PEC i hode/halsregionen er assosiert med enkelte arvelige kreftsyndromer, som for eksempel arvelig non-polypose kolorektalkreft, Li-Fraumeni syndrom, Fanconi anemi og Bloom syndrom. Behandling av syndrompasienter kan være utfordrende idet de kan ha endret følsomhet for cytostatika så vel som strålebehandling. Det er også preliminære holdepunkter for økt forekomst av larynkskreft i familier med det arvelig bryskreftgenet BRCA2 (Riaz et al., 2014). 

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. 

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. 

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. 

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 (1999)og forskrift om prioritering av helsetjenester (2000). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. 

I pakkeforløp for hode/halskreft er grunnlag for mistanke om kreft beskrevet med de vanligste symptomer og funn ved hode/halskreft. Generelt skal pasienter med tumor, sår eller heshet/svelgevansker som ikke går tilbake innen 3 uker, henvises og undersøkes av ØNH spesialist. ØNH spesialister og lokalavdelinger skal motta pasienter med mistanke om kreft i løpet av få dager. 

Filterfunksjonen er definert hovedsakelig ved at ØNH-spesialist avklarer om det er begrunnet mistanke om kreft ved grundig klinisk ØNH-undersøkelse inkludert endoskopi, supplert med bildediagnostikk i form av ultralyd eller CT, og cytologi/ biopsi (trippeldiagnostikk). Ved åpenbar malignitet kan fastlege eller tannlege henvise direkte til behandlende avdeling, som i Norge er de regionale ØNH-avdelingene. 

Ved begrunnet mistanke henvises pasienten til ansvarlig regional ØNH-avdeling for den videre utredning og behandling for hode/halskreft. Henvisningen merkes «Pakkeforløp for hode/halskreft». Inntil elektronisk henvisning er tilgjengelig, anbefaler en at det tas telefonisk kontakt med ansvarlig regionale ØNH-avdelingen, etterfulgt av skriftlig henvisning uten opphold. 

Pasienten mottas til utredning innen definert tid (se under), og utredningen skal koordineres slik at den vanligvis kan gjennomføres innenfor 1–2 dagopphold. Registrering av forløp gjøres av behandlende avdeling. 

Ved gjennomført utredning skal det tas en beslutning om behandling på tverrfaglig møte (onkologimøte) i samråd med pasienten/pårørende etter grundig informasjon. 

For å unngå forsinkelser, kan behandlende lege, der det ikke er tvil om valg av behandling, fastsette behandlingsbeslutning i samråd med annen hode/hals kirurg eller hode/hals onkolog og journalføre dette (behandlingsbeslutning).

Gjennom hele pakkeforløpet er informasjon og pasientmedvirkning viktig. 

Ansvarlige pakkeforløpskoordinatorer sørger for at forløpet går mest mulig effektivt. 

Les mer om Hode-halskreft - Helsedirektoratet

Det er egne Diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.

Kreftsykdommen i seg selv, og også de ulike behandlingsmodalitetene, er assosiert med mulige komplikasjoner og toksisitet som har stor betydning for pasientens livskvalitet. Sykdommen rammer et område av kroppen med komplekse strukturer av stor funksjonell viktighet. Det er derfor viktig med grundig oppfølging av alle disse aspekter ved pasientens sykdom (Gilbert et al., 2016). 

Avhengig av behandlingen pasienten har fått, vil han eller hun kunne utvikle seneffekter (Helsedirektoratet, 2020b; Sundhedsstyrelsen, 2015). Rehabiliteringen må således planlegges på bakgrunn av individuelle vurderinger hos den enkelte pasient, og i nært samarbeid mellom sykehus, fastlege og relevante kommunale tjenester. 

Svelgevansker og ernæring 

Svelgevansker (dysfagi) kan forekomme som en følge av både kirurgisk og onkologisk behandling. Dysfagi kan medføre vekttap, redusert livskvalitet, sosial isolasjon og risiko for luftveisinfeksjoner ved aspirasjon. Pasienten må følges opp og eventuelt utredes med tanke på dysfagi. Henvisning til logoped kan være aktuelt (Sundhedsstyrelsen, 2015). Logopeden har en viktig rolle i arbeidet med svelgvansker hos denne pasientgruppen (NICE, 2004). I tillegg tilbyr Sunnaas Sykehus opphold for vurdering av spise- og svelgfunksjon (Avdeling for funksjonsvurdering, 2022). 

Redusert næringsinntak med underernæring og vekttap til følge er et hyppig forekommende problem både før, under og etter behandling. Dette kan ha ulike årsaker. Pasientens ernæringsstatus må vurderes, og ernæringssituasjonen bør optimaliseres enten i form av tilskudd til normal kost, eller nedleggelse av nasogastrisk sonde eller innleggelse av PEG. Ved vedvarende problemer etter gjennomført behandling, bør pasienten henvises til utredning, oppfølging og opptrening (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Det er mange forhold ved sykdom og behandling som kan gjøre matinntaket vanskelig, og ikke kun svelgevansker. F.eks. smerter ved svelging, dysfagi, mukositt, munntørrhet, endret/redusert smakssans, redusert spyttproduksjon, redusert gapeevne, redusert tyggefunksjon/tyggevansker, vansker med å bevege tunge, forstoppelse og diare.  
Klinisk ernæringsfysiolog bør i tillegg til å være tilgjengelig gjennom behandlingsforløpet også være tilgjengelig før behandling, for å kunne korrigere pasientens ernæringsstatus før oppstart av behandling (NICE, 2004). 

Klinisk ernæringsfysiolog og logoped bør samarbeide vedrørende ernæringsproblematikk og svelgvansker hos denne pasientgruppen (NICE, 2004). 

Munntørrhet 

Munntørrhet er et hyppig forekommende problem, og kommer som følge av ikke tilsiktet strålebehandling av spyttkjertler. Pasienten må informeres om fuktende tiltak og produkter, og oppfordres til å prøve ut ulike tiltak for å finne hva som fungerer best (Sundhedsstyrelsen, 2015). Både farmakologiske og ikke-farmakologiske tiltak kan være aktuelt (Galloway et al., 2016). Tannpleier bør om mulig involveres. Det pågår i regi av Helsedirektoratet, et prøveprosjekt for orale tjenester i sykehus som i vesentlig grad involverer - og kan bedre tilbudet til - pasienter med hode-halskreft. 

Orofacial rehabilitering: Dental rehabilitering, proteser, obturator og epiteser 

Dersom tannbærende deler av kjevene og/eller mange tenner er fjernet, er det behov for oral/dental rehabilitering. Proteser må tilpasses eller justeres. Vevsdefekter i overkjeven kan erstattes med obturatorproteser. Tannimplantater og feste for proteser krever særskilt forberedelse, ev. hyperbar oksygen behandling (HBO) etter gjennomgått strålebehandling, og skal kun gjøres av tannlege/lege som kjenner pasientgruppen. 

Pasienter med behov for HBO må henvises Landsfunksjonen i elektiv hyperbarmedisin, Haukeland Universitetssykehus, Bergen. Ved HBO øker man omgivelsestrykket rundt hele kroppen i trykktank mens man puster rent oksygen. Kombinasjonen av høy konsentrasjon av oksygen og høyt omgivelsestrykk gjør at store mengder oksygen tas opp i blodbanen og transporteres til hele kroppen. Viktigste indikasjoner i aktuelle sammenheng er kroniske stråleskader i kjeve/munnhule og behandlingsresistene kroniske osteomyelitter, der HBO er adjuvant behandling i tillegg til kirurgi og antibiotika. 

Tannimplantat kan også festes i transplantert benvev. Pasienter som ikke kan kirurgisk rekonstrueres, kan ha behov for ekstra orale proteser (epiteser) for øye/nese eller kombinerte ansiktsproteser. Disse lages og tilpasses av anaplastolog, og krever livslang oppfølgning og fornying. 

Kontrollregime etter avsluttet behandling for hode/hals-kreft er avhengig av tumortype, og om pasienten er strålebehandlet og har fått kjemoterapi. 

Formålet med kontrollene er å oppdage residiv så tidlig som mulig, behandle ev. Smerter, ernæringsproblemer og andre behandlingsrelaterte plager, samt gjennomføre rehabilitering. Noen pasienter er i risikogruppen for 2. primærtumor (særlig lungekreft hos røykere). 

Radikalt eksiderte små (T1N0) PEC i underleppe og hud i hode/hals- regionen kan kontrolleres hos fastlege med klinisk undersøkelse, og pasienten bes også om å ta kontakt ved nytt sår eller tumor.

Responsevaluering 

6–12 uker etter gjennomført strålebehandling vurderes effekt av behandlingen og eventuelt behov for annen behandling (kirurgi). Det gjøres klinisk undersøkelse, våken skopi og eventuelt CT/MR lokoregionalt og toraks. Mange pasienter har nytte av samtale med (onkologisk) sykepleier. Eventuellt behov for orofacial rehabilitering må vurderes og planlegges. 

Etter kjemo-radioterapi vurderes PET/CT etter 12–14 uker. 

Videre kontroller 

• 0–1 år: Kontroll klinisk ca. hver 3. måned 
• 1–2 år: Kontroll klinisk ca. hver 3.–4. måned 
• 2–5 år: Kontroll klinisk ca. hver 4.–6. måned 

Små svulster (T1-T2) (unntatt hud/leppe) som kun er operert bør det første året kontrolleres med hyppigere intervaller (hver 2.–3. mnd) enn de som har gjennomgått behandling med operasjon og strålebehandling. 

Kontrollopplegg og hyppighet kan justeres ut fra pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og eventuell mistanke om residiv / progresjon. Det er viktig å informere pasienten om symptomer som bør lede til kontakt før avtalt kontroll. 

