Forside  Behandling av metastaserende sykdom / Livsforlengende og palliativ behandling  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 11
  • Status - Publisert
  • IS-nr - IS-2760
  • ISBN - 978-82-8081-527-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 17.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.03.2011
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

Målet med systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom er å hindre sykdomsprogresjon og å lindre symptomer med så liten toksisitet som mulig samt om mulig å forlenge overlevelsen. Introduksjonen av moderne systemisk behandling synes å ha økt over­levelsen hos pasienter med metastatisk sykdom. Mange pasienter kan ha nytte av flere behandlingslinjer. Hvordan behandlingsforløpet for den enkelte pasient vil bli, avhenger både av effekt av den enkelte behandling, toksisitet og pasientens allmenntilstand. Onkolog bør ha ansvar for all cytostatikabehandling ved avansert brystkreftsykdom. I tråd med ASCO guide­lines bør utgangspunktet være at et kjemoterapiregime gis inntil progresjon, dersom tolerert tilfredsstillende, da dette kan bedre overlevelsen. Men dette må balanseres mot toksisitet og livskvalitet. Korte pauser og fleksibilitet i behandlingsopplegget vurderes på individuelt grunnlag (404).

Ved avansert/metastatisk ca. mammae skal man (dersom det ikke er gjort tidligere) hvis mulig biopsere metastasen og undersøke for hormonreseptorstatus og HER2-status.

Cytostatikabehandling er aktuell som første linjes behandling av metastatisk brystkreft når tumor er østrogenreseptor negativ og progesteronreseptor negativ. Hvis tumor initialt er hormonreseptor positiv, er cytostatikabehandling aktuell etter at endokrine regimer ikke lenger har effekt. Ved HER2 positive tumores er det grunnlag for HER2-rettet behandling i kombinasjon med cytostatika. Dette har klare konsekvenser for valg av behandling. Indikasjon for ikke-hormonell systemisk behandling bør alltid vurderes av onkolog (eller spesialist med bred medisinsk onkologisk kompetanse).

De to mest effektive enkeltgrupper av cytostatika i behandlingen av metastatisk brystkreft er anthracykliner og taxaner (405;406). Om det har noen betydning hvilken rekkefølge disse anvendes i, er usikkert. Det kan være forskjeller med hensyn til responsrate og tid til prog­resjon (TTP), men det er sjelden at dette oversettes til forlenget totaloverlevelse. I Norge, som i svært mange andre land, har man siden 80-tallet brukt anthracyklinholdige regimer som 1. linjes behandling. Men internasjonalt er det nå vanlig at HER2 positive pasienter får trastuzumab i kombinasjon med annen type kjemoterapi i første linje. For pasienter som har fått både antracycliner og taxaner i adjuvant med metastaser innen 12 måneder er det lite trolig at gjentatt bruk av noen av disse cytostatika være til nytte. Hos pasienter som har fått residiv mellom 12 og 24 måneder etter adjuvant behandling, er også forventningen om effekt begrenset. Dette tilsier at det er mest aktuelt å forsøke annen type cytostatika.

Ved trippel negativ brystkreft, metastatisk sykdom, viste TNT studien at carboplatin mono­terapi gav betydelig bedre objektiv respons og lengre PFS enn behandling med docetaxel for pasienter med kimcelle BRCA1/2 mutasjon, mens det ikke var noen forskjell i effekt for øvrige trippel negative pasienter (407).

Cardiotoksisitet og antracyklinbehandling

Rydberg og medarbeidere har kartlagt cardiotoksisitet, i forbindelse med bruk av epirubicin ved metastaser (408). Studien omfatter pasienter behandlet i Danmark mellom 1983 og 2003, og vil ikke direkte kunne avspeile dagens behandling av brystkreftpasienter, inkludert stråle­terapi og hormonell behandling. Likevel påpeker den at blant annet alder, predisposisjon for hjertesykdom, hormonbehandling ved metastaser, påvirker risiko for utvikling av hjertesvikt innenfor de neste 2.5 år. På grunnlag av disse resultatene mener NBCG det bør presiseres følgende ved bruk av antracycliner ved metastaser:

Det anbefales årvåkenhet for hjertetoksisitet ved lengre tids bruk av antracyclin, og å ha lav terskel for å benytte MUGA/Ekkokardiografi i behandlingsoppfølgning. 900 mg/m2 epirubicin (550 mg doxorubicin) må oppfattes som en maksimal grense, og den reelle faregrense kan avhenge av blant annet alder og predisposisjon for hjertesykdom.

