Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 15.10.2021

Mammografiscreening (50–69 år)

• Alle norske kvinner i alderen 50–69 år bør gjennomgå 2-plans mammografi av hvert bryst hvert 2. år. Dette bør skje i regi av Mammografiprogrammet. Det er per i dag ingen offentlig anbefaling om mammografiscreening utenfor denne aldersgruppen. Kvinner med innlagt (silikon-)proteser skal også inngå i Mammografiprogrammet selv om diagnostikken er mindre sikker i disse tilfeller. Ultralyd inngår ikke som del av Mammografiprogrammet, selv ikke hos kvinner med innsatt brystprotese.

Kvinner operert for brystkreft/DCIS

• Det anbefales at det både etter brystbevarende kirurgi (BCT) og etter mastectomi (ablatio) bør gjøres årlig mammografi i tillegg til den kliniske undersøkelsen i 10 år.
  • Kvinner som er i målgruppen for Mammografiprogrammet (50-69 år) kan møte på screeninginvitasjoner annet hvert år og bli henvist til klinisk mammografi årene i mellom.

Kvinner behandlet med strålebehandling mot thorax i ung alder

• Disse kvinnene skal ha tilbud om årlig billeddiagnostikk fra 8-10 år etter mottatt strålebehandling, men ikke før fylte 25 år. 
• Ved brysttetthet c og d tilbys pasienten årlig mammografi (ett skråbilde av hvert bryst) samt årlig MR mamma fram til fylte 70 år.
• Ved brystetthet a og b tilbys pasienten årlig to-plans mammografi fram til fylte 70 år.
• Etter 70 års alder er det onkolog eller fastlege som har ansvar for å vurdere om risikoprofil og generell helse tilsier at det er nødvendig med videre oppfølging med mammografi. Det er ikke aktuelt å gjøre MR mamma etter fylte 70 år.

Tilleggsanbefalinger vedrørende pasientforløp for brystkreftpasienter

Tid fra avsluttet kirurgi til oppstart av kjemoterapi

• Det anbefales at adjuvant kjemoterapi ved høyproliferativ sykdom, spesielt trippel negativ brystkreft, starter innen 30 dager fra operasjonsdato. Det bør være en målsetning at også andre undergrupper av brystkreft starter opp kjemoterapi innenfor samme tidsrom, men oppstart av kjemoterapi innen 6 uker etter avsluttet kirurgi er akseptabelt. Grunnlaget for dette er at det bør etterstrebes så effektiv som mulig behandlingsplan, hvor det også ønskes å unngå unødvendige forsinkelser i oppstart av strålebehandlingen (som mange får i etterkant av kjemoterapien). En forutsetning for oppstart av kjemoterapi er at operasjonssåret har grodd og at det ikke er noen infeksjonskomplikasjoner.

Diagnoseformulering og oppsummering

Det anbefales en strukturert diagnoseformulering og oppsummering. Denne ble støttet av NBCG’s styringsgruppemøte 19.11.14. Det anbefales at alle avdelinger og laboratorier anvender dette punktvise formatet (i fritekst) i diagnosefeltet. Der er rom for nyanse­ringer der dette er faglig nødvendig i forhold til behandling og oppfølgning.

1. Preparattype.
2. Hoveddiagnose.
   1. Invasivt karsinom, histologisk type.
   2. In situ karsinom (alene eller i kombinasjon med invasivt dersom tilstede utenom invasiv komponent).
3. Histologisk grad (Nottingham, for invasiv; Van Nuys, for DCIS).
4. Mitosetall: antall mitoser per mm² (hot-spot).
5. Tumors størrelse og utstrekning (invasiv + evt. In situ).
6. Invasjon i spesielle strukturer: kar (lymfekar, blodkar), hud/papille, muskel, nerver.
7. Reseksjonsflater.
8. Lymfeknutestatus (SLN + evt. aksille).
   1. Vaktpostlymfeknuter (SLN) (antall positive, antall totalt, størrelse/mengde av tumorvev, ekstra-nodal vekst).
   2. Aksillære lymfeknuter: antall positive, antall totalt; størrelse/mengde av tumorvev; ekstra-nodal vekst (tilstede eller ikke, med mål).
9. Biomarkører (invasiv cancer): ER, PR, HER2, Ki67.

Dersom det gjennomføres neoadjuvant behandling bør det fremkomme i beskrivelsen av operasjonspreparatet størrelse på resttumor i brystet (hvis denne kan målsettes). Responsvurdering bør også gjøres.

Postoperativ strålebehandling anbefales når følgende faktorer er til stede

• Etter brystbevarende operasjon (BCT).
• Ved stor primærtumor (T > 50 mm)/lokalavansert stadium.
• Etter ikke radikalt kirurgisk inngrep.
• Ved N+ sykdom.

Aktuelle målområder for postoperativ strålebehandling

• Bryst eller delbryst (etter nærmere kriterier) etter brystbevarende kirurgi.
• Brystvegg.
• Regionale lymfeknuter.

