Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 15.10.2021

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel		Versjon		Status
IS-nr		ISBN
Revisjonsdato		Publiseringsdato
Utgiver(e)		Publikasjonstype

Skriv ut Avbryt

Anbefalinger

Adjuvant behandling anbefales i tråd med de tabellariske oversiktene under avsnitt Oversikt over anbefalt adjuvant behandling, (konferer også fotnotene i tabellene for ytterligere bakgrunn for anbefalingene). Ved  HER2 negativ status og lavere risikoprofil anbefales 4 EC90 kurer eller 4 TC kurer. Ved høyere risikoprofil anbefales 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling. Et akseptabelt alternativ til denne behandling er 6 TC, spesielt for pasienter med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracyclin. Ved HER2 positiv status anbefales 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab for pasienter med pN0 status, og trastuzumab/pertuzumab for pasienter med pN1 status. Men HER2 positive pasienter med lavest utgangsrisiko, stadium pT1pN0, behandles med 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab. Etter avsluttet kjemoterapi gis videre HER2-rettet antistoffbehandling til totalt 1 års behandlingstid. Se kapittel Spesifikk behandling for HER2-pasienter for anbefalingene knyttet til HER2-rettet behandling. Betraktninger knyttet til vurdering av risikoprofil/suptyper i beslutningsgrunnlaget for bruk av kjemoterapi (se tabellarisk oversikt for komplett oversikt): Alle pasienter operert for HR+ HER2- pN0 sykdom bør som utgangspunkt gjennomføre genekspresjonstest (Prosigna test) for optimalt valg av adjuvant behandling. Genekspresjonstester har vist meget god dokumentasjon for prognostisk informasjon ut over tradisjonelle histopatologiske analyser og kan bidra til beslutning om kjemoterapi og også om endokrin behandling bør benyttes, innenfor selekterte pasientgrupper. Testene er nyttige verktøy for å skille ut pasienter med høy og lav risiko for residiv hos pasienter med ER+HER2- status, samt for å skille mellom Luminal A og Luminal B. Det anbefales at man primært benytter Prosigna test, da denne testen kan analyseres på laboratorier i Norge, bidra til kompetanse­opp­­bygging, samt gi muligheter for nyansert diagnostikk. Prosigna er nå godkjent av Beslutningsforum. Det er likevel ønsket at genprofil­test gjennomføres som ledd i et kvalitetssikringsprosjekt, hvor analyse­resultatet sammenholdes med tradisjonell histopatologi og immunhisto­kjemiske undersøkelser, for best mulig grunnlag for å evaluere hva som i fremtiden vil være optimal diagnostisk utredning for adjuvant behandlingsbeslutning. Dersom genekspresjonstest ikke er tilgjengelig, kan Ki67 proliferasjonsindeks (estimeres som % Ki67 positive celler i hot spot) i tillegg til histologisk grad bidra til å skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper av brystkreft (ER positive subtyper). Ki67 kan også benyttes for å estimere proliferasjons­grad ved trippel negativ brystkreft. Ki67 score bør tolkes i lys av lokale laboratorieverdier, hvor median Ki67 verdi ved laboratoriet kan benyttes som et utgangspunkt for å definere arbitrære grenser for klart høy eller klart lav prolifera­sjons­grad. I henhold til St. Gallen Consensus guidelines vil for eksempel en hormon­reseptor positiv svulst analysert ved et laboratorium som har en median Ki-67 score på 20 %, kunne vurderes som klart høy proliferasjonsgrad ved verdier ≥30 %, mens verdier ≤ 10 % anses klart lav. For verdier av Ki67 mellom klart lav eller klart høy Ki67, bør vurderingen av høy eller lav proliferasjonsgrad og skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper vurderes ut i fra helheten av de analyser som er tilgjengelig. Dersom vurderingen av indikasjon for kjemoterapi er nøytral ut i fra andre analyseresultater kan Ki67 verdi over eller under median bidra til å påvirke om kjemoterapi gis eller ikke gis. Høy risikoprofil ut i fra genekspresjonstest eller grad 3 og høy Ki67 taler for høyere residivrisiko og dermed potensielt større nytte av intensivert kjemoterapi i form av 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling. Ved indikasjon bør i utgangspunktet den skisserte adjuvante kjemoterapi gis opp til minimum 75 års alder. Men det anbefales ikke å benytte høy alder alene som grunn for å utelate bruk av kjemoterapi (377). Dette gjelder spesielt for trippel negative og HER2 positive. Ved alder over 70–75 år må behandling med kjemoterapi vurderes nøye i for­hold til komorbiditet og leveutsikter – og individuell tilpasning av behandlings­opp­legget kan være nødvendig. Det anbefales spesiell årvåkenhet for eventuell cardio­vasculær morbiditet. MUGA eller EKKO bør benyttes på liberal indikasjon.

