Definisjon
Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en heterogen gruppe klonale hematologiske sykdommer som har utgangspunkt i en hematopoietisk stamcelle. MDS er karakterisert ved en dysplastisk, ineffektiv hematopoiese som resulterer i en eller flere cytopenier, og ved økt risiko for transformasjon til akutt myeloid leukemi (5).
Prognosen kan variere fra forventet levetid mer enn 14 år til bare noen måneder. Noen pasienter med MDS kan således ha mild kronisk anemi i årevis, mens andre opplever rask progresjon til AML (270).
Om lag en fjerdedel av MDS-pasientene kan ha assosierte immunologiske manifestasjoner.
Forekomst og etiologi
Insidensen er for alle aldersgrupper ca. 4–5/100.000/år mens den for pasienter ≥ 70 år er minst 20/100.000/år. Median alder ved diagnose er 73 år.
Eksponering for bl.a. cytostatika, benzen og radioaktiv stråling kan øke risikoen for MDS. Akkvirert aplastisk anemi, forekomst av hematologisk kreft i nær familie samt hereditære sykdommer som Fanconi anemi, Dyskeratosis congenita, Shwachman-Diamond syndrom og Diamond-Blackfan anemi er assosiert med økt risiko for MDS.
Diagnostikk og utredning
Diagnostisering av MDS
Diagnosen MDS bygger i hovedsak på morfologiske funn av dysplasi og/eller økt andel blaster i beinmargsutstryk/cristabiopsi hos en pasient med cytopeni/er (Hb < 13 g/dl [menn], Hb < 12 g/dl [kvinner]), neutrofile granulocytter < 1.8 x 109/l eller trombocytter < 150 x 109/l) (tabell 11.1).
- Immunfenotyping ved flowcytometri er et tilleggsverktøy for påvisning av avvikende antigen ekspresjonsmønster og patologiske blastpopulasjoner.
- Kromosomale avvik kan påvises hos ca. 50 % ved nydiagnostisert MDS. Cytogenetisk undersøkelse bør utføres i alle tilfeller der MDS mistenkes. I fravær av morfologiske kriterier på MDS, og persisterende cytopeni uten kjent forklaring (etter grundig utredning), vil forekomst av en eller flere av kromosomene (tabell 11.2) med unntak av –Y, trisomi 8 og del(20q) tilsi at MDS er sannsynlig.
- Somatiske mutasjoner kan påvises ved next-generation sequencing (NGS) (med et genpanel der >40 gener undersøkes) hos 90 % av pasientene med MDS og kan gi nyttig tilleggsinformasjon som kan styrke diagnosen og gi prognostisk informasjon (271;272). De mest vanlige mutasjonene assosiert med MDS er referert i tabell 11.3.
- Diagnosen MDS krever integrering av alle de ovennevnte parameterne.
- Yngre individer (< 50 år) bør vurderes med tanke på medfødt/arvelig sykdom spesielt hvis de har en positiv familieanamnese, fysiske anomalier (som negledystrofi, hypopigmentering, faciale forandringer) eller uforklaring lever-, pancreas- eller lungeaffeksjon, konf. guidelines: «Germline predisposition to myeloid neoplasms. Recommendations for genetic diagnosis, clinical management and follow-up» (273) (www.nmds.org). Hvis arvelig sykdom mistenkes, bør det sendes blodprøve til Genetisk avdeling ved Telemark sykehus, Skien for analyse av germline mutasjoner (rekvirer: NGS immunsviktpanelet).