«Timing» av strålebehandling

• Der det ikke er indikasjon for kjemoterapi bør strålebehandingen starte innen 6–8 uker etter avsluttet kirurgi.
• Ved indikasjon for kjemoterapi bør strålebehandling starte innen 3–4 uker etter at kjemoterapi er avsluttet.
• Ved lokalavansert brystkreft hvor det gis preoperativ kjemoterapi bør pasienten starte strålebehandling innen 6 uker etter det kirurgiske inngrepet.
• Oppstart og gjennomføring av strålebehandling påvirkes ikke av om trastuzumab benyttes.

Ved høy alder gjøres individuell vurdering, med spesielt fokus på komorbiditet, biologisk alder og forventet levetid.

Forutsetninger for anbefalingene

• Adekvat fjernelse av primærtumor (se over).
• Gjennomført aksillekirurgisk inngrep (sentinel node eller adekvat aksilledisseksjon nivå I+II).

Anbefaling knyttet til fraksjonsdose og totaldose

Hypofraksjonert behandling 2.67 Gy x 15 er sidestilt med konvensjonelt fraksjonert strålebehandling 2 Gy x 25 for følgende grupper:

• Pasienter med infiltrerende brystkreft etter BCT med pT1-2pN0 status.

• Pasienter med infiltrerende brystkreft hvor det er indikasjon for strålebehandling av regionale lymfeknuter (uavhengig av om det er gjennomført BCT eller mastektomi).

• Der det er behov for strålebehandling av kun brystvegg etter mastectomi.

• Etter BCT ved DCIS med grunnlag for stråleterapi.

• Etter neoadjuvant behandling pga stor primærtumor (T3)/lokalavansert sykdom.

• Strålebehandling ved DCIS anbefales etter brystbevarende kirurgi ved alle størrelser grad II og III, samt ved grad I > 10 mm.
• Strålebehandling etter mastektomi for DCIS er ikke indisert dersom det ikke er ”DCIS on ink”.
• Ved større områder med knappe marginer (<0.1 mm) gjøres individuell vurdering av om strålebehandling er nødvendig.
• Behandlingsopplegg: Bestråling av bryst (evt brystvegg) til 50 Gy (2 Gy fraksjoner) eller 40 Gy (2.67 Gy fraksjoner). Ingen boost.

• I Norge er standard anbefaling for strålebehandling etter brystbevarende kirurgi for lymfe­knute-negativ brystkreft strålebehandling mot hele brystet med 2,67 Gy x 15 til totaldose 40 Gy eller 2 Gy x 25, uavhengig av pasientens individuelle risiko. På bakgrunn av spesielt IMPORT LOW resultatene kan partiell strålebehandling 2,67 Gy x 15 vurderes som alternativ til helbrystbestråling til en definert lavrisiko-gruppe av pasienter etter brystbevarende kirurgi. Dette gjelder pasientpopulasjonen som er representert i både IMPORT LOW og DBCG PBI, definert med følgende karateristika (alle): 
  • pasienter ≥60 år
  • unifokal pT1 tumor grad 1–2, pN0, ER positiv, HER2 negativ
  • invasivt ikke-lobulært karsinom med frie reseksjonsrender (ingen «tumor on ink»)

• Stråledosen mot hjertet bør beskrives og rapporteres som gjennomsnittlig hjertedose (mean dose) i Gy (erstatter V25 %). NBCG anbefaler at man etterstreber en gjennomsnittsdose til cor på ≤ 2 Gy og at alle pasienter som skal ha strålebehandling for venstresidig ca mammae i utgangspunktet bør tilbys slik behandling pustestyrt (i dyp innpust). Hvis ikke man oppnår ønsket lav stråledose mot hjertet, bør målvolumet vurderes (justering av CTV til et tilpasset doseringsvolum, hvis dette oppfattes akseptabelt klinisk) og/eller risk/benefit ratio spesielt vurderes.

• Ved strålebehandling 2 Gy x 25 mot bryst/brystvegg og regionale lymfeknutestasjoner bør maksimum 35 % av lungen få en dose på 20 Gy eller mer (V20≤35 %) (261). Ved hypofraksjonert strålebehandlingsopplegg 2.67 Gy x 15 tilsvarer dette V18Gy ≤ 35 %.
• Ved strålebehandling 2 Gy x 25 kun mot bryst bør det tilstrebes at maksimum 15 % av samsidig lunge får en stråledose på 20 Gy eller mer. Ved hypofraksjonert stråle­behand­ling 2.67 Gy x 15 tilsvarer dette V18Gy ≤ 15 %.
• Det anbefales røykeslutt på grunn av økt risiko for lungecancer etter adjuvant stråle­behandling hos røykere.

