Diagnostisk prøvetaking bør om mulig gjøres tidlig i arbeidsuken (mandag til torsdag) slik at prøven kan nå laboratoriet før helg. Prøven bør om mulig tas før behandlingstart. Hvis dette ikke er mulig, og utsettelse av prøvetaking innebærer helserisiko for pasienten, må det forsøkes sikret diagnostisk materiale fra ubehandlet pasient til supplerende undersøkelser (immunfenotyping, cytogenetikk, molekylærpatologi) ved vitalfrysing med kryoproteksjon, evt fiksering før behandlingstart. Hvis mulighet for vitalfrysing mangler, oppbevares ufikserte prøver som må sendes ved romtemperatur inntil første arbeidsdag. Lufttørkede, ufikserte utstryk/rullepreparat er holdbare i mange dager. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt; spesielt gjelder dette prøver som tas på fredag og/eller hvor prøvesvaret haster.

Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses om på rekvisisjonen:

• Pasientdata, prøvetidspunkt, innleggelsesstatus, kjønn, rekvirent med navn og direkte telefonnummer / bemannet vakttelefon
• Type prøvemateriale
• Tentativ diagnose
• Hensikt med undersøkelsen: diagnostisk prøve, oppfølging, mistanke om hematologisk malignitet eller residiv
• Kort sykehistorie, langvarig medikamentell behandling, mistanke om tidligere kreftsykdom, evt annen eksponering som kan være relevant
• Kliniske data: perifere blodverdier, % blaster i blod, organ infiltrasjon
• Informer alltid om kjent smittefare: Hepatittvirus, HIV

Ved rekvirering av genetiske analyser:

• Behandling: kurativt siktemål? Behandling etter forskningsprotokoll?
• Hvilke andre genetiske analyser er rekvirert ved andre laboratorier?
• Ved oppfølgning: hvilke genetiske avvik som forelå tidligere
• Etter allogen stamcelletransplantasjon: hvilke genetiske avvik som forelå tidligere, donors kjønn.
• Dersom andre undersøkelser bekrefter eller endrer diagnosen bør laboratoriet informeres.

Klargjør før prøvetaking av blod og beinmarg prøverør/beholder med riktig antikoagulans/​transportmedium/fikseringsvæske for:

• immunfenotyping: heparin(beinmarg), evt EDTA
• cytogenetikk: heparinisert prøve, evt i transportmedium
• molekylær patologi: EDTA eller heparin i transportmedium. For RNA baserte analyser (translokasjoner) ved HUS må PAX rør benyttes. Disse fås ved henvendelse til avdelingen.

Perifert blod

Bruk EDTA-blod til utstryk, immunfenotyping og genetiske undersøkelser med PCR. For cytogenetisk analyse benyttes heparin.

7 mL blod sikrer vanligvis nok materiale. Ved lave celletall bør man øke prøvevolumet. Ved akutt leukemi bør det om mulig vitalfryses separererte celler med DMSO for senere supplerende undersøkelser.

Beinmargsaspirat

Klargjør først prøverør og sprøyter fylt med riktig antikoagulans til ønskede prøver.

Til morfologi: Bruk fettfrie objektglass. Legg en liten dråpe blod/beinmarg på den ene enden av glasset. Man bør forsikre seg om at beinmargselementer er inkludert. Enkelte ganger kan det hjelpe å skylle ut sprøyten i EDTA for man aspirerer. Dette kan hindre at aspiratet klumper seg før utstryket lages.

Dra glasset til å lage utstryket (slepet utstryksglass) mot dråpen i en vinkel på 30 grader til det berører blod/ beinmargsdråpen. Blodet vil spre seg bak utstryksglasset ved hjelp av kapillar­kraft, og man bør la det spre seg utover i glassets fulle bredde. Dra utstryksglasset lett og raskt nedover glasset slik at det dannes en fin hale. Lufttørk utstryket. Merk glasset med pasientens fulle navn.

Fiksering med metanol er å anbefale ved forsendelse. Utstryk til cytogenetiske analyser sendes ufiksert.

Til immunfenotyping og cytogenetikk: heparin (5000 IE/mL uten konserveringsmiddel) tilsatt sprøyten før aspirasjon (minimum 500 IE/mL aspirat).

Prøvevolum: 1–3 mL til hvert laboratorium (avhengig av leukocyttall og problemstilling). Antikoagulert prøve overføres til transportmedium (McCoy eller RPMI tilsendt fra laboratoriet).

Første aspirat har minst blodtilblandling og bør prioriteres for den viktigste analysen.

Beinmargsbiopsi

Beinmargsbiopsi bør være minst 1.5 cm lang, helst 2 cm, og fikseres snarest i formalin (4 %) eller i en zinkholdig fikseringsvæske (B+ væske). Unngå å klemme vevet ved biopsitaking. Biopsien fjernes fra nålen ved å føre sonden inn mot stikkretningen. Rullepreparater bør lages og kan brukes til FISH dersom det er dry tap. Kontakt lokalt patologilaboratorium for opplys­ninger om hvilken fiksering de foretrekker. Det er ønskelig at det sendes 2 ufargede +bein­margsutstryk sammen med benmargsbiopsien til patologilaboratoriet.

Det er viktig med tynne snitt (4 μm) for å oppnå best mulig morfologi. Som standard farges 3 snitt hvorav ett med hematoxylin/eosin, ett med Giemsa og ett med Gomori (sølvbasert farging av retikulinfibere).

Hvis flowcytometriske analyser ikke utføres, komplementeres morfologisk vurdering ofte med immunhistokjemiske farginger. Antistoffpanel er avhengig av morfologiske funn og kliniske opplysninger.

Ved dry tap kan en del av biopsien også holdes ufiksert for å lage en cellesuspensjon til flow­cytometri og cytogenetikk. Hvis slik undersøkelse ønskes, må det på forhånd avtales. Slike biopsier legges i Ringer’s væske og sendes umiddelbart til laboratoriet.

Lymfeknutebiopsi

En biopsi bør vare så representativ som mulig. Ikke ta ut vev for diagnose kun fordi det er enklere å fjerne enn mer utbredt vevsaffeksjon på et vanskeligere tilgjengelig sted. Ta i stedet den biopsien som mest sannsynlig inneholder den mistenkte tumor. Ved generell perifer glandelsvulst er lyskebiopsi minst egnet for histologisk diagnostikk fordi lymfeknutene her oftere har reaktive forandringer enn i andre lokalisasjoner.

Ved mistanke om sykdom hvor flowcytometriske- og/eller genetiske undersøkelser er avgjø­rende (f.eks. lymfoblastisk lymfom/Burkitt lymfom), og det ikke er tumorceller i blod eller beinmarg, bør ferskt, ufiksert vev sendes direkte til et patologilaboratorium med spesial­kompetanse innenfor hemato-onkologisk diagnostikk. Laboratoriet kan så fordele og videresende materialet til relevante undersøkelser.

Annet materiale

Spinalvæske, ascites, BAL og finnålsaspirat: Antikoagulans unødvendig, volum er avhengig av celletall (minst 1 mL). Bør analyseres innen 8 timer; rask celledød. Ved mistanke om CNS-affeksjon kan cytospinpreparater av spinalvæske farget med MGG og bedømt av erfaren hematolog gi diagnose. Preparatene kan evt. brukes til immuncytokjemi. Ved lave celletall (celletall <20 x 10⁶/l) kan cytospinpreparater av cellesediment fra forsiktig sentrifugert spinalvæske (40 g, 5 min) være nyttig.

Forsendelse av prøver

Alt vev som kan nå laboratoriet samme dag, med unntak av beinmargsbiopsier, bør fortrinnsvis sendes ufiksert.

Vevsbiter legges i avkjølt Ringers væske i en mindre beholder, evt. kan benyttes fysiologisk salt­vann eller annet transportmedium etter avtale med laboratoriet. Dersom materialet ikke forventes å nå fram til laboratoriet innen 30 minutter, bør beholderen med prøven holdes avkjølt på isbiter i egnet beholder (f.eks. termosflaske). NB! Tørris må ikke brukes. Maksimal transporttid 24 timer.

Dersom det er usikkert om en biopsi når laboratoriet i tide, er det hensiktsmessig å sikre noe av materialet for histologisk (innbefattet immunhistologisk) undersøkelse ved at deler av biopsien fikseres på 4 % bufret formaldehyd. Dersom ikke annet er mulig, kan hele biopsien sendes laboratoriet på 4 % bufret formaldehyd. I så tilfelle, bør kirurgen dele opp vevet i tynne skiver (ikke tykkere enn 3 mm) på langs for å sikre god fiksering.

Prøver sendes på raskeste måte (f.eks. med Postens Over Natten-service).

For prøvehåndtering og forsendelse av prøver for genetiske analyser se avsnittet "Prøvebehandling/transport" under kapittel Genetisk diagnostikk.

I Norge vurderes utstryk fra blod og beinmarg vanligvis av kliniker, oftest spesialist i hemat­ologi. Diagnosen må kvalitetssikres ved vurdering ved sykehus med tilstrekkelig kompetanse (universitetssykehus og sykehus med spesialist i hematologi). Differensialtelling av beinmarg bør optimalt omfatte 500 kjerneholdige celler ved problemstilling hvor nøyaktige andeler er bestemmende for diagnose eller klassifikasjon. Det vises ellers til spesial­littera­tur (Swerdlow et al., 2017).

Vurderes av patolog med erfaring i hematopatologi. Se spesiallitteratur (Swerdlow et al., 2017).

Hensikten med genetisk analyse ved malign blodsykdom er å undersøke forekomst av og karak­terisere genetiske avvik i den maligne klon. Påvisning av kreftspesifikke avvik kan bidra til å skille malign fra benign tilstand, og bidra til å klassifisere neoplasien etter WHOs retningslinjer for diagnostikk (Swerdlow et al., 2017).

Mutasjonsstatus er assosiert med forventet behandlingsrespons og prognose og kan også påvirke valg av behandling. Påvist genetisk endring kan i mange tilfeller benyttes for vurdering av behandlingsrespons og minimal restsykdom (MRD). Ved mistanke om residiv kan genetisk analyse benyttes for å skille et residiv fra en behandlingsrelatert leukemi.

Undersøkelse for alle synlige kromosomale avvik kan gjøres ved bruk av G-båndsanalyse.

Målrettet undersøkelse på definerte avvik kan gjøres ved hjelp av fluorescens in situ hybridi­sering (FISH) eller ved PCR- baserte teknikker. PCR er rask og sensitiv (≥1x10–4). FISH derimot har lavere sensitivitet: 5–15 % avhengig av probe. FISH er mer anvendbar i tilfeller hvor samme gen kan inngå i flere ulike translokasjoner, eller hvor det er uvanlige bruddpunkt.

Mutasjoner i enkeltgener undersøkes med PCR. Hovedsakelig benyttes DNA, men analysen kan også utføres på RNA.

Deteksjon av tap eller tillegg av genmateriale og tap av heterozygositet kan gjøres med DNA matriser. Måling av genekspresjonsstatus i enkeltgener eller i hele transkriptomet kan gjøres ved hjelp av ekspresjonsmatriser. Disse matrisebaserte analysene inngår pt. ikke i noe diagnostisk tilbud i Norge.

Hver av de ulike klassene innen hematologiske maligniteter har sine spesifikke genetiske avvik. Det er derfor essensielt at det gis kortfattede kliniske opplysninger med klar problemstilling og dersom tentativ diagnose endres etter svar fra andre undersøkelser, bør dette videreformidles.

Bruken av genetiske analyser ved prognosesetting og behandlingsplanlegging ved maligne blodsykdommer er i meget rask utvikling, og dette handlingsprogrammet gir ikke komplett informasjon. Behovet for flere og mer kompliserte analyser og korte responstider er økende og kostnadskrevende.

Hvor skal prøven sendes

For genetiske analyser som beskrives i handlingsprogrammet: se tabell 3.1.

Laboratoriene har flere analyser i sitt tilbud enn det som fremkommer av tabellen og det henvises for fullstendig analyseoversikt og oppdaterte adresser til www.genetikkportalen.no. Her vil en også finne oversikt over andre aktuelle genetiske analyser som utføres i Norge.

Prøvebehandling/transport

For diagnostiske prøver bør prøven tas før behandlingen starter.

Cytogenetisk analyse (G-bånd og FISH) krever levende celler. Prøven må derfor alltid oppbe­vares ved romtemperatur; mellom 16–22 °C (unngå temperaturer under 4 °C og over 30 °C). Spesielle forbehold må tas på vinterstid for å unngå nedkjøling (isolasjon). Dersom transport­firma benyttes, må de gjøres oppmerksom på dette. Kortest mulig transporttid direkte til laboratoriet er nødvendig, maks 2 døgn. mRNA for RNA-basert diagnostikk er ustabilt og bør være på laboratoriet innen 24 timer. Ved HUS benyttes spesialrør (PAX) som stabiliserer RNA slik at den kan oppbevares inntil 72 timer i romtemperatur.

DNA-basert diagnostikk krever ikke viable celler. DNA er mer stabilt og tåler lenger transport­tid.

Laboratoriene som utfører disse analysene har stengt i helgen og på helligdager. Cytogenetisk analyse krever dyrkning av celler og bør derfor tas mandag-torsdag. Med mindre annet er avtalt vil prøver som mottas fredag bli dyrket over helg, noe som ofte medfører færre meta­faser som kan analyseres. Prøver for RNA-basert diagnostikk bør også tas mandag-torsdag dersom prøven må transporteres over lengre avstand, evt benytte spesialrør (PAX). Dersom behandling må påbegynnes utenfor åpningstiden bør det tas representative prøver før oppstart. Disse bør oppbevares i romtemperatur inntil de oversendes til laboratoriet. Hvis spesielle genetiske avvik kan utelukkes med FISH, vil dette kunne utføres på beinmargsutstryk.

Presis og korrekt merking av alle glass, rekvisisjon og forsendelsespapirer er viktig. Anfør om prøvesvaret haster. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt, spesielt gjelder dette prøver som tas på fredag/før helligdager eller i tilfeller hvor prøvesvaret haster.

Prøvemateriale

For de fleste maligne sykdommer omfattet i dette handlingsprogrammet er det ønskelig med beinmargsmateriale, primært aspirat. Ved akutte leukemier kan perifert blod benyttes dersom det er påvist over 10 % blaster. Ved kroniske tilstander kan blod benyttes dersom aspirat er vanskelig å gjennomføre. Blod foretrekkes ved KLL. For MRD undersøkelser er det spesielt ønskelig med beinmarg, unntatt ved KML. Spinalvæske, ascites og finnålsaspirat ved mistanke om infiltrasjon i aktuelt organ kan også benyttes. Ved dry tap kan beinmargsbiopsi benyttes.

Problemstillinger for genetiske analyser

Normalt bør alltid blod- eller beinmargsutstryk vurderes før rekvirering for klarest mulig problemstilling. Dersom diagnose er usikker ved forsendelse må informasjon videre­formidles til laboratoriet ved endringer eller bekreftelse av diagnose.

G-båndsanalyse benyttes for screening etter alle mulige kromosomale avvik. Metoden er tid­krevende og har begrenset sensitivitet. Den maligne klon må utgjøre så stor andel i prøve­materialet at den oppdages i minst 2–3 celler ved analyse av 20 metafaser.

Målrettet undersøkelse etter spesifikke genetiske avvik gjøres enten med bruk av FISH eller PCR. PCR er mest sensitiv. FISH har en fordel fordi et gen kan ha flere translokasjons­partnere, eller bruddstedet i genet kan variere mellom pasienter. Tap og tillegg av genområder eller kromosomer kan påvises med FISH.

For å benytte målrettet genetisk analyse for monitorering av behandlingsrespons (minimal restsykdom, MRD) må det foreligge et kjent avvik. Indikasjon for slik analyse foreligger dersom resultatet kan få praktisk konsekvens for behandlingen av pasienten, eller dersom under­søkelsen gjøres som ledd i en vitenskapelig undersøkelse. Det er stor forskjell i sensitivitet mellom de ulike genetiske metodene.

• Genetisk diagnostikk er indisert ved berettiget mistanke om akutt og kronisk leukemi, MDS, MPN og myelomatose (Haferlach et al., 2007).

Hvilke analyser kan/bør utføres

B-linje-ALL

Pasienter ≤45 år i NOPHO protokoll (vil endres ila 2018 ved oppstart av ALLtogether):

Analysen kan utføres på beinmarg, blod kan benyttes ved >30 % blaster

G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser. Ved avvikende funn bør minst 10 metafaser analyseres (Hastings et al., 2013).

Målrettet analyse ved FISH eller RT-PCR: t(9;22) / BCR-ABL1, t(12;21) / ETV6-RUNX1, t(1;19) / TCF3-PBX1, dic(9;20), 11q23 / KMT2A (MLL) rearrangement, ic21amp.

Dersom RT-PCR er benyttet for KMT2A og ingen andre kromosomale rearrangement er påvist, bør FISH mot KMT2A utføres (nær 200 ulike KMT2A rearrangement er beskrevet og RT-PCR assayene er kun mot de vanligste).

Kopitallsanalyse anbefales dersom avvik ikke påvises ved de andre analysene, eller det er behov for verifikasjon av mistenkte ubalanserte avvik.

Hypodiploiditet måles ved flowcytometri og ved kopitallsanalyse.

Farmakogenetikk: Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotyping av minimum G460A og A719G (EDTA blod, St. Olav, Avd for medisinsk genetikk, Medisinsk Genetisk laboratorium).

Pasienter ≥45 år:

G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser.

Målrettet analyse: t(9;22) / BCR-ABL1, 11q23 / KMT2A (MLL) rearrangement.

Dersom RT-PCR er benyttet for KMT2A og ingen andre kromosomale rearrangement er påvist, bør FISH mot KMT2A utføres (nær 200 ulike KMT2A rearrangement er beskrevet og RT-PCR assayene er kun mot de vanligste).

Burkitt lymfom

Analysen bør utføres på beinmarg evt lymfeknute

G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser (Hastings et al., 2013).

Målrettet analyse: 8q24 / MYC rearrangement

KLL

Analysen kan utføres på blod.

Ved diagnose:

• PCR: IGVH mutasjonsstatus
• Før behandling eller ved progresjon:
• G-båndsanalyse
• FISH minst 200 interfaser: del(17p13) / TP53
• Evt. del(11q22), del(6q), del(13q14.3) og trisomi 12
• PCR: TP53 (ekson 4–10) mutasjonsstatus
• del17p/TP53 bør gjentas ved hver behandlingslinje.

MDS

• Analysen bør utføres på beinmarg.
• G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser (Hastings et al., 2013).
• Målrettet analyse: Dersom det ikke er 20 analyserbare metafaser av brukbar kvalitet, alternativt interfase FISH undersøkelse for -5/5q / EGR1, -7/7q /D7S486, +8 og del(20q) / D20S108, i(17q / TP53), 3q26 / EVI rearrangement
• Dersom ringsideroblaster: sekvensering av SF3B1 ekson 14–15 (Arber et al., 2016)
• MDS med isolert del(5q): sekvensering av TP53 mutasjon ekson 4–10 (Arber et al., 2016)
• Alle pasienter med MDS og KMML som er aktuelle for allogen stamcelletransplatasjon bør få utført neste generasjons sekvensering (NGS), myeloid panel (dvs. dypsekvensering ved hjelpe av TruSightMyeloid Sekvenserings panel)

AML

• Analysen kan utføres på beinmarg, blod kan benyttes ved >30 % blaster.
• G-båndsanalyse. Ved normale funn analyseres minst 20 metafaser (Hastings et al., 2013).
• Ved normal karyotype eller mislykket analyse bør målrettet analyse utføres på: t(15;17) / PML-RARA, t(8;21) / RUNX1-RUNX1T1, inv(16) / CBFB, t(9;22) / BCR-ABL1, 11q23 / KMT2A (MLL) rearrangement, 3q26 / MECOM (EVI) rearrangement, 5q- / EGR1, 7q-/-7 /D7S486, t(6;9) / DEK-NUP214, se tabell nedenfor.

Genpanel vil kunne benyttes der det er tilstrekkelig med deteksjon av 5 % av cellepopulasjonen og calling algoritmene klarer å identifisere mutasjonen. Denne analysen er kun tilgjengelig ved OUS-LMP.

For FLT3-ITD: semikvantiativ endepunkts PCR stoppet i eksponentiell fase separert på kapilær­elektroforese. Ved påvist ITD beregnes ratio ut fra anbefaling fra ELN: areal under kurvene for FLT3-ITD (summert ved flere topper) over FLT3-normal allel. Det må gjøres oppmerksom på at HOVON beregner FLT3 ratio som areal FLT3-ITD (hovedtopp) / FLT3-ITD+FLT3-normal.

APL-mistanke: t(15;17) / PML-RARA, evt andre 17q21 / RARA rearrangement med RT-PCR. FISH kan benyttes dersom RNA ikke foreligger. MRD ved real time RT-PCR.

AML t(8;21): KIT ekson 8 med sekvensering og ekson 17 mutasjoner med sekvensering eller allelspesifikk analyse.

KML

Beinmarg sendes til cytogenetisk analyse («G-banding», karyotypering) og blod sendes til molekylær genetisk analyse (RT-PCR).

Cytogenetisk analyse bør utføres på beinmarg, men blod kan benyttes dersom >10 % blaster.

G-båndsanalyse ved diagnose: minst 3 celler med translokasjon som involverer kromosom 9q34 og 22q11, men helst 20 metafaser for å undersøke for klonale evolusjon (Hastings et al., 2013).

BCR-ABL1 fusjon skal verifiseres med målrettet analyse. RT-PCR basert analyse bør benyttes for å identifisere hvorvidt e13a2/e14a2 eller andre alternative transkript foreligger. Dette resultatet vil være av betydning for valg av analyse for å måle respons av behandling. FISH vil være aktuelt der vanlig t(9;22) ikke foreligger eller fusjon ikke er påvist med RT-PCR men kliniske symptomer stemmer med KML.

MPN (Polycytemia vera, Essensiell trombocytose, Primær Myelofibrose, Kronisk nøytrofil leukemi)

JAK2V617F mutasjon med allelspesifikk metode. Dersom negativ, vurderes mutasjonsanalyse for CALR (exon 9) og MPL W515L/K ved essensiell trombocytose og primær myelofibrose samt JAK2 ekson 12 ved polycytemia vera. Dersom de tre førstnevnte markørene er negative ved mistanke om primær myelofibrose, kan påvisning av andre hyppig forekommende mutasjoner (f.eks. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) støtte at det foreligger klonal sykdom (Arber et al., 2016).

For JAK2V617F er det anbefalt å ha en analytisk sensitivitet på minimum 1 %, men testen må ikke være for sensitiv da svært lave JAK2V617F mutasjon er funnet i friske individer (<0,1 %) (Lippert et al., 2009; Wang et al., 2008).

(Blod kan benyttes.)

For risikostratifisering ved primær myelofibrose: G-båndsanalyse. Sekvensering av ASXL1, EZH2, SRSF2 eller IDH1/2 kan vurderes.

Kronisk nøytrofil leukemi:

CSF3R T618I mutasjon eller annen aktiverende mutasjon av CSF3R (Arber et al., 2016).

Systemisk mastocytose

PCR: KITD816Vmutasjon med allelspesifikk metode med minimum 0,1 % sensitivitet (blod eller benmarg)

Myeloide og lymfoide neoplasmer assosiert med eosinofili

FISH/RT-PCR: PDGFRB, PDGFRA, FGFR1 rearrangement, PCM1-JAK2-fusjon (Arber et al., 2016) (analysen bør utføres på beinmarg)

MDS/MPN

JMML omtales ikke.

Det kreves fravær av BCR-ABL1 fusjonstranskript, rearrangering av PDGFRA/-B eller FGFR1 og PCM1-JAK2 (Arber et al., 2016).

Ved MDS/MPN med ringsideroblaster og trombocytose kreves fravær av (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) og del(5q). Det er da aktuelt å undersøke på SFRB1 mutasjon (Arber et al., 2016) og for mutasjon i JAK2 V617F, CALR eller MPL genene.

Dersom man ikke kan stille en sikker diagnose ved mistanke om KMML/aKML med tradisjo­nelle metoder (inkludert morfologi, flowcytometri og cytogenetikk), kan påvisning av de hyppigst assosierte mutasjonene støtte diagnosen (inkludert hhv. TET2, SRSF2, ASXL1 og SETBP1, samt SETBP1 og ETNK1) (Arber et al., 2016).

Myelomatose

Analysen bør utføres på CD138 celler isolert fra heparin-beinmarg. Standard oppsett tilstrek­kelig for prognose og evt behandlingsvalg: FISH t(4;14)/IGH-FGFR3/MMSET, t(11;14)/ IGH-CCND1, del17p13/TP53. Se kapittel 8.7 Cytogenetikk. (St. Olav, Avdeling for patologi og medisinsk genetikk).

Hårcelleleukemi

Analysen bør utføres på benmarg.

BRAF V600E (kun indisert dersom man ikke kommer i mål immunfenotyping og morfologi)

Svarrapport

Rapporten skal inneholde følgende (Hastings et al., 2013):

• Hvilke analyser som er utført og resultatene på disse.
• Ved G-båndsanalyse skrives karyotype i henhold til ISCN nomenklatur 2016 (McGowan-Jordan et al., 2016).
• Antall celler som er analysert
• Ved sekvensering skrives sekvensvarianter ihht HGVS nomenklatur (15.11) (http://varnomen.hgvs.org/)
• Kort beskrivelse av klinisk relevante funn.
• Forhold mellom de enkelte funn og den kliniske problemstilling, evt andre mulig diagnoser (Heim et al., 2015).
• Ved normale resultater ved FISH/PCR analyse må deteksjonsgrense bemerkes (Bustin et al., 2010).
• Eventuelle begrensinger ved analysen eller nødvendige tilleggsanalyser bør bemerkes.
• Dersom det foreligger informasjon om forventet behandlingsrespons eller prognose bør dette også kommenteres, gjerne med prognosegruppe ihht til det gjeldende handlings­program.

Hensikten med immunfenotyping ved leukemi og lymfom er å identifisere de(n) neoplastiske celletype(r). Mengde, linjetilhørighet og modningsnivå skal bestemmes, i tillegg til eventuelle unormale fenotyper som kan brukes til vurdering av minimal residual sykdom (MRD).

Det er essensielt at det gis kortfattede kliniske opplysninger med klar problemstilling slik at laboratoriet kan avgjøre hva som skal gjøres. Oppgi/rekvirer også leukocyttallet.

Prøvebehandling/transport

Immunfenotyping krever levende celler; prøven må derfor alltid oppbevares ved romtemperatur; mellom 16–22 °C (unngå temperaturer under 4 °C og over 30 °C). Kortest mulig transporttid direkte til laboratoriet er viktig. Presis og korrekt merking av alle glass, rekvisisjon og forsendelsespapirer er viktig. Gi eventuelt laboratoriet beskjed om at prøve er sendt.

Prøvemateriale

Vanligvis blod og/eller beinmargsmateriale. Ved akutt leukemi er beinmargsaspirat å fore­trekke, men ved betydelig andel blaster i blod (ca >10 %) kan dette anvendes. Finnålsaspirat, spinalvæske, ascites ved mistanke om infiltrasjon i aktuelt organ.

Perifert blod: Antikoagulans; EDTA, (citrat går også), 3 mL vanligvis nok. Bør analyseres innen 2 døgn.

Beinmargsaspirat: Antikoagulans; heparin (5000 IE/mL uten konserveringsmiddel) tilsatt sprøyten før aspirasjon (min 500 IE/mL aspirat) eller citrat. Bør analyseres raskest mulig, helst innen 1 døgn. (Spesielt AML celler forringes betydelig i løpet av første døgn).
Prøvevolum: 1–3 mL (avhengig av leukocyttall og problemstilling).

Spinalvæske: Antikoagulans unødvendig, volum er avhengig av celletall (minst 1 mL). Celledød skjer meget raskt (>90 % etter 1 time). Spinalvæsken bør tilsettes stabiliserende transport­medium ved prøvetaking (for spesialmedium; kontakt laboratorium).

Ascites: BAL og finnålsaspirat: Antikoagulans; som for spinalvæske.

Biopsier: Antikoagulans unødvendig. Tilsettes 1 mL isoton saltvann.

Problemstillinger for immunfenotyping

Meningsfylte resultater fra immunfenotyping forutsetter en klar problemstilling. Et utstryk bør normalt alltid være vurdert før immunfenotyping, med mindre indikasjonen er sterk. Immunfenotyping er indisert ved (Bene et al., 2011; Davis et al., 2007):

Klar indikasjon:

• Utredning av akutt leukemi
• Mistanke om CNS-affeksjon ved akutt leukemi
• Utredning av kronisk lymfoproliferativ lidelse
• Utredning av lymfom
• Mistanke om paroksysmal nokturnal hemoglobinuri (perifert blod)
• MRD ved ALL.

Immunfenotyping kan være nyttig:

Diagnosen vil i disse tilfellene ofte baseres på andre kriterier enn immunfenotyping, og under­søkelsen bør da utgå når den ikke er diagnostisk nødvendig. Behandlende lege bør vurdere i hvert enkelt tilfelle om immunfenotyping er indisert.

• Mistanke om blastkrise ved KML; diagnosen blastkrise stilles uten immunfenotyping, men etter at diagnosen eventuelt er stilt kan det utføres immunfenotyping for å avgjøre om det er en myeloid eller lymfatisk blastkrise.
• Kvantitering av CD34+ celler i perifert blod ved diagnose av myelofibrose og myelodysplasi dersom man mener dette er avgjørende for den prognostiske vurderingen. Ellers har immun­fenotyping ingen plass ved kontroll av myelofibrose og myelodysplasi.
• Myelomatose; kun ved tvil om diagnosen
• Mistanke om Richters transformasjon, ellers har immunfenotyping ingen plass ved kontroll av KLL
• Diagnose av KMML
• Diagnose av KML (ikke nødvendig ved typiske funn ellers)
• MDS
• MRD ved AML etter 2. konsolideringskur og før allogen stamcelletransplantasjon

Resultater

Linjetilhørighet kan en sjelden gang være vanskelig å bestemme da det ikke finnes helt spesi­fikke markører. Det henvises til gjeldende WHO klassifikasjon for kriterier for tilkjenning av linjetilhørighet og også for modning. Det er viktig å vite at andel «blaster» ved immunfeno­typing ikke nødvendigvis vil være identisk med blaster observert ved mikroskopi.

Mengden av en populasjon angis som prosent av viable leukocytter eller som andel av alle viable kjerneholdige celler. Vær oppmerksom på at grad av blodtilblanding vil influere resultatet av immunfenotyping sammenliknet med utstryk (med mindre man bruker materiale fra samme uttrekk til begge undersøkelsene).

Populasjoners immunfenotypiske normalitet vurderes ut fra om de har aberrant ekspresjon av linjemarkører de normalt ikke skal ha (f.eks. CD7 på myeloide celler), eller om de har for lite/for mye av en markør (f.eks. for mye CD10 på B precursor celler), eller om de uttrykker markører som normalt ikke skal være til stede samtidig (f.eks. CD10++ og CD20 på B celler).

Rapport:

Den immunfenotypiske rapport bør blant annet inneholde (Bene et al., 2011; Davis et al., 2007):

• Hva som er analysert
• Celletetthet og kvaliteten (viabilitet) av materialet
• Hvilke populasjoner som er vurdert og % andelen av abnormale
• Med hvilke markører og intensiteten av disse:
• Positiv, negativ og delvis positiv i forhold til en intern negativ populasjon
• Sterkt, normalt, svakt, heterogent i forhold til normalpopulasjonen
• Antigen som kan bli nyttige til eventuell MRD nevnes
• De viktigste funnene oppsummeres og en eventuell konklusjon gis
• WHO-basert klassifikasjon skal tilstrebes. Evt. avvik fra gjeldende WHO-klassifikasjon bør bemerkes.

ALL

Leukemispesifikke markører med immunfenotypisk eller molekylærgenetisk metode ved dia­gnose­tidspunkt benyttes til å bestemme MRD markør. B-ALL brukes vanligvis flowcytometri, og ved T-ALL PCR av T-celle reseptor. Dersom man ikke finner MRD markør ved anbefalt metode, brukes alternativ metode (PCR for B-ALL og væskestrømcytometri for T-ALL). MRD vurderes som negativ ved verdier mindre enn 10^–3 (<0,1 % leukemiceller) for flow og mindre enn 10^–4 ved PCR.

Beinmargsaspirat benyttes. For Flow cytometri lyseres røde blodceller og for kvantivativ PCR isoleres mononukleære celler. Se NOPHO ALL-2008 MRD-flow and MRD-PCR guidelines.

Kontroll etter dag 29 og dag 80–100 etter oppstart av behandling. Hos eldre kan man tilpasse individuelt, men man vil vanligvis nøye seg med MRD dag 29, dag 79 og etter 12 måneder.

Hos MRD-negative høyrisk pasienter med donor som ikke transplanteres, bør MRD måles hver 3. måned det første året etter avsluttet konsolidering

Ved mistanke om residiv bør det sendes ny prøve til flow cytometri og genetisk analyse. Målet med genetisk analyse er å kunne skille mellom residiv og behandlingsrelatert leukemi, samt ved residiv undersøke for genetisk evolusjon. Alle genetiske analyser utført ved diagnose er derfor ikke nødvendig.

AML

Leukemispesifikke markører med immunfenotypisk (flow-MRD) eller molekylærgenetisk metode ved diagnosetidspunkt benyttes til å bestemme MRD markør. Genetisk MRD ved AML er ansett som sandard hos pasienter med APL og pasienter med NPM1 mutasjon. Hvordan flow-MRD skal benyttes hos pasienter uten NPM1 eller APL er fortsatt ikke avklart, men flere studier indikerer at flow MRD kan benyttes til å vurdere indikasjon for allogen stamcelle­transplantsjon, spesielt hos pasienter med intermediær risiko.

MRD anbefales nå rutinemessig i følgende situasjoner:

1. Ved APL: behandlingsrespons måles ved PML-RARA ved kvantitativ RT-PCR etter 3. kur for lavrisk og 2 uker etter avsluttet konsolidering ved høyrisk. For høyrisk utføres MRD også hver 3. måned i 2 år etter avsluttet behandling.
2. pm1 mutasjon uten andre mutasjoner: kvantitativ PCR etter kur, så videre hver 6. uke i 2 år
3. Hos pasienter med core binding factor leukemi, hver 6. uke i 2år
4. Flow-MRD etter kur nr 2 og før allogen stamcelletransplantasjon som en uavhengig prognostisk markør.

Funn som indikerer suboptimal respons/ residivskal alltid verifiseres med ny prøve til flow cytometri og genetisk analyse.

KML

Behandlingsrespons måles både ved cytogenetisk (beinmarg) og molekylær genetisk (blod) analyse.

Cytogenetisk analyse: G-banding av minimum 20 metafaser. Kontroll utføres etter 3. og 6. måneder. behandling, senere hver 6. måned til stabil CCgR er oppnådd, deretter årlig til stabil MMR. Dersom stabil MMR, behøves ikke cytogenetisk undersøkelse såframt ikke den molekylære monitoreringen viser tegn til tap av respons. Analysen bør utføres på beinmarg. Dersom BCR-ABL1 fusjonen skyldes ett kryptisk rearrangement bør kontrollanalysene utføres med FISH utfra FISH mønster påvist i diagnoseprøven.

Molekylær genetisk analyse: Fusjonstranskriptet påvist ved diagnose bestemmer hvilket assay som benyttes for kvantitativ RT-PCR. Ved alternative transkript: se tabell 3.1 for hvilket labora­torium som tilbyr analysen.

Da testens sensitivitet bestemmes utfra kopitallet av referansegenet bør det foreligge minst 10 000 ABL kopier eller 24 000 GUS kopier per replikat. Testens sensitivitet bør fremgå av svaret. Svaret bør beregnes ut fra summen av verdiene og besvares i internasjonal standard og respons kurve bør være tilgjengelig (Cross et al., 2015).

Kontroll utføres hver 3. måned til stabil MMR, deretter hver 6. måned. Ved «advarsel» bør ABL1 mutasjonsanalyse utføres. Ved seponering månedlig de første 6 måneder, hver 2. måned de neste 6 og deretter hver 3. måned. Ved rebehandling kontrolleres de hver 3. måned.

Myelomatose

Per i dag er det uklart hvorledes MRD-analyser bør brukes i praksis. MRD ved flow eller sekvensering som et relevant endepunkt i kliniske studier. I vanlig klinisk praksis utenom studier er det imidlertid fullgodt per i dag å bruke de tradisjonelle responskriteriene.

Etter allogen stamcelletransplantasjon

Analysen bør utføres på beinmarg.

Transplantasjon etter BCR-ABL1 positiv akutt lymfatisk leukemi som ikke behandles med imatinib, måles BCR/ABL i blod hver 3.–4. uke og i marg hver 6.–8. uke det første året.

Andre maligniteter monitoreres med kimerisme undersøkelse.

(ved Folkehelseinstituttet, Område for rettsmedisinske fag og Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland sykehus). Laboratoriet må ha mottatt prøve fra donor og pasient før transplantasjon.

 

For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi (AML) kreves:

• Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG farging.
• Flowcytometrisk undersøkelse av beinmarg, alternativt cytokjemisk farging.
• For diagnosen akutt promyelocyttleukemi kreves funn at translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) eller funksjonsprodukt PML-RARα påvises.

Hos pasienter der man vurderer å gi AML rettet behandling (både intensiv induksjonsbehandling men også leukemi-stabiliserende kjemoterapi) kreves:

• Cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller
• Molekylærgenetisk undersøkelser av leukemicellene.
• Hos pasienter der intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon anbefales NGS-analyse av myeloide fokusgener (myeloid panel)
• AML diagnostikk skal skje ved eller i samarbeid med universitetssykehus.
• Man benytter European Leukemia Nets som grunnlag for den prognostiske vurderingen av pasienter med AML.
• For alle pasienter som er kandidat for intensiv kjemoterapibehandling bør pasient, deres søsken og foreldre vevstypes (evidensgrad D).

Man tilrår følgende for intensiv induksjonsbehandling:

• Ved induksjonsbehandling hos pasienter opp til 65 år skal gis daunorubicin ≥60 mg/m²/d. Anbefalingen er daunorubicin 90 mg/m² daglig i 3 dager eller idarubicin 12 mg/m² daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m² kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn (evidensgrad A).
• Induksjonsbehandling hos pasienter i alderen 66-80 år etter individuell vurdering er daunorubicin 60 mg/m²/dag i 3 dager og cytarabin 200 mg/m²/dag i 7 døgn (evidensgrad A).
• Induksjonsbehandling bør startes så snart som mulig og senest 5 døgn etter at leukemi-diagnosen er stilt (evidensgrad C).
• Hos pasienter med FLT3 mutasjon anbefales tillegg av midostaurin fra dag 8 til 21 ved induksjonsbehandling, se under spesielle situasjoner for detaljer om konsolideringsbehandling og etter allogen stamcelletransplantasjon.

Pasienter i første remisjon tilbys konsolidering i samsvar med ett av følgende anbefalte regimer:

• Pasienter inntil 65 år kan behandles i samsvar med HOVON-SAKK protokoll som hos noen pasienter vil inkludere autolog stamcelletransplantasjon (evidensgrad B).
• Alternativt kan pasienter inntil 60 år behandles med høydose cytarabin 3 g/m² to ganger daglig dag 1, 3 og 5 i gjentatte kurer med om lag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer (evidensgrad B).
• Alternativt kan pasienter over 6065 år tilbys et regime med enten (i) en konsoli­deringskur basert på cytarabin intermediær dose; eller (ii) gjentatte kurer med lavdosert daunorubicin og subkutan cytarabin (evidensgrad B).
• For pasienter der man mener at ytterligere konsolideringsbehandling med intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantsjon ikke er aktuelt grunnet stor risiko for prosedyre-relatert død kan man gi azacytidine månedlig i ett år (evidensgrad C).

Allogen stamcelletransplantasjon (SCT) i CR1:

• Høy residivrisiko uten vesentlig komorbiditet: aktuelt med familie- (evidensgrad A) eller ubeslektet giver (evidensgrad B).
• Intermediær residivrisiko under 40 år: aktuelt med familiegiver (evidensgrad B). Med ubeslektet giver aktuelt ved genomisk HLA-A, B, C, DRB1, DQB1-identitiet (10/10 match) og lav risiko for prosedyrerelatert mortalitet (evidensgrad C).
• Intermediær residivrisiko 40 eller eldre år: kan være aktuelt med familie- eller 10/10 match ubeslektet giver, men nøye vurdering av gevinst vs risiko sammen med pasienten (evidensgrad C).

Analyse av Minimal residual disease (MRD, minimal restsykdom) kan forbedre risikovurderingen i forhold til om man skal tilby konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon:

• Foreløpig anbefales kun å bruke MRD analyse hos pasienter med NPM1 mutasjon tilskal brukes hos pasienter med har NPM1 mutasjon som eneste påviste genetiske avvik som konkret (evidensgrad C).
• MRD med immunfenotypisk (flow-MRD) er en sterk uavhengig prediktor for residiv etter allogen stamcelletransplantsjon og anbefales å undersøkes etter 2. induksjonskur og før allogen stamcelletransplantsjon (evidensgrad C).
• Flow-MRD anbefales foreløpig ikke å inkludere som egen prognostisk markør som indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med intermediær eller høy risiko AML.

Anbefalinger ved spesielle situasjonene:

• For pasienter med FLT3 positiv AML anbefales tillegg av midostaurin dag 8 til 21 ved konsoliderende behandling (evidensgrad B).
• For pasienter med FLT3 positiv AML som ikke behandles med allogen stamcelle­transplantsjon anbefales ett års vedlikeholdsbehandling med midostaurin (evidensgrad B).
• For pasienter med FLT3 positiv AML som behandles med allogen stamcelle­transplantasjon anbefales vedlokeholdsbehandling med sorafinib (evidensgrad B).
• Ved AML i svangerskapet skal behandling skje ved Regionsykehus (evidensgrad D).
• Ekstramedullær sykdom diagnostiseres og behandles i samsvar med generelle retningslinjer for AML behandling. Man kan vurdere lokal strålebehandling mot eventuell restlesjon (evidensgrad D).
• Hos pasienter med isolert ekstramedullær sykdom uten påvisbare genetiske avvik, tidligere MDS der man ikke kan tilordne til en risikogruppe etter ELN anbefales ikke allogen stamcelletransplantasjon, men kjemoterapi som konsoliderende behandling i CR1.
• CNS affeksjon: Man gir ikke rutinemessig profylakse, behandling skjer ved intratekal cytostatika; initialt cytarabin monoterapi og, ved utilfredsstillende respons, kombinasjonsbehandling (evidensgrad D).
• Hyperleukocytose: Intensiv induksjonsbehandling startes snarest mulig, leukaferese vurderes kun dersom man har symptomgivende leukostase. Hos pasienter som ikke skal ha intensiv kjemoterapi benyttes subcutan cytarabin som blastreduserende behandling (evidensgrad D).

Anbefalinger for behandling av primært refraktær sykdom og residiv av AML opp til 65–75 år:

• Alternativer for behandling av residiv under pågående behandling eller innen 9–12 måneder etter avsluttet behandling:
• Induksjonsbehandling med alternativt kombinasjonsregime av cytostatika (evidensgrad C). eller behandling med venetoclax/azacitidine (evidensgrad D).
• Alternativt kan vurderes allogen stamcelletransplantasjon uten at man har oppnådd komplett remisjon (evidensgrad C).
•  Allogen stamcelletransplantasjon som konsolidering etter oppnådd remisjon (evidensgrad A).
• Palliativ behandling (evidensgrad D).

Residiv mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling

• Induksjonsbehandling med anthracyklin/cytarabin (evidensgrad C)
• Venetoclax/azacitidin kan forsøkes ved manglendre respons etter induksjons­behandling og fortsatt indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (evidensgrad D)
• Allogen SCT som konsolidering ved oppnådd remisjon (evidensgrad B)
• Alternativt vurdere allogen stamcelletransplantasjon uten oppnådd remisjon (evidensgrad B).

Palliativ behandling (evidensgrad D).

Anbefaling, behandling av pasienter som ikke kan få intensiv terapi:

Alle pasienter skal ha behandling med transfusjoner og antibiotika. Azacitidine eller cytarabin kan benyttes som sykdom-stabiliserende terapi; azacitidin bør foretrekkes hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk og multilineær dysplasi. Decitabine kan være et alternativ for pasienter med høyrisiko karyotype eller TP53 mutasjon (evidensgrad C).

Anbefaling for den umiddelbare håndtering av pasienter med mistenkt APL:

• Alle norske sykehus skal ha all-trans-retin syre (Vesanoid/ATRA) tabletter tilgjengelig for umiddelbar bruk.
• Hos pasienter med akutt leukemi og der man ut fra klinisk bilde, morfologiske funn eller væskestrømcytometrisk undersøkelse mistenker APL, skal man umiddelbart starte med ATRA 45 mg/m² fordelt på to doser daglig. Pasientene skal snarest mulig overføres sykehus med tilstrekkelig kompetanse for endelig rask diagnostisk avklaring og eventuell start av APL behandling.
• Ved klinisk mistanke om APL kontinueres behandling med ATRA frem til mistanken er endelig avkreftet med genetiske analyser.
• Ved mistanke om APL gjøres genetisk utredning som for andre former for AML. Imidlertid må genetisk laboratorium varsles slik at svar på analyse av PML-RARA fusjonstranskript kan foreligge snarest mulig, det vil si innen et par dager.

Generelle retningslinjer for behandling av APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi transfusjoner av trombocytt- og fibrinogenkonsentrat for å holde trombocytter over 30-50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lenger er til stede (evidensgrad A).
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexametason 10 mg morgen og kveld (evidensgrad A).
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveies hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l (evidensgrad C)
• Pasienter med APL klassifiseres enten som lavrisiko-sykdom ved LPK <10 x 10⁹/l eller som høyrisikosykdom ved LPK på diagnosetidspunktet ≥ 10x10⁹/l (evidensgrad A).

Behandling av pasienter med lavrisiko APL:

• Pasienter med lavrisiko-sykdom behandles uansett alder med ATRA og ATO (evidensgrad A).
• Hos pasienter med lavrisikosykdom er det ikke aktuelt med vedlikeholds­behandling ut over 4 konsolideringskurer med ATRA og ATO. Det er kun anbefalt 1 MRD prøve som tas etter 3. konsolideringskur (evidensgrad B).

Behandling av pasienter med høyrisiko APL:

• Behandling av pasienter med høyrisikosykdom anbefales ATRA og ATO med tillegg av antracyclin (evidensgrad C).
• Pasienter med høyrisiko sykdom skal følges med MRD status i benmarg hver 3. måned i 1 år og hver 6. måneder i år 2 etter avsluttet behandling (evidensgrad A).

Behandling av APL tilbakefall:

• Pasienter under 70-75 år som etter primærbehandlingen opplever residiv (molekylærgenetisk eller morfologisk) bør få reinduksjon og påfølgende stamcelletransplantasjon (evidensgrad B).

Pasienter som etter induksjonsbehandlingen oppnår MRD negativ status, er kandidat for autolog stamcelletransplantasjon, mens pasienter som er vedvarende MRD positive bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon så sant det ikke foreligger kontraindikasjon (evidensgrad B).

Følgende definisjoner er nødvendige å kjenne til når man skal diagnostisere og behandle AML (Döhner et al., 2017).

Hematologisk AML tilbakefall: Blaster i beinmarg ≥5 %, eller igjen påvisbare blaster i perifert blod, eller ekstramedullær sykdom. Dersom man har blaster mellom 5 og 10 % i beinmargen må funnet verifiseres i kontrollprøve.

Induksjonskur: Intensiv kur gitt for å oppnå komplett remisjon.

Komplett remisjon (CR): Blaster i beinmarg <5 %, ingen blaster med Auer-staver og ingen blaster i perifert blod, ingen ekstramedullær sykdom, nøytrofile i perifert blod ≥1.0 x 10⁹/L, platetall i perifert blod ≥100 x 10⁹/L.

Komplett remisjon uten MRD: Komplett remisjon som definert ovenfor og i tillegg ikke påvist minimal rest-sykdom (MRD, minimal residual disease)

Komplett remisjon med ufullstendig/inkomplett rekonstitusjon (CRi). Oppfyller kriteriene for komplett remisjon bortsett fra at man har vedvarende nøytropeni i perifert blod <1.0 x 10⁹/L eller vedvarende trombocytopeni <100 x 10⁹/L.

Konsolideringskur: Intensiv kur gitt etter oppnådd komplett remisjon for å utrydde restsykdom.

Morfologisk AML-fri status: Blaster i beinmarg <5 %, ingen blaster med Auer-staver, ingen ekstramedullær sykdom (ingen krav til hematologisk rekonstitusjon).

MRD (minimal residual disease, minimal restsykdom): Sykdomsceller som bare kan påvises med svært følsomme metoder og som ikke kan påvises ved morfologiske undersøkelser.

Primært refraktær sykdom: Ingen komplett remisjon eller komplett remisjon med ufullstendig regenerasjon etter 2 sykluser med intensiv induksjonsbehandling.

Progredierende sykdom: Definisjonene er ikke allment akseptert, men de er foreslått av ELN og kan fungere som en rettesnor i forbindelse med AML-stabiliserende behandling:

• Beinmargskriterier: (i) >50 % økning av blaster i beinmarg og dersom <30 % blaster i utgangspunktet kreves en stigning svarende til minst 15 %; alternativt vedvarende blaster i beinmargen over 70 % i minst 3 måneder; og (ii) uten at man samtidig har dobling av nøytrofile eller stigning av blodplater til >50 x 10⁹/L. Eller:
• Kriterier i perifert blod aleine: >50 % økning av blaster konsentrasjon i perifert blod til >25 x 10⁹/L uten at dette skyldes differensieringssyndrom. Eller:
• Nytilkommen ekstramedullær sykdom.

Det diagnostiseres årlig om lag 150 nye tilfeller av akutt myelogene leukemi (AML) i Norge. Svært få av disse er barn, median alder ved diagnosetidspunktet er snaut 70 år og sykdommen er noe hyppigere hos menn enn hos kvinner (Döhner et al., 2017). Årsaken til AML hos den enkelte pasient er oftest ukjent (Döhner et al., 2017). Tidligere stråleterapi og cytostatikabehandling øker risikoen for AML gjennom deres genotoksiske effekter, og i disse tilfellene kan man ofte påvise bestemte genetiske avvik i AML cellene som indikerer en slik årsakssammenheng. En beskrivelse av det genomiske landskap ved AML og hvordan dette danner et grunnlag for klassifisering og prognosevurdering, er nylig publisert (Papaemmanuil et al., 2016). Man regner med at 10 til 15 % av pasientene har genetisk predisposisjon til AML. Grunnet forbedret diagnostikk med NGS-analyse av myeloide fokus gener fanges denne pasientkategorien opp i større grad enn tidligere.

I forhold til de behandlingsmessige konsekvenser kan AML inndeles i to hovedgrupper, akutt promyelocytleukemi (APL) og ikke-APL. APL har spesielle genetiske avvik og krever spesiell håndtering i forhold til andre AML typer. Så sant noe annet ikke er spesielt presisert bruker vi derfor i disse retningslinjene begrepet AML for ikke-APL variantene og omtaler disse sammen, mens APL omtales for seg i egne kapitler.

Man vil også presisere at de anbefalinger og retningslinjer som gis i denne gjennomgangen bare må oppfattes som veiledende i forhold til den individuelle vurdering som kreves for hver enkelt pasient.

Definisjon. Det generelle kriteriet for diagnosen AML er minst 20 % myeloblaster av totalt antall kjerneholdige celler i beinmargen. Det er 5 unntak der diagnosen kan stilles uten at kravet om 20 % blaster må oppfylles; dette er ved de genetiske avvikene t(8;21) (q22;q22), t(16;16) (p13.1;q22), inv(16) (p13.1q22), t(15;17) (q22;q12) (akutt promyelocytleukemi) og i to spesielle tilfeller der man har overvekt i margen av erytroide forstadier (se tabell 4.1) (Arber et al., 2016).

Morfologisk vurdering i May-Grünwald-Giemsa farget beinmargsutstryk. Det eneste entydige morfologiske funn for å skille AML og akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) ved mikroskopi av May-Grünwald-Giemsa (MGG) farget beinmargsutstryk er påvisning av Auer-staver i cytoplasma; dette finnes bare ved AML men kun hos et mindretall av pasientene. Akutt erytroleukemi ble tidligere inndelt i to undergrupper. Denne inndelingen er nå forlatt i revidert utgave av WHO-klassifikasjonen. Tabell 4.1 angir diagnose når kjerneholdige erytrocytforstadier utgjør minst 50 % av kjerneholdige beinmargceller (tilpasset fra Aber og medarbeidere (Arber et al., 2016)).

Tabell 4.1: Morfologisk diagnostikk

Morfologisk diagnostikk når andel kjerneholdige erytrocytforstadier utgjør mer enn 50 % av kjerneholdige beinmargsceller (grå markering indikerer at kravet om minst 20 % blaster av alle kjerneholdige celler ikke kreves oppfylt).

* Tilfeller av AML med t(8;21) (q22;q22); Runx1-RUNX1T1, t(16;16) (p13.1;q22), inv(16) (p13.1q22);CBFB-MYH11 eller APL med t(15;17) (q22;q12) påvises i sjeldne tilfeller og blir da avgjørende for klassifiseringen.

** WHO 2016 angitt Terapi-relatert myeloid neoplasi som en ny hovedgruppe. Morfologisk sett kan de under­grupperes i terapirelatert myelodysplastisk syndrom (t-MDS), MDS/myeloproliferativ neoplasi (t‑MDS/MPN) og AML (t-AML). De har likevel skilt terapi-relatert myeloid neoplasi ut som en egen hovedgruppe som inkluderer alle disse tre undergruppene.

Beinmargsbiopsi er sjelden nødvendig for å stille diagnosen AML, men det er helt nødvendig når man ikke får aspirert beinmarg på grunn av fibrose eller svært høy cellularitet. Dersom man mistenker erytroleukemi må man utelukke vitamin B12 og folatmangel. Diagnosen akutt megakaryoblast-leukemi krever immunfenotyping og som regel også benmargsbiopsi.

Cytokjemiske og biokjemiske undersøkelser av AML cellene. Disse undersøkelsene er stort sett erstattet av immunfenotyping. Diamin-benzidin peroxydase (DAB) farging er et supple­ment til MGG fargning; et alternativ er farging med Sudansvart. Esterasefarging kan være nyttig for diagnosen monocytt-myelomonocytt AML.

Immunfenotyping av AML celler med væskestrømcytometri. Flowcytometri benyttes til å avgjøre blastenes linjetilhørighet og differensieringsgrad; det regnes som en rutinediagnostikk hos alle AML-pasienter. Diagnosen akutt megakaryoblastleukemi krever immunfenotyping med væskestrømcytometri og/eller immunhistokjemi (CD61 og/eller CD41 positive blaster). Denne undergruppen kan ofte ha fibrose i margen, slik at man ikke får adekvat aspirat og diagnosen må baseres på funn ved biopsi og flowcytometri.

Tabell 4.2: Immunfenotyping for diagnose av AML (Döhner et al., 2017)

Akutt udifferensiert leukemi (AUL) og akutt leukemi med blandet fenotype (mixed pheno­type acute leukemia, MPAL). En sjelden gang uttrykker blastene ingen linjemarkører (akutt udifferensiert leukemi, AUL), eller de uttrykker sam­tidig markører som vanligvis regnes som linjespesifikke for myeloide og T/B lymfoide celler, eller de har flere subpopulasjoner som uttrykker ulik linje­tilhørig­het (mixed phenotype acute leukemia, MPAL). Disse klassifiseres i undergruppen akutte leukemier med usikker linjetilhørighet (tabell 4.3) og bør sannsynligvis ha induk­sjons­behandling som ved ALL (Arber et al., 2016; Charles et al., 2017; Wolach et al., 2015, 2017). Noen pasienter med MPAL har t(9;22) (q34.1;q11.2) eller BCR-ABL1 translokasjonen; fordi det for dette genetiske avviket finnes målrettet behandling bør man alltid ved MPAL undersøke for dette avviket.

Diagnosen MPAL kan være vanskelig, ytterligere detaljer gis også i European Group for the Immunological Classification of Leukaemias (EGIL-klassifikasjonen) (Pomerantz et al., 2016).

Tabell 4.3: Akutt leukemi med usikker linjetilhørighet

Acute undiffentiated leukemia (AUL) eller Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) (Arber et al., 2016)

Cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøkelser. De genetiske analysene benyttes for  prognostiske vurderinger, men de er avgjørende for diagnosen i de tilfellene der man fraviker det diagnostiske kravet om minst 20 % myeloblaster i beinmargen inv(16); t(16;16), t(8;21), t(15;17). Man bør hos alle pasienter sikre seg den genetiske diagnostikk som kreves for ELNs risikoklassifisering, se også kapittel 3 Diagnostikk.

Ved karyotyping påvises kromosomforandringer (det vil si samme forandring i to eller flere mitoser fra beinmargceller) hos vel halvparten av pasientene med AML. Visse cytogenetiske forandringer er assosiert med spesielle morfologiske forandringer. Inversjon av kromosom 16, inv(16)(p13.1q22), eller translokasjon mellom kromosom 16p og 16q, t(16;16) (p13.1;q22), ses ved myelomonocyttleukemi med samtidig eosinofili i beinmargen. Molekylærgenetisk finner man her fusjonsgenet CBF beta/MYH11. En del pasienter med AML med modning har trans­loka­sjonen t(8;21)(q22;q22) som gir fusjonsgenet RUNX1-RUNX1T1, også kalt AML1-ETO. Hos disse pasientene ses ofte en tydelig oppklaring i Golgi-sonen i MGG-preparat av beinmargs­utstryk. Ved APL finner man hos de fleste pasienter translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) som gir fusjonsgenet PML-RARA (se eget kapittel).

Molekylærgenetiske analyser, NGS-analyse av myeloide fokus gener (myeloid panel), gir tilleggsinformasjon ved normal karyotype og pasienter med andre påvisbare genetiske avvik. Så langt er det kun mutasjoner i gene for NPM1, FLT3, TP53, ASXL1, RUNX1 som påvirker prognose. Mutasjon i NPM1 og FLT3 fanges opp av standard diagnostikk, mens mutasjoner i TP53, ASXL1 og RUNX1 fanges opp av myeloid panel. Myeloid panel gir også informasjon om det kan foreligger kimbanemutasjon. Myeloid panel anbefales til alle pasienter som gjennom­går intensiv kjemoterapi og/eller er kandidat for allogen stamcelletransplantasjon.

Genetisk predisposisjon for AML

Man tror at ca. 10 til 15 % av pasienter har en genetisk predisposisjon for AML. NGS dia­gnos­tikk gjør at kimbanemutasjoner i større grad en tidligere identifiseres. AML med genetisk predisposisjon deles inn i følgende grupper.

1. Familiær AML uten andre kliniske manifestasjoner (eks CEBPAα mutasjon)
2. Familiær AML med sykdom i angre organer (eks GATA2 mutasjon)
3. Familiær AML med konstitusjonell trombocytopeni (eks. RUNX1 mutasjon, ANKRD26 mutasjons og ETV6 mutasjons)
4. Medfødte benargssviktsyndromer (eks. Fanconis anemi og telomersykdommer)
5. MECCOM syndrom

Ved mistanke om genetisk predisposisjon henvises pasienten/familien til genetisk utredning. For en detaljert oversikt over de forskjellige tilstandene vises til nordiske retningslinjer for diagnostikk og oppfølging.

Generelt anbefales at følgende familier/pasienter henvises genetisk utredning.

1. Familier/ personer med MDS eller AML yngre enn 50 år ved diagnose og andre kliniske manifestasjoner assosiert med arvelig tilstand.
2. Familier med to første eller andregradsslektninger med AML eller MDS, en yngre enn 50 år ved diagnose.
3. Familier med en person med AML eller MDS med en første eller andregradsslektninger med annen cancer, en yngre enn 50 år ved diagnose.
4. Første eller andregradsslektninger med MDS/AML eller vedvarende trombocytopeni eller andre kliniske manifestasjoner assosiert med hereditær AML.
5. Personer med AML eller MDS med påvist forandringer av kromosom 7 yngre enn 50 ved diagnose

Tabell 4.4 er en oversikt over anbefalt oppfølging av friske personer/pasienter med påvist genetisk predisposisjon til AML. Det kan være aktuelt å tilby allogen stamcelle transplantasjon allerede ved påvist klonal evolusjon før utvikling av MDS eller AML. Ved funn av ervervet muta­sjoner ved NGS analyse/ klonal evolusjon anbefales å henvise pasientene til transsplantasjons­senter for utredning av allogen stamcelletransplantsjon.

Tabell 4.4: Råd for oppfølging av pasienter med genetisk predisposisjon for MDS og AML, tilpasset fra nordiske retningslinjer

Annen diagnostikk. Bildediagnostikk er bare unntaksvis av betydning ved AML. Ved mistanke om leukemi utenfor beinmarg/blod er CT eller MR undersøkelser aktuelle; påviste lesjoner bør undersøkes cytologisk/histologisk og genetisk. Hos pasienter med myeloid sarkom kan det være aktuelt å følge pasienter med PET-CT for å senere å kunne evaluere respons etter behand­ling. CNS-manifestasjoner er svært uvanlig på diagnosetidspunktet, men kan forkomme seinere i forløpet spesielt ved monocytt/monoblast varianter av AML. Pasienter med CNS- symptomer skal derfor spinalpunkteres, men først når det ikke lenger er sirkulerende blaster i blodet. Det utføres da MGG-farging av cytospinpreparat samt væskestrømcytometri av spinal­væsken.

