Forside  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2806
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-600-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 31.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger
  • Nyoppdagede pasienter med MDS eller pasienter der MDS mistenkes, bør vurderes av hematolog
  • Alle MDS pasienter skal klassifiseres etter WHO 2016, og karakteriseres iht de prognostiske scoringssystemene IPSS og IPSS-R.
  • Ved høy-risiko MDS haster igangsetting av behandling.
  • Enhver MDS-pasient opp til 70 år skal vurderes mtp om allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) er aktuelt.
  • Alle IPSS-R høy- og veldig høy-risiko pasienter opp til 70 år er potensielle kandidater for allo-SCT. Intermediær-risiko-pasienter bør vies særlig oppmerksomhet mtp om det oppstår nye risikofaktorer i forløpet.
  • Pasienter som er aktuelle for allo-SCT bør vevstypes sammen med eventuelle søsken og foreldre, og henvises til Den nasjonale gruppen for allo-SCT.
  • Fra 2015 er det utformet pakkeforløp for diagnostikk og behandling av akutt leukemi/høy-risiko MDS i Norge basert på dette handlings-programmet. Se www.helsedirektoratet.no
  • Vedlegg
     

    Dette er et resyme som i hovedsak er i overensstemmelse med det nordiske handlingsprogrammet for MDS (www.nmds.org) (248). Dette norske resyméet har inkludert WHO 2016-klassifikasjonen som vi fra nå av skal bruke (1).
    Det nordiske handlingsprogrammet oppdateres minst hvert 2. år. Siste oppdatering er fra september 2016 (248). I det nordiske handlingsprogrammet omtales de prognostiske scoringssystemene IPSS og IPSS-R og de internasjonale responskriteriene (International Working Group (IWG) modified response criteria). Der  omtales også  behandling. Behandlingsforslagene er evidensgradert (248).

    Definisjon

    MDS er en heterogen gruppe klonale sykdommer med utgangspunkt i en tidlig hematopoietisk progenitorcelle, karakterisert ved ineffektiv, dysplastisk hematopoiese med:

    1. Perifer cytopeni med anemi og/eller granulocytopeni og/eller trombocytopeni og
    2. Økt risiko for utvikling til AML.

    Forekomst

    Incidens ca. 4–5/100 000/år, økende med alder, for pasienter > 70 år: 20/100 000/år. Median alder ved diagnose: Ca 73 år.

    Utredning

    Anamnese: Medikamenter, alkoholoverforbruk, tungmetaller, tidligere cytostatika, strålebehandling bør spesielt vurderes. Vurder arvelige sykdommer (Fanconi anemi, Diamond Blackfan anemi, Dyskeratosis congenita) hos pasienter < 50 år (se etter stigmata; familieanamnese).

    Blodprøver: Hgb, MCV, MCH, MCHC, hvite med differensialtelling, trombocytter, blodutstryk, ASAT, ALAT, ALP, Bilirubin, INR, kreatinin, urat, LD, reticulocytter, haptoglobin, CRP, proteinelektroforese, ferritin, s-Epo, folinsyre, homocystein, vit. B12, HIV, parvovirus PCR, hepatittserologi og evt andre virusprøver.
    Spesialprøver hvis mistanke om arvelig sykdom, konf. over.

    Beinmargsprøver for diagnostikk: Aspirattil morfologi (beinmarg farget med May-Grünewald-Giemsa og jernfarging) og cytogenetikk. Beinmargsbiopsi. Flowcytometri kan være et nyttig supplement, men erstatter ikke morfologisk vurdering. Ofte vil det være nødvendig med repetisjon av beinmargsaspirasjon til morfologi etter få uker - måneder ved ikke-klonal sykdom.