 

Det finnes en rekke kjemoterapiregimer i bruk ved adjuvant behandling. Bruk av kombinasjon av flere cytostatika er vist å være mer effektivt enn bruk av ett enkelt cytostatikum (277). I litteraturen skilles det grovt mellom kurer som benytter kombinasjonen av cyclofosfamid (C), metotrexate (M) og fluorouracil (F)(CMF), antracyclin-holdige kurer (enten doxorubicin (A) eller epirubucin (E), i form av moderat doserte eller høyt doserte kurer (AC, FEC, FAC, EC) og kurer som inkluderer taxaner (paclitaxel eller docetaxel) enten samtidig med eller i sekvens med antracyclin-holdig kjemoterapi. Det benyttes forskjellig dosenivå og også forskjellig behandlingslengde innenfor disse hovedgrupper. Sammenlignende studier av cirka 6 mnd behandling med antracyclin-holdig polykjemoterapi mot samme lengde CMF behandling viser en 16 % relativ reduksjon i risiko for død (277). Adjuvant kjemoterapi i 3–6 mnd anses å være adekvat behandlingslengde, tilpasset risiko og biologiske egenskaper. Sett under ett antyder EBCTCG overview analysen hazard ratio for residiv og død for aldersgruppen ≥70 år i samme område som for 60–69 år (henholdsvis 0.87/0.88 for sykdomsfri overlevelse/død), men det er få pasienter som er inkludert i denne aldersgruppen og konfidensintervallene passerer 1.0 (351). Pasienter over 70 år har ikke nødvendigvis en bedre prognose enn yngre eller en biolo­gisk forskjellig tumor fra yngre (352) og i denne aldersgruppen er det er klarest grunnlag for effekt av kjemoterapi for hormon­reseptor (HR) negative pasienter og lymfeknutepositive pasienter (351;353). Antracyclin-holdige kurer med høyere epirubicindose eller mer dose-tett behandling (14 dagers intervall i stedet for 3 ukers intervall) gir bedret overlevelse i høyrisiko­grupper (354-358). Det rappor­teres forskjellig nytte av intensivert kjemoterapi hos hormon­reseptor positive og hormon­reseptor negative pasienter. Hormonreseptorpositive pasienter har lite eller usikker nytte av mer intensivert kjemoterapi mens hormonreseptor negative pasienter kan oppleve en betydelig bedring i prognosen (356;359).

En rekke kliniske studier har testet ut effekten av å legge til taxaner (paclitaxel og docetaxel) i adjuvant behandling, for det meste hos lymfeknute positive pasienter. En Cochrane review om taxaner i adjuvant (360) konkluderte blant annet med følgende:

• 19 % relativ bedring i både sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse ved bruk av taxaner (median 5 års follow up).
• Ingen forskjell i effekter innen subgrupper, men ikke utført analyse mot hormonreseptorstatus og HER2 status.
• Ingen sikre opplysninger om optimal dosering eller «regime».

EBCTCG overview analysen fra 2012 viser en gjennomsnittlig 1/3 relativ reduksjon i død av brystkreft ved optimal bruk av dagens tilgjengelige kjemoterapi (278). Bruk av taxan i sekvens med antracyclinholdig kjemoterapi gir 14 % reduksjon i brystkreftdød (RR 0.86) sammenlignet med lavere doserte antracyclinhodlige regimer, mens det ikke er funnet signifikante forskjeller dersom det sammenlignes med non-taxan regimer (som inkluderer antracyclin) hvor det er benyttet like mange kurer som i taxan-armen (278).

