ICD-10

Cancer utgående fra livmorslimhinnen.

Endometriecancer (EC) ,også kalt livmorkreft, er den vanligste gynekologiske kreftsykdommen i den vestlige verden. Det er den 5. hyppigste kreftformen hos kvinner i Norge (etter bryst-, colon-, lunge- og hudkreft). Insidens: 26,7 nye tilfeller per 100.000 kvinner per år i Norge (Larsen, 2023). Årlig diagnostiseres 802 (2018-2022) nye tilfeller i Norge. Sykdommen rammer i hovedsak eldre kvinner, men forekommer i økende grad også hos premenopausale. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 65 år. De fleste pasientene har lokalisert sykdom ved diagnosetidspunkt og god prognose.

Prognose

Relativ 5-års overlevelse i Norge for hele gruppen er 86.2 % og 10-års overlevelse er 86.4 % (2018–2022) (Larsen, 2023). Ved antatt lokalisert sykdom er relativ 5-års overlevelse 97.9 %, og ved fjernmetastaser 38.6 % (2018–2022) (Larsen, 2023).

Kjente prognostiske faktorer (Rose, 1996):

• Alder, paritet (Albrektsen et al., 2009)
• FIGO stadium, tumorstørrelse (Ytre-Hauge et al., 2015)
• Histologisk type og grad, karinfiltrasjon (Abeler et al., 1991; Salvesen et al., 1999)
• Hormonreseptorkonsentrasjon (Salvesen et al., 2012; Trovik et al., 2013)
• Proliferativ aktivitet i tumor (Ki-67), patologisk uttrykking av tumorsuppressorgenet p 53 (Salvesen et al., 1999) (IIb)
  1. 1. De siste årene har flere studier beskrevet 4 distinkte molekylære sub-grupper av EC, med ulik risikoprofil for tilbakefall og progresjonsfri overlevelse. Enn så lenge finnes ingen resultater fra prospektive studier hvor disse molekylære risikogruppene er lagt til grunn for behandling (Talhouk et al., 2017). Etiologi (epidemiologi)

Ca. 5 % av tilfeller av EC er arvelig betinget, de fleste av disse er assosiert med Lynch syndrom. De resterende tilfellene av EC er sporadiske.

Sporadisk form: Ukjent etiologi, se risikofaktorer.

Arvelig form: Nedarvet mutasjon i DNA reparasjonsgener (Lynch syndrom/HNPCC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) (Wijnen et al., 1999) (B)

Risikofaktorer

• Overvekt (Zhang et al., 2014)
• Diabetes mellitus (Luo et al., 2014)
• Langvarig, økt (endogent/eksogent), ensidig østrogenstimulering (Ali, 2014; Doherty et al., 2007; Pike et al., 1997)
• Høy alder
• Lav paritet (Dossus et al., 2010)
• Polycystisk ovariesyndrom (Harris et al., 2016)
• Østrogenproduserende svulster (Knab, 1977)
• Antiøstrogen-behandling hos postmenopausale (Tamoxifen) (Committee on Gynecologic Practice, 2014)

Kvinner som tar tamoxifen

Den amerikanske gynekologiforening oppdaterte i 2014 sine retningslinjer vedrørende gynekologisk oppfølgning ved tamoxifenbruk (Committee on Gynecologic Practice, 2014). Norsk Bryst Kreft Gruppe (NBCG) og Norsk Forum for Gynekologisk Onkologi (NFGO) har gjennomgått anbefalingene og støtter disse.

Anbefalingen har grunnlag i at det ikke er påvist økt risiko for endometriecancer ved bruk av Tamoxifen hos premenopausale, kun postmenopausale. Hos pasienter uten symptomer er det ikke funnet nytteverdi av screening for endometriecancer med gynekologisk undersøkelse, inkludert transvaginal ultralydundersøkelse (Committee on Gynecologic Practice, 2014).

Klinikere bør informere postmenopausale kvinner som tar tamoxifen om økt risiko for endometrieproliferasjon, endometriehyperplasi, endometriepolypp og endometriecancer. Rutinemessig gynekologisk undersøkelse med ultralyd er ikke nødvendig hos kvinner uten gynekologiske symptomer. Ved unormal vaginalblødning, blodig utflod, mellomblødninger eller lignende bør pasienten henvises til gynekolog.

Symptomer

• Postmenopausal blødning
• Menometroragi
• Utflod
• Nytilkomne bekkensmerter

Klinisk undersøkelse

• Gynekologisk undersøkelse
• Vaginal ultralydundersøkelse
• Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse
• Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser basert på klinisk undersøkelse og bildediagnostikk, bør dette kartlegges og det bør tas vevsprøver fra affiserte områder
• Ved residiv av tumor, anbefales ny biopsi av tumor så sant tumor er tilgjengelig for biopsering dersom man vurderer videre behandling. Det er for å sikre diagnosen samt at residivtumor/metastase kan ha et ulikt molekylært uttrykk enn primærtumor.

Bildediagnostikk

• CT thorax/abdomen/bekken tas hos alle pasienter for å kartlegge evt. ekstrauterin sykdom.
• MR bekken er regnet som den beste modalitet for fremstilling av primærtumor og dens avgrensing mot omkringliggende strukturer. MR bekken bør tas når transvaginal ultralyd ikke er tilstrekkelig for å avklare infiltrasjonsdybden i myometriet, eller hvor nedvekst i cervix og ev. innvekst i naboorgan (ved lokalavansert sykdom) skal kartlegges (Haldorsen et al., 2016).
• Helkropps PET-CT (som inkluderer diagnostisk/høydose CT thorax/abdomen/bekken) kan være et alternativ til CT thorax/abdomen/bekken for å kartlegge ekstrauterin sykdom (Haldorsen et al., 2016). PET-CT er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter med ikke-endometrioid/endometrioid grad 3 histologi eller MR funn tydende på avansert stadium (FIGO2009 ≥1B) , hvor det er rapportert bedre diagnostisk treffsikkerhet for påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser ved PET-CT enn ved CT (Bollineni et al., 2016; Fasmer et al., 2021).

Patologidiagnostikk ved gynekologisk kreft

Generelt om besvarelse av biopsier og operasjonspreparater:

Klassifisering av tumor og besvarelse av biopsier og operasjonspreparater skal gjøres i henhold til anbefalinger og terminologi gitt ved nyeste utgave av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020).

Remissen bør inneholde opplysninger om:

• Relevant gynekologisk sykehistorie
• Radiologiske funn
• Tidligere kreftsykdommer
• Type preparat
• Presis lokalisasjon for biopsi
• Tidligere relevant behandling

Svar fra patolog skal inneholde informasjon om (se også forslag til rapportering)

• Preparattype
• Histologisk kreft-type
• Grad (ved endometrioide)
• Resultat av IHC- og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg og Lynch-screening

For operasjonspreparater gjelder i tillegg:

• Dybdeinfiltrasjon i myometriet (< eller⩾ 50 %)
• LVSI (ingen/fokal/betydelig (ved 5 eller flere affiserte kar))
• Ev. affeksjon av cervixstroma
• Reseksjonsrender
• Lymfeknutestatus
• Vurdering av stadium i henhold til FIGO 2009
• Resultat av IHC- og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg og Lynch-screening (dersom det ikke er utført på pre-operativ prøve)

Ved biopsier er det viktig å vurdere prøvens representativitet.

Ved metastase eller residiv av tumor, anbefales ny biopsi av tumor dersom man vurderer videre behandling så sant tumor er tilgjengelig for å ta biopsi. Det er for å sikre diagnosen samt at residiv/metastase kan ha et ulikt molekylært uttrykk enn primær tumor.

Det er residiv/metastase som skal være gjenstand for behandling, og således er det det molekylære uttrykket i residiv/ metastase som vil være viktig mht om det er sannsynlig at tumor vil respondere på behandlingen.

Histologi

EC blir fremdeles klassifisert ved histologi. Følgende entiteter finnes ihht siste og 5. utgave av WHOs klassifikasjon av Female Genital Tumours (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020):

• Endometroid adenokarsinom (EEC)
• Serøst karsinom (SC)
• Klarcellet karsinom (CCC)
• Blandet karsinom (mixed carcinoma/MC)
• Udifferensiert karsinom (UC)
• Karsinosarkom (CS)
• Mesonefrisk karsinom (MC)
• Plateepitelkarsinom (SCC)
• "Mesonephric-like"-karsinom
• Mucinøst karsinom av intestinal type.

De ulike histologiske typene har ulike morfologiske funn, ulike molekylær trekk, ulike precancerøse forandringer og ulikt klinisk forløp (se eget kapittel om prekanserøse forandringer kap.2).

De endometrioide utgjør ca 80 % av alle EC mens de øvrige utgjør ca 20 % av tilfellene, med følgende fordeling: Serøs: 5–10 %, Klarcellet: 3 % Øvrige: ca 5%. Ca 80 % av endometrioide EC diagnostiseres ved stadium I, for klarcellede EC er dette 50 %, og for serøse EC 37 %.

De endometrioide har tidligere vært delt i høyt (FIGO grad 1), middels (FIGO grad 2) og lavt differensiert (FIGO grad 3) type. Ihht siste og 5. utgave av WHOs klassifikasjon av Female Genital Tumours deles de endometrioide inn i lavgradige (FIGO grad 1 og 2) og høygradige (FIGO grad 3). Det henvises til gjeldende WHO-klassifikasjon for nærmere detaljer (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Flere kliniske miljøer etterlyser imidlertid videreføring av tredelt FIGO-gradering, og dette kan avtales lokalt.

Immunhistokjemi (IHC) og molekylære analyser

(se tabell kap 1.5.5 og forslag til rapportering).

Det er noe diskrepans mellom praksis i Norge og flere andre land i Europa og USA mht bruk av IHC og molekylære analyser. Det er ønskelig at det er en enhetlig praksis i Norge og at denne ligger nær praksis i naboland (NorPreM, 2024).

En rekke IHC analyser brukes diagnostisk til vurdering av histologisk variant, som prediktive markører, og det benyttes i screening for Lynch syndrom. Molekylære analyser blir brukt i de tilfeller der resultatet kan få behandlingsmessige konsekvenser. Det brukes ikke som diagnostisk verktøy på regelmessig basis foreløpig.

The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network har utarbeidet et system for molekylær klassifisering av EC. Denne har identifisert 4 ulike subgrupper med ulik molekylær profil ((i) POLE-mutert EC, (ii) EC med mikrosatellitt instabilitet (MSI), (iii) «Copy Number High» EC and, (iv) «Copy Number low» EC) (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013).

TCGA-klassifiseringen er ved PCR-basert metode. Det er utviklet en surrogat-metode som kombinerer POLE-mutasjonsanalyse med IHC-undersøkelse mhp MMR-status og uttrykk av p53. Ved surrogat-klassifisering deles de inn i (i) ultramutert EC/ EC med patogen POLE-mutasjon, (ii) hypermutert EC med MSI /MMR-deficient EC ved IHC, (iii) Copy Number High EC/ EC med aberrant ekspresjon av p53, (iv) Copy Number Low EC/ EC med No Specific Molecular Profile (NSMP) (bevart uttrykk av MMR, vill-type ekspresjon av p53 og uten mutasjon av POLE)) (Talhouk et al., 2017).   I tillegg finnes en gruppe av EC med kombinasjon av de tidligere nevnte markører (p53, MMRd, POLE-mutasjon).

Hormonreseptorbestemmelse (ER/PGR):

IHC mhp ER (østrogen-) og PGR (progesteron receptor) kan brukes til diagnostisk vurdering av tumor der de inngår i et panel av immuner i forbindelse med primær diagnostikk. Ved metastase eller recidiv av endometroid adenocarsinom grad 1 og 2 gjøres hormonreseptorbestemmelse (ER og PGR) fordi det kan være aktuelt med hormonbehandling. På øvrige svulster gjøres det på forespørsel av gynekolog.

POLE-mutasjonsanalyse:

POLE-muterte/ultramuterte EC synes å ha god prognose til tross for at disse kan ha høygradig morfologi og diagnostiseres i avansert stadium. Det er imidlertid uavklart om god prognose skyldes POLE-mutasjon alene eller om disse EC har god behandlingseffekt av standard regime. Det foregår en internasjonal randomisert studie, Rainbo Blue hvor dette vil forsøkes besvares (Canadian Cancer Trials Group, 2022-2029). Derfor anbefales enn så lenge ikke rutinemessig testing på alle EC. Det bør imidlertid gjøres i tilfeller der man vurderer at det vil påvirke behandling på forespørsel av kliniker. Det er særlig relevant for pasienter med endometrioid adenokarsinom i FIGO-stadium II og for pasienter med endometrioid adenokarsinom grad 3 i FIGO-stadium IB der man kan vurdere å unnlate å gi cytostatika postoperativt etter avtale med pasienten.

MSI/MMR-IHC:

Screening for Lynch syndrom.

Det anbefales at alle pasienter med EC screenes mhp Lynch syndrom uavhengig av histologisk type. MSI (mikrosatelittinstabilitet)-analyse og IHC-analyse har tidligere blitt ansett som likeverdige metoder mht å avdekke risiko for Lynch syndrom (Casey et al., 2021). Imidlertid er det påvist bedre sensitivitet for Lynch-syndrom med screening i endometriekreft ved immunhistokjemi versus MSI-analyse (Ryan et al., 2020).   IHC er foretrukken metode også fordi den er billigere, raskere og lettere tilgjengelig enn MSI.

IHC må imidlertid gjøres på godt fiksert materiale, og det anbefales således at dette utføres på utskrap eller pipelleprøve da dette materialet legges direkte på formalin (se tabell 1.2.6). Det forutsettes at det er nok tumorvev tilstede i biopsien. MSI-analyse kan utføres på hysterektomi-preparater som har hatt litt kald iskemitid da denne metoden ikke er like sårbar mht fiksering som MMR-IHC. En annen fordel ved MSI er at metoden kan brukes også ved svært lite tumorvev. Ved tapt uttrykk av MSH2/MSH6, ved tapt uttrykk av PMS2 uten samtidig tapt uttrykk av MLH1, eller ved påvist MSI, skal pasienten få tilbud om henvisning til genetisk veiledning. Ved tapt uttrykk av MLH1 (ev. i kombinasjon med tapt uttrykk av PMS2), bør det utføres metyleringsundersøkelse mhp promoterregionen til MLH1 for å sile pasienter som skal få tilbud om genetisk veiledning. Den største andelen av pasientene med tapt uttrykk av MLH1 (ofte også avvikende PMS2 IHC) vil ha hypermetylering i tumor. De øvrige må få tilbud om genetisk veiledning. Ved usikkerhet vedrørende tolkning av MMR-immun, kan man supplere med MSI-analyse eller mutasjonsanalyse eller vurdere henvisning til genetisk veiledning.

I mangel av metyleringstest/avtale om metyleringstest ved annet helseforetak, bør pasienten tilbys blodprøve for kimbanetesting.

Utredning av recidiv

Ved residiv av primært MMR-profisiente endometrioide adenokarsinom, bør man gjenta MMR-immunundersøkelse som reflekstesting på biopsi av residiv/metastase da pasienten har mulighet for immunterapi ved MMR-defisient metastase.

P53-IHC:

Immunhistokjemisk undersøkelse mhp p53 gjøres ofte som ledd i å sikre histologisk diagnose og inngår i molekylær klassifisering av EC. Endometrioide adenokarsinomer med aberrant ekspresjon av p53, får tilbud om adjuvant behandling. Derfor anbefales rutinemessig p53 IHC som reflekstesting av pre-operativ prøve av alle EC i Norge.)P53 inngår også i surrogat-metoden for molekylær klassifisering for FIGO 2023.

P53 IHC skal tolkes og rapporteres som «villtype» eller «aberrant» fargemønster iht Köbel et al. (2019). I hht litteraturen anbefales ikke bruk av terminologi som «normal», «positiv/negativ», etc. Se også Forslag til rapportering kap 1.5.6.

Her-2-analyse av serøse karsinomer:

Anti-HER2-behandling har vist forlenget progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter med serøst karsinom (eller karsinosarkom med serøs komponent) i avansert stadium eller med residiv i kombinasjon med standard kjemoterapi. Derfor anbefales Her-2-testing av alle pasienter med serøst karsinom i stadium III og IV på operasjonspreparatet, evt hos andre pasienter etter forespørsel fra kliniker. Det er nasjonal enighet om at man foreløpig legger til grunn kriterier for scoring gitt i artikkelen til Buza et al. (2021).

Vaktpostlymfeknuter

Det anbefales at alle pasienter opereres med vaktpostlymfeknuteteknikk (SLN) og ikke lymfeknutestaging (se kap 1.8.6), etterfulgt av ultrastaging av SLN ved histologisk undersøkelse.

Her rapporteres:

• makrometastaser (>2.0 mm) som pN1
• micrometastaser (0.2 mm – 2.0 mm) som pN1
• Isolerte tumor celler (ITCs) beskriver grupper av celler med utbredelse <0,2 mm eller under 200 celler, rapporteres som pN0i+.

Den kliniske betydningen av funn av ITCs er foreløpig usikker mtp prognose og implikasjoner for behandling, og det rapporteres derfor ikke som metastase men som N0 isolerte celler + (N01+) (Bogani et al., 2019; Concin et al., 2021; Gómez-Hidalgo et al., 2020; Plante et al., 2017)   .

Differensialdiagnoser

• Metaplasier
• Endometriehyperplasi
• Endocervikal mikroglandulær hyperplasi
• Primær cancer eller metastaser i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet
• Metastaser fra andre organer
• Hematolymfoide og nevroendokrine neoplasier
• Mesenkymale svulster i corpus uteri
• Inflammatoriske forandringer i endometriet

Tabeller

Forslag til rapportering

Forslag til mal av operasjonspreparat

• Preparattype: (Uterus, cervix, tuber og ovarier (total hysterektomi og bilateral salpingo-oophorektomi)
• Histologisk tumortype  (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020)
• Grad (endometrioide karsinomer)
• Heterologe elementer (kun karsinosarkomer)
• Infiltrasjonsdybde (< 50 % myometrietykkelse eller⩾ 50 % av myometrietykkelse)
• Affeksjon av serosa: Påvist/ Ikke påvist
• Infiltrasjon i cervix uteri: Påvist/ Ikke påvist
• Karinfiltrasjon: Ikke påvist/ Påvist fokalt (< 5 kar)/ Påvist utbredt (5 kar eller mer)
• Reseksjonsrender: Frie/ Ikke frie (med angivelse av lokalisasjon)
• Adnexa: Metastase påvist/ Metastase ikke påvist
• Lymfeknute status (obs N0i+ ved påvist/ikke påvist ITC)
• Vaginal involvering: Påvist/ikke påvist
• Parametrier: Påvist/ikke påvist
• Fjernmetastaser (oment/peritoneum etc): Påvist/ikke påvist
• Vurdering av stadium i henhold til FIGO 2009 
• Ved manglende MMR- og p53-status på preoperativ prøve, utføres dette på operasjonspreparatet
• Ev. Her2/neu status (se tabell over for indikasjon)

Forslag til rapportering av MMR-status

• Ved immunhistokjemisk undersøkelse er det bevart uttrykk av samtlige MMR-proteiner (MLH 1/PMS2/MSH2/MSH 6) i tumorvevet:
  • MMR-profisient (MMR-p) tumor påvist
• Ved immunhistokjemisk undersøkelse er det tap av en eller flere MMR-proteiner (MLH 1/PMS2/MSH2/MSH 6) i tumorvevet. Det skal rapporteres hvilke proteiner som er bevart eller tapt, samt konklusjon:
  • MMR-defisient (MMR-d) tumor påvist
• Ved MLH1(PMS2) avvik:
  • MLH1-promoter påvises metylert/ikke metylert 

Forslag til kommentar ved MMR-d tumor

Ved påvist metylering anses tap som sporadisk og anbefales ikke utredning for Lynch Syndrome med mindre de kliniske forhold tilsier det. 

Dersom metyleringsanalyse ikke er tilgjengelig, ved fravær av metylering av MLH1-promoter eller isolert tap av PMS2 eller tap av MSH2/MSH6, bør pasienten få tilbud om blodprøvetesting mht om det foreligger kimbanemutasjon.

Forslag til P53-status IHC

p53 villtype 

p53 aberrant med diffus kjernepositiv immunreaksjon/null mønster/cytoplasmatisk farging. 

Symptomer

• Postmenopausal blødning
• Menometroragi
• Utflod
• Nytilkomne bekkensmerter

Utredning

Symptomatiske kvinner bør henvises til og utredes hos gynekolog med gynekologisk undersøkelse, transvaginal ultralyd og endometriebiopsi til histologisk vurdering. Ved påvist cancer utløses pakkeforløp endometriecancer. Hensikten med videre preoperativ utredning er å undersøke om det er tegn til ekstrauterin spredning samt klassifisere pasienter i antatt stadium I i henhold til risiko-grupper mtp risiko for glandelmetastaser.

Alle kvinner med EC bør screenes for Lynch Syndrom. Pasienter hvor patogen MMR variant er detektert, henvises til genetisk veiledning og ytterligere testing, se egent avsnitt om Lynch syndrom i kapittelet om genetikk.

Klinisk undersøkelse

• Gynekologisk undersøkelse
• Vaginal ultralydundersøkelse
• Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse

• CT thorax/abdomen/bekken tas hos alle pasienter for å kartlegge evt. ekstrauterin sykdom.
• MR bekken er regnet som den beste modalitet for fremstilling av primærtumor og dens avgrensing mot omkringliggende strukturer. MR bekken kan tas i tilfeller hvor transvaginal ultralyd ikke er tilstrekkelig for å avklare infiltrasjonsdybden i myometriet, eller hvor nedvekst i cervix og ev. innvekst i naboorgan (ved lokalavansert sykdom) skal kartlegges. (Haldorsen & Salvesen, 2016).
• Helkropps PET-CT (som inkluderer diagnostisk/høydose CT thorax/abdomen/bekken) kan være et alternativ til CT thorax/abdomen/bekken for å kartlegge ekstrauterin sykdom. (Haldorsen & Salvesen, 2016). PET-CT er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter, hvor det er rapportert bedre diagnostisk treffsikkerhet for påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser ved PET-CT enn ved CT (Bollineni, Ytre-Hauge, Bollineni-Balabay, Salvesen, & Haldorsen, 2016; Fasmer et al., 2021).
• Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser basert på klinisk undersøkelse og bildediagnostikk, bør dette kartlegges og det bør tas vevsprøver fra affiserte områder.

Utredningen skal kartlegge

• Sykdommens utbredelse:
  • infiltrasjonsdybde i myometriet
  • infiltrasjon i andre naboorganer
  • metastaser
• Histologisk subtype og differensieringsgrad (Stefansson, Salvesen, Immervoll, & Akslen, 2004).
• Det er viktig at utredningen er tilstrekkelig til å identifisere pasienter i henhold til preoperative risikogrupper.

Pasienter med antatt stadium I som tilhører høy- og mellomrisikogrupper, dvs stadium IA, G3, st. IB, G2/G3, og st IA og IB klarcellet, serøs papilær, carcinosarcom og udifferensiert karsinom skal alltid henvises til avdelinger for gynekologisk kreft, samt pasienter med mistanke om ekstrauterin sykdom (stadium >I).

I helseregioner hvor vaktpostlymfeknute teknikk er implementert gjelder egne henvisningskriterer for alle risikogrupper (se kapittelet om vaktpostlymfeknuteteknikk).

Differensialdiagnoser

• Inflammatoriske forandringer i endometriet
• Endometriehyperplasi
• Primær ovarialcancer, tubecancer eller andre organer med spredning til endometriet
• Primær cancer i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet

Stadium er basert på funn ved kirurgi, patologisk anatomisk undersøkelse av operasjonspreparat og bildediagnostikk (revidert av FIGO; the International Federation of Gynecology and Obstetrics i 2009 (Pecorelli, 2009). Det er publisert ny FIGO stadie i 2023 (Berek et al., 2023). Denne er kontroversiell og ikke enda innført i klinisk praksis.

FIGO stadium, 2009

Stadium ITumor begrenset til corpus uteri

Stadium 1A: Tumorinfiltrasjon <50 % av myometriet.

Stadium 1B: Tumorinfiltrasjon ≥50 % av myometriet

Stadium II

Tumorinfiltrasjon i cervixstroma, men ikke utenfor livmor.

(Infiltrasjon av kun slimhinnen i cervicalkanalen inkluderes i stadium 1A)

Stadium III

Lokal og/eller regional spredning av tumor

Stadium IIIA: Infiltrasjon i uterus serosa og/eller adnex

Stadium IIIB: Infiltrasjon i vagina og/eller parametriet

Stadium IIIC: Metastase til retroperitoneale lymfeknuter i bekkenet (IIIC1) og eller paraaortalt (IIIC2).

Stadium IV

Tumor infiltrerer blære og eller tarmslimhinner og eller fjernmetastaser

Stadium IVA: Infiltrasjon i blære eller tarmslimhinner

Stadium IVB: Fjernmetastaser inkludert intraabdominale metastaser og/eller metastaser til inguinale lymfeknuter

Kvinner med endometriecancer skal henvises til Gynekologisk avdeling i offentlig sykehus (lokalsykehus eller regionsykehus ut fra gjeldende funksjonsfordeling)(WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020) (Helsedirektoratet, 2017).

Primærbehandling

Primærbehandling av endometriecancer er tilpasset stadium og risiko for tilbakefall.

Inklusjon i studier skal alltid tilstrebes der det er mulig. Behandlingen bør sentraliseres til sykehus med gyn onkologisk avdeling og kompetanse på komplett kirurgisk staging.

 Antatt stadium I/II

• Man anbefaler minimal invasiv kirurgi hos pasienter med endometriecancer (Galaal et al., 2012; Janda et al., 2017; Walker et al., 2009).
• Total laparoskopisk hysterektomi (TLH), bilateral salpingo-ooforektomi (BSO) og vaktpostlymfeknute
• Infrakolisk omentreseksjon anbefales hos kvinner med serøs endometriecarsinom, carsinosarkom og dediffensiert carsinom dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner  (Kaban et al., 2018).
• Onkologiske prinsipper skal følges. Preparater ekstirperes in toto, legges i pose på indikasjon. Minilaparotomi kan være aktuelt for uthenting av preparater.
• Vaginal hysterektomi med BSO kan vurderes hos pasienter hvor anbefalt prosedyre (over) ikke kan gjennomføres pga komorbiditet, og hos selekterte pasienter hvor kirurgisk staging ikke vil ha konsekvens for om pasienten skal motta adjuvant behandling eller ikke
• Man kan vurdere å la ovariene stå igjen hos pasienter < 45 år med grad 1/2 endometrioid adenocarcinom stadium 1A uten opplagt ovarial eller ekstrauterin sykdom. Tubene bør fjernes +)(Anggraeni et al., 2018; Concin et al., 2021; Kinjyo et al., 2015; Lau et al., 2015; Lyu et al., 2019).
• Man anbefaler ikke å la ovariene stå igjen hos pasienter med familiehistorie som gir økt risiko for ovarial cancer (BRCA mutasjon, Lynch syndrom etc.).
• Prøve til cytologi av bukskyllevæske kan tas ved operasjonens start) (Lee et al., 2016; Matsuo et al., 2018; Seagle et al., 2018). Det endrer ikke stadie.
• Radikal hysterektomi er ikke indisert ved stadium II da det ikke endrer prognose. Frie marginer må likevel tilstrebes (Liu et al., 2019)
• Hos kvinner som ikke vil tåle adjuvant behandling, slik at staging ikke anses som relevant, eller hvor det kirurgiske inngrepet skal være så skånsomt som mulig, kan individuell vurdering mtp å avstå fra fjerning av lymfeknuter og omentektomi gjøres. Disse pasientene kan, etter å ha vært diskutert ved regionalt MDT møte, eventuelt opereres ved lokalsykehus med total laparoskopisk hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi.
• Hos kvinner som ikke antas å tåle kirurgi, kan strålebehandling eller hormonbehandling vurderes.
• For fertilitetsbevarende behandling, se her

Antatt stadium III/IV

Pasienter vurdert operable:

• Cytoreduktiv kirurgi med mål å fjerne all synlig sykdom, inkludert forstørrede glandler, dersom null restsykdom kan oppnås.

Pasienter vurdert inoperable primært:

Hos denne pasientgruppen kan man, etter diskusjon på MDT møte og med pasienten, tilby neoadjuvant kjemoterapi (se kap 1.8.5) i hovedsak i form av 3 kurer Karboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2) med påfølgende vurdering med billeddiagnostikk og diskusjon på MDT møte etter 3 kurer mtp forsinket primærkirurgi.

I enkelte tilfeller kan palliativ kirurgi utføres for å redusere plager og symptomer.

Palliativ strålebehandling er aktuelt ved blødning hos pasienter som ikke er kandidater for kirurgi.

Ved hormonreseptorpositive tumores kan hormonbehandling være aktuelt hos denne pasientgruppen.

Restaging

Restaging gjøres kun hos pasienter hvor det vil ha betydning mtp beslutning vedrørende administrasjon av adjuvant behandling, eller inklusjon i studier. Det skal foreligge CT thorax/abdomen/bekken. Restaging i form av glandeltoilette (og omentektomi på indikasjon) med minimal invasiv kirurgi anbefales i de tilfeller hvor restaging er indisert.

Vaktpostlymfeknute

Vaktpostlymfeknuteteknikk (Sentinel node, SLN) har vist høy sensitivitet og spesifisitet mtp å detektere lymfeknutemetastaser hos kvinner med endometriecancer for alle risikogrupper (Ballester et al., 2011; Bogani et al., 2024; Concin et al., 2021; Cusimano et al., 2021; Hagen et al., 2016; Rossi et al., 2017)  .Flere studier støtter gjennomførbarhet av vaktpostlymfeknute ved endometriekreft (Bogani et al., 2024; Concin et al., 2021) selv om det enda ikke foreligger data fra fase III randomiserte studier. Det er flere pågående studier, ALICE trial (Baiocchi et al., 2022), ENDO-3 (Obermair et al., 2021) og SELECT (Grassi et al., 2020) som vil undersøke vaktpostlymfeknute vs. lymfadenektomi og vs. ingen lymfeknutesampling. I en stor gruppe pasienter  med lavrisiko endometriecancer og vaktpostlymfeknute (myometrieinfiltrasjon <50%, lavgradig) fant man lymfeknutemetastase i 6% av pasientene. Pasienter uten myometrieinfiltrasjon hadde ikke positive lymfeknuter (Kim et al., 2013)  . I en multisenter observasjonsstudie fant en hos pasienter med endometroid histologi (tidlig stadie) (n=1359)  2.9% makrometastaser, 3.2% mikrometastaser og 5.3% ITC. Ingen makro/mikrometastaser og bare en ITC ble funnet hos 274 pasienter med lavgradig (G1-G 2) endometrioid endometrie cancer uten myometrie invasjon (De Vitis et al., 2024).

• Vaktpostlymfeknute kan erstatte lymfadenektomi
• Vaktpostlymfeknute bør utføres ved alle stadier av endometriekreft*
• Vaktpostlymfeknute kan unnlates ved G1/G2 endometroid endometriekreft uten myometriet infiltrasjon
• Eksisjon av forstørrede lymfeknuter (over 1 cm) som del av SLN algoritmen

*regionale prosedyrer kan foreligge

Vaktpostlymfeknute (SLN) prosedyre

Ved SLN prosedyre må en etablert SLN-algoritme følges. Se figur under.

Figur gjengitt fra Barlin et al. (2012). Copyright 2012 Elsevier. Gjenngitt med tillatelse.

Indocyanine green (ICG) er gullstandard for SLN ved minimal invasiv kirurgi.

ICG 1.25 mg/ml, dvs 25 mg ICG pulver fortynnes i 20 ml sterilt vann. 2-4 ml ICG-blanding injiseres i cervix; 0.5–1 ml dypt i stroma og 0.5–1 ml submucosalt kl 3 og 9 før applikasjon av vaginal-rør. Sakte injeksjon. Reinjeksjon er mulig om sentinel node ikke identifiseres.

Anestesipersonell bør informeres om at ICG injiseres da ICG inneholder jod og kan utløse en allergisk reaksjon selv om dette er sjeldent (<1%).

Ultrastaging er en del av SLN algoritmen og skal gjøres hos alle pasienter.

Adjuvant behandling

Anbefalinger for adjuvant behandling avhenger av prognostisk risikoprofil.

Adjuvant behandling gis til pasienter med (Jamieson et al., 2024; Johnson et al., 2011; Miller et al., 2020):

• Endometrioid adenocarsinom grad 3 og stadium IB
• Ikke-endometrioid histologi (serøse og klarcellet carsinom, carsinosarkomer, dedifferensierte karsinomer og udifferensierte karsinomer)
• Pasienter med > FIGO stadium I

Adjuvant behandling vil vanligvis være Karboplatin (AUC 5) og Paclitaxel (175 mg/m2). Dette gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer. Hos noen kvinner er det indikasjon for tillegg av målrettet terapi:

Herceptin/Trastuzumab: Hos kvinner med serøs corpuscancer og overekspresjon av HER2/neu er det demonstrert at Herceptin/Trastuzumab i tillegg til Karboplatin og Paclitaxel gir økt overlevelse, både ved recidiv og ved metastatisk sykdom i første linje (stadium III og IV) (Fader et al., 2020). Godkjent som behandling i Beslutningforum 26.09.22 (nyemetoder.no).

Dosering: 8 mg/kg iv eller sc 1. syklus, deretter 6 mg/kg iv eller sc hver 3. uke.

Behandlingstid: Inntil progresjon eller toksisitet.

Dostarlimab: Dostarlimab (Jemperli) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel er innført av Nye metoder for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling (Mirza et al., 2023; Nye metoder, 2022, 2024).  

Dosering dostarlimab i kombinasjon med karboplatin/paclitaxel: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 6 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 3 år.

Dostarlimab som monoterap (nyemetoder.no) er innført for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden (FIGO st. III-IV) eller tilbakevendende dMMR/MSI-H endometriekreft som har utviklet seg under eller etter tidligere behandling med platinum (Nye metoder, 2022),

Dosering dostarlimab monoterapi: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 4 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 2 år.

Durvalumab (Imfinzi) ble i 2024 innført til bruk i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel som førstelinjebehandling hos voksne med primær avansert eller tilbakevendende endometriekreft, som er kandidater for systemisk behandling etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med durvalumab (Imfinzi) som monoterapi ved endometriekreft som er mismatch repair deficient (dMMR). Man bør følge Sykehusinnkjøp sin onkologi anbefaling for valg av sjekkpunkthemmer.

Adjuvant strålebehandling brukes i andre land for å motvirke bekkenresidiv, men effekten på overlevelse er ikke godt dokumentert (Creutzberg et al., 2000; de Boer et al., 2019; Kong et al., 2012; Matei et al., 2019; Randall et al., 2019; Aalders et al., 1980). Det er signifikant toksisitet forbundet med strålebehandling. I Norge anbefales derfor ikke adjuvant strålebehandling som rutine.

Hos kvinner med stadium II, og knapp margin, kan adjuvant strålebehandling vurderes (Harkenrider et al., 2018).

Adjuvant behandling med progestagener har ikke dokumentert effekt (Martin-Hirsch et al., 2011; Vergote et al., 1989).

Ved funn av synkron endometrioid adenocarsinom grad 1 i både corpus og ovarium er det ikke indikasjon for adjuvant behandling.

Peroperative

• Blødning: Skade på store kar (spesielt ved lymfeknutefjerning); diffus blødning (Creutzberg et al., 2000) (A)
• Blære-/tarm-skade
• Allergisk reaksjon på tracer (brukt ved SLN)
• Anestesikomplikasjoner

Postoperative

• Hematom
• Infeksjon, overfladisk og dyp (antibiotikaprofylakse gis peroperativt)
• Tromboemboliske. Alle skal ha tromboseprofylakse
• Blæreparese, spesielt ved utvidet hysterektomi (nerveskade)
• Lymfødem etter lymfeknutetoilette i 5–40 %
• Lymfecyster på bekkenveggen
• Brokk
• Vaginaltopp dehiscence
• Fisteldannelse

Fjerning av lymfeknuter for stadieinndeling vurderes tradisjonelt i henhold til risikogrupper (Chan et al., 2006; K. May, Bryant, Dickinson, Kehoe, & Morrison, 2010). (se også punktet "Utredningen skal kartlegge", kapittel Bildediagnostikk).

Lymfadenektomi har ikke vist økt overlevelse (ASTEC study group et al., 2009; Benedetti Panici et al., 2008). Vaktpostlymfe­knute­teknikk (Sentinel node, SLN) har vist høy sensitivitet og spesifisitet mtp å detektere lymfe­knute­metastaser hos kvinner med endometriecancer for alle risikogrupper (Ballester et al., 2011; Cusimano et al., 2021; Hagen et al., 2016; Rossi et al., 2017), og er sidestilt med lymfadenektomi mtp staging. Eksisjon av forstørrede lymfeknuter (over 1 cm) i bekkenet og paraaortalt skal foretas (Creasman et al., 1987).

I helseregioner hvor SLN teknikk er innført skal pasienter henvises til sykehus med regionalt ansvar for behandling av gynekologisk kreft, med mindre regionale retningslinjer tilsier annen pasientflyt.

SLN prosedyre

Ved SLN prosedyre må en etablert SLN algoritme følges (Barlin et al., 2012). Indocyaneen green (ICG) er gullstandard for SLN ved minimal invasiv kirurgi.

ICG 1.25 mg/ml, dvs 25 mg ICG pulver fortynnes i 20 ml sterilt vann. Fire ml ICG-blanding injiseres i cervix; 0.5–1 ml dypt i stroma og 0.5–1 ml submucosalt kl 3 og 9 før applikasjon av vaginal-rør. Sakte injeksjon.

Hos pasienter hvor SLN og patologisk ultrastaging er gjennomført regnes følgende som positive lymfeknuter (st IIIC):

• Makrometastaser (>2.0 mm) og micrometastaser (<0.2 mm – 2.0 mm).
• Isolerte tumor celler (ITCs) regnes ikke som metastatisk sykdom da det ikke er konsensus internasjonalt mtp behov/indikasjon for adjuvant behandling (Bogani, Mariani, Paolini, Ditto, & Raspagliesi, 2019; Gómez-Hidalgo et al., 2020; Plante et al., 2017).

Preoperativ informasjon bør omfatte

• Funn som er gjort (ved vevsprøver og andre preoperative undersøkelser)
• Plan for videre behandling; planlagt inngrep (operasjonssnitt) med presisering av hvilke organer som skal fjernes (livmor, eggledere, eggstokker, eventuelt oment, lymfeknuter), muligheten for utvidelse av inngrepet utover det planlagte dersom sykdomsutbredelsen tilsier dette (f.eks. konvertering til laparotomi, tarmoperasjon, utlagt tarm)
• Komplikasjoner til inngrepet (se "Komplikasjoner")
• Man bør også opplyse om forhold knyttet til den postoperative fasen, som behov for innlagt blærekateter, intravenøs væsketilførsel, samt antatt liggetid i avdelingen og behov for sykemelding.

Postoperativ informasjon bør omfatte

• Forløp av og funn gjort ved primæroperasjonen
• Plan for videre behandling dersom dette er aktuelt, samt planlagt oppfølging når histologisk svar foreligger
• Fordeler og ulemper og dokumentasjonsgrunnlaget for ev. tilleggsbehandling bør særlig diskuteres med pasienter der det kan være tvil om indikasjonen
• Aktuelle studier for inklusjon av pasienten
• Forholdsregler vedrørende karbad, samleie og fysisk aktivitet. Forholdsregler for å fore­bygge utvikling av lymfødem dersom pasienten har fått utført lymfadenektomi, samt informasjon om nytte av fysioterapi/lymfødembehandling ved lymfødem.

Organisering av behandling

Høy- og mellomrisikopasienter i antatt FIGO stadium I og alle pasienter med FIGO stadium >I skal henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft. I regioner som tilbyr vaktpostlymfeknuteteknikk skal alle risikogrupper henvises til avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft, med mindre regionale retningslinjer tilsier annen pasientflyt (Helsedirektoratet, 2017).

Kontroller og prøvetaking

Gevinsten av skjematiske rutinekontroller etter behandling for endometriecancer er dårlig dokumentert (Schmeler et al., 2006) . Det er vist at rutinekontroller i liten grad fanger opp asymptomatiske residiv (Salvesen et al., 1997) (C). Det er liten evidens for verdien av dagens oppfølgningsrutiner, og det pågår for tiden en studie ved 10 norske sykehus som skal se nærmere på dette (Vistad, 2019-2030).

Det anbefales individuelt tilpasset oppfølging der hensynet til pasientens livskvalitet vektlegges (Fung-Kee-Fung et al., 2006) (C), særlig der residiv ikke kan ha et kurativt siktemål.

Kvinnene bør, uavhengig av kontrollopplegg, informeres om å ta kontakt med lege ved blødning i intervallene mellom kontrollene.

Rutinekontroller kan i samråd med pasienten gjennomføres hos fastlege, gynekolog eller spesialavdeling.

Grupper som utfra tidligere behandling, alder og allmenntilstand potensielt kan tilbys kurativ behandling ved et lokalt residiv, bør kontrolleres av gynekolog.

Veiledende kontrollintervall inntil nye retningslinjer foreligger:

1. og 2. år:  3–4 kontroller årlig

3. til 5. år:  hver 6 mnd

Kontrollen består av klinisk undersøkelse, inkludert gynekologisk undersøkelse med UL. Klinisk undersøkelse kan suppleres med CT og MR bekken på indikasjon.

Ved mistanke om residiv tas biopsi.

Postoperativ hormonsubstitusjon

Peroral hormonsubstitusjon er omdiskutert, men med lite dokumentasjonsgrunnlag.

Det er ikke vist at risikoen for residiv eller total overlevelse påvirkes av hormonsubstitusjon etter behandling for endometriecancer (Barakat et al., 2006; Di Donato et al., 2020).

For kvinner radikalt behandlet for endometriecancer Stadium I med klimakterielle plager bør hormonsubstitusjon vurderes.

Det er ikke dokumentert at man bør vente et visst tidsrom etter avsluttet behandling før hormoner gis.

Det er ikke vist at bruk av kombinasjonen østrogen-gestagen har noen fordeler sammenliknet med bruk av bare østrogen.

Det er mindre motforestillinger mot lokal behandling med østriol, da det gjennom godt østrogeniserte slimhinner er minimal absorbsjon av medikamentet (Crean-Tate et al., 2020).

For kartlegging av residivets omfang skal minimum CT thorax/abdomen/bekken tas. Før oppstart av residivbehandling bør histologisk verifisering tilstrebes der det er mulig.

Det skal klargjøres om behandlingen har kurativ, livsforlengende eller palliativ intensjon (Moore et al., 1991).

Inklusjon i studier skal alltid etterstrebes hvis mulig.

Organisering av behandling

Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

Kirurgi 

Kirurgi vurderes for selekterte pasienter. Indikasjoner for kirurgi kan være solitære recidiver f eks i lunge, bukhule, lymfeknuter eller vaginaltopp.

Bekkeneksenterasjon kan være aktuelt ved isolert lokalt, sentralt residiv i tidligere strålebehandlet område dersom fri margin kan oppnås.

Kirurgi vurderes ved solitær hjerne-, lunge-, og levermetastase, eller ved residiv i lymfeknuter.

Aktuell palliativ kirurgi:

• Avlastende stomi fra urinveier / tarmsystemet
• Ved truende fraktur

Strålebehandling

Strålebehandling med kurativ intensjon er indisert hos pasienter som har et isolert vaginalt residiv etter kirurgi.

Strålebehandling er også indisert for palliasjon av symptomer relatert til lokale residiv og systemisk sykdom.

Medikamentell behandling

Biopsi, inkludert spesialundersøkelser (hormonreseptorstatus, molekylær analyser mm.) av residivsvulst bør gjøres da det kan være vesentlige forskjeller i molekylære uttrykk sammenliknet med primærtumor.

Hormonbehandling

Grad 1 eller 2 endometrioide svulster har størst sannsynlighet for å være reseptor positive, og har følgelig størst sannsynlighet for behandlingsrespons. Behandlingen kan pågå til progresjon. Det er få bivirkninger (Jerzak et al., 2019).

Man kan oppnå ca samme responsrate (opptil 50%) med endokrin behandling som med kjemoterapi ved ER/PR positivitet (Ethier et al., 2017; van Weelden et al., 2019). Endokrin behandling kan også forsøkes hos kvinner som ikke har ER/PR positivitet i svulsten.

• Megace: Eneste gestagen på markedet i Norge godkjent for cancerbehandling (Megace, Megestrolacetat, 160 mg x1)
• Provera, Medroxyprogesteron, 200 mg x1

 Aromatasehemmer

• Femar, Letrozole, 2.5 mg x1
• Aromasin, Eksemestan, 25 mg x1

Kjemoterapi

Ved kjemo-naive pasienter er førstevalg platinum-basert kombinasjonsterapi. Tillegg av målrettet behandling gis på indikasjon, se under.

Gevinst av behandling med kjemoterapi alene utover første linje er usikker (Amant et al., 2005). For andre linje behandling kjemoterapi alene er responsraten på 10-30 % (Bestvina et al., 2016). Ved residiv er platinumbaserte regimer, antracykliner og taxaner mest vanlig brukt alene eller i kombinasjoner (Colombo et al., 2013). Tumorrespons er godt dokumentert og gir lengre tid til progresjon, men det er usikker effekt på overlevelse. Studiene viser betydelig toksisitet. Hensynet til pasientens allmenntilstand og livskvalitet må derfor veie tungt (Vale et al., 2012).

Doxorubicin + Cisplatin har vist høyere responsrate og PFS enn Doxorubicin singel (Thigpen et al., 2004), således kan Doxorubicin + Cisplatin eller Karboplatin gis til pasienter som vil tåle dublett-behandling, hvor Taxol er kontraindisert.

Kombinasjonsbehandling: 

Kombinasjonsbehandling med Karboplatin og Paclitaxel er førstevalg (Miller et al., 2012). Karboplatin (AUC 5) og Paclitaxel (175 mg/m2) gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer.

Hos noen kvinner er det indikasjon for tillegg av målrettet terapi:

Herceptin/Trastuzumab: Hos kvinner med serøs corpuscancer og overekspresjon av HER2/neu er det demonstrert at Herceptin/Trastuzumab i tillegg til Karboplatin og Paclitaxel gir økt overlevelse, både ved recidiv og ved metastatisk sykdom i første linje (stadium III og IV) (Fader et al., 2020). Godkjent som behandling i Beslutningforum 26.09.22 (nyemetoder.no).

Dosering: 8 mg/kg iv eller sc 1. syklus, deretter 6 mg/kg iv eller sc hver 3. uke.

Behandlingstid: Inntil progresjon eller toksisitet.

Dostarlimab (PD-1 hemmer):  Dostarlimab (Jemperli) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel innføres for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling (Mirza MR et al. 2023, Beslutningsforum 18.03.24, Beslutningsforum 23.01.23).

Dosering dostarlimab i kombinasjon med karboplatin/paclitaxel: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 6 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 3 år.

Dosering dostarlimab monoterapi: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 4 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 2 år.

Dostarlimab: Dostarlimab (Jemperli) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel er innført  av Nye metoder for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling (Mirza et al., 2023; Nye metoder, 2022, 2024). 

Dosering dostarlimab i kombinasjon med karboplatin/paclitaxel: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 6 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 3 år.

Dostarlimab som monoterapi (nyemetoder.no) er innført for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden (FIGO st. III-IV) eller tilbakevendende dMMR/MSI-H endometriekreft som har utviklet seg under eller etter tidligere behandling med platinum (Nye metoder, 2022),

Dosering dostarlimab monoterapi: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 4 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 2 år.

Durvalumab (Imfinzi) ble i 2024 innført til bruk i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel som førstelinjebehandling hos voksne med primær avansert eller tilbakevendende endometriekreft, som er kandidater for systemisk behandling etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med durvalumab (Imfinzi) som monoterapi ved endometriekreft som er mismatch repair deficient (dMMR). Man bør følge Sykehusinnkjøp sin onkologi anbefaling for valg av sjekkpunkthemmer

Kvinner kan henvises til Ekspertpanelet og/eller IMPRESS for vurdering av persontilpasset behandling.

Metoder under vurdering/ikke godkjent i Beslutningsforum

Keynote 158-studien viste lovende responsrate og sykdomskontroll ved behandling med Pembrolizumab hos kvinner med MSI-H tumores og tilbakefall etter tidligere behandling av EC (Marabelle et al., 2020). Bestillerforum har forespurt en forenklet metodevurdering etter Metodevarsel, sak i Bestillerforum 18.10.22

Kombinasjon av Lenvatinib (tyrosinkinasehemmer) og Pembrolizumab (PD-1 hemmer) har vist klinisk signifikant responsrate hos kvinner med tilbakefall av corpuscancer uavhengig av MSI-status (Makker et al., 2019; Makker et al., 2020). Behandling er ikke godkjent i Beslutningsforum 26.09.22 og 22.05.23 (nyemetoder.no) pga kost/nytte verdi.

Kvinner kan henvises til Ekspertpanelet og/eller IMPRESS for vurdering av persontilpasset behandling.

Organisering av behandling

Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

Fertilitetsbevarende behandling

Endometriecancer hos fertile kvinner er sjeldent. Bare 4 % av pasienter med endometriecancer er under 40 år (Duska et al., 2001). Yngre og premenopausale kvinner med endometriecancer har en bedre prognose enn eldre fordi de oftere blir diagnostisert med tidlig stadium og lavgradig sykdom (Duska et al., 2001).

Konservativ behandling av endometriecancer er basert på medisinsk behandling med progesteron. Det aller viktigste for å kunne vurdere konservativ behandling ved endometriecancer er klinisk og patologisk tumorkarakterstikk samt velge riktig medisinsk behandling.

Indikasjoner for fertilitetsbevarende behandling

• Endometrioid adenokarsinom grad 1. Individuell vurdering ved grad 2. Re-gransket av gynonkologisk patolog.
• Sykdom begrenset til endometriet.
• Ingen infiltrasjon i myometriet på MR
• Ingen tegn til ekstrauterin spredning
• Alder 40 år, relativ indikasjon.
• Sterkt ønske om å bevare fertilitet.
• Ingen kontraindikasjon for medisinsk behandling med progesteron
• Informert samtykke med en forståelse at dette ikke er standard behandling og gir høyere residivrisiko.
• Pasienten skal henvises gyn-onkologisk avdeling.

Det anbefales hysteroskopisk biopsitaking for bedre bedømmelse av tumorgrad (Concin et al., 2021; Leitao et al., 2009). MR tas for å bedømme infiltrasjon i myometriet samt vurdere adnex og bekkenglandler. Pasienten må akseptere tett oppfølging under behandlingen. Det må informeres om at det anbefales senere hysterektomi etter evt svangerskap eller ved behandlingssvikt.

Behandling

• Megestrol acetat (MA) 160–320 mg/dag (Evans-Metcalf et al., 1998). (Megace).
• Hormonspiral (Minig et al., 2011).

Behandlingsvarighet: Første kontroll om 3-4 mnd før ny kontroll med hysteroskopi og biopsi og gynekologisk undersøkelse. Neste kontroll etter nye 3-4 mnd igjen med hysteroskopi.

Responsrate ved konservativ behandling av endometriekarsinom er ca 75 % (Gallos et al., 2012; Park et al., 2013).

Residivfrekvens er 30–40 % (Park et al., 2013).

Standard behandling med hysterektomi bør utføres hos de som ikke responderer på behandlingen i løpet av 6 mnd. Kontinuerer ytterligere 6 mdr med progesteron hos de med respons som ønsker å utsette evt graviditet (Rodolakis et al., 2015).

Selv om progesteron reseptor status kan predikere behandlingsrespons, er det ikke nødvendig med rutine progesteron status da 50 % av progesteron negative pasienter også responderer på progesteron behandling (Yamazawa et al., 2007).

Graviditet er assosiert med redusert risiko for endometriecancerresidiv. Ved behandlingsrespons etter 6 mdr behandling med progesteron anbefales å forsøke å bli gravid raskt evt. henvise til infertilitetsbehandling.

Det anbefales hysterektomi og BSOE etter graviditet. Å evt beholde eggstokker kan vurderes i hvert enkelt tilfelle, avhengig av pasientens alder og genetiske risikofaktorer.

Arvelig endometriecancer er en del av Lynch syndrom (LS). Syndromet gir nedarvet økt risiko for hovedsaklig colorectal- og endometriecancer, men også for prostatacancer, ovarialcancer, cancer i øvre urinveier og øvrige gastrointestinaltractus.

LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som er forårsaket av germline mutasjon i ett av flere DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) og EPCAM (Barrow et al., 2009; Dowty et al., 2013; Koornstra et al., 2009).

Livstidsrisiko: for EC varierer fra 43–57 %., og risiko varierer mellom de ulike gener (Møller et al., 2018).

Gjennomsnittsalder: 46–54 år (Larsen, 2018; Møller et al., 2018; Aaltonen et al., 2007), gjennomsnittlig debut alder er 50 år.

Kvinner med LS har 40–60 % sjanse for å debutere med EC som første kliniske manifestasjon. Ved å tilby rutinemessig analyse av svulstvev fra endometriecancere, vil dette øke deteksjon av LS, noe som er hensiktsmessig for å fremme tidlig deteksjon, screening og forebygging av andre LS-assosierte kreftformer. Kontrollopplegg vil ta sikte på å enten hindre kolorectalcancer (CRC) eller oppdage det tidlig. Dødeligheten av CRC er høyere enn ved EC (Banno et al., 2009; Bonadona et al., 2011; Wang et al., 2013).

Tumor screening anbefales av alle EC for å identifisere pasienter med LS (Crosbie et al., 2019; NCCN, 2020). Kombinert MSI-, metylering- og IHC-analyse er nyttig, for enkelte bærere har en MSI-positiv tumor uten IHC-defekt (Hampel et al., 2007; Mills et al., 2014).

Diagnostisk gentest

Det anbefales at alle pasienter med EC screenes mhp Lynch syndrom uavhengig av histologisk type.

Ved tapt uttrykk av MSH2/MSH6, ved tapt uttrykk av PMS2 uten samtidig tapt uttrykk av MLH1, eller ved påvist MSI, skal pasienten få tilbud om henvisning til genetisk veiledning. Ved tapt uttrykk av MLH1 (ev. i kombinasjon med tapt uttrykk av PMS2), bør det utføres metyleringsundersøkelse mhp promoterregionen til MLH1 for å sile pasienter som skal få tilbud om genetisk veiledning. Den største andelen av pasientene med tapt uttrykk av MLH1 (ofte også avvikende PMS2 IHC) vil ha hypermetylering i tumor. De øvrige må få tilbud om genetisk veiledning. Ved usikkerhet vedrørende tolkning av MMR-immun, kan man supplere med MSI-analyse eller mutasjonsanalyse eller vurdere henvisning til genetisk veiledning (Weiderpass et al., 1999).

Om lag 25 % av LS mutasjonsbærere debuterte med EC i alderen> 60 år, og ved aldersgrense for genetisk testing på 50 år vil bare 25–40 % av tilfellene bli fanget opp (Goodfellow et al., 2015). Kriterier for genetisk utredning ved EC i familien

• 1 familiemedlem med EC eller CRC ≤ 50 år
• 2 familiemedlemmer med EC uansett alder
• 1 kvinne med både EC og CRC uansett alder
• 1 kvinne med EC som har minst 1 førstegradsslektning
  (foreldre, søsken eller barn) med CRC

• I tilfeller der affisert slektning ikke er tilgjengelig, kan friske familiemedlemmer vurderes testet prediktivt etter genetisk veiledning.

Kontrollopplegg ved påvist mutasjon

Nytte av screening for endometrie cancer er dokumentert for tidlig diagnose, men ikke for overlevelse (Schmeler et al., 2006; Walker et al., 2009).

Årlig gynekologisk undersøkelse fra 35 årsalder (Colombo et al., 2016).

• Vaginal ultralydundersøkelse av endometriets tykkelse og av ovarier.
• Endometriebiopsi på indikasjon eller ved usikre funn (Pecorelli, 2009)
• CA125, HE4, CEA

Urin stix (hematuri) hos fastlege årlig fra 30 års alder.

Koloskopi hvert annet år fra 25 år. Ved påvist adenomatøs polypp, ny kontroll etter ett år. Viser for øvrig til Handlingsprogram tykk- og endetarmskreft kap. 4.

Risikoreduserende tiltak

Gestagen spiral synes å reduserer risiko for endometriecancer, særlig type I tumor. Ved alder > 35 år er dette anbefalt i høyrisiko-gruppen, men er ikke dokumentert (Colombo et al., 2016; Fu et al., 2014).

P-pille er vist å minske risiko for EC, men er ikke dokumentert i høyrisiko gruppen (Combination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development, 1987).

Hysterektomi, bilateral salpingektomi evt med bilateral oophorectomi kan vurdereres ved 45–50 års alder, avhengig av familiehistorie/type mutasjon. Beslutning tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.

Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer

Cowden syndrom: EC kan også skyldes genfeil i PTEN (Cowden syndrom).

Det er få data angående dette sjeldne syndromet; tilgjengelige studier rapporterer en livstidsrisiko for EC fra 13–28 % (Heald et al., 2010; Pilarski et al., 2011).

Uterine sarkomer, se eget kapittel i Sarkomer – handlingsprogram.

Endometriecancer (EC) ,også kalt livmorkreft, er den vanligste gynekologiske kreftsykdommen i den vestlige verden. Det er den 5. hyppigste kreftformen hos kvinner i Norge (etter bryst-, colon-, lunge- og hudkreft). Insidens: 26,7 nye tilfeller per 100.000 kvinner per år i Norge (Larsen, 2023). Årlig diagnostiseres 802 (2018-2022) nye tilfeller i Norge. Sykdommen rammer i hovedsak eldre kvinner, men forekommer i økende grad også hos premenopausale. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er 65 år. De fleste pasientene har lokalisert sykdom ved diagnosetidspunkt og god prognose.

Prognose

Relativ 5-års overlevelse i Norge for hele gruppen er 86.2 % og 10-års overlevelse er 86.4 % (2018–2022) (Larsen, 2023). Ved antatt lokalisert sykdom er relativ 5-års overlevelse 97.9 %, og ved fjernmetastaser 38.6 % (2018–2022) (Larsen, 2023).

Kjente prognostiske faktorer (Rose, 1996):

• Alder, paritet (Albrektsen et al., 2009)
• FIGO stadium, tumorstørrelse (Ytre-Hauge et al., 2015)
• Histologisk type og grad, karinfiltrasjon (Abeler et al., 1991; Salvesen et al., 1999)
• Hormonreseptorkonsentrasjon (Salvesen et al., 2012; Trovik et al., 2013)
• Proliferativ aktivitet i tumor (Ki-67), patologisk uttrykking av tumorsuppressorgenet p 53 (Salvesen et al., 1999) (IIb)
  1. 1. De siste årene har flere studier beskrevet 4 distinkte molekylære sub-grupper av EC, med ulik risikoprofil for tilbakefall og progresjonsfri overlevelse. Enn så lenge finnes ingen resultater fra prospektive studier hvor disse molekylære risikogruppene er lagt til grunn for behandling (Talhouk et al., 2017). Etiologi (epidemiologi)

Ca. 5 % av tilfeller av EC er arvelig betinget, de fleste av disse er assosiert med Lynch syndrom. De resterende tilfellene av EC er sporadiske.

Sporadisk form: Ukjent etiologi, se risikofaktorer.

Arvelig form: Nedarvet mutasjon i DNA reparasjonsgener (Lynch syndrom/HNPCC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) (Wijnen et al., 1999) (B)

Risikofaktorer

• Overvekt (Zhang et al., 2014)
• Diabetes mellitus (Luo et al., 2014)
• Langvarig, økt (endogent/eksogent), ensidig østrogenstimulering (Ali, 2014; Doherty et al., 2007; Pike et al., 1997)
• Høy alder
• Lav paritet (Dossus et al., 2010)
• Polycystisk ovariesyndrom (Harris et al., 2016)
• Østrogenproduserende svulster (Knab, 1977)
• Antiøstrogen-behandling hos postmenopausale (Tamoxifen) (Committee on Gynecologic Practice, 2014)

Kvinner som tar tamoxifen

Den amerikanske gynekologiforening oppdaterte i 2014 sine retningslinjer vedrørende gynekologisk oppfølgning ved tamoxifenbruk (Committee on Gynecologic Practice, 2014). Norsk Bryst Kreft Gruppe (NBCG) og Norsk Forum for Gynekologisk Onkologi (NFGO) har gjennomgått anbefalingene og støtter disse.

