Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 2019

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel		Versjon		Status
IS-nr		ISBN
Revisjonsdato		Publiseringsdato
Utgiver(e)		Publikasjonstype

Skriv ut Avbryt

Anbefalinger

Adjuvant behandling anbefales i tråd med de tabellariske oversiktene under avsnitt 7.5. (konferer også fotnotene i tabellene for ytterligere bakgrunn for anbefalingene). Der det er indikasjon for taxan, bør det tilbys sekvensiell behandling med 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling (i kombinasjon trastuzumab ved HER2 positivitet, konferer under). Unntaket er for pasienter med pT1pN0 HER2 positive svulster, som kan behandles med 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab, etterfulgt av trastuzumab til totalt 1 års behandlingstid. Betraktninger knyttet til vurdering av risikoprofil/suptyper i beslutningsgrunnlaget for bruk av kjemoterapi (se tabellarisk oversikt for komplett oversikt): Genekspresjonstester bør benyttes for å klargjøre adjuvant behandlingsbeslutning ved ER+HER2- pN0 status. Testene har vist meget god dokumentasjon for å gi prognostisk informasjon ut over tradisjonelle histopatologiske analyser og kan bidra til beslutning om kjemoterapi bør benyttes, innenfor selekterte pasientgrupper. Testene er nyttige verktøy for å skille ut pasienter med høy og lav risiko (proliferasjon) hos pasienter med ER+HER2- status, samt for å skille mellom Luminal A og Luminal B. I likhet med DBCG mener NBCG  at man primært bør benytte Prosigna test, da denne testen kan analyseres på laboratorier i Norge, bidra til kompetanse­opp­­bygging, samt gi muligheter for nyansert diagnostikk. Prosigna er nå til vurdering i Nye metoder. Det er likevel ønsket at genprofil­test gjennomføres som ledd i et kvalitetssikringsprosjekt, hvor analyse­resultatet sammenholdes med tradisjonell histopatologi og immunhisto­kjemiske undersøkelser, for best mulig grunnlag for å evaluere hva som i fremtiden vil være optimal diagnostisk utredning for adjuvant behandlingsbeslutning. Dersom genekspresjonstest ikke er tilgjengelig, kan Ki67 proliferasjonsindeks (estimeres som % Ki67 positive celler i hot spot) kan i tillegg til histologisk grad bidra til å skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper av brystkreft (ER positive subtyper). Ki67 kan også benyttes for å estimere proliferasjons­grad ved trippel negativ brystkreft. Ki67 score bør tolkes i lys av lokale laboratorieverdier, hvor median Ki67 verdi ved laboratoriet kan benyttes som et utgangspunkt for å definere arbitrære grenser for klart høy eller klart lav prolifera­sjons­grad. I henhold til St. Gallen Consensus guidelines vil for eksempel en hormon­reseptor positiv svulst analysert ved et laboratorium som har en median Ki-67 score på 20 %, kunne vurderes som klart høy proliferasjonsgrad ved verdier ≥30 %, mens verdier ≤ 10 % anses klart lav. For verdier av Ki67 mellom klart lav eller klart høy Ki67, bør vurderingen av høy eller lav proliferasjonsgrad og skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper vurderes ut i fra helheten av de analyser som er tilgjengelig. Dersom vurderingen av indikasjon for kjemoterapi er nøytral ut i fra andre analyseresultater kan Ki67 verdi over eller under median bidra til å påvirke om kjemoterapi gis eller ikke gis. Høy risikoprofil ut i fra genekspresjonstest eller grad 3 og klart forhøyet proliferasjon­grad taler for større nytte av intensivert kjemoterapi i form av 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling. Ved indikasjon bør i utgangspunktet den skisserte adjuvante kjemoterapi gis opp til minimum 75 års alder. Men det anbefales ikke å benytte høy alder alene som grunn for å utelate bruk av kjemoterapi (287). Dette gjelder spesielt for trippel negative og HER2 positive. Ved alder over 70–75 år må behandling med kjemoterapi vurderes nøye i for­hold til komorbiditet og leveutsikter – og individuell tilpasning av behandlings­opp­legget kan være nødvendig. Det anbefales spesiell årvåkenhet for eventuell cardio­vasculær morbiditet. MUGA eller EKKO bør benyttes på liberal indikasjon.

