Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 2019

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel		Versjon		Status
IS-nr		ISBN
Revisjonsdato		Publiseringsdato
Utgiver(e)		Publikasjonstype

Skriv ut Avbryt

Anbefalinger
Da det foreligger få resultater som taler for at en spesiell behandlingssekvens (i behandlingslinjene) av endokrin behandling ved metastaser gir best resultat, er det valgt å foreslå behandlingsvalg innen linjene, hvor valget av behandling innenfor disse bør tas av behandlende lege i tråd med oversikten under, sett i lys av sykdomsstadium, forventet effekt og bivirkningsnivå.

 

Målet med systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom er å hindre sykdomsprogresjon/redusere sykdomsutbredelsen, å lindre symptomer, og å forlenge overlevelsen.

Ved potensielt endokrin følsom metastatisk sykdom, vil det primært være grunnlag for å velge endokrin behandling fremfor cytostatika. Selv om cytostatika gir en noe høyere responsrate, er det ingen overlevelsesgevinst ved å benytte dette først. I tillegg gir endokrin behandling mindre bivirkninger (386). Endokrin behandling ved hormonsensitiv brystkreft bør benyttes uavhengig av tilstedeværelse av viscerale metastaser, med unntak av pasienter med omfattende og raskt progredierende viscerale metastaser (visceral crisis). I sistnevnte tilfelle bør cytostatika gis innledningsvis.

For å velge endokrin behandling kreves derfor:

• Tumor er ER og/eller PgR positiv
• Sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons (6–8 uker)

Tidligere var antiøstrogenet tamoxifen førstevalget i behandlingen av reseptor positiv metas­tatisk sykdom pga. medikamentets effektivitet og lave toksisitet. Etter introduksjonen av spesi­fikke aromatasehemmere, ble dette bildet endret. Antiaromatasemidler (non-steroidale eller steroidale) ble et førstevalg hos postmenopausale kvinner hva enten de har brukt tamoxifen adjuvant eller ikke (387). Av nyere medikamenter har anti-østrogenet fulvestrant vist effekter ved metastatisk brystkreft, også etter bruk av aromatasehemmer (388). I tillegg viser flere studier at fulvestrant kan være et sammenlignbart alternativ til aromatasehemmer. Megestrol acetat ble benyttet regelmessig etter progresjon på tamoxifen før aromatase­hemmerne ble introdusert (389). I dag vil dette medikamentet i noen tilfeller kunne ha en plass etter behand­ling med de overnevnte medikamenter. Det er flere studier som viser effekt av å benytte steroidal aromatasehemmer (exemestane) etter non-steroidal (letrozole, anastrozole) mens det er mindre dokumentasjon for bruk av non-steroidal etter steroidal (390). I tillegg finnes det studier som viser effekter av østrogenterapi (391;392).

Everolimus i kombinasjon med exemestane eller tamoxifen, etter tidligere bruk av aromatase­hemmer (for exemestane, etter non-steroidal aromatasehemmer), har vist betydelig effekt på progresjonsfri overlevelse (393;394). Bolero-2 studien (fase 3) viste 7 mnd økning i progre­sjons­fri overlevelse (HR 0.36; 95 % CI 0.28–0.45), men totaloverlevelsen ble ikke forbedret av denne behandlingen (395). Tamrad studien (fase 2) viste 4.5 mnd økning i progresjonsfri overlevelse (HR 0.54; 95 % CI 0.36–0.81), og også bedring i totaloverlevelse (HR 0.45; 95 % CI 0.24–0.81). Resultatene viser at endokrin behandling kombinert med everolimus kan gi betydelige effekter ved progresjon/tilbakefall etter bruk av aromatasehemmer.

Everolimus i kombinasjon med eksemestan er derfor et behandlingsvalg etter progresjon på letrozol/anastrozol, vanligvis i 2. eller 3. linje. Everolimus i kombinasjon med tamoxifen kan være et alternativ, dersom eksemestan tidligere er benyttet. ​Legemidlet faller inn under blåreseptordningen.

