Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2020
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2930
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-619-1
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 15.06.2020
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Vedlegg
 

Innledning

Definisjon

Kronisk myelomonocyttleukemi (KMML) kjennetegnes av persisterende monocytose i perifert blod ≥ 1 x109/L og der monocyttene utgjør ≥ 10 % av leukocyttene (5). KMML har både myeloproliferative og dysplastiske trekk. Se tabell 11.7 for diagnostiske kriterier.

Tabell 11.7 Definisjon av KMML etter WHO 2016 klassifikasjonen (5)

De 4 første kriteriene må være til stede for å stille diagnosen:

Persisterende monocytose i perifert blod (≥ 1 x 109/L) der monocyttene må utgjøre ≥ 10 % av leukocyttene

Ikke kriterier for kronisk myelogen leukemi, primær myelofibrose, polycytemia vera eller essensiell trombocytose*

Ikke påvist rearrangement av PDGFRA, PDGFRB eller FGFR1 eller PCM1-JAK2 fusjon ved samtidig eosinofili

< 20 % blaster i blod eller beinmarg (Inkluderer myeloblaster, monoblaster og promonocytter)

Dysplasi i en eller flere myeloide cellerekker

Punkt 5 kan mangle hvis de 4 andre kriteriene og et av de følgende tilfredsstilles:

Monocytosen har persistert > 3 måneder og andre årsaker til monocytosen er ekskludert

Det er påvist klonale cytogenetisk eller molekylærgenetiske avvik i hematopoietiske celler**

* Myeloproliferative neoplasier (MPN) kan gi monocytose i forløpet og ligne KMML. Tidligere MPN utelukker KMML.
** Påviste mutasjoner i gener ofte assosiert med KMML (f.eks. TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) kan brukes til å støtte diagnosen KMML, men noen av disse kan forekomme hos eldre uten sykdom slik at de genetiske resultatene må tolkes med forsiktighet.

Årsak og forekomst

Insidensen er rundt 1/100.000/år (327).

10 % av tilfellene er terapi-relatert, dvs. sekundær til tidligere cytostatika eller strålebehandling (328). KMML rammer primært eldre > 60 år, og median alder ved diagnosetidspunkt er 73–75 år. Sykdommen er hyppigere hos menn enn hos kvinner med ratio rundt 2:1. Arvelig faktorer som predisponerer for KMML er ikke kjent.

Diagnostisk utredning

I WHO 2016 klassifikasjonen er KMML blitt en undergruppe under Myelodysplastiske/​myeloproliferative neoplasier (329)

WHO 2016 klassifikasjonen opprettholder FAB gruppens inndeling fra 1994 om å skille mellom en myelodysplastisk form (MD-KMML) med leukocytt tall < 13 x 109/L og en myeloproliferativ form (MP-KMML) med leukocytt tall ≥ 13 x 109/L (5). Denne inndelingen har klinisk, behandlingsmessig og prognostisk betydning (327) MP-KMML har dårligere prognose (330). Andelen av blaster i perifert blod og benmarg er også av prognostisk betydning, og WHO 2016 klassifikasjonen deler KMML inn i 3 grupper ut fra blastandelen. Se tabell 11.8. Det anbefales å kategorisere KMML i henhold til blastandel og MD/MP-KMML (327).

Tabell 11.8 WHO 2016 KMML subtype basert på blastandel

KMML grupper Blastandel i blod* Blastandel i benmarg*
KMML-0 < 2 % < 5 %
KMML-1 2–4 % 5–9 %
KMML-2 5–19 % 10–19 % eller når Auer staver er til stede

* Inkluderer myeloblaster, monoblaster og promonocytter

Symptomer og kliniske funn

MD-KMML og MP-KMML tenderer til å presentere seg forskjellig klinisk. MD-KMML kjennetegnes av cytopenier, som kan medføre blødningstendens, gjentatte infeksjoner og behov for transfusjoner (331). Pasienter med MP-KMML presenterer seg med leukocytose, og de har ofte forstørret lever og milt, samt konstitusjonelle symptomer som feber, nattesvette, utmattelse og skjelettsmerter (331). Rundt 20 % av KMML pasientene har tidligere, samtidige eller påfølgende autoimmune sykdommer eller udefinerte systemiske inflammatoriske sykdommer (332). Leukemiske hud infiltrater og serøse effusjoner (pleural, perikardiell og peritoneal) kan også forekomme.

