Tynntarm utgjør omtrent 75% av lengden av gastrointestinaltraktus og 90% av slimhinneoverflaten (Neugut et al., 1998; Schottenfeld et al., 2009). Til tross for dette, utgjør tynntarmskreft under 5% av gastrointestinale svulster (Bilimoria et al., 2009).

EUROCARE har estimert antall nye tilfeller av adenokarsinom i tynntarm til 3600 per år i Europa (Minicozzi et al., 2015), med 5,7 tilfeller per million innbyggere.  I USA er insidensen 5300 per år og 1100 dødsfall per år (Kummar et al., 2002).

Det har vært en betydelig økning i antall nevroendokrine neoplasmer de siste årene. Den økende forekomsten av nevroendokrine neoplasmer kan ha flere forklaringer. Klinikere og patologer er blitt mer årvåkne for diagnosen. Diagnostiske metoder er blitt forbedret (Hallet et al., 2015). Svulstene er inkludert i klassifiseringssystemer og blir rapportert mer korrekt og komplett til nasjonale eller regionale registre. Endringer i demografien med en større andel eldre i befolkningen, kan også være et bidrag til en økning av forekomsten, men en reel økning av forekomsten av Gastrointestinalpankreatisk- Nevroendokrin Neoplasmer (GEP-NENs) er ikke usannsynlig. Prevalensen av GEP-NENs anslås å være opptil 35/100 000 som tilsier at 2100 pasienter har GEP-NENs i Norges befolkning (Yao et al., 2008). Nye tall fra Kreftregisteret antyder en prevalens av NET i Norge på hele 85/100 000 (upublisert).

I Norge viser tall fra Kreftregisteret i perioden 2016-2020 følgende morfologisk fordeling av den årlige forekomsten tynntarmskreft:

Duodenum

Jejunum, ileum og uspesifisert lokalisasjon

Lav insidens gjør at kunnskap om sammenheng mellom livsstil og tynntarmskreft er liten. Litteratursøk viser at høyt alkoholkonsum, røyking, kostholdsfaktorer som lavt fiberinntak og høyt konsum av rødt og bearbeidet kjøtt og sukkerholdige drikker, kan øke risikoen for tynntarmskreft, mens en redusert risiko er funnet med høyere konsum av fisk, frukt, grønnsaker og kaffe (Bennett et al., 2015).

Både høy BMI og høyt alkoholkonsum økte risikoen for tynntarmskreft i en større asiatisk studie (Boffetta et al., 2012).

Den store forskjellen i insidens mellom adenokarsinom i tynntarm og kolon/rektum er antatt å være forskjellig eksponering av karsinogener. Kontakttiden mellom slimhinne og xenobiotika eller karsinogen i kostholdet er kortere enn i kolon grunnet den korte transittiden (Schottenfeld et al., 2009). Tynntarmen har lav konsentrasjon av anaerobe Gram-positive bakterier. Disse bakteriene produserer xenobiotiske forbindelser som reagerer med galle og danner desoxykolinsyre, som er en potensiell svulstinitiator. I tillegg er tynntarmsslimhinnen dekket av en rekke enzymer som benzopyrene hydroxylase, som kan beskytte mot matrelaterte karsinogener (Delaunoit et al., 2005).

Gener involvert i utviklingen av tykktarmskreft er også studert i tynntarmskreft. Funnene tyder så langt på at sykdommene deler noen karsinogene prosesser, mens APC-mutasjoner er sjeldnere i tynntarm enn i kolorektale adenokarsinom (Bläker et al., 2002). 

Crohns sykdom

Det er velkjent at pasienter med ulcerøs kolitt og Crohns sykdom har økt risiko for kolorektal kreft. Den kroniske betennelsen utløser cytokiner som reagerer med cellemembranreseptorer og kan indusere karsinogenese (Schottenfeld et al., 2009).

Flere studier viser økt risiko for distal tynntarmskreft hos pasienter med Crohns sykdom. En stor retrospektiv studie som innbefattet 9100 pasienter med IBD viste en relativ risiko for tynntarmskreft på 3,7 for IBD pasienter (Algaba et al., 2015). Dødeligheten økte ikke dersom pasientene fortsatte med sin medisinske behandling for IBD, sammenlignet med de som stoppet behandlingen.

Kreftsvulsten oppstår i et betent segment av tynntarm. I motsetning til sporadisk adenokarsinom i tynntarm, oppstår adenokarsinom ved Crohns sykdom hos yngre pasienter (40 års alder) og i terminale ileum (Palascak-Juif et al., 2005).

Cøliaki

Cøliaki er karakterisert ved lymfocyttinfiltrasjon som induserer immunologiske forstyrrelser i epitelcellene som kan øke risikoen både for adenokarsinom og lymfom. Pasienter med cøliaki har en økt risiko for tynntarmskreft, mens sammenheng ikke er vist med kolorektal kreft (Aparicio et al., 2015).

I en britisk studie som inkluderte 395 pasienter med tynntarmskreft (107 lymfom, 174 adenokarsinom, 79 nevroendokrin svulst), hadde 13% av pasientene med adenokarsinom,  cøliaki og 39% av pasientene hadde lymfom (Howdle et al., 2003). I en svensk studie var den relative risiko for adenokarsinom for pasienter med cøliaki sammenlignet med den generelle populasjonen, 10 ganger høyere (Askling et al., 2002).

Den franske prospektive NADEGE-studien inkluderte 127 pasienter med adenokarsinom i tynntarm, og fant genetisk syndrom eller predisponerende sykdom hos 20% av pasientene; Crohns sykdom (8,6%), FAP(3%), cøliaki(1,5%),PJS(0,8%) (Aparicio et al., 2015). Dette indikerer at en genetisk eller predisponerende sykdom er langt mer hyppig hos pasienter med adenokarsinom i tynntarm enn hos kolorektalcancer pasienter.

Fordi tynntarmskreft er sjelden og sykdommen er forbundet med flere genetiske syndromer, anbefaler Handlingsprogrammet at alle pasienter med tynntarmskreft skal tilbys genetisk vurdering med tanke på Lynch syndrom, familiær adenomatøs polypose og Peutz-Jeghers syndrom.

Familiær adenomatøs polypose

FAP er en autosomal dominant tilstand karakterisert ved mutasjoner av APC-genet lokalisert på kromosom 5q21 (Galiatsatos et al., 2006). Pasienter med FAP utvikler et stort antall polypper i tykktarmen i tidlig ungdom og de fleste med klassisk FAP har utviklet polypper ved 25 års alderen. Undergrupper med andre mutasjoner kan utvikle færre polypper og med debut senere i livet (Shenoy, 2016). En studie av 1255 pasienter med FAP, hadde 57 (4,5%) adenokarsinom i øvre gastrointestinaltraktus. Den primære lokalisasjonen var duodenum med 29 tilfeller (50%), ampulla Vateri hos 10 (18%), ventrikkel hos 7(12%), jejunum 5 (8,5%) og ileum 1 (1,7%) (Jagelman et al., 1988). Selv om livstidsrisikoen for å utvikle duodenalkreft hos en FAP pasient er mindre enn 5%, er denne kreftlokalisasjonen hovedårsaken til kreftrelatert død hos pasienter som har fått utført koloproktektomi (Bülow et al., 1995).

Peutz-Jeghers syndrom

PJS er en autosomal dominant tilstand karakterisert ved multiple hamartom og adenomatøse tynntarmspolypper vesentlig i jejunum og ileum. De fleste pasienter har mutasjoner i STK11-genet (Hemminki et al., 1998; Jenne et al., 1998). Andre genetiske mutasjoner kan også være involvert fordi omtrent halvparten av pasientene med PJS har ikke STK11/LKB1-mutasjoner (Lim et al., 2003).

Tynntarmskreft kan oppstå både fra hamartomatøse og adenomatøse polypper. Relativ risiko for å utvikle adenokarsinom er beregnet til 520 sammenlignet med normalpopulasjonen, og livstidsrisikoen for å utvikle adenokarsinom i tynntarmen er beregnet til mellom 1,7% og 13% for pasienter med PJS (Giardiello et al., 2000).

Lynch syndrom

Lynch syndrom er en arvelig tilstand forårsaket av mutasjoner i DNA mismatch repair (MMR) genene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Pasienter med Lynch syndrom har en livstidsrisiko på 4% for å utvikle tynntarmskreft. Det tilsvarer en relativ risiko på mer enn 100, sammenlignet med normalbefolkningen (Giardiello et al., 2000; Koornstra et al., 2008; Vasen et al., 1996).

Metastaser til tynntarm kommer enten ved transperitoneal spredning fra intraabdominale tumores eller ved hematogen spredning. Ovarialcancer er den intraabdominale kreftform som hyppigst metastaserer til tynntarm. Ekstraabdominale kreftformer som er kjent for å gi tynntarmsmetastaser, er malignt melanom, cancer i lunge, mamma, cervix og nyrer.

Anbefaling:

Noen utenlandske sentra tester nå alle pasienter med endometriecancer og kolorektalcancer med immunhistokjemi for dMMR/MSI uavhengig av familiehistorie, for å identifisere pasienter som skal diagnostiseres videre for Lynch syndrom. Handlingsprogrammet anbefaler at alle pasienter med adenokarsinom i tynntarm testes for dMMR/MSI fordi det er rapportert at pasienter med adenokarsinom i tynntarm har en høyere prosent av dMMR/MSI enn pasienter med kolorektalcancer. Gentesting vil også være relevant for valg av kjemoterapi.

Lav insidens gjør at kunnskap om sammenheng mellom livsstil og tynntarmskreft er liten. Litteratursøk viser at høyt alkoholkonsum, røyking, kostholdsfaktorer som lavt fiberinntak og høyt konsum av rødt og bearbeidet kjøtt og sukkerholdige drikker, kan øke risikoen for tynntarmskreft, mens en redusert risiko er funnet med høyere konsum av fisk, frukt, grønnsaker og kaffe (Bennett et al., 2015).