Anbefaling for diagnostikk av AML:

• For sikker diagnostikk av akutt myelogen leukemi kreves:
  • Morfologisk undersøkelse av beinmargsutstryk etter MGG fargning.
  • Væskestrømcytometrisk undersøkelse av beinmarg, alternativt cytokjemisk farging.
• Hos pasienter der man vurderer å gi AML-rettet behandling (både intensiv induksjons­behandling men også leukemi-stabiliserende kjemoterapi) kreves i tillegg:
  • Cytogenetisk undersøkelse av beinmargceller.
  • Molekylærgenetisk undersøkelser av leukemicellene inkludert NGS-analyse av myeloide fokus gener (myeloid panel).
• Denne integrerte diagnostikken krever nært samarbeid mellom kliniker og laboratorium med spesialkompetanse, og vurderingene skal derfor skje ved universitetsklinikk eller i samarbeid med universitetssykehus.

Tabell 4.5: Klassifisering av akutte leukemier

Akutt myelogen leukemi (AML) og akutt leukemi med usikker linjetilhørighet.

WHO 2016 (Arber et al., 2016).

Prognosen for den enkelte AML pasient avhenger av sykdommens karakteristika og pasient­relaterte faktorer som alder og komorbiditet (tabell 4.6 og vedlegg 1–4). I Norge benyttes risikostratifiseringen etter European Leukemia Net (ELN) der man vektlegger de genetiske avvik sammen med respons på første induksjonskur og grad av leukemisering. ELN har de tre risikonivåene god, intermediær og dårlig.

De genetiske avvikene inv(16)(p 13.1q22), t(16;16) (p 13.1;q22) og t(8;21)(q22;q22) er assosiert med en relativt god prognose; omlag 80 % av disse pasientene oppnår komplett remisjon og mindre enn 35 % får residiv etter kjemoterapi alene. Residivfrekvensen ved t(8;21) og leukocyttall over 20 x 10⁹/L på diagnosetidspunktet er imidlertid høyere. Av de molekylær-genetiske avvikene er intern tandemduplikasjon (ITD) i FLT3 genet assosiert med dårligere prognose mens mutasjon i NPM1- og biallelisk mutasjon i CEBPA-genet har også uavhengig prognostisk utsagnskraft og er assosiert med god prognose (for ytterligere informasjon, se tabell 4.6). Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon er vanligvis ikke aktuell hos pasienter med «gunstige» kromosomavvik av de typene som er beskrevet tidligere, fordi prognosen ved kjemoterapi alene er relativt god (Cornelissen et al., 2012; Döhner et al., 2017).

For pasienter i intermediær og ugunstig prognosegruppe skal man som hovedregel alltid overveie allogen stamcelletransplantasjon for pasienter inntil 70–75 år. Disse pasientene bør søkes til vurdering ved Norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. Nytte ved allogen stamcelletransplantasjon må alltid veies opp mot risiko for terapirelatert mortalitet Dette gjelder spesielt eldre pasienter med komorbiditet eller påviste genetiske avvik som predikerer svært dårlig overlevelse.

Tidligere benyttet man også risikostratifisering etter samarbeidsgruppen. I tillegg til cytogene­tiske og molekylærgenetiske endringer i leukemicellene er de kliniske parameterne leukocyttall og respons på første induksjonskur tatt med. I Norge er det enighet om at man ikke lenger benyt­ter denne prognosemodellen som grunnlag med tanke på indikasjonsstillingen for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon.

Anbefaling:

• Man benytter European Leukemia Nets klassifisering av AML-assosierte genetiske avvik som grunnlag for den prognostiske vurderingen av pasienter med AML.

Tabell 4.6: ELN-klassifiseringen av molekylærgenetiske og cytogenetiske avvik med prognostisk utsagnskraft ved AML (APL er utelatt) (Döhner et al., 2017)

* FLT3-ITD allel ratio er i ELN definret som FLT3-ITD/FLT3-WT.

Definering av behandlingsmål 

Når diagnosen AML er stilt må det for alle pasienter med alder inntil omlag 80 år tas stilling til om pasienten er tjent med intensiv induksjonsbehandling. For å oppnå komplett remisjon må man gi cytostatika med så høy doseintensitet at behandlings-relaterte komplikasjoner kan bli livstruende selv ved optimal oppfølging. Terapi-relatert morta­litet er med optimal støtteterapi under 5 % ved god utvelgelse av yngre pasientene. Diagnos­tikk og behandling av pasienter som gis induksjonsbehandling, skal derfor alltid skje ved hematologisk seksjon på regionsykehus eller velutstyrt sentralsykehus med egen seksjon for blodsykdommer, gode blodbankressurser, forsvarlig vaktkompetanse og adekvat intensivkapasitet. Eldre pasienter har mer komorbiditet, tåler behandlingen dårligere og sykdommen responderer ofte dårligere på behandling enn hos de yngre.

Praktisk gjennomføring av intensiv AML behandling

Behandlingen fører til 2–4 ukers bein­margsaplasi med livstruende granulocytopeni og trombocytopeni. Pasientene trenger regel­messig erytrocyttransfusjoner og profylaktiske blodplatetransfusjoner for å holde platetallet over 10 x 10⁹/L. De fleste vil trenge bredspektret intravenøs antibiotikabehandling, ofte også behandling mot mistenkt eller verifisert invasiv soppinfeksjon og total parenteral ernæring. Pasientene må derfor få lagt inn tunnelert sentralt venekateter helst før behandlingsstart.

Pasienter som ikke bør ha intensiv behandling

Hos enkelte pasienter står ikke risikoen forbundet med intensiv terapi i rimelig forhold til muligheten for å oppnå meningsfylt effekt av behandlingen. Dette kan være pasienter over 80 år eller yngre pasienter med andre alvorlige sykdommer. Man bør også være mer tilbakeholden hos eldre pasienter med AML der man av erfaring vet at man oftest ikke oppnår remisjon, for eksempel kompleks eller monosomal karyotype, AML sekundær til myelodysplastisk syndrom, kronisk myeloproliferativ neoplasi eller tidligere cytostatika/strålebehandling. Et alternativ for disse er ikke-intensiv behandling som sjelden gir komplett remisjon, men med et håp om en tidsbegrenset stabilisering og dermed akseptabel livskvalitet.

Fertilitet

Yngre pasienter kan fortsatt være fertile etter ordinær kjemoterapi. Stamcelletrans­plantasjon med myeloablativ forbehandling vil i de aller fleste tilfelle føre til infertilitet. For yngre pasienter og deres partnere bør man ta opp spørsmålet om nedfrysing av sæd, men dette må avveies i forhold til om det er medisinsk forsvarlig før behandling startes. Uttak, nedfrysing og bruk av nedfryst ovarialvev fra pasienter med nydiagnostisert AML eller etter oppnådd remisjon er en eksperimentell prosedyre som kan overveies hos yngre kvinner med bevart ovarialfunksjon og i komplett remisjon før myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon.

Støttebehandling

Kvalmeprofylakse og behandling gis i tråd med vanlige retningslinjer (Roila et al., 2016). For å unngå tumorlyse-syndrom gis rikelig væske (minimum 2–3 liter i.v. hvert døgn), og allopurinol 300 mg daglig under induksjonsbehandlingen. Rasburicase er sjelden indisert ved AML, men kan overveies ved høyt blasttall i beinmarg og/eller blod.

Kontroll av remisjonsstatus

Blodtellinger og beinmargsutstryk med tanke på remisjonsstatus gjøres før start av hver konsolideringskur og før kondisjoneringen for både autolog og allogen stamcelletransplantasjon.

Bakgrunn 

Flere randomiserte studier har vist at daunorubicin gitt i tre dager med dagsdoser 90 mg/m² kroppsoverflate gir høyere remisjonsfrekvens og bedre langtidsoverlevelse enn dagsdoser på 45 mg/m² når daunorubicin kombineres med cytarabin infusjon (Luskin et al., 2016). Dette er vist i flere studier for pasienter opp til 65 år, mens effekten av økte daunorubicindoser er langt dårligere dokumentert for pasienter over 65 år, og en studie viste ingen sikker gevinst av økt daunorubicindose for denne aldersgruppen (Lowenberg et al., 2009). En randomisert studie har vist ingen forskjell mellom dagsdoser 60 mg/m² og 90 mg/m², men disse pasientene fikk alle også neste kur som inneholdt daunorubicin 50 mg/m² i tre dager (Burnett et al., 2015b). En siste og mindre studie viste heller ingen forskjell mellom daunorubicin dagsdoser på 60 mg/m² og 80 mg/m², men også her inkluderte man antracyclin i konsolideringen (Vaezi et al., 2017).

En stor randomisert studie viste likeverdige resultater for daunorubicin i dagsdoser 90 mg/m² og idarubicin 12 mg/m² når begge medikamentene ble gitt i tre dager kombinert med cytarabin 200 mg/m²/døgn som infusjon i 7 dager (Lee et al., 2017). En annen studie gav ingen overbevi­sende holdepunkter for at økning av idarubicin 12 mg/m²/dag fra tre til fire dager gav bedre resultater i kombinasjon med cytarabin for pasienter i alderen 50–70 år (Pautas et al., 2010).

To større studier har undersøkt om forsinkelse av behandlingsstart påvirker prognosen. I den ene studien var mediantid fra diagnose til behandlingsstart 8 dager og man fant ingen effekt på prognosen (Bertoli et al., 2013), i den andre studien var mediantiden 4 dager fra diagnose til behandlings­start og man fant en dårligere overlevelse for pasienter under 60 år ved forsinket behandlings­start ut over 4 dager (Sekeres et al., 2009).

For behandling av pasienter med påvist FLT3-mutasjon vises til kapittel Behandlings hos pasienter med FLT3 positiv AML.

CPX-351 (Vyxeos liposomal) er en liposomal formulering av cytarabin og daunorubicin som er godkjent i behandling av terapirelatert myeloid neoplasi. I denne pasientgruppen har CPX-351 vist seg å gi en høyere andel pasienter som oppnår CR/CRi enn standard induksjonsbehandling. Grunnet akkumulasjon av liposomer i beinmarg gir CPX-351 noe høyere behandlingsrelatert mortalitet grunnet lengre aplasiperioder og større risiko for alvorlige bakterielle infeksjoner.

Vyxeos liposomal er godkjent av Nye metoder til behandling  av nylig diagnostisert, terapirelatert akutt myelogen leukemi (t-AML) eller AML med myelodysplasirelaterte forandringer (AML-MRC).

Gjennomføring av induksjonsbehandling

Det tas beinmargsaspirat på mellom 14–28 dager etter start av behandlingen, tidspunkt er avhengig av protokoll, se under. Dersom det er over 15 % blaster i beinmargsutstryket må man gi ny cytostatikaterapi. De fleste vil i dag regne at en kur som inneholder høy/intermediær dose cytarabin er beste alternativ for pasienter som ikke går i komplett remisjon etter første induksjonskur. I en slik situasjon vil man tilrå følgende alternativer:

• Pågående HOVON-protokoll: Her er det krav om beinmargsprøve mellom dag 17 og 28, så eventuelt ukentlig frem til man har bekreftet CR/CRi eller manglende respons. Dersom man på dag 17 eller på et seinere tidspunkt påviser økte blaster over 15 % starter man umiddel­bart andre kur (se nedenfor).
• Mayer-protokollen: Behandlingen bygger på konsolidering med høydose cytarabin. Dersom man har økte blaster i beinmarg på dag 14–17 bør man gi enten andre kur som ved HOVON-regimet (se nedenfor) eller gi kur etter FLAG-Ida (se kapitlet om resistens/​tilbakefall).

Dosejustering ved lever og nyresvikt

Cytarabin i doser som benyttes ved induksjonsregimene ovenfor trenger ingen justering ved lever eller nyresvikt. Det er ingen enighet om man skal justere antracyclindoser ved nyresvikt; noen store sentre gjør ikke dette mens andre justerer basert på kreatinin ved behandlingsstart:

Ved påvirket leverfunksjon bør man vurdere å dosejustere anthracyclin etter følgende retningslinjer basert på bilirubinverdi ved behandlingsstart:

 

Det må understrekes at flere HOVON-studier har hatt som et krav at estimert GFR skal være over 60 for at pasientene skulle kunne inkluderes.

Behandling ved Akutt udifferensiert leukemi (AUL) og akutt leukemi med blandet fenotype (mixed phenotype acute leukemia, MPAL)

Det er ingen konsensus om hva som er optimal behandling for MPAL og AUL. Data fra observa­sjo­nelle studier viser høyere andel komplette remisjoner etter ALL behandling enn AML-behand­ling. For pasienter med påvist translokasjon MPAL med t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 anbefales behandling med Hyper-CVAD med tillegg av tyrosinkinasehemmer. For pasienter uten t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 anbefales induksjonsbehandling som beskrevet i kapittel om ALL.

(Wolach et al., 2015, 2017)

Inklusjon av et tredje medikament i induksjonsbehandlingen?

Midostaurin kan bli aktuelt å vurdere som et tredje medikament i induksjonsbehandlingen hos pasienter med Flt3-ITD og som ikke er aktuelle for stamcelletransplantasjon; medikamentet bør i så fall brukes som del av et helhetlig behandlingsopplegg (Stone et al., 2017).. Gemtuzumab kan også bli aktuelt spesielt for pasienter med CD33⁺ AML celler og lav eller intermediær risiko der man vet at stamcelletransplantasjon ikke vil være aktuelt i første remisjon (Hills et al., 2014).

Anbefaling:

Man tilrår følgende for intensiv induksjonsbehandling:

• Ved induksjonsbehandling hos pasienter opp til 65 år skal gis daunorubicin ≥60 mg/m²/d. Anbefalingen er daunorubicin 90 mg/m² daglig i 3 dager eller idarubicin 12 mg/m² daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m² kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn.
• Induksjonsbehandling hos pasienter i alderen 66–80 år etter individuell vurdering er daunorubicin 60 mg/m²/dag i 3 dager og cytarabin 200 mg/m²/dag i 7 døgn.
• Induksjonsbehandling bør startes så snart som mulig og senest 5 døgn etter at leukemi-diagnosen er stilt.
• Hos pasienter over 65 år med påvist CBF AML (inv((16)(p 13q22)/t(16;16)(p 13q22) eller t(8;21)(q22;q22), kan man vurdere tillegg av gemtuzumab ozogamicin.
• For pasienter med FLT3-ITD og FLT3-TKD mutasjon anbefales tillegg av midostuarin til induksjonsbehandlingen. Midostaurin 50 mg x2 gis da som da dag 8 til 21, se kapittel Behandlings hos pasienter med FLT3 positiv AML for konsolidereningsbehandling ved FLT3 mutert AML.

Generelle retningslinjer. Man bør så langt mulig velge et helhetlig regime med veldokumen­tert effekt og toksisitet og ikke en individuell sammensetning av enkeltkurer. I praksis betyr det behandlinger en av følgende alterantiver:

1. Hovon/SAKK protokoll
2. Meyer protokoll

Begrunnede individuelle tilpasninger kan likevel bli nødvendige spesielt hos eldre pasienter samt pasienter med tilbakefall uten mulighet for kurasjon (se eget kapittel). Pasienter opp til 70–75 år skal vurderes med tanke på allogen stamcelletransplantasjon, og det er viktig at man velger et regime der de prognostiske parametrene er best mulig dokumentert og utprøvd i en pasientgruppe som er relevant for den enkelte pasient.

Bruk av MRD undersøkelser blir drøftet i et eget kapittel; prøver tas før induksjon og etter andre kur.

For pasienter med påvist FLT3-ITD mutasjon vises til eget avsnitt.

Konsolidering etter HOVON/SAKK

Ved HOVON/SAKK protokoll får alle pasienter etter induksjonsbehandlingen Induksjonskur nr. 2. På bakgrunn av cytogenetikk, MRD og komorbiditet besluttes det da om pasienten behandles med enten kombinasjonskur med mitoksantron og etoposid, autolog stamcelle­tranplantasjon eller allogen stamcelletransplantsjon.

Gruppen med god prognose 

• HMAS-behandling, kondisjonering med busulfan og cyklofosfamid.
• Dersom ikke HMAS er mulig gir man kur nr 3; kombinasjonskur med mitoksantron 10 mg/m²/dag for dag 1–5 og etoposid 100 mg/m²/dag for dag 1–5.

Gruppene med intermediær 

• Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver anbefales så sant mulig (se eget kapittel om allotransplantasjon).
• Dersom ikke allotransplantasjon gir man HMAS-behandling.
• Dersom heller ikke HMAS er mulig gir man som en tredje kur mitoksantron + etoposid slik som det er beskrevet ovenfor for pasienter med god prognose.

Gruppen med dårlig prognose

• Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver anbefales så sant mulig (se eget kapittel om allotransplantasjon).
• Dersom ikke allotransplantasjon gir man HMAS-behandling (se avsnitt ovenfor).
• Dersom heller ikke HMAS er mulig gir man som en tredje kur mitoksantron + etoposid slik som det er beskrevet ovenfor for pasienter med god prognose.

Pasienter som tilhører gruppen med relativt gunstig prognose er vanligvis ikke kandidater for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Pasienter som er kandidater for allotrans­plantasjon og har donor bør transplanteres så raskt som mulig etter oppnådd full remisjon (Döhner et al., 2017). Dette bør skje slik at pasienten slipper å få mer enn 1–2 konsoliderende cytostatikakurer for å unngå at toksiske effekter bygger på seg (Döhner et al., 2017). Til pasienter som i god prognosegruppe uten uttalt komorbiditet anbefales autolog stamcelletransplantsjon.

Første kur HOVON regime:

Induksjon 1: Idarubicin kombinert med cytarabin, se avsnitt om induksjonsterapi.

Andre kur HOVON regime er:

For personer under 60 år:
Ett av følgende to regimer, begge regimer er brukt i hovon studier, regime med dunorubicin er det som brukes i aktuelle Hovon studier:

• Konsolidering 1/Induksjon 2 (ad modum HOVON 102) gis med: 
  • Amsakrin 120 mg/m² dag 4–6
  • Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager)
    eller:
• Konsolidering 1/Induksjon 2 (ad modum HOVON 132) gis alternativt som:
  • Daunorubicin 60 mg/m² dag 1 til 3
  • Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager).

For personer 60 til 65 år gis:

• Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager).

Andre kur gis så snart som mulig hvis det er mer enn 15 % blaster i beinmargsutstryk på dag 17 etter start av induksjonsbehandling. Samme kur gis også ved blasttall under 15 %, men da gis kuren først etter hematopoietisk regenerasjon med platetall >100 x 10⁹/L og nøytrofile >1.0 x 10⁹/L.

Andre kur etterfølges av G-CSF som stamcellemobilisering før høsting og kryopreservering av stamcellegraft med unntak av pasienter som man allerede vet skal til allotransplantasjon i første remisjon.

I samsvar med HOVON 132 anbefales pasienter i god prognosegruppe høydose-behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)-behandling dersom dette lar seg gjennomføre (Vellenga et al., 2011). Pasienter i god prognosegruppe som anses ikke å tåle HMAS får konsoliderende behandling med kur 3 som inneholder mitoksantron og etoposid (se neste avsnitt).

Tredje kur 3: For pasienter ikke aktuellt for HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon gis som følger:

• Mitoksantron 10 mg/m² /dag for dag 1–5 og etoposid 100 mg/m²/dag for dag 1–5.

Konsolidering etter Mayer-protokollen med høydose cytarabin i gjentatte kurer. Alder til og med 60 år

Konsoliderende behandling med Meyer protokoll kan benyttes hos pasienter i god risiko­gruppe, eller til pasienter i andre risikogrupper som man mener ikke er kandidat for allogen stamcelletransplantsjon. Pasienter med funksjonsklasse 3 og 4 ved diagnose ble ikke inkludert i HOVON protokollene og for pasienter med alvorlig sykdomsmanifestjon og/ eller redusert organfunksjon med god prognose eller som ikke er kandidat for allogen stamcelletrans­plantasjon har Meyer protokollene vært et godt alternativ.

Dette regimet bygger på Mayer et al. sin studie der man benyttet induksjonskur basert på daunorubicin pluss cytarabin og med gjentatte kurer med høydose cytarabin (HDAC, 3 g/m²/dose) som konsolidering (Mayer et al., 1994). Basert på risikofaktorer for alvorlig nevrologisk toksisitet beskrevet i den kliniske studien gis denne behandlingen bare til pasienter i første remisjon som samtidig ikke er eldre enn 60 år, har kreatinin under 105 μmol/L og alkalisk fosfatase under 3 ganger øvre normalgrense:

Høydosert cytarabin (HDAC) 3 g/m⁴ x 2 gitt i.v. over 3 timer dag 1, dag 3 og dag 5, i gjentatte kurer med omlag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer totalt (Mayer et al., 1994; Tangen et al., 2008)

Ved nyresvikt gjøres dosereduksjon av cytarabin til 1–1,5 g/m². Dette regimet gir en 4 års residivfri overlevelse på 40–45 %; behandlingen er best dokumentert hos pasientene med gunstig og til dels intermediær risikogruppe (se tabell 4.6). Det må gis profylakse mot keratit med dexametason øyendråper under og to dager etter avsluttet behandlingen. Når man følger retningslinjene er cerebellar toksisitet sjelden. Imidlertid vil cerebellar toksisitet ofte være irreversibel og kuren må ved tegn på nevrotoksisitet avbrytes umiddelbart. Før hver kur gjøres blodtellinger, samt blod- og beinmargsutstryk for å sikre fortsatt remisjon.

Det er ikke et absolutt krav å gjennomføre 4 kurer; antall kurer og doseintensitet vurderes ut fra toksisitet etter tidligere kurer. Noen grupper hevder at 1–2 kurer med HDAC er tilstrekkelig. Andre mener at cytarabin doser på 2–3 g/m² gir for høy toksisitet og at en intermediær dose cytarabin (IDAC) på 1 g/m² er tilstrekkelig, men de studiene som ligger til grunn for det siste synspunktet benyttet cytarabin kombinert med andre cytostatika og ikke monoterapi. De norske erfaringene med HDAC regimet er gode (Tangen et al., 2008) og det er derfor rimelig fortsatt å anbefale dette.

Alder over 60–65 år – konsolidering med en kur intermediær cytarabin

Verdien av konsoliderende behandling hos denne pasientgruppen er omdiskutert. Gevinsten er i beste fall marginal. Hver enkelt eldre pasient må vurderes individuelt også under konsolide­rende behandling som må avpasses etter pasientens respons og etter den toksisitet man har sett under induksjonsbehandlingen, og eventuelle toksiske skader som opptrer senere. Man bør unngå flere kurer ved alvorlig toksisitet.

Med utgangspunkt i studien HOVON-SAKK-AML 103 (HOVON103) for pasienter over 65 år kan man benytte studiens standard-arm for konsolidering med kun en enkelt kur med intermediær dose cytarabin (Lowenberg et al., 2009):

Cytarabin 1 g/m² som infusjon over 6 timer, 2 ganger daglig i 6 påfølgende dager
(dag 1–6, totalt 12 doser.

Denne konsolideringskuren gis på bakgrunn av respons-evaluering på dag 17 etter start av induksjonskur. Ved tegn til persisterende sykdom (>15 % blaster) på dette tidspunktet gis IDAC-kuren umiddelbart. Beinmargsundersøkelse gjentas ukentlig og ved fortsatt lave blast-tall venter man med denne IDAC-kuren inntil man har oppnådd regenerasjon av perifere blod­verdier. Denne IDAC-kuren må gis seinest 8 uker etter start av induksjonskuren.

Alder over 65–70 år – konsolidering med inntil 7 lavdose-kurer

Man benytter et regime med inntil 7 kurer med mer lavdosert kjemoterapi; denne behandlingen har vist overlevelsesgevinst i en randomisert undersøkelse sammenlignet med mer intensiv behandling (Gardin et al., 2007).

Behandlingen må imidlertid avpasses etter respons og toksisitet.

Behandlingen består av inntil 7 kurer med daunorubicin og cytarabin gitt hver 4. uke:

Dag 1: Daunorubicin 45 mg/m² intravenøst
Dag 1–5: Cytarabin 60 mg/m² som subkutan 12 timers infusjon på pumpe

Kuren kan gis poliklinisk. Antibiotika, transfusjoner og sykehusinnleggelse kan bli nødvendig, men behovet er mindre enn ved vanlig aplasibehandling (Gardin et al., 2007).

For pasienter sam man mener ikke tåler intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon

For pasienter med intermediær eller dårlig risiko leukemi, der man etter induksjon mener at ytterligere konsolideringsbehandling med intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletrans­plantasjon ikke er aktuelt grunnet stor risiko for prosedyre-relatert død har vedlikeholds­behandling med azacitidine vist økt leukemi-fri overlevelse. Hos disse pasientene kan man overveie månedlig azacitidine i ett år (evidensgrad C) (Huls et al., 2019).

Pasienter i første remisjon tilbys konsolidering i samsvar med ett av følgende anbefalte regimer:

• Allogen stamcelletransplantasjon kan vurderes hos pasienter opp til 70–75 år.
• Pasienter inntil 65 år kan behandles i samsvar med HOVON-SAKK protokoll som hos noen pasienter vil inkludere autolog stamcelletransplantasjon.
• Alternativt kan pasienter inntil 60 år behandles med høydose cytarabin 3 g/m² to ganger daglig dag 1, dag 3 og dag 5 i gjentatte kurer med om lag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer.
• Alternativt kan pasienter over 60–65 år tilbys et regime med enten (i) en konsolideringskur basert på cytarabin intermediær dose; eller (ii) gjentatte kurer med lavdosert daunorubicin og subkutan cytarabin.

Allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon er aktuelt for pasienter som har minst 35–40 % risiko for tilbakefall uten transplantasjon. Det betyr at pasienter med relativt gunstig prognose vanligvis ikke er kandidater for allotransplantasjon i første remisjon mens pasienter i intermediær og alvorlig prognosegruppe bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon. I de tilfellene det er aktuelt med transplantasjon bør dette planlegges snarest mulig etter indusert remisjon slik at pasienten slipper å få mer enn 1–2 konsoliderende cytostatikakurer for å unngå en stadig påbygging av behandlings-indusert toksisitet som kan øke risikoen ved transplantasjon og i verste fall umuliggjøre transplantasjon (Cornelissen et al., 2012; Döhner et al., 2017).

Allogen stamcelletransplantasjon har i utgangspunktet en risiko for transplantasjons-relatert mortalitet (TRM) på 15–20 % i første remisjon selv hos yngre pasienter. Det er gode holde­punkter for at man ved bruk av meget godt matchet ubeslektet giver (såkalt 10/10 match) oppnår like gode resultater som med bruk av HLA-identisk familiegiver. Til pasienter over 40 år og for yngre pasienter med høy komorbiditet brukes ofte doseredusert forbehandling, såkalte RIC (Reduced Intensity Conditioning) eller non-myeloablative transplantasjoner, som gir lavere risiko for mortalitet. Det er utarbeidet score-systemer (HCT-CI, EBMT og en egen RIC score) som vektlegger komorbiditet, alder og type donor for å predikere risikoen for TRM (se Vedlegg 1–3). Komorbiditetsvurderingen tar sikte på å avklare risiko for TRM, dvs. risikoen for å dø av komplikasjoner relatert til selve prosedyren. De to årsaksgruppene som bidrar til dette er (i) faktorer som er relatert til pasientens generelle helsetilstand og (ii) transplantasjons-relaterte faktorer inkludert sykdomsstadium og -varighet, alder og valg av donor. For å vurdere disse kan man bruke henholdsvis HCT-Comorbidity Index (HCT-CI) (Sorror et al., 2005) og EBMT score (Gratwohl et al., 2009). Allo­transplantasjon benyttes når man vurderer den økte muligheten for residivfri overlevelse ved allotransplantasjon å være større enn risikoen for TRM, men samtidig må man også ta hensyn til muligheten for langtidskomplikasjoner, spesielt kronisk GVHD (Lee, 2017; Martin et al., 2015).

Pasienter med intermediær risiko for residiv, med lav komorbiditetsindeks og med lav risiko for transplantasjonsrelatert død kan også være transplantasjonskandidater. Pasienter som har egnet familiegiver og likevel ikke transplanteres i første remisjon, kan være kandidater for allogen stamcelletransplantasjon ved begynnende residiv og bør derfor følges nøye mens de er i første remisjon.

Induksjonsbehandling og konsolideringsbehandling

For pasienter med påvist FLT3 mutasjon anbefales tillegg av midostuarin 50 mg x2 fra dag 8 til 21 ved induksjonsbehandling samt dag 8 til 21 ved påfølgende kondolideringskurer. For pasienter som behandles etter HOVONprotokoll betyr det både ved induksjon 1 og induksjon 2; for pasienter som behandles etter Meyer protokoll betyr det tillegg ved induksjonskur samt ved påfølgende konsoliderende kurer med høydose cytarabin.

Vedlikeholdsbehandling hos FLT3 positiv AML som ikke behandles med allogen stamcelletransplantsjon

For pasienter som ikke behandles med allogen stamcelletransplantasjon anbefales vedlikeholdsbehandling med midostaurin etter konsolidersingsbehandling. Midostaurin gis i total 12 28-dagers sykluser, uten pause mellom sykluser, dvs ca. 1 års behandling. Dette er anbefalt.

Vedlikeholdsbehandling hos FLT3 positiv AML som behandles med allogen stamcelletransplantasjon

FLT3-ITD positiv AML har 30 til 60 % risiko for tidlig tilbakefall etter allogen stamcelletrans­plantasjon. Vedlikeholdsbehandling reduserer risiko for tilbakefall og øker langtidsover­levelse og flere studier har vist at vedlikeholdsbehandling med proteinkinase inhibitoren sorafenib reduserer risiko for tilbakefall og forbedrer overlevelse (Bazarbachi et al., 2020). Midostaurin ble ikke brukt som vedlikeholdsbehandling i Ratify studien etter allogen stamcelletransplantasjon. Hverken vedlikeholdsbehandling med midostaurin eller sorafenib er vurdert av Nye metoder. Så langt er datagrunnlaget best for sorafenib. I samsvar med EBMT retningslinjer anbefales Sorafenib som vedlikeholdsbehandling for FLT3 positiv AML etter allogen stamcelletrans­plantasjon. Behandlingen bør startes tidligst mulig etter engraftment. Ved alvorlig GVHD bør behandling stoppes.

Minimal restsykdom (Minimal residual disease, MRD) kan måles med væskestrømcytometrisk immunfenotyping (flow-MRD) eller molekylærgenetiske metoder/kvantitativ revers transkriptase PCR (genetisk MRD). Undersøkelsene kan gjøres både i beinmarg og perifert blod.

Det understrekes at man bare kan benytte standardisert metodikk utviklet spesielt for MRD analyser, og tolkningen av svarene må skje i nært samråd med laboratoriet som tilbyr diagnos­tikken og transplantasjonsavdelingen. Vektleggingen av resultatet bør individualiseres, med det kan være nyttig å ha MRD resultater som en del av beslutnings­grunnlaget når man skal avgjøre spørsmålet om allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter med god og inter­mediær prognose (jfr. tabell 4.6). I studier benyttes MRD på følgende måter:

• Etter induksjonskurer for å indentifisere pasienter med stor risiko for residiv
• I forløpet etter induksjonsbehandling. Stigende verdier i målinger etter avsluttet terapi kan eventuelt være en tidlig indikasjon på senere residiv
• Etter transplantasjon for å vurdere om indikasjon for pre-emptive tiltak

Utenfor studier er det vanskelig å gi sterke anbefalinger for bruken av MRD undersøkelser så lenge man ikke har resultater fra flere prospektive undersøkelser. Unntaket er for pasienter med påvist NPM1 mutasjon. I to store kliniske studier brukte man MRD analyse basert på påvisning av mutert NPM1 etter andre cytostatikakur; i den ene undersøkelsen brukte man ikke påvisbar MRD i beinmarg etter 2 kurer mens den andre brukte minst 4-log reduksjon i perifert blod av transkripter sammen­lignet med diagnosetidspunkt for å gruppere pasientene (Balsat et al., 2017; Ivey et al., 2016). Begge undersøkel­sene viste at pasienter med restsykdom hadde en betydelig større risiko for tilbakefall enn pasienter uten restsykdom; pasienter uten restsykdom hadde tilbake­fallsrisiko på 30–40 % og en samlet langtidsoverlevelse på 75–85 % mens tilsvarende tall for pasienter med restsykdom var for tilbakefall 60–80 % og langtidsoverlevelse 35–40 %

Generelle retningslinjer for genetisk MRD

Ved molekylærpatologisk MRD påvises tilstedeværelse eller fravær av spesifikke mutasjoner/​fusjonsgener etter behandling for AML. Molekylærpatologisk MRD benyttes både til å vurdere indiksjon for allogen stamcelletransplantasjon og om det kan være aktuelt med pre-emptiv behandling etter allogen stamcelletransplantasjon. Molekylærpatologisk MRD er så langt kun aktuelt hos pasienter som har påvist ett av følgende genetiske avvik:

• NPM1-mutert AML (også aktuelt hos pasienter med samtidig påvist FLT-ITD)
• RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22)
• CBFB-MYH11 inv(16)(p 13q22)/t(16;16)(p 13;q22)

AML med NPM1 mutasjon

Pasienter med normal karyotype med isolert påvist NPM1 mutasjon har tidligere vært klassifi­sert i god prognosegruppe. Nylige studier tyder imidlertid på at pasienter der man etter andre kur kan påvise NPM1 transkriptnivå ≥10^-3 over har betydelig risiko for residiv, og har nytte av for allogen stamcelletransplantasjon i CR1. Det er viktig å pressisere at ≥10^-3 regnes som MRD positiv, mens pasienter med påvisbar transkript under 10^-3 regnes som MRD negative. Pasientene med påvisbar NPM1 transkript under 10^-3 har økt risiko for tilbakefall, men ikke indikasjon for transplantasjon.

Tidspunkter og situasjoner der MRD analyse bør utføres:

1. Etter induksjonsbehandling for å vurdere indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon Prøven tas etter kur nr. 2, det vil si:
   1. Etter andre induksjonskur dersom man følger induksjonsbehandling etter HOVON med dobbel induksjon
   2. Etter 1 kur høydose cytarabin for pasienter som får konsolidering med høydose cytarabin (Mayer-regimet).
2. Etter siste konsolidering med kjemoterapi eller autolog stamcelletransplantasjon for å fange opp tidlig residiv og indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon.
   MRD prøve tas hver tredje måned i to år.
3. Etter gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon for å vurdere indikasjon for pre-emptiv behandling.
   Prøve tas før allogen stamcelletransplantasjon og hver tredje måned i to år.

Praktisk gjennomføring:
Det sendes alltid både blod og benmarg

Blod: 6 ml rør EDTA
Benmarg: 3–5 ml benmarg tilsatt EDTA (Ved flowcytometri: heparin)

Ved prøvetakning bør sprøyten skylles med en liten mengde heparin. Straks etter prøvetakning overføres materialet til et EDTA-rør og blandes godt. Ved behov kan laboratoriet motta ben­marg tilsatt heparin

Materiale må sendes straks etter prøvetakning. Prøven bør ankomme i god tid innen 24 timer. Prøver bør ikke tas fredag og dag før helligdag, ved unntak må prøve ankomme senest kl. 13:30.

RNA fra diagnosetidspunktet blir brukt som referanseverdi og må sendes til laboratoriet som utfører MRD-analysen.

Tolkning av resultater

Molekylærgenetisk MRD negativ prøve i Oslo (RNA basert analyse) regnes som:

I blod: Negativ uten påvisbart transkript
I benmarg: NPM1 transkrip Beregnet MRD <10^-4 eller ikke påvisbar

Oppfølging

• Ved negativ prøve (benmarg under <10^-4) videre kontroll. Hver tredje måned i to år.
• Ved suboptimal prøvekvalitet, anbefales kontroll etter 4 uker. Det er satt en grense på 10 000 kopier ABL1 for sikkert negativt resultat.
• Ved målt transkript 10^-4 – 10^-7: Kontroll etter tre måneder.
• Ved målt transkript ≥10^-3: Rask kontroll etter 4 uker og forberedelse til ASCT eller annen behandling.

Pasienter med transkript over 10^-3 i benmarg regnes som MRD positive. Så sant det ikke fore­ligger kontraindikasjon anbefales allogen stamcelletransplantsjon. Ved påvisbar transkript under dette nivået er pasienten NPM1 MRD negativ, men har økt risiko for residiv og bør følges som beskrevet over

Ved påvisbar transkript 10^-4 – 10^-7 etter kur nr. 2 er det usikkert hvilken konsoliderende behandling som er best. Disse pasientene har økt risiko for residiv, men har (ved dette tidspunktet) ikke indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon. Hos disse pasientene anbefales videre kjemoterapi fremfor autolog stamcelletransplantasjon siden allogen stamcelletransplantasjon vil tolereres dårligere på et senere tidspunkt.

AML med Core-binding Factor mutasjon (CBF AML og RUNX1-RUNX1T1 AML)

Hos pasienter med CBF mutasjoner kan respons følges med MRD. Imidlertid er evidens mtp bruk opp mot vurdering av indiksjon for allogen stamcelletransplantasjon ikke avklart. Det er kjent at pasienter med CBF leukemier kan ha påvisbar restsykdom med MRD i mange år etter induksjonsbehandling uten å oppleve residiv; råd under er derfor å ansees som ikke absolutte, men førende.

Krav til respons etter behandling: >3 log reduksjon av RUNX1-RUNX1T1 eller CBFB-MYH11. Det vil si lavere enn 0,1 % av nivået ved diagnostisk prøve. Følgende kriterier har vært anbefalt for oppfølging av pasienter med CBF-leukemi:

• Ved MRD positivitet (<3 log reduksjon/ >0,1 % av nivået ved diagnostisk prøve): kontroll etter 4 uker.
• Ved stigning <1 log: ny kontroll etter 4 uker og vurdering av ASCT eller annen behandling.
• Ved stigning >1 log kan man vurdere salvage/ASCT

Væskestrømcytometrisk vurdering av MRD

Bruk av væskestrømcytometrisk ved diagnosetidspunktet kan påvise en såkalt leukemiassosiert fenotype hos ca. 90 % som kan følges videre med en sensitivitet på 10^–3 eller bedre. MRD negativ prøve regnes hvis det ikke kan påvises leukemiceller ved sensitivitet på 10^–3.

Væskestrømcytometrisk påvisning av MRD er undersøkt i prospektive studier, bla HOVON/SAKK AML 42A studien (HOVON 42A) der MRD ble vist å ha uavhengig prognostisk betydning (Terwijn et al., 2013). Data mtp gevinst av å inkludere flow-MRD i beslutningsalgoritme mtp allogen stamcelletransplantasjon foreligger ikke. For pasienter med intermediær risiko har to studier, HOVON132 og GIMEMA AML 1310, vist at pasienter med MRD negativ sykdom behandlet med HMAS har like god langtidsoverlevelse som MRD positive pasienter behandlet med allogen stamcelletransplantasjon. I begge disse studiene var det få pasienter i hver gruppe og studiene var ikke designet for å vurdere om flow MRD kan benyttes til å differensiere behandling hos pasienter med intermediær risiko AML. Så langt anbefaler ingen internasjonale retningslinjer klart at man skal bruke flow-MRD til å differensiere behandling for IR-AML. Siden flow-MRD er en uavhengig prognostisk markør for IR-MRD, at EBMT anbefaler flow-MRD innført og at man forventer det vil bli brukt i beslutning mtp behandlingsvalg ved IR-MRD anbefales man at denne analysen etableres.

Praktisk gjennomføring av Flow-MR

Ved diagnose: Benmargprøve må sendes til laboratorium ved diagnose og laboratoriet må varsles om at flow-MRD skal settes opp.

Etter kur nr. 1 sendes ny prøve for å se om immunfenotype har endret seg.

Etter kur nr. 2 og før allogen stamcelletransplantsjon tas prøve Det er prøve på disse to tidspunktene som ansees som prognosisk.

AML i svangerskapet

AML i svangerskap skal behandles ved regionsykehus; pasientene krever en individuell vurde­ring og et tverrfaglig samarbeid mellom fødselslege, nyfødtmedisiner og spesialist i blodsyk­dommer med spesiell erfaring i AML behandling. Man må ta hensyn til om pasienten har førstegangsdiagnose eller residiv av AML. I første trimester er svangerskapsavbrudd ofte blitt anbefalt. Intensiv AML behandling i andre trimester har økt risiko for komplikasjoner, men det er beskrevet vellykket AML terapi i denne delen av svangerskapet. I siste del av svanger­skapet blir det en individuell avveining av behov for leukemiterapi opp mot mulighet for trygg forløsning (Lavi et al., 2014; Paydas, 2016).

Isolert myeloid sarkom

Dette er en sjelden manifestasjon som kan forekomme både primært eller som isolert tilbake­fall også etter allogen stamcelle-transplantasjon. Man bør tilstrebe diagnostikk og behandling i samsvar med de retningslinjer som gis for ordinær AML behandling med cytogenetikk, myeloid panel, immunfenotyping av knust biopsi. Dette innebærer ofte et tett sammareide mellom hematolog, labratorier og avdeling som utfører biopsi slik at biopsi hånderes korrekt med kortest mulig transporttid til labratorium

Ved påvist genetisk avvik behandles isolert myeloid sarkom etter tilsvarende ELN prognose­stadium. Hos pasienter uten påvisbare genetiske avvik, tidligere MDS, dvs der man ikke kan tilordne til en risikogruppe etter ELN, er det konsensus om ikke å anbefale allogen stamcelle­trans­plantasjon, men kjemoterapi som konsoliderende behandling i CR1. Pasientene bør vurderes med PET-CT mtp metabolsk respons. PET positiv lesjon bør biopsiers for å verifisere om det forerigger restyskdom eller ikke.

Effekten av strålebehandling er dårlig undersøkt; man kan etter individuell vurdering eventuelt gi stråleterapi mot området for primærtumor, spesielt om man har en restlesjon (Almond et al., 2017; Solh et al., 2016).

CNS profylakse og CNS sykdom

CNS sykdom er sjelden og rutinemessig spinalvæske-diagnostikk anbefales ikke. Risikofaktorer for CNS affeksjon er hyperleukocytose, visse cytogenetiske avvik som inv(16) og kromosom 11-avvik, monocytoid differensiering og lav alder. Ved klinisk mistanke om CNS affeksjon ved nyoppdaget AML gjøres cerebral CT eller MR og en diagnostisk spinalpunksjon etter start av behandling når pasienten ikke lengre har sirkulerende blaster. Det bør gjøres både cytologisk og væskestrømcytometrisk undersøkelse.

Det anbefales ikke rutinemessig CNS profylakse, men det kan være grunnlag for individuell vurdering hos enkeltpasienter med risikofaktorer dersom disse ikke konsolideres med høy eller intermediær dose cytarabin. Ved påvist CNS sykdom anbefaler man følgende (Dohner et al., 2010):

• Intratekal cytarabin 40–50 mg gis ved lumbalpunksjon to til tre ganger i uken inntil normal spinalvæske i to påfølgende prøver ved både cytologisk og væskestrømcytometrisk under­søkelse. Etter normalisering av spinalvæsken gis ytterligere 3 injeksjoner med samme dose.
• Dersom manglende effekt etter 2 uker, vurderes overgang til trippel intratekal behandling med metotrexat 12 mg og dexamethason 4 mg i tillegg til cytarabin.
• Hvis behandlingsintensjonen er kurativ, kan man vurdere å avslutte med CNS-bestråling (24 Gy mot hjerne, 18 Gy mot medulla) dersom man ikke planlegger allostamcelle­trans­plantasjon og kondisjonering med helkroppsbestråling.

Hyperleukocytose og leukostase

Hyperleukocytose blir vanligvis definert som AML blaster i blod over 50 eller 100 x 10⁹/L (Röllig et al., 2015). Leukostase defineres som kliniske symptomer på grunn av hyperleukocytose, det forekommer vanligvis først ved leukocytter over 50–100 x 10⁹/L men kan unntaksvis ses ved lavere verdier. Dersom man har pasienter med (i) markert redusert allmenntilstand, (ii) dyspne i hvile, (iii) nevrologiske forstyrrelser i form av synsreduksjon/lesevansker, konfusjon, delir, somnolens eller hjerneblødning, eller (iv) organsymptomer forenlig med vaskulær okklusjon (f.eks. priapisme, myokardinfarkt) og disse symptomene ikke har noen annen forklaring, må man regne med at dette skyldes leukostase. Hyperleukocytose behandles etter følgende retningslinjer (evidensgrad D):

• Pasienter som planlegges å få intensiv induksjonsbehandling skal starte med denne behandlingen samme dag etter at nødvendig diagnostikk er sikret.
• Pasienter som ikke skal ha intensiv induksjonsbehandling starter straks med lavdose cytarabin subkutant.
• Pasienter med sannsynlig symptomgivende leukostase slik det er beskrevet ovenfor får leukaferese så sant ingen kontraindikasjoner.
• Leukaferese skal ikke benyttes ved APL fordi det kan forverre koagulopati.
• Man er tilbakeholden med blodtransfusjon ved hyperleukocytose/leukostase.

Anbefalinger:

Anbefalinger ved disse spesielle situasjonene:

• Ved AML i svangerskapet skal behandling skje ved Regionsykehus.
• Ekstramedullær sykdom diagnostiseres og behandles i samsvar med generelle retningslinjer for AML behandling.
• CNS affeksjon: Man gir ikke rutinemessig profylakse, behandling skjer ved intratekal cytostatika; initialt cytarabin monoterapi og ved utilfredsstillende respons kombina­sjonsbehandling.
• Hyperleukocytose: Intensiv induksjonsbehandling startes snarest mulig, leukaferese kan vurderes men kun dersom man har symptomgivende leukostase. Hos pasienter som ikke skal ha intensiv kjemoterapi benyttes subcutan cytarabin som blast­reduserende behandling.

Primært refraktær sykdom defineres som ikke oppnådd komplett remisjon etter to intensive induksjonskurer. Eneste mulighet for langtidsoverlevelse hos disse pasientene er allogen stamcelletransplantasjon. Ut fra en individuell vurdering av den enkelte pasient må man da avgjøre om man skal forsøke videre å oppnå komplett remisjon, eller om man skal benytte transplantasjon etter FLAMSA-RIC regimet hos pasienter som ikke er i remisjon.

Komplett remisjon før transplantasjon gir antagelig best langtidsoverlevelse og det er i Norge enighet om at pasienter antagelig best tjent med ytterligere induksjonsforsøk enn FLAMSA-RIC, men at man hos noen pasienter med hypocellulær marg og stabilt lav andel blaster over tid kan være kandidat for FLAMSA-RIC. Proliferativ sykdom med leukocytose over 10, infiltrasjon i benmarg over 60 %, intramedullær sykdom og CNS sykdom er assosiert med dårlig effekt etter FLAMSA-RIC.

I praksis vil det i aldersgruppen under 65–70 år som oftest bli aktuelt å forsøke å indusere remisjon Det er ikke allmenn enighet om hvilket terapiregime som er best mtp å oppnå remisjon. Regime 1 til 3 sidestilt. Nye data viser at kombinasjonsbehandling azacitidine/​venetoclax kan oppnå høy andel med CR/CRi hos pasienter med primær refraktær sykdom. Effekt og tosksistet av azacitidine/venetoclax sammenlignet med konvensjonell behandling er så langt ikke avklart (Archimbaud et al., 1995; de la Rubia et al., 2002; Döhner et al., 2017; Ramos et al., 2015; Thol et al., 2015; Wahlin et al., 1997):

Regime 1: 5 dagers MAE kur (M5A5E5)

Amsakrin 150 mg/m² kroppsoverflate gitt daglig i 5 dager på dag 1–5
Cytarabin 200 mg/m²/døgn som kontinuerlig døgninfusjon, dag 1–5
Etoposid 110 mg/m²/dag, gitt daglig dag 1–5

Regime 2: MEC

Mitoxantron 8 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Etoposid 100 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Cytarabine 1000 mg/m² gitt daglig, dag 1–5
Dexametason øyendråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5

Regime 3: FLAG-Ida

Fludarabin 30 mg/m² daglig, dag 1–5
Cytarabin 2000 mg/m² daglig, dag 1–5
G-CSF 300 µg/m² daglig, dag 0–6
Idarubicin 12 mg/m² daglig dag 1–3
Dexametason øyendråper daglig som keratitt-profylakse t.o.m. dag 5

Azacitidine/Venetcolax

Hos pasienter med primært refraktær og tilbakefall av AML oppnår ca 60% CR eller CRi med Azacitidine/Venetcolax. Denne kombinasjonen er enda ikke vurdert av Nye metoder for denne indikasjonen. Hos pasienter som ikke er i remisjon etter induksjon 2 anbefaler man å søke fagdirektør om bruk av Azacitidine/Venetcolax som bro til allogen stamcelletransplantsjon.

Azacitidine/Venetcolax har noe dårligere effekt hos pasienter med påvist FLT3-ITD mutsjon og hos pasienter med proliferativ sykdom.

Azacitidine/Venetcolax gis med sykluslengde på 28 dager. Hvis CR eller CRi ikke er oppnådd etter 2 sykluser er ytterligere behandling ikke hensiktsmessig. Azacitidine gis dag 1 til 7, mens venetcolax gis kontinuerlig. Venetcolax gir uttalt neutropeni. Siden behandingen gis i kurativ intensjon avbrytes ikke behandlingen så lenge det ikke er livstruende infeksjon. Der er anbefalt å gi Ventoclax i 28 dager for både syklus 1 og syklus 2. Tillegg av G-CSF kan benyttes (Jonas et al., 2019; Samra et al., 2020).

Det anbefales at man under behandlingen gir profylaktisk behandling mot invasiv soppinfek­sjon med Posaconazol. Grunnet interaksjon med Posaconazol må dose av venetoclax reduseres. Posaconazol startes dag 5, samtidig reduseres venetoclax

Azacitidine 75 mg/m² subkutant fra dag 1 til dag 7
Venetoclax gis kontinuerlig fra dag 1 til 28 trappes opp.

Dag 1: Venetoclax 100 mg
Dag 2: Venetoclax 200 mg
Dag 3 og 4: Venetoclax 400 mg
Dag 5 til 28 (samme dag oppstart Posaconazol 300 mg): Venetoclax 100 mg

For å forhindre tumorlyse anbefales tilleggsbehandling med Allopur 300 mg daglig og at pasienter drikker 1.5 til 2L per dag. Risiko for tumorlyse er lav (under 5 %).

Behandling av refraktær sykdom ved FLT3 mutasjon

Gilteritinib er en tyrosinkinasehemmer med spesifikt effekt mot FLT3-ITD og FLT3-TKD. I en studie der gilteritinib var randomisert mot kjemoterapi hos pasienter med refraktær AML var CR/CRi i gilteritinib armen 34 % mot 15.3 % i kjemoterapi armen og gilteritinib var også bedre tolerert enn kjemoterapi.

Gilteritinib anbefales fremfor kjemoterapi. Imidertid er det ikke gjort noen sammenligning mellom gilteritinib og behandling med venetoclax/azacytidin.

Hos pasienter med residiv av AML som hadde FLT3 mutasjon ved diagnosetidspunktet må man verifisere at mutasjonen er til stede ved residiv, da en god andel av pasientene taper muta­sjonen ved residiv. FLT3 mutasjon kan også oppstå de-novo ved residiv.

Behandling av refraktær sykdom ved IDH1 eller IDH2 mutasjon

Ivosidenib ved IDH1 mutasjon og enasidenib ved IDH2 mutasjon har vist å kunne gi henholdsvis 40 % og 20 % CR/CRi hos pasienter med refraktær AML og dermed kunne benyttes som en bro til allogen stamcelletransplantasjon. Begge medikamentene er godkjent av FDA, og er til vurdering hos EMA. Enasidenib er under hurtig metodevurdering hos Nye metoder.

Residiv under pågående konsolideringsterapi 

Pasienter som får residiv under pågående konsolideringsbehandling eller i løpet av få måneder etter at denne er avsluttet, har svært dårlig prognose. Man oppnår sjelden ny remisjon, og en eventuell remisjon blir kortvarig. Dersom man i samråd med pasienten vil forsøke å indusere remisjon er regimene M5A5E5, MEC eller FLAG-Ida aktuelle å bruke dersom de ikke er gitt tidligere. Palliativ behandling med transfusjoner, antibiotika ved infeksjoner, og lav-toksiske cytostatika-kombinasjoner med sikte på å bremse sykdommen er ofte det beste alternativet. Ved oppnådd remisjon er allogen stamcelletransplantasjon den eneste behandling som kan gi realistisk håp om helbredelse. Dersom man velger å forsøke å indusere remisjon, må man raskt starte prioritert søk etter ubeslektet giver hos pasienter som ikke har familiegiver.

Residiv etter avsluttet konsolideringsbehandling

Ved residiv som oppstår mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling kan man prøve det opprinnelige induksjonsregimet med anthracyklin og cytarabin dersom dette er forsvarlig i forhold til maksimaldose av anthracyklin og risiko for kardiotoksisitet. Alternativet kan ved slik risiko være M5A5E5 (se ovenfor). Pasienter som får residiv i løpet av de første 9 måneder etter avsluttet behandling vil sjelden oppnå remisjon på det opprinnelige induksjonsregimet, og man kan da velge ett regimene som er nevnt under primært refraktær sykdom hvis de ikke er gitt tidligere. Allogen stamcelletransplantasjon er eneste realistiske mulighet for kurasjon (Breems et al., 2005; Döhner et al., 2017).

Residiv etter allogen stamcelletransplantasjon

Pasienter med residiv etter allogen stamcelle­transplantasjon har en alvorlig prognose. Behandling i denne situasjonen er avhengig av tid fra transplantasjonen til residiv og om pasienten har manifest GVHD. For noen pasienter med remi­sjon minst 6–12 måneder etter transplantasjon og hvor det er fravær av GVHD kan man vurdere ny transplantasjon hvis man oppnår komplett hematologisk remisjon etter ny induk­sjonsbehandling (Reikvam et al., 2013). For pasienter med komorbiditet, kortere remisjonsvarighet etter trans­plantasjon eller som ikke er i remisjon kan donor-lymfocytt infusjoner (DLI) være et alternativ hvis pasienten ikke har GVHD. DLI kan enten gis alene, etter induksjonsbehandling eller even­tuelt kombinert med azacitidine (Craddock et al., 2016; Schroeder et al., 2015). Man vil som regel også samtidig forsøke reduksjon/​seponering av eventuell immunsuppresjon. En pågående klinisk studie (Heinrich-Heine University, 2011) baserer seg på erfaringene fra en større retrospektiv studie (Schroeder et al., 2015) og man gir i denne studien azacitidine enten som 100 mg/m² i 5 dager eller 75 mg/m² i 7 dager med 28 dagers intervall. Denne behand­lingen kan kombineres med DLI og i studien gis dette direkte i etter­kant av tredje, femte og syvende azacitidinkur. Studiene har vist at omlag 20 % av pasientene oppnår hematologisk remisjon, men 2-års overlevelse er kun 10–15 %. Kortere overlevelse synes assosiert med tidlig tilbakefall (<6 måneder fra transplantasjonen) og høy prosent AML-blaster i beinmargen. Når DLI gis sammen med azacitidin administreres DLI etter andre behandlings­periode med azacitidin; DLI infusjonen gis da 48 timer etter siste dose azacitidin.

For pasienter som opplever residiv etter langvarig remisjon, men som ikke er aktuelle for retransplantasjon eller DLI, kan ny induksjonskur vurderes etter de samme retningslinjer som for andre residivpasienter (se ovenfor) Disse pasienten vil ikke kunne kureres og intensjonen vil være å forsøke å oppnå en ny langvarig remisjon.

Behandling av residiv hos pasienter over 65–70 år

Intensiv kjemoterapi vil her ofte ha liten effekt og ofte vil pasienten være best tjent med ikke-intensiv eller palliativ behandling som sikrer best mulig livskvalitet nærmest mulig eller i hjemmet. Unntak kan være pasienter som har vært i remisjon lenger enn ett år, som er i god allmenntilstand uten komorbiditet, og som selv sterkt ønsker forsøk på å indusere ny remisjon etter nøye og nøktern informasjon. Man bør da spesielt vurdere å bruke regimer uten anthracycliner (se ovenfor).

Anbefalinger:

Anbefalinger for behandling av primært refraktær sykdom og residiv av AML:

• Alternativer for behandling av residiv under pågående behandling eller innen
  9–12 måneder etter avsluttet behandling:
  • Induksjonsbehandling med alternativt kombinasjonsregime av cytostatika.
  • Alternativt allogen stamcelletransplantasjon uten at man har oppnådd komplett remisjon.
  • Allogen stamcelletransplantasjon som konsolidering etter oppnådd remisjon.
  • Palliativ behandling.
• Residiv mer enn 9–12 måneder etter avsluttet behandling
  • Induksjonsbehandling med anthracyklin/cytarabin.
  • Allogen SCT som konsolidering ved oppnådd remisjon.
  • Alternativt vurdere allogen stamcelletransplantasjon uten oppnådd remisjon.
• Palliativ behandling.

AML-rettet terapi

Anbefaling - behandling av pasienter som ikke kan få intensiv terapi:

Alle pasienter skal ha behandling med transfusjoner og antibiotika (Se anbefaling i retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus). Azacitidine eller cytarabin kan benyttes som sykdom-stabiliserende terapi; azacitidin bør foretrekkes hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk og multilineær dysplasi. Decitabine er et alternativ for pasienter med høyrisiko karyotype eller TP53 mutasjon.

Praktisk og begrunnelse:

Ikke-intensiv behandling er ofte det beste alternativ til eldre pasienter og pasienter som forventes ikke å tåle intensiv behandling, dvs. har en uakseptabelt høy risiko for behandlingsrelatert mortalitet. Med denne type behandling er muligheten for å oppnå remisjon liten, men man kan oppnå en bedret overlevelse. Demetylerende behandling med Azacitidin er i flere studier vist å være minst likeverdige med beste alternative terapi (primært lavdose cytarabin, LDAC) hos eldre pasienter (Burnett et al., 2007; Dombret et al., 2015; Fenaux et al., 2009; Fenaux et al., 2010; Kantarjian et al., 2012b), spesielt pasienter med høyrisiko cytogenetikk eller multilineær dysplasi i henhold til WHO klassifikasjon har bedre overlevelse med denne type behandling enn med lavdose cytarabin (Dombret et al., 2015).

Azacitidine/Venetoklaks regnes som førstevalg til pasienter som ikke ansees å tåle intensiv behandling og er godkjent av Nye metoder.

Azacitidine gis dag 1 til 7, mens venetoklaks gis kontinuerlig. For å forhindre tumorlyse anbefales tilleggsbehandling med Allopur 300 mg daglig den første uken. Pasienter som kan drikke inntar1.5 til 2L per dag, ellers må det gis intrevenøs hydrering.. Risiko for tumorlyse er lav (under 5 %). 
Dosering:
Azacitidine 75 mg/m2 subkutant fra dag 1 til dag 7
   Dag 1: Venetoclax 100 mg
   Dag 2: Venetoclax 200 mg
   Dag 3 og 4: Venetoclax 400 mg
   Dag 5 til 28 (samme dag oppstart Posaconazol 300 mg): Venetoklaks 100 mg

Oppfølging under behandling:
•   Dag 15 til 17 tas benmargsprøve og ved hypocellulær/acellulær benmarg stoppes venetoclax. Ved fortsatt økt andel blaster kontinueres venetoxlax til dag 28 trappes opp på følgende måte:
•   Azacitidine/Venetoklaks gis med sykluslengde på 28 dager. Hvis CR eller CRi ikke er oppnådd etter 2 sykluser er ytterligere behandling ikke hensiktsmessig. 
•   Syklus 2 utsettes til nøytropeni og trombocytopeni er grad 2 eller bedre
•   Dersom grad 4 trombocytopeni eller nøytropeni varer 7 dager etter at venetoklaks er stoppet, skal venetoklaks i syklus 2 gis kun i 21 dager
•   Dersom grad 4 nøytropeni eller trombocytopeni varer 7 dager i syklus 3 eller senere, skal venetoklaks i påfølgende syklus gis i 7 dager kortere behandlingslengde
•   Hvis pasienten har oppnådd varig CR eller CRi i 12 måneder, bør seponering av venetoklaks vurderes

Sopp-profylakse med aktivitet mot aspergillus species anbefales til pasienter med vedvarende neutropeni. Det er interaksjon med soppmidler og venetoclaks reduseres ved samtidig bruk av posaconazol til 70 eller 100mg daglig. Soppprofylakse pauses under opptrapping og startes dag 5 samtidig med redusert dose venetoclax

Decitabine (20 mg/m²/dag, daglig i 10 påfølgende dager dag 1–10, sykluslengde 28 dager) viste i en studie å ha en stabiliserende effekt spesielt hos pasienter med høyrisiko karyotype og hos pasienter med TP53 mutasjon; denne behandlingen kan derfor være et alternativ for denne pasientgruppen (Welch et al., 2016).

Lavdose cytarabin gir inntil 20 % komplett remisjon, men forventet 1-års overlevelse ligger bare på omlag 25 % og 8 ukers overlevelse er 60 %. Behandlingen må regnes å være uten effekt hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk. Behandlingen tolereres oftest bra og kan gis poliklinisk. Det kan være hensiktsmessig at pasientene utstyres med tunnelert sentralt venekateter pga. muligheten for alvorlig infeksjon i aplasifasen med behov for i.v. væske, antibiotika og transfusjon.

Subkutane injeksjoner med lavdosert cytarabin (LDAC), 20 mg x 2 sc. daglig i 10 dager, eventuelt gjentatt hver 4–6 uke (evidensgrad A) (Burnett et al., 2007).