Anbefalingen har grunnlag i at det ikke er påvist økt risiko for endometriecancer ved bruk av Tamoxifen hos premenopausale, kun postmenopausale. Hos pasienter uten symptomer er det ikke funnet nytteverdi av screening for endometriecancer med gynekologisk undersøkelse, inkludert transvaginal ultralydundersøkelse (Committee on Gynecologic Practice, 2014).

Klinikere bør informere postmenopausale kvinner som tar tamoxifen om økt risiko for endometrieproliferasjon, endometriehyperplasi, endometriepolypp og endometriecancer. Rutinemessig gynekologisk undersøkelse med ultralyd er ikke nødvendig hos kvinner uten gynekologiske symptomer. Ved unormal vaginalblødning, blodig utflod, mellomblødninger eller lignende bør pasienten henvises til gynekolog.

Symptomer

• Postmenopausal blødning
• Menometroragi
• Utflod
• Nytilkomne bekkensmerter

Klinisk undersøkelse

• Gynekologisk undersøkelse
• Vaginal ultralydundersøkelse
• Endometriebiopsi eller fraksjonert abrasio for histologisk undersøkelse
• Ved mistanke om infiltrasjon av naboorganer (blære eller rektum) eller metastaser basert på klinisk undersøkelse og bildediagnostikk, bør dette kartlegges og det bør tas vevsprøver fra affiserte områder
• Ved residiv av tumor, anbefales ny biopsi av tumor så sant tumor er tilgjengelig for biopsering dersom man vurderer videre behandling. Det er for å sikre diagnosen samt at residivtumor/metastase kan ha et ulikt molekylært uttrykk enn primærtumor.

Bildediagnostikk

• CT thorax/abdomen/bekken tas hos alle pasienter for å kartlegge evt. ekstrauterin sykdom.
• MR bekken er regnet som den beste modalitet for fremstilling av primærtumor og dens avgrensing mot omkringliggende strukturer. MR bekken bør tas når transvaginal ultralyd ikke er tilstrekkelig for å avklare infiltrasjonsdybden i myometriet, eller hvor nedvekst i cervix og ev. innvekst i naboorgan (ved lokalavansert sykdom) skal kartlegges (Haldorsen et al., 2016).
• Helkropps PET-CT (som inkluderer diagnostisk/høydose CT thorax/abdomen/bekken) kan være et alternativ til CT thorax/abdomen/bekken for å kartlegge ekstrauterin sykdom (Haldorsen et al., 2016). PET-CT er særlig aktuelt hos høyrisikopasienter med ikke-endometrioid/endometrioid grad 3 histologi eller MR funn tydende på avansert stadium (FIGO2009 ≥1B) , hvor det er rapportert bedre diagnostisk treffsikkerhet for påvisning av lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser ved PET-CT enn ved CT (Bollineni et al., 2016; Fasmer et al., 2021).

Patologidiagnostikk ved gynekologisk kreft

Generelt om besvarelse av biopsier og operasjonspreparater:

Klassifisering av tumor og besvarelse av biopsier og operasjonspreparater skal gjøres i henhold til anbefalinger og terminologi gitt ved nyeste utgave av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020).

Remissen bør inneholde opplysninger om:

• Relevant gynekologisk sykehistorie
• Radiologiske funn
• Tidligere kreftsykdommer
• Type preparat
• Presis lokalisasjon for biopsi
• Tidligere relevant behandling

Svar fra patolog skal inneholde informasjon om (se også forslag til rapportering)

• Preparattype
• Histologisk kreft-type
• Grad (ved endometrioide)
• Resultat av IHC- og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg og Lynch-screening

For operasjonspreparater gjelder i tillegg:

• Dybdeinfiltrasjon i myometriet (< eller⩾ 50 %)
• LVSI (ingen/fokal/betydelig (ved 5 eller flere affiserte kar))
• Ev. affeksjon av cervixstroma
• Reseksjonsrender
• Lymfeknutestatus
• Vurdering av stadium i henhold til FIGO 2009
• Resultat av IHC- og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg og Lynch-screening (dersom det ikke er utført på pre-operativ prøve)

Ved biopsier er det viktig å vurdere prøvens representativitet.

Ved metastase eller residiv av tumor, anbefales ny biopsi av tumor dersom man vurderer videre behandling så sant tumor er tilgjengelig for å ta biopsi. Det er for å sikre diagnosen samt at residiv/metastase kan ha et ulikt molekylært uttrykk enn primær tumor.

Det er residiv/metastase som skal være gjenstand for behandling, og således er det det molekylære uttrykket i residiv/ metastase som vil være viktig mht om det er sannsynlig at tumor vil respondere på behandlingen.

Histologi

EC blir fremdeles klassifisert ved histologi. Følgende entiteter finnes ihht siste og 5. utgave av WHOs klassifikasjon av Female Genital Tumours (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020):

• Endometroid adenokarsinom (EEC)
• Serøst karsinom (SC)
• Klarcellet karsinom (CCC)
• Blandet karsinom (mixed carcinoma/MC)
• Udifferensiert karsinom (UC)
• Karsinosarkom (CS)
• Mesonefrisk karsinom (MC)
• Plateepitelkarsinom (SCC)
• "Mesonephric-like"-karsinom
• Mucinøst karsinom av intestinal type.

De ulike histologiske typene har ulike morfologiske funn, ulike molekylær trekk, ulike precancerøse forandringer og ulikt klinisk forløp (se eget kapittel om prekanserøse forandringer kap.2).

De endometrioide utgjør ca 80 % av alle EC mens de øvrige utgjør ca 20 % av tilfellene, med følgende fordeling: Serøs: 5–10 %, Klarcellet: 3 % Øvrige: ca 5%. Ca 80 % av endometrioide EC diagnostiseres ved stadium I, for klarcellede EC er dette 50 %, og for serøse EC 37 %.

De endometrioide har tidligere vært delt i høyt (FIGO grad 1), middels (FIGO grad 2) og lavt differensiert (FIGO grad 3) type. Ihht siste og 5. utgave av WHOs klassifikasjon av Female Genital Tumours deles de endometrioide inn i lavgradige (FIGO grad 1 og 2) og høygradige (FIGO grad 3). Det henvises til gjeldende WHO-klassifikasjon for nærmere detaljer (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Flere kliniske miljøer etterlyser imidlertid videreføring av tredelt FIGO-gradering, og dette kan avtales lokalt.

Immunhistokjemi (IHC) og molekylære analyser

(se tabell kap 1.5.5 og forslag til rapportering).

Det er noe diskrepans mellom praksis i Norge og flere andre land i Europa og USA mht bruk av IHC og molekylære analyser. Det er ønskelig at det er en enhetlig praksis i Norge og at denne ligger nær praksis i naboland (NorPreM, 2024).

En rekke IHC analyser brukes diagnostisk til vurdering av histologisk variant, som prediktive markører, og det benyttes i screening for Lynch syndrom. Molekylære analyser blir brukt i de tilfeller der resultatet kan få behandlingsmessige konsekvenser. Det brukes ikke som diagnostisk verktøy på regelmessig basis foreløpig.

The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network har utarbeidet et system for molekylær klassifisering av EC. Denne har identifisert 4 ulike subgrupper med ulik molekylær profil ((i) POLE-mutert EC, (ii) EC med mikrosatellitt instabilitet (MSI), (iii) «Copy Number High» EC and, (iv) «Copy Number low» EC) (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013).

TCGA-klassifiseringen er ved PCR-basert metode. Det er utviklet en surrogat-metode som kombinerer POLE-mutasjonsanalyse med IHC-undersøkelse mhp MMR-status og uttrykk av p53. Ved surrogat-klassifisering deles de inn i (i) ultramutert EC/ EC med patogen POLE-mutasjon, (ii) hypermutert EC med MSI /MMR-deficient EC ved IHC, (iii) Copy Number High EC/ EC med aberrant ekspresjon av p53, (iv) Copy Number Low EC/ EC med No Specific Molecular Profile (NSMP) (bevart uttrykk av MMR, vill-type ekspresjon av p53 og uten mutasjon av POLE)) (Talhouk et al., 2017).   I tillegg finnes en gruppe av EC med kombinasjon av de tidligere nevnte markører (p53, MMRd, POLE-mutasjon).

Hormonreseptorbestemmelse (ER/PGR):

IHC mhp ER (østrogen-) og PGR (progesteron receptor) kan brukes til diagnostisk vurdering av tumor der de inngår i et panel av immuner i forbindelse med primær diagnostikk. Ved metastase eller recidiv av endometroid adenocarsinom grad 1 og 2 gjøres hormonreseptorbestemmelse (ER og PGR) fordi det kan være aktuelt med hormonbehandling. På øvrige svulster gjøres det på forespørsel av gynekolog.

POLE-mutasjonsanalyse:

POLE-muterte/ultramuterte EC synes å ha god prognose til tross for at disse kan ha høygradig morfologi og diagnostiseres i avansert stadium. Det er imidlertid uavklart om god prognose skyldes POLE-mutasjon alene eller om disse EC har god behandlingseffekt av standard regime. Det foregår en internasjonal randomisert studie, Rainbo Blue hvor dette vil forsøkes besvares (Canadian Cancer Trials Group, 2022-2029). Derfor anbefales enn så lenge ikke rutinemessig testing på alle EC. Det bør imidlertid gjøres i tilfeller der man vurderer at det vil påvirke behandling på forespørsel av kliniker. Det er særlig relevant for pasienter med endometrioid adenokarsinom i FIGO-stadium II og for pasienter med endometrioid adenokarsinom grad 3 i FIGO-stadium IB der man kan vurdere å unnlate å gi cytostatika postoperativt etter avtale med pasienten.

MSI/MMR-IHC:

Screening for Lynch syndrom.

Det anbefales at alle pasienter med EC screenes mhp Lynch syndrom uavhengig av histologisk type. MSI (mikrosatelittinstabilitet)-analyse og IHC-analyse har tidligere blitt ansett som likeverdige metoder mht å avdekke risiko for Lynch syndrom (Casey et al., 2021). Imidlertid er det påvist bedre sensitivitet for Lynch-syndrom med screening i endometriekreft ved immunhistokjemi versus MSI-analyse (Ryan et al., 2020).   IHC er foretrukken metode også fordi den er billigere, raskere og lettere tilgjengelig enn MSI.

IHC må imidlertid gjøres på godt fiksert materiale, og det anbefales således at dette utføres på utskrap eller pipelleprøve da dette materialet legges direkte på formalin (se tabell 1.2.6). Det forutsettes at det er nok tumorvev tilstede i biopsien. MSI-analyse kan utføres på hysterektomi-preparater som har hatt litt kald iskemitid da denne metoden ikke er like sårbar mht fiksering som MMR-IHC. En annen fordel ved MSI er at metoden kan brukes også ved svært lite tumorvev. Ved tapt uttrykk av MSH2/MSH6, ved tapt uttrykk av PMS2 uten samtidig tapt uttrykk av MLH1, eller ved påvist MSI, skal pasienten få tilbud om henvisning til genetisk veiledning. Ved tapt uttrykk av MLH1 (ev. i kombinasjon med tapt uttrykk av PMS2), bør det utføres metyleringsundersøkelse mhp promoterregionen til MLH1 for å sile pasienter som skal få tilbud om genetisk veiledning. Den største andelen av pasientene med tapt uttrykk av MLH1 (ofte også avvikende PMS2 IHC) vil ha hypermetylering i tumor. De øvrige må få tilbud om genetisk veiledning. Ved usikkerhet vedrørende tolkning av MMR-immun, kan man supplere med MSI-analyse eller mutasjonsanalyse eller vurdere henvisning til genetisk veiledning.

I mangel av metyleringstest/avtale om metyleringstest ved annet helseforetak, bør pasienten tilbys blodprøve for kimbanetesting.

Utredning av recidiv

Ved residiv av primært MMR-profisiente endometrioide adenokarsinom, bør man gjenta MMR-immunundersøkelse som reflekstesting på biopsi av residiv/metastase da pasienten har mulighet for immunterapi ved MMR-defisient metastase.

P53-IHC:

Immunhistokjemisk undersøkelse mhp p53 gjøres ofte som ledd i å sikre histologisk diagnose og inngår i molekylær klassifisering av EC. Endometrioide adenokarsinomer med aberrant ekspresjon av p53, får tilbud om adjuvant behandling. Derfor anbefales rutinemessig p53 IHC som reflekstesting av pre-operativ prøve av alle EC i Norge.)P53 inngår også i surrogat-metoden for molekylær klassifisering for FIGO 2023.

P53 IHC skal tolkes og rapporteres som «villtype» eller «aberrant» fargemønster iht Köbel et al. (2019). I hht litteraturen anbefales ikke bruk av terminologi som «normal», «positiv/negativ», etc. Se også Forslag til rapportering kap 1.5.6.

Her-2-analyse av serøse karsinomer:

Anti-HER2-behandling har vist forlenget progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter med serøst karsinom (eller karsinosarkom med serøs komponent) i avansert stadium eller med residiv i kombinasjon med standard kjemoterapi. Derfor anbefales Her-2-testing av alle pasienter med serøst karsinom i stadium III og IV på operasjonspreparatet, evt hos andre pasienter etter forespørsel fra kliniker. Det er nasjonal enighet om at man foreløpig legger til grunn kriterier for scoring gitt i artikkelen til Buza et al. (2021).

Vaktpostlymfeknuter

Det anbefales at alle pasienter opereres med vaktpostlymfeknuteteknikk (SLN) og ikke lymfeknutestaging (se kap 1.8.6), etterfulgt av ultrastaging av SLN ved histologisk undersøkelse.

Her rapporteres:

• makrometastaser (>2.0 mm) som pN1
• micrometastaser (0.2 mm – 2.0 mm) som pN1
• Isolerte tumor celler (ITCs) beskriver grupper av celler med utbredelse <0,2 mm eller under 200 celler, rapporteres som pN0i+.

Den kliniske betydningen av funn av ITCs er foreløpig usikker mtp prognose og implikasjoner for behandling, og det rapporteres derfor ikke som metastase men som N0 isolerte celler + (N01+) (Bogani et al., 2019; Concin et al., 2021; Gómez-Hidalgo et al., 2020; Plante et al., 2017)   .

Differensialdiagnoser

• Metaplasier
• Endometriehyperplasi
• Endocervikal mikroglandulær hyperplasi
• Primær cancer eller metastaser i cervix/endocervix med infiltrasjon i endometriet
• Metastaser fra andre organer
• Hematolymfoide og nevroendokrine neoplasier
• Mesenkymale svulster i corpus uteri
• Inflammatoriske forandringer i endometriet

Tabeller

Forslag til rapportering

Forslag til mal av operasjonspreparat

• Preparattype: (Uterus, cervix, tuber og ovarier (total hysterektomi og bilateral salpingo-oophorektomi)
• Histologisk tumortype  (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020)
• Grad (endometrioide karsinomer)
• Heterologe elementer (kun karsinosarkomer)
• Infiltrasjonsdybde (< 50 % myometrietykkelse eller⩾ 50 % av myometrietykkelse)
• Affeksjon av serosa: Påvist/ Ikke påvist
• Infiltrasjon i cervix uteri: Påvist/ Ikke påvist
• Karinfiltrasjon: Ikke påvist/ Påvist fokalt (< 5 kar)/ Påvist utbredt (5 kar eller mer)
• Reseksjonsrender: Frie/ Ikke frie (med angivelse av lokalisasjon)
• Adnexa: Metastase påvist/ Metastase ikke påvist
• Lymfeknute status (obs N0i+ ved påvist/ikke påvist ITC)
• Vaginal involvering: Påvist/ikke påvist
• Parametrier: Påvist/ikke påvist
• Fjernmetastaser (oment/peritoneum etc): Påvist/ikke påvist
• Vurdering av stadium i henhold til FIGO 2009 
• Ved manglende MMR- og p53-status på preoperativ prøve, utføres dette på operasjonspreparatet
• Ev. Her2/neu status (se tabell over for indikasjon)

Forslag til rapportering av MMR-status

• Ved immunhistokjemisk undersøkelse er det bevart uttrykk av samtlige MMR-proteiner (MLH 1/PMS2/MSH2/MSH 6) i tumorvevet:
  • MMR-profisient (MMR-p) tumor påvist
• Ved immunhistokjemisk undersøkelse er det tap av en eller flere MMR-proteiner (MLH 1/PMS2/MSH2/MSH 6) i tumorvevet. Det skal rapporteres hvilke proteiner som er bevart eller tapt, samt konklusjon:
  • MMR-defisient (MMR-d) tumor påvist
• Ved MLH1(PMS2) avvik:
  • MLH1-promoter påvises metylert/ikke metylert 

Forslag til kommentar ved MMR-d tumor

Ved påvist metylering anses tap som sporadisk og anbefales ikke utredning for Lynch Syndrome med mindre de kliniske forhold tilsier det. 

Dersom metyleringsanalyse ikke er tilgjengelig, ved fravær av metylering av MLH1-promoter eller isolert tap av PMS2 eller tap av MSH2/MSH6, bør pasienten få tilbud om blodprøvetesting mht om det foreligger kimbanemutasjon.

Forslag til P53-status IHC

p53 villtype 

p53 aberrant med diffus kjernepositiv immunreaksjon/null mønster/cytoplasmatisk farging. 

Stadium er basert på funn ved kirurgi, patologisk anatomisk undersøkelse av operasjonspreparat og bildediagnostikk (revidert av FIGO; the International Federation of Gynecology and Obstetrics i 2009 (Pecorelli, 2009). Det er publisert ny FIGO stadie i 2023 (Berek et al., 2023). Denne er kontroversiell og ikke enda innført i klinisk praksis.

FIGO stadium, 2009

Stadium ITumor begrenset til corpus uteri

Stadium 1A: Tumorinfiltrasjon <50 % av myometriet.

Stadium 1B: Tumorinfiltrasjon ≥50 % av myometriet

Stadium II

Tumorinfiltrasjon i cervixstroma, men ikke utenfor livmor.

(Infiltrasjon av kun slimhinnen i cervicalkanalen inkluderes i stadium 1A)

Stadium III

Lokal og/eller regional spredning av tumor

Stadium IIIA: Infiltrasjon i uterus serosa og/eller adnex

Stadium IIIB: Infiltrasjon i vagina og/eller parametriet

Stadium IIIC: Metastase til retroperitoneale lymfeknuter i bekkenet (IIIC1) og eller paraaortalt (IIIC2).

Stadium IV

Tumor infiltrerer blære og eller tarmslimhinner og eller fjernmetastaser

Stadium IVA: Infiltrasjon i blære eller tarmslimhinner

Stadium IVB: Fjernmetastaser inkludert intraabdominale metastaser og/eller metastaser til inguinale lymfeknuter

Preoperativ risikostratifisering er blitt brukt til individuelt tilpasset omfang av kirurgi (lymfeknutestaging) hos kvinner med antatt tidlig stadium endometriecancer.  Ved bruk av vaktpostlymfeknuteteknikk (SLN) er dette ikke nødvendig (Concin et al., 2021).

Risikostratifisering med tanke på adjuvant behandling avgjøres etter endelig histologi og når stadium foreligger. I de siste europeiske retningslinjer (Concin et al., 2021) er også molekylær klassifisering lagt til i risikostratifisering. Det finnes enda ingen prospektive studier som støtter dette valget, kun retrospektive studier.

*For st. III–IVA POLEmut endometrial carcinoma og st. I–IVA MMRd eller NSMP klarcellet carcinoma med myometrieinvasjon, utilstrekkelig data er tilgjengelig for å gruppere disse pasientene til en prognostisk risikogruppe etter molekylær klassifikasjon. Prospektive registre er anbefalt.

†Se tekst om hvordan man grupperer pasienter med dobbel klassifikasjon (ie, patienter med både POLEmut og p53abn bør bli håndtert som POLEmut).

‡I følge den binære FIGO gradering; grad 1 og grad 2 carcinoma ansees som lavgradig og grad 3 carcinoma som høygradig

LVSI, lymphovascular space invasion/karinfiltrasjon; MMRd, mismatch repair deficient; NSMP, non-specific molecular profile; p53abn, p53 abnormal; POLEmut, polymerase-mutated. St., stadie.

Tabell oversatt fra ESGO/ESTRO/ESP guidelines (Concin et al., 2021). Copyright 2021 BMJ Publishing Group Ltd. Gjengitt med tillatelse.

Kvinner med endometriecancer skal henvises til Gynekologisk avdeling i offentlig sykehus (lokalsykehus eller regionsykehus ut fra gjeldende funksjonsfordeling)(WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020) (Helsedirektoratet, 2017).

Primærbehandling

Primærbehandling av endometriecancer er tilpasset stadium og risiko for tilbakefall.

Inklusjon i studier skal alltid tilstrebes der det er mulig. Behandlingen bør sentraliseres til sykehus med gyn onkologisk avdeling og kompetanse på komplett kirurgisk staging.

 Antatt stadium I/II

• Man anbefaler minimal invasiv kirurgi hos pasienter med endometriecancer (Galaal et al., 2012; Janda et al., 2017; Walker et al., 2009).
• Total laparoskopisk hysterektomi (TLH), bilateral salpingo-ooforektomi (BSO) og vaktpostlymfeknute
• Infrakolisk omentreseksjon anbefales hos kvinner med serøs endometriecarsinom, carsinosarkom og dediffensiert carsinom dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner  (Kaban et al., 2018).
• Onkologiske prinsipper skal følges. Preparater ekstirperes in toto, legges i pose på indikasjon. Minilaparotomi kan være aktuelt for uthenting av preparater.
• Vaginal hysterektomi med BSO kan vurderes hos pasienter hvor anbefalt prosedyre (over) ikke kan gjennomføres pga komorbiditet, og hos selekterte pasienter hvor kirurgisk staging ikke vil ha konsekvens for om pasienten skal motta adjuvant behandling eller ikke
• Man kan vurdere å la ovariene stå igjen hos pasienter < 45 år med grad 1/2 endometrioid adenocarcinom stadium 1A uten opplagt ovarial eller ekstrauterin sykdom. Tubene bør fjernes +)(Anggraeni et al., 2018; Concin et al., 2021; Kinjyo et al., 2015; Lau et al., 2015; Lyu et al., 2019).
• Man anbefaler ikke å la ovariene stå igjen hos pasienter med familiehistorie som gir økt risiko for ovarial cancer (BRCA mutasjon, Lynch syndrom etc.).
• Prøve til cytologi av bukskyllevæske kan tas ved operasjonens start) (Lee et al., 2016; Matsuo et al., 2018; Seagle et al., 2018). Det endrer ikke stadie.
• Radikal hysterektomi er ikke indisert ved stadium II da det ikke endrer prognose. Frie marginer må likevel tilstrebes (Liu et al., 2019)
• Hos kvinner som ikke vil tåle adjuvant behandling, slik at staging ikke anses som relevant, eller hvor det kirurgiske inngrepet skal være så skånsomt som mulig, kan individuell vurdering mtp å avstå fra fjerning av lymfeknuter og omentektomi gjøres. Disse pasientene kan, etter å ha vært diskutert ved regionalt MDT møte, eventuelt opereres ved lokalsykehus med total laparoskopisk hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi.
• Hos kvinner som ikke antas å tåle kirurgi, kan strålebehandling eller hormonbehandling vurderes.
• For fertilitetsbevarende behandling, se her

Antatt stadium III/IV

Pasienter vurdert operable:

• Cytoreduktiv kirurgi med mål å fjerne all synlig sykdom, inkludert forstørrede glandler, dersom null restsykdom kan oppnås.

Pasienter vurdert inoperable primært:

Hos denne pasientgruppen kan man, etter diskusjon på MDT møte og med pasienten, tilby neoadjuvant kjemoterapi (se kap 1.8.5) i hovedsak i form av 3 kurer Karboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2) med påfølgende vurdering med billeddiagnostikk og diskusjon på MDT møte etter 3 kurer mtp forsinket primærkirurgi.

I enkelte tilfeller kan palliativ kirurgi utføres for å redusere plager og symptomer.

Palliativ strålebehandling er aktuelt ved blødning hos pasienter som ikke er kandidater for kirurgi.

Ved hormonreseptorpositive tumores kan hormonbehandling være aktuelt hos denne pasientgruppen.

Restaging

Restaging gjøres kun hos pasienter hvor det vil ha betydning mtp beslutning vedrørende administrasjon av adjuvant behandling, eller inklusjon i studier. Det skal foreligge CT thorax/abdomen/bekken. Restaging i form av glandeltoilette (og omentektomi på indikasjon) med minimal invasiv kirurgi anbefales i de tilfeller hvor restaging er indisert.

Vaktpostlymfeknute

Vaktpostlymfeknuteteknikk (Sentinel node, SLN) har vist høy sensitivitet og spesifisitet mtp å detektere lymfeknutemetastaser hos kvinner med endometriecancer for alle risikogrupper (Ballester et al., 2011; Bogani et al., 2024; Concin et al., 2021; Cusimano et al., 2021; Hagen et al., 2016; Rossi et al., 2017)  .Flere studier støtter gjennomførbarhet av vaktpostlymfeknute ved endometriekreft (Bogani et al., 2024; Concin et al., 2021) selv om det enda ikke foreligger data fra fase III randomiserte studier. Det er flere pågående studier, ALICE trial (Baiocchi et al., 2022), ENDO-3 (Obermair et al., 2021) og SELECT (Grassi et al., 2020) som vil undersøke vaktpostlymfeknute vs. lymfadenektomi og vs. ingen lymfeknutesampling. I en stor gruppe pasienter  med lavrisiko endometriecancer og vaktpostlymfeknute (myometrieinfiltrasjon <50%, lavgradig) fant man lymfeknutemetastase i 6% av pasientene. Pasienter uten myometrieinfiltrasjon hadde ikke positive lymfeknuter (Kim et al., 2013)  . I en multisenter observasjonsstudie fant en hos pasienter med endometroid histologi (tidlig stadie) (n=1359)  2.9% makrometastaser, 3.2% mikrometastaser og 5.3% ITC. Ingen makro/mikrometastaser og bare en ITC ble funnet hos 274 pasienter med lavgradig (G1-G 2) endometrioid endometrie cancer uten myometrie invasjon (De Vitis et al., 2024).

• Vaktpostlymfeknute kan erstatte lymfadenektomi
• Vaktpostlymfeknute bør utføres ved alle stadier av endometriekreft*
• Vaktpostlymfeknute kan unnlates ved G1/G2 endometroid endometriekreft uten myometriet infiltrasjon
• Eksisjon av forstørrede lymfeknuter (over 1 cm) som del av SLN algoritmen

*regionale prosedyrer kan foreligge

Vaktpostlymfeknute (SLN) prosedyre

Ved SLN prosedyre må en etablert SLN-algoritme følges. Se figur under.

Figur gjengitt fra Barlin et al. (2012). Copyright 2012 Elsevier. Gjenngitt med tillatelse.

Indocyanine green (ICG) er gullstandard for SLN ved minimal invasiv kirurgi.

ICG 1.25 mg/ml, dvs 25 mg ICG pulver fortynnes i 20 ml sterilt vann. 2-4 ml ICG-blanding injiseres i cervix; 0.5–1 ml dypt i stroma og 0.5–1 ml submucosalt kl 3 og 9 før applikasjon av vaginal-rør. Sakte injeksjon. Reinjeksjon er mulig om sentinel node ikke identifiseres.

Anestesipersonell bør informeres om at ICG injiseres da ICG inneholder jod og kan utløse en allergisk reaksjon selv om dette er sjeldent (<1%).

Ultrastaging er en del av SLN algoritmen og skal gjøres hos alle pasienter.

Adjuvant behandling

Anbefalinger for adjuvant behandling avhenger av prognostisk risikoprofil.

Adjuvant behandling gis til pasienter med (Jamieson et al., 2024; Johnson et al., 2011; Miller et al., 2020):

• Endometrioid adenocarsinom grad 3 og stadium IB
• Ikke-endometrioid histologi (serøse og klarcellet carsinom, carsinosarkomer, dedifferensierte karsinomer og udifferensierte karsinomer)
• Pasienter med > FIGO stadium I

Adjuvant behandling vil vanligvis være Karboplatin (AUC 5) og Paclitaxel (175 mg/m2). Dette gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer. Hos noen kvinner er det indikasjon for tillegg av målrettet terapi:

Herceptin/Trastuzumab: Hos kvinner med serøs corpuscancer og overekspresjon av HER2/neu er det demonstrert at Herceptin/Trastuzumab i tillegg til Karboplatin og Paclitaxel gir økt overlevelse, både ved recidiv og ved metastatisk sykdom i første linje (stadium III og IV) (Fader et al., 2020). Godkjent som behandling i Beslutningforum 26.09.22 (nyemetoder.no).

Dosering: 8 mg/kg iv eller sc 1. syklus, deretter 6 mg/kg iv eller sc hver 3. uke.

Behandlingstid: Inntil progresjon eller toksisitet.

Dostarlimab: Dostarlimab (Jemperli) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel er innført av Nye metoder for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling (Mirza et al., 2023; Nye metoder, 2022, 2024).  

Dosering dostarlimab i kombinasjon med karboplatin/paclitaxel: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 6 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 3 år.

Dostarlimab som monoterap (nyemetoder.no) er innført for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden (FIGO st. III-IV) eller tilbakevendende dMMR/MSI-H endometriekreft som har utviklet seg under eller etter tidligere behandling med platinum (Nye metoder, 2022),

Dosering dostarlimab monoterapi: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 4 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 2 år.

Durvalumab (Imfinzi) ble i 2024 innført til bruk i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel som førstelinjebehandling hos voksne med primær avansert eller tilbakevendende endometriekreft, som er kandidater for systemisk behandling etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med durvalumab (Imfinzi) som monoterapi ved endometriekreft som er mismatch repair deficient (dMMR). Man bør følge Sykehusinnkjøp sin onkologi anbefaling for valg av sjekkpunkthemmer.

Adjuvant strålebehandling brukes i andre land for å motvirke bekkenresidiv, men effekten på overlevelse er ikke godt dokumentert (Creutzberg et al., 2000; de Boer et al., 2019; Kong et al., 2012; Matei et al., 2019; Randall et al., 2019; Aalders et al., 1980). Det er signifikant toksisitet forbundet med strålebehandling. I Norge anbefales derfor ikke adjuvant strålebehandling som rutine.

Hos kvinner med stadium II, og knapp margin, kan adjuvant strålebehandling vurderes (Harkenrider et al., 2018).

Adjuvant behandling med progestagener har ikke dokumentert effekt (Martin-Hirsch et al., 2011; Vergote et al., 1989).

Ved funn av synkron endometrioid adenocarsinom grad 1 i både corpus og ovarium er det ikke indikasjon for adjuvant behandling.

Kontroller og prøvetaking

Gevinsten av skjematiske rutinekontroller etter behandling for endometriecancer er dårlig dokumentert (Schmeler et al., 2006) . Det er vist at rutinekontroller i liten grad fanger opp asymptomatiske residiv (Salvesen et al., 1997) (C). Det er liten evidens for verdien av dagens oppfølgningsrutiner, og det pågår for tiden en studie ved 10 norske sykehus som skal se nærmere på dette (Vistad, 2019-2030).

Det anbefales individuelt tilpasset oppfølging der hensynet til pasientens livskvalitet vektlegges (Fung-Kee-Fung et al., 2006) (C), særlig der residiv ikke kan ha et kurativt siktemål.

Kvinnene bør, uavhengig av kontrollopplegg, informeres om å ta kontakt med lege ved blødning i intervallene mellom kontrollene.

Rutinekontroller kan i samråd med pasienten gjennomføres hos fastlege, gynekolog eller spesialavdeling.

Grupper som utfra tidligere behandling, alder og allmenntilstand potensielt kan tilbys kurativ behandling ved et lokalt residiv, bør kontrolleres av gynekolog.

Veiledende kontrollintervall inntil nye retningslinjer foreligger:

1. og 2. år:  3–4 kontroller årlig

3. til 5. år:  hver 6 mnd

Kontrollen består av klinisk undersøkelse, inkludert gynekologisk undersøkelse med UL. Klinisk undersøkelse kan suppleres med CT og MR bekken på indikasjon.

Ved mistanke om residiv tas biopsi.

Postoperativ hormonsubstitusjon

Peroral hormonsubstitusjon er omdiskutert, men med lite dokumentasjonsgrunnlag.

Det er ikke vist at risikoen for residiv eller total overlevelse påvirkes av hormonsubstitusjon etter behandling for endometriecancer (Barakat et al., 2006; Di Donato et al., 2020).

For kvinner radikalt behandlet for endometriecancer Stadium I med klimakterielle plager bør hormonsubstitusjon vurderes.

Det er ikke dokumentert at man bør vente et visst tidsrom etter avsluttet behandling før hormoner gis.

Det er ikke vist at bruk av kombinasjonen østrogen-gestagen har noen fordeler sammenliknet med bruk av bare østrogen.

Det er mindre motforestillinger mot lokal behandling med østriol, da det gjennom godt østrogeniserte slimhinner er minimal absorbsjon av medikamentet (Crean-Tate et al., 2020).

For kartlegging av residivets omfang skal minimum CT thorax/abdomen/bekken tas. Før oppstart av residivbehandling bør histologisk verifisering tilstrebes der det er mulig.

Det skal klargjøres om behandlingen har kurativ, livsforlengende eller palliativ intensjon (Moore et al., 1991).

Inklusjon i studier skal alltid etterstrebes hvis mulig.

Organisering av behandling

Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

Kirurgi 

Kirurgi vurderes for selekterte pasienter. Indikasjoner for kirurgi kan være solitære recidiver f eks i lunge, bukhule, lymfeknuter eller vaginaltopp.

Bekkeneksenterasjon kan være aktuelt ved isolert lokalt, sentralt residiv i tidligere strålebehandlet område dersom fri margin kan oppnås.

Kirurgi vurderes ved solitær hjerne-, lunge-, og levermetastase, eller ved residiv i lymfeknuter.

Aktuell palliativ kirurgi:

• Avlastende stomi fra urinveier / tarmsystemet
• Ved truende fraktur

Strålebehandling

Strålebehandling med kurativ intensjon er indisert hos pasienter som har et isolert vaginalt residiv etter kirurgi.

Strålebehandling er også indisert for palliasjon av symptomer relatert til lokale residiv og systemisk sykdom.

Medikamentell behandling

Biopsi, inkludert spesialundersøkelser (hormonreseptorstatus, molekylær analyser mm.) av residivsvulst bør gjøres da det kan være vesentlige forskjeller i molekylære uttrykk sammenliknet med primærtumor.

Hormonbehandling

Grad 1 eller 2 endometrioide svulster har størst sannsynlighet for å være reseptor positive, og har følgelig størst sannsynlighet for behandlingsrespons. Behandlingen kan pågå til progresjon. Det er få bivirkninger (Jerzak et al., 2019).

Man kan oppnå ca samme responsrate (opptil 50%) med endokrin behandling som med kjemoterapi ved ER/PR positivitet (Ethier et al., 2017; van Weelden et al., 2019). Endokrin behandling kan også forsøkes hos kvinner som ikke har ER/PR positivitet i svulsten.

• Megace: Eneste gestagen på markedet i Norge godkjent for cancerbehandling (Megace, Megestrolacetat, 160 mg x1)
• Provera, Medroxyprogesteron, 200 mg x1

 Aromatasehemmer

• Femar, Letrozole, 2.5 mg x1
• Aromasin, Eksemestan, 25 mg x1

Kjemoterapi

Ved kjemo-naive pasienter er førstevalg platinum-basert kombinasjonsterapi. Tillegg av målrettet behandling gis på indikasjon, se under.

Gevinst av behandling med kjemoterapi alene utover første linje er usikker (Amant et al., 2005). For andre linje behandling kjemoterapi alene er responsraten på 10-30 % (Bestvina et al., 2016). Ved residiv er platinumbaserte regimer, antracykliner og taxaner mest vanlig brukt alene eller i kombinasjoner (Colombo et al., 2013). Tumorrespons er godt dokumentert og gir lengre tid til progresjon, men det er usikker effekt på overlevelse. Studiene viser betydelig toksisitet. Hensynet til pasientens allmenntilstand og livskvalitet må derfor veie tungt (Vale et al., 2012).

Doxorubicin + Cisplatin har vist høyere responsrate og PFS enn Doxorubicin singel (Thigpen et al., 2004), således kan Doxorubicin + Cisplatin eller Karboplatin gis til pasienter som vil tåle dublett-behandling, hvor Taxol er kontraindisert.

Kombinasjonsbehandling: 

Kombinasjonsbehandling med Karboplatin og Paclitaxel er førstevalg (Miller et al., 2012). Karboplatin (AUC 5) og Paclitaxel (175 mg/m2) gis hver 3. uke, totalt 6 sykluser. Det gjøres avsluttende evaluering etter 6 kurer.

Hos noen kvinner er det indikasjon for tillegg av målrettet terapi:

Herceptin/Trastuzumab: Hos kvinner med serøs corpuscancer og overekspresjon av HER2/neu er det demonstrert at Herceptin/Trastuzumab i tillegg til Karboplatin og Paclitaxel gir økt overlevelse, både ved recidiv og ved metastatisk sykdom i første linje (stadium III og IV) (Fader et al., 2020). Godkjent som behandling i Beslutningforum 26.09.22 (nyemetoder.no).

Dosering: 8 mg/kg iv eller sc 1. syklus, deretter 6 mg/kg iv eller sc hver 3. uke.

Behandlingstid: Inntil progresjon eller toksisitet.

Dostarlimab (PD-1 hemmer):  Dostarlimab (Jemperli) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel innføres for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling (Mirza MR et al. 2023, Beslutningsforum 18.03.24, Beslutningsforum 23.01.23).

Dosering dostarlimab i kombinasjon med karboplatin/paclitaxel: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 6 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 3 år.

Dosering dostarlimab monoterapi: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 4 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 2 år.

Dostarlimab: Dostarlimab (Jemperli) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel er innført  av Nye metoder for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling (Mirza et al., 2023; Nye metoder, 2022, 2024). 

Dosering dostarlimab i kombinasjon med karboplatin/paclitaxel: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 6 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 3 år.

Dostarlimab som monoterapi (nyemetoder.no) er innført for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden (FIGO st. III-IV) eller tilbakevendende dMMR/MSI-H endometriekreft som har utviklet seg under eller etter tidligere behandling med platinum (Nye metoder, 2022),

Dosering dostarlimab monoterapi: Dostarlimab 500 mg iv hver 3. uke, totalt 4 kurer, deretter 1000 mg iv hver 6. uke. Behandlingstid: Inntil 2 år.

Durvalumab (Imfinzi) ble i 2024 innført til bruk i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel som førstelinjebehandling hos voksne med primær avansert eller tilbakevendende endometriekreft, som er kandidater for systemisk behandling etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med durvalumab (Imfinzi) som monoterapi ved endometriekreft som er mismatch repair deficient (dMMR). Man bør følge Sykehusinnkjøp sin onkologi anbefaling for valg av sjekkpunkthemmer

Kvinner kan henvises til Ekspertpanelet og/eller IMPRESS for vurdering av persontilpasset behandling.

Metoder under vurdering/ikke godkjent i Beslutningsforum

Keynote 158-studien viste lovende responsrate og sykdomskontroll ved behandling med Pembrolizumab hos kvinner med MSI-H tumores og tilbakefall etter tidligere behandling av EC (Marabelle et al., 2020). Bestillerforum har forespurt en forenklet metodevurdering etter Metodevarsel, sak i Bestillerforum 18.10.22

Kombinasjon av Lenvatinib (tyrosinkinasehemmer) og Pembrolizumab (PD-1 hemmer) har vist klinisk signifikant responsrate hos kvinner med tilbakefall av corpuscancer uavhengig av MSI-status (Makker et al., 2019; Makker et al., 2020). Behandling er ikke godkjent i Beslutningsforum 26.09.22 og 22.05.23 (nyemetoder.no) pga kost/nytte verdi.

Kvinner kan henvises til Ekspertpanelet og/eller IMPRESS for vurdering av persontilpasset behandling.

Organisering av behandling

Behandling av metastaserende og residiverende sykdom bør konsulteres med avdeling med spesialkompetanse innen behandling av gynekologisk kreft.

Fertilitetsbevarende behandling

Endometriecancer hos fertile kvinner er sjeldent. Bare 4 % av pasienter med endometriecancer er under 40 år (Duska et al., 2001). Yngre og premenopausale kvinner med endometriecancer har en bedre prognose enn eldre fordi de oftere blir diagnostisert med tidlig stadium og lavgradig sykdom (Duska et al., 2001).

Konservativ behandling av endometriecancer er basert på medisinsk behandling med progesteron. Det aller viktigste for å kunne vurdere konservativ behandling ved endometriecancer er klinisk og patologisk tumorkarakterstikk samt velge riktig medisinsk behandling.

Indikasjoner for fertilitetsbevarende behandling

• Endometrioid adenokarsinom grad 1. Individuell vurdering ved grad 2. Re-gransket av gynonkologisk patolog.
• Sykdom begrenset til endometriet.
• Ingen infiltrasjon i myometriet på MR
• Ingen tegn til ekstrauterin spredning
• Alder 40 år, relativ indikasjon.
• Sterkt ønske om å bevare fertilitet.
• Ingen kontraindikasjon for medisinsk behandling med progesteron
• Informert samtykke med en forståelse at dette ikke er standard behandling og gir høyere residivrisiko.
• Pasienten skal henvises gyn-onkologisk avdeling.

Det anbefales hysteroskopisk biopsitaking for bedre bedømmelse av tumorgrad (Concin et al., 2021; Leitao et al., 2009). MR tas for å bedømme infiltrasjon i myometriet samt vurdere adnex og bekkenglandler. Pasienten må akseptere tett oppfølging under behandlingen. Det må informeres om at det anbefales senere hysterektomi etter evt svangerskap eller ved behandlingssvikt.

Behandling

• Megestrol acetat (MA) 160–320 mg/dag (Evans-Metcalf et al., 1998). (Megace).
• Hormonspiral (Minig et al., 2011).

Behandlingsvarighet: Første kontroll om 3-4 mnd før ny kontroll med hysteroskopi og biopsi og gynekologisk undersøkelse. Neste kontroll etter nye 3-4 mnd igjen med hysteroskopi.

Responsrate ved konservativ behandling av endometriekarsinom er ca 75 % (Gallos et al., 2012; Park et al., 2013).

Residivfrekvens er 30–40 % (Park et al., 2013).

Standard behandling med hysterektomi bør utføres hos de som ikke responderer på behandlingen i løpet av 6 mnd. Kontinuerer ytterligere 6 mdr med progesteron hos de med respons som ønsker å utsette evt graviditet (Rodolakis et al., 2015).

Selv om progesteron reseptor status kan predikere behandlingsrespons, er det ikke nødvendig med rutine progesteron status da 50 % av progesteron negative pasienter også responderer på progesteron behandling (Yamazawa et al., 2007).

Graviditet er assosiert med redusert risiko for endometriecancerresidiv. Ved behandlingsrespons etter 6 mdr behandling med progesteron anbefales å forsøke å bli gravid raskt evt. henvise til infertilitetsbehandling.

Det anbefales hysterektomi og BSOE etter graviditet. Å evt beholde eggstokker kan vurderes i hvert enkelt tilfelle, avhengig av pasientens alder og genetiske risikofaktorer.

Arvelig endometriecancer er en del av Lynch syndrom (LS). Syndromet gir nedarvet økt risiko for hovedsaklig colorectal- og endometriecancer, men også for prostatacancer, ovarialcancer, cancer i øvre urinveier og øvrige gastrointestinaltractus.

LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som er forårsaket av germline mutasjon i ett av flere DNA mismatch reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) og EPCAM (Barrow et al., 2009; Dowty et al., 2013; Koornstra et al., 2009).

Livstidsrisiko: for EC varierer fra 43–57 %., og risiko varierer mellom de ulike gener (Møller et al., 2018).

Gjennomsnittsalder: 46–54 år (Larsen, 2018; Møller et al., 2018; Aaltonen et al., 2007), gjennomsnittlig debut alder er 50 år.

Kvinner med LS har 40–60 % sjanse for å debutere med EC som første kliniske manifestasjon. Ved å tilby rutinemessig analyse av svulstvev fra endometriecancere, vil dette øke deteksjon av LS, noe som er hensiktsmessig for å fremme tidlig deteksjon, screening og forebygging av andre LS-assosierte kreftformer. Kontrollopplegg vil ta sikte på å enten hindre kolorectalcancer (CRC) eller oppdage det tidlig. Dødeligheten av CRC er høyere enn ved EC (Banno et al., 2009; Bonadona et al., 2011; Wang et al., 2013).

Tumor screening anbefales av alle EC for å identifisere pasienter med LS (Crosbie et al., 2019; NCCN, 2020). Kombinert MSI-, metylering- og IHC-analyse er nyttig, for enkelte bærere har en MSI-positiv tumor uten IHC-defekt (Hampel et al., 2007; Mills et al., 2014).

Diagnostisk gentest

Det anbefales at alle pasienter med EC screenes mhp Lynch syndrom uavhengig av histologisk type.

Ved tapt uttrykk av MSH2/MSH6, ved tapt uttrykk av PMS2 uten samtidig tapt uttrykk av MLH1, eller ved påvist MSI, skal pasienten få tilbud om henvisning til genetisk veiledning. Ved tapt uttrykk av MLH1 (ev. i kombinasjon med tapt uttrykk av PMS2), bør det utføres metyleringsundersøkelse mhp promoterregionen til MLH1 for å sile pasienter som skal få tilbud om genetisk veiledning. Den største andelen av pasientene med tapt uttrykk av MLH1 (ofte også avvikende PMS2 IHC) vil ha hypermetylering i tumor. De øvrige må få tilbud om genetisk veiledning. Ved usikkerhet vedrørende tolkning av MMR-immun, kan man supplere med MSI-analyse eller mutasjonsanalyse eller vurdere henvisning til genetisk veiledning (Weiderpass et al., 1999).

Om lag 25 % av LS mutasjonsbærere debuterte med EC i alderen> 60 år, og ved aldersgrense for genetisk testing på 50 år vil bare 25–40 % av tilfellene bli fanget opp (Goodfellow et al., 2015). Kriterier for genetisk utredning ved EC i familien

• 1 familiemedlem med EC eller CRC ≤ 50 år
• 2 familiemedlemmer med EC uansett alder
• 1 kvinne med både EC og CRC uansett alder
• 1 kvinne med EC som har minst 1 førstegradsslektning
  (foreldre, søsken eller barn) med CRC

• I tilfeller der affisert slektning ikke er tilgjengelig, kan friske familiemedlemmer vurderes testet prediktivt etter genetisk veiledning.

Kontrollopplegg ved påvist mutasjon

Nytte av screening for endometrie cancer er dokumentert for tidlig diagnose, men ikke for overlevelse (Schmeler et al., 2006; Walker et al., 2009).

Årlig gynekologisk undersøkelse fra 35 årsalder (Colombo et al., 2016).

• Vaginal ultralydundersøkelse av endometriets tykkelse og av ovarier.
• Endometriebiopsi på indikasjon eller ved usikre funn (Pecorelli, 2009)
• CA125, HE4, CEA

Urin stix (hematuri) hos fastlege årlig fra 30 års alder.

Koloskopi hvert annet år fra 25 år. Ved påvist adenomatøs polypp, ny kontroll etter ett år. Viser for øvrig til Handlingsprogram tykk- og endetarmskreft kap. 4.

Risikoreduserende tiltak

Gestagen spiral synes å reduserer risiko for endometriecancer, særlig type I tumor. Ved alder > 35 år er dette anbefalt i høyrisiko-gruppen, men er ikke dokumentert (Colombo et al., 2016; Fu et al., 2014).

P-pille er vist å minske risiko for EC, men er ikke dokumentert i høyrisiko gruppen (Combination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development, 1987).

Hysterektomi, bilateral salpingektomi evt med bilateral oophorectomi kan vurdereres ved 45–50 års alder, avhengig av familiehistorie/type mutasjon. Beslutning tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.

Andre sjeldne genetiske tilstander med økt risiko for endometriecancer

Cowden syndrom: EC kan også skyldes genfeil i PTEN (Cowden syndrom).

Det er få data angående dette sjeldne syndromet; tilgjengelige studier rapporterer en livstidsrisiko for EC fra 13–28 % (Heald et al., 2010; Pilarski et al., 2011).

Uterine sarkomer, se eget kapittel i Sarkomer – handlingsprogram.

Hyperplasi uten atypi:
Proliferasjon av endometriekjertler med irregulær størrelse og form uten signifikant kjerneatypi (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020c)

Hyperplasi med atypi (AH)/ endometrioid intraepithelial neoplasi (EIN):
Økning av endometriekjertler sammenliknet med stroma med samtidig kjerneatypi i en morfologisk definert region, distinkt forskjellig fra bakgrunnsendometrium (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020c)

Forekomst

Det finnes ingen fullstendig nasjonal registrering av endometriehyperplasier i Norge. Man antar at ca 1/5 av endometriehyperplasier progredierer til endometriecancer hvis ubehandlet (Kurman et al., 1985). Med mer enn 800 tilfeller av endometriecancer per år (Larsen, 2024) anslås antallet hyperplasier å ligge mellom 3000 og 4000. Optimal diagnostikk og korrekt behandling av endometriehyperplasi er av stor betydning for å forhindre utvikling av endometriecancer. De fleste hyperplasier forekommer hos peri- og postmenopausale kvinner, men kan forekomme i alle aldersgrupper (Crissman et al., 1981).

Risikofaktorer

Østrogen virker vekststimulerende på endometriet mens progesteron/gestagen har veksthemmende og antiproliferativ effekt. Tilstander og medikamenter som medfører østrogenovervekt kan derfor gi økt risiko for utvikling av endometriehyperplasi. Eksempler på dette er:

• Overvekt (Wise et al., 2016)
• Anovulasjon (Tingthanatikul et al., 2006)
• Østrogenproduserende svulster (Zanagnolo et al., 2004)
• PCO (Park et al., 2022)
• Menopausal hormone therapy (MHT) med ensidig østrogen uten gestagen-komponent  (Furness et al., 2012; Judd et al., 1996)
• Tamoxifen (Cohen, 2004)
• Pasienter med Lynch syndrom (mutasjon i Mismatch repair (MMR)-gener) (Buchanan et al., 2014) og Cowden syndrom (mutasjon PTEN-genet)  har økt risiko for utvikling av endometriehyperplasi og endometriecancer (Schmeler et al., 2009)

Symptomer

Endometriehyperplasi gir ingen spesifikke symptomer, men medfører ofte blødningsforstyrrelser (Vakiani et al., 1996)

• Postmenopausal blødning
• Menometrorrhagi

Klinisk undersøkelse

• Vaginal inspeksjon
  • Synlig blødningskilde
• Vaginal ultralydundersøkelse.
  • Endometriets tykkelse og ekkogenisitet vurderes. Det er ingen absolutt endometrietykkelse som garanterer fravær av hyperplasi og cancer, men sannsynligvis lav risiko ved tykkelse under 4 mm og jevnt avgrenset endometrium (Gull et al., 2003)
  • Ved samtidig funn av endometriehyperplasi og ovarialtumor hos langvarig postmenopausale kvinner (uten bruk av MHT), bør muligheten for hormonproduserende tumor overveies.
• Bimanuell palpasjon
  • Vurdering av uterusstørrelse og mobilitet, samt adnex
• Histologisk prøve fra endometriet
  • Endometriebiopsi (pipelle) brukes primært (Dijkhuizen et al., 2000)
  • Fraksjonert abrasio anbefales (eventuelt med tillegg av hysteroskopi) ved ikke avklart diagnose (Committee on Gynecologic Practice, 2015)
  • Transcervical reseksjon (TCR) er ikke egnet som diagnostisk metode for endometriehyperplasi grunnet varmeskade som endrer både enkeltceller og vevsarkitektur.
  • Histologiremissen bør inneholde følgende opplysninger:
    • Problemstilling
    • Menstruasjonshistorikk og status for menopause
    • Siste mens (for premenopausale)
    • Ev. bruk av hormonpreparat og i så fall hvilket
    • Ev. øvrige symptomer
    • Kliniske og billeddiagnostiske funn
    • Tidligere relevant historikk
    • Tidligere maligne tilstander

Introduksjon

Påvisning av precancerøse forandringer i endometriet er noe av det mest utfordrende innenfor gynekologisk patologidiagnostikk. Det skyldes:

• fragmentert og ofte sparsomt materiale
• normale endringer i arkitektur og cytologi gjennom en syklus
• påvirkning av eksogene hormoner som kan kamuflere den underliggende atypien
• tilstedeværelse av deler av polypp
• varierende og overlappende histologiske trekk, inkludert benigne, metaplastiske forandringer som er vanskelige å skille fra atypi
• kontinuerlig spekter av forandringer mellom forstyrret proliferasjonsfase og fullt utviklet adenokarsinom.

Påvisning av funn som er suspekte for karsinomutvikling, men for sparsomme for sikker diagnose, vil kunne utløse lang klinisk oppfølging med kontroller og gjentatte histologiske prøver. Det er derfor viktig med godt prøvemateriale og relevante kliniske opplysninger for best mulig patologidiagnostikk, se punkt 2.4.2.

Histologisk vurdering

Klassifiseringen av precancerøse forandringer i endometriet har vært gjennom flere forandringer siden man introduserte det i WHO for første gang i 1994, se tabell under. I WHO 1994 forelå ikke spesifikke kriterier for cut-off for kjertelkompleksitet, noe som var utfordrende mtp reproduserbarheten. Dette ledet til introduksjon av EIN-klassifisering med to kategorier; hyperplasi uten atypi og EIN = «endometrioid intraepitelial neoplasia». Ved innføring av EIN-klassifisering droppet man atypi og gradering av kjertelkompleksitet som formelle kriterier og innførte neoplasi som betegnelse fremfor hyperplasi, som i andre sammenhenger definerer en fysiologisk, non-klonal prosess. I den 4. utgaven av WHO fra 2014, ble EIN-klassifiseringen og klassifiseringen med hyperplasi med eller uten atypi forent, og den ble videreført i den 5. og siste WHO-klassifiseringen fra 2020 der hyperplasi med atypi og EIN er likestilt (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020c).

Hyperplasi uten atypi

Ved hyperplasi uten atypi sees histologisk en blanding av tubulære kjertler, forgrenede kjertler og/eller cystisk dilaterte kjertler med økt tetthet av kjertler i forhold til stroma. Kjertelepitelet er enradet eller pseudostratifisert. Ved økende østrogennivå går mitotisk aktivitet opp og kjernene blir rundere. Ved synkende østrogennivå faller mitosetall og kjernene blir mer avlange (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020c). Progresjon til høyt differensiert endometrioid adenokarsinom forekommer hos 1-3 % av kvinner med hyperplasi uten atypi (Kurman et al., 1985).

I henhold til WHO-klassifiseringen ansees hyperplasi uten atypi å være et resultat av fysiologisk polyklonal proliferasjon forårsaket av forlenget ubalansert østrogenstimulering der grad av forandringer sannsynligvis gjenspeiler kvaliteten og varigheten av østrogenstimuleringen (Mutter et al., 2007). Forandringene i den nederste delen av det histologiske spekteret betegnes som forstyrret/ forlenget proliferasjonsfase. Dette beskriver et proliferativt endometrium som mangler regelmessig anordning av kjertler og med kjertler som er uregelmessige i form og med cystisk dilatasjon, men der kjertel:stroma-ratio ikke overgår 1:1. Vurderingen av om det foreligger forstyrret proliferasjonsfase versus hyperplasi uten atypi, er subjektiv og varierer mellom patologer (McCluggage, 2006).

Hyperplasi med atypi/EIN (endometrioid intraepitelial neoplasia)

AH / EIN oppstår som en klonal ekspansjon av muterte kjertler (Mutter et al., 2000). Histologisk sees tett ansamling av tubulære eller forgrenede kjertler som cytologisk avviker fra bakgrunnsendometriet. I et område med AH/EIN er det mer kjertler enn stroma, noe som gir reduksjon i volum av stroma.

I WHO 2020 er kriteriet at EIN-lesjonen er av tilstrekkelig størrelse for å kunne utelukke et artefakt. Dette er et subjektivt mål og vil således kunne være gjenstand for variasjon mellom patologer. Dette er en endring fra den opprinnelige EIN-diagnosen der kravet var at det skulle ha en utbredelse på minimum 1 mm i største lengdemål.

Immunhistokjemiske og molekylære analyser

Ved AH/EIN kan man påvise mange av de genetiske forandringene man finner ved endometriecancer, inkludert MSI (mikrosatelitt instabilitet), PAX2-inaktivering og mutasjoner i PTEN, KRAS, CTNNB1 og ARID1A  (Kandoth et al., 2013; Monte et al., 2010; Mutter et al., 2001) . I 5. og gjeldende WHO-klassifikasjon fra 2020 ble det også innført tapt uttrykk av PTEN, PAX2 eller MMR-protein ved immunhistokjemisk undersøkelse som et «desirable» kriterium for AH/EIN. I mange av tilfellene vil man kunne diagnostisere AH/EIN i rutine-fargede histologiske snitt. I tilfeller der det er utfordrende, kan det være av verdi å benytte seg av tilgjengelige immunhistokjemiske analyser. Imidlertid må man være klar over at tapt uttrykk også vil kunne forekomme før det foreligger utvikling av hyperplasi med atypi. Andre immunhistologiske undersøkelser som B-catenin har også i enkelte studier vist å være av verdi som del av et panel i vurdering av AH/EIN (Chen et al., 2022).

D-score-metoden

D-score analysen er en kvantitativ morfometrisk billedanalytisk vurdering av endometrium med hyperplasi. Klassifiseringen er objektiv og har vist seg å ha god reproduserbarhet (Baak et al., 2005; Baak et al., 1988; Baak et al., 1992; Baak et al., 2001; Mutter et al., 2000; Ørbo et al., 2000). Metoden er velegnet som grunnlag for terapianbefalinger, og er særlig aktuell i tilfeller med hyperplasi der det er usikkerhet knyttet til forekomst av atypi.

Per i dag utføres analysen ved patologiavdlingene ved UNN og SUS. Ved ønske om utførelse av metoden, kan snitt og blokk sendes for undersøkelse dit etter avtale.

D-score-metoden er en matematisk/statistisk beregning av risiko for kreftutvikling som er basert på objektive morfometriske målinger på histologiske snitt. Ved hjelp av et stort antall mikroskopisk målte vevsparametere (volum prosent stroma, kjernediameter, overflatetetthet av kjertler) beregnes en risiko-score for malign utvikling hos den enkelte pasient ved hjelp av et spesialtilpasset dataprogram. Risikovurdering ved hjelp av D-score har en inndeling i tre ulike kategorier:

For alle praktiske formål kan D-score deles i D>0 og D<0. Hyperplasi med D-score < 0 tilsvarer EIN.

Metoden har noen begrensninger:

• Materialet må ikke være fragmentert, av viabelt vev og uten nekroser
• Materialet må ikke være tangentielt skåret
• Minst 4 kvadratmillimeter sammenhengende vev
• Det må være fravær av betennelse, metaplasi og benignt vev som sekretoriske forandringer (dette vil endre på relasjonen mellom kjerne og cytoplasma samt mellom kjertler og stroma og således kunne gi falsk negativ D-score)
• Ressurskrevende metode når det gjelder tid

D-score er ikke en del av WHOs klassifisering, og har ikke stor utbredelse internasjonalt, men kan være en støtte i situasjoner der det er utfordrende histologisk klassifisering eller kliniske forhold som gjør at det er vanskelig å komme med en behandlingsanbefaling.

Endometriepolypper

Endometriepolypp defineres som lokalisert proliferasjon i endometrium bestående av varierende mengder endometriekjertler, forandret endometriestroma og ofte tykke blodkar (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b). Polypper som utgår fra endometriet kan variere i størrelse, de beskrives gjerne som bredbasede eller stilkete. De kan være solitære eller multiple. Forekomsten av endometriepolypper varierer mellom 10 og 40 % hos kvinner med blødningsforstyrrelser og hos opptil 12 % av kvinner uten symptomer (Anastasiadis et al., 2000; Lieng et al., 2007) . Terapi med Tamoxifen øker risiko for utvikling av endometriepolypper som kan i tillegg fremstå store, irregulære eller multiple (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b).