    Diagnostiske kriterier

    WHO 2016 klassifikasjonen (1) brukes:

    Navn

    Funn i blod
    Dysplasi linje(r)*
    Cytopeni(er)**
    Blaster

    Ring- sideroblaster (RS) som % av BM’s erytroide celler

    Funn i beinmarg
    Dysplasi linje(r)*
    Blaster
    Auer staver

    MDS med single linje  dysplasi
    (MDS-SLD)

    Dysplasi: 1 linje,
    Cytopeni(er): 1–2
    Blaster <1 %

    RS <15 % og uten nærvær av mutasjon SF3B1
    RS <5 % +/- mutasjon SF3B1

    Dysplasi: 1 linje,
    Blaster <5 %
    Auer staver: ingen
    Ikke isolert del(5q)

    MDS med multilinje dysplasi
    (MDS-MLD)

    Dysplasi: 2–3 linjer
    Cytopeni(er): 1–3
    <1 % blaster

    RS <15 % uten   mutasjon SF3B1
    RS <5 % +/- mutasjon SF3B1

    Dysplasi: 2–3 linjer
    Blaster <5 %
    Auer staver: ingen
    Ikke isolert del(5q)

    MDS-RS med single linje  dysplasi
    (MDS-RS-SLD)

    Dysplasi: 1 linje,
    Cytopeni(er):** 1–2
    Blaster <1 %

    RS >15 %
    Eller
    RS >5 % hvis + mutasjon SF3B1

     

    Dysplasi: 1 linje,
    Blaster <5 %
    Auer staver: ingen
    Ikke isolert del(5q)

    MDS-RS med multilinje dysplasi (MDS-RS-MLD)

    Dysplasi: 2–3 linjer
    Cytopeni(er) 1–3
    Blaster <1 %

    RS>15 %
    eller
    RS >5 % hvis + mutasjon SF3B1

    Dysplasi: 2–3 linjer
    Blaster <5 %
    Auer staver: ingen
    Ikke isolert del(5q)

    MDS med isolert del(5q)

    Dysplasi: 1–3 linjer
    Cytopenier:  1–2
    Blaster <1 %

    RS: +/-

    Dysplasi: 1–3 linjer
    Blaster <5 % 
    Auer staver: ingen
    Cytogenetikk: del(5q)+/- ett avvik (unntak -7 eller del(7))

    MDS med excess blasts (MDS-EB)
    MDS-EB-1

    Dysplasi: 0–3 linjer
    Cytopeni(er) 1–3
    Blaster <5 % (2–4%)

    RS: +/-

    Dysplasi: 0–3 linjer
    Blaster: 5–9 %.
    Auerstaver: ingen

    MDS-EB-2

    Dysplasi: 0–3 linjer
    Cytopeni(er) 1–3
    Blaster 5–19%
    Auer staver +/-

    RS: +/-

    Dysplasi: 0–3 linjer
    Blaster 10–19% +/- Auer staver +/-

    MDS uklassifisert
    (MDS-U) med:
    Blaster i blod 1% ***
    En-linje dysplasi  + pancytopeni
    Cytogenetiske  avvik  

    Dysplasi: 1–3 linjer
    Cytopeni(er): 1–3

    RS +/-

    Dysplasi: 1–3 linjer
    Blaster <5 %
    Auerstaver: ingen

    Dysplasi: 1 linje
    Cytopenier: 3
    Blaster <1 %

    RS +/-

    Dysplasi: 1 linje
    Blaster <5 %
    Auerstaver: ingen

     

    Dysplasi: 0
    Cytopenier: 1–3
    Blaster <1 %

    RS<15 % +/- mutasjon SF3B1

    Dysplasi: 0
    Blaster <5 %
    Auerstaver: ingen MDS typisk cytogenetisk avvik


    Ved morfologisk bedømmelse av blod- og beinmargsutstryk bør dysplastiske forandringer i hver av de tre myeloide cellerekkene kvantiteres, og det bør oppgis om de utgjør < eller > 10 % i hver rekke. Andel blaster i blod og beinmarg og ev. forekomst av Auerstaver bør angis. Beinmargsbiopsi er nødvendig ved diagnostikk bla for bedømmelse av celleholdighet, grad av fibrose og andel CD34+ celler.