Forutsetning for diagnosen MDS er at følgende årsaker til dysplasi/cytopeni er vurdert
- Vitamin B12-/folinsyre mangel
- Nylig cytostatikabehandling
- HIV/HCV/HBV/Parvovirus B19/CMV/EBV-infeksjon
- Anemi ved kronisk sykdom
- Autoimmun cytopeni
- Medikamentindusert cytopeni
- Kronisk leversykdom
- Betydelig økt alkoholinntak
- Tungmetall-eksponering
- Annen hematologisk sykdom (Aplastisk anemi, Myelofibrose, PNH)
- Annen kreftsykdom med beinmargsaffeksjon
- Kongenitale cytopenier/ benmargssvikt sykdommer
Diagnostiske kriterier
De ulike undergruppene av MDS er definert i henhold til WHO-klassifikasjonen av 2016
Tabell 11.1 WHO 2016 Klassifikasjon av MDS (5)
Navn på undergruppe | Antall dysplastiske linjer | Antall cytopeniera | Prosent ringsideroblaster (av kjerneholdige erytroide celler i BM) | Andel blaster i BM og PB | Karyotype |
MDS-SLD | 1 | 1–2 | < 15 % / < 5 %b |
BM < 5 %, PB < 1 %, ingen Auer-staver |
MDS med isolert del(5q) kriterier unntas |
MDS–MLD | 2–3 | 1–3 | < 15 % / < 5 %b |
BM < 5 %, PB < 1 %, ingen Auer-staver |
MDS med isolert del(5q) kriterier unntas |
MDS-RS |
|||||
MDS-RS-SLD
|
1 | 1–2 | ≥ 15 % / ≥ 5 %b |
BM < 5 %, PB < 1 %, |
MDS med isolert del(5q) kriterier unntas) |
MDS-RS-MLD | 2–3 | 1–3 | ≥ 15 % / ≥ 5 %b | ingen Auer-staver | |
MDS with isolated del(5q) | 1–3 | 1–2 | ingen/få |
BM < 5 %, PB < 1 %, ingen Auer-staver |
del(5q) alene eller med tillegg av 1 avvik, unntatt monosomi 7 eller del(7q) |
MDS-EB | |||||
MDS-EB-1 | 1–3 | 1–3 | ingen/få |
BM 5–9 % eller PB 2–4 %, ingen Auer-staver |
Alle |
MDS-EB-2 | 1–3 | 1–3 | BM 10–19 % or PB 5–19 % eller påvist Auer-staver BM og PB < 20 % |
||
MDS-U** | |||||
med 1 % blaster i PB | 1–3 | 1–3 | ingen/få |
BM < 5 % PB = 1 %c |
Alle |
MDS-SLD og pancytopeni | 1 | 3 | ingen/få |
BM < 5 % PB < 1 % |
Alle |
Basert på cytogenetiske avvik karakteristiske for MDS | 0 | 1–3 | < 15 % |
BM < 5 % PB < 1 % |
MDS-definerende avvik |
a Cytopeni er definert som; Hb < 10 g/dl, platetall < 100 x 109/L, ANC < 1.8 x 109/L. PB monocytter må være < 100 x 109/L
b Hvis SF3B1 mutasjonen er til stede
c 1 % PB blaster må være tilstede ved ≥ 2 separate målinger
MDS-EB: MDS med økt blasttall. MDS-SLD: MDS med single linje dysplasi. MDS-MLD: MDS med multilinje dysplasi
MDS-R: MDS med ringsideroblaster. MDS-U: Uklassifiserbar MDS. MDS-U**: ** (ingen Auerstaver)
Tabell 11.2 Cytogenetiske avvik ved MDS (274)
Morfologisk vurdering
- Antall myeloide rekker med dysplasi (≥ 10 % dysplasi i den aktuelle myeloide rekken), for trombopoiesen > 10 % av 30 vurderte megakaryocytter eller som flere studier støtter 30–40 % dystrombopoiese (185).
- Ringsideroblaster (RS) ≥ 15 % eller ved: 5 % ≤ RS < 15 % må SF3B1 mutasjonen være til stede
- Andel blaster (%) i blod og benmarg som angitt i tabell 11.1, +/- Auerstaver
- Cytogenetiske avvik:
Anamnese og klinisk undersøkelse
- Hos pasienter < 50 år bør det vurderes om arvelig tilstand foreligger. Det er viktig med detaljert familieanamnese minst 2 generasjoner tilbake som bør inneholde:
- Informasjon om kreftforekomst, benmargssvikt-sykdommer, langvarig trombocytopeni, lever-/lungesykdommer (ev. fibrose/cirrhose) og tidlig død og pasienten må spørres om tidligere kreft og autoimmunitet.
- Med tanke på sekundær MDS bør det kartlegges om pasienten har mottatt kjemo- og/eller stråleterapi. For øvrig er yrkeseksponering, alkoholoverforbruk og medikament anamnese av betydning.
- Spør om anemisymptomer, økt infeksjons – og/eller blødningstendens.
- Vurder forekomst av autoimmune sykdommer/manifestasjoner: (Hypothyreose, rheumatoid artritt, polymyalgia rheumatika, pernisiøs anemi, autoimmun vaskulitt, inflammatorisk tarmsykdom og Sjögrens syndrom, forekommer ved MDS (20–30 %). Også autoinflammatoriske manifestasjoner som Sweets syndrom og pyoderma gangrenosum kan være debutsymptom (assosiert med lav Hb/høy IPSS-R score.)