Både høy BMI og høyt alkoholkonsum økte risikoen for tynntarmskreft i en større asiatisk studie (Boffetta et al., 2012).

Den store forskjellen i insidens mellom adenokarsinom i tynntarm og kolon/rektum er antatt å være forskjellig eksponering av karsinogener. Kontakttiden mellom slimhinne og xenobiotika eller karsinogen i kostholdet er kortere enn i kolon grunnet den korte transittiden (Schottenfeld et al., 2009). Tynntarmen har lav konsentrasjon av anaerobe Gram-positive bakterier. Disse bakteriene produserer xenobiotiske forbindelser som reagerer med galle og danner desoxykolinsyre, som er en potensiell svulstinitiator. I tillegg er tynntarmsslimhinnen dekket av en rekke enzymer som benzopyrene hydroxylase, som kan beskytte mot matrelaterte karsinogener (Delaunoit et al., 2005).

Gener involvert i utviklingen av tykktarmskreft er også studert i tynntarmskreft. Funnene tyder så langt på at sykdommene deler noen karsinogene prosesser, mens APC-mutasjoner er sjeldnere i tynntarm enn i kolorektale adenokarsinom (Bläker et al., 2002). 

Crohns sykdom

Det er velkjent at pasienter med ulcerøs kolitt og Crohns sykdom har økt risiko for kolorektal kreft. Den kroniske betennelsen utløser cytokiner som reagerer med cellemembranreseptorer og kan indusere karsinogenese (Schottenfeld et al., 2009).

Flere studier viser økt risiko for distal tynntarmskreft hos pasienter med Crohns sykdom. En stor retrospektiv studie som innbefattet 9100 pasienter med IBD viste en relativ risiko for tynntarmskreft på 3,7 for IBD pasienter (Algaba et al., 2015). Dødeligheten økte ikke dersom pasientene fortsatte med sin medisinske behandling for IBD, sammenlignet med de som stoppet behandlingen.

Kreftsvulsten oppstår i et betent segment av tynntarm. I motsetning til sporadisk adenokarsinom i tynntarm, oppstår adenokarsinom ved Crohns sykdom hos yngre pasienter (40 års alder) og i terminale ileum (Palascak-Juif et al., 2005).

Cøliaki

Cøliaki er karakterisert ved lymfocyttinfiltrasjon som induserer immunologiske forstyrrelser i epitelcellene som kan øke risikoen både for adenokarsinom og lymfom. Pasienter med cøliaki har en økt risiko for tynntarmskreft, mens sammenheng ikke er vist med kolorektal kreft (Aparicio et al., 2015).

I en britisk studie som inkluderte 395 pasienter med tynntarmskreft (107 lymfom, 174 adenokarsinom, 79 nevroendokrin svulst), hadde 13% av pasientene med adenokarsinom,  cøliaki og 39% av pasientene hadde lymfom (Howdle et al., 2003). I en svensk studie var den relative risiko for adenokarsinom for pasienter med cøliaki sammenlignet med den generelle populasjonen, 10 ganger høyere (Askling et al., 2002).

Den franske prospektive NADEGE-studien inkluderte 127 pasienter med adenokarsinom i tynntarm, og fant genetisk syndrom eller predisponerende sykdom hos 20% av pasientene; Crohns sykdom (8,6%), FAP(3%), cøliaki(1,5%),PJS(0,8%) (Aparicio et al., 2015). Dette indikerer at en genetisk eller predisponerende sykdom er langt mer hyppig hos pasienter med adenokarsinom i tynntarm enn hos kolorektalcancer pasienter.

Fordi tynntarmskreft er sjelden og sykdommen er forbundet med flere genetiske syndromer, anbefaler Handlingsprogrammet at alle pasienter med tynntarmskreft skal tilbys genetisk vurdering med tanke på Lynch syndrom, familiær adenomatøs polypose og Peutz-Jeghers syndrom.

Familiær adenomatøs polypose

FAP er en autosomal dominant tilstand karakterisert ved mutasjoner av APC-genet lokalisert på kromosom 5q21 (Galiatsatos et al., 2006). Pasienter med FAP utvikler et stort antall polypper i tykktarmen i tidlig ungdom og de fleste med klassisk FAP har utviklet polypper ved 25 års alderen. Undergrupper med andre mutasjoner kan utvikle færre polypper og med debut senere i livet (Shenoy, 2016). En studie av 1255 pasienter med FAP, hadde 57 (4,5%) adenokarsinom i øvre gastrointestinaltraktus. Den primære lokalisasjonen var duodenum med 29 tilfeller (50%), ampulla Vateri hos 10 (18%), ventrikkel hos 7(12%), jejunum 5 (8,5%) og ileum 1 (1,7%) (Jagelman et al., 1988). Selv om livstidsrisikoen for å utvikle duodenalkreft hos en FAP pasient er mindre enn 5%, er denne kreftlokalisasjonen hovedårsaken til kreftrelatert død hos pasienter som har fått utført koloproktektomi (Bülow et al., 1995).

Peutz-Jeghers syndrom

PJS er en autosomal dominant tilstand karakterisert ved multiple hamartom og adenomatøse tynntarmspolypper vesentlig i jejunum og ileum. De fleste pasienter har mutasjoner i STK11-genet (Hemminki et al., 1998; Jenne et al., 1998). Andre genetiske mutasjoner kan også være involvert fordi omtrent halvparten av pasientene med PJS har ikke STK11/LKB1-mutasjoner (Lim et al., 2003).

Tynntarmskreft kan oppstå både fra hamartomatøse og adenomatøse polypper. Relativ risiko for å utvikle adenokarsinom er beregnet til 520 sammenlignet med normalpopulasjonen, og livstidsrisikoen for å utvikle adenokarsinom i tynntarmen er beregnet til mellom 1,7% og 13% for pasienter med PJS (Giardiello et al., 2000).

Lynch syndrom

Lynch syndrom er en arvelig tilstand forårsaket av mutasjoner i DNA mismatch repair (MMR) genene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Pasienter med Lynch syndrom har en livstidsrisiko på 4% for å utvikle tynntarmskreft. Det tilsvarer en relativ risiko på mer enn 100, sammenlignet med normalbefolkningen (Giardiello et al., 2000; Koornstra et al., 2008; Vasen et al., 1996).

Metastaser til tynntarm kommer enten ved transperitoneal spredning fra intraabdominale tumores eller ved hematogen spredning. Ovarialcancer er den intraabdominale kreftform som hyppigst metastaserer til tynntarm. Ekstraabdominale kreftformer som er kjent for å gi tynntarmsmetastaser, er malignt melanom, cancer i lunge, mamma, cervix og nyrer.

Anbefaling:

Noen utenlandske sentra tester nå alle pasienter med endometriecancer og kolorektalcancer med immunhistokjemi for dMMR/MSI uavhengig av familiehistorie, for å identifisere pasienter som skal diagnostiseres videre for Lynch syndrom. Handlingsprogrammet anbefaler at alle pasienter med adenokarsinom i tynntarm testes for dMMR/MSI fordi det er rapportert at pasienter med adenokarsinom i tynntarm har en høyere prosent av dMMR/MSI enn pasienter med kolorektalcancer. Gentesting vil også være relevant for valg av kjemoterapi.

Symptomene på tynntarmskreft er ofte uspesifikke. I en singelsenter-studie med 217 pasienter med adenokarsinom i tynntarm hadde 66% magesmerter ved diagnose. Adenokarsinom i tynntarm var vanligvis diagnostisert i en øyeblikkelig hjelp-situasjon med obstruksjon (40%) eller blødning (24%). Tynntarmsobstruksjon var hovedsakelig observert ved svulster i jejunum og ileum, og sjeldnere i duodenum (47 versus 34%). I denne studien ble 28% diagnostisert med endoskopi, 26% ved kirurgi, 22% røntgen tarmpassasje, 18% ved CT, 3% ved ultralyd og 3% ved klinisk undersøkelse. Diagnosen ble i denne studien stilt når kreftsykdommen hadde spredt seg til lymfeknuter hos 39% og synkrone metastaser hos 35% (Dabaja et al., 2004). Tilsvarende funn ble gjort i en studie med 129 pasienter der 38 % hadde synkrone metastaser og 38% hadde lymfeknutemetastaser ved diagnosetidspunktet. Ved Crohns sykdom er diagnosen hovedsakelig stilt postoperativt etter reseksjon av et obstruert tynntarmssegment (Talamonti et al., 2002).

Utredning består av komplett stadiebestemmelse med biopsi, radiologisk utredning, blodprøver, CA19-9, CEA. Avhengig av tumors lokalisasjon og anamnese kan IBD utredning og cøliakiutredning være indisert. Alle pasienter med adenokarsinom i tynntarm bør testes for dMMR/MSI status, som kan fungere som både prognostisk og prediktiv markør og kan identifisere pasienter som bør utredes nærmere for Lynch syndrom.

Computer Tomografi (CT)

CT- tynntarm er aktuelt ved primærutredning. Det er viktig med god utvidelse av tynntarmen. Dette oppnås med kontrast i sonde eller ved at pasienten drikker kontrast. Sonde gir best utvidelse, men begge metoder har vist god diagnostisk nøyaktighet. Viktigste begrensning ved CT- tynntarm er manglende framstilling av helt overflatiske lesjoner i mucosa (Huprich et al., 2011; Soyer et al., 2013). Ved mistanke om adenokarsinom og lymfom vil intravenøs (iv) kontrast i portovenøs fase være tilstrekkelig, mens ved mistanke om NET, GIST og hypervaskulære metastaser til tynntarm er en serie med iv kontrast i arteriell fase og en serie med iv kontrast i portovenøs fase nødvendig (Kalkmann et al., 2012; Sadigh et al., 2014).

Sykdomsutbredelsen ved påvist tumor kartlegges med CT-thorax og CT-abdomen/bekken. Hvis CT- tynntarm er utført i primærutredningen, trenger en ikke gjøre en ny CT- abdomen.