Kontrollenes innhold 

PEC i slimhinner: 

Foruten samtale, består undersøkelsen vanligvis av klinisk undersøkelse, endoskopi av tumortomt for respektive nese-, farynks- og larynkskreft, og gjerne ultralyd av halslymfeknuter. Generell status, smerter, ernæring og andre undersøkelser vurderes (blodprøver). 

Alle pasienter som har fått strålebehandling mot thyreoidea,  skal ta stoffskiftekontroll årlig. 

Ved spyttkjertelkarsinom i store spyttkjertler er ikke endoskopisk undersøkelse nødvendig. 

Pasienter som har fått avansert behandling for kreft i områder som ikke lett lar seg undersøke klinisk, kan undersøkes med CT/MR årlig som del av oppfølgingen, og for røykere kan det ev. også inkludere CT-toraks årlig (NCCN, 2018b). 

Etter responsevaluering kan kontrollene eventuelt overføres til kompetent ØNH-lege ved lokalsykehus eller i avtalepraksis. 

Etter fem år uten residiv er det vanlig å avslutte kontroller av pasienter som har hatt PEC. Kontroller utover denne tid må vurderes individuelt med tanke på seneffekter av behandlingen og andre pasientrelaterte faktorer. Pasienter med spyttkjertelkreft og slimhinnemelanomer følges så lenge det er formålstjenlig for pasienten. 

Ansvarlig for kontrollopplegg 

Den avdeling som gjennomfører og avslutter behandlingen er ansvarlig for å informere pasienten om anbefalt kontrollopplegg, og skal sørge for at det iverksettes, eventuelt avtale kontroller med andre (lokalavdeling, spesialist eller fastlege). 

Anbefalinger: 

• 0–1 år: Kontroll klinisk ca hver 3. måned. 
• 1–2 år: Kontroll klinisk ca hver 3.–4. måned. 
• 2–5 år: Kontroll klinisk ca hver 4.–6. måned. 

Ved lokoregional tilbakefall bør alltid salvage-kirurgi vurderes. Kirurgi kan være aktuelt selv om sykdommen ikke er kurabel, f.eks. svulster som obstruerer i nese og svelg kan reduseres (debulkes) for å forbedre luftpassasje og svelging. 

Metastaser på halsen som truer med å bryte gjennom til hud, svelg eller truer viktige strukturer, kan vurderes operert selv om sykdommen ikke fjernes radikalt. 

Store svulster som vokser ut (eksofyttisk) i ansiktet kan være vanskelig å tolerere for pasienten og omgivelsene, og kan omfatte store deler av ansiktet. Det er mulig å fjerne slike store svulster og erstatte vevet med fritt mikrovaskulært transplantat for å redusere plagene, så fremt pasientens leveutsikter strekker seg lenger enn 6–12 mnd. 

Strålebehandling kan benyttes for lokoregional sykdomskontroll og palliasjon. 

Tidligere ikke strålebehandlet pasienter 

Vurderes som i primær situasjon, se kapittel Strålebehandling. 

Rebestråling 

Det er lite evidens for rebestråling av PEC ved residiverende hode/halskreft eller second primaries i hode/hals regionen. Randomiserte studier mangler. Prospektive kohort studier har vist at rebestråling kan gi sykdomskontroll hos selekterte pasienter med lokalt tilbakefall eller second primaries i hode/halsregionen (Chen et al., 2011; Duprez et al., 2014). Chen og medarbeidere fant at den eneste prediktive parameter for lokalt residiv etter rebestråling var størrelsen på PTV. For pasienter med svulster mindre en 27 cm^з var 2 års lokal kontroll 80% (Chen et al., 2011). Faktorer man må ta hensyn til er tid fra primær strålebehandling, tidligere gitt stråledose, grad av overlapp med tidligere strålevolum, grad av stråleforandringer/fibrose etter tidligere behandling og hvor stort volum man tenker å bestråle.  Pasienter med sekveler som osteoradionekrose (ORN), eksponert benvev, uttalt fibrose på hals og/eller uttalt dysfagi, egner seg ikke (Cacicedo et al., 2014; Wang, 1994). Når det gjelder tid fra tidligere strålebehandling, anbefales det at det har gått minimum 6 måneder, men det finnes ingen velbegrunnet nedre grense (Cacicedo et al., 2014). 

Ved kurativt siktemål bør stråledose optimalt være ≥ 60 Gy (Strojan et al., 2015). 

Hyperfraksjonering bør overveies for å redusere risikoen for senbivirkninger. Mye brukt er 1.5 Gy x 2 x 20, 10 fx/uke, gitt kontinuerlig, eventuelt med 1 ukes pause halvveis (De Crevoisier et al., 1998; Spencer et al., 2008). Det optimale fraksjonsregimet for rebehandling er foreløpig uavklart (Kim, 2017). Vanligvis defineres CTV med 5 mm margin til GTV; elektive lymfeknuter utelates. 

Rebestråling anbefales gitt i kliniske protokoller på grunn av manglende dokumentasjon (Wang, 1994). Rebestråling med protoner gis i studier i andre land som Danmark og Sverige og kan bli et alternativ i Norge når protonterapi blir tilgjengelig fra 2024-25.

Palliativ strålebehandling 

Ikke alle pasienter er kandidater for kurativ behandling ved lokoregionalt residiv. På grunn av lokalisasjon og betydelig morbiditet ved lokal ukontrollert sykdom, vil man ofte tilstrebe så god lokal kontroll som mulig selv i en palliativ totalsituasjon. Dette medfører høyere aksept for toksisitet av den palliative lokalbehandlingen hos pasienter i god allmenntilstand og relativt lengre forventet levetid. 

Det finnes ikke randomiserte fase III studier til hjelp ved valg av fraksjonering/dose i palliativ situasjon. En rekke fraksjoneringsmønstre og doser er beskrevet i litteraturen (Shahid Iqbal et al., 2018). Både pasientrelaterte faktorer (inkludert geografi og hvorvidt pasienten kan være ambulant) og tumor-relaterte faktorer (bestrålt volum, tidligere bestråling) har betydning for valg. 

Tradisjonelt har man i Norge benyttet mye kontinuerlig terapi (som 2 Gy x 20-25, 2,5 Gy x 15-20, 3 Gy x 10-15), men regimene er forbundet med relativt høy toksisitet i slimhinner, og tar lang tid (Agarwal et al., 2008). 

Det er sett adekvate responser på mer splittet terapi som for eksempel Quad-Shot (Corry et al., 2005), 6Gy x 5/2f/uke (Porceddu et al., 2007) eller 4 Gy x 10-14/2 f/uke (Maare et al., 2014), hvor målet er å holde seg under «mukosittnivå» samtidig som man vurderer pasienten underveis og har mulighet til å oppnå en relativt høy biologisk dose. Ved dårlige pasienter kan regimer 4(-5) Gy x 5 (over en uke) være aktuelt for å redusere tid brukt i sykehus for pasienter med begrenset levetid. Eventuelt inntil 8 Gy x 1-2 (max 1f/uke) for å kontrollere tumorassosiert blødning. 

Anbefalinger lokoregionalt tilbakefall:

• Ved lokoregional tilbakefall bør alltid salvage-kirurgi vurderes
• Ved kurativ rebestråling bør stråledosen være ≥ 60 Gy.
• Ved rebestråling bør det ha gått minimum 6 måneder siden primær strålebehandling
• Pasienter med uttalt sequele etter primær strålebehandling egner seg ikke for rebestråling
• Rebstråling anbefales gitt i kliniske protokoller hvis mulig grunnet begrenset dokumentasjon

Prinsippene og evidens for valg av medikamentell behandling er de samme for alle primærlokalisasjoner, selv om det er grunn til å hevde at enkelte primærlokalisasjoner er mer kjemoterapifølsomme enn andre (for eksempel nasofarynks versus larynks). De forskjellige primærlokalisasjoner omtales derfor under ett. 

Hensikten med palliativ medikamentell behandling er å bedre overlevelse og/eller lindre/forebygge symptomer. Diagnostikk av mistenkt residiv/metastase fra hode/halskreft bør verifiseres så sikkert som mulig, helst med biopsi, samt med relevant bildediagnostikk. Det er svært viktig å kritisk vurdere nytten av palliativ medikamentell behandling opp mot forventet bivirkningsprofil for den enkelte pasient, både før oppstart og ved responsevaluering. 

Valg av type systemisk palliativt regime er avhengig av multiple faktorer som pasientens allmenntilstand, komorbiditet, alder, ønsker og sykdomskarakteristika. Behandlingsalternativene innbefatter immunterapi med PD-L1 hemmer, målrettet medikamentell behandling (EGFR hemmer) og kjemoterapi som kan gis i kombinasjon eller som enkelt stoffer.

Førstelinje medikamentell behandling

Immunapparatet spiller en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av PEC i hode/hals-regionen. Kreftcellene omgår vertsorganismens immunapparat ved å manipulere egen immunogenisitet og ved å produsere immunosuppressive cytokiner som transforming growth factor-b (TGF-b), interleukin (IL)-6 og IL-10. Generelt er PEC i hode/hals-regionen en immunosuppressiv sykdom med lavere lymfocytt-tellinger enn friske individer, samt nedsatt NK-celle aktivitet (Ferris, 2015). 

Pembrolizumab som monoterapi eller i kombinasjon med platinumholdig kjemoterapi og 5-fluorouracil (5-Fu) er anbefalt førstelinjebehandling ved residiverende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og hals hos voksne med tumor som uttrykker PD-L1 med CPS ≥ 1 (beslutningsforum november 2020). For pasienter med CPS > 20 vil pembrolizumab  monoterapi være 1. valg (Burtness et al., 2019; Cohen et al., 2019).