Ved svikt av azacitidin kan noen pasienter ha nytte av decitabine; de publiserte erfaringene er imidlertid at de fleste pasienter får ingen respons, rapporterte responser i litteraturen er ofte kortvarige og tvilsomme, og alvorlige bivirkninger er relativt hyppige (Duong et al., 2015b).

Understøttende/palliativ behandling alene

En del av pasientene vil ut fra en helhetlig vurdering ikke være aktuelle for verken intensiv eller non-intensiv behandling. Forventet levetid vil være kort. Pasientene bør kunne tilbringe mest mulig tid hjemme, delvis følges av fastlege/hjemmebaserte tjenester, og få behandling poliklinisk med blodprodukter og antibiotika.

Kliniske studier har vist at lavdose cytarabin, hydroxyurea eller 6-merkaptopurin kombinert med valproat og ATRA kan gi en stabilisering av sykdom vurdert etter MDS kriteriene med stigning spesielt av trombocytter også hos pasienter med høyrisiko sykdom etter konvensjo­nelle kriterier. Behandlingen gir lite bivirkninger og kan følges poliklinisk, den kan derfor være et supplement til annen palliativ terapi (Fredly et al., 2013a; Fredly et al., 2013b).

Almenntilstanden blir gjerne gradvis dårligere og det er behandlende leges ansvar å avslutte den palliative behandling. Dette må imidlertid gjøres i samråd med annet involvert helse­personell og med pasient og pårørende.

Introduksjon

Akutt promyelocyttleukemi (APL) skiller seg fra andre leukemier ved uttalt blødningstendens som ubehandlet innen kort tid fører til fatal lunge eller hjerneblødning. Tidlig behandling med all-trans-retin syre (ATRA) og/eller arsenikk (arsentrioxid, ATO) reverserer koagulopatien, og langtidsoverlevelsen er over 80 %. Rask identifisering og umiddelbar behandling er avgjørende for å redusere tidlig mortalitet og dermed sikre god langtidsoverlevelse. Lavt platetall og blødningstendens er IKKE kontraindikasjon mot benmargsaspirasjon.

Hos de aller fleste pasienter med APL påvises translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) som medfører fusjon av vitamin A reseptor genet (RARA) med promyelocytic-leukemia-protein genet (PML). I WHO 2016 klassifikasjonen er leukemi med denne translokasjonen definert som en egen identitet; APL med translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2);PML-RARA. Hos noen pasienter vil man ikke kunne påvise translokasjonen, men kun påvise fusjonsgenet PML-RARA. RARA kan imidlertid ha andre translokasjonspartner enn PML, for eksempel t(11;17) PZLF-RARA, t(5;17) NPM1-RARA eller t(17;17) STAT5b-RARA. Disse leukemiene har ofte et lignende klinisk og cytomorfologisk bilde som ved APL med PML-RARA, men effekten av ATO/ATRA er avhengig av RARA’s translokasjonspartner og behandling for disse variantene vil ikke bli nærmere omtalt i dette kapittelet.

APL utgjør omlag 5 % av alle akutte leukemiene, forekomsten av APL er lik i alle aldersgrupper og 5–20 % av APL-tilfellene er sekundære til tidligere cellegift eller strålebehandling. Pasienter med APL beholder sin gode prognose uavhengig av alder og om tilstanden er sekundær.

Den umiddelbare diagnostiske tilnærming

Behandling med ATRA skal startes umiddelbart ved klinisk mistanke, denne behandlingen skal fortsette inntil svar på genetisk diagnostikk har avkreftet diagnosen (ikke påvist translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) eller PML-RARA fusjonsproteinet). Undersøkelse med tanke på DIC skal gjøres umiddelbart (INR, APTT, fibrinogen, D-dimer, antitrombin) i tillegg til vanlige blodtellinger og blodutstryk. Typiske funn er hud- og slimhinneblødninger, betydelig trombocytopeni, økt d-dimer, nedsatt antitrombin og lavt fibrinogen. Normale verdier og fravær av blødinger utelukker imidlertid ikke APL.

Morfologisk diagnostikk

Omlag 75 % av pasientene har hypergranulær APL, svarende til tidligere FAB M3. Rikelig med blaster og promyelocytter med Auerstaver i benmarg fore­kommer hos de fleste men ikke i alle pasientene. Auerstaver hos pasienter med hypergranulær APL er ofte større og mer tallrike enn ved andre former for akutt leukemi. Omlag 25 % av pasientene har imidlertid en hypogranulær variant av APL (svarende til tidligere FAB M3var). Denne siste varianten har ofte ikke leukocytose, den er ofte vanskelig eller umulig å skille fra andre former for akutt leukemi basert på morfologi alene, men kan enkelte ganger ha karakteriske bilobære eller hjerteformete kjerner og eventuelt små blå granula i cytoplasma.

Væskestrømcytometri. Ved væskestrømcytometri finner man ofte karakteristiske trekk i forward/​sidescatter. Den typiske immunfenotypen for blaster/promyelocytter er CD33⁺, CD34^-, CD11b^-/svak, HLA-DR- og CD117^{svak/ negativ}; ingen av disse funnene ved væskestrømcytometri er imidlertid spesifikke eller sensitive nok til å utelukke APL, Den kliniske mistanken skal derfor være avgjørende for om man starter behandling med ATRA i påvente av endelig diagnostisk avklaring.

Cytogenetisk og molekylærgenetisk diagnostikk

Diagnosen APL verifiseres ved å påvise den spesifikke translokasjonen eller fusjonsgenet ved konvensjonell karyotyping, FISH eller PCR baserte analyser. Hvis laboratorium gjøres oppmerksom på problemstillingen vil svar på enten FISH eller PCR analyser foreligger som regel innen 2 dager. Gullstandard er påvisning av PML-RARA med revers transkriptase PCR (RT-PCR) og dette skal alltid utføres ved diagnose. RT-PCR analysen ved de forskjellige laboratoriene er optimalisert for et spesifikk antikoagulans i prøvene. Laboratoriet ved universitetssykehuset i Nord Norge og Radiumhospitalet benytter seg av EDTA-glass, Haukeland Universitetssykehus av PAX rør.

Etter avsluttet behandling benyttes kvantitativ RT-PCR av PML-RARA i benmarg som MRD markør etter avsluttet behandling; dvs. det er ikke nødvendig å utføre denne analysen før etter tredje konsolideringskur ved lavrisikosykdom og 2 uker etter avsluttet konsoliderings­behand­ling ved høyrisikosykdom.

Tilleggsdiagnostikk

Både CNS affeksjon og ekstramedullær sykdom forekommer hos pasienter med APL uten at dette ser ut til å endre prognosen. Det er kontraindisert å utføre spinal­punk­sjon eller biopsi før behandling er startet og man er helt sikker på at pasienten ikke lenger har koagulopati.

Prognostisk vurdering av pasienter med APL

Tidligere risikovurdering var basert på trombo­cytt og leukocyttverdi ved diagnosetidspunktet. Ved behandling med ATO har ikke trombocytt­verdien prognostisk verdi og man benytter nå to risikokategorier.

• Lavrisiko APL: Leukocyttall ved diagnose ≤10 x 10⁹/L
• Høyrisiko APL: Leukocyttall ved diagnose LPK >10 x 10⁹/L

Ved APL har ca. 30 % FLT3-ITD mutasjonen, og andre cytogenetiske avvik i tillegg til t(15;17)(q24.1;q21.2 forekommer hos omlag 20 %. Både FLT3-ITD og/eller andre cytogenetiske avvik påvirker prognosen i så liten grad at det er bred konsensus om at slike tilleggsfunn ikke skal endre behandlingsopplegget.

Anbefalinger:

Den umiddelbare håndtering av pasienter med mistenkt APL:

• Alle norske sykehus skal ha all-trans-retin syre (Vesanoid/ATRA) tabletter tilgjengelig for umiddelbar bruk.
• Hos pasienter med akutt leukemi og der man ut fra klinisk bilde, morfologiske funn eller væskestrømcytometrisk undersøkelse mistenker APL, skal man umiddelbart starte med ATRA 45 mg/m² fordelt på to doser daglig. Pasientene skal snarest mulig overføres sykehus med tilstrekkelig kompetanse for endelig rask diagnostisk avklaring og eventuell start av APL behandling.
• Ved klinisk mistanke om APL kontinueres behandling med ATRA frem til mistanken er endelig avkreftet med genetiske analyser.
• Ved mistanke om APL gjøres genetisk utredning som for andre former for AML. Imidlertid må genetisk laboratorium varsles slik at svar på analyse av PML-RARA fusjonstranskript kan foreligge snarest mulig, det vil si innen et par dager.

Koagulopati

Å erkjenne tilstanden basert på en klinisk mistanke er avgjørende. Man starter da behandling med ATRA basert på klinisk mistanke alene. ATRA sammen med tidlig og tilstrek­kelig substitusjon av blod og plasmaprodukter er avgjørende for å forhindre livstruende blødninger og dermed redusere den tidlige mortaliteten.

Fram til det ikke lengre er tegn til koagulopati skal man gi fibrinogenkonsentrater for å holde fibrinogen over 1,5 g/dl og transfusjoner av trombocyttkonsentrater for å holde trombocytt­verdien over 30–50 x 10⁹/L. I den første del av behandlingsperioden må fibrinogen og trombo­cyttverdi kontrolleres 3 til 4 ganger daglig.

Så langt fins det ikke data som støtter rutinemessig bruk av cyclokapron eller heparin.

Sentralvenøst kateter

Hos pasienter som er klinisk stabile og der man har god perifer venøs tilgang er det anbefalt ikke å legge sentralvenøst kateter eller Hickmannkateter før koagulo­patien er under kontroll. Dette gjelder spesielt pasienter med lavrisiko APL hvor intravenøs behandling med ATO kan administreres via perifer venflon ettersom infusjonstiden av ATO kun er 2 timer.

Anbefalinger:

Generelle behandlingsretningslinjer ved APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi tranfusjoner av trombocytt- og fibrinogen konsentrat for å holde trombocytter over 30–50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lengre er til stede.
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexamethason 10 mg morgen og kveld.
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveies hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l.
• Pasienter med APL klassifiseres enten som lavrisiko-sykdom ved LPK <10 x 10⁹/l eller som høyrisikosykdom ved LPK på diagnosetidspunktet ≥10x10⁹/l.

To randomiserte studier har vist at behandling med arsenikk og ATRA gir bedre resultater enn ATRA kombinert med kjemoterapi (Burnett et al., 2015a; Lo-Coco et al., 2013). Behandling med ATRA og arsenikk gir både lavere terapirelatert mortalitet og morbiditet initialt og synes å gi høyere leukemifri overlevelse. ATRA og ATO er derfor førstevalg ved behandling av lavrisiko APL uavhengig av alder, og man bruker det samme behandlingsregime uavhengig av alder.

Induksjonsbehandling

Denne behandlingen bygger på en kombinasjon av peroral ATRA og intravenøs ATO.

Tabell 4.7: Induksjonsbehandling ved lavrisiko APL

Hvis leukocytter stiger over 10 x 10⁹/L startes hydroxyurea; se avsnitt om hyperleukocytose.
* Behandling med ATO avsluttes når pasienten oppnår komplett remisjon.

Ved APL reduseres andelen blaster og promyelocytter i beinmarg betydelig saktere enn ved andre former for AML og det kan ta inntil 60 dager før man oppnår komplett remisjon. Responsevaluering med benmargsdiagnostikk er derfor anbefalt først på dag 28 etter behand­lingsstart. Hvis andel blaster/promyelocytter ikke er under 5 % på dag 28 kontinueres induk­sjonsbehandlingen og man gjør deretter ukentlige beinmargsundersøkelser. Induksjons­behand­­lingen kontinueres fram til det er oppnådd komplett remisjon, eller til dag 60. Manglende remisjon etter induksjonsbehandling er svært sjelden ved lavriskosykdom (mindre enn 1 %). Spesielt i forbindelse med første uker av induksjonsbehandlingen må man være oppmerksom på risikoen for differensieringssyndrom.

Ved lavrisiko-APL er det ikke indisert med diagnostisk spinalpunksjon med mindre det fore­ligger kliniske symptomer på CNS sykdom. Det er ikke indisert med RT-PCR analyse av PMR-RARA for minimal restsykdom før etter 3. konsolideringskur.

Konsolideringsbehandling

Konsolideringsbehandlingen starter etter at pasienten har oppnådd komplett remisjon. Konsolidering 1, 2 og 3 er like med en sykluslengde på 8 uker, det betyr at påfølgende syklus starter 57 dager etter start av den foregående. Konsolidering 4 er litt kortere (4 ukers varighet) og inneholder noe mindre ATRA enn de tre første. MRD status tas etter konsolidering 3 før konsolideringssyklus 4.

Tabell 4.8

Oppfølging etter behandling med ATO og ATRA

MRD evaluering med RT-PCR fra benmarg skal tas etter konsolideringskur 3. Pasienter som er MRD positive etter tredje konsoliderings­syklus skal vurderes for allogen stamcelletransplantasjon. Pasienter som er MRD negative er ikke aktuelle for vedlikeholdsbehandling.

For pasienter med lavrisiko-APL er sannsynligheten for residiv svært lav. Nytten av MRD er omdiskutert.

Anbefalinger:

Behandling av pasienter med lavrisiko APL:

• Pasienter med lavrisiko-sykdom behandles uansett alder med ATRA og ATO.
• Hos pasienter med lavrisikosykdom er det ikke aktuelt med vedlikeholdsbehandling ut over 4 konsolideringskurer med ATRA og ATO. Det er kun anbefalt 1 MRD prøve som tas etter tredje konsolideringskur.

For høyrisiko APL foreligger det så langt ingen studier som direkte sammenligner ATRA og ATO med kombinasjons av cytostatika. Apollo studien er en pågående randomisert studie der resultatene forventes først å foreligge etter 2022. Imidlertid viser flere observasjonelle studier at ATRA og ATO gir like god overlevelse som ATRA og høydose kjemoterapi. ELN sidestiller nå disse to behandlingsformene (Sanz et al., 2019). Grunnet toksisitet assosiert med ATRA og cytostatika anbefales nå ATRA og ATO med tillegg av 4 dose antracyclin

ATRA, ATO og idarubicin

Dette regimet stammer fra en enarmet australsk studie (Iland et al., 2012). Resultatene i denne studien er gode og sammenlignbare med kjemoterapi kombinert med ATRA/kjemoterapi. Behandlingen består av en induksjonskur, 2 påfølgende konsolideringskurer og en avsluttende vedlikeholdsbehandling.

Tabell 4.9: Behandling av høyrisiko APL basert på ATRA, ATO og idarubicin

Vedlikeholdsbehandling som skissert over (tabell 4.9).

ATRA, ATO og Gemtuzumab-ozogamicin

For pasienter med absolutt kontraindikasjon mot antracycliner kan man vurdere behandling med ATRA, ATO og gemtuzumab-ozogamicin etter AML-17 protokollen (Ravandi et al., 2009). Behandlingen er da lik som skissert for lavrisiko APL, men kun med tillegg av en infusjon av gemtuzumab-ozogamicin 6 mg/kg i løpet av de første 4 dagene av induksjonskuren.

Det er ikke anbefalt at man behandler høyrisiko APL etter behandling med ATRA og ATO som skissert for lavrisiko APL grunnet økt risiko for både differensieringssyndrom og hyperleuko­cytose. Det anbefales profylaktisk behandling med steroider som angitt over.

Anbefalinger:

Behandling av pasienter med høyrisiko APL:

• Pasienter med høyrisiko sykdom anbefales ATRA/ATO med tillegg av 4 doser idarubicin. Hos pasienter med kontraindikasjon mot antracyclin gis en dose gemtuzumab ozogamicin.
• Pasienter med høyrisiko sykdom skal følges hver 3. måned i 1 år etter avsluttet sykdom med MRD, så hver 6. måned i 2 år. MRD måles i benmarg.

Pasienter som får påvist hematologisk eller molekylært residiv etter primærbehandlingen vil være aktuelle for re-induksjon. Pasienter under 70–75 år som på nytt blir MRD negative etter induksjon bør vurderes for autolog stamcelletransplantasjon mens pasienter som forblir MRD positive bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon (de Botton et al., 2005; Meloni et al., 1997; Sainty et al., 2000; Sanz et al., 2007). Som hovedregel bør alle pasienter med påvist residiv søkes til vurdering ved norsk gruppe for allogen stamcelletrans­plantasjon.

Valg av regime til reinduksjon er avhengig av hvilket regime de fikk som primærbehandling. Pasi­enter som fikk ATRA kombinert med cytostatika som første behandling bør få ATRA og ATO mens de som primært fikk behandling med ATRA og ATO bør få ATRA+kjemoterapi. Gemtuzumab i monoterapi gir en høy andel komplette remisjon ved APL. Pasienter som ikke er kandidat for ATRA/ATO eller ATRA+kjemoterapi-baserte regimer kan vurderes for gemtuzumab-basert behandling (Lo-Coco et al., 2004).

Pasienter som grunnet alder eller komorbiditet ikke er kandidat for allogen stamcelletrans­plantasjon vil også være kandidat for reinduksjon. Konsoliderende behandling må da diskuteres på individuell basis.

Anbefalinger:

Behandling av APL tilbakefall:

• Pasienter under 70–75 år som etter primærbehandlingen opplever residiv (moleky­lær­­genetisk eller morfologisk) bør få reinduksjon og påfølgende stamcelle­trans­plantasjon.
• Pasienter som etter induksjonsbehandlingen oppnår MRD negativ status er kandidat for autolog stamcelletransplantasjon, mens pasienter som er vedvarende MRD positive bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon så sant det ikke foreligger kontraindikasjon.

Differensieringssyndrom (Retinoic acid syndrom, RAS)

Differensieringssyndrom sees ved induksjonsbehandling med ATRA og ATO. Det er kjennetegnet med væskeretensjon, hypo­tensjon, nyresvikt, serositt (pleura og/eller perikardvæske), lungeinfiltrater og lungesvikt. Moderat til alvorlig differensieringssyndrom sees hos opp til 30 % av pasientene, og ubehand­let kan alvorlig differensiringssyndrom bli livstruende. Det eksisterer ingen aksepterte diagno­stiske kriterier eller graderingssystem, og tilstander er ofte ikke mulig å skille fra sepsis. Følgende symptomer kan forkomme og noen angir at man skal mistenke tilstanden dersom man har minst tre av symptomene feber, vektøkning, lungeinfiltrater på rtg. thorax, pleura/perikardvæske, hypotensjon eller nyresvikt.

Ved mistanke om differensieringssyndrom (uansett alvorlighetsgrad) skal man starte behandling med Dexamethason 10 mg intravenøst morgen og kveld (Tallman et al., 2000). Denne behandling kontinueres frem til symptomene er borte og pasienten har oppnådd komplett remisjon. Det er ikke nødvendig med profylakse ved påfølgende kurer.

Ved alvorlig differensieringssyndrom skal behandling med ATRA og ATO stanses inntil tilstan­den bedres; behandling med ATRA og ATO kan da gjenopptas. Noen studier har benyttet profylaktisk behandling med steroider, men det er uenighet om dette er godt nok dokumenter til å innføres rutinemessig. Risiko for alvorlig differensieringssyndrom ser ut å være avhengig av leukocyttall ved diagnose og om det foreligger nyresvikt. Generelt anbefaler vi ikke profylaktisk behandling med steroider. Hos pasienter med høyrisiko APL (Lpk over 5–10 x 10⁹/L) eller nyresvikt (kreatinin over 120 mmol/L) kan man imidlertid overveie profylaktisk behandling med dexamethason 10 mg intravenøst morgen og kveld (Kelaidi et al., 2009; Sanz et al., 2014).

Forlenget QT tid

Behandling med ATO kan gi forlenget QT tid og potensielt livstruende arytmier; QTc skal derfor monitoreres før hver infusjon. Hos pasienter med betydelig kardio­gen komorbiditet bør man også overveie telemetri under behandling. Før infusjon av ATO skal nivå av kalium være over 4,0 mmol/L og magnesium over 0,7 mmol/L. Man bør unngå bruk av andre medikamenter som også kan forlenge QT tiden (for eksempel kinoloner eller visse antiemetika som ondansetron). Ved beregning av QTc skal man ikke benytte Bazzets formel. I den Italienske studien med ATRA og ATO ble følgene formel benyttet:

QTc=QT+0.154 x (1000 – RR)

ATO skal ikke startes hvis QTc er over 500 ms. Etter behandling med ATO kan QTc være forlenget i opptil en uke etter avsluttet infusjon.

Hyperleukocytose

Under behandling med ATRA og arsenikk er det ikke uvanlig at det tilkom­mer leukocytose. Fordi man er redd for at dette kan forverre koagulopatien eller utløse differen­sieringssyndrom er det anbefalt å starte med hydroxyurea etter følgende doseringstabell:

Lpk 10–50 x 10⁹/L: 500 mg fire ganger daglig
Lpk over 50 x 10⁹/L: 1000 mg fire ganger daglig

Alternativet er repeterte enkeltdoser cytarabin eller idarubicin. Ved APL er det ikke anbefalt å utføre leukaferese fordi det kan forverre koagulopatien.

Hepatotoksisitet

Stigning av ALAT, bilirubin og/eller ALP til mer enn 5 ganger øvre referanse­område observeres hyppig under induksjonsbehandling med ATO. Hepatotoksisitet er sjelden under konsolideringsbehandlingen. ATRA og ATO kan kontinueres frem til ALAT, bilirubin eller ALP stiger over 5 ganger øvre normalgrense. Når disse verdiene faller under 4 ganger øvre normalgrense kan man starte igjen med ATRA og ATO i halv dosering. Hvis man etter 4 dager (to doser ATO) ikke observerer ny stigning av leverprøvene, kan man igjen øke til full dose ATRA/ ATO.

Pseudotumor cerebri

Pseudotumor cerebri er en kjent bivirkning av ATRA. Tilstanden er karakterisert ved kvalme, svimmelhet, hodepine, synstap og funn av papilleødem og forhøyet intraspinalt trykk uten at man kan påvise annen åpenbar intracerebral årsak. Spinalpunksjon/​intraspinal trykkmåling vil som regel være kontraindisert på grunn av økt blødningsrisiko. Diagnosen stilles klinisk etter at man har utelukket andre årsaker. Ved sterk mistanke om pseudotumor cerebri skal behandling med ATRA stoppes frem til symptomene har gått tilbake. Når dette har skjedd kan ATRA startes i halv dose, etter ytterligere en uke bør man forsøke å trappe opp til full dose.

Anbefalinger:

Generelle behandlingsretningslinjer ved APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi tranfusjoner av trombocytt- og fibrinogen konsentrat for å holde trombocytter over 30–50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lengre er til stede.
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexamethason 10 mg morgen og kveld.
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveises hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l.

Kriteriene som skal vektlegges er gitt i tabellen nedenfor; de enkelte tilstander som skal vurderes er definert og vektleggingen av den enkelte faktor er også angitt.

Bruk av HCTI-CI i forbindelse med allotransplantasjon

Man legger sammen pasientenes samlede poengsum. Undersøkelser i samlemateriale som inkluderer pasienter med ulike diagnoser, tyder på at den transplantasjons-relaterte mortaliteten begynner å øke spesielt når pasientene får en score på 3 eller høyere. Tabellen nedenfor angir funn i et materiale av AML-pasienter transplantert i første komplette remisjon hovedsakelig med familiegiver (medianalder omlag 40 år):

Dette er altså data for hvordan faktorer relatert til den generelle helsetilstanden vil påvirke risikoen for transplantasjonsretalert mortalitet. Tallene i tabellen ovenfor er relevante for en gruppe pasienter med relativt lav risiko for transplantasjonsrelatert død (relativt unge AML-pasienter i første remisjon transplantert med familiegiver). I tillegg til dette vektlegges risikofaktorer assosiert med transplantasjonen som vurderes ut fra den såkalte EBMT-score der vektlegging av alder antyder overlapping mellom disse vurderingene (Vedlegg 2). Forskjeller i risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet som har sammenheng med den hematologiske grunnsykdommen er bare delvis definert inn i EBMT-score.

Bruk av HCTI-CI hos pasienter som får intensiv induksjonsbehandling

Tallene bygger på en undersøkelse av 177 pasienter over 60 år som ble gitt intensiv induk­sjons­behandling; om lag halvparten av pasientene hadde en score tilsvarende ≥3. Tidlig død ble definert som død innen 4 uker etter start av kjemoterapi (Giles et al., 2007).

Denne risikovurderingen supplerer HCT-CI klassifiseringen ved å vektlegge transplantasjons-assosierte faktorer Risikoen assosiert med EBMT-score representerer derfor delvis/hovedsa­kelig en tilleggsrisiko i forhold til HCT-CI vurderingen. Tabellene nedenfor viser (i) hvilke faktorer og hvordan de vektlegges, (ii) definisjon av sykdomsstadium for de vanligste sykdommene, og (iii) hvordan poengene gjenspeiler mortalitetsrisiko.

Basert på klassifiseringen er det mulig å oppnå maksimalt 7 poeng for høyrisiko-pasienter. Ut fra totaldata kan man anslå at transplantasjonsrelatert mortalitet basert på denne klassifi­seringen blir:

Dette systemet inkluderer parametre både fra HCTI-CI og EBMT score og med en differensiert vektlegging av parametrene. Systemet bygger på en undersøkelse av AML-pasienter trans­plantert med redusert kondisjonering i første remisjon, medianalder 58 år (variasjonsbredde 20–76 år).

For å estimere risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet kan følgende tabell benyttes:

Man undersøkte 446 pasienter med alder over 70 år som ble behandlet med intensiv cytarabin-basert kjemoterapi. Tidlig induksjons-relatert mortalitet ble definert som død innen 8 uker etter start av kjemoterapi. I multivariat-analyse identifiserte man 4 risikofaktorer:

• Alder over 80 år
• Kompleks karyotype (≥3 avvik)
• Redusert performance status (2–4 ECOG score)
• Nyresvikt (S-kreatinin 115 μmol/l)

2025

Blinatumomab har vist god effekt også ved MRD negativ Ph-/CD19+ B-ALL

Blinatumomab ble i 2021 godkjent på MRD-indikasjon av Beslutningsforum, og samtidig tatt inn i handlingsprogrammet. Det er i 2024 publisert gode resultater ved bruk av blinatumomab også ved MRD-negativ sykdom, med signifikant bedre effekt enn kun kjemoterapi alene.(Litzow et al., 2024) I studien ble pasienter randomisert til 4 sykluser blinatumomab i tillegg til konsoliderende kjemoterapi, versus konsoliderende kjemoterapi alene. Blinatumomab på denne indikasjonen er nå til vurdering i Nye metoder og inntil en beslutning foreligger må man søke fagdirektør. Ved eventuell behandling vurderer ALL-gruppen at én kur blinatumomab 28 µg​/​dag over 28 dager er tilstrekkelig.

Etter kuren følger en ukes pause før man gjenopptar behandlingen i den protokollen pasienten følger fra det tidspunktet man avbrøt for å gi blinatumomab (altså fra dag 92 for Eldreprotokollen og NOPHO SR/IR-arm, og tredje blokk-kur i NOPHO HR-arm), se første figur i vedlegget. For dem med MRD >0,1% dag 70-90 er det indikasjon for allo SCT, og blinatumomab brukes da som bro til transplantasjon til dem som vurderes som transplantable.

Inntil det foreligger en eventuell avgjørelse i Beslutningsforum kan fagdirektør søkes for dem med MRD <0,1% dag 29 og 79/post B1.

Ponatinib har dokumentert bedre effekt enn Imatinib ved Ph positiv ALL

To nye publikasjoner viser at ponatinib har signifikant bedre effekt enn imatinib ved Ph positiv ALL på oppnåelse av MRD negativ komplett respons. (Jabbour et al., 2024; Kantarjian et al., 2023). Denne behandlingen har mistet MT og blitt avvist i Beslutningsforum, men er nå sendt inn til ny vurdering i Nye metoder. Inntil en eventuell ny beslutning foreligger må man søke Fagdirektør.

Grunnbehandling holdes uendret (hyperCVAD ved alder opp til 65 år og Eldreprotokollen ved alder >65 år). Samtidig senkes aldersgrensen for allo SCT i første remisjon fra 50 til 40 år forutsatt at man oppnår MRD <0,01% innen tre måneder både på leukemispesifikk MRD (Ig/TCR) og BCR/ABL.

Brexucabtagenautoleucel innføres ved resistent/relapsert B ALL

Nye metoder har innført Brexucabtagene autoleucel til pasienter over 25 år. Preparatet innføres som et alternativ ved resistent eller relapsert CD19 positiv B-ALL som bro til transplantasjon eller som livsforlengende behandling når annen behandling har sviktet.

Behandlingen kan gis på foretak som har etablert CAR-T behandling. Per 2025 gjelder dette kun Rikshospitalet, og søknad kan sendes til norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon.

Registrering av pasientene i Web CRF

Vi innfører registrering i Web CRF av pasienter over 16/18 år med Ph positiv ALL (legeforeningen.no) (godkjent av REK). Denne har samme brukerløsning som for Eldreprotokollen ALL (legeforeningen.no), med samme nettadresse (webcrf3.medisin.ntnu.no), brukernavn/passord og kode. Pasientene må samtykke skriftlig til registrering (legeforeningen.no). Tilgang kan fås ved å kontakte petter.quist.paulsen@stolav.no.

Behandlingsprotokoller og samtykkeskjemaer publisert på nettsidene til Norsk Selskap for hematologi (NSH)

Behandlingsprotokoller for aldersjustert NOPHO 2008 (legeforeningen.no) og Norsk eldreprotokoll (legeforeningen.no) er nå publisert på nettsidene til Norsk selskap for hematologi. Behandlingsprotokollene er nyere versjoner av de som tidligere er publisert som vedlegg i handlingsprogrammet og kan brukes som støtteverktøy under behandlingen. Samtykkeskjemaer for Norsk eldreprotokoll (legeforeningen.no) og Norsk ALL-register (legeforeningen.no) (for Ph positiv ALL) er også publisert på ntnu.no.. Nettredaktør for nettsidene til NSH kan kontaktes dersom lenkene blir ødelagt. Filene kan lastes ned, men lenkene vil til enhver tid peke til nyeste utgave av protokollene og samtykker.

Om oppdatering av handlingsprogrammet

Norsk ALL-gruppe har utarbeidet oppdateringen av handlingsprogrammet og har i prosessen hatt ett fysisk møte og påfølgende elektronisk korrespondanse. Følgende personer har bidratt i arbeidet: Petter Quist-Paulsen, Hilde Skuterud Wik, Anette Løken Eilertsen, Ann Kristin Kvam, Lars Daae Horvei, Hilde Jensvoll, Waleed Majeed Mohammed, Nessar Ahmad Azrakhsh, Kristoffer Winje, Torkild Høieggen Pedersen, Unni Mathilde Breland og Martin Paulson.

2024

Blinatumomab har vist god effekt også ved MRD negativ Ph-/CD19+ B-ALL

Blinatumomab ble i 2021 godkjent på MRD-indikasjon av Beslutningsforum, og samtidig tatt inn i handlingsprogrammet. Det er i 2024 publisert gode resultater ved bruk av blinatumomab også ved MRD-negativ sykdom, med signifikant bedre effekt enn kun kjemoterapi alene (Litzow et al., 2024). I studien ble pasienter randomisert til 4 sykluser blinatumumab i tillegg til konsoliderende kjemoterapi, versus konsoliderende kjemoterapi alene. Blinatumomab på denne indikasjonen er nå til vurdering i Beslutningsforum (nyemetoder.no) og inntil en eventuell beslutning foreligger må man søke Fagdirektør. Ved eventuell behandling vurderer ALL-gruppen at én kur blinatumomab 28 µg​/​dag over 28 dager er tilstrekkelig.

Etter kuren følger en ukes pause før man gjenopptar behandlingen i den protokollen pasienten følger fra det tidspunktet man avbrøt for å gi blinatumomab (altså fra dag 92 for Eldreprotokollen og NOPHO SR/IR-arm, og tredje blokk-kur i NOPHO HR-arm), se første figur i vedlegget. For dem med MRD >0,1% dag 70-90 er det indikasjon for allo SCT, og blinatumomab brukes da som bro til transplantasjon til dem som vurderes som transplantable.

Inntil det foreligger en eventuell avgjørelse i Beslutningsforum kan fagdirektør søkes for dem med MRD <0,1% dag 29 og 79/post B1.

Ponatinib har dokumentert bedre effekt enn Imatinib ved Ph positiv ALL

To nye publikasjoner viser at ponatinib har signifikant bedre effekt enn imatinib ved Ph positiv ALL på oppnåelse av MRD negativ komplett respons (Jabbour et al., 2024; Kantarjian et al., 2023). Denne behandlingen er nå til vurdering i Beslutningsforum (nyemetoder.no) og inntil en eventuell beslutning foreligger må man søke Fagdirektør.

Grunnbehandling holdes uendret (hyperCVAD ved alder opp til 65 år og Eldreprotokollen ved alder >65 år). Samtidig senkes aldersgrensen for allo SCT i første remisjon fra 50 til 40 år forutsatt at man oppnår MRD <0,01% innen tre måneder både på leukemispesifikk MRD (Ig/TCR) og BCR/ABL.

Brexucabtagenautoleucel (Tecartus) innføres ved resistent/relapsert B ALL

Beslutningsforum (nyemetoder.no) har godkjent innføring av Tecartus til pasienter over 25 år. Preparatet innføres som et alternativ ved resistent eller relapsert CD19 positiv B-ALL som bro til transplantasjon eller som livsforlengende behandling når annen behandling har sviktet.

Behandlingen kan gis på foretak som har etablert CAR-T behandling. Per 2024 gjelder dette kun Rikshospitalet, og søknad kan sendes til norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon.

Registrering av pasientene i Web CRF

Vi innfører registrering i Web CRF av pasienter over 16 år med Ph positiv ALL (legeforeningen.no) (godkjent av REK). Denne har samme brukerløsning som for Eldreprotokollen (legeforeningen.no), med samme nettadresse (webcrf3.medisin.ntnu.no), brukernavn/passord og kode. Pasientene må samtykke skriftlig til registrering (følg lenke til samtykke-erklæring (legeforeningen.no)). Tilgang kan fås ved å kontakte petter.quist.paulsen@stolav.no.

Behandlingsprotokoller og samtykkeskjemaer publisert på nettsidene til Norsk Selskap for hematologi (NSH)

Behandlingsprotokoller for aldersjustert NOPHO 2008 (legeforeningen.no) og Norsk eldreprotokoll (legeforeningen.no) er nå publisert på nettsidene til Norsk selskap for hematologi. Behandlingsprotokollene er nyere versjoner av de som tidligere er publisert som vedlegg i handlingsprogrammet og kan brukes som støtteverktøy under behandlingen. Samtykkeskjemaer for Norsk eldreprotokoll og Norsk ALL-register (for Ph positiv ALL) er også publisert på nettsidene (legeoforeningen.no). Nettredaktør for nettsidene til NSH kan kontaktes dersom lenkene blir ødelagt. Filene kan lastes ned, men lenkene vil til enhver tid peke til nyeste utgave av protokollene og samtykker.

Om ALL

Lymfekreftsykdom som utgår fra rasktvoksende, umodne lymfatiske celler har store likhetstrekk enten sykdommen kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom. Etter WHO 2022-klassifiseres tilstander med mer enn 25% lymfoblaster i beinmarg som ALL. Hvis beinmargskriteriet er oppfylt, kalles tilstanden altså leukemi selv ved stor mediastinal tumor. Ved lymfoblastisk lymfom (LB) i biopsi fra tumor eller lymfeknute og mindre enn 25% blaster i beinmarg kalles tilstanden lymfoblastisk lymfom.

ALL kan deles inn i tre hovedgrupper; Ph positiv, Ph negativ og Moden B ALL (Burkitt/Høygradig B celle lymfom/leukemi). Sistnevnte utgår fra modne B-lymfocytter og trenger spesiell behandling (GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab). Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom.

For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk/molekylærgenetisk karakterisering av tumorcellene.

Disse sykdommene er ofte meget rasktvoksende, særlig Burkitt lymfom/leukemi og T-lymfoblast lymfom. Rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1–2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse, f.eks. i mediastinum.

Ved mistanke om akutt lymfatisk leukemi/lymfom bør Universitetssykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlings­start. Dette er sjeldne sykdommer og det anbefales at behandlingen styres fra Universitetssykehus.

Spesielt ved Burkitt lymfom/leukemi foreligger det høy risiko for utvikling av tumorlyse syndrom. Så snart diagnosen er klar bør pasienten hydreres (ca 3000 mL/ /døgn). Ved Burkitt lymfom/leukemi, samt andre typer ALL med stort tumorvolum eller økt kreatinin bør det gis rasburicase (3-6 mg i.v., kan gjentas etter noen dager ved fortsatt høy urat (Marjoncu et al., 2023; McBride et al., 2013). Øvrige pasienter gis allopurinol (300 mg x 2/døgn til dag 7).

For aldersgruppen 16–45 år med Ph negativ ALL har NOPHO protokollen vist gode resultater med 70-75% 5 års overlevelse (Toft et al., 2017). ALLTogether protokollen har nå erstattet NOPHO for denne aldersgruppen. I denne nye protokollen poengteres det at alle voksne med HR sykdom skal vurderes for transplantasjon, det meste av blokk-behandlingene er sløyfet, MRD kravene skjerpet, og nye medikamenter introdusert (imatinib og inotuzumab).

For pasienter mellom 45 og 65 år med Ph negativ ALL har det i flere år blitt gitt doseredusert NOPHO. Så langt har det vært få tilbakefall og ingen toksiske dødsfall og med 5 års overlevelse omtrent som aldersgruppen 16-45 (upubliserte data). Prosjektet er REK-godkjent. Man bør innhente samtykkeerklæring fra pasientene og de ønskes registrert i NOPHO databasen (cceg.ki.se).

Pasienter over 65 år har også hatt høy risiko for behandlingsrelatert død. Ved bruk av dosereduserte pediatriske protokoller kan man oppnå lavere toksisitet og over 30% langtidsoverlevelse (Gökbuget, 2013; Martell et al., 2013). Intensiteten på cytostatikabehandlingen bør vurderes individuelt. Siktemålet for denne aldersgruppen er oftest livsforlengelse uten for høy behandlingsrelatert toksisitet. Behandlingsopplegg bør individuelt tilpasses etter alder, allmenntilstand, komorbiditet og behandlingstoksisitet. Norsk Eldreprotokoll anbefales som et utgangspunkt. Denne har så langt hatt gode resultater med omlag 50% 5 års overlevelse og relativt lav forekomst av behandlingsrelaterte dødsfall (upubliserte data).

T-ALL utgjør ca 1/3 hos voksne. Det kreves full pediatrisk protokoll inneholdende alle tradisjonelle leukemimidler for å oppnå gode resultater. Fem års overlevelsen med NOPHO protokoll for aldersgruppen 18-45 år var 65% (Quist-Paulsen et al., 2020). Det er få eller ingen tilbakefall etter mer enn 2.5 år (Quist-Paulsen et al., 2020). Svært få kan kureres ved tilbakefall (Quist-Paulsen et al., 2020).

ETP (Early T Precursor T) ALL Leukemicellene har her beholdt immunfenotypiske og genetiske trekk fra myeloid linje og/eller stamceller. Typisk er sene MRD-responser, men til tross for dette har man med moderne pediatriske protokoller oppnådd like god overlevelse som øvrig T ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Pre B-ALL. Det er denne gruppen som først og fremst skiller barn og voksne. For dem med sen behandlingsrespons (MRD >0.1% dag 29 og <0.1% dag 79) er sene tilbakefall vanlig hos voksne med bare cirka 50% hendelsesfri overlevelse etter 5 år med NOPHO protokollen (upubliserte data fra publikasjonskohort 2). Man håper at A2G protokollen (16-45 år) og en kur med blinatumomab etter konsolidering 1/blokk B1 (>45 år) vil bedre overlevelsen for denne gruppen. Blinatumomab kan også brukes som bro til transplantasjon for å oppnå MRD negativitet (Gokbuget et al., 2018; Martinelli et al., 2017).

Det er videre viktig å holde trykk på leukocytter/nøytrofile under vedlikeholdsbehandlingen med metotreksat og merkaptopurin tabletter. Husk at man IKKE skal gi folat-tilskudd under ALL behandlingen.

KMT2A ALL. Utgjør 5-10% hos voksne.(Toft et al., 2018) Oftest Pro B fenotype, høye hvite og høy kinetikk med rasktvoksende sykdom, og også tidlige og rasktvoksende residiv. Linje/antigenskift kan forekomme ved residiv. Residiv er nesten umulig å kurere. Fra NOPHO materialet kan det se ut som det er god prognose med blokk-kurer (høy risk kjemo arm) uten SCT for barn, samt for voksne med tidlig og dyp MRD respons dag 29 (upubliserte data).

Ph positiv ALL. Disse kan ikke inkluderes i NOPHO eller A2G. Til forskjell fra Ph negativ ALL er dette en mer kronisk sykdom. Man bør bruke TKI på varig basis etter kjemoterapi og mange anbefaler TKI i to år etter allo SCT, men man mangler evidens for sistnevnte. Selv med TKI og SCT har det vært relativ høy forekomst av residiv med langtidsoverlevelse rundt 50% (Saini et al., 2020). MD Anderson har vist langtidsoverlevelse på omlag 75% med ponatinib kombinert med hyperCVAD og uten allo SCT (Kantarjian et al., 2023), og den franske gruppen har vist tilsvarende overlevelse med doseredusert hyperCVAD kombinert med niltotinib etterfulgt av allo SCT (Chalandon et al., 2024). Vi håper de norske resultatene kan nærme seg dette ved å gi ponatinib kombinert med hyperCVAD og alders- og responsbestemt allo SCT.

Det er uklart hva som er beste cytostatika, men hyperCVAD kombinert med TKI er best dokumentert (Sasaki et al., 2016). Hvor mye cellegift som trengs før SCT er ikke avklart, viktigst er trolig å oppnå MRD negativitet, men den franske gruppen har vist at det er grenser for hvor mye man kan doseredusere, for eksempel bør høydose cytarabin ikke utelates (Chalandon et al., 2024).

Moden B ALL (Burkitt lymfom/leukemi/Høygradig B celle lymfom/leukemi). GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab representerer den best dokumenterte behandlingen hos voksne med 80% 5-års overlevelse (90% for de unge og 60% ved alder>55). Behandlingsindusert død i forløpet av første kur er høy hos dem med Burkitt leukemi og alder>55 år, og man kan vurdere å doseredusere A1 blokk til disse pasientene (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene uten benmarg og CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ, særlig ved HIV/AIDS og samtidig antiretroviral behandling (Dunleavy et al., 2013; Roschewski et al., 2020). De fleste residiv kommer innen ett år, og hvis det skjer er kurasjon svært vanskelig.

Lymfoblastisk lymfom (LBL). Pediatriske protokoller gir meget god prognose ved LBL, bedre enn ved ALL (Cortelazzo et al., 2017). Vi anbefaler intermediær risiko armen av NOPHO. Man vil da oppnå lavere risiko for sterilitet og sekundær AML/MDS enn tidligere behandlingsopplegg med Hammersmith etterfulgt av HMAS. 

Introduksjon til diagnostikk og klassifikasjon

Diagnosen ALL baserer seg på påvisning av >25% blaster ved lysmikroskopering av benmargsutstryk, og med følgende immunfenotypiske funn (Alaggio et al., 2022; Arber et al., 2016):

• B-ALL. Minst to av disse: CD19, CD22, CD79, CD10. Fravær av immunglobulin på overflaten.
• Moden B ALL: Immunglobulin eller lette kjeder på overflaten. MYC translokasjon kreves for å stille Burkitt diagnosen. Ved fravær av MYC kan man stille diagnosen Høygradig B celle lymfom/leukemi, med eller uten 11 q aberrasjon, og gi Burkitt-behandling hvis morfologi, immunfenotype og klinikk ellers er passende med Burkitt/Høygradig B celle lymfom/leukemi (forfase etterfulgt av GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab).
• T-ALL: CD3 positivitet cytoplasmatisk eller på overflaten.
  • Early T Precursor T (ETP) ALL: Fravær av CD1a og CD8, og tilstedeværelse av minst en myeloid eller stamcellemarkør (CD34, CD117, HLADR, CD13, CD33, CD11b, CD65).

WHO 2022 klassifikasjonen deler ALL inn slik:(Alaggio et al., 2022) :

• B lymfoblastisk leukemi/lymfom ikke nærmere spesifisert
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med BCR-ABL fusjon
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med KMT2A (MLL) rearrangert
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med ETV6-RUNX1
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom, ETV6-RUNX1-lik
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med høy hyperdiploiditet
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med hypodiploiditet
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med IL3-IGH
• B lymfoblastisk leukemi/lymfom med TCF3-PBX1
• B-lymfoblastisk leukemi/lymfom med iamp21
• B-lymfoblastisk leukemi/lymfom, BCR-ABL1–lik
• B-lymfoblastisk leukemi/lymfom med TCF3::HLF fusjon
• T lymfoblastisk leukemi/lymfom
• Tidlig T-ALL (Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia)

For akutt udifferensiert leukemi (AUL) og ”mixed phenotype leukemi” (MPAL): Se AML-kapittelet for inndeling/klassifisering. De fleste med MPAL bør først forsøke ALL-protokoll (George et al., 2022).

Prognostisk viktige undergrupper

NOPHO og ALLtogether protokollen benytter egne risikofaktorer.

I tillegg til BCR-ABL og KMT2A er MRD den viktigste faktor å vektlegge med hensyn på prognose og indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (Malard et al., 2020). Hypodiploid karyotype (<45 kromosomer ved cytogenetikk eller DNA indeks <0.85 ved flow cytometri) og komplekse cytogenetiske avvik (≥5) er også dårlige prognostiske markører (Malard et al., 2020).

MRD <0,1% både dag 29 og 70-90 gir god prognose (ca 80% langtidsoverlevelse både for B- og T-ALL ved NOPHO protokoll). MRD >0,1% etter konsolidering dag 70–90 eller senere er knyttet til dårlig prognose, og gir indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (Vora et al., 2014). Positiv MRD dag 29 og negativ dag 70–90 gir middels prognose for B-ALL og god prognose for T-ALL (Quist-Paulsen et al., 2020).

Økende MRD (1 log eller mer) gir svært høy risiko for tilbakefall.

Se kapittel 3 i handlingsprogrammet for praktisk håndtering av prøvetaking/prøverør/medium/forsendelse.

Blodprøver

• Standard biokjemi bør inkludere SR, CRP, Hb, retikulocytter, LPK med diff.telling, TPK, Na, K, Kreatinin, Kalsium, Urat, Karbamid, Fosfat, Magnesium, Glukose, Albumin, Bilirubin, ALP, ASAT, ALAT, LDH, nt-proBNP, APTT, INR, Fibrinogen, type & screen. Dette dekker blant annet for å vurdere utvikling av tumorlyse-syndrom ved behandlingsstart.
• Serologi: EBV, CMV, HIV, HBV, HCV.
• Thiopurin methyl transferase (TPMT) genotyping: Det bør enten testes for de tre vanligste mutasjonene av TPMT genet, eller gjøres funksjonstesting. Flere laboratorier i Norge kan brukes (St Olavs Hospital, UNN, Rikshospitalet (felles rekvisisjon).
• Nudix hydrolase 15 (NUDT15) genotyping på de to vanligste mutasjonene bør gjøres på pasienter med asiatisk bakgrunn (Rikshospitalet). I likhet med TPMT har NUDT15 betydning for metabolismen av tiopurin-legemidlene (6-MP, 6-TG)
• Vevstyping av pasienten og søsken/foreldre gjøres ved diagnosetidspunkt for alle potensielle kandidater for allogen stamcelletransplantasjon. Søknad til transplantasjonsgruppen og søk etter ubeslektet donor bør ikke gjøres før det er klart at slik transplantasjon er aktuelt.

Beinmargsprøver

• Beinmargsaspirat for lysmikroskopisk undersøkelse og beinmargsbiopsi gjøres på alle pasienter.
• Cytogenetikk (G-båndsanalyse): Gjøres på alle.
• Immunfenotyping: Immunfenotyping ved flowcytometri gjøres på alle.
• Molekylærgenetiske undersøkelser: Dersom pasienten behandles i hht. til NOPHO eller ALLTogether (A2G) hører det med egne analyser, se protokollene. Lab må informeres om at pasienten har ALL og hvilken behandlingsprotokoll som skal brukes. Hvis pasienten skal behandles i hht. A2G må prøvene sendes til Radiumhospitalet. For dem som ikke inkluderes i disse protokollene bør det med FISH eller PCR undersøkes for t(9;22) / BCR-ABL1 og 11q23 / KMT2A (MLL)-rearrangement. Raskt svar på BCR-ABL (<1 uke) er ønskelig. CNA profil gjøres i A2G og bør også gjøre ved Philadelphiakromosom positiv ALL (Ph positiv ALL) for å avdekke delesjoner i IKZF1, CDKN2A/B og PAX5.
• Ved mistanke om Burkitt eller Høygradig B celle lymfom/leukemi bør MYC-rearrangement og 11q undersøkes. Dette kan gjøres med PCR eller FISH på tilsendt materiale for cytogenetikk, på utstryk eller på biopsi.
• Minimal restsykdomsmonitorering (MRD): Man bør sende prøve både til Enhet for molekylærpatologi ved Radiumhospitalet og lokal flowlab. I ALLTogether brukes både flow og PCR til MRD-undersøkelse (høyeste verdi brukes). For pasienter som ikke behandles etter A2G bør man også sende MRD-prøver til begge steder i tilfelle en av undersøkelsene skulle svikte teknisk, men ved B-ALL er immunfenotypisk undersøkelse tilstrekkelig som markør på framtidig restsykdom og ved T-cellesykdom brukes fortrinnsvis PCR av T-cellereseptor (TCR). Om slike markører ikke lar seg fremstille, brukes MRD ved den andre undersøkelsen. Opplys på remissen hvilken protokoll pasienten er tenkt inkludert i. For å få best mulig MRD-markør og god kvalitet på videre MRD-målinger er det avgjørende at man sender første del av benmargsaspiratet (2 EDTA glass i A2G), i praksis betyr dette nytt og eget innstikksted. Ved Ph positiv ALL bør det benyttes både leukemispesifikk MRD (PCR av immunglobulingen/T-cellereseptor) og BCR/ABL.
• Det bør om mulig lages cellesuspensjon av leukemiceller som kryopreserveres for eventuelle senere kompletterende undersøkelser (lokal biobank, husk samtykke).
• Ved dry tap: Send biopsier til patologi (B+ eller formalin), flow (saltvann), molpat (saltvann) og cytogenetikk på McCoy. Send også perifert blod til flow (4 ml på EDTA), molpat (6 ml på EDTA) og cytogenetikk (6 ml på sodiumheparin).

Lymfeknutebiopsi

Lymfeknutebiopsi utføres ved lymfeknutesvulst hvor det er mistanke om B- eller T-lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom.

• Ved mistanke om T-lymfoblastlymfom kan det være livreddende å stille en rask diagnose. Biopsi kan da både sendes på formalin og ufiksert på saltvann, og bringes til patologene raskt. Flowcytometri kan gjøre fra saltvannsbiopsien samme dag.
• På ufiksert biopsi kan det også gjøres supplerende diagnostikk som FISH/PCR og nedfrysing. Vurder også å sende en del på McCoy til cytogenetikk.

Øvrig utredning

Øvrig undersøkelse følger vanlige retningslinjer for lymfom/leukemiutredning, inkludert stadieinndeling (staging) av lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. Spesielt viktig er:

• CT (evt MR) thorax /abdomen/bekken ved mistanke om lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. Det er ikke krav om CT/MR ved ALL, der vil oftest klinisk undersøkelse inkludert undersøkelse av testis og røntgen thorax være tilstrekkelig.
• 18F-FDG-PET-CT anbefales ved responsevaluering dag 79 av lymfoblastisk lymfom. Man bør ideelt sett ha PET også fra før behandlingsstart, men ikke hvis det utsetter behandlingsoppstart hos pasienter der det er viktig å komme raskt i gang med behandling.
• MR caput ved klinisk mistanke om CNS-affeksjon.
• UL testis ved mistanke om testisaffeksjon.
• Ved første intraspinale profylaksebehandling: Spinalvæskeundersøkelse med celletelling. Cytospin for alle pasienter uavhengig av celletall. Dette danner grunnlag for klassifikasjon av eventuell CNS-sykdom, se eget avsnitt 1.4.6. Flowcytometri av spinalvæske er en egen studie i A2G, der flowcytometri brukes for å bekrefte positiv cytospin. Flowcytometri av CNS er ikke en validert undersøkelse for CNS affeksjon ved negativ cytospin og skal kun evt. brukes til å verifisere positivt cytospin.

Fertilitet

Nedfrysing av sæd før behandlingsstart bør tilbys menn i relevant alder når dette praktisk lar seg gjennomføre og utsettelse av behandlingsstart 1–2 dager kan forsvares medisinsk sett. Hvis dette ikke kan forsvares kan man sædbanke etter noen få dagers induksjonsbehandling. Mange blir ikke infertile av ALL behandling og det er viktig å bruke sikker prevensjon pga. teratogene medikamenter.

Nedfrysing av laparoskopisk uthentet ovarialvev kan vurderes før autolog (HMAS) og allogen stamcelletransplantasjon etter oppnådd remisjon ved lymfoblastlymfom i samråd med fertilitetsklinikk. Dette er ikke aktuelt ved diagnose eller ved leukemi pga. fare for leukemicellekontaminering, samt at sjansen for infertilitet ved kjemoterapi alene er mindre enn 50%. 

Primærbehandling baserer seg på klassifisering av sykdommen og tilgjengelig behandlingsprotokoll/studie.

Philadelphia kromosom negativ lymfoblastisk leukemi

16–45 år

ALLTogether studien (A2G)

Pasienter ≥ 16 år får alle samme induksjonsbehandling i A2G (induksjon B. Ved Down er det egen behandlingsalgoritme, se protokoll). Videre behandling har tre behandlingsarmer, standard risiko, intermediær høy risk og høy risk, se protokollen for risikostratifisering.

Merk at A2G-protokollen er endret etter oppstart fordi induksjonen og konsolidering 1 var langt mer toksisk enn i NOPHO. Pasienter utviklet grav nøytropeni og det var høy risiko for tromboser, myopati (deksametason), nevropati (vinkristin), hepatitt (asparaginase) og sepsis. Etter endringen er vår erfaring at bivirkningene under induksjonen og konsolidering 1 er omtrent som i NOPHO. For pasienter >25 år skal asparaginase dag 4 sløyfes. Asparaginase i konsolidering 1 er flyttet til senere i protokollen. Det er satt en max.dose dexametason på 10 mg daglig under induksjonen.

For dem som ikke er inkluderbare i ALLTogether: NOPHO protokoll, med tillegg av rituximab ved CD 20 positiv ALL (>20% positivitet) og blinatumomab ved CD 19 positiv sykdom (uavhengig av MRD).

46–65 år (eller < 46 år som ikke skal behandles i hht. ALLTogether)

Doseredusert NOPHO protokoll (evidens grad B). Behandlingsprotokoller (legeforeningen.no).

Inndelingen i behandlingsarmer som i originalprotokollen:

T-ALL og B-ALL med leukocytter over 100: Høy risk induksjon (deksametason). Øvrige: Non-high risk induksjon (prednisolon).

En kur blinatumomab etter konsolidering 1/Blokk B1 (se figur i vedlegg) på toppen av øvrig protokoll har vist effekt til alle med B-ALL (CD19 pos).

B-ALL uten KMT2A og hvite <100 ved diagnose:

MRD dag 29 <0,1% uten høy risk genetikk og uten CNS sykdom: Standard risk arm.

MRD dag 29 0,1%-4,9% eller <0,1% og høy risk genetikk/CNS sykdom: Intermediær risk arm.

MRD dag 29 ≥5%: Høy risk arm med allo SCT.

MRD dag 79 ≥0,1%: Høy risk arm med allo SCT.

T-ALL og B-ALL med hvite >100:

MRD dag 29 og 79 <0,1%: Intermediær risk arm.

MRD dag 29 0,1%-4,9% og dag 79 <0,1%: Høy risk arm med kjemoterapi (Blokk-kurer).

MRD dag 29 ≥5%: Høy risk arm med allo SCT.

MRD dag 79/post B1 ≥0.1%: Høy risk arm med allo SCT.

Hvis dag 15 benmarg med ≥25% leukemiske blaster: Allo SCT hvis MRD ≥5 % etter blokk A1 eller ≥0.1% etter blokk B.

Pasienter med KMT2A (MLL) avvik bør ha høy risk induksjon og de bør transplanteres i KR1 ved MRD >0.01% dag 29 eller dag 79. Øvrige pasienter behandles etter høy risk armen med dosejusterte blokker.

>65 år

Norsk Eldreprotokoll. Behandlingsprotokoller (legeforeningen.no).

De aller fleste vil ha nytte av cytostatikabehandling, også de aller eldste og sykeste. Individualisering med dosereduksjoner etter behov og klinisk skjønn er viktig.

I induksjonen bør man unngå asparaginase pga. høy toksisitet, og hos eldre bør man velge pegylert asparaginase, som vanligvis tåles godt når det gis i konsolideringen. Stopp vinkristin ved uttalt nevropati eller ved ileus. Høydose metotreksat tåles dårlig, max 500 mg/m2 hos eldre. Ved høy komorbiditet eller mye komplikasjoner kan man etter oppnådd remisjon overveie direkte overgang til forenklet vedlikehold (POMP eller 6-merkaptopurin/metotreksat alene) uten konsolidering.

B-celle terapeutiske antistoff tolereres godt i denne aldersgruppen, og anti-CD20 behandling (rituximab) bør kombineres med kjemoterapi ved CD20 positiv sykdom (>20%) uansett regime. En kur blinatumomab gitt etter konsolideringen ved CD19 positiv og Ph negativ sykdom uavhengig av MRD har vist effekt. Behandlingen er til vurdering i Nye metoder, og inntil en eventuell beslutning foreligger må man søke Fagdirektør. Deretter en ukes pause før man gjenopptar protokollen på dag 92 med intensifisering.

Husk samtykke og registrering i Web CRF (webcrf3.medisin.ntnu.no). Kontakt petter.quist.paulsen@stolav.no for samtykkeerklæring/CRF tilgang.

Philadelphia kromosom positiv ALL

Vedrørende valg av TKI: To nye publikasjoner viser bedre effekt av ponatinib enn imatinib ved Ph positiv ALL (Jabbour et al., 2024; Kantarjian et al., 2023). Denne behandlingen er nå til vurdering i Beslutningsforum og inntil en eventuell beslutning foreligger må man søke Fagdirektør.

18-40 år

HyperCVAD kombinert med beste tilgjengelige TKI fram til allogen stamcelletransplantasjon. Man bør gi omlag 3 måneders behandling før allo SCT. Man bør oppnå MRD < 0,01%  på leukemispesifikk metode (PCR av Ig/TCR) før allo SCT. Etter allo SCT bør man enten gi imatinib 400 mg/d i to år profylaktisk eller gi TKI preemptivt. Hvis man velger sistnevnte anbefales det at man måler BCR/ABL i blod eller marg hver 6.–8. uke det første året, og starter 2. eller 3. generasjons TKI ved positiv prøve. (Giebel et al., 2016; Pfeifer et al., 2013; Saini et al., 2020).

41-50 år

Ved MRD > 0,01%  på Ig/TCR eller BCR/ABL etter 3 måneder: Behandling som 18-40 år med allogen SCT.

Ved MRD < 0,01% på både Ig/TCR og BCR/ABL etter 3 måneder og fravær av høyrisk faktorer: Behandling som 51-65 år.

Høyrisk faktorer (Abou Dalle et al., 2024): P53 mutasjon/delesjon, komplekse kromosomavvik (³5), hypodiploid karyotype (<44) og delesjon av IKZF1 hvis kombinert med delesjon på CDKN2 A/B eller PAX5.

51-65 år

HyperCVAD kombinert med beste TKI til MRD < 0,01%. Dersom ponatinib benyttes, reduseres dosen ponatinib deretter fra initialt 30 mg til 15 mg x 1 i inntil to år fra diagnose, før overgang til imatinib 400 mgx1. Ved målbart BCR/ABL nivå etter to år anbefales mutasjonsanalyse av BCR/ABL før overgang til imatinib. Ved MRD < 0,01% på leukemispesifikk metode (PCR av Ig/TCR) innen tre måneder kan SCT unnlates så lenge man beholder responsen. Dette gjelder selv om BCR/ABL er over 0,01% (Kim et al., 2024). Man bør følge MRD hver 6.-8. uke alternerende i blod og beinmarg det første året, deretter gradvis sjeldnere. Etter 2 år med POMP vedlikehold fortsettes TKI varig. Ved molekylært eller hematologisk residiv; allogen SCT. HyperCVAD anbefales doseredusert til pasienter 60-65 år, se kurdetaljer i vedlegg.

>65 år

Ved Ph positiv ALL bruker man Eldreprotokollen og legger til beste tilgjengelige TKI daglig til man har oppnådd MRD < 0,01% med leukemispesifikk metode (PCR av Ig/TCR-gen). Hvis ponatinib benyttes reduseres dosen fra initialt 30 mg x 1 til 15 mg x 1 fra oppnådd MRD negativ status og til to år fra diagnose. Deretter overgang til imatininb 400 mg x 1 på varig basis. Ved målbart BCR/ABL nivå etter to år anbefales mutasjonsanalyse av BCR/ABL før overgang til imatinib. Pga interaksjon mellom TKI og asparaginase utelates asparaginase ved Ph positiv sykdom (Patel et al., 2017). Hos de aller eldste og mest komorbide kan man gi induksjon bare med TKI, steroider og vinkristin, og deretter vedlikehold med TKI, 6-mercaptopurin og metotreksat.