Litteratur angir fordeling av polypper i subkategorier basert på morfologisk utseende. Man beskriver hyperplastiske polypper, atrofiske polypper, funksjonelle og blandede polypper – samt adenomyomatøse polypper dersom det er tilblanding av glatt muskulatur (Berceanu et al., 2022). Praktisk betydning av slik fordeling er usikker, ettersom det viktigste er påvisning av atypi eller utvikling av malignitet i endometriepolypp med tanke på oppfølging. Hyperplasi med atypi/EIN utvikler seg i 11-30% av endometriepolypper og karsinomutvikling påvises i 0.5-3% endometriepolypper (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b). Hyperplasi uten atypi påvises i de fleste polyppene i ulik grad, og noen patologer skiller «hyperplastiske polypper» fra andre subtyper ettersom områder med hyperplasi dominerer i polyppen. Det anbefales imidlertid ikke bruk av begrepet «hyperplastisk polypp» fordi det ikke eksisterer vel dokumentert mengde eller prosentandel av hvor mye hyperplasi som skal påvises for å kalle polypp «hyperplastisk» og denne diagnosen er derfor dårlig reproduserbar (Kurman et al., 2019).

Differensialdiagnoser ved histologisk undersøkelse

Ved histologisk undersøkelse kan de under nevnte tilstander forveksles med endometriehyperplasi:

• Høyt differensiert endometriecarcinom
• Sekretoriske forandringer
• Endometrium med lettere grad av hormonforstyrrelser
• Graviditetsforandringer
• Basale lag av endometriet
• Polypper

Andre premaligne forandringer og metaplasier i endometriet

Serøst endometrielt intraepitelialt karsinom (SEIC)/Serøst karsinom

SEIC har vært definert som en intraepitelial lesjon bestående av atypiske celler med serøs differensiering og et forstadium til invasiv kreftsykdom, men er betraktet som aggressiv da det er rapportert spredning med fjernmetastaser hos pasienter med kun intraepiteliale lesjoner (Hui et al., 2005). WHO 2020 klassifiseres derfor lesjonen i samme kategori som infiltrerende serøst karsinom grunnet lesjonens potensiale til spredning med fjernmetastaser. På verdensbasis utgjør serøst adenokarsinom ca 10% av alle endometriecancer hos kvinner, men det finnes ikke klare tall for SEIC (Slaager et al., 2021). SEIC forekommer primært hos eldre kvinner, og den utvikler seg hyppigst i atrofisk endometrium eller i en endometriepolypp (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020a). Ved funn av SEIC bør pasienten henvises til gyn onkologisk senter for videre utredning og behandling.

Klarcellet og mucinøst intraepitelialt karsinom.

Disse forandringene er meget sjeldne, spesielt gastrointestinal intraepitelialt karsinom, og ses i hovedsak i relasjon til carcinom. Isolerte lesjoner er beskrevet kun i noen få kasus (Abada et al., 2022). Klarcellet intraepitelialt karsinom er et forstadium til klarcellet adenokarsinom i endometrium og gastrointestinalt intraepitelialt karsinom er tilsvarende lesjon for gastrointestinalt adenokarsinom utgående fra endometrium. Ved funn av disse forandringene bør pasienten henvises til gyn onkologisk senter for videre utredning og behandling.

Metaplasier i endometriet

Metaplasi i endometrium defineres som endret celledifferensiering i respons til hormonstimulering, traume, sirkulasjonsforstyrrelser eller andre faktorer (Kurman et al., 2019). Metaplasi betraktes ikke som premalign tilstand, men litteratur har rapportert assosiasjon med noen typer av metaplasi og atypisk hyperplasi og/eller malignitet i endometrium. Basert på endret differensiering, deles metaplasier i ulike typer:

• Plateepitelmetaplasi, inkludert spesiell type «plateepitelmetaplasi med moruladannelse». Morula-strukturer kan forekomme i forbindelse med hyperplasi med atypi/EIN eller endometrioid karsinom, og derfor anbefales vanligvis kontroll av disse pasientene (Lin et al., 2009). Dette kan imidlertid vurderes individuelt da enkelte «morula» strukturer kan forekomme i ellers normalt endometrium også.
• Eosinofil metaplasi, ciliær/tubær metaplasi. Hyppige forandringer ved ubalansert østrogenpåvirkning på endometrium. De er ikke assosiert med økt risiko for kreftutvikling (Simon et al., 2011).
• Mucinøs metaplasi. Mucinøs metaplasi med fokal utbredelse eller ikke-kompleks arkitektur medfører ikke økt risiko for kreftutvikling. Imidlertid kan mucinøs metaplasi med kompleks intraluminal arkitektur være assosiert med forhøyet risiko for kreftutvikling, og det anbefales kontroll av pasienter: Noen forfattere anbefaler kontroll etter 6 måneder og eventuell hysterektomi ved persisterende komplekse, mucinøse forandringer i endometrium (Turashvili et al., 2015) .

Ved metaplasier som inneholder komponenter som kan tale for hyperplasi eller neoplasi bør dette kommenteres eksplisitt i patologirapporten.

Hyperplasi uten atypi trenger ingen bildediagnostikk

Atypisk hyperplasi utredes med hensikt å oppdage okkult cancer. MR-bekken kan være indisert for å utelukke stor tumor/invasivitet, men kan eventuelt utelates ved ultralydundersøkelse av god kvalitet som taler mot tumor (Natarajan et al., 2020). CT-thorax/abdomen/bekken med tanke på fjernmetastasering kan vurderes, men er sannsynligvis ikke nødvendig i de fleste tilfeller, og kan eventuelt utføres ved funn av cancer postoperativt.

Ved radiologisk mistanke om cancer følges handlingsprogram for livmorkreft.

Ved konservativ behandling av atypisk hyperplasi (feks ved fertilitetsbevarende behandling) anbefales MR-bekken for å utelukke myometrieinfiltrasjon.  

Hyperplasi uten atypi

Pasienter med lav risiko for kreftutvikling kan behandles konservativt.

Konservativ behandling med progestin

Endometriehyperplasi uten atypi kan behandles konservativt med gestagener. Både peroral og intrauterin behandling er effektivt. Det foreligger god støtte i litteraturen for å velge hormonspiral fremfor peroral administrering, grunnet bedre responsrate og mindre systemiske bivirkninger. Dette oppsummeres blant annet i en metaanalyse fra Cochrane 2020 (Mittermeier et al., 2020). Her inngår også norske data som støtter denne konklusjonen (Ørbo et al., 2014). Evidens er sterkest for effekt etter 3 - 6 måneder, men viser også bedre resultater ved oppfølging etter 1 år. Anslåtte regresjonsrater ut fra Cochraneanalysen er for spiral 85-92% og for peroral behandling 72%. Sekundært fant en også lavere hysterektomirater og færre pasienter med behandlingssvikt grunnet bivirkninger i spiralgruppen.

Ved kontraindikasjoner mot hormonspiral bør kontinuerlig peroral behandling velges foran syklisk, basert på studien fra Ørbo et al, der en fant responsrater for disse grupper på 96% vs 69% (Ørbo et al., 2014). For både intrauterin og peroral behandling er det høyere responsrater etter 6 måneder enn etter 3 måneder. Bivirkninger er vanligere ved peroral behandling; kvalme, vektoppgang, humørsvingninger, hodepine, og er sjeldne ved spiral.

Ved peroral administrering finnes ikke evidens for å anbefale et gestagen foran et annet. Mest brukt er medroxyprogesteronacetat (provera) 10-30 mg daglig. Når det gjelder behandling med hormonspiral er Mirena-spiralen best utprøvd og bør derfor foretrekkes. Hos selekterte pasienter (0 para eller eldre med liten uterus, smerter eller systemiske bivirkninger på Mirena-spiral) kan man likevel gjøre behandlingsforsøk med andre og mer lavdoserte spiraler som Kyleena eller Jaydess. Begge disse antas å gi høyere legemiddelkonsentrasjon i endometriet enn ved peroral behandling. Ved inneliggende hormonspiral er konsentrasjonen av progestin i endometriet vist å være 100 ganger høyere sammenlignet med den konsentrasjonen som er målt ved peroral behandling (Nilsson et al., 1982). Jaydess-spiralen er prøvd ut i behandling av endometriehyperplasi i en liten, norsk pilotstudie (Sletten et al., 2018). Den viste lovende resultater som behandlingsalternativ ved endometriehyperplasi.

Hyperplasi vil residivere i betydelig grad etter primær behandlingsrespons etter at behandlingen seponeres (Gallos et al., 2013; Ørbo et al., 2016). I en RCT med 2 års oppfølging etter avsluttet behandling (n=153) fikk mer enn 40 % av kvinnene tilbakefall av hyperplasi under oppfølgingsperioden (Ørbo et al., 2016). Tilbakefallsfrekvensen var uavhengig av om kvinnene hadde fått hormonspiral eller peroral progestin. De fleste residiverte i løpet av de første 6 måneder etter seponering av behandling.

Det finnes ikke støtte for en spesifikk oppfølgingsalgoritme i litteraturen. Vår anbefaling legger seg opp mot andre retningslinjer og baseres på observasjonsstudier og faglig skjønn.

Oppsummering og anbefalinger:

• Behandling med hormonspiral (1. valg Levonorgestrel 52 mg (Mirena)) i minst 6 måneder, gjerne lenger hvis vedvarende risikofaktor (feks obesitas, diabetes, anovulasjon) og ikke behov for å avslutte behandlingen.
• Kontroll med endometriebiopsi etter 6 måneder.
• Ved respons: Årlig kontroll med vaginal UL og endometriebiopsi. Ved god toleranse og vedvarende risikofaktorer bør behandlingen fortsette.
• Ved “partiell” respons etter 6 måneder: vurdere rebiopsering etter ytterligere 3 måneder.
• Dersom behandling med hormonspiral ikke er aktuelt anbefales kontinuerlig peroral gestagen behandling; feks medroxyprogesteronacetat (Provera) 10-30 mg x1 i 6-12 måneder.
• Ved syklisk behandling eller kun monitorering bør pasienten informeres om at det forventes lavere responsrate.
• Under pågående spiralbehandling er risikoen for tilbakefall av endometriehyperplasi svært lav (Ørbo et al., 2008). Det foreslås derfor at det ikke er nødvendig med rutinemessige kontroller av kvinner med inneliggende hormonspiral som er vellykket behandlet for sin endometriehyperplasi. Dette forutsetter normalisert histologi (ved minst to kontroller), tynt endometrium ved vaginal ultralyd og fravær av blødningsuregelmessigheter.
• Ved avsluttet behandling, endometriebiopsi etter 6,12 og 24 måneder, deretter vurderes avsluttet kontrollopplegg eller årlig kontroll hvis vedvarende risikofaktorer.
• Ved tilbakefall etter avsluttet behandling kan en i samråd med pasienten vurdere ny runde med gestagenbehandling eller hysterektomi
• Endometrieablatio/TCR-E er ikke anbefalt primærbehandling av hyperplasi. Slik behandling kan vanskeliggjøre adekvat oppfølging. Histologi etter slik behandling er ofte lite representativ pga. adheranser og tildekking av kjertelvev. Gjelder alle typer hyperplasi.

Hysterektomi bør vurderes ved:

• Uteblitt normalisering etter 6-12 måneders behandling
• Overgang til atypisk hyperplasi
• Hindringer for å gjennomføre gestagenbehandling

Atypisk hyperplasi/EIN

Pasienter med høy risiko for kreftutvikling behandles i all hovedsak kirurgisk.

Risikoen for at EIN skal utvikle seg til endometriekarsinom ligger mellom 15-40% (Kurman et al., 1985; Lacey et al., 2010; Reed et al., 2009), Koeksisterende endometriekarsinom sees hos opp mot 40% av pasientene med EIN (Trimble et al., 2006). På grunn av høy risiko for koeksisterende cancer bør disse pasientene vurderes utredet preoperativt som endometriecancer og inngå i pakkeforløp. Se avsnittet om bildediagnostikk.

Kirurgisk behandling

• Total hysterektomi med bilateral salpingektomi. Ooforektomi vurderes hos postmenopausale kvinner eller ved faktorer som påvist ovarialpatologi, høy grad av kreftmistanke eller pasientens ønske.
• Minimal invasiv teknikk etterstrebes.
• Ved klinisk mistanke om underliggende/koeksisterende malignitet etter preoperativ utredning (f.eks histologi hvor overgang til carcinom ikke kan utelukkes, synlig tumor ved vaginal UL eller MR-bekken) bør pasienten behandles kirurgisk som antatt stadium I endometriecancer, se handlingsprogram endometriecancer for gjeldende anbefaling omkring fjerning av vaktpostlymfeknuter.
• Fjerning av vaktpostlymfeknuter er ikke vist å øke kirurgisk morbiditet (Mueller et al., 2023) eller forekomst av lymfødem (Bjerre Trent et al., 2023; Leitao et al., 2020) sammenliknet med pasienter som har fått utført hysterektomi uten glandelstaging.

Konservativ behandling for EIN/atypisk hyperplasi

Konservativ behandling med gestagen kan vurderes ved ønske om å bevare fertilitet, høy alder/komorbiditet eller annen kontraindikasjon mot operasjon.

Det foreligger lite evidens fra RCTer for å veilede behandling. En metaanalyse basert på 29 observasjonsstudier (n=1036) fant responsrate for gestagenbehandling ved atypisk hyperplasi og tidlig endometriecancer på 82,8%. Svangerskapsrate var 56.3% og blant dem var andelen med levende fødte barn 68.8%. Det var ikke funnet forskjell ved behandling ved spiral/po behandling (De Rocco et al., 2022). En annen metaanalyse fra 2010 fant høyere responsrate for spiral enn po behandling (90% vs 69%) (Gallos et al., 2010).

Det vil, spesielt hos pasienter som behandles konservativt, være viktig å identifisere og om mulig behandle underliggende tilstander som kan ha ført til endometriehyperplasi, for eksempel vektnedgang ved overvekt, selv om det mangler sikker dokumentasjon på effekten av slik vektnedgang (Mooney et al., 2023)

Det mangler god evidens for behov for assistert befruktning hos denne pasientgruppen. Teoretisk vil det være gunstig med rask konsepsjon for å unngå lang tid uten progesteron med risiko for residiv. Litteraturen oppsummeres i ESGO/ESHRE/ESGE guideline for fertilitetsbevarende behandling ved endometriecancer (Rodolakis et al., 2023). Oppsummert bør en ha en aktiv holdning til assistert befruktning, og dette bør vurderes hos kvinner der det forventes hinder for naturlig befruktning eller når svangerskap ikke oppnås.

Fertilitetsbevarende behandling

• Utredning med MR bekken, samt vurder behov for ytterligere histologi (hysteroskopi/fraksjonert abrasio) ved usikkerhet. Fertilitetsbevarende behandling bør vurderes i samråd med gynonkologisk senter.
• Behandling med hormonspiral (levonorgestrel 52 mg). Alternativt høydose peroral gestagen, feks megestrolacetat (Megace) 160 mg /dag.
• Vurder tiltak for å optimalisere fertilitet, f.eks vektnedgang.
• Kontroll etter 3-4 måneder med endometriebiopsi for å utelukke progresjon.
• Kontroll etter nye ca 3 måneder med endometriebiopsi. Ved normal prøve etter 6 måneders behandling kan spiral seponeres og en kan prøve å oppnå svangerskap. Vurder assistert befruktning. Hvis det er ønskelig å utsette svangerskapet bør gestagenbehandling kontinueres og endometriet kontrolleres med biopsi hver 3-6 måned.
• Ved uteblitt regress etter 6 måneder kan en kontinuere konservativ behandling med biopsi hver 3 måned. Hysterektomi vurderes fortløpende i samråd med pasient.

Konservativ behandling av atypisk hyperplasi for andre årsaker:

• Behandling med levonorgestrelspiral 52 mg. Alternativt høydose peroral gestagen, feks megestrolacetat (Megace) 160 mg /dag.
• Oppfølging vurderes individuelt basert på øvrig prognose og mulighet for hysterektomi ved utvikling av kreft

Primærprofylakse

Hos pasienter med uttalte eller multiple risikofaktorer kan det vurderes intrauterin gestagenbehandling som profylakse mot hyperplastiske forandringer i endometriet.

EOC er den 6. mest vanlige kreftformen blant kvinner i Norge, og i 2021 og 2022 fikk henholdsvis 541 og 506 kvinner dette. Insidensen øker med alder, og gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunkt er 68 år (Larsen, 2023). Insidensen varierer i ulike land fra 9–17/100 000 kvinner, høyest i I-land (Huang et al., 2022). Figur 3 under 3.5 Prognose viser insidensen i Norge. Livstidsrisiko for sykdommen hos norske kvinner er 1,2 % (Larsen, 2018).

Etiologien er ukjent hos 80–85 % (sporadisk form), mens nedarvede mutasjoner angis å utgjøre ca 15–20 %. Senere studier rapporterer andelen sykdomsgivende mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 genene fra 3% til 27% (Alsop et al., 2012; Kuchenbaecker et al., 2017; Toss et al., 2015). En mindre andel skyldes Lynch syndrom med mutasjoner i mismatch repair (MMR) genene MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Flaum et al., 2020; Helder-Woolderink et al., 2016; Nakamura et al., 2014; Ramus et al., 2015; Song et al., 2015). Se forøvrig Kapittel 3.11 Arvelig EOC.

Gjentatte eggløsninger med reparasjon av overflateepitelet i østrogenrike follikler samt retrograd blødning fra endometriet kan forårsake akutt eller kronisk inflammasjon og aktivering av immunsystemet i ovarie og tube, noe som antas å gi økt risiko for karsinomutvikling (Fathalla, 1971; Purdie et al., 2003).

Risikofaktorer (Reid et al., 2017; Wentzensen et al., 2016)

Økt risiko

• Nedarvede mutasjoner (hos 15-20%)
• Infertilitet
• Tidlig menarche
• Sen menopause
• Østrogen-/progesteron-ubalanse
• Endometriose
• Økende høyde og body mass index (BMI) (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, 2012).

Redusert risiko

• Flere graviditeter og amming gir en viss beskyttelse, sannsynligvis på grunn av ovulasjonshemning (Hunn et al., 2012).
• Bruk av p-piller i mer enn 5 år kan redusere risikoen for EOC med > 50 %. Ved bruk av p-piller etter 30 års alder vedvarer risikoreduksjonen flere år etter avsluttet bruk (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer et al., 2008).
• Sterilisering
• Hysterektomi
• Lavdose aspirin (Brinton et al., 2009; Rebbeck et al., 2009; Trabert et al., 2014).

Faggruppen for gynekologisk patologi anbefaler at klassifikasjon og terminologi for EOC følger WHOs anbefalinger  (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Remissen bør inneholde opplysninger om relevant gynekologisk sykehistorie, tidligere relevant behandling (spesielt kjemoterapi), tidligere kreftsykdommer, radiologiske funn, type preparat(er) og presis lokalisasjon for biopsi.

Diagnostisk materiale

Diagnostisering krever patologisk undersøkelse av tumorvev, enten operasjonspreparat eller diagnostisk biopsi. Sylinderbiopsi og eventuelt ascites- og pleuravæske tas for diagnostisk bekreftelse av malignitet, klassifisering og stadiebestemmelse. Biopsi er påkrevet før oppstart av neoadjuvant kjemoterapi (NACT). Det er nødvendig å sikre adekvat mengde materiale for både diagnostikk og molekylærbiologiske undersøkelser, da det kan være lite eller intet tilgjengelig viabelt tumorvev ved respons etter NACT. Det må tilstrebes å ta 4 nålebiopsier med anbefalt nålestørrelse 16 G som legges på 4 separate beholdere ved biopsitaking. Ved håndtering på patologilaboratorium støpes biopsi fra én beholder inn i én blokk. Ved primærdiagnostikk benyttes fortrinnsvis kun 1 av biopsiene for immunhistokjemisk undersøkelse. De øvrige reserveres for HRD (homolog rekombinasjonsdefekt) -testing med mindre ytterligere immunundersøkelser er nødvendige for adekvat diagnostikk. Ved senere behov for HRD-testing fra primærbiopsi vil behandlende senter kunne innkalle vevsblokker for dette.

Histologi

EOC består av ulike subgrupper som representerer ulike sykdomsentiteter mht utgangspunkt, patogenese, kliniske funn og prognose (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Riktig subklassifikasjon er viktig også fordi dette kan ha betydning for evt ytterligere molekylære undersøkelser mht behandling.

Subgrupper (Nasjonalt kvalitetsregister for gynekologisk kreft, 2024):

• Høygradig serøst karsinom (HGSC), 65%
• Endometrioid karsinom (EC), 7%
• Lavgradig serøst karsinom (LGSC), 5%
• Mucinøst karsinom (MC), 5%
• Klarcellet karsinom (CCC), 5%
• Karsinosarkom, 2%
• Malign brennertumor
• Andre typer:
  • o Mesonephric-like karsinom
  • o Dedifferensiert karsinom
  • o Udifferensiert karsinom
  • o Blandet adenokarsinom

Det er nå veletablert at majoriteten av ekstrauterine (primære ovariale, tubare og peritoneale) HGSC utgår fra distale fimbriedelen av tuben, fra en forløperlesjon kalt STIC (serøst tubart intraepitelial karsinom) (McCluggage, 2021). For korrekt registrering av primært utgangspunkt, både epidemiologisk og til Kreftregisteret, bør de angitte kriteriene nedenfor brukes.

I 33 % av HGSC foreligger endringer i BRCA1/2-genene, og i ca 50 % foreligger defekt i DNA-reparasjon via homolog rekombinasjon (HR)-reparasjonsgener inklusiv BRCA1/2-genene (Cancer Genome Atlas Research Network, 2011). 
En signifikant andel av LGSC utgår fra serøse borderlinetumorer. EC og CCC kan utgå fra hhv endometrioid og klarcellet borderlinetumor, men oppstår oftest i endometriose (i hhv om lag 85-90 % og 50-74%). MC kan utgå fra mucinøs borderlinetumor, og kan være assosiert med/utgå fra modent cystisk teratom eller brennertumor (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). MC kan være metastase fra primært utgangspunkt i GI-traktus.

Ved profylaktisk bilateral salpingoophorektomi (BSOE) ved kjent BRCA1/2-mutasjon eller Lynch syndrom undersøkes alt vev fra ovarier og tuber i henhold til SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated End) – protokoll, jmf. illustrasjonsbilde under der snittføring for støp fremgår.

Immunhistokjemi (IHC) og molekylære analyser

Det er noe diskrepans mellom praksis i Norge og flere andre land i Europa og USA mht bruk av IHC og molekylærbiologiske analyser. Det er ønskelig med en enhetlig nasjonal praksis i Norge for å sikre at nødvendige analyser utføres slik at likt behnadlingstilbud ihht internasjonal standard sikres. En nasjonal tverrfaglig prosjektgruppe under NorPreM har utarbeidet en rapport med nasjonale anbefalinger for analyser til bruk i presisjonsmedisin (https://norprem.no/wp-content/uploads/2024/11/Gyn.kreft-rapport-ferdigstilt.pdf). Dog skiller disse anbefalingene seg noe fra dette Handlingsprogrammets anbefalinger (Tabell 2).
IHC brukes diagnostisk for vurdering av subtype og for å skille primær EOC fra metastaser, og kan også benyttes som prediktiv markør (ICCR, 2021).

Molekylære analyser brukes dels diagnostisk og dels prediktivt i de tilfeller der resultatet kan få behandlingsmessige konsekvenser. Genomiske eller molekylære endringer som BRCA1/2-mutasjoner eller HRD kan predikere nytten av PARP-inhibitor, og om dette bør tilbys. Øvrige prediktive molekylære analyser er foreløpig lite brukt. 

Molekylærbiologisk markører for de ulike EOC subgrupper er anført i tabellen nedenfor:

Et minimum av anbefalte prognostiske og prediktive immunhistokjemiske, molekylære og genomiske tester ved EOC er anført nedenfor (Gatius et al., 2024):

Ved sjelden histologi eller residiv der standard behandling ikke er tilgjengelig kan man vurdere henvisning til utvidet molekylærdiagnostikk.

Svar fra patolog

FIGO stadium ved EOC. Modifisert og oversatt etter Mutch et al. (2014). Copyright 2014 Elsevier. Gjenngitt med tillatelse.

Stadium I: Tumor begrenset til eggstokk(ene) eller eggleder(e).

• IA: Tumor begrenset til en eggstokk (kapsel intakt) eller eggleder; ingen tumor på eggstokk- eller egglederoverflaten; ingen maligne celler i ascites eller skyllevæske.
• IB: Tumor i begge eggstokker (kapsel intakt) eller eggledere; ingen tumor på eggstokk- eller egglederoverflaten; ingen maligne celler i ascites eller skyllevæske.
• IC: Tumor begrenset til en eller begge eggstokker eller eggledere i tillegg til et av følgende:
  • IC1: Kirurgisk søl.
  • IC2: Kapselruptur før kirurgi eller tumor på eggstokk- eller egglederoverflaten.
  • IC3: Maligne celler i ascites eller skyllevæske.

Stadium II: Tumor i en eller begge eggstokker/eggledere eller primær peritoneal cancer med utbredelse begrenset til det lille bekkenet.

• IIA: Tumorutbredelse i bekkenet og/eller med innvekst/metastasering til livmor og/eller eggledere og/eller eggstokker.
• IIB: Tumorinnvekst/metastasering til andre vev i det lille bekkenet.

Stadium III: Tumor i en eller begge eggstokker eller eggledere eller primær peritoneal cancer, med (verifisert) spredning utenfor bekkenet, men begrenset til bukhulen og/eller metastaser til lymfeknuter retroperitonealt (bekken eller para-aortalt).

• IIIA: Metastaser til retroperitoneale lymfeknuter med eller uten mikroskopisk peritoneal spredning utenfor bekkenet.
  • IIIA1: Bare positive retroperitoneale lymfeknuter (verifisert).
    • IIIA1.1: Metastaser opp til 10 mm i diameter til øvre del av buken.
    • IIIA1.2: Metastaser mer enn 10 mm i diameter til øvre del av buken.
  • IIIA2: Mikroskopisk spredning utenfor bekkenet begrenset til bukhulen med eller uten positive lymfeknuter retroperitonealt.
• IIIB: Metastaser på høyst 2 cm i øvre del av buken, med eller uten positive retroperitoneale lymfeknuter.
• IIIC: Metastaser på mer enn 2 cm i øvre del av buken, med eller uten positive retroperitoneale lymfeknuter (inkl. tumor til lever- eller miltkapsel uten innvekst i parenkym).

Stadium IV: Fjernmetastaser ekskl. peritoneale metastaser.

• IVA: Pleuravæske med positiv cytologi.
• IVB¹: Metastaser til ekstra-abdominale organer² (inkl. inguinale lymfeknuter og lymfeknuter utenfor bukhulen).

¹Parenkym metastaser er std IVB.

²Inkluderer også gjennomvekst til tarmmukosa og bukveggsmetastaser.

Spredningsmønster (Barbolina, 2018; Tan et al., 2006; Tropé et al., 2010)

• Lokal vekst
• Transcoelomisk (gjeonnom kroppshuler, som peritoneal- og pleurahulen)
• Lymfogent
• Hematogent

Ca 70% av pasienter med stadium III-IV høy-gradig EOC vil få tilbakefall av sykdommen innen 3 år (Larsen, 2023).

Viktige prognostiske faktorer

• Stadium
  • Stadium I: Komplett staging, differensieringsgrad og tumorruptur (Paulsen et al., 2011; Vergote et al., 2001).
  • Stadium II-IV: Mengde resttumor etter primærkirurgi, allmenntilstand, albumin, (alder), histologisk type (Winter et al., 2007).
• Respons på platinumbasert kjemoterapi, både radiologisk og biokjemisk (vurdert ved CA125 og eventuelt KELIM score) (Kus et al., 2023; Piedimonte et al., 2022).
• CCC og MC i avansert stadie, særlig med resttumor etter primær kirurgi har dårligere prognose enn andre histologiske typer pga dårligere respons på kjemoterapi (Harrison et al., 2008; Itamochi et al., 2008).
• BRCA1 og 2 mutasjonsbærere har ofte lenger platinumsensitiv sykdom, og derfor bedre 5 års overlevelse (Bolton et al., 2012; Xu et al., 2017).

Overlevelse og mortalitet

En norsk systematisk oversikt tyder på at 93 % har symptomer før diagnose (Paulsen et al., 2005).

Symptomer:

• Uspesifikke symptomer fra abdomen
  • Trykk, smerter*, utspilthet*, akutte smerter (torkvering, ruptur, blødning)
  • Rask metthetsfølelse, vanskeligheter med spising*
  • Endret avføringsmønster
  • Endret vannlatingsmønster*
  • Halsbrann
• Anoreksi, kvlame, endret vekt
• Redusert allmenntilstand, fatigue
• Tromboemboli
• Dyspné (pleuravæske)
• Vaginalblødning og utflod (sjeldent).
• Paraneoplastiske fenomener (sjeldent)

* Inngår i ovarialcancer symptomindeks. (Sensitivitet: 57 % i tidlig stadium, 80 % i avansert. Spesifisitet 90 % (Goff et al., 2007).

Alle pasienter med primær avansert EOC vurderes for behandling på MDT møte.

Veiledende stoppkriterier for operasjon og indikasjon for NACT:

• Optimal debulking (resttumor < 1) ved primæroperasjon (primær debulkingoperasjon/primary debulking surgery; PDS) anses ikke mulig. Ny vurdering for kirurgi (intervall debulkingoperasjon/interval debulking surgery; IDS) etter 3 kurer. Dette gjelder ved:
  • Multiple lungemetastaser.
  • Mediastinale lymfeknuter > 2 cm.
  • Metastatiske lymfeknuter (feks ved porta hepatis eller mesenterica superior) som ikke anses resektable.
  • Tumor som trenger reseksjon av duodenum eller store deler av tynntarm.
  • Infiltrativ tumorvekst sentralt i tynntarmskrøs.
  • Diffuse konfluerende karsinomatose i stor del av tynntarm der reseksjon vil føre til korttarmsyndrom (resttarm < 1,5 m).
  • Ikke resektable pleurametastaser > 1 cm.
  • Intrahepatiske metastaser (ikke absolutt stoppkriterie).
• Ved LGSC (lavere kjemosensitivitet) kan PDS med resttumor være aktuelt (Chi et al., 2006; Fotopoulou et al., 2021). Ved antatt resttumor >1 cm skal det i MDT notat angis indikasjon for kirurgi, NACT og evntuelt IDS.
• Nyoppdaget blodpropp (< 6 uker). Pasienter kan vanligvis primæropereres etter 4-6 ukers behandling med lavmolekyleært heparin, dvs etter 2 kurer NACT.
• Alle 3 Aletti kriterier (Aletti et al., 2011) foreligger (≥75 år, ASA ≥ 3 og albumin ≤30) og samtidig stadium IV sykdom eller forventet omfattende debulking operasjon.
• Betydelig komorbiditet.
• Oppfylling av stoppkriterier under eksplorativ laparatomi/skopi. Det skal angis indikasjon for NACT og evntuelt IDS.

Behandling av EOC er i Norge sentralisert, siden studier viser at behandling ved sykehus med spesialkompetanse i gynekologisk onkologi kan gi bedre langtidsoverlevelse (Giede et al., 2005; Paulsen et al., 2006; Tingulstad et al., 1999; Vernooij et al., 2007) og er kostnadseffektivt (Bristow et al., 2007). 

Kirurgi

Terminologi

• Primæroperasjon: Operasjon uten forutgående kjemoterapi.
  • Primær stagingoperasjon for tentativ stadium I-IIa. Operasjon for stadiebestemmelse.
  • Primær debulkingoperasjon (PDS) for stadium ≥IIb.
• Intervall debulkingoperasjon (IDS): Operasjon etter som regel 3, eventuelt 2-5 kurer kjemoterapi.
• Restaging: Operasjon for stadiebestemmelse der dette ikke er utført ved primæroperasjon. Det foreligger ingen synlig resttumor.
• Palliativ operasjon: Symptomlindrende operasjon.
• Full staging operasjon: Enten full peritoneal staging eller også med full glandelstaging.

Formål

• PDS og IDS: Målet er å oppnå null makroskopisk resttumor (Residual disease; RD=0) (Fotopoulou et al., 2021), og hvis dette ikke er mulig tilstrebes RD< 1 cm. Ved PDS er formålet med operasjon i tillegg å påvise riktig stadium. Hvis det ikke anses mulig å fjerne alt tumorvev > 1 cm, eller det kreves langvarig eller risikabel operasjon med usikkert utfall for å oppnå dette, avsluttes inngrepet. Representativ biopsi uten å risikere forsinket oppstart kjemoterapi bør tas. Tarmkirurgi skal i slike tilfeller kun vurderes ved truende ileus. Pasienten vurderes for NACT og deretter IDS.
• Staging: Utføre fullstendig staging der det er relevant mistanke om/risiko for oversette  metastaser/mikrometastaser ved primærkirurgi eller ved restaging, og der dette har terapeutisk betydning.
• Palliativ operasjon: Målet er å dempe symptomer, for eksempel pga ileus, fistel eller ved stor primærtumor og/eller store omentmetastaser som er lett tilgjengelig for ekstirpasjon.

Diagnostisk laparoskopi/laparotomi ved stadium IIIC og IV kan utføres for å vurdere operabilitet ved usikkerhet om radiologiske funn. Det skal da tas biopsi for HRD testing dersom ikke dette er gjort tidligere.

Anbefalt kirurgisk prosedyre (Querleu et al., 2017)

Primæroperasjon

Stadium I – IIa

Stagingoperasjon inkluderer peritoneal staging og glandelstaging. Peritoneal staging er obligatorisk, glanderstaging avhenger av histologi.

Anbefalt kirurgisk prosedyre:

• Laparotomi med midtlinjesnitt. Ved tydelig stadium I kan laparoskopi med full staging utført av gyn. onkolog aksepteres.
• Ascites eller peritoneal skyllevæske til cytologi.
• Systematisk beskrivelse av hele bukhulen og evntuelt angivelse av PCI (peritoneal cancer index) score (Jacquet et al., 1996).
• Bilateral salpingo-oophorektomi (BSOE).
• Hysterektomi.
• Omentektomi, infrakolisk.
• Lymfadenektomi i bekkenet og para-aortalt opp til venstre nyrevene, inngår som ledd i stadieinndeling (Camara et al., 2009; Harter et al., 2017). G1 EC og ekspansiv MC FIGO st. IA: Ingen sikker indikajson for glandelstaging pga lav risiko for lymfeknutemetastasering. Nytten av lymfadenektomi ved LGSC er uklar.
• Suspekte lesjoner ekstirperes. Dersom det ikke foreligger suspekte lesjoner anbefales blindet peritoneal biopsi fra bekken, parakolisk og subdiafragmalt.
• Frysesnitt kan være aktuelt.
• Tumorruptur (bør unngås) og grad av adheranser skal registreres.

Mucinøst carcinom (Hess et al., 2004): Appendix fjernes i tillegg. Full tumorekstirpasjon har prognostisk betydning.

Usikkert origo eller mistenkt pseudomyxoma peritonei: Gastrokirurg bør konsulteres, helst preoperativt. Det kan være aktuelt med HIPEC (hyperterm intraperitoneal kjemoperfusjon).

Restaging ved stadium I (Colombo et al., 2019a; González-Martín et al., 2023) og STIC (Weinberger et al., 2016; Wethington et al., 2013)

Ved antatt benign tumor, der histologien uventet er malign, henvises pasienten til gynekologisk kreftsenter for vurdering for komplett staging og kjemoterapi. Anbefalt kirurgisk prosedyre som beskrevet over kan utføres med minimal invasiv kirurgi.

Full staging operasjon utføres etter primæroperasjon hvis det er relevant risiko for metastaser, og vurderes i forhold til tumortype, pasientens almentilstand og preferanse og eventuelt valg av videre adjuvant kjemoterapi og vedlikeholdbehandling. Peritoneal staging er obligatorisk. Lymfadenektomi kan unnlates dersom lymfeknutestatus ikke endrer pasientens videre behandling. Hos høy-risiko pasienter som anbefales adjuvant kjemoterapi må lymfadenektomi for prognostisk stadiebestemmelse vurderes opp mot potensiell morbiditet ved prosedyren (Colombo et al., 2019a). Det vises til kapittelet om medikamentell behandling og flytskjema for adjuvant behandling nedenfor.

Idet risiko for lymfeknutemetastaser er <1% ved G1 EC og ekspansiv MC (González-Martín et al., 2023; Heitz et al., 2018) anbefales ikke lymfadenektomi hos disse pasientene. Nytten av lymfadenektomi ved LGSC er uklar, og kan unnlates (González-Martín et al., 2023).

Ved MC utføres også appendektomi, men reoperasjon for appendectomi alene er ikke indisert hvis appendix er beskrevet normal.

Serøs tubart intraepitelialt karsinom (STIC) påvist: Kirurgisk prosedyre som beskrevet over bortsett fra lymfadenektomi. Premenopausale vurderes individuelt. Det er ikke vist at lymfadnectomi og/eller kjemoterapi gir bedre prognose hvis kun STIC er påvist (Wethington et al., 2013), og anbefales derfor ikke. Skyllevæske tas fordi bukhulen er vanligste sted for spredning. Histologi med SEE-FIM prosedyre (3 mm tette snitt) av tuber/ovarier (Powell et al., 2011), jmf. Kapittel 3.3 Patologi. Pasienten bør anbefales gBRCA1/2 testing.

Fertilitetsbevarende kirurgi

Fertilitetsbevarende behandling krever grundig samtale med pasienten med objektiv informasjon som inkluderer vurdering av mulighet for graviditet, behandlingsalternativ, risiko for tilbakefall og prognose. Ved fertilitetsbevarende kirurgi foretas regranskning av histologi, og endometriebiopsi anbefales på diagnosetidspunktet.

Europeiske anbefalte seleksjonskriterier for ovarial preservasjon (Morice et al., 2024)

Kirurgisk prosedyre: Ensidig salpingo-oophorektomi eller tumorreseksjon uten ruptur, cytologi fra bukskyllevæske, omentektomi og eventuelt lymfeknutestaging, jmf primæroperasjon over (Morice et al., 2024).

Pasienten kan anbefales graviditet 1 år etter avsluttet behandling såsant det ikke er mistanke om residiv (Morice et al., 2024). Når pasienten ikke lenger har barneønske, bør man vurdere å fjerne gjenværende adnex/ovarium ved tumor med serøs histologi.

Stadium IIb–IV

Anbefalt kirurgisk prosedyre:

• Laparotomi med midtlinjesnitt.
• Ascites eller peritoneal skyllevæske for cytologi.
• Systematisk beskrivelse av hele bukhulen.
• Grad av adheranser, innvekst  og tumorruptur registreres.
• Hysterektomi.
• Bilateral salpingo-oophorektomi.
• Omentektomi.
  • Infrakolisk ved stadium II
  • Parakolisk ved stadium III og IV
• Ekstirpasjon av all carcinomatose.
• Tarmreseksjon, splenektomi, diafragmastripping ved behov.
• Lymfadenektomi (Bachmann et al., 2015; Camara et al., 2009):
  • Ved stadium IIB–IIIC fjernes «bulky nodes» og metastasesuspekte lymfeknuter beskrevet på CT (Harter et al., 2017; Panici et al., 2005).
  • Ved stadium IV fjernes forstørrede, resektable lymfeknuter beskrevet på CT (kardiofrenisk, supraklavikulært, i lysker og axiller).

Resttumor med størrelse, lokalisasjon og limiterende årsak skal dokumenteres i operasjonsbeskrivelse. ESGO surgical score kan benyttes.

Intervall debulkingoperasjon (IDS)

Utføres vanligvis 3–4 uker etter 3. eller 4. kur etter ny vurdering på MDT møte. Ved lungeemboli kan IDS utføres etter 2. kur så sant ikke andre stoppkriterier foreligger.

Det er overlevelsesgevinst ved null resttumor, og det er også vist at kirurgi etter 3. kur kan gi overlevelsesgevinst hvis resttumor < 1 cm kan oppnås (du Bois et al., 2009). HvisIDS utføres etter 5. kur er det kun vist overlevelses gevinst ved null resttumor (Phillips et al., 2018). Ytterligere 2 kurer må vurderes postoperativt.

Ved forventede restforandringer mellom 1 og 2 cm, foretas individuell vurdering, idet gevinsten er mindre. Derfor vil man normalt ikke utføre store, langvarige eller risikable operasjoner for å oppnå dette målet (Bristow et al., 2006; Gill et al., 2017; Kehoe et al., 2015; Kessous et al., 2017; Marchetti et al., 2017; Phillips et al., 2018; Vergote et al., 2010).

Medikamentell behandling

Støtteinformasjon for de ulike medikamentene for infusjon, der bl.a. dosering, kurintervall, antiemetika/premed, forundersøkelser, blodprøvekrav og bivrkninger inngår, finnes i CMS kurbibliotek: CMS kurbibliotek (OUS/HSØ).

Inklusjon i studier skal alltid tilstrebes.

Terminologi

Terapeutisk behandling: Medikamentell behandling som virker mot manifest sykdom. Gis postoperativt ved avansert sykdom, neoadjuvant eller hvor kun medikamentell behandling gis.

Adjuvant behandling: Tilleggsbehandling med medikamentell behandling etter operasjon hvor all detekterbar sykdom er fjernet, men hvor det gjenstår en risiko for tilbakefall på grunn av okkult sykdom.

Neoadjuvant kjemoterapi (Neoadjuvant chemotherapy, NACT): Kjemoterapi som gis før planlagt operasjon for å redusere tumormengde, optimalisere pasientens almenntillstand eller ved lungeemboli.

Primærbehandling/1. linjebehandling

Stadium I

Indikasjon for adjuvant kjemoterapi  ADDIN EN.CITE.DATA (González-Martín et al., 2023; Ledermann et al., 2024)

Det er vist at adjuvant platinumbasert kjemoterapi signifikant forlenger OS og PFS ved tidlig stadium EOC (Collinson et al., 2014; Lawrie et al., 2015; Trimbos et al., 2003), men at effekten avhenger av subgruppe og understadie (Collinson et al., 2014; Gouy et al., 2017; Mizuno et al., 2012; Oseledchyk et al., 2017).

Standard adjuvant behandling består av seks sykler med platinumbasert kjemoterapi. Dog mangler det evidens for optimalt kjemoterapiregime; platinum alene eller i kombinasjon med paklitaksel (Collinson et al., 2014). En randomisert fase 3 studie har ikke vist signifikant reduksjon i risiko for tilbakefall ved 6 i forhold til 3 kurer med karboplatin og paklitaksel for høyrisiko pasienter (Bell et al., 2006), og en utforskende analyse av denne studien viste at kun serøse carcinomer ser ut til å profittere på 6 kurer (Chan et al., 2010). Anbefalinger for adjuvant kjemoterapi samt retningsgivende regime og antall kurer er anført i hhv Figur 5 og Tabell 3 nedenfor, og vurderes i forhold til gjennomført kirurgi og pasientens almentilstand.

¹ Forutsetter full staging
² Kan unnlates ved full staging
Full staging: Peritoneal- og eventuelt glandelstaging.

Stadium II–IV

Alle anbefales kjemoterapi og skal vurderes for vedlikeholdsbehandling. Pasientens almentilstand tas med i vurderingen.

Etter kirurgi bør behandlingen starte når pasienten er rimelig restituert. Tid fra kirurgi til oppstart kjemoterapi der det er null resttumor er en prognostisk faktor, og tilstrebes innen 3 uker (Mahner et al., 2013). Hvis preoperativ histologi foreligger, kan behandlingen startes tidligere.

NACT vurderes ved stoppkriterier for primærkirurgi. Det anbefales 3 kurer før ny CT og ny vurdering av operabilitet på MDT møte. Det skal tas CA125 ved hver kur neoadjuvant (Bristow et al., 2006; Fotopoulou et al., 2021; Gill et al., 2017; Kehoe et al., 2015; Kessous et al., 2017; Marchetti et al., 2017; Phillips et al., 2018; Vergote et al., 2010). Postoperativt kontinueres kjemoterapi vanligvis inntil totalt 6 kurer. Hvis pasienten ikke er operabel, kontinueres kjemoterapi, totalt 6 kurer.

Kjemoterapi

Anbefalt regime er kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC=5) og paklitaksel (175 mg/m2) i.v., hver 3. uke, 6 kurer (Bookman, 2010; Ozols et al., 2003; Stuart et al., 2011).

Ca 20 % av pasienter med EOC har manglende respons på førstelinjebehandling, får tilbakefall få uker etter eller progredierer innen 6 mndr eller siste platinumbaserte kjemoterapi (Monk et al., 2016).

Bivirkninger/spesielle forhold:

• Kontraindikasjon mot paklitaksel; nevropati eller hypersensitivitet: Ved funksjonsnedsettende/svært plagsom nevropati (persisterende CTCAE ≥ grad 2 neuropati), høy risiko for neuropati eller hypersensitivitet byttes paklitaksel ut med docetaksel (Vasey et al., 2001).
• Kontraindikasjon mot taksaner (paklitaksel og docetaksel); nevropati eller hypersensitivitet: Taxaner kan erstattes med pegylert liposomalt doksorubicin (PLD) (Pignata et al., 2011), alternativt gemcitabin.
• Kontraindikasjon mot karboplatin
  • Hypersensitivitet: Cisplatin i hypersensitivitetsregime kan forsøkes unntatt ved alvorlig anafylaksi.
• Trombocytopeni: Cisplatin kan erstatte karboplatin.Kontraindikasjon mot platinum (karboplatin og cisplatin): Trabektedin og PLD kan brukes.
• Redusert almenntillstand eller høy alder: Enkeltstoffbehandling med karboplatin (AUC 5 eller 4) kan være aktuelt (von Gruenigen et al., 2017). Ukentlig behandling med lav dose paklitaksel (60 mg/m2) og karboplatin (AUC 2) kan vurderes da det er vist bedre livskvalitet hos skrøpelige pasienter ved dette regimet (Pignata et al., 2014).
• Nyresvikt:
  • Karboplatin. Ved estimert GFR <40ml/min skal det gjøres nukleærmedisinsk GFR undersøkelse (Oguri et al., 2015), og denne verdien brukes ved beregning av karboplatindosen. Svært lave GFR verdier kan være usikre, og pasienten skal følges med blodprøver (minimum trombocytter og kreatinin). Eventuelt kontroll av målt GFR under behandling. Det er i utgangspunktet ingen nedre GFR grense for bruk av karboplatin (Ashley et al., 2019). Avdeling for gynekologisk kreft ved DNR kan konfereres ved alvorlig eller dialysekrevende nyresvikt. Ved behov konfereres nefrolog.
  • Cisplatin gis vanligvis ikke ved GFR≤50 ml/min, og skal ikke gis ved GFR<40 ml/min.
• Mucinøse karcinomer: I Norge har flere sentra i flere år hatt tradisjon for å behandle etter koloncancer regime (Gore et al., 2015; Hess et al., 2004; Shi et al., 2017). To studer, en fase II og en retrospektiv, har ikke funnet forskjell i prognose ved bruk av EOC- vs coloncancer- regime (Gore et al., 2019; Schlappe et al., 2019), mens en retrospektiv studie fant forbedret OS ved coloncancerregime (Kurnit et al., 2019). Det er altså uavklart hvilket av de to regimene som er å foretrekke (Kurnit et al., 2022). Det er derfor enighet om at behandling med karboplatin og paklitaksel anbefales primært (Ledermann et al., 2024). Tillegg av bevazicumab kan vurderes (Gore et al., 2015; Perren, 2016). Ved manglende effekt bør platinum-fri behandling som ved coloncancer vurderes. Pasienten bør vurderes for utvidet molekylærtesting og vurdes tverrfaglig.
• Lavgradige serøse, klarcellede og mucinøse karcinomer har lavere responsrate (Goff et al., 1996; Grabowski et al., 2016; Hess et al., 2004).
• Ved kronisk eller gjennomgått Hepatitt B infeksjon: Pasienten skal monitoreres med HBV DNA og ALAT hver 3. mnd og i 12 mnd etter avsluttet immunosuppresiv behandling. Ved stigning konferer infeskjonsmedisiner mht vurdering av behandling med Entekavir tbl 0.5 mg x 1 (Reikvam et al., 2024).

Vedlikeholdsbehandling

Anbefalt vedlikeholdsbehandling ved høygradig avansert (st. III-IV) primær platinum-sensitiv EOC (Nasjonalt konsensusmøte et al., 2023) fremgår i diagrammer nedenfor.

VEGF-hemmer: Bevacizumab

To prospektive, randomiserte studier, GOG-218 (Burger et al., 2011) og ICON7 (Perren et al., 2011) har vist at tillegg av bevacizumab til karboplaitn og paklitaksel og deretter vedlikeholdsbehandling med bevacizumab gir signifikant økning i PFS, men ikke OS. En post-hoc subggruppeanalyse av ICON7 studien viste imidlertid økt OS for pasienter med dårligst prognose, «høyrisikogruppen»; inoperable, stadium IV eller stadium III med resttumor >1 cm etter primær operasjon. Beslutningsforum i Nye metoder har på bakgrunn av dette godkjent bruk av bevacizumab 7.5 mg/kg hver 3. uke til denne høyrisikogruppen. I tillegg ble det på NFGO styremøte i 2018 besluttet at også pasienter som har fått NACT og IDS skal inngå i «høyrisikogruppen».

Dersom pasienten skal vurderes for IDS etter 2-3 kurer kan oppstart med bevacizumab avventes til dette, idet potensiell nytte er omdiskutert (Garcia Garcia et al., 2019; Rouzier et al., 2017). Tillegg av bevacizumab til NACT kan dog vurderes ved store mengder ascites/pleuravæske. Bevacizumab skal ikke gis ved kjemoterapikuren rett før og rett etter kirurgi. Pasienter som ikke skal opereres kan får bevacizumab ved alle kjemoterapikurene. Bevacizumab gis uavhengig av histologi.

Anbefalt dosering og behandlingslengde fremgår i flytdiagrammene over.

Bevacizuamb i kombinasjon med olaparib er indisert ved HRD postive svulster, som det fremgår av flytskjemaet over.

PARP-hemmer: Niraparib og olaparib

Flere randomiserte fase 3 studier med PARP-hemmer som vedlikeholdsbehandling har vist forbedret overlevelse. På bakgrunn av SOLO1- (Moore et al., 2018), PAOLA-1- (Ray-Coquard et al., 2019) og PRIMA- (González-Martín et al., 2019) studiene har Nye metoder innført olaparib til bruk ved BRCA1/2 mutert sykdom, olaparib og bevacizuamb til HRD postive svulster og niraparib uavhengig av biomarkør status. Behandling med PARP-hemmer er i første linje godkjent for vedlikeholdsbehandling ved FIGO stadium III-IV, høygradig EOC som har respondert (fullstendig eller delvis) på platinumbasert kjemoterapi, eller som ikke har tegn til gjenværende kreftsykdom ved avslutning av kjemoterapien.

Vedlikeholdsbehanadling med niraparib vil i utgangspunktet være aktuell for HRP (HRD negativ) sykdom eller der HR status er ukjent. Vedlikeholdsbehandlingen er hos pasienter med FIGO stadium III sykdom uten resttsykdom usikker, da denne pasientgruppen ikke var inkludert i PRIMA studien. For HRP FIGO stadium III med resttumor eller stadium IV sykdom er effekten usikker, da PFS gevinsten på 2.7 mnd i PRIMA studien er basert på en eksplorativ analyse. Videre er det ikke påvist OS gevinster ved vedlikeholdsbehandling med niraparib i PRIMA studien (Monk et al., 2024). På denne bakgrunn bør vedlikeholdsbehandling med niraparib vurderes nøye i samråd med pasienter med HRP sykdom.

Behandlingslengde: Olaparib inntil 2 år og niraparib inntil 3 år, men kan kontinueres ved gjenværende sykdom.

Endokrin behandling

LGSC responderer generelt dårlig på kjemoterapi. De fleste LGSC har høyt uttrykk av østrogen og progesteron reseptorer, og positiv østrogenreseptor status i tumor kan være en prediktor for respons av endokrin behandling (Colombo et al., 2019b), men effekt er også vist hos ved østrogenreseptor negativ tumor. En retrospektiv studie har vist at pasienter med LGSC stadium II-IV har forbedret PFS ved endokrin vedlikeholdsbehandling etter avsluttet 1. linje-behandling (Gershenson et al., 2017). Endokrin behandling, for eksempel med aromatasehemmer, bør derfor vurderes hos disse pasientene i utgangspunktet til progresjon. I søknad til HELFO bør det refereres til overstående artikkel som begrunnelse for refusjon. Det anbefales samtidig behandling med calcium og D-vitamin (Calcigran Forte 1000 mg/800IE x 1) for å motvirke osteoporose. Bentetthetsmåling anbefales før/ved oppstart, deretter etter ett år og deretter hvert 2. år, vurderes etter leveutsikt.

Endokrin vedlikeholdsbehandling ved primær stadium II-IV LGSC undersøkes nå i en prospektiv randomisert klinisk studie (Fader, 2019-2028; Fader et al., 2021).

Mål med residivbehandling er livsforlengelse og palliasjon. Kirurgi skal vurderes ved platinum sensitiv sykdom.

Medikamentell behandlingen er basert på platinumholdige eller non-platinumholdige regimer. Ved valg av regime bør følgende faktorer vurderes:

• Platinumfritt intervall (PFI): Tiden fra siste platinumbasterte behandling til residiv/progresjon.
• Pasientens allmenntilstand og preferanser.
• Tidligere linjers respons og toksisitet.
• Histologi og molekylærbiologi.

Det finnes i dag ingen prediktive biomarkører for platinum sensitivitet. Utvikling av resistens til platinum ansees som en kontinuerlig utvikling. PFI er en prognostisk faktor for overlevelse (Champer et al., 2018), og det er vist at moderat respons og særlig komplett respons etter siste platinumbehandling har betydning for platinum respons igjen (Gore et al., 1990). Nyere kunnskap har vist at PFI kun er veiledende og må anvendes med skjønn, særlig ved tilstedeværelse av BRCA1/2 mutasjon (somatisk eller germline) eller HRD positiv tumor, der karboplatin har vist særlig god effekt (Mirza et al., 2016). Lengden av PFI er usikker idet registrering av tidspunkt for CA125 måling og/eller CT vil variere.

Platinum sensitiv og - resistent sykdom – definisjoner

Tidligere, forlatt definisjon (Blackledge et al., 1989)

PFI>6 mnd: Platinum sensitiv sykdom.

PFI<6 mnd: Platinum resistent sykdom.

Ny definisjon, ESMO Consensus Conference  2018 (Colombo et al., 2019a)

Resistens og sensitivitet til platinum i EOC residiv er en terapeutisk-orientert definisjon:

• Bevist platinum resistens: Progresjon under platinumbehandling.
• Antatt/forventet platinum resistens: Tidlig symptomatisk residiv med lav sannsynlighet for respons på platinum.
• Bevist platinum sensitivitet: Respons på platinum.
• Antatt/forventet platinum sensitivitet: Tidligere respons på platinum uten tidlig symptomatisk residiv.

Platinum sensitiv sykdom

Kirurgi

Residivkirurgi/sekundær debulkingoperasjon (secondary debulking surgery; SDS) bør alltid vurderes ved platinum sensitivt residiv før medikamentell behandling, men seleksjon av riktige pasienter for SDS er viktig. SDS er aktuelt ved lokalisert, sent og potensielt platinum-sensitivt residiv uten ascites (Coleman et al., 2019; Muallem et al., 2015; Szczesny et al., 2018). Positiv effekt på overlevelse forutsetter at komplett tumorfrihet oppnås og skal etterfølges av adjuvant kjemoterapi.

To randomisert prospektive studier, DESKTOP III (Harter et al., 2021) og SOC 1 (Jiang et al., 2024; Shi et al., 2021), har vist både PFS og OS gevinst når komplett tumorfrihet oppnås og etterfølges av adjuvant kjemoterapi ved potensielt platinum sensitive residiver. GOG 213 viste også PFS gevinst når komplett tumorfrihet oppnås (Coleman et al., 2017). 

Følgende pasienter med potensielt platinum sensitivt residiv bør vurderes for kirurgi på MDT møte:  

• ECOG ≤ 1.
• Ingen resttumor ved primær operasjon.
• 1. residiv ≥ 12 mnd fra siste kjemoterapi.
• 1. residiv mellom 6-12 mnd med begrenset sykdom.

PET CT kan være aktuelt.

Medikamentell behandling

Kjemoterapi

Kombinasjonsbehandling bør tilbys (Parmar et al., 2003; Raja et al., 2013). Platinumbasert behandling er vist å gi bedre overlevelse enn non-platinumbasert behandling (Champer et al., 2018). Tradisjonelt gis 6 sykler:

Karboplatin og PLD foretrekkes pga bivirkningsprofil (Pujade-Lauraine et al., 2010).

Cisplatin og PLD kan gis når karboplatin er kontraindisert.

Karboplatin kombinert med paklitaksel eller docetaksel anses likeverdig (Parmar et al., 2003) når PLD er kontraindisert, evntuelt kan karboplatin kombineres med gemcitabin.

Karboplatin single er et alternativ hvis pasienten vurderes til ikke å tåle tostoffsbehandling.

•  Non-platinum kombinasjonsbehandling med trabectedin og PLD er kun indisert ved kontraindikasjon mot platinum (Colombo et al., 2023).
• Tillegg av bevacizumab (7.5 mg/kg hver 3. uke eller 5 mg/kg hver 2. uke) kan tilbys ved symptomgivende ascites og/eller pleuravæske. 
• Gjentatte instillasjoner av Mitoxantron (Novantrone) kan også vurderes, men er sjeldent indisert ved platinum sensitiv sykdom

Vedlikeholdsbehandling

• PARP-hemmer
  Indisert som vedlikeholdsbehandling til pasienter med høygradig serøs EOC som har respondert på platinumbasert behandling (uavhengig av BRCA1/2 mutassjon eller HRD status). Størst effekt er vist ved BRCA1/2 mutasjon, dernest ved HRD positive svulster (Ledermann et al., 2012; Mirza et al., 2016; Oza et al., 2015). Behandling inntil toksisitet eller progresjon. Behandling utover progresjon kan vurderes dersom en vurderer at pasienten vil ha nytte av dette. Det foreligger ingen godkjenning for rebehandling med PARP-hemmer.
  Niraparib er per i dag rangert som førstevalg fremfor olaparib i residivbehandling grunnet kostnadseffektivitet.
• Endokrin behandling
  Bør vurderes som vedlikeholdsbehandling ved LGSC, jmf under primærbehandling.

Platinum resistent sykdom

Behandlingen er non-platinumbasert singelstoffsregime, der responsraten er 10-15%, forventet PFS 3–4 mnd og median totaloverlevelse 10-12 mnd (Ferrandina et al., 2008; Gordon et al., 2004; Markman et al., 2006; Mutch et al., 2007; Spiliopoulou et al., 2021).

Optimal behandlingslengde er usikker, men er i kliniske studier planlagt inntil progresjon eller toksisitet. Behandling etter flere linjer kjemoterapi bør vurderes i forhold til gevinst på overlevelse, symptomlindring og livskvalitet.

Behandlingsalternativer 

• Kjemoterapi.
  • PLD
  • Gemcitabin
  • Ukentlig paklitaksel (vurder å legge inn behandlingsfri-uke hver 3.–4. uke etter 8. kur)
  • Topotekan
• Tamoxifen (20–40 mg daglig p.o.) kan ha en stabiliserende virkning og klinisk respons er rapportert (Lindemann et al., 2017), evnt kan aromatasehemmer (for eksempel Letrozol 2.5 mg daglig) forsøkes. Hormonreseptor status bør undersøkes.
• Bevacizumab (7.5 mg/kg hver 3. uke eller 5 mg/kg hver 2. uke) ved symptomgivende ascites og/eller pleuravæske (Stockler et al., 2014). Best effekt er vist ved kombinasjon med ukentlig paklitaksel (Pujade-Lauraine et al., 2014).
• Mitoxantron (novantrone) installasjoner eller permanent ascites-/pleuradren kan også vurderes ved symptomgivende ascites og/eller pleuravæske.
• Palliativ strålebehandling kan være aktuelt i enkelte tilfeller, især ved tumor som har brutt gjennom til vagina og gir blødningsproblemer, samt ved skjelett- og hjernemetastaser. Solitære hjernemetastaser bør henvises til nevrokirurg (Tropé et al., 2010).