For pasienter med CPS 1-19 kan man velge pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjonen med cisplatin/karboplatin + 5-Fu. Dette må vurderes ut fra pasientens alder, allmenntilstand og hvor raskt sykdommen progredierer. Pembrolizumab monoterapi gir generelt lite bivirkninger, men det kan ta tid før man oppnår effekt. Ved behov for rask effekt hos pasienter som vurderes å tåle kombinasjonsbehandling vil dette være 1. valg.

Pasienter som har fått platinum holdig kjemoterapi konkomitant eller neoadjuvant i primærbehandling mindre enn 6 måneder før påvist residiv eller metastatisk sykdom er immunterapi monoterapi 1. valg, pembrolizumab eller nivolumab er aktuelle alternativer. Nivolumab er godkjent som monoterapi ved progresjon under eller etter platinum holdig kjemoterapi  (Harrington et al., 2017).

For pasienter som er PD-L1 negative eller ikke tåler immunterapi er kjemoterapi og/ eller målrettet behandling aktuelle første valg. Kombinasjonen platinum+5-FU+cetuximab EXTREME) regnes som anbefalt førstelinjebehandling til unge pasienter i god allmenntilstand som ikke kan få immunterapi

Dette regimet har vist overlevelsesgevinst sammenlignet med kontroll arm i fase III studie(Vermorken et al., 2008). Median overlevelse økte fra 7,4 til 10,1 mnd. i gruppen som fikk cetuximab i tillegg til kjemoterapi. Noen pasienter fikk karboplatin (AUC 5) istedenfor cisplatin. 

Et alternativ til EXTREME regimet er kombinasjonen docetaxel/cisplatin og cetuximab (TPEx) med G-CSF støtte (Guigay et al., 2019).  I en fase III studie ble TPEx sammenliknet med EXTREME og det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (median overlevelse var 13,4 vs 14,5 måneder, 2 års overlevelse 21,0% vs 28,6% i favør av TPEx). TPEx var bedre tolerert og mindre toksisk (Guigay et al., 2019). 

Andre kombinasjonsregimer som kan vurderes: 

Cisplatin og 5-fluorouracil (CiFu), gir dobbelt så høy responsrate som cisplatin alene, men lik overlevelse og klart økt toksisitet. 

Kombinasjonen taxotere og peroral 5-FU har i en fase II studie vist liknende responsrater og lavere toksisitet, og kan være et alternativ til CiFu som kombinasjonsbehandling (Bentzen et al., 2007). 

Docetaxel og cisplatin (TP) er undersøkt i flere fase II studier og har vist en objektiv responsrate på ca 40%, og median overlevelse ca 10 måneder (Glisson et al., 2002; Schoffski et al., 1999; Specht et al., 2000). 

Paclitaxel og cetuximab har i fase II studie som første linje i palliativ setting vist objektiv responsrate på 54 % og overlevelse på 8,1 måned (Hitt et al., 2012). 

Annen monoterapi i første linje:

For pasienter pasienter med høy alder, nedsatt allmenntilstand eller alvorlig komorbiditet og som er PD-L1 negative kan monoterapi i form av målrettet behandling (Cetuximab) eller kjemoterapi

(metotreksat eller taxaner) velges i første linje.

Cetuximab monoterapi (EGF antistoff) er målrettet behandling som innebærer at en gir medikamenter som er rettet mot spesifikke molekyler i blod, endotelceller eller kreftceller. Det er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007).

Metotreksat har i flere tiår vært benyttet som behandling for residiverende og metastatisk hode-/halskreft (DeConti et al., 1981).  Responsratene varierer, men det er ingen dokumentert overlevelsegevinst. Den generelle toksisiteten ved ukedoser metotreksat er begrenset, med mukositt som den vanligste bivirkning.  Dette er et godt symptomlindrende alternativ for eldre og allment reduserte pasienter.

Taxaner kan gis ukentlig eller hver 3. uke (Colevas, 2015).  Docetaxel monoterapi har vist bedre effekt enn Metotrexat i noen små studier (Guardiola et al., 2004), men har mer bivirkninger. Taxaner er benmargssuppressivt og gir ofte neuropatiske bivirkninger.
I tillegg har en rekke andre enkeltagens vist effekt, f.eks., Gemcitabine, Ifosfamid, Vinorelbine, og Pemetrexed). Ingen av disse har overbevisende fordeler fremfor noen andre, men er mulige behandlingsalternativ (Colevas, 2015). 

Andrelinje medikamentell behandling

Ved progresjon eller uakseptable bivirkninger på første linje kjemoterapi, kan 2. linjes behandling vurderes (Colevas, 2006). En må ta hensyn til pasientens allmenntilstand og hvilke medikamenter som er benyttet i 1. linje. Ofte brukes monoterapi med ett av de ubenyttede alternativene fra 1. linje (se avsnittet over). 

Dersom pasienten har progrediert på platinumholdig kjemoterapi i 1. linje kan nivolumab benyttes som beskrevet under 13.3.1. Ved progresjon på pembrolizumab monoterapi kan Extreme regimet eller TPex vurderes. Cetuximab monoterapi kan også være et alternativ, er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007). Metotrexat ukesdose er et annet alternativ som kan vurderes.

Anbefalinger: 

1.linje:

• ved CPS>1 : Immunterapi; pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjon med platinumholdig kjemoterapi og 5-fluorouracil er anbefalt.
• ved CPS> 20: Immunterapi;er pembrolizumab monoterapi anbefalt.
•  Ved CPS <1 eller for pasienter som ikke kan få immunterapi: anbefales EXTREME, alternativt TPEx eller annen cisplatin kombinasjonsbehandling til yngre pasienter (<70år) i god allmenntilstand.
• Ved CPS <1 hos eldre pasienter og/eller ved redusert allmenntilstand foretrekkes monoterapi f.eks. ukedose cetuximab eller metotrexat  

2.linje:

• I 2.linje anbefales nivolumab monoterapi hos egnede pasienter dersom immunterapi ikke er benyttet i 1. linje.

Pasienter med residiv og/eller metastaser fra hode/hals kreft kan få et betydelig behov for tverrfaglig, symptomlindrende behandling, oppfølging, og omsorg. De lokale plagene kan bli omfattende, med store konsekvenser for pasient og pårørende. God symptomlindring (smerte, kvalme, lokale infeksjoner, fisteldannelser), ernæringsfokus og godt samarbeid mellom kommunehelsetjeneste og spesialisthelsetjeneste er svært viktig i den palliative omsorgen. 

Anbefalinger: 

• Det vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (Helsedirektoratet, 2019b). 

Anatomi 

• C30.0 Cavum nasi 
  • Lateral vegg 
  • Gulv 
  • Septum 
  • Vestibulum 
• C31.0 Sinus maxillaris 
• C31.1 S. Ethmoidalis 
• C31.2 S. Frontalis 
• C31.3 S. Sphenoidalis 

Grenser opp mot: 

• Maksille-zygoma 
• Fossa pterygopalatina 
• Orbita: 
  • Orbita gulvet 
  • Lamina papyracea 
  • Apex orbita 
• Lamina cribrosa, fremre skallegrop 
• Nasofarynks 

Lymfedrenasje og spredningsmønster 

Halsglandelmetastaser 

• Halsglandelmetastaser forekommer relativt sjeldent ved nese-bihulekreft (< 16%) (Ahn et al., 2016), men indikerer dårligere prognose. 
• Retrofaryngeale lymfeknuter er oftest første stasjon, men disse er vanskelig tilgjengelige. Videre drenasje til lymfeknuter i parotis, regio IB og II. 
• Tumor som vokser inn i alveolen i overkjeven gir oftere lymfeknutemetastaser enn bihulene (ala munnhule). 
• Maligne melanomer gir hyppigere fjernmetastaser enn andre histologiske typer. 
• Adenoidcystisk karsinom: Kan få lungemetastaser mange år etter primærbehandling. 

Nesekavitet og bihuler er en relativt liten anatomisk region, men vi har et stort mangfold av svulster som utgår fra disse områdene. Svulstene som er omtalt i dette kapittelet er enten spesifikke for sinonasaltractus, eller de har en predileksjon for disse lokalisasjonene (El-Naggar et al., 2017; Vrionis et al., 2004). Plateepitelkarsinom (PEC) er hyppigste maligne svulst i sinonasal-regionen, alle andre er sjeldne. Mer spesifikke diagnoser basert på molekylære funn har kommet til gjennom de senere årene og flere vil antakelig komme til. Eksempler på slike er NUT-karsinom og SMARCB1-deficient sinonasalt karsinom. Bedre forståelse for HPV-drevne svulster har gitt oss entiteten HPV-related multiphenotypic sinonasalt karsinom. Denne svulsten har alarmerende høygradig morfologi, men har vist seg å ha en bedre prognose enn både plateepitelkarsinomer og adenoid cystisk karsinom som den kan minne om.