KMML er assosiert med systemisk mastocytose. Se derfor etter urtikaria pigmentosa (utslett)

Diagnostikk ved KMML

Blodprøver: Hb, trombocytter, hvite med differensialtelling, blodutstryk, MCV, LD, haptoglobin, bilirubin, reticulocytter, ASAT, ALAT, ALP, Kreatinin, CRP, Immunglobuliner, serumelektroforese, ANA og lysozym (enzym som forekommer i monocytter, særlig i udifferensierte monocytter).

Differensialdiagnostiske prøver for å utelukke andre årsaker til monocytose (Tbc, sarcoidose, kroniske soppinfeksjoner, subakutte endokarditter, leishmaniasis, SLE o.l.). Tryptase hvis assosiert systemisk mastocytose mistenkes

Flowcytometri av perifert blod er nyttig ved diagnosetidspunktet.

Blodprøver til molekylærpatologisk undersøkelse ved diagnose: BCR-ABL1. 

Mutert kit (D816V) hvis systemisk mastocytose mistenkes.

Benmargsprøver ved diagnosetidspunktet: Benmargsaspirat til morfologisk vurdering, flowcytometri og cytogenetisk undersøkelse. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 og PCM1-JAK2 bør fortrinnsvis tas i benmarg (bedre sensitivitet), men bare hvis eosinofili forekommer. NGS myeloid panel bør gjøres hos alle som er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon. Det bør også gjøres cristabiopsi.

  • Benmargsaspirat til morfologisk undersøkelse.

    KMML karakteriseres av: Monocytose i blod og benmarg. Ofte fins både normale og abnorme monocytter. Abnorme monocytter (ofte mer umodne): De er granulerte, har tettere kromatin og mer uttalte kjerneinnbuktninger, folder og mer grålig cytoplasma enn promonocytter og monoblaster. Monoblastene er store, har rund kjerne. Kjernen har distinkte nukleoler. Cytoplasma kan inneholde vacuoler og fine granula. Promonocyttene har mer irregulære og noe mer foldede kjerner. Disse 3 typer monocyttoide celler (patologiske monocytter, promonocytter og blaster) med ulik modenhetsgrad kan være vanskelige å skille fra hverandre. Dertil kan abnorme monocytter (med granula i cytoplasma) og promonocytter være vanskelige å skille fra dysplastiske hypogranulære myelocytter og promyelocytter. Blaster og promonocytter regnes som blastpopulasjonen ved KMML. I denne sammenheng kan Esterase- (farger monocytter, myeloblaster og monoblaster) og Peroxydase- (Diamin-Benzidin-peroxydase; DAB) fargning (farger kornene i myelocytter/ promyelocytter) være nyttig. Ved klassifiseringen i de ulike KMML gruppene adderes promonocytter og blaster og regnes som blaster (329).

    Hvis blaster og promonocytter utgjør 20 %, foreligger AML. Dysplasi i de myeloide rekkene er som beskrevet for MDS.