Lymfoblastlymfom

16–65 år

NOPHO, IR arm (doseredusert ved alder 46–65).

Ved manglende respons dag 29 (det er ikke krav om remisjon dag 29, men det skal være respons) eller manglende komplett respons (KR) dag 79 anbefales eskalering til NOPHO blokker (A1, B1 og evt C1, med responsevaluering etter B1) og deretter allogen stamcelletransplantasjon hvis man oppnår remisjon. Hvis man ikke oppnår remisjon på tre blokk-kurer anbefales strålebehandling mot resttumor før allogen SCT. Utover dette anbefales ikke bruk av stråling ved LBL.

>65 år

Norsk Eldreprotokoll (evidens grad C).

Moden B ALL (Burkitt leukemi og Høygradig B cellelymfom/leukemi med >25% BM affeksjon).

GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab.

GMALL B-ALL/NHL 2002 med rituximab er best dokumentert og gir høye kurasjonsrater, også hos eldre. Første kur er toksisk, særlig for eldre, med fare for behandlingsrelatert død. Ved Burkitt lymfom uten benmarg eller CNS affeksjon kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ for de aller eldste pasientene. Se nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer. Ved HIV-assosiert sykdom er det vesentlig å gi effektiv antiviral behandling sammen med cytostatikabehandlingen.

Ved CD20 positiv sykdom

Ved CD 20 positiv ALL/lymfoblastlymfom (>20% positivitet) bør åtte doser rituximab 375 mg/m2 med fire ukers intervall legges oppå aktuell protokoll. Gjelder for alle aldre og ved Ph negativ ALL unntatt A2G-protokollen.

CNS-sykdom

CNS status ved diagnosetidspunkt

Følgende definisjoner av CNS-sykdom er hentet fra AllToGether1 protokollen og det vises til protokollen for detaljer. CNS-sykdom anføres som CNS1, 2, 3 eller TLP+/- (traumatic lumbar puncture). Antall erytrocytter (røde) per microL spinalvæske avgjør tilstedeværelse av traumatisk punksjon.

• CNS1: Atraumatisk spinalpunksjon (< 10 røde/microL spinalvæske) OG </= 5 hvite/microL OG negativ cytospin
• CNS2: Atraumatisk spinalpunksjon (< 10 røde/microL spinalvæske) OG </= 5 hvite/microL OG positiv cytospin. Ved positiv cytospin kan man bruke flow for å bekrefte eller avkrefte leukemiceller.
• CNS3: Atraumatisk spinalpunksjon (< 10 røde/microL spinalvæske) OG > 5 hvite/microL OG positiv cytospin. Ved positiv cytospin kan man bruke flow for å bekrefte eller avkrefte leukemiceller.
• TLP+: Traumatisk spinalpunksjon (>/= 10 røde/microL spinalvæske) OG positiv cytospin. Ønskelig å bekrefte med flow. Hvis flow er negativ er det TLP- selv om man har sett en eller flere potensielle leukemiske celler. Hvis det er > 5 hvite/microL spinalvæske ved TLP+ skal det oppfattes som CNS3.
• TLP-: Traumatisk spinalpunksjon (>/= 10 røde/microL spinalvæske) OG negativ cytospin. Antall hvite i spinalvæsken har ingen betydning hvis det er traumatisk spinalpunksjon uten blaster.

Uavhengig av funn i spinalvæsken defineres også følgende som CNS-affeksjon og behandles som CNS3: Hjernenerveutfall, CNS-symptomer med tumor eller oppladning i meningene forenlig med CNS affeksjon på MR, nedsatt syn eller øyesymptomer med holdepunkter for retinal leukemisk infiltrasjon ved oftalmoskopi.

Behandling avhengig av CNS status

Ved CNS-sykdom styres den intratekale behandlingen etter CNS status.

Ved CNS3 gir man minst 2 trippel intratekalbehandling (trippel IT) med metotreksat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg. Pasienter med CNS3 fortsetter med trippel IT gjennom hele behandlingen.

Ved CNS2 og TLP+ gir man intratekalbehandling med metotreksat (IT mtx) 12 mg alene med en ukes mellomrom. Pasienter som ikke blir blastfrie etter to IT mtx går over til trippel IT.

CNS remisjon defineres deretter som spinalvæske uten blaster i 2 påfølgende prøver. Det er igjen cytospin som benyttes som metode for å vurdere blaster, mens flowcytometri kan benyttes for å bekrefte eller avkrefte blaster sett i cytospin.

Det er viktig at man ikke gir for hyppig intratekalbehandling da dette medfører betydelig økt risiko for CNS toksisitet, som kan gi problemer for videre behandling.

Det vises til A2G-protokollen for detaljer. Systemisk behandling fortsettes etter protokoll.

Ved hjernenerveaffeksjon eller parenkym affeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy, med 2 Gy fraksjoner, når remisjon er oppnådd.

Ved Ph-positiv ALL har dasatinib god overgang til CNS og bør velges.

CNS-relaps

Ved leukemiske blaster i spinalvæsken og samtidig beinmargsrelaps.

Intratekal trippelbehandling med metotreksat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg en gang ukentlig til spinalvæsken er blastfri ved cytospin. Deretter gjenopptas vanlig profylakse i hht protokoll. Protokollvalg avhenger av alder på pasient og hva som er gitt tidligere. Protokollen bør inneholde høydose metotreksat og/eller høydose cytarabin. Blokk-kurer fra NOPHO kan velges ved alder under 66 år. For pasienter over 65 år gjøres individuell vurdering, alternativer er aldersjustert hyperCVAD, Norsk Eldreprotokoll eller palliasjon.

Når man har oppnådd remisjon både i beinmarg og CNS gjøres CNS bestråling (24 Gy) etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon. TBI bør inngå i kondisjoneringen (12 Gy) og CNS-boost kan gis slik at man oppnår 24 Gy mot CNS.

Ved isolert CNS-relaps.

Ved isolert CNS relaps vil det bare vært et tidsspørsmål før det også kommer beinmargsaffeksjon, slik at det også må gis systemisk behandling. Men antall systemiske kurer blir ofte noe færre enn ved samtidig beinmargsrelaps. Ellers blir behandlingen som nevnt over.

OBS: For mange og hyppige i.t. kurer kan gi irreversibel medullaskade med varig parese/paralyse.

Etter at CNS bestråling er gitt bør i.t. behandling unngås pga toksisitetsfare.​​

Residivbehandling

• Ny remisjon og allogen stamcelletransplantasjon er nødvendig for kurasjon.
• ABC-blokkene i høyrisikoarmen i NOPHO protokollen kan være et godt valg ved residiv til dem under 65 år (evidensgrad C).
• Blinatumomab gir 40% remisjonsrater ved resistent/relapsert ALL og er et aktuelt valg som bro til allogen stamcelletransplantasjon ved CD19 positiv sykdom ved manglende respons på kjemoterapi. Ved manglende MRD respons etter blokkbehandling kan blinatumomab være effektivt for å få ned nivået ytterligere før SCT. Når blinatumomab gis ved resistent/relapsert sykdom kan man vurdere å gi intratekal profylakse med metotreksat dag 15 under blinatumomab (Brown et al., 2021).
• Ved resistens på blinatumomab kan man forsøke inotuzumab (Kantarjian et al., 2016). Det er økt risiko for SOS/VOD i transplantasjonsforløpet etter inotuzumab og man bør gi lavest mulig dose, la det gå mest mulig tid mellom inotuzumab og transplantasjonen, og velge kondisjonering som gir lav risiko for SOS/VOD (Jabbour et al., 2018).
• Brexucabtagenautoleucel
  Beslutningsforum har innført Brexucabtagenautoleucel til pasienter som er 26 år eller eldre med residiverende eller refraktær CD19 positiv B ALL (inkludert residiv etter allogen stamcelletransplantasjon og både Ph positiv og negativ sykdom). Preparatet innføres som et alternativ ved tilbakefall eller resistent sykdom som bro til transplantasjon eller som livsforlengende behandling når annen behandling har sviktet. På bakgrunn av høy risiko for alvorlige bivirkninger (cytokinfrigjøringssyndrom og ICANS) må pasientens egnethet vurderes nøye (Saini et al., 2020). Siden indikasjonen for allogen stamcelletransplantasjon bør vurderes samtidig som behandling med Brexucabtagenautoleucel planlegges bør anmodning om vurdering for egnetheten for CAR-T og allogen stamcelletransplantasjon sendes Norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. For å være aktuell for Brexucabtagenautoleucel bør man i hovedsak oppfylle EBMT/CIBMRT sine kriterier for hva gjelder organ funksjon og allmenntilstand (Chalandon et al., 2024).
• CAR-T cellene dør ut etter 3-6 måneder, og behandlingen vil oftest ikke være kurativ hvis man ikke følger opp med allo SCT (Roloff et al., 2024; Shah et al., 2021). Men respons og median overlevelse er langt bedre enn annen behandling hos relapsert/resistent ALL også hvis man ikke gjør påfølgende allo SCT (Roloff et al., 2024; Shah et al., 2021).
• CAR-T behandling med tisagenlecleucel (gis ved OUS, Rikshospitalet): Er aktuelt ved CD19 pos sykdom og alder <26 år ved residiv etter allo SCT, 2.gangs residiv eller senere uten allo SCT eller primært refraktær sykdom. Disse CAR-T cellene lever evig og pasientene blir varig B-celle depletert. Behandlingen ser ut til å være kurativ for over 50% av pasientene, og uten at man trenger å følge opp med allo SCT (Laetsch et al., 2023).
• T-ALL. Til forskjell fra B ALL har det vært nesten umulig å kurere relapsert T-ALL. I resistente tilfeller kan man forsøke kurer med venetoklax, nelarabin og daratumumab, eventuelt kombinert med asparaginase.

Hos pasienter som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon blir behandlingen palliativ. Ofte kan man holde sykdommen i sjakk relativt lenge ved å gi ALL-aktive medikamenter som vinkristin, steroider, asparaginase, metotreksat og purinethol. Aktuelle cytostatikaregimer som kan modifiseres er OPAL, HyperCVAD eller NOPHO.

Særskilte hensyn ved behandling

Antiinfeksiøse profylakser

• Valaciclovir 250 mgx2 og trimetoprim-sulfa 1 tbl x 1 eller tilsvarende gis rutinemessig til alle fra behandlingsstart og til 3 måneder etter avsluttet behandling.
• Flukonazol 100–200 mg x1 gis i perioder med nøytropeni og/eller steroider tilsvarende døgndoser >10 mg Prednisolon (eks NOPHO induksjon). Høyere doser av flukonazol og alle doser av posakonazol interagerer med vinkristin (og deksametason) og kan føre til uttalt nevropati.
• Posakonazol profylakse gis i aplasifasen etter blokkene i HR armen i NOPHO protokollen.
• Man bør ha lav terskel for CMV PCR måling ved feber hos pasienter i HR armen i NOPHO.

Asparaginase

Asparaginase har svært høy toksisitet når det gis i induksjon (hepatitt, sepsis, tromboser), men tåles relativt godt ellers i behandlingen.

Problemer:

• Immunsvikt (cellulær og humoral).
• Trombose (inkludert sinusvenetrombose i CNS). Når asparaginase gis i induksjonen kan opp mot 30% få venøs tromboembolisme (VTE). Ved ikke livstruende VTE kan asparaginase gjenopptas etter noen uker under dekke av antikoagulasjon. Enkelte benytter tromboseprofylakse selv om det ikke er vist at det er nyttig. Dette praktiseres ikke ved Oslo Universitetssykehus som har de fleste pasientene (Burke et al., 2020).
• Hepatitt (kan bli uttalt og gi leversvikt). Ved asparaginase-indusert hepatitt under induksjon kan asparaginase gjenopptas senere i behandlingen hvis hepatitten ikke var livstruende og har gått tilbake.
• Pankreatitt (inkludert nekrotiserende). Asparaginase bør vanligvis ikke gjentas etter en pankreatitt-episode (Burke et al., 2020). Ca 50% vil få residiv av pankreatitt ved re-eksponering og faren for langtidskomplikasjoner er høy (iatrogen diabetes mellitus, kroniske smerter, pseudocyster).
• Allergiske reaksjoner (inkludert anafylaksi). Etter en allergisk reaksjon er det ingen effekt av medikamentet lenger og man bør skifte til annet produkt (Erwinia-asparaginase hvis reaksjon på E-Coli asparaginase). Stille inaktivering kan forekomme og man bør følge asparaginase-aktiviteten biokjemisk.
• Hypoalbuminemi. Vær obs på at pasientene kan ha ødemer og samtidig redusert intravaskulært volum. I slike situasjoner kan diuretika være risikabelt.
• Hypertriglyseridemi. Det er ikke anbefalt å måle triglyserider rutinemessig. Det er ikke dokumentert at spesifikk behandling bør gis, eller at man trenger å dosejustere asparaginase (Burke et al., 2020).

Høydose metotreksat

Pasientene bør være godt hydrert fra før oppstart og fram til metotreksat er skilt ut (konsentrasjon <0.2 umol/l). Husk at metotreksat ikke kan startes før urinen er alkalisk, og at urinen bør holdes alkalisk helt til metotreksat er skilt ut. Calciumfolinat motgift er helt essensielt, og det er svært viktig at dosene justeres etter metotreksat-nivåene i serum. Husk å seponere alle medikamenter som kan interagere:
Tyrosin-kinase hemmere, protonpumpehemmere, trimetoprim, sulfonamider, NSAIDs, salicyl, tetracykliner, phenytoin, penicillin, teofylin, samt alle medikamenter som påvirker GFR, inkludert diuretika.

Allogen stamcelletransplantasjon

Generelle indikasjoner for allogen stamcelle transplantasjon (egne kriterier gjelder for NOPHO og A2G):

• Persisterende leukemi >5% i beinmarg dag 29 etter behandlingsstart.
• Dag 70–90 MRD>0,1%
• Vedvarende positivt eller stigende MRD signal > dag 70–90.
• Philadelphia kromosom positiv ALL i KR1 ved alder <40 år. Ved alder >40 år: Ved MRD>0.01% dag 80-100
• KMT2A translokert ALL med MRD >0,01% dag 29 eller dag 70-80.
• KR≥2.

Alle som skal transplanteres bør helst ha MRD<0,01% før kondisjoneringen, men dette avhenger av sensitiviteten på prøven hos flowlaboratoriet som benyttes. Som bro til transplantasjon kan man enten bruke NOPHO blokker eller en kur blinatumomab. Det anbefales kondisjonering med total kroppsbestråling (Peters et al., 2020). Ved alder 46–65 er det samme indikasjoner for SCT som ved alder 18–45. Men i denne aldersgruppen bør redusert kondisjonering velges.

Minimal restsykdom (Minimal residual disease – MRD) i beinmarg

Man bør forsøke å definere leukemispesifikke markører med immunfenotypisk og/eller molekylærgenetisk metode ved diagnosetidspunkt, og følge MRD-nivået under behandlingen. De viktigste målepunktene er etter induksjonen (dag 29) og etter konsolideringen (dag 70–90). I HR armen i NOPHO følger man MRD før hver blokk-kur. Hos eldre kan man tilpasse individuelt, men man vil vanligvis nøye seg med MRD dag 29, dag 79 og etter 6 måneder. Hvis det er aktuelt med allogen transplantasjon og pasienten har høy risiko for tilbakefall anbefales MRD hver tredje måned i 1–2 år.

I NOPHO protokollen vurderes MRD som negativ ved verdier mindre enn <0,1% (10^-3). I A2G protokollen er MRD kravet for negativitet meget strengt og spesifikt beskrevet i protokollen, i praksis i området rundt 10^-5. Ved Ph positiv ALL settes grensen til 10–4.

Ved positiv prøve på MRD gjentas prøven så snart det er praktisk mulig dersom beslutning om stamcelletransplantasjon skal baseres på prøveresultatet.

Ved overgang fra tidligere negativ til positiv status som ikke skyldes variasjon i test-sensitivitet bør pasienten om mulig bringes tilbake i MRD negativ status før allogen SCT. Kontakt Avdeling for Blodsykdommer, OUS, Rikshospitalet for planlegging av videre behandling.

Bildeevaluering ved lymfoblastlymfom

Man bør evaluere respons med CT/MR etter induksjonen (dag 29) og etter konsolideringen (dag 79). Etter induksjonen bør man ha oppnådd god tumor reduksjon, men minst 2/3 vil ikke være i komplett remisjon (KR). Etter konsolideringen bør det foreligge KR/KRu.

PET kan være en viktig undersøkelsesmodalitet for å bestemme viabilitet i mediastinal resttumor etter konsolideringen (evidensgrad C). Biopsi bør tas ved usikkerhet.

Noen med lymfoblastymfom vil ha benmargsaffeksjon, og man kan da i tillegg til billeddiagnostikk bruke MRD i benmarg for responsevaluering.

Det henvises til NOPHO og A2G protokollen for tidspunkt for benmarg/MRD målinger. Under vedlikeholdsbehandlingen bør pasientene kontrolleres hver 2.–4. uke med måling av hematologi og lever/galle/nyre/pankreas (hvis asparaginase) prøver.

Hos MRD-negative pasienter med donor hvor man velger å ikke transplantere i KR1, og hvor det var høyrisikofaktorer til stede ved diagnosetidspunkt, bør man måle MRD hver 3. måned det første året etter avsluttet konsolidering hvis allo-SCT vil være aktuelt ved tilbakefall.

Etter avsluttet behandling bør man ved B-ALL og T-ALL gjøre månedlige kontroller det første året med rutinehematologiske blodprøver, deretter kontroll hver 3. måned i to påfølgende år. Det anbefales ikke rutineprøve av beinmarg eller spinalvæske, og heller ikke rutine radiologiske undersøkelser etter avsluttet behandling. Egne regler gjelder for A2G/NOPHO.

Det må innhentes samtykke for registrering (eget samtykke for Eldreprotokollen (legeforeningen.no), Ph positiv ALL (legeforeningen.no), A2G og Ph negativ 45-65). Kontakt petter.quist-paulsen@stolav.no for brukernavn/passord til webcrf3.

Ph negativ ALL 16-45 som er inkludert i ALLTogether: Registreres som før både i Castor og NOPHO databasen.

Ph negativ ALL 46-65: Registreres i NOPHO databasen (https://cceg.ki.se/).

ALL >65 år (både Ph positiv og Ph negativ): Registreres som før i Norsk Eldreprotokoll (ntnu.no)

Ph positiv ALL 16-65 år (ntnu.no)

Øvrige kurskjemaer (NOPHO (legeforeningen.no) og Norsk eldreprotokoll (legeforeningen.no)) se Norsk selskap for hematologi sin nettside (legeforeningen.no).

• Behandlingsoversikt for bruk av blinatumomab
• HyperCVAD del 1 og 2
• HyperCVAD vedlikehold (POMP)
• OPAL kur

For mer informasjon kontakt nasjonalt ansvarlige Hilde Skuterud Wik (ALLTogether) ved OUS Rikshospitalet eller Petter Quist-Paulsen (NOPHO/eldreprotokoll) ved St. Olavs Hospital.

Behandlingsoversikt for bruk av blinatumomab

HYPER-CVAD del 1

1. del (HyperCVAD) og 2. del (Metotreksat-AraC) gis alternerende i alt 8 ganger (4 av hver type kur), etterfulgt av vedlikeholdsbehandling. Neste kur startes ved hvite >3 og trc>60 x 10 9/l. Dosereduksjoner ved hyperbilirubinemi, kreatininstigning, alder >60 eller alvorlig toksisitet i tidligere kur. Originalprotokoll bruker G-CSF fra dag 5 til granulocytt-regenerasjon, og oral profylakse med ciprofloxacin, flukonazol og valacyclovir.

Ved Philadelphia-kromosom-positiv ALL gis beste TKI. Hvis ponatinib benyttes reduseres dosen fra initialt 30 mg x 1 til 15 mg x 1 fra oppnådd MRD negativ status og til to år fra diagnose. Deretter overgang til imatininb 400 mg x 1 på varig basis.

HyperCVAD del 2

Dosereduksjoner:

1. Metotreksat reduseres med 25% hvis kreatinin er mellom 130 og 170 umol/l, med 50% for høyere nivåer.
2. Doseøkning av folinsyre ved forsinket eliminering: se egen Mtx instruks.
3. Ved alder over 60 år: Metotreksat reduseres til 500 mg/m2, Ara-C til 1 g/m2 , Cyklofosfamid til 250 mg/m2, doxorubicin til 37.5 mg/m2 over 24 t og deksametason til 20 mg dag 1-4 og 11-14.
4. Hyperbilirubinemi: Vinkristin 1 mg ved bilirubin>34 umol/l, doxorubicin reduseres med 25% ved bilirubin 34–51 mmol/l, 50% ved 51–68 mmol/l, og med 75% ved høyere verdier.
5. Ara-C dosereduseres til 1 g/m2 Ved kreatinin >170 umol/l, eller forsinket Mtx-utskillelse i tidligere kur. Alvorlig toksisitet i tidligere kur: Vurder 25–50% reduksjon særlig av Mtx og Ara-C.

Vedlikehold POMP

1. Kontinuerlig peroral behandling med

• 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) tbl 50–150 mg x 1 po/ dag. Tas om kvelden utenom melkeprodukter.
• Metotreksat tbl 20 mg/m2 po én dag hver uke

Det anbefales å starte med 6-MP og finne tolerabel dose over 2–3 uker før metotreksat legges til en dag/uke.

Det tilstrebes moderat beinmargshemning (nøytrofile 0,5–1,5x 109/l). Ved problemer anbefales å redusere metotreksat først.

Ved større nøytropeniproblemer bør pasientens TPMT aktivitet bestemmes (hereditær polymorfisme).

Ved behandlingstrengende infeksjoner bør behandlingsintensiteten dempes noe. Metotreksatdosen reduseres ved plagsom munnsårhet. Cave allopurinol (interaksjon med merkaptopurin).

2. En gang/mnd

• Vinkristin 2 mg iv,
• Prednisolon 200 mg po/dag i 5 dager

Vinkristin seponeres ved pareser. Steroiddosen reduseres ved høy alder/komorbiditet/intoleranse. Vedlikeholdsbehandlingen avsluttes etter to år.

Palliativ ALL-behandling: OPAL

• Vinkristin 2 mg iv dag 1
• Prednisolon tbl 50 mg x 4 dag 1–6
• Doxorubicin 40 mg iv dag 1
• Pegylert Asparaginase 1000 IE/m2 i.m. dag 1

Kurene gis med ca 3 ukers mellomrom. Ved oppnådd maksimaldose antracyklin eller ved redusert ejeksjonsfraksjon kan doxorubicin erstattes med cytarabin 100 mg sc dag 1–6. Etter oppnådd remisjon kan man gå over til POMP vedlikehold.

De myeloproliferative neoplasiene (MPN) polycytemia vera (PV), essensiell trombocytose (ET), prefibrotisk myelofibrose (prePMF) og primær myelofibrose (PMF) er karakterisert ved klonal ekspansjon av erytropoiese, granulopoiese eller trombopoiese, alene eller i kombinasjon. Sykdommene medfører i økt risiko for arterielle og venøse tromboser, men også over tid risiko for utvikling av beinmargsfibrose, splenomegali, ekstramedullær hematopoiese og transformasjon til akutt myelogen leukemi. Det er stor variasjon mellom de tre sykdommene med lavest risiko for transformasjon ved essensiell trombocytose og høyest ved myelofibrose. Risiko for trombose er størst ved polycytemia vera. Sykdommene er også ledsaget av kronisk inflammasjon med varierende symptomatologi som hos noen pasienter medfører betydelig nedsatt livskvalitet.

Ved PV, ET og MF påvises det hos nesten alle pasientene en drivermutasjon i en av følgende tre gener: Janus kinase 2 (JAK2), Calreticulin (CALR) eller Myeloproliferative Leukemi genet (MPL). Alle genene aktiverer JAK-STAT signalering. Tilstedeværelse av en av drivermutasjonene utelukker nesten alltid mutasjon i en av de andre drivermutasjoner. Mutasjonene har gitt bedre forståelse for de overlappende kliniske trekk ved kronisk MPN og er sentrale i diagnostikk.

Trippelnegative MPN tilfeller foreligger der klinisk bilde og funn i blod og benmarg er som ved myeloproliferativ sykdom uten at driver-mutasjon påvises. Trippelnegativ myelofibrose har høyere risiko for progresjon til akutt leukemi sammenlignet med MF med drivermutasjonene.

For omtrentlig forekomst av drivermutasjoner ved de forskjellige myeloproliferative tilstandene, se Gagelmann et at 2019.

Ved PV påvises JAK2V617F hos 98% av pasientene, mens mutasjon i JAK2 exon12 påvises hos noen få pasienter. JAK2 exon 12 mutasjon er assosiert med en klinisk fenotype med isolert erytrocytose i motsetning til JAK2V617F mutert PV som er assosiert med trilinjær hyperplasi. 

Ved ET er JAK2 mutasjon assosiert med høy Hb og høye hvite, høyere forekomst av trombose og økt risiko for transformasjon. CARL mutasjon ved ET ses ofte hos yngre og med høye platetall, men lavere risiko for trombose.  

CALR genet inndeles i to hovedgrupper: Type 1 mutasjonen 52 basepar delesjon, og type 2 mutasjon en 5 base par insertsjon. Andre mutasjonene benevnes som type 1-lignende/ type-2 lignende etter hvilke endringer det medfører i proteinet. 

Mutasjon i CALR påvirker klinisk fenotype ved ET og PMF. Ved PMF er CALR type 1 mutasjon assosiert med redusert risiko for transformasjon og bedre langtidsoverlevelse. Laboratorium bør angi om det foreligger en type 1 eller type 2 CALR mutasjon. 

Myeloid mutasjonspanel og cytogenetikk anbefales ikke rutinemessig ved utredning av PV og ET og bør utføres i følgende situasjoner: 

1. Hos pasienter med MF der allogen stamcelletransplantasjon kan være aktuelt. Hos allo-SCT kandidater vil myeloid panel og cytogenetikk ha viktig prognostisk betydning. 
2. Ved fravær av ovennevnte drivermutasjoner og usikkerhet om det foreligger klonal (MPN) sykdom kan myeloidpanel/cytogenetikk være avklarende.

• MPN diagnostiseres i henhold til 5. utgave av WHO klassifikasjonen ved hjelp av diagnostisk kriterier som er beskrevet nedenfor.
• Den diagnostiske utredningen ved MPN krever
  • Blodprøver.
  • Mutasjonsanalyser: JAK2 (V617F eventuelt exon12 mutasjon), MPL og CALR.
  • Benmargsbiopsi. Hos pasienter med helt sikre tegn på PV kan benmargsbiopsi utelates.

Essensiell trombocytose  

Diagnosen ET krever:

• Alle fire hovedkriteriene.
• Eller de første tre hovedkriteriene og minst ett bikriterium.

Hovedkriterier

1. Vedvarende blodplatetall ≥ 450 x 10⁹/L.
2. Beinmargsbiopsi funn (obligatorisk, for å kunne skille mellom ET og prefibrotisk myelofibrose) med overveiende proliferasjon av megakaryocytter med økt antall forstørrede, modne megakaryocytter med hypersegmenterte kjerner. Ingen vesentlig økning eller venstreforskyvning av granulopoiese eller erytropoiese, og veldig sjelden en liten økning i retikulære fibre, ikke høyere enn europeisk MF grad 1 (fibrosen graderes 0-3).
3. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for KML, PV, PMF, MDS eller andre myeloide neoplasier.
4. Tilstedeværelse av JAK2, CALR eller MPL mutasjon.

Bikriterium

1. Ingen holdepunkt for reaktiv trombocytose
2. Tilstedeværelse av en klonal markør (annet enn en drivermutasjon).

Polycytemia vera

Diagnosen PV krever:

• Alle tre hovedkriteriene er oppfylt.
• eller at de to første hovedkriteriene samt at bikriteriet er oppfylt.

Hovedkriterier:

1. Hemoglobin > 16,5 g/dL hos menn, > 16,0 g/dL hos kvinner,
   eller Hct > 49 % hos menn, Hct > 48 % hos kvinner
2. Beinmargsbiopsi* som viser hypercellularitet i forhold til alder og med trilineær proliferasjon (panmyelose) inkludert framtredende erytroid-, granulocytt- og megakaryocyttproliferasjon med pleomorfe, modne megakaryocytter.
3. Påvisning av JAK2 V617F eller JAK2 exon 12 mutasjon.

Bikriterium:

1. Subnormalt serum EPO nivå.

Beinmargsbiopsikriteriet er ikke nødvendig i tilfeller med vedvarende absolutt erytrocytose: hemoglobin >18,5 g/dL hos menn (hematokrit 55,5 %) eller >16,5 g/dL hos kvinner (hematokrit 49,5 %) hvis hovedkriterium 3 og bikriteriet er oppfylt. Benmargsbiopsi er viktig å gjennomføre dersom hovedkriterium 3 er fraværende, men bikriteriet er tilstede.

Polycytemia vera har sannsynligvis vært underdiagnostisert tidligere pga høye Hb/Hct krav i WHO 2008. Såkalt maskert PV (for eksempel pga jernmangel) har ofte ikke blitt diagnostisert eller klinisk blitt tolket som ET. Siden 2016 ble grensen for Hb/Hct grensene senket, og benmargsbiopsikriteriet ble oppgradert fra bikriterium til hovedkriterium. Supprimert EPO er et tegn på PV og kan bidra til å støtte diagnosen (maskert) PV.

Prefibrotisk myelofibrose

Diagnosen pre-MF krever:

• Alle tre hovedkriteriene samt tilstedeværelse av minst ett bikriterium.

Hovedkriterier: 

1. Beinmargsbiopsi viser megakaryocytt proliferasjon og atypi, uten retikulin fibrose > MF grad 1 (fibrosen graderes 0-3), ledsaget av økt alders-justert benmargs cellularitet, granulocytt proliferasjon og ofte redusert erytropoiese. 
2. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for KML, PV, ET, MDS, eller andre myeloide neoplasier.
3. Tilstedeværelse av enten
   1. JAK2, CALR or MPL mutasjon,
      eller
4. 2. Tilstedeværelse av annen typisk myelood klonal markør
      eller
5. 3. Fravær reaktiv retikulin benmargsfibrose

Bikriterier:

Tilstedeværelse av minst et av de følgende kriterier ved minst to anledninger:

1. Anemi, ikke betinget i annen sykdom
2. Leukocytose ≥ 11 x 10⁹/L 
3. Splenomegali påvist ved palpasjon eller billeddiagnostikk
4. LDH over øvre normalgrense
5. Leukoerytroblastisk blodbilde 

*ved fravær av en av drivermutasjonene, kan NGS/myleoid panel med funn av ledsagende mutasjon evt andre mutasjoner i JAK2, MPL, CALR (sjelden) være til hjelp i å avklare om det foreligger en klonal sykdom. 

** mindre (grad 1) retikulin fibrose sekundær til infeksjon, autoimmun sykdom eller annen kronisk inflammatorisk tilstand, hårcelle leukemi, eller annen lymfoid neoplasi, metastatisk malignitet eller toksisk (kronisk) myelopati.

Primær myelofibrose 

Diagnosen PMF krever:

• Alle tre hovedkriteriene samt tilstedeværelse av minst ett bikriterium.

Hovedkriterier

1. Beinmargsbiopsi som viser megakaryocyttproliferasjon/atypi og granulocyttproliferasjon ledsaget av enten retikulin og/eller kollagen fibrose tilsvarende grad 2 eller 3 (fibrosen graderes 0-3).
2. Tilfredsstiller ikke WHO kriteriene for ET, PV, KML, MDS, eller andre myeloide neoplasier.
3. Påvisning av enten
   1. JAK2, CALR or MPL mutasjon,
      eller
4. 2. Tilstedeværelse av annen typisk myelood klonal markør
      eller
5. 3. fravær av reaktiv retikulin benmargsfibrose **.

Bikriterier:

1. Anemi, ikke er betinget i annen sykdom
2. Leukocytose ≥ 11 x 10⁹/L 
3. Palpabel splenomegali
4. Serum LD økning over øvre normalgrense for angjeldende laboratorium
5. Leukoerytoblastose i perifert blodutstryk

*ved fravær av en av driver-mutasjonene, kan NGS/myleoid panel med funn av ledsagende mutasjon (f. eks. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) evt andre mutasjoner i JAK2, MPL, CALR (sjelden) være til hjelp i å avklare om det foreligger en klonal sykdom. 

**Benmargsfibrose sekundær til infeksjon, autoimmun sykdom eller annen kronisk inflammatorisk tilstand, hårcelle leukemi eller annen lymfoid malignitet, metastatisk malignitet eller toksisk (kronisk) myelopati.

Uklassifiserbar MPN (U-MPN)

• Diagnosen brukes når biopsi, laboratorieprøver, molekylærpatologi og kliniske opplysninger taler for MPN sykdom, men subklassifisering ikke er mulig i hht WHO diagnostiske kriterier. Gjentagelse av biopsi bør vurderes ved oppfølging.

Alle pasienten med MPN skal risiko stratifiseres før oppstart av behandling.  

• For ET og PV risikostratifiseres pasientene med tanke på trombose/blødnings risiko. 
• For MF risikoklassifiseres pasientene etter risiko for overgang til sekundær AML og utvikling av beinmargssvikt. 

Risikostratifisering og behandling av essensiell trombocytose

Risikoklassifiseringen ved ET predikerer først og fremst risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. I Norge anbefales å bruke Revised International Prognostic Score (Revised IPSET) der pasientene kategoriseres i en av følgende 4 risikogrupper: veldig lav, lav, intermediær og høyrisiko.

• Veldig lav risiko: Fravær av tidligere trombose, alder < 60 år, JAK2 negativ
• Lav risiko: Fravær av tidligere trombose, alder < 60 år, JAK2 positiv
• Intermediær: Fravær av tidligere trombose, alder > 60 år, JAK-2 negativ
• Høy risiko: Tidligere trombose eller alder > 60 år og JAK2 positiv

Behandlingsmålet er å redusere arterielle og venøse trombotiske komplikasjoner, unngå blødning, samt å redusere symptomene. Pasienter med ET har nærmest lik overlevelse som normalbefolkningen. Hos noen få pasienter ser man, typisk mange år etter diagnose, overgang til sekundær MF (post-ET MF) og evt sekundær AML. Risiko er lavere ved ET enn ved PV.

Følgende behandling anbefales:

• Acetylsalisylsyre  75 mg (ASA) x 1 daglig anbefales til alle med unntak av pasienter med veldig lavrisiko pasienter uten hjerte-kar risiko. Man bør også være tilbakeholdende med ASA hos personer med CALR mutasjon uten hjerte-kar risiko og alder < 60 år grunnet økt risiko for blødning (Alvarez-Larrán et al., 2021).
• Acetylsalisylsyre 75 mg x 2 anbefales til høy risikopasienter og til pasienter som fortsatt har  vedvarende mikrovaskulære symptomer til tross for bruk av Acetylsalisylsyre 75 mg x 1 og cytoreduktiv behandling.
• Acetylsalisylsyre  bør ikke gis ved blodplatetall > 1500 x109/L pga økt blødningstendens, og med forsiktighet  ved >1000 x109/L  (evidensgrad B ) mulig som følge av økt forbruk av von Willibrand faktor. Acetylsalisylsyre startes etter platetallet er redusert til under 1000 med cytoreduksjon.
• Acetylsalisylsyre kan brukes i kombinasjon hos pasienter med gjennomgått venøs trombose og med høy risiko for hjertekar sykdom. Blødningsfare må vurderes forløpende og det anbefales at lavest mulig dosering av DOAK benyttes.
• Cytoreduktiv behandling anbefales til intermediær og høyrisiko pasienter og til lav risiko pasienter med mikrovaskulære symptomer, JAK2 mutasjon, kardiovaskulære risikofaktorer eller ved leukocytose (>15 x 109/L).
• Mål for cytoreduktiv behandling er blodplater < 400 x 109/L.
• Cytoreduktiv behandling bør gis ved blodplatetall > 1500 x 109/L, også hos lavrisiko, pga. økt risiko for blødning.
• Pasienter < 60-65 år: interferon-a som første valg, hydroxyurea eller anagrelid som andre valg (evidensgrad A) (Birgegård et al., 2018; Gisslinger et al., 2013).  
• Pasienter > 60-65 år: hydroxyurea som første valg, interferon-a eller anagrelide som andrevalg (evidensgrad A) (Landtblom et al., 2018). 
• Intermitterende busulfan tabletter er tredjelinjevalg hos eldre pasienter som er resistent eller intolerant for annen behandling. 
• Hydroxyurea er det best dokumenterte behandlingsvalg ved ET, og er i en studie like god som anagrelide i fase 3 studie (Gisslinger et al., 2013). I en studie ble det ved bruk av anagrelide observert økt risiko for blødning, arteriell trombose og utvikling av myelofibrose.  
• Det er ikke funnet noen sikker økt risiko for sekundær AML ved bruk av hydroxyurea alene, men derimot mulig økt risiko for ulike typer hudkreft. Grunnet lang eksponeringstid ved bruk fra ung alder anbefales tilbakeholdenhet med bruk av hydroxyurea hos pasienter < 60-65 år.  
• Hydroxyurea må ikke brukes ved graviditet eller om graviditet planlegges.  

Risikostratifisering og behandling av Polycytemia vera

Risikoklassifiseringen ved PV vurderer risiko mtp. trombotiske komplikasjoner.

• Høyrisikogruppe: alder >60 år og/eller tidligere trombose.  
• Lavrisikogruppe: alder <60 år uten tidligere trombose.  

Behandlingsmålet er primært å redusere risikoen for trombotiske komplikasjoner og redusere symptomer. Pasienter med PV har økt risiko for transformasjon til sekundær MF (post-PV MF) og høyere risiko enn ved ET. Behandlingsrådene har også som mål å minimalisere risikoen for senere overgang til post-PV myelofibrose og/eller akutt leukemi. Ved transformasjon er behandling og oppfølging som beskrevet i kapittel om PMF.

• Venesectio anbefales for å holde hematokrit < 45%.
• Oppstart raskt ved mistanke om PV, altså før svar på diagnostikk foreligger, spesielt ved uttalt erytrocytose.
• Acetylsalisylsyre 75 mg x 1 daglig med mindre det foreligger kontraindikasjoner. Alternativt klopidogrel dersom pasienten har intoleranse for Acetylsalisylsyre.
• Hos pasienter som allerede har fått acetylsalisylsyre og cytoreduktiv behandling men fortsatt plages med mikrovaskulære symptomer kan acetylsalisylsyre 75 mg x 2 forsøkes.
• Cytoreduksjon anbefales til høyrisiko pasienter. Behandlingsmål er hct < 0,45 og bedring/normalisering av trombocytter og leukocytter.
• Ved lavrisiko sykdom bør cytoreduksjon også vurderes ved dårlig toleranse/ikke optimal effekt av venesectio, leukocytose >15 x 109/L, symptomatisk eller progressiv splenomegali, systemiske symptomer.
• Anbefalt cytoreduktiv behandling: 
  • < 60-65 år: førstevalg: interferon-a; andrevalg: hydroxyurea
  • > 60-65 år: førstevalg hydroxyurea; andrevalg: interferon-a
  • Ruxolitinib er indisert og har markedstillatelse for behandling av PV pasienter som har intoleranse for hydroksyurea. Den er under behandling i Nye Metoder (nyemetoder.no). 
  • Hos unge pasienter med behov for raskt innsettende effekt velges hydroxyurea og så overgang til interferon-alfa.  
• Kombinasjonsbehandling av ulike cytoreduktiv medikamenter (hydroxyurea-anagrelide, hydroxyurea- interferon-alfa, interferon-alfa + anagrelide) kan være aktuelt hos pasienter med utilstrekkelig effekt av et preparat eller intoleranse for dose økning. 
• Intermitterende busulfan tabletter kan anvendes hos eldre med utilstrekkelig effekt eller intoleranse for annen behandling 

Risikoklassifisering og behandlingsanbefalinger ved myelofibrose: prefibrotisk, primær og sekundær MF

Prefibrotisk myelofibrose

Pasientene bør primært risikostratifiseres som ET og bruk av acetylsalisylsyre  og cytoreduktiv behandling følger de samme retningslinjer som ved ET (Guglielmelli et al., 2020). 

Ved overgang til myelofibrose, risikostratifieres og behandles som for PMF. 

Primær/sekundær myelofibrose

Forventet overlevelse ved myelofibrose er kortere enn ved essensiell trombocytose og polycytemia vera. Risikoklassifiseringen ved myelofibrose er relatert til risiko for transformasjon og overlevelse. 

Den eneste mulige kurative behandlingen er allogen stamcelletransplantasjon. Allogen stamcelletransplantasjon er assosiert med en ikke ubetydelig risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner og tilbys kun pasienter med lav grad av komorbiditet med stor risiko for transformasjon.

Primær myelofibrose risikostratifiseres tradisjonelt med IPSS ved diagnose og DIPSS+ ved senere oppfølging. MYSEC-PM benytte til å risikostratifisere post-ET og post-PV.

Høyrisiko mutasjoner/cytogenetikk er inkludert i nye prognostiske systemer som MIPSS70+ og GIPSS og anvendes nå rutinemessig, særlig ved oppfølging/vurdering av pasienter som er transplantasjonskandidater.

For pasienter som er aktuelt for stamcelletransplantasjon fins det i tillegg et eget system MTSS (clinical-molecular myelofibrosis transplant scoring system) for vurdering av transplantasjonsrisiko (Gagelmann et al., 2019).

Nedenfor er lenke til kalkulator som beregner risikokategori og estimert overlevelse for DIPSS, DIPPSS-PLUSS, MIPSS70, MIPSS70 PLUSS og for MTSS:
pmfscorescalculator.com

Hos de fleste pasientene vil behandlingen være symptomrettet og palliativ, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer. Eneste unntak kan være interferon-alfa som kan ha sykdomsmodifiserende effekt i tidlig stadium av MF, blant annet med reduksjon av JAK2/CALR/MPL allelbyrde.

Omtrent 15–20 % av MF pasientene vil før eller senere transformere til blastfase, dvs. sekundær AML, med ≥20 % blaster i blod/benmarg. Disse pasientene vil typisk gå via en aksellert fase (10-19% blaster i blod/benmarg). Ofte vil blastandel være lettere å vurdere, og mer representativt, i perifert blodutstryk enn i benmarg, dels pga. uttalt ekstramedullær sykdom.

I de prognostiske systemene gir blastandel >1–2 % i perifert blod økt risiko for sekundær AML/død. Blodutstryk for å fange opp økende blastandel i blod er derfor et viktig verktøy i oppfølging/klassifisering av MF pasienter. Blastandel over 10 % i blod og/eller benmarg skal transplantsjon som hovedregel ikke utføres før blastandelen er redusert til under 10%, unntak fra dette bør kun gjøres i spesielle tilfelle. Det blir opptil transplantasjonsgruppe å foreta den individuelle vurderingen.

Henvisning allogen stamcelletransplantasjon eller symptomatisk behandling

Ved PMF/sekundær MF er det konsensus å henvise til vurdering for allotransplantasjon hos pasienter med akseptabel komorbiditet hvis leveutsiktene i risikoscore er mindre enn 5 år vurdert ut fra ovennevnte prognostiske verktøy.

Behandling av hyperproliferasjon, splenomegali og konstitusjonelle symptomer

Interferon-a anbefales som førstelinjebehandling hos yngre pasienter (<60 år) som ikke er umiddelbare kandidater for transplantasjon. Pasienten bør være i den tidlige proliferative fase av sykdommen uten avansert fibrose eller splenomegali.

Hydroxyurea er første valg hos eldre pasienter over 60-65 år ved symptomatisk splenomegali, konstitusjonelle symptomer og for å kontrollere trombocytose og leukocytose.

Hydroxyurea og interferon-alfa har ofte begrenset effekt ved avansert sykdom med betydelig splenomegali og fibrose og bør helst brukes i tidlig stadium av MF.

JAK2 hemmere (fedratinib, ruxolitinib eller momelotinib) brukes ved symptomatisk splenomegali eller konstitusjonelle symptomer hos pasienter som ikke har tilstrekkelig nytte/toleranse for hydroxyurea eller interferon (evidensgrad A).

Momelotinib, hemmer ACVR1 i tillegg til JAK1/JAK2. Hemming av ACVR1 nedregulerer hepcidinuttrykket i leveren, resulterer i økt jerntilgjengelighet og produksjon av røde blodceller. Momelotinib er derfor indisert til behandling hos voksne MF pasienter med moderat til alvorlig anemi og som har sykdomsrelatert splenomegali eller MF symptomer. Det gjelder også hos de som har blitt behandlet med ruksolitinib eller fedratinib.

 Før start av fedratinib bør nivå av tiamin måles og korrigeres da det har blitt rapportert tilfelle med Wernickers encefalopati under behandling med fedratinib. Hos de med suboptimale respons på splenomegali med ruxolitinib har studien vist at 30% responderer på fedratinib som 2. linjesbehandling. Med suboptimal respons mener man at det er mindre enn 35 % milt reduksjon vurdert radiologisk eller klinisk der milten palperes > 5 cm under venstre costalbuen etter 6 måneders behandling.

Mange bruker også JAK hemmer som første linje behandling ved høyrisiko/uttalt splenomegali/symptombyrde. Man bør derimot være oppmerksom på at god dokumentasjon på at JAK-hemming bedrer prognose/forsinker sykdomsutvikling er mangelfull. I tillegg vil ruxolitinib/fedratinib hos de fleste pasienter kunne forverre anemi og på lang sikt øke infeksjonsfare. Den kliniske nytte av JAK hemmer bør derfor vurderes fortløpende.

MF-SAF er et nyttig verktøy som anbefales å bruke til å evaluere behandling med Jak-2 hemmer.

Respons på milt reduksjon/økning i størrelse kan vurderes klinisk, evt med CR/MR.

Alternativ cytostatika/cytoreduktiv behandling kan ha effekt ved hydroxyurea resistens, f. eks busulfan, lenalidomid og anagrelide.

Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, men effekten varer kun 3-6 måneder. Strålebehandling kan også anvendes mot annen symptomgivende ekstramedullær hematopoiese og har nok en større rolle enn stråling av milt.

Splenektomi kan være indisert ved symptomatisk portal hypertensjon og medikament-refraktær betydelig splenomegali, men har en perioperativ mortalitet på over 10 %. Komplikasjoner oppstår hos ca 50 %. Disse pasientene bør vurderes ved universitetssykehus i forkant av kirurgi.

Avansert/akselerert fase MF definert som økende blastandel i blod/benmarg (10-19%) har dårlig prognose og fare for rask overgang til AML. Kombinasjon av hypometylerende medikament og ruxolitinib er aktuell behandling.

Behandling av anemi ved myelofibrose

Prednisolon anbefales ved Coombs/DAT positiv hemolytisk anemi.

Erytropoietin/ESA anbefales som førstelinjebehandling (ca 25-50% oppnår effekt), lavest hos transfusjonstrengende pasienter og høyest hos eldre pasienter og hos de med s-erythropoietin < 250. Det kan også ha en rolle ved JAK hemmer mediert anemi.  

Momelotinib, som nevnt tidligere,hemmer i tillegg hepcidin produksjon og har vist å  øke Hb nivå. En studie som sammenlignet momelotinib med ruxolitinib hos høyrisk MF pasienter som tidligere ikke har fått Jak-hemmer har vist at det er 47 % transfusjonsuavhengighet i momelotinib gruppe versus 27 % i ruxolitinib gruppe ved 6 måneders oppfølging. 

Hos pasienter som tidligere har fått en JAK-2 hemmer har studien også vist å resultere i transfusjonsuavhengighet hos 30 % som fikk momelotinib sammenlign med 20 % hos pasienter som fikk Danazol. Momelotinib resulterer i tillegg signifikant bedring av total symptom skår (TSS) og milt reduksjon sammenlign med Danazol (Verstovsek et al., 2023a). 

Forebygging av trombose

MF pasienter har økt risiko for både trombose og blødning. Forebygging av trombose må derfor balanseres mellom de to risikoene. Vurderingen bør gjøres fortløpende avhengig den kliniske situasjon.  

• Acetylsalisylsyre  75 mg x 1 anbefales til MF pasienter med høy risiko for trombose. Det bør ikke gis til pasienter med alvorlig grad av øsofagus varicer, har alvorlig trombocytopeni eller hatt gjentatte blødninger i muskler og ledd.

Prognostiske scoringssystemer ved primær og sekundær myelofibrose

Det er utviklet flere prognostiske scoringssystemer i løpet av de siste årene (Tabell). Disse scoringssystemene er viktige for planlegging av behandlingen, spesielt der hvor allogen stamcelletransplantasjon kan være aktuell behandling. De ulike prognostiske verktøy kan hos en og samme pasient av og til gi noe ulike resultat og må brukes med skjønn. IPSS er det vanligste og er validert ved diagnose, DIPSS brukes i oppfølging av pasientene. En anbefaler å begynne med disse scoringssystemene, da de ikke krever ytterligere cytogenetisk og molekylærgenetisk analyser. De øvrige scoringssystemene er basert på genetisk analyser og en anbefaler i utgangpunktet disse for pasienter med intermediær 2 og høy risk IPSS/DIPSS score og som vurderes som kandidat for allogen stamcelletransplantasjon. MYSEC er validert for pasienter med sekundær myelofibrose. MTSS er spesifikt forbeholdt transplantasjon og tar også med donor valg i scoringssystemet.

Lenke til kalkulator som beregner risiko kategori og estimert overlevelse for DIPSS, DIPPSS-PLUSS, MIPSS70, MIPSS70 PLUSS og for MTSS hos PMF pasienter:
pmfscorescalculator.com

Allogen stamcelletransplantasjon  

Allotransplantasjon bør vurderes hvis leveutsiktene er mindre enn 5 år vurdert ut fra prognostisk scoringssytem og det ellers ikke foreligger sikre kontraindikasjoner.

Allogen stamcelletransplantsjon ved myelofibrose er assosiert med en betydelig risiko for tidlige komplikasjoner som infeksjoner, graftsvikt og veno-okklusiv sykdom, spesielt første året.

Allo-HSCT tilbys som hovedregel ikke til pasienter over 75 år grunnet risiko for komplikasjoner. For pasienter over 70 år bør allo-HSCT kun tilbys pasienter uten betydelig komorbididet som har grunnet MF forventet levetid uten transplantasjon er betydelig mindre enn 5 år. Transformasjon til akselerert fase (10-19% blaster i blod/benmarg) er assosiert med svært dårlig prognose, spesielt visst det også foreligger høy risk genetisk avvik som kompleks karyotype og eller TP53 mutasjon.

Henvisning til transplantasjon 

Siden transplansjon i akselerert fase og blastfase er assosiert med betydelig risiko for residiv og aktuelle pasienter bør derfor henvises tidlig til Norsk gruppe for allogen stamcelletransplantasjon bør hematopietisk stamcelletransplantasjon.

Ved henvising skal det foreligge resultat av analyse av karyotype og høyriskmutasjoner, og risiko estimat i angitte scoringssytemer.Henviser må også angi en grundig vurdering av komorbiditet samt en vurdering av transplantasjon spesifikk komorbiditets indeks (HCT-CI).

Spesielle forhold før transplantasjon 

Akselerert fase/blastfase 

Ved blastandel over 10 % i blod og/eller benmarg bør transplantasjonen utsettes til andel blaster er redusert  Gagelmann et al, Blood Adv 2022). Ved myelofibrose er flere anti-apototiske proteiner som gir resistent mot behandling med venetoclax samt standard kjemoterapi. Respons på både intensiv kjemoterapi og HMA/Ven basert behandling er svært varierende i retrospektive studier med opp mot 40% for HMA/venetoclax og 0- 60% for intensiv kjemoterapi. Nyere studier viser at HMA kombinert med Jak2 hemmere gir lav andel responser mens HMA sammen med venetoclax gir CR hos 44 % og med lavere mortalitet enn intensiv terapi. (Ajufo et al., 2023).  

Splenomegali 

Betydelig splenomegali (>20–22 cm i lengste diameter) er assosiert med dårlig utfall, spesielt graftsvikt. JAK2-hemmer, fortrinnsvis ruksolitinib, bør gis til alle pasienter med primær eller sekundær myelofibrose og sykdomsrelatert splenomegali og/eller symptomer hvor transplantasjon er planlagt. Konsensus i den skandinavise BMT-gruppen er at også ikke-symptomatiske pasienter bør ha JAK2-hemmer, men dette er utenfor godkjent indikasjon. 

Når splenomegalien er refraktær til førstelinje JAK2-hemmer (>22 cm), er det fire muligheter hvis pasienten fortsatt er er aktuell for transplantasjon:  

1. gå rett til transplantasjon, fortrinnsvis med myeloablativ kondisjonering,  
2. bytte til alternativ JAK2-hemmer (best dokuemtert med med fedratinib),  
3. miltbestråling (oftest 1 Gy x 3) rett i forkant av kondisjoneringen eller  
4. splenektomi. Valget gjøres av transplantasjonslege basert på pasient- og sykdomsspesifikke risikofaktorer.» 

Pasienter med miltstørrelse over 22 cm tilbys behandling med JAK2-hemmer. Ruxolitinib gir like god respons som momelotinib når det gjelder reduksjon av miltstørrelse som første linjes behandling (Mesa et al., 2017). Momelotinib pasienter krever dessuten mindre blodtransfusjon. Blant pasienter som ikke oppnås tilstrekkelig respons med ruxolitinib har Jarkarka-2 studien vist at 31 % oppnår respons med fedratinib (Harrison et al., 2020).  

Miltbestråling rett kan vurderes hos pasienter med utilstrekkelig effekt av JAK2-hemmer, er assosiert med redusert residivrisiko (Gagelmann et al., 2024) og gjøres da rett før oppstart av kondisjoneringen, både fordi effekten er kortvarig og for å unngå problemer med cytopenier etter stråling.» 

Splenektomi er assosiert med betydelig risiko for per- og postoperative komplikasjoner og bør kun utføres unntaksvis og da ved universitetssykehus. 

Følgende parametere ble brukt som risikofaktorer (RF) for å predikere risiko ved splenektomi i en studie (Tefferi et al., 2017): 

• Alder > 65 år 
• Transfusjonsbehov 
• Leukocytter > 25 
• Blastandel > 5 % i perifert blod 

Risiko og overlevelse

• Høyrisiko: 3–4 RF, median overlevelse 0,3 år 
• Intermediær risiko: 2 RF, median overlevelse 1,3 år 
• Lavrisiko: 0–1 RF, median overlevelse 2,9 år 

Behandling av ET

• Acetylsalisylsyre 75 mg til alle med unntak av veldig lavrisiko pasienter og pasienter med blodplatetall >1500 x 109/L
• Indikasjon for cytoreduktiv behandling:
  • Intermediær og høyrisiko pasienter
  • Lavrisiko pasienter med mikrovaskulære symptomer, ved kardiovaskulære risikofaktorer, ved leukocytose (>15 x 109/L)
  • Alle med platetall >1500 x 109/L
• Førstelinje cytoreduktiv behandling ved ET:
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea

Behandling av PV

• Acetylsalisylsyre 75 mg til alle
• Venesectio eller cytoreduktiv behandling for å holde Hct<45 %
• Førstelinje cytoreduktiv behandling ved PV
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea

Behandling av myelofibrose

• Henvising til vurdering mtp allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med median forventet levetid kortere enn 5 år. Utvalgte pasienter med livstruende cytopenier eller stort transfusjonsbehov
• Førstelinjebehandling ved DIPPS lavrisiko/ intermediær med konstitusjonelle symptomer/ splenomegali
  • Alder < 60-65 år: interferon-a
  • Alder > 60-65 år: hydroxyurea
• Førstelinjebehandling ved DIPPS intermediær-2/høyrisikosykdom med konstitusjonelle symptomer/ splenomegali
  • JAK2-hemmer: fedratinib eller ruxolitinib
  • 30 % blant de som ikke responderer på ruxolitinib responderer på fedratinib på miltreduksjon.
• Førstelinjebehandling ved anemi:
  • Erytropoietin analog eller danazol
  • Prednisolon ved DAT+ hemolytisk anemi
  • JAK-2 hemmer: Momelotinib ved moderat til alvorlig anemi, også hos de som har fått fedratinib eller ruxolitinib.

Råd og gjennomføring av behandling ved MPN

Hydroxyurea

Hydroxyurea er et ikke-alkylerende, uspesifikt myelosuppressivt medikament. Startdosen er 500mg 1 til to 2 ganger daglig. Hos eldre anbefales startdosen 500mg x 1. Det bør i starten foretas relativt hyppig måling av hematologiske parametere og eventuell doseøkning for å oppnå et stabilt blodplatetall i området 200 – 400 x 109/L og hematokrit <45%. Hydroxyurea behovet ligger ofte på 10-14 tabletter à 500mg per uke. Max dose bør ikke overkride 35 mg/kg. Hos eldre pasienter kan man komme til målet med lavere ukedoser. Hvis det oppstår cytopeni, må dosen reduseres slik at antallet nøytrofile granulocytter ikke blir lavere enn 1,0-1,5 x 109/L. I noen tilfeller blir nøytropenien dosebegrensende, men om man likevel klarer å oppnå et blodplatetall på < 600 x 109/L, kan dette i noen tilfeller ansees tilfredsstillende. Ved avbrudd i behandlingen stiger blodplatetallet i løpet av 1-2 uker. Det kan etter seponering komme en betydelig stigning av blodplatetallet og økt tromboserisiko.

Hudsår, aktinisk keratose og plateepitel forandringer er vanlig etter noen års behandling. GI plager kan ses. Feber er uvanlig, men kan være uttalt. Observasjonstudier viser mulig økt risiko for ulike typer hudkreft. Lavterskel for årlig kontroll hos hudlegen. Leggsår som ikke gror kan være et problem hos eldre pasienter, og hydroxyrurea bør erstattes av ennen behandling. Hos noen kan blodplatetallet flukturere betydelig ved hydroxyurea behandling. Hos slike pasienter anbefales annen cytoreduktiv behandling.

Hydroxyurea må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, og bør seponeres minst 3 måneder før planlagt graviditet både hos kvinner og menn.

Interferon-alfa

Interferon supprimerer vekst av multipotente hematopoietiske progenitor celler. Flere ikke randomiserte studier har vist vedvarende effekt, men kun hos en stor andel av pasientene må behandlingen avsluttes grunnet introleranse.

Pegylert interferon-alfa doseres fra en gang per uke, til annen hver uke eller med lengre intervall avhengig av respons. Pegylert interferon-2α finnes i sprøytestørrelse 135 eller 180 mikrogram ferdigfylt sprøyte. Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende 135mikrogram (mcg), 90mcg og 45mcg. Startdosen for pegylert interferon alfa-2α er 45mg subcutant ukentlig, med ukentlig doseeskalering til 90 påfølgende uke før doseøkning til 135mg og eventuelt 180mg /uke ved manglende hematologisk effekt. De fleste pasientene responderer på en dose mellom 90 og 135mg per uke. Full effekt forventes etter opptil tre måneder. Kan også forlenge intervallet til annen hver uke eller lenger avhengig av respons. Erfaringsmessig ønsker fleste pasienter lengre intervall med større dose hver gang enn å dele opp i mindre doser men gis hyppigere.

I tilfeller der det haster med å få ned celletallet kan man starte først med hydroksyurea.

Ro-peginterferon alfa 2b er nylig blitt innført til behandling av PV som annen og senere behandling.

Interferon er førstevalg ved cytoreduktiv behandling ved MPN under graviditet eller når graviditet planlegges.

Tretthet, influensalignende symptomer og humørforandringer er de mest vanlige bivirkninger, men er ofte forbigående. Paracet samme dag og dagen etter administrasjon av peg-Interferon er hos noen pasienter nødvendig for å kunne gjennomføre behandlingen.

Interferon kan hos noen pasienter indusere eller forverre depresjon hos disponerte pasienter. Myalgi og aktivering av eksisterende eller latent autoimmun sykdom, inkludert hypo- og hyperthyreose og utvikling av diabetes mellitus, er ikke uvanlig. Leverenzymer og thyroideaverdier bør monitoreres under behandlingen. Man bør ta en pause fra behandlingen ved økning av transaminaserr over 2 ganger normale. Behandlingen gjenopptas i lavere dose etter normalisering av transaminaser.

Årlig øyelege kontroll er anbefalt da det i sjeldent tilfelle kan påvirke synet.

Anagrelid

Anagrelid har en selektiv effekt på megakaryocytter og reduserer trombocyttnivået like effektivt som hydroxyurea (Gisslinger et al., 2013).

Startdosen er 0,5mg x2. Det bør gjøres tellinger 1-2 ganger ukentlig de første uker, idet blodplatetallet kan falle meget raskt. Dosen kan økes etter 1-2 uker om blodplatetallet ikke faller. Ukentlig doseøkning må ikke være >0,5mg/dag, oftest vil mindre doseøkninger være mest gunstig for ikke å få for raske blodplatefall. Maksimaldosen bør ikke overstige 3 mg i en enkelt dose. De fleste tolererer dosering to ganger daglig, men dosering 3-4 ganger daglig kan være nødvendig ved uttalte bivirkninger (hjertebank, hodepine). Kombinasjonen Anagrelid og Acetylsalisylsyre kan øke risiko for blødning.

Bivirkningene er vanligst de første ukene av behandlingen. Palpitasjoner og tachycardi er de mest vanlige bivirkningene og kan behandles med en liten dose betablokker. Noen får diare (inneholder laktose) og loperamid kan eventuelt brukes. Anagrelid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere hjertesvikt eller arytmier.

Anagrelid må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, fordi det ikke finnes data om eventuell skader på fosteret.