CT-funn ved forskjellig typer tynntarmskreft 

Maligne tumores i tynntarm kan ved radiologisk utredning ha morfologiske funn og kontrastoppladningsmønster som indikerer diagnosen preoperativt. Disse radiologiske kjennetegnene er ikke absolutte, og ulike maligne tumores kan ha samme presentasjon. Det er viktig å være klar over at benigne tilstander også kan ha samme CT funn som maligne tumores. Det er derfor fortsatt nødvendig med histologi for å få den endelige diagnosen. Nylig ble det publisert en studie som viser at nye CT teknikker med spektral CT kan differensiere tynntarmslymfom fra adenokarsinom (Yang et al., 2019) og det er forventninger om at CT kan karakterisere tumorvevet bedre i framtiden.

Adenokarsinom 

Tumor har morfologi som ved adenokarsinom ellers i tarmtraktus, dvs polypøs, ulcererende og/ eller sirkulær. Den vanligste presentasjonen er en stenoserende tumor i duodenum eller i første del av jejunum (Anzidei et al., 2011). Ved samtidig Crohns sykdom vil adenokarsinomet ofte oppstå i siste del av ileum (Weber et al., 2015). Det kan foreligge forstørrede regionale lymfeknuter og evt. levermetastaser er ofte hypovaskulære.

NEN-nevroendokrin neoplasi (inkluderer både NET (nevroendokrin tumor) og NEC (nevroendokrin cancer)

Den vanligste presentasjonen av NEN i tynntarm er et lite tumorområde (under 2 cm) i ileum der tarmveggen har økt veggtykkelse med tidlig og kraftig kontrastopppladning. Ofte vil det være knekkdannelse i tarmen ved basis av tumor og tumorvev i mesenteriet med spikulerende overflate, kraftig kontrast oppladning og kalk. Det kan være multiple tumorfokus i tynntarm og evt. levermetastaser vil være hypervaskulære (Anzidei et al., 2011).

GIST

Tumor utgår fra bindevev i tarmveggen og har varierende størrelse ved diagnose, fra 1 til over30 cm. GIST kan oppstå i hele tynntarmen. Små tumores er homogene, velavgrensede og med moderat til kraftig kontrastoppladning. Større tumores kan være mer heterogene med uregelmessig avgrensning, blødning, sentral nekrose og varierende kontrastoppladning. Tumor kan også inneholde kalk. GIST er vanligvis ikke obstruerende til tross for stor størrelse. Det er ikke vanlig med forstørrede lymfeknuter. Levermetastasene er vanligvis hypervaskulære (Sadigh et al., 2014).

Primært tarmlymfom (non-Hodgkin) 

Lymfom i tynntarm har mange ulike radiologiske presentasjoner. I 50 % av tilfellene er det ved diagnose tidspunktet sirkulært voksende ekspansive tumormasser med dannelse av en kavitet i tarmlumen. Lymfom kan også manifestere seg med multiple tumorknuter i tynntarmen eller som en stor polypøs tumor som rager inn i tarmlumen. Tumor er vanligvis ikke obstruerende. Kontrastoppladningen i tumorvevet er moderat. Det foreligger ofte regionale lymfeknuter ved tumor og paraaortalt (Anzidei et al., 2011).

Metastaser

Metastaser til tynntarm er kjennetegnet ved multiple lesjoner. Det vil også ofte være metastatisk sykdom til andre organ. Forøvrig har metastaser til tynntarm mange ulike former og kontrastoppladningsmønster og det kan derfor være vanskelig å skille metastaser fra primære maligne tumores (Chang et al., 2014).

Anbefalinger:

• CT- tynntarm eller MR- tynntarm anbefales som førstevalg for påvisning av tynntarmstumorer (evidensgrad C)
• MR- tynntarm er særlig egnet der man ønsker å unngå strålebelastningen ved CT (evidensgrad C)
• CT-thorax anbefales for påvisning av lungemetastaser ved utredning av tynntarmskreft (evidensgrad C)
•  MR av lever anbefales for preoperativ utredning av levermetastaser

En kan også bruke MR for å utrede tynntarmen. En studie fra 2016 som sammenliknet CT-tynntarm med MR-tynntarm fant en bedre diagnostisk nøyaktighet for MR spesielt ved tumor diagnostikk (Masselli et al., 2016). MR er også anbefalt når pasienten er ung og strålebelastningen er uønsket. Utvidelsen av tynntarmen oppnås som ved CT-tynntarm. MR har en god diagnostisk nøyaktighet for påvisning av tumor, men har dårligere nøyaktighet for framstilling av multiple tumores (Amzallag-Bellenger et al., 2013). Ulempen med MR- tynntarm er lang undersøkelsestid, av og til ufullstendig framstilling av andre organ (lever) og som ved CT, dårlig framstilling av overflatiske lesjoner i mucosa. Ved mistanke om adenokarsinom og lymfom vil undersøkelse med iv kontrast i portovenøs fase være tilstrekkelig, mens ved utredning av NEN, GIST og hypervaskulære metastaser til tynntarm anbefales som ved CT, en serie med iv kontrast i arteriell fase og en serie med iv kontrast i portovenøs fase.

Pasienter med levermetastaser der en trenger preoperativ undersøkelse av lever for å vurdere resektabilitet, utredes med MR av lever.

Anbefalinger:

• CT- tynntarm eller MR- tynntarm anbefales som førstevalg for påvisning av tynntarmstumorer (evidensgrad C)
• MR- tynntarm er særlig egnet der man ønsker å unngå strålebelastningen ved CT (evidensgrad C)
• CT-thorax anbefales for påvisning av lungemetastaser ved utredning av tynntarmskreft (evidensgrad C)
•  MR av lever anbefales for preoperativ utredning av levermetastaser

CT abdominal angiografi (CTAA) brukes ved akutte gastrointestinale (GI) blødninger. Ved mistanke om øvre GI blødninger bør gastroskopi gjennomføres først. Når gastroskopi ikke lar seg gjennomføre eller ikke påviser blødningsfokus, utføres CTAA. Ved mistanke om kolonblødning er gjerne endoskopi gjort eller vurdert. Ved alvorlig, pågående GI blødning (etter gastroskopi) foretrekkes.

CTAA framfor koloskopi blant annet på grunn av lang forberedelsestid (tømming). Ved en pågående GI blødning på 0.3-0.5 ml/min vil CTAA ha en god diagnostisk nøyaktighet (Martí et al., 2012) (Evidensgrad C), men om blødningen er mindre eller intermitterende, kan CTAA være falsk negativ. Det er ingen forberedelser av pasienten (pasienten skal ikke drikke peroral kontrast). CTAA utføres med 3 kontrastfaser, en serie uten iv kontrast, en i arteriell fase og en i portovenøs fase. I tillegg til blødningen vil også en eventuelt tumor som årsak til blødningen og sykdoms utbredelse i andre organ (lever) framstilles (Artigas et al., 2013).

Anbefalinger:

• Ved alvorlig, pågående gastrointestinal blødning anbefales CT-abdominal angiografi
• Dersom gastroskopi ikke påviser blødningsfokus (evidensgrad C).

Ved nukleærmedisinsk avbildning er det spesielt viktig at henvisningen inneholder informasjon om histologi/cytologi av primærtumortumor/metastaser og aktuelle biomarkører hvis dette er kjent. Dette fordi intensiteten av opptaket i primærtumor / metastaser er sterkt avhengig av hva slags tumortype det dreier seg om, og påvirker også valg av best egnet sporstoff for avbildning. 

Hyppigst benyttet PET sporstoff i Norge er 18F-fluor merket glukose analog Fluodeoxyglukose [18F]-FDG-PET (FDG-PET). 

Ved FDG-PET undersøkelser er det viktig å vite at patologisk forhøyet fastende blodglukose påvirker sensitiviteten av undersøkelsen negativt.

Adenokarsinom

FDG-PET er velegnet for utredning av høyere tumorstadier (T4) og påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser. For vurdering av lavere stadier som cTis og cT1a er FDG-PET ikke anbefalt. Små lesjoner fører til redusert sensitivitet og spesifisitet..

NEN

Det vises til nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom.

GIST/Sarkom

PET har ingen rutinemessig plass i utredningen av GIST og sarkom. Se nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom.

Lymfom

De vises til nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med maligne lymfomer.

Metastaser

For utredning av metastaser til tynntarm kan FDG-PET være en egnet utredningsmetode. De fleste lavt differensierte tumorer med høy glukosemetabolisme demonstrerer økt FDG-opptak. Sensitiviteten kan dog variere avhengig av tumortype. Konferer nasjonale handlingsprogrammer vedrørende aktuell tumortype.

Anbefalinger:

• FDG PET er indisert ved utredning av høyere tumorstadier av primært adenokarsinom, lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser (evidensgrad C).
• FDG PET kan være nyttig ved utredning av metastaser til tynntarm avhengig av primærtumor (evidensgrad C).

Overskriften som en oppsummering med hoveddiagnose:

Det anbefales reflekstesting med tanke på tap av reperasjonsproteiner av alle nyoppdagede adenokarsinomer i tynntarmen. Dette på bakgrunn av:

• dMMR/MSI påvises hyppigere ved adenokarsinomer i tynntarm enn i tykktarm med så høy frekvens som 8-32 % av tilfellene (Giuffrida et al., 2020; Schrock et al., 2017; Warth et al., 2011).
• dMMR/MSI er assosiert med høyrere uttrykk av PD-L1 (høyere CPS-score) enn pMMR/MSS tumorer. Ved påvist dMMR/MSI anbefales pembrolizumab eller nivolumab som 2.-linjes behandling
• Ved dMMR/MSI og stadium II og kun aktuelt med 5FU kjemoterapi (ikke oxaliplatin), kan pasienten observeres uten adjuvant behandling
• Det er ikke nødvendig med testing av PD-L1 før oppstart av immunterapi, men dMMR/MSI status bør foreligge.
• Antall nyoppdagede tilfeller årlig er så vidt begrenset at dette ikke utgjør et kapasitetsproblem

Det anbefales ikke rutinemessig Her-2 testing:

• Det er mangel på dokumentasjon når det gjelder anti-HER2 rettet behandling og kan således ikke anbefales rutinemessig.

