Hensikten med postoperativ strålebehandling er primært å redusere risikoen for lokalt og/eller regionalt residiv, men også å øke sjansen for overlevelse (103;198-205).
For å oppnå minimal risiko for lokale residiv, skal infiltrerende tumor være fjernet med frie reseksjonskanter («ink not on tumor») før strålebehandling. For DCIS anbefales minimum 2 mm (avrundet til hele mm) avstand mellom DCIS og reseksjonskant. Hvis ikke disse kriterier tilfredsstilles, anbefales rereseksjon før strålebehandling både ved invasivt karcinom og DCIS. Mot hud og mot brystvegg vil ikke disse grensene gjelde hvis det er utført reseksjon ut til hud og ned til epimysium.
Bakgrunn for anbefalingene
Etter brystbevarende kirurgi reduserer strålebehandling av brystet lokal residivfrekvens med cirka 70 % (relativ risikoreduksjon, svarende til absolutt risikoreduksjon på om lag 20 %). EBCTCG overview analysen fra 2005 viste at reduksjon av lokal residivfrekvens med ³10 % (absolutt), førte til en klar reduksjon i mortalitet etter 15 år (4.8 %) (103). EBCTCG overview analysen publisert i 2011 viste at for hvert fjerde lokale residiv som unngås innen 10 år, vil 1 pasient unngå brystkreftdød ved år 15 (199), evidensnivå A. Effekten på overlevelse vil avhenge av hvor stor risikoen for lokalt tilbakefall er i det enkelte tilfelle.
Boostbestråling av tumorsengen har i en stor EORTC studie vist å kunne gi betydelig redusert risiko for lokale residiver hos kvinner <40 år, men også redusert risiko for kvinner mellom 40 og 50 år (101). Oppdateringen av denne studien har også vist redusert risiko for pasienter over 50 år, men i denne gruppen er den absolutte risiko for lokale residiv lav (125;206). Boostbestrålingen har så langt ikke vist overlevelsesgevinster.
Ved strålebehandling av bryst/brystvegg og regionale lymfeknutestasjoner, viser EBCTCG overview analysen fra 2005 en bedret totaloverlevelse etter strålebehandling på om lag 4–6 % (evidensnivå A). Analysen inkluderer også flere eldre studier med høy stråledose mot hjertet. Den brystkreftspesifikke overlevelse bedres i større grad enn totaloverlevelse etter strålebehandling (103). DBCG-studiene og den kanadiske studien (som nylig er oppdatert) viser at strålebehandling mot brystvegg og regionale lymfeknutestasjoner bedrer både lokoregional kontroll, brystkreftspesifikk overlevelse og totaloverlevelse (8–10 % reduksjon av mortalitet) (200-203). EBCTCG overview analysen fra 2014 bekrefter bedring i overlevelse ved lokoregional strålebehandling av mastectomerte lymfeknute positive pasienter, inkludert pasienter med pN1 lymfeknutestadium (207). Etter innføring av sentinel node teknikk, som innbefatter mer detaljert undersøkelse av lymfeknuten(e), påvises klart flere pasienter med mikrometastaser til aksille. Det finnes ikke dokumentasjon for at strålebehandling gir overlevelsesgevinst i denne pasientgruppen, som jo i de fleste tilfeller tidligere ble klassifisert som pN0 (103;208). Basert på EBCTCG overview analysene og også en ny amerikansk studie (HR 0.76 for DFS; ikke signifikant for OS) (209), mener NBCG at det er grunnlag for å strålebehandle regionale lymfeknuteområder ved pN1 status der det er makroskopisk tumorinfiltrasjon (>2 mm).
Men for pasienter med mikrometastaser til aksille (pN1(mic)) er det ikke generelt grunnlag for å strålebehandle regionale lymfeknutestasjoner, dersom ikke tumorforholdene i selve brystet tilsier dette. Pasienter operert for lokalavansert brystkreft anbefales lokoregional strålebehandling, selv ved pN1 (mi) (og pN0).