JAK hemmere

I Norge er tre Jak-hemmere innført til behandling av myelofibrose; Ruxolitinib, fedratinib og momelotinib. De ulike JAK-hemmerne har noe ulike bivirkingsprofil og individuelle variasjon i effekt. Skifte til annet medikament i klassen bør vurderes ved manglende/suboptimal effekt eller intolerante bivikninger. 

Ruxolitinib

Ruxolitinib var første godkjente JAK hemmer og hemmer både JAK 1 og JAK2.

Ruxolitinib er innført for behandling av sykdomsrelatert splenomegali eller symptomer hos voksne med myelofibrose (nyemetoder.no). Medikamentet har effekt uavhengig av drivermutasjon og hemmer altså JAK/STAT signaleringen som er overaktiv ved alle MPN. Ruxolitinib har ofte effekt på allmensymptomer i løpet av et par dager, mens effekt på splenomegali tar lengre tid, med median tid til best respons mellom 3 til 6 måneders.  

Dosering myelofibrose: 

Startdosen er 20mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 x 109/L, 15mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 100-200 x 109/L, og høyeste anbefalte startdose er 5mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 - 100 x 109/L.  

Pasienter med trombocytopeni bør titreres med forsiktighet. Ved anemi velger man også ofte forsiktig dosering i starten. 

Bivirkninger kan komme når som helst under behandlingsforløpet.  

Økende cytopeni, særlig anemi, er vanlige bivirkninge. Det er nødvendig med regelmessige hematologiske tellinger og klinisk vurdering. Anemi er hos mange pasienter ofte forbigående 

Økt infeksjonstendens, opportunistiske, er et problem ved bruk over lang tid, spesielt hos pasienten som immunsupprimert av andre årsaker. Herpes zoster profylakse er anbefalt over lang tids bruk. 

Ved seponering på grunn av manglende respons eller bivirkning bør seponering skje over et par uker for å unngå rebound effekt med sterk symptomatisk sykdom. Ved behov for rast nedtrapping av JAK-hemmer bør kur med steroider overveise for å redusere rebound. 

Fedratinib

Fedratinib (nyemetoder.no) er en selektiv hemmer av JAK2 som også er aktiv ved myelofibrose uavhengig av type drivermutasjon.

Studier tyder på likeverdig effekt av fedratinib og ruxolitinib i første linje (Harrison et al., 2020; Pardanani et al., 2015) . Rundt 30 %, av de som svikter på ruxolitinib respondere på fedratinib (Pardanani et al., 2021). Fedratinib kan også benyttes ved intoleranse for ruxolitinib. 

Anbefalt dose er 400mg x 1 ved plater >50 x 10 x 109/L men kan også starte forsiktig og titrere opp da kvalme og diare kan være et problem i starten. Fedratinib blokkerer opptak av tiamin og Wernickes encefalopati er rapportert hos ca. 1 % av pasientene behandlet med Fedratinib. Det skal utføres tester av tiaminnivåer, fullstendig blodtelling, leververdier, amylase/lipase, ura og kreatinin ved baseline før behandlingsstart, regelmessig under behandlingen og som klinisk indisert. Ved tiaminmangel skal behandlingen ikke startes før tiaminnivå er korrigert. Substitusjon av tiamin forhindrer utviklingen av Wernickes encefalopati og anbefales til alle som behandles med Fedratinib.

Momelotinib 

Momelotinib er en Jak hemmer som øker Hb nivå via hemning av ACVR1 reseptor som fører til redusert produksjon av hepcidin. Resultaten blir økt frigjøring av jern fra mesoendotelial system og mer jern tilgjengelig for erythropoiese.

Momelotinib er innført til behandling ved myelofibrose (nyemetoder.no) med symptomatisk splenomegali eller konstitusjon ved samtidig moderat til alvorlig anemi, hos MF pasienter. Beslutningen gjelder både pasienter som ikke tidligere har fått JAK-2 hemmer, eller som ikke har respondert optimalt på JAK-2 hemmer.

Anbefalt dose er 200 mg én gang daglig. Lavere startdose ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (150 mg).

Medikamentet kan startes direkte uten gradvis nedtrapping av annen Jak-hemmer.

Doseendringer bør vurderes ved hematologiske og ikke-hematologiske toksisiteter (se Preparatomtale eller Felleskatalogtekst).

Alle grader - diaré (23 %), trombocytopeni (21 %), kvalme (17 %), hodepine (13 %), svimmelhet (13 %), utmattelse (12 %), asteni (11 %), magesmerter (11 %) og hoste (10 %).

Trombocytopeni er den vanligste alvorlige bivirkningen (11 % grad 3-4) og årsaken til dosereduksjon (7 %) og/eller seponering (2 %) (Verstovsek et al., 2023b).

Graviditet ved MPN

Myeloproliferative neoplasier øker risikoen for komplikasjoner under graviditeten, som tidlig abort, abruptio placenta, pre-eklampsi, og intrauterin vekstretardasjon. Abortrisikoen ved ET er 3- 4 ganger høyere enn i normalbefolkningen. Det er økt risiko for venøs trombose, særlig post partum. Risikoen er høyere ved tidligere trombose.

Det foreligger kun begrenset informasjon om behandlingen av MPN under graviditetet.

I nyere internasjonale retningslinjer skilles mellom høyrisiko graviditet (tidligere venøs eller arteriell trombose, tidligere MPN relatert blødning, tidligere MPN relatert svangerskapskomplikasjon slik som uforklart første trimester abort, intrauterin vekstretardasjon, intrauterin død eller dødfødsel, alvorlig pre-eklampsi, abruptio placenta, betydelig blødning pre- eller postpartum, og betydelig trombocytose (>1000-1500 x 109/L), og lavrisiko graviditet uten disse karakteristika.

Ved graviditet anbefales: 

Hematokrit holdes under 45 % (ved PV),

Lavdose acetylsalicylsyre 75 mg daglig fra graviditeten er konstatert

Acetylsalicylsyre bør seponeres 1 uke før forventet fødsel og erstattes med lavmolekylært heparin. Acetylsalicylsyre gjenopptas etter fødsel. Profylaktisk lavmolekylært heparin i 6-8 uker etter fødsel.  

Ved tidligere trombose eller alvorlig svangerskapskomplikasjon bør man i tillegg vurdere lavmolekylært heparin profylakse dose gjennom hele graviditeten, men slutte med acetylsalicylsyre om det blir blødningskomplikasjoner. Hvis blodplatetallet blir høyere enn 1500 x 109/L, bør man vurdere interferon-a. Hvis det tidligere har forekommet alvorlig blødning, bør man unngå platehemmer og bruke interferon-alfa for å redusere trombocyttallet (Harrison et al., 2011). Interferon er kontraindisert ved amming, vesentlig pga manglende sikkerhetsdata.

Det er viktig at det er et nært samarbeid mellom hematolog og gynekolog ved behandling av gravide med MPN. Det er indisert med hyppig ultralyd inkludert doppler av arteria uterina for å kunne påvise vekstretardasjon eller redusert placentasirkulasjon, og derved behov for å oppgradere behandlingen.

For utfyllende opplysninger, se hovedprogrammet nmpn.org.

Trombotiske komplikasjoner ved MPN

MPN pasienter har betydelig forhøyet risiko for både tromboemboliske hendelser og blødning og dette er hovedårsaken til morbiditet og mortalitet ved MPN. Man bør ved alle former for trombeembolisk sykdom, både arterielle og venøse, tenke på underliggende MPN. Særlig ved atypiske venetromboser (sinusvene trombose, Budd-Chiari og splanknikus venetromboser) kan MPN foreligge, også selv om de perifere hematologiske verdiene er nær normale. MPN pasienter med JAK2 mutasjon har høyest risiko for trombose.

Hos pasienter med MPN er det viktig å screene og behandle ytterligere risikofaktorer for å forebygge evt kardiovaskulære hendelser.

Unge kvinner med MPN bør unngå å bruke østrogenholdige prevensjon.

Akutt arteriell trombose bør behandles som hos pasienter uten MPN i tillegg til rask reduksjon av hematokrit (ved PV) og forhøyet platetall. I alvorlige situasjoner (f.eks. cerebrale infarkt) benyttes erytrocyttafarese ved svært høy Hb (forventet +5 venesectio) eller flebotomi ved hematokritt over 0,45 og plateaferese ved uttalt trombocytose. Hydroxyurea bør startes så snart som mulig.

Akutt venøs trombose behandles også etter vanlige retningslinjer, og det er som ved arterielle tromboser viktig med normalisering av hematokrit og platetall, og HU bør startes så fort som mulig. Hos yngre kan man heller i rolig fase bytte til interferon-alfa.

Det er ingen prospektive studier som sammenligner alternative antikoagulasjonsbehandlinger ved MPN, og heller ingen studier som sammenligner korttids- og langtidsbehandling. Inntil prospektive studier foreligger, anbefaler de fleste warfarin hvis det er indikasjon for peroral antikoagulasjonsbehandling. Klinisk erfaring med bruk av DOAC i behandling og profylakse av trombose ser dog ut til å være trygt og blir mer og mer vanlig (Barbui et al., 2021). Kombinasjon av platehemming og antikoagulasjon er assosiert med ikke ubetydelig økt blødningsrisiko, og bør brukes med stor forsiktighet. Ved MPN og tidligere venøs trombose, og stor risiko for arteriell trombe kan kombinasjonen overveies.

Blødningskomplikasjoner ved MPN

Akvirert von Willebrands syndrom assosiert med høye platetall (over 1000 x109/L) er den vanligste årsaken til blødning ved ET og PV. Ved blødning og trombocytemi er viktigste tiltak å redusere platetallet. Hydroxyurea er det anbefalte medikamentet som gir raskest platefall. Interferon-alfa kan evt innsettes når man har god sykdomskontroll. Plateaferese kan være indisert ved ekstrem trombocytose hvor det er behov for meget rask reduksjon av platetallet, men må kombineres med cytoreduktiv behandling.

Elektiv kirurgi

Pasienter med MPN har både økt risiko for trombose og blødning ved kirurgi. Generelt anbefales å bruke cytoreduktiv behandling for å normalisere blodverdiene før elektiv kirurgi. Etter større kirurgi må pasientene raskt restarte antikoagulasjon/platehemmer med tanke på trombotiske komplikasjoner, spesielt abdominale etter splenektomi.

Kløe

Kløe kan være uutholdelig ved MPN og mange av pasientene har denne plagen ved diagnose. De fleste blir bedre etter oppstart venesectio og cytoreduktivbehandling.  Antihistaminer eller serotonin reopptakshemmere (SSRI) kan også gi symptomlindring. Ruxolitinib har blitt rapportert å være effektiv hos pasienter med alvorlig kløe. Fototerapi med bruk av psoralen og ultrafiolett A lys har også vist å kunne hjelpe noen.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den hyppigste formen for leukemi i den vestlige verden og utgjør nær halvparten av alle tilfeller av leukemi hos pasienter over 65 år. Det er ca. 350 nye tilfeller av KLL i Norge hvert år. Median alder ved diagnosetidspunktet var i perioden 2003–2012 71,8 år i et norsk materiale (Lenartova et al., 2016). Om lag 45 % av pasientene var under 70 år, 18 % under 60 år og 26 % over 80 år ved diagnosetidspunktet. KLL ses hyppigere hos menn enn kvinner med mann/kvinne-ratio 1,37 i perioden 2003–2012 som er uendret fra perioden 1953–1962. 

KLL utvikler seg fra en monoklonal B-lymfocytose som ofte er påvisbart mange år før sykdom. Monoklonal B-lymfocytose kan påvises hos drøyt 3 % av antatt friske over 50 år i den vestlige verden, og transformasjonsraten til KLL er anslått til 1 % per år. 

Familiær disposisjon for lymfoproliferativ sykdom er den eneste veldokumenterte risikofaktoren for å få KLL med en relativ risiko på 6–8 når en førstegradsslektning har KLL (Tjønnfjord et al., 2012). KLL viser også store etniske forskjeller når det gjelder insidens, og det er særlig høy insidens i Skandinavia. 

Sikker diagnose krever vedvarende klonal B-lymfocytose ≥5,0 x 109/L med karakteristisk immunfenotype dokumentert ved væskestrømcytometrisk undersøkelse. Ytterligere utredning er ikke nødvendig for å stille diagnosen KLL. Klonal B-lymfocytose <5 x 109/L uten lymfadenopati eller splenomegali benevnes monoklonal B-lymfocytose (Rawstron et al., 2008). Småcellet lymfocytært lymfom (SLL) benevnes når andel klonale B-lymfocytter i blod er <5 x 109/L og samtidig infiltrasjon av milt eller lymfeknuter av klonale B-celler med immunfenotype som KLL. Diagnosen bør verifiseres ved immunhistokjemisk/væskestømcytometrisk undersøkelse av lymfeknutebiopsi og/eller benmarg (Alaggio et al., 2022; Hallek et al., 2018).

Morfologi

Leukemicellene ved KLL er små eller mellomstore lymfocytter med kondensert kjernekromatin (furubark-preg), ubetydelig eller ingen nukleolus og svært sparsomt cytoplasma. Forekomst av kjerneskygger er karakteristisk for KLL (Gumprechtske kjerneskygger). Det er vanlig å finne et mindre antall litt større lymfocytter (<5 %) med lavere kjerne/​cytoplasma ratio og tydelig nukleoler (prolymfocytter). KLL med mer enn 55 % prolymfocytter ble tidligere betegnet prolymfocyttleukemi. Dette begrepet og denne grensen er forlatt i den nyeste WHO-klassifikasjonen (Alaggio et al., 2022). Ved mer enn 15% B-prolymfocytter benyttes nå begrepet prolymfocytisk progresjon av KLL/SLL, og indikerer en mer aggressiv sykdomsutvikling (Gine et al., 2010). Behandlingsanbefalingene er de samme som ved KLL/SLL med lav andel prolymfocytter, såfremt man har utelukket Richters transformasjon eller andre aggressive B-celle neopalsier (f.eks. blastoid variant av mantelcellelymfom).

Immunfenotyping

For å sikre reproduserbarheten har ERIC (European Research Initiative on CLL) i samarbeid med ESCCA (European Society for Clinical Cell Analysis) ledet et harmoniseringsprosjekt der man angir CD19, CD5, CD20, CD23, κ, og λ som nødvendige for å stille diagnosen KLL/SLL (Rawstron et al., 2018). I grensetilfeller anbefaler man utvidet karakterisering med CD43, CD79b, CD81, CD200, CD10, og ROR1. Flere laboratorier i Norge angir fortsatt en såkalt KLL-skår på en 5-gradig skala (tidligere også kalt Matutes score) (Matutes et al., 1994; Moreau et al., 1997). Forekomst av svak Ig (kappa/lambda), CD5, CD23, svak/negativ CD79 β eller CD22 vil gi 1 poeng. Skår vil være 4–5 i ca. 90 % av tilfellene med KLL.

Immunhistokjemiske analyser

Ved avvikende immunfenotype (KLL skår 3 eller lavere) bør det gjøres kompletterende immunhistokjemiske undersøkelser av benmargsbiopsi og/eller lymfeknute.  Typiske KLL-celler uttrykker CD20 (svakt), CD5 (svakt) og CD23 (variabelt uttrykk). I tillegg er KLL-cellene positive for CD23, LEF1, CD43, IRF4 (MUM1), mens de er negative for Cyclin D1 (svak positivitet i proliferasjonssentre er tillatt) og SOX11 (Alaggio et al., 2022).

Klinisk undersøkelse

En fullstendig klinisk undersøkelse med vekt på om det foreligger lokalisert eller generell lymfeknutesvulst og hepatosplenomegali er obligatorisk. Undersøkelsen bør også dokumentere høyde, vekt, blodtrykk og puls. Anamnesen må avklare om det dreier seg om det foreligger B-symptomer. Den bør inkludere opplysninger om hereditet, blødningstendens, infeksjonstendens, samsykelighet (autoimmune sykdommer, hjerte-karsykdommer, nyresykdom) og aktuell medikasjon.

Beinmargsaspirat og/eller biopsi er ikke nødvendig for å stille diagnosen, men er nyttig for å avklare årsakene til eventuelle cytopenier. Beinmargsundersøkelse og/eller lymfeknutebiopsi anbefales ved atypisk lymfocyttmorfologi eller atypisk immunfenotype (lav KLL-skår ≤3) og ved SLL.

CT eller ultralydundersøkelser er ikke en nødvendig del av den diagnostiske utredningen ved KLL, og gjøres kun på spesifikk indikasjon.

Andre undersøkelser som anbefales ved diagnosetidspunkt:

• Full blodcelletelling (inkluderer differensialtelling, retikulocytter og erytrocyttindekser) 
• Blodutstryk
• Proteinelektroforese i plasma, kvantitering av Ig og β2-mikroglobulin
• Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
• Kreatinin og urinsyre
• Bilirubin, LD og transaminaser
• IGHV mutasjonsstatus

Stadieinndeling 

Stadieinndeling etter Binet eller Rai (Binet et al., 1981; Rai et al., 1975) er en enkel måte å beskrive tumorvolum ved KLL og er nødvendig for prognostisering. Binets stadieinndeling brukes i Norge og Europa og er basert på klinisk vurdering av tumorvolum (lymfeknutesvulst og palpatorisk hepatosplenomegali) og graden av leukemisk beinmargaffeksjon (uttrykt som anemi og/eller trombocytopeni). Inndelingen baseres på 5 definerte lymfoide regioner: hals (inkludere lymfoide organer i nese-svelgrommet), aksiller, lysker, milt og lever. Lymfeknutesvulst i en region gis vekttall 1 uavhengig av om affeksjonen er ensidig eller dobbeltsidig. Binet stadium A defineres som færre enn 3 lymfeknuteregioner er involverte, mens Binet stadium B innebærer lymfadenopati/organomegali i 3 eller flere regioner. Binet stadium C kjennetegnes ved anemi (Hb <10 g/dL) og trombocytopeni (platetall under 100 x 109/L) (Binet et al., 1981; Binet et al., 1977).

Vi anbefaler at sykdomsstadium eksplisitt beskrives ved diagnose, ved tegn til sykdomsprogresjon og hver gang en ny behandlingsserie startes. Kun anemi og/eller trombocytopeni som skyldes leukemisk beinmargsaffeksjon inngår i stadieinndelingen. Immunmedierte cytopenier som autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), immunmediert trombocytopeni (ITP) eller immunmediert erytroaplasi teller ikke med. Det kan være vanskelig å avgjøre om cytopenien(e) er sekundær til massiv beinmargsaffeksjon eller er immunmediert. Da kan en beinmargsundersøkelse bidra til å avklare årsak til cytopenien(e).

Differensialdiagnoser 

I de aller fleste tilfeller vil vedvarende leukocytose forårsaket av små modne lymfocytter vise seg å være KLL. Morfologisk undersøkelse av blodutstryk kan være nyttig ved mistanke om andre lymfoproliferative tilstander, men for en eksakt diagnose kreves det da ikke bare væskestømcytometrisk immunfenotyping men noen ganger også cytogenetisk/molekylærgenetisk undersøkelse av lymfocytter i blod/benmarg og/eller histopatologiske undersøkelser av involverte lymfeknuter eller organ (Hallek et al., 2018; Müller-Hermelink et al., 2001). Viktige differensialdiagnoser inkluderer B-cellemaligniteter som hårcelleleukemi, mantelcellelymfom, marginalsonelymfom, follikulært lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom, og T-celleneoplasier som T-LGL leukemi og T- prolymfocyttleukemi.

Prognose

Ca. 95 % av pasientene presenterer seg i et tidlig sykdomsstadium (Binet stadium A og B), og de er vanligvis asymptomatiske og ikke behandlingstrengende (Årsrapport 2024, Nasjonalt kvalitetsregister for lymfoide maligniteter). For mange pasienter vil det være av betydning å få informasjon om sannsynligheten for rask progresjon og snarlig behandlingsbehov eller om de kan forvente et mer indolent sykdomsforløp. Internasjonale erfaringer viser at ca. 30% av alle KLL-pasienter aldri trenger behandling (Shadman, 2023).

Biokjemiske undersøkelser

β2-mikroglobulin reflekterer sykdomsbyrde. Høye verdier av β2-mikroglobulin (>3,5 mg/L) er forbundet med dårligere prognose og raskere sykdomsprogresjon.

Cytogenetiske avvik

Ved diagnose har ca. 70-80 % av alle KLL-pasienter cytogenetiske avvik ved FISH-analyser (fluorescens in situ hybridisering) (Döhner et al., 2000; Tjonnfjord et al., 2012). Delesjon av den lange armen på kromosom 13, del(13q) er vanligst (ca. 50 %), og er forbundet med god prognose. Trisomi av kromosom 12 er forbundet med intermediær prognose.

Delesjon av den lange armen på kromosom 11, del(11q) medfører ATM-tap/dysfunksjon og har vært forbundet med dårlig prognose ved behandling med kjemoimmunterapi. Avviket er vist å ha mindre/ingen betydning ved behandling med signalveishemmer.

Delesjon av den lange armen av kromosom 6, del(6q) er forbundet med framtredende lymfeknutesvulst og har intermediær prognose.

Delesjon av den korte armen av kromosom 17, del(17p) som involverer TP53-genet er vanligvis forbundet med defekt p53-signalvei. Omtrent 5-10 % av KLL pasienter har dette avvik (Döhner et al., 2000; Tjonnfjord et al., 2012). Hos majoriteten av pasientene hvor det påvises heterozygot del(17p), foreligger det samtidig mutasjon av TP53-genet i det bevarte allelet. KLL med p53-dysfunksjon responderer dårlig på kjemoimmunterapi. Selv om de responderer langt bedre på behandling med signalveishemmer, er avviket fortsatt forbundet med dårligere prognose enn KLL uten p53-dysfunksjon (Langerbeins et al., 2024).

Normal karyotype er forbundet med relativt god prognose, men ikke fullt så god som hos pasienter med del(13q) som eneste cytogenetiske avvik.

Komplekse cytogenetiske avvik (3 eller flere cytogenetiske avvik) har dårlig prognose på samme nivå som ved KLL med p53-dysfunksjon. Det er også gyldig etter introduksjonen av BTKi (Bruton Tyrosinekinase inhibitor) og BCL2i (B Celle Lymfom 2 inhibitor).

Cytogenetiske avvik tilkommer ofte under sykdomsforløpet (med eller uten behandling) (Shanafelt et al., 2006; Stilgenbauer et al., 2007). Derfor bør cytogenetisk diagnostikk tas ved behandlingsindikasjon og gjentas ved oppstart av hver nye behandlingslinje.

Molekylærgenetiske avvik

Del(17p) forekommer vanligvis i heterozygot form, men i ca. 75 % av tilfellene foreligger samtidig en mutasjon i det bevarte TP53-allelet og samlet gir dette opphav til p53-dysfunksjon. Ca. halvparten av de KLL pasientene som har TP53 mutasjon har ikke del(17p) (Nadeu et al., 2016).

IGHV-genets mutasjonstatus

Somatisk hypermutasjon i KLL-cellenes foretrukne IGHV-gen har betydning for prognosen (Damle et al., 1999; Hamblin et al., 1999; International CLL-IPI working group, 2016). IGHV angis som umutert dersom ≥98% homologi med kimbanen. Umutert IGHV har dårligere prognose selv om denne har blitt betydelig bedre etter introduksjonen av signalveishemmere (Langerbeins et al., 2024). KLL hvor leukemicellene benytter IGHV-genet 3–21 (såkalt Subset 2) er forbundet med dårlig prognose ved kjemoimmunterapi uavhengig av om IGHV er mutert eller ikke (Tobin et al., 2002). I en prospektiv studie viste man at subset 2 er en uavhengig risikofaktor for tidligere førstegangsbehandling og også kortere tid til andregangsbehandling (Jaramillo et al., 2020).

Immunfenotypiske karakteristika

Umutert IGHV er ofte assosiert med ekspresjon av overflatemolekylet CD38 (Damle et al., 1999) og høy ekspresjon av intracytoplasmatisk ZAP-70 (Crespo et al., 2003).

Bruk av prognostiske markører 

CLL-IPI 

Den prognostiske modellen CLL-IPI bruker 5 vektede prognostiske markører: klinisk stadium (1 poeng hvis Binet B/C eller Rai I-IV), alder (1 poeng hvis >65), β2 mikroglobulin (2 poeng hvis >3,5), del(17p)/TP53 mutasjon (4 poeng) samt IGHV mutasjonsstatus (2 poeng hvis umutert IGHV) (International CLL-IPI working group, 2016). Her har man inkludert pasienter fra kliniske fase 2 og 3 studier fra 1997-2007. CLL-IPI deler pasienter i 4 risikogrupper: lavrisiko, intermediær, høy og veldig høy risiko. Modellen er best gyldig for kjemoimmunterapi. Den er gyldig for å predikere progresjonsfri overlevelse ved moderne KLL behandling, men ikke tilstrekkelig for å predikere overlevelse (Langerbeins et al., 2024). Nettbaserte kalkulatorer (f.eks. MD+CALC) er god hjelp for rask utregning av både Binet stadium og CLL-IPI.

Tid til første behandling

Det er vist at IGHV mutasjonstaus, lymfocytt-tall og lymfadenopati kan brukes for å predikere tid til førstegangsbehandling (Brieghel et al., 2022; Condoluci et al., 2020; Sureda et al., 2024). Det er utarbeidet en prognostisk modell der umutert IGHV, lymfocytter >15 og lymfadenopati gir et poeng hver. Tre prognostiske grupper er definert: Lavrisiko (0 poeng), intermediærrisiko (1 poeng) og høyrisiko (2 eller 3 poeng). Ifølge denne modellen vil ca. 60 % av høyrisikopasienter ha behov for behandling i løpet av 5 år etter diagnose, mens tilsvarende andel er 28 % for intermediærrisiko og 8% for lavrisiko pasienter. IGHV-genets mutasjonsstatus i KLL-cellene endrer seg ikke over tid, og vi anbefaler at mutasjonsstatus avklares ved diagnose. Denne avklaring er til god hjelp for å velge rett nivå av oppfølgning, fordi de med lavere risiko kan følges opp mindre ofte og eventuelt i samarbeid med fastlegen.

FISH-analyse og TP53-mutasjonsanalyse har også prognostisk utsagnskraft, men cytogenetiske avvik kan tilkomme under tiden. Disse undersøkelsen bør derfor bare gjøres ved sykdomsprogresjon og behov for behandling for å avdekke pasientene med del(17p) og/eller TP53-mutasjon i KLL-celler (Brieghel et al., 2022).

Dokumentasjon

Det anbefales fortløpende/sammenfattende dokumentasjon av tid og grunnlag for diagnose, Binet stadium, vaksinasjonsstatus, tid og grunnlag for behandlingsindikasjon, IGHV mutasjonstatus, resultatene av karyotypering/FISH, behandlingslinjer og respons på behandling samt eventuelle komplikasjoner.

Asymptomatiske pasienter

Ved diagnose er de fleste pasientene (ca. 90 %) i Binet stadium A, og diagnosen er oftest stilt ved en tilfeldighet. Tidlig behandling med kjemoimmunterapi eller målrettet behandling fører ikke til bedret overlevelse, ei heller hos de med høyrisiko sykdomskarakteristikk (Herling et al., 2020; Hoechstetter et al., 2017; Langerbeins et al., 2022). Anbefalingen ved tidlig sykdomsstadium er derfor «watch-and-wait».  

Oppfølgning av asymptomatiske pasienter

Ved diagnose bør pasienten informeres om sykdommens naturlige forløp, og behandlingsindikasjoner. Det anbefales at man informerer utførlig om symptomer og tegn som kan indikere progressiv sykdom og behov for behandling. God informasjon ved diagnose er helt sentralt for oppfølgingen og kan redusere antallet unødvendige kontroller. Den rutinemessige oppfølgingen kan variere 1-3 ganger/år utfra sannsynlighet for utvikling av behandlingskrevende sykdom. De med mutert IGHV gen, lymfocytter under 15 uten lymfadenopati kan kontrolleres en gang per år i samarbeid med fastlege. Andre asymptomatiske pasienter med stabil sykdom kan også følges opp i samarbeid og samforståelse med fastlegen (3-4 ganger årlig). Fastlegen skal henvise pasienten når det nærmer seg behandlingsindikasjon. Kontrollene skal fokusere på B-symptomer, lymfadenopati/hepatosplenomegali, og om det foreligger benmargssvikt.

Anbefaling

• Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A (evidensgrad A).

Indikasjon for behandling

Pasienter i Binet stadium C har indikasjon for behandling. Pasienter i Binet stadium B kan være behandlingstrengende forutsatt progressiv eller symptomatisk sykdom.  

Behandlingsindikasjoner etter internasjonalt anerkjente kriterier (iwCLL retningslinjer 2018) (Hallek et al., 2018):

• Progressiv beinmargssvikt
  • Utvikling av eller forverrelse av anemi
  • Utvikling av eller forverrelse av trombocytopeni
  • Hb <10 g/dL eller trombocytter <100x109/L ses vanligvis som behandlingsindikasjon, men trombocytter <100x109/L kan holde seg stabile over en lang periode og krever ikke nødvendigvis umiddelbar behandling
• Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst
• Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali
• Progressiv lymfocytose
  • >50 % økning i løpet av 2 måneder
  • Lymfocytt-doblingstid <6 måneder*
• Allmennsymptomer
  • Vekttap (>10 %) i løpet av siste 6 måneder
  • Feber >38 °C i mer enn 2 uker
  • Uttalt fatigue; ikke i stand til å arbeide eller utføre normale aktiviteter
  • Skiftkrevende nattesvette
• Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling

*Lymfocytt-doblingstid bør vurderes på basis av absolutt antall lymfocytter (ALC) målt med to ukers intervall sammenlignet med to observasjoner med to ukers mellomrom etter 3 måneder. Ved lave lymfocytt-verdier bør ikke lymfocytt-doblingstid tillegges særlig vekt.

Før behandlingsstart bør det utarbeides en individuell behandlingsplan basert på relevante risikofaktorer, komorbiditet og prognostiske markører. Behandlingsmålet bør være klart formulert i forståelse med pasienten, og en plan for hvordan man vil vurdere behandlingsrespons bør være lagt.

Responsevaluering 

Det anbefales at det gjøres kliniske/biokjemiske responsevalueringer under behandlingsforløpet og etter avsluttet behandling. Evalueringen bør fokusere på det som har vært behandlingsindikasjonen hos den enkelte pasient (benmargssvikt, B-symptomer, lymfadenopati/organomegali). Det er ikke indikasjon for rutinemessig væskestrømcytometrisk analyse av restsykdom eller CT-undersøkelser ved responsevalueringen. Responskriterier ifølge iwCLLs retningslinjer (Hallek et al., 2018) er mer omfattende og brukes i kliniske studier. Initial lymfocytose ved behandling med BTK hemmer eller PI3Kδ hemmer er vanlig, og er ikke tegn på progresjon. 

Undersøkelser før behandlingsstart 

Klinisk vurdering og undersøkelse skal gi grunnlag for stadieinndeling, funksjonsnivå (ECOG/WHO status) og samsykelighet (spesielt hjerte- og karsykdommer og nyresykdommer) samt aktuelle medikamenter. Objektiv angivelse av lymfeknutestørrelse og lever- og miltstørrelse i cm basert på klinisk undersøkelse bør journalføres. I tillegg til blodtrykk bør det også tas EKG for dokumentasjon av evt. rytmeforstyrrelser.  

• Full blodcelletelling med differensialtelling og retikulocytter 
• Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β2-mikroglobulin 
• Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT) 
• Kreatinin og urinsyre 
• Bilirubin, LD og transaminaser 

Infeksjonsstatus: Serologiske undersøkelser med tanke på HIV, HCV, HBV, EBV og CMV bør utføres hos alle pasienter som skal behandles pga. risiko for virus-reaktivering. Vaksinasjonsstatus (influensa, pneumokokk-vaksinasjon, og Covid-19) bør avklares. Det er sjelden at det haster med å starte KLL-behandling. Det er ønskelig at de som ikke allerede er vaksinerte blir vaksinerte minst 3-4 uker før behandlingen starter.  

Beinmargsundersøkelse (aspirat og biopsi) anses ikke obligatorisk før behandlingsstart, men anbefales hos pasienter hvor man må ha nøyaktig responsevaluering (for eksempel de som er potensielle kandidater for allogen stamcelletransplantasjon). 

Røntgen, CT- og ultralydundersøkelse, nukleærmedisinske undersøkelser: Røntgen toraks anbefales tatt før oppstart av behandling. CT (collum, toraks, abdomen og bekken) er anbefalt ved SLL. CT anbefales også ved behandling med BCL2i (venetoklaks) for å kartlegge lymfadenopati og organomegali for å vurdere risiko for tumorlysesyndrom (se under BCL2i behandling). Hvis det er grunn til å mistenke transformasjon (isolert stor lymfeknutesvulst, allmennsymptomer, høy LD etc.), bør det gjøres biopsi for å avklare om det foreligger transformasjon. PET-undersøkelse er anbefalt og kan også være til hjelp for å identifisere de(n) lymfeknuten(e) som er best egnet for biopsi. 

Målbar restsykdom (MRD)

I kliniske studier har man lenge brukt væskestrømcytometri av blod og/eller benmarg for å detektere restsykdom (MRD) som surrogatmarkør for langtidseffekten av gitt behandling. Metoden har en sensitivitet på 0,01%. Hvis det er færre enn én KLL-celle/10 000 undersøkte celler, beskrives det som udetekterbar restsykdom (uMRD, eller MRD negativ). Kjemoimmunterapi og BCL2i baserte behandlinger har klart størst potensiale å resultere i MRD-negativitet (Eichhorst et al., 2023; Kovacs et al., 2016), mens det er ytterst uvanlig (under 5%) ved monoterapi med BTKi. Det er flere studier som nå forsøker å avklare MRD-målingens plass i klinisk praksis. Det er fortsatt internasjonal konsensus at MRD ikke skal brukes i klinisk praksis for å styre KLL-behandlingen. MRD-negativitet ved behandlingsslutt er tegn på dyp respons, og at man kan forvente seg lang progresjonsfri overlevelse, og noen ganger kan den anvendes for å de-eskalere behandlingen (Hallek, 2025; Hallek et al., 2018).

Indikasjon for MRD måling: Det er anbefalt undersøkelse av MRD (benmarg) for de som skal søkes til allogen stamcelletransplantasjon, og som oppfølgning av de transplanterte. For de som er MRD-positive i blod, er det unødvendig å undersøke MRD i benmarg.

Førstelinjebehandling

Anbefalinger for førstelinjebehandling – oppsummert

• Det anbefales å velge type behandling basert på sykdomsrelaterte risikofaktorer, og pasientrelaterte risikofaktorer (evidensgrad A).

Førstelinjebehandling for pasienter uten del(17p) eller TP53-mutasjon:

• Alternativ 1: Kombinasjon av BCL2-hemmer og Anti-CD20-antistoff i 12 måneder (evidensgrad A).
• Alternativ 2: Kombinasjon av BCL2-hemmer og BTK hemmer i 15 måneder (evidensgrad A).

Førstelinjebehandling for pasienter med del(17p) eller TP53-mutasjon:

• Anbefalt behandling med kontinuerlig BTK-hemmer (evidensgrad A)
• Alternativ ved kontraindikasjon eller manglende gjennomførbarhet:
  Tidsbegrenset målrettet behandling med BCL2-hemmer + BTK-hemmer eller BCL2-hemmer + anti-CD20-antistoff (evidensgrad A)

Førstelinjebehandling hvis BCL2 hemmer ikke kan brukes:

• For de med dårlig funksjonsstatus eller umutert IGHV gen anbefales kontinuerlig BTK hemmer.
• For de med god funksjonsstatus og mutert IGHV gen og uten del(17p)/TP53 mutasjon eller del11q anbefales kjemoimmunterapi.

Innførte førstelinjebehandlinger 

I senere tid har flere metoder blitt innført av Nye metoder (nyemetoder. no): venetoklaks, som er hemmere av B-celle-lymfom-2-proteint (forkortet BCL2i), Bruton tyrosinkinase hammerne ibrutinib, akalabrutinib og zanubrutinib (forkortet BTKi) samt anti-CD20 antistoffet obinutuzumab. Disse middel har vist seg effektive i randomiserte kontrollerte fase 3 studier med relativt lang oppfølgingstid (for referanser se tabellen under). Nye metoders godkjenninger for refusjon er basert på kost-nytte-analyser. Per nå er venetoklaks den eneste BCL2i som er tilgjengelig, mens rimeligste BTKi og dermed foretrukne medikament vil variere over tid (Onkologi (sykehusinnkjop.no)). Effekten av tilgjengelige BTK-hemmere ved førstelinjebehandling anses som likeverdig. De har et tilsvarende bivirkningsnivå for blant annet blødninger og infeksjoner, men enkelte BTK-hemmere er assosiert med lavere forekomst av kardiovaskulære bivirkninger (f.eks. atrieflimmer).

Behandlingsvalg 

Ved valg av behandling baseres på IGHV-mutasjonsstatus og del(17p)/TP53-mutasjonstatus samt pasientrelaterte faktorer som komorbiditet og komedikasjon, pasientens preferanser og evne til å gjennomføre planlagt behandling. 

Pasientrelaterte forhold

De engelske begrepene fit og unfit (høy og lav funksjonsstatus) har lenge vært brukt ved KLL behandling, og inndelingen har vært anvendbar ved kjemoimmunterapi. I fravær av uten del(17p)/TP53) og utfra alder, komorbiditet og funksjonsstatus kunne pasienten være kandidat for FCR eller BR eller Cbl-R. Det er gjort sammenlignende studier med målrettet behandling av eldre/høy komorbiditet (BTKi med eller uten anti-CD20 antistoff, eller BCL2i + anti-CD20 antistoff eller BCL2i+BTKi) (Al-Sawaf et al., 2024; Niemann et al., 2023; Woyach et al., 2018). Studiene viser at målrettet behandling gir lengre progresjonsfri overlevelse enn kjemoimmunterapi og behandlingene tolereres relativt godt. Det er viktig å huske at de med samsykelighet/organdysfunksjon har flere medikamenter og tilstander som ekskluderer dem fra de fleste studiene. Derfor har vi foreløpig valgt å beholde denne inndelingen selv om den ikke er så godt definert.  

Ved målrettete behandling legges det større vekt ved nøye kartlegging av hjertekarsykdommer, nyrefunksjon, blødningstendens, komedikasjon med tanke på risiko for blødning (antikoagulasjon/dobbel platehemming) og legemiddelinteraksjoner (CYP3A hemmer). BTKi behandling gir økt blødningstendens og er kontraindisert ved warfarin-behandling. Signifikant nedsatt nyrefunksjon gir høyere risiko for tumorlyse ved bruk av BCL2i. Ved hjertesykdom kan man vurdere å konsultere kardiolog før oppstart med BTKi. Ibrutinib har høyeste frekvensen av bivirkning i form av atrieflimmer (10-15%), med lavere frekvens ved behandling med akalabrutinib (5-10%) (Byrd et al., 2021) mens zanubrutinib har vist å ha laveste frekvens (3-5%) av atrieflimmer (Du et al., 2024).  

IGHV mutasjonsstatus

KLL med umutert IGHV responderer dårligere på behandling med kjemoimmunterapi (Fischer et al., 2016). Prognosen er betydelig bedre (ved fravær av del(17p)/TP53) ved BTKi behandling alene, eller BCL2i i kombinasjon med BTKi eller BCL2i i kombinasjon med obinutuzumab (Brown et al., 2025; Burger et al., 2015; Furstenau et al., 2024; Sharman et al., 2025; Woyach et al., 2018). Pasienter med mutert IGHV gen i KLL cellene (uten del(17p)/TP53 mutasjon) har best prognose uansett behandlingstype. Her kan man oppnå dyp respons med tidsbegrenset BCL2i-baserte kombinasjonsbehandlinger. Man kan gi enten BCL2i + anti-CD20 antistoff eller BCL2i + BTKi utfra pasientrelaterte forhold (se over). Ved kontraindikasjoner for målrettet behandling kan man gi kjemoimmunterapi (FCR, bendamustin-R, klorambucil-R) utfra funksjonsstatus og alder.  

Del(17p)/TP53 mutasjon

Dette avvik forekommer vanligvis hos de med umutert IGHV KLL og er uvanlig ved mutert IGHV status. Disse pasientene har fortsatt dårligst prognose selv med målrettet behandling. Her anbefales det kontinuerlig behandling med BTKi (eventuelt i kombinasjon med anti-CD20 antistoff) til progresjon eller uakseptable bivirkninger. BCL2-hemmeren venetoklaks i kombinasjon med anti-CD20 antistoff er et alternativ til BTKi hos disse pasientene. Kardiovaskulær sykdom, samtidig antikoagulasjonsbehandling, eller dobbel platehemming og/eller behandling med sterke CYP3A4-hemmere er av betydning for valget mellom disse to behandlingsalternativene. Fosfatidylinositol 3 kinasehemmeren (PI3Ki) idelalisib er et alternativ kun hvis verken BTKi eller BCL2i kan benyttes. Kjemoimmunterapi bør ikke gis. 

Del(11q)/ATM

Del(11q)/ATM er en ugunstig prognostisk markør ved kjemoimmunterapi. Målrettet behandling i form av enten tidsbegrenset (venetoklaks + anti CD20 antistoff), eller kontinuerlig BTKi har vært refundert på denne indikasjon i flere år. Subgruppeanalyser i flere studier viser at med målrettet behandling har denne pasientgruppe samme prognose som de uten dette cytogenet ske avvik.

Aktuelle førstelinjebehandlinger 

1. Tidsbegrenset behandling med BCL2i + BTKi.  
2. Tidsbegrenset behandling med BCL2i + anti-CD 20 antistoff 
3. Fosfatidylinositol-3 kinase p 110δ (PI3Kδ) hemmer i kombinasjon med anti-CD20 antistoff i første linje for de med del(17p)/TP53 mutasjon der det ikke er mulig å gi BTKi eller BCL2i 
4. Tidsbegrenset kjemoimmunterapi for de med mutert IGHV gen og uten del(17p)/TP53 mutasjon eller del(11q)

BCL2i-baserte behandlinger 

Tidsbegrenset BCL2i-baserte behandlinger har vært sammenlignet med kjemoimmunterapi i førstelinje i ulike pasientpopulasjoner med henblikk på funksjonsstatus. Pasienter med lav funksjonsstatus var aktuell populasjon i CLL14 studien, der man viste tydelig bedre PFS for venetoklaks+obinutuzumab sammenlignet med klorambucil+obinutuzumab (Fischer et al., 2019) og noe bedre totaloverlevelse (Al-Sawaf et al., 2024). GAIA/CLL13 studien sammenlignet venetoklaks-baserte behandlinger mot kjemoimmunterapi (enten FCR eller BR) hos de uten del(17p)/TP53-mutasjon. Her inkluderte man pasienter med lav komorbiditet med medianalder på 61. Venetoklaks ble gitt i kombinasjon med enten rituksimab eller obinutuzumab eller ibrutinib. En fjerde kohort mottok trippelbehandling (venetoklaks+ibrutinib+obinutuzumab). Venetoklaks-baserte kombinasjonene ga minst like lang PFS (VR) eller bedre enn kjemoimmunterapi (VO, VIO) – forbedringen i PFS var best hos de med umutert IGHV. Mest bivirkninger var observert i trippel-armen (VIO) samt kjemoimmunterapi (Eichhorst et al., 2023; Furstenau et al., 2024).  

AMPLIFY studien sammenlignet akalabrutinib + venetoklaks mot akalabrutinib+ venetoklaks + obinutuzumab mot kjemoimmunterapi (FCR eller BR). Her viste man at akalabrutinib + venetoklaks med eller uten obinutuzumab forlenget PFS sammenlignet med kjemoimmunterapi. Trippelbehandlingen gir lite tilleggseffekt, men høyere forekomst av infeksjoner sammenlignet med akalabrutinib + venetoklaks (Brown et al., 2025).  GLOW studien viste at venetoklaks + BTKI (ibrutinib) også tolereres av de med lavere funksjonsstatus (Niemann et al., 2023).

Flere fase 3 studier har vist at obinutuzumab gir lengre PFS enn rituksimab både for de med lav komorbiditet (i kombinasjon med venetoklaks i CLL13 studien) (Eichhorst et al., 2023) og de med høy komorbiditet (i kombinasjon med klorambucil) (Goede et al., 2014). Langtidsoppfølgningen av CLL13 viser imidlertid at de med umutert IGHV som har best nytte av obinutuzumab i stedet for rituksimab i kombinasjon med venetoklaks (Furstenau et al., 2024).

Trippel-behandlingen BCL2 + BTKi + anti-CD20 antistoff ble nylig godkjent for refusjon i Norge. Det er en kombinasjon som gir like høy forekomst av infeksjoner som kjemoimmunterapi. Per nå er det uklart hvilke pasienter som kan ha nytte av en slik behandling, selv om det antydes i ekspertdiskusjonene at den kan vurderes til pasienter med veldig høyrisiko-sykdom.

Tidsbegrenset målrettet behandling (venetoklaks + anti-CD20 antistoff eller venetoklaks + BTKi) bør være foretrukket som førstelinjebehandling for de fleste KLL pasienter med unntak for de med del(17p)/TP53 som kan motta kontinuerlig BTKi (Eichhorst et al., 2024; Hallek, 2025).

Kontinuerlig BTKi med eller uten anti-CD20 antistoff

Kontinuerlig behandling med BTKi inntil progresjon enten som monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 antistoff har resultert i lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) enn tidsbestemt FCR (Shanafelt et al., 2019), bendamustin + rituksimab (Woyach et al., 2018) eller klorambucil + anti-CD20 antistoff (Burger et al., 2015). Det er imidlertid uvanlig med dype responser (udetekterbar restsykdom; uMRD) ved monoterapi med BTKi. Derfor anbefales behandlingen kontinuert til progresjon eller inntil uakseptable bivirkninger. Tillegg av anti-CD20 antistoff gir kun moderat effekt på PFS men ingen effekt på totaloverlevelse (Sharman et al., 2025). Det er ikke klarlagt hva som er optimal behandlingslengde med BTKi.

Ved del(17p)/TP53 mutasjon anbefales kontinuerlig behandling med BTKi fremfor tidsbegrenset behandling.

Fosfatidylinositol-3 kinase p 110δ (PI3Kδ) hemmer (Idelalisib)

Idelalisib i kombinasjon med anti-CD20 antistoff viste bedre respons enn rituksimab monoterapi i andrelinjebehandling av KLL (Furman et al., 2014). BTKi er mer effektive og tolereres bedre (Ghia et al., 2020; Spacek et al., 2023).

Idelalisib anbefales kun hos de med del(17p)/TP53 mutasjon kontinuerlig BTKi eller tidsbegrenset BCL2i -basert behandling ikke er mulig. Det er viktig poeng at denne behandling angriper BCR-signalvei og skal som regel ikke brukes hvis pasienten er resistent for eller progredierer på BTKi.

Kjemoimmunterapi 

CLL8-studien etablerte FCR (fludarabin, syklofosfamid, rituksimab) som førstelinjebehandling ved KLL (Hallek et al., 2010). Langtidsoppfølgningen viste at de yngre med mutert IGHV gen hadde spesielt god nytte av FCR. Behandlingen er forbundet med økt infeksjonsrate og sekundære hematologiske og ikke-hematologiske maligniteter  (Thompson et al., 2023) (Fischer et al., 2016). Bendamustin + rituksimab (BR) har vært direkte sammenlignet med FCR i førstelinje, og BR viste seg å være mindre toksisk. Det ble vist lengre progresjonsfri overlevelse med FCR, men ingen forskjell i totaloverlevelse (Eichhorst et al., 2016). Flere studier har vist at man kan oppnå samme eller bedre resultater med tidsbegrenset målrettet behandling (Brown et al., 2025).  

Kjemoimmunterapi anbefales kun hos de med mutert IGHV gen (uten del(17p)/TP53 mutasjon eller del(11q), hvis det foreligger kontraindikasjoner for bruk av målrettete behandlinger.  

Anbefalinger førstelinjebehandling – flytskjema

Andrelinjebehandling og seinere behandlinger

Andrelinjebehandling

Ved residiv bør behandling startes kun ved KLL-relaterte symptomer. Mange pasienter med residiv kan følges i en lengre periode uten behandling. Stopp av BTKis eller BCL2i pga. bivirkninger medfører ikke et umiddelbart behov for alternativ behandling. Langtidsoppfølgingen av E1912 studien (Ibrutinib + rituksimab vs. kjemoimmunterapi) viste at median PFS var 2,1 år for de som stoppet ibrutinib av annen grunn enn progresjon (Shanafelt et al., 2022).

Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering/FISH) med tanke på del(17p) og molekylærgenetisk undersøkelse med tanke på TP53-mutasjon bør gjøres før hver ny behandlingslinje. Dette er også viktig ved moderne KLL behandling, og er helt nødvendig om en vurderer kjemoimmunterapi i andre linje.  Analyse av IGHV mutasjonsstatus skal ikke gjentas.

Tilgjengelige behandlinger 

1. Venetoklaks + anti-CD20 antistoff inntil 24 måneder (Seymour et al., 2018) 
2. Kontinuerlig behandling med BTKi (Mato et al., 2020a) 
3. Kjemoimmunterapi en mulighet hvis ikke del(17p)/TP53 mutasjon eller del(11q).  

Fornyet behandling med kjemoimmunterapi bør unngås. I flere studier har man vist at kjemoimmunterapi er inferiør til BTKi (Ghia et al., 2020) eller BCL2i + anti CD20 antistoff (Seymour et al., 2018). Langtidsoppfølgningen viser i tillegg til forbedret PFS også forbedret overlevelse (Kater et al., 2025). Hvis man ikke har andre behandlingsmuligheter kan kjemoimmunterapi brukes bare hvis behandlingsresponsen på den primære behandlingen har vart minst 3 år og det er ikke påvist del(17p)/TP53-mutasjon. FCR som relaps-behandling er ikke anbefalt pga. økt risiko for toksisitet og sekundær myeloid (og annen) malignitet (evidensgrad B).

Tilbakefall og behandlingsbehov etter signalveis-hemmer i førstelinje 

Erfaringer om de som fått BCL2i + BTKi i førstelinje er begrenset, og randomiserte kliniske studier er fraværende. Derimot er det økende antall pasienter som har vært eksponert for både BCL2i og BTKi. En nylig publisert studie inkluderte pasienter som ikke responderte på BTKi + BCL2i («dobbel-refraktære») eller som hadde tidligere vært eksponert for disse medikamentene («dobbelteksponerte»). Median antall behandlingslinjer var 3. De som var dobbelrefraktære hadde dårligst prognose med høy andel Richter transformasjon, og hadde også andre ugunstige prognostiske markører (f.eks. kompleks karyotype/del(17p)/umutert IGHV) med en median overlevelse på 2,2 år (Yoon et al., 2025). Dobbel-eksponerte populasjonen var pasienter som avsluttet behandling av annen grunn enn progresjon, og her var det lavere andel med ugunstige prognostiske markører og en lavere andel av dem trengte umiddelbar behandling (26% vs. 97%) og hadde bedre prognose (NR vs. 2,2 år).  

Per nå har vi ingen refunderte middel for de dobbelrefraktære. Pirtobrutinib er en tredjegenerasjons ikke-kovalent-bindende BTKi som vist effekt på denne populasjonen (Mato et al., 2023). Medikamentet er markedsført, men ikke refundert i Norge. Det er sendt inn metodeforslag til nyemetoder men det foreligger ingen beslutning ennå (oktober 2025).

Behandlingsanbefalinger 

Før valg av andrelinje og seinere behandling bør man få oversikt over tidligere gitt behandling, respons og remisjonsvarighet. Residivbehandlingen bestemmes utfra remisjonsvarighet (kortere eller lengre enn 3 år) og hvilken behandling som ble gitt i førstelinje (se tabellen under).

Anbefalinger

• Ved KLL-progresjon innen 3 år etter tidsbegrenset behandling eller non-respons på behandling bør behandlingsregimet endres uavhengig av førstelinjebehandling (evidensgrad A).  
• Hvis progresjon av KLL kommer senere enn 3 år etter målrettet behandling kan primærbehandlingen gjentas (evidensgrad B). 
• Ved behandlingskrevende residiv etter kjemoimmunterapi uansett tidspunkt for progresjon bør det gis målrettet behandling (tidsbegrenset BCL2i + anti-CD20 antistoff eller monoterapi BTKi) (evidensgrad A).  
• Ved lang progresjonsfrihet (>3 år) der målrettet behandling ikke kan brukes, kan kjemoimmunterapi (unntatt FCR) gjentas forutsatt at IGHV er mutert og det ikke foreligger del(17p)/TP53 eller del(11q)/ATM (evidensgrad B).  
• Yngre pasienter som responderer på behandlingen bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <70 år dersom de hadde primært resistent sykdom eller kort tid (<12 måneder) til andrelinjebehandling (evidensgrad B). 

Transformasjon til høymalignt lymfom 

Richters transformasjon er en klinisk patologisk betegnelse på rask utvikling av histologisk verifisert aggressivt lymfom hos en pasient med KLL. Det vanligste lymfomet ved Richters transformasjon er diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), mindre vanlig er Hodgkin lymfom (Barrett et al., 2024; Lenartova et al., 2019; Österborg et al., 2009). DLBCL ved Richters transformasjon er enten klonalt relatert (ca. 80 %) eller urelatert (de novo DLBCL) til pasients opprinnelige KLL (ca. 20 %) (Mao et al., 2007; Rossi et al., 2011). Prognosen er dårligst i de tilfellene hvor DLBCL er klonalt relatert til KLL (Österborg et al., 2009). Når DLBCL ikke er klonalt relatert til KLL er prognosen som ved de novo DLBCL, og behandlingen bør være som ved de novo DLBCL. 

Endret sykdomsbilde i form av rasktvoksende lymfeknutesvulst, kraftig økning av LD, Bsymptomer, abdominalsymptomer og/eller ekstranodale manifestasjoner bør gi mistanke om transformasjon. Prolymfocytt-transformasjon karakteriseres av økende lymfocytose med karakteristisk morfologi og immunfenotype, splenomegali og beinmargssvikt. Diagnosen må verifiseres ved biopsi, immunfenotyping og eventuelt også cytogenetikk. PET-undersøkelse kan være til hjelp for å identifisere hvilke(n) lesjon(er) som er best egnet for biopsi. 

Det anbefales at pasientene behandles etter de samme retningslinjene som gjelder for tilsvarende sykdommene uten assosiasjon til KLL. 

Anbefalinger

• R-CHOP er et vanlig brukt regime ved DLCBL (evidensgrad C). EPOCH-(F)R er et alternativ (evidensgrad C). Dersom lymfomet ikke er klonalt relatert til KLL anbefales behandling som ved de novo DLBCL (evidensgrad D), mens det anbefales konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon når lymfomet er klonalt relatert (evidensgrad D).

Prognosen er dårlig ved transformasjon og rent palliativ behandling kan ofte være aktuelt. Hvis mulig bør disse pasientene få tilbud om å bli inkludert i kliniske studier.

Allogen stamcelletransplantasjon 

Allogen stamcelletransplantasjon anses som etablert behandling hos utvalgte pasienter med KLL. Man kan forvente 40–50 % 5 års sykdomsfri overlevelse og 60–65 % 5 års totaloverlevelse hos pasienter transplantert pga. KLL med svært dårlig prognose (Dreger et al., 2010; Dreger et al., 2014). Allogen stamcelletransplantasjon har fått en mer beskjeden plass ved KLL på grunn av effektive behandlinger med signalveishemmere. Nyere studier viser at man kan oppnå gode resultater også hos de yngre som er behandlet med signalveishemmer (Roeker et al., 2020). Her viste man på en 2 års PFS og totaloverlevelse på henholdsvis 60 % og 80 %. De fleste studier (ikke-randomiserte) støtter doseredusert kondisjonering (Kramer et al., 2017; Schetelig et al., 2017). Majoriteten av pasientene i disse studiene ble transplanterte i partiell remisjon eller bedre etter siste behandling.  

Det norske transplantasjonsmiljøet følger Den europeiske blod- og beinmargstransplantasjonsgruppens (EBMT) konsensusretningslinjer for allogen stamcelletransplantasjon (Sureda et al., 2024). Man anbefaler behandlingen til de med spesielt høy-risiko sykdomsprofil (kompleks karyotype og/eller p53-dysfunsksjon) og de som progredierer på signalveishemmer (Dreger, 2021). Det er fortsatt stor usikkerhet om det optimale tidspunktet for transplantasjon ettersom det fortsatt kommer nye behandlinger som er mindre toksiske enn allogen stamcelletransplantasjon, som har ca. 10-15 % (non-relaps) mortalitet, og der ca. 25 % vil få alvorlig GvHD (grad III-IV) (Roeker et al., 2020).

Anbefalinger

Følgende pasienter <70 år kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon: 

• Pasienter med del(17p)/TP53-mutasjon med tegn til behandlingssvikt på førstelinjebehandling med signalveishemmer (evidensgrad B). 
• Pasienter i seinere behandlingslinjer med tegn til behandlingssvikt på behandling med signalveishemmere uavhengig av del(17p)- eller TP53-mutasjonsstatus (evidensgrad B). 
• Pasienter med klonalt relatert Richters transformasjon og som kan bringes i remisjon med R-CHOP eller lignende behandling (evidensgrad D).

De viktigste grunnene til dårlig behandlingsresultat ved allogen stamcelletransplantasjon er manglende sykdomskontroll ved transplantasjonstidspunktet. De yngre med del(17p) og/eller kompleks karyotype kan være transplantasjonskandidater – og det anbefales at man i et tidlig stadium ved førstelinjebehandling informerer pasienten om prognose og behandlingsmuligheter. Ved svikt på kontinuerlig behandling med BTKi, og overgang til andrelinjebehandling (BCL2i + anti-CD20) bør man avklare om pasienten ønsker å bli vurdert for transplantasjon. Ved en slik strategi har man muligheten å bringe pasienten i remisjon med (maksimalt) et års behandling med BCL2i + anti-CD20 før transplantasjon.

Infeksjoner

Infeksjoner er den dominerende komplikasjonen ved KLL og den hyppigste KLL-relaterte dødsårsaken. Høy infeksjonsrisiko er relatert til nøytropeni som ledd i beinmargssvikt, behandling med kortikosteroider, hypogammaglobulinemi og defekt T-cellefunksjon (Teh et al., 2018).

Infeksjonsbehandling 

Raskt innsatt empirisk antibiotikabehandling er avgjørende for prognosen ved alvorlige bakterielle infeksjoner. KLL behandlingen har gjennomgått et skifte til å bruke signalveishemmere som gir noen overlappende, men også nye typer av infeksjoner sammenlignet med kjemoimmunterapi. Idelalisib gir økt risiko for Pneumocystis jirovecii-pneumoni. BTKi gir betydelig færre alvorlige infeksjoner enn kjemoimmunterapi. I kombinasjon med steroider kan BTKi gi økt risiko for opportunistiske infeksjoner. Relevante opportunistiske infeksjoner/reaktiveringer inkluderer Pneumocystis jirovecii, HSV, CMV, EBV, Listeria monocytogenes og muggsopp. Virus-reaktivering er også rapportert ved behandling med ibrutinib (HBV). BCL2i (venetoklaks) i kombinasjon med anti-CD20 antistoff gir mer febril nøytropeni men totalt sett mindre infeksjoner sammenlignet med BTKi og kjemoimmunterapi. Profylaktisk antibiotikabehandling ved residiverende bakterielle infeksjoner anbefales ikke i Norge. Effekten av slik behandling er ikke undersøkt i prospektive kliniske studier.  

Immunglobulinbehandling 

Hypogammaglobulinemi sees hos et stort flertall av pasientene (opptil 70 % i uselekterte materialer) og prevalensen øker med sykdomsvarigheten.

Anbefalinger

• Ved hyppige residiverende bakterielle infeksjoner med kapselkledde bakterier kan substitusjonsbehandling med immunglobulin være aktuelt hvis vaksinasjon (pneumokokkvaksine) ikke har ført fram og hypogammaglobulinemi foreligger (evidensgrad B).

Intravenøst humant immunglobulin (IVIG) 0,4 g/kg hver 3. uke er vist å ha effekt (Chapel et al., 1994; Griffiths et al., 1989). Dosen bør justeres på bakgrunn av Ig-kvantitering etter at substitusjonsbehandlingen er iverksatt. Lavere IVIG-dose 10 g/3. uke er rapportert å være effektivt (Jurlander et al., 1994). Subkutan administrasjon er et godt alternativ, og slik behandling kan administreres av pasienten selv etter opplæring. 

På rett indikasjon reduserer IVIG hyppigheten av bakterielle luftveisinfeksjoner hos pasienter med KLL og hypogammaglobulinemi, men det diskuteres stadig om behandlingen kan anses kostnadseffektiv (Sanchez-Ramon et al., 2016). 

Vaksinasjon

Pasienter med KLL får suboptimal respons vurdert som stigning av antistofftiter etter vaksinasjon mot difteri, tyfus, parotitt, influensa, pneumokokker og Haemophilus influenzae (Gribabis et al., 1994). Covid-pandemien viste tydelig sårbarheten hos KLL-pasienter. I en internasjonal studie viste man tidlig på økt mortalitet hos KLL pasienter (både de behandlete og ubehandlete) (Mato et al., 2020b).  I en stor svensk populasjonsstudie har man vist økt dødelighet (av alle årsaker) ved første periode av Covid-pandemien i 2020. Nittidagers mortalitet etter smitte var 15% i perioden 2020-2023 mens tilsvarende andel for de uten KLL var 1,2%. 43% av død inntraff før juni 2021 (før andre dose vaksine) (Hedberg et al., 2025). I linje med FHIs anbefalinger om vaksinasjon av «Risikogrupper» anbefales det fortsatt årlig vaksine mot Covid-19 (fhi.no).

