisk tetracyclinbehandling ser ut til å være gunstig (Scope et al., 2007). EGFR hemmere kan også gi allergisk reaksjon og alvorlig hypomagnesemi.

Trifluridin/tipiracil

Antimetabolitten trifluridin i kombinasjon med tymidinfosforylase hemmeren tipiracil. De vanligste bivirkningene er nøytropeni, GI-toksisitet, nedsatt appetitt og fatigue.

Regorafenib

Multikinasehemmeren kan gi uttalte bivirkninger som asteni/fatigue, anemi, trombocytopeni, GI-toksisitet, hand-foot syndrom, infeksjoner og hypertensjon.

Enkorafenib

De vanligste bivirkningene er kvalme, fatigue, magesmerter, diare og nedsatt appetitt hodepine, muskel/skjelettsmerter. Sjeldnere, men potensielt alvorlige bivirkninger er nye primære kutane maligniteter, forlenget QT tid, venstre ventrikkel dysfunksjon og okulære toksisiter. Det anbefales regelmessig dermatologisk undersøkelse og kontroll av EKG og venstre ventrikkelfunksjon.

S-1

S-1 inneholder tegafur/gimeracil/oteracil og har mindre bivirkninger som hjertetoksisitet og hånd-fot syndrom enn 5-FU/kapecitabin.

Immunsjekkpunkthemmer (ICI) med bivirkninger som andre ICI.

Kjemoterapiregimer

Kapecitabin monoterapi: 1000–1250 mg/m² x2 dag 1–14, deretter 7 dagers opphold.
Bevacizumab: 5 mg/kg dag 1 hver 2. uke eller 7,5 mg dag 1 hver 3. uke.
Cetuximab: Initialdose 400 mg/m². Påfølgende ukentlige dose 250 mg/m².
Panitumumab: 6 mg/kg dag 1 hver 14 dag
Regorafenib: 160 mg i 3 uker, deretter 1 uke opphold.
Trifluridin: 35 mg/m² to ganger daglig dag 1–5 og dag 8–12 hver 28. dag.
Pembrolizumab: 200 mg iv hver 3. uke
Nivolumab: 240 mg hver 2. uke 6 ganger, deretter 480 mg hver 4. uke

pTNM-klassifikasjon 8. utgave (Sobin et al., 2016)

Isolerte tumorknuter i mesokolon uten sikker lymfeknuteopprinnelse (ujevne eller infiltrative ytre begrensninger) kan representere diskontinuerlig spredning, venøs invasjon med ekstravaskulær spredning (V1/2) eller en totalt reorganisert lymfeknute (N1/2). Ved fravær at lymfeknutemetastaser klassifiseres disse som N1c. Ved funn av isolerte tumorceller (enkeltceller eller små grupper av celler lik eller under 0,2 m skal disse klassifiseres som N0i i henhold til 8. utgaven av TNM-klassifikasjonen. De som er fra 0,2 – 2 skal angis som N1a(mi).

Stadieinndeling

Mal tykktarmskreft

Veiledning diagnosetekst

Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel:
Tykktarmsresektat med ulcererende og strikturerende tumor.
Lavgradig adenokarsinom i colon.

Mal endetarmskreft 

Veiledning diagnosetekst

Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel:
Rektosigmoidalt resektat med ulcerovegeterende tumor.
Lavgradig adenokarsinom i rektum.

Mal for polypper med infiltrerende karsinom 

Malen er et forslag fra representanter for gastrogruppen i Den Norske Patologiforeningen. Se også Tarmscreeningens kvalitetsmanual (Kreftregisteret, 2023). 

Veiledning diagnose

Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel:

Tubulovilløst (tubulært/villøst) stilket/flatt adenom med høygradig dysplasi med adenokarsinom i stilken.