Følgende regionale lymfeknutestasjoner vurderes for lokoregional strålebehandling:
- Aksillære lymfeknuter: Etter adekvat aksilledisseksjon (fjernelse av 10 eller flere lymfeknuter fra nivå I og II) er strålebehandling av den dissekerte aksillen ikke nødvendig, da denne er kirurgisk adekvat behandlet. Kun bestråling av den ikke-dissekerte delen av aksillen (nivå III/supra/infraclavikulærregion) anses da nødvendig. Dersom det er fjernet <10 axillære lymfeknuter anbefales det i de fleste tilfeller å inkludere alle aksillenivåer (nivå I–III). Aksilleresidiv er relativt sjelden. Det er ingen god dokumentasjon på at det er nødvendig å bestråle hele aksillen ved mikroskopisk perinodal vekst. Det anses likevel riktig å bestråle hele aksillen der det foreligger makroskopisk perinodal vekst (>2mm) eller tumorøyer i fettvevet og det samtidig er indikasjon for regional lymfeknutebestråling (se indikasjoner senere), da dette kan øke muligheten for gjenværende tumorvev etter det kirurgiske inngrep.
- Supra/infraclavikulære lymfeknuter: vanligste område for regionale residiv og anses derfor som nødvendig å bestråle.
- Parasternale lymfeknuter (mammaria interna lymfeknuter): Det har vært usikkerhet knyttet til nytten av å inkludere ipsilaterale parasternale lymfeknuter i strålefeltet ved indikasjon for lokoregional strålebehandling, også fordi det fører tilstørre strålebelastning mot lunge og hjertenært område. To nyere studier har vist nytte av slik strålebehandling, men behandlingen har da vært sammenlignet med å utelate bestråling av alle regionale lymfeknutestasjoner (209;210). To andre studier har skilt ut effekt av parasternal bestråling fra de øvrige regionale lymfeknutestasjoner, og viser overlevelsesgevist ved strålebehandling av dette området (211;212). Det er også enkelte mindre studier som antyder nytte ved mer lokalavansert stadium. Indikasjon for strålebehandling av parasternale lymfeknuter på generelt grunnlag er ikke godt nok avklart. Det er et meget lavt antall residiver i dette området. I ASCO/ASTRO guidelines fra 2016 er det nå åpnet for strålebehandling av de parasternale lymfeknutene (205). Lymfedrenasje til mammaria interna gebetet er hyppigere fra mediale/sentrale enn fra laterale deler av brystet (213). Basert på ovenstående anses grunnlag for parasternal bestråling å være til stede for pasienter med medial/sentral tumor og spredning til aksille og med høyere residivrisiko (stor tumor/omfattende aksillær lymfeknutemetastasering/ugunstig tumorbiologi).
- Interpectorale lymfeknuter: I følge en stor studie som har kartlagt lymfedrenasje fra brystkreftsvulster, er det meget lav drenasje til interpectorale lymfeknuter (213). Samtidig er det svært begrenset dokumentasjon på effekt av strålebehandling av denne regionen i forhold til effekt på tilbakefall. Det oppfattes å være grunnlag for å inkludere interpectorale lymfeknuter når det er indikasjon for å bestråle alle aksille-nivåer, da dette ikke bidrar til større strålefelt. Der det ikke er indikasjon for å strålebehandle dissekert aksille bør heller ikke de interpectorale lymfeknuter i området foran den dissekerte del av aksille bestråles. Dette ville ført til utvidelse av strålefeltet i forhold til tidligere anbefalinger, noe som ikke anbefales.
Hypofraksjonert strålebehandling
Det foreligger nå flere publikasjoner med lang observasjonstid, der hypofraksjonert strålebehandling ved invasiv brystkreft er sammenliknet med konvensjonell fraksjonering 2 Gy x 25, de største med 2.67 Gy x 15–16 (214-217). De fleste pasientene i disse studiene hadde gjennomført brystbevarende kirurgi (I Start-B studien var cirka 8 % av pasientene mastektomert). Det er også utført en metaanalyse av Start-A og Start-B studiene, som danner grunnlag for dagens kunnskap (216). Etter 10 års median observasjonstid gir hypofraksjonert strålebehandling (2.67 Gy x 15–16) like god lokoregional kontroll som 2 Gy x 25, og det ble i START-B studien funnet lavere frekvens av moderat til markerte seneffekter i normalt vev (HR 0.77; CI 0.66–0.89). Pasientgrunnlaget for studiene har vært både pre- og postmenopausale pasienter, og selv om andelen pasienter som har fått kjemoterapi er relativt lav (11–30 %), er denne pasientgruppen også inkludert. Det er ikke funnet undergrupper av pasienter i START-A/B metaanalysen hvor effekten av hypofraksjonert behandling er mindre enn ved konvensjonell fraksjonering. Snarere er det vist bedret metastasefri overlevelse ved 2.67 Gy x 15 (216). I tillegg viser resultater fra en studie med 2706 pasienter at det i løpet av 15 år ikke var forskjell i hospitalisering pga primær eller bidragende cardiovaskulær årsak mellom dem som var behandlet med konvensjonell eller hypofraksjonert bestråling, (218). Etter 11.7 års median observasjonstid fant Stokes et al. heller ingen forskjell i cerebro/cardiovasculær mortalitet mellom fraksjonsdoser ≤2Gy og >2Gy (219). Selv om det er ønskelig med enda lenger observasjonstid, viste Darby et al. at høyeste risiko (excess rate ratio) for cardiovaskulær sykdom forårsaket av strålebehandling synes å være i de første 10 år (220). En nyere studie viste også at moderne hypofraksjonering reduserer fraksjons-korrigert dose til hjertet sammenlignet med konvensjonell fraksjonering (221).