Anti-CD20 antistoff behandling reduserer antistoffresponsen betraktelig i over 6-9 måneder etter at siste dose er gitt (Nazi et al., 2013; Vijenthira et al., 2021). BTK-hemmer reduserer også respons på vaksinasjoner som det er vist mot HZV (Pleyer et al., 2022) og influensa (Douglas et al., 2017). En nylig publisert randomisert studie indikerte at en pause med BTKi-behandling i tre uker ikke medførte betydningsfull fordel ved Covid-vaksinering (Cook et al., 2025).

Pneumokokkvaksinasjon er anbefalt og bør gjennomføres ifølge aktuelle FHI-anbefalinger for risikogrupper/de immunsvekkete (fhi.no).    

FHI anbefaler også vaksinasjon for beskyttelse mot helvetesild og postherpetisk nevralgi (fhi.no). Denne vaksinen omfattes foreløpig ikke av noen refusjonsordning.  

Det anbefales at man kartlegger vaksinasjonsstatus før oppstart av behandling.

Anbefalinger

• Pasienter med KLL anbefales årlig influensa og Covid vaksinasjon samt vaksinasjon mot pneumokokker og herpes zoster (evidensgrad D) ifølge FHIs anbefalinger (fhi.no).

Infeksjonsprofylakse

Anbefalinger

• Ved FCR behandling anbefales PJP-profylakse med trimetoprim/sulfa (1 tabl daglig) under og minst seks måneder etter slik behandling (evidensgrad D). 
• PJP-profylakse anbefales også ved behandling med idelalisib. 

Ved behandling med fludarabin eller BTKi må en også være oppmerksom på muligheten for infeksjoner med virus (reaktivering) og for sopp-infeksjoner. Alvorlige infeksjoner ved BTKi (PJP, muggsopp) er ikke vanlige, men kan forekommer spesielt ved samtidig bruk av annen immunsuppressiva (f.eks. kortikosteroider). Rutinemessig profylakse mot soppinfeksjoner anbefales ikke.

Autoimmune cytopenier

Autoimmune cytopenier forekommer langt hyppigere hos pasienter med KLL enn i en aldersjustert normalbefolkning. Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), immunmediert trombocytopeni (ITP) og erytroaplasi (Pure red cell aplasia, PRCA) forekommer med en insidens på henholdsvis 4–40 %, 1–2 % og <1 % (Hamblin, 2006). Omtrent dobbelt så mange pasienter har en positiv DAT under sykdomsforløpet enn de som utvikler AIHA. AIHA kan forekomme ved ubehandlet KLL, men det er velkjent at insidensen øker etter behandling både med fludarabin og klorambucil. Tillegg av syklofosfamid reduserer risiko for AIHA (Catovsky et al., 2007; Dearden et al., 2008). AIHA etter behandling kan oppstå uavhengig av DAT status før behandling, men ses hyppigere hos DAT-positive pasienter.

Anbefalinger

• Autoimmune cytopenier behandles med prednisolon 50 mg x 2 (eventuelt 1 mg/kg/d) i en uke, 25 mg x 3 i en uke og deretter avtrappende dosering alt etter effekt (evidensgrad C).

Når hemolysen er under kontroll trappes prednisolon langsomt ned over et par måneder. Ved manglende respons eller residiv av hemolysen under nedtrapping av prednisolon er det aktuelt å starte antileukemisk behandling. 

Ved hemolyse som inntreffer under behandling seponeres behandlingen omgående, og det gis prednisolon som anført over. Dersom steroider ikke er tilstrekkelig for å kontrollere hemolysen kan kombinasjon med ciklosporin prøves, men i en slik situasjon vil det som regel være aktuelt å starte alternativ antileukemisk behandling. 

Autoimmune cytopenier som opptrer etter behandling med fludarabin kan ofte være svært alvorlig og ende fatalt (Myint et al., 1995; Weiss et al., 1998). De aller fleste pasienter som utvikler AIHA etter fludarabin får på nytt hemolyse ved reeksposisjon for fludarabin. Rebehandling med fludarabin hos pasienter som har hatt AIHA etter fludarabinbehandling frarådes.

Anbefalinger

• Rituksimab alene eller i kombinasjon med syklofosfamid er et aktuelt alternativ ved AIHA, erytroaplasi og andre immunmedierte komplikasjoner som ikke responderer på prednisolon (evidensgrad C). 
• For pasienter som ikke responderer på behandling med prednisolon eller rituksimab-basert behandling anbefales KLL-rettet behandling. 

Dokumentasjonen er basert på små studier (Ghazal, 2002; Gupta et al., 2002; Hegde et al., 2002).

Monoklonale anti-CD20 antistoffer

Rituksimab er et kimært mus-humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20. Det er en type-1 anti-CD20. Rituksimab er brukt i kombinasjon med kjemoterapi (FC eller bendamustin eller klorambucil) eller sammen med BCL2i eller BTKi. I kombinasjon med FC viste man økt overlevelse på ca. 5% (Hallek et al., 2010). Tillegg av rituksimab til BTK hemmeren ibrutinib ga ingen tilleggseffekt (Burger et al., 2019). En metaanalyse som inkluderte 4 randomiserte kontrollerte studier konkluderte med lengre PFS ved tillegg av anti-CD20 til BTKi, men ingen forskjell i total overlevelse (Nguyen et al., 2023).

Infusjonsrelaterte bivirkninger er influensalignende symptomer, hypotensjon og bronkospasme. Risiko for infusjonsrelaterte bivirkninger er størst ved første infusjon, ved stor tumormasse og høye lymfocyttall. Premedikasjon med iv kortikosteroid, paracetamol og antihistamin anbefales før første infusjon. Senere infusjoner går vanligvis greit. Se Felleskatalogen for forholdsregler.

Det er ikke nødvendig å justere rituksimabdosen ved cytopenier.

Obinutuzumab er et andre generasjons monoklonalt, humant anti-CD20 antistoff som er innført av Nye metoder for behandling av KLL i første linje (i kombinasjon med klorambucil). Det er en glykomodifisert type-2 anti-CD20. Obinutuzumab gir en markant sterkere direkte og indirekte apoptoseinduksjon enn rituksimab.

Obinutuzumab gis i en fast dose på 1000 mg. Ved første behandling gis en testdose på 100 mg og samt premedikasjon med enten 100 mg prednisolon eller 20 mg deksametason eller 80 mg metylprednisolon iv (se felleskatalogen). Infusjonsrelaterte bivirkninger er vanligere enn ved rituksimab. Det kan være nødvendig å gi den første dosen på 100 dag 1 og resterende (900 mg) på dag 2. I så fall gis premedikasjon på dag 2 også.

Bivirkninger: Infusjonrelaterte bivirkninger, cytokinfrigjøringssyndrom, tumorlyse (spesielt i kombinasjon med venetoklaks).

Behandlingsregime: 6 behandlingssykluser à 28 dagers varighet. Syklus 1: 1000 mg obinutuzumab administrert over dag 1 og dag 2 (eller uavbrutt på dag 1), og på dag 8 og dag 15. 2 infusjonsposer bør klargjøres til infusjonen på dag 1 og 2 (100 mg dag 1 og 900 mg dag 2). Dersom 1. pose administreres uten endring av infusjonshastighet​/​avbrudd, kan 2. pose administreres samme dag. Ved endring av infusjonshastighet​/​avbrudd under 1. administrering, må den 2. posen gis påfølgende dag. Syklus 2-6: 1000 mg obinutuzumab administrert på dag 1 (Felleskatalogen).

BCL2i-baserte behandlinger

Før all behandling med Venetoklaks skal det gjøres en risikovurdering gjeldende tumorlyseutvikling (TLS, se felleskatalogen for detaljer). Følgende tiltak er anbefalt for å redusere risiko for alvorlig tumorlyse:

• Allopurinol startes 2 dager før oppstart og kontinueres frem til opptrapping av venetoklaks er fullført.
• Alle skal anbefales høyt væske inntak (>2 L/dag).
•  Spesielt høy tumorlyserisiko gjelder pasienter med «bulky» sykdom (lymfeknuter ≥10 cm) eller de som har lymfocytose over 25 og lymfeknuter ≥ 5cm. Disse bør behandles inneliggende med intravenøs væske. Det anbefales CT undersøkelse før oppstart av behandlingen.
• Blodprøver med tanke på TLS tas før oppstart/opptrapping for alle doseopptrappinger.
• Ved de 2 første opptrappingene skal i tillegg tas blodprøver 6-8 og 24 timer etter inntak av venetoklaks.
• Fra en initial dose på 20 mg daglig skal dosen opp til terapeutiske nivåer på 400 mg daglig i løpet av 5 uker (20 > 50 > 100 > 200 > 400 mg/dag).

De fleste tolerer dette godt. Det er risiko for nøytropeni og opptrapping kan i noen tilfeller ta lengre tid enn 5 uker, og noen ganger kan man fortsette med laveste effektive dosen som gir minst bivirkning. Man bør være observant på og ta hensyn til legemiddelsinteraksjoner (CYP3A4 inhibitorer). Behandlingen bør unnvikes ved alvorlig nyresvikt (GFR <30).

Venetoklaks + Rituksimab

Rituksimab administreres etter at pasienten har fullført dosetitreringsplanen og fått den anbefalte daglige dosen på venetoklaks 400 mg i 7 dager. Venetoklaks tas i 24 måneder fra syklus 1, dag 1, med rituksimab. Anbefalt dose rituksimab er 375 mg​/​m2 for syklus 1 og 500 mg​/​m2 for syklusene 2-6. Hver syklus à 28 dager (se Felleskatalogen). Behandlingslengde på 24 måneder er godkjent i andrelinjebehandling og er sannsynligvis unødvendig langt – spesielt for de med mutert IGHV KLL.

Venetoklaks + Obinutuzumab

Venetoklaks gis i totalt 12 sykluser à 28 dager: 6 sykluser i kombinasjon med obinutuzumab etterfulgt av 6 sykluser som monoterapi. Obinutuzumab 100 mg administreres i syklus 1, dag 1, etterfulgt av obinutuzumab 900 mg på dag 1 eller dag 2. Administrer 1000 mg på dag 8 og 15 av syklus 1, og deretter 1000 mg på dag 1 av hver påfølgende 28 dagers syklus, totalt 6 sykluser. Den 5 uker lange dosetitreringsplanen for venetoklaks startes ved syklus 1, dag 22, og fortsetter gjennom syklus 2, dag 28. Etter fullført dosetitreringsplan er anbefalt venetoklaksdose 400 mg 1 gang daglig fra syklus 3, dag 1, og inntil siste dag av syklus 12 (Felleskatalogen).

Venetoklaks + Ibrutinib

Initial behandling med ibrutinib 420 mg x1, i 3 sykluser à 28 dager. Oppstart av ukevis opptitrering av venetoklaks fra syklus 4 dag 1. Total behandlingstid 15 sykluser.

Venetoklaks + akalabrutinib

Initial behandling med akalabrutinib 100 mg x 2 i to sykluser à 28 dager, etterfulgt av opptrapping av venetoklaks (se over) fra syklus 3 dag 1.

B cellereseptor (BCR) signalveishemmere

Bruton tyrosinkinase (Btk) er nedstrøms BCR signaleringsvei som er viktig for både normal B celle utvikling, men også for KLL-celler. Det er flere BTK-hemmere som vist effekt mot KLL (se under). Det er kun kovalente BTK-hemmere (ibrutinib, akalabrutinib og zanubrutinib) som er tilgjengelige og godkjente i klinisk praksis per i dag. Ved monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 antistoff skal disse brukes til progresjon eller tilkomst av uakseptable bivirkninger. Progresjonen skyldes oftest mutasjon i bindingssetet i BTK (cystein 481) eller i fosfolipase C (PLCγ2). Ved progresjon på en kovalent-bindende BTKi (ibrutinib/akalabrutinib/zanubrutinib), er det ikke anbefalt å skifte behandling til en annen kovalent BTKi. Pirtobrutinib er en ikke-kovalent hemmer av BTK som vist effekt ved progresjon på kovalente BTKi (Mato et al., 2023). Pirtobrutinib er per nå ikke godkjent av «Nye metoder».

Blødningsrisiko og komedikasjon og legemiddelsinteraksjoner skal vurderes før oppstart av behandlingen. Felles for alle BTKi er økt risiko for blødninger. Det er kontraindisert ved samtidig behandling med K vitamin antagonister. Direkte orale anti Xa medikamenter (for eksempel apikasaban/edoksaban/rivaroksaban) har vært tillatt i studier, men oftest i redusert dose (Awan et al., 2022). Det anbefales å unngå BTKi hos pasienter med hjertesvikt.

Et annet medikament som virker delvis på samme signalvei er idelalisib som hemmer fosfatidylinositol 3‑kinase p110δ (PI3Kδ).

Ibrutinib

Anbefalt startdose er 420 mg x 1 som kontinuerlig behandling. Den optimale doseringen av ibrutinib er ikke godt undersøkt i kliniske studier og det er ønskelig med prospektive randomiserte studier (Skanland et al., 2022). Det er kun noen pilotstudier der man har studert andre doseringer eller intermitterende behandlinger (Chen et al., 2018; Lundin et al., 2021). Det er både farmakokinetiske data og også registerdata som viser at en lavere dose kan være like effektivt (Chen et al., 2018; Shadman et al., 2025).

Akalabrutinib

Akalabrutinib er andre generasjons BTKi og administrerers som kontinuerlig behandling; kapsler 100 mg 2 ganger daglig.

Bivirkninger: I likhet med ibrutinib er lymfocytose vanlig spesielt initialt i behandlingen. Hodepine, infeksjon, diareer er relativt vanlige initialt og er oftest overgående, og disse kan behandles symptomatisk med koffein-fenazon og loperamid, henholdsvis. Det er økt risiko for blødninger og bruk av warfarin er ikke tillatt. Hypertensjon forekommer i samme grad (ca. 15%) som ved ibrutinib men lavere andel atrieflimmer (5%).

Zanubrutinib

Zanubrutinib er en andregenerasjon kovalent BTK hemmer med færre kardiale bivirkninger sammenlignet med både ibrutinib og akalabrutinib. I en direkte sammenligning mot ibrutinib som andrelinjebehandling av KLL viste zanubrutinib bedre 2 års PFS (78,4% vs. 65,9%) (Brown et al., 2023). Den gir økt blødningstendens og er kontraindisert ved samtidig warfarin-behandling. Doseringen er 160 mg to ganger daglig, eller 320 mg en gang daglig. I likhet med andre BTKi kan en lavere dose vurderes ved bivirkninger.

Idelalisib

Idelalisib er en PI3K hemmer som administreres p.o. 150 mg x 2 som kontinuerlig behandling med liknende effekt og bivirkningsprofil som ibrutinib, men inkluderer også leverpåvirkning, pneumonitt og risiko for Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Den gis i kombinasjon med rituksimab (se over).

Kjemoimmunterapi  

Klorambucil + Anti-CD20 antistoff 

Klorambucil gis i kombinasjon med obinutuzumab. 

• Intermitterende klorambucil: 15 mg/m2 p.o. i 4 dager hver 28. dag til maksimal respons. 
• Kontinuerlig klorambucil: 3 mg/m2 p.o daglig (ca. 6 mg/dag som startdose)   justert slik at det oppnås moderat nøytropeni/trombocytopeni, brukes noen steder. Gir mindre kvalme enn intermitterende behandling. 

Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil, og at dosen justeres etter den toksiske effekten på beinmargen. Ta prøver etter ca. 2 uker ved intermitterende behandling. Reduser dosen med 25 % ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter <0,5 x 109/L og/eller trombocytter <50 x 109/L, grad 3 toksisitet) ved nadir. Øk dosen med 25 % hvis det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir. 

4–6 måneders behandling er vanlig. Fortsatt behandling når maksimal respons er oppnådd utsetter pasienten for bivirkninger og bør unngås. 

Bendamustin + rituksimab (BR) 

BR kan brukes både som førstelinjebehandling og som andrelinjebehandling. Rituksimab gis i dose 375 mg/m2 ved første kur og 500 mg/m2 ved senere kurer. En gang hver 4. uke og totalt 6 ganger.  

• Bendamustin 90 mg/m2 iv dag 1 og 2 som førstelinjebehandling. 
• Bendamustin 70 mg/m2 dag 1 og 2 ved residivbehandling, med ny kur hver 28. dag. Dosereduksjon ved nøytropeni/trombocytopeni, se Felleskatalogen. Det er ikke nødvendig med dosereduksjon ved nyresvikt 

Fludarabin, syklofosfamid, rituksimab (FCR) 

Ved første kur gir noen rituksimab dagen før cytostatika (dag 0) eller fordeler dosen på to dager. Ved senere kurer gis rituksimab på dag 1. 

• Rituksimab gis i dose 375 mg/m2 ved første kur og 500 mg/m2 ved senere kurer. En gang hver 4. uke og totalt 6 ganger.  
• Fludarabin 40 mg /m2 p.o. eller 25 mg/m2 i.v. (i 100 mL NaCl 0,9 % over 30 minutter) eller 40 mg/m2 dag 1–3 
• Syklofosfamid 250 mg/m2 p.o. eller 250 mg/m2 i 100 mL 5 % Glukose over 30 minutter dag 1–3 som gjentas hver 28. dag. 

Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter <1,0 x109/L og/eller trombocytter <50 x 109/L (hematologisk toksisitet grad 3), utsettes kuren i opptil 2 uker og gis med 25 % dosereduksjon. Dersom lignende beinmargstoksisitet oppstår til tross for 25 % dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50 % av utgangsdosen. 

Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til 30–60 mL/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatinin-clearance <30 mL/min bør alternativ behandling vurderes. 

Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter, men ikke rutinemessig virus-profylakse.

Kortikosteroider

Ved immunmedierte cytopenier (anemi, trombocytopeni og/eller nøytropeni) er prednisolon peroralt førstevalg; vanligvis 1–2 mg/kg initialt. Nedtrapping skjer etter respons og må individualiseres. Se avsnitt 1.6.

Ved beinmargssvikt forsøker noen

• Høydose metylprednisolon (1 g/m2 iv i tre dager) gitt med 4 ukers intervall,
  evt kombinert med
• Rituksimab (375 mg/m2 iv dag 1, 8, 15 og 22)

Amyloidose er et samlebegrep på en rekke ulike tilstander som alle er karakterisert ved protein­­avleiringer i ett eller flere organer. Proteinavleiringene betegnes amyloid og består av feilfoldede proteiner anordnet som fibriller. Farget med kongorød fremstår alle former for amyloid som rødt amorft materiale under vanlig lys og lysegrønt/eplegrønt under polarisert lys. Avhengig av hvilket protein som er avleiret finnes det en rekke forskjellige typer amyloidose, hvor AL amyloidose er den hyppigste systemiske varianten.

Ved AL amyloidose består avleiringene hovedsakelig av en klonal lettkjede som produseres av en klonal B-cellepopulasjon. Alle pasienter med systemisk AL amyloidose har en underliggende plasmacelle eller B-celle klon.

Systemisk AL amyloidose er en relativt sjelden sykdom. Insidensen i Norge er ikke kjent, men antatt insidens er 1 per 100 000/år (Kyle et al., 1992; Nienhuis et al., 2016). Det er betydelig overlapp mellom amyloidose og myelomatose og 5–10 % av pasienter med myelomatose har amyloidose. Amyloidose kan også forekomme ved en rekke andre klonale B-celle sykdommer som KLL og Waldenströms makroglobulinemi, men forekomst av amyloidose ved disse tilstandene er under 1 %.

I tillegg til AL amyloidose eksisterer det flere enn 30 andre proteiner som kan avleire seg som amyloid (transthyretin (TTT), serum amyloid (SAA) etc.). For behandling av disse formene vises til «veileder for diagnostikk og behandling av amyloidose». Mens noen av disse tilstandene er ervervet, har man de senere årene blitt klar over at det finnes mange arvelige former for amyloidose. Andre former for amyloidose har overlappende kliniske manifestasjoner, men skal ha annen oppfølgning og behandling enn AL amyloidose. Det har tidligere vært problem med å skille de ulike formene for amyloidose fra hverandre, men forbedret diagnostikk med massespektrometri gjør det nå mulig.

Amyloid kan forekomme i alle organer, men affeksjon av hjerte, nyre, nervesystem og gastro­intestinale organer (lever og tarm) er hyppigst. Organinfiltrasjon fører til organdisfunksjon og end- stage organskade hvor restriktiv kardiomyopati og nefrotisk syndrom er de vanligste. Affek­sjon av hjerte er også den viktigste prediktor av morbiditet og mortalitet ved AL amyloidose

Makroglossi, koagulasjonsfaktor X mangel og negledystrofi er typiske funn ved AL amyloidose, og periorbitale ekkymoser («racoon eyes») er patognomoniske for AL amyloidose. Disse funnene er kun til stede hos et fåtall av pasientene.

Hos noen pasienter påvises kun AL-amyloid avleiringer i ett organ mens det ikke kan påvises noen M-komponent i serum/urin, aberrant kappa/lambda ratio eller monoklonal B-celleklon. Disse tilfellene klassifiseres som lokalisert amyloidose. Lokalisert amyloidose forekommer oftest i luftveier, orbita, gastrointestinal trakt, lymfeknuter og hud.

Det er viktig å skille lokalisert fra systemisk AL amyloidose da behandling og prognose er forskjellig. Fullstendig undersøkelse som beskrevet i neste avsnitt er påkrevd for å avkrefte systemisk amyloidose.

Behandling er bare aktuelt hvis det er et klinisk behov. Ved behandling tilstrebes total kirurgisk eksisjon av affisert område. I de organer hvor kirurgisk eksisjon er vanskelig, eks. blære eller luftveier, vil laser og/eller ekstern strålebehandling være alternative behandlingsmuligheter. Systemisk terapi er kun indisert der det ikke er mulig å gjennomføre lokal behandling.

Utredning ved amyloidose har følgende mål:

1. Påvise og korrekt klassifisere amyloid.
2. Verifisere at det foreligger systemisk sykdom.
3. Kartlegge utbredelse av organdysfunksjon.
4. Ta stilling til om det foreligger samtidig myelomatose eller annen klonal B-celle sykdom.

For å kunne stille diagnosen systemisk AL amyloidose, må alle av følgende fire kriterier være oppfylt:

1. Histologisk verifiserte amyloidavleiringer med positiv kongorød farging eller amyloid fibriller ved elektron mikroskopi
2. Verifisering av AL subtype (samt utelukke andre amyloidformer)- dette gjøres enten ved bruk av immunoelektronmikroskopi eller massespektrometri
3. Påvist monoklonalt plasma celle proliferasjon ved en eller flere av følgende:
   1. M-komponent i serum ved immunfiksering
   2. M-komponent urin ved immunfiksering
   3. Aberrant kappa/ lambda ratio.
   4. Klonale plasmaceller i biopsi
4. Påvist amyloidoserelatert organskade

Benmargsbiopsi sammen med biopsi av subkutant fett påvise amyloid hos 85 % pasienter. Der disse er negative, og biopsi av affisert organ er betenkelig (f.eks. blødningsrisiko) utføres først spyttkjertel og/eller rectum biopsi. Hvis disse biopsiene er negative, og mistanke om amyloidose er fortsatt høy, gjennomføres biopsi av affisert organ.

Ved biopsi av subkutant fettvev må man sørge for at biopsien har tilstrekkelig størrelse, dvs 1 cm³. Stansebiopsi fra hud er ikke tilstrekkelig så fremt det ikke foreligger kliniske tegn til amyloidose i hud. Alternativ til biopsi av subkutant fettvev er aspirasjon av subkutant fettvev med stor sprøyte og tykk nål; såkalt «fat-pad» aspirasjon. Imidlertid har «fat-pad» aspirasjon høy andel falsk negative prøvesvar hvis man ikke behersker denne teknikken tilstrekkelig. Biopsi av subkutant fettvev er derfor å foretrekke.

Immunhistokjemi anvendes primært for verifisering av AL amyloidose samt for å utelukke andre ulike typer amyloid. Immunhistokjemi er tilgjengelig ved de aller fleste avdelingene for patologi. Imidlertid vil man ved immunhistokjemi i en relativt høy andel av tilfellene ikke klare eller feil klassifisere hvilken type amyloid-avleiring som foreligger. Spesifisitet og sensitivitet avhenger av biopsisted og erfaring.

Massespektrometri av biopsimateriale vil i nesten alle tilfeller korrekt klassifisere amyloid-avleiringene. Metoden tilbys som rutineundersøkelse ved Oslo Universitetssykehus. Biopsier skal sendes til verifisering med massespektrometri ved avdeling for patologi OUS i alle tilfeller hvor konvensjonell histologi/immunhistologi har påvist eller gitt mistanke om amyloidose (uavhengig av type) slik at feilklassifisering og feilbehandling unngås.

De aller fleste pasienter med AL amyloidose har målbar M- protein eller S- frie lette kjeder selv om absolutte verdier ofte er lavere en ved myelomatose.

Amyloidavleiringer i benmargen kan påvises hos ca. 30 % nydiagnostierte myelomatose pasienter uten at det foreligger amyloidrelatert organskade mens ca. 15 % av disse kan utvikle symptomatisk amyloidose.

Det er svært sjeldent at pasienter med AL amyloidose utvikler symptomatisk myelomatose.

Benmargsundersøkelse med biopsi og cytogenetiske analyser anbefales hos alle pasienter

Cytogenetiske avvik kan påvises hos opptil 90 % pasienter hvor t (11;14) er den vanligste, og forekommer hos 50–60 %. Andre relativt vanlige avvik er kromosom 13 avvik (monosomi 13, 13q del), trisomier og gain 1q.Del 17 p er sjelden.

Følgende analyser skal gjennomføres hos alle pasienter:

• Proteinelektroforese med immunfiksasjon
• Serum frie lette kjeder
• Urinproteinelektroforese med immunfiksasjon

Disse analyser vil kunne påvise klonal plasmacellesykdom i >98 % av tilfeller.

Kriterier for monoklonal plasmacelleproliferasjon (M komponent i serum eller urin, patologisk lettkjede ratio eller klonale plasmaceller) er ikke til stede hos ca. 2 % av pasienter med systemisk AL amyloidose. I disse tilfeller stilles diagnosen med forsiktighet etter nøye vurdering av histologiske funn og organsymptomer.

Samtlige pasienter med AL amyloidose og plasmacelleandel ≥10 % skal også evalueres med henblikk på symptomatisk myelomatose, for informasjon vedrørende utredning henvises til kapittelet om Myelomatose.

Spesielle situasjoner

1. Funn av restriktiv kardiomyopati eller fortykket septum ved ekko cor uten andre holdepunkter for amyloidose enn M-komponent eller økte frie letter kjeder.

Diagnostikk av hjerteaffeksjon ved AL amyloidose baserer seg på enten påvising av amyloid i biopsier fra ekstrakardialt organ (eks. benmarg, eller fettvev), M‑komponent/​frie letter kjeder urin og forhøyet NT-pro-BNP. Hvis man ikke kan påvise amyloid i biopsi fra ekstra­kardielle organer og det fortsatt er mistanke om hjerteamyloidose anbefales direkte biopsi av hjertet.

Hos pasienter hvor man mistenker andre former for amyloidose kan man vurdere MR hjerte eller 99mTc-DPD scintigrafi før hjertebiopsi. 99mTc-DPD scintigrafi er tilgjengelig ved SUS, St. Olavs Hospital og OUS. Pasienter med AL amyloidose vil ikke ha opptak av tracer i hjertet, mens man ved senil amyloidose og TTR amyloidose har opptak av tracer i myocard.

2. Isolert polynevropati.

Hos noen pasienter kan man påvise M-komponent sammen med polynevropati uten at man kan finne annen organmanifestasjon. Disse pasienter skal henvises til utredning hos nevrolog for å utelukke andre ervervede eller hereditære former for polynevropati. Biopsi av perifere nerver er frarådet da det sjelden gir bedre diagnostikk og gir varige men. Det må gjennomføres biopsi fra benmarg og subkutant fett.

IgM amyloidose utgjør ca. 5 % av alle tilfeller med AL amyloidose. Denne har spesifikk klinisk presentasjon med høyere forekomst av affeksjon av lunger, lymfoknuter og perifert nerve­sys­tem. Det er utarbeidet en egen prognostisk model for IgM AL amyloidose basert på kardielle biomarkører, affeksjon av lever og perifert nervesystem. Pasienter uten risiko­mar­kører har medianoverlevelse på 90 mnd sammenlignet med 33 mnd ved tilstedeværelse av 1 risikofaktor og 16 mnd ved kombinasjon av to eller flere faktorer (Sachchithanantham et al., 2016).

AL amyloidose kan også forekomme ved andre lymfoproliferative tilstander. I disse tilfellene er det viktig å utelukke at det foreligger en liten klonal plasmacellepopulasjon. Hvis det ikke fore­ligger en annen plasmacellepopulasjon startes behandling mot lymfoproliferativ tilstand med mål om komplett respons.

Hos alle pasienter med verifisert AL amyloidose må man kartlegge organaffeksjon og grad av denne. Anbefalt utredning av organaffeksjon er oppsummert i tabell 9.1.

Tabell 9.1

Alle pasienter med MGUS og personer med nydiagnostisert myelomatose skal undersøkes og følges med:

• Albumin/Kreatinin ratio i urin.
• NT-pro-BNP.

Prognosen ved AL amyloidose predikeres hovedsakelig av følgende to faktorer:

• Hjerteaffeksjon: vurderes ved hjelp av kardielle markører som pro BNP (eller BNP) og Troponin T (eller troponin I)
• Differansen mellom involverte og ikke-involverte FLC (dFLC).

Det er utarbeidet flere forskjellige prognostiske modeller. Mest brukte er Mayo-stage-inndeling. På grunnlag av denne er det senere utarbeidet to andre systemer, Mayo-stage (2004/) European og revised-Mayo-stage. Det europeiske systemet benytter svært høye NT-proBNP nivåer for å identifisere høyrisiko pasienter. Revised Mayo benytter differansen mellom involverte og ikke involvert FLC (dFLC) sammen med NT-proBNP og troponin. Mayo2004/European har vist å ha best prediktiv verdi for identifisering av pasienter med lav–risiko og svært høy risiko.

Både B-type Natriuretic Peptide (BNP) og N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) kan brukes i Mayo prognosemodell, men en må oppmerksom hvilken som benyttes og korrekt referanseverdi. Det samme gjelder bruk av Troponin T og Troponin I i revised Mayo prognosemodell.

Behandling og prognose påvirkes av andelen av plasmaceller i benmarg (Kourelis et al., 2013; Pardanani et al., 2003). Pasienter med mer enn 10 % plasmaceller uten at kriteriene for behandlingskrevende myelomatose er opp­fylt, har dårligere prognose. Funn av t (11;14) er assosiert med redusert PFS og dårligere klonal respons på bortezomib og IMIDs og dårligere overlevelse. Del17p er også assosiert med dårlig prognose og dårlig terapi respons ved AL amyloiose.

Tabell 9.2: Mayo-stage (2004), Mayo2004/European og Revised-Mayo prognosemodeller

dFLC er differanse mellom involverte og ikke-involverte immunglobulin lettekjede (eks verdi kappa minus verdi lambda)

* Pasienter med NT-proBNP >8500 ng/L og systolisk blodtrykk <100 mmHg har en særskilt dårlig prognose, noe som må vektlegges ved valg av behandling. 

NT-ProBNP og BNP øker ved nyresvikt. 

Alle pasienter med symptomatisk systemisk AL amyloidose inkludert de med isolert koagulo­pati eller nevropati skal behandles. Behandling av amyloidose retter seg mot underliggende plasmacelle/B-celle neoplasi med mål om å oppnå «very good partial remission» (VGPR).

Toleransen for behandling er dårligere ved amyloidose enn ved myelomatose og medikamen­tene må spesielt ved hjerteamyloidose initialt doseres lavere enn ved myelomatose. Dosene kan økes ved god toleranse.

Toleransen for følgende medikamenter må vektlegges under behandling: (se egne kurdefinisjoner i slutten av kapittelet)

Tabell 9.3

Behandlingsmål, behandlingslengde og evaluering av respons

Behandling ved amyloidose har følgende hovedmål:

• Rask reduksjon av monoklonalt protein. Dypest mulig respons skal tilstrebes for å forhindre ytterligere fall i organfunksjon, og på sikt bedring av organfunksjon.
• Behandlingen skal være tilpasset og individualisert med henblikk på grad av organ­dys­funk­sjon, se tabell 9.3.
• Optimalisert støtteterapi for å minske behandlingsrelatert morbiditet og mortalitet.

Ved amyloidose vurderes både hematologisk respons og respons i de forskjellige affiserte organene.

Vurdering av hematologisk respons

Definisjoner for hematologisk respons ved amyloidose er oppsummert i tabell 9.5.

Absolutt reduksjon i involverte FLC korrelerer med forbedret overlevelse uavhengig av type terapi. Behandlingsmål er minst VGPR.

Evaluering av hematologisk respons og vurdering av behandlingssvikt skal gjennomføres tidlig i behandlingen. Fravær av minst VGPR 100 dager etter HMAS eller etter 2–3 sykluser med kjemo­terapi hos pasienter som ikke er kandidater for HMAS, defineres som behandlingssvikt. Hos HMAS-pasienter med behandlingssvikt anbefales konsolidering med bortezomibholdig regime. Hos pasienter som behandles med kun kjemoterapi, må behandling med alternativt 2. linje regime vurderes.

Behandlingslengde

Plasmcellebyrde er generelt lav ved AL amyloidose, og det er som regel ikke behov for like lang behandling som ved myelomatose.

Ved AL amyloidose med plasmacelleandel <10 % vil det være tilstrekkelig med 4–6 kjemo­terapi­sykluser.

Pasienter med AL amyloidose og plasmaceller >10 % bør ha lengre behandling, opptil 6–12 kjemoterapisykluser.

Pasienter med myelomatose og amyloidose skal så lenge det er god toleranse ha behandling etter generelle retningslinjer for myelomatosebehandling med dosejusteringer initialt som ved AL-amyloidose.

Vurdering av organrespons

Definisjoner for respons i forskjellige organer er angitt i tabell 9.6. Organrespons evalueres med NT-pro-BNP for hjerteaffeksjon, reduksjon i albuminuri ved nyreaffeksjon, og redusert ALP samt redusert størrelse av lever på ultralyd/CT. Ekko cor er ikke påkrevd i oppfølging av organrespons. Ekko cor kan være av verdi til sammenligning før behandling på senere tidspunkt.

Organrespons kommer senere enn hematologisk respons, og kan ta opptil flere måneder/år. Fravær av organrespons ved optimal hematologisk respons indikerer derfor ikke behandlings­svikt

Anbefalt hyppighet av responsevaluering

Det vises til tabell 9.8.

Med mindre det foreligger kontraindikasjoner er høydose melfalan med autolog stamcellestøtte førstevalget for pasienter som er yngre enn 70 år (Sanchorawala et al., 2015).

Pasienter som vurderes for autolog HCT bør oppfyle følgende kriterier:

• Alder <70 år
• PS 0–2
• NYHA klasse I–II
• Systolisk BT >90 mm Hg
• Troponin T <60 ng/L
• NT-proBNP <5000 ng/l
• eGFR> 40 mL/min (for pasienter som ikke er i dialyse)
• bilirubin <1,5 xULN uten tegn til syntesesvikt

Noen pasienter som tidlig i forløpet ikke ansees å være kandidater for HMAS kan etter induksjonsbehandling oppnå betydelig bedring av organfunksjon og dermed bli kandidat for HMAS.

Induksjonsbehandling

Androma studien (Kastritis et al., 2021) viser høyere responsrate og signifikant bedre hendelsesfri overlevelse etter 4 sykluser med Daratumumab - CyBorDex enn ved behandling med bare CyBorDex. Denne kombinasjonen er derfor ansett som den beste behandlingen. Kombinasjonen Daratumumab - CyBorDex er til vurdering hos Nye metoder, Daratumumab (Darzalex) - Indikasjon II (nyemetoder.no). I påvente av beslutningen i Nye metoder, kan fagdirektør søkes om bruk av medikamentet (uavhengig av om det foreligger isolert AL amyloidose eller AL amyloidose med myelomatose). Se Unntaksordning (nyemetoder.no)

Alternativt kan CyBorDex benyttes i tilfeller der det ikke er mulig å gi tillegg av Daratumumab (Mikhael et al., 2012; Venner et al., 2012).

Noen anbefaler at pasienter med isolert nefrotisk syndrom og mindre enn 10 % plasmaceller i benmarg ikke trenger induksjonsbehandling og at man kan vurdere å gå rett til høydose­behand­ling uten induksjonsbehandling (Dispenzieri et al., 2013). Data indikerer at induksjonsbehandling kan være fordelaktig ved denne pasientgruppen (Huang et al., 2014; Hwa et al., 2016). Induksjonsbehandling er derfor anbefalt til alle pasienter som er kandidat for HMAS.

Mobilisering av stamceller

Stamcellemobilisering gjennomføres ved bruk av G-CSF alene. Mobilisering med G-CSF og cyklofosfamid gir økt risiko for pulmonale og kardiale komplikasjoner og bør derfor ikke benyttes.

G-CSF doseres 10 µg/kg/døgn fordelt på 2 doser i 4 påfølgende dager.

Melfalan og infusjon av stamceller

Melfalan doseres 200 mg/m² med GFR >30 ml/min/1,73 m² (Cibeira et al., 2011). Pasienter med GFR <30 ml/min/1,73 m² som ikke er i dialyse er ikke kandidat for HMAS. Hos pasienter i dialyse doseres Melfalan 140 mg/m².

Infusjon av minst 2,5x10⁶ CD34⁺ celler per kg pasientvekt (helst 4 til 5 x10⁶ CD34⁺ celler per kg pasientvekt) 24–48 timer etter infusjon av melfalan. Pasienter med hjerteaffeksjon skal observeres med telemetri under og en time etter stamcellereinfusjon.

Grunnet økt risiko for pulmonale komplikasjoner og engraftment syndrom anbefales ikke rutinemessig bruk av G-CSF i aplasiperioden (Comenzo et al., 2002).

Oppfølging etter HMAS

Pasienter som ikke oppnår minst VGPR 100 dager etter HMAS ansees ikke å ha tilstrekkelig respons (Landau et al., 2013). Det anbefales konsoliderende behandling med bortezomib holdig regime.

Pasienter som ikke er kandidater for HMAS

Ca. 75 % av alle pasienter med amyloidose vil på grunn av alder og/eller uttalt organaffeksjon ikke være kandidater for HMAS. Det finnes en rekke regimer som er forsøkt som førstelinje ved amyloidose. Basert på resultater av nylig gjennomført Andromeda studie, anbefales bruk av daratumumab- CyBorDex til disse pasienter. Det er for øvrig svært få andre studier som direkte har sammenlignet forskjellige regimer. Alternativt kan MelBorDex eller CyBorDex benyttes hvor dosering av de forskjellige medikamentene vil avhenge av Mayo stadium og komorbiditet og er oppsummert i tabell 9.7.

Kombinasjon daratumumab-CyBorDex er til vurdering av Nye Metoder.

Pasienter med Mayo stadium I

Pasienter i denne kategorien har ingen eller lite affeksjon av hjertet. Disse pasientene for­ventes å ha god toleranse for fulldosert trippelbehandling. Fulldosert daratumumab- CyBorDex er førstevalg. MelBorDex eller MelBorDex, er alternative regimer hvis daratumumab ikke er tilgjengelig. Hos pasienter som kan bli aktuelle for HMAS på et senere tidspunkt skal ikke MelBorDex benyttes.

Mayo stadium II/IIIA

Disse pasientene har nytte av trippelbehandling, hvis doser justeres adekvat. Førstevalg hos disse pasientene vil være daratumumab- CyBorDex.

MelBorDex med dosejustering av Melfalan, bortezomib og dexamethason. Alternativ er dosejustert CyBorDex.

Hos pasienter som kan bli aktuelle for HMAS på et senere tidspunkt skal ikke MelBorDex benyttes.

Hos pasienter i stadium I eller II med uttalt polynevropati kan man vurdere cyklofosfamid/​lenalidomid/​dexamethason, MelDex, PomDex eller annen daratumumab holdig regime.

Mayo stadium IIIB med eller og uten ortostatisk hypotensjon

Disse pasienter har en svært dårlig prognose.

Paseinter med AL amyloidose i stadium IIIB var ikke inkludert i Andromeda studie. Grunnet mulighet for økt kardiell toksisitet og manglende data med tanke på sikkerhet kan kombina­sjonen daratumumab- CyBorDex foreløpig ikke anbefales for denne pasientgruppe. Anbefalt førstelinjebehandling er doseredusert MelBorDex. Behandling bør foregå inneliggende med telemetriovervøkning etter de første dosene med bortezomib.

IgM assosiert amyloidose eller amyloidose assosiert med lymfoproliferativ sykdom

Behandlingen rettes mot patogen klon, det vises til kapittel for Mb. Waldenström og KLL.

Vedlikeholdsbehandling

Pasienter med myelomatose og amyloidose skal følge retningslinjer for vedlikeholds­behand­ling, for tiden er dette ikke godkjent av Nye Metoder. For pasienter uten myelomatose anbefales ikke vedlikeholdsbehandling.

Tabell 9.4

¹Bør benyttes hvor man er usikker på om HMAS kan være aktuelt på senere tidspunkt

Kontinuerlig behandling med doksysyklin hemmer fibrillogenese og 100 mg to ganger daglig kombinert med standard kjemoterapi har i en retrospektiv analyse vist overlevelsesgevinst hos pasienter med hjerteamyloidose (Wechalekar et al., 2017). Effekten var signifikant ved stadium III med pro-BNP under 8500ng\L og uten ortostatisk hypotensjon. Imidlertid er kostnad/bivirkningsprofilen for doksysyklin lav og man kan forsøke dette som adjuvant behandling ved hjerteamyloidose.

Det et er ingen konsensus internasjonalt om hva som defineres som behandlingskrevende residiv og andrelinjebehandling må veies opp mot komorbiditet, alder og forventet toksistet ved behandling.

Det er generell enighet om at behandling indisert ved hematologisk tilbakefall og før det har tilkommet organskade. Hovedproblemet er at det mangler validerte kriterier for hematologisk tilbakefall.

I fravær av klare retningslinjer anbefales oppstart av residiv behandling i følgende situasjoner:

1. ved tegn til hematologisk tilbakefall etter oppnådd optimal respons ved tidligere behandling uavhengig om det er tegn til ny/ forverring av organskade. Hematologisk tilbakefall etter oppnådd optimalt respons (minst VGPR) er definert som:
   1. tilkommet M-komponent hvis denne ikke var til stede etter tidligere behandling
   2. abnormal FLC ratio og minimum dobling av involverte FLC
2. AL amyloidose relatert organprogresjon uten hematologisk progresjon. Alternative årsaker til organskade bør utelukkes og tilstedeværelse av amyloid klon bør verifiseres.
3. Pasienter med dFLC<50 mg/L ved diagnose lar seg ikke vurdere ihht de validerte kriteriene for VGPR (eller PR)- Disse har i utgangspunktet god prognose, men dersom de har hatt alvorlig organaffeksjon ved diagnose med lav lett kjedebelastning ved diagnose, bør 2. linjes behandling vurderes ved kun minimal stigning i dFCL fra NADIR etter 1. linje.
4. Pasienter som har hatt alvorlig hjerteaffeksjon definert som Mayo stadium II–III ved diagnose bør vurderes for 2. linjes behandling tidlig og før kriteriene for hematologisk tilbakefall er oppfylt.

Behandling ved residiv

Daratumumab gir rask og dyp respons og er godt tolerert. Daratumumab baserte regimer kan benyttes ved residiv (Kaufman et al., 2017; Sher et al., 2016). Best effekt sees der daratumumab ikke er benyttet i første linje eller om det har gått mer enn 2 år siden forrige behandling med daratumumab. Hos pasienter med residiv som ikke er refraktære for daratumumab er det enighet om at daratumumab ansees som den beste behandlingen. Daratumumab har ikke markedsføringstillatelse for denne indikasjonen og er ikke meldt inn til vurdering i Nye metoder.

Hos pasienter der behandling med daratumumab ikke er tilgjengelig er følgende regimer mulig (Kastritis et al., 2012; Kumar et al., 2012; Palladini et al., 2017; Sanchorawala et al., 2016):

• >2. år etter forrige behandling: vurder gjenta samme regime
• Bortezomib refraktære: LenDex, PomDex, CyLenDex
• Ikke bortezomib refraktære: daratumumab-CyBorDex, CyBorDex, MelBorDex
• Ixazomib dexamethason

Pomalidomid tolereres generelt bedre enn lenalidomid.

Generelle retningslinjer for støttebehandling ved hjerteamyloidose

Støttebehandling spiller fundamental rolle i behandling av amyloidose. Mål med støtte­behandling er å forbedre livskvalitet og forbedre symptomer.

Pasienter med AL amyloidose har økt insidens av både tachy-, bradyarytmier og plutselig hjertedød. Hovedårsaken til plutselig dødsfall er bradyarytmier og elektromekanisk dissosiasjon. Man bør derfor hos de fleste pasientene med amyloidose vurdere 24-timers EKG/Holtermonitorering ved diagnosetidspunktet og ved synkope eller andre symptomer på bradyarytmi.

Man har ikke kunne vise at primærprofylaktisk implantasjon av ICD gir overlevelsesgevinst. Implantasjon av ICD følger vanlige retningslinjer (Lin et al., 2013).

Pasientene har betydelig økt insidens av atrieflimmer, intrakardiale tromber og hjerneslag. Risiko for hjerneslag er høyere enn det CHADSVA2SC angir for atrieflimmer uten amyloidose (Feng et al., 2007).  Forekomst av hjerneslag er også økt hos pasienter hvor man ikke kan påvise atrieflimmer grunnet redusert forkammerfunksjon (Feng et al., 2009). Antikoagulasjon reduserer risiko for trombo­embo­lisk hendelse (Feng et al., 2009). Så lenge det ikke foreligger blødningstendens skal man følge vanlige retningslinjer for antikoagulasjon.

Noen anbefaler antikoagulasjon også hos pasienter uten påvist atrieflimmer ved kun påvist forstørrede forkamre (Feng et al., 2007; Feng et al., 2009).

Symptomatisk hjerteamyloidose behandles først og fremst med loop-diuretika og kalium­sparende diuretika. ACE hemmere, AT2-blokkere og kalsiumantagonister bør unngås eller brukes med forsiktighet; spesielt hos pasienter med autonom neuropati, nyresvikt og hyper­tensjon. Beta-blokkere kan brukes ved atrieflimmer, men gir økt risiko for hypotensjon og bradyarytmier. Amiodarone er som regel godt tolerert. Grunnet interaksjon mellom amyloid­fibriller og digoxin/digitoxin er toleranse for denne medikamentklassen redusert og bør kun brukes med stor forsiktighet (Falk, 2005; Rubinow et al., 1981).

Hjertetransplantasjon kan vurderes hos unge pasienter uten myelomatose som har alvorlig isolert hjertesykdom og som har oppnådd VGPR eller CR

Tabell 9.5: Oppdaterte kriterier for hematologisk respons eller hematologisk progresjon (Gertz et al., 2005)-PMID 33410355

FLC er nivå av involverte frie lette kjeder, dFLC er differanse mellom involverte og ikke-involverte immunglobulin lettekjede (eks verdi kappa minus verdi lambda).

* For pasienter med dFLC 20–50 mg/L ved diagnose, reduksjon i dFLC<10 mg/L assosiert med bedre overlevelse 

Tabell 9.6: Kriterier for organ respons eller progresjon (Comenzo et al., 2012) 

Tabell 9.7: Oppsummering av de forskjellige behandlingsregimene 

Tabell 9.8 Anbefalt undersøkelser ved responsevaluering under og etter behandling

Retningslinjene følger i stor grad anbefalinger fra European LeukemiaNet (ELN) 2020 som bygger på tidligere ELN-anbefalinger (Baccarani et al., 2013; Hochhaus et al., 2020). Det diagnostiseres omtrent 50 nye tilfeller av KML i Norge per år. Insidensen er knapt 1:100 000 og er høyest omkring 60 års alder. Flere enn 90 % av pasientene har et abnormt lite kromosom 22, det såkalte Philadelphia-kromosomet (Ph), som oppstår ved en balansert translokasjon mellom kromosom 9 og 22. Resultatet av trans­lokasjonen er et hybridgen, BCR-ABL, som koder for fusjonsproteinet bcr-abl, med høy tyrosinkinaseaktivitet. Dannelsen av onkogenet BCR-ABL er nødvendig og tilstrekkelig for å utvikle KML.

Symptomer og kliniske funn

KML er en aktuell diagnose ved leukocytose, trombocytose, splenomegali eller allmennsymp­tomer. Omtrent halvparten diagnostiseres tilfeldig i forbindelse med blodprøvetaking av andre grunner. Symptomer kan mangle eller være uttalte, med slapphet, feber, nattesvette, blødnings­tendens, vekttap og eventuelt skjelettsmerter og tyngdefornemmelse under venstre kostalbue. Mange pasienter har palpabel milt og lever. Lymfeknutesvulst er sjelden (Wisløff et al., 2014).

Tradisjonelt er KML inndelt i tre faser. Før TKIbehandling var levetiden sterkt redusert, der kronisk fase varte i gjennomsnitt 3–4 år, akselerert fase (1/2–1 år) og blastfase (kort levetid). Siden TKI-behandling ofte er effektiv også i akselerert fase og blastandelens prognostiske betydning er blitt undersøkt bedre, deles sykdommen nå kun inn i kronisk fase og blastfase. Progresjon er ofte forbundet med økende behandlingsresistens og symptomer. Antall blaster og basofile granulocytter øker i perifert blod og behandlingsrelaterte cytopenier kan oppstå. Blastfase er morfologisk og klinisk en akutt leukemi der immunfenotypen kan være lymfoblastisk eller myeloblastisk (lymfoid eller myeloid blastkrise). Median overlevelse er da meget kort uten transplantasjon. Enkelte pasienter debuterer i blast fase.

Miltens størrelse vurderes klinisk i antall cm vinkelrett på ribbensbuen til miltpolen. Nesten alle pasientene har leukocytose, oftest 100–300 x10⁹/L. I tidlig fase kan det bare være lett venstreforskyvning i blodutstryket, men vanligvis sees metamyelocytter, myelocytter og enkelte promyelo­cytter og myeloblaster. Kjerneholdige erytrocytter er vanlig. Basofile granulo­cytter er nesten alltid økt. Eosinofile granulocytter og monocytter er som regel også økt i an­tall, mens lymfocyttallet er normalt. Lett dysplasi er ikke uvanlig. Prosent blaster, eosinofile og basofile granul­cytter i perifert blod skal registreres fordi det har prognostisk betydning. Ca. 50 % av pasientene har trombocytose, som kan være isolert, og derfor gjør det nødvendig å utelukke KML i utredning av trombocytoser suspekt på myeloproliferative sykdommer (MPN). Anemi er vanlig og kan være uttalt. Forandringene i blodutstryket er vanligvis diagnostiske. Beinmargen er hypercellulær og dominert av venstreforskjøvet myelopoese. Blasttall over 5 % er sjeldent i kronisk fase. I biopsimateriale sees det ofte megakaryocytthyperplasi og av og til fibrose. "Dry tap" er ikke uvanlig.

Beinmarg sendes til cytogenetisk analyse («G-banding», karyotypering) og perifert blod til molekylærgenetisk undersøkelse på hybridgenet BCR-ABL med polymerasekjedereaksjon (PCR).

Kvalitativ BCR-ABL-PCR påviser p210/major BCR-ABL1 fusjoner (varianter av e13a2 og e14a2) som forekommer i 95% av KML tilfellene. I sjeldne tilfeller kan det foreligge «kryptiske» BCR-ABL gener (dvs usynlige ved cytogenetisk undersøkelse og som ikke fanges opp av rutine PCR). Passer det kliniske bildet godt med KML, men cytogenetisk us og PCR er negative, bør man i tillegg rekvirere BCR-ABL fluorescerende in situ-hybridiserings (FISH) analyse for å finne uvanlige fusjoner. Dersom positiv FISH test, kan man eventuelt identifisere BCR-ABL translokasjonsgenets variant (e1a2, e6a2, e8a2, e13a3 eller e14a3) ved mer målrettet PCR under­søkelse. e1a2 (p190) er vanligst ved Ph+ ALL og er sjeldent ved KML.

Kvantitativ BCR-ABL PCR (RT-qPCR) benyttes til «measurable residual disease» (MRD) oppfølging av pasienter ved behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) og etter allo-SCT (Cross et al., 2012; Hochhaus et al., 2009). Mutasjoner i BCR-ABL kan forårsake behandlingsresistens og kan detekteres med sekvensering.

Minimumsutredning

• Anamnese: B-symptomer? Blødning? Plager fra milt? Skjelettsmerter?
• Klinisk undersøkelse: Splenomegali (målt i cm vinkelrett på arcus)? Ekstramedullær sykdom?
• Blodprøver: Hemoglobin, hvite, trombocytter, manuell diff, RT-qPCR for BCR-ABL analyse
• Beinmargsaspirat: Morfologisk vurdering + cytogenetisk undersøkelse (G-båndsanalyse)
• Risikostratifisere: Beregne ELTS skår https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/
• Melding til Kreftregisteret via KREMT
• Studie? Kontakt universitetssykehus 

Alder, miltstørrelse, platetall, og prosentandel blaster i perifert blod har prognostisk betydning. ELTS skår anses å være best egnet ved TKI-behandling og angir risiko for død av KML. Behandlingsresponsen er allikevel den mest prediktive prognostiske faktor; også pasienter med høy risikoskår og optimal respons har gode langtidsresultater (Hughes et al., 2010). Noen cytogenetiske tilleggsabnormiteter til Ph er forbundet med dårligere prognose (Fabarius et al., 2011). Også i KML er det funnet tilleggsmutasjoner kjent fra myelodysplastisk syndrom (MDS) og klonal hematopoese (CHIP) (Branford et al., 2019) og slike mutasjoner er til en viss grad assosiert med behandlingsresistens og forekommer ofte ved blastkrise.

Definisjoner

WHO 2022 (Khoury et al., 2022)

På grunn av endrede definisjoner av sykdomsfasene er sammenligning med eldre pasientmaterialer ikke mulig. For fremtiden vil vi benytte WHO 2022-kriteriene, selv om gamle ELN-kriterier har dominert i de fleste publiserte studiene som vurderer behandlingseffekter av TKI.

Hematologisk respons (HR) forutsetter Hb >11 g/dl, leukocytter innenfor referanseområdet med <5% metamyelocytter og stavkjernede nøytrofile granulocytter, ingen blaster i blod, normalt blodplatetall, ikke palpabel milt.

Karyotypering skal gjøres ved diagnose og ved behandlingssvikt. Ved RT-qPCR motsvarer komplett cytogenetisk respons 1% og 35% Ph+ metafaser ca. 10%. I ELN 2020 retningslinjer er karyotypering erstattet med RT-qPCR, Tilleggsavvik i karyotype er en del av risikovurderingen ved diagnose og ved behandlingssvikt.

Molekylær respons (MR): Måling av RT-qPCR for BCR-ABL-transkriptet må brukes for høy­sensi­tiv kvantifisering av målbar restsykdom (MRD). Svaret angis som antall BCR-ABL transkripter dividert med antall transkripter av et kontrollgen (ved OUS lab. er det GUS) uttrykt som prosent. Det understrekes at utgangspunktet (100%) ikke er den enkelte pasients diagnose­verdi, men gjennomsnittet av en standardpopulasjon og uttrykkes på en internasjonal skala (IS), slik at resultater verden over skal bli sammenlignbare (Cross et al., 2012). Begrepet «major molekylær remisjon» (MMR) benyttes dersom mengden transkript er redusert med 3 log (tilsvarende >1000 ganger reduksjon) tilsvarer <0,10 % og omtales heretter som MR3). Ved MR3 på TKI behandling, er sjansen for progresjon svært lav. Dyp molekylær respons (DMR) over flere år kreves for å prøveseponere TKI (treatment-free remission, TFR). De presise betegnelsene er MR4 ≤0,01%, MR 4.5≤0,0032% og MR 5≤0,001%

BCR-ABL mutasjonsanalyse: Resistens mot TKI kan skyldes amplifisering eller punktmutasjoner i BCR-ABL genet. Relevante punkt-mutasjoner fører til utbytte av enkelt-aminosyrer, og slike molekylendringer resulterer i opphevet eller lavere affinitet av bindingen mellom TKI og bcr‑abl.

• Det anbefales at klinikeren bestiller mutasjonsanalyse ved stigning av BCR-ABL-transkript med mere enn 5 ganger tidligere nivå (forutsatt transkriptnivå > 0,1% (evidensgrad D).

Denne analysen kan etterbestilles per telefon og utføres i samme prøvemateriale som ble tatt til RT-qPCR for BCR-ABL. Ved funn av punktmutasjoner som gir TKI-resistens, se Førstelinjebehandling i kronisk fase, avsnitt "2. generasjon TKI 

Strategi ved debut

• Alle pasienter med nydiagnostisert KML bør diskuteres med universitets­sykehus, for å lage en individuell behandlingsplan og gi tilbud om studieinklusjon (evidensgrad D).
• Hvilket mål skal oppnås: Overlevelse med god livskvalitet? behandlingsfri remisjon?
• Start med TKI på morfologisk sterk mistanke om KML er akseptabelt.
• Behandling med TKI bør startes så raskt som mulig, selv hos symptomfrie pasienter (evidensgrad A).
• Imatinib eller dasatinib gis fra start. Nilotinib eller Bosutinib reserveres til 2. linje. Bivirkningsprofil og komorbiditet må veies inn og er viktig for valg av strategi.

Selv pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, behandles med TKI, oftest er da imatinib mest aktuelt. Hydroxyurea (HU) bør ikke benyttes (Kockerols et al., 2022). TKI kan startes opp selv før diagnosen er bekreftet molekylært dersom blodutstryket er overbevisende. Ved start av leukemibehandling oppfordres pasienten til rikelig væskeinntak som tumorlyseprofylakse den første måneden. Allopurinol er ikke nødvendig å gi.

Målet med behandlingen er først og fremst å hindre progresjon av sykdommen og å opprett­holde god livskvalitet med lang overlevelse. Seponering av TKI med nøye oppfølging hos pasienter med spesifisert god respons er nå del av standardoppfølgingen av KML (Mahon et al., 2010). Gir man dasatinib eller annen 2TKI ved diagnose, vil flere oppnå dypere responser raskt og det er rimelig å regne med at denne strategien vil øke andelen pasienter som på sikt kan avslutte behandlingen uten tilbake­fall. Denne strategien kan gi mening for yngre pasienter, særlig unge kvinner med barneønske. Uavhengig av TKI-valg ved diagnose, vil allikevel de fleste pasienter måtte behandles livslangt med TKI.

Imatinib (førstegenerasjons TKI)

Fusjonsproteinet bcr-abl er en konstitutivt aktiv tyrosinkinase som fosforylerer en rekke substrater involvert i KML-cellers vekst, differensiering og apoptose. Hemming av bcr-abl griper i motsetning til cytostatika og interferon (IFN), direkte inn i sykdommens årsak. Den best utprøvde hemmeren er imatinib. Den har revolusjonert behandlingen av KML, tolereres godt og er godt dokumentert som førstelinje-behandling (evidensgrad A) (Hochhaus et al., 2009). Ikke alle pasienter har optimal behandlingsrespons, en tredjedel vil trenge annen behandling i et 5-års perspektiv, grunnet resistens eller intoleranse/ bivirkninger (de Lavallade et al., 2008; Hochhaus et al., 2009). Imatinib er registrert i Norge til behandling av voksne pasienter med Ph+ og / eller BCR-ABL-positiv KML i alle sykdomsfaser. Anbefalt dose er 400 mg/dag i kronisk fase. Høyere initialdose enn 400mg daglig gir raskere responser i kronisk fase, men andelen gode respondere blir like i gruppene med tiden.

Andregenerasjons TKI (såkalte 2TKIer dvs dasatinib, nilotinib og bosutinib)

Effekt og bivirkninger av både dasatinib, nilotinib og bosutinib er sammenlignet med imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase (Cortes et al., 2018a; Kantarjian et al., 2012). Alle midler gir raskere og dypere responser enn imatinib, molekylært og cytogenetisk. 2TKIer øker andel pasienter med udetekterbar sykdom. Dette kan være et poeng hos pasienter med høyrisiko sykdom, eller yngre pasienter der behandlingsfri remisjon (TFR) er et viktig mål. Spesielt unge kvinner med fertilitetsønske er gode kandidater for å få dasatinib fremfor imatinib for å ha størst mulig sjanse til å gjennomføre graviditet i TFR. Det er ingen sikker overlevelsesforskjell sammenliknet med imatinib, men litt færre progresjoner til avansert fase (ca. 1–2% mot ca. 4% første år).

Dasatinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser, se gjeldende onkologiavtaler for rangering. Dasatinib er ca. 300 ganger mer potent enn imatinib og er effektivt in vitro ved langt de fleste mutasjoner assosiert med imatinibresistens unntatt T315I, F317L og V299L. Dasatinib hemmer i tillegg til abl også flere kinaser i src-familien, samt TEC-kinaser, c-kit og PDGFR. Registrert standard dose dasatinib i kronisk fase er 100mg x1, og i blastfase 140mg x1. Erfaringsmessig finnes noen pasienter som har vanskelig for å tåle 100mg daglig over lang tid, men som kan ha meget god effekt av lavere dose, f.eks 50–70mg x1. MD Anderson-klinikken i Texas har gitt en stor kohort pasienter 50 mg daglig med svært gode resultater sammenlignet med høyere doser i deres pasientmateriale (Jabbour et al., 2022). Bivirkningene blir færre på lavere dose, spesielt effusjoner i pleura og perikard. Vi anbefaler individualisert dosering i kronisk fase med 70 mg for pasienter <60 år og 50 mg for pasienter som er eldre (Jabbour et al., 2022; Rousselot et al., 2021). Ved treg respons og god toleranse kan dosen økes og ved god respons og dårlig toleranse minskes. Enkelte pasienter har utmerket effekt av 20 mg daglig.