Karsinomer

• Keratiniserende, konvensjonelt PEC. Tumor er ikke HPV-assosiert. Den uttrykker plateepitelmarkører (CK5/6, p40 og p63). 
• Ikke-keratiniserende PEC viser ofte basaloid utseende. Pga. manglende differensiering har denne tumor flere differentialdiagnoser både blant epiteliale og andre maligne svulster i hode/halsområdet. Tumor uttrykker samme markører som keratiniserende PEC.
• NUT midtlinjekarsinom (BRD4-NUT rearrangert karsinom) er et høygradig og lite differensiert karsinom som viser til dels plateepiteldifferensiering. Tumor defineres av kromosomal rearrangering av gen som koder for nukleært protein i testis (NUT); (15;19) kromosomal translokasjon, som resulterer i fusjon mellom BRD4 (19p13.1) og NUT (15q13). Det er ikke påvist assosiasjon med HPV eller EBV. 65 % oppstår i sinonasal-regionen, men NUT-karsinom er også beskrevet i andre lokalisasjoner i hode/halsområdet og andre steder langs kroppens midtlinje. Tumor rammer yngre pasientgruppe (hyppigst i alder 3-35 år). Ved immunhistokjemisk undersøkelse er NUT-markør (uttrykkes i kjernen) spesifikk for denne tumor. 
• SWI-/SNF-komplex deficient sinonasalt karsinom: SMARCB1-deficient sinonasalt karsinom og SMARCA4-deficient sinonasalt karsinom. Disse karsinomene utgjør 3-20% av svulster som har vært klassifisert som sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC). Prognosen er pr. i dag beskrevet å være den samme som for SNUC.
• Sinonasalt lymfoepitelialt karsinom. I likhet med nasopharyngealt karsinom er også sinonasalt lymfoepitelialt karsinom sterkt forbundet med EBV. Metastaserer til halslymfeknuter i ca 20 % av tilfellene, hvilket er sjeldnere enn for nasopharyngealt karsinom. Se for øvrig kapittelet om nasopharynx. 
• Sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC) er per definisjon en høygradig malign epitelial tumor, morfologisk uten plateepitel- eller kjerteldifferensiering. Ofte foreligger lokalt utbredt sykdom på diagnosetidspunkt.  På grunn av manglende differensiering, er spesialanalyser nødvendige for å skille SNUC fra andre lite differensierte tumorvarianter. SNUC kan uttrykke diverse keratiner (CK7, CK8, CK19). Uspesifikk positivitet for p63 og p16 kan forekomme, men generelt er svulsten negativ for plateepitelmarkører (CK5 og p40). I sjeldne tilfeller kan tumor vise svak positivitet for endokrine markører som Synaptofysin og Chromogranin. Dette kan skape differensialdiagnostiske vansker. SNUC er en eksklusjonsdiagnose.
• Karsinomer av spyttkjerteltype, se omtale i kapittelet om spyttkjertler.
• Teratokarsinosarkom (TCS) er en høygradig malign sinonasal tumor med epiteliale, mesenkymale og primitive neuroektodermale elementer. Immunprofilen vil avspeile de ulike komponetene. TCS skal ikke vise germinalcelledifferensiering. Ofte sees delvis eller fullstendig tap av SMARCA4 og økt uttrykk av β-catenin. Differensialdiagnosene vil være mange, og sparsom sampling vil være utfordrende. SMARCA4-deficient karsinom kan i begrenset biopsimateriale overlappe med TCS.
•  HPV-relatert multifenotypisk sinonasalt karsinom (HMSC) inneholder både overflate- og spyttkjertelderiverte egenskaper og viser transkripsjonelt aktivt HPV, oftest type 33. Til tross for typisk høygradig histologi har tumor et indolent forløp og metastaserer svært sjelden. HMSC affiserer nese og bihuler, sjeldent bihuler alene. Gjennomsnittsalder 54 år, kvinner noe oftere enn menn. Tumor skal nødvendigvis være positiv for p16, men HPV-relasjon må bekreftes av spesifikk metode. Differensialdiagnostisk mot adenoid cystisk karsinom vil HMSC ofte vise dysplasi i overflateepitelet. Adenoid cystisk karsinom har MYB-, MYBL1- og/eller NFIB-fusjon. Plateepitelkarsinom, basaloid PEC og adenoskvamøst karsinom viser ikke myoepitelial differensiering.

Adenokarsinomer

• Sinonasalt intestinalt adenokarsinom er generelt meget sjelden (insidens <1 /1 million per år). Prevalens øker drastisk blant mennesker som har jobbet i tre- og lærindustri over lengre tid. Tumor viser morfologi som er svært lik intestinalt colorectalt adenokarsinom. Den kan være med eller uten slimdifferensiering.  Intestinalt sinonasalt adenokarsinom uttrykker CK20, CDX2, MUC2 og Villin. 
• Non-intestinalt adenokarsinom skal verken vise intestinal- eller spyttkjerteldifferensiering. Morfologi er som ved uspesifikt adenokarsinom. Denne type karsinom kan vise lav, middels og høy malignitetsgrad. Tumor uttrykker CK7. Intestinale markører er som regel negative, men svak fokal positivitet kan forekomme.

Neuroendokrine tumores (NET) 

Se omtale i kapittelet om larynks.

Mesenkymale svulster

• Chordom
• Bifenotypisk sinonasalt sarkom.

Lymfomer

• Diffust storcellet B-celle lymfom viser diffus infiltrasjon av store og mellomstore atypiske lymfoide celler, med eller uten slimhinneulcerasjon. Histologisk bilde er relativt typisk, men endelig diagnose stilles ved hjelp av spesialanalyser. 
• Ekstranodalt NK/T-celle lymfom karakteriseres av diffus infiltrasjon av småcellet lymfoid vev som ofte obstruerer kar, og dermed forårsaker utbredt nekrose. Det kan derfor være svært utfordrende å få representativt biopsimateriale, til tross for gode kirurgiske biopsier. Funn av utbredt nekrotisk småcellet tumor med fravær av annet identifiserbart tumorvev kan i seg selv gi mistanke på NK/T-celle lymfom. Nyttig undersøkelse er EBV-ISH, da denne tumor uttrykker Epstein Barr virus selv i dårlig bevarte tumorceller. 

Neuroektodermale svulster

• Ewing sarkom opptrer først og fremst utenfor hode-hals-området, men kan opptre som rasktvoksende tumor i skalle eller kjeve, men også i nese/bihule. Rammer særlig barn eller unge voksne.
• Olfaktorisk neuroblastom (ON) er en malign neuroektodermal tumor med neuroblastisk differensiering. Den utgår fra olfaktorisk membran av sinonasaltraktus. Tumorcellene er lite differensierte.  Grad av atypi, mitotisk aktivitet og forekomst av nekrose varierer. Mellom tumorcellene finnes finfibrilær substans kalt neuropil som i enkelte tilfeller kan være diagnostisk for ON.  Generelt er ON negativ for epiteliale markører, fokal reaksjon kan forekomme. Synaptofysin er sterkt og diffust positiv, både i tumorceller og neuropil. S-100 positivitet uttrykkes i de sustentakulære cellene som omgir tumorredene. Lavt differensierte svulster kan i mindre grad ha neuropil og sustentakulære celler.  Basert på mikroskopisk bilde, graderes ON (grad 1-4), hvor av grad 1 er høyest differensiert og grad 4 lavest (gradering etter Hyam, «WHO Classification of Head and Neck Tumours» 2022) (WHO Classification of Tumours Editorial Board, Under publisering 2022).
• Mukosalt malignt melanom utgår fra melanocytter i nasal mukosa. Tumor viser flere morfologiske varianter. Mukosalt MM i likhet med kutant MM uttrykker Hmb45, Melan A, SOX10 og S-100. Epiteliale markører (CK, AE1/AE3) er vanligvis negative, men kan være positive, særlig i metastaser. Ved undersøkelse av operasjonspreparater anvendes som regel spesialanalyser, ikke bare for å kartlegge infiltrativ tumorkomponent, men også mukosal in situ komponent. Denne komponent kan være vanskelig å oppdage i HE-snitt. Påvisning av in situ komponent er viktig med tanke på radikalitet ved operativ behandling og risiko for ev. residiv. Til forskjell fra kutane MM der man hyppig finner mutasjon av BRAF-onkogenet, er denne mutasjonen sjelden i mukosale MM (<6%). Derimot finner man noe oftere mutasjon og/eller amplifikasjon i KIT-onkogenet (25%) og NRAS (15 -20%) 

Anbefaling: 

• Tumores med lite differensiert morfologi i sinonasalt område må utredes med bredt panel av immunhistokjemiske og molekylære markører, inklusivt epiteliale markører for ulike karsinomtyper (AE1AE3, CK, CK5/6, CK7, p63, p40), NUT, INI 1, neuroendokrine markører (Synaptofysin, Chromogranin), melanocyttmarkører (Melan A, HMb45), muskelmarkører (Desmin, Myogenin), lymfoid markør (CD45), evt.  EBV in situ hybridisering for NK-T celle lymfom, og CD99 for Ewing sarkom. (El-Naggar et al., 2017) 

Forekomst 

• Ca. 7 % av hode/halskreft, 40–50 tilfeller per år i Norge 
• Kreftregisteret 2016: 43 
• Menn / kvinner: 24 / 17 
• 50 år+ (median alder 67 år) 

Se figur 14.2. 

Risikofaktorer 

• Tobakksrøyking: PEC 
• Virus: 
  • Invertert papillom:  malign transformasjon (von Buchwald et al., 2007) 
  • HPV (Binazzi et al., 2015; Li et al., 2018) 
  • Sinonasale lymfom: EBV (Harabuchi et al., 1990) 
• Yrkeseksponering (Binazzi et al., 2015) 
  • Nikkel Falconbridge: PEC, SNUC 
  • Fargestoff brukt i lærfarging, Chlorophenol: PEC 
  • Formaldehyd 
  • Tre-støv, mørke tresorter (adenoca, intestinal variant) 

Kreftregisteret:

Nese/bihulesvulster er ofte symptomfattige i tidlig fase og gir relativt lite plager før anatomiske nabostrukturer påvirkes. Nesetetthet, nedsatt luktesans og litt neseblødning er uspesifikke symptomer som oftest skyldes andre årsaker. Pasientene går gjerne lenge med slike uspesifikke symptomer før svulsten oppdages. Ved ensidig nytilkommet nasalstenose (uten kjent årsak) hos en voksen, må en ta i betrakning at det kan skyldes en tumor. 