Det foreligger nå resultater fra flere studier som har testet CDK4/6 hemmere (palbociclib og ribociclib) i kombinasjon med endokrin behandling. Paloma 1–2 studiene viser betydelig bed­ring i progresjonsfri overlevelse (PFS) ved kombinasjon av palbocilib og letrozol i 1. linje metas­tatisk situasjon (cirka 10 mnd bedring i progresjonsfri overlevelse), mens PALOMA-3 viser bedring i PFS ved bruk av palbociclib i kombinasjon med fulvestrant etter progresjon på AI (cirka 5 mnd bedring i progresjonsfri overlevelse) (396-398). Så langt er det ikke rapportert forskjell i totaloverlevelse når letrozol har vært kombinert med palbociclib (PALOMA1-2), men for PALOMA-3 studien fant man at fulvestrant + palbociclib gav en 10 mndr. forlengelse av totaloverlevelsen i subgruppen av pasienter med endokrint sensitiv sykdom (78 % av 521 pasienter) sammenlignet med fulvestrant alene (399). Tilsvarende data som med palbociclib er også rapportert for ribociclib i 1. linje (MONALEESA-2) i kombinasjon med letrozol (400), og i 1./2. linje i kombinasjon med fulvestrant (MONALEESA-3) (401). Det foreligger for ribociclib kun data på forlenget progresjonsfri overlevelse foreløpig. Ribociclib og palbociclib er begge godkjent i Beslutnings­forum med vedtak om at medikamentet kan innføres til førstelinje­behandling av metas­tatisk bryst­kreft. Begge preparater skrives ut på H-resept. Bruk av palbociclib eller ribociclib er aktu­elle i kombi­na­sjon med letrozol i 1. linje eller for palbociclib i kombinasjon med fulvestrant i 2. linje, på linje med de øvrige behandlingsvalg. Behandling med CDK4/6 hemmere er kun aktuell for kvin­ner med metastatisk brystkreft som er naturlig eller indusert postmenopausale. Det fore­ligger ingen data per idag som viser effekt av CDK4/6 hemmer «beyond progression», det vil si at man skifter til annen endokrin behandling ved progresjon, men beholder CDK4/6 hemmeren.

Spesielle forholdsregler ved bruk av ribociclib: Behandling med ribociclib skal kun initieres ved QTcF <450 millisekunder. Bruk bør unngås ved eksisterende eller signifikant risiko for utvikling av QTC-forlengelse. Samtidig bruk av legemidler som gir QTC-forlengelse og/eller er sterke CYP3A4-hemmere bør unngås. Det henvises til felleskatalogtekst vedrørende EKG monitorering og overvåking av leverprøver i starten av behandlingen med ribociclib.

Mange pasienter kan ha nytte av flere behandlingslinjer. Hvordan behandlingsforløpet for den enkelte pasient vil bli, avhenger både av effekt av den enkelte behandling, toksisitet og pasien­tens allmenntilstand. Det er ingen internasjonal konsensus for hvilken medikament­rekkefølge som bør benyttes. Onkolog bør ha ansvar for all sekvensiell endokrinbehandling ved avansert brystkreftsykdom.

Følgende medikamentgrupper anses å kunne ha en plass:

• Antiøstrogener (fulvestrant, tamoxifen)
• Antiaromatasehemmere (anatrozole, exemestane, letrozole)
• Gestagener (megestrol acetat)
• Østrogener (omtales ikke i den nedenstående anbefaling, da det gjelder enkeltpasienter og krever spesialkompetanse)
• Palbociclib/ribiciclib i kombinasjon med aromatasehemmer eller for palbociclib i kombinasjon med fulvestrant
• Everolimus i kombinasjon med exemestane (kan også kombineres med tamoxifen)

Endokrin behandling hos pre- og perimenopausale kvinner

Hvis man er usikker på menopausal status, mål FSH og LH og østradiol (med høy-sensitivt assay).

1. Linje

LHRH analog (for eksempel goserelin (Zoladex^®) 3.6 mg s.c. hver 4. uke). Hvis man obser­verer effekt, skal LHRH-analog vurderes erstattet med ovarialbestråling eller oophorectomi.