    *Dysplasi i en linje: >10 % dysplastiske celler i den aktuelle myeloide rekken
    **Cytopeniene defineres: Hb<10 g/dl,Trombocytter<100x109/L, neutrofile<1.8 x109/L Monocytter i blod <1 x109/L
    ***1 % blaster i blodet må være til stede ved 2 ulike tidspunkt.

    Forandringer i klassifikasjonen - WHO 2016 aktuelle for MDS:
    For MDS vil den oppdaterte versjonen (WHO klassifikasjonen  2016) (1) ikke innebære prinsipielle forandringer angående morfologi med hensyn til dysplasi eller blaster i blod og beinmarg sammenlignet med WHO klassifikasjonen 2008 (2). I den oppdaterte versjonen blir det som før anbefalt at blaster bør vurderes morfologisk i et beinmargsaspirat fremfor at andel CD34+ celler blir vurdert ved flowcytometri. Årsaken til dette er at forekomsten av falsk for høy eller for lav andel CD34+ celler forekommer av ulike årsaker ved flowcytometri. Således er flowcytometri ikke den undesøkelsen som skal vektlegges ved diagnostisering og klassifikasjon av MDS selv om immunfenotyping ved MDS anses å kunne være nyttig. Dette betyr at det fortsatt vil være morfologisk bedømmelse av blod og beinmarg som gir basis for diagnose og klassifisering av MDS.

    Ved akutt erytroleukemi, en undergruppe av AML, skulle blastene, i henhold til WHO 2008 (2), beregnes ut fra de ikke-erytroide progenitorcellene hvis de erytroide kjerneholdige cellene utgjorde  mer enn 50 % av alle beinmargscellene. Således kunne pasienter med akutt erytroleukemi ha < 20 % blaster (av og til  <5 %) av det totale antallet av kjerneholdige celler i beinmargen. Erfaringen er at akutt erytroleukemi diagnostisert på denne måten ikke alltid er så aggressiv som forventet. I tillegg har disse akutte erytroleukemiene vist seg å ha en mutasjonsprofil mer som ved MDS enn ved de novo AML (249). I den oppdaterte klassifikasjonen av 2016 skal blastprosenten beregnes ut fra alle de kjerneholdige beinmargcellene. Da vil mange av de pasientene som tidligere fikk diagnosen akutt erytroleukemi, få diagnosen MDS-EB-1 eller MDS-EB-2, se også AML kapitlet.

    MDS med ringsideroblaster. MDS med ringsideroblaster og singel- eller multilinje dysplasi (MDS-RS-SLD og MDS-RS-MLD) (tidligere RARS og RCMD-RS) blir en ny gruppe. Oppdagelsen av at mutasjoner i spliceosom-genet SF3B1 er assosiert til ringsideroblaster, viser at det er en forbindelse mellom morfologi og genetikk ved MDS. Mutert SF3B1 er sterkt assosiert med ringsideroblastene ved både MDS-RS-SLD og MDS- RS-MLD samtidig som disse to gruppene synes å dele genekspresjons-profiler med et stort antall ekspresjonsgener. Denne kombinasjonen mellom morfologiske forandringer (ringsideroblaster) og en underliggende «driver»-mutasjon (SF3B1), rettferdiggjør å skille MDS med ringsideroblaster (RS-SLD og RS-MLD) ut som en egen gruppe (250). Pga. likhet i prognose vil pasienter med ringsideroblaster >5%, men som ikke oppfyller det ordinære kravet om >15 % ringsideroblaster, kunne inkluderes i den nye gruppen MDS-RS-SLD and MDS-RS-MLD hvis mutert SF3B1 påvises. På den annen side kan ringsideroblaster og mutert SF3B1 også forekomme ved høyrisiko MDS med økt andel blaster eller ved AML. Disse skal klassifiseres i den høyrisiko gruppen de tilhører.
    Andre MDS assosierte mutasjoner med unntak av TP53 mutasjonen er ikke assosiert til spesifikke sykdomskategorier og betraktes ikke å være diagnostiske i denne  WHO-klassifikasjonen idet noen også forekommer hos eldre personer uten MDS (1). Kunnskapen rundt disse øker, og det jobbes for at analyse av de vanligste skal bli mulig å få utført i Norge.