Uspesifikke symptomer 

• Nytilkommet (ensidig) nasal obstruksjon 
• «Ensidig kronisk sinusitt» 
• Ansiktssmerter, tannsmerter, hodepine 
• Epistaxis, blodtilblandet sekresjon 
• Anosmi 

Spesifikke symptomer 

• Synlig tumor i vestibulum nasi eller nesekavitet 
• Sår i nesen uten tilheling 
• Diplopi, eksophthalmus, proptose, epiphora (tåreflod) 

I denne regionen er anatomien kompleks med mange foramina og tynne benlameller. Spredning til andre bihuler og orbita er derfor ikke uvanlig. Dette vil kunne gi hevelse i ansikt og smerter. Periorbitalt ødem og eksoftalmus forekommer. Ved kronisk ensidig relativt nytilkommet «sinusitt» bør en vurdere tumor som en mulig årsak. Kreft i maxillarsinus vil kunne gi tannløsning, alternativt føre til protesemistilpasning. 

Funn ved klinisk undersøkelse 

• Nasal tumor, obstruksjon 
• Hypestesi i nervus infraorbitale innervasjonsområde 
• Serøs otitt (tumor i nasofarynks) 
• Chemose 
• Dobbeltsyn, proptose 

Bildediagnostikk 

TNM Sinus maxillaris (Brierley et al., 2017)

TNM Cavum nasi/ ethmoidal sinus (Brierley et al., 2017)

TNM Regionale lymfeknuter 

Er lik standard N i TNM klassifikasjon HPV neg N status: Tabell 7.5.

Fjernmetastaser 

M0: Ingen fjernmetastaser 

M1: Med fjernmetastaser 

UICC stage 

Kurativ lokalbehandling ved sino-nasale svulster er enten kirurgi og/eller stråleterapi. Det finnes ikke randomiserte studier, men anbefalingene her er på linje med internasjonale konsensusbaserte retningslinjer (DSHHO et al., 2017; Lund et al., 2016; NCCN, 2018a). 

Generelt sett blir små svulsert (PEC, adenokarsinom og spyttkjertelkarsinom) operert og større svulster operert og strålebehandlet, ev. kombinert radio-kjemoterapi  (ved PEC). Systemisk onkologisk terapi (medikamentell behandling) skal alltid vurderes som ledd i primær  behandling  (ev. før kirurgi og/eller stråleterapi) for pasienter med SNUC, SNEC, småcellet karsinom og høygradige olfaktorius esthesionevroblastomer. Se for øvrig kapittel sjeldne svulster (Amit et al., 2019). 

Kirurgi 

Kirurgien må tilpasses tumorutbredelse, tumorbiologi og pasientens allmenntilstand, komorbiditet og ønsker. Det er mange forskjellige mulige kirurgiske tilganger og operasjoner: 

Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking. 

Små svulster kan opereres endoskopisk (Eloy et al., 2009), men onkologisk endoskopisk kirurgi gjøres ikke som kirurgi for benigne bihulelidelser (FESS). Det må så langt mulig sikres kirurgiske marginer ved primæroperasjonen. Delvis fjernelse av en tumor som er resektabel med større kirurgi er svært uheldig, da det er vanskelig å skille tumor fra arrvev, og grensene blir vanskelig å definere. Dette krever særlig erfaring og skal bare opereres av endoskopisk kirurg som har tilstrekkelig onkologisk kirurgisk erfaring. En må kunne konvertere til åpen teknikk for å fullføre operasjonen. 

Endoskopiske teknikker kan med fordel benyttes som supplement ved åpen kirurgi. Bildestyrt navigasjon kan være nyttig som guide ved både åpen og endoskopisk teknikk. 

• Endonasal endoskopisk: for biopsi 
  • Septum 
  • Etmoidectomi/sphenotomi 
  • Medial maksillektomi 
• Åpen tilgang 
  • Lateral rhinotomi er standardtilgang 
  • Midfacial degloving: ingen synlige hudarr, men kan gi skrumpning etter strålebehandling 
  • Weber Ferguson for tilgang til hele maksillen og lateralt orbita 
  • Craniofacial reseksjon ved innvekst i lamina cribrosa på skallebasis, dura og hjerne (Bentz et al., 2003; Howard et al., 2006; Nishio et al., 2015; Patel et al., 2003; Sakata et al., 2016; Wong et al., 2006). Gjøres i samarbeid med nevrokirurg. Dette dreier seg om sjeldne og kompliserte inngrep, og det er hensiktsmessig å vurdere sentralisering av disse (König et al., 2018b). 
• Maksillereseksjon: > 50 % av maligne nese-bihulesvulster involverer maxillarsinus og kan kreve: 
  • Partiell maksillektomi 
  • Subtotal maksillereseksjon 
  • Total maksillereseksjon 
  • Exenteratio orbitae 

A: Medial; B: Infrastrukturer; C: Suprastrukturer; D: Subtotal; E: Total 

Orbita innvekst 

MR er nødvendig for å vurdere tumorutbredelse i orbita. Innvekst gjennom periorbita indikerer dårlig prognose og krever omfattende kirurgisk reseksjon for å oppnå frie render (Iannetti et al., 2005). En har blitt mer tilbakeholden med å anbefale eksenteratio orbitae. Tumor i periorbita kan resiseres og periorbita lappes for å unngå prolaps av orbitainnhold og dobbeltsyn. 

Rekonstruksjon og rehabilitering 

Endonasale reseksjoner, mediale maksille eller subtotal maksillektomi der tannbærende alveoler er bevart, krever ingen rekonstruksjon. Defekter i overkjeven kan med fordel dekkes med obturator protese, som også erstatter eventuelt manglende tenner. Det gir gunstige forhold for kontroll og observasjon for residiv. 

De fleste får postoperativ strålebehandling og det medfører at rekonstruksjon må gjøres med vaskularisert vev for å unngå nekrose. 

Rehabilitering 

• Obturatorprotese (maksilledefekter og tannprotese) 
• Større proteser: epiteser som dekker store defekter, inkl. hud og nese, ev. orbita. 

Kirurgisk rekonstruksjon 

Store defekter må rekonstrueres samtidig med primæroperasjonen. 

Rekonstruksjon av maksille gjøres vanligvis med fri mikrovaskulær lapp, med eller uten ben (mikrovaskulært autolog scapula/ crista iliaca graft). Sekundær rekonstruksjon er et godt alternativ ved rene maksilledefekter. Obturatorprotese kan dekke defekten i mellomtiden, gjerne i et par år etter primærbehandling. 

• Radialis (underarmslapp) eller ALT (lårlapp) for dekning av huddefekt. 
• Radialis lapp for ev. dekning av palatal defekt 
• Orbita gulv: ved mer enn 50 % defekt må gulvet rekonstrueres for å unngå dobbeltsyn 
• Duradefekter må lappes vanntett med vaskularisert lapp for å hindre lekkasje av spinalvæske: Galea-aponeurosen benyttes ved craniofacial reseksjon, eller nasoseptal lapp basert på art. sphenopalatina septale gren ved isolert transfacial tilgang. 

Kontraindikasjon kirurgi 

• T4b 
  • Apex orbita 
  • Omfattende hjerneinvasjon 
• Relative kontraindikasjoner: innvekst i carotis eller sinus cavernosus. 

Strålebehandling 

Primær strålebehandling 

Om primær kirurgi ikke er aktuelt, kan primær strålebehandling med kurativ intensjon være aktuelt ved alle stadier av PEC, ev. adenokarsinom/spyttkjertelkarsinom. I enkelte tilfeller kan det være aktuelt å henvise pasienter til partikkelterapi primært (spesielt ved lokalavansert adenokarsinom/adenoid cystisk karsinom) (Akbaba et al., 2019). 

Det er ikke publisert egne retningslinjer for inntegning av CTVp (primærtumor) ved sino-nasale svulster, men prinsippene fra andre lokalisasjoner (Grégoire et al., 2018) følges. Anatomien i området er kompleks og det kan være aktuelt med non-isotrope marginer. I tillegg har man tradisjonelt inkludert affisert sinus i et høyrisikovolum (DAHANCA, 2018a), men dette må vurderes opp mot toleransedoser til nærliggende risikoorgan (hovedsakelig synsappartur). 

Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019). 

Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019). 

Fraksjonering 

Vedrørende fraksjonering, se Fraksjonering. 

Risikoorganer og toleransegrense 

Vedrørende risikoorganer og toleransegrense vises det til Risikoorganer. 

Postoperativ strålebehandling 

Postoperativ strålebehandling anbefales ved non-radikal kirurgi, eller der det er vanskelig å vurdere radikalitet samt for alle T3-4 svulster. For øvrig vises det til avsnitt Inntegning av målvolum ved postoperativ strålebehandling av PEC. Som hovedregel inkluderes affisert sinus i volumet ved postoperativ stråleterapi. 

Medikamentell behandling 

Ved primær strålebehandling av PEC vurderes konkomitant kjemoterapi som ved andre lokalisasjoner, se avsnitt Konkomitant kjemoterapi. Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Konkomitant oksygenmodulerende behandling. 

Ved postoperativ strålebehandling av PEC vurderes kriterier for konkomitant kjemoterapi, se avsnitt Postoperativ konkomitant kjemoterapi. 

For kjemoterapi ved sjeldne svulster som ledd i primærbehandling, ev. induksjonsbehandling, vises det til kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC. 

Prognose avhenger av tumorbiologi (histologi), tumorstørrelse og behandlingsmulighet (komorbiditet). 

Se for øvrig figur 14.2. 

Anbefalinger: 

• Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking av alle nese-bihuletumor, også antatt benigne svulster (unntatt juvenile angiofibrom). 
• Endelig utredning, vurdering og behandling av sinonasale maligne svulster skal gjøres av multidisiplinært team med særlig kompetanse og erfaring i spesialområdet. 
• Kirurgi anbefales som primær behandling av sinonasalcancer ved de vanligste histologiske undergrupper (PEC, adenocarcinom, spyttkjertelkarsinomer). 
• Primær kurativ strålebehandling kan gis i situasjoner hvor primær kirurgi ikke er teknisk mulig eller forbundet med uakseptable sekvele. 
• Systemisk onkologisk terapi vurderes som ledd i primærbehandling ved flere sjeldne svulster, og må avklares før kirurgi. 
• For primærbehandling av sjeldne svulster (SNUC/SNEC m. fl), se kapittel sjeldne svulster. 

