Forside  Behandling av lokalisert sykdom   Medikamentell behandling  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2697
  • ISBN - 978-82-8081-518-7
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 10.04.2018
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato -
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad
  • Imatinib 400 mg/daglig anbefales som førstelinje behandling av voksne pasienter med inoperable og/eller metastaserende gastrointestinale stromale tumorer (GIST).  Sunitinib anbefales som andrelinjes behandling ved metastatisk/inoperabel sykdom. Regorafenib anbefales som tredjelinjes behandling
A
  • 3 års adjuvant behandling med imatinib anbefales ved signifikant risiko for tilbakefall etter reseksjon. Mutasjonsstatus skal tas hensyn til
A
 

Skandinavisk sarkomgruppe reviderte i 2008 anbefalingene om diagnostikk og behandling av intraabdominale sarkom, og mye gjelder fortsatt, www.ssg-org.net (128). Siden den tid har ESMO-guidelines 2014 gitt ytterligere oppdatert informasjon (197). Kjemoterapi gis i begrenset grad ved abdominale sarkom, og nytten er så langt ikke klart dokumentert (Evidensgrad C). Unntaket er småcellet rundcellet sarkom (Ewings sarkom/, rhabdomyosarkom, småcellet rundcellet desmoplastisk tumor, mesenkymalt kondrosarkom), hvor pre- og postoperativ kjemoterapi gis rutinemessig. Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0 (CTCAE) bør brukes for å klassifisere grad av bivirkninger (http://ctep.cancer.gov).

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Pasienter med mistanke om GIST skal henvises til sarkomsenter. Korrekt utredning og behandling krever multidisiplinært samarbeid mellom kirurg, onkolog, radiolog og patolog. Det skal avgis en risikovurdering av tumor (se GIST). Kirurgi og medikamentell behandling av GIST (gastrointestinal stromal tumor) skal foregå i nært samarbeid med regionalt sarkomsenter. Sarkomsenteret skal i hovedsak legge behandlingsplanen. Det anbefales at de internasjonale retningslinjene utarbeidet av «ESMO/European Sarcoma Network Working Group» følges når man behandler denne pasientgruppen (198).

Mutasjonsanalyse (KIT/PDGRFA) ansees som standard når behandling med tyrosinkinasehemmer skal startes da det har betydning for valg av terapi. CHOI-kriterier benyttes i evalueringen a

v behandlingsresponsen, og er en kombinasjon av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) og tetthetsmålinger (Hounsfield units).

Tyrosinkinasehemmeren imatinib (Glivec®)har vist dramatisk effekt ved inoperabel og/eller metastaserende GIST (gastrointestinal stromal tumor). Objektiv respons ses hos cirka 60 % og stabil sykdom hos cirka 20 %. Cirka 50 % av pasientene med avansert GIST lever etter 5 år ved bruk av   imatinib (199;200). Glivec® bedrer ofte almenntilstanden i vesentlig grad.

Bivirkningene av imatinib er som regel moderate og forbigående: ødemer, kvalme, diaré, dermatitt og fatigue er de vanligste. Tumorblødning ved oppstart av imatinib ses sjelden, men kan være fatal. Pneumonitt er også rapportert. Interaksjoner med medikamenter som metaboliserer i lever via CYP3A4 er kjent, og samtidig bruk med paracetamol og warfarin brukes med forsiktighet. Ca. 4 % av pasientene tolererer ikke medikamentet p.g.a bivirkninger. Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 (CTCAE) bør brukes for å klassifisere grad av bivirkninger (http://ctep.cancer.gov).

6.3.4                   

Størsteparten av GIST (ca. 80 %) har aktiverende mutasjoner i genet som koder for KIT-reseptor tyrosinkinase. 10–15 % har mutasjoner i PDGFRA-genet, og i de restende finner man ingen muta­sjoner i KIT eller PDGFRA)). Mutasjonsstatus er viktig for å kunne forutsi respons på behand­ling med tyrosinkinasehemmeren imatinib. Primære mutasjoner i KIT forekommer i ekson 9, 11, 13 eller 17. De aller fleste KIT-mutasjonene (> 90 %) oppstår i ekson 11, mens ca 5 % oppstår i ekson 9. Ekson 9 mutasjoner ses hyppigst ved GIST i tynntarm og sjelden i ventrikkel.

Anbefalt startdose av Glivec er 400 mg daglig (Evidensgrad B). Klinisk respons av imatinib er relatert til mutasjonsstatus. Økt respons av 400 mg sees ved KIT exon 11 mutasjon sammen­lignet med mutasjon i exon 9 og vill-type. Respons for disse tre subgruppene var 69 %, 34 % og 25 % i EORTC-studien (201), og 67 %, 40 % og 39 % i den Nord Amerikanske studien (199).

Ved sykdomsprogresjon med 400 mg initialt er det vist i to fase-tre studier (cross-over) at ved å øke dosen til 800 mg vil 33–38 % av pasientene oppnå partiell respons/stabil sykdom. Anemi og fatigue ble mer uttalt etter doseøkningen. Annen økt toksisitet ble ikke registrert (199;201) (Evidensgrad C).

Effekten av doseøkning til 800 mg er assosiert til mutasjonsstatus. Kun 7 % med exon 11 hadde effekt av doseøkningen fra 400 til 800 mg daglig, mens 83 % uten mutasjon (vill-type) og 57 % med exon 9 mutasjon (202) hadde effekt.