    Mutasjonsanalyser anbefalt ved MDS i WHO 2016 anbefalingene er: SF3B1 ved MDS- med RS, konf. over, og TP53 ved MDS pasienter med isolert del(5q). Den antatt gode prognosen ved MDS med isolert del(5q) forverres vesentlig hvis mutert TP53 er til stede.

    Prognose

    International Prognostic Score System (IPSS):

    Prognostisk variabel

    0

    0.5

    1

    1.5

    2

    BM blaster     (%)

    <5

    5–10

    -

    11–20

    21–30

    Karyotype

    Gunstig:

    normal,-Y, del(5q), del(20q).

    Intermediær:

    andre avvik.

    Høyrisk:

    kompleks(≥ 3 avvik), kromosom 7 anomalier.

     

     

    Cytopenier*

    0/1

    2–3

     

     

     

    *Hb <10 g/dl, ANC <1.8 x 109/l, platelets <100 x 109/l.

    Risikogruppe

    Skår

    Median overlevelse (år)

    Tid (år) til AML transformasjon alle (for 25 % i år)

    Alle (n = 816)

    < 60 år (n = 205)

    > 70 år (n = 371)

    Lav

    0

    5.7

    11.8

    3.9

    9.4

    Intermediær-1
    INT-1

    0.5–1.0

    3.5

    5.2

    2.4

    3.3

    Intermediær-2
    INT-2

    1.5–2.0

    1.2

    1.8

    1.2

    1.1

    Høy

    >2.5

    0.4

    0.3

    0.4

    0.2


    Grad av fibrose og andel CD34+ celler bør også anføres. Hvis fibrose grad 2–3 påvises, er prognosen betydelig dårligere enn ved grad 0–1. Forekomst av grupper med minst 3 CD34+celler, er også et uavhengig prognostisk ugunstig kriterium. Disse 2 parametrene inngår ikke i IPSS, men gir prognostisk tilleggsinformasjon (ugunstig).
    IPSS-R er ikke validert mot behandling slik som IPSS, men inntil mer data foreligger bør pasientene skåres etter både IPSS og IPSS-R.
    Den nye 5-gruppe inndelingen av cytogenetiske avvik angitt under er nødvendig for å klassifisere pasienten i IPSS-R, og er vist å være en nyttig prediktor for forventet recidiv og mortalitet etter allogen stamcelletransplantasjon.

    MDS cytogenetisk skåringssystem

    Prognostiske subgrupper

    Cytogenetiske abnormaliteter

    Median survival, år

    Median AML  transformasjon,  25 %

    Very good

    -Y, del(11q)

    5.4

    Ikke nådd

    Good

    Normal, del(5q), del(12p), del(20q), doble inkludert del(5q)

    4.8

    9.4

    Intermediate

    Del(7q),+8,+19, i(17q), enhver annen enkel eller dobbel uavhengig klon

    2.7

    2.5

    Poor

    -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), dobbel inkludert -7/del(7q), complex: 3 abnormiteter