Anbefalinger: 

• Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking av alle nese-bihuletumor, også antatt benigne svulster (unntatt juvenile angiofibrom). 
• Endelig utredning, vurdering og behandling av sinonasale maligne svulster skal gjøres av multidisiplinært team med særlig kompetanse og erfaring i spesialområdet. 
• Kirurgi anbefales som primær behandling av sinonasalcancer ved de vanligste histologiske undergrupper (PEC, adenocarcinom, spyttkjertelkarsinomer). 
• Primær kurativ strålebehandling kan gis i situasjoner hvor primær kirurgi ikke er teknisk mulig eller forbundet med uakseptable sekvele. 
• Systemisk onkologisk terapi vurderes som ledd i primærbehandling ved flere sjeldne svulster, og må avklares før kirurgi. 
• For primærbehandling av sjeldne svulster (SNUC/SNEC m. fl), se kapittel sjeldne svulster. 

Regional anatomi 

Nasofarynks strekker seg fra skallebasis til den bløte ganes overside. Choanae danner fremre begrensning. Bakveggen ligger an mot C1-C2 (atlas og axis). På lateralveggene finnes utmunning av tuba Eustachii (torus tubarius) og fossa Rosenmüller. De fleste tumorer i nasofarynks utgår fra fossa Rosenmüller. 

ICD 10 har følgende koder for de respektive lokalisasjoner i nasofarynks: 

Lymfedrenasje 

Slimhinnen i nasofarynks er rikelig forsynt med lymfeårer som drenerer til retrofaryngeale og dype cervicale lymfeknuter.  Spredning til lymfeknuter fra nasofarynkskreft synes å skje i ordnet rekkefølge, hvor første stasjon er de retrofaryngeale lymfeknuter. Direkte spredning til lymfeknuter på hals uten affeksjon av de retrofaryngeale forekommer sjeldent (King et al., 2000). 

I hode/halsregionen har nasofarynkskreft høyest forekomst av regionale lymfeknutemetastaser.  I en metaanalyse som omfattet 2920 pasienter med nasofarynkskreft og som var undersøkt med MR, hadde 85 % spredning til lymfeknuter. Vanligst var metastaser til retrofaryngeale lymfeknuter (69 %) og til regio II (70 %). Forekomst av lymfeknutemetastaser til regio III, IV og V var hhv. 45 %, 11 % og 27 %. I de øvrige regioner var forekomsten 3 % eller mindre. Ved N0 antyder forfatterne muligheten av bare å bestråle retrofaryngeale lymfeknuter samt regio II, III og Va (Ho et al., 2012). 

Den hyppigste maligne epiteliale tumor i denne regionen er nasofaryngealt karsinom. Denne betegnelsen omfatter ikke-keratiniserende NPC, keratiniserende NPC og basaloid plateepitelkarsinom.  Alle tre varianter viser plateepiteldifferensiering, morfologisk og / eller fenotypisk. Andre svulster som kan opptre i nasopharynx er sjeldne, og er omtalt i andre kapitler (spyttkjertelsvulster, bløtvevssvulster, lymfomer, melanomer og neuroendokrine svulster). I vesten er en lavere andel av NPC HPV+ (Jacinto et al., 2021).

Nasofaryngealt karsinom (NPC). 

Ikke-keratiniserende NPC / ikke-keratiniserende PEC. Dette er den hyppigste varianten av NPC og kan vise differensiert eller udifferensiert morfologi uten at dette har noen prognostisk betydning. Man har et spektrum fra relativt små atypiske celler med høy n/c-ratio, til celler som viser store, lyse kjerner og tydelig forstørrede nukleoler. Felles for alle morfologiske varianter er rikelig mengde reaktivt lymfoid vev som omgir tumorflak og som kan skjule den atypiske epitelkomponenten. Tumor uttrykker plateepitelmarkører. Ikke-keratiniserende variant av NPC er assosiert med EBV, hvilket kan påvises ved EBV in situ-hybridisering. Svulster med lik morfologi som ikke-keratiniserende NPC kan oppstå utenfor nasofarynx, og betegnes da som lymfoepitelialt karsinom. Utenfor nasofarynx er denne tumortypen ikke assosiert med EBV. 

Keratiniserende NPC / keratiniserende PEC er ikke virus-assosiert. Morfologi og fenotype er den samme som ved konvensjonelt PEC andre steder i hode-hals området. 

Basaloid PEC er sjelden i nasopharynx og kan være virus-assosiert.

Lavgradig nasopharyngealt papillært adenokarsinom er et overflatederivert infiltrerende neoplasme bygget opp av sterkt forgrenede papillære strukturer. Det kan være tettliggende kjertelstrukturer og områder med kribriform eller mikrocystisk arkitektur. Kjernene viser ingen høygradig atypi og kan ha optisk klart kromatin. Her kan være psammomalegemer. Immunhistokjemisk sees positivitet for cytokeratiner, EMA og TTF1, men thyroglobulin og PAX8 er negative. Negative er også p40, p63, p16, S100, BRAF og EBV. Tumor kan minne om PTC, og den skal heller ikke forveksles med et papillom. Tumor kan residivere, men det er ikke rapportert om metastasering.

Nasofarynkskreft har multifaktoriell etiologi. Den endemisk udifferensierte typen er sterkt assosiert med EBV. Insidensraten i Sør-Kina er på 15 til 50 per 100 000. I endemiske områder spiller miljø og genetiske faktorer inn, særlig saltet fisk med høyt innhold av nitrosaminer. I er sykdommen ofte assosiert med tobakk og alkohol.  Insidensen er høyere blant inuitter og befolkning rundt Middelhavet. I 2014 var det ifølge Kreftregisteret 183 nye tilfeller av kreft i farynks, hvorav 19 (10 %) i nasofarynx. Aldersjustert insidensrate for nasofarynkskreft var 0.4 per 100 000. I Norge er sykdommen dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Median debut alder er 40–50 år, en del lavere enn for ØNH-kreft generelt. Se figur 15.2 (NORDCAN group, 2017). 

 

Det vanligste debutsymptom ved nasofarynkskreft er tumor colli. 70 til 80 prosent av pasientene vil ha spredning til lymfeknuter på hals ved diagnosetidspunkt. Når primærtumor utgår fra fossa Rosenmüller, vil ofte tuba Eustachii være avklemt med nedsatt lufting av mellomøret. Dette kan gi symptomer som ved serøs otitt, med øresmerter og ensidig nedsatt hørsel. Innvekst i nesekavitet kan gi nasalstenose og blodig sekresjon fra nese. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall (hj.n. III–IV) og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel-regio V). Det vanligste debutsymptom ved nasofarynkskreft er tumor colli. 70 til 80 prosent av pasientene vil ha spredning til lymfeknuter på hals ved diagnosetidspunkt. Når primærtumor utgår fra fossa Rosenmüller, vil ofte tuba Eustachii være avklemt med nedsatt lufting av mellomøret. Dette kan gi symptomer som ved serøs otitt, med øresmerter og ensidig nedsatt hørsel. Innvekst i nesekavitet kan gi nasalstenose og blodig sekresjon fra nese. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall (hj.n. III–IV) og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel-regio V). 

Diagnosen nasofarynkskreft baserer seg på symptomer, kliniske funn (tumor nasofarynks/colli, sekretorisk otitt), positiv biopsi fra primærtumor og ultralydveiledet FNA fra ev. regionale metastaser. Biopsimaterialet bør undersøkes mtp. EBV, og i fall positiv, kan serologi for EBV DNA (pEBV DNA) ev. brukes til å følge sykdomsforløpet (Wang et al., 2013). 

CT/MR hode/hals og CT toraks er obligat for kreft i hode/hals-regionen. MR er den viktigste bildedannende modalitet mtp. sykdomsutbredelse i skallebasisnivå, samt affeksjon av retrofaryngeale lymfeknuter og bør gjøres på alle med nasofarynkskreft. Nasofarynkskreft er den kreftform i hode/hals-regionen som oftest gir fjernmetastaser. PET/CT bør derfor inngå ved avanserte stadier.

Som det fremgår av figur 15.3, har insidens av nasofarynkskreft vært relativ stabil de siste 30 år, mens dødeligheten har avtatt. 

Ifølge UICC, TNM classification of malignant tumours, 8. utg. (Sobin et al., 2010): 

* Ekstraparenchymal utbredelse er klinisk eller makroskopisk tegn til invasjon av bløtdelvev eller nerve. Mikroskopisk tegn til ekstraparenchymal gir alene ikke oppgradert T-kategori. 

Kirurgi 

Kirurgi er primærbehandlingen ved spyttkjertelkarsinom om tumor vurderes resektabel. Det tilstreves makroskopisk radikalitet. Ved tumor lokalisert i glandula parotis, gjøres superficiell eller total parotidektomi med så nervebesparende kirurgi som mulig. Om tumor omgir eller infilterer nervus facialis, fjernes denne og eventuelt erstattes med nervegraft, oftest kombinert med plastikk kirurgisk rekonstruksjon med «passiv opphenging» av ansiktet. Ved tumor lokalisert i glandula submandibularis gjøres supraomohyoidal (regio I–III) halslymfeknutedisseksjon. Ved tumor lokalisert i glandula sublingualis, fjernes slimhinnen med 1 cm margin rundt tumor og bløtdelvev i munngulvet ned til myelohyoidmuskelatur. 

Halslymfeknutedisseksjon gjøres alltid ved N+ hals. Ved malign tumor i glandula parotis og N+ inkluderes region IB, II, III, IV og VA. Ved tumor i glandula submandibularis og sublingualis inkluderes region I, II og III. 

