Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 15.10.2021

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel		Versjon		Status
IS-nr		ISBN
Revisjonsdato		Publiseringsdato
Utgiver(e)		Publikasjonstype

Skriv ut Avbryt

Anbefalinger
Da det foreligger få resultater som taler for at en spesiell behandlingssekvens (i behandlingslinjene) av endokrin behandling ved metastaser gir best resultat, er det valgt å foreslå behandlingsvalg innen linjene, hvor valget av behandling innenfor disse bør tas av behandlende lege i tråd med oversikten under, sett i lys av sykdomsstadium, forventet effekt og bivirkningsnivå.

 

Målet med systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom er å hindre sykdomsprogresjon/redusere sykdomsutbredelsen, å lindre symptomer, og å forlenge overlevelsen.

Ved potensielt endokrin følsom metastatisk sykdom, vil det primært være grunnlag for å velge endokrin behandling fremfor cytostatika. Selv om cytostatika gir en noe høyere responsrate, er det ingen overlevelsesgevinst ved å benytte dette først. I tillegg gir endokrin behandling mindre bivirkninger (508). Endokrin behandling ved hormonsensitiv brystkreft bør benyttes uavhengig av tilstedeværelse av viscerale metastaser, med unntak av pasienter med omfattende og raskt progredierende viscerale metastaser (visceral crisis). I sistnevnte tilfelle bør cytostatika gis innledningsvis.

For å velge endokrin behandling kreves derfor:

• Tumor er ER og/eller PgR positiv
• Sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons (6–8 uker)

Tidligere var antiøstrogenet tamoxifen førstevalget i behandlingen av reseptor positiv metas­tatisk sykdom pga. medikamentets effektivitet og lave toksisitet. Etter introduksjonen av spesi­fikke aromatasehemmere, ble dette bildet endret. Aromatasehemmere (non-steroidale eller steroidale) ble et førstevalg hos postmenopausale kvinner enten de har brukt tamoxifen adjuvant eller ikke (509). Av nyere medikamenter har anti-østrogenet fulvestrant vist effekter ved metastatisk brystkreft, også etter bruk av aromatasehemmer (510). I tillegg viser flere studier at fulvestrant kan være et sammenlignbart alternativ til aromatasehemmer (511;512). Megestrol acetat ble benyttet regelmessig etter progresjon på tamoxifen før aromatase­hemmerne ble introdusert (513). I dag vil dette medikamentet i noen tilfeller kunne ha en plass etter behand­ling med de overnevnte medikamenter. Det er flere studier som viser effekt av å benytte steroidal aromatasehemmer (exemestane) etter non-steroidal (letrozole, anastrozole) mens det er mindre dokumentasjon for bruk av non-steroidal etter steroidal (514). I tillegg finnes det studier som viser effekter av østrogenterapi (515;516).

Everolimus i kombinasjon med exemestane eller tamoxifen, etter tidligere bruk av aromatase­hemmer (for exemestane, etter non-steroidal aromatasehemmer), har vist betydelig effekt på progresjonsfri overlevelse (517;518). Bolero-2 studien (fase 3) viste 7 mnd økning i progre­sjons­fri overlevelse (HR 0.36; 95 % CI 0.28–0.45), men totaloverlevelsen ble ikke forbedret av denne behandlingen (519). Tamrad studien (fase 2) viste 4.5 mnd økning i progresjonsfri overlevelse (HR 0.54; 95 % CI 0.36–0.81), og også bedring i totaloverlevelse (HR 0.45; 95 % CI 0.24–0.81). Det er også rapportert økt progresjonsfri overlevelse med everolimus i kombina­sjon med fulvestrant sammenlignet med fulvestrant alene (520). Resultatene viser at endokrin behandling kombinert med everolimus kan gi betydelige effekter ved progresjon/tilbakefall etter bruk av aromatasehemmer.