Som hjelp i planleggingen og vurderingen presenteres noen beregningseksempler:

• Det legges til grunn en alfa/beta verdi for nervevev på 2 Gy.
• Ved maksimal punktdose 111 % og normofraksjonert behandling med rekvirert dose til lymfeknuteregionene 2 Gy x 23 vil dette gi en Dmax på 51.1 Gy (nominelt), svarende til EQD2 =53.9 Gy. For moderat hypofraksjonert behandling (2.67 Gy x 15) vil tilsvarende verdier være henholdsvis 44.5 Gy (nominelt) og 55.1 Gy (EQD2).
• Ved maksimal punktdose 108 % og normofraksjonert behandling med rekvirert dose til lymfeknuteregionene 2 Gy x 23 vil dette gi en Dmax på 49.7 Gy (nominelt), svarende til EQD2 =51.7 Gy. For moderat hypofraksjonert behandling (2.67 Gy x 15) vil tilsvarende verdier være henholdsvis 43.3 Gy (nominelt) og 52.8 Gy (EQD2)
• Ved maksimal punktdose 105 % og normofraksjonert behandling med rekvirert dose til lymfeknuteregionene 2 Gy x 23 vil dette gi en Dmax på 48.3 Gy (nominelt), svarende til EQD2 = 49,5 Gy. For moderat hypofraksjonert behandling vil tilsvarende verdier være henholdsvis 42.05 Gy (nominelt) og EQD2 = 50.5 Gy.

Pasienter med følgende tumorkarakteristika er kandidater for adjuvant systemisk behandling:

• Lymfeknute-positive pasienter (største metastasefokus > 0.2 mm), ie pN1-3.
• Lymfeknutenegative pasienter (pN0) med:
  • Tumorstørrelse > 20 mm (pT2)
  • Tumorstørrelse 11–20 mm (pT1c)(de fleste)
  • Tumorstørrelse >1–10 mm (pT1a-b) og samtidig HER2+ og/eller hormonreseptor negativ og/eller høy proliferasjon/høy risikoprofil/Luminal B subtype ved genekspresjonsanalyse.

For spesifiserte anbefalinger se kapittel Oversikt over anbefalt adjuvant behandling. 

Anbefalinger premenopausale kvinner:

Behandlingen starter opp etter at adjuvant kjemoterapi er avsluttet (ved indikasjon) og inkluderer en av følgende:

• Hvis kvinnen på det tidspunktet er pre- eller perimenopausal eller har ukjent menopausal status eller det ikke kan bestemmes, bør kvinnen fortsette med tamoxifen i ytterligere 5 år dersom tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi underbygger dette.

• Hvis kvinnen er sikkert postmenopausal, bør kvinnen tilbys skifte til aromatasehemmer i 5 år, subsidiært fortsette med tamoxifen i ytterligere 5 år dersom tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi underbygger dette.

• Pasienter som har benyttet tamoxifen i mindre enn 5 år og som er vurdert å være postmenopausale kan skifte til aromatasehemmer i 5 år på et tidligere tidspunkt.

• Ovariefunksjonsuppresjon (OFS) med goserelin i tillegg til AI (som følge av bedret sykdomsfri overlevelse), subsidiært OFS + tamoxifen (dersom tolerabilitet nødvendiggjør dette), anbe­fales til følgende pasienter (på bakgrunn av resultatene fra SOFT/TEXT studiene). Evidensnivå A:

• Pasienter under 35 år hvor det i utgangspunktet er indikasjon for kjemoterapi. Ved høy risikoprofil kan det være individuelt grunnlag for å gi goserelin også ved alder over 35 år, men effekten reduseres gradvis med økende alder.

• Ut i fra risikoprofil bør pasienter >35 år som ikke mister menstruasjonen etter kjemoterapi eller hvor menstruasjon kommer tilbake innen 8 måneder etter kjemoterapi også vurderes for OFS i tillegg til AI eller tamoxifen (Ved skifte til AI: OFS bør vanligvis oppstartes 6–8 uker før planlagt oppstart av AI). Vurdering av subtype brystkreft (LumA vs LumB), risikoprofil ved genekspresjonstest, histologisk grad/proliferasjon og stadium kan bidra til å avklare absolutte nytteeffekter og understøtte et behandlingsvalg (343)

• Dersom ikke kjemoterapi benyttes vil goserelin anbefales til undergrupper med midlere eller høyere risikoprofil (kfr kapittel Adjuvant behandling og  oversiktene over adjuvant behandling)

Anbefalinger postmenopausale kvinner

• Dersom det er aktuelt med adjuvant kjemoterapi, startes hormonbehandlingen opp etter at kjemoterapien er avsluttet.

• Det har i mange år vært internasjonal konsensus på at adjuvant endokrin behandling i de fleste tilfellene bør inkludere en aromatasehemmer (129;222;308-310;344). Resultatene fra BIG 1-98 studien gir grunnlag for å benytte aromatasehemmer og tamoxifen i sekvens eller å benytte aromatase­hemmer i 5 år (324). Slik behandling sidestilles effektmessig. Vurderingen av hva som bør benyttes i det enkelte tilfelle, kan være avhengig av bivirkningssituasjon eller andre forhold.

