8.1. Valg av legemiddel

Jeg modifiserer kapittelvisningen til LAR. Mulig ikke alt funker 100% mens jeg holder på. Thomas :).
Anbefalinger i dette kapitlet Grad
Buprenorfin bør være et førstevalg i substitusjonsbehandling. D
Pasientens eget ønske bør vektlegges ved legemiddelvalget. D
Buprenorfin bør forskrives som kombinasjonspreparat med nalokson. D
Stabile, rusfrie pasienter bør kunne benytte enkeltpreparat buprenorfin (Subutex®) hvis det ikke er mistanke om salg av legemidler eller injisering av legemiddelet. D

Det skilles mellom vedlikeholdslegemidler (agonister og partielle agonister) og blokkerende legemidler (antagonister). I Norge er i dag bare buprenorfin og metadon godkjent som vedlikeholdslegemidler. Metadon administreres vanligvis som en drikkbar løsning og buprenorfin vanligvis som resoribletter. (Tabletter som grovdeles og legges under tungen og suges opp gjennom slimhinnen i munnhulen.)

Buprenorfinpreparatene som brukes i LAR, Subutex® eller Suboxone®, har langt større mengde virkestoff i tablettene enn preparatet brukt i smertebehandling (Temgesic®). I enkelte andre land brukes også andre legemidler. Blant annet har heroin vært utprøvd og brukes i behandling av pasienter som ikke har nyttiggjort seg behandling med metadon og buprenorfin (81).

Metadon er en full agonist (virker fullt ut på alle opiatreseptorer i hjernen). Det vil si at effekten er sterkere jo høyere dosering som brukes. Buprenorfin er en partiell agonist, og virkningen øker ikke med økt dosering utover et bestemt doseringsnivå. Det vil blant annet si at det er en øvre grense for dempningen av åndedrettet. Dette medfører at metadon lettere kan føre til overdosering enn buprenorfin. Buprenorfin har i dyreforsøk vist blokkerende effekt på kappareseptorer (82). Det er også vist at metadon har en hemmende effekt på NMDA-reseptorene og en dempende tilleggseffekt, som i mindre grad ses ved bruk av buprenorfin (83). 

Det er utført en lang rekke sammenligninger mellom buprenorfin og metadon med noe ulike resultater når det gjelder effekt. En viktig årsak til dette er vansker med å bestemme hva som er likeverdige doseringer. En del av forskningen er dessuten utført med buprenorfin i alkoholløsning, noe som gir høyere effektiv virkning pr. mg (høyere biotilgjengelighet).

Nylig utkomne metastudier konkluderer med at metadon og buprenorfin i likeverdige doseringer har omtrent like god virkning når det gjelder å redusere, eventuelt forhindre, bruk av heroin og andre opioider. Metadon har imidlertid en sterkere stabiliserende virkning hvis pasienten har et omfattende heroinbruk og gir noe bedre retensjon enn buprenorfin (46;84).

 I randomiserte kontrollerte studier er det ikke dokumentert vesentlig forskjell ved samlet vurdering av bivirkningene (84), slik at det ikke på dette grunnlaget er entydige argumenter for å velge det ene preparatet fremfor det andre.

Buprenorfin har noen fordeler knyttet til egenskapen som partiell agonist og gir blant annet mindre demping av respirasjonssenteret enn metadon. Faren for dødelige overdoseringer er derfor vesentlig mindre. Preparatet ser dessuten ut til å gi mindre dyptgående nevroadaptasjon og derfor noe mindre sterke abstinensfenomener når man slutter med preparatet (85). Det er på dette grunnlag hevdet at det er lettere å slutte med buprenorfin enn med metadon, uten at dette er entydig dokumentert. Påvirkningen av hjerterytmen er dessuten mindre utpreget (86), og det er mulig at buprenorfin påvirkerkognitive funksjoner i mindre grad. Buprenorfin kan derfor være en fordel for pasienter med redusert kognitiv funksjon og pasienter med nedstemthet og passivitet. Enkelte har hevdet at det også er mindre tendens til påvirkning av hormonproduserende organer, uten at dette er dokumentert. Dette kan ha betydning for vektøkning og seksualfunksjon. Det finnes lite forskning som har sett på forskjeller i bivirkninger mellom buprenorfin og metadon. Noen studier indikerer imidlertid direkte eller indirekte at det er liten forskjell mellom preparatene. (87;88)

Metadon har en viss dempende effekt på sentrale hjernefunksjoner og kan gi sedasjon i høye doser. Buprenorfin er en partiell agonist og har i mindre grad slike virkninger.  Klinisk erfaring tilsier at metadon kan være mer gunstig om pasienten har uro, agitasjon eller tendens til psykotiske reaksjoner. Buprenorfin kan være mer gunstig om pasienten er nedstemt eller ved planlegging av studier eller andre aktiviteter hvor læring og våkenhet er viktig.  

Dersom det er viktig å ha best mulig kontroll over inntaket, er metadon fordelaktig fordi det er enklere å overvåke en drikkbar løsning.