Det anbefales ikke å gjøre rutinemessig testing på RAS eller BRAF:

• Adenokarsinomer i tynntarm er forskjellig fra adenokarsinomer i tykktarm med hensyn til genomiske forandringer, og det er begrenset med erfaring av betydning av de endringene man finner

Disse tilstandene krever ofte akutt kirurgi der pasienten er lagt inn. Dersom tiden tillater det, er det svært viktig at det blir gjort CT- thorax / abdomen / bekken før operasjonen. Hvis en pasient blør fra tynntarmen, kan CT-abdominal angiografi være nyttig. Det gjelder å stille en så presis tentativ diagnose som praktisk mulig før akutt kirurgi.

Det tas CEA, helst før operasjonen.

Vanligvis har man ingen histologisk undersøkelse på forhånd. Tynntarmsreseksjonen distalt for treitzke ligament bør utføres med god margin som kilereseksjon med fri kant til begge sider for tumor og fjernelse av tilsvarende mesenterium med lymfeknuter.

Duodenum: Proksimale svulster i duodenum opereres vanligvis med pankreatikoduodenektomi for å sikre adekvat reseksjon av duodenale mesenterium (Aparicio et al., 2014). Distale tumores lokalisert til venstre for arteria mesenterica superior (AMS) kan vurderes for segmental duodenalreseksjon. Så lenge god dokumentasjon ikke foreligger, bør ikke endoskopisk behandling være definitiv. Ved tidlig cancer i duodenalpolypp, og hvor pasienten vurderes ikke å tåle stor kirurgi, kan endoskopisk reseksjon med frie render forsvares.

Jejunum og ileum: Lokaliserte svulster i jejunum og ileum reseseres en bloc med tilhørende lymfeknuteområder og med intakt mesenterium, analogt til operasjon ved tykktarmskreft. Avsetting av tilførende arterier gjøres så sentralt som mulig utfra vurdering av lymfeknutedistribusjon, men uten at det kompromitterer blodforsyning til resten av tynntarmen (Aparicio et al., 2014). Som ved tykktarmskreft antas at 10-15 cm makroskopisk fri margin fra tumor til reseksjonsrand er adekvat, men dette er ikke understøttet av studier. Anbefalingen er begrunnet i studier på tykktarmskreft. Det betyr at svulster i terminale ileum opereres med høyresidig hemikolectomi dersom fri margin på 10-15 cm ikke kan oppnås. Det foreligger ingen prospektive, randomiserte studier som omhandler kirurgisk teknikk, de fleste omhandler adenokarsinom i duodenum og ikke jejunum og ileum.  Retrospektive artikler er publisert (Hashimoto et al., 2016; Onkendi et al., 2012b; Zhang et al., 2017). Peroperative undersøkelse av bukhulen inkludert mesenteriet, oment og peritoneum skal utføres. Det betyr at åpen teknikk skal benyttes. Det skal etterstrebes å ha minimum 9 regionale lymfeknuter i preparatet. Begrunnelsen er den prognostiske betydningen av lymfeknutemetastaser og studier som viser bedre prognose der et høyt antall lymfeknuter er fjernet ved kirurgi (Overman et al., 2010a; Tran et al., 2015; Wilhelm et al., 2016).

Pasienter med sykdom som er inoperabel

For noen pasienter som har sykdom som ikke er operabel, kan neoadjuvant terapi konvertere inoperabel sykdom til operabel sykdom.

Metastasekirurgi

Omtrent 32% av pasientene diagnostisert med adenokarsinom i tynntarm har stadium IV med fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet (Overman et al., 2012). Den vanligste lokalisasjonen er spredning til lever og peritoneum (Amin et al., 2017). Pasienter med stadium IV adenokarsinom i tynntarm har en 5 års relativ overlevelse på bare 42% (National cancer institute, 2021). I tillegg er residivraten for lokalisert sykdom høy, og mange av pasientene utvikler metastaser i forløpet. En retrospektiv studie viste bedre overlevelse etter kirurgi for levermetastaser (Adam et al., 2006). 5-års overlevelse for adenokarsinom i tynntarm var 49% med en median overlevelse på 58 måneder.  For duodenalkreft var 5-års overlevelsen 21% med en median overlevelse på 34 måneder.  En nyere studie viste en overlevelse på 28.2 måneder etter metastasekirurgi og en sykdomsfri overlevelse på 18.7 måneder (Rompteaux et al., 2019).  I denne studien overlevde 41,2% av pasientene mer enn 3 år. Lav differensiering, ufri reseksjonsmargin og lymfeknutemetastaser var dårlige prognostiske faktorer. Pasienter med metastaser fra adenokarsinom i tynntarm skal vurderes for metastasekirurgi i multidisiplinære team.

Peritoneal karsinomatose

Peritoneal karsinomatose forekommer hos 25-50% av pasienter med stadium IV adenokarsinom i tynntarm.  Peritoneal karsinomatose forekommer hyppigere i svulster lokalisert i jejunum og ileum enn i duodenum. Peritoneale metastaser har generelt en dårlig prognose med en median overlevelse på 5,9 måneder (Rovers et al., 2017). Behandlingen av peritoneale metastaser er stort sett palliativ. Men for resektabel peritoneal karsinomatose skal cytoreduktiv kirurgi (CRS) med hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) vurderes på samme måte som for kolorektal cancer (Legué et al., 2017).

Metastaser til tynntarm

Solitære metastaser kan reseseres, men prognosen er avhengig av utbredelsen til primærtumor. Ved multiple metastaser til tynntarmen vil vanligvis ikke-kirurgisk, palliativ behandling være aktuelt.

Anbefalinger:

• Proksimale svulster i duodenum opereres vanligvis med pankreatikoduodenektomi. --Distale tumores kan vurderes for segmental duodenalreseksjon (evidensgrad C)
• Adenokarsinom i jejunum og ileum behandles med reseksjon av tumor med 10-15 cm fri margin og reseksjon av tilhørende lymfeknuter minimalt 9 lymfeknuter for adenokarsinom i jejunum og ileum og minimum 5 lymfeknuter for svulster i duodenum (evidensgrad E)
• Inoperabel sykdom kan konverteres til operabel sykdom ved neoadjuvant onkologisk behandling (evidensgrad C)
• Pasienter med metastaser vurderes for metastaskirurgi i multidisiplinære team
• Pasienter med peritoneale metastaser vurderes for CRS/HIPEC behandling

Loko-regional sykdom behandles med kirurgisk reseksjon, men dessverre er både lokale residiv og senere metastaser vanlig. En pågående Japansk fase III studie (J-BALLAD) sammenlikner post-operativ adjuvant CAPOX mot observasjon alene for pasienter med stadium I –III (Kitahara et al., 2019). Data fra retrospektive studier er motstridende: noen viser nytte av adjuvant behandling (Ecker et al., 2016; Kelsey et al., 2007; Swartz et al., 2007), andre ingen effekt (Aydin et al., 2017a; Ye et al., 2018) eller usikre funn (Kim et al., 2012; Overman et al., 2010b). En retrospektiv studie fant lymfovaskulær eller perineural invasjon og dårlig differensiert histologi som dårlige prognostiske faktorer (Aydin et al., 2017a).

En retrospektiv studie viste at adjuvant kjemoradioterapi (n=550) ikke ga signifikant økt overlevelse sammenlignet kjemoterapi alene (n=694) (Ecker et al., 2017). Med tanke på høy risiko for stråleindusert tarmskade, anbefales eventuell adjuvant kjemoterapi framfor adjuvant kjemoradioterapi når marginer er frie.

I mangel på data om adjuvant behandling, har man tradisjonelt trukket inn erfaringer fra metastatisk situasjon hvor FOLFOX har best dokumentasjon, samt erfaringer fra adjuvant behandling av colon cancer, selv om adenokarsinom i tynntarm har flere ulikheter genetisk sammenliknet med colon cancer. IDEA- studien viste at ved adjuvant behandling av lav-risiko colon -cancer stadium III pasienter er 3 måneder med CAPOX nok (André et al., 2020). Imidlertid har adenokarsinom i tynntarm betydelig verre prognose enn colon- cancer, slik at adenokarsinom i tynntarm er nok mere sammenliknbart med colon- cancer med dårlige prognostiske tegn. Derfor synes det rimelig at pasienter med stadium III adenokarsinom i tynntarm vurderes for 6 måneder adjuvant behandling ved alder < 75 år. Samtidig bør fravær av god dokumentasjon medføre ekstra oppmerksomhet under behandlingen på eventuell utvikling av bivirkninger som f.eks. fatigue eller nevropati.

Anbefalinger for adjuvant behandling

• Stadium III:   

<75 år: Seks måneder adjuvant behandling med FOLFOX eller CAPOX (D).

>75 år: 5FU eller capecitabine i 6 måneder kan vurderes (E)

• Stadium II med enten T4, få undersøkte lymfeknuter (<5 for duodenal eller <8 for jejunum/ileum), lavt differensiert tumor, lymfovaskulær/perineural invasjon eller tumorperforasjon: Adjuvant behandling som ved stadium III (E).

• Ved manglende frie render kan kjemoradioterapi være aktuelt om ikke ny kirurgi er mulig (D).

• Ved MSI og stadium II og kun aktuelt med 5FU kjemoterapi (ikke oxaliplatin), kan pasienten observeres uten adjuvant behandling.