• Følgende behandlingsvalg er aktuelle for postmenopausale pasienter, hvor valget kan være avhengig av risikoprofil, tolerabilitet og komorbiditet:
  • Aromatasehemmer i 5 år
  • Tamoxifen i 5–10 år
  • Tamoxifen i 5 år etterfulgt av AI i 5 år
  • Tamoxifen i 2–3 år etterfulgt av AI i 5 år
  • Kvinner som har intoleranse overfor tamoxifen eller AI, kan skifte over til det andre alternativet. Hvis en kvinne har mottatt AI for mindre enn 5 år (2-<5 år), kan det tilbys tamoxifen til pasienten har fått totalt 5 år med endokrin behandling.
  • På individuelt grunnlag hos enkelte høyrisikopasienter med god tolerabilitet av aromatasehemmer og sterk hormonreseptorpositivitet: Utvidet bruk av AI (til inntil 10 år)

• NBCGs anbefalte behandlingsvalg ved indikasjon for adjuvant endokrin behandling er følgende:
  • Aromatasehemmer i 5 år. Foreliggende data gir ikke generelt grunnlag for utvidet behandling etter 5 år med aromatasehemmer. Men enkelte pasienter med høy risikoprofil, sterk hormonreseptorpositivitet og god toleranse kan vurderes for videre aromatasehemmerbehandling i 2–5 år.
  • Aromatasehemmer i 2–3 år etterfulgt av tamoxifen i 2–3 år
  • Der det er besluttet å oppstarte tamoxifen primært (av medisinske eller pasientrelaterte årsaker): Tamoxifen i 2–5 år etterfulgt av aromatasehemmer i 5 år hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
  • Der det er besluttet å oppstarte tamoxifen primært og aromatasehemmer ikke er ønsket benyttet: tamoxifen i 10 år hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
  • Der det er startet opp aromatasehemmer men det på grunn av medisinske eller pasientrelaterte årsaker er skiftet til tamoxifen før 2 års behandling med AI er gjennomført: tamoxifen til totalt 10 års endokrin behandlingstid, hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.

• Oppstart av aromatasehemmer anbefales som første valg, hvor pasientpreferanse, risikovurdering og toleranse kan påvirke behandlingsvalget eller endringer underveis.

• Calcium/VitD (1000 mg/800 IE daglig) skal i utgangspunktet gis til alle som står på AI (for eksempel Calcigran forte tyggetabletter).

• Det foreligger ikke data som éntydig viser at CYP2D6 analyse kan brukes til å styre tamoxifenbehandling, og slike analyser anbefales derfor ikke utenfor kliniske studier. Dette er også i samsvar med anbefalingene fra ASCO og NCCN (347). 

Adjuvant behandling anbefales i tråd med de tabellariske oversiktene under avsnitt Oversikt over anbefalt adjuvant behandling, (konferer også fotnotene i tabellene for ytterligere bakgrunn for anbefalingene).

Ved  HER2 negativ status og lavere risikoprofil anbefales 4 EC90 kurer eller 4 TC kurer. Ved høyere risikoprofil anbefales 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling. Et akseptabelt alternativ til denne behandling er 6 TC, spesielt for pasienter med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracyclin.

Ved HER2 positiv status anbefales 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab for pasienter med pN0 status, og trastuzumab/pertuzumab for pasienter med pN1 status. Men HER2 positive pasienter med lavest utgangsrisiko, stadium pT1pN0, behandles med 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab. Etter avsluttet kjemoterapi gis videre HER2-rettet antistoffbehandling til totalt 1 års behandlingstid. Se kapittel Spesifikk behandling for HER2-pasienter for anbefalingene knyttet til HER2-rettet behandling.

Betraktninger knyttet til vurdering av risikoprofil/suptyper i beslutningsgrunnlaget for bruk av kjemoterapi (se tabellarisk oversikt for komplett oversikt):

• Alle pasienter operert for HR+ HER2- pN0 sykdom bør som utgangspunkt gjennomføre genekspresjonstest (Prosigna test) for optimalt valg av adjuvant behandling. Genekspresjonstester har vist meget god dokumentasjon for prognostisk informasjon ut over tradisjonelle histopatologiske analyser og kan bidra til beslutning om kjemoterapi og også om endokrin behandling bør benyttes, innenfor selekterte pasientgrupper. Testene er nyttige verktøy for å skille ut pasienter med høy og lav risiko for residiv hos pasienter med ER+HER2- status, samt for å skille mellom Luminal A og Luminal B. Det anbefales at man primært benytter Prosigna test, da denne testen kan analyseres på laboratorier i Norge, bidra til kompetanse­opp­­bygging, samt gi muligheter for nyansert diagnostikk. Prosigna er nå godkjent av Beslutningsforum.

Det er likevel ønsket at genprofil­test gjennomføres som ledd i et kvalitetssikringsprosjekt, hvor analyse­resultatet sammenholdes med tradisjonell histopatologi og immunhisto­kjemiske undersøkelser, for best mulig grunnlag for å evaluere hva som i fremtiden vil være optimal diagnostisk utredning for adjuvant behandlingsbeslutning.