- Komplett klinisk us. inkludert vurdering av miltstørrelse er viktig. Se også etter stigmata som negleforandringer, hypo pigmentering, vorter, radiusforandringer, kortvoksthet eller andre stigmata assosiert med medfødte sykdommer som dyskeratosis congenita (telomersykdom), GATA-2 mutasjoner, Fanconi anemi, etc. spesielt hos pasienter < 50 år.
Blodprøver
- Hb, MCV, MCH, MCHC, retikulocyttter, hvite med differensialtelling, Trombocytter, Blodutstryk.
- Folsyre, homocystein (nødv. ved vurdering av folinsyremangel), vitamin B12 (evt MMA)
- Ferritin, transferrinmetning, LD, Bilirubin, Haptoglobin, DAT, ASAT, ALAT, ALP, Albumin, Urat, Kreatinin, kalsium
- S-EPO, proteinelektroforese, INR
- HIV, HCV, HBV, Parvovirus-PCR
Spesialprøver dersom mistanke om arvelig sykdom
Det bør kun sendes prøve om det er rimelig mistanke om arvelig sykdom (se guidelines: Recommendations for genetic diagnosis, clinical mangement and follow-up (www.nmds.org) (273)). Skal prøve sendes, bør blodprøve sendes til Genetisk avdeling Telemark sykehus, Skien. Det må foreligge en adekvat problemstilling på rekvisisjonen. Rekvirer: NGS, immunsviktpanelet
Benmargsundersøkelser
- Benmargsaspirat til: Morfologisk undersøkelse (MGG+ jernfarging), cytogenetikk, immunfenotyping bør gjøres på alle. NGS myeloid panel (somatiske mutasjoner) bør gjøres for alle aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon, for pasienter med del(5q) aktuelle for lenalidomidbehandling.
- Benmargsbiopsi bør tas ved diagnosetidspunktet for vurdering av cellularitet, grad av fibrose og vurdering av megakaryocyttene.
- Rullepreparat bør alltid tas samtidig med benmargsbiopsi, men er spesielt viktig ved problematisk aspirasjon/dry tap.
Ved oppfølgning er det oftest tilstrekkelig med benmargsaspirat.
Morfologisk undersøkelse
I henhold til WHO klassifikasjonen av 2016 (185) skal det telles 500 kjerneholdige celler i benmargen og 200 kjerneholdige celler i perifert blod.
Den morfologiske klassifikasjonen av MDS baserer seg på
- Andel blaster i perifert blod og benmarg (angi prosent):
- Type og grad av dysplasi (angi om det er ≥ 10 %). Beskriv dysplasi, konferer nedenfor
- Prosentandel ringsideroblaster ≥ 5 % < 15 %, ≥ 15 %.
- ≥ 10 % dysplastiske celler i den aktuelle myeloide rekken er anbefalt for betegnelsen dysplasi. ≥ 30 % dysplastiske megakarycytter av totalt 30 evaluerte megakaryocytter eller > 30–40 % av det totale antallet megakaryocytter
Dysplastiske karakteristika
Dyserytropoiese
- Internukleær bridging (broer mellom kjernene)
- Karyorrhexis (fragmentering av kjernen med frittliggende kromatinstrukturer utenfor kjernen)
- Multinukleære
- Megaloblastære endringer
- Ringsideroblaster
- Vakuolisering
Dysgranulopoiese
- Uvanlig små/store granulocytter
- Hyposegmentering (pseudo-Pelger-Huet celler)
- Hypersegmentering
- Hypo-/agranulering
- Auer-staver
Dystrombopoiese
- Mikro-/mononukleære megakaryocytter. Flere adskilte kjerner.
Cytogenetikk. Cytogenetikk bør utføres hos alle pasienter med MDS for prognostisk klassifisering i henhold til IPSS R (tabell 11.4). Ved persisterende cytopeni uten sikre morfologiske forandringer kan forekomst av en eller flere kromosomer assosiert til MDS med unntak av –Y, trisomi 8 og del(20q) sannsynliggjøre diagnosen MDS (tabell 11.2).
Selv ved < 20 % myeloblaster i beinmargen klassifiseres neoplasier med avvik som inv(16), t(16;19), t(8;21) og t(15;17) som AML.