Preoperativ og perioperativ behandling 

Preoperativ behandling kan konvertere initialt inoperabel adenokarsinom i tynntarm til resektabel sykdom i sjeldne situasjoner. I en behandlingsserie hos pasienter med ikke-operabel primærtumor eller residiv av duodenalt adenokarsinom, fikk 9 av 10 pasienter konvertering til operabel sykdom etter preoperativ behandling, med langstidsoverlevelse for 5 av pasientene (Onkendi et al., 2012a). To prospektive studier hos pasienter med adenokarsinom i duodenum/ pankreas, rapporterte at henholdsvis 4/5 og 4/4 pasienter med duodenum cancer ble operable etter preoperativ kjemoradioterapi (Coia et al., 1994; Yeung et al., 1993).

Perioperativ kjemoterapi med FOLFOX bør vurderes når det planlegges metastasekirurgi. I en studie på 34 pasienter med metastasekirurgi fikk 88% av pasientene perioperativ kjemoterapi, totalt var 3 års overlevelse 41% (Rompteaux et al., 2019).

Palliativ kjemoterapi

Genetiske analyser ved oppstart av kjemoterapi

Adenokarsinom i tynntarm har en spesifikk genetisk profil, som skiller den fra kolorektalcancer og gastroøsofageal kreft. BRAF-mutasjoner forekommer som ved kolorektalcancer, men kun 10% av BRAF-mutante adenokarsinom i tynntarm har V600E-mutasjon, sammenlignet med> 70% i BRAF-mutant kolorektalcancer. dMMR/MSI, HER-2 endringer og høy tumormutasjonsbyrde forekommer oftere ved adenokarsinom i tynntarm enn ved kolorektalcancer. Kun dMMR/MSI har betydning for eventuell behandling og bør kartlegges ved oppstart av palliativ kjemoterapi. DPD testing skal utføres før oppstart av 5FU-basert kjemoterapi. Ytterligere mutasjonstesting er avhengig av tilgjengelig behandling/studier, f. eks IMPRESS eller studier på KRAS12C mutasjon.

Valg av palliativ kjemoterapi regime

Selv om mange av kjemoterapi regimene som anbefales for metastatisk adenokarsinom i tynntarm blir ekstrapolert fra data for kolorektalcancer, er det flere av regimene for metastatisk kolorektalcancer som ikke kan anbefales for adenokarsinom i tynntarm, enten på grunn av mangel på data som støtter bruken av dem eller data som tyder på at disse regimene ikke fungerer for metastatisk adenokarsinom i tynntarm.

1-linjes behandling

Både FOLFOX og CAPOX er evaluert prospektivt for førstelinjes behandling av avansert SBA i fase II-studier. I en studie med CAPOX hos 30 pasienter med avanserte adenokarsinom i tynntarm eller ampulla Vateri var responsraten (RR) 50%, med 10% komplett respons (Overman et al., 2009). En lignende responsrate på 48,5% ble funnet i en fase II-studie med 33 pasienter gitt førstelinjes behandling med FOLFOX for avansert adenokarsinom i tynntarm (Xiang et al., 2012). I enda en fase II-studie fant man RR 45% for 24 pasienter med avansert adenokarsinom i tynntarm behandlet med FOLFOX, med median progresjons- fri overlevelse (PFS) og OS på henholdsvis 5,9 og 17,3 måneder (Horimatsu et al., 2017). Disse responsratene på CAPOX og FOLFOX var mye høyere enn 18% responsrate sett i en annen liten fase II-studie som evaluerte 5-FU / doxorubicin / mitomycin C hos pasienter med metastaserende adenokarsinom i tynntarm (Gibson et al., 2005).  Retrospektive studier støtter at kombinasjonen av fluoropyrimidin og oxaliplatin ser ut til å være den mest effektive førstelinjes behandlingen for avansert adenokarsinom i tynntarm (Tsushima et al., 2012; Zhang et al., 2011; Zaanan et al., 2010).  I en nylig stor retrospektive studie (n=437) fra MD Anderson om behandling av metastatisk adenokarsinom i tynntarm fant man en RR på 59% hos de 164 pasientene som hadde fått 5FU/platinum, tid til progresjon (TTP) 8.1 måneder og total overlevelse (OS) 19.3 måneder (Bhamidipati et al., 2021).

CAPIRINOX (capecitabin, irinotecan, oxaliplatin) ble gitt som førstelinjebehandling i en fase II-studie på 33 pasienter med avansert adenokarsinom i tynntarm (McWilliams et al., 2017). I denne studien ble CAPIRINOX— dosejustert i henhold til UGT1A1 genotype. Studien viste en RR på 38%, med en median PFS og OS på henholdsvis 8,9 og 13,4 måneder. Verken hematologisk toksisitet eller RR skilte seg signifikant fra UGT1A1-genotype. Generelt anbefales ikke bruk av CAPIRINOX på grunn av bekymring for toksisitet, men det er vanlig å ekstrapolere CAPIRINOX data til bruk av FOLFOXIRI. FOLFOXIRI anses derfor som et behandlingsalternativ ved metastisk adenokarsinom i tynntarm

For pasienter hvor kombinasjonskjemoterapi ikke er aktuelt eller ved alder > 75 år kan monoterapi med 5FU/capecitabine vurderes.

En fase II-studie rapporterte at CAPOX i kombinasjon med bevacizumab er effektiv hos pasienter med adenokarsinom i tynntarm (Gulhati et al., 2017). Retrospektive analyser har støttet resultatene, men totalnytten med å legge til bevacizumab til overnevnte regimer er ikke dokumentert (Aydin et al., 2017b; Takayoshi et al., 2017). I en populasjonsbasert studie var median OS 9.3 m hos de 25 pasientene som fikk bevacizumab i tillegg til kjemoterapi (stort sett CAPOX/FOLFOX) sammenliknet med 9.1 måneder hos de som bare fikk kjemoterapi (Legué et al., 2019).

2-linjes behandling og senere linjes behandling

I en nylig fase II studie med 40 pasienter med adenokarsinom i tynntarm ble pembrolizumab monoterapi gitt (Pedersen et al., 2021). Hos 4 pasienter med påvist MSI var RR 50% med en median varighet av respons på 28.5 måneder. Ved påvist MSI anbefales derfor anti-PD-1-hemmere. Tilleggs nytten ved å gi dette i kombinasjon med en anti-CTLA4-hemmer er ikke avklart for adenokarsinom i tynntarm.

En retrospektiv multisenterstudie evaluerte effekten av FOLFIRI som andrelinjebehandling for pasienter med avansert adenokarsinom i tynntarm (Zaanan et al., 2011). Blant 28 pasientene var RR 20% og sykdomsstabilisering 52%. Median PFS og OS var 3,2 og 10,5 måneder. I en nylig retrospective studie ble FOLFIRI gitt som 2/3 linjes behandling til 122 pasienter, med en RR på 27%, PFS 3.9 måneder og OS 13 måneder (Bhamidipati et al., 2021).

En fase II-studie med 13 pasienter med metastatisk adenokarsinom fra tynntarm undersøkte effekten av nab-paklitaxel (Overman et al., 2018). Pasientene hadde mediant fått to tidligere behandlingslinjer. Av 10 pasientene hadde 2 respons på nab-paklitaxel og total sykdomskontroll var hos 50%. En retrospektiv studie på 20 pasienter behandlet med taxaner (enkeltbehandling eller kombinasjon), hadde 30% partiell respons, 35% stabil sykdom og 35% direkte progresjon (Aldrich et al., 2019).  Median PFS var 3,8 måneder og median OS var 10,7 måneder. I en retrospektive studie ble taxan-basert kjemoterapi gitt til 34 pasienter som 2. og 3.- linjes behandling, med RR 21%, PFS kun 2.4 måneder og OS 8.8 måneder (Bhamidipati et al., 2021).

Data på bruk av EGFR-hemmer ved metastatisk adenokarsinom i tynntarm er sparsomme. En fase II-studie konkluderte med at panitumumab ikke har noen klinisk meningsfull aktivitet i RAS villtype adenokarsinom i tynntarm; 7 av 9 pasienter hadde umiddelbar progress, kun 2 av 9 stabil sykdom, PFS bare 2.4 måneder og studien ble stoppet tidlig pga manglende effekt (Gulhati et al., 2018). I en nylig retrospektiv studie fikk 11 pasienter anti-EGFR-hemmer som monoterapi i 2. og 3.  linje, 10 pasienter hadde umiddelbar progress, en pasient stabil sykdom og PFS kun 2.6 måneder (Bhamidipati et al., 2021). Mens trifluridin-tipiracil (Lonsurf) eller regorafenib anbefales som påfølgende behandlingsalternativer for metastatisk kolorektalcancer, er det ingen data tilgjengelig som støtter bruken ved adenokarsinom i tynntarm. Mangel på dokumentasjon gjelder også anti-HER2 rettet behandling og kan således ikke anbefales rutinemessig.

Anbefalinger:

• Perioperativ kjemoterapi eller kjemoradioterapi bør vurderes ved primært ikke-operabel adenokarsinom i tynntarm med mulighet til operasjon ved tumorregress (evidensgrad E).
• Første linjes kjemoterapi med FOLFOX eller CAPOX anbefales ved god allmenntilstand og alder < 75 år (evidensgrad C).
• FOLFOXIRI har høyere responsrate og kan vurderes ved potensielt resektabel sykdom (evidensgrad D).
• Ved alder > 75 år eller redusert allmenntilstand anbefales monoterapi med 5FU/capecitabine som 1.-linjes behandling (evidensgrad E).
• Ved påvist MSI anbefales pembrolizumab eller nivolumab som 2.-linjes behandling (evidensgrad C).
• FOLFIRI anbefales som 2.-linjes behandling av avansert adenokarsinom i tynntarm (evidensgrad D).

Avansert/inkurabel tumorsykdom utgående fra tynntarm medfører ofte betydelige plager. Palliativ behandling skal skje i nært samarbeid med palliativt senter / palliativt team. Det vises for øvrig til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen.