  • Flowcytometri

    De flowcytometriske avvikene som kan sees i benmargen ved KMML er for en stor del de samme som beskrevet for MDS, men må tolkes i lys av funn av monocytose i blod. I tillegg til påvisning av fenotypiske avvik både i myeloide precursorceller, i monocytt- og granulocytt-linjen kan flowcytometri bidra til vurdering av relativ andel CD34+ celler, promonocytter og monocytter. Avvik på monocyttene ved KMML kan som ved MDS, være økt ekspresjon av CD56, avvikende ekspresjon av CD2 og ofte redusert ekspresjon av HLA-DR, CD64, CD36 m.m. (274). Økt andel klassiske monocytter i blod (CD14+, CD16-) er nylig beskrevet som et typisk trekk ved KMML, og kan med høy sensitivitet og spesifisitet bidra til å skille KMML fra reaktiv monocytose og MDS (333;334).

  • Cytogenetisk

    Abnorme kromosomer påvises i 20–30 %. Hyppigst forekommende er trisomi 8, kromosom 7 defekter (monosomi 7 og del(7q), trisomi 21 og kompleks karyotype.

    Som ved MDS er cytogenetikken av vesentlig prognostisk betydning.

  • Molekylærpatologiske undersøkelser (kan tas i blod):

    KML bør utelukkes med RT-PCR/FISH mot BCR-ABL1.

    Hvis det er usikkerhet om diagnosen KMML, vil tilstedeværelse av JAK2, CALR eller MPL støtte diagnosen myeloproliferativ neoplasi framfor KMML. Ved eosinofili bør det gjøres undersøkelse m.t.p. tilstedeværelse av kromosom-rearrangement som involverer PDGFRA, PDGFRB og FGFR1 samt PCM1-JAK2 fusjon. Disse prøvene kan tas i blod, men de bør fortrinnsvis tas i benmarg.

  • NGS myeloid panel: Gjennomsnittlig kan 10–15 somatiske mutasjoner bli funnet i det kodende området for genomet ved KMML. Sammenlignet med AML og MDS er spekteret av mutasjoner ved KMML mer homogent. Ved sekvensering av 20 gener, kan en klonal abnormalitet oppdages hos > 90 % av KMML pasientene. Type og størrelse av mutert klon kan støtte diagnose og si noe prognostisk ved KMML. Mutasjoner i TET2, SRSF2, ASXL1 er de hyppigst forekommende ved KMML og er alle assosiert med dårlig prognose sammen med SETBP1, RUNX1, N-RAS, CB1 og EZH2 (327). NGS myeloid panel bør gjøres hos alle pasienter med KMML som er aktuelle for allo-SCT.

  • Cristabiopsi: Undersøkelsen er av betydning for vurdering av cellularitet, grad av fibrose, vurdering av dysplastiske/ patologiske megakaryocytter og ev. funn av assosiert systemisk mastocytose (ikke helt sjelden ved KMML).

Prognose

Prognostiske scoringssystemer Flere prognostiske scoringssystemer er tatt i bruk. IPSS-R er av begrenset verdi da den ikke kan benyttes for myeloproliferativ KMML. CPSS (CMML-specific Prognostic Scoring System) er et nyttig verktøy som er basert på 558 pasienter, samt validert for 274 pasienter (330) Prognostiske faktorer er inkludert i CPSS: WHO subtype basert på blastandel i perifert blod og benmarg (tabell 11.8), FAB subtype basert på leukocytt tall, KMML-spesifikk cytogenetisk risiko gruppe og transfusjonsavhengighet. Det kan gis 1 poeng per variabel med unntak av høy risiko cytogenetikk som genererer 2 poeng. Se tabell 11.9. CPSS differensierer pasientene inn i 4 risikogrupper: Lav (0 poeng), Intermediær 1 (1 poeng), Intermediær-2 (2–3 poeng) og Høy (4–5 poeng). Gruppene hadde signifikant forskjellig median overlevelse og tid til transformasjon til AML Table 5A (330).