Molekylærgenetikk Myeloid mutasjonspanel utført med neste generasjonssekvensering (NGS) er anbefalt hos alle potensielle transplantasjonskandidater, hos pasienter med del(5q) aktuelle for lenalidomid behandling og for å avklare om en pasient har MDS med ringsideroblaster. Hos pasienter med 5–15 % ringsideroblaster kan tilstedeværelse av SF3B1-mutasjon sikre diagnosen (5;274).
Somatiske mutasjoner i enkeltgener kan påvises ved sekvensering. Ved NGS kan flere gener undersøkes på en gang. Benmarg hos pasienter med 5q- syndromet aktuelle for lenalidomid-behandling, bør undersøkes for tilstedeværelse av mutert TP53. Ved kompleks karyotype vil samtidig påvisning av mutert TP53 bety vesentlig forverrelse av prognosen (275). I tabell 11.3 beskrives de hyppigste muterte gener ved MDS. For noen av disse genene er det også kjent at medfødte genvarianter er assosiert med økt risiko for MDS, AML og JMML og (eller) kan gi syndromer med ikke hematologisk fenotype (NRAS, CBL, NF1, PHF6). Pasienten bør derfor informeres om denne muligheten.
Flowcytometrisk analyse (FMC) ved utredning av MDS
I den siste WHO- klassifikasjonen fra 2016 er flowcytometrisk analyse av aspirert beinmarg omtalt som et nyttig tilleggsverktøy ved diagnostisering og oppfølging av MDS (274).
Analysen gir et viktig supplement til utstryksmorfologi, beinmargsbiopsi, cytogenetikk og molekylære analyser (276;277) International/ European Leukemiat Net working group for flowcytometry in MDS anbefaler sterkt integrering av flowcytometrisk analyse som del av utredningen sammen med de andre diagnostiske teknikkene (278). 1. Tilleggsverdien av flowcytometriske funn i diagnose og klassifikasjon er avhengig av MDS-kategori og andre diagnostiske resultater og er i International / European Leukemia Net Working Groups anbefalinger (278) oppsummert slik:
- Hos pasienter med minimal morfologisk dysplasi og ingen påviste cytogenetiske/ molekylære avvik, kan FCM støtte MDS-diagnose. Omvendt bør normale FCM funn hos slike pasienter lede til undersøkelse av andre årsaker til cytopenier med tett oppfølging og retesting hvis klinisk indisert.
- Hos pasienter med funn som passer med MDS-SLD eller MLD, kan flowcytometriske avvik påvist i granulocytt-eller monocyttlinjen indikere multilineær dysplasi (MDS-MLD). I slike situasjoner bør de morfologiske funnene reevalueres med økt fokus på å avdekke avvik i disse linjene for å unngå feil klassifikasjon.
- Funn av fenotypiske avvik i myeloide progenitor celler (f.eks. økt uttrykk av CD56, CD7, CD5 CD11b) bør vektlegges spesielt, selv om populasjonene er små, siden dette er assosiert med økt risiko for utvikling til AML.
Flowcytometri er spesielt verdifull ved utredning av pasienter med negativ cytogenetikk og inkonklusiv morfologi, men bør ikke brukes alene til å diagnostisere MDS.
Det er viktig å merke seg at blaster kan være CD34-, således er andel CD34+ celler ikke det samme som blastandelen.
Det er fortsatt blasttallet ved morfologisk bedømmelse av et teknisk adekvat benmargsaspirat (av erfaren morfolog) som skal brukes ved klassifisering av MDS.