Epidemiologi (Boyar Cetinkaya et al., 2017)

Nyere epidemiologiske studier viser en økende forekomst av nevroendokrine neoplasmer (NEN), og om lag 20 % av alle NEN er lokalisert til fordøyelseskanalen (Sandvik et al., 2016). De nevroendokrine neoplasmene i fordøyelsessystemet er hyppigst lokalisert i tynntarmen (~30 %) Ved diagnose er median alder 65 år, med unntak av pasientene med NEN i appendiks og rektum, som er yngre (Sandvik et al., 2016).

På diagnosetidspunktet har over halvparten av NEN-pasientene lokalisert sykdom, mens de resterende har regional sykdom eller avansert sykdom med påviste fjernmetastaser.

Symptomer

Omtrent 25–30 % av de gastroenteropankreatiske nevroendokrine neoplasmer utgår fra tynntarm og er hyppigst lokalisert til distale del av ileum (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). De fleste primærsvulstene er små, og i ca. 30 % av tilfellene er de multiple. Primærtumor har som regel Ki-67 indeks <5 %. På diagnosetidspunktet har mange pasienter metastasert sykdom. Metastasene er oftest lokalisert til mesenteriale eller paraaortale lymfeknuter samt til lever, men pasientene kan også ha karsinomatose, metastaser til skjelett og mediastinale lymfeknuter.

Primærtumor, samt de mesenteriale lymfeknuter, gir ofte opphav til lokal fibrose som kan gi tarmobstruksjon eller obstruksjon av store blodkar. Dette kan gi symptomer i form av mage-smerter, vekttap eller ileus. Svulster blir ofte oppdaget som et tilfeldig funn på CT. Tynntarms NEN med metastaser kan gi karsinoid syndrom.

Utredning

ChromograninA (CgA) brukes som tumormarkør både på diagnosetidspunktet og under oppfølgingen

Nedbrytningsproduktet av serotonin, 5-HIAA, måles i urin og hører med i diagnostikken. Det er en indikator på at pasientens svulster produserer serotonin og er følgelig utsatt for det karsinoide syndrom med eventuell hjerteaffeksjon.

Kartlegging av sykdomsutbredelse gjøres med CT (med arteriefase), ev. MR, og i tillegg 68Ga-DOTATOC PET.

Ileokoloskopi, kapselendoskopi eller enteroskopi kan gjøres for å identifisere primærtumor(er), samt for å ta biopsier for histologisk undersøkelse .

Ekkokardiografi utføres hos alle pasienter med karsinoid syndrom ved diagnosetidspunktet med tanke på karsinoid hjertesykdom. Dette er spesielt viktig før eventuell kirurgi. Ekkokardiografi bør utføres årlig dersom det er påvist karsinoid hjertesykdom (Helsedirektoratet, 2020).

Behandling

Ved lokalisert sykdom fjernes primærtumor sammen med eventuelle mesenterielle lymfeknuter. Palpasjon av hele tynntarmen skal utføres med tanke på å oppdage flere primærsvulster, noe som forekommer hos inntil 30 % av pasientene, og derfor bør man ikke operere disse pasientene med laparoskopisk kirurgi (Helsedirektoratet, 2020).

Det er ingen dokumentasjon for nytten av adjuvant behandling etter radikal operasjon.

Pasienter med avansert sykdom, som ikke kan helbredes med kirurgi, bør opereres med reseksjon av primærtumor og regionale lymfeknutemetastaser dersom disse gir symptom på tarmobstruksjon eller iskemi (Capurso et al., 2012).

Hos pasienter med utbredt sykdom uten symptomer er det usikkert hva som er den beste strategien. Mange velger å fjerne primærtumor for å forebygge lokale komplikasjoner. Denne strategien er omdiskutert og må vurderes individuelt (Daskalakis et al., 2018). Ved manifest karsinoid hjertesykdom må pasienten vurderes for klaffekirurgi før eventuell abdominal kirurgi.

Somatostatinanaloger (SSA) har både symptomatisk og veksthemmende effekt ved NET i tynntarm og er primærbehandling for de fleste pasienter med gjenværende påvisbar sykdom. Ved progresjon anbefales å forkorte doseringsintervallet av SSA til 3 uker.

PRRT vurderes for andre linjes behandling for pasienter med inoperabel og progredierende NET med høyt opptak på SRI.

Everolimus bør vurderes ved progresjon av sykdom som tredje linjes behandling .

Interferon kan gis i kombinasjon med somatostatinanalog dersom somatostatinanaloger alene ikke har tilstrekkelig symptomatisk effekt, eller som fjerde linjes behandling ved progresjon.

Kjemoterapi brukes vanligvis ikke.

Oppfølging og kontroll

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon.

Residiv er vanlig. Etter 15 år har opp mot 75 % av pasientene sykdomstilbakefall  i eldre studier, og pasienten trenger langvarig oppfølging. Overlevelsen for pasientgruppen som helhet er likevel god. 5-års overlevelse for pasienter med lokalisert eller lokoregional sykdom er på over 75 %, og median overlevelse er > 8 år. Ved metastatisk sykdom er median overlevelse 5 år.

Epidemiologi

GIST er den hyppigste av alle typer sarkomer, og av mesenkymale tumores i fordøyelseskanalen dominerer den fullstendig. 25-30 prosent av GIST oppstår i tynntarmen (Joensuu et al., 2012b). Med en samlet insidens på rundt 15 pr. million pr. år innebærer det ca. 25 nye tilfeller i året i Norge (Sandvik et al., 2011). GIST i tynntarm er dermed sjeldnere enn adenokarsinom, og har omtrent samme insidens som lymfom. Kjønnsfordelingen er lik, og median alder for diagnose er omkring 65 år. Langt de fleste tilfellene er sporadiske, men pasienter med nevrofibromatose type 1 (von Recklinghausens sykdom) er disponert for GIST, og hos disse er GIST gjerne lokalisert i duodenum og jejunum (Ricci, 2016). Ofte ses multiple tumores, og sykdommen er fredeligere enn ved sporadisk GIST.

Symptomer

Gastrointestinal blødning og smerter/ubehag er vanligst. GIST kan være store og oppdages ofte som en palpabel oppfylning. Ileus er sjelden. Til tross for et ofte dramatisk radiologisk bilde er øyeblikkelig kirurgisk behandling sjelden nødvendig, og sarkomsenter kan kontaktes. GIST kan være et tilfeldig funn ved undersøkelser utført av andre grunner. Ved synkrone metastaser (10-20 prosent) er vekttap og allmensymptomer vanligere.

Utredning og diagnose

CT-abdomen/bekken med intravenøs kontrast er standardmodaliteten. GIST er som regel mer velavgrenset enn adenokarsinom og forårsaker sjelden obstruksjon. Nevroendokrine svulster er gjerne mer høyattenuerende, og GIST metastaserer ytterst sjelden til lymfeknuter. Lymfom er en differensialdiagnose, men ofte foreligger da regional eller utbredt lymfadenopati. Diagnosen stilles ved biopsi (karakteristisk morfologi og immunhistokjemi – CD117- og DOG1-positivitet) (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Nålebiopsi (UL-veiledet) kan utføres uten stor risiko ved radiologisk begrunnet mistanke, men skal gjøres i samråd med sarkomsenter. Ofte vil det være riktig å operere uten biopsiverifisert diagnose, men terskelen for biopsi bør være lav Endoskopisk biopsi (EUS) er aktuelt i duodenum, men sjelden mulig i jejunum/ileum. GIST metastaserer som oftest til lever og peritoneum, nesten aldri til lunger.

Klassifikasjon og prognose

GIST klassifiseres på basis av kliniske variabler (tumorstørrelse, anatomisk lokalisasjon, spontan eller iatrogen tumorruptur) og mitotisk aktivitet (Joensuu, 2008). Uavhengig av andre risikofaktorer har GIST i tynntarm dårligere prognose enn GIST i ventrikkel, og samlet sett er risikoen for residiv dobbelt så høy (Joensuu et al., 2012b).  I tynntarm vil en tumor > 5 cm, med tumorruptur eller > 5 mitoser per 5 mm² ha høy risiko for residiv (som regel > 40 prosent). Ved mindre svulster, ingen ruptur og lavere mitotisk aktivitet er risikoen for residiv lav (< 10 prosent).

Behandling

Denne bør skje ved sarkomsenter. Komplett kirurgisk reseksjon er eneste kurative behandling. I tynntarm vil dette som regel kunne gjøres i form av en segmental reseksjon. Mesenteriale lymfeknuter skal ikke oppsøkes. R1-reseksjon forringer ikke prognosen, men makroskopisk frie marginer skal tilstrebes og er som regel ikke vanskelig å oppnå i tynntarm (Gronchi et al., 2020; McCarter et al., 2012). Iatrogen tumorruptur må unngås så sant mulig. Mikroskopisk tumorgjennomvekst av peritoneum (serosa) skal ikke klassifiseres som ruptur og har ingen sikker prognostisk betydning (Hølmebakk et al., 2019).

Ved radiologisk mistanke om GIST med infiltrasjon av tilliggende organer der radikal kirurgi vil kreve multivisceral reseksjon bør neoadjuvant behandling med imatinib i 6-12 måneder vurderes (Rutkowski et al., 2013). Biopsi med mutasjonsanalyse er påkrevet før slik behandling. GIST-pasienter klassifisert med høy risiko for residiv bør tilbys adjuvant behandling med imatinib i 3 år så sant tumor er av en imatinib-sensitiv genotype (Casali et al., 2018; Joensuu et al., 2012a).

Ved residiv eller synkrone metastaser er behandlingen primært onkologisk (tyrosinkinase-hemmer). Prognosen er da slett ikke dårlig, og median overlevelse er over 6 år. Metastasekirurgi, ablasjonsprosedyrer eller radioterapi er av og til indisert, men etter en kvalifisert, individuell vurdering, nesten alltid etter primær medikamentell behandling og i praksis aldri ved generell svikt av onkologisk behandling. Se for øvrig Nasjonalt handlingsprogram for sarkom. 