CPSS-Mol er en videreføring av CPSS som også inkluderer 4 molekylære mutasjoner: ASXL1, NRAS, RUNX1 og -SETBP1(335). De 4 mutasjonene kombinert med cytogenetisk risiko gruppe i CPSS utgjør variabelen genetisk risiko gruppe (tabell 11.10a), som igjen integreres i en total score sammen med variablene blastandel i benmarg, leukocytt tall og transfusjonsavhengighet. Se tabell 11.10b. Denne modellen identifiserer 4 risikogrupper (Lav, Intermediær 1, Intermediær 2 og Høy) med signifikant forskjellig median overlevelse og tid til transformasjon til AML (tabell 11.11b) (335). I CPSS-Mol ble 48 % av pasientene byttet til en høyere risikogruppe sammenlignet med CPSS. Det ble beregnet at mutasjonene kunne forklare 15–24 % i variabiliteten av klinisk fenotype. Forskjellen mellom median overlevelse og transformasjon til AML ved bruk av CPSS og CPSS-mol fremgår av tabell 11.11a og b. Det anbefales at alle pasienter aktuelle for allo-SCT får utført NGS myeloid panel som inkluderer de 4 mutasjonene som inngår i CPSS-mol score.

Tabell 11.9 CPSS score

(330)

Prognostisk variabel Poeng
  0 1 2
WHO subtype KMML-1 KMML-2  
Leukocytt tall < 13 x 109/L ≥ 13 x 109/L  
Cytogenetikk* Lav Intermediær Høy
Transfusjonsavhengighet** Nei Ja  

* Cytogenetisk risiko klassifisering:
Lav: Normal eller isolert tap av kromosom Y.
Intermediær: Andre abnormaliteter.
Høy: Trisomi 8, kompleks karyotype (≥ 3 abnormaliteter) eller kromosom 7 anomalier.
** Definert som minst 1 erytrocytt enhet hver 8. uke over en periode på 4 måneder.

Tabell 11.10a KMML genetisk risiko gruppe score

(335)

  CPSS cytogenetisk risikogruppe* ASXL1 NRAS RUNX1 SETBP1
Variabel score  
0 Lav Umutert Umutert Umutert Umutert
1 Intermediær Mutert Mutert Mutert
2 Høy Mutert
Genetisk risikogruppe Score        
Lav 0        
Intermediær-1 1        
Intermediær-2 2        
Høy ≥ 3        

* CPSS cytogenetisk risiko gruppe er definert i henhold til tabell 11.9.

Tabell 11.10b CPSS-Mol

(335)

  Genetisk risikogruppe* Blastandel i BM Leukocytt tall Transfusjons-avhengighet**
Variabel score  
0 Lav < 5 % < 13 x 109/L Nei
1 Intermediær-1 ≥ 5 % ≥ 13 x 109/L Ja
2 Intermediær 2
3 Høy
CPSS-Mol risikogruppe Score      
Lav 0      
Intermediær-1 1      
Intermediær-2 2–3      
Høy ≥ 4      

* Genetisk risiko gruppe er definert i henhold til tabell 11.10a.
** Definert som minst 1 erytrocytt enhet hver 8. uke over en periode på 4 måneder.

Tabell 11.11a CPSS score relatert til overlevelse og AML utvikling

(330)

Risikogruppe Score Overall survival
(median) mnd
AML transformasjon (%)
2 år 5 år
Lav 0 72 7 13
Intermediær-1 1 31 14 29
Intermediær-2 2–3 13 37 60
Høy 4–5 5 73 73


Tabell 11.11b CPSS-mol score relatert til overlevelse og AML utvikling

(330)

Risikogruppe Score

Overall survival

(median) mnd

AML transformasjon

(4 år) %

Lav 0 Ikke nådd 0
Intermediær-1 1 64 3
Intermediær-2 2–3 37 21
Høy 4–5 18 48


Det kan bemerkes at de prognostiske scoringene for KMML har blitt etablert på pasienter med median alder 70 år. Disse pasientene har gjerne tilleggssykdommer/ plager som kan influere på resultatene. Scoringssystemene bør derfor tolkes med varsomhet hos yngre pasienter.