Behandlingsanbefalinger: HER2 negative pasienter

1. linje behandling

Ved følgende scenarier er det aktuelt med antracyklinholdige regimer:

  • Pasienten har ikke fått adjuvant kjemoterapi,
  • Pasienten har fått adjuvant kjemoterapi som ikke inneholdt anthracykliner (eksempelvis CMF)
  • Det er gått ≥ 12 mnd etter avsluttet adjuvant/neoadjuvant behandling som inneholder anthracykliner (for eksempel (F)EC, epirubicin)
  • Pasienten har ikke kimcelle BRCA 1/2 mutasjon

NBCG har angitt disse antracyklinholdige regimer som mest aktuelle:

  1. EC60 (epirubicin 60 mg/m2 + cyklofosfamid 600mg/m2) (409-411)
  2. Epirubicin monoterapi (20–25 mg/m2 eller 40 mg fiksert dose ukentlig eller
    80–100 mg/m2 hver 3. uke) (412)
  3. Lavdose doxorubicin (15–20 mg/m2 eller 20 mg fiksert dose ukentlig) (413-415)
  4. Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD) (416). Dosering: 40–50 mg/m2 i.v. hver 28. dag.
  5. Non-pegylert liposomalt doxorubicin (417-419). Dosering 60–75 mg/m2 i.v. hver 21. dag

Liposomalt doxorubicin har vist sammenlignbar effekt med doxorubicin i behandling av metastatisk brystkreft, men med en redusert risiko for hjertetoksisitet (419-421). Videre foreligger data som viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dosebegrensingen som i dag benyttes på antracycliner (422).

Lavdose doxorubicin/ukentlig epirubicin er et regime som tolereres godt hos eldre pasienter. Dersom det er behov for maksimal tumorreduserende effekt og tolerabiliteten tillater det, vil de mer høydoserte regimene være å foretrekke.

NBCG mener at liposomalt doxorubicin kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser av antracykliner og ved HER2 positiv sykdom.

Hvorvidt man skal velge kombinasjonsregimer eller enkeltstoffregimer er under stadig diskusjon. Kombinasjonsregimer har nok høyere responsrater og lengre TTP, men heller ikke her oversettes dette nødvendigvis til økt totaloverlevelse (423).

Hvis pasienten (ikke BRCA mutert) har fått antracyklinholdig adjuvant/neoadjuvant behandling (uten taxan) < 12 måneder tidligere anbefales bruk av taxaner.

NBCG har angitt følgende taxanregimer som aktuelle, hvor valget kan være avhengig av funksjonstilstand, toksisitet, alder eller andre faktorer:

  • Docetaxel monoterapi 75–100 mg/m2 hver 3. uke
    Docetaxel 100 mg/m2 hver 3 uke har gjennom to fase III studier dokumentert bedret TTP enn annen 2. linjes kjemoterapi (424;425).
  • Paclitaxel 80 mg/m2 ukentlig (426-428)
    Ukentlig paclitaxel i doser på 80–100 mg/m2 har i flere fase-II studier viste høye respons­rater, men nivå 1 evidens finnes ikke. En norsk fase II studie med ukedose paclitaxel i 1. linje har vist responsrate på 39.4 % og clinical benefit på 66.7 %. Docetaxel® (docetaxel) 35 mg/m2 ukentlig (6 av 8 uker) (426). Ukentlig docetaxel har vist responsrater mellom 30 og 40 % i flere fase-II studier. Nivå 1 evidens finnes ikke. Oppfattes ikke å gi vesentlige bivirkningsfordeler sammenlignet med docetaxel hver 3. uke.
  • Albuminbundet paclitaxel. Det foreligger en studie som har vist likeverdig eller bedre effekt ved bruk av albuminbundet paclitaxel (Abraxane) enn docetaxel (429), mens en annen studie viste bedre effekt enn paclitaxel hver 3. uke (430). Derimot har en nylig studie ikke vist bedre effekt enn ukentlig paclitaxel (trend mot inferiort), men mer toksisitet (431). Doseringen er 260 mg/m2 i.v. hver 3 uke over 30 min., eller 150 mg/m2 over 30 min dag 1,8 og 15 (4 ukers syklus).