Ved exon 9 mutasjon har Glivec 800 mg daglig sammenlignet med standard dose vist bedret progresjonsfri overlevelse (median PFS 18 vs 6 months, p=0,017), men ingen forskjell i total overlevelse etter 45 måneder.

(Evidensgrad C) (201). Vår anbefaling er at man forsøker å trappe opp mot 800 mg daglig eller til høyeste tolerable dose.

Imatinib er godkjent for adjuvant behandling hos voksne pasienter som har signifikant risiko for tilbakefall etter reseksjon av CD117 positiv GIST. Nytten av imatinib etter fjernelse av primær­tumor (adjuvant) ved GIST ble undersøkt i en studie i regi av SSG og den tyske sarkomgruppen. Pasienter med høyrisiko GIST ble randomisert mellom 1 år og 3 års behandling med imatinib 400 mg. Denne studien viste at tilbakefallsfri overlevelse og totaloverlevelse var bedre ved 3 års adjuvant behandling (203;204). På bakgrunn av denne studien er 3 års adjuvant behandling etablert som standard ved høyrisiko GIST (se GIST). SSG har nå startet en studie hvor det sees på om det er ytterligere gevinst ved å øke behandlingstiden til 5 år. (SSG XXII). Studien inkluderer pasienter som har fått 3 år med adjuvant imatinib, og disse blir randomisert til enten å stoppe behandlingen eller å fortsett to år til med behandling.

Pasienter med lav eller veldig lav risiko for tilbakefall skal ikke ha adjuvant behandling. For vurdering av risiko henvises det til revidert NIH-klassifikasjonen (97;205), hvor både tumorstørrelse, mitoser, tumors lokalisasjon og eventuell ruptur tas hensyn til (se GIST). Hvis det har tilkommet tumorruptur under operasjonen,  bør man vurdere om pasienten skal behandles som i metastatisk setting, altså med livslang imatinib-behandling. Mutasjonsstatus er obligatorisk før oppstart av Glivec. Pasienter med PDGFRA Asp842Val har ingen effekt av imatinib, og de skal ikke ha adjuvant behandling. Data tyder på at vill type GIST ikke har nytte av adjuvant Glivec, og videre at exon 9 pasientene bør ha imatinib 800 mg daglig (206).

Regionalt sarkomsenter skal avgjøre om pasienten skal ha adjuvant imatinib

Neoadjuvant (preoperativ) imatinib behandling er aktuelt dersom kirurgi primært vil være mutilerende eller ved fare for tumor ruptur (207). Mutasjonsanalyse av tumorvev skal utføres på forhånd. Disse pasientene skal behandles ved regionalt sarkomsenter.

Ca. 10–15 % av GIST er primært resistente for imatinib, og ca. 50 % blir resistente for imatinib innen 2 år. De pasientene som ikke har effekt av imatinib (primær eller sekundær resistens), eller får uakseptable bivirkninger, bør tilbys sunitinib (Sutent®). Sunitinib er etablert som standard 2. linjes behandling ved GIST.

I en studie hvor 98 GIST-pasienter med progresjon på imatinib ble behandlet med sunitinib, hadde 54 % av pasientene objektiv respons / stabil sykdom i mer enn 6 måneder (208).

Det foreligger også en randomisert studie: hvor 312 pasienter med avansert imatinib-resistent GIST ble randomisert 2:1 ratio mellom sunitinib (n=207) og placebo(n=105) (208). Median tid til progresjon var 27,3 uker i sunitinib gruppen, mot 6,4 uker i placebogruppen. Det var ingen forskjell i overlevelse, men studien hadde cross-over. Median total overlevelse var 73 uker for Sutentgruppen og 35 uker for placebo gruppen i en modell som idetifiserte pasienter hvor cross-over ikke ble gjort;. NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) har funnet Sunitinib kostnadseffektivt, og den andre studien de har lagt til grunn er en «expanded-access study» med 1126 pasienter, hvor 50 % levde etter median observasjonstid 51 uker.

Effekten av Sutent er assosiert med type mutasjon. I en retrospektiv studie så man at pasienter med KIT exon 9 hadde bedre progresjonsfri overlevelse enn pasienter med KIT exon 11, henholdsvis 12,3 mot 7,0 måneder (209).

Sunitinib finnes i kapselform og gis i dosering 50 mg/daglig i 28 dager, og deretter to ukers pause eller kontinuerlig 37,5 mg daglig.

De alvorligste bivirkningene er hypothyreose, palmart-plantart erytem, hypertensjon og hjertetoksisitet (210). Andre mindre alvorlige bivirkninger er fatigue, mage-tarmsymptomer og hud- og slimhinnesymptomer (211).

Ved progresjon på sunitinib er regorafenib (Stivarga®) etablert som tredjelinjes behandling ved metastatisk GIST. I en studie hvor 199 pasienter ble randomisert til enten regorafenib eller placebo (2:1), var PFS hos de som fikk regorafenib 4,8 måneder, mot 0,9 måneder i placebo gruppen. Det var cross-over i studien slik at OS ikke var forskjellig (208). De vanligste bivirkningene på regorafenib er hypertensjon, hånd-fot syndrom og diaré.

Andre tyrosin kinase-hemmere har vist å ha effekt ved GIST. Disse inkluderer blant annet pazopanib (Votrient®), nilotinib (Tasigna®) og sorafenib (Nexavar®). Disse er ikke godkjente til bruk for GIST.  (212–215).

Palliativ strålebehandling skal selvfølgelig også benyttes etter vanlige retningslinjer. Stereotaktisk strålebehandling av sollitære små metastaser, f.eks. i lever kan også være et alternativ (216).