Nilotinib Nilotinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinib intoleranse eller resistens, og også godkjent som førstelinjebehandling av KML i kronisk fase i dosen 300mg x2 (Cortes et al., 2018a). Også for Nilotinib hersker noe usikkerhet om korrekt dose. Erfaringsmessig vil pasienter med god respons (MR4) kunne redusere dosen gradvis under monitorering av responsen. Mange pasienter vil sette pris på å ta medisin med tilhørende faste kun 1 gang i døgnet i dosen 300-400mg x1. Kardiovaskulære bivirkninger av Nilotinib taler for dosereduksjon hos pasienter med god respons.

Bosutinib. Godkjent i første linje av EMA. Litt raskere respons enn imatinib. Virksom ved mange imatinib-mutasjoner. Mindre tendens til pleuraeffusjon enn dasatinib til tross for at Bosutinib hemmer to av Src-kinasene. Doseres 400mg x1 i kronisk fase og 500mgx1 i avansert fase. Høye transaminaser kan forekomme hos en betydelig andel av pasientene (ca. 25%), og denne bivirkningen vil oftest ikke forsvinne ved dosereduksjoner. Pga. initiale GI-bivirkninger velger mange KML-leger å dosere forsiktigere fra start, eks. 200 mg-300 mg-400 mg med doseøkning 2-3 uker imellom. Mange pasienter har utmerket effekt av lavere dose enn 400 mg, helt ned til doser på 200 mg (BYOND-studien) (Hochhaus et al., 2020b). Bosutinib er ikke vurdert av Nye metoder fordi firma ikke har levert dokumentasjon. Ved ønske om bruk av bosutinib (i alle behandlingslinjer) må det derfor søkes vurdering hos fagdirektør.

Tabell 10.1  Monitorering av førstelinjebehandling

Adaptert fra ELNs retningslinjer 2020 (Hochhaus et al., 2020a). Tabellen gjelder første og andre linjes behandling i kronisk og akselerert fase med alle TKI godkjent for førstelinjebehandling.

• MR = molekylær respons målt med RT-qPCR etter internasjonal skala (IS). MR1= >1% - 10%, MR2= > 0,1% - 1%, MR3= > 0,01% - 0,1%, MR4 ≤0,01% , MR4.5 ≤0,0032% . og MR5 ≤0,001%.
• Høyrisiko kromosomavvik: Trisomi 8; isokromosom 17 dvs. i(17)(q10); trisomi 19; og ulike varianter av øket antall BCR-ABL-kopier som: Ph duplikasjon, +der(22)t(9;22)(q34;q11) og ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11), se Fabarius et al. (2011). Translokasjoner som involverer tre kromosomer og gir opphav til BCR-ABL eller tap av et Y-kromosom har ikke prognostisk betydning ved TKI behandling.
• Ethvert tap av tidligere respons er et varsel om resistens som må utredes og overvåkes nøye inkludert mutasjonsanalyse (se under). Som regel bør responskategorien baseres på mere enn ett analyseresultat før det gjøres endringer i behandlingen.
• Som erstatning for karyotypering som responsevaluering (se tidligere handlingsprogram) innføres repetert måling av RT-qPCR så snart som mulig dersom man på måned 3 ikke har 10% eller bedre BCR-ABL nivå. Er det > 10% på repetert måling kan man vurdere å bytte til annen TKI (definert svikt) Karyotypering kan i denne situasjonen gi tilleggsinformasjon med tilleggsavvik av prognostisk betydning selv om slikt forekommer ganske sjeldent.

* Optimal respons for pasienter som vil oppnå TFR er alltid MR4 eller bedre

«Optimal» betyr at det ikke er fordeler med endring av behandlingen.

«Advarsel» betyr at pasienten sannsynligvis har nytte av å bruke den valgte TKI, men kan ha dårligere prognose enn en pasient med «optimal respons». Følges nøye med tanke på tegn til «svikt» og responstap. Oppfølgingen bør skje med kortere intervaller.

«Svikt» betyr at valgt TKI bør byttes til annen TKI samtidig som man gjør mutasjonsanalyse, karyotypering og overveier mulighet for allo-SCT med vevstyping av potensielle donorer. (Evt søknad til den nasjonale transplantasjonsgruppen).

Compliance: Det er godt dokumentert at heller ikke KML-pasienter alltid tar foreskrevet medisindose. Redusert compliance angis som en av de hyppigste årsakene til at responsene på imatinibbehandling ikke er optimal (Marin et al., 2010). Ofte er det lavgradige bivirkninger som gjør at pasienter tar behandlingspauser. Overvei skifte av TKI for å bedre compliance. Nilotinib må tas på fastende mage to ganger daglig, hvilket kan oppleves som besværlig av enkelte pasienter. Imatinib og Bosutinib tas med stort måltid. Dasatinib tas uavhengig av måltid. Alle disse tre sistnevnte tas en gang daglig

Resistens: Manglende hematologisk eller molekylær respons etter oppstart av TKI er meget sjeldent. Treg respons er vanligere. Tap av tidligere ervervet respons kan være et signal om ABL- mutasjon eller compliance-problemer.

Årsakene til TKI-resistens er flere (Apperley, 2007). Punktmutasjoner i BCR-ABLs kinasedomene, amplifisering av BCR-ABL genet, økt transkripsjonsaktivitet, farmakokinetiske faktorer, redusert influx av imatinib (polymorfismer i organisk kation transporter (OCT-1), økt efflux gjennom multidrug resistenspumpen MDR1 / P-glycoprotein og klonal evolusjon i Ph+ klon er assosiert med resistens. De andre TKI`ene er mindre avhengige av membranpumper og færre ABL-mutasjoner gir resistens. Andre resistensmekanismer enn punktmutasjoner er ikke godt kartlagt Punktmutasjoner utgjør den viktigste resistensmekanismen vi kan påvirke med behandling.

• Compliance. Diskuter bivirkninger og medikamentrutiner med pasienten.
• ABL-mutasjonsanalyse/ karyotypering.
• Farmakokinetiske faktorer / interaksjoner.
• Tettere monitorering.
• Skifte TKI (se avsnittet  "Valg av TKI i annenlinje")
• Evt doseøkning

Primær- eller sekundær «svikt»: Indikasjon for å skifte behandling

 

• Behandling skiftes til hvilken som helst 2TKI dersom første valg var imatinib eller en annen 2TKI. (evidensgrad  B). Ta hensyn til evt mutasjoner og evt komorbiditet (Soverini et al., 2011) (se kapittel Førstelinjebehandling i kronisk fase, avsnitt "2TKI (dasatinib, nilotinib og bosutinib) i 1. linje". Når man har prøvd to ulike 2TKier er sjansene for meningsfull respons relativt små på den tredje, kanskje 15-20 % (Hochhaus et al., 2020a). Ponatinib gir noe høyere responser, men denne fordelen må veies mot risiko for atheroskleroseassosierte hendelser som potensielt kan gi permanent organskade. I kronisk fase er det i retrospektive analyser bedre overlevelse med Ponatinib enn allo-SCT og individuelle avveiinger bør vurderes i samråd med transplantasjonseksperter. Ved resistens i 3. og flere behandlingslinjer er MR2 et akseptabelt responsnivå.
• Allo-SCT (evidensgrad B) er høyaktuelt dersom respons på 2. linjes behandling eller ponatinib er utilfredsstillende
• Utprøvende behandling i studie.
• Palliativ behandling

Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens

Punktmutasjoner i BCR-ABL, spesielt i den ATP-bindende lommen kan føre til TKI-resistens. Det er nå over 100 slike ABL-mutasjoner beskrevet (Soverini et al., 2011). De klinisk relevante muta­sjonene fører til bytting av aminosyrer som enten sterisk hindrer TKI-binding (f.eks T315I) eller påvirker bcr-abl konformasjon slik at TKI ikke kan binde. Dasatinib, nilotinib og bosutinib har mindre krav til konformasjonen av bcr-abl enn imatinib. Derfor er det færre mutasjoner som gir resistens mot 2TKIene. Ponatinib er utviklet for å hemme T315I, som 2TKI ikke har effekt mot. Ponatinib virker godt på T315I men også en rekke andre mutasjoner eller andre resistensmekanismer. ABL-mutasjoner er ansvarlige for imatinibresistens i ca. 40% av tilfellene av behandlingssvikt. De er uvanlige i tidlig kronisk fase, men forekomsten øker med utvikling av sykdommen, sannsynligvis som en manifestasjon av genetisk instabilitet. In vitro data for de forskjellige TKIers effekt ved gitte mutasjoner korrelerer brukbart med klinisk effekt og kan veilede i valg av neste TKI (Soverini et al., 2011). Se tabell i ELNs behandlingsanbefaling fra 2013 (Baccarani et al., 2013). Funn av p-loop ABL mutasjon (aminosyre 248–255) under imatinibbehandling er assosiert med utvikling av blastfase om man ikke skifter behandling. Generelt anbefales det å prøve dasatinib om det foreligger andre mutasjoner enn T315I, F317L eller V299L. Nilotinib vil oftest ikke virke om det foreligger bytting av aminosyre i posisjon 248–255, 315 eller 359. Ved mutasjon bør man alltid vurdere og evt utrede mulighetene for allo-SCT. Påvises mutasjon T315I skal man benytte ponatinib med hensyn til god atherothromboprofylakse (Cortes et al., 2018b). Alternativer ellers er asciminib og pegylert interferon.

Håndtering av intoleranse for TKI

Hematologisk toksistet (gjelder alle TKI)

Hematologisk toksisitet er hyppig ved TKI-behandling, antagelig forårsaket av hemming av den bcr-abl-drevne hematopoiesen, og at det følgelig tar tid å gjenreise Ph-negativ, frisk hematopoese. Toleransegrensene for granulo- og trombocytopeni må ses i forhold til totalrisiko og varighet av cytopeni. Opprettholdelse av doseintensitet uten doseopphold er viktig for et godt resultat. Under forutsetning av tett oppfølging i denne fasen, mener vi at doseintensiteten bør opprettholdes så lenge granulocyttallet er over 0.5 x10⁹/L og trombocyttallet ikke faller under 30 x10⁹/L. Kinetikken i fallet av blodlegemer er erfaringsmessig viktig, slik at raske fall ofte vil gi dypere nadir enn langsomme fall. G-CSF / transfusjoner/ TPO-agonister aktuelt (evidens­grad D). Dersom støttebehandling er nødvendig over lang tid, er det grunn til å reevaluere behandlingsopplegget ved å vurdere dosereduksjon eller bytte til annen TKI ved alvorlige eller mindre alvorlige men langtrukne bivirkninger. Nilotinib har mindre hematologisk toksistet enn imatinib og bosutinib. Dasatinib har noe mer. Anbefalt minimal dose imatinib er 300 mg daglig. Minimal dose er mer usikkert for 2TKIer der doser ned til 200–400mg x1 (nilotinib) 200mg x1 (bosutinib) og 20mg x1 (dasatinib) har fått pasienter gjennom cytopenifasen. Så lenge man monitorerer er det et visst spillerom.

Ikke-hematologisk toksistet

Imatinib: Tablettene tas til maten (gjerne største måltid) for å unngå kvalme. Det er relativt få alvorlige bivirkninger, men et stort antall bivirkninger som kvalme, muskelkramper, hodepine, myalgi, artralgi, og utslett beskrevet. Enkelte tilfeller av alvorlig ødemtendens (lungeødem, pleuravæske, ascites, betydelig vektoppgang) har vært observert. Aktiv symptomatisk behandling av smerter (analgetika), perifere ødemer (diuretika, væskerestriksjon), kramper (tøyninger), utslett (lokale eller systemiske steroider), diaré (antidiarrhotika) og kvalme (tas med mat, Afipran) er aktuelt (evidensgrad D). For praktisk håndtering av imatinibbivirkninger og interaksjoner, se Felleskatalogen og (Steegmann et al., 2016).

Nilotinib: Pasientene tåler ofte nilotinib subjektivt bedre enn imatinib. Leveraffeksjon, biokjemisk pankreatitt og stigning av bilirubin hos pasienter med Gilbert genotype er ikke uvanlig (Cortes et al., 2018a). Hudbivirkninger er vanlige. Forverring av diabetes og hyperkolesterolemi er rapportert. Akselerert aterosklerose (underekstremiteter, slag, angina og hjerteinfarkt) er beskrevet hos en mindre andel nilotinibbehandlede pasienter og gir grunn til bekymring i forhold til langtids behandling. Røykere eller pasienter med diabetes, hypertoni, og manifest atherosklerose er sannsynligvis mer predisponert. Alder er sannsynligvis viktig. God behandling av diabetes, hypertoni, atherosklerosemanifestasjoner og røykestopp skal tilbys. Veiing av nytte mot risiko i forhold til pasientens kliniske situasjon må gjøres. Nilotinibdosen bør være 300mg x 2, men ved dårlig respons kan dosen økes til 400mg x2. Denne høyeste dosen gir en tydelig økning av risiko for slike ikke-reversible bivirkninger.

Dasatinib: Pasientene tåler ofte dasatinib subjektivt bedre enn imatinib. Dasatinib kan et pleuropulmonalt syndrom med immunaktivering som kan gi pleuravæske, perikardvæske, lungeinfiltrater og dyspné hos så mange som 30% av pasientene i et treårs perspektiv (Kantarjian et al., 2012). Høyere alder, hjerte-lungesykdom og pasienter med autoimmune sykdommer synes å være predisponert. Pleuratapping kan bli nødvendig, men syndromet er ofte følsomt for behandlingspause og i noen grad steroider. Tegn på væskeretensjon og lungesymptomer bør tas alvorlig og raskt utredes med røntgen eller CT thorax. Dasatinib-assosiert lymfocyttær serositt (oftest pleuritt) er assosiert med god antileukemisk respons. Man kan ofte tåle noen ukers pause i behandlingen uten vesentlig responstap. Det er også beskrevet tilfeller av reversibel økning av lungearterietrykket (pulmonal arteriell hypertensjon, PAH). Dersom pasienter har dyspne, bør man utelukke pleuritt og utrede mht. PAH med ekkokardiografi eller invasiv trykkmåling. Endelig er kolitt og GI-blødning hyppigere enn ved andre TKIer. Dosereduksjon er logisk ved gjenoppstart av behandlingen.

Bosutinib: Bosutinib gir ofte gastrointestinale ubehag med kvalme og diaré, evt. brekninger (Cortes et al., 2012). Disse er ofte overgående og kortvarige, men kan være kraftige. Med forsiktig dosering og symptomatisk behandling kan de fleste pasienter fortsette. Leveraffeksjon er vanlig med bosutinib og må følges opp med blodprøver og dosestopp. Dose 400 mg daglig med mat. Mange velger nå å gjøre en gradvis opptrapping fra 200mg x1 til 400mg x1 etter toleranse i løpet av noen uker. Mange pasienter har utmerket antileukemisk respons på 200-300mg daglig. Gi høyeste tolerable dose

Ponatinib: Ponatinib gir i likhet med nilotinib, men mer uttalt, atherosklerotiske hendelser som angina, hjerteinfarkt, TIA, hjerneslag og perifere arterielle okklusjoner som kan gi sekvele. Venøse tromboser er observert. Stigning av lever- og pancreas-enzymer er heller ikke uvanlig (Cortes et al., 2018b). Mange pasienter utvikler hypertoni (ofte behov for flere blodtrykksmidler), diabetes og hyperlipidemi. Dette bør helt klart monitoreres og behandles aktivt (evidensgrad D). I OPTIC-studien ble pasientene satt på ulike start-doser. Konklusjonen er at man bør starte med 45 mg daglig og dersom god respons (MR2) reduseres til 15mg x1 under fortsatt nøye observasjon (Cortes et al., 2020). Ponatinib er det mest potente KML-medikamentet vi har og er foreløpig det eneste virksomme og godkjente middelet ved mutasjon T315I.

Valg av TKI i annen linje

Det foreligger ikke direkte sammenlignende studier mellom 2TKIer ved imatinibresistens eller intoleranse. Basert på 2-års resultater fra fase II studier (Cortes et al., 2018a; Cortes et al., 2012; Cortes et al., 2018b) synes effekten av medikamentene nærmest ekvivalente. Det er rimelig å regne med at man ved imatinib-resistens eller intoleranse vil kunne indusere en varig CCyR hos ca. 40–50% av pasientene.

Dersom pasienten er resistent mot andregenerasjons TKI, er det forholdsvis lav sjanse (ca.20-30%) for MR2 ved å bytte til annen 2TKI. Ved intoleranse er sjansen for respons adskillig bedre. Valg baseres på forekomst av resistensmutasjoner, bivirkningsprofil, komorbiditet og compliance. Familiedonorsituasjonen bør kartlegges allerede ved behov for annenlinjebehandling hos pasienter med resistens mot 2TKI.

Ponatinib (3.generasjonens TKI, 3TKI). OPTIC-studien har lært oss å dosere høyt initialt (45 mg x1) og ved god respons å redusere til 15 mg x1 (Cortes et al., 2021). Behandlingsmålet er MR2. Se over angående bivirkningsprofil

Hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko anbefales asciminib fremfor ponatinib ved resistens for andregenerasjons TKI.

• KML-diagnosen innebærer et risikosvangerskap som bør behandles av et spesialinteressert team av hematologer og gynekologer/fostermedisinere.
• Graviditet bør planlegges
• TKIer er teratogene, embryotoksiske og gjenfinnes i brystmelk. Medikamentene er stort sett kontraindisert under graviditet og ved amming (evidensgrad D).
• Interferonbehandling er et alternativ ved graviditet (evidensgrad D).

Enkelte pasienter har gjennomført graviditet etter å ha seponert TKI. Velinformerte pasienter med god respons på TKI (helst minst MR4 i 2 år) er kandidater. Det er ikke rapportert noen sikker overhyppighet av misdannelser der far er imatinibbehandlet (evidensgrad C) (Abruzzese et al., 2020). Organogenesen foregår i 1. trimester og denne perioden antas å være mest kritisk for misdannelser. TKI-behandling i 3. trimester kan diskuteres dersom rask økning av leukemien. Man bør ta hensyn til farmakokinetikk (eks. passerer dasatinib over placenta til fosteret og er uegnet).  Se Abruzzese et al. (2020) for en fin gjennomgang av problemstillinger, også om KML-diagnosen stilles i graviditeten.

Allo-SCT er et kurativt behandlingsalternativ for KML, men er forbundet med prosedyrerelatert morbiditet og mortalitet samt en ikke ubetydelig risiko for sene tilbakefall. Det er så langt ikke sikre holdepunkter for at forutgående TKI behandling påvirker resultatene av allo-SCT (evidensgrad C - D). Forutsatt vedvarende kronisk fase etter behandlingssvikt på  2 ulikeTKI og lav EBMT-score (Gratwohl et al., 2009) (se kapittel Akutt myelogen leukemi (AML))  er resultatene gode (Saussele et al., 2010). De gode resultatene med imatinib og andre TKI`er har fortrengt allo-SCT som førstelinjebehandling ved KML i kronisk fase.

• Allo-SCT bør overveies ved svikt på en 2TKI (evidensgrad C).

• Ved diagnose/debut i blastfase vil man oftest oppfatte tilstanden som akutt myelogen eller lymfatisk leukemi og behandle etter handlingsprogram for hhv. AML/ALL.
• Påvises BCR-ABL eller Ph+, bør man i tillegg samtidig gi høydose imatinib, dvs 600–800 mg daglig eller 2TKI (evidensgrad C). Dasatinib penetrerer blod-hjerne­barrieren, noe som kan være et fortrinn i blastfase. Nilotinib er ikke formelt godkjent for behandling i blastfase, men har omtrent like god effekt som dasatinib. Data på ponatinib i kombinasjon med hyper-CVAD er lovende. Ponatinib kombinert med FLAG-Ida gir mulighet for 2. kronisk fase og kanskje 40% langtidsoverlevelse hos transplanterte. Lignende tall foreligger fra ELNs blastkriseregister (Brioli et al., 2022; Copland et al., 2022).
• Ved utvikling av blastkrise under imatinib-behandling gis Ponatinib (TKI behandlingen kan justeres avhengig av ABL mutasjonsstatus og risiko for CNS affeksjon) evt kombinert med konvensjonell induksjonsbehandling for akutt leukemi basert på mutasjonsstatus og immunfenotype (evidensgrad C).

 

Det er viktig å skille mellom myeloid og lymfatisk blastfase, ved vanlig mikroskopi supplert med immunfenotyping. Myeloid blastfase er hyppigere enn lymfoid (ca. 70% vs. 30%). All annen behandling enn transplantasjon vil ikke være kurativ. Ved lymfoid blastkrise kan hos pasienter som ikke er kandidat for transplantasjon oppnå lengre tidsoverlevelse man ved å kombinere TKI med induksjons og vedlikeholdsbehandling for ALL. Det er lovende data med ponatinib, blinatumumab og hyper-CVAD, med påfølgende vedlikeholdsbehandling som steroider, vinkristin, metotrexat, merkapto­purin eller asparaginase (f.eks POMP eller OPAL som er beskrevet i ALL-programmet i palliativ/ transplantasjonsforberedende hensikt) (Jabbour et al., 2015; Sasaki et al., 2016). Allo-SCT forutsetter at ny kronisk fase kan oppnås, donor finnes og at det ikke foreligger absolutte kontraindikasjoner. Transplantasjon i pågående blastkrise inngår ikke i transplantasjonsprogrammet fordi resultatene er meget dårlige.

Etter allogen stamcelletransplantasjon for KML anbefales TKI fra 3 til 4 måneder post transplantasjon og i 1 til 2 år etter transplantasjonen. Behandling med TKI etter allogen stamcelletransplantasjon er assosiert med uttalte benmargstoksisitet, og dosen må ofte reduseres

Hydroksyurea (HU) erstattet busulfan som det viktigste cytostatikum ved kronisk myelogen leukemi, etter at det ble dokumentert lengre overlevelse ved behandling med HU. Indikasjon for HU vil være behandling hos gamle og svekkede personer samt som palliativ behandling ved svikt på eller intoleranse for TKI dersom pasienten ikke kan transplanteres. Behandlingsmålet er å bringe pasienten i stabil kronisk fase. Standard startdose er 30–40mg/kg/døgn justert opp eller ned til nærmeste 500mg (2–4g/døgn). Når leukocyttene er <20 x10⁹/l, reduseres HU-dosen til forslagsvis 15–20mg/kg/dag. Videre dosering er individuell. HU har smal terapeutisk bredde, slik at dose­forandringer i klinisk rolig situasjon bør skje i relativt små trinn (for eksempel 10–15% av totaldosen) Gjennomsnittlig vedlikeholdsdose ligger ofte på 1,0–1,5 g daglig der leukocyttall skal holdes mellom 2–5 x 10⁹/l. Laboratoriekontroll anbefales hver annen uke initialt, senere sjeldnere. Etter doseendring bør blodverdiene kontrolleres etter ca. 2-4 uker. De fleste pasientene har lite bivirkninger av HU. Kvalme, brekninger og diaré er imidlertid vanlig ved doser over 2 g/dag. Allergiske utslett, aftøse munnsår og hudulcerasjoner inkl. leggsår samt hudcancer forekommer. Makrocytose og megaloblastisk marg er meget vanlig.

Busulfan er fortsatt aktuelt til noen få pasienter der annen terapi er uegnet. Busulfan brukes også i kondisjonering for allo-SCT.

Interferon: IFN kan prøves ved svikt på TKI, men sjansen for god respons (f.eks. CCgR) er meget lav. Nyere studier gir støtte for at pegylert interferon kan bli et godt tilleggsmedikament til TKI hos pasienter med KML i kronisk fase men anses fortsatt som eksperimentelt. IFN er et aktuelt medikament om man må behandle KML i graviditet.

Asciminib er en TKI med en svært interessant virkningsmekanisme (Hughes et al., 2019). Asciminib blokkerer ikke det ATP-bindende setet som de andre TKIene, men binder den såkalte myristoyl lommen. Når asciminib binder settes BCR-ABL-molekylet i inaktiv konformasjon. Asciminib virker ved de fleste kjente TKI-resistensmutasjonene inkludert T315I og er godt tolerert.

Asciminib er vurdert i Nye metoder og kan innføres til behandling av Philadelphia- kromosom-positiv kronisk myelogen leukemi i kronisk fase (Ph+KML-KF) som tidligere er behandlet med to eller flere tyrosinkinasehemmere (TKIer), hvor rimeligere tyrosinkinasehemmere ikke er egnet. 

Det er nå gjennomført fler enn 10 studier av seponering av TKI ved dyp respons, og alle viser lang­tids TFR på ca. 40-50% (Laneuville, 2018; Mahon et al., 2010). STIM-studien etablerte prinsippet, og i ettertid er ulike inklusjons­kriterier brukt. I den største studien, EuroSKI, der 27 norske pasienter deltok, inkluderte man pasienter med MR4 med eller uten detekterbar MRD, mens i mange andre studier var det krav om udetekterbar sykdom og minst MR4.5. MR4, med eller uten påvisbar MRD, ser ut til å være tilstrekkelig dypt (Saussele et al., 2018). Fra EuroSKI og «According to STIM» (aSTIM) har man lært at relaps definert som tap av MR3/MMR er trygt og at pasientene gjenvinner sin respons (Rousselot et al., 2014). Man skal huske at disse pasientene er de mest lettbehandlede KML-tilfellene. Man har også sett at noen pasienter har detekterbar restsykdom opp til MR3 over lang tid uten å få tilbakefall, s.k. fluctuators. Dette er i analogi med erfaringer etter SCT og IFN. Tap av MR3 er derfor anbefalt som tidspunkt for rebehandling (Rousselot et al., 2014). Etter erfaringene av spesielt EuroSKI (imatinib-behandlede) der man har lett etter optimal cut-off for TFR-forsøk foreslår man at man gjennomfører seponeringsforsøk har behandlet med TKI i 5 år og tentativt minst 2 år i MR4. Fra 3 års behandlingstid vinner man ca. 3% flere relapsfrie pasienter per år man venter. Dette betyr at pasienten i samråd med legen selv må velge hvor lenge man skal vente før seponeringsforsøk skal gjøres. Subjektive bivirkninger kan spille rolle for denne vurderingen. Vi anbefaler at pasienter som har vært resistente for TKI foreløpig ikke stoppes i klinisk praksis. Pasienter som var intolerante for første TKI og deretter fikk dyp respons på TKI nummer to kan stoppe som angitt ovenfor.

Tabell 10.2: Krav til å gjøre seponeringsforsøk (Hochhaus et al., 2020)

Praktiske opplysninger

Transplantasjonsrelaterte problemstillinger: Søknad med problemstilling kan rettes til Norsk gruppe for allogene stamcelletransplantasjoner ved leder Tobias Gedde-Dahl, Seksjon for blodsykdommer, Medisinsk avdeling, OUS Rikshospitalet, 0027 Oslo.

Studier

Hovedansvarlige for KML-behandling inklusive studier i helseforetakene

Adresser for prøveforsendelse:

Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering) og FISH. 10 mL perifert blod med heparin som anti-koagulant. Fra beinmarg tas 2–5 mL med tilsatt heparin i McCoys medium. Obs unngå fredager eller dager før helligdager fra sentre som trenger transport over natt.

Institutt for kreftgenetikk og informatikk
Seksjon for kreftcytogenetikk
OUS-Radiumhospitalet
913 30 579 / 913 35 729
cytogenetikk@radiumhospitalet.no

Avdeling for Medisinsk Genetikk
Seksjon for Kreftgenomikk
6etg. Laboratoriebygget

Haukeland Universitetssykehus
5021 Bergen
MGM@helse-bergen.no

Kvantitativ PCR og mutasjonsanalyse: 10 mL EDTA-blod sendes til:

OUS-Gaustad, Avdeling for patologi
Laboratorium for molekylærpatologi
PB 124 Blindern
0314 Oslo
Telefon: 23 07 87 82
e-post: signe.spetalen@ous-hf.no patologi@ous-hf.no

Avdeling for Medisinsk Genetikk
Seksjon for Kreftgenomikk (se over)

Haukeland

Universitetssykehuset Nord-Norge
Laboratoriemedisin
Immunologi og blodbank
Tel: 776 26279 (MRD-lab)

Innledning

Waldenströms makroglobulinemi (WM) defineres ved monoklonalt IgM i serum (uavhengig av konsentrasjon) og minst 10 % infiltrasjon av lymfoplasmacytisk lymfom i beinmarg (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017; Owen et al., 2003; Swerdlow et al., 2017). En mutasjon i MYD88-genet (MYD88 L265P) finnes i tumorcellene hos 90–95 % av pasientene, og mutert CXCR-4 forekommer hos ca. 1/3 (Castillo et al., 2019b; Treon et al., 2012).

WM oppdages oftest tilfeldig ved utredning av høy SR eller patologisk elektroforesefunn hos symptomfrie personer. Klinisk presentasjon kan være anemi, annen beinmargssvikt, hyper­visko­sitet (eventuelt med retinopati) eller blødningstendens (Leblond et al., 2017). Perifer nevropati forekommer hos ca. 20 % og skyldes immunologisk effekt av det monoklonale immunglobulinet. Antistoff­spesifisitet for myelin-assosiert glykoprotein (MAG) er en hyppig forekommende patogenetisk mekanisme for nevropati og den som er best kartlagt (D'Sa et al., 2017). Andre manifestasjoner som skyldes biologisk effekt av det monoklonale IgM forekommer hos mindre enn 5 % og omfatter kryo­globulinemi type I og II, autoimmun hemolytisk anemi, immun trombocytopeni, AL-amyloidose og akkvirert von Willebrands sykdom (Stone, 2011). Kuldeagglutininsykdom skilles i dag fra WM som en egen entitet (Randen et al., 2014). Bing-Neel-syndrom, direkte neoplastisk affeksjon av sentralnervesystemet (SNS), er sjelden og debuterer typisk 3–9 år etter diagnostisering av WM, men kan også inntre som første kliniske manifestasjon manifestasjon (Castillo et al., 2019a; Minnema et al., 2017). Medianoverlevelsen ved WM er mer enn 10 år (Leblond et al., 2017).

Diagnose

Når monoklonalt IgM er påvist, vil de viktigste differensialdiagnosene være andre B‑celle­lymfomer (særlig marginalsonelymfom) og monoklonal gammopati uten funn av lymfom (enten uten kliniske manifestasjoner [MGUS] eller med klinisk sykdom til følge [monoclonal gammopathy of clinical significance, MGCS]) (Fermand et al., 2018).

Essensielle undersøkelser ved utredning

1. Kapillær-elektroforese, evt. agarose-elektroforese med immunfiksasjon
2. Kvantitering av immunglobulinklasser
3. Beinmargsbiopsi
4. Fokusert anamnese og klinisk undersøkelse mhp. lymfom og kliniske manifestasjoner av WM.
5. Bildediagnostikk etter klinisk vurdering. Røntgen thorax og ultralyd abdomen er oftest tilstrekkelig.
6. Hematologiske og klinisk-kjemiske blodprøver som ved andre lymfoproliferative sykdommer.
7. Øyelegeundersøkelse ved synssymptomer, klinisk hyperviskositet eller IgM >40–50 g/L (Leblond et al., 2017).
8. Ved mistanke om Bing-Neel-syndrom gir MR og spinalvæskeundersøkelse (inkludert væske­strømscytometri) nesten alltid diagnosen. Begge undersøkelsene må utføres, og i nevnte rekkefølge (Minnema et al., 2017). Differensialdiagnose: hyperviskositetssyndrom.

Eventuelle tilleggsundersøkelser

Påvisning av MYD88 L265P-mutasjon i beinmargsaspirat eller -biopsi kan gi nyttig informasjon i tvilstilfeller eller dersom behandling med ibrutinib planlegges (Castillo et al., 2020a; Treon et al., 2015b). Undersøkelse på muta­sjon i CXCR-4-genet er i siste internasjonale konsensusdokument ikke anbefalt som klinisk rutine og er ikke rutinemessig tilgjengelig i Norge (Castillo et al., 2020a; Castillo et al., 2019b).

Behandling

Behandling av pasienter uten kliniske manifestasjoner er ikke vist å gi gevinst, og symptomfrie pasienter bør observeres ubehandlet inntil en behandlingsindikasjon inntrer (Leblond et al., 2017). Som regel er IgM-nivået i seg selv ikke indikasjon for behandling, men ved IgM >50–60 g/L må pasienten følges nøye med tanke på hyperviskositet. Noen anbefaler nå behandling ved IgM >60 g/L fordi behandlingstrengende manifestasjoner da vil melde seg raskt. Hos enkelte pasienter blir behandling nødvendig ved lavere IgM-nivåer. Behandling er i hovedsak indisert ved symptom­givende anemi eller annen klinisk relevant beinmargssvikt, hyperviskositet (med eller uten retinopati) eller klinisk blødningstendens (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017). Ved nevropati har nytten av klonalt rettet behandling vært omdiskutert, men en retrospektiv studie av MAG-assosiert nevropati tyder på effekt av kombinasjonsbehandling (Hospital et al., 2013). Internasjonalt anbefales nå WM-rettet behandling ved invalidiserende eller progredierende nevropati, særlig dersom MAG-antistoff påvises (D'Sa et al., 2017).

En rekke nyere kombinasjonsregimer gir høye responsrater og tilfredsstillende toleranse, se nedenfor. Monoterapi med klorambucil, fludarabin eller rituximab gir lave responsrater (30–50 %) og anbefales ikke i dag. Hos svært gamle og komorbide pasienter er klorambucil (helst i kombinasjon med rituximab) fortsatt et alternativ fordi det ofte tolereres godt (Leblond et al., 2013). Høydose­behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er ikke anbefalt i første linje, men kan over­veies i seinere behandlingslinjer hos selekterte, unge pasienter med klinisk aggressiv sykdom (Castillo et al., 2020a). Hos pasienter som seinere kan bli aktuelle for HMAS, bør man unngå purinanaloger og overveie stamcellehøsting under førstelinjebehandlingen (Castillo et al., 2020a).

Kombinasjonsbehandling med rituximab og bendamustin (R-benda) er i en randomisert studie vist å gi høye responstater og lang remisjonsvarighet og er nå et mye brukt førstelinjeregime (Castillo et al., 2020a; Rummel et al., 2013). R-benda er ikke sammenliknet med rituximab + syklofosfamid + deksametason (R-CD) i prospektive randomiserte studier, men retrospektive studier tyder på noe bedre effekt av R-benda (Castillo et al., 2020a). Bortezomib-baserte regimer gir rask effekt og høye responsrater (Dimopoulos et al., 2013). Pasienter med nevropati som får bortezomib, må overvåkes nøye mht. forverring av nevropatien, men god effekt på eksisterende nevropati er også observert (D'Sa et al., 2017). Bortezomib-basert behandling er særlig velegnet når raskt IgM-fall er viktig.

Pga. risiko for sekundær malignitet bør andre alternativer vurderes framfor fludarabin, særlig hos yngre pasienter. Ved hyperviskositet vil plasmaferese effektivt senke IgM-nivået og bedre de kliniske manifestasjonene (Leblond et al., 2017; Schwartz et al., 2016). Effekten er kortvarig, og medikamentell behandling må påbegynnes umiddelbart. Rituximab kan gi «IgM flare». Det er ikke et tegn på terapisvikt, men innebærer fare for hyperviskositet. Ved rituximab-holdige regimer hos pasienter med IgM >40–50 g/L, retinaforandringer eller klinisk hyperviskositet må rituximab derfor utgå fra første kur dersom man ikke starter med plasmaferese (Castillo et al., 2020a).

Behandling med Bruton tyrosinkinase(BTK)-hemmere har teoretisk et særlig sterkt rasjonale ved WM fordi MYD88 L265P-mutasjonen aktiverer B-cellereseptor-signalveien. Kliniske studier av BTK-hemmeren ibrutinib har bekreftet høye responsrater, lang remisjonsvarighet og høy sikkerhet (Dimopoulos et al., 2017; Treon et al., 2015a). I en ukontrollert, prospektiv studie fant man responsrater på 85–100 % hos tidligere behandlede pasienter (Treon et al., 2015a). Umutert MYD88-gen er assosiert med lavere responsrater og kortere remisjonsvarighet ved behandling med ibrutinib (Castillo et al., 2020a; Treon et al., 2015b). Sannsynligvis medfører også mutert CXCR-4 noe lavere responsrater (Castillo et al., 2020a; Castillo et al., 2019b). Ved avslutning av behandlingen er et seponeringssyndrom beskrevet hos 20 % av pasientene og en midlertidig økning av IgM-nivå hos 50 % (Castillo et al., 2020a).Ibrutinib er godkjent i Norge for annenlinjebehandling av WM. Nyere BTK-inhibitorer samt signalveihemmerne venetoklaks og idelalisib har også vist gode resultater (Castillo et al., 2020a), men er foreløpig ikke godkjent i Norge på indikasjonen WM.

Bing-Neel-syndromet har ved riktig behandling bedre prognose enn andre SNS-lymfomer. Høye responsrater og rimelig responsvarighet er rapportert både under behandling med ibrutinib og etter ulike typer kjemoimmunoterapi (se nedenfor) (Castillo et al., 2019a; Minnema et al., 2017). Høydose metotreksat eller intermediær- til høydose cytarabin er også effektivt, men anbefales ikke som førstelinje­behandling. Intratekal trippelbehandling kan gis som et tillegg etter individuell vurdering, men som eneste behandling har den ikke tilfredsstillende effekt (Minnema et al., 2017).

Behandling ved andre kliniske manifestasjoner er omtalt i annen litteratur (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).

Behandlingsanbefalinger:

• Symptomfrie pasienter: Observere ubehandlet (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
• Behandlingstrengende pasienter: Rituximab-baserte kombinasjonsregimer foretrekkes framfor ren kjemoterapi dersom ikke kontraindisert (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
• Førstelinjebehandling til pasienter med antatt middels til god behandling­stoleranse, med eller uten nevropati: R-benda (bendamustin-rituximab) i dosering omtalt nedenfor (evidensgrad B) (Castillo et al., 2020a; Rummel et al., 2013).
• Alternativt førstelinjeregime: BDR (bortezomib, deksametason og rituximab). BDR er særlig egnet dersom raskt IgM-fall er viktig eller ved dårlig beinmargs­reserve, men bør vanligvis ikke gis til pasienter med nevropati. Dosering er omtalt nedenfor (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2013; Leblond et al., 2017).
• Annenlinjebehandling ved terapisvikt:
  1. Alternativ 1, kjemoimmunoterapi: Det førstelinjeregimet pasienten ikke har fått tidligere, eller FC (fludarabin og cyklofosfamid), eller FCR (FC + rituximab) i dosering som ved KLL, eller R-CD (rituximab, cyklofosfamid og deksametason) i dosering angitt nedenfor (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020.
  2. Alternativ 2: Ibrutinib (dosering omtalt nedenfor) (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2017).
• Residivbehandling:
  1. Alternativ 1: Ved god respons på førstelinjebehandling og responsvarighet ≥2 år kan man gjenta førstelinjebehandlingen (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
  2. Alternativ 2: Annenlinje kjemoimmunoterapi med et av regimene for terapis­vikt i første linje (evidensgrad C) (Castillo et al., 2020a; Leblond et al., 2017).
  3. Alternativ 3: Ibrutinib (dosering angitt nedenfor) (evidensgrad A) (Castillo et al., 2020a; Dimopoulos et al., 2017; Treon et al., 2015a).
• Uttalt komorbide pasienter: Klorambucil (dosering som ved KLL), evt. kombinert med rituximab (evidensgrad C) (Leblond et al., 2013).

Behandlingsregimer

1. R-benda (bendamustin og rituximab):
   Bendamustin 90 mg/m² dag 1 og 2.
   Rituximab 375 mg/m² i.v. dag
   Ny syklus fra dag 28.
2. BDR (bortezomib, deksametason, rituximab):
   1. Initialt: Bortezomib 1,3 mg/m² dag 1, 4, 8 og 11. Deksametason per os, 20 mg x 1 dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 11. Ny syklus fra dag 22.
   2. Ved begynnende remisjon går man over til ukentlig bortezomib: Bortezomib 1,6 mg/m² dag 1, 8 og 15. Deksametason per os, 20 mg dag 1, 2, 8, 9, 15 og 16. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 15. Ny syklus fra dag 28.
3. Ibrutinib: 420 mg x 1 per os. Dosereduksjon kan forsøkes ved bivirkninger.
4. Deksametason 20 mg dag 1. Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1.
   Cyklofosfamid 100 mg/m² x 2 per os dag 1–5, totalt 1000 mg/m² per syklus.
   Ny syklus fra dag 22.
5. Øvrige regimer: Se ovenfor.

Oppfølging

Under behandling: Generelle prinsipper for valgt behandlingsregime gjelder også ved WM. Effekt monitoreres først og fremst ved IgM-nivå og klinisk tilstand (Leblond et al., 2017). Ved kjemoimmunoterapi for WM kan effekten inntre mye langsommere enn ved andre lymfomer eller myelomatose, og generelt anbefales det derfor ikke å skifte regime før etter 2–3 sykluser (Castillo et al., 2020b). Beinmargsbiopsi overveies etter ½ år. Immunokjemoterapi seponeres ved oppnådd maksimal respons. IgM kan fortsette å synke i inntil et år, og noen legger inn en observasjonsperiode etter de første 4–6 kurene (Castillo et al., 2020b). Behandling med ibrutinib bør sannsynligvis fortsette til progresjon eller intoleranse (Castillo et al., 2020a).

I behandlingsfrie perioder: Klinisk tilstand og IgM-nivå, og for øvrig hematologiske og klinisk-kjemiske prøver som hos lymfompasienter. Årlig øyelegeundersøkelse ved IgM >40–50 g/L.

Behandlingsansvar: De fleste sykehus med hematologisk spesialkompetanse bør kunne utrede, kontrollere og behandle pasienter med WM. Ved problemer eller uvanlige situasjoner bør man rådføre seg med universitetssykehus eller hematolog med spesiell interesse for WM.

Hårcelleleukemi er en langsomtvoksende B-celleproliferativ sykdom (Swerdlow et al., 2017).  Tumorcellene, som infiltrerer beinmarg og milt, finnes oftest også i lav konsentrasjon i blod. Ved riktig behandling skiller overlevelsen seg sannsynligvis ikke fra tilsvarende aldersgruppe i normalbefolkningen (Ghanima et al., 2002). De vanligste kliniske presentasjonene er infeksjonstendens ledsaget av anemi, nøytro­peni, trombocytopeni og/eller splenomegali. Tumorcellene i blod og beinmarg har et karakte­ristisk utseende med rund, oval eller nyreformet kjerne med relativt finkornet kromatin­struk­tur. Cytoplasmaet er blågrått og relativt rikelig med uskarp, «hårete» avgrensning. Bein­margen er ofte vanskelig å aspirere («dry tap»). I beinmargsbiopsi kan celleholdigheten være lav. Immun­fenotypen av leukemicellene viser et karakteristisk mønster (Swerdlow et al., 2017). Cellene uttrykker tartratresistent sur fosfatase, som kan påvises cytokjemisk eller ved immunfeno­typing. Det foreligger nesten alltid en mutasjon i genet for protein-kinasen BRAF (BRAF V600E). Den kan påvises ved PCR og bekrefter diagnosen, men undersøkelsen er kun indisert ved tvil om diagnosen etter væskestrømscytometrisk undersøkelse og beinmargsbiopsi.

Behandlingsindikasjon er symptomgivende sykdom, oftest pga. beinmargssvikt med hemo­globin <12 g/dL, nøytrofile <1 x 10⁹/L og/eller trombocytter <100 x 10⁹/L. Fallende tendens i blodverdiene styrker behandlingsindikasjonen. Ved klinisk infeksjonstendens kan det være en fordel å starte behandling før nøytrofile har falt under 0,5–1,0, fordi behandlingen senker tallet ytterligere og øker infeksjonsrisikoen forbigående.

• Førstelinjebehandling er cladribin 0,14 mg/kg/dag som en 1–2 timers iv-infusjon i 5 dager (evidensgrad B) (Juliusson et al., 1995; Sarvaria et al., 2016).

Denne administrasjonsmåten er terapeutisk likeverdig og mer praktisk enn den godkjente, som er 0,09 mg/kg/dag som kontinuerlig iv infusjon i 7 dager. Pentostatin, en annen purinanalog, er et likeverdig alternativ, men er uregistrert og lite brukt i Norge. Behandlingen er svært effektiv, og ca. 90 % oppnår komplett remisjon, oftest av flere års varighet. Median tid til ny behandling er >10 år.

Residivbehandling gis med samme behandlingsindikasjon som primærbehandlingen og vanligvis med samme regime (Sarvaria et al., 2016). Ved kort varighet av siste remisjon (<1 år) vil mange velge rituximab 375 mg/m² i.v. (4 doser med en ukes mellomrom), som også har utmerket effekt. Alternativt kan man velge en annen purinanalog eller gi rituximab og purinanalog i kombinasjon (Else et al., 2011).

B-PLL utgjør mindre enn 1 % av B-celleleukemiene. Tumorcellene er modne B-celler med utseende som prolymfocytter med rund eller oval kjerne med kondensert kromatin og tydelig nukleolus (Else et al., 2011). Kjerne/cytoplasma-ratio er lavere enn ved KLL. Prolymfocytter utgjør typisk >55 % av cellene i perifert blod. Betydelig lymfocytose og splenomegali er karakteristisk, men lymfeknutesvulst er ikke vanlig. Anemi, trombocytopeni og B-symptomer er vanlig. Median debutalder er 65–70 år. Immunfenotypen er karakteristisk og viser ekspresjon av sIgM+/– IgD med høyere intensitet enn ved KLL, CD19, CD20, CD22, CD79a og b, FMC7. CD5 og CD23 er vanligvis negativ. Del(17p) og p 53 mutasjoner ses hos ca. 50 % av pasientene. Differensial­diagnoser inkluderer T-PLL, KLL, mantelcellelymfom, follikulært lymfom, lymfo­plasma­cytisk lymfom og hårcelleleukemi.

B-PLL responderer relativt dårlig på behandling, og dette har sammenheng med at p 53‑signalveien, som konvensjonell kjemoterapi og i noen grad monoklonale antistoffer er avhengig av, er defekt. CHOP, cladribin, COP, fludarabin, rituximab har vært forsøkt. Median overlevelse er 30–50 måneder.

T-PLL er en sjelden, posttymisk T-celleneoplasi. Sykdomsmanifestasjonene er svært like de som ses ved B-PLL, men affeksjon av serøse hinner (pleuravæske og ascites) og hudinfiltrater er karakteristisk (Else et al., 2011). Pasienter med ataxia teleangiectasia har betydelig økt insidens av T-PLL. Median debutalder er 65 år. T-PLL er en aggressiv sykdom med median overlevelse ca. 8 måneder.

Tumorcellene er små til middels store. Kjernen er rund, oval eller irregulær og har nukleol, og cytoplasmaet er basofilt. Hos 25 % ses en småcellet variant (tidligere omtalt som T-KLL). Hos 5 % er kjernen irregulær, «cerebriform». Uavhengig av kjerneform er det typisk med cyto­plasma­tiske utløpere, «blebs». Beinmargen er diffust infiltrert. Hudinfiltrasjonen affiserer ansikt, oftest periorbitalt. Purpura og ødem er vanlig. Biopsi viser perivaskulære evt diffuse dermale infiltrater. Immunfenotyping viser ekspresjon av CD52, CD2, CD3, og CD7. 60 % er CD4+/CD8-, 25 % CD4+/CD8+ og 15 % CD4-/CD8+. T-celle-reseptorgenene er klonalt rearrangert. Tumorcellene uttrykker onkogenet TCL1. Abnorme karyotyper er vanlige, og i ca. 90 % er kromosom 14 involvert. Differensialdiagnoser er B-PLL, mycosis fungoides, KLL, adult T-celle-leukemi/lymfom, hårcelleleukemi og T-LGL.

• Purinanaloger gir responsrate <50 %.
• Alemtuzumab monoterapi gir responsrate >50 % og totaloverlevelse ca. 15 måneder.
• Gode responser, dvs. komplett remisjon morfologisk, bør konsolideres med HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter <65 år uten komorbiditet. Det gir muligheter for kurasjon hos noen få pasienter.

Et klinisk sykdomsbilde karakterisert ved økt antall store lymfocytter med azurofile, cyto­plasmatiske granula i blod og kronisk nøytropeni ble beskrevet i 1985. Molekylærgenetisk påvisning av klonalt rearrangert TcR gjør at dette oftest oppfattes som klonal lymfoproliferativ sykdom, men grensen til monoklonal T-celleproliferasjon av usikker klinisk betydning er uklar. Large granular lymphocyte (LGL)-leukemi benyttes gjerne som betegnelse, men storcellet granulær lymfocyttleukemi har fått et visst innpass på norsk. Immunfenotypisk undersøkelse avdekker to varianter; CD3+ (T-cellesykdom) og CD3- (NK-cellesykdom) (Else et al., 2011).

T-LGL-leukemi

Denne formen utgjør minst 85 % av tilfellene. Median alder ved diagnose er 60 år. Forløpet er ofte indolent, og en tredel av pasientene er uten symptomer ved diagnose. Symptomene er knyttet til cytopenier, oftest gjentatte luftveisinfeksjoner og hudinfeksjoner pga nøytropeni. Opportunistiske infeksjoner forekommer vanligvis ikke. Anemi i form av DAT-negativ hemo­lytisk anemi eller erytroaplasi er heller ikke uvanlig. Sykdommer med immunpatogenese, spesielt revmatoid artritt, er hyppig assosiert med T-LGL, og en stort andel av de som oppfyller de diagnostiske kriteriene for Feltys syndrom (revmatoid artritt, splenomegali og nøytropeni) har T-LGL-leukemi.

Diagnostikk

Funn av >0,2 x 10⁹/L store granulære lymfocytter i blod er ofte assosiert med klonale T‑lymfocytter. Pasientene har som oftest ikke noen framtredende lymfocytose. Diagnosen baserer seg på karakteristisk klinikk, påvisning av en klonal T-cellepopulasjon med karakte­ristisk immunfenotype (CD2+,CD3+,CD7+,CD8+,CD57+) og interstitiell infiltrasjon av disse cellene i beinmargen. Klonalt rearrangert T-cellereseptor påvises alltid (Else et al., 2011).

Behandling

Den lymfoproliferative tilstanden per se trenger sjelden eller aldri behandling. Transformasjon til aggressivt lymfom er en raritet. Det er nesten uten unntak symptomer pga. de ledsagende cytopeniene som representerer behandlingsindikasjonen. Det foreligger ingen prospektive behandlingsstudier. I en britisk-norsk retrospektiv studie svarte 80 % av pasienter med symptom­givende nøytropeni meget godt på ciklosporin eller metotrexat, eventuelt kombinert med filgrastim, mens responsratene ved behandling med syklofosfamid var noe lavere (Osuji et al., 2006). En fransk studie viste brukbare responsrater ved de samme behandlingsalternativene, men her var forholdet omvendt (Moignet et al., 2014).

• Anbefalt behandling: Ciklosporin (medikamentfastende konsentrasjoner av ciklosporin 100–150 ng/mL) eller metotrexat (10 mg/m² ukentlig), eventuelt kombinert med filgrastim initialt i 2–3 måneder (evidensgrad C).

Pasienter som ikke responderer på ciklosporin, kan respondere på metotrexat og omvendt. Syklofosfamid er aktuelt som annenlinjebehandling. Hos noen få pasienter som ikke har respon­dert på noen av disse alternativene, eventuelt i kombinasjon med G-CSF, kan pentostatin eller alemtuzumab forsøkes. Sykdomsmanifestasjonene residiverer vanligvis etter noen måneder, unntaksvis få år, når behandlingen med ciklosporin eller metotrexat seponeres.

NK-LGL-leukemi

Pasientene med NK-LGL-leukemi tenderer til å være yngre enn pasientene med T-LGL-leukemi, median alder i underkant av 40 år. Sykdommen har vanligvis en aggressiv klinisk fenotype med raskt tiltakende lymfocytose, anemi, trombocytopeni og organomegali. Lymfeknutesvulst er vanligvis ikke særlig framtredende. Tumorcellene har immunfenotype CD3‑CD4CD8+CD56+CD57-. Noen anbefalt og effektiv behandling foreligger ikke.

Myelodysplastisk syndrom eller myelodysplastisk neoplasi (MDS)

MDS (myelodysplastisk syndrom/neoplasi) er en heterogen gruppe klonale neoplasier  med utgangspunkt i en hematopoietisk stamcelle. MDS er karakterisert ved dysplastisk, ineffektiv hematopoiese som resulterer i en eller flere cytopenier og ved  økt risiko for transformasjon til akutt myelogen leukemi (AML).

Prognosen kan variere fra mange års levetid til noen måneder hos dem med rask progresjon til AML (Arber et al., 2016).

Assosierte immunologiske manifestasjoner forekommer hos 10-25% (Mekinian et al., 2016).

Forekomst og etiologi 

Insidensen er MDS for alle aldersgrupper ca. 4–5/100.000/år, men for pasienter ≥ 70 år minst 20/100.000/år. Median alder ved diagnosen er 77 år. Færre enn 10% er yngre enn 50 år. Det er noe høyere forekomst blant menn med unntak hvis lav blastandel og del(5q) (Sekeres et al., 2022).

Eksponering for cytostatika, benzen og radioaktiv stråling øker risikoen for MDS. Akvirert aplastisk anemi, forekomst av hematologisk kreft i nær familie samt hereditære sykdomer som Fanconi anemi, telomer sykdommer, Shwachman-Diamond syndrom og Diamond-Blackfan anemi er assosiert med økt risiko for MDS (Baliakas et al., 2019).

Diagnosen MDS:

• Blodtall: En eller flere cytopenier: Hb <13 g/dl [menn], Hb < 12 g/dl [kvinner], neutrofile granulocytter < 1.8x10⁹/l, trombocytter < 150 x10⁹/l
• Morfologi: Dysplasi (>10%) for hver rekke (erytropoiese, granulopoiese, trombopoiese) og andel blaster bør angis i blod/beinmargsutstryk. Benmargsbiopsi: Cellularitet, fibrose, andel CD34+ celler bør angis. Dysplasi i megakaryopoiesen.
• Eksklusjonskriterier, se liste under
• Genetiske forandringer: Cytogenetiske- og molekylærgenetiske forandringer bør analyseres hos alle pasienter der MDS diagnosen har behandlingsmessige konsekvenser, men etter at differensialdiagnoser som blant annet vitaminmangler er ekskludert.

Hovedpunkter ved diagnostikk og utredning av MDS:

• Anamnese. Se pkt. "Anamnese og klinisk undersøkelse"
• Blodprøver inkludert blodutstryk Se pkt. "Blodprøver"
• Benmargsundersøkelser.

For diagnosen MDS må disse årsaker til dysplasi/cytopeni være ekskludert:

• Vitamin B12-/folinsyre mangel
• Nylig cytostatikabehandling
• HIV/HCV/HBV/Parvovirus B19/CMV/EBV-infeksjon
• Anemi ved kronisk sykdom
• Autoimmun cytopeni
• Medikamentindusert cytopeni
• Kronisk leversykdom
• Alkoholoverforbruk
• Tungmetall-eksponering
• Aplastisk anemi, myelofibrose, PNH
• Annen kreftsykdom med beinmargsaffeksjon

Benmargsundersøkelser:

Benmargsaspirat til:

• Morfologisk undersøkelse (MGG+ jernfarging). Se pkt "Morfologisk undersøkelse"
• Immunfenotyping (flowcytometri) bør gjøres ved diagnose. Se pkt "Flowcytometrisk analyse (FM) ved utredning av MDS"
• Cytogenetisk undersøkelse, men først etter at vanlige differesialdiagnoser er ekskludert. Se pkt. "Genetiske analyser"
• Somatiske mutasjoner ved next generation sequencing (NGS), dvs. målrettet dypsekvensering med myeloid mutasjonspanel. Dette bør gjøres hvis MDS mistanken er sterk og kun hvis det forventes å få behandlingsmessige konsekvenser. Prøven bør tas før behandlingsstart med cytostatika.

Benmargsbiopsi bør tas ved diagnosetidspunkt for vurdering av cellularitet, fibrosegrad, grad av dysplasi i megakaryopoiesen og for å utelukke andre årsaker til cytopeni.

Benmargsbiopsi kan brukes til genetiske undersøkelser, se pkt "Genetiske analyser"  hvis problematisk aspirasjon/»dry tap»

Rullepreparat bør alltid tas samtidig med benmargsbiopsi, men er spesielt viktig ved problematisk aspirasjon/»dry tap».

Diagnostiske kriterier

To MDS klassifikasjoner ble publisert i 2022: International Consensus Classification (ICC) og  5. utgaven av WHO klassifikasjonen (Arber et al., 2022; Khoury et al., 2022).

Sammenliknet med WHO 2016, er den vesentligste forandringen økt fokus på genetiske avvik (Falini et al., 2023; Zhang et al., 2022).

^aAndel blaster i benmargen er angitt i parentes

Tabell 1.1.b WHO 2022 klassifikasjon av myelodysplastisk neoplasi (MDS) (Khoury et al., 2022)

^aVed definisjon: < 30% av normal benmargscellularitet ved alder <70 år, og <20% ved alder > 70 år.

BM; benmarg, PB; perifert blod, cnLOH; kopinøytralt tap av heterozygositet, UNS; uten nærmere spesifikasjon.

Alle undergrupper har minst en cytopeni

BCR-ABL1 rearrangering, eller hvilken som helst rearrangering assosiert med myeloide/lymfoide neoplasier med eosinofili og tyrosinkinase gen-fusjoner, ekskluderer diagnosen MDS trass i  cytopenier

^b 2% blaster i PB (en gang) eller 1% blaster i PB ved 2 ulike anledninger gir mandat til diagnosen MDS-EB.

 

^yMulti-hit TP53 er definert som:

  2 distinkte TP53 mutasjoner (hver med VAF >10%) eller

  en enkel TP53 mutasjon med enten:  1) del(17p), 2) VAF på >50%, eller 3) Kopi-nøytralt tap av  heterozygositet (cnLOH) ved 17p TP53 locus.

**Myelodysplasi-relaterte cytogenetiske avvik: Kompleks karyotype og/eller del(5q)/t(5q)/ add(5q), - 7/del(7q), +8, del(12p)/t(12p)/ add(12p), i(17q),-17/add(17p)/del(17p), del(20q), og idic(X)(q13)

***Myelodysplasi-relaterte  genmutasjoner:  ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2

^****AML definerende genetiske avvik: RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, APL med andre RARA rearrangeringer. KMT2A rearrangeringer. DEK-NUP214, inv(3)(q21.3;q26.2)/GATA2-MECOM, andre MECOM rearrangeringer. BCR-ABL, mutert NPM1, bZIP CEBPA mutasjon.

MDS med EB og blastandel >10-19%: defineres etter ICC ved forekomst av: 

• MDS-definerende genetiske avvik (cytogenetiske endringer/mutasjoner) som MDS/AML.
• AML-definerende genetiske avvik  som AML.

Anamnese og klinisk undersøkelse

• Tenk medfødt/arvelig sykdom hos alle pasienter < 50 år. Se pkt. "Medfødt/arvelig sykdom"
• Tidligere cytostatika- eller strålebehandling, alkoholoverforbruk, medikament bivirkning, spesiell yrkeseksponering
• Infeksjons-og eller blødningstendens
• Autoimmune symptomer (hypothyreose, rheumatoid artritt, polymyalgia rheumatika, pernisiøs anemi, autoimmun vaskulitt, inflammatorisk tarmsykdom og Sjögrens syndrom). Autoinflammatoriske manifestasjoner som Sweets syndrom og pyoderma gangrenosum kan være debutsymptom.  Se eget avsnitt.

Klinisk undersøkelse

• Miltundersøkelse
• Pasienter < 50 år bør vurderes med tanke på medfødte sykdommer. Se pkt "Medfødt/arvelig sykdom"

• Ved telomersykdom/dyskeratosis kongenita (DK) forekommer karakteristiske negleforandringer, hypo-pigmentering, oral leukoplaki og lungeaffeksjon. 
• Fanconi anemi og Blackfan Diamond anemi er assosiert med skjelettanomalier (tommelforandringer, radiusforandringer), kortvoksthet, lite hode og hudforandringer
• GATA-2 mutasjoner er assosiert med vorter, lymfødem, lungeforandringer, atypisk mykobakterieinfeksjoner, og monocytopeni.

Blodprøver

• Hb, MCV, MCH, MCHC, retikulocyttter, hvite med differensialtelling, trombocytter, blodutstryk.
• Ferritin, transferrinmetning. Folsyre, vitamin B12, homocystein og evt. metylmalonsyre (MMA), TSH og FT4
• ASAT, ALAT, ALP, LD, bilirubin, haptoglobin, DAT, Kreatinin, kalsium, Urat, INR
• immunglobuliner, proteinelektroforese, S-EPO,
• HBV, HCV, EBV CMV, HIV
• Evt fosfatidyletanol (PEth) ved mistanke om alkoholrelatert cytopeni
• Ved hypoplastisk MDS: Parvovirus-PCR, flowcytometri m.t.p. PNH, (HLA mtp DR15)

• Spesialprøver dersom mistanke om arvelig sykdom (Se pkt. "Medfødt/arvelig sykdom")

Morfologisk undersøkelse

I henhold til den 5. ugaven av WHO klassifikasjonen  skal det telles 500 kjerneholdige celler i benmargen og 200 kjerneholdige celler i perifert blod (Khoury et al., 2022).