Kontroller etter operert GIST i tynntarm

Ingen kontroll for GIST klassifisert med lav risiko for residiv. Høyrisikopasienter følges i 5 år etter avsluttet adjuvant behandling med klinisk kontroll og CT-thorax/abdomen/bekken hvert halvår. Rtg. thorax kan erstatte CT. Hvis det ikke gis adjuvant behandling, følges pasienten i 5 år etter operasjon.

Andre sarkomer i tynntarm

Blant disse svært sjeldne tilfellene er leiomyosarkom hyppigst. Radiologisk er de vanskelige å skille fra GIST. Nålebiopsi kan utføres i samråd med sarkomsenter. Behandling er komplett eksisjon uten lymfeknutedisseksjon. Det gis normalt ingen neo- eller adjuvant behandling. 

Sarkompasienter skal meldes til Kreftregisterets kvalitetsregister for sarkomer.

Av de primært ekstranodale lymfomer opptrer vel 25 prosent i gastrointestinaltraktus, ca. 50 tilfeller i Norge per år. De fleste indolente lymfomer i ventrikkel er av typen marginalsone B-cellelymfom

(MALT). Diffuse storcellede B-cellelymfomer og mantelcellelymfomer opptrer hyppig i ventrikkel, men kan også forekomme i tynn- og tykktarm. Den vanligste formen i tynntarm er cøliaki-assosiert enteropati-type T-cellelymfom. Burkitt-lymfom er meget hurtigvoksende og opptrer som regel ved ileocøkalovergangen hos relativt unge individer.

Klassifikasjon

Lymfomer klassifiseres nå i henhold til WHOs klassifikasjon, som ikke skiller mellom lavgradig og høygradig maligne lymfomer (Swerdlow et al., 2016). Klassifikasjonen forutsetter immunfenotyping, og i mange tilfeller molekylære analyser. Ved tilstrekkelig materiale gjøres i tillegg cytogenetiske undersøkelser.

Stadieinndeling

Stadium I-II betegner sykdom på én side av diafragma, stadium III og IV betegner henholdsvis lokalisert sykdom på begge sider av diafragma og diffust utbredt sykdom. For primært ekstranodale lymfomer (f. eks. ventrikkel og tarm, men ikke milt) betegner stadium PeI engasjement av ekstranodalt vev alene, stadium PeII primært engasjement av ekstranodalt vev med affeksjon av regionale lymfeknuter.

Utredning

Aspirasjonscytologi (FNAC) er kun unntaksvis aktuelt når det er nødvendig med raskt svar før akutt behandling. Senere biopsi er da nødvendig. Behandling er basert på korrekt klassifisering, og dette krever ofte rikelig biopsimateriale. Nålebiopsier vil ofte være utilstrekkelige, og laparotomi/laparoskopi kan være indisert. Tarmreseksjon kan i slike tilfeller være riktig både for diagnostikk og som del av behandlingen. Se Nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer angående transport og forsendelse av biopsimateriale.

Behandling

Lymfom i tynntarm, spesielt cøliaki-assosiert enteropati-type T-cellelymfom, kan debutere akutt med blødning, ileus eller perforasjon. Initial behandling er da kirurgi. Onkologisk kombinasjonsbehandling er standard, men indolente lymfomer observeres ofte ubehandlet. Tarmperforasjon i forbindelse med oppstart av kjemoterapi er sjelden, og «profylaktisk» tarmreseksjon er noe man for en stor del har forlatt. Behandlingen bør likevel skje i et nært samarbeid mellom onkolog og kirurg. Av og til vil kirurgisk behandling være riktig. Postoperativ medikamentell behandling vurderes på bakgrunn av radikalitet og klassifikasjon. Radioterapi brukes ikke ved lymfom i tynntarm. Se for øvrig Nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer.

Desmoid fibromatose (DF)

Desmoid fibromatose er en monoklonal proliferasjon av fibroblaster uten evne til å metastasere, men som kan være lokalt aggressiv (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Sykdommens naturlige forløp er uforutsigelig – den kan progrediere, forbli stabil, gå i regress eller progrediere for så å gå i regress. DF kan oppstå i ekstremiteter, truncus og hode-/halsregionen. Hos de fleste er sykdommen sporadisk, men hos 5-15 prosent er den knyttet til familiær adenomatøs polypose (FAP) – Gardners syndrom. DF er vanligst hos unge voksne/middelaldrende, sjelden hos barn og gamle. Sykdommen ses noe hyppigere hos kvinner og kan være forbundet med østrogennivåer. Tidligere traume, også kirurgi, antas å være disponerende hos enkelte.

Sporadisk intraabdominal desmoid: Ikke sjelden oppdages sykdommen som en palpabel tumor. På CT ses gjerne en velavgrenset, homogen tumor med relativt lavt kontrastopptak. Tumor sitter ofte i mesenteriet, evt. nær tidligere anlagte anastomoser (f.eks. overvektskirurgi). Størrelsen kan være anselig. Sjeldnere ses mer diffust avgrensede svulster med høyere eller ujevnt kontrastopptak. Hos over 90 prosent foreligger mutasjon av CTNNB1-genet.

Desmoid fibromatose er en monoklonal proliferasjon av fibroblaster uten evne til å metastasere, men som kan være lokalt aggressiv (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Sykdommens naturlige forløp er uforutsigelig – den kan progrediere, forbli stabil, gå i regress eller progrediere for så å gå i regress. DF kan oppstå i ekstremiteter, truncus og hode-/halsregionen. Hos de fleste er sykdommen sporadisk, men hos 5-15 prosent er den knyttet til familiær adenomatøs polypose (FAP) – Gardners syndrom. DF er vanligst hos unge voksne/middelaldrende, sjelden hos barn og gamle. Sykdommen ses noe hyppigere hos kvinner og kan være forbundet med østrogennivåer. Tidligere traume, også kirurgi, antas å være disponerende hos enkelte.

Sporadisk intraabdominal desmoid: Ikke sjelden oppdages sykdommen som en palpabel tumor. På CT ses gjerne en velavgrenset, homogen tumor med relativt lavt kontrastopptak. Tumor sitter ofte i mesenteriet, evt. nær tidligere anlagte anastomoser (f.eks. overvektskirurgi). Størrelsen kan være anselig. Sjeldnere ses mer diffust avgrensede svulster med høyere eller ujevnt kontrastopptak. Hos over 90 prosent foreligger mutasjon av CTNNB1-genet.

Desmoid fibromatose (DF) og familiær adenomatøs polypose (FAP) – Gardners syndrom

Individer med FAP har 10-20 prosent risiko for å utvikle DF, og DF er da knyttet til mutasjon av APC-genet (Crago et al., 2015). Sykdommen sitter som regel intraabdominalt eller i bukveggen. Hos FAP-pasienter er DF sterkt knyttet til tidligere kirurgi, er ofte multifokal og er mer aggressiv ennsporadisk DF. Radiologisk er lesjonene uskarpt avgrenset med høyt eller varierende kontrastopptak. Etter at man innførte profylaktisk kolektomi, er DF en hyppigere årsak til død hos FAP-pasienter enn cancer. Uten anamnestisk mistanke om FAP anbefales ikke rutinemessig koloskopi hos pasienter som diagnostiseres med intraabdominal DF. Et alternativ til koloskopi hos f.eks. unge pasienter (< 40 år) og mangelfull slektsanamnese kan være mutasjonsanalyse av tumorvev da CTNNB1-mutasjon utelukker APC-mutasjon og FAP (Desmoid Tumor Working Group, 2020).

Desmoid fibromatose og graviditet

Dette er en vanlig problemstilling. DF oppstår ofte hos kvinner i fertil alder, og en hormonell sammenheng er sannsynlig. Graviditet frarådes ikke hos kvinner som har vært behandlet for DF (Desmoid Tumor Working Group, 2020). Intraabdominal DF påvist under graviditet har ikke vist å påvirke svangerskap eller forløsning (Fiore et al., 2014). Hos kvinner som er under aktiv overvåkning for nyoppdaget abdominal DF (se nedenfor), anbefaler enkelte at sykdommen bør ha vært stabil i ett år før graviditet overveies. DF vil da ofte progrediere under svangerskapet, men ikke komplisere det, og sykdommen vil som regel gå tilbake etter barsel.

Biopsi/diagnose

Radiologisk er det ikke mulig sikkert å skille DF fra bløtvevssarkom eller annen malignitet. Ved mistanke om sporadisk DF må diagnosen verifiseres histologisk ved nålebiopsi. DF har et karakteristisk morfologisk bilde og en karakteristisk immunhistokjemisk profil med kjernepositivitet for β-katenin i 80 prosent i sporadiske tilfeller. Ved usikkerhet kan det gjøres mutasjonsanalyse. Diagnosen bør stilles/bekreftes av patolog med erfaring i sarkomdiagnostikk.

Enkelte fraråder nålebiopsi ved mistanke om intraabdominal DF hos pasienter med FAP (Desmoid Tumor Working Group, 2020). Et radiologisk funn hos en pasient som er kolektomert for FAP vil ofte være diagnostisk, og biopsitaking bør klareres med sarkomsenter.

Behandling

Det hersker internasjonal enighet om at DF, uansett lokalisasjon, initialt bør observeres ubehandlet med mindre det foreligger umiddelbar fare for varig funksjonstap (Desmoid Tumor Working Group, 2020). Med en slik tilnærming vil over halvparten av pasientene med intraabdominal DF unngå kirurgi eller annen behandling. Hvis det oppstår behandlingsindikasjon (smerte, truende funksjonstap), er kjemoterapi førstevalget (Desmoid Tumor Working Group, 2020). I unntakstilfellene der kirurgi kan være riktig, bør dette utføres et sted med erfaring i sarkombehandling. Betydningen av de kirurgiske marginene (R0/R1-reseksjon) er uavklart ved DF, og man vil prioritere organfunksjon fremfor mikroskopisk radikalitet (Fiore et al., 2021). Ved FAP-assosiert DF er det i praksis aldri indikasjon for reseksjonskirurgi, men palliative og livreddende prosedyrer kan være nødvendig. 