BCIRG001 studien (TAC vs FAC) har vist effekter ved tillegg av docetaxel uavhengig av hormon­reseptorstatus (361),noe som er videre rapportert om i en samleanalyse av PACS01 og BCIRG001 studien (362). Men der hvor det er utført analyser på subgruppenivå som inkluderer HER2 analyse/Ki67 i tillegg til hormonreseptorstatus, kan det oppsummeres følgende effekter av å legge til taxaner til antracyclinholdig kjemoterapi (363-365):

• Bedret overlevelse
  • for HR-negative pasienter
  • for HER2-positive pasienter (grensesignifikant)
  • for HR-positive pasienter med >14 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (BCIRG001) eller ≥20 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (PACS01) i tumor

• Ingen overlevelsesforskjell
  • for HER2-negative ER positive pasienter med <14 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (BCIRG001) eller ER positive pasienter med <20 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (PACS01) i tumor

St. Gallen konsensus 2013 konkluderte med at det er forskjellig indikasjon for bruk av kjemoterapi avhengig av hvilken av følgende subtyper av brystkreft som foreligger (som best kan klassifiseres ved hjelp av molekylære genprofiler):

• Luminal A lignende (sterkt HR positiv HER2 negativ med lav proliferasjon).
• Luminal B lignende (HR positiv HER2 positiv eller HR positiv HER2 negativ Ki67 høy/PgR neg/lav).
• Erb-B2 overexpression type (HER2 positive non luminal: HR negativ HER2 positiv).
• Basal like (Trippel negative: HR negativ HER2 negativ).

Senere konsensus rapporter har videreført betydningen av genekspresjonsprofiler i subklassifikasjon av brystkreft som grunnlag for adjuvant behandlingsbeslutning. Følgende gjeldende anbefaling om bruk av adjuvant systemisk behandling er publisert fra siste St. Gallen konsensus 2021 (366):

 

I hovedtrekk følger handlingsprogrammet retningslinjene fra St. Gallen konsensus. Når det gjelder valg av kjemoterapiregime gjelder følgende utgangspunkt:

Antracyclin-holdig kjemoterapi danner generell basis for adjuvant kjemoterapi i Norge. Sammenligning av EC90 med FEC90 har vist helt sammenlignbar effekt (367). Kombinasjon av docetaxel og cyklofosfamid (TC) uten antracyklin vil nå kunne vurderes som ekvipotent for midlere risikogrupper (kfr senere).

Resultater fra NSABP B-36 studien demonstrerte at AC60 x 4 (tilsvarer EC90 x 4) og FEC100 x 6 gav helt sammenlignbar sykdomsfri overlevelse hos pN0 pasienter (368).

Som følge av disse resultatene og understøttende resultater fra andre studier og anbefalinger gis adjuvant kjemoterapi med følgende utgangspunkt:

• EC90 er standard for alle hvor det er indikasjon for bruk av antracyklinholdige adjuvant kjemoterapi. Behandlingen gis med G-CSF som primærprofylakse.
• Det anbefales 4 kurer som eneste kjemoterapi (EC90x4) eller 4 kurer (EC90 x 4) etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling

Det er spesielt grunnlag for å legge til taxaner til pasienter med HER2 positive tumores, trippel negative, eller Luminal B tumores med høy proliferasjon/høy risiko ved genekspresjons­profil­test eller ved stort tumorvolum (konferer over).

Det er foreløpig ingen sikker dokumentasjon for forskjell i effekt ved bruk av taxan i form av paklitaxel eller docetaxel, eller om dette skal gis i sekvens eller samtidig med antracyclin (369). Men BIG 02–98 studien indikerer at sekvensiell behandling kan gi bedring i DFS sammenlignet med samtidig bruk (370).

Bruk av adjuvant TC i stedet for EC

I PlanB studien fra 2019 ble 6 TC  (docetaxel 75 mg/m2 + cyclofosfamid 600 mg/m2 hver 3. uke (q3w) sammenlignet med 4 EC (epirubicin 90 mg/m2 + cyclofosfamid 600 mg/m2 q3w) etter­fulgt av 4 docetaxel (100 mg/m2 q3w)(EC-T) (371). Studien inkluderte HER2 negative pT1-pT4c pasienter med enten positiv lymfeknutestatus (42 % av pasientene) eller pN0 og én eller flere av følgende: pT≥2, grad 2–3, høy urokinase-type plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1, HR negativ tumor, alder <35 år. Alle med HR+ sykdom ble analysert med Oncotype DX, og ved lav «recurrence score» (RS) og samtidig pN0-1 status fikk pasientene ingen kjemoterapi. Fem års sykdomsfri overlevelse (DFS) var  89.9 vs 89.6 % for TC vs. EC-T (non-inferiority), og 5-års totaloverlevelse (OS) var 94.7 vs. 94.5 %. Det ble totalt sett rapportert mer toksisitet for EC-T.