Den morfologiske klassifikasjonen av MDS baserer seg på

• Andel blaster i perifert blod og benmarg angis i prosent:
• Type og grad av dysplasi (angi om det er ≥10 %). Beskriv dysplasi, konferer nedenfor
• Prosentandel ringsideroblaster ≥5 % og <15 % eller ≥15 %.
• ≥10 % dysplastiske celler i den aktuelle myeloide rekken er anbefalt for betegnelsen dysplastiske karakteristika (blod/benmarg)

Dyserytropoiese

• Irregulære /lobulerte kjerner
• Nukleær “budding» (»kjerneknoppskyting»)
• Internukleær bridging (broer mellom kjernene) (intercytoplasmatisk bridge ses hos normale)
• Karyorrhexis (fragmentering av kjernen med frittliggende kromatinstrukturer utenfor kjernen)
• Multinukleære
• Megaloblastære endringer
• Ringsideroblaster
• Vakuolisering

Dysgranulopoiese

• Uvanlig små/store granulocytter
• Hyposegmentering (pseudo-Pelger-Huet celler)
• Hypersegmentering
• Hypo-/agranulering
• Auer-staver

Dystrombopoiese

• Mikro-/mononukleære megakaryocytter.
• Adskilte kjerner.

Flowcytometrisk analyse (FM) ved utredning av MDS

Flowcytometrisk analyse av beinmarg er et nyttig tilleggsverktøy ved diagnose og oppfølging av MDS (Porwit et al., 2023; Wang et al., 2023).  Ingen markør ved flowcytometri er spesifikk for MDS, men kan understøtte MDS-diagnosen. Flowcytometrisk analyse kan påvise avvik fra normal hematopoiese ved endret ekspresjon av antigener, endrede lysspredningsegenskaper og endret sammensetning av subpopulasjoner (Kern et al., 2023). Analysen kan også i noen tilfeller bekrefte tilstedeværelse av neoplastiske mastceller ved mistanke om systemisk mastocytose med assosiert hematologisk neoplasi, selv om dette best vurderes i biopsi. Ved flowanalyse vurderes andel og fenotype på myeloide progenitorer, B-celleprogenitorer, og modningsmønstrene i myeloid, monocytoid og erytroid cellerekke. Megakaryocytopoiesen kan ikke rutinemessig vurderes ved flowanalyse siden megakaryocyttene er for store for deteksjon i rutineoppsett.

Forandringer sterkt assosiert med  MDS (Porwit et al., 2023):

1. Myeloide progenitor celler: Andel CD34+ celler > 3% vurdert ved flow er sterkt assosiert med MDS/ MPN (når AML er utelukket). Grundig analyse av CD34+ og CD117+ myeloide progenitor celler er spesielt viktig fordi  flere uavhengige antigener kan ha avvikende uttrykk, inkl aberrant uttrykk av lymfoide markører (CD5, CD7, CD56),  som er sterkt  assosiert med MDS. Avvikende fenotype på myeloide progenitor celler kan imidlertid også sees ved MPN og sjeldnere etter behandling for andre tilstander 
2. Granulopoiese: Redusert relativt andel granulocytter, redusert granularitet og endret modningsmønster i granulopoesien med endret uttrykk av CD13/CD11b, CD13/CD16 og CD15/CD10 samt aberrant uttrykk av lymfoide antigener mm.
3. Monocytopoiese: Nedregulering av monocytt-assosierte differensieringsmarkører med avvikende modningsmønster (CD11b, CD13, CD14, CD36, CD64), og lav andel modne monocytter (CD300e+). Uttrykk av lymfoide antigener (hyppigst CD56).  Ikke sjeldent er HLA-DR nedregulert på monocyttene, og det kan være vanskelig å skille monocytt -og granulocyttlinjen.  Tilsvarende avvik kan også sees ved KMML og er hyppigere ved denne diagnosen enn ved MDS.
4. Erytropoiese: Oftest økt relativ andel erytroide forstadier.  Redusert ekspresjon eller tap av CD71 og/ eller CD36 og endret andel celler som uttrykker CD117 (økt eller redusert).

Det er publisert mange scoringssystemer for MDS som inkluderer flowcytometriske forandringer.  Ogata-score fokuserer på avvik i progenitor celler ved MDS. Det er vanlig å bruke cut off på 2, og dette gir sensitivitet på ca. 70 % og spesifisitet på ca. 80 %. Nyere scoringssystemer som også inkluderer flowcytometriske avvik i den erytroide linje, som «integrated  MDS-FS score (iFs) gir  imidlertid bedre sensitivitet og spesifisitet (Cremers et al., 2017; Oelschlaegel et al., 2023).

Det er viktig å merke seg at morfologiske blaster kan være CD34 negative, og  dermed ikke det samme som blastandelen angitt som CD34+ ved flowcytometri.  Summen av andel celler som er positive for CD34 og celler som er CD34 negative, men positive for CD117 og HLA-DR (begge populasjoner er flowcytometriske «blaster») korrelerer bedre med morfologiske vurdering (Sandes et al., 2013).  Det er fortsatt blasttallet ved morfologisk bedømmelse av et teknisk adekvat benmargsaspirat (av erfaren morfolog) som skal brukes ved klassifisering av MDS.

Flowcytometri er spesielt verdifull ved utredning av pasienter med negativ cytogenetikk, uspsifikke mutasjoner og inkonklusiv morfologi, men skal ikke brukes alene til å diagnostisere MDS.

Benmargsprøvetaking til flowcytometri:  Prøver bør analyseres innen 24 timer. Hvis dette ikke er mulig, bør prøven oppbevares ved romtemperatur. Oppsett i løpet av 36 -72 timer kan være akseptabelt, men er ikke ideelt og påvirker vurdering av lysspredningsegenskaper og andel døde celle.

Blod til flowcytometri: Ikke nødvendig ved diagnostikk av MDS.

Genetiske analyser

Generelt: 

Kromosomale avvik påvises hos ca 50 % med nydiagnostisert MDS, somatiske genmutasjoner hos ca 90 %.

AML definerende avvik:

Følgende avvik er assosiert med AML og definerer diagnosen AML ved andel blaster < 20% : RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, APL med andre RARA rearrangeringer, KMT2A, DEK-NUP214, NUP98 rearrangeringer, inv(3)(q21.3;q26.2)/ GATA2-MECOM, andre MECOM rearrangeringer og mutert NPM1. (Arber et al., 2022; Khoury et al., 2022).

I WHO 2022 klassifiksjonen er det ikke krav til økt andel blaster i blod eller benmarg, mens iht ICC kreves >10%  i beinmarg.

Rekvisisjoner til genetisk undersøkelser:

• Husk kliniske opplysninger og indikasjon for undersøkelsen.
• Husk informasjon hvis mistanke om eller kjent medfødt tilstand.

Cytogenetisk analyse

Indikasjoner:

• Ved utredning av pasienter med sterk mistanke om MDS
• Hos alle pasienter med MDS for prognostisk klassifisering i henhold til IPSS-R/ IPSS-M (tabellene 1.1.4a,b,c).

Foretrukket prøvemateriale:

• Benmarg.
• Ved «dry tap» kan en liten beinmargsbiopsi (ikke knus; genetikerne vil knuse selv) sendes på McCoy

Hvis det er flere blaster i perifert blod og «dry tap», kan blod sendes.

Mutasjonsscreening med dypsekvensering med myeloid mutasjonspanel (NGS)

Indikasjoner:

• Ved utredning av pasienter med sterk mistanke om MDS
• Hos alle pasienter med MDS for prognostisk klassifisering i henhold til IPSS-M dersom dette antas å få konsekvenser for oppfølging / behandling, inkludert alle potensielle transplantasjonskandidater

• Pasienter med del(5q) før lenalidomidbehandling samt under behandling.
• Ved medfødte tilstander som ved Fanconi anemi/ telomersykdom o.l. for påvisning av overgang mot MDS, viktig for avklaring vedrørende allo-HCT

Foretrukket prøvemateriale:

• Benmarg.
• Ved «dry tap» kan en liten beinmargsbiopsi sendes direkte til laboratoriet. Avtal prøveforsendelse med eget laboratorium
• Blod kan sendes ved mislykket benmargsprøve

Metode:

• Somatiske mutasjoner kan påvises med neste generasjons sekvensering (NGS)
• Undersøkelsen bør utføres ved bruk av NGS med sensivitet på minst 5 %.
• (IPSS-M har grense på >2%; dvs. vår sensitivitet vanligvis litt for dårlig).

Tolkningsutfordringer:

• Hvis påvist variant ikke er sikker patogen eller benign, klassifiseres den som usikker; «variant av usikker betydning» (VUS)
• For varianter med variant-allelfrekvens 40-60 % (nær heterozygot) eller > 90 % (nær homozygot er det vanskelig å avgjøre om det foreligger  en somatisk eller en kimbanevariant uten å sammenlikne med ikke-hematopoietisk vev.
• Ervervede somatiske mutasjoner identisk med dem vi finner ved MDS ses hos friske personer uten cytopeni og kalles klonal hematopoiese av usikkert potensiale (CHIP)

Rekvisisjon:

• Husk kliniske opplysninger og indikasjon for undersøkelsen.
• Husk informasjon hvis mistanke om eller kjent medfødt tilstand.

Premalign klonal hematopoiese

CHIP - Klonal hematopoiese med usikkert potensiale: Minst en MDS relatert mutasjon med VAF ≥ 2 % (VAF ≥ 4 % i X-bundne gener hos menn). Ikke cytopeni. De hyppigst muterte genene er DNMT3A, TET2 og ASXL1 (Jaiswal et al., 2014).

CCUS - Klonal cytopeni av usikker betydning: CHIP med cytopeni og fravær av diagnostiske kriterier for myeloid neoplasi (Valent et al., 2017).

CHIP og CCUS oppfattes som premaligne tilstander som kan progrediere til myeloide neoplasier. Ved CHIP  er risiko for malign utvikling ca. 0,5 – 1 % per år, mens risikoen er høyere ved CCUS. Risikoen for progresjon fra CHIP og CCUS til myeloid neoplasi øker med klonstørrelse (VAF >10%), antallet somatiske mutasjoner og spesielt nærvær av mutasjoner som: TP53,SF3B1, SRSF2, U2AF1, JAK2, RUNX1, ZRSR2, IDH1 og IDH2 og graden av cytopenier. Om pasienter med CHIP skal følges opp, diskuteres. Pasienter med CCUS bør ha oppfølgning og ASH Educational program 2021 anbefalte blodprøver med differensialtelling hver 3.-6 måned. Legebesøk hvert eller hvert 2. år. Benmargskontroll hvis tiltagende cytopenier (Osman, 2021).

Medfødt/arvelig sykdom

Medfødt/arvelig sykdom bør vurderes hos pasienter < 50 år

Kriteriene for pasienter < 50 år som bør testes:

A1: Pasienten har symptomer/tegn på arvelig sykdom som disponerer for myeloid neoplasme:

Langvarig trombocytopeni, immunsvikt, hyppige virusinfeksjoner/ vorter, tidlig gråhåret,  annen cancersykdom

Anomalier som negledystrofi, munnslimhinneforandringer, hypopigmentering, faciale forandringer, cafe au lait flekker, eller uforklaring lever-, pancreas- eller lungeaffeksjon, kortvoksthet, mikrocephali, radiusdefekter.

A2: Familien:

Minst 2 familiemedlemmer (1. og 2. gradsslektninger) med MDS/AML, langvarig trombcytopeni eller symptomer/tegn på myeloid neoplasi og der en er diagnostisert før fylte 50 år.

A3: Familien:

En slektning med MDS/AML og minst 2 (1. eller 2. grads) slektninger med maligne tumores der minst en er diagnostisert før fylte 50 år.

A4: Familien: 

> 3 slektninger (1. eller 2. grads slektninger) med myeloid sykdom, langvarig trombocytopeni eller symptomer/tegn på arvelig sykdom predisponerende for myeloid neoplasi uavhengig av deres alder

B: Somatisk mutasjonsanalyse kan av og til peke i retning av arvelige sykdomsgivende varianter. Spesielle gener som: RUNX1, GATA-2, TP53, ETV6, CEBPA og DDX41 kan ha både patogene somatiske og kimbanevarianter.  Mistanken bør vekkes hvis variant allel frekvensen (VAF) av den spesifikke varianten er i nivå 40-60 % (nær heterozygot) eller > 90 % (nær homozygot).
DDX41 varianter synes å være en av de mest vanlige patogene kimbanevarianter sompredisponerer for MDS and AML hos voksne (forkomst 2-5%). Ulikt de andre variantene, oppdages disse gjerne i 55-60 års alderen

C: Pasienten < 50 år med MDS/AML, som ikke fyller kriteriene for A eller B, men har kromosom 7 aberrasjoner som monosomi 7, del(7q)/der(7)].

Diagnostikk av patogene kimbanevarianter:

Patogene kimbane varianter påvises lettest ved blodprøve (EDTA-blod) og/ eller ved prøve fra munnslimhinne. Ved medfødte tilstander som Fanconi anemi, telomersykdommer, Blackfan Diamond Anemi og lignende sykdommer er blodprøve tilstrekkelig, men ved patogene varianter som kan være både somatiske og kinbaneassosiert (varianter i RUNX1, DDX41, TP53, GATA-2) er det nødvendig med prøve fra et ikke-hemtopoietisk vev i tillegg til blod. Slimhinneprøve brukes ofte, men en må være sikker på at den ikke er kontaminert med blod (hvis f. eks. mucositt med blødning). Annet ikke-hematopoietisk vev kan brukes. Gull-standard er fibroblaster som er dyrket i kultur (fra hudbiopsi). Dette kan nå gjøres i Norge, men dyrkningen tar lang tid og er ikke ledd i rutinediagnostikk.  Foreløpig bør det kun gjøres hvis det er usikkerhet knyttet til annet ikke-hematopoietisk vev.

Ved mistanke om kimbansemutasjon sendes EDTA-blod /slimhinne til et medisinsk genetisk laboratorium for undersøkelse. Se «Norsk portal for medisinsk genetiske analyser» for aktuelle laboratorier i Norge. Det fremkommer der hvilke genpaneler de enkelte avdelinger har og hvilken prøverevisisjon som bør brukes. 

Husk også at for slimhinneprøver bruker ulike laboratorier forskjellige kit for analyse. Det aktuelle laboratoriet bør kontaktes før prøven tas, slik at prøven blir tatt på riktig måte.

Rekvisisjonen: Må inneholde adekvat problemstilling og familieanamnese slik at genetiker kan vurdere aktuelle gener for testing. Kontakt genetiker hvis usikkerhet.

Oppdagelse av patogene kimbane varianter er av vesentlig betydning for oppfølgning, behandling og ved seleksjon av donor ved allo-HCT.

Vurdering av benmargsfunn/ oppfølgning ved usikker MDS diagnose

Ved stabil cytopeni / dysplasi uten blastøkning og benmargs-ringsideroblaster < 5 % og uten cytogenetiske og  molekylærgenetiske avvik, bør det tas et nytt benmargsaspirat for morfologisk vurdering etter (3-) 6 måneder. Ved tiltagende cytopeni, bør ny benmargsprøve tas tidligere.

Prognose 

MDS er en svært heterogen gruppe sykdommer med stor variasjon i overlevelse. Prognostiske verktøy basert på store pasientmaterialer kan forespeile forventet sykdomsutvikling (levetid, progresjon til AML) Det prognostiske verktøyet inndeler pasientene i ulike risikogrupper (lav, intermediær eller høy risiko).

IPSS-M er foreløpig ikke validert for behandling. Frem til mer erfaring med IPSS-M foreligger, anbefales at IPSS-R primært brukes med tanke på behandling. IPSS-M bør imidlertid også brukes idet det gir tilleggsinformasjon om patogene somatiske varianter av betydning for behandlingen og for å få mer erfaring med IPSS-M.Webkalkulator for IPSS-M, IPSS-R og aldersjustert IPSS-R: https://mds-risk-model.com/.

Viktige moment ved modellene og bruk av prognoseverktøy/kalkulator:

-Modellene er laget og validert for bruk ved diagnosetidspunkt, men kan antagelig gi nyttig prognostisk informsjon også etter oppstart av behandling eller ved utvikling av sykdommen.

-IPSS-R er utviklet kun for primær og ubehandlet MDS. IPSS-M er utviklet for både primær og sekundær/terapirelatert MDS.

-IPSS-R og IPSS-M bygger på cytogenetiske avvik og kliniske data som blastandel og cytopenier. ---IPSS-M bygger i  tillegg på 31 molekylærgenetiske avvik/mutasjoner.

-IPSS-R kan alderskorrigeres. IPSS-M har alder integrert i score.

-IPSS-R har 5 risikokategorier:  veldig lav, lav, intermediær, høy, veldig høy,

-IPSS-M har 6 risikokategorier: veldig lav, lav, moderat lav, moderat høy, høy, veldig høy.

Om molekylære data i IPSS-M:

For korrekt IPSS-M skår skal det for påvist mutasjon velges «yes», for ikke-påvist mutasjon velges «No», for  ikke undersøkt mutasjon «Not Assessed». Ved mange manglende verdier blir risikoestimatet usikkert.

NPM1 tilstedeværelse tilsier at pasienten iht WHO 2022 automatisk skal klassifiseres som AML (se unntak under KMML). I ICC klassifikasjonen kreves et blasttall på minst 10% i tillegg for diagnosen AML. Mutasjoner med VAF > 2 % inkluderes i IPSS-M.

Om modellene

IPSS-R - Revidert Internasjonalt prognostisk scoring system.

1. Revised International Prognostic Scoring System for MDS er basert på en register¬studie som inkluderte 7012 ubehandlede pasienter med MDS fra ulike europeiske land.
2. Pasienter med sekundær/ behandlingsrelatert MDS og KMML med >12x109/L leukocytter
3. ble ekskludert. IPSS-R tar utgangspunkt i blastandel i benmarg, cytogenetikk og grad av
4. Cytopenier for å forutsi overlevelse og risiko for AML-utvikling. Dette gir 5 risikogrupper, men for praktiske formål deles MDS inn i 3 risiko¬grupper basert på IPSS-R:
5. «Lav risiko» (Very Low og Low), «Intermediær risiko» og

  «Høy risiko» (High og Very High). Verd å merke seg er at kompleks karyotype gir høyere risiko skår enn >10 % blaster i benmarg. IPSS-R kan aldersjusteres (IPSS-RA)

IPSS-M - Molekylær Internasjonalt prognostisk scoring system.

IPSS-M er en videreutvikling av IPSS-R som inkluderer mutasjoner i 31 MDS relaterte gener.

IPSS-M er utviklet for å gi en bedre prediksjon av totaloverlevelse, leukemifri overlevelse og risiko for transformasjon til AML. IPSS-M kan også forbedre risikovurdering med tanke på residiv og overlevelse etter allo-HCT og kan brukes ved både primær MDS og sekundær/terapirelatert MDS. IPSS-M er eksternt validert og viser bedre seperasjon mellom risikokategoriene sammenlignet med IPSS-R (Bernard et al., 2022).

• Mutert TP53 allel-status, en viktig prediktor for prognose og behandlingsrespons ved MDS (Bernard et al., 2020)
• Multi-hit TP53 er en samlebetegenlse for genetiske avvik som er assosiert med funksjonelt biallelisk tap av TP53. Multi-hit TP53 kan bekreftes ved tilstedeværelse av to eller flere distinkte TP53 mutasjoner med VAF > 10%, eller
• Én enkel TP53 mutasjon assosiert med enten:

1. En cytogenetisk delesjon som involverer TP53 locus ved 17p13.1
2. En VAF >50%, eller
3. Kopinøytralt tap av heterozygositet (cnLOHved 17p TP53 locus (Bernard et al., 2020; Grob et al., 2022; Walter et al., 2021)

I fravær av LOH informasjon, vil tilstedværelse av en enkel TP53 mutasjon sammen med enhver kompleks karyotype bli ansett som likestilt med en multi-hit TP53 (Bernard et al., 2020; Grob et al., 2022).

• Ved både primær og sekundær MDS er prognosen etter behandling signifikant dårligere for pasienter med multi-hit TP53 mutasjons-status enn ved  ved monoallelisk TP53 mutasjon. For å avgjøre om det foreligger multi-hit TP53 status, kreves spesialundersøkelser.  Tilstedeværelse av kompleks karyotype og TP53 mutasjoner (multi-hit), er vist å predikere høy risiko for transformasjon til AML og død uavhengig av IPSS-R risiko skår, dårlig respons på kjemoterapi samt høy residivfrekvens etter allo-HCT (Bernard et al., 2020).  Kompleks karyotype uten samtidig TP53 mutasjon (selv i nærvær av del(17p) kvalifiserer derimot ikke til denne kategorien, fordi dette ser ut til å ha noe bedre prognose enn TP53 –mutert MDS (Haase et al., 2019; Weinberg et al., 2022).

Prognose ved TP53 mutasjoner

• Multi-hit TP53 mutasjoner med eller uten kompleks karyotype: Disse pasientene har meget dårlig respons på intensiv kjemoterapi, høy recidivfrekvens inkludert etter allo-HCT og kort forventet overlevelse
• Monoalleliske TP53 mutasjoner med VAF >22%: Dårlig prognose, men bedre enn ved multi-hit TP53 mutasjoner.
• Mutert TP53 med VAF <10%: Samme prognose som ved villtype TP53.

Anbefaling:

Anbefaling for diagnose og prognostisk vurdering ved MDS:

• Alle pasienter bør klassifiseres i henhold til WHO 2022 og ICC 2022
• Alle pasienter bør risikostratifiseres i henhold til IPSS-R- og IPSS-M
• Multi-hit TP53 mutasjoner med eller uten  kompleks karyotype har dårlig prognose, og svært  høy recidivfrekvens etter kjemoterapi og allo-HCT
• Høyt transfusjonsbehov med jernakkumulering og komorbiditet har prognostisk ugunstig tilleggsverdi som bør vektlegges ved behandlingsvalg
• Raskt progredierende sykdom krever rask behandlingsstart og raskt-virkende medikamenter

Responsevaluering

Alle pasienter, men spesielt pasienter aktuelle for allo-HSC, bør vurderes etter respons kriterier fra «International Working Group» (IWG) av februar 2023, som erstatter kriteriene utgitt i 2006/2018 (Zeidan et al., 2023).

De oppdaterte kriteriene er ment å gi en bedre korrelasjon mellom pasientsentrerte resultater og kliniske studier i en tid med mange nye medikamenter.

Consensus proposal for revised International Working group respons criteria for higher risk MDS (Zeidan et al., 2023).

(IWG kriteriene) definerer fire aspekter av respons basert på behandlingsmål:

1. Endring i sykdommens naturlige forløp

2. Cytogenetisk respons

3. Hematologisk bedring (HI)

4. «Quality of life»

 

Oppfølgning av MDS pasient

• Regelmessig oppfølgning med klinisk vurdering og blodprøver
• Benmargsprøver gjentas ved mistanke om progresjon
• Enhver MDS-pasient i alle risiko-kategorier bør vurderes m.t.p. allo-HCT som er eneste kurative behandling, men komorbiditet, alder og ECOG må vektlegges

Behandlingsalgoritmer

Lav risiko- / intermediær risiko MDS

• Vurder kurativ behandling med allo-HCT ved intermediær risiko hos pasienter med tilleggsfaktorer som tilsier dårlig prognose og som ikke inngår i IPSS-R slik som: kromosomale monosomier, høyt transfusjonsbehov med jernakkumulering, alvorlig trombocytopeni med blødningstendens og ved tegn til sykdomsprogresjon. For mutasjonsvurdering, bruk IPSS-M der prognostisk ugunstige mutasjoner inngår.
• Vurder kurativ behandling med allo-HCT ved lav- risiko MDS: Bare unntaksvis aktuelt som ved  trombocytopeni med blødningstendens eller svært transfusjonsbehov og  jernakkumulering
• Ved anemi:
  • Vurder indiksjon for ESA ± G-CSF hos pasienter med score 0 og 1 i.h.t den prediktive modellen for respons på ESA (Tabell 1.1.5.3)
  • Vurder kombinasjonen ESA+/-G-CSF ved MDS med ringsideroblaster og/eller SF3B1. Synergistisk effekt mellom ESA+G-CSF gir meget høy responsrate.
    Ved manglende effekt av G-CSF+ESA, er luspatercept aktuelt.
  • Vurder immunosuppressiv behandling som ATG og /eller cicklosporin hvis samtidig neutropeni og/eller trombocytopeni og hypo-/normocellulær benmarg med <5% blaster, ev. PNH klon og uten høy-risiko cytogenetikk hos pasient ≤ 70 år uten ringsideroblaster og fibrose
  • Vurder lenalidomid hos pasienter med isolert del(5q) og blastandel <5% som er behandlingsrefraktære for ESA+/- G-CSF eller som ikke er aktuelle i henhold til den prediktive modellen (Tabell 1.1.5.3). Ved påvist mutert TP53, bør lenalidomid ikke gis.
  • Gi blodtransfusjon for forbedring av symptomer, livskvalitet, komorbiditet. Pasientens ønske bør tas i betraktning framfor en universell Hb-grense ved transfusjon. Ikke indikasjon ved Hb verdier >12 g/dl
  • Start jernchelerende behandling ved jernakkumulering (ved ferritin ≥ 1000 eller etter transfusjon av ca. 25 enheter blod). Spesielt viktig hvis allo-HCT kan bli aktuelt
  • Vurder deltagelse i kliniske studier hvis alvorlig cytopeni, og transfusjonsbehov  og  svikt på konvensjonell behandling
  • Følg opp pasient m.t.p. sykdomsprogresjon/ overgang til høyrisiko sykdom.

Høy risiko-MDS

Transplantasjonsaktuelle pasienter

• Kurativ behandling med allo-HCT hvis akseptabel komorbiditet
  Ingen øvre aldersgrense, men sjelden >75 år
• For transplantasjonsaktuell pasient, ikke vent med forberedende tiltak eller forbehandling

Aktuell behandling for pasienter som ikke er kandidat for allogen stamcelletransplantsjon

• AzacytidineMelphalan ved hypo-/normocellulær behmarg og normal cytogenetikk
• Pasientener bør tilbys deltagelse i klinisk studie hvis mulig.

Anemi

Bakgrunn

Rundt 90 % av pasienter med MDS har anemi. Mange har anemirelaterte symptomer som tilsier behov for behandling. For å redusere behovet for blodtransfusjon bør andre behandlingsalternativ som erytropoiese-stimulerende medisiner (ESAs) +/- G-CSF, lenalidomid og luspatercept vurderes.

Transfusjon av røde blodceller

 For pasienter der allo-HCT ikke er aktuelt eller nært forestående, bør det tilstrebes et Hb-nivå som tar hensyn til komorbiditet og gir pasienten god livskvalitet. Pasientens Hb-ønske bør vektlegges opp til Hb verdier 11 til 12 g/dL (Nilsson-Ehle et al., 2011).

Behandling med erytropoiese-stimulerende legemidler (ESAs)

Behandling med ESAs kan øke Hb-nivået, redusere transfusjonsbehovet og øke livskvaliteten hos pasienter med lav – og intermediær risiko MDS (Nilsson-Ehle et al., 2011). Bivirkninger er sjeldne, men det er registrert hypertensjon og tromboembolisme (DVT, PE, hjerneslag) hos <5 % av pasientene. Risiko for tromboembolisme kan øke ved rask Hb-stigning, og det anbefales derfor hyppig kontroll ved behandlingsstart. Initialt bør Hb holdes < 12 g/dL. Tillegg av G-CSF kan ha en synergistisk effekt og kan indusere respons hos ESAs refraktære pasienter (Hellström-Lindberg et al., 2003). Bruk av ESAs har i retrospektive studier vist økt totaloverlevelse uten økt risiko for transformasjon til AML (Fenaux et al., 2018).

Indikasjon for ESAs+/- G-CSF

• Lav og intermediær risiko MDS
• Symptomatisk anemi, individuell vurdering, sjelden indisert ved Hb >10 g/dl.
• Prediktiv score for respons 0 eller 1 (Ikke ved score 2) (Hellström-Lindberg et al., 2003)

Eksklusjonskriterier

• Blaster ≥ 10 %
• Prediktiv score for respons score 2 (Hellström-Lindberg et al., 2003)
  Hvis jernmangel er jernsubstitusjon nødvendig.

Predikted repons: 0 poeng 74 %, 1 poeng 23 %, 2 poeng 7 %

Kriterier for erytroid respons

Partiell erytroid respons

• Hos transfusjonsavhengige pasienter: Stabil anemi uten behov for transfusjoner
• Hos pasienter med stabil anemi: Økning i Hb ≥ 1.5 g/L

Komplett erytroid respons

• Stabil Hb >11.5 g/L

Dosering av erytropoiese-stimulerende medisiner

Behandlingsmål Hb <12 g/dl

Startfase:

Erytropoietin (EPO): Start med EPO 30 000 U/uke. Reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller ved lav kroppsvekt. Øk til 30 000 U 2 ggr pr uke hvis manglende respons etter 8 ukers behandling. Doser >60 000 U/uke er ikke anbefalt.

Darbopoietin (DAR): Start med 300 µg/14 dgr eller 150 µg/uke. Reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller ved lav kroppsvekt. Øk til 300 µg/uke hvis manglende effekt etter 8 uker. Unngå startdose 300 µg/uke, da dette kan gi rask og langvarig stigning i Hb med økt tromboserisiko.

G-CSF: Hvis manglende effekt av EPO/DAR etter 8 uker, vurder tilleggsbehandling med G-CSF (Jädersten et al., 2005). Start med 300 µg (30 MIE) eller ekvivalent dose en gang ukentlig, alternativt 120 µg (12 MIE) filgrastim 2–3 ggr ukentlig. Dosereduser ved stigning i ANC til 6–10 x 10⁹/l. Maks dose: 300 µg (30 MIE) x 3 ukentlig. Evaluer effekt av behandling med G-CSF i tillegg til full dose ESA etter 8-(16) uker. Hvis manglende effekt, seponer ESA og G-CSF.
Langtidsvirkende G-CSF (pegfilgrastim) har ikke blitt evaluert ved MDS og anbefales ikke. Overdosering: Hvis Hb > øvre referanseområde, må behandlingen få en pause og venesectio vurderes. Doseredusert behandling kan restartes ved Hb < 12 g/dl.

Vedlikeholdsfase:

Ved komplett respons (se over), reduser dosen hver 8. uke eller øk intervallet til neste injeksjon (spesielt ved DAR). Median EPO-dose er 30 000 U/uke, selv om noen pasienter responderer på lavere dose; 5000–10 000 U/uke.

Monitorer ferritin regelmessig, vurder i.v/p.o jernsubstitusjon hvis ferritin faller under øvre referanseområde, spesielt ved symptomer på jernunderskudd (lav MCV).

Ved behandlingssvikt/ tap av respons:

• Vurder jern- eller vitamin B12-mangel
• Sjekk benmargen (aspirat) hvis ønsket behandlingseffekt ikke oppnås eller ved symptomer på sykdomsprogresjon.

Behandlingssvikt skyldes sykdomsprogresjon i 18–28 %.

MDS med ringsideroblaster (RS)/ SF3B1 og blaster <5% og transfusjonstrengende anemi

Indikasjonen for ESA +/- G-CSF er som ved MDS-SLD/MLD uten ringsideroblaster. Synergieffekten mellom ESA og G-CSF er imidlertid mer uttalt ved MDS-RS enn uten RS

Luspatercept er godkjent for MDS med ringsideroblaster med IPSS-R veldig lav, lav og intermediær risiko med transfusjontrengende anemi. Forutsetning for behandling er at pasientene ikke har effekt av, har mistet effekten av ESA+G-CSG eller at de ut fra den prediktive modellen ikke forventes å ha effekt  av ESA (Tabell 11.6). Luspatercept gir økt grad av transfusjonsuavhengighet sammenlignet med placebo (henholdsvis 38% og 13% transfusjonuavhengighet i minst 8 uker) (Fenaux et al., 2020). Sekundære endepunktdata taler for mulig positiv effekt også med tanke på bedring av samtidig neutropeni og trombocytopeni, men grunnet få pasienter må effekten tolkes forsiktig (Garcia-Manero et al., 2022). Luspatercept er et rekombinant fusjonsprotein som binder TGF-beta superfamilie-ligander og reduserer signalering gjennom SMAD2/3. Dette resulterer i erytroid modning gjennom differensiering av sen-stadium erytrocyttforløpere (normoblaster) i benmargen. 

Dosering av luspatercept er 1,0-1,75 mg/kg subkutant hver 3. uke. Anbefalt startdose 1,0 mg/kg, med økning til 1,33 mg/kg og deretter 1,75 mg/kg. Doseøkning til neste dosetrinn dersom ikke transfusjonsuavhengighet etter to påfølgende doser (6 uker) på aktuelle dosetrinn eller ved behov for nye transfusjoner etter oppnådd transfusjonsuavhengighet. I studien ble behandling avsluttet ved manglende effekt etter 25 uker (Fenaux et al., 2020).

Vanligste bivirkninger er fatigue, diare, asteni, kvalme, svimmelhet og ryggsmerter, oftest milde. Studien var ikke stor nok til sikkert å kunne vurdere om det foreligger økt risiko for transformasjon til AML, men det var ingen indikasjon på dette (Fenaux et al., 2020).

Behandling med luspatercept er besluttet ikke innført i Nye Metoder 13.12.2021 https://nyemetoder.no/metoder/luspatercept-reblozyl

Lenalidomid

Bakgrunn

Lenalidomid regnes som et immunmodulerende legemiddel som virker på E3 ubiquitin ligase cereblon, og induserer økt nedbryting av spesielle proteiner som er viktige for MDS -cellenes overlevelse. Virkningsmekanismen er fortsatt ikke fullstendig kartlagt (Fink et al., 2015).

Lenalidomid er godkjent for lav-risk MDS pasienter med 5q- med mangelende eller tapt respons på ESA eller for pasienter som ikke kan forventes å ha effekt av ESA+G-CSF etter den prediktive modellen for ESA behandling (Tabell 1.1.5.3). 

Ved lav risiko MDS og del(5q) får ca. 76 % av pasientene redusert transfusjonsbehov og ca. 67 % blir transfusjonsuavhengige ved lenalidomid. Responsen er rask med median tid til effekt ca. 4-6 uker. Cytogenetisk respons er observert hos ca. 50 %. Responsen har en median varighet på ca. 2 år (Fenaux et al., 2011; Lian et al., 2016). Responsraten er høyere ved 10 mg/dag 21/28 dager sammenlignet med 5 mg/dag 21/28 dager (Fenaux et al., 2011).  Mutert TP53 kan påvises hos 12-17 % av pasienter med lav risiko MDS med 5q- før behandling med lenalidomid, og klonen kan øke under lenalidomidbehandling. Forskjellige studier (om enn ikke alle) har vist lavere responsrate og lavere sannsynlighet for cytogenetisk remisjon hos pasienter med mutert TP53 enn hos dem med vill-type TP53. Det er i tillegg funnet kortere responsvarighet, høyere risiko for AML transformasjon, kortere event-free survival (EFS) og lavere overall survival (OS) hos pasienter med 5q- som har mutert TP53. Det tilrådes ikke oppstart med lenalidomid hos pasienter med 5q- hvis mutert TP53 er til stede. Under behandling med lenalidomid bør mutasjonsstatus sjekkes idet mutante TP53 kloner kan utvikle seg og ekspandere under lenalidomidbehandlingen (Jädersten et al., 2011; Saft et al., 2014). Disse muterte klonene kan ev. være uttrykk for sykdomsprogresjon. Således bør benmargen undersøkes for tilsynekomst av mutert TP53 under lenalidomidbehandling. Ved påvisning av mutert TP53 bør lenaliodmid seponeres.

Kandidater for allo-HCT kan behandles med lenalidomid. ;Mutert TP53 må ikke foreligge ved start, og pasientene må følges meget nøye mtp tilkomst av TP53 mutasjon. Benmargen bør sjekkes 3-4 måneder etter behandlingsstart, og videre hver 6. måned og hyppigere hvis nytilkomne cytopenier. Ved tilstedekomst av mutasjon i TP53, bør lenalidomid seponeres, og det bør klargjøres for allo-HCT. Også tilstedeværelse av TET2 og RUNX1 tilsier økt fare for sykdomsprogresjon.

Indikasjon for behandling lenalidomid

• Anemi hos pasienter med lav-risiko MDS med 5q- med tapt respons på ESAs +/- G-CSF eller lav sannsynlighet for respons iht. den prediktive modellen (se over).

Forsiktighet ved behandling med  lenalidomid hvis

• Pasienter med ≥2 cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q)
• Pasienter med  kromosom 7 avvik (kontraindisert).
• Pasienter med påvist mutert TP53 (frarådes)
• Pasienter med blasttall >5 %

Dosering

Lenalidomid 10 mg gis x1 dag 1–21 med pause dag 22–28 (Fenaux et al., 2011). Hos eldre, svekkede pasienter og ved redusert nyrefunksjon (GFR 40–60ml/min) vurderes dosereduksjon.

Bivirkninger/varsomhet ved oppstart

Grad III og IV neutropeni eller trombocytopeni ses hos ca. 50 %. Ved start av behandling bør pasienten følges ukentlig. Ved uttalt neutropeni kan det gis G-CSF. Dosereduksjon kan bli nødvendig, men lavere dose kan gi redusert effekt, se over. Alle seksuelt aktive pasienter i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmidler grunnet fare for alvorlige fosterskader. Menn må bruke kondom siden lenalidomid utskilles i sæd. Østrogenholdige prevensjonspreparater anbefales ikke grunnet økt risiko for VTE.

Kontroller               

Første benmarg bør tas 3-4 mnd etter oppstart med lenalidomide og sjekkes for mutert TP53 og cytogenetisk remisjon. Hvis pasienten har oppnådd komplett cytogenetisk remisjon og mutert TP53 ikke foreligger, og pasientens neutrofile og trombocytter ikke har falt, kan neste benmargskontroll hos en pasient som ikke er aktuell for allo-HCT sjekkes etter 6-12 måneder.Hvis dette ikke er oppnådd, bør benmargen sjekkes to ganger årlig med analyse mtp tilkommet mutasjon i TP53 eller andre cytogenetiske avvik.

Ved tap av respons er det viktig å vurdere beinmargen med tanke på blastøkning, nytilkomne mutasjoner, eller nye cytogenetiske avvik. Det er økt risiko for progresjon til AML ved 2 eller flere cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q). Hos disse pasientene må lenalidomid seponeres (Jädersten et al., 2011), og pasienten betraktes som høyrisikopasient.

Anbefaling:

• Lenalidomid er anbefalt til lav-risk MDS pasienter med 5q- med mangelende, tapt eller ikke forventet  respons på ESAFor pasienter som behandles med lenalidomide skal det utføresanalyse mtp mutert TP53 og cytogenetisk remisjon etter 4 til 6 måneder. Ved cytogenetisk respons og fravær av TP53 mutasjon kontrolleres pasienten hver  6-12 måned, ellers  to ganger årlig.

Bakgrunn

Immunsupprimerende terapi (IST) med antithymocyttglobulin (ATG) og /eller Ciklosporin A (CsA) kan hos en liten gruppe MDS pasienter bedre cytopenier og redusere transfusjonsbehovet. IST har i kliniske studier gitt trilineære responser hos ca. 30 (16-67) % av pasientene (Haider et al., 2016; Platzbecker, 2019). Behandlingen kan gi langvarig effekt i en eller flere cellelinjer. For aplastisk anemi viste en randomisert studie at ATG fra hest (ATGAM) gav høyere respons rate enn ATG fra kanin. Tilsvarende er ikke gjort ved MDS. Tillegg av CsA til ATG har i en randomisert studie vist å gi høyere respons rate enn ATG alene ved aplastisk anemi. En retrospektiv studie har vist at tillegg av CsA til ATG økte response raten fra 27% til 51% ved MDS (Haider et al., 2016).

Faktorer som er assosiert med høy respons på IST:  hypoplastisk benmarg, normal karyotype, forekomst av vevstype HLA-DR15, PNH klon og yngre pasienter uten benmargsfibrose. Pasienter >70 år bør ikke få ATG idet alvorlige bivirkninger da er observert.

Indikasjon for IST:

• MDS med IPSS-R very low / low/ intermediate med anemi og/ eller neutropeni og/ eller trombocytopeni
• Hypo- (normo-) blastisk benmarg med normal cytogenetikk, ev. med HLA DR 15 og PNH klon

Kontraindikasjon for IST:

• Tilstedeværelse av ringsideroblaster, mutasjon i SF3B1, benmargsfibrose og høy-risk cytogenetiske avvik (Stahl et al., 2018)
• >70 år Ikke bruk  ATG, CsA kan brukes

Behandling med ATG

• ATG kan være forbundet med alvorlige bivirkninger som krever erfaring og ekspertise. Bør kun gis ved enheter der det er erfaring med ATG behandling.
• Bør ikke gis til pasienter >70 år eller ved vesentlig komorbiditet.
• ATG fra hest, ATGAM, er anbefalt ATG produkt
  Hest ATG, Pfizer (ATGAM); 40 mg/kg, d 1–4) 1. valg.
• Prednisolon (bør gis under ATG behandlingen). 1 mg/kg/dag på dag 1–10 (14) (trapp ned til seponering i løpet 14 dager) for å forhindre serumsyke (Kadia et al., 2012).
• Observasjon med tanke på serumsyke: utslett, artralgi/artritt og feber
• Profylakse mot Pneumocystis jirovechi og og aciclovir bør gis i minst 6 måneder.
• Ved uttalt og langvarig neutropeni anbefales sopp-profylakse mot aspergillus
• CsA gis i kombinasjon med ATG
• Hos pasienter >70 år eller der pasienten ikke forventes å tolerere ATG gis kun Ciclosporin.
• Ciclosporin A (CsA) oralt 2.5 mg/kg x2. Dosejustering etter serumspeil
• Ønsket CsA-speil 200 + /– 50  microgram/L. Obs. kreatininstigning, tremor, hypertensjon
• Profylakse mot Pneumocystis jirovechi bør gis i minst 6 måneder.

Responsevaluering

• Respons inntrer ofte først etter 3–8 måneder
• Respons kan være stabil. > 10 års varighet er rapportert
• Ved progressiv sykdom etter 3–6 måneder eller manglende respons etter 6–8 måneder, vurder annen behandling
• Hvis manglende respons etter 8 måneder, stopp CsA.
• Hvis minimal respons, fortsett til 12 måneder. CsA bør trappes langsomt ned.

Bakgrunn 

Mange pasienter med MDS er avhengige av regelmessig blodtransfusjoner. Hver enhet blod inneholder 250 mg jern, og pasientene vil derfor over tid akkumulere store mengder jern. Målet med jernchelering er å forhindre toxisk jernavleiring i organer som hjerte og lever.

Det er 3 ulike jernchelerende medikamenter tilgjengelig i Norge; deferoksamin for intravenøst eller subkutant bruk og to per orale medikamenter: desferasirox  og deferiprone. To store prospektive fase 2 studer er gjort med desferasirox hos MDS pasienter. 341 MDS pasienter ble behandlet med desferasirox i ett år i den ene og i TELESTO studien ble 225 pasienter randomisert 2:1 mot placebo (Gattermann et al., 2010). I begge studier ble Ferritinnivået og labilt plasmajern redusert. I TELESTO-studien økte  event free survival (EFS) med 0.9 år fra 3 til 3.9 år i behandlingsarmen sammenlignet med placebo. . Det er gjort to prospektive observasjonsstudier  fra et europeisk og fra et kanadisk  register der begge viser forbedret overlevelse. Ved alvorlig jernoverbelastning og utilstrekkelig effekt av deferoksamin, kan kombinasjon med deferiprone eller deferasirox i vanlige doser prøves.

Jernoverbelastning før transplantasjon er assosiert med økt risiko for inferior post-transplant morbiditet og overlevelse (Armand et al., 2011).  Transplantasjonsaktuelle MDS pasienter bør derfor starte jernchelering tidlig, gjerne ved Ferritin >800.

Indikasjon for jernchelering

• Pasienter med forventet langvarig blodtransfusjonsbehandling (MDS- veldig lav-, lav- og intermedær risiko ved ferritin  ≥ 1000
• Pasienter aktuelle for allo-HCT ved ferritin ≥ 800- 1000.

Monitorering av jernchelering

Mål: Ferritin <1000 mg/L

Orale chelatorer

Deferasirox behandling

• Startdose 7–14 mg/kg. Vanlig vedlikeholdsdose: 14–28 mg/kg. Max-dose 28 mg/kg.
• Bør unngås hvis nyresvikt.
• Kontroll etter oppstart: Ukentlig de første 4 uker, så månedlig: Kreatinin, ASAT, ALAT

Hvis kreatinin >2ULN, bør deferasirox stoppes. Sjekk urin: Obs. nefritt. Hvis restart, bør dosen reduseres

Deferiprone behandling

• Deferiprone 75 mg/kg (fordelt på 3 doser)
• En liten andel blir neutropene, agranulocytose er beskrevet (meget sjelden).
• Kontroll etter oppstart: Blodtall ukentlig initialt
• Anbefales ikke til neutropene pasienter
• Kan kombineres med deferoksamin for bedre jernchelering

Anbefaling:

• Jernchelering anbefales til
• A. Pasienter med forventet langvarig blodtransfusjonsbehandling (MDS- veldig lav-, lav- og intermedær risiko ved ferritin  ≥ 1000
• B, Pasienter aktuelle for allo-HCT ved ferritin ≥ 800- 1000.

Parenterale chelatorer

Deferoksamin (behandling)

• Vitamin C 2–3 mg/kg/d (bedre jernutskillelsen). Bør starte 4 uker etter oppstart av deferoksamin. Obs. høyere dose med vit. C er assosiert med hjertearrytmier.
• Deferoksamin 40 mg/kg (20–50 mg) ved subcutan infusjon over 8–12 timer 5–7 dager i uken.
• Alternativt: 5–10 g kontinuerlig over 5 dager i veneport.
• Kontinuering 24 timers (uavbrutt) infusjon med deferoksamin bør vurderes ved ferritin persisterende >2500 og hjertesykdom. Kombinasjonabehandling med deferiprone eller deferasirox bør da vurderes

Trombocytopeni er observert hos 40–65 % av pasienter med MDS. Hos 12 % av alle MDS- pasienter er blødninger primær dødsårsak (Basood et al., 2018). Behandlingsmulighetene er begrenset. Noen MDS-pasienter kan ha funksjonelle trombocyttdefekter.

Trombocytt transfusjoner

Platetransfusjoner kan i handlingsøyemed gis for å stoppe blødninger, eller profylaktisk før invasive prosedyrer. Ulempene er risiko for transfusjonsreaksjoner og alloimmunisering. Alloimmunisering medfører behov for HLA-forlikelig trombocyttkonsentrat.

Anbefaling:

• Gi platetransfusjon til trombocytopene pasienter ved moderat eller alvorlig blødning (nærmest uavhengig av trombocyttall). Noen få pasienter trenger trombocytter ved relativt høye trombocytt-tall pga. platedysfunksjon. 
• Profylaktisk platetransfusjon ved trombocytter under et fastlagt nivå anbefales vanligvis ikke ved kronisk trombocytopeni hvis pasienten ikke blør.
• Transexamsyre (Cyklokapron) 500–1000 mg 3–4 ganger daglig kan gis til trombocytopene pasienter med blødningstendens. Forsiktig hvis hematuri (Antun et al., 2013).

Trombopoietin reseptoragonister

Flere kliniske studier har undersøkt de to TPO-reseptoragonistene romiplostim og eltrombopag mot placebo (Meng et al., 2020). Det er vist mindre blødningstendens ved behandling med TPO-reseptoragonistene. Det har vært bekymring rundt sikkerheten til medikamentene da noen studier med romiplostim har vist blastøkning og tilfeller med progresjon til AML. Studier har ev. vist litt mindre risiko  ved eltrombopag (Oliva et al., 2017; Wang et al., 2022). Det er lite eller ingen evidens for forskjeller i mortalitet ved bruk av TPO-agonister vs placebo. TPO-agonister synes å gi mindre blødningstendens. Det er fortsatt uklart om TPO-agonister gir økt risiko for transformasjon til AML.

Anbefaling:

• Verken eltrombopag eller romiplostim har MDS som indikasjon. Anbefales fortrinnsvis brukt i studier inntil sikrere data foreligger. 
• Hvis Tpo agonist skal forsøkes, må blasttallet i benmargen være < 5%. Pasient og lege må være oppmerksomme på mulig blastøkning

Injeksjoner med granulocytt-stimulerende faktor (G-CSF) kan vurderes profylaktisk til pasienter med neutropeni og recidiverende alvorlige infeksjoner. Publiserte data er begrensede. Det kan også vurderes å gi dette sammen med azacitidin behandling ved alvorlig neutropeni. Langtidsvirkende G-CSF har ikke blitt evaluert ved MDS og anbefales ikke.

Bakgrunn

Allo-HCT er eneste kurative behandling ved MDS. Studier viser at allo-HCT gir klar overlevelsesgevinst ved høy-risk MDS sammenlignet med annen behandling (Kröger et al., 2021). Etter at vi i Norge innførte treosulfan/fludarabin som forbehandlingsregime, har fått bedre infeksjonsbehandling og forbedret HLA-diagnostikk, er resultatene for allo-HCT bedre enn tidligere (Vo et al., 2023). Dette sammen med bedre tilgang på ubeslektede givere, gjør at flere og eldre pasienter kan tilbys allo-HCT.

En forutsetning for å opprettholde en forsvarlig transplantasjonsrelatert dødelighet er at den enkelte pasientes komorbiditet, fysiske tilstand, motivasjon og kompliance  vurderes nøye. Det er ikke lenger noen øvre aldersgense, men pasienter eldre enn 75 år er sjelden aktuelle. Utfallet etter allo-HCT kobles til:

• Sykdomsrelatert faktorer som andel blaster i benmarg og blod, type og antall kromosomavvik og mutasjoner (IPSS-R og IPSS-M)
• Pasientrelaterte faktorer der samtidig  forekomst av andre sykdommer er av vesentlig betydning (Sorror, 2013) (HCT-CI,  EBMT score og RIC score; beskrevet i AML kapitlet)
• Transplantasjonsrelaterte faktorer som kondisjoneringsregimet og HLA forlikelighet (Vittayawacharin et al., 2023)

I en eldre, større registerstudie fra EBMT fra 2000-2016 var «overall survival» (OS) 40%, Transplantasjonsrelatert dødelighet ca. 30% og recidiv-relatert død ca. 30% (Shimoni et al., 2021). Forbedret infeksjonsbehandling og metodikk for HLA typing samt bedre behandlingsstategier har gitt gunstigere resultater, konferer den randomiserte studien til Beelen et al. der 3-års overlevelse var 67% og 56% respektivt, beroende på kondisjoneringen (Beelen et al., 2022).

Pasienter aktuelle for allo-HCT

Anbefaling:

• Ta tidlig stilling til om det foreligger indikasjon for allo-HCT
• Vurder sykdommens prognose opp mot komorbiditet
• Hos pasient aktuell for allo-HCT: HLA-typ pasienten og start søk etter stamcellegiver
• Hvis mistanke om arvelig tilstand, bør genetisk utredning starte snarest
• Gi forebyggende jernchelering til pasienter som risikerer hemosiderose pga. høyt transfusjonsbehov.

Indikasjon for allo-HCT

• IPSS-R høy- og veldig høy risiko
• IPSS-R intermediær risiko hvis andre høy-risiko faktorer også forekommer slik som: høy-risiko mutasjoner (bruk IPSS-M), monosomier, alvorlige cytopenier, stort transfusjonsbehov eller sykdomsprogresjon
• Unge pasienter med IPSS-R lav risiko sykdom er unntaksvis aktuelle slik som ved alvorlig trombocytopeni med blødning eller svært transfusjonsbehov med hemosideroseutvikling eller hvis tegn til sykdomsprogresjon
• Endelig beslutning om allo-HCT tas etter avklaring av: MDS-risiko, donorstatus og pasientens komorbiditet
• Pasienter med kompleks karyotype og/ eller multiallelisk TP53 mutasjon har svært dårlig prognose  med høy recidivfrekvens etter allo-HCT. Slike pasienter må vurderes nøye om de realistisk sett vil ha ha nytte av allo-HCT. De må informeres om dette.
• IPSS-M er ennå ikke validert i større transplantasjonsstudier, men anbefales i risikobedømmelsen og slik at erfaring erverves.

Cytoreduktiv behandling før allo-HCT

Kunnskapen om sykdomsmodifiserende behandling før allo-HCT er begrenset. Det foreligger mange studier. Noen peker på at lavere blasttall før transplantasjon gir bedre overlevelse, men dataene rundt pretransplantasjonsdebulking er fortsatt ikke entydige (Robin et al., 2015; Yahng et al., 2017). Internasjonalt ekspertpanel (2017) anbefalte blastreduksjon til <10% før allo-HCT spesielt ved non-myeoablativ kondisjonering (de Witte et al., 2017).  Blastreduserende behandling er av større betydning ved redusert kondisjonering og aggressiv sykdom pga faren for recidiv i tidlig posttranssplantasjonsperiode, dvs. innen graft-versus –leukemia (GvL) effekten rekker å inntre.

Det er i Norge enighet om å gi cytoreduktive behandling til pasienter med:

• blastandel >10 %
• ved lavere blasttall enn 10% hvis raskt progrediserende eller svært høy risiko sykdom med forventet progresjon innen allo-HCT kan gjennomføres
• Allo-HCT bør ikke forsinkes av cytoreduktiv behandling hvis det raskt kan gjøres allo-HCT

Det er ikke vist forskjell mellom hypomethylerende midler og intensiv kjemoterapi (Damaj et al., 2012; Gerds et al., 2012; Vittayawacharin et al., 2023). Behandlingsvalg er avhengig av pasientens alder, comobiditet og cytogenetiske/molekylærgenetiske karakteristika. Dynamikken i sykdommen er viktig for behandlingsvalget. Det bør tilstrebes å gi så få behandlinger med kjemoterapi som mulig innen allo-HCT.

Det må sendes søknad til Nasjonal gruppe for allo-HCT (OUS) for pasienter aktuelle for allo-HCT.

Bakgrunn

Azacitidin anses å ha en hypometylerende effekt og således effekt på cancercellenes genuttrykk, men den eksakte virkningsmekanismen in vivo  er fortsatt uavklart (Jones et al., 1980).  Både OS og transformasjon til AML for pasienter med høy-risk MDS er vist forlenget og livskvaliteten forbedret i den azacitidin behandlede gruppen ved sammenligning  med støttebehandling og AML induksjonskur. Nytten av azacitidin sammenlignet med støttebehandling er også vist for pasienter >75 år (Seymour et al., 2010). Overlevelsesgevinst er kun vist ved dosering 75 mg/m2 sc dag 1–7 i 28-dagers sykluser. Av praktiske hensyn brukes ofte dosering 100 mg/m2 sc dag 1–5 i 28 dagers sykluser, alternativt 75 mg/m2 dag 1–5 og dag 8–9, men det er ingen studier som har sammenlignet dette direkte med den opprinnelige doseringen. Flere studier viser behandlingseffekt av azacitidin på 40–50 % (komplett, partiell eller hematologisk bedring). Responsen er oftest kortvarig med median responsvarighet på ca. 1 år (Platzbecker, 2019). 91% har effekt innen 6 cykluser. En 48% responsrate innen 12 cykluser viser betydningen av ikke å avbryte behandlingen (hvis medikamentet tolereres) før i hvert fall 6 sykluser er gitt (Silverman et al., 2011).

Indikasjon for azacitidin

• MDS med høy og veldig høy risiko som bro til allo-HCT eller som eneste behandling
• MDS med intermediær risiko – særlig hvis IPSS-R er >3 og med høyrisiko-tilleggs-faktorer (benmargsfibrose, jernakkumulering, høy-risiko cytogenetiske avvik og høy-risiko mutasjoner) som eneste behandling eller som bro til allo-HCT
• Kun ved forventet levetid > 3 måneder.

Behandling med azacitidin

Dosering: Azacitidin 75 mg/m2 sc dag 1–7 hver 28. dag eller azacitidin 75 mg/m2 sc dag 1–5 og dag 8–9 hver 28. dag eller azacitidin 100 mg/m2 dag 1–5 hver 28. dag

Det trengs vanligvis 4–6 behandlingskurer for å oppnå effekt. Dersom progresjon ikke mistenkes, bør responsevaluering med benmargsaspirat gjøres etter 6 behandlingskurer.

Ved tvil om behandlingsrespons, vent 4-6 uker etter oppstart av siste kur før ny benmargsvurdering. Støttebehandling med G-CSF og profylaktisk antibiotika kan vurderes ved nøytropene infeksjoner. Ved respons, men økende cytopenier eller dårlig toleranse, kan doseintervall økes til 5–6 uker, alternativt kan dosen reduseres. De første to cyklusene bør gis med full dose. Behandlingen bør fortsette til progresjon av sykdom dersom pasienten tåler denne. Hvis behandlingen stopper, må recidiv forventes.

Ved effekt av azacitidin, er forventet responstid 6–24 måneder. Når azacitidinbehandlingen svikter, er prognosen dårlig med median overlevelse 4-6 måneder (Overvei da deltagelse i kliniske studier med nye medikamenter (Jabbour et al., 2015; Prébet et al., 2011).

Bakgrunn

Tallrike studier med intensiv kjemoterapi, få randomiserte, er ved høy-risk MDS vist å gi høyere sannsynlighet for komplett remisjon (CR; 40-60%) enn azacitidin, men toksisiteten er høy, varighet av remisjonen kort, og det fins ikke evidens for å gi konsolideringskurer (Hast et al., 2003; Knipp et al., 2007; Vittayawacharin et al., 2023).

Bakgrunn

Lavdosert kjemoterapi har ikke vist overlevelsesgevinst eller redusert AML-transformasjon i en uselektert gruppe pasienter. Unntaksvis kan lavdosert cytarabin anbefales til enkeltpasienter for å redusere leukocytose og/eller blastandel i benmargen og for å snu en cytopeniutvikling.

Melfalan kan ha effekt i en spesiell pasientgruppe som beskrives nedenfor.

Melfalan

5 studier med 98 inkluderte pasienter viste at pasienter med høy-risiko MDS eller AML med hypocellulær benmarg og fravær av ugunstig cytogenetikk, kan oppnå respons ved lavdosert melfalan. 51 pasienter i studiene responderte, 31 med komplett respons. CR varer ca. 12 måneder. Melfalan 2 mg tablett gis daglig i 8 uker; meget god toleranse og få bivirkninger (Denzlinger et al., 2000; Stratmann et al., 2019; Whittle et al., 2013).

En retrospektiv studie fra 2019 med 31 eldre pasienter med relapsert eller refraktær normo/hypocellulær AML, viste at lavdosert melfalan hadde effekt hos pasienter med intermediær ELN-klassifikasjon som tidligere hadde fått hypometylerende behandling.

Indikasjon: Symptomgivende hypo-/normocellulær høyrisiko MDS eller MDS-AML, med fravær av flere enn to cytogenetiske avvik eller kromosom 7 forandringer. Dersom hypometylerende behandling ikke er forsøkt, bør dette vurderes som et behandlingsalternativ før oppstart med melfalan tabletter.

Dosering: Melfalan 2 mg daglig fram til respons, maksimalt 8 uker. Ved residiv kan melfalan behandlingen startes på nytt (i samme dosering) og vil kunne gi ny komplett remisjon. Remisjonsvarigheten vil oftest vare kortere. Ved neste recidiv, kan det gjøres ytterlgiere  forsøk, men remisjonsperioden pleier å bli kortere for hver gang. Nye cytogenetiske avvik kan utvikles i forløpet, særlig delesjon 17p med mutasjon i TP53.

Alle pasienter med behandlingstrengende MDS som ikke er aktuelle for allo-HCT bør vurderes med tanke på inklusjon i studier.

Se hjemmesiden for Norsk hematologisk selskap med tanke på aktuelle studier eller sjekk ved universitetssykehusene om studier pågår.

Definisjon

KMML er en undergruppe av myelodysplastiske/​myeloproliferative neoplasier (Khoury et al., 2022). KMML kjennetegnes av monocytose med varierende grad av  myeloproliferative og myelodysplastiske trekk. Det er sentralt å utelukke andre årsaker til monocytose (infeksjoner, autoimmune sykdommer mm). Hos ca 25% av KMML pasientene sees ledsagende autoimmunitet/systemisk inflammasjon (Moreno Berggren et al., 2021; Zahid et al., 2017).

I  WHO 2016 klassifikasjonen ble KMML definert ved persisterende monocytose  i perifert blod ≥ 1 x10⁹/L (>3 mnd) og monocyttene måtte utgjøre utgjøre ≥ 10 % av leukocyttene  I WHO 2022 klassifikasjonen er den absolutte grensen for monocytter senket til ≥ 0,5 x10⁹/L, mens det opprettholdes at monocyttene skal utgjøre ≥ 10 % av leukocyttene i perifert blod. Det er ikke lenger krav om persisterende monocytose > 3 mnd (Khoury et al., 2022). De diagnostiske kriteriene avviker noe mellom ICC  og WHO 2022 (Arber et al., 2022). Se tabell 2.1.2 for klassifisering i henhold til WHO 2016, WHO 2022 og ICC 2022.

Forekomst og etiologi

KMML er en sjelden sykdom med insidens ca. 0.4/100 000/år (Pleyer et al., 2021). Den rammer primært eldre > 60 år, median alder ved diagnosetidspunkt er 73–75 år, og den er hyppigere hos menn enn hos kvinner (ratio rundt 2:1). 10 % av tilfellene er terapi-relatert (Patnaik et al., 2022).