Everolimus i kombinasjon med eksemestan er derfor et behandlingsvalg etter progresjon på letrozol/anastrozol, vanligvis i 2. eller 3. linje. Everolimus i kombinasjon med tamoxifen eller fulvestrant kan være et alternativ, dersom eksemestan tidligere er benyttet. ​

Det foreligger nå resultater fra mange studier som har testet CDK4/6 hemmere (palbociclib,  ribociclib og abemaciclib) i kombinasjon med endokrin behandling (se følgende referanser: (521-536)). Oppsummert viser studiene betydelig bed­ring i progresjonsfri overlevelse (PFS) ved kombinasjon av CDK4/6 hemmer og aromatasehemmer eller fulvestrant i 1. linje metas­tatisk situasjon (cirka 10 mnd bedring i progresjonsfri overlevelse). Etter progresjon på aromatasehemmer har CDK4/6 hemmerne i kombinasjon med fulvestrant også vist tydelig effekt på progresjonsfri overlevelse (5–8 mnd bedring) (537). I både 1. og 2. linje er det i flere studier også rapportert bedring i totaloverlevelse (cirka 10 mnd). Preparater skrives ut på H-resept. Ut i fra responsrater og overlevelse er der ingen sikre forskjeller mellom abemaciclib, ribociclib og palbociclib (521-536). Der er likevel klare forskjeller mellom abemaciclib på ene siden og ribociclib/palbociclib på andre siden når det gjelder bivirkninger. Mens ribociclib/​palbociclib gir en høyere forekomst av nøytropeni/beinmargsdepresjon, gir abemaciclib en høyere forekomst av diaré. Mens pasientene generelt merker svært lite til beinmargsdepresjonen, kan det være mer utfordrende å gjennomføre behandling med abemaciclib pga. diaréproblematikken.

Bruk av CDK4/6 hemmer er aktu­elt i kombi­na­sjon med aromatasehemmer (eller eventuelt fulvestrant) i 1. linje eller i kombinasjon med fulvestrant i 2. linje (etter progresjon på aroma­tasehemmer alene), på linje med de øvrige behandlingsvalg. Som oftest anbefales at CDK4/6 hemmer introduseres i 1. linje, heller enn å vente til 2. linje. Dette støttes også av MONALEESA-3-studien som viste en større gevinst i totaloverlevelse for dem som fikk behand­ling med ribociclib i 1. linje enn dem som fikk det i 2. linje. Men det er foreligger ingen sekven­sielle studier som kan klargjøre dette nærmere.  På generelt grunnlag vurderes tolerabiliteten av ribociclib/palbociclib å være bedre enn abemaciclib, derfor anbefales vanligvis palbociclib/​ribociclib fremfor abemaciclib. Dersom pasienten har problemer knyttet til beinmargsdep­resjon, slik som repeterende nøytropene infeksjoner, transfusjonsbehov eller lignende kan abemaciclib være å foretrekke. Behandling med CDK4/6 hemmere er kun aktuell for kvin­ner med metastatisk brystkreft som er naturlig eller indusert postmenopausale. Det fore­ligger ingen data per idag som viser effekt av CDK4/6 hemmer «beyond progression», det vil si at man skifter til annen endokrin behandling ved progresjon, men beholder CDK4/6 hemmeren.

Det er også publisert resultater fra 2 studier der man har sammenlignet cellegift og kombinert endokrin terapi + CDK4/6 hemmer hos pasienter med hormonreseptor positiv, HER2 negativ brystkreft. I Young-PEARL studien fikk premenopausale kvinner med metastatisk brystkreft palbociclib + exemestane (sammen med LHRH analog) her fant man bedre progresjonsfri overlevelse og mindre bivirkninger enn med capecitabine (538). En sammenligning av ribocliclib kombinert med letrozol mot kjemoterapi hos postmenopausale kvinner hos luminal-B pasienter i stadium I-IIIA (CORALLEEN-studien) ble også nylig publisert av Prat et al. (539).

Spesielle forholdsregler ved bruk av ribociclib: Behandling med ribociclib skal kun initieres ved QTcF <450 millisekunder. Bruk bør unngås ved eksisterende eller signifikant risiko for utvikling av QTC-forlengelse. Samtidig bruk av legemidler som gir QTC-forlengelse og/eller er sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (540). Det henvises til felleskatalogtekst vedrørende EKG monitorering og overvåking av leverprøver i starten av behandlingen med ribociclib.

Den prospektive, randomisert kliniske studien S0226 inkluderte postmenopausale kvinner med HR+, HER2- metastatisk brystkreft (MBC) til førstelinjes behandling med anastrozole +/– fulvestrant 250 mg månedlig. Studien viste forlenget progresjonsfri overlevelse for pasienter som mottok kombinasjonen av anastrozol og fulvestrant som ikke hadde benyttet endokrin behandling i adjuvant situasjon (541). Resultatene fra denne studien endrer ikke på NBCG sine retningslinjer som anbefaler aromatasehemmer (AI) + CDK4/6 hemmer i første linje (evt andre linje) ved HR+, HER2- MBC. Kombinasjonen av AI + CDK4/6 hemmer gir PFS på 25 mndr. med bruk av ribociclib og palbociclib i hhv. MONALEESA-2 og PALOMA-2 studiene (522;523). Dessuten var dosen av fulvestrant på 250 mg månedlig i S0226 for lav i.f.t. dagens anbefalinger (500 mg) – det kan derfor være at tilleggseffekten av AI sammen med fulvestrant er lavere når fulvestrant gis i adekvat dose på 500 mg månedlig. Man har heller ikke i S0226 studien sammenlignet fulvestrant + anastrozole kombinasjon mot sekvensiell fulvestrant etterfulgt av anastrozole.