Dersom man vektlegger lavere toksisitet og enklere avslutning ved utilstrekkelig bedring, trekker dette i retning av å begynne med buprenorfin. Klinisk erfaring og stoffenes ulike virkemåte viser dessuten at det er enklere å skifte fra buprenorfin til metadon enn omvendt.

I retningslinjen fra Verdens helseorganisasjon om substitusjonsbehandling er det gjort en vurdering med tanke på førstevalg av preparat (50). WHO peker bl.a. på erfaringen med omfattende omsetning av buprenorfin som følge av lekkasje, med påfølgende risiko for å utvikle opioidavhengighet hos nye brukere. Dette, sammen med andre usikre forhold, samt kost-nytte vurderinger, har ført til at WHO anbefaler metadon som førstevalg ved substitusjonsbehandling.

I vurderingen må man veie risiko for illegal omsetning av substitusjonslegemiddelet opp mot sikkerheten knyttet til buprenorfinets partielle antagonistvirkning. Illegal omsetning kan reduseres ved strenge utleveringsbestemmelser. Kostnadene ved utlevering av legemidlene, slik dette foregår i Norge, er ikke så ulike at dette har noen vesentlig betydning for valg av legemiddel.

Ut fra en totalvurdering veies sikkerhet mot overdoser så tungt at buprenorfin bør være et førstevalg ved substitusjonsbehandling. Det skal imidlertid tas individuelle hensyn, og pasientens preferanse skal tillegges vekt.

Buprenorfin med nalokson (Suboxone®) ble registrert i Norge i 2007. Nalokson er en full opioid antagonist, som blant annet brukes som ”motgift” ved heroinoverdoser. Hensikten med kombinasjonslegemiddelet er å hindre injeksjon og salg av buprenorfin. Når resoribletten legges under tungen, virker buprenorfin på vanlig måte, mens naloksonkomponenten i liten grad opptas gjennom slimhinnen og derfor svelges ned med spyttet. Nedsvelget har den ingen effekt. 

Hvis resoribletten injiseres, vil naloksonkomponenten ha blokkerende virkning.  Dette vil redusere virkningen av buprenorfin og dessuten blokkere for eventuell heroin.  Buprenorfin har imidlertid sterkere reseptorbinding, slik at det fortsatt vil bli en viss rusvirkning, men effekten blir svakere. Kombinasjonspreparatet har derfor lavere pris i illegal omsetning.

Formålet med å bruke kombinasjonspreparatet er å redusere risiko for lekkasje av substitusjonslegemidler til det illegale marked. Pasientorganisasjonene påpeker at problemet ikke blir borte, men at det blir mindre.

Blindstudier av buprenorfin og kombinasjonspreparatet viser lite bivirkninger når preparatene brukes riktig. De regionale legemiddelinformasjonssentrene - RELIS - har tidligere sett på forskjell i bivirkninger mellom buprenorfin med og uten nalokson (89) samt bivirkninger av nalokson (90). De oppsummerer at det er lite trolig at det er forskjell i effekt eller bivirkningsprofil mellom buprenorfin med og uten nalokson hvis midlene tas på riktig måte (sublingualt). På grunn av den korte halveringstiden til nalokson vil eventuelle farmakologiske effekter dessuten forventes å vare høyst noen timer etter inntak.

Både europeiske (EMEA) og amerikanske (FDA) legemiddelmyndigheter har evaluert buprenorfin med og uten nalokson og konkludert med at nalokson opptil 8 mg er målbart i serum, men ikke har signifikante kliniske effekter etter sublingual administrasjon. Alle data tilsier også at bivirkningsprofilene til buprenorfin med og uten nalokson er sammenlignbare (91;92).

Det foreligger ikke god klinisk dokumentasjon som bekrefter naloksonets forventede effekt eller bivirkninger dersom Suboxone® injiseres. Suboxone® fikk markedsføringstillatelse på tross av manglende studier på denne problemstillingen. (93).

RELIS konkluderer med at tilgjengelige data tilsier at buprenorfin med og uten nalokson (opptil 8 mg) gitt sublingualt har sammenlignbar virknings- og bivirkningsprofil. Nalokson har ikke signifikante kliniske effekter etter sublingual administrasjon i de doser som brukes i LAR. Effekt og bivirkningsprofil for buprenorfin med nalokson, (Suboxone®) dersom det injiseres, er mangelfullt dokumentert.

En del pasienter beskriver likevel mer bivirkninger med kombinasjonspreparatet. Pasientorganisasjonene i Norge mener derfor at pasientene må kunne velge selv hvilket buprenorfinlegemiddel som skal brukes. De påpeker også merkostnadene ved bruk av kombinasjonspreparatet.

Til tross for at det ikke er påvist ulik bivirkningsprofil ved de to formuleringene, vil det være naturlig å ta hensyn til pasientenes erfaringer.

Helsedirektoratet har laget anbefalinger for valg av buprenorfinpreparat i LAR (94). Anbefalingene om buprenorfin med nalokson som førstevalg av buprenorfinformulering er begrunnet i en samlet vurdering av sikkerhet og forsvarlighet.

For interaksjoner mellom substitusjonslegemiddel og andre legemidler, se kapittel 8, vedlegg 1.