Det bør vurderes å legge til behandling som for første linje ved postmenopausal status, og alltid hvis østrogen-nivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod.

2. Linje og videre som for postmenopausale (fra 1. linje) (se nedenfor)

Endokrin behandling hos postmenopausale kvinner

Se oversikten under.

Spesielle forhold for HER2 positive

TransATAC/BIG 1–98 gir holdepunkter for kortvarig/beskjeden effekt av endokrin behandling hos HER2 positive. Men så lenge sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons, bør likevel endokrin behandling forsøkes. To studier (TAnDEM og EGF30008) viser effekt på progresjonsfri overlevelse ved å kombinere endokrin behandling med HER2 rettet behandling, sammenlignet med kun endokrin behandling (HR henholdsvis 0.63 og 0.71) (402;403). Studiene mangler en arm med bare HER2 rettet behandling alene, noe som gir en viss usikker­het i hva en oppnår med kombinasjonsbehandling. I tillegg har vi ikke data som sier noe om sekvensiell behandling versus kombinasjonsbehandling. Resultatene fra studien kan likevel understøtte bruk av HER2-rettet behandling i kombinasjon med endokrin behandling. Dette oppfattes som en behandlingsopsjon.

Anbefalt endokrin behandling av postmenostruale pasienter med metastaser

Gjelder fra 1. februar 2018.

Ved premonopausal status anbefales LHRH agonist og videre behandling som for postmeno­pausale.

Det er anført flere anbefalte behandlingsvalg i behandlingslinjene, da det ikke foreligger sikre data som tilsier at en spesiell behandlingsrekkfølge bør følges.

I noen tilfeller kan det være aktuelt å starte behandling i tråd med behandlingslinje 2+3 nedenfor.

	Medikament	Spesifikasjon	Kommentar
Behandlingslinje 1	Aromatasehemmer (AI)	Ikke aktuell ved kort sykdomsfritt intervall etter adjuvant behandling AI	1 Effekten av fulvestrant oppfattes sammenlignbar med AI. Tamoxifen er et sekundært alternativ, og oppfattes å ha noe mindre effekt sammenlignet med AI
	Fulvestrant (500 mg/dose1)	Ikke førstevalg ved kort sykdomsfritt intervall etter adjuvant tamoxifen
	Aromatasehemmer + palbociclib/ribociclib*	Ikke førstevalg dersom det er langt sykdomsfritt intervall mellom adjuvant behandling og metastasesituasjon, lavgradig biologi, eldre pasienter
Behandlingslinje 2 + 3	Eksemestan + Everolimus#	Dersom tidligere progresjon på letrozol/anastrozol	Behandlingsvalg i 2. og 3. linje kan være avhengig av individuell vurdering av hva som vil være til nytte for den enkelte pasient (inkludert sykdomsstadium, forventet effekt og bivirkningsnivå) #Det foreligger også data på effekt av everolimus i kombinasjon med tamoxifen og fulvestrant
	Fulvestrant + palbociclib	Dersom palbociclib/ribociclib ikke ble benyttet i 1. linje
	Aromatasehemmer	Dersom ikke-steroidal AI er benyttet tidligere, kan det skiftes til steroidal AI, eller motsatt
	Fulvestrant (eller tamoxifen)	Dersom tidligere ikke benyttet
Behandlingslinje 4 og senere	Ett av de behandlingsvalg som ikke er benyttet tidligere
	Megestrol Acetat
	Østradiol		Hvis aktuelt, bør slik behandling styres av onkolog med spesialkompetanse i endokrin terapi

* Vedrørende bruk av ribociclib: Behandling med ribociclib skal kun initieres ved QT cF <450 millisekunder. Bruk bør unngås ved eksisterende eller signifikant risiko for utvikling av QTc-forlengelse. Samtidig bruk av legemidler som gir QTc-forlengelse og/eller er sterke CYP3A4-hemmere bør unngås. Det henvises til felleskatalogtekst vedrørende EKG-monitorering og overvåking av leverprøver i starten av behandlingen.