    1.5

    1.7

    Very poor

    Complex: >3 abnormaliteter

    0.7

    0.7


    IPSS-R prognostisk risiko kategorier/skår

    Prognostiske variable

    0

    0.5

    1

    1.5

    2

    3

    4

    Cytogenetikk

    Very good

    -

    Good

    -

    Intermediate

    Poor

    Very poor

    BM blaster

    < 2 %

    -

    > 2 % – <5 %

    -

    5–10 %

    >10 %

    -

    Hb

    >10

    -

    8 – < 10

    <8

    -

    -

    -

    Trombocytter

    >100

    50 – <100

    <50

    -

    -

    -

    -

    Neutrofile

    >0.8

    <0.8

    -

    -

    -

    -

    -


    Overlevelse og transformasjon til AML etter IPSS-R risk kategori

    Risk gruppe

    Very low

    Low

    Intermediate

    High

    Very high

    Risk skår

    <1.5

    > 1.5 – 3

    > 3 – 4.5

    > 4.5 – 6

    >6

    Pasienter, %

    19

    38

    20

    13

    10

    Overlevelse, år (median)

    8.8

    5.3

    3.0 

    1.6

    0.8 

    *AML
    Trans-formasjon

    NR (14.5- NR)

    10.8 (9.2- NR)

     3.2 (2.8–4.4) 

    1.4 (1.1–1.7)

    0.73 (0.7–0.9)

    NR: not reached. * 25 % av pasientene, 95 % CI

    Behandling

    Før behandling bør alle MDS pasienter karakteriseres i henhold til:

    1. WHO 2016
    2. IPSS
    3. IPSS-R

    Behandlingen bør vuderes ut fra IPSS og IPSS-R risk score, WHO klassifikasjonen (1), grad av fibrose i beinmargen og andel CD34+ celler, pasientens alder, komorbiditet og allmenntilstand.

    • Vurder alle MDS pasienter < 70 år som potensielle kandidater for allogen stamcelletransplantasjon.
    • For pasienter med INT-2/høy-risk (ikke minst hvis allo-SCT er aktuelt). Vurder umiddelbar behandlingsstart med azacitidine der det er aktuelt. Ikke vent på sykdomsprogresjon/ transformasjon til AML.

    Algoritme for pasienter med lav-risk (IPSS lav- og INT-1 risk) MDS med behandlingstrengende symptomer:

    1. Vurder pasienter med IPSS INT-1 for allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT). Spesielt viktig ved tilstedeværelse av tilleggs-risikofaktorer (fibrose i beinmargen, høyt transfusjonsbehov, mutasjon i TP53, etc.)
    2. Vurder pasient med anemi for behandling med Epo+/- G-CSF i henhold til den prediktive modellen (se www.nmds.org). Behandling bare hvis score 0-1.
    3. Vurder pasienter med MDS-SLD og MDS-MLD for immunsuppresjon med antithymocyttglobulin (ATG) og/eller Sandimmun. ATG bør ikke brukes hos pasient >70 år.
    4. Hvis pasienten har anemi og ikke er aktuell for Epo eller immunsuppressiv behandling, gi blod slik at pasienten opprettholder god livskvalitet.
    5. Jernchelering ved Ferritin >1500 mg/l og forventet levetid > 2 år.
    6. Vurder Lenalidomid hos pasienter med IPSS lav og INT-1 risk med del(5q) (uten flere cytogenetiske avvik) som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon, ikke har effekt av Epo+/- G-CSF eller ikke er aktuelle for dette (etter den prediktive modellen). De må ha umutert TP53

    Algoritme for pasienter med høy-risk (IPSS høy- risk og INT-2) MDS:

    1. Vurder pasienten med tanke på kurativ behandling for allo-SCT.
    2. Vurder pasienten med tanke på azacitidinbehandling
    3. Vurder pasienten med tanke på AML-liknende behandling, spesielt unge med antatt ”gunstige” risikofaktorer for respons (normal LD, hvite <4x109/l og ikke ”dårlig-prognose” cytogenetiske avvik).
    4. Vurder pasienten med tanke på lavdose cytostatika
    5. Støttebehandling. Best mulig palliasjon. Viktig å opprettholde adekvat Hb nivå.