 

Kjemoterapi

Det finnes en rekke kjemoterapiregimer i bruk ved adjuvant behandling. Bruk av kombinasjon av flere cytostatika er vist å være mer effektivt enn bruk av ett enkelt cytostatikum (211). I litteraturen skilles det grovt mellom kurer som benytter kombinasjonen av cyclofosfamid (C), metotrexate (M) og fluorouracil (F)(CMF), antracyclin-holdige kurer (enten doxorubicin (A) eller epirubucin (E), i form av moderat doserte eller høyt doserte kurer (AC, FEC, FAC, EC) og kurer som inkluderer taxaner (paclitaxel eller docetaxel) enten samtidig med eller i sekvens med antracyclin-holdig kjemoterapi. Det benyttes forskjellig dosenivå og også forskjellig behandlingslengde innenfor disse hovedgrupper. Sammenlignende studier av cirka 6 mnd behandling med antracyclin-holdig polykjemoterapi mot samme lengde CMF behandling viser en 16 % relativ reduksjon i risiko for død (211). Adjuvant kjemoterapi i 4–6 mnd anses å være adekvat behandlingslengde. Sett under ett antyder EBCTCG overview analysen hazard ratio for residiv og død for aldersgruppen ≥70 år i samme område som for 60–69 år (henholdsvis 0.87/0.88 for sykdomsfri overlevelse/død), men det er få pasienter som er inkludert i denne aldersgruppen og konfidensintervallene passerer 1.0 (265). Pasienter over 70 år har ikke nødvendigvis en bedre prognose enn yngre eller en biologisk forskjellig tumor fra yngre (266) og i denne aldersgruppen er det er klarest grunnlag for effekt av kjemoterapi for hormon­reseptor (HR) negative pasienter og lymfeknutepositive pasienter (265;267). Antracyclin-holdige kurer med høyere epirubicindose eller mer dose-tett behandling (14 dagers intervall i stedet for 3 ukers intervall) gir bedret overlevelse i høyrisikogrupper (268-272). Det rappor­teres forskjellig nytte av intensivert kjemoterapi hos hormonreseptor positive og hormon­reseptor negative pasienter. Hormonreseptorpositive pasienter har lite eller usikker nytte av mer intensivert kjemoterapi mens hormonreseptor negative pasienter kan oppleve en betydelig bedring i prognosen (270;273).

En rekke kliniske studier har testet ut effekten av å legge til taxaner (paclitaxel og docetaxel) i adjuvant behandling, for det meste hos lymfeknute positive pasienter. En Cochrane review om taxaner i adjuvant (274) konkluderte blant annet med følgende:

• 19 % relativ bedring i både sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse ved bruk av taxaner (median 5 års follow up).
• Ingen forskjell i effekter innen subgrupper, men ikke utført analyse mot hormonreseptorstatus og HER2 status.
• Ingen sikre opplysninger om optimal dosering eller «regime».

EBCTCG overview analysen fra 2012 viser en gjennomsnittlig 1/3 reduksjon i død av brystkreft ved optimal bruk av dagens tilgjengelige kjemoterapi (210). Bruk av taxan i sekvens med antracyclinholdig kjemoterapi gir 14 % reduksjon i brystkreftdød (RR 0.86) sammenlignet med lavere doserte antracyclinhodlige regimer, mens det ikke er funnet signifikante forskjeller dersom det sammenlignes med non-taxan regimer (som inkluderer antracyclin) hvor det er benyttet like mange kurer som i taxan-armen (210).

BCIRG001 studien (TAC vs FAC) har vist effekter ved tillegg av docetaxel uavhengig av hormon­reseptorstatus (275), noe som er videre rapportert om i en samleanalyse av PACS01 og BCIRG001 studien (276). Men der hvor det er utført analyser på subgruppenivå som inkluderer HER2 analyse/Ki67 i tillegg til hormonreseptorstatus, kan det oppsummeres følgende effekter av å legge til taxaner til antracyclinholdig kjemoterapi (277-279):

• Bedret overlevelse
  • For HR-negative pasienter
  • For HER2-positive pasienter (grensesignifikant)
  • For HR-positive pasienter med >14 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (BCIRG001) eller ≥20 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (PACS01) i tumor
• Ingen overlevelsesforskjell
  • For HER2-negative ER positive pasienter med <14 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (BCIRG001) eller ER positive pasienter med <20 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (PACS01) i tumor

St. Gallen konsensus 2013 konkluderte med at det er forskjellig indikasjon for bruk av kjemoterapi avhengig av hvilken av følgende subtyper av brystkreft som foreligger (som best kan klassifiseres ved hjelp av molekylære genprofiler):

• Luminal A lignende (sterkt HR positiv HER2 negativ med lav proliferasjon).
• Luminal B lignende (HR positiv HER2 positiv eller HR positiv HER2 negativ Ki67 høy/PgR neg/lav).
• Erb-B2 overexpression type (HER2 positive non luminal: HR negativ HER2 positiv).
• Basal like (Trippel negative: HR negativ HER2 negativ).