Kombinasjonen av AI + fulvestrant kan vurderes der CDK4/6 hemmer ikke er aktuelt og spesielt hos pasienter som er behandlingsnaive m.t.p. endokrin terapi.

Mange pasienter kan ha nytte av flere behandlingslinjer. Hvordan behandlingsforløpet for den enkelte pasient vil bli, avhenger både av effekt av den enkelte behandling, toksisitet og pasien­tens allmenntilstand. Det er ingen internasjonal konsensus for hvilken medikament­rekkefølge som bør benyttes. Onkolog bør ha ansvar for all sekvensiell endokrinbehandling ved avansert brystkreftsykdom.

Følgende medikamentgrupper anses å kunne ha en plass:

• Antiøstrogener (fulvestrant, tamoxifen)
• Aromatasehemmere (anatrozole, exemestane, letrozole)
• CDK4/6 hemmer i kombinasjon med aromatasehemmer eller fulvestrant
• Everolimus i kombinasjon med exemestane (kan også kombineres med tamoxifen eller fulvestrant)
• Gestagener (megestrol acetat)
• Østrogener (omtales ikke i den nedenstående anbefaling, da det gjelder enkeltpasienter og krever spesialkompetanse)

Endokrin behandling hos pre- og perimenopausale kvinner

Hvis man er usikker på menopausal status, mål FSH og LH og østradiol (med høy-sensitivt assay).

1. linje

LHRH analog (for eksempel goserelin (Zoladex®) 3.6 mg s.c. hver 4. uke). Hvis man obser­verer effekt, skal LHRH-analog vurderes erstattet med ovarialbestråling eller oophorectomi.

Det bør vurderes å legge til behandling som for første linje ved postmenopausal status, og alltid hvis østrogen-nivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod.

2. linje og videre som for postmenopausale (fra 1. linje) (se nedenfor)

Endokrin behandling hos postmenopausale kvinner. Se oversikten under.

Spesielle forhold for HER2 positive

TransATAC/BIG 1–98 gir holdepunkter for kortvarig/beskjeden effekt av endokrin behandling hos HER2 positive. Men så lenge sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons, bør likevel endokrin behandling forsøkes. To studier (TAnDEM og EGF30008) viser effekt på progresjonsfri overlevelse ved å kombinere endokrin behandling med HER2 rettet behandling, sammenlignet med kun endokrin behandling (HR henholdsvis 0.63 og 0.71) (542;543). Studiene mangler en arm med bare HER2 rettet behandling alene, noe som gir en viss usikker­het i hva en oppnår med kombinasjonsbehandling. I tillegg har vi ikke data som sier noe om sekvensiell behandling versus kombinasjonsbehandling. Resultatene fra studien kan likevel understøtte bruk av HER2-rettet behandling i kombinasjon med endokrin behandling. Dette oppfattes som en behandlingsopsjon.

Alpelisib for PIK3CA muterte HR+HER2-. 

SOLAR-1 studien som ble publisert i 2019 viste overlevelsesgevinst ( PFS) for alpelisib + fulvestrant vs. fulvestrant alene hos  HR+/HER2- pasienter med metastaser med PIK3CA mutasjon i tumor etter progresjon på én linje endokrin terapi (hovedsaklig aromatasehemmer alene) (75). På ESMO2020 ble der presentert oppdaterte data for totaloverlevelse (544). Det var ingen signifikant bedre totaloverlevelse med tillegg av alpelisib (prespesifisert effektgrense satt til p≤0.0161), men numerisk var OS klart forbedret med 39 vs. 31 mnd for pasienter med PIK3CA mutert sykdom. Samtidig viser BYLIEVE studien en responsrate på 20% og clinical benefit rate (respons eller stabil sykdom) på 42% med alpelisib + «endokrin terapi B» etter progresjon på CDK4/6 hemmer og «endokrin terapi A», og der 50% var uten sykdomsprogresjon etter 6 mnd behandling med alpelisib + endokrin terapi (545).  NBCG mener at Alpelisib kan være en god behandling etter progresjon på CDK4/6 hemmer (ikke før), dersom tumor er PIK3CA mutert. Alpelisib er til vurdering i Nye metoder. Alpelisib er til vurdering i Nye Metoder

Anbefalt endokrin behandling av postmenopausale pasienter med metastaser

Ved premenopausal status anbefales LHRH agonist og videre behandling som for postmeno­pausale.