I en metaanalyse fra 2010 (Valstar et al., 2010) var det ved klinisk N0 okkulte lymfeknute-metastaser i 23 %. Profylaktisk selektiv halslymfeknutedisseksjon (nærmeste lymeknuteregioner: I–III) ved primærkirurgi gir lite forlenget operasjonstid og morbiditet, og anbefales i diagnostisk øyemed (Bhattacharyya et al., 2002) ved: 

• bekreftet malign histologi og/eller 
• facialisparese preoperativt (uavhengig av histologi) 

Strålebehandling 

Det finnes ikke randomiserte fase III studier som sammenligner kirurgi mot primær stråleterapi eller kirurgi alene mot kirurgi med etterfølgende postoperativ stråleterapi (PORT) ved spyttkjertelkarsinom. Dog finnes omfattende dokumentasjon på nytten av supplerende stråleterapi ved lokalavansert sykdom og/eller høygradig malign histologi,, hovedsakelig fra retrospektive og epidemiologiske studier.

Primær stråleterapi

Primær stråleterapi er aktuelt ved primært ikke respektable svulster og for medisinsk inoperable pasienter.

Avhengig av utbredelse kan man grovt sett anta en lokal kontroll på 30-50% ved stråleterapi alene i tilstrekkelig høy dose (>66 Gy) utfra de retrospektive studiene som foreligger (Chen et al., 2006; Mendenhall et al., 2005).

Pasientgruppen med primært inoperable spyttkjertelkarsinom vil være aktuelle for inklusjon i studier med partikkelterapi.

Post operativ stråleterapi

Her finnes flere større oppfølgingsstudier for eksempel fra Nederland (Terhaard et al., 2005) (538 pas); oppsummert etter 10 år: Lokal kontroll ved T3/4 svulster øker fra 18% til 84 % med PORT, bortimot doblet lokal kontroll ved knapp (55% vs 95%) og ufri (44% vs 88%) reseksjonsrand. Videre bedre kontroll ved flere høyrisiko faktorer. Lignende funn i data fra USA (Bakst et al., 2017; Mahmood et al., 2011) med en relativ overlevelsesgevinst (hasard ratio i favør av PORT på overlevelse på 0.76) hos pasienter med høyrisiko faktorer.

Primær strålebehandling 

GTV inntegnes på grunnlag av klinisk beskrivelse og foreliggende bildediagnostiske, og inkluderer primærtumor (GTVp) og ev. lymfeknutemetastaser (GTVn). I stor grad brukes samme prinsipp som ved bestråling av PEC dvs margin på 5mm til høydosevolum og ytterligere 5 mm margin til CTV60 (EqD2). Ofte skyldes lokalavansert stadium involvering av nerver og man bør da nøye vurdere og inkludere affiserte nervebaner ~ 2cm langs nerven til en dose tilsvarende 60 Gy. Samarbeid med radiolog er ofte nødvendig. CTV justeres for fri luft og naturlige barrierer som intakt ben- og bruskvev, men obs nevroforamina i/langs ben. Elektivt bestråles de aktuelle regionale lymfeknuter uten margin til 50 Gy

Som hovedregel kan man behandle ipsilateralt. Hvis primærtumor involverer midtlinjen behandles begge sider av halsen. 

CTVelektivt parotis: 

Regio Ib + II + III 

Ved ev abberant kjertelvev langs utførselsgang (Stensens duct) bør dette inkluderes. 

CTVelektivt submandibularis: 

Regio I + II + III 

CTVelektivt små spyttkjertler: 

Regio som drenerer aktuelle slimhinneregioner 

Postoperativ strålebehandling 

Postoperativ strålebehandling anbefales ved: 

• Adenoid cystiske karsinom
• tumorstørrelse pT3/pT4 
• høygradig malign histologi 
• knappe eller ufrie reseksjonsreder (R1/R2-reseksjon)
• N+ 
• Vaskulær eller perineural spredning 
• Residiv

Ved postoperative strålebehandling omfatter CTV ev. makroskopisk non-radikalt operert områder (R2), mikroskopisk non-radikalt operert områder (R1)/ tumorseng med 10 mm margin. I den grad det lar seg gjøre, kan det være til god hjelp å fusjonere preoperative CT/MR bilder med CT doseplan for definisjon av tumorseng. Se også kommentar over og referanse nedenfor om nerveforløp.

CTVelektivt parotis: 

Regio Ib + II + III 

CTVelektivt submandibularis: 

Regio Ia + Ib + II + III 

CTVelektivt små spyttkjertler: 

Regio som drenerer aktuelle slimhinnregioner 

For inntegning av lymfeknutenivåer mtp. elektiv bestråling, henvises det til Gregoire et. al. (Gregoire et al., 2014), og ved perinodal vekst i hjernenerver må det vurderes å bestråle disse til skallebasis (Biau et al., 2019). 

Fraksjonering 

Ved primær strålebehandling eller R2 reseksjon anbefales 2 Gy x 35 til 70 Gy med 5 fraksjoner per uke.

Postoperativt R1 (mikroskopisk rest) eller R0 2 Gy x 30 -33.

Elektivt dose tilsvarende 50 Gy EQD2.

Medikamentell behandling 

Siden forrige utgave av handlingsprogrammet er det publisert en omfattende guideline fra ASCO. Denne er vurdert og tatt inn i det følgende (Geiger et al., 2021).

Kurativ primærbehandling

Det er ikke dokumentert nytte av konkomitant eller adjuvant systemisk terapi ved kurativ behandling av spyttkjertelkarsinom. Slik behandling bør bare tilbys i rammen av kliniske studier

Residiv/metastatisk sykdom

Ved mistenkt eller påvist residiv /metastaser skal pasienten i utgangspunktet vurderes i MDT for å vurdere mulighet for lokal/lokoregional residivterapi, inkludert behandling av oligometastatisk sykdom der det er aktuelt.

Histologi bør sikres på nytt ved der det har gått mer enn et år siden primærbehandling eller ved mistenkte metastaser.

Generelt bør man hos pasienter i residivsituasjon som er aktuelle eller kan bli aktuelle, for systemisk behandling gjøre molekylær profilering og/eller testing med utvidet immunhistokjemi.

Dersom lokal/lokoregional eller lokalisert behandling av metastaser ikke er aktuelt kan pasienten vurderes for systemisk behandling.

Pasienter med ACC med kun lungemetastaser og andre lavgradige karsinom (typisk acinærcellekarsinom og myoepiteliale karsinom) med metastaser kan ofte følges ubehandlet over mange år og her anbefales primært observasjon inntil et eller flere av punktene nedenfor oppfylles.

Unge pasienter i god allmenntilstand (WHO/ECOG status 0-1) med avansert spyttkjertelkarsinom som trenger systemisk behandling, bør vurderes for inklusjon i kliniske studier.

På grunn av diversiteten innad i diagnosen er det særlig studier der man målretter terapi mot påviste mutasjoner som er aktuelle (som IMPRESS Norway per 2023). Man kan forvente at enkelte undergrupper av spyttkjertelkarsinom vil få tilgjengelig målrettet terapi ved såkalt «tumor agnostisk godkjenning» fremover. Se eksempler til slutt.

Utenfor studier kan pasienter vurderes for oppstart med palliativ systemisk terapi dersom de er i tilstrekkelig god allmennform (WHO status 0-2) og antas å kunne tåle eventuelle komplikasjoner av behandling og når;

1. Metastaser gir symptomer og ikke egnet for lokal behandling
2. Truet organfunksjon og uegnet for lokal behandling
3. Sykdommen progredierer raskt (for eksempel > 20 % på 6mnd) (Geiger et al., 2021)

Det finnes ingen randomiserte fase III studier som dokumenterer nytten av systemisk onkologisk behandling for pasienter med avansert/metastatisk spyttkjertelkarsinom. Dog finnes det dokumentasjon fra fase I/II –studier for systemisk terapi for enkelte undergrupper (se under). All systemisk terapi nevnt nedenfor (foruten behandling med NTKR-rettet terapi) må gis som såkalt «off label terapi» som betyr at behandlingen gis utenfor etablert/godkjent indikasjon.

Konvensjonell kjemoterapi for gruppen samlet

Konvensjonell kjemoterapi har svært begrenset plass i behandling av spyttkjertelkarsinom. Per i dag finnes ikke data på sikker overlevelsesgevinst verken for singel eller kominasjonsregimer på gruppenivå (Geiger et al., 2021). All konvensjonell kjemoterapi gis «off label» som stiller særlige krav til dokumentasjon og vurdering hos behandlende lege. Situasjoner hvor man likevel vurderer bruk av konvensjonell kjemoterapi er ved raskt progredierende sykdom hos unge pasienter gjerne der histologien drar i retning av mer udifferensiert/lavt differensiert bilde og ved adenokarsinom og duktale karsinom. Risk/nytte må alltid diskuteres grundig med pasient i slike tilfeller.

Oppsummert gjennomgang av enkelt og flerstoffsregimer testet på en blandet populasjon av pasienter med avansert spyttkjertelkarsinom finnes i eldre review fra 2012 (Lagha et al., 2012). Det er ikke publisert vesentlige tillegg siste 10 år (Geiger et al., 2021).

Kort oppsummert mest data på enkeltstoffbehandling med Cisplatin, Doxorubicin og 5Fu, samt taxaner ved enkelte subtyper. Kombinasjonsterapi gir muligens noe høyere respons, men til prisen av høyere toksisitet og uten åpenbar overlevelsesgevinst. Dog finnes det caseeksempler på god effekt også ved bruk av konvensjonell kjemoterapi i litteraturen.