I START studiene (A+B) fikk 11 % av de 4451 inkluderte pasientene strålebehandling mot regionale lymfeknuter. 12 % av alle pasientene var mastektomert (216). Omregnet i 2 Gy fraksjoner gir 2.67 Gy x 15 en tilsvarende dose til lymfeknuteområdene som ved konvensjonell fraksjonert strålebehandling (2 Gy x 23/24). Hypofraksjonert behandling har vært standard behandling for pasienter med N+ sykdom i Storbritannia og Canada i flere år. Både på St Gallen konsensus konferansen i 2015 og 2019 åpnet et lite flertall for hypofraksjonert strålebehandling ved N+ (129;222).
Når det gjelder DCIS viser en metaanalyse av cirka 2500 pasienter inkludert i observasjonsstudier at hypofraksjonert behandling og konvensjonell fraksjonering gir samme lokale residiv-risiko, selv om randomiserte studier savnes som dokumentasjonen ved DCIS (223). Basert på dagens kunnskap oppfattes det ikke at DCIS og infiltrerende carcinom vil reagere forskjellig på de fraksjoneringsregimer som nevnes her. Det forventes heller ikke at det på mange år vil komme ytterligere studieresultater som vil belyse residivfri overlevelse av hypofraksjonering i forhold til konvensjonell fraksjonering.
Hypofraksjonert post-operativ stråleterapi med total behandlingstid fra en til to uker (ekstrem hypofraksjonering) er nå undersøkt i flere studier (224-227). Resultatene viser samsvarende lav risiko for lokale tilbakefall sammenlignet med standard behandling. Ved enkelte av fraksjoneringsregimene er det rapportert en høyere sannsynlighet for seneffekter.
Det oppfattes likevel å være behov for resultater fra flere studier/lengre oppfølgningstid før slik behandling vurderes på et generelt grunnlag i handlingsprogrammet (pga rapportert høyere sannsynlighet for seneffekter ved enkelte av fraksjoneringsregimene).
Intraoperativ strålebehandling (IORT)
IORT har blitt undersøkt i Targit-A og ELIOT studiene som randomiserte pasienter mellom IORT og standard ekstern stråleterapi (228-230). Etter median oppfølging på hhv 8,6 og 12,4 år viser IORT non-inferiority sammenlignet med helbrystbestråling i TARGIT-A og signifikant mer lokale og regionale tilbakefall i ELIOT. Targit-A studien har vært omdiskutert som følge av usikkerhet vedrørende dosimetri, faktisk behov for stråleterapi i denne overveiende lavrisikopopulasjonen og kosmetisk resultat. I tillegg ble IORT gitt uten kunnskap om endelig histopatologisk diagnose/konklusjon, noe som førte til at 20% av IORT- pasientene etterpå ble behandlet med standard ekstern stråleterapi.
IORT bør helst gis innenfor rammen av en klinisk studie. Dersom slik behandling gis utenfor klinisk studie forutsettes det at pasientene på forhånd mottar adekvat informasjon om usikkerhetsaspektene ved behandlingen (kfr over), inkludert informasjon om hva som er primært anbefalt strålebehandling ved tilstanden i Handlingsprogrammet. Pasienter aktuelle for postoperativ stråleterapi for svulster med lite aggressive tumorkarakteristika er nå aktuelle for deltakelse i Natural-studien som evaluerer om man i denne pasientgruppen kan utelate strålebehandling uten økt risiko for lokale tilbakefall.