Ved påvist kimcelle BRCA mutasjon

Ut i fra resultatene i TNT studien anbefales bruk av carboplatin AUC6 hver 3. uke i første linje behandling av metastatisk brystkreft hos pasienter med kimcelle BRCA1/2 mutasjon. Deretter vil i utgangspunktet anbefalingene være like.

2. linje behandling

Hvis man har benyttet antracyklinholdig regime som 1 linje

  • Docetaxel 75–100 mg/m2 hver 3. uke (se 1. linje behandling).
  • Paclitaxel 80 mg/m2 ukentlig (se 1. linje behandling).
  • Docetaxel 35 mg/m2 ukentlig (6 av 8 uker) (se 1. linje behandling).
  • Albuminbundet paclitaxel (se 1. linje behandling).

Hvis taxaner ble benyttet som 1. linje, men ikke i kombinasjon med capecitabine:

  • Capecitabine 1000–1250 mg/m2 x 2 dag 1–14 hver 21. dag (432-434). Capecitabine har i flere fase -I studier og en norsk forskrivningsstudie vist responsrater på 20–30 % etter antracykliner og taxaner. Det anbefales DPYD genotyping for pasienter som behandles med 5FU/fluoropyrimidiner. Metabolismen og detoksifiseringen av capecitabine avhenger av enzymet dehydropyrimidin dehydrogenase (DPD; kodet av genet DPYD). Blant kaukasiere er ca. 3–5 % heterozygote og ca. 0,2 % homozygote for DPYD-genvarianter som gir manglende DPD-enzymaktivitet. Studier har vist at pasienter med redusert DPD-aktivitet (hetero­zygote) har mer enn 4-ganger økt risiko for fatal toksisitet ved behandling med fluoro­pyri­mi­diner, mens risikoen er enda høyere blant pasienter som mangler funksjonelt DPD-enzym (homozygote). Testen vil kunne avdekke pasienter som bør unngå 5FU/fluoropyrimidiner eller trenger dosereduksjon.
  • Vinorelbine 25–30 mg/m2 ukentlig eller (25)/30–35 mg/mdag 1 og dag 8 hver 3. uke (435), eller peroral vinorelbine (60 mg/m2 ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m2 ukentlig). Dokumentasjonen for vinorelbine etter antracykliner og taxaner er ikke så god som for capecitabine, men regimet benyttes regelmessig ved flere institusjoner i Norge, med observasjon av responser og liten grad av toksisitet.
  • Eribulin 1.23 mg/m2 dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus).
    EMBRACE studien randomiserte pasienter som hadde gjennomgått flere behandlingslinjer, inkludert antracycliner og taxaner, mellom eribulin og «physicians treatment choice». Resultatene viste signifikant økt overlevelse for pasienter som fikk eribulin (2.5 mnd økt median overlevelse) (436). Subgruppeanalyse viste at effekten av eribulin også var til stede hos pasienter som tidligere hadde fått capecitabine. En randomisert fase 3 studie av eribulin versus capecitabine, hos pasienter som tidligere har vært behandlet med antracykliner og taxaner, viste ingen statistisk signifikant forskjell i totaloverlevelse mellom eribulin og capecitabine (HR 0.879; 95 % CI: 0.770–1.003; p=0.056) (437). Eksplorativ subgruppeanalyse tyder på at trippel negative kan ha større nytte av eribulin, men dette trenger bekreftende studier. Resultatene taler for at Halaven (eribulin mesylat) bør sidestilles med capecitabine som behandlingsvalg etter gjennomgått behandling med antracyclin og taxan).

Hvis docetaxel/capecitabine blir benyttet i 1. linje

  • Vinorelbine 25–30 mg/m2 ukentlig, eller (25)/30–35 mg/m2 dag 1 og dag 8 hver 3. uke (435), eller peroral vinorelbine (60 mg/m2 ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m2 ukentlig).
  • Eribulin 1.23 mg/m2 dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus).