Undergrupper

Adenoid cystisk karsinom (ACC)

Flere mindre studier har vist aktivitet av multitarget thyrosinkinase hemmere(TKI) som lenvatinib, dog primært sammenlignet med historiske kontroller og med variable kriterier for inklusjon. Best dokumentert og med krav om progressiv sykdom før inklusjon, er Lenvatinib (Tchekmedyian et al., 2019). Toxisitetsprofilen synes noe bedre enn ved flerstoff kombinasjoner av konvensjonell terapi

Anbefaling:

• Pasienter med ACC hvor oppstart behandling er nødvendig (se over) og hvor kliniske studier ikke er aktuelle/tilgjengelige, anbefales oppstart med
  • Enten Lenvatinib opptrappet til maks dose 24 mg x 1 daglig under monitorering av bivirkninger.
  • Eller kombinasjonskjemoterapi i form av Cisplatin-Doxorubicin-Cyklofosfamid (CAP) inntil 6-8 kurer under nøye monitorering av effekt og bivirkninger. Hva man velger her er avhengig av pasient og tumorfaktorer, hvor kjemoterapi kanskje foretrekkes der pasienten er i god form med raskt progredierende sykdom og med diffus/solid subtype, og Lenvatinib vil være førstevalg i øvrige situasjoner.

Non-adenoidcystisk

Det forventes at listen med drivermutasjoner tilgjengelig for målrettet terapi vil øke raskt fremover. Under listes opp de mest aktuelle per desember 2022. På grunn av at spyttkjertelkarsinomer er sjeldne og diversiteten stor innad i gruppen vil behandlingene enten fortsatt være tilgjengelig primært i studier (for eksempel IMPRESS-Norway per 2023), etter søknad om bruk utenfor godkjent indikasjon, eller der behandlingen godkjennes «tumor agnostisk», altså for alle som har mutasjonen uavhengig av primært utgangspunkt, som ved NTRK-fusjonsrettet terapi (se under).

HER-2 overuttrykk

Opptil 40% av ductale karsinom og 30 % av mucoepidermoide karsinom overuttrykker human epidermal vekstfaktor reseptor eller har en amplifikasjon ved FISH. Best respons ses ved kombinasjon med taksanbasert kjemoterapikombinert med traztuzumab (Geiger et al., 2021; Takahashi et al., 2019), med mulighet for å forsøke annen HER-2 rettet terapi ved progress (for eksempel T-DM1) (Corrêa et al., 2018).

Androgen reseptor uttrykk

AR er positiv 85-90 % av duktale spyttkjertelkarsinom og enkelte adenokarsinom NOS. Dokumentert aktivitet med total androgen blokkade (TAB) alene i en fase II studie (Fushimi et al., 2018; van Boxtel et al., 2019). Behandlingen er lite toksisk.

Hvorvidt man kan gå videre med annen AR-rettet terapi ved progress på  TAB er under utprøving (Ho et al., 2022) og bør ikke tilbys utenfor kliniske studier eller i helt spesielle tilfeller.

For pasienter hvor det er både AR-uttrykk og HER2 uttrykt, eller bare AR-uttrykk, er optimal rekkefølge og kombinasjon ikke avklart. Ved rask progress og stor tumorbyrde vil man velge primær kjemoterapi, mens der hvor sykdommen synes mer indolent kan primær TAB være et godt og mindre toksisk valg primært. Det foreligger ikke data på kombinasjon av TAB med HER-2 rettet terapi.

Andre varianter med mutasjoner med tilgjengelig terapi:

Nevrotrofisk tropomyosinreseptorkinase (NTRK) fusjonsgen : Målrettet terapi med Entrectinib/Larotrectinib  mot denne mutasjone har vist svært lovende resultater med opp mot 90 % objektiv respons i tidlige (fase I/II studier) (Doebele et al., 2020). Mutasjonen er relativt vanlig i undergruppen sekretorisk karsinom og Entrectinib anbefales i første linje til pasienter som har fått påvist mutasjon (Godkjent per desember 2021).

RET-fusjon positive karsinom

Sjelden mutasjon ved spyttkjertelkarsinom, men tidlige «basket studier» med kombinerte har det vært enkelte pasienter med spyttkjertelkarsinom hvor det har vært lovende resultat (Subbiah et al., 2022). Behandlingen er ikke tilgjengelig utenfor studier per desember 2022.

Immunterapi med sjekkpunktshemmere har gjennomgående vist skuffende resultat for spyttkjertelkarsinom og er ikke anbefalt utenfor kliniske studier (Cohen et al., 2018; Geiger et al., 2021), unntak her kan være pasienter med påvist høy tumormutasjonsbyrde (sjelden ved primære spyttkjertelkarsinom) eller påvist mikrosatelittinstabilitet.

Mucosale melanomer (MMM) ble første gang beskrevet i 1859 av Weber og definert som en egen klinisk entitet i 1869 (Lucke, 1869). Slimhinnemelanomer utgjør 0.2–8 % av alle melanomer. Det er betydelig etnisk variasjon. I perioden 1996 til 2005 ble det i følge Kreftregistret registret 180 nye tilfeller av MMM i Norge, hvorav 79 i hode/hals-regionen, i gjennomsnitt 8 per år. MMM utgjør 1–2 % av alle maligne lidelser i denne regionen. Hyppigste lokalisasjon er nesekavitet, hvor MMM utgjør ca. 15 % av alle maligne tumores. Sykdommen er dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Den opptrer gjerne i 6. og 7. dekade. Insidensen har vært uendret siste 25 år. Årsak til sykdommen er stort sett ukjent. Inntak/inhalasjon av karsinogener som tobakk og formaldehyd har vært nevnt. 

Symptomer 

Pasienter med sinonasalt MMM er gjennomgående eldre enn de med orale/orofaryngeale MMM. Symptomer ved sinonasalt MMM er epistaxis, nasal stenose, diplopi og proptosis. Orale MMM kan debutere som pigmenterte lesjoner, sår eller ved protese-mistilpasning. En del oppdages tilfeldig ved undersøkelse av munn og tenner. Lokal utbredelse kan være omfattende, med bendestruksjon og vekst inn i bihuler, hvor lokale residiver er vanlig. 10–25 % har lymfeknutemetastaser ved diagnosetidspunkt. Lymfeknutemetastaser er hyppigere ved orale MMM enn ved sinonasale. Opp til 25 % vil utvikle lymfeknutemetastaser i sykdomsforløpet. 5–10 % har fjernmetastaser ved diagnosetidspunkt. Spredning til lever, lunge, hjerne og underhud er vanlig. Det er oftest fjernmetastasene som tar livet av pasienten (Patel et al., 2002). 

Følgende tilstander i slimhinner kan forveksles med MMM: Mb. Addison, «blue nevi», Kaposis sarcom, orale nevi, amalgam-tatovering, grafitt-tatovering, melanotisk makel, Peutz-Jeghers syndrom, fysiologisk pigmentering, ecchymoser og petechier (Collins et al., 2018). 

Stadieinndeling 

Det finnes intet internasjonalt etablert generelt klassifikasjonssystem for MMM utgående fra slimhinner, dog er det vanlig å klassifisere som følger: Stadium I – Lokalisert sykdom, Stadium II – Regionale lymfeknute metastaser og Stadium III – Fjernmetastaser (Collins et al., 2018). 

For MMM i hode/hals-regionen, opererer UICC (8. utg.) med følgende: 

T0 og Tx:   ikke identifiserbar eller klassifiserbar tumor 
T1-2/stadie I–II:   utelatt pga. aggressiv biologi 
T3:   tumor begrenset til epitel/submucosa 
T4a:   tumor invaderer dypt i bløtvev, brusk, ben eller hud 
T4b:   tumor involverer hjernen, dura, skallebasis, nedre hjernenerver (IX,X, XI, XII), masticatorrommet, carotis, prevertebralt rom eller mediastinale strukturer 
N1:   regionale lymfeknuter 
M1:   Fjernmetastaser 

Mucosal melanoma staging og klassifisering:
Mucosal melanoma staging and classification,  Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

Tumortykkelse er en pålitelig prognostisk faktor. Lesjoner med tykkelse < 0.75 mm metastaserer sjeldent. Lesjoner med tykkelse > 5 mm har svært dårlig prognose. Tykkelsen kan være vanskelig å måle på sinonasale tumores. Karinfiltrasjon er også en signifikant prognostisk faktor og korrelerer med lokalt residiv, regionale og fjernmetastaser, så vel som sykdomsfri overlevelse (Patel et al., 2002) . 

Patologi 

Mucosalt malignt melanom: Se kapitler Neuroektodermale svulster (Mukosalt malignt melanom) og Patologi. 

Behandling 

MMM i slimhinner er en relativt sjelden sykdom. Randomiserte studier finnes ikke og derfor heller ingen «evidence based» behandling. Det er usikkert hvorvidt kirurgi er den beste behandlingen, men de fleste pasienter blir nok operert. Sykdommen har relativt dårlig prognose og ofte blir behandlingen palliativ. Det kan derfor stilles spørsmål ved hvorvidt mutilerende kirurgiske inngrep er indisert. Suksess med strålebehandling er rapportert. Problemstillingen primær stråleterapi versus postoperativ stråleterapi er uløst. Hos pasienter som blir operert primært anbefales postoperativ strålebehandling. Stråle-følsomheten er som for hudmelanomer variabel, dog er de ikke resistente. Stor dose per fraksjon er bedre enn «liten». 8 Gy på dag 0, 7 og 21 er brukt. (Ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet brukes stort sett 2.5 Gy x 20 = 50 Gy). 

Bestråling med karbonioner har gitt lovende resultater, men er ikke tilgjengelig i Norge (Koto et al., 2017). 

Prognose 

Mucosale maligne melanomer kan ha et aggressivt forløp. Noe av forklaringen ligger i at diagnosen ofte stilles sent og at sykdommen er avansert ved behandlingsstart. Medvirkende årsak er sykdommens biologi med tendens til spredning og «field cancerization». Fem års overlevelse i publiserte materialer ligger fra 25 til 42 %. Pasienter med nese-melanomer har en noe bedre prognose enn pasienter med bihule melanomer.