• Dersom genekspresjonstest ikke er tilgjengelig, kan Ki67 proliferasjonsindeks (estimeres som % Ki67 positive celler i hot spot) i tillegg til histologisk grad bidra til å skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper av brystkreft (ER positive subtyper). Ki67 kan også benyttes for å estimere proliferasjons­grad ved trippel negativ brystkreft. Ki67 score bør tolkes i lys av lokale laboratorieverdier, hvor median Ki67 verdi ved laboratoriet kan benyttes som et utgangspunkt for å definere arbitrære grenser for klart høy eller klart lav prolifera­sjons­grad.

I henhold til St. Gallen Consensus guidelines vil for eksempel en hormon­reseptor positiv svulst analysert ved et laboratorium som har en median Ki-67 score på 20 %, kunne vurderes som klart høy proliferasjonsgrad ved verdier ≥30 %, mens verdier ≤ 10 % anses klart lav. For verdier av Ki67 mellom klart lav eller klart høy Ki67, bør vurderingen av høy eller lav proliferasjonsgrad og skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper vurderes ut i fra helheten av de analyser som er tilgjengelig. Dersom vurderingen av indikasjon for kjemoterapi er nøytral ut i fra andre analyseresultater kan Ki67 verdi over eller under median bidra til å påvirke om kjemoterapi gis eller ikke gis.

• Høy risikoprofil ut i fra genekspresjonstest eller grad 3 og høy Ki67 taler for høyere residivrisiko og dermed potensielt større nytte av intensivert kjemoterapi i form av 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling.

Ved indikasjon bør i utgangspunktet den skisserte adjuvante kjemoterapi gis opp til minimum 75 års alder. Men det anbefales ikke å benytte høy alder alene som grunn for å utelate bruk av kjemoterapi (377). Dette gjelder spesielt for trippel negative og HER2 positive. Ved alder over 70–75 år må behandling med kjemoterapi vurderes nøye i for­hold til komorbiditet og leveutsikter – og individuell tilpasning av behandlings­opp­legget kan være nødvendig. Det anbefales spesiell årvåkenhet for eventuell cardio­vasculær morbiditet. MUGA eller EKKO bør benyttes på liberal indikasjon.

Adjuvant behandling av HER2 positiv brystkreft anbefales i tråd med de tabellariske oversiktene under avsnitt Oversikt over anbefalt adjuvant behandling, med følgende hovedprinsipper:

• Lymfeknute negative pasienter som har tumorstørrelse over 2 cm anbefales EC90 x 4 (antracyklinholdig kjemoterapi) etterfulgt av 12 ukers behandling med paklitaxcel (ukentlig) eller docetaxel (q3w) i kombinasjon med trastuzumab (q3w) etterfulgt av videre behandling med trastuzumab (q3w) til totalt 17 kurer. Hos lymfeknute negative pasienter med tumorstørrelse £ 2 cm anbefales å utelate antracyklinholdig kjemoterapi. Pasienter med lymfeknute positiv sykdom bør få pertuzumab i tillegg til trastuzumab.  For pasienter som kun har mikrometastaser er gevinsten av pertuzumab mindre og vurderes individuelt.

• Trastuzumab kan gis i.v. eller s.c., hver 3. uke i 12 måneder. Subcutan administrasjon: 600 mg fiksert dose. Intravenøs administrasjon: 8 mg/kg loading dose etterfulgt av 6 mg/kg vedlikeholdsdose. 

• Pertuzumab gis i.v. hver 3. uke i 12 måneder: 840 mg loading dose, etterfulgt av 420 mg vedlikeholdsdose.

For postmenopausale kvinnelige pasienter foreligger det nå god samlet dokumentasjon for at zoledronsyre gir adjuvante tilleggseffekter. Denne gruppen får også regelmessig aromatasehemmere, som gir negativ effekt på bentetthet. Det anbefales derfor:

• Zoledronsyre 4 mg. i.v. hver 6. måned i 5 år hos spontant eller indusert postmenopausale kvinnelige pasienter (uavhengig av alder) hvor det er indikasjon for systemisk adjuvant behandling. Behandlingen gjennomføres i regi av onkolog ved de avdelinger som gir adjuvant kjemoterapi. Tidspunktet for oppstart av zoledronsyre ved primært operabel brystkreft: innen 6 måneder etter operasjon (pragmatisk oppstartstidspunkt). Det anbefales ikke en absolutt aldersgrense for bruk av zoledronsyre, men bør i utgangs¬punktet gis opp til minimum 75 års alder. Ved alder over 70–75 år må det vurderes helhetlig nytte ut i fra komorbiditet og forventede leveutsikter.