Pasienter med mistenkt intraabdominal DF bør henvises sarkomsenter. 

Pasienter med desmoid fibromatose skal meldes til Kreftregisterets kvalitetsregister for sarkomer.

Mesenterial pannikulitt

Denne tilstanden nevnes fordi det radiologiske bildet kan gi mistanke om malignitet og skape diagnostisk usikkerhet. Mesenterial pannikulitt (MP) er en ikke-neoplastisk, inflammatorisk tilstand med ukjent etiologi (Buragina et al., 2019). MP er som regel lokalisert i krøsroten, forekommer hyppigere hos menn enn hos kvinner (ratio 2-3:1) og oftest hos individer i 50-60-årene. Den har vært knyttet til en rekke andre inflammasjonstilstander, malign sykdom, tidligere abdominale traumer og kirurgi, men noen sikker forbindelse er ikke påvist, og sammenhengen kan være tilfeldig (Buragina et al., 2019). Tilstanden er som regel asymptomatisk, men kan gi smerter eller ukarakteristisk ubehag. Man skiller mellom to hovedformer: Klassisk MP med inflammasjon og degenerative eller nekrotiske fettvevsforandringer, og den retraktile typen med fibrose og drag på omkringliggende strukturer. Mineralisering kan forekomme (Buragina et al., 2019). Kardinaltegnene er fettringfenomenet (en ring av normalt fettvev som omkranser kar og lymfeknuter) og pseudokapselfenomenet (tynt, fibrotisk vev som omgir lesjonen). Diagnosen er radiologisk (CT eller MR) og behandlingen symptomrettet.

Metastaser fra GIST og sarkomer i tynntarm

Se eget avsnitt og Handlingsprogrammet for sarkom.

Metastaser fra nevroendokrine svulster i tynntarm

Se Handlingsprogrammet for nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet. 

Metastaser fra annet origo til tynntarm

Ofte vil dette være ledd i en utbredt peritoneal sykdom – peritoneal karsinomatose – fra kolorektalcancer, epitelial ovarialcancer eller ventrikkelcancer. Se egne handlingsprogrammer. Hematogene metastaser fra andre primærsvulster forekommer, f.eks. malignt melanom og lungecancer. Hvorvidt disse bør opereres er en tverrfaglig avgjørelse der sykdomsutbredelse, annen effektiv behandling, pasientens alder og funksjonsklasse er av betydning.

I henhold til Nasjonal helseplan (2007-2010) (Helse- og omsorgsdepartementet, 2006a) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester § 12-5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere som understøtter de mål som er satt for helse- og omsorgstjenesten.

De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, diagnosegrupper og brukergrupper. Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

-har god kvalitet

-gjør riktige prioriteringer

-ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet

-løser samhandlingsutfordringer

-tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helsepersonell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere.

I retningslinjearbeidet ved første utgave samarbeidet  arbeidsgruppen og daværende Nasjonalt  Kunnskapssenter for helsetjenesten (nå FHI)  på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene:

-I en tidlig fase av arbeidet har arbeidsgruppen avklart hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av tynntarmskreft.

-Kunnskapssenteret har i samarbeid med arbeidsgruppen gjennomgått faglige anbefalinger med hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de er basert på.

Arbeidsgruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret vurdert hvilke områder det har vært behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret.

Kunnskapssenteret har identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til faggruppen, ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer:

-Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/

-NICE, UK: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home

-SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/

-AHRQ, US: http://www.guideline.gov/

-Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/

Søk etter systematiske oversikter:

-CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/

-Cochrane Library: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html

-Clinical evidence: https://bestpractice.bmj.com/

-Det er også gjort litteratursøk etter primærstudier i PubMed og Medline

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. I dette handlingsprogrammet er det anvendt gradering av evidensnivå (A-D) for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Kunnskapsgrunnlaget i disse retningslinjene er gradert i henhold til tabellen over.

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes, for eksempel ved bruk av GRADE-systemet2, må man – i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget – legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv.). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.

For å indikere kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene, er det brukt gradering A–D. En anbefaling som er anført med D behøver derfor ikke å være en svakere anbefaling enn en som er anført A, B eller C. Det henspeiler kun til kunnskapsgrunnlaget anbefalingen er basert på. I enkelte sammenhenger vil klinisk erfaring og gjeldende praksis være et godt grunnlag for anbefalingen. I andre sammenhenger er det uttrykk for at det ikke finnes tilstrekkelig viten-skapelig dokumentasjon for anbefalingen, selv om det hadde vært ønskelig.

Første utgave av handlingsprogrammet - 20.12.2007

Bakgrunn og arbeidsprosess

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (Helse- og omsorgsdepartementet, 2006b) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft- Nasjonal Kreftstrategi 2013-2017 (Helse- og omsorgsdepartementet, 2013). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med – og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet har tatt utgangspunkt i, og bygget på dette arbeidet.

Helsedirektoratet rettet en henvendelse til Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av legespesialister fra relevante spesialiteter. Alle nødvendige faggrupper og alle helseregioner skulle være representert.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, i henhold til tidligere Oppdragsdokument fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Tidligere Kunnskapssenteret, nå Folkehelseinstituttet har bistått gruppen med metodestøtte, søk og gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) har hatt handlingsprogrammet til vurdering og gitt innspill til arbeidsgruppen før utkast ble sendt til Helsedirektoratet.

Helsedirektoratet og Folkehelseinstituttet ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen i 2007 et høringsutkast som ble sendt på høring til Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner. Etter høring vurderte arbeidsgruppen og Helsedirektoratet høringsinnspillene og justerte handlingsprogrammet. Endelig utgave ble ferdigstilt og publisert av Helsedirektoratet i 20.12.2007.

Arbeidsgruppe

En arbeidsgruppe startet desember 2005 arbeidet med første utgave av handlingsprogrammet, se tidligere utgave for sammensetning av denne gruppen. Anbefalingen ble godkjent av NGICG.

Andre utgave av handlingsprogrammet - 06/2017

Bakgrunn og arbeidsprosess

Det første handlingsprogrammet for kreft i tynntarmen omhandlet adenokarsinom og tynntarmsmetastaser. Særlig fra kirurgisk hold kom det ønske om en kort omtale av de øvrige kreftformer i tynntarmen også, som et samlet praktisk hjelpemiddel for fagfolk i hele landet som sjelden møter slike tumores. Det ble lagt vekt på at programmet skulle være et praktisk hjelpemiddel for behandlende leger.

Arbeidsgruppe

Handlingsprogrammet ble  utarbeidet av følgende komite oppnevnt av NGICG-CR den 11.06.2015:

Tom-Harald Edna (leder): Kirurgi, spes adenokarsinom, generelt

Hans H. Wasmuth: Kirurgi ved neuroendokrine tumores, generelt

Olav Dahl: Onkologi

Øyvind Hauso: Klinikk, endoskopi, medisinsk behandling

Anne Negård: Radiologi

Andreas Tulipan / Henning Langen Stokmo: Nukleærmedisin

Handlingsprogrammet ble forlagt Norsk sarkomgruppe ved Kristin Sundby Hall, Norsk nevroendokrin tumorgruppe ved Øyvind Hauso og Norsk lymfomgruppe ved Arne Kolstad for innspill og tilslutning. Retningslinjene var til behandling i styringsgruppen i Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG).

Tredje utgave av handlingsprogrammet - 02/2023

Bakgrunn og arbeidsprosess

Siden 2. utgave ble utgitt i 2015 har det vært endringer i epidemiologi for svulster i tynntarm, der nevroendokrine neoplasmer nå er blitt hyppigere enn adenokarsinom. Det er kommet ny kunnskap om gener som er involverte i utviklingen av tynntarmskreft og nye behandlingsregimer innen onkologisk behandling. Kirurgisk teknikk ved tynntarmskreft har imidlertid endret seg lite fra 2015, selv om det foregår studier som inkluderer utvidet lymfeknutedisseksjon og som i framtiden vil skaffe oss ny kunnskap. Siden både sarkom, lymfom og nevroendokrine svulster har sine egne handlingsprogram, omhandler dette handlingsprogrammet i hovedsak adenokarsinom i tynntarm, med et eget oppsummeringskapittel om de andre kreftformene.

Helsedirektoratet rettet en henvendelse til Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av legespesialister fra relevante spesialiteter. Alle nødvendige faggrupper og alle helseregioner skulle være representert.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, i henhold til tidligere Oppdragsdokument fra Helse- og omsorgsdepartementet. Den nye gruppen er satt sammen av de som fortsatt er yrkesaktive fra arbeidsgruppen til andre utgave av handlingsprogrammet med tillegg av nye medlemmer som erstatter de som ikke lenger er yrkesaktive.

Arbeidsgruppe

Habilitet

Arbeidsgruppenes medlemmer har i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til arbeid med dette nasjonale handlingsprogrammet

Endringer i denne revisjonen

Denne revisjonen har gjennomført et oppdatert litteratursøk innen tynntarmskreft-epidemiologi med nye og oppdaterte referanser. Blant annet viser nye tall fra kreftregisteret at NEN (nevroendokrin neoplasi) nå forekommer hyppigere enn adenocarcinom i tynntarm. Onkologisk behandling av tynntarmskreft er under stadig utvikling og de nyeste anbefalingene er inkludert i dette handlingsprogrammet. Mikrosatelittinstabilitet (MSI) er hyppigere ved adenocarcinom i tynntarm enn adenocarcinom i tykktarm, og handlingsprogrammet anbefaler MSI testing for alle som får diagnostisert adenocarcinom i tynntarm. Synoptisk mal er tatt i bruk for kolorektal cancer og anbefales nå tatt i bruk for pasienter med adenocarcinom i tynntarm.

Oppdatering av retningslinjene

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet. Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet skal også bidra i arbeid med oppdatering av handlingsprogrammet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no.