    Eneste kurative behandling er allo-SCT. Allo-SCT med redusert kondisjonering (RIC) er aktuellt hos eldre pasienter opp til 70 år, og hos enkelte enda eldre i meget god form. Komorbiditet er avgjørende og må vurderes nøye. Endelig avgjørelse overlates til legene ved det aktuelle transplantasjonssenter.
    Potensielle stamcelletransplantasjonspasienter bør utredes tidlig. Hvis behov for behandling, bør den iverksettes raskt.

    Indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT):

    • IPSS INT-1, INT-2, høy risk. Ved INT-1 kan IPSS-R gi supplerende informasjon der spesielt de cytogenetiske forandringene kan være avgjørende for å velge ut stamcelletransplantasjonskandidater.  Forekomst av andre risikofaktorer  som benmargsfibrose, høyt transfusjonsbehov, mutert TP53  kan styrke indikasjonen for allo-SCT.
    • Alder opp til 70 år, eldre kan vurderes hvis utmerket allmenntilstand
    • Performance status 0–2 (<3)
      Ingen alvorlig komorbiditet (konf. komorbiditetsindeks HCT-CI)

    Indikasjon for azacitidinbehandling:

    • MDS med IPSS INT-2 og høyrisk.
      • Hvis pasienten er aktuell for allo-SCT og har < 10 % blaster, vurder oppstart med azacitidine umiddelbart som «bridging» terapi før allo-SCT. Ved høyere blasttall og planlagt allo-SCT, diskuter behandling med det aktuelle transplantasjonssenteret. Behandlingsstart haster ofte.
    • MDS med IPSS INT-1:
      • A. Ved alvorlig cytopeni der annen behandling ikke har virket eller er aktuell.
      • B. Noen pasienter aktuelle for allo-SCT bør vurderes for ”bridging terapi”.
    • MDS-AML med 20–30 % blaster hos pasienter som ikke er kandidater for allo-SCT.

    Azacitidin: 75 mg/m2 sc dag 1–7 hver 28. dag eller 100 mg/m2 5 dager i uken (lørdag og søndag unngås da og 4 hetteglass spares).

    Forutsetning for behandling med azacitidin er forventet overlevelse > 3 måneder. Det trengs vanligvis minst 3, evt. opp til 6 behandlingskurer (sykluser) for å oppnå effekt.
    Hvis manglende effekt etter 6 kurer, bør behandlingen stoppes. Ved effekt bør behandlingen fortsette. Etter hvert kan litt redusert dose/ økt interval mellom kurene være aktuelt. Dette må vurderes individuelt og i relasjon til ev. cytopeni og benmargscellularitet. Hvis pasienten har oppnådd effekt/ komplett remisjon og behandlingen stoppes, vil alle få recidiv.
    Spesiell stikketeknikk for injeksjon med azacitidin må læres, ellers kan svære og plagsomme hudreaksjoner oppstå.

    Lenalidomid er godkjent for MDS med isolert 5q-. Det kan oppnås cytogenetisk remisjon for en stund, og 2 studier har vist høy responsrate ved Epo-refraktær anemi ved lav- og INT-1 risk MDS pasienter med del(5q). Det er verd å merke at ved anbefalt dose 10 mg/dag 21/28 dager, kan pasientene bli svært neutropene, og de må kontrolleres hyppig og informeres om infeksjonsfaren.  Tre års OS for de lenalidomid-behandlede pasientene var 56.5 % og risiko for AML 25%.  Etter 5 år hadde 35 % progrediert til AML med lignende respons for pasienter med og uten cytogenetisk respons.  Om risikoen for transformasjon til AML er større i ubehandlede enn i behandlede pasienter er fortsatt uavklart, men det er åpenbart at en ikke ubetydelig andel pasienter med del(5q) progredierer til AML. Pasienter aktuelle for kurasjon må derfor, hvis de bruker lenalidomid, følges opp meget nøye. Saft et al. demonstrerte små subkloner av TP53 mutasjoner i 18 % av pasienter med lav- og INT-1 risiko MDS med del(5q). Disse har signifikant dårligere prognose (250). Flere studier tyder på at pasienter med del(5q) og TP53 mutasjoner har kortere OS, høyere risiko for AML transformasjon og har manglende respons på lenalidomid.  Det anbefales at benmargen undersøkes for TP53 mutasjon før oppstart med lenalidomid hos pasienter med del(5q). Påvises TP53 mutasjoner, er lenalidomid ikke tilrådelig.