3. linje behandling

Indikasjon bør vurderes nøye. Avhengig av hva som ble benyttet i 2. linje kan et av følgende være aktuelt:

  • Capecitabine 1000–1250 mg/m2 x 2 dag 1–14 hver 21. dag.
  • Vinorelbine 25–30 mg/m2 ukentlig, eller (25)/30–35 mg/m2 dag 1 og dag 8 hver 3. uke (435), eller peroral vinorelbine (60 mg/m2 ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m2 ukentlig).
  • Eribulin 1.23 mg/m2 dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus), se ovenfor.
  • Gemcitabine 1000 mg/ m2 i.v. dag 1, 8 og 15. 28 dagers syklus (438).

Det finnes en rekke andre regimer i litteraturen som NBCG ikke har tatt stilling til, men de angitte regimer er ansett som veletablerte og tar hensyn til det viktigste elementet i palliativ kjemoterapi: Å lindre gjennom å hindre sykdomsprogresjon med samtidig lav toksisitet.

For trippel negative er det rapportert om relativt gode responsdata på kombinasjonen carboplatin og gemcitabine etter bruk av antracyclin/taxan. Responsrater på rundt 33 % er rapportert (439-441). Ut over bruk av carboplatin for BRCA mutasjonsbærere i 1. linje, kan denne behandlingsopsjon være til nytte ved trippel negativ mammacancer. NBCG mener at mono­terapi vanligvis er å foretrekke ved metastatisk brystkreft, slik at det primært anbefales bruk av carboplatin AUC6 hver 3. uke.

Behandlingsanbefalinger HER2-positive pasienter

Det er vist meget gode responser og overlevelsesresultater ved bruk av kjemoterapi sammen med HER2 rettet behandling. Anthracyklin-basert kjemoterapi, som må gis uten HER2 rettet behandling for å unngå hjertetoxicitet, benyttes derfor senere i behandlingslinjene.

1. linjes behandling

Hvis tumor er HER2 positiv, bør første linjes behandling være trastuzumab og pertuzumab i kombinasjon (442-444). CLEOPATRA studien, som randomiserte HER2 positive pasienter mellom docetaxel (75 mg/m2/3qw + trastuzumab/3qw og docetaxel + trastuzumab+pertuzumab (840 mg loading dose etterfulgt av 420 mg/3qw) i 1. linje, viste betydelig bedring i progresjonsfri overlevelse (HR 0.62; 95 % CI 0.51–0.75) og totaloverlevelse (HR 0.64; 95 % CI 0.47–0.88) i pertuzumab armen (445;446). De endelige resultatene viste en 15.7 måneders økning i median total­overlevelse (447). ASCO guidelines og en rekke andre nasjonale retningslinjer anbefaler bruk av pertuzumab i kombinasjon med trastuzumab og taxan som første valg ved HER2 positiv metastatisk brystkreft (448).

Det anbefales følgende regimer hos HER-2 positive:

  • Primært bør benyttes taxan + trastuzumab + pertuzumab (420 mg etter loading dose 840 mg) hver 3. uke
  • Alternative behandlingsregimer:
    • Paclitaxel 80 mg/m2 ukentlig + trastuzumab s.c. 600 mg eller i.v. 6 mg/kg (etter loadingdose 8 mg/kg) hver 3. uke (442;444), dersom ikke adjuvant taxan ble benyttet for <12 måneder siden
    • Docetaxel 75–80 mg/m2 + trastuzumab hver 3. uke (443), dersom ikke adjuvant taxan ble benyttet for <12 måneder siden
    • Vinorelbine (25)/30–35 mg/m2 dag 1+dag 8/hver 3. uke + trastuzumab hver 3. uke (435;449;450)

Hvis sykdomssituasjon, allmenntilstand, alder, forventet tolerabilitet eller pasientpreferanse ikke taler for bruk av taxan eller vinorelbine, kan trastuzumab monoterapi vurderes, men sannsynligheten for effekt av slik monoterapi er betydelig mindre enn ved kombinasjon med kjemoterapi og pasienten bør følges tett (451). Hvis det er indikasjon for taxan+pertuzumab+trastuzumab og pasienten ikke kan motta taxan som følge av toksisitet, kan man ved hormonreseptor positiv, HER2 positiv sykdom kombinere pertuzumab+trastuzumab med endokrin behandling, som har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i forhold til trastuzumab og endokrin behandling (452).