Første konsultasjon etter avsluttet behandling er anbefalt utført med både lege og sykepleier. Følgende punkter bør berøres:

• Oppsummering av sykdom, behandling, forventede seneffekter og prognose.
• Anbefalt kontrollopplegg.
• Symptomer på recidiv og hvor pasienten skal henvende seg.
• Fremtidige seksuelle problemer/redusert libido bør diskuteres. Henvisning til sexolog vurderes.
• Behov for kontakt med kreftsykepleier i kommunen.
• Hormonsubstitusjon.

Anbefalte (kun veiledende) kontrollintervaller:

• De første 2 år: Hver 3.–4. mnd.
• 2 - 5 år: Hver 6. mnd.
• Etter 5 år: Kontroll individualiseres basert på cancer type, alder og i samarbeid med pasient.

Det er lite evidens for verdien av dagens oppfølgingsrutiner. Planlegging av kontroller vurderes i forhold til alder, komorbiditet og gevinst av å påvise residiv tidlig. Oppfølgningen kan ha betydning for tiltak vedrørende psykiske og somatiske senfølger etter kirurgi og kjemoterapi, for eksempel fatigue, angst og depresjon (Liavaag et al., 2007). Reslutater fra LETSGO studien avventes (LETSGO - Universitetet i Agder).

STIC: Follow-up anbefalt i 10 år (Steenbeek et al., 2022).

Ved kontroller foretas gynekologisk undersøkelse, kartlegging av eventuelle symptomer på residiv og analysering av CA125. CT, MR eller andre undersøkelser tas på indikasjon/ved mistanke om residiv.

For CA125 anbefales bruk av GCIG kriteriene for progresjon (Rustin et al., 2004), dvs økning til minst 70 IE/ml ved normal verdi etter avsluttet behandling eller fordobling av verdien. Forhøyede verdier skal alltid kontrolleres med en ny prøve.

Hormonsubstitusjon:

Østrogentilskudd skal unngås ved hormonreseptor positiv LGSC > stadium I.

Østrogenerstatning anbefales ved premenopausal alder; plaster anbefales for jevn serumkonsentrasjon og for å unngå «first passed effect» i lever (Estradot plaster 50–100 mikorgram/24 time). Ved intakt uterus skal progesteron legges til. Blåresept: E89.4 Eggstokksvikt etter behandling (før 52 år).

Mer enn en femtedel av ovariale carcinomer har blitt relatert til arvelige tilstander (Walsh et al., 2011). Autosomal dominant arvede sykdomsgivende mutasjoner (dvs 50 % risiko for å arve mutasjonen hvis en av foreldrene er mutasjonsbærer) i form av BRCA 1/2 mutasjoner eller mutasjoner i gener som inngår i Lynch syndrom angis åutgjøre ca15–20% av EOC. Studier rapporterer andel BRCA1/2 germlinemutasjoner fra 3% til 27% , og en nyere studie identifiserte BRCA1/2 mutasjoner hos 6.1% av pasienter med EOC {Cummings, 2021 #1140.

Etter BRCA1/2 er BRIP1, RAD51C og RAD51D viktigste risikogener for utvikling av EOC {Cummings, 2021 #1140}; gernlinemutasjoner i disse genene er samlet funnet i opp mot 2% av pasienter med EOC (Cummings et al., 2021; Suszynska et al., 2020), Disse genene er som BRCA1/2 involvert i DNA reparasjon via homolog rekombinasjon.

HGSC er den vanligste undergruppe av EOC blant BRCA1/2 mutasjonsbærere, og de siste tiår har det vært stadig økende evidens for at det er tubene, og ikke ovariene, som er origo for kreftutvikling (Labidi-Galy et al., 2017; Mavaddat et al., 2012; Piek et al., 2001).

Hereditær bryst- og ovarialcancer (HBOC)

HBOC skyldes oftest mutasjoner i BRCA1/2 genene, som gir betydelig forhøyet risiko for EOC og brystkreft (BC) hos kvinner. Tall for livstidsrisiko varierer, og vil være avhengig av studiedesign, etnisitet, andre risikofaktorer (oophorektomistatus, paritet, bruk av p-piller) samt genetiske variasjoner i befolkningen (Friebel et al., 2014).

Livstidsrisiko, alder for diagnose og histologi (EOC)

BRCA1 (Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)

• Gjennomsnittlig livstidsrisiko: 40–45 %.
• Gjennomsnittlig alder: 53 år, sjelden før 40 år. (Sporadisk EOC gjennomsnittlig 65 år) (Larsen, 2018), .
• Histologi: Oftest HGSC, etterfulgt av EC og CCC, sjeldnere MC og borderline.

BRCA2 (Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)

• Gjennomsnittlig livstidsrisiko for EOC: 15–20 %.
• Gjennomsnittlig alder:59 år. (Sporadisk EOC gjennomsnittlig 65 år) (Larsen, 2018).
• Histologi: Som ved BRCA1.

BRIP1, RAD51C og RAD51D: Gjennomsnittlig alder: Hhv. 65, 62 og 57 år (Larsen, 2018).

Kimbanetesting

Kimbanetesting for BRCA1 og 2 skal tilbys alle med EOC uansett alder. NorPreM anbefaler disse i tillegg bør få tilbud om kimbanetesting for minst følgende gener: EPCAM, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, RAD51C, RAD51D (NorPreM, 2024).

Behandlende lege (gynekolog/onkolog) bør gi informasjon om arvelig BC og EOC og informere om at funn kan ha konsekvens for behandling og familie. Pasienten bør få både muntlig og skriftlig informasjon. Den som har rekvirert gentesten, har ansvar for å formidle resultatet til pasienten.

Rekvisisjonen:

• Fylles ut med kliniske opplysninger der indikasjon for testen tydelig fremgår.
• Skal inneholde informasjon om kreftsykdom i nær familie.

Ved normalt funn: Arvelig årsak kan ikke utelukkes. Dersom familiehistorien gir grunn til å mistenke arvelig faktor, bør hun henvises til genetisk veiledning/utredning.

Ved funn av sykdomsgivende genfeil: Pasienten bør henvises til medisinsk genetisk veiledning etter at lege har informert om resultatet. Familieutredning og genetisk veiledning med tilbud om risikoreduserende tiltak ti familiemedlemmer er av stor betydning.

Ved funn av genvariant av usikker klinisk betydning (Variant of Uncertain Significance (VUS): Pasienten bør henvises til medisinsk genetisk avdeling for informasjon om mulighet for videre utredning. En VUS skal ikke behandles som en sykdomsgivende genfeil.

Genetisk utredning og veiledning ved genetiker

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvenser for familien.

Ved påvist sykdomsgivende mutasjon skal genetiker tilby:

• Henvisning til brystdiagnostisk senter for medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak (på indikasjon).
• Henvisning til gynekolog for orienterende samtale og en plan for tiltak vedr risiko for EOC, reproduksjon, risikoreduserende tiltak inkludert kirurgi og seneffekter av disse.

I tilfeller hvor affisert slektning med EOC ikke er tilgjengelig for testing, kan friske familie-medlemmer henvises til genetisk utredning.

Oppfølging ved påvist mutasjon

For BC vises det til Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft.

ICD-10 kode:

Z80.4 Kontakt med helsetjenesten ved opplysning om ondartet svulst i kjønnsorganer i familianamnesen

Kvinner med påvist arvelig økt risiko for EOC anbefales jevnlig oppfølging, og skal tilbys henvisning til gynekolog fra 25-30 års alder.

Tryggeste risikoreduserende tiltak er BSOE. Det er ikke dokumentert effekt av regelmessig gynekologisk undersøkelse for å detektere EOC på et tidlig nok tidspunkt (Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg et al., 2004; Stirling et al., 2005).

Oppfølging (primært før operasjon) skal inneholde: (Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg et al., 2004)

• Konsultasjonen bør inneholde gynekologisk anamnese og undersøkelse. I samråd med pasienten lages en plan for tiltak og follow-up.
• Aktuell informasjon bør gis om tiltak som berører seksualitet, reproduksjon (behov for nedfrysning av egg), amming, prevensjon (p-piller), risikoreduserende tiltak som salpingectomi og oophorectomi, premenopausal menopause, HRT og risiko for seneffekter etter oophorectomi og alternativ til hormonerstatning hvis kvinnen har hatt BC.
• Tilbud om gynekologisk undersøkelse med transvaginal ultralyd og måling av EOC markører fra 30 års alder, tilpasses individuelt hver 6.-12. mnd. Serum CA125 (forhøyet hos ca 50 % ved FIGO st. I sykdom) og HE4 (Langmar et al., 2011) anbefales hver 6. mnd.

Informasjon om screeningens begrensninger (Kehoe et al., 2007; 2014). Publiserte screeningstudier har ikke dokumentert effekt på overlevelse (Sharma et al., 2006; Tailor et al., 2003). Sykdommen spres ofte hurtig til peritonealhulen (Kurman et al., 2011), og diagnose i tidligst mulig stadium har betydning for behandlig og prognose.

Ved UL funn: Nytilkomne cyster: Vurder rask diagnostisk laparascopi med skyllevæske, inspeksjon av begge tuber og evnt ekstirpasjon av suspekt ovarium/BSOE. Cyster <2cm kan koontrolleres med UL etter 2-3 menstruasjonssykler.

Obs ascites.

Risikoreduserende tiltak ved påvist mutasjon

Risikoreduserende bilateral salpingoophorectomi (RR-BSOE)

RR-BSOE har dokumentert effekt (Barakat et al., 2002; Domchek et al., 2010; Finch et al., 2014; Rebbeck et al., 2009); reduserer risiko for EOC og øker overlevelse. RR-BSOE anbefales etter at pasienten har fått de barna hun ønsker og fra angitt alder nedenfor. Kvinnen gis informasjon om at BSOE gir signifikant reduksjon i EOC risiko på 80-96% for BRCA1 og 2 mutasjonsbærere (Domchek et al., 2010).

Livskvalitetsstudier viser at RR-BSOE gir signifikant reduksjon i kreftrelatert bekymring, og at 95% er fornøyd med beslutningen. I noen studier har BSOE vist å redusere risiko for brystkreft hos BRCA mutasjonsbærere hvis utført premenopausalt, men det bør utvises forsiktighet med å bruke RR-BSOE for å redusere risiko for brystkreft, da en studie ikke viser reduksjon i BC risiko (Heemskerk-Gerritsen et al., 2015). Hos premenopausale fører RR-BSOE til akutt menopause, som kan resultere i fysiske plager på kort sikt som hetetoketer, redusert libido og søvnbesvær, og økt risiko for kardiovaskulær sykdom, osteoporose og kognitiv svekkelse på lang sikt (Vermeulen et al., 2017).

Debut av EOC hos BRCA2 mutasjonsbærere er i gjennomsnitt 8–10 år senere enn for BRCA1 mutasjonsbærere, og debut av EOC hos pasienter med mutasjon i BRIP1, RAD51C og RAD51D er gjennomsnittlig noen år senere enn for BRCA1/2 (jmf det overstående).

Anbefalt alder for RR-BSOE (Cummings et al., 2021; Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, 2015):

• BRCA1: 35–40 år.
• BRCA2: 40–45 år.
• BRIP1, RAD51C og RAD51D: 45-50 år, i samråd med gynekolog og genetiker.

Preoperativ informasjon

Kvinnen tilbys henvisning til gynekolog for informasjon om inngrepet, inklusiv seneffekter. Ved premenopausal BSOE gis grundig informasjon om symptomer på kort sikt (hetetokter, søvnbesvær, dyspareuni/seksuelle besvær) og seneffekter med risiko for kognitive og vasomotoriske besvær, redusert libido, og økt risiko for osteoporose og hjerte- karsykdom (Dørum et al., 2008; Lobo, 2007; Madalinska et al., 2006).

Peroperative undersøkelser

Grunnet høy rate av okkult cancer, skal abdominalhulen inspiseres og beskrives nøye; inspeksjon av peritoneale flater og organer, liberalt med biopsier, samt skyllevæske til cytologi. Ved patologisk undersøkelse av ovarier/tuber skal SEE-FIM prosedyre benyttes, jmf Kapittel 3.3 Patologi) (Powell et al., 2011).

Postoperativ informasjon

Hormonerstatning (HRT) anbefales ved premenopausal BSOE. Kvinnen bør tilbys oppfølgingssamtale hos gynkolog for justering av østrogen dose og vurdering av dyspareuni og testosterontilskudd etter noen måneder og «samtale om livet» – eventuelt henvisning til sexolog (pasient og partner). Fastlege skal orienteres om risiko og kontroll av osteoporose og hjerte-karsykdom..

Hormonell erstatningsterapi (HRT) etter RR-BSOE

HRT etter RR-BSOE skal tilbys kvinner som ikke har hatt BC, frem til alder for naturlig menopause (Domchek et al., 2016). Behandlingen startes umiddelbart etter inngrepet og justeres etter noe tid. HRT frem til naturlig menopausealder vil ikke ha ugunstig effekt mht kreftrisiko (Hartmann et al., 2016).

• Østrogen og evntuelt progesteron (hvis uterus er intakt) erstattes. Gestagenspiral og transdermalt
• østrogen anbefales for å unngå «first pass effect» i lever. Kvinnen bør følges til optimal erstatning er oppnådd.
• Testosteron bør vurderes som tillegg til østrogen for libidobesvær.
• Hvis kvinnen har hatt BC, må østrogen-, progesteron- og testosteronerstatning diskuteres med onkolog.
• Refusjon:
  • Østrogen/progesteron tbl/plaster: Blåresept E89.4 Eggstokksvikt etter behandling.
  • Hormonspiral og testosteron: søknad HELFO: E89.4 Eggstokksvikt etter behandling, vilkår 125. (Oppgi at Nasjonalt handlingsprogram anbefaler behandlingen.)

Gjenværende risiko etter RR-BSOE

Gjenværende risiko for peritonealcancer etter RR-BSOE anses lav (Evans et al., 2009), og kontroller avsluttes.

Risikoreduserende salpingektomi

Origo for HGSC, som er hyppigst, angis å være i tubene (Hanley et al., 2015). Salpingektomi anbefales som risikoreduserende tiltak, men er ikke tilstrekkelig for fullverdig risikoreduksjon (Kotsopoulos et al., 2020; Kurman et al., 2010). Det pågår en internasjonal multisenterstudie som Norge deltar i, TUBA WISP II study (de Hullu, 2020-2040), hvor effekten av salpingektomi på et tidligere tidspunkt, med utsatt oophorektomi (45 år ved BRCA1 mutasjon og 50 år ved BRCA2 mutasjon) undersøkes  (Harmsen et al., 2015; Nebgen et al., 2018).

P-piller

P-piller reduserer risiko for EOC opptil 50 % hos BRCA1/2-mutasjonsbærere, særlig ved bruk etter 30-års alder og ved langvarig bruk (Moorman et al., 2013). Det er uklart hvorvidt p-pillebruk øker

BC risiko ved bruk før 30 års alder (Brohet et al., 2007; Iodice et al., 2010; Pasanisi et al., 2009).

Annet

Hysterektomi (inkl. tuber) med bevaring av ovarier gir redusert ovarialcancer risiko (Hankinson et al., 1993).

Amming gir redusert risiko for EOC hos BRCA1 mutasjonsbærere, men ikke signifikant reduksjon hos BRCA2 mutasjonsbærere (Hankinson et al., 1993).

Lynch syndrom (LS, tidligere Hereditær NonPolypose Colorectal Cancer, HNPCC)

LS er en autosomal dominant nedarvet tilstand som skyldes mutasjoner i et av flere DNA mismatch repair (MMR) gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) og EPCAM. LS gir økt risiko hovedsakelig for colorectalcancer og endometriecancer, men også økt risiko for EOC.

• Gjennomsnittlig livstidsrisiko for EOC: Varierer fra 7–17 %, avhengig av hvilket av MMR-genene som er mutert (Ketabi et al., 2011; Møller et al., 2018).
• Alder: Gjennomsnittlig 40–45 år (Crijnen et al., 2005; Watson et al., 2001).
• Histologi/prognose: Det er beskrevet flere histologiske typer av LS-relatert EOC, og man ser ikke den samme assosiasjon til HGSC som ved BRCA-relatert EOC (Nakamura et al., 2014). LS-relatert EOC er ved diagnosetidspunkt ofte av lavgradig type, i tidlig stadium, har tidligere debut og bedre prognose sammenlignet med sporadisk EOC. Diagnose i tidlig stadium kan ha sammenheng med cancerutvikling via forstadier i ovariet og derfor enklere å diagnostisere med vaginal ultralyd (Crijnen et al., 2005; Grindedal et al., 2010; Kurman et al., 2010; Toss et al., 2015; Watson et al., 2001).
• Diagnostisk gentest tilbys pasienter med EC og CCC.
• Anbefalt alder for RR-BSOE: Vurderes fra 45–50 årsalder, inkl hysterektomi.
• Regelmessig gynekologisk kontroll anbefales fra 30 års alder, særlig grunnet økt risiko for endometriecancer (jmf det overstående). Risikoreduserende hysterektomi og BSOE kan vurderes fra 45–50 årsalder, beslutningen tas av pasienten i samråd med gynekolog og genetiker.

Definisjon

Maligne svulster utgått fra germinalceller eller stromaceller i ovariet.

Histopatologi

«WHO Classification of Tumours, Female Genital Tumours, IARC 2020, 5th edition»

Germinalcelletumores:

• Teratomer (modne, umodne, monodermale, malign transformerte)
• Dysgerminom
• Plommesekktumor
• Embryonalt karsinom
• Choriokarsinom
• Blandede former
• Germinalcelle – sex cord-stromale tumores: Gonadoblastom, uklassifisert blandet germinalcelle – sex cord-stromal tumor

Sex cord-stromale tumores:

• Stromale tumores: fibrom, tekom, luteinisert tekom med skleroserende peritonitt, skleroserende stromal tumor, mikrocystisk stromal tumor, signet-ring stromal tumor, Leydigcelletumor, steroid celle tumor, fibrosarkom
• Sex cord tumores: Granulosacelletumor av adult type, Granulosacelletumor av juvenil type, Sertolicelletumor, sex cord tumor med anulære tubuli
• Sex cord-stromale tumores: Sertoli-Leydigcelletumor, sex-cord stromal tumor NOS, Gynandroblastom

Forekomst og overlevelse

• Insidens maligne tumores i Norge: ca 45 tilfelle pr år (ca 10 % av all ovarialcancer).
• Det rapporteres 98 % 5-årsoverlevelse ved stadium I og 95 % 5-års overlevelse ved avansert sykdom (D. M. Gershenson, 1993, 2007; Peccatori et al., 1995). Ved residiver er prognosen generelt dårlig.
• Det er rapportert normal fertilitet og 96 % 5-års overlevelse etter fertilitetsbevarende operasjon og 3 kurer med BEP (Brewer et al., 1999). Det er ikke rapportert økt forekomst av fosteranomalier (D. M. Gershenson, 2007).

Germinalcelletumorer

(Berek & Hacker, 2010)

Germinalceller (kimceller) kan utvikles til enten fosterliknende eller placentaliknende strukturer, vokse udifferensiert (dysgerminom) eller etterlikne extraembryonale strukturer (plommesekktumor). Germinalcelletumores er en heterogen gruppe med mange forskjellige tumortyper. De maligne teratomer er svært sjeldne.

• Forekommer fortrinnsvis hos yngre og sees sjelden hos kvinner over 30 år.
• Utgjør cirka 3 % av all ovarialcancer. Hos kvinner under 20 år vil cirka 70 % av alle ovarialtumorer være germinalcelletumorer – hvorav 1/3 er maligne (Berek & Hacker, 2010).

• Dysgerminom – utgjør den hyppigste formen for malign germinalcelletumor. Cirka 5 % opptrer hos fenotypiske kvinner med abnorme gonader, for eksempel 46XY (bilaterale strekgonader), 46XX/46XY (unilateral streggonade, contralateral testis) eller 46XY (testiculær feminization). Det anbefales å gjøre karyotype-bestemmelse på alle pre menarche pasienter med bekkentumor.
• Plommesekktumor. Disse produserer som oftest alfa-føto protein (AFP).
• Embryonalt karsinom.
• Choriokarsinom oppstår vanligvis fra trofoblastvev, men kan også oppstå fra germinalcelletumorer, enten i ren form eller som komponenter i en blandet tumor og produserer alltid hCG.
• Teratom
  • Malign (somatisk) transformasjon av et modent teratom er sjelden.
    Den hyppigste form er utvikling av et plateepitelkarsinom i et modent teratom.
• • Umodne teratomer inneholder vev som likner på vev utviklet fra embryo.
    De graderes (1–3) etter mengde umodent neuroektodermalt vev.
• Mixed/blandede tumores er svulster hvor det i noen tilfeller forekommer en blanding av forskjellige komponenter i samme tumor.

Stromacelletumores

(Berek & Hacker, 2010)

• Utgjør 5–8 % av alle ovarialcancertilfeller.
• Granulosacelletumores utgjør ca 70 %. De sees i alle aldersklasser og deles i en adult (95 %) og en juvenil form (5 %) (Colombo, Parma, Zanagnolo, & Insinga, 2007).

Etiologi (epidemiologi)

• Ukjent

Risikofaktorer

• Dysgerminomer forekommer med økt hyppighet hos kvinner med dysgenetiske gonader (testikulær feminisering og Turners syndrom).

Diagnostikken er svært viktig da kjemoterapi helbreder flesteparten av pasientene med germinalcellesvulster.

Symptomer

(Berek & Hacker, 2010)

• Bekkensmerter hos ca 85 %. Germinalcelletumorer vokser hurtig og forårsaker ofte bekkensmerter på grunn av kapseldistensjon, blødning, nekrose eller ruptur av tumor. Ca. 10 % debuterer med akutt abdomen som kan ligne appendisitt eller ekstrauterin graviditet.
• Trykksymptomer fra blære eller tarm.
• Ca 33 % av unge kvinner med germinalcellesvulster debuterer med økende bukomfang. Obs differensialdiagnose til graviditet ved hCG-produserende tumor.
• Blødningsuregelmessigheter. Granulosacelletumorer produserer ofte østrogen og 10 % har blødningsuregelmessigheter.
• Pubertas precox. Forekomst av granulosacelletumor må overveies.
• Virilisering. Sertoli-Leydigcelletumorer produserer ofte androgen.
• Ovarialtumor hos en gravid kan være en ikke-epitelial tumor.

Preoperative undersøkelser

(Berek & Hacker, 2010)

• Gynekologisk undersøkelse.
• Ultralyd (vaginal og evt. abdominal)
  • Ikke-epiteliale tumores er ofte mer solide enn epiteliale ovarialtumores.
  • Hos en ung kvinne med en overveiende solid bekkentumor må man mistenke germinalcelletumor.
  • Ved en overveiende solid bekkentumor hos en eldre kvinne mistenkes først og fremst en ikke-epitelial eggstokktumor (fibrom), sarkom eller metastase.
• Evt. CT bekken/abdomen, hos yngre og gravide MR.
• Tumormarkører
  • Germinal elle svulster: s-AFP, hCG, CA-125, NSE, LD.
  • Sex-cord svulster: s-østradiol og s-testosteron, progesteron LH, FSH, prolactin, inhibin, AMH.
• Karyotypebestemmelse anbefales tatt preoperativt ved mistanke om germinalcelletumor hos alle pasienter med primær amenore.
• Vurder abrasio ved mistanke om granulosacelletumor.

Differensialdiagnoser

• Benign ovarialtumor (feks endometriom)
• Ovarialkarsinom og borderlinetumorer
• Graviditet
• hCG-produserende tumor

Behandling av ikke-epitelial ovarialcancer bør henvises til senter for gynekologisk kreftbehandling.

Kirurgi ved germinalcelletumorer

(Abu-Rustum & Aghajanian, 1998; Billmire et al., 2004; Brewer et al., 1999; D. M. Gershenson, 1993, 2007; Peccatori et al., 1995; Williams, 1998)

• Unge kvinner med ønske om fertilitetsbevarende behandling anbefales henvist til primærkirurgi ved senter for gynekologisk kreftbehandling.
  • Det gjøres unilateral oophorektomi. Ved tumoraffeksjon av det andre ovariet kan det gjøres tumorreseksjon med bevaring av ovariet. Vanligvis fjernes alt tumorvev. Ved fertilitetsønske kan resttumor tillates da disse svulstene er ekstremt kjemosensitive. Ved utbredt metastasering tas kun biopsi (kan gjøres ultralydveiledet) etterfulgt av kjemoterapi.
  • Forstørrede lymfeknuter ekstirperes. Det foreligger ingen dokumentasjon for lymfeknutestaging.
• Kvinner som ikke har fertilitetsønske:
  • Det gjøres unilateral adnexekstirpasjon samt omentektomi, ascites eller skyllevæske.
  • Ved avansert sykdom gjøres debulkingkirurgi inkludert fjernelse av begge ovarier.
• Kvinner med Y kromosom:
  • Begge ovarier fjernes alltid på grunn av mer enn 50 % risiko for residiv i gjenværende ovarium.
• Second look laparotomi anbefales ikke.

Kirurgi ved stromacelletumorer

(Colombo et al., 2007; Sehouli et al., 2004; Williams, 1998)

• Hovedbehandlingen er kirurgi, da stromacelletumores er lite sensitive for kjemoterapi. 90 % er unilaterale uten spredning.
  • Det gjøres unilateral oophorektomi. Ved tumoraffeksjon av det andre ovariet kan det gjøres tumorreseksjon med bevaring av ovariet ved fertilitetsønske, ellers fjernes begge ovarier og uterus.
  • Som minimum gjøres palpasjon med fjerning av forstørrede lymfeknuter. Det foreligger ingen dokumentasjon for nytten av lymfeknutestaging og reoperasjon for staging anbefales ikke.
  • Ved avansert sykdom er kirurgisk fjerning av allt synlig tumorvev avgjørende. Preoperativ kjemoterapi kan overveies.
  • Second look laparotomi anbefales ikke.
• Ved granulosacelletumor der uterus ikke fjernes vurderes abrasio for å utelukke endometriecancer.

Kjemoterapi

Ikke-epitelial ovarialcancer er kjemosensitiv, særlig germinalcelletumores er generelt mer kjemosensitiv enn epitelial ovarialcancer.

Germinalcelletumor stadium I

(D. M. Gershenson, 2007)

• Det gis vanligvis ingen adjuvant behandling ved:
  • Dysgerminomer stadium Ia
  • Umodne teratomer stadium Ia grad 1
• For alle andre anbefalles adjuvant kjemoterapi vanligvis gitt som 3 kurer Bleomycin-Etoposid-Cisplatin (BEP) ved:
  • Dysgerminomer stadium >Ia
  • Plommesekktumor
  • Umodne teratomer stadium >Ia, grad 2-3.
  • Blandede typer
  • Embryonalt carcinom
  • Polyembryom
  • Choriocarcinom

Internasjonalt er det en tendens til observasjon uten kjemoterapi av germinalcelletumorer i stadium I forutsatt negative tumormarkører (D. M. Gershenson, 2007) (IIa). Dette krever nøye oppfølgning med CT, kontroll av tumormarkører og hyppig klinisk kontroll. Observasjon med tett oppfølging anbefales i regelen ikke.

Germinalcelletumor stadium II–IV

(Berek & Hacker, 2010)

• Etter operativ behandling uten resttumor anbefales adjuvant kjemoterapi med 3 kurer BEP. Ved gjenværende tumor etter operasjon suppleres med 1–3 kurer Etoposid-cisplatin (EP) avhengig av respons. Cisplatin kan erstattes med carboplatin ved nevrotox.

Residiv av germinalcelletumorer

(Berek & Hacker, 2010; De Giorgi et al., 2017)

Alle pasienter med residiv av germinalcellesvulster skal henvises til vurdering av videre utredning og behandling ved avd. for gynekologisk kreft DNR som er medlem av EUROCAN (European Reference Network on Rare Adult Cancer).

• Kjemonaive pasienter: BEP
  • Tidligere behandlet med BEP, men ikke platinumresistent (residiv > 6 uker etter avsluttet behandling: cisplatin-etoposide, HMAS.
• Platinumresistent (residiv under pågående behandling eller 4–6 uker etter avsluttet behandling): Vanskelig å behandle, vurderes individuelt, kirurgi, strålebehandling, immunoterapy med PDL hemmere kan forsøkes i enkelte tilfeller etter ekspert vurdering.

Stromacelletumorer

(Colombo et al., 2007; Sehouli et al., 2004; Williams, 1998)

• Det er ikke vist effekt av adjuvant kjemoterapi som derfor ikke anbefales rutinemessig.
• Ved resttumor etter kirurgi anbefales kjemoterapi med BEP eller platinum-taxane-kombinasjon som gir responsrater på 60–80 %.

Residiv av stromacelletumorer

(Colombo et al., 2007; Ovarian cancer. Version 3.2014, 2014; Sehouli et al., 2004; Williams, 1998)

• Kirurgi hvis mulig, evt. preoperativ kjemoterapi.
• Det er ofte nødvendig med gjentatt operasjoner.
• Aromatasehemmere, BEP, EP eller platinol-taxane-kombinasjon kan forsøkes.

Komplikasjoner

(Berek & Hacker, 2010)

• Cisplatinbehandling kan forårsake perifer neuropati og nefropati.
• Behandling med etoposid kan forårsake sekundær leukemi.
• Behandling med bleomycin kan forårsake lungefibrose men liten risiko ved totaldoser < 270.000 IE (3 kurer).

• De fleste residiver kommer innen 1–2 år, men især granulosacelletumorer kan residivere etter flere tiår.
• Det anbefales kontroll hver 3. måned i 2 år, deretter hver 6. måned inntil 5 år og deretter én gang årlig.
• Ved hver kontroll gjørs g.u. og tas tumormarkører (s-AFP, hCG, CA-125, AMH).
• Ved viriliserende tumores kan s-testosteron anvendes som tumormarkør.

Helsedirektoratet har utgitt Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (2019) med anbefalinger om palliativ behandling for kreftpasienter.

Lavgradig malign tumor som utgår fra adnexae eller peritoneum (Hauptmann et al., 2017).

Karakterisert av cellulær proliferasjon, økt mitoser og kjerneatypi, men uten infiltrerende vekst. 

(Kurman et al., 2014; Prat et al., 2014)

De epiteliale svulstene klassifiseres som serøse, mucinøse, seromucinøse, endometroide, klarcellete og Brenner tumores, der alle kategorier har benigne, borderline og maligne svulster.

Terminologien er endret. De defineres enten som «implantater» eller «lavgradig serøst karsinom».

Serøse og mucinøse BOT med mikroinfiltrasjon (stromainfiltrasjon som måler < 5 mm i største lineære utbredelse) klassifiseres og behandles som borderlinetumor.

Serøs borderline tumor
Mucinøs borderlinetumor
Seromucinøse
Endometrioid borderlinetumor*
Klarcellet borderlinetumor*
Borderline Brennertumor*

* er sjeldne

10–20 % av all epitelial ovarialcancer (du Bois et al., 2009a; Lalwani et al., 2010; Lenhard et al., 2009; Silva et al., 2006).

Insidens i Norge: 157 tilfeller i 2017.

Median alder 57 år, og 16 % er yngre enn 40 år (Larsen, 2018).

Serøs BOT er hyppigst, om lag 50 %.

• > 70 % diagnostiseres med stadium I, nesten 100 % 5 års overlevelse.
• 30 % er avanserte, omlag 95 % 5 års overlevelse.
• 1/3 bilateralitet (28–66 %).
• Mindre enn 1/3 har peritoneale implantater.
• Serøse BOT med mikroinfiltrasjon (5–10 % av serøse BOT) (stromainfiltrasjon som måler < 5 mm i største lineære utbredelse) klassifiseres og behandles som borderlinetumor:
  • Er ikke alene en uavhengig prognostisk faktor og kun de tilfellene som er assosiert med invasiv peritoneal sykdom (lavgradig serøst karsinom) har vist kortere sykdomsfri overlevelse og generell overlevelse.
  • Mikropapillær variant av serøse BOT presenteres oftere i et mer avansert stadium sammenlignet med konvensjonell serøs borderlinetumor (27 vs 13 %) og er oftere assosiert med invasiv peritoneal sykdom.

Mucinøs BOT oppgis å være om lag 40 %

• 0–13 % bilateralitet.
• Intestinal type (85 %), ofte store unilaterale svulster, vanskelig å differensiere fra GI-cancer.
• 82 % stadium I (99–100 % 5 års overlevelse).
• 18 % > stadium I (50 % 5 års overlevelse).
• Intestinal type (85 %), ofte store unilaterale svulster, vanskelig å differensiere fra GI-cancer.
• Mucinøse BOT med intraepitelialt karsinom (grov kjerneatypi) og mucinøse BOT med mikroinfiltrasjon (stromainfiltrasjon som måler < 5 mm i største lineære utbredelse) klassifiseres og behandles som borderlinetumor.

Genetikk: Det er rapportert mulig assosiasjon av BOT ved Lynch syndrom med mutasjoner i mismatch repair gener og ved «Hereditær bryst ovarialcancer syndrom» med BRCA1–2 mutasjoner (Park et al., 2014).

(Burger et al., 2009; Fortin et al., 2007; Riman et al., 2001)

Økt risiko

0-paritet
Infertilitet
IVF-behandling
Behandling med rent østrogen (for serøse svulster)
Overvekt
Røyking (mucinøse BOT)
 

Redusert risiko

Høy paritet
Amming

Screening

Effektiv screening for tidlig diagnose er ikke etablert.

NB. Referansene er usikre pga ny klassifikasjon 2014.

Total 5-års overlevelse var 90–100 % avhengig FIGO stadium, histologisk type og alder ved diagnose (Bjørge et al., 1998), og full staging prosedyre ved primær kirurgi (du Bois et al., 2009a; du Bois et al., 2013).

90 % diagnostiseres i tidlig stadium.

5–10-års overlevelse er:

Stadium I:          97 %
Stadum II–IV:     90 %

5- og 10-års total overlevelse for serøs tumor er 93 % og 90 %, og for mucinøs 97 % og 95 %.

Pognostiske faktorer (Bjørge et al., 1998; Lenhard et al., 2009; Seidman et al., 2000).

• FIGO stadium er den sterkeste prognostiske faktor.
  5 % av FIGO stadium I pasienter får tilbakefall.
  Inntil 25 % av pasienter med >FIGO I pasienter får tilbakefall.
• Histologisk type: bedre for mucinøse.
• Ploiditet.
• Alder.

Som ved ovarialcancer (se eget program).

Symptomer

(Paulsen, 2007; Paulsen et al., 2005)

75 % har minst ett symptom, abdominale smerter, ubehag, tarmbesvær, tretthet, vekttap, men mindre utpreget enn hos ovarialcancerpasientene. Pasientene er oftest i god almenntilstand.

Supplerende undersøkelser på spesielle indikasjoner

Frysesnitt kan anvendes for å skille mellom benigne og borderline/invasive tumorer, men tolkningen kan være vanskelig. HE-4 ofte bedre enn CA125 hos premenopausale.

Differensialdiagnoser

Som beskrevet ved Ovarialcancer, se punkt "Differensialdiagnoser" i kapittel Diagnostikk og utredning.

Som ved ovarialcancer. For å kartlegge sykdomsutbredelsen på en standardisert måte ved behandlingens start. 

Kirurgi

Anbefalt kirurgisk staging prosedyre

Laparoskopi eller laparotomi er avhengig av tumor størrelse. Det er viktig at man unngår cysteruptur peroperativt (Ødegaard et al., 2007).

• Cytologisk undersøkelse av ascites eller peritoneal skyllevæske.
• Systematisk gjennomgang og beskrivelse av hele bukhulen.
• Suspekte lesjoner biopseres, i tillegg tas «blinde» biopsier (EORTC retningslinjer for ovarialcancer). Dette gjøres for å finne invasive implantater/lavgradig karsinom.
• Tumorruptur, grad av adheranser/innvekst registreres.
• Begge adnex, oment og uterus fjernes. Et adnex kan bevares hvis pasienten er ung / se fertilitetsbevarende kirurgi.
• Appendektomi ved mucinøse svulster, for å utelukke ovarialmetastase fra mucinøs appendixtumor.
• Størrelse, lokalisasjon og antall av gjenværende tumorforandringer etter operasjonen beskrives systematisk.

Lymfeknuter

Fjerning av lymfeknuter anbefales ikke (Cadron et al., 2007; Coumbos et al., 2009; Tinelli et al., 2006).

Lymfeknutemetastaser er beskrevet i opptil 20–30 % (Camatte et al., 2004; Fadare, 2009; Kurman et al., 2005; McKenney et al., 2006), men flere studier har kon­kludert at tilbakefall og prognose for pasienter med og uten lymfeknutemetastaser er den samme.

Kjemoterapi

Kjemoterapi har ikke vist å gi signifikant effekt på overlevelse uavhengig av stadium (Longacre et al., 2005; Tropé et al., 1993).

Restaging

Ved borderline histologi etter operasjon for antatt benign tumor eller manglende anbefalt staging prosedyre (hysterectomi, bilateral salpingo-oophorectomi, omentectomi, skyllevæske til cytology, suspekte forandringer biopseres) bør det konfereres med senter for gynkologisk kreft for vurdering av videre håndtering og ettergranskning av preparatet (du Bois et al., 2009a; Trillsch et al., 2015).

Det er vist at recidiv er hyppigere hos dem som fikk konservativ behandling, 10–20 % versus  ~5 % ved full staging (du Bois et al., 2009a; Trillsch et al., 2015), men resulterte ikke i høyere mortalitet i den største studien (du Bois et al., 2013).

Anbefalinger vedr restaging bør diskuteres med pasienten:

• Ved manglende omentektomi eller ikke nøyaktig beskrevet bukhule/peritoneum. Obs. implantater.
• Appendektomi ved mucinøse svulster, for å utelukke ovarialmetastase fra mucinøs appendixtumor, behøves ikke, hvis appendix er beskrevet normal.
• Gjenværende ovarium/adnex bør fjernes hvis postemenopausal.
• Uterus bør vurderes fjernet, særlig hvis endometroid BOT fordi 39 % av disse har synkron hyperplasi eller karsinom, hvis ikke hysterectomi utføres, skal endometriebiopsi/pipelle tas. Ved andre typer BOT er betydning av hysterectomi ikke sikkert dokumentert.
• Risiko for tilbakefall er større hos de med konservativ behandling. De fleste tilbakefall er i gjenværende ovarium.
• Det er også akseptert å avvente et evnt tilbakefall pga god prognose (Cadron et al., 2007; Coumbos et al., 2009; Tinelli et al., 2006).
• Fjerning av lymfeknuter påvirker ikke prognosen, og anbefales ikke.
  1.  

Fertilitetsbevarende behandling

(Fauvet et al., 2005; Harter et al., 2014; Morice et al., 2003; Tinelli et al., 2006; Vandenput et al., 2005)

Pasienten bør henvises til samtale med gyn-onkolog. Fertilitetsbevarende behandling krever en samtale med pasienten med objektiv informasjon som inkluderer vurdering av mulighet for å bli gravid, behandlingsalternativ, risiko for tilbakefall og prognose, evnt. henvisning til spesialist på infertilitet.

• Ovariestimulering og risiko for ovarialcancer er omdiskutert, i en metaanalyse fant man ikke økt risiko, når man korrigerte for infertilitetsfaktorer (Siristatidis et al., 2013).
• Ved serøse BOT er det viktig å avgjøre at det ikke foreligger invasive lesjoner/lavgradig karsinom metastaser.
• Ved mucinøse BOT må primær patologi i GI-tractus utelukkes.
• Ved endometrioide BOT, skal endometriebiopsi/pipelle tas, da 39 % av disse har synkron hyperplasi eller karsinom (Hauptmann et al., 2017).
• 50 % oppnår graviditet etter fertilitetsbevarende kirurgi, men 10–20 % forblir infertile.
• De fleste tilbakefall er BOT, som igjen kan behandles med kurativ intensjon.
• Man anbefaler vanligvis fertilitetsbevarende kirurgi selv om data bekrefter at tilbakefall er hyppigere etter konservativ behandling (Chan et al., 2003; Lenhard et al., 2009; Morice, 2006; Suh-Burgmann, 2006), men det resulterte ikke i høyere mortalitet i den største studien (du Bois et al., 2013).

Kirurgi-fertilitetsbevarende

Unilateral salpingo-ooforektomi eller cystektomi er aktuelt (Fauvet et al., 2005; Harter et al., 2014; Morice et al., 2003; Tinelli et al., 2006; Vandenput et al., 2005).

• Staging må utføres (peritoneal cytologi, omentectomi, peritoneale biopsier og evt. appendektomi).
• Biopsi av normalt utseende kontralateralt ovarium frarådes (reduserer fertiliteten).
• Etter fertilitetsbevarende kirurgi og når barneønske ikke lenger er til stede:

• Vurder om gjenværende ovarium/adnex bør fjernes, ev også uterus, særlig hvis endomtroid BOT, idet risiko for tilbakefall er større hos de med konservativ behandling. De fleste tilbakefall er i gjenværende ovarium.
• det er også akseptert å avvente ev tilbakefall pga god prognose (Cadron et al., 2007; Coumbos et al., 2009; Tinelli et al., 2006).
  1.  

Tilbakefall

Residiv opptrer som oftest i form av ny BOT med gjentatt mulighet for samme type kurativ behandling som primært (i motsetning til karsinomene).

Residivfrekvens er (obs gammel klassifikasjon):

fra 3 % til 10 % (du Bois et al., 2009a; Kaern et al., 1993; Lenhard et al., 2009)

• FIGO stage 1: 5 %
• >Figo 1: opp til 25 %
• Etter fjerning av affisert adnex 0–20 %, ved cystektomi 12–58 % og ved anbefalt radikal kirurgi 2–6 % (Fauvet et al., 2005; Morice et al., 2003; Silva et al., 2006)

På grunn av sene tilbakefall er det reist spørsmål om det heller foreligger ny primær tumor (Ortiz et al., 2001). Et systematisk review av Du Bois 2009 påviste (du Bois et al., 2009a; Lalwani et al., 2010; Silva et al., 2006):

• 37 % fikk tilbakefall I løpet av 2 år
• 31 % i løpet av 2–5 år
• 32 % fikk tilbakefall > 5 år senere, av disse kom 10 % >10 år etter diagnose
  1.  

Behandling av tilbakefall

Kirurgisk behandling med optimal tumorreduksjon er hovedbehandling.

Omkring 2 % progredierer til invasiv cancer, både serøse og mucinøse.

Kjemoterapi har ikke vist å ha signifikant effekt på overlevelsen (Plaxe, 2008).

Fertilitetsbevarende kirurgi kan være aktuelt, med de samme krav til vurdering og informasjon som ved primærbehandlingen.

Oppfølging og kontroll

Kontrollopplegg individualiseres basert på gjennomført kirurgi, stadium og prognostiske faktorer og komorbiditet.

Veiledende kontroll intervall

• Etter konservativ behandling vurderes 4–6 måneder de første 5 år, deretter individualiseres.
• Etter full staging prosedyre er det ikke dokumentert at kontroller har betydning.

Anamnese, klinisk undersøkelse, CA 125-måling og vaginal ultralyd utføres ved alle kontroller. HE4 tas hvis HE4, og ikke CA125, har vært sensitivt primært.

Utredning med bildediagnostikk etter behov.

Residiv bør verifiseres histologisk eller cytologisk før ny behandling.

Pasienter med mucinøs BOT har høyere forekomst av sekundær malignitet i GI-tractus og lungene (Sherman et al., 2004).

Det er uvisst om BRCA mutasjonsbærere har økt risiko for å utvikle borderline ovarial tumor (BOT), men BRCA1-2 mutasjoner er påvist hos kvinner med BOT og kan også utvikle seg til infiltrerende cancer av lavgradig type. Det ser ut til at forekomsten av BRCA mutasjoner er lavere blant kvinner med BOT enn kvinner med invasivt ovarialcarcinom (Antoniou et al., 2003; Friebel et al., 2014; Kuchenbaecker et al., 2017). Det er behov for oppfølgende studier. 

ICD-10

Utgått fra slimhinnen i endo- og/eller ektocervix

I 2021 var det 345 nye tilfeller per år (Larsen, 2022). (B)
Livstidsrisiko ved 80 år: 1,1% (2017-2021) (Larsen 2022). 

I 2021 hadde Norge høyest forekomst av livmorhalskreft i Norden med en aldersjustert insidensrate på 9,6 per 100 000 kvinner (Engesæther et al., 2022). Fra 2013 er det registrert en økning i aldersgruppen 25 - 34 år (Kreftregisteret, 2022). Fra 2010 til 2021 er andel adenokarsinomer i cervix økt fra 10% til >25%.

Persisterende infeksjon med onkogene typer av Humant Papilloma Virus (HPV) er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor for utvikling av cervixcancer og er påvist i 95 % av tilfellene (Muñoz et al., 2003; Muñoz et al, 2006).

Infeksjon med onkogene HPV-typer er nødvendig for utvikling av CIN, AIS og invasiv cancer (Gravitt, 2011; Schiffman et al., 2010; Stanley, 2010) (B), og HPV 16/18 er viktigste faktor for 2/3 av karsinomene.

Ingen vesentlig arvelig faktor er påvist, men HLA-type kan ha betydning (de Araujo Souza et al., 2009; Muñoz et al., 2006).

Se kapittel 7, Premaligne lidelser i cervix uteri.

Svulstene i cervix klassifiseres i henhold til WHO klassifikasjon 2020 (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). De viktigste endringene siden forrige versjon er at karsinomene inndeles i HPV assosierte eller HPV uavhengige. Serøse karsinomer utgår.

Vel 80 % av cervixcancer er plateepitelkarsinomer, nesten alle er HPV assosiert. HPV negative plateepitelkarsinomer er beskrevet i litteraturen (Casey et al., 2015; Morrison et al., 2001). Histologisk gradering har ikke vist å ha prognostisk betydning for plateepitelkarsinomer (C) (Zaino et al., 1992). Histologisk gradering har ikke vist å ha prognostisk betydning for plateepitelkarsinomer (C) (Zaino et al., 1992). I henhold til WHO klassifikasjon 2020 graderes ikke adenokarsinomer og plateepitelkarsinomer i cervix.

Insidens av adenokarsinomer er økende. De fleste er av konvensjonell type, disse er HPV assosiert. Det finnes noen sjeldne subtyper av adenokarsinomer som ikke er assosiert med HPV; adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet type og mesonefrisk type (Park, 2020). For korrekt klassifikasjon av de HPV uavhengige adenokarsinomer anbefales HPV analyse med PCR teknikk.

De neuroendokrine svulstene i cervix er sjeldne, de er som oftest HPV assosiert og klassifiseres i henhold til WHO klassifikasjon 2020:

1. lavgradig eller intermediær neuroendokrin tumor (NET) (oppgi antall mitoser/2mm2)
2. lite differensiert neuroendokrint karsinom (NEC)
   • måcellet neuroendokrint karsinom (SCNEC)
   • storcellet neuroendokrint karsinom (LCNEC)

Av hensyn til behandlingen må diagnosen verifiseres med immunhistokjemi (synaptophysin og chromogranin). HPV assosierte karsinomer i cervix (oftest adenokarsinomer) kan ha en komponent av neuroendokrint karsinom.

• Røyking øker risikoen for plateepitelcancer, men ikke for adenocarcinomer (Gadducci et al., 2011; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer et al., 2006; Kjellberg et al., 2000; Vaccarella et al., 2008) (A).
• Nedsatt immunforsvar (HIV-infeksjon/AIDS, SLE, immunsuppresjon) (Gadducci et al., 2011; Jordan et al., 2009).
• Tidlig seksuell debutalder og mange partnere (Dillner et al., 1996) (C).
• Arvelig faktorer som HLA-type kan ha betydning (de Araujo Souza et al., 2009; Muñoz et al., 2006).
• Annen HPV-relatert pre-cancer eller cancer (Forman et al., 2012).

HPV-vaksinasjon ble innført i Barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009: 12–13 år gamle jenter og gutter (i 7. klassetrinn), f.o.m. årskull 1997, blir gitt tilbud om vaksinering.

Se mer i kappteil 7, Premaligne lidelser i cervix uteri.

Nasjonalt screeningsprogram for livmorhalskreft – Livmorhalsprogrammet – ble innført i 1995.

Se kapittelet 7, Premaligne lidelser i cervix uteri.

Hovedmålet er å redusere forekomst og dødelighet av cervixcancer ved å oppdage forstadiene og behandle disse.

Tall fra Kreftregisteret viser at 64 % av de som får påvist cervixcancer og er i screeningalderen (25–69 år), ikke har tatt celleprøver siste 3,5 år. Av de som får påvist cervixcancer har 18 % hatt en normal celleprøve mindre enn 3,5 år før diagnosen (Kreftregisteret, 2014).

Det er i regi av Helsedirektoratet utarbeidet Pakkeforløp for livmorhalskreft. I dette dokumentet beskrives hvordan utredning og behandling av cervixcancer er organisert i Norge (Helsedirektoratet, 2016b).

Kvalitetsregister/ kreftmelding

I regi av Fagrådet for Nasjonalt kvalitetsregister for gynekologisk kreft er det utarbeidet og innført nye og mer omfattende kreftmeldinger for cervixcancer. Nå registreres detaljer vedrørende utredning og behandling av disse pasientene slik at man etter hvert kan utarbeide årsrapporter for denne pasientgruppen. Det er gynekologisk kreftsenter som har ansvar for innsending av kreftmeldinger for cervixcancer. Dette gjelder også der hvor pasienten er konisert ved lokalsykehus og hvor man konkluderer med at pasienten er ferdig behandlet (Kreftregisteret, [s.a.]).

Symptomer

Blødningsforstyrrelser, blødning under eller etter samleie og økt fluor vaginalis.

Underlivssmerter og allmennsymptomer gir mistanke om avansert sykdom. Det er viktig at også unge pasienter med symptomer blir undersøkt, selv om de er under screeningsalder.

Utredning

Klinisk undersøkelse

• Ved cytologisk mistanke om kreft uten synlig tumor:
  Kolposkopisk rettede biopsier og cervical abrasio.
• Ved makroskopisk tumor:
  Ta biopsi og evt cervical abrasio.
• Gynekologisk undersøkelse i narkose med inspeksjon, palpasjon av cervix og parametrier og eventuelt vaginal ultralyd. Gynekologisk undersøkelse i narkose gir opplysninger om tumors lokale vekst. Tumors størrelse bør angis i 2 dimensjoner; transversalt og AP-diameter, lokalisasjon, parametrieinfiltrasjon og overvekst på vagina beskrives.

Diagnostisk konisering:

Kan utføres når biopsier viser malignitet og man mistenker at det foreligger stadium IA.
Infiltrasjondybde, horisontale utbredelse, karinfiltrasjon og avstand til reseksjonsrender avgjør videre behandling. I noen tilfeller kan rekonisering avklare videre behandling. Ved adenokarsinom utføres cervical abrasio.

Bildediagnostiske undersøkelser

• MR bekken bør utføres ved behandlende sykehus, i tilknytning til gynekologisk undersøkelse i narkose. Undersøkelsen kartlegger tumorutbredelsen i cervix og eventuell parametrieinfiltrasjon, lymfeknutestatus, avløpsforhold i urinveiene og eventuelle metastaser til bekkenskjelett (Patel et al., 2010).
• CT thorax, abdomen og bekken skal utføres og gir informasjon om avløpsforhold i urinveiene, lymfeknutestatus samt perifere metastaser (Patel et al., 2010).
• PET-CT vurderes som et supplement ved usikkerhet ved konvensjonell utredning eller mistanke om fjernmetastaser.
  PET-CT skal vurderes dersom det planlegges radikal strålebehandling.
• Ved mistanke om skjelettmetastaser bør det tas supplerende MR (Haldorsen et al., 2019; S. I. Lee et al., 2019).

MR-protokoll:
Diffusjonssekvenser i to plan (axial og sagittal). Axial 3D SE T2W. Sagittal og vinklet 2D SE T2W. SE T2W DIXON i coronalplan (fett- og vannvektede serier gir god fremstilling av benmarg), alternativt SE T1W og STIR i coronalplan.

Intravenøs kontrast anbefales og er ofte avklarende. Etter kontrast: dynamisk undersøkelse etterfulgt av axial 3D GE T1W (DIXON).

Gravide: undersøkes som hovedregel uten intravenøs kontrast, obs. forsiktighet ved SAR-tunge sekvenser.

Som forberedelse til MR bør man tilstrebe tømming av rektum (Toilax 1 time før undersøkelsen) og pasientene bør faste i 4 timer før undersøkelsen. Med tanke på å kunne bruke bildene i stråleplanlegging er det en fordel at undersøkelsen tas på flatt bord.

Spasmolytika anbefales brukt, dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner (Buscopan og Glucagon).

Supplerende undersøkelser

• Cystoskopi vurderes hvis MR gir mistanke om affeksjon av blæren
• Rektoskopi ved mistanke om infiltrasjon i rektum.
• Finnålsbiopsi eller laparoskopisk lymfeknutereseksjon kan være aktuelt ved usikre funn ved bildediagnostikk og hvis dette er avgjørende for behandlingsstrategi.

Histologisk undersøkelse

Histologi skal innkalles for regranskning på regionalt senter. Alle cervixkon med karsinom FIGO stadium 1A1 skal regranskes.

For sikker klassifikasjon av de mere sjeldne subtyper av adenokarsinomer i cervix, bør supplerende metoder benyttes; immunhistokjemisk undersøkelse for p 16 og HPV analyse (PCR teknologi anbefales). Ved tvil om origo er corpus eller cervix (f.eks. ved svulster i istmusregionen) bør HPV analyse utføres.

Ved tvil om det er karinfiltrasjon bør immunhistokjemisk undersøkelse for karmarkører benyttes

• Preoperative biopsier (kolposkopisk rettede portiobiopsier og cervicalt uskrap):
  • viktig å få med overgangssonen i cervix, både plateepitelet og kjertelepitelet skal kunne vurderes.
  • angir type cancer, karinvasjon.
• Cervixkon og trachelectomipreparat med infiltrerende kreft angis:
  • tumor type
  • tumors utstrekning i mm langs cervikalkanalen
  • invasjonsdybde i mm, i trachelektomi preparat der parametriene er med angis også invasjonsdybde i tredjedeler av cervixveggen
  • om øvre, nedre og laterale reseksjonsrand er fri og avstanden i mm fra tumor til nærmeste reseksjonsrand
• Ved radikal hysterektomi med blokk-disseksjon av lymfeknuter i bekkenet angis:
  • tumor type
  • tumors utstrekning i mm langs cervikalkanalen
  • invasjonsdybde i mm samt i tredjedeler av cervixveggen
  • infiltrasjon i corpus uteri, parametrier og vagina
  • karinfiltrasjon
  • reseksjonsrender i vagina og parametriene
  • antall lymfeknuter med og uten metastaser fra hver lokalisasjon, inkludert mikrometastaser
  • perinodal vekst ved lymfeknutemetastaser (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Bruk diagnosemal

Prosedyre for ultrastaging av vaktpostlymfeknute/sentinel node (SN) ved cervixcancer (Oslo universitetssykehus, [s.a.]).

SN er anbefalt hos pasienter med Figo stadium IA-IIB (Cibula et al., 2018). Ved OUS benyttes ESGO’s retningslinjer og samme prosedyre som for SN av vulvaca og endometrieca (Oonk et al., 2017). For immunfargning benytter OUS CK ved plateepitelkarsinomer og CK 8 ved adenokarsinomer (se figur).

Differensialdiagnoser

Benigne tilstander:

• Infeksjoner
• Polypper
• Iatrogene blødninger (p-piller, HRT, IUD)

Premalign tilstand:

• CIN/AIS
• Se kapittel om dysplasi i kapittel 7

Maligne tilstander:

• Endometriecancer med nedvekst i cervix
• Annen malignitet i cervix (sarkom, lymfom, metastase)
• Innvekst i cervix fra cancer i nærliggende organ
  • Blærecancer
  • Rektumcancer
  • Vaginal cancer

Formål

Å kartlegge sykdomsutbredelsen før behandlingens start

• Internasjonal stadieinndeling for cervix cancer ble innført i 1929, FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics)
• Ved revisjon av FIGO stageing 2018 er det innført betydelig endring i forhold til tidligere stadieinndeling som ikke tok hensyn til bildediagnostikken, man vil se en endring i stadiefordelingen i forhold til tiden før 2018. Gjør oppmerksom på at det foreligger en korrigert klassifisering i 2019, og at denne må anvendes for korrekt stageing.
• Det er i prinsippet ikke forskjell på reglene for stadieinndeling for opererte og ikke opererte.
• Utredningen før behandlingen skal avklare: tumors størrelse, graden av innvekst i cervix stroma og parametrier, affeksjon av tilstøtende organer (vagina/blære/rektum), affeksjon av urinveier/hydronefrose, metastaser til lymfeknuter i og utenfor bekkenet, samt metastaser til lungene eller andre organer.
• Ved tvil om hvilket stadium som foreligger, skal det laveste alternativet velges.
• Ved mikroinvasiv kreft baseres stadiebestemmelsen på det histologiske funn (cervixkon eller hysterektomi).

I TNM klassifikasjonssystemet tas det hensyn til alle faktorer ved utredningen som uttrykk for sykdomsomfanget. I ESGO guidelines anbefales bruk at TNM klassifikasjon i tillegg til FIGO klassifikasjon ved stadiebestemmelse, se tabell:

FIGO staging og TNM

(Bhatla, Aoki, Sharma, & Sankaranarayanan, 2018)

Cervix cancer FIGO

Sykdomsutbredelse (FIGO stadium/ TNM klassifikasjon) og tumorvolum viktigste prognostiske parametre (Green et al., 2001; Van de Putte et al,, 2005).

I stadium I er karinvasjon funnet av betydning i noen studier, men ikke i alle (Kristensen, 1999).

Fem års overlevelse (omfatter alle dødsårsaker) relatert til FIGO stadium 2017–21 (Larsen, 2022) (B).

I tråd med føringer i pakkeforløp for livmorhalskreft skal utredning og behandlingsbeslutninger tas i multidisiplinære team for den enkelte pasient på regionssykehus. Teamene bør bestå av representanter for alle involverte faggrupper: Gynonkolog, stråleonkolog, radiolog og patolog samt andre ved behov (Helsedirektoratet, 2016b).

Kirurgisk behandling versus strålebehandling ved tidlig stadium

Prognosen ved tidlig cervixcancer er den samme etter strålebehandling kombinert med konkomitant cellegift (Landoni et al., 1997), kalt radiokjemoterapi, som etter operasjon. Ved små tumores foretrekkes kirurgi for å unngå risikoen for seneffekter etter stråling. Flere behandlingsmodaliteter bør unngås da dette øker morbiditeten (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Hvis den diagnostiske utredning tilsier at pasienten sannsynligvis må ha strålebehandling etter kirurgi, anbefales derfor primær radiokjemoterapi.

Kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Stadium IA1

Konisering:

• Hvis konus har frie reseksjonsrender, også for premaligne forandringer, og er uten karinfiltrasjon, er pasienten oftest ferdigbehandlet (konferer med senter for gynekologisk kreft).
• Ved CIN III i reseksjonsranden skal pasienten rekoniseres.
• Ved påvist karinfiltrasjon/LVSI bør sentinel node (SN) overveies.
• Ved tumorinfiltrasjon i reseksjonsranden, foreligger sannsynligvis et mer avansert stadium, som må utredes videre. Hvis MR ikke viser målbar tumor kan det foretas rekonisering.

Stadium IA2

Radikal hysterektomi (oftest type B etter Querleu Morrow klassifikasjonen) med bekken­lymf­adenektomi har vært standard behandling (Querleu & Morrow, 2008). SHAPE studien er en stor internasjonal multi­senter studie som har randomisert pasienter med tumor under 2 cm til radikal hysterek­tomi eller enkel hysterektomi. I begge grupper er det utført lymfadenektomi. Studien er ferdig­rekruttert, men vi har ikke data fra den pr i dag. Det finnes noen mindre studier som støtter at enkel hysterektomi er tilstrekkelig behandling, blant annet ConCerv studien. ESGO anbefaler enkel hysterektomi med lymfeknutetoalett, SN kan overveies. Arbeidsgruppen konkluderer med at resultatene fra SHAPE studien bør avventes før enkel hysterektomi innføres som vanlig praksis.

Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB1

Radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi, type B.
Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB2

Behandlingen styres av sannsynligheten for at pasienten trenger adjuvant radiokjemoterapi etter operasjon. Behandling med 2 modaliteter bør unngås (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Ved infiltrasjon til ytre tredjedel av cervixstroma på MR anbefales primær radiokjemoterapi. Hvis tumor ikke infiltrerer i ytre tredjedel anbefales operasjon med radikal hysterektomi type B/C og lymfadenektomi i bekkenet.

Ved exofytisk tumor, med utbredelse nedenfor omslagsfolden, trenger man ikke ta hensyn til om tumor affiserer ytre tredjedel av cervixstroma i den delen som ikke er i relasjon til parametriet. Dette ettersom det i så tilfelle ikke medfører risiko for parametrieinfiltrasjon.

Stadium IB3

Risiko for residiv etter primær kirurgisk behandling er forholdsvis stor (Soutter et al., 2001). Derfor er anbefalt primærbehandling radiokjemoterapi. En randomisert studie har vist at det å gi neoadjuvant kjemoterapi og siden operere pasienten resulterer i dårligere overlevelse (Gupta et al., 2018). Se for øvrig avsnitt om medikamentell behandling.

Stadium IIA

Tilfeller med begrenset vaginalutbredelse (< 1 cm) kan behandles som stadium IBI. Ved større tumor er standardbehandling radikal radiokjemoterapi.

Behandlingsvalg er avhengig av øvrige forhold etter utredning, se avsnitt over vedrørende Stadium IB1-3.

Minimal invasiv kirurgi ved tidlig livmorhalskreft

De siste årene er mange av pasientene med livmorhalskreft som egnet seg for kirurgi blitt operert med minimal invasiv kirurgi, i Norge først og fremst robotassistert. Det er tidligere publisert retrospektive data som viste at det ga likeverdige resultater sammenlignet med åpen kirurgi. I 2019 ble det publisert en randomisert studie som sammenlignet minimal invasiv kirurgi med åpen kirurgi, LACC studien (Ramirez et al., 2018).

Den viste overraskende høyere risiko for tilbakefall og død for pasienter som ble operert med minimal invasiv kirurgi. En Europeisk retrospektiv studie, Succor studien viste lignende resultat med flere tilbakefall og dårligere overlevelse hos den minimalinvasive gruppen (Chiva et al., 2020). I denne studien fant man at hvis det ble gjort tiltak for å unngå søl (lukke vagina over tumor før kolpotomien) og ikke bruke uterine manipulator, var det ikke forskjell i resultatene.

Det pågår nå en nordisk initiert studie som skal sammenligne åpen radikal hysterektomi med robotassistert laparoskopisk radikal hysterektomi, RACC studien.

Inntil det foreligger nye data er åpen kirurgi standardbehandling. Minimal invasiv kirurgi kan utføres når det ikke foreligger synlig tumor på MR eller klinisk.

Lymfeknutestaging/sentinel node (SN) kan utføres ved minimal invasiv kirurgi.

Vaktpostlymfeknute (Sentinel Node (SN))

Konseptet er godt kjent fra andre diagnoser og er standard for blant annet kreft i kjønnsleppene. Fordelen er mindre morbiditet for pasienten som i stedet for å gjøre full lymfadenektomi i bekkenet får fjernet 1–2 lymfeknuter fra bekkenveggen, noe som gir lavere risiko for lymfødem. Det er dokumentert at negative SN predikerer at andre lymfeknuter også er negative. Det pågår nå 2 større randomiserte studier, Senticol III (International Validation Study of Sentinel Node Biopsy in Early Cervical Cancer (SENTICOLIII) [pågående studie], 2018-2026) og Sentix (Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Early Stages Cervical Cancer (SENTIX) [pågående studie], 2016-2022) for å se om det er trygt å unnlate full lymfadenektomi hvis SN er negative.

ESGO anbefaler sterkt at SN identifiseres ved alle operasjoner for cervixcancer og at de sendes til frysesnitt før man går videre med operasjonen. Frysesnitt identifiserer makrometastaser men kan være falsk negativ når det foreligger små metastaser (Cibula et al., 2019, Ciluba et. a., 2018a).

En annen fordel med SN er at det kan utføres ultrastaging, det vil si at lymfeknutene blir snittet i svært fine snitt for å bedre patologidiagnostikken. Dette gir mulighet for å oppdage meget små metastaser.

Dette gir opphav til nye kategorier av metastaser. Mikrometastaser er metastaser mellom 0,2–2 mm i størrelse og Isolerte Tumor Celler (ITC) er metastaser mindre en 0,2 mm i størrelse. Det funnet at mikrometastaser gir høyere risiko for residiv men det er mer usikker om ITC påvirker prognosen.

SN kan med fordel identifiseres ved radikal hysterektomi på grunn av livmorhalskreft i og med det øker den diagnostiske sikkerheten. I Norge har vi en relativ lav insidens av lymfeknutemetastaser sammenlignet med mange land, noe vi antar har sammenheng med god radiologi som identifiserer de fleste metastasene på forhånd. Vi anbefaler derfor ikke frysesnitt på lymfeknuter.

Lymfadenektomi kan unnlates hos stadium IA1 med karinfiltrasjon der det er gjort SN.

Fertilitetsbevarende kirurgi

Fertilitetsbevarende kirurgi bør tilbys til alle unge kvinner med tidlig livmorhalskreft som har graviditetsønske og der tumor oppfyller kriterier. Behandlingen er sentralisert og pasientene skal henvises for vurdering og behandling ved Nasjonal behandlingstjeneste for fertilitetsbevarende kirurgisk behandling av livmorhalskreft ved OUS Radiumhospitalet.

Akseptert indikasjonsområde er tumor opp til 2 cm i diameter, uavhengig av invasjon i kar/lymfebaner. Det gjøres ikke fertilitetsbevarende kirurgi på tumor med neuroendokrin histologi eller tumor med utbredelse der standard behandling er radiokjemoterapi. Fors svulster mindre enn 2 cm er det ikke vist noen gevinst av at gjøre radikal vaginal trachelektomi mot enkel trachelektomi eller konisering. Residivrisiko er rapportert rundt 4% (Bentivegna et al., 2016a) (Bentivegna et al., 2016b; Tseng et al., 2018)

Ved tumorstørrelse > 2 cm foretas en individuell vurdering (Amant et al., 2014; Bouchard-Fortier, Reade, & Covens, 2014; Plante, 2013). Behandlingen må anses som eksperimentell. Vaginal radikal trachelektomi har en høy risiko for residiv hos disse pasienter på 17%. Abdominal radikal trachelektomi har lavere risiko for residiv på ca 5-6% men dårligere graviditetsutfall. Smith et al rapporterer  en graviditetsrate på 10.4% mot 37.8% for vaginale radikale trachelektomier (Smith et al., 2020). 

Norske resultater rapporteres årlig til Helsedirektoratet. Her er tall fra 2021.

Fra og med 2010 er det operert 155 pasienter. Av disse har 4 blitt behandlet for residiv og lever fortsatt uten påvisbar sykdom. (2,6% residiv rate) Dette er et godt resultat og er på høyde med internasjonale resultater (1,6-3,8% Betivegna 2017). Siden starten (1997) har vi registrert at 42 pasienter har født barn, hvorav 7 pasienter har født 2 barn, 48 barn totalt. 12 (25%) barn er født prematurt (graviditetsuke <37), kun 7 (14,5%) av disse er født før graviditetsuke 34 . Det er mulig at flere kvinner har født barn uten at det er registrert i vår database.

Introduksjon

Standard behandling av lokalavansert cervixcancer er radikal radiokjemoterapi gitt som en kombinasjon av ekstern strålebehandling med konkomitant kjemoterapi og brakyterapi.

Behandlingstid

Den totale behandlingstiden, inkludert ekstern og brakyterapi, bør ikke overstige 7 uker/50 dager (Board of Faculty of Clinical Oncology, 2008; Girinsky et al., 1993; Perez et al., 1995, Royal College of Radiologist, 2019, Viswanathan et al., 2012). Studier indikerer at lokal kontroll og sykdomsfri overlevelse kompromitteres ved betydelig forlengelse utover dette (Perez et al., 1995; Pieterse et al., 2013; Viswanathan et al., 2012). Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser (Fyles et al, 1992, Huang et al., 2012).

RCR (Royal College of Radiologist) Guidelines fra 2019 (Royal College of Radiologists, 2019) anbefaler at man om mulig unngår pauser i stråleterapi og at man følger Mackillop’s ASARA prinsipp om at pauser skal være «as short as reasonably achievable».

For pasienter med plateepitelcarcinom i cervix, vagina og vulva bør man unngå øket behandlingstid da det kan påvirke utfallet av behandlingen. For pasienter som bare har ekstern strålebehandling, ev i kombinasjon med kjemoterapi, bør ikke behandlingstiden økes med mer enn to dager ut over planlagt behandlingstid. Det må da has i mente at standard behandlingstid varierer med to dager avhengig av om behandlingsstart er på en mandag eller ikke.

Behandlingspauser

Dagens dokumentasjon foreligger på bakgrunn av behandling 5 dager per uke. Ved pauser i behandlingen (maskinstans, helligdager o.l.) bør det ved kurativ intensjon vurderes kompensasjons-behandlinger som hindrer at total behandlingstid overstiger 50 dager (Fyles et al., 1992; Mazeron et al., 2015; Perez et al., 1995; Tanderup et al., 2016). Selv om eksakt antall behandlingsfrie dager ikke spesifiseres i internasjonale studier, er det dokumentasjon som taler for behandlingspauser øker risiko for manglende sykdomskontroll. Det er derfor ønskelig med maksimalt 3 påfølgende dager uten behandling i perioden hvor det gis ekstern strålebehandling (Bese, Hendry, & Jeremic, 2007).

RCR (Royal Collage of Radiologist) Guidelines fra 2019 (Royal Collage of Radiologist, 2019) skisserer mulige kompensasjonsløsninger i prioritert rekkefølge:

1. Opprettholde total behandlingstid, totaldose og dose pr fraksjon ved å:
   • Behandle i helg eller på annen helligdag
   • Gi 2 fraksjoner på samme dag med minst 6 timers mellomrom (fortrinnsvis rett før helgefri)
   • Det skal ikke gis mer enn 6 fraksjoner per 7 påfølgende dager.
2. Opprettholde total behandlingstid med økt dose per fraksjon
   • Her må det velges om det skal gis ekvivalente doser med tanke på tumoreffekt eller med tanke på sene strålereaksjoner
3. Akseptere økning av total behandlingstid og gi ekstra fraksjoner
   • Her reduseres gjerne den terapeutiske bredden med følger både for tumorkontroll og forekomst av sene strålereaksjoner

Det må has i mente at en for aggressiv kompensasjon, vil gi uker med høy dose som, særlig ved konkomitant kjemoterapi, kan øke forekomst av akutte strålereaksjoner (Erridge et al., 2002).

Ekstern strålebehandling

Forberedelser

Fiksering/pasientleie

Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie. Spesielt fokus på reproduserbarhet av svai i ryggen da det kan ha stor betydning for nødvendige marginer spesielt ved paraaortal bestråling.

Bildeopptak for 3D-planlegging

Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3 mm. Det anbefales å benytte en drikkeprotokoll som gir komfortabel fylt blære. Målet med dette er å ha så lik blærefylling som mulig ved planlegging og behandling og å redusere dosen til blære og/eller tarm (Buchali et al., 1999). Rektum og sigmoid bør være så tom som mulig.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, T2-vektede MR bilder, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. MR, axial 3D T2W,  i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering) anbefales for god samregistrering med CT’en.. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel samregistrering ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og cervix og eventuelt på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer

Ved bestråling av cervixcancer bør følgende risikoorgan tegnes inn.

Inntegning av målvolumer

I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til tumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum

GTVp_MR: Primærtumor uten margin tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin på FDG PET‐CT kan tegnes der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn#_dose:Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis, for eksempel GTVn1_55.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi eller om det foreligger indikasjon for paraaortal bestråling).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum

CTVp_HR: GTVp_MR + resterende del av cervix

CTVp_LR: Skal inkludere:

• CTVp_HR
• Parametriene på begge sider
• Hele uterus
• Ikke involvert vagina med 20 mm margin målt fra kaudale begrensning av CTVp_HR langs vaginal aksen (starter ikke i fornix).
• CTVp_HR med en 5 mm margin anteriort og posteriort mot blære og rektum (ikke inn i blære og rektum hvis det ikke er innvekst).
• Hvis det er innvekst i bekkenveggen, sakrouterine ligamenter, mesorektum eller andre involverte strukturer, vil det ofte være nødvendig å legge til en ekstra margin rundt CTVp_HR inn i disse strukturene.

CTVn: CTVn skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0–3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe: Lymfeknuteregioner som skal inkluderes i CTVe er avhengig av risiko for spredning og er spesifisert i forhold til de ulike risikogruppene (lav, intermediær og høy) (Keenan et al., 2018; Lim et al., 2011; Taylor et al., 2007; Toita et al., 2011).

• Lymfeknuteregioner inkludert blodårer med omtrent 7 mm perivaskulært vev.
• Patologiske lymfeknuter (CTVn) skal inkluderes.
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur/tarm).
  • CTV tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Ovarier kan vurderes inkludert for eksempel ved utbredt affeksjon av uterus eller ligamentum latum infiltrasjon.
• Dersom patologiske lymfeknuter i mesorectum eller innvekst i rectum, bør hele mesorectum inkluderes.

EMBRACEII appendix 5: EBRT contouring atlas

Paraaortal inntegningsatlas (Keenan et al., 2018)

Marginer og marginrelaterte volumer

For å sikre rekvirert dose til CTV må det i tillegg til tumorutbredelse tas med marginer for ulike usikkerheter og variasjoner. ITV tar hensyn til usikkerhet og variasjon i størrelse, form og posisjon på CTV i pasienten. I tillegg inngår variasjon i ulike legers inntegning av målvolum. PTV er et geometrisk volum som skal sikre at rekvirert dose med akseptabel sannsynlighet blir gitt til alle deler av CTV når det tas hensyn til alle geometriske usikkerheter og variasjoner av pasient og utstyr (Levernes, 2012).

Internal Target Volume (ITV)

Margin mellom CTV og ITV: Intern bevegelse av cervix og uterus kan være store.

Det anbefales å bruke individualiserte ITV marginer.

I praksis er det anbefalt å starte med standard marginer og tilpasse volumet individuelt for hver pasient basert på bevegelsesinformasjon fra bildegrunnlagene (CT/MR).

Følgende marginer kan benyttes som et utgangspunkt:

ITVp marginer for CTVp:

• 10 mm anterior/posterior
• 10 mm superior/inferior
• 5 mm lateralt

Individuell vurdering av marginene:

Diagnostiske bilder og doseplan CT kan gi informasjon om anatomiske forhold av betydning for doseplanlegging hos den enkelte pasient. MR eller CT med ulik blære/rektum fylling i forhold til planleggings CT’en vil for eksempel kunne bidra til å definere individualiserte ITV marginer. Ved daglig adaptiv behandling kan ITV-marginene reduseres. Hvis bildene er tatt i behandlingsposisjon vil de kunne samregistreres og dermed gi mer eksakt informasjon.

ITVp_45:

• Ikke inn i naturlig barrierer (bein/muskulatur).
• Det skal ikke legges til ekstra marginer caudalt i vagina.
• Ved tumorinfiltrasjon i den øvre delen av corpus uteri bør det i legges til en ekstra 5 mm margin utenfor livmor i alle retninger.

For lymfeknutestasjoner anses den interne bevegelsen å være ubetydelig og dermed vil ITV være lik CTV for CTVn og CTVe.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum

Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Ved radikal radiokjemoterapi av cervixcancer gis en kombinasjon av ekstern strålebehandling og brakyterapi. Det er derfor viktig å ta hensyn til bidraget fra begge disse behandlings­modalitetene når dosen beregnes. For å kunne summere dosebidragene må dosen angis i 2 Gy’s ekvivalent dose, som beregnes ved hjelp av α/β –formelverket (Joiner et al., 2019). Det er benyttet α/β=3 for sentreagerende (normalvev) vev og α/β=10 for tumor.

Det anbefales å benytte simultanintegrert boost (SIB) til lymfeknutemetastaser.

For lymfeknuter i bekkenet som antas å få lite dosebidrag fra braky, kan det vurderes å øke fraksjonsdosen til 2.3 Gy.

Den ekstra dosen til lymfeknutene kan alternativt gis som en sekvensiell boost.

Bakgrunn for doser til CTVn

Anbefalte doser til CTVn er mellom 55–65 Gy: Ifølge Mohamed SM (Mohamed et al., 2015) kan den forventede dosen fra brakyterapi bli tatt hensyn til ved at det anslås 3–4 Gy (EQD2) i lille bekken (iliaca externa/interna og obturator lymfeknuter), og neglisjerbar dose utenfor bekkenet (iliaca communis, paraaortale og inguinale lymfeknuter).

Med denne forutsetningen oppnås rundt 60 Gy til lymfeknuter i bekkenet ved å gi 56 Gy (EQD2) ved ekstern stråleterapi samt at de mottar 3–4 Gy (EQD2) ved brakyterapi.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) anbefales for å redusere dosen til risikoorganer (Chopra et al., 2021; D'Souza et al., 2012; Gandhi et al., 2013; Klopp et al., 2018; Yeung et al., 2020).

Beregningsalgoritmer og energi

Det er anbefalt å bruke algoritmer som vil gi pålitelige beregninger også ved betydelige inhomogeniteter for eksempel: «Monte Carlo», «Acuros XB», «Collapsed Cone» eller «AAA»

Ved bruk av høye energier vil nøytrondosen øke, derfor er lavere energier (6 MV, 10 MV) å foretrekke.

Normering

Ved ett dosenivå (uten lymfeknuteboost) anbefales det å normere til median i ITV_45 (Alternativt PTV_45).

Ved flere dosenivåer og simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av ITV_45 der alle PTVn er ekskludert. (Alternativt PTV_45 ekskludert PTVn).

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTVn for det høyeste dosenivået.

*  EMBRACE 2 har en dosevolumkrav D95% > 95% for å spare risikoorgan.

**  Maksdosekravene til ITV_45 og PTV_45 gjelder i tilfeller uten lymfeknuter som skal boostes. Ved lymfeknuteboost anbefales å lage et volum det PTVn ekskluderes og se på maksodsene til disse volumene.

*** For større lymfeknuter. Vanskelig å oppnå på små lymfeknuter.

Dosefordeling i CTVn

Det brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dose­dekning. Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Hvis det er store lymfeknuter, er det mulig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres (Ramlov et al., 2017a).

Dosefordeling i brakyområdet

Det er viktig å unngå høye doser til risikoorganer som får dosebidrag fra brakyterapi. Det vil si de risikoorganene som ligger nært CTVp_HR (blære, rektum, sigmoid og tynntarm). For å unngå høye doser i dette området genereres det en hjelpekontur (xCTVp_HR_10) som er CTVp_HR med 10 mm margin. Dosen innen denne hjelpekonturen anbefales å være mindre enn 103 % av 45 Gy for å unngå varme områder i risikoorganene som vil få vesentlig bidrag fra braky.

Toleransedoser

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. (Dawson et al., 2010; Jensen et al., 2021; Spampinato et al., 2021a, 2021b; Spampinato et al., 2022; Westerveld et al., 2022). Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematch på skjelettstrukturer og posisjonerings­korreksjon før behandling. Hvis det er mulighet for å korrigere bord for pitch, roll og rotasjon, gjøres dette.

Ved paraaortal bestråling vil en liten rotasjon i bekkenet kan ha stor påvirkning på posisjonen til lymfeknutene. Det anbefales derfor ikke å korrigere for pitch i disse tilfellene.

Ved daglig matching på skjelettstrukturer i bekkenet inkludert bordkorreksjon er det mulig å redusere PTV-marginene fra 10 til 5 mm for elektivt lymfeknutevolum uten å gå på kompromiss med målvolumdekningen (Laursen et al., 2012) .

Ved  cone beam CT (CBCT), er det mulig å se om den daglige uterus posisjonen er signifikant forskjellig fra forventet, og denne kunnskapen kan brukes til å avgjøre om det er behov for en ny behandlingsplan.

Hvis CBCT’en viser at signifikante deler av CTV’ene er gjentagende utenfor 95 % isodosevolumet anbefales det å:

• Vurdere om det er tilstrekkelig blærefylning
• Ta ny planleggings CT for å replanlegge
• Redefinere ITV og ta hensyn til informasjonen en får ut fra CBCT’ene
• Justere PTV marginene
• Det er aksept for 10 % underdosering av ikke‐involvert fundus uteri så lenge bidraget fra ekstern strålebehandling er minimum 40 Gy (EQD2)

Brakyterapi

Boost til tumor i form av brakyterapi er nødvendig for å oppnå høy nok stråledose for kurasjon (Gill et al., 2014). Behandlingen gis gjerne mot slutten av eller etter den eksterne stråleterapien for å oppnå størst mulig tumorskrumpning. De siste 10–15 årene har brakyterapi basert på volumetrisk/3D avbildning blitt tatt i bruk. Pasienten får da en individuell tilpasset behandling ved hver fraksjon, såkalt adaptiv billedveiledet brakyterapi (IGABT). Internasjonale publikasjoner har beskrevet økt lokal kontroll, bedret overlevelse og redusert forekomst av alvorlige bivirkninger hos pasienter behandlet med IGABT sammenliknet med historiske kontroller behandlet med konvensjonell, punktdosert brakyterapi (Charra-Brunaud et al., 2012; Fokdal et al., 2018; Jensen et al., 2018; Lindegaard et al., 2013; Rijkmans et al., 2014; Sturdza et al., 2016).

Utstyr

Gynekologisk brakyterapi i Norge gis med med etterladningsapparater, og det benyttes høydoserate (HDR). Det gis behandling med ringapplikator og intrauterinsonde, eventuelt benyttes også interstitielle nåler.

Gynekologisk undersøkelse

Før innleggelse av applikator, skal tumorutbredelse og lokale forhold i vagina/cervix/uterus som har betydning for valg av applikator og teknikk bedømmes klinisk ved gynekologisk undersøkelse under anestesi. Transrektal UL kan være til hjelp i denne vurderingen.

Bildeopptak for 3D-planlegging

Det anbefales at det tas MR eller CT med applikator i pasient før hver fraksjon (Cibula et al., 2018b; The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) et al., 2016).

MR anbefales framfor CT på grunn av bedre evne til å skille tumor fra øvrig bløtvev i og rundt cervix..

CT/MR tas med liten snitttykkelse for å få en mest mulig riktig avbildning av applikatorene (maksimalt 3 mm). Ved MR-opptak vil T2 vektede bilder og 3D-sekvenser gi den beste informasjonen.

Blærevolumet skal være så likt som mulig på bildeopptaket og under behandling.

Inntegning av volumer og definering av punkter

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings MR eller CT (fortrinnsvis med samregistrerte T2-vektede MR bilder) og gynekologisk undersøkelse.

Inntegning av risikoorganer

Risikoorganene skal tegnes inn på planleggingsbildene for aktuell fraksjon.

Følgende risikoorgan bør tegnes inn.

* Hvis overgangen mellom rektum og sigmoideum kommer i nærheten av applikatoren er det anbefalt å flytte overgangen opp eller ned slik at maksimal D2ccm kommer i ett organ. Dette området bør ligge i samme organ ved alle fraksjoner. 

Inntegning av målvolumer

Det er anbefalt at målvolumer tegnes inn i henhold til GEC ESTRO anbefalingene (Haie-Meder et al., 2005).

Følgende målvolum bør tegnes inn:

Følgende punkter defineres:

Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi

Det anbefales å benytte seg av applikatorbibliotek for å rekonstruere applikator hvis det er tilgjengelig.

Standard dosefordeling basert på dose til punkt A vil ofte ikke gi en optimal behandling, verken med hensyn på dekning av målvolum eller dose til kritiske organ. Det anbefales likevel å ta utgangpunkt i en standardplan (The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) et al., 2016). Hvis det ikke tas utgangspunkt i en standardplan, er det ekstra viktig å se på hvor den høye dosen blir avsatt etter optimalisering.

Interstitielle nåler

I en del situasjoner vil det ikke være mulig å oppnå ønsket dose til tumor og/eller akseptabel dose til risikoorganer kun ved bruk av intrakavitære applikatorer. Det anbefales da å benytte interstitielle nåler/katetre. I RetroEMBRACE studien fant man at brakyterapi med intrakavitær/insterstitiell teknikk til store svulster ga signifikant bedret lokal kontroll uten økt morbiditet (Fokdal et al., 2016).

Interstitielle katetre kan plasseres ved hjelp av definerte posisjoner i utstyret eller direkte i tumorvevet der standardposisjonene ikke gir et tilfredsstillende resultat. Interstitielle kateterposisjoner må rekonstrueres manuelt. Generelt anbefales det ikke å lade nålene mer enn 20–30 % i forhold til liggetiden i de intrakavitære applikatorene. Hvis nålene skal lades mer, må posisjonen til nålen og den aktuelle kildeposisjonen vurderes. Den endelige planen må vurderes nøye med hensyn på dosefordeling og lokalisasjon av de kildeposisjonene som benyttes (Dimopoulos et al., 2006; Fokdal et al., 2013).

Det anbefales at avdelinger uten erfaring med/tilgang til behandling med interstitiell teknikk henviser til avdeling med slik kompetanse ved behov.

Fraksjonering

Brakybehandlingen med høydoserate gis vanligvis med 4–5 fraksjoner slik at de anbefalte summerte dosene oppgitt under oppnås. EQD2 dosene inkluderer 45 Gy/25 fraksjoner som er gitt ved ekstern strålebehandling.

Det anbefales maksimalt 3 fraksjoner med brakyterapi per uke. Ved 3 fraksjoner på en uke forutsettes at ekstern strålebehandling er avsluttet.

I EMBRACE 1 studien ga en median dose på 90 Gy til D90 av CTV HR en 5-års lokal kontrollrate på 92%* (Pötter et al., 2021). EMBRACE 2 studien har følgende dosekrav (totaldose med ekstern stråledose og dose fra brakyterapi):

Toleransedoser

Det er et ønske å redusere dosen til øvre vagina hvis mulig. Vaginalpunktene kan brukes til dette. Vurdering av 200 %-isodosen rundt vaginalapplikatoren er også nyttig. Ved å redusere dosen i vaginalapplikatorenog øke dosen i sonden og eventuelle nåler kan dose til vagina reduseresuten å redusere dosen til målvolumene (Mohamed et al., 2016).

Konkomitant kjemoterapi

Bedre resultater av strålebehandling kombinert med cellegift sammenlignet med strålebehandling alene ble demonstrert i en meta-analyse fra 2001 og senere i en Cochrane review fra 2010 (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; Green et al., 2001). Standard behandling ved lokalavansert livmorhalskreft i dag er derfor strålebehandling i kombinasjon med cellegift.

Det anbefales at cisplatin som hovedregel gis mandag, tirsdag eller onsdag, men kan unntaksvis gis på en torsdag for så å fremskynde uken etter. Minimum 5 dager mellom 2 på følgende kurer.

Cisplatin bør tilstrebes å ha blitt ferdig infundert før pasienten får sin daglige strålebehandling.

Ukentlig Cisplatin (40 mg/m2) gitt konkomitant med ekstern strålebehandling er det foretrukne regimet da studier med andre medikamenter eller kombinasjoner til nå ikke har vist å gi bedre resultater, men har medført økt toksisitet (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; Chen et al., 2017; Deng et al., 2022; Mohamed et al., 2016). Man har i EMBRACE I sett flere residiver når mindre enn 5 kurer er gitt (Schmid et al., 2014). Det tilstrebes derfor at det gis 5–6 kurer totalt. De fleste studier og retningslinjer opererer med en maksimal dose med Cisplatin på 70 mg.

Individuell vurdering, men veiledende grenser på ≥ 1-x 109/L for neutrofile og TPK > 75 x109/L for å gi kur. Veiledende grense estimert GFR > 50.

Man bør redusere Cisplatindosen til 30 mg/m2 ved mer enn en kurutsettelse grunnet for lave hematologiske verdier, eller etter en episode med febril neutropeni.

En bør avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Ukentlig Cisplatin må regnes som et høyemetogent kur-regime, særlig pga kombinasjon med abdominal bestråling. Det anbefales derfor at det gis et antiemetisk regime i tråd med de til enhver tids gjeldende anbefalinger for slike kur-regimer (Einhorn et al., 2017).

Dersom cisplatin er kontraindisert kan ukentlig Karboplatin (AUC2) være et alternativ, selv om man har begrenset med data som viser effekt i denne settingen (Cetina et al., 2008; Dubay et al., 2004; Katanyoo et al., 2011; Nam et al., 2013; Tharavichitkul et al., 2016)

Postoperativ radiokjemoterapi

Overlevelsen etter radikal kirurgi uten adjuvant behandling for cervixcancer i tidlig stadium er god med ca. 90 % 5-års overlevelse (Larsen, 2015). Ved hjelp av histopatologiske prognostiske faktorer kan man velge ut pasienter som kan ha nytte av adjuvant behandling og dermed bedre prognosen.

Postoperativ strålebehandling har i flere studier vist signifikant redusert residivfrekvens ved tidlig cervixcancer med risikofaktorer (L. Rogers, Siu, Luesley, Bryant, & Dickinson, 2012; Rotman et al., 2006; Sedlis et al., 1999; Van de Putte et al., 2005).

Konkomitant kjemoterapi (Cisplatin) anbefales.

Indikasjon:

I tråd med ESGO-guidelines (Cibula et al., 2018b) er adjuvant radiokjemoomterapi indisert i høyrisikogruppen, dvs dersom minst en av følgende kriterier foreligger:

• Lymfeknutemetastaser i bekkenet. Gjelder makrometastaser pN1 eller mikrometastaser pN1 (mi).
• Parametrieinfiltrasjon
• Ufrie kirurgiske marginer (Estape et al., 1998; Khanna et al., 2016; McCann et al., 2013; Viswanathan et al., 2006)
• Adjuvant behandling kan i tillegg vurderes ved funn av isolerte tumorceller i sentinel LNs, selv om klinisk betydning er usikker.
• Adjuvant radiokjemoterapi kan vurderes i intermediær risikogruppe (kombinasjon av risikofaktorer basert på endelig histologi; tumorstørrelse, invasjon i kar/lymfebaner og dybde på stromainvasjon. Adjuvant radiokjemoterapi kan i denne gruppen vurderes på bagrunn av Sedlis kriterier:

Postoperativ strålebehandling (+/- konkomitant cisplatin) på bakgrunn av andre risikofaktorer* for tilbakefall vurderes i MDT møter i de enkelte kasus.

Anbefalinger for adjuvant radiokjemoterapi i intermediærgruppen er basert på to gamle prospektive studer fra 1999 (Sedlis et al., 1999) og 2000 (Peters et al., 2000). Det har nylig blitt publisert en reviewartikkel i Int J Gynecol Cancer (Rodriguez et al., 2022) hvor forfatterne stiller spørsmål om det er på tide å oppdatere anbefalingene for adjuvant behandling etter radikal kirurgi ved cervix cancer i intermediær risikogruppe. GOG92, med sine begrensninger, er den eneste studien med evidens som støtter adjuvant behandling i intermediær risikogruppen. Det har vært en formidabel forbedring i billeddiagnostikk, patologi, staging og behandling (både kirurgi og strålebehandling) i løpet av de siste årene. På bagrunn av det er det mulig at flere i intermediærgruppen blir overbehandlet. Foreløpig foreligger det ikke evidens for at man bør utelate adjuvant behandling i denne gruppen. Rodrigez et al konkluderer med at inntil  ny evidens blir publisert, bør vi forsette å individualisere behandlingen i intermediær risikogruppen (Rodriguez et al., 2022).

Oppstart postoperativ strålebehandling anbefales 4–8 uker etter operasjon.

Fiksering/pasientleie/Bildeopptak for 3D-planlegging/Inntegning av risikoorgan:

Se avsnitt "Ekstern strålebehandling, Forberedelser" og "Brakyterapi, Bildeopptak for 3D-planlegging" over. 

Inntegning av målvolumer:

Internasjonale konsensus dokumenter for inntegning av målvolum for postoperativ radioterapi (Small et al., 2008; Toita et al., 2010).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum:

CTVe:

• Øvre begrensning av CTVe bør ligge et snitt under aortabifurkaturen.
• Nedre begrensning av CTVe bør ligge minst 2 cm kaudalt for vaginaltoppen eller 1 cm kranialt for foramen obturatorius nedre begrensning.
• Følgende strukturer bør inkluderes i CTV:
  • Lymfeknutestasjoner ved iliaca communis, iliaca externa, iliaca interna og presakralt.
  • Eventuelle lymfoceler
  • Øvre vagina, minst 2 cm, samt paravaginalt bløtvev lateralt for vagina
  • Parametrier

CTVn:

Gjenstående patologiske lymfeknuter defineres som CTVn.

ITVe

Det anbefales å bruke individualiserte ITV marginer. Caudale del av CTV som ligger mellom rektum og blære, vil ha behov for ITV-margin (spesielt i anterior/posterior retning avhengig av rektumfylning).

I praksis er det anbefalt å starte med standard marginer og tilpasse volumet individuelt for hver pasient basert på bevegelsesinformasjon fra bildegrunnlagene (CT/MR).

Planning Target Volume (PTV):

se avsnitt "Inntegning av volumer" over. 

Fraksjonering:

• Ekstern strålebehandling opp til minst 45 Gy (EQD2). 1,8–2 Gy per fraksjon. 5 fraksjoner pr uke.
• Evt. boost (ekstern eller braky) ved ufri eller knapp margin. Vanligvis vil det gis en summert dose på 60 Gy (EQD2α/β=10). Ved ekstern teknikk kan SIB med fordel benyttes.
• Evt. CTVn boostes til samme dosenivå som gjelder for primær radiokjemoterapi (se avsnitt "Fraksjonering" over).

Strålebehandlingsteknikker: Se "Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi" over.

Beregningsalgoritmer og energi: Se "beregningsalgoritmer og energi under "radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom".

Akutte bivirkninger under stråleterapi

Strålebehandling mot bekkenet gir ofte bivirkninger. Grad er avhengig av dose, fraksjonering og volum samt komorbiditet og livsstil, for eksempel røyking (Eifel et al., 2002). Pasienter med bindevevssykdom, inflammatorisk tarmsykdom og karsykdom har høyere risiko for bivirkninger (Willett et al., 2000; Wo et al., 2007). I tillegg er det stor individuell variasjon i toleranse.

Cisplatin i kombinasjon med bekkenbestråling øker risikoen for bivirkninger (Keys et al., 1999).

Akutte strålebivirkninger oppstår underveis eller kort tid (opptil 4 uker) etter strålebehandlingen.

Akutte strålebivirkninger bør graderes ved hjelp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (U.S. Department of Health and Human Services, 2017). Denne graderingen kan være til hjelp for å iverksette tiltak.

Organer som ofte blir affisert ved strålebehandling mot bekkenet:

Urinveier:

Akutt strålecystitt som skyldes inflammasjon og ødem i blæreslimhinnen, ses hyppig (Viswanathan et al., 2010). Gir dysuri, hyppig vannlating, urge, nocturi og blærespasme. Det er viktig å utelukke urinveis­infeksjon.

Spontan bedring inntrer oftest 1 -2 uker etter fullført strålebehandling. Antiflogistika kan brukes ved plagsom dysuri.

Gastrointestinaltraktus:

Tarmen er svært sensitiv for strålebehandling. Hyppige bivirkninger er kvalme og oppkast. Symptomer på skade av tarmslimhinnen inkluderer kolikksmerter, diare, anorexi, rektum­smerter, blod/slim i avføringen og tenesmus.

Det viktigste er symptomlindrende behandling, rikelig væskeinntak, kostråd, antiemetika og eventuelt Loperamid (Muehlbauer et al., 2009). Enkelte pasienter får såpass uttalte bivirkninger at de får behov for intravenøs væske (og eventuelt elektrolyttilskudd) og parenteral ernæring.

Ovarier:

Ovariene er svært strålesensitive. Sensiviteten er aldersavhenig (økt ved høy alder) (Bisharah et al., 2003; Morice et al., 1998; Panay et al., 2009).

Strålebehandling av ovariene medfører prematur menopause og infertilitet. Symptomer på menopause kan være for eksempel hetetokter, søvnforstyrrelser, urinveisplager, tørre slim­hinner, nedsatt libido, muskel/leddplager, nedstemthet og depressive symptomer. I tillegg økt risiko for osteoporose, hjertekarsykdom, utvikling av demens og Parkinsonisme. Den økte risikoen er mest uttalt for de yngste pasientene. Klimakteriet før fylte 40 år er forbundet med redusert levealder.

Beinmarg:

Hematopoietiske celler er strålesensitive. Cirka 25 % av beinmargsreservene er lokalisert i bekkenet. Hematologisk toksisitet kan reduseres ved bruk av IMRT (Hui et al., 2014).

Hud/slimhinner:

Akutt hudreaksjon varierer fra erytem til våt deskvamasjon og sjeldent ulserasjon. Moderne strålebehandling er hudbesparende.

De fleste pasientene får kun milde hudbivirkninger ved strålebehandling av cervixcancer. Pasienter som får lyskefelt er mer utsatt for akutte hudbivirkninger.

God hygiene, lufting av området, unngå tettsittende klær og parfymerte produkter. Vulvaskylling kan forebygge sårhet og infeksjoner. For øvrig vises det til hvert enkelt strålesenters lokale prosedyrer.

Dermatitten kan forverres de første par ukene etter avsluttet behandling.

Oppfølging av akutte strålebivirkninger underveis i behandlingsløpet:

Det anbefales ukentlige strålekontroller hos lege/sykepleier underveis i strålebehandlingen. Det må da være fokus på akutte bivirkninger fra blære, tarm, vagina, hud samt beinmarg med blodprøvekontroll (Hb, leukocytter, neutrofile granulocytter og trombocytter).

Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi

Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi

Endelige og preliminære resultater fra randomiserte fase III studier støtter norsk praksis om å ikke bruke neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi som alternativ til radiokjemoterapi. Flere randomiserte studier har blitt piblisert etter enCochrane review i 2012. Samlet viste studiene ingen gevinst i overlevelse, men an høy andel med pasienter som ble behandlet med postoperatic strålebehandling etter NCT og kirurgi (Gupta et al., 2018; Kenter et al., 2019; Rydzewska et al., 2012; Tangjitgamol et al., 2019).

I spesielle tilfeller (f.eks. fertilitetsbevarende kirurgi,  graviditet og ved kontraindikasjoner for strålebehandling)  kan NACT likevel vurderes. Individuelt tilpasset opplegg anbefales da. Viser til eget avsnitt .

Neoadjuvant kjemoterapi før radikal radiokjemoterapi

For neoadjuvant kjemoterapi før strålebehandling må man avvente nye studier før dette kan anbefales (da Costa et al., 2019; Wang et al., 2021). Kan likevel vurderes på enkeltpasienter med særdeles lokalavanserte svulster hvor det er spesielt høy risiko for fjernmetastaser utenfor strålefeltet og brakyterapi-dekning fordrer en optimal lokal respons (Kitagawa et al., 2015).

Det anbefales da 3 kurer med taxan-cisplatin kombinasjon, 3 ukers intervall. Bevacizumab er ikke anbefalt i denne settingen så lenge intensjonen med NACT er å gi strålebehandling. Om man ved evaluering ikke ser indikasjon for strålebehandling, bør man vurdere å behandle pasienten i tråd med regime beskrevet under «Medikamentell behandling ved metastatisk sykdom. Viser til avsnitt om medikamentell behandling for indikasjon for bevacizumab. Evaluering med CT/MR.  Oftest bør man unngå flere kurer før strålebehandling, selv med god respons (Davis et al., 2000). Cisplatin kan fortsatt gis konkomitant med strålebehandlingen etterpå.

Det pågår en randomisert internasjonal multisenter studie (INTERLACE studien), NCT01566240 (Induction Chemotherapy Plus Chemoradiation as First Line Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer (INTERLACE) [pågående studie], 2012-2026), for pasienter med FIGO stadium IB2-IVA med 6 ukentlige kurer Paclitaxel/Carboplatin etterfulgt av standard radikal radiokjemoterapi versus standard radikal radiokjemoterapi. Inklusjonsmål (500 pas) forventes nådd i 2022 og resultater få år etter dette.

Adjuvant kjemoterapi etter radiokjemoterapi:

Det er så langt ikke vist klar nytteverdi av adjuvant kjemoterapi etter gjennomført kjemoradioterapi. Flere studier har vist sprikende resultater og med svakheter knyttet til design, rekruttering og økt toksisitet (Dueñas-González et al., 2011; Tangjitgamol et al., 2019). Flere oversiktsartikler som vurderte adjuvant kjemoterapi etter konkomitant kjemoradioterapi ved lokalavansert cervixcancer, konkluderte med at det ikke var evidens for å støtte adjuvant kjemoterapi- analyser (Horeweg et al., 2022; Tangjitgamol et al., 2014; Zhong et al., 2022). En randomisert fase III studie i regi av ANZGOG (Cisplatin and Radiation Therapy With or Without Carboplatin and Paclitaxel in Patients With Locally Advanced Cervical Cancer [pågående studie], 2012-2018), for pasienter med stad IB1 med lymfeknutemetastaser og IB2-IVA, sammenlignet 10–25 % av cervixcancer er adenokarsinomer, disse skal graderes. De fleste er av konvensjonell eller endometroid type, disse er HPV assosiert. Det finnes noen sjeldne subtyper av adeno­karsinomer som ikke er assosiert med HPV; adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet type og mesonefrisk type (Park, 2020) etterfulgt av 4 kurer med paclitaxel og karboplatin med standard kjemoradioterapi. Resultatene ble publisert i abstrakt-form i 2021 (Mileshkin et al., 2021) og viste ingen benefit av adjuvant kjemoterapi på overlevelse eller lokal kontroll, kun økt toksisitet.

Videre forskning på adjuvant behandling vil avklare nytteverdi på subgrupper som for eksempel adenocarcinom (Tang et al., 2012), persisterende HPV-DNA (Wang et al., 2019). Bruk av konkomitant og eller adjuvant bruk av sjekkpunkthemmer undersøkes også i aktuelle studier (Garcia-Duran et al., 2022; Mayadev et al., 2020; Nivolumab in Association With Radiotherapy and Cisplatin in Locally Advanced Cervical Cancers Followed by Adjuvant Nivolumab for up to 6 Months (NiCOL) [pågående studie], 2017-2022; Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab (MK-3475) For The Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer (MK-3475-A18/KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047) [pågående studie], 2020-2024)

Strålebehandling

Kapittelet omhandler palliativ strålebehandling mot bekkenet. Strålebehandling gitt i lindrende hensikt mot metastaser fra cervixcancer andre steder i kroppen omtales ikke her.

Når det gjelder palliativ strålebehandling vil individuelle vurderinger være viktige. Pasientens allmenntilstand, egne ønsker, grad av plager og forventet levetid vil kunne påvirke fraksjonering og behandlingslengde. For enkeltpasienter kan det være riktig å avstå fra behandling og heller satse på annen form for smertelindring.

Palliativ strålebehandling kan være aktuelt både ved primær lokalavansert cervixcancer der kurativ behandling ikke er aktuelt eller i residivsituasjon/tilkomne metastaser. Palliativ strålebehandling kan gis både innenfor og utenfor tidligere strålebehandlet område.

Ekstern strålebehandling vil som regel være foretrukken teknikk, men i enkelttilfeller kan brakyterapi være et alternativ. Brakyterapi vil ikke bli omtalt ytterligere.

For bløtvevssvulster i bekkenet vil smerte, blødning og evt. utflod være de vanligste indikasjonene for behandling, men også obstruksjon av tarm eller urinveier kan være indikasjoner. Målet med behandlingen er rask og vedvarende respons innenfor pasientens forventede livslengde.

Dokumentasjon på området bygger i stor grad på eldre, retrospektive serier med relativt få pasienter. Andre svakheter ved studiene er at de ikke har brukt pasient rapporterte utfall, tid til optimal symptomkontroll er ikke dokumentert, det er stort sett brukt total bekken bestråling med tofelts eller firefelts teknikk og ikke mer moderne teknikker der risikoorganer i større grad kan spares, oppfølging av pasientene har vært varierende og toksisitet av behand­ling er også registrert bare i varierende grad. Mange av studiene har inkludert pasienter med alle gynekologiske kreftformer, ikke bare cervixcancer. Anbefalingene bygger derfor både på foreliggende dokumentasjon, men også bred klinisk erfaring.

Flere studier har sett på 10 Gy x 1–3 med 3–4 ukers mellomrom mellom fraksjonene (Boulware et al., 1979; Halle et al., 1986; Onsrud et al., 2001; Spanos et al., 1987) Alle disse studiene viser partiell eller komplett respons på 70–100 % på blødning og 45–80 % på smerte. Det er dog antydet høy både tidlig og sen GI toksisitet. Mange har derfor brukt 8 Gy x 1 som engangsfraksjon de senere år, dette kan også repeteres ved behov. Det er i tillegg stor klinisk erfaring med fraksjoneringsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10–13 beskrevet i flere oversiktsartikler (Kim et al., 2013; van Lonkhuijzen et al., 2011). Det foreligger ingen studier som sammenlikner disse fraksjoneringsregimene.

Ved blødningsproblematikk er det viktig å vurdere embolisering som et alternativ eller tillegg til strålebehandling (Yalvac et al., 2002).

Ved lengre forventet levetid (over 1 år) bør mer langvarig lokal kontroll tilstrebes. Klinisk erfaring tilsier da at man bør høyere opp i total stråledose, vanlige regimer er 1.8–2.0 Gy per fraksjon opp til totaldose på 50–60 Gy.

Det kan i enkelte situasjoner være vanskelig å skille mellom palliativ/lokal kontroll/kurativ intensjon. En lokalavansert cervixcancer med oligometastater (f.eks. singel supraklavikulær patologisk lymfeknute eller oligometastaser til lunge) kan tilsi en mer intensiv behandlings­tilnærming. Ved patologisk supraklavikulær lymfeknute uten tegn til andre metastaser vil standard strålebehandling mot bekken/paraaortalfelt med konkomitant kjemoterapi og samtidig ekstern strålebehandling supraklavikulært til 60–70 Gy være et aktuelt behandlingsopplegg (Lee et al., 2012).

Medikamentell behandling ved metastatisk sykdom eller ved residiv

Medikamentell kreftbehandling er aktuelt ved metastatisk (FIGO IVb) eller residiverende sykdom som ikke egner seg for kurativ behandling som for eksempel bekkeneksenterasjon eller strålebehandling. Målet med behandlingen er å lindre symptomer og øke livskvaliteten.

Kombinasjonsbehandling med platinumbasert kjemoterapi og bevacizumab (15 mg/kg) inntil progresjon eller intolerabel toksisitet er anbefalt (Tewari et al., 2014). I denne GOG studien var det høyere risiko for progresjon i den gruppen som fikk ikke platinum basert kjemoterapi (Topotekan/Paclitaxel), men uten forskjell i total overlevelse. Behandling med Bevacizumab resulterte i flere grad ≥ 2 bivirkninger som hypertensjon (25 % vs 2 %), gastrointestinal fistulering (3 vs 0 %), urogenital fistulering (3 % vs <1 %), neutropeni (36 % vs 26 %) og tromboemboliske hendelser (8 % vs 2 %). For pasienter som tidligere er behandlet med cisplatin (inklusiv konkomitant i forbindelse med strålebehandling) anbefales karboplatin og paclitaxel.

Keynote 826 studien viste signifikant bedre overlevelse med overlevelse på 24 months på 50.4% vs 40.4% hos pasienter som fikk prembrolizumab i tillegg til platinumbasert kjemoterapi +/-bevacizumab (Colombo et al., 2021). Behandling med sjekkpunkthemmer kombinert med platinumbasert kjemoterapi +/-bevacizumab ligger til beslutning i Nye metoder (per 30. Nov 2022) (Sekretariatet for nye metoder, 2022b). På bakgrunn av Keynote 826 studien er det innvilget et gruppeunntak for pasienter med PD-L1 combined positive score =>1.

Ved progresjon på tidligere platinum-basert kombinasjonsbehandling eller om man ikke anser pasienten som kandidat for platinumbehandling men tenker at pasienten tåler kombinasjonsbehandling kan single stoff behandling være aktuell. EMPOWER/ENGOT Cx-9 studien viste signifikant bedre overlevelse på behandling med sjekkpunkthemmer semiplimab sammenliknet med single stoff, ikke platinum basert kjemoterap med total overlevelse 12.0 vs 8.5 måneder (HR .69, 95%CI: 0-56-0.84, p<0.001) (Tewari et al., 2022). Metoden ligger til vurdering i Nyemetoder (per 30. Nov 2022) og det er innvilget et gruppeunntak for bruk av cemiplimab eller pembrolizumab for pasienter med PD-L1 combined positive score =>1 (Sekretariatet for nye metoder, 2022a).

I forhold til behandling med Pembrolizumab må man være oppmerksom på bivirkninger som skyldes bruk av immunterapi, og som til dels kan være svært alvorlig. Se også e-håndbok fra OUS (esmo.org). 

Ved progresjon på immunterapi eller hvor den ikke kan anvendes, kan annen type kjemoterapi vurderes (karboplatin singel, paklitaxel, topotecan eller gemcitabine gis, dog med lav forventet respons rate (Homesley et al., 2008) og usikker overlevelses­gevinst sammenliknet med støttende palliative tiltak. Disse pasientene bør vurderes for inklusjon i kliniske studier.

Cervixcancer under graviditet

Det er viktig at vurdering av behandling er multidisiplinær, pasienten diskuteres med gyn­onko­log, stråleonkolog, hvis det ansees som indisert, radiolog, patolog og obstetrikker. Alle pasien­ter henvises til regionsykehus. Utredning skal ikke forsinkes av svangerskap og pasienter utredes etter samme prinsipper som ikke gravide med unntak av CT. De gis ikke kontrast ved MR.

Konisering kan foretas frem til uke 14. Lymfadenektomi kan utføres opp til graviditetsuke 20–22 beroende av livmors størrelse.

Behandlingen er avhengig av sykdomsstadie og når i graviditeten den oppdages.

Noen ganger kan fertilitetsbevarende kirurgi under tidlig graviditet være et alternativ.

For større svulster kan neoadjuvant kjemoterapi vurderes (cisplatin og paklitaxel). Neoadjuvant kjemoterapi kan trygt gis fra 2. trimester. Pasienten må følges tett under hele behandlingen.

Strålebehandling gis ikke på gravid uterus med mindre graviditeten ikke skal bevares.

Fødsel fremskyndes ikke til før uke 37 med mindre det er nødvendig pga tumorprogresjon. Hvis det foreligger tumor i cervix ved fødsel, bør kvinnen føde med sectio (Amant et al., 2014; Favero et al., 2010; Halaska et al., 2016a; Halaska et al., 2016b; Vercellino et al., 2014).

Neuroendokrine tumores

Utgjør under 2 % av alle cervixcancere. Kjennetegnes av aggressivt forløp med tidlig lymfatisk og hematogen spredning. 5 års overlevelse 36 %, median OS 22–25 mnd (Satoh et al., 2014). 

Pasienter med NET svulster anses å ha systemisk sykdom fra stadium I fordi de har høyt metastaseringspotensiale og dårlig prognose selv i stadium I (Satoh et al., 2014).

Det er derfor indikasjon for cisplatinbasert kjemoterapi for alle pasienter uansett stadium. Pasienter med tidlig stadium sykdom (IA1, IA2 og IB1) bør utføre radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi før oppstart kjemoterapi.

Det anbefales 6 kurer cisplatin pluss etoposid totalt (cisplatin 60 mg/m2, etoposid 100 mg/m2): for pasienter med tidlig stadium adjuvant.

For pasienter med lokalavansert sykdom (stadium IB2-IVA) er multimodal tilnærming indisert. Kjemoterapi med cisplatin/etoposid eventuelt etterfult av stråling (45–50 GY ekstern og +/- brakyterapi). Reponsen evalueres etter hver kur med kjemoterapi. Vurdering av strålebehandling vil være avhengig av respons på kjemoterapi og sykdomsutbredelsen.

Pasienter med metastatisk sykdom (IVB) behandles primært med kjemoterapi cisplatin 60 mg/m2 og etoposid 120 mg/m2 totalt 4–6 kurer.

For pasienter med Kreatinin clearence <60 ml/min anbefales Karboplatin/Etoposid (Frumovitz et al., 2017; Salvo et al., 2019; Satoh et al., 2014).

Stumpcancer

Cervix stumpcancer behandles på samme måte som øvrig cervixcancer.

Cervixcancer oppdaget etter hysterektomi på benign indikasjon

Utredning inkludert kartlegging av metastaser med CT  og gynekologisk undersøkelse i narkose samt MR dersom tvil om radikal kirurgi. Pasienten bør diskuteres i MDT.

Behandlingprinnsippene er de samme som for øvrig cervix cancer.

Glandeltoilette utføres med mindre det uansett er indikasjon for strålebehandling eller dersom det foreligger stadium IAI.

Innledning

Verdien av rutinemessig oppfølging etter avsluttet kurativ behandling er omdiskutert pga. manglende dokumentert overlevelsesgevinst (Lanceley et al., 2013; Salani et al., 2011; Zanagnolo et al., 2009) . Samtidig er fokus på støttetiltak i forhold til rehabilitering og seneffekter et viktig område som hos deler av pasientgruppen krever en systematisk tilnærming (Westin et al., 2016).

Responsevaluering

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom:

Formål med responsevaluering er å avklare om tumor er i komplett remisjon eller om det foreligger resttumor.

Responsevaluering gjøres ved behandlende institusjon, med involvering av behandlende leger, ca 4 mnd. etter avsluttet radiokjemoterapi. Det anbefales (Bourgioti et al., 2016; Cibula et al., 2018b).

• Klinisk undersøkelse inkludert gynekologisk undersøkelse
• MR bekken (Manganaro et al., 2021)
• CT thorax/abdomen/bekken
• Gjennomgang av undersøkelsesresultat i MDT-møte for endelig beslutning om videre strategi bør gjøres dersom tvil foreligger.
  • Ved komplett remisjon går pasienten over i oppfølgingsprogram.
  • Ved tvil følges pasienten videre med ny evaluering etter 2-3 mndr
    • Ny MR for revurdering av cervixtumor
    • CT/PET-CT for revurdering av metastaser
  • Ved resttumor, histologisk verifisert, må pasienten vurderes for salvage kirurgi.

Oppfølging etter endelig responsevaluering

Formål med oppfølgingsprogram er å avdekke residiv av sykdom samt å avdekke og behandle evt. seneffekter etter sykdom og behandling. Man mangler randomiserte, prospektive studier for å kunne avgjøre den optimale oppfølgingsstrategi (Elit et al., 2009; Lanceley et al., 2013; Zola et al., 2015).

Oppfølging bør individualiseres etter risiko for tilbakefall hvor det vektlegges om man har en kurativ behandlingsmulighet og utfra hvilken behandling pasienten har fått.

De fleste residiv er symptomatiske, og median tid til residiv varierer i litteraturen fra 7–36 mnd. (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011). Data fra norsk residivstudie publisert i 2017, viste at 66 % av pasienter som fikk residiv, fikk sitt første residiv innen 2 år og 85 % innen 3 år (Vistad et al., 2017). Studien innhold dog kun 58 pasienter med residiv av cervixcancer, og tallene må derfor tolkes med noe forsiktighet. Samtidig er tallene godt overensstemt med funn i øvrige studier (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011).  Oppfølging anbefales på bakgrunn av dette tettere de 2–3 første årene.

Pasienter som har gjennomgått kurativ kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Pasienter som primært bare har fått kirurgisk behandling følges generelt med klinisk undersøkelse. Lav terskel for biopsi av suspekte lesjoner i vagina.

Kontrollopplegg 1A1

Det finnes ingen dokumentasjon på verdien av kontroller. Risiko for tilbakefall etter behandling for stadium IA1 sykdom er lav (Taarnhøj et al., 2018). Pasienter som har blitt behandlet med konisering bør følges med kolposkopi, cytologi og HPV test etter 6 måneder. Genotypeinformasjon er nødvendig for å vurdere risiko for persisterende sykdom ved 6 mnd kontrollen. Dersom ikke genotypeinformasjon er tilgjengelig før konisering (fra screeningprøve) må cervixkon genotypes med PCR teknologi.

Ved negativ HPV og cytologi etter 6 mndr, anbefales kontroll med HPV og cytologi hos fastlege etter 6 mnd. Dersom også denne er negativ, HPV og cytologi hvert 3. år, livslang oppfølging.

Ved pos HPV og normal cytologi etter 6 mndr og samme genotype, bør det utføres kolposkopi og biopsi.

Ved pos HPV og ny genotype, kontroll med HPV og cytologi etter 6 mndr.  Videre kontroller hver 6. måned i 2 år, deretter årlige kontroller i 3 år. Ved persisterende genotype etter 12 mnd, kolposkopi og biopsi.

Suspekte lesjoner bør biopseres.

Stadium IA2 og over kontrolleres med gynekologisk undersøkelse og vaginal ultralyd hver 3. måned for 2 år, deretter hver 6. måned i 3 år. Nytten av cytologi fra vaginaltopp er omdiskutert. Suspekte lesjoner bør biopseres

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Pasienter med lokalavansert primærsykdom har risiko for residiv utenfor strålefeltet. Verdien av rutinemessig radiologisk undersøkelse er omdiskutert (Zanagnolo et al., 2009). ⁹Samtidig har retrospektive undersøkelser vist at prognose ved asymptomatiske residiv er bedre enn ved symptomatiske residiv (Bodurka-Bevers et al., 2000; Choi et al., 2009; Chou et al., 2001; Zola et al., 2007). Studier på isolerte paraaortale glandelresidiv viser relativt god overlevelse på > 50 % ved salvage radioterapi evt. kombinert med kjemoterapi (Chou et al., 2001; Niibe et al., 2006b). Debulkende kirurgi forut er omdiskutert med usikker gevinst (Kupets et al., 2002).  Oppfølging med PET har blitt lansert som en mulig modalitet for oppdagelse av asymptomatiske residiv (Brooks et al., 2009; Chung et al., 2006; Grigsby, 2007; Zola et al., 2007).

Utforming av kontrollopplegget etter endelig responsevaluering for pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Kontrollopplegget etter komplett remisjon bør ta hensyn til initial sykdomsutbredelse og hvilken behandling som er gitt. Et isolert paraaortalt residiv hos pasienten som tidligere ikke er bestrålt paraaortalt, kan behandles med radikalt radiokjemoterapi med potensiell kurativ intensjon.  Isolerte fjernmetastaser med andre lokalisasjoner, vil også potensielt sett kunne behandles radikalt, men dokumentasjon her er mangelfull og basert på mindre retrospektive studier (Anraku et al., 2004; Lim et al., 2010). Radikal metastasebehandling i form av metastasekirurgi, stereotaksi eller radiofrekvensablasjon vil først og fremst vurderes dersom det oppstår et isolert residiv etter en lengre residivfri periode etter primærbehandling da dette taler for en mindre aggressiv sykdomsbiologi.

Det er etter hvert innenfor flere andre tumorgrupper blitt en dreining mot risikostratifisert oppfølging i nasjonale handlingsprogrammer og at det utarbeides en individuelt basert oppfølgingsplan for pasientene.

I den norske studien for oppfølging etter gynekologisk kreft, LETSGO, , er risikostratifisering i tillegg til en rekke andre tiltak tatt i bruk for å skaffe kunnskap som kan gi bedre oppfølging etter gynekologisk kreftbehandling. Studien er lukket for inklusjon, men resultat er foreløpig ikke gjort opp.

Per i dag anbefales som standard klinisk kontroll, gynekologisk undersøkelse og vaginal ultralyd samt vurdering av eventuelle seneffekter hver 3. mnd. de første 2 år, deretter hver 6. mnd. de neste 3 årene. Etter 5 år er verdien av fortsatt kontroll diskutabel, og kan evt. foretas hos egen lege etter individuell vurdering. Dersom mye seneffekter, bør oppfølging tilpasses.