Senere konsensus rapporter har videreført betydningen av genekspresjonsprofiler i subklassifikasjon av brystkreft som grunnlag for adjuvant behandlingsbeslutning. Følgende gjeldende anbefaling om bruk av adjuvant systemisk behandling er publisert fra siste St. Gallen konsensus 2017 (280):

 

 

I hovedtrekk følger handlingsprogrammet retningslinjene fra St. Gallen konsensus. Når det gjelder valg av kjemoterapiregime gjelder følgende utgangspunkt:

Antracyclin-holdig kjemoterapi danner generell basis for adjuvant kjemoterapi i Norge. Sammenligning av EC90 med FEC90 har vist helt sammenlignbar effekt (281).

Resultater fra NSABP B-36 studien demonstrerte at AC60x4 (tilsvarer EC90 x 4) og FEC100x6 gav helt sammenlignbar sykdomsfri overlevelse hos pN0 pasienter (282).

Som følge av disse resultatene og understøttende resultater fra andre studier og anbefalinger gis adjuvant kjemoterapi med følgende utgangspunkt:

• EC90 er standard for alle hvor det er indikasjon for bruk av antracyklinholdige adjuvant kjemoterapi. Behandlingen gis med G-CSF som primærprofylakse.
• Det anbefales 4 kurer som eneste kjemoterapi (EC90x4) eller 4 kurer (EC90 x 4) etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling

Det er spesielt grunnlag for å legge til taxaner til pasienter med HER2 positive tumores, trippel negative, eller Luminal B tumores med høy proliferasjon/høy risiko ved genekspresjons­profil­test eller ved stort tumorvolum (konferer over).

Det er foreløpig ingen sikker dokumentasjon for forskjell i effekt ved bruk av taxan i form av paklitaxel eller docetaxel, eller om dette skal gis i sekvens eller samtidig med antracyclin (283). Men en nylig publisert studie (BIG 02–98) indikerer at sekvensiell behandling kan gi bedring i DFS i forhold til samtidig bruk (284).

I en enarmet studie av pN0 pasienter med HER2 positiv brystkreft med tumorstørrelse opp til 3 cm hvor pasientene mottok kun paclitaxel i 12 uker i kombinasjon med trastuzumab etterfulgt av trastuzumab monoterapi til totalt 1 års behandlingstid, ble det observert kun 1.5 % loko­regionale residiv, metastaser eller død av brystkreft etter 4 års median observasjonstid (285). Oppdaterte resultater fra studien (hvor 42 % av pasientene hadde pT1c tumores) viste 96.3 % (95 % CI 94.4–98.2) 5 års sykdomsfri overlevelse (DFS) (286). Studien er også basis for at St Gallen Consensus åpner for at antracyklin kan utelates hos pT1pN0 pasienter (102;280). På grunn av den meget gode prognose ved kun bruk av paklitaxel i kombinasjon med trastuzumab anbefales bruk av paklitaxel/trastuzumab (uten EC90) for pasienter med pT1pN0 status. Samtidig åpnes det for at docetaxel (hver 3. uke) kan benyttes som alternativ til paklitaxel ukentlig.

Som anført innledningsvis i kapitlet gir genekspresjonsprofiler informasjon om undergrupper av spesielt hormonreseptor positive og lymfeknutenegative pasienter, hvor prognosen er så god at nytten av kjemoterapi er meget liten/begrenset, eller hvor kjemoterapi ikke synes å være virksomt (222-230;232).

Anbefalinger - kjemoterapi

Basert på en helhetsvurdering av de tilgjengelige adjuvante kjemoterapistudier og den voksende molekylærgenetiske kunnskap mener NBCG at indikasjon for kjemoterapi og valg av type kjemoterapi bør besluttes ut i fra vurdering av subtype/risikoprofil av brystkreftsvulsten, i tråd med anbefalingene fra St Gallen (237;280), som inkluderer vurdering av histologisk grad, genekspresjonsprofil/ proliferasjonsgrad og pTpN stadium. Det anbefales primært å benytte genekspresjons-analyse som grunnlag for å vurdere bruk av kjemoterapi for pasienter med HR+HER2- pT1-2pN0 status da slike tester gir sikrest prognostisk (og prediktiv) informasjon med lav interlaboratorievariabilitet.