Anbefalinger Neutropeni

• Ved kurer med tre ukers intervall anbefaler NBCG å vurdere grunnlaget for kur og eventuelt støttbehandling med G-CSF på følgende måte:
  • I tråd med EORTC retningslinjene for bruk av G-CSF anbefales G-CSF som primær­profylakse ved adjuvant behandling som gir minst 20 % risiko for febrile neutropenier (det vil si EC90, docetaxel, TC). Ut over dette vil eventuell primærprofylakse kunne gis etter individuell medisinsk vurdering av risiko for febrile neutropenier (403).
  • Nederste akseptable grense for å gi kur uten G-CSF er neutrofile granulocytter 1.0 x 109/l.
  • Ved verdier under 1.0 vil oftest kur kunne gis med tillegg av G-CSF. Er det grunner som taler i mot (meget lave neutrofile/usikkerhet om neutrofile granulocytter er stigende), vurderes pasienten på nytt etter 1–3 dager, med mål om å gi kur med tillegg av G-CSF.
  • Ved forutgående febril neutropeni-episode, gis G-CSF ved de påfølgende kurer (sekundær profylakse).

For ukentlig behandling må nederste akseptable grense for å gi kur vurderes ut i fra forløpet av et eventuelt fall i neutrofile granulocytter. Det vil ofte være mulig å gi kur ved neutrofile granulocyttverdier ≥0.7 x 109/l. Det gis ikke G-CSF ved ukentlige kurer. Dersom kur må utsettes bør pasienten vurderes på nytt etter 1–3 dager.

• Det anbefales at man alltid konsulterer og henviser pasienter til det regionale onkologiske senter før behandlingsvalg tas for pasienter med primært inoperabel brystkreftsykdom.

• Pasienter som planlegges for neoadjuvant behandling bør primært vurderes for inklusjon i tilgjengelige prospektive studier.

Behandling utenfor studier

• Det henvises til behandlingsveiledning i tabell under kapittel Oversikt over veiledende neoadjuvant behandlingsopplegg for pasienter utenfor klinisk studie for oversikt.

• Mange med lokalavansert brystkreft er i høyrisikogruppen og bør tilbys optimal kjemoterapi i form av EC90 x 4 i sekvens med taxan (+ HER2 rettet behandling dersom HER2 positiv brystkreft) i 12 uker uavhengig av grad av respons på EC. Men progresjon/manglende effekt av EC eller taxan underveis i behand­lingen skal føre til endringer i behandlingsopplegget.

• Studier taler for at non-respondere på antracyklinholdig kjemoterapi gir redusert mulighet for effekt av regime 2 (inkludert taxan). Men likevel er det pasienter som responderer ved et skifte av behand­ling. Respondere på antracyklin taler for respons på regime 2 (taxan).

• Alternative kjemoterapi behandlingsopsjoner på individuelt grunnlag:
  • Det er åpnet for at høyrisikopasienter med spesielt rask sykdomsutvikling (oftest trippel negative) kan vurderes som kandidater til å motta både dose dense og sekvensiell behandling.
  • Pasienter med trippel negativ brystkreft kan vurderes for paklitaxel/carboplatin etterfulgt av EC90 x 4 (men kfr kapittel Bakgrunn for vurdering av eventuell bruk av platinum i neoadjuvant behandling av pasienter med kimcelle BRCA mutasjon og trippel negativ brystkreft).

• Ved karakteristika som taler for mindre nytte av kjemoterapi (inkludert sterkt ER positivitet og lav proliferasjonsgrad ogGrad <3) kan det være aktuelt å vurdere mindre intens kjemoterapi, eventuelt kun endokrin behandling (415). Endokrin neoadjuvant behandling anbefales til pasienter med tumorbiologi som taler for primært nytte av slik type behandling (i tråd med beskrivelsen tidligere i kapitlet).

• HER2 positive pasienter skal behandles med taxan i kombinasjon med HER2-rettet behandling. Pasienter med lokalavansert brystkreft bør tilbys (neo)adjuvant behandling som inkluderer pertuzumab. Det anbefales å benytte kombinasjonen av taxan, trastuzumab og pertuzumab som del av den neoadjuvant behandling, som også er i tråd med med internasjonale anbefalinger. Grunnlaget er optimal skrumpning av store svulster før kirurgisk behandling og der det en klar sammen​heng mellom pCR og bedre overlevelse (416;417) (Evidensnivå A). Etter kirurgi behandles pasientene ved tilfreds­stillende respons (se senere) videre med adjuvant pertuzumab/trastuzumab post­operativt til totalt 12 mnd behandling (Evidensnivå A). Det foreligger ikke data som kan gi informasjon om varigheten av pertuzumab/trastuzumab kan forkortes til <12 mnd dersom der er pCR ved operasjon (387). Pertuzumab/trastuzumab-behandlingen gis derfor i 12 mnd uavhengig av om operasjonen viste pCR eller ikke. For pasienter med hormon​reseptor positiv og HER2 positiv sykdom kombineres pertuzumab/​trastuzumab med endokrin terapi etter avsluttet kjemoterapi, inntil gjennomført 12 mnd anti-HER2 rettet behandling, deretter kun endokrin terapi videre.