I USOR studien (n=1016, follow-up 7 år) som sammenlignet 4 TC vs. 4 AC (doxorubicin 60 mg/m2 + cyclofosfamid 600 mg/m2 q3w) for stadium I-III brystkreft, var det lik OS for de to behandlingsarmene, men noe bedre DFS for TC regimet (7 års DFS 81 % vs 75 %) (372).

ABC metaanalysen (n=4200) viste bedre DFS, men lik OS, for behandlingsregimer som inkluderte både taxan og antracyklin versus 6 TC (373). Her ble 6 TC sammenlignet med 6 TAC kurer q3w (USOR 06-090/NSABP B-46), og med 4 AC q3w→ 12 ukentlige paclitaxelkurer, 4 AC q2w → 12 ukentlige paclitaxelkurer eller 4 AC q2w → 4 paclitaxel q2w(NSABP B-49). I den danske DBCG7-READ studien (n=2000, kun topoisomerase 2-normale) var der samme overlevelse med 6 TC som med 3 EC90 etterfulgt av 3 T (docetaxel 100 mg/m2) (374) – og dette er den eneste studien der total behandlingstid er lik for de to gruppene.

Vurdering av foreliggende data:

Det  konkluderes med at TC x 4 er ekvipotent med EC90 x 4 for midlere risikogruppe.

I denne forbindelse oppfattes docetaxel 75 mg/m2 + cyclofosfamid 600 mg/m2 q3w som ekvipotent med paclitaxel 80 mg/m2 ukentlig + cyclofosfamid 600 mg/m2 q3w.

6 TC er sannsynligvis like effektivt som 4 EC90 etterfulgt av 4 docetaxel, basert på PlanB studien og DBCG-07 READ studien (kun topoisomerase 2-normale), men muligens inferior ved høy pN+ status basert på ABC metaanalysen og ved pN+ status i NSABP B-30 studien. Der er færre høyrisiko-pasienter i PlanB enn i NSABP B-30 studien. NSABP B-30 viser at AC-T (4+4 kurer sekvensielt) er bedre enn ACT 4 kurer (konkomitant) eller AT (=TC) 4 kurer (375) – men her fikk altså pasienter med AT 4 og ikke 6 kurer, samt at doxorubicindosen var lavere enn ved AC-T. I NSABP-30 hadde alle pasientene N+ sykdom, 42 % var pT1, og 25 % HR negative. I PlanB hadde 58 % N0 sykdom, 57 % pT1, 18 % HR negative. NSABP B-30 studien ligger som del av grunnlaget for bruk av EC-T hos pasienter med lymfeknute positiv sykdom i norske guidelines.

Ut fra de foreliggende studier kan vi ikke med sikkerhet si at 6 TC er like effektivt som EC-T (4+4) for pasienter med høyest risikoprofil. Likevel, i PlanB studien var der ingen subgrupper, inkludert dem med lymfeknute positiv sykdom, som kom dårligere ut med TC enn EC-T.

Det konkluderes med at TC regimet (6 TC) oppfattes som et akseptabelt alternativ til EC-Docetaxel (4+4) eller EC-paklitaxel ukentlig (4 EC + 12 uker paclitaxel), især for dem med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracyclin.

Videre er der en økende dokumentasjon som viser at adjuvant antracyclin behandling senere i livet gir økt risk for hjerteproblemer (284;376).

Anbefalinger – kjemoterapi

Basert på en helhetsvurdering av de tilgjengelige adjuvante kjemoterapistudier og den voksende molekylærgenetiske kunnskap anbefales at indikasjon for kjemoterapi og valg av type kjemoterapi bør besluttes ut i fra vurdering av subtype/risikoprofil av brystkreft­svulsten, i tråd med anbefalingene fra St Gallen (222), som inkluderer vurdering av histologisk grad, gen­ekspresjonsprofil/ proliferasjonsgrad og pTpN stadium. Genekspre­sjons­profiler gir informasjon om undergrupper av spesielt hormonreseptor positive og lymfeknutenegative pasienter, hvor prognosen er så god at nytten av kjemoterapi må anses å være meget liten/begrenset (290-298;300). Det anbefales primært å benytte genekspre­sjonsanalyse som grunnlag for å vurdere bruk av kjemoterapi for pasienter med HR+HER2- pT1-2pN0 status da slike tester gir sikrest prognostisk (og prediktiv) informasjon med lav interlaboratorievariabilitet.