    Behandling av trombocytopeni ved lav- INT-1 risk MDS:
    Det fins to trombopoietin-agonister registrert på indikasjonen ITP, nemlig romiplostim og eltrombopag, som begge har vært forsøkt i studier med MDS.
    Det er ikke avklart om de kan predisponere for sykdomsprogresjon til AML.
    Bruk av disse frarådes ved MDS, før flere data foreligger.

    Kontroll

    Regelmessig oppfølgning med Hb, trombocytter og hvite med differensialtelling. For pasienter aktuelle for allo-SCT og/ eller cytostatika-behandling eller pasienter allerede under cytostatikabehandling, bør beinmargsundersøkelser gjøres regelmessig. For oppfølgning med tanke på beinmargsfibrose er beinmargsbiopsi nødvendig. Hvis allo-SCT overveies og ved sykdomsprogresjon, bør cytogenetikken kontrolleres. Dersom lenalidomid gis til pasient med 5 q- syndromet, må cytogenetikk kontrolleres hver 3.–6. måned og ved tegn til sykdomsprogresjon. Det bør også regelmessig gjøres undersøkelser mtp. mutert TP53.

    Kronisk myelomonocyttleukemi (KMML)

    KMML omtales i det nordiske MDS handlingsprogrammet (248). Dette er hovedsakelig et resyme av denne omtalen. Resyméet er oppjustert etter WHO klassifikasjonen av 2016 som skal anvendes (1).

    Definisjon av KMML etter WHO klassifikasjonen 2016 (1;2)

    De 4 første kriteriene må være til stede for å stille diagnosen:

    1. Persisterende monocytose i perifert blod (>1 x109/L) der monocyttene må utgjøre > 10% av leukocyttene
    2. Ikke påvisning av: Ph+ eller BCR-ABL-fusjonsgen, eller criterier for PMF, PV eller ET*
    3. Ikke påvist rearrangement av PDGFRA eller PDGFRB gener 
    4. < 20 % blaster i blod eller beinmarg
    5. Dysplasi i en eller flere myeloide rekker:

    Punkt 5 kan mangle hvis de 4 andre kravene tilfredsstilles og:

    • monocytosen har persistert > 3 mnd. og
    • andre årsaker til monocytosen er ekskludert eller hvis det er
    • påvist klonal cytogenetisk eller molekylærgenetisk abnormalitet i hematopoietiske celler**

    *MPN kan gi monocytose i forløpet. De kan ligne KMML. Tidligere historie med MPN utelukker KMML.
    **Nærvær av mutasjoner i gener ofte assosiert med KMML (f. eks. TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) kan brukes til å støtte diagnosen KMML, men noen av disse kan forekomme hos eldre uten sykdom slik at de genetiske resultatene må tolkes med forsiktighet (1).
    I WHO 2016 klassifikasjonen har ekspertene tatt hensyn til at andel blaster i blod og benmarg er kjent å ha prognostisk betydning ved KMML.
    Siden de fant holdepunkter for at det kan oppnås en mer presis prognostisk vurdering ved å dele KMML i 3 grupper er inndelingen revidert (251).

    WHO 2016 (251)

    KMML grupper

    Blastandel i blod*

    Blastandel i benmarg*

    KMML-0

    < 2 %

    < 5 %

    KMML-1

    2–4 %

    5–9 %

    KMML-2

    5–19 %

    10–19 %

    *Blaster (inkluderer myeloblaster, monoblaster og promonocytter)

    Incidens av KMML er 3/100 000/ år i en befolkning > 60 år.
    Median alder ved diagnose er 65–75 år. 15–20 % transformerer til AML.