• Ikke god dokumentasjon på overlevelses gevinst ved rutinemessig radiologisk oppfølging, men bør vurderes dersom man ut fra en total risikovurdering og hvorvidt tidlig avdekning av metastaser vil kunne få behandlingsmessig konsekvens. For de fleste pasienter behandlet for lokalavansert sykdom vil  CT thorax/abdomen/bekken eller PET CT etter ca 12 og 24 mnd  kunne være et rimelig oppsett ut fra tidsaspekt for funn i residivstudier.
• Hvorvidt pasienten følges videre av onkolog/gyn.onkolog eller om pasienten følges av gynekolog ved sitt lokale sykehus, avgjøres individuelt utfra hvilket symptombilde pasienten utvikler og hvilken kompetanse som fins lokalt.
• Det bør ikke tas cervixcytologi da stråleinduserte forandringer gjør tolkning av cytologi vanskelig. Dersom klinisk mistanke om patologi, bør det i så fall tas biopsi.
• Pasient og pårørende bør gis grundig informasjon om:
  • Symptomer som kan være tegn på residiv og om tidlig kontakt med fremskyndelse av kontroll
  • Seneffekter

Seneffekter etter kirurgisk behandling

Risiko for skader etter kirurgisk behandling vil variere mye, ikke minst i forhold til hvilket inngrep som er gjennomført. Ved siden av vanlige postoperative komplikasjoner bør man være oppmerksom på blæretømningsplager og lymfødemproblematikk ved radikal kirurgi samt klimakterielle og seksuelle plager.

Se omfattende beskrivelse av seneffekter etter strålebehandling vedr psykososiale momenter (se neste pkt).

Seneffekter etter radiokjemoterapi

Seneffekter kan ofte ha et sammensatt preg som krever tverrfaglig tilnærming. Begrepet «Pelvic radiation disease» belyser kompleksiteten, og det er beskrevet opptil 25 symptomer samtidig (Andreyev et al., 2010).

Komorbiditet som inflammatorisk tarmsykdom, kollagen vaskulær sykdom, diabetes mellitus og arteriosklerose samt tidligere kirurgi i abdomen/bekken, gir økt risiko for å utvikle seneffekter. Seneffekter kan oppstå etter noen måneder, men andre ganger først flere år etter sykdom og behandling. Plagene kan ofte være kroniske, men kan variere i intensitet og uttrykk over tid (Vittrup et al., 2021).

Tarmfunksjonen

Data fra den prospektive multisenterstudien EMBRACE 1 har også gitt informasjon om langtidseffekt på tarm etter radikal radiokjemoterapi. Etter henholdsvis 3 og 5 år var insidens på tarmmorbiditet grad 3-4 på 5.0 % og 5,9 %. Grad 1-2 morbiditet hos 28-33 %. Diare, flatulens inkontinens oftest rapportert (Jensen et al., 2018).

Kronisk diare

Årsak ofte sammensatt. Symptomatisk behandling uavhengig av etiologi vil ha til formål å normalisere avføringskonsistens. Det kan benyttes:

• Romoppfyllende preparater som øker fekalmassen. Effekten er avhengig av tilstrekkelig væskeinntak (resorberende effekt) og kan komme først etter flere dager.
  • Vi-Siblin 1–3 doser daglig.
• Stoppende medikasjon:
  • Loperamid 1–2 tabletter, maks 8 pr døgn.
  • Ved manglende effekt: Opiumsdråper 5–10 dråper x 2–3

Ved mer omfattende problem bør diare utredes nærmere for behandling rettet mot mulige årsak. Kronisk diare kan være sekundært til malabsorpsjon av karbohydrat eller gallesalter, bakteriell overvekst eller pankreasenzym insuffisiens (Andreyev et al., 2013; Andreyev et al., 2012; Andreyev et al., 2015; Ferreira et al., 2014; van de Wetering et al., 2016).  Utredning og tiltak bør da gjøres i samarbeid med gastroenterolog og ernæringsfysiolog. Ved mistanke om malabsorpsjon bør vitamin B12, jern, kalsium og vitamin D kontrolleres og ev. korrigeres ved mangel (Vistad et al., 2009).

Kolikksmerter

Kan være utløst av næringsmiddelintoleranse eller dysmotilitet i tarm pga. fibrose som forårsaker stenoser og adheranser. Dette kan gi subileus/ileus hvor kirurgisk behandling og evt. stomi kan bli nødvendig.

Stråleindusert proktitt

Kronisk ischemi kan gi rektalblødning. Pasienter med persisterende rektalblødning bør colo-/sigmoideoskoperes for å utelukke sykdomsresidiv eller ny primærtumor samt for å avdekke omfang og alvorlighetsgrad. Biopsi bør unngås så fremst man ikke mistenker ny malign prosess da dette øker risiko for fistulering pga. nedsatt tilheling i bestrålt område (Andreyev et al., 2012; van de Wetering et al., 2016; Vanneste et al., 2015; Viswanathan et al., 2014). Sukralfat klyster, metronidazolkur, endoskopisk koagulasjonsbehandling eller hyperbar oksygenbehandling kan være mulig behandling.

Tømningsbesvær som urge, anal inkontinens og ufullstendig tarmtømming er funksjonelle tarmproblemer som kan gi store begrensninger i livsutfoldelse. Konservative tiltak som nevnt ovenfor som gir normalisering av avføringskonsistens samt bekkenbunnstrening, anal plug, biofeedback og irrigasjon vil kunne bidra til bedring. Mer informasjon fins i «Faglige retningslinjer for utredning og konservativ behandling av anorektale funksjonsforstyrrelser» utarbeidet av Norsk gruppe for konservativ behandling av anorektale funksjonsforstyrrelser.

Sakral nervestimulering kan vurderes dersom man ikke kommer til målet ved konservative tiltak ved fekal inkontinens (Maeda et al., 2010), men sikker dokumentasjon på effekt mangler. Ved uttalte plager hvor man ikke kommer til målet med andre tiltak, kan sigmoideostomi være en løsning.

Blærefunksjonen

Normal vannlatning forutsetter et komplekst samspill mellom urinblære, urinrør, nerver i bekkenet og sentralnervesystemet. Utredning og tiltak bør gjøres i samarbeid med urolog, uroterapeut og/eller gynekolog. Dysfunksjon i avløp med svekket lukkemekansime vil kunne gi stressinkontinens, som kjennetegnes av  lekkasje ved økt buktrykk som hoste, nys og tunge løft. Overaktiv urinblære kjennetegnes av brå og unormalt sterk vannlatnings­trang (urgency), hyppig vannlatning dag og natt og er evt. ledsaget av urininkontinens. Stråleindusert fibrose kan gi stivere og mindre elastisk urinblærevegg, såkalt nedsatt compliance. Dette kan resultere i nedsatt blærekapasitet og inkontinens. Det kan oppstå avløpshinder ved stenosedannelse i ureter eller urethra (Fokdal et al., 2019). Blæreslimhinnen kan bli atrofisk og lettblødende. Muskulære endringer kan gi smertefulle blærespasmer. Data fra den tidligere omtalte prospektive multisenterstudien på EMBRACE, har også gitt informasjon om seneffekter fra urinveiene etter radikal radiokjemoterapi. Vanligste rapporterte symptomer grad 2-4 var økt frekvens/urgency 4,3 %, inkontinens 5,0 % og cystitt 1,7 % (Fokdal et al., 2018).

Stressinkontinens kan behandles konservativt med bekkenbunnstrening, elektrostimulering eller mekaniske hjelpemidler som vaginaltampong eller inkontinensbue eller ved kirurgisk behandling med slyngeoperasjon. Ved overaktiv blære og urgeinkontinens kan blæretrening og urologisk spasmolytikum ha effekt. Ved utilfredsstillende effekt, kan cystoskopisk injeksjon av botulinumtoksin for å dempe muskelaktiviten eller sakral nervestimulering, vurderes. Utstyr til inkontinens rekvireres som medisinsk forbruksmateriell med refusjon jfr. blåreseptforskriften § 5 punkt 1. Behandling av stråleindusert hemorragisk cystitt er først og fremst symptomatisk med blæreskylling, evakuering av blodkoagler og koagulasjon via cystoskop. Instillasjon av hyaluronsyre eller kondroitinsulfat kan også forsøkes ved kronisk cystitt på bakgrunn av skade av blæreslimhinnens beskyttende glykosaminoglykan (GAG) lag (Liem et al., 2015).

Ved urinretensjon bør pasienten henvises for opplæring i selvkateterisering. Ved mistanke om striktur eller fistler, bør pasienten henvises for kirurgisk intervensjon. Noen pasienter vil pga. fibrose i ureter ha et vedvarende behov for JJ-stent.

Hyperbar oksygenbehandling kan være en behandlingsmulighet ved stråleindusert proktitt, cystitt og refraktær smerter (Bennett et al., 2016; Clarke et al., 2008; Rud et al., 2009), men effekt er omdiskutert (Glover et al., 2016). Yrkesmedisinsk avdeling ved Haukeland universitetssykehus er nasjonal behandlingstjeneste for elektiv hyperbar oksygenbehandling (HBO). Stråleproktitt, strålecystitt og osteoradionekrose inngår som elektive indikasjoner. Resultat fra en skandinavisk randomisert og kontrollert studie på strålecystitt behandlet med hyperbar oksygenbehandling, RICH-ART, ble publisert i Lancet i 2019, ga støtte for effekt av HBO ved stråleindusert cystitt (Oscarsson et al., 2019).

Genitalia og seksualitet

Denne pasientgruppen har høy risiko for utvikling av problemer knyttet til seksualfunksjonen. Manglende interesse, nedsatt lubrikasjon og følsomhet i vagina, småblødninger, dyspareuni, trang og forkortet vagina kan medføre seksuelle og vaginale problemer som kompromitterer seksuell aktivitet og tilfredsstillelse (Jensen et al., 2003; Kirchheiner et al., 2016). Seksuallivet bør gjenopptas så snart som pasienten føler seg klar for det, imidlertid kan dette for en del pasienter være utfordrende på bakgrunn av både fysiske og psykiske endringer. Bistand fra sexolog kan være indisert.

Vaginal dilatator anbefales for å motvirke vaginale synekier (Law et al., 2015; Miles et al., 2014). Seksualtekniske hjelpemidler kan bestilles av lege på rekvisisjon til NAV (Seksualtekniske hjelpemidler).

Strålingens effekt på gjenværende ovarier utslokker hormonproduksjon. Hormonsubstitusjon anbefales kvinner fram til normal menopausealder dersom det ikke foreligger kontraindikasjon. Så fremst uterus ikke er fjernet, anbefales kombinasjonspreparat med både østrogen og progesteron da ensidig østrogenstimulering av endometriet gir økt risiko for utvikling av endometriecancer. Det anbefales progesteron og østrogen i faste kombinasjoner. Sekvens preparater øker risiko for hematometra og smerter ved cervix stenose som mange av disse pasienter utvikler. Plaster kan være fordel med tanke på «first-pass-metabolismen». Refusjon omfattes av blåresept­ordningen. Lokalbehandling med østrogen vagitorier/krem kan dempe lokale plager knyttet til atrofiske slimhinner. Kan være aktuelt alene hos eldre kvinner, men også i kombinasjon med systemisk hormonsubstitusjon hos yngre pasienter da fibrose og atrofi vaginalt kan medføre utilstrekkelig lokal effekt av systemisk behandling. Lokal østrogenbehandling omfattes ikke av refusjonsordning. Hormonfri vaginalgel eller vagitorier for behandling av tørrhet i skjeden fins og kan være aktuelle for pasienter hvor østrogenbehandling ikke er ønskelig.

Enkelte kvinner opplever symptomer på testoteronmangel etter medisinsk eller kirurgisk kastrasjon. Dokumentasjon er sparsom, men det er rapportert klinisk gevinst (Davis et al., 2008; Huang et al., 2014). Topikale testosteronprodukter kan forsøkes, men viktig å bruke lav dose (10–15 % av mannlig dose) i samarbeid med gynekolog. Nærmere omtale i nasjonal veileder i gynekologi 2021.En sjelden gang kan kreftsykdommen eller behandlingen medføre gynekologiske fistler. Behandlingstilbudet av slike fistler er sentralisert i Norge til Nasjonal behandlings­tjeneste for gynekologiske fistler ved Seksjon for generell gynekologi ved Kvinneklinikken på Haukeland universitetssykehus.

Muskel/skjelett

Smerter i bekkenet etter strålebehandling er ikke uvanlig. Strålebehandlingen kan resultere i mikrofrakturer i bekkenskjelett (Baxter et al., 2005; Higham et al., 2015; Mehmood et al., 2014; Ramlov et al., 2017b) samt fibroseutvikling i bekkenmuskulatur og binde­vev. MR undersøkelse av bekkenskjelett kan avdekke mikrofraturer. Mulig effekt av HBO (hyperbar oksygenbehandling) er beskrevet (Rud et al., 2009). Smertebildet ofte kompleks. Vurdering og behandling av fysioterapeut/psykomotorisk fysioterapeut kan være nyttig for mange i denne gruppen.

Lymfødem

Pasienter som har fått utført kirurgisk fjerning av bekkenglandler eller fått strålebehandling mot bekkenglandler, har økt risiko for utvikling av lymfødem (Najjari Jamal et al., 2018) Dette gjelder særlig for pasienter som har gjennomgått både kirurgi og strålebehandling (Biglia et al., 2017). Estimater etter 3 og 5 år fra EMBRCA studien hvor pasienter har gjennomgått radikal radiokjemoterapi viste hhv. 27 % og 31 % G ≥ 1 lymfødem, 6,1 % og 6,6 % G ≥ 2, og 0,5 % og 0,5 % G ≥ 3. Pasienter som utvikler lymfødem skal henvises fysioterapeut med kompetanse på lymfødembehandling.

Fatigue

Fatigue er en belastende seneffekt av mer generell karakter som dessverre hyppig rammer denne gruppen (Smet et al., 2018; Steen et al., 2017; Vistad et al., 2007). For nærmere informasjon rundt fatigue, vises til publikasjonen fra Helsedirektoratet 2020: Seneffekter etter kreftbehandling. Faglige råd.

Kjemoterapi indusert nevrotoksisitet

Nevrotoksisitet er en velkjent bivirkning av Cisplatin som kan gi seneffekter i form av vedvarende ototoksisitet med hørselssvekkelse og tinnitus og perifer polynevropati i form av sensorisk perifer nevropati og Raynauds fenomen (Matsuoka et al., 2018)

Utredning

Utbredelse av recidiv bør kartlegges med relevant billeddiagnostikk og verifiseres med histologi

Residiv behandling

Det er viktig å kartlegge om det foreligger kurativt potensiale.

Bekkenresidiv

Isolert, sentralt bekkenresidiv uten affeksjon av bekkenveggen

Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlete

Ved isolert sentralt bekkenresidiv hos pasienter som tidligere ikke er strålebehandlet i bekkenregionen, anbefales definitiv radiokjemoterapi. Bør kombineres med bildeveiledet adaptiv brakyterapi så fremst dette er mulig. Ekstern boost som likeverdig erstatning for brakyyterapi er ikke anbefalt. For små overfladiske lesjoner i vagina, dvs. < 5 mm tykkelse, kan vaginal sylinder anvendes, men for øvrig kreves kombinert intracavitær-interstitiell teknikk. For teknikk og doser, vises til prinsipper ved primær radiokjemoterapi.

Bekkenresidiv i tidligere strålebehandlet område

Sentrale residiver

Pasienter med sentrale residiv i tidligere strålebehandlet område bør vurderes for bekkeneksenterasjon. Disse operasjoner er sentralisert til Avdelingen for gynekologisk kreft ved OUS, Radiumhospitalet og pasienten bør henvises «Nasjonal behandlingstjeneste for avansert bekkeneksentrasjon ved gynekologisk kreft» for vurdering. Bekkeneksenterasjon er ett mutilerende inngrep med relativ stor risiko for komplikasjoner, derfor må pasienten vurderes nøye med tanke på utbredelse av tumor samt fysisk almenntilstand og komorbiditet før beslutningen tas. Operasjonen innebærer at det fjernes livmor og skjede og både rektum og anus samt blære og urethra ved en total bekkeneksenterasjon og pasienten for lagt ut en kolostomi og en urostomi. Noen ganger kan blæren eller rektum spares. 5 års overlevelse etter bekkeneksenterasjon for tilbakefall av livmorhalskreft er ca 50 %.

Residiv som affiserer laterale bekkenvegg

Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlet

Ved isolert bekkenveggsresidiv hos pasienter som tidligere ikke er strålebehandlet i bekkenregionen, anbefales definitiv radiokjemoterapi. Hvor høy dose som er ønskelig og mulig å gi avhenger av tumors størrelse og beliggenhet. Ofte kan det være umulig å komme opp i tilstrekkelig dose for kurasjon.

Bekkenveggskirurgi kan hos utvalgte pasienter vurderes i tilfeller hvor tumor ikke invaderer dypt i bekkenveggen.

Bekkenresidiv i tidligere kurativt strålebehandlet område

Individuell vurdering

Residiv utenfor bekkenet

Isolerte lymfeknute residiver

Isolerte paraaortale residiver

Litteraturen er begrenset, men en insidens på 2–5 % etter primær radiokjemoterapi er rapportert (Hong et al., 2004; Nomden et al., 2019; Tan et al., 2019). Pasienter med lymfeknutemetastaser ved primærdiagnose har økt risiko for paraortalt residiv (Niibe et al., 2006a).

Ved asymptomatiske paraaortale residiver ser det ut til at kjemoradioterapi med totaldoser på minst 50–60 Gy kan gi langtidsoverlevelse hos et signifikant antall pasienter (Hong et al., 2004; Huang et al., 2008; Singh et al., 2005).

Dersom pasienten ikke tidligere har fått strålebehanding mot paraaortalregionen, anbefales strålebehandling som førstevalg ved isolerte paraaortale residiver.

Tidligere gitt behandling må det alltid vurderes ved  supplerende paraaortalbestråling. IMRT/VMAT plan med simultanintegrert boost anbefales.

Det skal planlegges med en overlapp med tidligere gitt behandling. Overlappen bør være minst 1 cm i lengderetning for å sikre full dose i dette området ved rebestråling. Adekvat dose i skjøt mot tidligere bekken felt og fokus på å unngå høye doser i tidligere bestrålt avsnitt av medulla vektlegges.

Isolerte supraklaviculære residiver

Individuell vurdering. Strålebehandling eventuelt kirurgi.

…

Andre lokalisasjoner

Behandling av isolerte organ metastaser (lunge, lever etc) bør diskuteres tverrfaglig. Radiofrekvens ablasjon, stereotaktisk strålebehandling eller metastasekirurgi kan overveies ut fra en helthetsvurdering.

Kjemoterapi

Viser til avsnitt "Kjemoterapi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandling

Viser til avsnitt "Strålebehandling" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Re-bestråling

Når rebestråling vurderes må man ta hensyn til hvilke stråledoser som er gitt i det aktuelle området, grad av forventet reparasjon, pasientens effekt og bivirkninger av tidligere gitt strålebehandling og hvilke risikoorganer som er mest utsatt. Individuelle vurderinger for hver enkelt pasient bør diskuteres i team med lege, fysiker og stråleterapeut.

Det er sannsynlig at mer moderne stråleteknikker som IMRT/VMAT vil redusere normal­vevstoksisiteten og dermed er å foretrekke ved rebestråling. Dette gjelder også ved palliativ behandling med lave stråledoser. Det er imidlertid lite dokumentasjon på dette området. Ved kliniske tegn på respons under fraksjonert rebestråling burde man ha lav terskel for replanlegging for å redusere det bestrålte volumet.

Hvis målet er symptomlindring vil det som regel være mulig å gi 8 Gy x 1 nesten uansett tidligere avgitt dose (Boulware et al., 1979). Mer fraksjonert behandling kan også være mulig så lenge totaldose til risikoorganer er akseptable.

Ved mål om lokal kontroll i tidligere bestrålt område må man høyere opp i dose. Hyperfraksjonert akselerert behandling med 1,5 Gy gitt to ganger daglig opp til totaldose på 30–45 Gy er vel dokumentert som rebestrålingsprotokoll for rectumcancer. Dette har vist akseptabel lokal kontroll og toksisitet (Das et al., 2010; Guren et al., 2014; Tao et al., 2017). Man må anta at dette også kan være en aktuell protokoll for rebestråling av cervixcancer.

Andre rebestrålingsregimer benyttet er 3 Gy x 7 eller 2 Gy x 15, alt må vurderes ut fra normal­vevstoleranse og tidligere gitt behandling.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) er også rapportert å være en mulig rebestrålingsstrategi (Guckenberger et al., 2010).

Protoner

Per i dag finnes det ingen etablert indikasjon for strålebehandling med protoner ved primær cervixcancer. Ved residiv i tidligere bestrålt område, hvor det er aktuelt med rebestråling, kan det vurderes å henvise pasienten for protonbehandling. Fordelen med protoner er potensialet til å gi høy dose til tumor samtidig som man sparer normalvevet. Noe som kan gi mindre bivirkninger både på kort og lang sikt. Doseplanstudier har vist at behandling med protoner gir lavere dose til tynntarm, rektum, blære og beinmarg sammenlignet med fotoner (Marnitz et al., 2015; van de Sande et al., 2016; Verma et al., 2016). For å finne ut om dette har klinisk relevans er det viktig å inkludere aktuelle pasienter i kliniske studier.

Det er vedtatt at Norge skal få to protonsentre, et i Oslo og et i Bergen. Sentrene skal etter planen være klare til å behandle pasienter i 2024. Fram til da må aktuelle pasienter henvises til utlandet.

ICD-10

Utgått fra slimhinnen i endo- og/eller ektocervix

I 2021 var det 345 nye tilfeller per år (Larsen, 2022). (B)
Livstidsrisiko ved 80 år: 1,1% (2017-2021) (Larsen 2022). 

I 2021 hadde Norge høyest forekomst av livmorhalskreft i Norden med en aldersjustert insidensrate på 9,6 per 100 000 kvinner (Engesæther et al., 2022). Fra 2013 er det registrert en økning i aldersgruppen 25 - 34 år (Kreftregisteret, 2022). Fra 2010 til 2021 er andel adenokarsinomer i cervix økt fra 10% til >25%.

Persisterende infeksjon med onkogene typer av Humant Papilloma Virus (HPV) er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor for utvikling av cervixcancer og er påvist i 95 % av tilfellene (Muñoz et al., 2003; Muñoz et al, 2006).

Infeksjon med onkogene HPV-typer er nødvendig for utvikling av CIN, AIS og invasiv cancer (Gravitt, 2011; Schiffman et al., 2010; Stanley, 2010) (B), og HPV 16/18 er viktigste faktor for 2/3 av karsinomene.

Ingen vesentlig arvelig faktor er påvist, men HLA-type kan ha betydning (de Araujo Souza et al., 2009; Muñoz et al., 2006).

Se kapittel 7, Premaligne lidelser i cervix uteri.

Svulstene i cervix klassifiseres i henhold til WHO klassifikasjon 2020 (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). De viktigste endringene siden forrige versjon er at karsinomene inndeles i HPV assosierte eller HPV uavhengige. Serøse karsinomer utgår.

Vel 80 % av cervixcancer er plateepitelkarsinomer, nesten alle er HPV assosiert. HPV negative plateepitelkarsinomer er beskrevet i litteraturen (Casey et al., 2015; Morrison et al., 2001). Histologisk gradering har ikke vist å ha prognostisk betydning for plateepitelkarsinomer (C) (Zaino et al., 1992). Histologisk gradering har ikke vist å ha prognostisk betydning for plateepitelkarsinomer (C) (Zaino et al., 1992). I henhold til WHO klassifikasjon 2020 graderes ikke adenokarsinomer og plateepitelkarsinomer i cervix.

Insidens av adenokarsinomer er økende. De fleste er av konvensjonell type, disse er HPV assosiert. Det finnes noen sjeldne subtyper av adenokarsinomer som ikke er assosiert med HPV; adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet type og mesonefrisk type (Park, 2020). For korrekt klassifikasjon av de HPV uavhengige adenokarsinomer anbefales HPV analyse med PCR teknikk.

De neuroendokrine svulstene i cervix er sjeldne, de er som oftest HPV assosiert og klassifiseres i henhold til WHO klassifikasjon 2020:

1. lavgradig eller intermediær neuroendokrin tumor (NET) (oppgi antall mitoser/2mm2)
2. lite differensiert neuroendokrint karsinom (NEC)
   • måcellet neuroendokrint karsinom (SCNEC)
   • storcellet neuroendokrint karsinom (LCNEC)

Av hensyn til behandlingen må diagnosen verifiseres med immunhistokjemi (synaptophysin og chromogranin). HPV assosierte karsinomer i cervix (oftest adenokarsinomer) kan ha en komponent av neuroendokrint karsinom.

• Røyking øker risikoen for plateepitelcancer, men ikke for adenocarcinomer (Gadducci et al., 2011; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer et al., 2006; Kjellberg et al., 2000; Vaccarella et al., 2008) (A).
• Nedsatt immunforsvar (HIV-infeksjon/AIDS, SLE, immunsuppresjon) (Gadducci et al., 2011; Jordan et al., 2009).
• Tidlig seksuell debutalder og mange partnere (Dillner et al., 1996) (C).
• Arvelig faktorer som HLA-type kan ha betydning (de Araujo Souza et al., 2009; Muñoz et al., 2006).
• Annen HPV-relatert pre-cancer eller cancer (Forman et al., 2012).

HPV-vaksinasjon ble innført i Barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009: 12–13 år gamle jenter og gutter (i 7. klassetrinn), f.o.m. årskull 1997, blir gitt tilbud om vaksinering.

Se mer i kappteil 7, Premaligne lidelser i cervix uteri.

Nasjonalt screeningsprogram for livmorhalskreft – Livmorhalsprogrammet – ble innført i 1995.

Se kapittelet 7, Premaligne lidelser i cervix uteri.

Hovedmålet er å redusere forekomst og dødelighet av cervixcancer ved å oppdage forstadiene og behandle disse.

Tall fra Kreftregisteret viser at 64 % av de som får påvist cervixcancer og er i screeningalderen (25–69 år), ikke har tatt celleprøver siste 3,5 år. Av de som får påvist cervixcancer har 18 % hatt en normal celleprøve mindre enn 3,5 år før diagnosen (Kreftregisteret, 2014).

Det er i regi av Helsedirektoratet utarbeidet Pakkeforløp for livmorhalskreft. I dette dokumentet beskrives hvordan utredning og behandling av cervixcancer er organisert i Norge (Helsedirektoratet, 2016b).

Kvalitetsregister/ kreftmelding

I regi av Fagrådet for Nasjonalt kvalitetsregister for gynekologisk kreft er det utarbeidet og innført nye og mer omfattende kreftmeldinger for cervixcancer. Nå registreres detaljer vedrørende utredning og behandling av disse pasientene slik at man etter hvert kan utarbeide årsrapporter for denne pasientgruppen. Det er gynekologisk kreftsenter som har ansvar for innsending av kreftmeldinger for cervixcancer. Dette gjelder også der hvor pasienten er konisert ved lokalsykehus og hvor man konkluderer med at pasienten er ferdig behandlet (Kreftregisteret, [s.a.]).

Symptomer

Blødningsforstyrrelser, blødning under eller etter samleie og økt fluor vaginalis.

Underlivssmerter og allmennsymptomer gir mistanke om avansert sykdom. Det er viktig at også unge pasienter med symptomer blir undersøkt, selv om de er under screeningsalder.

Utredning

Klinisk undersøkelse

• Ved cytologisk mistanke om kreft uten synlig tumor:
  Kolposkopisk rettede biopsier og cervical abrasio.
• Ved makroskopisk tumor:
  Ta biopsi og evt cervical abrasio.
• Gynekologisk undersøkelse i narkose med inspeksjon, palpasjon av cervix og parametrier og eventuelt vaginal ultralyd. Gynekologisk undersøkelse i narkose gir opplysninger om tumors lokale vekst. Tumors størrelse bør angis i 2 dimensjoner; transversalt og AP-diameter, lokalisasjon, parametrieinfiltrasjon og overvekst på vagina beskrives.

Diagnostisk konisering:

Kan utføres når biopsier viser malignitet og man mistenker at det foreligger stadium IA.
Infiltrasjondybde, horisontale utbredelse, karinfiltrasjon og avstand til reseksjonsrender avgjør videre behandling. I noen tilfeller kan rekonisering avklare videre behandling. Ved adenokarsinom utføres cervical abrasio.

Bildediagnostiske undersøkelser

• MR bekken bør utføres ved behandlende sykehus, i tilknytning til gynekologisk undersøkelse i narkose. Undersøkelsen kartlegger tumorutbredelsen i cervix og eventuell parametrieinfiltrasjon, lymfeknutestatus, avløpsforhold i urinveiene og eventuelle metastaser til bekkenskjelett (Patel et al., 2010).
• CT thorax, abdomen og bekken skal utføres og gir informasjon om avløpsforhold i urinveiene, lymfeknutestatus samt perifere metastaser (Patel et al., 2010).
• PET-CT vurderes som et supplement ved usikkerhet ved konvensjonell utredning eller mistanke om fjernmetastaser.
  PET-CT skal vurderes dersom det planlegges radikal strålebehandling.
• Ved mistanke om skjelettmetastaser bør det tas supplerende MR (Haldorsen et al., 2019; S. I. Lee et al., 2019).

MR-protokoll:
Diffusjonssekvenser i to plan (axial og sagittal). Axial 3D SE T2W. Sagittal og vinklet 2D SE T2W. SE T2W DIXON i coronalplan (fett- og vannvektede serier gir god fremstilling av benmarg), alternativt SE T1W og STIR i coronalplan.

Intravenøs kontrast anbefales og er ofte avklarende. Etter kontrast: dynamisk undersøkelse etterfulgt av axial 3D GE T1W (DIXON).

Gravide: undersøkes som hovedregel uten intravenøs kontrast, obs. forsiktighet ved SAR-tunge sekvenser.

Som forberedelse til MR bør man tilstrebe tømming av rektum (Toilax 1 time før undersøkelsen) og pasientene bør faste i 4 timer før undersøkelsen. Med tanke på å kunne bruke bildene i stråleplanlegging er det en fordel at undersøkelsen tas på flatt bord.

Spasmolytika anbefales brukt, dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner (Buscopan og Glucagon).

Supplerende undersøkelser

• Cystoskopi vurderes hvis MR gir mistanke om affeksjon av blæren
• Rektoskopi ved mistanke om infiltrasjon i rektum.
• Finnålsbiopsi eller laparoskopisk lymfeknutereseksjon kan være aktuelt ved usikre funn ved bildediagnostikk og hvis dette er avgjørende for behandlingsstrategi.

Histologisk undersøkelse

Histologi skal innkalles for regranskning på regionalt senter. Alle cervixkon med karsinom FIGO stadium 1A1 skal regranskes.

For sikker klassifikasjon av de mere sjeldne subtyper av adenokarsinomer i cervix, bør supplerende metoder benyttes; immunhistokjemisk undersøkelse for p 16 og HPV analyse (PCR teknologi anbefales). Ved tvil om origo er corpus eller cervix (f.eks. ved svulster i istmusregionen) bør HPV analyse utføres.

Ved tvil om det er karinfiltrasjon bør immunhistokjemisk undersøkelse for karmarkører benyttes

• Preoperative biopsier (kolposkopisk rettede portiobiopsier og cervicalt uskrap):
  • viktig å få med overgangssonen i cervix, både plateepitelet og kjertelepitelet skal kunne vurderes.
  • angir type cancer, karinvasjon.
• Cervixkon og trachelectomipreparat med infiltrerende kreft angis:
  • tumor type
  • tumors utstrekning i mm langs cervikalkanalen
  • invasjonsdybde i mm, i trachelektomi preparat der parametriene er med angis også invasjonsdybde i tredjedeler av cervixveggen
  • om øvre, nedre og laterale reseksjonsrand er fri og avstanden i mm fra tumor til nærmeste reseksjonsrand
• Ved radikal hysterektomi med blokk-disseksjon av lymfeknuter i bekkenet angis:
  • tumor type
  • tumors utstrekning i mm langs cervikalkanalen
  • invasjonsdybde i mm samt i tredjedeler av cervixveggen
  • infiltrasjon i corpus uteri, parametrier og vagina
  • karinfiltrasjon
  • reseksjonsrender i vagina og parametriene
  • antall lymfeknuter med og uten metastaser fra hver lokalisasjon, inkludert mikrometastaser
  • perinodal vekst ved lymfeknutemetastaser (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020). Bruk diagnosemal

Prosedyre for ultrastaging av vaktpostlymfeknute/sentinel node (SN) ved cervixcancer (Oslo universitetssykehus, [s.a.]).

SN er anbefalt hos pasienter med Figo stadium IA-IIB (Cibula et al., 2018). Ved OUS benyttes ESGO’s retningslinjer og samme prosedyre som for SN av vulvaca og endometrieca (Oonk et al., 2017). For immunfargning benytter OUS CK ved plateepitelkarsinomer og CK 8 ved adenokarsinomer (se figur).

Differensialdiagnoser

Benigne tilstander:

• Infeksjoner
• Polypper
• Iatrogene blødninger (p-piller, HRT, IUD)

Premalign tilstand:

• CIN/AIS
• Se kapittel om dysplasi i kapittel 7

Maligne tilstander:

• Endometriecancer med nedvekst i cervix
• Annen malignitet i cervix (sarkom, lymfom, metastase)
• Innvekst i cervix fra cancer i nærliggende organ
  • Blærecancer
  • Rektumcancer
  • Vaginal cancer

Formål

Å kartlegge sykdomsutbredelsen før behandlingens start

• Internasjonal stadieinndeling for cervix cancer ble innført i 1929, FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics)
• Ved revisjon av FIGO stageing 2018 er det innført betydelig endring i forhold til tidligere stadieinndeling som ikke tok hensyn til bildediagnostikken, man vil se en endring i stadiefordelingen i forhold til tiden før 2018. Gjør oppmerksom på at det foreligger en korrigert klassifisering i 2019, og at denne må anvendes for korrekt stageing.
• Det er i prinsippet ikke forskjell på reglene for stadieinndeling for opererte og ikke opererte.
• Utredningen før behandlingen skal avklare: tumors størrelse, graden av innvekst i cervix stroma og parametrier, affeksjon av tilstøtende organer (vagina/blære/rektum), affeksjon av urinveier/hydronefrose, metastaser til lymfeknuter i og utenfor bekkenet, samt metastaser til lungene eller andre organer.
• Ved tvil om hvilket stadium som foreligger, skal det laveste alternativet velges.
• Ved mikroinvasiv kreft baseres stadiebestemmelsen på det histologiske funn (cervixkon eller hysterektomi).

I TNM klassifikasjonssystemet tas det hensyn til alle faktorer ved utredningen som uttrykk for sykdomsomfanget. I ESGO guidelines anbefales bruk at TNM klassifikasjon i tillegg til FIGO klassifikasjon ved stadiebestemmelse, se tabell:

FIGO staging og TNM

(Bhatla, Aoki, Sharma, & Sankaranarayanan, 2018)

Cervix cancer FIGO

Sykdomsutbredelse (FIGO stadium/ TNM klassifikasjon) og tumorvolum viktigste prognostiske parametre (Green et al., 2001; Van de Putte et al,, 2005).

I stadium I er karinvasjon funnet av betydning i noen studier, men ikke i alle (Kristensen, 1999).

Fem års overlevelse (omfatter alle dødsårsaker) relatert til FIGO stadium 2017–21 (Larsen, 2022) (B).

I tråd med føringer i pakkeforløp for livmorhalskreft skal utredning og behandlingsbeslutninger tas i multidisiplinære team for den enkelte pasient på regionssykehus. Teamene bør bestå av representanter for alle involverte faggrupper: Gynonkolog, stråleonkolog, radiolog og patolog samt andre ved behov (Helsedirektoratet, 2016b).

Kirurgisk behandling versus strålebehandling ved tidlig stadium

Prognosen ved tidlig cervixcancer er den samme etter strålebehandling kombinert med konkomitant cellegift (Landoni et al., 1997), kalt radiokjemoterapi, som etter operasjon. Ved små tumores foretrekkes kirurgi for å unngå risikoen for seneffekter etter stråling. Flere behandlingsmodaliteter bør unngås da dette øker morbiditeten (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Hvis den diagnostiske utredning tilsier at pasienten sannsynligvis må ha strålebehandling etter kirurgi, anbefales derfor primær radiokjemoterapi.

Kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Stadium IA1

Konisering:

• Hvis konus har frie reseksjonsrender, også for premaligne forandringer, og er uten karinfiltrasjon, er pasienten oftest ferdigbehandlet (konferer med senter for gynekologisk kreft).
• Ved CIN III i reseksjonsranden skal pasienten rekoniseres.
• Ved påvist karinfiltrasjon/LVSI bør sentinel node (SN) overveies.
• Ved tumorinfiltrasjon i reseksjonsranden, foreligger sannsynligvis et mer avansert stadium, som må utredes videre. Hvis MR ikke viser målbar tumor kan det foretas rekonisering.

Stadium IA2

Radikal hysterektomi (oftest type B etter Querleu Morrow klassifikasjonen) med bekken­lymf­adenektomi har vært standard behandling (Querleu & Morrow, 2008). SHAPE studien er en stor internasjonal multi­senter studie som har randomisert pasienter med tumor under 2 cm til radikal hysterek­tomi eller enkel hysterektomi. I begge grupper er det utført lymfadenektomi. Studien er ferdig­rekruttert, men vi har ikke data fra den pr i dag. Det finnes noen mindre studier som støtter at enkel hysterektomi er tilstrekkelig behandling, blant annet ConCerv studien. ESGO anbefaler enkel hysterektomi med lymfeknutetoalett, SN kan overveies. Arbeidsgruppen konkluderer med at resultatene fra SHAPE studien bør avventes før enkel hysterektomi innføres som vanlig praksis.

Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB1

Radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi, type B.
Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB2

Behandlingen styres av sannsynligheten for at pasienten trenger adjuvant radiokjemoterapi etter operasjon. Behandling med 2 modaliteter bør unngås (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Ved infiltrasjon til ytre tredjedel av cervixstroma på MR anbefales primær radiokjemoterapi. Hvis tumor ikke infiltrerer i ytre tredjedel anbefales operasjon med radikal hysterektomi type B/C og lymfadenektomi i bekkenet.

Ved exofytisk tumor, med utbredelse nedenfor omslagsfolden, trenger man ikke ta hensyn til om tumor affiserer ytre tredjedel av cervixstroma i den delen som ikke er i relasjon til parametriet. Dette ettersom det i så tilfelle ikke medfører risiko for parametrieinfiltrasjon.

Stadium IB3

Risiko for residiv etter primær kirurgisk behandling er forholdsvis stor (Soutter et al., 2001). Derfor er anbefalt primærbehandling radiokjemoterapi. En randomisert studie har vist at det å gi neoadjuvant kjemoterapi og siden operere pasienten resulterer i dårligere overlevelse (Gupta et al., 2018). Se for øvrig avsnitt om medikamentell behandling.

Stadium IIA

Tilfeller med begrenset vaginalutbredelse (< 1 cm) kan behandles som stadium IBI. Ved større tumor er standardbehandling radikal radiokjemoterapi.

Behandlingsvalg er avhengig av øvrige forhold etter utredning, se avsnitt over vedrørende Stadium IB1-3.

Minimal invasiv kirurgi ved tidlig livmorhalskreft

De siste årene er mange av pasientene med livmorhalskreft som egnet seg for kirurgi blitt operert med minimal invasiv kirurgi, i Norge først og fremst robotassistert. Det er tidligere publisert retrospektive data som viste at det ga likeverdige resultater sammenlignet med åpen kirurgi. I 2019 ble det publisert en randomisert studie som sammenlignet minimal invasiv kirurgi med åpen kirurgi, LACC studien (Ramirez et al., 2018).

Den viste overraskende høyere risiko for tilbakefall og død for pasienter som ble operert med minimal invasiv kirurgi. En Europeisk retrospektiv studie, Succor studien viste lignende resultat med flere tilbakefall og dårligere overlevelse hos den minimalinvasive gruppen (Chiva et al., 2020). I denne studien fant man at hvis det ble gjort tiltak for å unngå søl (lukke vagina over tumor før kolpotomien) og ikke bruke uterine manipulator, var det ikke forskjell i resultatene.

Det pågår nå en nordisk initiert studie som skal sammenligne åpen radikal hysterektomi med robotassistert laparoskopisk radikal hysterektomi, RACC studien.

Inntil det foreligger nye data er åpen kirurgi standardbehandling. Minimal invasiv kirurgi kan utføres når det ikke foreligger synlig tumor på MR eller klinisk.

Lymfeknutestaging/sentinel node (SN) kan utføres ved minimal invasiv kirurgi.

Vaktpostlymfeknute (Sentinel Node (SN))

Konseptet er godt kjent fra andre diagnoser og er standard for blant annet kreft i kjønnsleppene. Fordelen er mindre morbiditet for pasienten som i stedet for å gjøre full lymfadenektomi i bekkenet får fjernet 1–2 lymfeknuter fra bekkenveggen, noe som gir lavere risiko for lymfødem. Det er dokumentert at negative SN predikerer at andre lymfeknuter også er negative. Det pågår nå 2 større randomiserte studier, Senticol III (International Validation Study of Sentinel Node Biopsy in Early Cervical Cancer (SENTICOLIII) [pågående studie], 2018-2026) og Sentix (Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Early Stages Cervical Cancer (SENTIX) [pågående studie], 2016-2022) for å se om det er trygt å unnlate full lymfadenektomi hvis SN er negative.

ESGO anbefaler sterkt at SN identifiseres ved alle operasjoner for cervixcancer og at de sendes til frysesnitt før man går videre med operasjonen. Frysesnitt identifiserer makrometastaser men kan være falsk negativ når det foreligger små metastaser (Cibula et al., 2019, Ciluba et. a., 2018a).

En annen fordel med SN er at det kan utføres ultrastaging, det vil si at lymfeknutene blir snittet i svært fine snitt for å bedre patologidiagnostikken. Dette gir mulighet for å oppdage meget små metastaser.

Dette gir opphav til nye kategorier av metastaser. Mikrometastaser er metastaser mellom 0,2–2 mm i størrelse og Isolerte Tumor Celler (ITC) er metastaser mindre en 0,2 mm i størrelse. Det funnet at mikrometastaser gir høyere risiko for residiv men det er mer usikker om ITC påvirker prognosen.

SN kan med fordel identifiseres ved radikal hysterektomi på grunn av livmorhalskreft i og med det øker den diagnostiske sikkerheten. I Norge har vi en relativ lav insidens av lymfeknutemetastaser sammenlignet med mange land, noe vi antar har sammenheng med god radiologi som identifiserer de fleste metastasene på forhånd. Vi anbefaler derfor ikke frysesnitt på lymfeknuter.

Lymfadenektomi kan unnlates hos stadium IA1 med karinfiltrasjon der det er gjort SN.

Fertilitetsbevarende kirurgi

Fertilitetsbevarende kirurgi bør tilbys til alle unge kvinner med tidlig livmorhalskreft som har graviditetsønske og der tumor oppfyller kriterier. Behandlingen er sentralisert og pasientene skal henvises for vurdering og behandling ved Nasjonal behandlingstjeneste for fertilitetsbevarende kirurgisk behandling av livmorhalskreft ved OUS Radiumhospitalet.

Akseptert indikasjonsområde er tumor opp til 2 cm i diameter, uavhengig av invasjon i kar/lymfebaner. Det gjøres ikke fertilitetsbevarende kirurgi på tumor med neuroendokrin histologi eller tumor med utbredelse der standard behandling er radiokjemoterapi. Fors svulster mindre enn 2 cm er det ikke vist noen gevinst av at gjøre radikal vaginal trachelektomi mot enkel trachelektomi eller konisering. Residivrisiko er rapportert rundt 4% (Bentivegna et al., 2016a) (Bentivegna et al., 2016b; Tseng et al., 2018)

Ved tumorstørrelse > 2 cm foretas en individuell vurdering (Amant et al., 2014; Bouchard-Fortier, Reade, & Covens, 2014; Plante, 2013). Behandlingen må anses som eksperimentell. Vaginal radikal trachelektomi har en høy risiko for residiv hos disse pasienter på 17%. Abdominal radikal trachelektomi har lavere risiko for residiv på ca 5-6% men dårligere graviditetsutfall. Smith et al rapporterer  en graviditetsrate på 10.4% mot 37.8% for vaginale radikale trachelektomier (Smith et al., 2020). 

Norske resultater rapporteres årlig til Helsedirektoratet. Her er tall fra 2021.

Fra og med 2010 er det operert 155 pasienter. Av disse har 4 blitt behandlet for residiv og lever fortsatt uten påvisbar sykdom. (2,6% residiv rate) Dette er et godt resultat og er på høyde med internasjonale resultater (1,6-3,8% Betivegna 2017). Siden starten (1997) har vi registrert at 42 pasienter har født barn, hvorav 7 pasienter har født 2 barn, 48 barn totalt. 12 (25%) barn er født prematurt (graviditetsuke <37), kun 7 (14,5%) av disse er født før graviditetsuke 34 . Det er mulig at flere kvinner har født barn uten at det er registrert i vår database.

Introduksjon

Standard behandling av lokalavansert cervixcancer er radikal radiokjemoterapi gitt som en kombinasjon av ekstern strålebehandling med konkomitant kjemoterapi og brakyterapi.

Behandlingstid

Den totale behandlingstiden, inkludert ekstern og brakyterapi, bør ikke overstige 7 uker/50 dager (Board of Faculty of Clinical Oncology, 2008; Girinsky et al., 1993; Perez et al., 1995, Royal College of Radiologist, 2019, Viswanathan et al., 2012). Studier indikerer at lokal kontroll og sykdomsfri overlevelse kompromitteres ved betydelig forlengelse utover dette (Perez et al., 1995; Pieterse et al., 2013; Viswanathan et al., 2012). Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser (Fyles et al, 1992, Huang et al., 2012).

RCR (Royal College of Radiologist) Guidelines fra 2019 (Royal College of Radiologists, 2019) anbefaler at man om mulig unngår pauser i stråleterapi og at man følger Mackillop’s ASARA prinsipp om at pauser skal være «as short as reasonably achievable».

For pasienter med plateepitelcarcinom i cervix, vagina og vulva bør man unngå øket behandlingstid da det kan påvirke utfallet av behandlingen. For pasienter som bare har ekstern strålebehandling, ev i kombinasjon med kjemoterapi, bør ikke behandlingstiden økes med mer enn to dager ut over planlagt behandlingstid. Det må da has i mente at standard behandlingstid varierer med to dager avhengig av om behandlingsstart er på en mandag eller ikke.

Behandlingspauser

Dagens dokumentasjon foreligger på bakgrunn av behandling 5 dager per uke. Ved pauser i behandlingen (maskinstans, helligdager o.l.) bør det ved kurativ intensjon vurderes kompensasjons-behandlinger som hindrer at total behandlingstid overstiger 50 dager (Fyles et al., 1992; Mazeron et al., 2015; Perez et al., 1995; Tanderup et al., 2016). Selv om eksakt antall behandlingsfrie dager ikke spesifiseres i internasjonale studier, er det dokumentasjon som taler for behandlingspauser øker risiko for manglende sykdomskontroll. Det er derfor ønskelig med maksimalt 3 påfølgende dager uten behandling i perioden hvor det gis ekstern strålebehandling (Bese, Hendry, & Jeremic, 2007).

RCR (Royal Collage of Radiologist) Guidelines fra 2019 (Royal Collage of Radiologist, 2019) skisserer mulige kompensasjonsløsninger i prioritert rekkefølge:

1. Opprettholde total behandlingstid, totaldose og dose pr fraksjon ved å:
   • Behandle i helg eller på annen helligdag
   • Gi 2 fraksjoner på samme dag med minst 6 timers mellomrom (fortrinnsvis rett før helgefri)
   • Det skal ikke gis mer enn 6 fraksjoner per 7 påfølgende dager.
2. Opprettholde total behandlingstid med økt dose per fraksjon
   • Her må det velges om det skal gis ekvivalente doser med tanke på tumoreffekt eller med tanke på sene strålereaksjoner
3. Akseptere økning av total behandlingstid og gi ekstra fraksjoner
   • Her reduseres gjerne den terapeutiske bredden med følger både for tumorkontroll og forekomst av sene strålereaksjoner

Det må has i mente at en for aggressiv kompensasjon, vil gi uker med høy dose som, særlig ved konkomitant kjemoterapi, kan øke forekomst av akutte strålereaksjoner (Erridge et al., 2002).

Ekstern strålebehandling

Forberedelser

Fiksering/pasientleie

Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie. Spesielt fokus på reproduserbarhet av svai i ryggen da det kan ha stor betydning for nødvendige marginer spesielt ved paraaortal bestråling.

Bildeopptak for 3D-planlegging

Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3 mm. Det anbefales å benytte en drikkeprotokoll som gir komfortabel fylt blære. Målet med dette er å ha så lik blærefylling som mulig ved planlegging og behandling og å redusere dosen til blære og/eller tarm (Buchali et al., 1999). Rektum og sigmoid bør være så tom som mulig.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, T2-vektede MR bilder, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. MR, axial 3D T2W,  i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering) anbefales for god samregistrering med CT’en.. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel samregistrering ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og cervix og eventuelt på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer

Ved bestråling av cervixcancer bør følgende risikoorgan tegnes inn.

Inntegning av målvolumer

I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til tumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum

GTVp_MR: Primærtumor uten margin tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin på FDG PET‐CT kan tegnes der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn#_dose:Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis, for eksempel GTVn1_55.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi eller om det foreligger indikasjon for paraaortal bestråling).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum

CTVp_HR: GTVp_MR + resterende del av cervix

CTVp_LR: Skal inkludere:

• CTVp_HR
• Parametriene på begge sider
• Hele uterus
• Ikke involvert vagina med 20 mm margin målt fra kaudale begrensning av CTVp_HR langs vaginal aksen (starter ikke i fornix).
• CTVp_HR med en 5 mm margin anteriort og posteriort mot blære og rektum (ikke inn i blære og rektum hvis det ikke er innvekst).
• Hvis det er innvekst i bekkenveggen, sakrouterine ligamenter, mesorektum eller andre involverte strukturer, vil det ofte være nødvendig å legge til en ekstra margin rundt CTVp_HR inn i disse strukturene.

CTVn: CTVn skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0–3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe: Lymfeknuteregioner som skal inkluderes i CTVe er avhengig av risiko for spredning og er spesifisert i forhold til de ulike risikogruppene (lav, intermediær og høy) (Keenan et al., 2018; Lim et al., 2011; Taylor et al., 2007; Toita et al., 2011).

• Lymfeknuteregioner inkludert blodårer med omtrent 7 mm perivaskulært vev.
• Patologiske lymfeknuter (CTVn) skal inkluderes.
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur/tarm).
  • CTV tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Ovarier kan vurderes inkludert for eksempel ved utbredt affeksjon av uterus eller ligamentum latum infiltrasjon.
• Dersom patologiske lymfeknuter i mesorectum eller innvekst i rectum, bør hele mesorectum inkluderes.

EMBRACEII appendix 5: EBRT contouring atlas

Paraaortal inntegningsatlas (Keenan et al., 2018)

Marginer og marginrelaterte volumer

For å sikre rekvirert dose til CTV må det i tillegg til tumorutbredelse tas med marginer for ulike usikkerheter og variasjoner. ITV tar hensyn til usikkerhet og variasjon i størrelse, form og posisjon på CTV i pasienten. I tillegg inngår variasjon i ulike legers inntegning av målvolum. PTV er et geometrisk volum som skal sikre at rekvirert dose med akseptabel sannsynlighet blir gitt til alle deler av CTV når det tas hensyn til alle geometriske usikkerheter og variasjoner av pasient og utstyr (Levernes, 2012).

Internal Target Volume (ITV)

Margin mellom CTV og ITV: Intern bevegelse av cervix og uterus kan være store.

Det anbefales å bruke individualiserte ITV marginer.

I praksis er det anbefalt å starte med standard marginer og tilpasse volumet individuelt for hver pasient basert på bevegelsesinformasjon fra bildegrunnlagene (CT/MR).

Følgende marginer kan benyttes som et utgangspunkt:

ITVp marginer for CTVp:

• 10 mm anterior/posterior
• 10 mm superior/inferior
• 5 mm lateralt

Individuell vurdering av marginene:

Diagnostiske bilder og doseplan CT kan gi informasjon om anatomiske forhold av betydning for doseplanlegging hos den enkelte pasient. MR eller CT med ulik blære/rektum fylling i forhold til planleggings CT’en vil for eksempel kunne bidra til å definere individualiserte ITV marginer. Ved daglig adaptiv behandling kan ITV-marginene reduseres. Hvis bildene er tatt i behandlingsposisjon vil de kunne samregistreres og dermed gi mer eksakt informasjon.

ITVp_45:

• Ikke inn i naturlig barrierer (bein/muskulatur).
• Det skal ikke legges til ekstra marginer caudalt i vagina.
• Ved tumorinfiltrasjon i den øvre delen av corpus uteri bør det i legges til en ekstra 5 mm margin utenfor livmor i alle retninger.

For lymfeknutestasjoner anses den interne bevegelsen å være ubetydelig og dermed vil ITV være lik CTV for CTVn og CTVe.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum

Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Ved radikal radiokjemoterapi av cervixcancer gis en kombinasjon av ekstern strålebehandling og brakyterapi. Det er derfor viktig å ta hensyn til bidraget fra begge disse behandlings­modalitetene når dosen beregnes. For å kunne summere dosebidragene må dosen angis i 2 Gy’s ekvivalent dose, som beregnes ved hjelp av α/β –formelverket (Joiner et al., 2019). Det er benyttet α/β=3 for sentreagerende (normalvev) vev og α/β=10 for tumor.

Det anbefales å benytte simultanintegrert boost (SIB) til lymfeknutemetastaser.

For lymfeknuter i bekkenet som antas å få lite dosebidrag fra braky, kan det vurderes å øke fraksjonsdosen til 2.3 Gy.

Den ekstra dosen til lymfeknutene kan alternativt gis som en sekvensiell boost.

Bakgrunn for doser til CTVn

Anbefalte doser til CTVn er mellom 55–65 Gy: Ifølge Mohamed SM (Mohamed et al., 2015) kan den forventede dosen fra brakyterapi bli tatt hensyn til ved at det anslås 3–4 Gy (EQD2) i lille bekken (iliaca externa/interna og obturator lymfeknuter), og neglisjerbar dose utenfor bekkenet (iliaca communis, paraaortale og inguinale lymfeknuter).

Med denne forutsetningen oppnås rundt 60 Gy til lymfeknuter i bekkenet ved å gi 56 Gy (EQD2) ved ekstern stråleterapi samt at de mottar 3–4 Gy (EQD2) ved brakyterapi.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) anbefales for å redusere dosen til risikoorganer (Chopra et al., 2021; D'Souza et al., 2012; Gandhi et al., 2013; Klopp et al., 2018; Yeung et al., 2020).

Beregningsalgoritmer og energi

Det er anbefalt å bruke algoritmer som vil gi pålitelige beregninger også ved betydelige inhomogeniteter for eksempel: «Monte Carlo», «Acuros XB», «Collapsed Cone» eller «AAA»

Ved bruk av høye energier vil nøytrondosen øke, derfor er lavere energier (6 MV, 10 MV) å foretrekke.

Normering

Ved ett dosenivå (uten lymfeknuteboost) anbefales det å normere til median i ITV_45 (Alternativt PTV_45).

Ved flere dosenivåer og simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av ITV_45 der alle PTVn er ekskludert. (Alternativt PTV_45 ekskludert PTVn).

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTVn for det høyeste dosenivået.

*  EMBRACE 2 har en dosevolumkrav D95% > 95% for å spare risikoorgan.

**  Maksdosekravene til ITV_45 og PTV_45 gjelder i tilfeller uten lymfeknuter som skal boostes. Ved lymfeknuteboost anbefales å lage et volum det PTVn ekskluderes og se på maksodsene til disse volumene.

*** For større lymfeknuter. Vanskelig å oppnå på små lymfeknuter.

Dosefordeling i CTVn

Det brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dose­dekning. Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Hvis det er store lymfeknuter, er det mulig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres (Ramlov et al., 2017a).

Dosefordeling i brakyområdet

Det er viktig å unngå høye doser til risikoorganer som får dosebidrag fra brakyterapi. Det vil si de risikoorganene som ligger nært CTVp_HR (blære, rektum, sigmoid og tynntarm). For å unngå høye doser i dette området genereres det en hjelpekontur (xCTVp_HR_10) som er CTVp_HR med 10 mm margin. Dosen innen denne hjelpekonturen anbefales å være mindre enn 103 % av 45 Gy for å unngå varme områder i risikoorganene som vil få vesentlig bidrag fra braky.

Toleransedoser

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. (Dawson et al., 2010; Jensen et al., 2021; Spampinato et al., 2021a, 2021b; Spampinato et al., 2022; Westerveld et al., 2022). Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematch på skjelettstrukturer og posisjonerings­korreksjon før behandling. Hvis det er mulighet for å korrigere bord for pitch, roll og rotasjon, gjøres dette.

Ved paraaortal bestråling vil en liten rotasjon i bekkenet kan ha stor påvirkning på posisjonen til lymfeknutene. Det anbefales derfor ikke å korrigere for pitch i disse tilfellene.

Ved daglig matching på skjelettstrukturer i bekkenet inkludert bordkorreksjon er det mulig å redusere PTV-marginene fra 10 til 5 mm for elektivt lymfeknutevolum uten å gå på kompromiss med målvolumdekningen (Laursen et al., 2012) .

Ved  cone beam CT (CBCT), er det mulig å se om den daglige uterus posisjonen er signifikant forskjellig fra forventet, og denne kunnskapen kan brukes til å avgjøre om det er behov for en ny behandlingsplan.

Hvis CBCT’en viser at signifikante deler av CTV’ene er gjentagende utenfor 95 % isodosevolumet anbefales det å:

• Vurdere om det er tilstrekkelig blærefylning
• Ta ny planleggings CT for å replanlegge
• Redefinere ITV og ta hensyn til informasjonen en får ut fra CBCT’ene
• Justere PTV marginene
• Det er aksept for 10 % underdosering av ikke‐involvert fundus uteri så lenge bidraget fra ekstern strålebehandling er minimum 40 Gy (EQD2)

Brakyterapi

Boost til tumor i form av brakyterapi er nødvendig for å oppnå høy nok stråledose for kurasjon (Gill et al., 2014). Behandlingen gis gjerne mot slutten av eller etter den eksterne stråleterapien for å oppnå størst mulig tumorskrumpning. De siste 10–15 årene har brakyterapi basert på volumetrisk/3D avbildning blitt tatt i bruk. Pasienten får da en individuell tilpasset behandling ved hver fraksjon, såkalt adaptiv billedveiledet brakyterapi (IGABT). Internasjonale publikasjoner har beskrevet økt lokal kontroll, bedret overlevelse og redusert forekomst av alvorlige bivirkninger hos pasienter behandlet med IGABT sammenliknet med historiske kontroller behandlet med konvensjonell, punktdosert brakyterapi (Charra-Brunaud et al., 2012; Fokdal et al., 2018; Jensen et al., 2018; Lindegaard et al., 2013; Rijkmans et al., 2014; Sturdza et al., 2016).

Utstyr

Gynekologisk brakyterapi i Norge gis med med etterladningsapparater, og det benyttes høydoserate (HDR). Det gis behandling med ringapplikator og intrauterinsonde, eventuelt benyttes også interstitielle nåler.

Gynekologisk undersøkelse

Før innleggelse av applikator, skal tumorutbredelse og lokale forhold i vagina/cervix/uterus som har betydning for valg av applikator og teknikk bedømmes klinisk ved gynekologisk undersøkelse under anestesi. Transrektal UL kan være til hjelp i denne vurderingen.

Bildeopptak for 3D-planlegging

Det anbefales at det tas MR eller CT med applikator i pasient før hver fraksjon (Cibula et al., 2018b; The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) et al., 2016).

MR anbefales framfor CT på grunn av bedre evne til å skille tumor fra øvrig bløtvev i og rundt cervix..

CT/MR tas med liten snitttykkelse for å få en mest mulig riktig avbildning av applikatorene (maksimalt 3 mm). Ved MR-opptak vil T2 vektede bilder og 3D-sekvenser gi den beste informasjonen.

Blærevolumet skal være så likt som mulig på bildeopptaket og under behandling.