2. linje/3. linje behandling

Bruk av trastuzumab i kombinasjon med annen type kjemoterapi i 2. linje, etter progresjon på 1. linjes behandling (trastuzumab i kombinasjon med første linjes kjemoterapi) gir mulighet for klinisk nytteeffekt. Det er vist effekt av å fortsette bruk av trastuzumab i kombinasjon med capecitabine, sammenlignet med capecitabine som monoterapi, – etter progresjon på trastuzumab sammen med annen type kjemoterapi (453).

Den kombinerte HER2/HER1 hemmeren lapatinib har i kombinasjon med capecitabine vist dobling av progresjonsfri overlevelse (4 måneder) sammenlignet med capecitabine alene hos pasienter som tidligere har benyttet antracyclin, taxan og trastuzumab (454). I tillegg har lapatinib vist effekt i monoterapistudier etter tidligere trastuzumab. Det er også vist effekter hos pasienter med hjernemetastaser. NBCG mener effekten av lapatinib er tilstrekkelig dokumentert for å anbefale bruk av dette i kombinasjon med capecitabine.

T-DM1 (trastuzumab-emtasine konjugat) gitt i hovedsak i 2. og 3. (eller senere) linje viste i EMILIA studien bedret progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse i forhold til lapatinib+capecitabine (455). Videre viste TH3RESA studien at bruk av T-DM1 etter tidligere bruk av både trastuzumab og lapatinib gav bedret progresjonsfri overlevelse sammenlignet med «physicians choice» (456). Disse studiene underbygger sterkt grunnlaget for å benytte T‑DM1 i 2. eller 3. linjes behandling.

Følgende behandlingsvalg foreligger ved 2. og eventuelt 3. linjes behandling:

  • Primært bør vurderes å benytte T-DM1 (3.6 mg/kg) hver 3. uke. I møte i Beslutningsforum for nye metoder 15.08.2017 ble det besluttet at Trastuzumab emtansin (Kadcyla) kan innføres til behandling for pasienter med HER2-positiv, inoperabel lokalavansert eller metastatisk brystkreft, etter førstelinjebehandling.
  • Alternative behandlingsregimer:
    • Trastuzumab i kombinasjon med det cytostatikum som ikke ble benyttet i første linje (konferer 1. linjes behandling).
    • Lapatinib (1250 mg po x 1 daglig) i kombinasjon med capecitabine (1000 mg/m2 po x 2 daglig i 14 av 21 dagers syklus). Lapatinib forskrives på H-resept.
    • Trastuzumab i kombinasjon med Capecitabine (1000 mg/m2 x 2 dag 1–14 hver 21. dag).
    • Trastuzumab i kombinasjon med lapatinib.

4. (evt 3.) linjes behandling

  • Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD) (416). Dosering: 40–50 mg/m2 i.v. hver 28. dag.
  • Non-pegylert liposomalt doxorubicin (417-419). Dosering 60–75 mg/m2 i.v. hver 21. dag

Liposomalt doxorubicin har vist sammenlignbar effekt med doxorubicin i behandling av metas­tatisk brystkreft, men med en redusert risiko for hjertetoksisitet (420;421). Videre foreligger data som viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dosebegrensingen som i dag benyttes på antracycliner (422).

NBCG mener at liposomalt doxorubicin kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser og ved HER2 positiv sykdom.

Ytterligere informasjon og valg som kan være relevant for behandlingsbeslutninger i Norge presenteres i ASCO guidelines for HER2-rettet behandling av HER2 positive metastatisk brystkreft (448), og mer spesifikt i ASCO guidelines for behandling av HER2 positiv, metastatisk sykdom hos pasienter med hjernemetastaser (457).

Skjematisk oversikt over cytostatisk behandling av metastaser

 13.4 Medikamentell cytostatisk behandling av metastatisk brystkreft 1

 13.4 Medikamentell cytostatisk behandling av metastatisk brystkreft 2