Det er anført flere anbefalte behandlingsvalg i behandlingslinjene, da det ikke foreligger sikre data som tilsier at en spesiell behandlingsrekkfølge bør følges.

I noen tilfeller kan det være aktuelt å starte behandling i tråd med behandlingslinje 2+3 nedenfor.

	Medikament	Spesifikasjon	Kommentar
Behandlings-linje 1	Aromatasehemmer (AI) + CDK4/6 hemmer	Dersom AI ikke ble benyttet i adjuvant eller metastaser ble påvist >12 mnd etter avsluttet behandling	Dersom det er langt sykdomsfritt intervall mellom adjuvant behandling og metastasesituasjon, lavgradig biologi, eller eldre pasienter med behov for enkelt behandlingsopplegg, kan CDK4/6 hemmer avventes og heller benyttes i 2. linje
	Fulvestrant (500 mg) + CDK4/6 hemmer	Dersom AI ble benyttet i adjuvant situasjon med påvisning av metastaser under eller innen 12 mnd etter avsluttet adjuvant behandling, eller behandlingsnaive pasienter
	Aromatasehemmer	Ikke aktuell ved kort sykdomsfritt intervall etter adjuvant AI.	Effekten av fulvestrant oppfattes sammenlignbar med AI. Tamoxifen er et sekundært alternativ, og oppfattes å ha noe mindre effekt sammenlignet med AI
	Fulvestrant (500 mg)	Ikke førstevalg ved kort sykdomsfritt intervall etter adjuvant tamoxifen
	Aromatasehemmer + Fulvestrant (250 mg)	Dersom det vurderes at CDK4/6 hemmer ikke er aktuell behandling i noen av behandlingslinjene og pasienten ikke har mottatt endokrin behandling tidligere	Oftest vil sekvensiell behandling (endokrin monoterapi) foretrekkes foran konkomitant behandling
Behandlings-linje 2+3	Eksemestan + everolimus	Dersom CDK4/6 hemmer ble benyttet i 1. linje	Det foreligger også data på effekt av everolimus i kombinasjon med tamoxifen og fulvestrant
	Fulvestrant (500 mg) + CDK4/6 hemmer	Dersom CDK4/6 hemmer ikke ble benyttet i 1. linje
	Aromatasehemmer	Dersom ikke-steroidal AI er benyttet tidligere, kan det skiftes til steroidal AI, eller motsatt.	Effekten av fulvestrant oppfattes sammenlignbar med AI. Tamoxifen er et sekundært alternativ, og oppfattes å ha noe mindre effekt sammenlignet med AI
	Fulvestrant (500 mg)  (eller tamoxifen)	Dersom tidligere ikke benyttet
Behandlings-linje 4 og senere	Ett av de behandlings­valg som ikke er benyttet tidligere
	Megestrol Acetat
	Østradiol		Hvis aktuelt, bør slik behandling styres av onkolog med spesialkompetanse i endokrin terapi

# effektene av palbociclib, ribociclib og abemaciclib er sammenlignbare og oppfattes å være en klasseeffekt. 
Valg av medikament kan vurderes ut i fra bivirkningsprofil på individuelt grunnlag. På generelt grunnlag anbefales at pasienter starter med ribociclib/palbociclib fremfor abemaciclib, da bivirkninger i form av diare ved abemaciclib er mer utfordrende enn neutropenien ved ribociclib/palbociclib. Dersom pasienten har problemer knyttet til bein­margs­depresjon, slik som repeterende nøytropene infeksjoner, transfusjonsbehov e.l. kan abemaciclib være å foretrekke.

Vedrørende bruk av ribociclib: Behandling med ribociclib skal kun initieres ved QT cF <450 millisekunder. Bruk bør unngås ved eksisterende eller signifikant risiko for utvikling av QTc-forlengelse. Samtidig bruk av legemidler som gir QTc-forlengelse og/eller er sterke CYP3A4-hemmere bør unngås. Det henvises til felleskatalogtekst vedrørende EKG-monitorering og overvåking av leverprøver i starten av behandlingen.