Inntegning av volumer og definering av punkter

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings MR eller CT (fortrinnsvis med samregistrerte T2-vektede MR bilder) og gynekologisk undersøkelse.

Inntegning av risikoorganer

Risikoorganene skal tegnes inn på planleggingsbildene for aktuell fraksjon.

Følgende risikoorgan bør tegnes inn.

* Hvis overgangen mellom rektum og sigmoideum kommer i nærheten av applikatoren er det anbefalt å flytte overgangen opp eller ned slik at maksimal D2ccm kommer i ett organ. Dette området bør ligge i samme organ ved alle fraksjoner. 

Inntegning av målvolumer

Det er anbefalt at målvolumer tegnes inn i henhold til GEC ESTRO anbefalingene (Haie-Meder et al., 2005).

Følgende målvolum bør tegnes inn:

Følgende punkter defineres:

Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi

Det anbefales å benytte seg av applikatorbibliotek for å rekonstruere applikator hvis det er tilgjengelig.

Standard dosefordeling basert på dose til punkt A vil ofte ikke gi en optimal behandling, verken med hensyn på dekning av målvolum eller dose til kritiske organ. Det anbefales likevel å ta utgangpunkt i en standardplan (The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) et al., 2016). Hvis det ikke tas utgangspunkt i en standardplan, er det ekstra viktig å se på hvor den høye dosen blir avsatt etter optimalisering.

Interstitielle nåler

I en del situasjoner vil det ikke være mulig å oppnå ønsket dose til tumor og/eller akseptabel dose til risikoorganer kun ved bruk av intrakavitære applikatorer. Det anbefales da å benytte interstitielle nåler/katetre. I RetroEMBRACE studien fant man at brakyterapi med intrakavitær/insterstitiell teknikk til store svulster ga signifikant bedret lokal kontroll uten økt morbiditet (Fokdal et al., 2016).

Interstitielle katetre kan plasseres ved hjelp av definerte posisjoner i utstyret eller direkte i tumorvevet der standardposisjonene ikke gir et tilfredsstillende resultat. Interstitielle kateterposisjoner må rekonstrueres manuelt. Generelt anbefales det ikke å lade nålene mer enn 20–30 % i forhold til liggetiden i de intrakavitære applikatorene. Hvis nålene skal lades mer, må posisjonen til nålen og den aktuelle kildeposisjonen vurderes. Den endelige planen må vurderes nøye med hensyn på dosefordeling og lokalisasjon av de kildeposisjonene som benyttes (Dimopoulos et al., 2006; Fokdal et al., 2013).

Det anbefales at avdelinger uten erfaring med/tilgang til behandling med interstitiell teknikk henviser til avdeling med slik kompetanse ved behov.

Fraksjonering

Brakybehandlingen med høydoserate gis vanligvis med 4–5 fraksjoner slik at de anbefalte summerte dosene oppgitt under oppnås. EQD2 dosene inkluderer 45 Gy/25 fraksjoner som er gitt ved ekstern strålebehandling.

Det anbefales maksimalt 3 fraksjoner med brakyterapi per uke. Ved 3 fraksjoner på en uke forutsettes at ekstern strålebehandling er avsluttet.

I EMBRACE 1 studien ga en median dose på 90 Gy til D90 av CTV HR en 5-års lokal kontrollrate på 92%* (Pötter et al., 2021). EMBRACE 2 studien har følgende dosekrav (totaldose med ekstern stråledose og dose fra brakyterapi):

Toleransedoser

Det er et ønske å redusere dosen til øvre vagina hvis mulig. Vaginalpunktene kan brukes til dette. Vurdering av 200 %-isodosen rundt vaginalapplikatoren er også nyttig. Ved å redusere dosen i vaginalapplikatorenog øke dosen i sonden og eventuelle nåler kan dose til vagina reduseresuten å redusere dosen til målvolumene (Mohamed et al., 2016).

Konkomitant kjemoterapi

Bedre resultater av strålebehandling kombinert med cellegift sammenlignet med strålebehandling alene ble demonstrert i en meta-analyse fra 2001 og senere i en Cochrane review fra 2010 (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; Green et al., 2001). Standard behandling ved lokalavansert livmorhalskreft i dag er derfor strålebehandling i kombinasjon med cellegift.

Det anbefales at cisplatin som hovedregel gis mandag, tirsdag eller onsdag, men kan unntaksvis gis på en torsdag for så å fremskynde uken etter. Minimum 5 dager mellom 2 på følgende kurer.

Cisplatin bør tilstrebes å ha blitt ferdig infundert før pasienten får sin daglige strålebehandling.

Ukentlig Cisplatin (40 mg/m2) gitt konkomitant med ekstern strålebehandling er det foretrukne regimet da studier med andre medikamenter eller kombinasjoner til nå ikke har vist å gi bedre resultater, men har medført økt toksisitet (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; Chen et al., 2017; Deng et al., 2022; Mohamed et al., 2016). Man har i EMBRACE I sett flere residiver når mindre enn 5 kurer er gitt (Schmid et al., 2014). Det tilstrebes derfor at det gis 5–6 kurer totalt. De fleste studier og retningslinjer opererer med en maksimal dose med Cisplatin på 70 mg.

Individuell vurdering, men veiledende grenser på ≥ 1-x 109/L for neutrofile og TPK > 75 x109/L for å gi kur. Veiledende grense estimert GFR > 50.

Man bør redusere Cisplatindosen til 30 mg/m2 ved mer enn en kurutsettelse grunnet for lave hematologiske verdier, eller etter en episode med febril neutropeni.

En bør avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Ukentlig Cisplatin må regnes som et høyemetogent kur-regime, særlig pga kombinasjon med abdominal bestråling. Det anbefales derfor at det gis et antiemetisk regime i tråd med de til enhver tids gjeldende anbefalinger for slike kur-regimer (Einhorn et al., 2017).

Dersom cisplatin er kontraindisert kan ukentlig Karboplatin (AUC2) være et alternativ, selv om man har begrenset med data som viser effekt i denne settingen (Cetina et al., 2008; Dubay et al., 2004; Katanyoo et al., 2011; Nam et al., 2013; Tharavichitkul et al., 2016)

Postoperativ radiokjemoterapi

Overlevelsen etter radikal kirurgi uten adjuvant behandling for cervixcancer i tidlig stadium er god med ca. 90 % 5-års overlevelse (Larsen, 2015). Ved hjelp av histopatologiske prognostiske faktorer kan man velge ut pasienter som kan ha nytte av adjuvant behandling og dermed bedre prognosen.

Postoperativ strålebehandling har i flere studier vist signifikant redusert residivfrekvens ved tidlig cervixcancer med risikofaktorer (L. Rogers, Siu, Luesley, Bryant, & Dickinson, 2012; Rotman et al., 2006; Sedlis et al., 1999; Van de Putte et al., 2005).

Konkomitant kjemoterapi (Cisplatin) anbefales.

Indikasjon:

I tråd med ESGO-guidelines (Cibula et al., 2018b) er adjuvant radiokjemoomterapi indisert i høyrisikogruppen, dvs dersom minst en av følgende kriterier foreligger:

• Lymfeknutemetastaser i bekkenet. Gjelder makrometastaser pN1 eller mikrometastaser pN1 (mi).
• Parametrieinfiltrasjon
• Ufrie kirurgiske marginer (Estape et al., 1998; Khanna et al., 2016; McCann et al., 2013; Viswanathan et al., 2006)
• Adjuvant behandling kan i tillegg vurderes ved funn av isolerte tumorceller i sentinel LNs, selv om klinisk betydning er usikker.
• Adjuvant radiokjemoterapi kan vurderes i intermediær risikogruppe (kombinasjon av risikofaktorer basert på endelig histologi; tumorstørrelse, invasjon i kar/lymfebaner og dybde på stromainvasjon. Adjuvant radiokjemoterapi kan i denne gruppen vurderes på bagrunn av Sedlis kriterier:

Postoperativ strålebehandling (+/- konkomitant cisplatin) på bakgrunn av andre risikofaktorer* for tilbakefall vurderes i MDT møter i de enkelte kasus.

Anbefalinger for adjuvant radiokjemoterapi i intermediærgruppen er basert på to gamle prospektive studer fra 1999 (Sedlis et al., 1999) og 2000 (Peters et al., 2000). Det har nylig blitt publisert en reviewartikkel i Int J Gynecol Cancer (Rodriguez et al., 2022) hvor forfatterne stiller spørsmål om det er på tide å oppdatere anbefalingene for adjuvant behandling etter radikal kirurgi ved cervix cancer i intermediær risikogruppe. GOG92, med sine begrensninger, er den eneste studien med evidens som støtter adjuvant behandling i intermediær risikogruppen. Det har vært en formidabel forbedring i billeddiagnostikk, patologi, staging og behandling (både kirurgi og strålebehandling) i løpet av de siste årene. På bagrunn av det er det mulig at flere i intermediærgruppen blir overbehandlet. Foreløpig foreligger det ikke evidens for at man bør utelate adjuvant behandling i denne gruppen. Rodrigez et al konkluderer med at inntil  ny evidens blir publisert, bør vi forsette å individualisere behandlingen i intermediær risikogruppen (Rodriguez et al., 2022).

Oppstart postoperativ strålebehandling anbefales 4–8 uker etter operasjon.

Fiksering/pasientleie/Bildeopptak for 3D-planlegging/Inntegning av risikoorgan:

Se avsnitt "Ekstern strålebehandling, Forberedelser" og "Brakyterapi, Bildeopptak for 3D-planlegging" over. 

Inntegning av målvolumer:

Internasjonale konsensus dokumenter for inntegning av målvolum for postoperativ radioterapi (Small et al., 2008; Toita et al., 2010).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum:

CTVe:

• Øvre begrensning av CTVe bør ligge et snitt under aortabifurkaturen.
• Nedre begrensning av CTVe bør ligge minst 2 cm kaudalt for vaginaltoppen eller 1 cm kranialt for foramen obturatorius nedre begrensning.
• Følgende strukturer bør inkluderes i CTV:
  • Lymfeknutestasjoner ved iliaca communis, iliaca externa, iliaca interna og presakralt.
  • Eventuelle lymfoceler
  • Øvre vagina, minst 2 cm, samt paravaginalt bløtvev lateralt for vagina
  • Parametrier

CTVn:

Gjenstående patologiske lymfeknuter defineres som CTVn.

ITVe

Det anbefales å bruke individualiserte ITV marginer. Caudale del av CTV som ligger mellom rektum og blære, vil ha behov for ITV-margin (spesielt i anterior/posterior retning avhengig av rektumfylning).

I praksis er det anbefalt å starte med standard marginer og tilpasse volumet individuelt for hver pasient basert på bevegelsesinformasjon fra bildegrunnlagene (CT/MR).

Planning Target Volume (PTV):

se avsnitt "Inntegning av volumer" over. 

Fraksjonering:

• Ekstern strålebehandling opp til minst 45 Gy (EQD2). 1,8–2 Gy per fraksjon. 5 fraksjoner pr uke.
• Evt. boost (ekstern eller braky) ved ufri eller knapp margin. Vanligvis vil det gis en summert dose på 60 Gy (EQD2α/β=10). Ved ekstern teknikk kan SIB med fordel benyttes.
• Evt. CTVn boostes til samme dosenivå som gjelder for primær radiokjemoterapi (se avsnitt "Fraksjonering" over).

Strålebehandlingsteknikker: Se "Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi" over.

Beregningsalgoritmer og energi: Se "beregningsalgoritmer og energi under "radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom".

Akutte bivirkninger under stråleterapi

Strålebehandling mot bekkenet gir ofte bivirkninger. Grad er avhengig av dose, fraksjonering og volum samt komorbiditet og livsstil, for eksempel røyking (Eifel et al., 2002). Pasienter med bindevevssykdom, inflammatorisk tarmsykdom og karsykdom har høyere risiko for bivirkninger (Willett et al., 2000; Wo et al., 2007). I tillegg er det stor individuell variasjon i toleranse.

Cisplatin i kombinasjon med bekkenbestråling øker risikoen for bivirkninger (Keys et al., 1999).

Akutte strålebivirkninger oppstår underveis eller kort tid (opptil 4 uker) etter strålebehandlingen.

Akutte strålebivirkninger bør graderes ved hjelp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (U.S. Department of Health and Human Services, 2017). Denne graderingen kan være til hjelp for å iverksette tiltak.

Organer som ofte blir affisert ved strålebehandling mot bekkenet:

Urinveier:

Akutt strålecystitt som skyldes inflammasjon og ødem i blæreslimhinnen, ses hyppig (Viswanathan et al., 2010). Gir dysuri, hyppig vannlating, urge, nocturi og blærespasme. Det er viktig å utelukke urinveis­infeksjon.

Spontan bedring inntrer oftest 1 -2 uker etter fullført strålebehandling. Antiflogistika kan brukes ved plagsom dysuri.

Gastrointestinaltraktus:

Tarmen er svært sensitiv for strålebehandling. Hyppige bivirkninger er kvalme og oppkast. Symptomer på skade av tarmslimhinnen inkluderer kolikksmerter, diare, anorexi, rektum­smerter, blod/slim i avføringen og tenesmus.

Det viktigste er symptomlindrende behandling, rikelig væskeinntak, kostråd, antiemetika og eventuelt Loperamid (Muehlbauer et al., 2009). Enkelte pasienter får såpass uttalte bivirkninger at de får behov for intravenøs væske (og eventuelt elektrolyttilskudd) og parenteral ernæring.

Ovarier:

Ovariene er svært strålesensitive. Sensiviteten er aldersavhenig (økt ved høy alder) (Bisharah et al., 2003; Morice et al., 1998; Panay et al., 2009).

Strålebehandling av ovariene medfører prematur menopause og infertilitet. Symptomer på menopause kan være for eksempel hetetokter, søvnforstyrrelser, urinveisplager, tørre slim­hinner, nedsatt libido, muskel/leddplager, nedstemthet og depressive symptomer. I tillegg økt risiko for osteoporose, hjertekarsykdom, utvikling av demens og Parkinsonisme. Den økte risikoen er mest uttalt for de yngste pasientene. Klimakteriet før fylte 40 år er forbundet med redusert levealder.

Beinmarg:

Hematopoietiske celler er strålesensitive. Cirka 25 % av beinmargsreservene er lokalisert i bekkenet. Hematologisk toksisitet kan reduseres ved bruk av IMRT (Hui et al., 2014).

Hud/slimhinner:

Akutt hudreaksjon varierer fra erytem til våt deskvamasjon og sjeldent ulserasjon. Moderne strålebehandling er hudbesparende.

De fleste pasientene får kun milde hudbivirkninger ved strålebehandling av cervixcancer. Pasienter som får lyskefelt er mer utsatt for akutte hudbivirkninger.

God hygiene, lufting av området, unngå tettsittende klær og parfymerte produkter. Vulvaskylling kan forebygge sårhet og infeksjoner. For øvrig vises det til hvert enkelt strålesenters lokale prosedyrer.

Dermatitten kan forverres de første par ukene etter avsluttet behandling.

Oppfølging av akutte strålebivirkninger underveis i behandlingsløpet:

Det anbefales ukentlige strålekontroller hos lege/sykepleier underveis i strålebehandlingen. Det må da være fokus på akutte bivirkninger fra blære, tarm, vagina, hud samt beinmarg med blodprøvekontroll (Hb, leukocytter, neutrofile granulocytter og trombocytter).

Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi

Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi

Endelige og preliminære resultater fra randomiserte fase III studier støtter norsk praksis om å ikke bruke neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi som alternativ til radiokjemoterapi. Flere randomiserte studier har blitt piblisert etter enCochrane review i 2012. Samlet viste studiene ingen gevinst i overlevelse, men an høy andel med pasienter som ble behandlet med postoperatic strålebehandling etter NCT og kirurgi (Gupta et al., 2018; Kenter et al., 2019; Rydzewska et al., 2012; Tangjitgamol et al., 2019).

I spesielle tilfeller (f.eks. fertilitetsbevarende kirurgi,  graviditet og ved kontraindikasjoner for strålebehandling)  kan NACT likevel vurderes. Individuelt tilpasset opplegg anbefales da. Viser til eget avsnitt .

Neoadjuvant kjemoterapi før radikal radiokjemoterapi

For neoadjuvant kjemoterapi før strålebehandling må man avvente nye studier før dette kan anbefales (da Costa et al., 2019; Wang et al., 2021). Kan likevel vurderes på enkeltpasienter med særdeles lokalavanserte svulster hvor det er spesielt høy risiko for fjernmetastaser utenfor strålefeltet og brakyterapi-dekning fordrer en optimal lokal respons (Kitagawa et al., 2015).

Det anbefales da 3 kurer med taxan-cisplatin kombinasjon, 3 ukers intervall. Bevacizumab er ikke anbefalt i denne settingen så lenge intensjonen med NACT er å gi strålebehandling. Om man ved evaluering ikke ser indikasjon for strålebehandling, bør man vurdere å behandle pasienten i tråd med regime beskrevet under «Medikamentell behandling ved metastatisk sykdom. Viser til avsnitt om medikamentell behandling for indikasjon for bevacizumab. Evaluering med CT/MR.  Oftest bør man unngå flere kurer før strålebehandling, selv med god respons (Davis et al., 2000). Cisplatin kan fortsatt gis konkomitant med strålebehandlingen etterpå.

Det pågår en randomisert internasjonal multisenter studie (INTERLACE studien), NCT01566240 (Induction Chemotherapy Plus Chemoradiation as First Line Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer (INTERLACE) [pågående studie], 2012-2026), for pasienter med FIGO stadium IB2-IVA med 6 ukentlige kurer Paclitaxel/Carboplatin etterfulgt av standard radikal radiokjemoterapi versus standard radikal radiokjemoterapi. Inklusjonsmål (500 pas) forventes nådd i 2022 og resultater få år etter dette.

Adjuvant kjemoterapi etter radiokjemoterapi:

Det er så langt ikke vist klar nytteverdi av adjuvant kjemoterapi etter gjennomført kjemoradioterapi. Flere studier har vist sprikende resultater og med svakheter knyttet til design, rekruttering og økt toksisitet (Dueñas-González et al., 2011; Tangjitgamol et al., 2019). Flere oversiktsartikler som vurderte adjuvant kjemoterapi etter konkomitant kjemoradioterapi ved lokalavansert cervixcancer, konkluderte med at det ikke var evidens for å støtte adjuvant kjemoterapi- analyser (Horeweg et al., 2022; Tangjitgamol et al., 2014; Zhong et al., 2022). En randomisert fase III studie i regi av ANZGOG (Cisplatin and Radiation Therapy With or Without Carboplatin and Paclitaxel in Patients With Locally Advanced Cervical Cancer [pågående studie], 2012-2018), for pasienter med stad IB1 med lymfeknutemetastaser og IB2-IVA, sammenlignet 10–25 % av cervixcancer er adenokarsinomer, disse skal graderes. De fleste er av konvensjonell eller endometroid type, disse er HPV assosiert. Det finnes noen sjeldne subtyper av adeno­karsinomer som ikke er assosiert med HPV; adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet type og mesonefrisk type (Park, 2020) etterfulgt av 4 kurer med paclitaxel og karboplatin med standard kjemoradioterapi. Resultatene ble publisert i abstrakt-form i 2021 (Mileshkin et al., 2021) og viste ingen benefit av adjuvant kjemoterapi på overlevelse eller lokal kontroll, kun økt toksisitet.

Videre forskning på adjuvant behandling vil avklare nytteverdi på subgrupper som for eksempel adenocarcinom (Tang et al., 2012), persisterende HPV-DNA (Wang et al., 2019). Bruk av konkomitant og eller adjuvant bruk av sjekkpunkthemmer undersøkes også i aktuelle studier (Garcia-Duran et al., 2022; Mayadev et al., 2020; Nivolumab in Association With Radiotherapy and Cisplatin in Locally Advanced Cervical Cancers Followed by Adjuvant Nivolumab for up to 6 Months (NiCOL) [pågående studie], 2017-2022; Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab (MK-3475) For The Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer (MK-3475-A18/KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047) [pågående studie], 2020-2024)

Strålebehandling

Kapittelet omhandler palliativ strålebehandling mot bekkenet. Strålebehandling gitt i lindrende hensikt mot metastaser fra cervixcancer andre steder i kroppen omtales ikke her.

Når det gjelder palliativ strålebehandling vil individuelle vurderinger være viktige. Pasientens allmenntilstand, egne ønsker, grad av plager og forventet levetid vil kunne påvirke fraksjonering og behandlingslengde. For enkeltpasienter kan det være riktig å avstå fra behandling og heller satse på annen form for smertelindring.

Palliativ strålebehandling kan være aktuelt både ved primær lokalavansert cervixcancer der kurativ behandling ikke er aktuelt eller i residivsituasjon/tilkomne metastaser. Palliativ strålebehandling kan gis både innenfor og utenfor tidligere strålebehandlet område.

Ekstern strålebehandling vil som regel være foretrukken teknikk, men i enkelttilfeller kan brakyterapi være et alternativ. Brakyterapi vil ikke bli omtalt ytterligere.

For bløtvevssvulster i bekkenet vil smerte, blødning og evt. utflod være de vanligste indikasjonene for behandling, men også obstruksjon av tarm eller urinveier kan være indikasjoner. Målet med behandlingen er rask og vedvarende respons innenfor pasientens forventede livslengde.

Dokumentasjon på området bygger i stor grad på eldre, retrospektive serier med relativt få pasienter. Andre svakheter ved studiene er at de ikke har brukt pasient rapporterte utfall, tid til optimal symptomkontroll er ikke dokumentert, det er stort sett brukt total bekken bestråling med tofelts eller firefelts teknikk og ikke mer moderne teknikker der risikoorganer i større grad kan spares, oppfølging av pasientene har vært varierende og toksisitet av behand­ling er også registrert bare i varierende grad. Mange av studiene har inkludert pasienter med alle gynekologiske kreftformer, ikke bare cervixcancer. Anbefalingene bygger derfor både på foreliggende dokumentasjon, men også bred klinisk erfaring.

Flere studier har sett på 10 Gy x 1–3 med 3–4 ukers mellomrom mellom fraksjonene (Boulware et al., 1979; Halle et al., 1986; Onsrud et al., 2001; Spanos et al., 1987) Alle disse studiene viser partiell eller komplett respons på 70–100 % på blødning og 45–80 % på smerte. Det er dog antydet høy både tidlig og sen GI toksisitet. Mange har derfor brukt 8 Gy x 1 som engangsfraksjon de senere år, dette kan også repeteres ved behov. Det er i tillegg stor klinisk erfaring med fraksjoneringsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10–13 beskrevet i flere oversiktsartikler (Kim et al., 2013; van Lonkhuijzen et al., 2011). Det foreligger ingen studier som sammenlikner disse fraksjoneringsregimene.

Ved blødningsproblematikk er det viktig å vurdere embolisering som et alternativ eller tillegg til strålebehandling (Yalvac et al., 2002).

Ved lengre forventet levetid (over 1 år) bør mer langvarig lokal kontroll tilstrebes. Klinisk erfaring tilsier da at man bør høyere opp i total stråledose, vanlige regimer er 1.8–2.0 Gy per fraksjon opp til totaldose på 50–60 Gy.

Det kan i enkelte situasjoner være vanskelig å skille mellom palliativ/lokal kontroll/kurativ intensjon. En lokalavansert cervixcancer med oligometastater (f.eks. singel supraklavikulær patologisk lymfeknute eller oligometastaser til lunge) kan tilsi en mer intensiv behandlings­tilnærming. Ved patologisk supraklavikulær lymfeknute uten tegn til andre metastaser vil standard strålebehandling mot bekken/paraaortalfelt med konkomitant kjemoterapi og samtidig ekstern strålebehandling supraklavikulært til 60–70 Gy være et aktuelt behandlingsopplegg (Lee et al., 2012).

Medikamentell behandling ved metastatisk sykdom eller ved residiv

Medikamentell kreftbehandling er aktuelt ved metastatisk (FIGO IVb) eller residiverende sykdom som ikke egner seg for kurativ behandling som for eksempel bekkeneksenterasjon eller strålebehandling. Målet med behandlingen er å lindre symptomer og øke livskvaliteten.

Kombinasjonsbehandling med platinumbasert kjemoterapi og bevacizumab (15 mg/kg) inntil progresjon eller intolerabel toksisitet er anbefalt (Tewari et al., 2014). I denne GOG studien var det høyere risiko for progresjon i den gruppen som fikk ikke platinum basert kjemoterapi (Topotekan/Paclitaxel), men uten forskjell i total overlevelse. Behandling med Bevacizumab resulterte i flere grad ≥ 2 bivirkninger som hypertensjon (25 % vs 2 %), gastrointestinal fistulering (3 vs 0 %), urogenital fistulering (3 % vs <1 %), neutropeni (36 % vs 26 %) og tromboemboliske hendelser (8 % vs 2 %). For pasienter som tidligere er behandlet med cisplatin (inklusiv konkomitant i forbindelse med strålebehandling) anbefales karboplatin og paclitaxel.

Keynote 826 studien viste signifikant bedre overlevelse med overlevelse på 24 months på 50.4% vs 40.4% hos pasienter som fikk prembrolizumab i tillegg til platinumbasert kjemoterapi +/-bevacizumab (Colombo et al., 2021). Behandling med sjekkpunkthemmer kombinert med platinumbasert kjemoterapi +/-bevacizumab ligger til beslutning i Nye metoder (per 30. Nov 2022) (Sekretariatet for nye metoder, 2022b). På bakgrunn av Keynote 826 studien er det innvilget et gruppeunntak for pasienter med PD-L1 combined positive score =>1.

Ved progresjon på tidligere platinum-basert kombinasjonsbehandling eller om man ikke anser pasienten som kandidat for platinumbehandling men tenker at pasienten tåler kombinasjonsbehandling kan single stoff behandling være aktuell. EMPOWER/ENGOT Cx-9 studien viste signifikant bedre overlevelse på behandling med sjekkpunkthemmer semiplimab sammenliknet med single stoff, ikke platinum basert kjemoterap med total overlevelse 12.0 vs 8.5 måneder (HR .69, 95%CI: 0-56-0.84, p<0.001) (Tewari et al., 2022). Metoden ligger til vurdering i Nyemetoder (per 30. Nov 2022) og det er innvilget et gruppeunntak for bruk av cemiplimab eller pembrolizumab for pasienter med PD-L1 combined positive score =>1 (Sekretariatet for nye metoder, 2022a).

I forhold til behandling med Pembrolizumab må man være oppmerksom på bivirkninger som skyldes bruk av immunterapi, og som til dels kan være svært alvorlig. Se også e-håndbok fra OUS (esmo.org). 

Ved progresjon på immunterapi eller hvor den ikke kan anvendes, kan annen type kjemoterapi vurderes (karboplatin singel, paklitaxel, topotecan eller gemcitabine gis, dog med lav forventet respons rate (Homesley et al., 2008) og usikker overlevelses­gevinst sammenliknet med støttende palliative tiltak. Disse pasientene bør vurderes for inklusjon i kliniske studier.

Cervixcancer under graviditet

Det er viktig at vurdering av behandling er multidisiplinær, pasienten diskuteres med gyn­onko­log, stråleonkolog, hvis det ansees som indisert, radiolog, patolog og obstetrikker. Alle pasien­ter henvises til regionsykehus. Utredning skal ikke forsinkes av svangerskap og pasienter utredes etter samme prinsipper som ikke gravide med unntak av CT. De gis ikke kontrast ved MR.

Konisering kan foretas frem til uke 14. Lymfadenektomi kan utføres opp til graviditetsuke 20–22 beroende av livmors størrelse.

Behandlingen er avhengig av sykdomsstadie og når i graviditeten den oppdages.

Noen ganger kan fertilitetsbevarende kirurgi under tidlig graviditet være et alternativ.

For større svulster kan neoadjuvant kjemoterapi vurderes (cisplatin og paklitaxel). Neoadjuvant kjemoterapi kan trygt gis fra 2. trimester. Pasienten må følges tett under hele behandlingen.

Strålebehandling gis ikke på gravid uterus med mindre graviditeten ikke skal bevares.

Fødsel fremskyndes ikke til før uke 37 med mindre det er nødvendig pga tumorprogresjon. Hvis det foreligger tumor i cervix ved fødsel, bør kvinnen føde med sectio (Amant et al., 2014; Favero et al., 2010; Halaska et al., 2016a; Halaska et al., 2016b; Vercellino et al., 2014).

Neuroendokrine tumores

Utgjør under 2 % av alle cervixcancere. Kjennetegnes av aggressivt forløp med tidlig lymfatisk og hematogen spredning. 5 års overlevelse 36 %, median OS 22–25 mnd (Satoh et al., 2014). 

Pasienter med NET svulster anses å ha systemisk sykdom fra stadium I fordi de har høyt metastaseringspotensiale og dårlig prognose selv i stadium I (Satoh et al., 2014).

Det er derfor indikasjon for cisplatinbasert kjemoterapi for alle pasienter uansett stadium. Pasienter med tidlig stadium sykdom (IA1, IA2 og IB1) bør utføre radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi før oppstart kjemoterapi.

Det anbefales 6 kurer cisplatin pluss etoposid totalt (cisplatin 60 mg/m2, etoposid 100 mg/m2): for pasienter med tidlig stadium adjuvant.

For pasienter med lokalavansert sykdom (stadium IB2-IVA) er multimodal tilnærming indisert. Kjemoterapi med cisplatin/etoposid eventuelt etterfult av stråling (45–50 GY ekstern og +/- brakyterapi). Reponsen evalueres etter hver kur med kjemoterapi. Vurdering av strålebehandling vil være avhengig av respons på kjemoterapi og sykdomsutbredelsen.

Pasienter med metastatisk sykdom (IVB) behandles primært med kjemoterapi cisplatin 60 mg/m2 og etoposid 120 mg/m2 totalt 4–6 kurer.

For pasienter med Kreatinin clearence <60 ml/min anbefales Karboplatin/Etoposid (Frumovitz et al., 2017; Salvo et al., 2019; Satoh et al., 2014).

Stumpcancer

Cervix stumpcancer behandles på samme måte som øvrig cervixcancer.

Cervixcancer oppdaget etter hysterektomi på benign indikasjon

Utredning inkludert kartlegging av metastaser med CT  og gynekologisk undersøkelse i narkose samt MR dersom tvil om radikal kirurgi. Pasienten bør diskuteres i MDT.

Behandlingprinnsippene er de samme som for øvrig cervix cancer.

Glandeltoilette utføres med mindre det uansett er indikasjon for strålebehandling eller dersom det foreligger stadium IAI.

Innledning

Verdien av rutinemessig oppfølging etter avsluttet kurativ behandling er omdiskutert pga. manglende dokumentert overlevelsesgevinst (Lanceley et al., 2013; Salani et al., 2011; Zanagnolo et al., 2009) . Samtidig er fokus på støttetiltak i forhold til rehabilitering og seneffekter et viktig område som hos deler av pasientgruppen krever en systematisk tilnærming (Westin et al., 2016).

Responsevaluering

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom:

Formål med responsevaluering er å avklare om tumor er i komplett remisjon eller om det foreligger resttumor.

Responsevaluering gjøres ved behandlende institusjon, med involvering av behandlende leger, ca 4 mnd. etter avsluttet radiokjemoterapi. Det anbefales (Bourgioti et al., 2016; Cibula et al., 2018b).

• Klinisk undersøkelse inkludert gynekologisk undersøkelse
• MR bekken (Manganaro et al., 2021)
• CT thorax/abdomen/bekken
• Gjennomgang av undersøkelsesresultat i MDT-møte for endelig beslutning om videre strategi bør gjøres dersom tvil foreligger.
  • Ved komplett remisjon går pasienten over i oppfølgingsprogram.
  • Ved tvil følges pasienten videre med ny evaluering etter 2-3 mndr
    • Ny MR for revurdering av cervixtumor
    • CT/PET-CT for revurdering av metastaser
  • Ved resttumor, histologisk verifisert, må pasienten vurderes for salvage kirurgi.

Oppfølging etter endelig responsevaluering

Formål med oppfølgingsprogram er å avdekke residiv av sykdom samt å avdekke og behandle evt. seneffekter etter sykdom og behandling. Man mangler randomiserte, prospektive studier for å kunne avgjøre den optimale oppfølgingsstrategi (Elit et al., 2009; Lanceley et al., 2013; Zola et al., 2015).

Oppfølging bør individualiseres etter risiko for tilbakefall hvor det vektlegges om man har en kurativ behandlingsmulighet og utfra hvilken behandling pasienten har fått.

De fleste residiv er symptomatiske, og median tid til residiv varierer i litteraturen fra 7–36 mnd. (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011). Data fra norsk residivstudie publisert i 2017, viste at 66 % av pasienter som fikk residiv, fikk sitt første residiv innen 2 år og 85 % innen 3 år (Vistad et al., 2017). Studien innhold dog kun 58 pasienter med residiv av cervixcancer, og tallene må derfor tolkes med noe forsiktighet. Samtidig er tallene godt overensstemt med funn i øvrige studier (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011).  Oppfølging anbefales på bakgrunn av dette tettere de 2–3 første årene.

Pasienter som har gjennomgått kurativ kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Pasienter som primært bare har fått kirurgisk behandling følges generelt med klinisk undersøkelse. Lav terskel for biopsi av suspekte lesjoner i vagina.

Kontrollopplegg 1A1

Det finnes ingen dokumentasjon på verdien av kontroller. Risiko for tilbakefall etter behandling for stadium IA1 sykdom er lav (Taarnhøj et al., 2018). Pasienter som har blitt behandlet med konisering bør følges med kolposkopi, cytologi og HPV test etter 6 måneder. Genotypeinformasjon er nødvendig for å vurdere risiko for persisterende sykdom ved 6 mnd kontrollen. Dersom ikke genotypeinformasjon er tilgjengelig før konisering (fra screeningprøve) må cervixkon genotypes med PCR teknologi.

Ved negativ HPV og cytologi etter 6 mndr, anbefales kontroll med HPV og cytologi hos fastlege etter 6 mnd. Dersom også denne er negativ, HPV og cytologi hvert 3. år, livslang oppfølging.

Ved pos HPV og normal cytologi etter 6 mndr og samme genotype, bør det utføres kolposkopi og biopsi.

Ved pos HPV og ny genotype, kontroll med HPV og cytologi etter 6 mndr.  Videre kontroller hver 6. måned i 2 år, deretter årlige kontroller i 3 år. Ved persisterende genotype etter 12 mnd, kolposkopi og biopsi.

Suspekte lesjoner bør biopseres.

Stadium IA2 og over kontrolleres med gynekologisk undersøkelse og vaginal ultralyd hver 3. måned for 2 år, deretter hver 6. måned i 3 år. Nytten av cytologi fra vaginaltopp er omdiskutert. Suspekte lesjoner bør biopseres

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Pasienter med lokalavansert primærsykdom har risiko for residiv utenfor strålefeltet. Verdien av rutinemessig radiologisk undersøkelse er omdiskutert (Zanagnolo et al., 2009). ⁹Samtidig har retrospektive undersøkelser vist at prognose ved asymptomatiske residiv er bedre enn ved symptomatiske residiv (Bodurka-Bevers et al., 2000; Choi et al., 2009; Chou et al., 2001; Zola et al., 2007). Studier på isolerte paraaortale glandelresidiv viser relativt god overlevelse på > 50 % ved salvage radioterapi evt. kombinert med kjemoterapi (Chou et al., 2001; Niibe et al., 2006b). Debulkende kirurgi forut er omdiskutert med usikker gevinst (Kupets et al., 2002).  Oppfølging med PET har blitt lansert som en mulig modalitet for oppdagelse av asymptomatiske residiv (Brooks et al., 2009; Chung et al., 2006; Grigsby, 2007; Zola et al., 2007).

Utforming av kontrollopplegget etter endelig responsevaluering for pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Kontrollopplegget etter komplett remisjon bør ta hensyn til initial sykdomsutbredelse og hvilken behandling som er gitt. Et isolert paraaortalt residiv hos pasienten som tidligere ikke er bestrålt paraaortalt, kan behandles med radikalt radiokjemoterapi med potensiell kurativ intensjon.  Isolerte fjernmetastaser med andre lokalisasjoner, vil også potensielt sett kunne behandles radikalt, men dokumentasjon her er mangelfull og basert på mindre retrospektive studier (Anraku et al., 2004; Lim et al., 2010). Radikal metastasebehandling i form av metastasekirurgi, stereotaksi eller radiofrekvensablasjon vil først og fremst vurderes dersom det oppstår et isolert residiv etter en lengre residivfri periode etter primærbehandling da dette taler for en mindre aggressiv sykdomsbiologi.

Det er etter hvert innenfor flere andre tumorgrupper blitt en dreining mot risikostratifisert oppfølging i nasjonale handlingsprogrammer og at det utarbeides en individuelt basert oppfølgingsplan for pasientene.

I den norske studien for oppfølging etter gynekologisk kreft, LETSGO, , er risikostratifisering i tillegg til en rekke andre tiltak tatt i bruk for å skaffe kunnskap som kan gi bedre oppfølging etter gynekologisk kreftbehandling. Studien er lukket for inklusjon, men resultat er foreløpig ikke gjort opp.

Per i dag anbefales som standard klinisk kontroll, gynekologisk undersøkelse og vaginal ultralyd samt vurdering av eventuelle seneffekter hver 3. mnd. de første 2 år, deretter hver 6. mnd. de neste 3 årene. Etter 5 år er verdien av fortsatt kontroll diskutabel, og kan evt. foretas hos egen lege etter individuell vurdering. Dersom mye seneffekter, bør oppfølging tilpasses.

• Ikke god dokumentasjon på overlevelses gevinst ved rutinemessig radiologisk oppfølging, men bør vurderes dersom man ut fra en total risikovurdering og hvorvidt tidlig avdekning av metastaser vil kunne få behandlingsmessig konsekvens. For de fleste pasienter behandlet for lokalavansert sykdom vil  CT thorax/abdomen/bekken eller PET CT etter ca 12 og 24 mnd  kunne være et rimelig oppsett ut fra tidsaspekt for funn i residivstudier.
• Hvorvidt pasienten følges videre av onkolog/gyn.onkolog eller om pasienten følges av gynekolog ved sitt lokale sykehus, avgjøres individuelt utfra hvilket symptombilde pasienten utvikler og hvilken kompetanse som fins lokalt.
• Det bør ikke tas cervixcytologi da stråleinduserte forandringer gjør tolkning av cytologi vanskelig. Dersom klinisk mistanke om patologi, bør det i så fall tas biopsi.
• Pasient og pårørende bør gis grundig informasjon om:
  • Symptomer som kan være tegn på residiv og om tidlig kontakt med fremskyndelse av kontroll
  • Seneffekter

Seneffekter etter kirurgisk behandling

Risiko for skader etter kirurgisk behandling vil variere mye, ikke minst i forhold til hvilket inngrep som er gjennomført. Ved siden av vanlige postoperative komplikasjoner bør man være oppmerksom på blæretømningsplager og lymfødemproblematikk ved radikal kirurgi samt klimakterielle og seksuelle plager.

Se omfattende beskrivelse av seneffekter etter strålebehandling vedr psykososiale momenter (se neste pkt).

Seneffekter etter radiokjemoterapi

Seneffekter kan ofte ha et sammensatt preg som krever tverrfaglig tilnærming. Begrepet «Pelvic radiation disease» belyser kompleksiteten, og det er beskrevet opptil 25 symptomer samtidig (Andreyev et al., 2010).

Komorbiditet som inflammatorisk tarmsykdom, kollagen vaskulær sykdom, diabetes mellitus og arteriosklerose samt tidligere kirurgi i abdomen/bekken, gir økt risiko for å utvikle seneffekter. Seneffekter kan oppstå etter noen måneder, men andre ganger først flere år etter sykdom og behandling. Plagene kan ofte være kroniske, men kan variere i intensitet og uttrykk over tid (Vittrup et al., 2021).

Tarmfunksjonen

Data fra den prospektive multisenterstudien EMBRACE 1 har også gitt informasjon om langtidseffekt på tarm etter radikal radiokjemoterapi. Etter henholdsvis 3 og 5 år var insidens på tarmmorbiditet grad 3-4 på 5.0 % og 5,9 %. Grad 1-2 morbiditet hos 28-33 %. Diare, flatulens inkontinens oftest rapportert (Jensen et al., 2018).

Kronisk diare

Årsak ofte sammensatt. Symptomatisk behandling uavhengig av etiologi vil ha til formål å normalisere avføringskonsistens. Det kan benyttes:

• Romoppfyllende preparater som øker fekalmassen. Effekten er avhengig av tilstrekkelig væskeinntak (resorberende effekt) og kan komme først etter flere dager.
  • Vi-Siblin 1–3 doser daglig.
• Stoppende medikasjon:
  • Loperamid 1–2 tabletter, maks 8 pr døgn.
  • Ved manglende effekt: Opiumsdråper 5–10 dråper x 2–3

Ved mer omfattende problem bør diare utredes nærmere for behandling rettet mot mulige årsak. Kronisk diare kan være sekundært til malabsorpsjon av karbohydrat eller gallesalter, bakteriell overvekst eller pankreasenzym insuffisiens (Andreyev et al., 2013; Andreyev et al., 2012; Andreyev et al., 2015; Ferreira et al., 2014; van de Wetering et al., 2016).  Utredning og tiltak bør da gjøres i samarbeid med gastroenterolog og ernæringsfysiolog. Ved mistanke om malabsorpsjon bør vitamin B12, jern, kalsium og vitamin D kontrolleres og ev. korrigeres ved mangel (Vistad et al., 2009).

Kolikksmerter

Kan være utløst av næringsmiddelintoleranse eller dysmotilitet i tarm pga. fibrose som forårsaker stenoser og adheranser. Dette kan gi subileus/ileus hvor kirurgisk behandling og evt. stomi kan bli nødvendig.

Stråleindusert proktitt

Kronisk ischemi kan gi rektalblødning. Pasienter med persisterende rektalblødning bør colo-/sigmoideoskoperes for å utelukke sykdomsresidiv eller ny primærtumor samt for å avdekke omfang og alvorlighetsgrad. Biopsi bør unngås så fremst man ikke mistenker ny malign prosess da dette øker risiko for fistulering pga. nedsatt tilheling i bestrålt område (Andreyev et al., 2012; van de Wetering et al., 2016; Vanneste et al., 2015; Viswanathan et al., 2014). Sukralfat klyster, metronidazolkur, endoskopisk koagulasjonsbehandling eller hyperbar oksygenbehandling kan være mulig behandling.

Tømningsbesvær som urge, anal inkontinens og ufullstendig tarmtømming er funksjonelle tarmproblemer som kan gi store begrensninger i livsutfoldelse. Konservative tiltak som nevnt ovenfor som gir normalisering av avføringskonsistens samt bekkenbunnstrening, anal plug, biofeedback og irrigasjon vil kunne bidra til bedring. Mer informasjon fins i «Faglige retningslinjer for utredning og konservativ behandling av anorektale funksjonsforstyrrelser» utarbeidet av Norsk gruppe for konservativ behandling av anorektale funksjonsforstyrrelser.

Sakral nervestimulering kan vurderes dersom man ikke kommer til målet ved konservative tiltak ved fekal inkontinens (Maeda et al., 2010), men sikker dokumentasjon på effekt mangler. Ved uttalte plager hvor man ikke kommer til målet med andre tiltak, kan sigmoideostomi være en løsning.

Blærefunksjonen

Normal vannlatning forutsetter et komplekst samspill mellom urinblære, urinrør, nerver i bekkenet og sentralnervesystemet. Utredning og tiltak bør gjøres i samarbeid med urolog, uroterapeut og/eller gynekolog. Dysfunksjon i avløp med svekket lukkemekansime vil kunne gi stressinkontinens, som kjennetegnes av  lekkasje ved økt buktrykk som hoste, nys og tunge løft. Overaktiv urinblære kjennetegnes av brå og unormalt sterk vannlatnings­trang (urgency), hyppig vannlatning dag og natt og er evt. ledsaget av urininkontinens. Stråleindusert fibrose kan gi stivere og mindre elastisk urinblærevegg, såkalt nedsatt compliance. Dette kan resultere i nedsatt blærekapasitet og inkontinens. Det kan oppstå avløpshinder ved stenosedannelse i ureter eller urethra (Fokdal et al., 2019). Blæreslimhinnen kan bli atrofisk og lettblødende. Muskulære endringer kan gi smertefulle blærespasmer. Data fra den tidligere omtalte prospektive multisenterstudien på EMBRACE, har også gitt informasjon om seneffekter fra urinveiene etter radikal radiokjemoterapi. Vanligste rapporterte symptomer grad 2-4 var økt frekvens/urgency 4,3 %, inkontinens 5,0 % og cystitt 1,7 % (Fokdal et al., 2018).

Stressinkontinens kan behandles konservativt med bekkenbunnstrening, elektrostimulering eller mekaniske hjelpemidler som vaginaltampong eller inkontinensbue eller ved kirurgisk behandling med slyngeoperasjon. Ved overaktiv blære og urgeinkontinens kan blæretrening og urologisk spasmolytikum ha effekt. Ved utilfredsstillende effekt, kan cystoskopisk injeksjon av botulinumtoksin for å dempe muskelaktiviten eller sakral nervestimulering, vurderes. Utstyr til inkontinens rekvireres som medisinsk forbruksmateriell med refusjon jfr. blåreseptforskriften § 5 punkt 1. Behandling av stråleindusert hemorragisk cystitt er først og fremst symptomatisk med blæreskylling, evakuering av blodkoagler og koagulasjon via cystoskop. Instillasjon av hyaluronsyre eller kondroitinsulfat kan også forsøkes ved kronisk cystitt på bakgrunn av skade av blæreslimhinnens beskyttende glykosaminoglykan (GAG) lag (Liem et al., 2015).

Ved urinretensjon bør pasienten henvises for opplæring i selvkateterisering. Ved mistanke om striktur eller fistler, bør pasienten henvises for kirurgisk intervensjon. Noen pasienter vil pga. fibrose i ureter ha et vedvarende behov for JJ-stent.

Hyperbar oksygenbehandling kan være en behandlingsmulighet ved stråleindusert proktitt, cystitt og refraktær smerter (Bennett et al., 2016; Clarke et al., 2008; Rud et al., 2009), men effekt er omdiskutert (Glover et al., 2016). Yrkesmedisinsk avdeling ved Haukeland universitetssykehus er nasjonal behandlingstjeneste for elektiv hyperbar oksygenbehandling (HBO). Stråleproktitt, strålecystitt og osteoradionekrose inngår som elektive indikasjoner. Resultat fra en skandinavisk randomisert og kontrollert studie på strålecystitt behandlet med hyperbar oksygenbehandling, RICH-ART, ble publisert i Lancet i 2019, ga støtte for effekt av HBO ved stråleindusert cystitt (Oscarsson et al., 2019).

Genitalia og seksualitet

Denne pasientgruppen har høy risiko for utvikling av problemer knyttet til seksualfunksjonen. Manglende interesse, nedsatt lubrikasjon og følsomhet i vagina, småblødninger, dyspareuni, trang og forkortet vagina kan medføre seksuelle og vaginale problemer som kompromitterer seksuell aktivitet og tilfredsstillelse (Jensen et al., 2003; Kirchheiner et al., 2016). Seksuallivet bør gjenopptas så snart som pasienten føler seg klar for det, imidlertid kan dette for en del pasienter være utfordrende på bakgrunn av både fysiske og psykiske endringer. Bistand fra sexolog kan være indisert.

Vaginal dilatator anbefales for å motvirke vaginale synekier (Law et al., 2015; Miles et al., 2014). Seksualtekniske hjelpemidler kan bestilles av lege på rekvisisjon til NAV (Seksualtekniske hjelpemidler).

Strålingens effekt på gjenværende ovarier utslokker hormonproduksjon. Hormonsubstitusjon anbefales kvinner fram til normal menopausealder dersom det ikke foreligger kontraindikasjon. Så fremst uterus ikke er fjernet, anbefales kombinasjonspreparat med både østrogen og progesteron da ensidig østrogenstimulering av endometriet gir økt risiko for utvikling av endometriecancer. Det anbefales progesteron og østrogen i faste kombinasjoner. Sekvens preparater øker risiko for hematometra og smerter ved cervix stenose som mange av disse pasienter utvikler. Plaster kan være fordel med tanke på «first-pass-metabolismen». Refusjon omfattes av blåresept­ordningen. Lokalbehandling med østrogen vagitorier/krem kan dempe lokale plager knyttet til atrofiske slimhinner. Kan være aktuelt alene hos eldre kvinner, men også i kombinasjon med systemisk hormonsubstitusjon hos yngre pasienter da fibrose og atrofi vaginalt kan medføre utilstrekkelig lokal effekt av systemisk behandling. Lokal østrogenbehandling omfattes ikke av refusjonsordning. Hormonfri vaginalgel eller vagitorier for behandling av tørrhet i skjeden fins og kan være aktuelle for pasienter hvor østrogenbehandling ikke er ønskelig.

Enkelte kvinner opplever symptomer på testoteronmangel etter medisinsk eller kirurgisk kastrasjon. Dokumentasjon er sparsom, men det er rapportert klinisk gevinst (Davis et al., 2008; Huang et al., 2014). Topikale testosteronprodukter kan forsøkes, men viktig å bruke lav dose (10–15 % av mannlig dose) i samarbeid med gynekolog. Nærmere omtale i nasjonal veileder i gynekologi 2021.En sjelden gang kan kreftsykdommen eller behandlingen medføre gynekologiske fistler. Behandlingstilbudet av slike fistler er sentralisert i Norge til Nasjonal behandlings­tjeneste for gynekologiske fistler ved Seksjon for generell gynekologi ved Kvinneklinikken på Haukeland universitetssykehus.

Muskel/skjelett

Smerter i bekkenet etter strålebehandling er ikke uvanlig. Strålebehandlingen kan resultere i mikrofrakturer i bekkenskjelett (Baxter et al., 2005; Higham et al., 2015; Mehmood et al., 2014; Ramlov et al., 2017b) samt fibroseutvikling i bekkenmuskulatur og binde­vev. MR undersøkelse av bekkenskjelett kan avdekke mikrofraturer. Mulig effekt av HBO (hyperbar oksygenbehandling) er beskrevet (Rud et al., 2009). Smertebildet ofte kompleks. Vurdering og behandling av fysioterapeut/psykomotorisk fysioterapeut kan være nyttig for mange i denne gruppen.

Lymfødem

Pasienter som har fått utført kirurgisk fjerning av bekkenglandler eller fått strålebehandling mot bekkenglandler, har økt risiko for utvikling av lymfødem (Najjari Jamal et al., 2018) Dette gjelder særlig for pasienter som har gjennomgått både kirurgi og strålebehandling (Biglia et al., 2017). Estimater etter 3 og 5 år fra EMBRCA studien hvor pasienter har gjennomgått radikal radiokjemoterapi viste hhv. 27 % og 31 % G ≥ 1 lymfødem, 6,1 % og 6,6 % G ≥ 2, og 0,5 % og 0,5 % G ≥ 3. Pasienter som utvikler lymfødem skal henvises fysioterapeut med kompetanse på lymfødembehandling.

Fatigue

Fatigue er en belastende seneffekt av mer generell karakter som dessverre hyppig rammer denne gruppen (Smet et al., 2018; Steen et al., 2017; Vistad et al., 2007). For nærmere informasjon rundt fatigue, vises til publikasjonen fra Helsedirektoratet 2020: Seneffekter etter kreftbehandling. Faglige råd.

Kjemoterapi indusert nevrotoksisitet

Nevrotoksisitet er en velkjent bivirkning av Cisplatin som kan gi seneffekter i form av vedvarende ototoksisitet med hørselssvekkelse og tinnitus og perifer polynevropati i form av sensorisk perifer nevropati og Raynauds fenomen (Matsuoka et al., 2018)

Utredning

Utbredelse av recidiv bør kartlegges med relevant billeddiagnostikk og verifiseres med histologi

Residiv behandling

Det er viktig å kartlegge om det foreligger kurativt potensiale.

Bekkenresidiv

Isolert, sentralt bekkenresidiv uten affeksjon av bekkenveggen

Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlete

Ved isolert sentralt bekkenresidiv hos pasienter som tidligere ikke er strålebehandlet i bekkenregionen, anbefales definitiv radiokjemoterapi. Bør kombineres med bildeveiledet adaptiv brakyterapi så fremst dette er mulig. Ekstern boost som likeverdig erstatning for brakyyterapi er ikke anbefalt. For små overfladiske lesjoner i vagina, dvs. < 5 mm tykkelse, kan vaginal sylinder anvendes, men for øvrig kreves kombinert intracavitær-interstitiell teknikk. For teknikk og doser, vises til prinsipper ved primær radiokjemoterapi.

Bekkenresidiv i tidligere strålebehandlet område

Sentrale residiver

Pasienter med sentrale residiv i tidligere strålebehandlet område bør vurderes for bekkeneksenterasjon. Disse operasjoner er sentralisert til Avdelingen for gynekologisk kreft ved OUS, Radiumhospitalet og pasienten bør henvises «Nasjonal behandlingstjeneste for avansert bekkeneksentrasjon ved gynekologisk kreft» for vurdering. Bekkeneksenterasjon er ett mutilerende inngrep med relativ stor risiko for komplikasjoner, derfor må pasienten vurderes nøye med tanke på utbredelse av tumor samt fysisk almenntilstand og komorbiditet før beslutningen tas. Operasjonen innebærer at det fjernes livmor og skjede og både rektum og anus samt blære og urethra ved en total bekkeneksenterasjon og pasienten for lagt ut en kolostomi og en urostomi. Noen ganger kan blæren eller rektum spares. 5 års overlevelse etter bekkeneksenterasjon for tilbakefall av livmorhalskreft er ca 50 %.

Residiv som affiserer laterale bekkenvegg

Bekkenresidiv hos opererte, ikke tidligere strålebehandlet

Ved isolert bekkenveggsresidiv hos pasienter som tidligere ikke er strålebehandlet i bekkenregionen, anbefales definitiv radiokjemoterapi. Hvor høy dose som er ønskelig og mulig å gi avhenger av tumors størrelse og beliggenhet. Ofte kan det være umulig å komme opp i tilstrekkelig dose for kurasjon.

Bekkenveggskirurgi kan hos utvalgte pasienter vurderes i tilfeller hvor tumor ikke invaderer dypt i bekkenveggen.

Bekkenresidiv i tidligere kurativt strålebehandlet område

Individuell vurdering

Residiv utenfor bekkenet

Isolerte lymfeknute residiver

Isolerte paraaortale residiver

Litteraturen er begrenset, men en insidens på 2–5 % etter primær radiokjemoterapi er rapportert (Hong et al., 2004; Nomden et al., 2019; Tan et al., 2019). Pasienter med lymfeknutemetastaser ved primærdiagnose har økt risiko for paraortalt residiv (Niibe et al., 2006a).

Ved asymptomatiske paraaortale residiver ser det ut til at kjemoradioterapi med totaldoser på minst 50–60 Gy kan gi langtidsoverlevelse hos et signifikant antall pasienter (Hong et al., 2004; Huang et al., 2008; Singh et al., 2005).

Dersom pasienten ikke tidligere har fått strålebehanding mot paraaortalregionen, anbefales strålebehandling som førstevalg ved isolerte paraaortale residiver.

Tidligere gitt behandling må det alltid vurderes ved  supplerende paraaortalbestråling. IMRT/VMAT plan med simultanintegrert boost anbefales.

Det skal planlegges med en overlapp med tidligere gitt behandling. Overlappen bør være minst 1 cm i lengderetning for å sikre full dose i dette området ved rebestråling. Adekvat dose i skjøt mot tidligere bekken felt og fokus på å unngå høye doser i tidligere bestrålt avsnitt av medulla vektlegges.

Isolerte supraklaviculære residiver

Individuell vurdering. Strålebehandling eventuelt kirurgi.

…

Andre lokalisasjoner

Behandling av isolerte organ metastaser (lunge, lever etc) bør diskuteres tverrfaglig. Radiofrekvens ablasjon, stereotaktisk strålebehandling eller metastasekirurgi kan overveies ut fra en helthetsvurdering.

Kjemoterapi

Viser til avsnitt "Kjemoterapi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandling

Viser til avsnitt "Strålebehandling" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Re-bestråling

Når rebestråling vurderes må man ta hensyn til hvilke stråledoser som er gitt i det aktuelle området, grad av forventet reparasjon, pasientens effekt og bivirkninger av tidligere gitt strålebehandling og hvilke risikoorganer som er mest utsatt. Individuelle vurderinger for hver enkelt pasient bør diskuteres i team med lege, fysiker og stråleterapeut.

Det er sannsynlig at mer moderne stråleteknikker som IMRT/VMAT vil redusere normal­vevstoksisiteten og dermed er å foretrekke ved rebestråling. Dette gjelder også ved palliativ behandling med lave stråledoser. Det er imidlertid lite dokumentasjon på dette området. Ved kliniske tegn på respons under fraksjonert rebestråling burde man ha lav terskel for replanlegging for å redusere det bestrålte volumet.

Hvis målet er symptomlindring vil det som regel være mulig å gi 8 Gy x 1 nesten uansett tidligere avgitt dose (Boulware et al., 1979). Mer fraksjonert behandling kan også være mulig så lenge totaldose til risikoorganer er akseptable.

Ved mål om lokal kontroll i tidligere bestrålt område må man høyere opp i dose. Hyperfraksjonert akselerert behandling med 1,5 Gy gitt to ganger daglig opp til totaldose på 30–45 Gy er vel dokumentert som rebestrålingsprotokoll for rectumcancer. Dette har vist akseptabel lokal kontroll og toksisitet (Das et al., 2010; Guren et al., 2014; Tao et al., 2017). Man må anta at dette også kan være en aktuell protokoll for rebestråling av cervixcancer.

Andre rebestrålingsregimer benyttet er 3 Gy x 7 eller 2 Gy x 15, alt må vurderes ut fra normal­vevstoleranse og tidligere gitt behandling.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) er også rapportert å være en mulig rebestrålingsstrategi (Guckenberger et al., 2010).

Protoner

Per i dag finnes det ingen etablert indikasjon for strålebehandling med protoner ved primær cervixcancer. Ved residiv i tidligere bestrålt område, hvor det er aktuelt med rebestråling, kan det vurderes å henvise pasienten for protonbehandling. Fordelen med protoner er potensialet til å gi høy dose til tumor samtidig som man sparer normalvevet. Noe som kan gi mindre bivirkninger både på kort og lang sikt. Doseplanstudier har vist at behandling med protoner gir lavere dose til tynntarm, rektum, blære og beinmarg sammenlignet med fotoner (Marnitz et al., 2015; van de Sande et al., 2016; Verma et al., 2016). For å finne ut om dette har klinisk relevans er det viktig å inkludere aktuelle pasienter i kliniske studier.

Det er vedtatt at Norge skal få to protonsentre, et i Oslo og et i Bergen. Sentrene skal etter planen være klare til å behandle pasienter i 2024. Fram til da må aktuelle pasienter henvises til utlandet.

ICD-10 skiller ikke mellom de to hovedtypene premalignitet (carcinoma in situ) i plateepitel og sylinderepitel, som er forstadier for henholdsvis plateepitelcarcinom og adenocarcinom i cervix. Cervical intraepitelial neoplasi (CIN) brukes synonymt med plateepiteldysplasi.
CIN1(LSIL) vurderes som lavgradig, CIN2 og CIN3(HSIL) og Adenocarcinoma in situ (AIS/ACIS) som høygradig dysplasi. CIN2+ omfatter høygradig dysplasi og karsinom. Tiden fra AIS oppdages til utvikling av adenokarsinom kan være kortere, se anbefalinger i avsnitt "Adenocarcinoma in situ" i kapittel Diagnostikk. Ved blandingsdiagnose CIN/ AIS, skal retningslinjer for AIS følges.

* Se ordforklaring i kapittelet om forkortelser/ordforklaringer

Forekomst

Kreftregisteret publiserer årsrapporter med en oversikt over blant annet antall livmorhalsprøver, dekningsgrad, oppfølging og behandling for celleforandringer.

Årsrapport Livmorhalsprogrammet.