• Responsevaluering skal gjøres regelmessig under behandlingen.

• Planlegging av lokal behandling: Se kapitlene om kirurgisk behandling og om strålebehandling.

• Veiledende behandlingsalgoritme (se nedenfor).

Trippel negativ brystkreft

• Pasienter med trippel negativ brystkreft og betydelig gjenværende tumor ved operasjon bør vurderes for adjuvant capecitabine.
  • Dette betyr pasienter som ved operasjon har ypN+ eller ≥ypT1c (>1 cm residual tumor). Anbefalt dosering av capecitabine er 8 sykluser, med 1000 mg/m2 x 2 i 14 av 21 dager. Dosen er lavere enn startdosen i CREATE-X, men de fleste i den studien måtte dosereduseres, og vår anbefalte dose er erfaringsmessig den høyeste akseptable dose i metastatisk setting. Tidspunkt for oppstart av capecitabine vil vanligvis være etter avsluttet strålebehandling.

HER2-positiv brystkreft

• Adjuvant trastuzumab-emtansine 14 sykluser bør benyttes til pasienter med resttumor (i bryst eller lymfeknuter) etter neoadjuvant behandling for HER2 positiv brystkreft. 
  • På individuelt grunnlag kan vurderingen påvirkes av forholdet mellom opprinnelig tumorutbredelse i brystet og funnene i operasjonspreparatet, spesielt hos pasienter med svært lite gjenværende tumorvev. T-DM1 bør startes opp så snart som mulig etter at histopatologi foreligger og vanligvis gis behandlingen samtidig med strålebehandling (dersom indikasjon for dette). Konkomitant behandling kan medføre noe økt risiko for strålereaksjoner. Dersom pasientene er hormonreseptor positive kan endokrin behandling startes opp samtidig med T-DM (i tråd med hva som ble gjennomført i KATHERINE studien).

• Anbefaling ved tilgjengelighet av olaparib. Følgende pasienter bør tilbys adjuvant olaparib 300 mg x 2 i ett år:
  • TNBC BRCA1/2 muterte pasienter med N+ eller T2 sykdom dersom primæroperert eller dersom neoadjuvant behandling og restsykdom i bryst eller lymfeknuter. Dersom pasienten også faller innenfor kriteriene for å motta postneoadjuvant capecitabine, anbefales olaparib fremfor capecitabine. 
  • Hormonreseptor positive HER2 negative BRCA1/2 muterte pasienter med pN2 eller pN3 lymfeknutestatus dersom primæroperert, eller dersom neoadjuvant behandling ved stadium 2/3 og restsykdom i bryst eller lymfeknuter og CPS+EG score ≥3 (se under). 

• Den neoadjuvante og adjuvante behandling som anbefales er samsvarende med det som er beskrevet i avsnittet om lokalavansert brystkreft og i avsnittet om adjuvant behand­ling, ut i fra tumorutbredelse, stadium, og eventuelt vurdering av resttumor etter den neoadjuvante behandling.

• Planlegging av lokal behandling: Se kapitlene om kirurgisk behandling og om stråle­behandling.

• Alle brystkreftpasienter i reproduktiv alder bør få informasjon om risiko for infertilitet og alternativer for fertilitetsbevaring.

(Se anbefalinger lengre ned på siden)

• Hensikten med etterkontroll bør være:
  • Informasjon om brystkreftsykdommen, sykdomsutbredelse og individuelle behandlingsalternativer/-valg i forbindelse med primærbehandlingen.
  • Sørge for at pasienten får tilbud om anbefalt adjuvant behandling.
  • Vurdere eventuelle komplikasjoner eller funksjonsreduksjoner som følge av gjennomført primærbehandling.
  • Generell rådgivning og veiledning (f.eks. om arvelige risikofaktorer i familien, svangerskap, bruk av østrogener).
  • Å sørge for at pasienter som ønsker rekonstruksjon, henvises til plastisk kirurgisk vurdering.
  • Følge opp pasienter i kliniske studier.
  • Tidlig diagnostikk av lokoregionalt residiv / ny tumor i det opererte bryst eller det kontralaterale brystet.
  • Diagnostikk av symptomgivende fjernmetastaser.

• Følgende grupper bør følges ved sykehus de første 5 år, da de oppfattes å ha mer kompliserte problemstillinger:
  • Pasienter under 35 år
  • Pasienter med primært lokalavanserte svulster
  • Pasienter med brystkreft i relasjon til svangerskap/amming

Oppfølgningen av  alle pasienter med brystkreft vil kunne planlegges ut fra hva som er beskrevet i de følgende avsnitt.