Tabell 11.3 Hyppig forekommende mutasjoner ved MDS
GENER HVOR SOMATISKE MUTASJONER OFTE FOREKOMMER VED MDS *NCCN MDS v2 2019 | |||
Gen | Eksempel på typiske somatiske mutasjoner | Forekomst | Klinisk betydning |
TET2 |
nonsense rammeskift eller spleisemutasjoner. Missense i kodon 1134-1444 eller 1842–1921 |
20–25 % | assosiert med normal karyotype. Mer frekvent i KMML (40–60 %) |
DNMT3A |
nonsense rammeskift eller spleisemutasjoner. Missene i kodon R882 |
12–18 % | assosiert med dårlig prognose i pasienter uten SF3B1 mutasjoner |
ASXL1 | nonsense eller rammeskift | 15–25 % |
uavhengig assosiert med dårlig prognose i MDS og KMML. Vanligere i KMML (40–50 %) |
EZH2 | nonsense eller rammeskift | 5–10 % | uavhengig assosiert med dårlig prognose i MDS og MDS/MPN. Vanligere i KMML (12 %) |
SF3B1 | missense: E622. Y623, R625, N626, H662, T663, K666, K700E, I704, G740, G742, D781 | 20–30 % | Sterkt assosiert med ringsideblaster og mer vanlig i MDS-RS (80 %). Uavhengigassosiert med bedre prognose |
SRSF2 | missense: P95 | 10–15 % | assosiert med dårlig prognose |
U2AF1 | missense: S34, Q157 | 8–12 % | Uavhengig assosiert med dårlig prognose |
ZRSR2 | nonsense eller rammeskift | 5–10 % | assosiert med dårlig prognose |
RUNX1 a | nonsense eller rammeskift | 10–15 % | uavhengig assosiert med dårlig prognose. Medfødt predisponerende variant i sjeldne tilfeller |
TP53 a |
nonsense, rammeskift eller spleisesete Missense i alle kodon utenom P47S OG R72R |
8–12 % | uavhengig assosiert med dårlig prognose. Forekommer oftere ved kompleks karyotype (50 %) og del(5g) (15–20 %). Kan predikere resistens eller relaps på lenalidomid. |
STAG2 | nonsense, rammeskift eller spleisesete | 5–10 % | assosiert med dårlig prognose |
NRAS a | missense: G12, G13, Q61 | 5–10 % | assosiert med dårlig prognose |
CBL a | missense: alle i kodon 366–420 | < 5 % | mer frekvent ved KMML (10–20 %) JMML (15 %) |
NF1 a | nonsense, rammeskift eller spleisesete | < 5 % | mer frekvent ved KMML (5–10 %) og JMML (30 %) hvor den oftere er medfødt |
JAK2 | missense: V617 | < 5 % | mer frekvent ved MDS/MPN-RS-T (50 %) |
CALR | rammeskift etter kodon 352 | < 5 % | observert i MDS/MPN-RST hvor den kan forekomme sammen med SF3B1 mutasjoner |
MPL | missense: W515L/K | < 5 % | observert i MDS/MPN-RST hvor den kan forekomme sammen med SF3B1 mutasjoner |
ETV6 a | nonsense eller rammeskift | < 5 % | uavhengig assosiert med dårlig prognose. Medfødt predisponerende variant i sjeldne tilfeller |
GATA2 |
nonsense, rammeskift eller spleisemutasjoner Missense i kodon 349–398 |
assosiert med dårlig prognose | |
DDX41 |
nonsense, rammeskift eller spleisemutasjoner Missense: R252H |
medfødt variant kan forekomme | |
IDH1 | missense: R132 | < 5 % | hyppigere ved AML |
IDH2 | missense: R140Q, R172 | < 5 % | hyppigere ved AML. Assosiert med dårlig prognose |
SETBP1 | missense: E858, T864, I865, D868, D869, G870 | < 5 % | assosiert med sykdomsprogresjon. Vanligere ved KMML (5–10 %) og JMML (7 %) |
PHF6 | nonsense, rammeskift eller spleisesete | < 5 % | hyppigere ved MDS – excess blasts, men ingen assoiserjon med overlevelse. |
BCOR | nonsense, rammeskift eller spleisemutasjoner | < 5 % | assosiert med dårlig prognose. Vanligere i KMML (5–10 %) |
FLT3 | intern tandem duplikasjon, missense kodon 835 | assosiert med dårlig prognose | |
WT1 | nonsense, rammeskift eller spleisesete | assosiert med dårlig prognose | |
Npm1 | rammeskift i ekson 12 | assosiert med dårlig prognose | |
STAT3 | missense i kodon 584–674 | < 5 % | forekommer i LGL assoiert med MDS, assoiert med immun beinmargssvikt |
PPM1D | nonsense eller rammeskift | < 5 % | assosiert med t-MDS, men ikke assosiert med ugunstig prognose uavhengig av TP53. Vanlig ved CHIP og CCUS |
a medfødte (germline) varianter i dette kenet kan forekomme og være assosiert med en hematoetisk fenotype. Dette kan oppdages ved utredning for MDS og for å skille somatiske og medfødte varianter må DNA fra normale celler undersøkes