Etiologi og risikofaktorer

• Humant Papilloma Virus (HPV) er kausalfaktor for utvikling av cervixkarsinom og er påvist i > 99 % av tilfellene. Infeksjon med onkogene HPV-typer er nødvendig for utvikling av CIN 2+ og AIS (Bosch et al., 2013; IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 2012; Muñoz et al., 2003; Walboomers et al., 1999).
• Høyrisikotypene 16, 18, 31, 33, 45, 52 og 58, er påvist over 80–90 % av CIN 2+ (Arbyn et al., 2014; Smith et al., 2007; Tjalma et al., 2013).
• Livstidsrisiko for cervikal HPV-infeksjon hos seksuelt aktive er opp til 80 % (Stanley, 2010).
• De fleste genitale HPV infeksjoner er asymptomatiske og går i spontan klinisk remisjon innen 2 år (90 %) (Gravitt, 2011).
• Persisterende HPV-infeksjon og utrykk av onkoproteiner er forutsetning for utvikling av CIN 2+, og risikoen øker med infeksjonens varighet (Schiffman et al., 2010) .
• Ved påviste CIN forandringer er risikoen for karsinomutvikling angitt under «Forløp/Prognose».
• Samtidig infeksjon med flere onkogene HPV-genotyper øker risikoen for CIN 2+ (Schiffman et al., 2010).
• HPV-genotype 16 er hyppigst forekommende i CIN2+ (Stanley, 2010).
• Prevalensen av onkogene HPV-infeksjoner varierer med alder (Castle et al., 2005). HPV-infeksjoner er hyppigst forekommende hos unge kvinner. En studie viser at ca 50 % av norske kvinner mellom 18 og 26 år tester positivt for HPV (Dillner et al., 2018).

Risikofaktorer for utvikling av CIN2+

• Røyking (Gadducci et al., 2011; Kjellberg et al., 2000; Vaccarella et al., 2008).
• Nedsatt immunforsvar (HIV-infeksjon/AIDS, SLE, immunsuppresjon) (Gadducci et al., 2011; Jordan et al., 2009).
• Tidlig seksuell debutalder og antall partnere (Dillner et al., 1996).
• Langvarig bruk av p-piller (Gadducci et al., 2011; Kjellberg et al., 2000; Smith et al., 2003).
• Samtidig infeksjon med Chlamydia trachomatis og andre seksuelt overførbare infeksjoner (Silins et al., 2005).
• Arvelige faktorer som HLA-variasjon kan ha betydning for utvikling av CIN2+ (de Araujo Souza et al., 2009; Leo et al., 2017).
• Annen HPV-relatert pre-cancer eller cancer (Forman et al., 2012).

Forløp/prognose

• Det er få studier som omfatter naturlig forløp av CIN. En studie har vist at 31 % av CIN3 som ikke ble behandlet progredierte til cancer i løpet av 30 år (McCredie et al., 2008). En betydelig andel CIN går i spontan regress (Castle et al., 2009; Tainio et al., 2018). Det finnes per i dag ingen metode for å skille mellom dysplasier som går i regress og dysplasier som vil kunne progrediere til karsinom.
• Behov for re-behandling etter konisering er oppgitt å være ca 10 % første 2 år, uavhengig av frie reseksjonsrender (Ghaem-Maghami et al., 2009; Kocken et al., 2011; Paraskevaidis et al., 1991).
• Persisterende HPV-infeksjon etter konisering øker risikoen for residiv, størst risiko for residiv første 10 år etter behandling (Kocken et al., 2011). Negativ HPV test etter eksisjon av premaligne forandringer er assosiert med meget lav risiko for ny CIN2+ (Arbyn et al., 2017).
• Forløp av AIS er ikke godt dokumentert, men erfaringsmessig kan tiden fra diagnosen AIS til utvikling av adenocarcinom være kortere, enn fra CIN til plateepitelcarcinom, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" i kapittel Diagnostikk
• Immunsupprimerte kvinner med dysplasi bør følges opp av gynekolog med kompetanse på dette området, evt. i samråd med immunolog og revmatolog for å optimalisere behandlingen i forhold til immunforsvaret. Det er vanlig med multifokal dysplasi (cervix, vagina, vulva og perianalt) hos disse pasientene. For nærmere informasjon, se svenske (SFOG riktlinjer) og engelske (Screening and management of immunosuppressed individuals) retningslinjer.

Norske helsemyndigheter anbefaler kvinner mellom 25 og 69 år å delta i livmorhals screening-programmet. Fra 1. juli 2023 får alle kvinner primær HPV screening etter følgende algoritme: Flytskjema for HPV primær screening. Intervallet mellom screeningprøvene blir da hvert femte år.

Se Kreftregisterets nettsider for mer generell informasjon om Livmorhalsprogrammet.

• Symptomer: vanligvis ingen.
• Gynekologisk undersøkelse: oftest normal.
• Primær cytologi: Ved unormal cytologi er sensitiviteten for CIN2+ lav (71 %) og spesifisiteten høy (99 %) (Mayrand et al., 2007; Naucler et al., 2009).
• Livmorhalsprøven bør tas før eksplorasjon. Ta prøven fra overgang sylinder-platepitel /Squamo collumnar junction (SCJ). Bruk lite og vannbasert eksplorasjons gel (se bruksanvisning) på spekulum. Unngå blod og slim i prøven om mulig. Trekk børsten raskt ut hvis det begynner å blø. Prøvetakere bør ta e-lærings kurs som ligger på legeforeningens e-lærings kurs side og få praktisk erfaring på gynekologisk poliklinikk.
  • Cytologi har lav sensitivitet for cancer, ved makroskopisk tumor er det indikasjon for kolposkopi og biopsi.
  • Cytologi alene er uegnet for utredning av gynekologiske symptomer og funn.
  • Metaplasi beskriver en normal fysiologisk prosess, og trenger ingen utredning.
  • AIS/ACIS, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" under.

Oppfølging av Livmorhalsprøver

Anbefalinger gitt av Livmorhalsprogrammet. Gjeldende fra 01.01.2023

Fra 01.07.18 ble det innført ny screeningalgoritme, sist oppdatert 01.01.2023.

HPV-test i primærscreening ble innført for alle kvinner mellom 34–69 år i Rogaland, Hordaland og Trøndelag fra 2015-2018. I perioden fra 2019–2022 ble cytologi erstattet av HPV-test som primær screeningtest for alle kvinner mellom 34 og 69 år i resten av landet og fra 01.01.23 for kvinner mellom 30–33 år (Flytskjema primær HPV screening). Fra og med 01.07.23 blir også kvinner mellom 25 og 29 år screenet med HPV-test.

OBS! En mangel ved dagens screeningprogram er at prøvehistorikken kan være ukjent for prøvetaker. Patologilaboratoriene  har f.o.m. 2019 hatt tilgang til allcervixcytologi (registret fra 1992), cervixhistologi (registret fra 2002 og HPV analyser (registret fra 2005) som er tatt i Norge. Dette undersøkes ikke rutinemessig i alle laboratorier, og det er derfor svært viktig at prøvetager angir det som er kjent av tidligere aktuell sykehistorie.

I noen tilfeller er det indikasjon for individuell vurdering og avvik fra gjeldende anbefalinger.

Kolposkopi

Er veiledende for histologisk prøvetaking, ikke en selvstendig diagnostisk metode (Gage et al., 2006; Guido et al., 2003; Pretorius et al., 2011). Før man ufører kolposkopi bør man ha tatt godkjent kolposkopi kurs. Det finnes nasjonale og internasjonale kurs. Nettkurs finnes på legeforeningens nettsider. Kvalitetssikring av kolposkopifunn ved utredning og behandling er avgjørende for kvaliteten. Se internasjonale EFC retningslinjer.

Prosedyre kolposkopi

Før kolposkopi:

1. Ha alltid cytologi/HPV-funnet klart for deg. Ved HSIL i cytologi, er det 75–80 % risiko for at det foreligger cervix dysplasi.
2. Vær bevisst hvem du skal utrede/behandle: ung, eldre, paritet og barneønske, gestagen dominert prevensjon, HRT eller lokal østrogen bruk, tidligere konisert, røyker, immunsupprimert, tidligere/ aktuell SOS.
3. Anamnese ift intermenstruelle blødninger, postmenopausale blødninger, postkoitale blødninger, påfallende fluor, tidligere/ aktuell sykehistorie med kodylomer/ VIN/ cervix dysplasi og familieanamnese på cervix dysplasi/cervix cancer.

Systematisk undersøkelse med kolposkop:

1. Inspiser vulva for kondylomer og andre lesjoner, bruk evt. eddiksyre og kolposkoper der også (obs eddisyren trenger 2–5 min på å virke optimalt i hud, se evt. over en gang til etter du har kolposkopert cervix).
2. Vaginal slimhinnene kan inspiseres når spekelet trekkes ut.
3. Sørg for å få god oversikt over portio/cervix med selvholdende spekel.
4. Fjern blod og slim for å få optimal oversikt.
5. Makroskopiske forandringer? Avgrensning ift cervikalkanal og fornix?
6. De fleste kolposkop forstørrer fra 6–24 x. Start med liten forstørrelse og hvitt lys for å få oversikt. Med grønt lys får man tydeligere frem atypiske kar og ujevnheter på overflaten.
7. Representativ kolposkopiundersøkelse? Overgang mellom plate- og sylinderepitel (SCJ) må da være synlig, og øvre begrensning av evt. lesjoner opp mot kanalen må være helt synlige.
8. Transformasjonssonen er feltet mellom den opprinnelige og nye overgangen mellom sylinder-platepitel. Det er den nye overgangen mellom sylinder-plateepitel (SCJ), som beskrives ved TZ1, 2 og 3:
   • Type 1: synlig på portio overflaten
   • Type 2: hele eller deler går inn mot cervikal kanalen, men blir synlig ved manipulasjon med tupfer, vattpinne eller tang
   • Type 3: helt eller delvis ikke synlig. Det er også type 3 dersom øvre kant av lesjonen ikke er synlig
9. Beskriv evt forandringer med klokken (eks. kl 1, mellom kl 3 og 7). Dokumenter med foto eller tegning (husk samtykke og trygg lagring):
   • Intensitet av acetohvit farging
10. • Raskt opptak og sterk acetohvit forandring er oftest tegn på høygradig forandring
    • Avgrensninger og overflatekontur av acetohvite lesjoner
    • Atypiske karmønstre: Punktuasjoner, mosaikk, atypiske kar
    • Størrelse på lesjonen(e)
    • Evt. fargeendringer ved påføring av jod
11. Swede score (se vedlegg A, s. 98) anbefales å bruke for å systematisere beskrivelsen. Poengene kan hjelpe å skille mellom lavgradige og høygradige forandringer, men er lite sensitiv for funn ved poeng 5–7.
12. Lugols/Jod 3–5 % løsning kan brukes som diagnostisk hjelpemiddel. Den kan også være et godt hjelpemiddel ved konisering, for å få med overgang sylinder-platepitel / atypiske forandringer og vurdere vagina etter kolposkopi. OBS! CAVE JOD. Farger ikke / i mindre grad atrofiske slimhinner, bruk kun på postmenopausale dersom HRT/ lokal østrogen bruk.

Portiobiopsi

For histologisk verifisering av diagnose før eventuell behandling.

NB! «see and treat» bør unngås, pga økt risiko for overbehandling. Det er kun erfarne kvalitetssikrede kolposkopister som skal utføre «see and treat», for eksempel hos eldre kvinner med HSIL eller ACIS og klare høygradige kolposkopiske funn. EFC guidelines treatment

For gode prøver er vedlikehold av instrumentene viktig.

Lokalanestesi bør vurderes. Bedøvelse med Vasopressin er anbefalt, unngå Adrenalin grunnet bivirkninger.

• Portiobiopsier ved kolposkopifunn (kolposkopi rettet): Ved uventet negativ biopsi etter positivt kolposkopifunn, vurder regranskning av biopsi eller ny biopsi. For representativ biopsi, må patolog beskrive at overgang sylinder-platepitel (SCJ) er med.
• Prøvetagning uten kolposkopifunn: En biopsi fra hver kvadrant ved overgang sylinder- platepitel (SCJ), antall (og størrelse) kan begrenses dersom senere graviditetsønske (Pretorius et al., 2011).

Cervikal abrasio

Lokalanestesi bør vurderes.

• Kan utelates ved CIN med avgrenset kolposkopisk lesjon og fullt synlig overgang mellom plate- og sylinderepitel.
• Skal alltid tas med skarp curette ved ACIS og AGUS (lesjonene kan være multifokale endo-cervicalt) (Baasland et al., 2016). 21 % ikke-representative utskrap med Novacs curette.
• Skal i regelen utføres hos tidligere koniserte.

Oppfølging etter portiobiopsier og cervikal abrasio

Dersom forutgående cytologi viser høygradige celleforandringer (HSIL, AIS, ASC-H) eller lavgradige celleforandringer positiv for HPV16 og/ eller HPV18, og cervixbiopsi er normal eller viser CIN1:

• Ved HSIL i cytologi er det 75–80 % risiko for CIN2+ og ved ASC-H er det ca 50 % risiko for CIN2+ (Baasland et al., 2016).
• Dersom man ikke finner CIN2+, men kun CIN1 eller normal histologi, anbefales ny kolposkopi, cytologi og HPV-test om 6 mndr, forutsatt at biopsiene var representative.
• Ikke-publiserte data fra Kreftregisteret viser at hos kvinner med CIN1 var risikoen for senere å påvise CIN2+ den samme ved lavgradige HPV16/18 positive celleforandringer som ved høygradige celleforandringer i cytologien som ledet til CIN1. Derfor anbefales tid til første kontroll hos disse kvinnene å være 6 mnd.

Ved lavgradige celleforandringer (ASCUS og LSIL med HPV andre enn 16 og 18) og normal eller CIN1 i cervix biopsi:

• Cytologi og HPV-test om 12 mndr.

Ved vedvarende normal cytologi, representativ for kjertelvev, men persisterende HPV positive prøver og representative normale biopsier:

• Bør diagnostisk konisering unngås, under forutsetning at det foreligger TZ 1 eller 2 og normale funn ved kolposkopi.
• Ved TZ3 blir det individuell vurdering, under forutsetning av representativt cervikalt utskrap.
• Kvinnen kontrolleres først og fremst med cytologi og HPV test, evt. nye biopsier/utskrap, etter risikoprofil.

Utredning ved vedvarende diskrepans mellom cytologi, kolposkopi og histologi

• Diagnostisk konisering bør vurderes, særlig hos postmenopausale der overgang sylinder-platepitel (SCJ) ikke er synlig.
• Sjekk at det er gjort utvidet kolposkopi av hele vagina med tanke på VAIN (evt bruk av Lugol’s væske/ Jod ved østrogeniserte slimhinner).
• Be om revurdering av samlet prøvemateriale for cytologi, histologi og evt. HPV-test resultat.

Indikasjon for HPV-testing

Se avsnitt "Oppfølging av livmorhalsprøver" over, for link til algoritme HPV-test i primærscreening.

• Oppfølging etter behandling (konisering). Se avsnittet om oppfølging og kontroller, veiledende algoritme for oppfølging etter behandling for CIN2+.
• HPV test på klinisk indikasjon: – Ved CIN 1 i biopsi tatt som ledd i utredning/oppfølging av unormal cytologi
  • Ved normal biopsi etter høygradig dysplasi i cytologisk prøve
  • Ved normal biopsi post partum etter høygradig dysplasi i graviditet
• Se HPV-test på klinisk indikasjon, utvidet liste for kliniske indikasjoner.
• Obs: I HPV primær screening kan man be om cytologi på klinisk indikasjon.

Adenocarcinoma in situ (AIS/ACIS)

Flytskjema for oppfølging av AIS

• Ved påvist AIS i cytologi skal patologilaboratoriet gjøre HPV genotyping evt. henvise til annet laboratorium som kan gjøre dette. Snarlig henvisning til gynekolog, time senest innen 4 uker fra cytologisvar.
• I forbindelse med utredning av AIS bør også vaginal ultralyd gjøres, endometriebiopsi vurderes dersom indikasjon.
• Behandling av AIS er utfordrende og bør kun utføres av gynekologer med IFCPC (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) sertifisering, gjennomført kolposkopi kurs godkjent av Legeforeningen eller lignende og med erfaring innen eksisjonsbehandling av AIS.
• Alle kvinner med AIS i cytologi skal behandles, selv om dette ikke bekreftes i histologi.
• Behandling bør utføres raskt, senest innen 8 uker etter svar på cytologi.
• Alle histologiprøver ved utredning og behandling må sendes som prioriterte prøver der det bes om svar innen 1 uke.

AIS er forstadiet til adenokarsinom. Det foreligger en betydelig risiko for at kvinner med AIS allerede har kreft. Upublisert data fra Kreftregisteret (2022) viser at 89 kvinner fikk påvist AIS i cytologiprøven i 2020. Innen et år fikk 26% påvist livmorhalskreft og 1 % annen gynekologisk kreft, mens 62% hadde behandlingstrengende forstadier. Totalt sett fikk 89% påvist en behandlingstrengende tilstand innen 1 år.

Utredning

• Kolposkopiske funn ved AIS er vanskeligere å tyde enn ved CIN2-3, og kan også være helt fraværende. Fokus kan sitte høyt oppe i cervikalkanalen, og 15% er multifokale (Baalbergen et al., 2014). Man kan derfor ikke stole fullt på biopsiene er representative selv om overgangssonen (SCJ) er påvist. Ofte foreligger kolposkopisk synlige CIN-forandringer samtidig, mens kjertelepiteldysplasien ikke har de typiske kolposkopiske kjennetegnene.
• Gynekologisk palpasjon og cervikalt utskrap skal alltid tas i tillegg til biopsier, for å detektere eventuell invasiv cancer og for å planlegge videre behandling. Det er viktig med skarp nok curette.
• Dersom blødningsforstyrrelser, overvekt, PCO eller kvinner  ≥40 år skal endometriekreft utelukkes med ultralyd og eventuelt endometriebiopsi (pipelle/ corpus abrasio) tas før konisering, i tillegg til biopsier og cervikalt utskrap.
• Vevsprøvene sendes prioritert, der man ber om svar innen en uke.
• «See and treat» kan vurderes, særlig ved mistanke om dårlig compliance.
• Dersom TZ3, vurder oppstart med Vagifem daglig frem til behandling. Hos unge kan kombinert p-pille være et alternativ. I tillegg kan Cytotec 600 mcg gis kvelden før behandling.

Behandling

• Behandlingen skal utføres av gynekolog som har erfaring med eksisjon av AIS.
• Skal prioriteres til konisering raskere enn CIN2 og CIN3 (Arbyn et al., 2017), senest innen 8 uker fra svar på cytologi foreligger
• For å få optimale betingelser, vurder konisering i narkose
• Hos alle kvinner bør eksisjonen gå langt nok ut lateralt for å sikre at man får med seg kryptene (minimum 6 mm). Trekantslynge er kontraindisert, da det er fare for å kappe kryptene.
• Hos kvinner med barneønske og TZ1 eller 2 anbefales bueformet slynge 10 mm dybde over SCJ.
• Hos kvinner med TZ3 og barneønske anbefales forbehandling med østrogen/Cytotec (se Utredning). Individuell vurdering ang. dybde.
• Etter endt barneønske bør det utføres en sylinderformet høy eksisjon (20–25 mm) med diaterminål, laser eller kniv uansett type TZ (Munro et al., 2015). Dersom bueformet slynge brukes hos kvinner som er ferdige med barn og man ikke kommer høyt nok, må «top-hat» gjøres i tillegg. Trådmerk øvre reseksjonsrand.
• Etter eksisjon gjøres cervikalt utskrap. Dette øker sannsynligheten for å diagnostisere eventuelt gjenværende dysplasi.
• Konpreparat spennes opp med nåler på isopor/ korkplate med slimhinnen opp (angi hvor preparatet er åpnet) (Tierney et al., 2014).
• Be om prioritert histologisvar innen 1 uke.

Oppfølging (se egne flytskjemaer for frie og ufrie render)

• Etter behandling skal kvinner med AIS følges opp hos gynekolog.
• Dersom ikke frie render, bør ny eksisjon utføres. AIS i reseksjonsrender er en viktig prediktor for gjenværende AIS og adenokarsinom. En metaanalyse (35 studier) fra 2014 viste at det ved frie render var 16.5% restdysplasi og 0.6% kreft, ved ufrie render 49.3% restdysplasi og 5,9% kreft (Baalbergen et al., 2014).
• Dersom pasient med fertilitetsønske og ufrie render, kan man vurdere kontroll innen 4 uker med kolposkopi, cytologi og HPV genotyping, biopsi og cervikalt utskrap.
• Oppfølgingscytologi må være representativ, dvs inneholde både plate og kjertelepitel.
• Ved kontroll etter frie render, men vanskelig å ta representative prøver fra stenotisk cervikalkanalen til tross for blokking, bør hysterektomi anbefales.
• Der det ikke er full stenose men vanskelig å få representativ cytologi, kan man i tillegg bruke en litt hardere børste som man skyller i samme prøve beholder.
• Kvinner behandlet for AIS men som ikke er hysterektomert, bør følges opp med kontroller hele livet.

Gravide

Se kapittel «Premaligne og maligne forandringer i cervix i svangerskapet», NGFs veileder i obstetrikk.

• Ved blødning er cervixpatologi en differensialdiagnose.
• Graviditet predisponerer ikke for CIN og påvirker sannsynligvis ikke det naturlige forløpet (SFOG, 2010).
• Risikoen for at CIN3 i løpet av svangerskapet progredierer til plateepitelkarsinom er rapportert å være 0,3 % (Hunter et al., 2008a; Hunter et al., 2008b).
• Vanlig screeningintervall følges (Nygård et al., 2007).
• Ved positiv HPV test og ASCUS/ LSIL, følges pasienten i henhold til retningslinjene til livmorhalsprogrammet.

Ved påvist ASC-H/ HSIL/ AGUS, eller histologisk verifisert CIN2–3, følges den gravide med kolposkopi/cytologi hver 12. uke (Kärrberg et al., 2013). Dersom kolposkopi funn er cancersuspekte, cytologi indikerer karsinom eller det foreligger progresjon fra tidligere funn, må nye biopsier tas. Tilstreb at gravide følges av samme gynekolog med erfaring innen cervix dysplasi.

• Ved mistanke om karsinom og AIS, henvis pasienten raskt til spesialavdeling for gynekologisk onkologi.
• Første postpartum konsultasjon med kolposkopi, cyt og HPV anbefales 12 uker etter fødselen hos erfaren kolposkopist. Kontroll tidligere ved mistanke om mikroinvasivt karsinom og AIS. – Dersom cytologisk og/ eller histologisk verfisert høygradig dysplasi, før eller i svanger-skapet, skal det også tas biopsier ved 12 ukers kontrollen.
  • Ved histologisk verifisert høygradig dysplasi før eller i svangerskapet og klare kolposkopiske funn som indikerer høygradig forandringer eller mikroinvasivt karsinom, bør man vurdere å gå rett på konisering.
  • Dersom cytologisk lavgradige funn før eller i svangerskapet ikke har blitt biopsert etter retningslinjene fordi pasienten var gravid, kan dette gjøres ved 12 ukers kontrollen post partum i tillegg til cytologi med HPV.

Differentialdiagnoser

• Metaplasi (er en normal fysiologisk prosess og trenger ingen utredning)
• Kondylomer
• Cervixkarsinom
• Endometrieatypi
• Genitale infeksjonssykdommer
• Metastaser, lymfom, maligne mesenchymale svulster eller nevroendokrin cancer i cervix

Generelt

• For behandling av AIS, se avsnitt "Adenocarcinoma in situ" i kapittel Diagnostikk.
• Lokale destruktive metoder (kryo, laservaporisering, diatermi) anbefales ikke som primær behandling for CIN2+, fordi man ikke får histologi til vurdering av grad og utbredelse.
• Konisering øker risiko for preterm fødsel (Kyrgiou et al., 2016). Se kapittel «Premaligne og maligne forandringer i cervix i svangerskapet», veileder i obstetrikk.
• Man må få med overgang sylinder-platepitel (SCJ) og øvre del av lesjonen dersom man velger å konisere.
• Ved ufri øvre/endocervikale reseksjonskant er risikoen for residiv høyere enn ved ufri nedre/vaginale reseksjonskant.
• CIN1 er uttrykk for HPV infeksjon, og behandles i utgangspunktet ikke. Ved persistens i 12–24 måneder, kan man gjøre en klinisk vurdering i forhold til alder og fremtidig fertilitets ønske hvis man skal behandle. Unngå diagnostisk konisering pga persisterende HPV infeksjon uten cytologiske funn. Erfarne kolposkopister kan vurdere å behandle med ablasjon (vaporisering med diatermi eller laser) ved vedvarende CIN 1, dersom TZ 1 og 2 foreligger. Man må sørge for minst 6 mm dybde ved behandlingen.
• CIN 2 skal i regelen behandles, men kan observeres hos kvinner under 30 år dersom: lesjonen er liten, avgrensbar og ikke omfatter cervical kanalen (TZ1 og TZ2), lesjonen ikke er forårsaket av HPV16 og dersom utgangscytoloig ikke viste HSIL. Studier har vist at opptil 60 % av CIN2 lesjoner hos kvinner under 30 år går i regress i løpet av 2 år, mens risikoen for progresjon er 11 % (Tainio et al., 2018). Ekspektanse kun ved forventet god compliance; kontroll hver 6 mnd. med cytologi, HPV test, kolposkopi og ev biopsi, i maksimum 2 år.
• Utredning og behandling av premaligne lidelser i cervix skal meldes til Kreftregisteret på eget IN-skjema.

Konisering

• Indikasjon for konisering:
  • CIN 2+ (hos ikke-gravide), se ovenfor.
  • Ved mistanke om mikroinvasjon ved kolposkopi vurdert av erfaren kolposkopist, skal det gjøres diagnostisk konisering.
  • Dersom biopsier viser tidlig/mikroinvasivt karsinom, uten makroskopisk tumor, er diagnostisk kon indisert.
  • Ved makroskopisk tumor, ta biopsi og evt cervikal abrasio. Angi tumors størrelse og utbredelse.
  • Ved uavklart histologisk diagnose, dvs. diskrepans mellom cytologisk og histologisk diagnose (diagnostisk konisering).
  • I utvalgt tilfeller ved persisterende CIN 1.
• Metode:
  • Kolposkoper alltid før konisering.
  • Slynge (LEEP / LOOP / LLETZ)/ nåleeksisjon (NETZ) / laser.
  • Fortrinnsvis i lokalanestesi. I vanskelige tilfeller kan narkose vurderes.
• Konus størrelse:
  • Lesjonen bør fjernes kolposkopiveiledet med en dybde på minimum 8 mm.
  • Behandling tilpasses type transformasjonssone (TZ).
  • TZ bør tilstrebes fjernet i sin helhet.
  • Overgangen mellom sylinder og plateepitel (SCJ) skal fjernes (Tatti et al., 2013).
  • Hos unge med fremtidig barneønske bør minst mulig vev fjernes (konus dybde viktigere å begrense, enn konus overflate) (Nøhr et al., 2007; Sadler et al., 2004; Tropé, 2014).
  • Generell vaporisering/elektrokoagulering av sårbunn og reseksjonskantene er kun for hemostase. Unngå cervical kanalen pga økt stenose risiko.
  • Ved endocervical lesjon eller AIS, og bekymring for om øvre reseksjonsrand er fri, kan det tas avsluttende prøve fra endocervix med curette for vurdering av inngrepets radikalitet.

Hysterektomi

• Vurderes ved persisterende eller residiverende CIN 2+ etter tidligere konisering/re-konisering eller ved tilleggsindikasjon. Vurder om man kan komme til mål med re-konisering før hysterektomi.
• Vaginal hysterektomi er egnet, da man har best oversikt over evt. forandringer på ektocervix. Uansett operasjonsmetode, skal man kartlegge dysplastiske forandringer og utbredelse ved å kolposkopere og evt. bruke jod for å få fjernet forandringene med god margin. Slimhinnene i vaginaltoppen bør ikke dras inn i suturene, da evt. gjenværende dysplasi kan bli vanskelig å oppdage ved påfølgende kontroller.
• Mer liberal holdning til hysterektomi ved AIS da dette er en multifokal sykdom, fri rand kan være vanskelig å oppnå og cytologibasert kontroll av sylinderepitel er mer usikker (Li et al., 2013).
• Hysterektomi bør anbefales til kvinner over fertil alder, hvis det ikke er frie render etter rekonisering og det er unormal celleprøve eller positiv HPV test ved kontroll.
• Ved ikke fri nedre rand etter hysterektomi for CIN2+ skal suspekte lesjoner biopseres.

Komplikasjoner etter konisering

Tidlige komplikasjoner (innen 1 dag)

• Peroperativ perforasjon til nabo organer.
• Per- eller postoperativ blødning (Hagen et al., 1998). Behandles med: Tampong/kompresjon, Cyklokapron (lokalt/systemisk), sutur.
• Infeksjon: Behandles med antibiotika iht. resistensbestemmelse, evt.: Flagyl/Doxycyclin.

Senkomplikasjoner (senere enn 14 dager)

• Cervix stenose (dysmenorè, hematometra) (Hagen et al., 1998). Risikoen øker hos postmenopausale kvinner, og kan maskere senere endometriecancer. Det finnes få studier som omhandler dette.
• Prematur fødsel (cervix insuffisiens) (Kyrgiou et al., 2006; Sjøborg et al., 2007).
• Sen abort (Larsen, 2011).

Angående cerclage i aktuelt, og kontroller i påfølgende svangerskap; se Veileder i Obstetrikk (Iversen et al., 2014) på Den norske legeforening sine nettsider.

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med frie render

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med frie render (pdf)

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med ufrie render

Algoritme oppfølging etter konisering for AIS med ufrie render (pdf)

Algoritme oppfølging etter konisering for CIN2 og 3 eller diagnostisk kon pga høygradig cyt

Algoritme oppfølging etter konisering for CIN2 og 3 eller diagnostisk kon pga høygradig cyt (pdf)

Begrepsforklaring (pdf)

Oppfølging etter hysterektomi

• Dersom hysterektomert pga andre indikasjoner enn CIN – ingen videre oppfølging forutsatt normal cervix cytologi før operasjonen.
• Dersom atypisk cervix cytologi eller HPV pos. funn i forkant, men ingen funn i histologi av uterus – HPV og cyt. 6 mndr postoperativt. Dersom normal cyt. og HPV neg., kan videre kontroller med cyt. og HPV avsluttes.
• De som er hysterektomert pga CIN2+ med/eller uten fri rand vaginalt, ktr med cyt. og HPV 6 mndr. postoperativt.
• Dersom normale funn, videre kontroller hvert 5. år (Jordan et al., 2009).
• Ved atypisk cyt. og/ eller HPV pos., kolposkopi og evt. biopsi. Hos postmenopausale kvinner, anbefales lokal østrogen for å få bedre celleprøver, samt se evt. lesjoner bedre ved påføring av eddik og jod.
• Obs! Ta cytologibrushen godt opp i hjørnene.

Dagens HPV-vaksiner virker profylaktisk og beskytter mot infeksjon forårsaket av de HPV-genotypene som inngår i vaksinene, samt mot noen kryssbeskyttende HPV typer. Det finnes få studier på effekt av vaksinasjon etter gjennomgått behandling for CIN2+, og ingen av vaksinene på markedet har dette som godkjent indikasjon for vaksinasjon. I perioden 2012–2019 er det publisert fem studier på effekt av HPV vaksinasjon etter behandling for dysplasi. Resultatene antyder at HPV-vaksinene som er på markedet i dag potensielt kan redusere risiko for ny HPV relatert sykdom (Garland et al., 2016b; Joura et al., 2012; Kang et al., 2013; Sand et al., 2020), men dokumentasjonen av effekt er fortsatt begrenset og The European Society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for Colposcopy (ESGO-EFC) skriver i sin anbefaling fra 2019 at pasienter som er behandlet for CIN2+ på et ikke nærmere spesifisert individuelt grunnlag – kan tilbys HPV vaksine (Joura et al., 2019). De viser videre til pågående og planlagte studier som på sikt vil kunne bidra til økt kunnskap om effekten av HPV vaksinasjon hos kvinner som er behandlet for CIN.

Det foreligger per i dag ingen anbefaling fra norske helsemyndigheter om HPV-vaksinering etter behandling for CIN2+. Etter det nye «System for innføring av vaksiner i offentlig regi» som ble implementert i 2018, kreves metodevurdering for evaluering av effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet før vaksiner til nye grupper kan tas inn i nasjonale retningslinjer. Folkehelseinstituttet sendte i januar 2020 et forslag til vurdering i dette systemet om evaluering av HPV-vaksine til kvinner som er behandlet for CIN2+.

Så vidt man kjenner til er nasjonale retningslinjer heller ikke innført i andre land. I enkelte land har det likevel utviklet seg en gynekologisk praksis hvor det gis råd om vaksinasjon etter konisering på tross av manglende nasjonale anbefalinger.

Etter innføring av HPV-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet i 2009 blir forekomst og end-ringer av HPV genotyper i forstadier til livmorhalskreft eller livmorhalskreft i Norge overvåket som en del av det nasjonale oppfølgingsprogrammet for HPV-vaksinasjonsprogrammet (Folkehelseinstituttet, 2020a).

Fra 2017 registreres derfor forekomst av HPV-genotyper i livmorhalskreft og forstadier til liv-morhalskreft i Meldesystem for infeksjonssykdommer (MSIS) ved Folkehelseinstituttet. Det innebærer at vevsprøver fra livmorhalsen som tas i forbindelse med utredning/ behandling av forstadier til livmorhalskreft eller livmorhalskreft HPV-testes (biopsier, koner) innkalles fra pato­logilaboratoriene og testes for HPV ved det nasjonale HPV-referanselaboratoriet. HPV-resultatene analyseres ved Folkehelseinstituttet og lagres i MSIS (Folkehelseinstituttet, 2018). Overvåkingen er hjemlet i MSIS-forskriften.

HPV-vaksinering

HPV-vaksine ble inkludert i det norske barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009 og tilbys alle jenter i 7. klasse (12–13 år). Fra høsten 2018 startet man og tilby gutter i 7. klasse HPV-vaksine gjennom barnevaksinasjonsprogrammet. Kvinner født 1991 eller senere har mellom november 2016 og desember 2018 fått tilbud om HPV-vaksine gjennom et to-årig innhentingsprogram.

Det finnes tre HPV-vaksiner på markedet: Cervarix (HPV 16/18), Gardasil (HPV 6,11,16,18) og Gardasil 9 (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). I Norge benyttes HPV-vaksinen Cervarix både i barnevaksinasjonsprogrammet og i innhentingsprogrammet for unge kvinner. Gardasil ble benyttet i barnevaksinasjonsprogrammet frem til høsten 2017.

HPV-vaksinene har i randomiserte studier vist > 90 % beskyttelse mot HPV 16/18 relatert infeksjon og høygradige lesjoner i livmorhalsen. Cervarix har dokumentert 93 % beskyttelse mot CIN3+ uavhengig av HPV-type (Lehtinen et al., 2012). Tilsvarende beskyttelse for Gardasil er 43 % (Lehtinen et al., 2012)). Den høye beskyttelsen for Cervarix skyldes kryssbeskyttelse mot HPV 31/33/45. Gardasil 9 forventes å gi 90 % beskyttelse mot livmorhalskreft (Huh et al., 2017).

Gardasil og Cervarix har vært brukt i vaksinasjonsprogram siden 2007, og det er vist høy og langvarig beskyttelse for begge (Garland et al., 2016a; Kavanagh et al., 2017). I en studie fra Skottland blant jenter vaksinert med Cervarix som 12-åringer, fant man 89 % beskyttelse mot infeksjon med HPV 16/18, og høy kryssbeskyttelse mot HPV 31/33/45 (94 %, 79 %, 83 %) mer enn syv år etter vaksinasjon. I tillegg fant man høy grad av beskyt­telse mot alle fem HPV-typer også hos uvaksinerte jenter, som uttrykk for flokkbeskyt­telse (Kavanagh et al., 2017). Skotske data viser også 94 % reduksjon i CIN3+ uavhengig av HPV-type etter vaksinasjon med Cervarix (Pollock, 2017).

Mer enn 90 % av alle jenter som tilbys HPV vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet takker i dag ja (Folkehelseinstituttet, 2020b), og vaksinasjonsdekningen i Norge er blant de høyeste i verden.

Det er Folkehelseinstituttet (FHI) som er ansvarlig for utformingen og oppfølgingen av vaksinasjonsprogrammet.

HPV og cervixkarsinom

• Andelen HPV-16/18 i invasiv kreft (70–82 %) er høyere enn i behandlingstrengende for­stadier (53–78 %), derfor har vaksinen potensial til å ha større effekt på forebygging av invasiv kreft enn forstadier til kreft (de Araujo Souza et al., 2009).
• Dagens vaksine dekker ikke alle onkogene HPV-typer, men viser høy og langvarig beskyttelse mot CIN uavhengig av HPV type på grunn av kryssbeskyttende egenskaper.
• Vaksinering kan ikke erstatte screeningsprogrammet, men innføring av vaksinen vil med tiden kreve en modifisering av programmet.
• HPV-vaksine er godkjent til bruk i Norge til vaksinering av kvinner og menn fra 9 år.

Noen anbefalinger og stikkord om pasientinformasjon, innhold og form:

• Informasjon om HPV og celleforandringer finner pasient på kreftregisterets hjemmesider/ Livmorhalsprogrammet.
• Enkel definisjon: bruk celleforandringer, ikke «kreftceller», unngå «alvorlige» celle­forand­ringer.
• At kausalfaktor for utvikling av livmorhalskreft er HPV, men at en HPV-infeksjon i seg selv ikke er farlig, at den er svært vanlig og at den går over av seg selv i de aller fleste tilfellene.
• At utviklingen av celleforandringer går over lang tid (år).
• At celleforandringer kan gå tilbake av seg selv.
• Begrunnelsen for at behandling anbefales, inklusive informasjon om mulighet for over­behand­ling.
• Hvilke undersøkelser som blir gjort før en anbefaler operativt inngrep.
• Enkel forklaring på konisering («lite inngrep»).
• Hvilken type bedøvelse som er aktuell.
• Hvor lang tid inngrepet tar.
• Hvor lenge pasienten må oppholde seg på sykehuset.
• Når foreligger cytologi/histologi svar.
• Forløp.
• De vanligste komplikasjonene.
• Bør ikke bli gravid før svar på operasjonspreparatet foreligger.
• Behov for egenmelding ev. sykmelding.
• Kontroll – oppfølging.
• Informasjon om risiko for persistens / residiv.

Swede kolposkopi score

Fem variabler tilsvarende 1–5 ovenfor får verdi på 0, 1 eller 2. Ved fullt utslag kan man få maksimalt 10 poeng. 1–4 poeng taler imot CIN2+ mens 8–10 taler for (Bowring et al., 2010).

Flytskjemaer/algoritmer

Oppfølging av AIS i cytologi (pdf)

Oppfølging etter konisering for AIS med frie render (pdf)

Oppfølging etter konisering for AIS med ufrie render (pdf)

Opfølging etter konisering for CIN2 og 3 eller diagnostisk kon pga høygradig cyt (pdf)

ICD-10

C51.9   Ondartet tumor i ytre kvinnelige kjønnsorganer (vulva)

Definisjon

• Kreft utgått fra ytre kjønnsorgan (vulva) som omfatter labia majora og minora, perineum, mons pubis, vestibulum, Bartholinis kjertler, urethra ostiet og klitoris.
• Vulvas ytre grense: Anteriort mons pubis, lateralt den genitocrurale fold som skiller labia major fra låret, og posteriort perineum. Den indre avgrensning er hymenalringen

Forekomst

• Om lag 4 % av gynekologisk kreft.
• Nasjonale og internasjonale studier viser økende forekomst av vulva cancer (Howe et al., 2001; Iversen & Tretli, 1998; Lai & Mercurio, 2010; Schuurman et al., 2013), spesielt hos yngre kvinner (Kumar et al., 2009; Meltzer-Gunnes et al., 2017).
• Insidensen i Norge er nå 4.66 per 100,000 /år (Meltzer-Gunnes et al., 2017), ca 98 nye tilfeller i 2021 (data fra NORDCAN 2023) 11
• Rammer oftest eldre, hyppigst mellom 60–70 år, men økende insidens blant kvinner < 60 år i Norge (Meltzer-Gunnes et al., 2017).

Prognostiske faktorer

• Viktigst er lymfeknutestatus i lyskene, 5-års overlevelse:
  • Ingen lymfeknutemetastaser 80,7 %
  • Én lymfeknutemetastase 62,9 %
  • Mer enn 3 lymfeknutemetastaser 19,2 %
• Tumordiameter > 2,5 cm
• Multifokalitet
• Karinfiltrasjon
• Perinevral infiltrasjon
• Koeksisterende høygradig VIN og ufrie render
• Infiltrasjonsdybde
• Økende evidens for at HPV er en prediktiv faktor

(Beller et al., 2006; De Hullu et al., 2002; de Hullu et al., 2006; Dhakal et al., 2013; Eva et al., 2020; Ferrari et al., 2019; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006; Holthoff et al., 2015; Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Knopp, 2006; Lindell et al., 2010; McAlpine et al., 2017; Micheletti & Preti, 2014; Monk et al., 1995; Scheistrøen et al., 2002; van de Nieuwenhof et al., 2009; Woelber et al., 2011b)

Etiologi

Delvis kjent for plateepitelkarsinom Ca. 60 % assosiert med lichen sclerosus via differensiert VIN/villtype p53 VIN (se kap. 9, VIN)

Ca. 40 % assosiert med HPV (hyppigst genotypene 16, 18, 33) via høygradig VIN

(de Sanjosé et al., 2013; Eva et al., 2020; Knopp, 2006; Meltzer-Gunnes et al., 2024; Rasmussen et al., 2023; Smith et al., 2009; Tran et al., 2019; Zięba et al., 2020)

Risikofaktorer

• HPV infeksjon (Srodon et al., 2006)
• TP53 mutasjon?
• VIN
• Annen HPV relatert cancer (særlig cervix cancer)
• Lichen sclerosus
• Pagets sykdom
• Immunsuppresjon
• Diabetes
• Røyking
• Lav sosioøkonomisk status

Spredningsmønster

• Primært ved invasjon til omgivende vev.
• Tumorceller kan invadere blod- og lymfekar og gi metastaser, primært i regionale lymfeknuter.
• Ved tumor lokalisert lateralt i vulva (minst 1 cm fra midtlinjen), går lymfedrenasjen til lymfeknuter i lysken på samme side.
• Ved tumor over 4 cm lokalisert lateralt samt ved tumor beliggende i midtlinjen, kan spredning gå til lymfeknuter i begge lyskene.
• Videre spredning kan gå til lymfeknuter i iliaca eksterna og interna området, og videre til iliaca communis og para-aortalt.
• Risiko for metastasering til lymfeknuter øker med økende tumorvolum.
• Ved invasjon i blodkar kan tumorceller føres til lunge og lever.

Maligne svulster i vulva klassifiseres i henhold til WHO Classification of Tumours 5th ed Female Genital Tumours IARC 2020.

• Plateepitelkarsinomene utgjør ca 85% og inndeles i HPV-assosierte eller HPV-uavhengige typer basert på HPV analyse med PCR teknikk (evt immunhistokjemisk undersøkelse for p16 som surrogatmarkør)
• Malignt melanom ca10 %
  Utgjør 2–3 % av maligne melanom hos kvinner
  Ikke assosiert med UV-stråling
  Mutasjoner i KIT (NRAS/KRAS/BRAF/NF1), arvelig familiært melanom
  Eldre aldersgrupper (60–80 år)
  25 % er amelanotiske; immunhistologisk undersøkelse ofte nødvendig for korrekt diagnose
  Hyppigste typer: Lentiginøs, nodulær, superficiell spredende og uklassifiserbar (se Handlingsprogram for Melanomer for diagnostikk, diagnoseoppsetting og TNM stadiering av maligne melanomer)
• Øvrige maligne svulster utgjør ca 5 % :
  • Pagets sykdom 2 % (Edey et al., 2013)
    Intraepitelial neoplasi med proliferasjon av atypisk kjertelepitel i epidermis.
    10–20 % har underliggende adenokarsinom utgående fra hudadnexstrukturer eller naboorgan
    Sprer seg ofte okkult utenfor den synlige lesjonen
    Lesjonen er ofte ødematøs, hvit, rød og skjellende, med intensiv kløe og brennende smerte
    Rammer i hovedsak postmenopausale, hvite kvinner
    HPV analyse og immunhistokjemi kan være nødvendig for å utelukke malignt melanoma in situ og phagetoid variant av høygradig VIN
• • Plateepitelkarsinom (hyppigere) eller Adenokarsinomutgått fra Bartholinsk kjertel
    Lokalisert posterolateralt på labia majora.
    Kan forveksles med Bartholinitt.
  • Sarkom/mesenchymale neoplasier/Neuroendokrine neoplasmer

Diagnosemal for vulvaresektat:

• Resektat fra vulva med malign tumor
• Type: 
• Største tumordiameter: ... mm (målt makroskopisk/mikroskopisk)
• Infiltrasjonsdybde/tumortykkelse: ... mm
• Infiltrasjon i urethra:
• Karinfiltrasjon:
• Perineural infiltrasjon:
• HSIL (høygradig VIN):
• Differensiert VIN/villtype p53 VIN:
• Lichen sclerosus:
• Reseksjonsrender/flater: (fri/ikke fri/usikker). Dersom det er ufrie render skal det vedlegges fotodokumentasjon og oppgis om det er påvist karsinom og/eller VIN
• Totalt … sentinelle lymfeknuter uten påviste metastaser ved primærvurdering eller ultrastaging/ med metastase med følgende utbredelse:
• Makrometastase, diameter … mm, påvist i H&E snitt, nivå 1
• Makrometastase, diameter … mm, påvist i H&E snitt, nivå 2
• Mikrometastase, påvist i H&E snitt, nivå 1
• Mikrometastase, påvist i H&E snitt, nivå 2
• Mikrometastase, påvist ved immunhistokjemi, nivå 1/nivå 2
• Isolerte tumorceller (ITC), påvist i H&E snitt, nivå 1
• Isolerte tumorceller (ITC), påvist i H&E snitt, nivå 2
• Isolerte tumorceller (ITC), påvist ved immunhistokjemi, nivå 1/nivå 2
• Perinodal tumorinfiltrasjon påvist /ikke påvist

Figo Stadium 2021/TNM

Symptomer

• Kan være asymptomatisk
• Kløe/brenning 40 %
• Tumor 25 %
• Sårdannelse 20 %
• Blødning 10 %
• Smerte 5 %

Kliniske funn

• Tumor
• Lesjonene kan være røde, hvite eller pigmenterte, flate, vortelignende
• Ulcerasjon
• Lichenifisering
• Eksematøse forandringer
• Pigmenterte forandringer

Utredning

Klinisk undersøkelse

Klinisk undersøkelse må beskrive:

• Tumor størrelse
• Avstand til medlinje/klitoris/anus/vagina/urethra
• Lymfeknute status i lysker
• Foto-dokumentasjon (foretrekkes) eller klinisk tegning anbefales
• Vagina, cervix (cytologi), rektum og anus skal også undersøkes

Kolposkopi av vulva ved suspekte lesjoner

Henvises til VIN (kap. 9)

Biopsi

For klassifikasjon av dermatoser, VIN og maligne svulster må det tas biopsi. Ingen indikasjon for vulva cytologi.

• Biopsi (helst stansebiopsi i overgang mot frisk vev, viktig for korrekt orientering/innstøping i parafinblokk slik at patologen får vurdert relasjon mellom plateepitel og underliggende stroma).
• Eksisjonbiopsi må unngås, da det reduserer mulighet for bruk av SN teknikk og vanskeliggjør utvidet reseksjon.
• Ved multiple lesjoner må biopsi tas fra hver lesjon.
• Merk/tegn på remissen så patolog/ kliniker ser hvor biopsiene er tatt. Husk at utvidet reseksjon kan bli aktuelt.
• Ved melanom henvisning til melanom kirurg/onkolog, evnt. ved små solitære lesjoner diagnostisk eksisjon. Ved suspekte lymfeknuter i lyskene: Ultralyd-veiledet cytologi. Ev. histologisk (grov nålbiopsi) undersøkelse hvis det har betydning for behandling.

Supplerende undersøkelser

• CT thorax + abdomen + lysker (for kartlegging av metastaser)
• MR bekken (ved behov for detaljkartlegging av primærtumor, ved usikkerhet om operabilitet og/eller ved nærhet til anus/uretra, skal alltid utføres der radio­kjemoterapi er primærbehandling). For anbefalt protokoll se avsnitt "Bildediagnostiske undersøkelser" i kapittel "Diagnostikk og utredning".
• PET-CT anbefales ved mistanke om lokalavansert sykdom der kurativ strålebehandling er aktuelt, alltid ved malignt melanom (Rogers & Cuello, 2018).

Differensialdiagnoser

• Eksematøs sykdom
• Benigne sår/tumorer
• Infeksjon
• Kondylom
• Bartholinitt

Sykdomsstadium i henhold til FIGO stadium 2021 (Olawalyse et al., 2021) og TNM klassifikasjon. Siden 1988 er stadieinndeling basert på kirurgi og histopatologi. Lymfeknutestatus er vesentlig. 

Prinsipper:

• Sentralisert behandling: Pasientene skal henvises til gynekologisk-onkologisk senter
• Primært kirurgi med en konservativ, individualisert tilnærming (Ansink & van der Velden, 2000; Beller et al., 2006; De Hullu et al., 2002; de Hullu et al., 2006; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006; Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Micheletti & Preti, 2014; Scheistrøen et al., 2002)

Behandling – vulva

Primærtumor

• Radikal eksisjon av primærtumor med histologisk fri rand. Utvidet eksisjon i form av skinning for å fjerne dVIN/LS primært anbefales. Behandling av patologisk positive margin er re-eksisjon.(Chan et al., 2007; Nooij et al., 2016; Woelber et al., 2016b; Woelber et al., 2011b).
• Radikal vulvektomi er sjelden indisert og innebærer at hele vulva fjernes. Musculus bulbocavernosus, musculus ischiocavernosus og musculus transversus perinei superficialis fjernes med fri rand.
• Ved affeksjon av eller kort avstand til meatus externum urethra, kan 1–2 cm av urethra reseseres. Ved behov for større reseksjon, konferer med urolog. Primær strålebehandling er et alternativ.
• Ved affeksjon av eller kort avstand (1–2 cm) til sphincter ani, vurderes anleggelse av stomi. Videre behandling kan være kirurgi eller strålebehandling.
• Ved større reseksjoner eller ved stort vevstap kan plastikkirurgisk assistanse ved rekonstruksjon være nødvendig (Aviki et al., 2015).
• Palliativ kirurgi med simpel tumor reseksjon eller palliativ strålebehandling kan vurderes ved kort levetid og komorbiditet.
• Lokalavansert tumor bør vurderes sammen med stråleteam for behandlingsvalg (operasjon, kjemoterapi og/eller stråling). (Ansink & van der Velden, 2000; De Hullu et al., 2002; de Hullu & van der Zee, 2006; Jones & Rowan, 1994).
  • Ved resektable lesjoner vurderes ultraradikal kirurgi:
    •   Vulvectomi
    •   Lyskeglandeltoilette
    •   Plastikkirurgisk rekonstruksjon
    •   Delvis eller full bekkeneksentrasjon kan vurderes i enkelte tilfeller
    •   Krever team av gyn onkologi, gastro, urologi, og plastikk spes. kompetanse

Kjemo/strålebehandling primært eller neoadjuvant er beskrevet, men ikke sammenlignet med kirurgi i randomiserte studier (Scheistrøen et al., 2002).

Inoperable tilfeller

Radikal radiokjemoterapi er førstevalg for inoperable tilfeller (Oonk et al., 2017). Ved St IVB sykdom kan det være aktuelt å gi kjemoterapi alene. Utilstrekkelig data for anbefaling av kjemoterapi regime.  Aktuelle kurer: cisplatin/paclitaxel eller cisplatin/5-FU.

Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Standard behandling av inoperable lokalavanserte vulva cancer er ekstern strålebehandling med kjemoterapi (Moore et al., 2012; Oonk et al., 2017; Rao et al., 2017).

Det fins ikke randomiserte studier på radikal radiokjemoterapi vs. strålebehandling alene ved vulvacancer. Men utfra studier på plateepitel karsinom i cervix og ØNH med konkomitant kjemoterapi, anbefales også konkomitant kjemoterapi ved strålebehandling ved vulvacancer. Ved definitiv radiokjemoterapi er strålebehandlingen den viktigste komponenten av behandlingen. En bør derfor avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Kjemoterapi gis i form av cisplatin 40 mg/m2 (maxdose 70 mg) en gang per uke, max 6 ukedoser. Ved nedsatt nyrefunksjon kan ukentlig karboplatin AUC2 brukes som alternativ.

Brakyterapi med interstitiell teknikk som boost mot tumor kan være aktuelt for enkeltpasienter (bl.a. Bartholini cancere). Disse pasientene skal henvises til Radiumhospitalet for vurdering.

Behandlingstid

Vi anbefaler å opprettholde planlagt behandlingsintensitet med 5 behandlinger per uke og unngå pauser i behandlingen. Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser. Ved behandlingspauser gjelder tilsvarende prioritering for kompensasjon som ved cervix, (se avsnitt "Behandlingstid" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Forberedelser

Fiksering/pasientleie

Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie med støtte under knærne og bena fiksert. Det anbefales ikke å legge pasientene i frog-posisjon.

Tumor kan eventuelt markeres med blystreng. Ved vekst av tumor inn i vagina kan gullkorn satt inn ved kranielle begrensning hjelpe ved inntegning.

Ved bruk av bolus over vulva anbefales det å plassere bolusen under CT-undersøkelsen for bedre reproduserbarhet ved behandlingen. 5 mm bolustykkelse er som regel tilstrekkelig. Eventuell bolus for å oppnå dose til huden i lysker kan defineres i doseplanleggingssystemet.

Hvis det tas cone-beam CT (CBCT) ved behandling bør denne brukes til å kontrollere plasseringen av bolusen.

Bildeopptak for 3D planlegging

Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3mm. Drikkeprotokoll anbefales.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, samregistrerte T2-vektede MR bilder, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. Hvis det foreligger en MR i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering), kan denne samregistreres med CT med matching på ben. 3D serie er en forutsetning for en god match. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel match ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 9:2012 Volum og doser i ekstern stråleterapi (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer

Ved bestråling av vulvacancer bør følgende risikoorgan tegnes inn:

Inntegning av målvolumer ved primær strålebehandling av vulva
I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til primærtumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling: Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum 
GTVp_MR: Primærtumor uten margin kan tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin kan tegnes inn på FDG PET‐CT der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn_dose: Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum (Gaffney et el., 2016)

CTVp: GTVp_MR + 10mm og korrigeres for naturlige barrierer der det ikke er innvekst.

Avhengig av utbredelse må større marginer vurderes. Faktorer som har vist å gi økt risiko for residiv (Te Grootenhuis et al., 2018) og som kan være argument for større margin er

• dVIN og lichen sclerosus i reseksjonsrand
• Multifokalitet
• FIGO II og høyere

Det kan settes inn gullkorn for å markere øvre avgrensning i vagina.

CTVn: skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0‐3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe:

• Hele vulva skal inkluderes
• Lymfeknuteregioner (bilateralt):
  • Lymfeknutestasjoner i iliaca externa + iliaca interna + obturator + i lysken.
  • Ved positive lymfeknuter i bekkenet utvides til aorta bifurkatur.
  • Ved innvekst i analkanal/anale sfinkter inkluderes perirektale (mesorektum) samt presakrale lymfeknuter.
  • Ved innvekst i anus/analkanal, blære eller rektum: GTV + 2 cm av anorectum/blære.
  • Ved innvekst vaginalt: GTV + 3 cm proksimalt (vaginalt). Dersom usikker proksimal utbredelse eller ved LVSI, bør hele vagina inkluderes i CTV.
  • Ved periuretrale lesjoner: GTV + 2 cm av uretra. Dersom utbredelse til midtre eller proksimale del av uretra bør hele uretra og blærehals inkluderes i CTV.
  • Ved innvekst rundt klitoris: GTV + 2 cm og ligamentum suspensorium som strekker seg helt opp til os pubis
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur).
  • CTVe tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Volumet skal ligge cirka 5 mm under ytterkonturen hvis ikke det er indikasjon for dosedekning i huden.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum
Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut ifra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Det anbefales å gi den ønskede dosen til CTV- volumene med 28 fraksjoner, i alle fall ved totaldoser over 66 Gy, da det er lite erfaring med fraksjonsdoser høyere enn 2.4 Gy. Individuell vurdering av dosenivå ut fra størrelse og beliggenhet av patologiske lymfeknuter kan være fornuftig.

Beregningsalgoritmer og energi

Her benyttes tilsvarende som for livmorhalskreft (se avsnitt "Beregningsalgoritmer og energi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) med simultanintegrert boost bør benyttes.

Normering

Ved kun ett dosenivå anbefales det å normere til median i PTV eller CTV.

Ved flere dosenivåer med simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av PTV/CTVe der PTV til høyere dosenivå er ekskludert.

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTV til det høyeste dosenivået.

Dosefordeling i CTVn

Det kan brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dosedekning (Pötter et al., 2018). Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Det er ønskelig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres.

Dosevolumkrav og ønsker til målvolumene

* Maksdosekravene gjelder hvis det ikke er målvolum som skal til høyere dose.

Toleransedoser for risikoorgan

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

EMBRACE2 er en studie for livmorhals kreft der dosevolumkrav og ønsker for risikoorgan er angitt. Det anbefales å benytte en del av disse også ved vulva cancer. Erfaringsmessig kan ofte en del av disse dosevolumønskene oppfylles for vulva. Det et ikke alltid mulig å oppfylle ønskene, men parameterene kan likevel være nyttige ved optimalisering av doseplanen.

Når alle dosevolumkrav og ønsker ikke er mulig å oppfylle anbefales det å benytte følgende prioritering:

• PTV
• Rectum
• Bowel
• Bladder
• FemoralHead

Denne prioriteringen er generell, og bør vurderes for hver pasient.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematch på skjelettstrukturer og posisjonerings­korreksjon før behandling. Hvis det er mulighet for å korrigere bord for pitch, roll og rotasjon, gjøres dette.

Hvis det tas cone beam CT (CBCT), anbefales det å benytte denne til å kontrollere bolus­plasseringen i de tilfellene bolus benyttes.

Ved endret anatomi i løpet av strålebehandlingen må replanlegging vurderes. Ødem i lyske er en vanlig årsak til endret anatomi for denne pasientgruppen.

Behandling – lymfeknuter

Hovedprinsipper

Inguinal lymfeknuteekstirpasjon er ikke indisert hvis stromal invasjon er ≤ 1 mm (Ansink & van der Velden, 2000; Chan et al., 2007; de Hullu et al., 2006; Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Micheletti & Preti, 2014; Pouwer et al., 2017; Scheistrøen et al., 2002; Woelber et al., 2011b).

• inguinofemoral lymfadenectomi gir mindre lyskeresidiv og bedre overlevelse enn primær strålebehandling (de Hullu & van der Zee, 2006; Micheletti et al., 2005; van der Velden et al., 2011; Woelber et al., 2011a).
• Patologiske lymfeknuter i bekken > 2 cm bør fjernes.

Ved forstørrede og cytologisk/patologisk bekreftet lymfeknutemetastase i lysker, er optimal behandling usikkert, men vi anbefaler inguinofemoral lymfadenectomi inntil videre kunnskap foreligger (Oonk et al., 2017).

• Radikal inguinofemoral lymfadenectomi gjøres ved å åpne femoralistriangelen og fjerne de overfladiske og dype inguinofemorale lymfeknutene.
• Lyskedren etter lymfadenectomi beholdes i minst 2 dager og fjernes når produksjon < 30 ml/døgn (senest etter 1 måned).

Sentinel node (SN)-vaktpostlymfeknute-teknikk

Bør kun brukes ved senter med kirurgisk erfaring og histopatologisk kompetanse.

Indikasjon: Unifokal tumor <4 cm og invasjon > 1 mm uten suspekte lymfeknuter (Ansink & van der Velden, 2000; Coleman et al., 2013; de Hullu & van der Zee, 2006; Hauspy et al., 2007; Lawrie et al., 2014; Levenback et al., 2001; Levenback et al., 2004; Levenback et al., 2012; Oonk et al., 2010; Pouwer et al., 2017; Robison et al., 2014; Stehman et al., 1992; Woelber et al., 2011b).