Veiledende opplegg for etterkontroller

• For å ta høyde for disse forhold mener NBCG at følgende kontrollsystem er veiledende som minimum:
  • De første 2 år: Kontroll i regi av behandlende sykehus årlig med legekonsultasjon.
  • 3. og 4. år: Årlig kontakt med behandlende sykehus gjennom telefonkonsultasjoner (sykepleier eller lege) eller sykepleiestyrte kontroller ved sykehus. Klinisk undersøkelse (og eventuelt konsultasjon) ved fastlege eller ved lege på sykehus.
  • 5. år: Kontroll i regi av behandlende sykehus med legekonsultasjon.
  • 6.–9. år: Behov for kontakt med behandlende sykehus vurderes ved 5. årskontrollen. Hvis behov, vurderes årlige telefonkonsultasjoner ved sykehus sammen med klinisk undersøkelse/konsultasjon ved fastlege. Hvis intet behov for kontakt med behandlende sykehus, kun oppfølgning ved fastlege.
  • 10. år: Kontroll i regi av behandlende sykehus med legekonsultasjon.

Overvåking av thyreoidea funksjon

• Som kontroll etter avsluttet lokoregional stråle-behandling anbefaler vi at fT4 og TSH tas årlig livet ut (evt hyppigere ved avvik). I oppfølging av kvinner behandlet for bryst­kreft bør TSH og fT4 måles ved mistanke om hypothyreose – selv ved beskjeden symptomatologi.

• Dersom ikke metastaser er påvist, er målsetning ved behandlingen i utgangspunktet kurasjon eller langvarig sykdomskontroll (avhenger av residivkarakteristika som sier noe om det potensielt kurative potensiale). Dette gjelder alle residivtypene.
• Beslutningene om behandlingsopplegg må gjøres innenfor et multimodalt behandlingsteam bestående av onkolog, kirurg, radiolog, og av og til plastikkirurg.

• Da det foreligger få resultater som taler for at en spesiell behandlingssekvens (i behandlingslinjene) av endokrin behandling ved metastaser gir best resultat, er det valgt å foreslå behandlingsvalg innen linjene, hvor valget av behandling innenfor disse bør tas av behandlende lege i tråd med oversikten under, sett i lys av sykdomsstadium, forventet effekt og bivirkningsnivå.

• Olaparib og talazoparib har vist seg som gode alternativ til standard kjemoterapi, dersom pasientene tidligere har fått anthracyklin og taxanbehandling (og endokrin terapi dersom de er hormonreseptorpositive HER2 negative) og enten har respondert på platinum cellegift (og fremdeles oppfattes som platinum-sensitive) eller platinum ikke kan gis pga kontraindikasjoner/intoleranse.  Bruk av Talazoparib er godkjent av Beslutningsforum og kan benyttes i tråd med dette.

• Hvis det foreligger osteolytiske metastaser, med eller uten ledsagende smerter, vil behandling med bisfosfonater eller denosumab være en aktuell tilleggsbehandling til endokrin behandling eller behandling med cytostatika, i henhold til følgende:
  • Bruk av benresorpsjonshemmere anbefales der det er skjelettmetastaser med destruksjon (osteolyse/destruksjon). Hos pasienter med én eller noen få skjelett­lesjoner, og der brystkreftsykdommen oppfattes å kunne respondere godt på endokrin behandling, kan det etter individuell vurdering velges å starte endokrin terapi alene uten benresorpsjonshemmer, for å avvente behandlingseffekt.
  • Behandlingslengde med benresorpsjonshemmer vurderes ut i fra klinisk skjønn.

• Alle sarkomatoide svulster bør henvises til regionale mammakirurgiske sentra for behandling.

• Sarkomatoide karsinomer skal behandles multimodalt med mammakirurgi, SN‑diagnostikk, eventuelt aksilledisseksjon, og eventuelt adjuvant kjemoterapi som i så fall også bør være sarkomorientert. Nytten av adjuvant kjemoterapi er ikke dokumentert, og må diskuteres i hvert enkelt tilfelle.

• Phyllodestumores skal alle fjernes i fritt vev, dvs. makro- og mikroskopisk radikalt (R0‑reseksjon). Dersom tumor blottlegges ved inngrepet, øker risikoen for residiv.

• Ved klinisk, billedmessig (mammografi, ultralyd eller MR) eller cytologisk/​histo­logisk(grovnål) mistanke om borderline eller malign phyllodestumor, bør pasienten henvises sarkomsenter. Rask vekst/og eller stor tumor bør gi slik mistanke. Ved usikkerhet om det foreligger fibroadenom eller phyllodes, anbefales nålebiopsi fremfor eksisjon. Benign phyllodes i nålebiopsi kan opereres av erfaren mammakirurg, eventuelt henvises sarkomsenter. Benign phyllodes operert med positiv margin (R1‑reseksjon), henvises sarkomsenter for vurdering med tanke på re-eksisjon. Borderline eller malign phyllodes som uventet funn i operasjonspreparat henvises sarkomsenter uavhengig av margin.

• Benign og borderline phyllodes operert med fri margin kontrolleres årlig i fem år med klinisk undersøkelse og mammografi/ultralyd (klinisk undersøkelse tilstrekkelig etter mastektomi). Malign phyllodes kontrolleres hver 6. måned i fem år, deretter årlig i ytterligere fem år, med mammografi/ultralyd og røntgen thorax.