    Utredning: Hb, trombocytter, hvite med differensialtelling, blodutstryk, ev. flowcytometri, PCR mhp BCR-ABL.  Beinmargsaspirattil morfologisk, cytogenetisk, flowcytometrisk us. og til PDGFRA og PDGFRB diagnostikk.
    JAK2, CALR og MPL vil støtte diagnosen MPN med monocytose heller enn KMML.
    Cristabiopsi. Utelukke infeksjoner som kan gi monocytose.

    Prognose: Median overlevelse: KMML-1: 18 mnd., KMML-2: 12 mnd. IPSS kan bare brukes hvis hvite < 12x109/L.
    Mange prognostiske scoringssystemer.
    CPSS nyttig verktøy (validert for 558+274 pasienter).

    Variabler og score m.t.p. AML transformasjon og OS hos pasienter med KMML (CPSS)

    Variabel

    0

    1

    2

    WHO klassifikasjon

    KMML-1

    KMML-2

    -

    FAB subtype

    KMML-MD

    (Lkc <13x109/L)

    KMML-MP

    (Lkc >13x109/L)

    -

    KMML-spesifikk cytogenetisk risk klassifikasjon

    Lav

    Intermediate

    Høy

    Transfusjonsavhengighet

    Nei

    Ja

     

    Cytogenetikk:
    Lav risk: Normal og isolert -Y, Intermediate: Andre, Høy: Trisomi 8, komplex karyotype (≥3 abnormaliteter)

    OS og AML transformasjon for de 4 risikogruppene definert ved CPSS

    Risiko kategori

    Skår

    OS*

    Risk for AML**

     

    Lav

    0

    72–61

    7–8

    Intermediate-1

    1

    31–31

    14–25

    Intermediate-2

    2–3

    13–15

    37–49

    Høy

    4–5

    5–9

    73–100

     *Median overlevelse (OS) måneder
    **Kumulativ sannsynlighet for AML etter 2 år (%)

    Behandling: Vurder om det er behandlingsindikasjon (feber, vekttap, cytopeni, symptomatisk splenomegali og sykdomsprogresjon med økende blasttall, leukemiske manifestasjoner som gingival hyperplasi og leukemisk infiltrasjon i huden).

     Hvis behandlingsindikasjon:

    • Vurder om pasienten er aktuell for allogen stamcelletransplantasjon
      (allo-SCT), som er eneste kurative behandling.
    • Indikasjon for allo-SCT er: KMML-2 og KMML-1 med høy-risk cytogenetikk. For andre med KMML-1; individuell vurdering.
    • Forutsetning for allo-SCT: Performance status 0–2. Ingen alvorlig komorbiditet.
    • Pasienter med <10 % blaster i beinmargen ikke aktuelle for allo-SCT, kan behandles med Hydroxyurea (evidensgrad B).
    • For pasienter med >10 % blaster i beinmargen, ikke aktuelle for allo-SCT og leukocytter <13 x 109/L, er azacitidine anbefalt som 1. linje behandling. Effekt er også vist ved Leukocytter >13x109/L, men effekten er da mer usikker. Jo høyere antall leukocytter, dess mindre sannsynlig er effekt av azacitidine.
    • Husk støttebehandling med transfusjon til tilstrekkelig høy Hb for bra livskvalitet.

    Responskriterier for behandling: I henhold til ”International Working Group (IWG) modified response criteria” (248)

    Kontroll: Regelmessig oppfølgning med Hb, trombocytter og hvite med differensialtelling. For pasienter aktuelle for allo-SCT og/ eller cytostatika-behandling eller pasienter allerede under cytostatikabehandling, bør beinmargsundersøkelser gjøres regelmessig.