I gjeldende utgave er det kun gjort endringer i kapittel 11.3 Medikamentell behandling – Bløtvevssarkom, i forbindelse med beslutninger i Nye metoder.

Universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø har etablert hvert sitt sarkomsenter som utreder og behandler de fleste pasientene i sin region. Kirurgi ved bensarkom er sentralisert til Bergen og Oslo ved Flerregional behandlingstjeneste for kirurgi ved bensarkom.

Multidisiplinært team (MDT)

Alle sarkomsentrene har etablert et eget multidisiplinært team (MDT) for sarkom. Et sarkom-MDT bør ha et kjerneteam bestående av:

• Kirurger/ortopeder og onkologer som har sin kliniske virksomhet hovedsakelig innen sarkombehandling.
• Radiologer, nukleærmedisinere og patologer med spisskompetanse i sarkomutredning.
• Pediatrisk onkolog med erfaring innen behandling av svulster i ben og bløtvev.

Hvert MDT bør etablere fast samarbeid med andre kliniske spesialiteter (thorakskirurger, nevrokirurger, ØNH kirurger, kontaktpersoner for partikkelbestråling) som tilkalles til MDT-møter ved behov.

Norsk sarkomgruppe

Norsk sarkomgruppe er et tverrfaglig forum for fagpersoner som jobber med sarkompasienter. Gruppen består av ortopeder, gastrokirurger, gynekologer, onkologer, radiologer, nukleærmedisinere, patologer, fysioterapeuter, sykepleiere og assosierte medlemmer med forskjellige spesialiteter i alle helseregioner som deltar i utredning, behandling og oppfølging av sarkompasienter.

Flerregional behandlingstjeneste for kirurgi ved bensarkom

Kirurgi ved bensarkom er sentralisert til Haukeland universitetssykehus og Oslo universitetssykehus ved Flerregional behandlingstjeneste for kirurgi ved bensarkom.

Nasjonalt kvalitets- og kompetansenettverk for sarkomer

Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, har hatt ansvar for Nasjonal kompetansetjeneste for sarkom. Fra januar 2024 er denne kompetansetjenesten omorganisert til Nasjonalt kvalitets- og kompetansenettverk for sarkomer. Nettverket skal bidra til å bygge opp og spre kompetanse om utredning og behandling av sarkomer. Målet er at helsetjenesten skal være god og likeverdig for alle pasienter med sarkom i alle helseregioner. 

Pasient- og støtteforeningen Sarkomer ble stiftet 1. oktober 2011 (https://www.sarkomer.no/). Organisasjonens mål og visjon er å gjøre informasjon om en sjelden kreftdiagnose tilgjengelig, bidra til bevissthet og kunnskap om sarkom, og være et forum og en møteplass for sarkomberørte.

Foreningen driver med alt fra informasjonsvirksomhet om sarkom, deltakelse i høringer, brukermedvirkning og likepersonsarbeid. Likepersoner i Sarkomer er tidligere pasienter, pårørende og etterlatte som gir tips og råd til berørte personer.

Sarkomer har utviklet og publisert en app med informasjon for sarkompasienter om diagnostikk, behandling, rehabilitering og oppfølging. Appen heter «Sarkom» og kan lastes ned gratis.

Samlet forekomst av bensarkom er cirka 50-70 nye tilfeller i Norge per år. Sarkom i ben består av mange ulike varianter. Hyppigst forekommer:

• Osteosarkom – malign tumor med bendifferensiering
• Ewings sarkom: småcellet, rundcellet malign tumor
• Kondrosarkom – malign tumor med bruskdifferensiering

Andre sjeldne bensarkom er kordom, udifferensiert pleomorft sarkom, angiosarkom, leiomyosarkom, malign kjempecelletumor og adamantinom.

Det er omkring 15-20 nye tilfeller av osteosarkom hvert år. Sykdommen er vanligst hos unge i alderen 10–30 år, og gjennomsnittsalder ved diagnose er cirka 16 år. Osteosarkom forekommer noe oftere hos gutter enn hos jenter (Berner et al., 2015), og er oftest lokalisert til metafysen av lange rørknokler med hovedvekt rundt kne og skulder.

Kondrosarkom utgjør omkring 20 nye tilfeller årlig. Median alder på diagnosetidspunktet er 50 år. Sykdommen forekommer noe hyppigere hos menn enn hos kvinner. Kondrosarkomer er ofte lokalisert i bekkenet eller lårben nær hofteleddet, men forekommer også i ryggsøyle og overarmsben.

Ewings sarkom utgjør cirka 5–10 nye tilfeller hvert år. Median alder er 14 år, og sykdommen forekommer svært sjelden >40 år. Det er omtrent lik fordeling mellom kjønnene. Primærtumor er oftest lokalisert i diafysen av lange rørknokler, men forekommer også i det aksiale skjelettet (bekken og ryggsøyle). Omtrent 20-30 % oppstår i bløtvev.

Overlevelsen av pasienter med bensarkom er relatert til histologisk diagnose, metastatisk status ved diagnose, tumorstørrelse og lokalisasjon. 5-års overlevelse for pasienter med ikke-metastatisk osteosarkom og Ewings sarkom er ca. 70 % (Zaikova et al., 2015). Prognosen for pasienter som har metastaser på diagnosetidspunkt er dårligere.

De fleste sarkomer oppstår spontant uten kjent årsak, men enkelte medfødte tilstander og arvelige genfeil kan gi økt risiko for sarkomutvikling (se kapittel 5). De vanligste av disse er Li-Fraumeni syndrom (Andreassen et al., 1993; Hung et al., 1997; Li et al., 1969; Malkin et al., 1992; Thoresen, 1992; Toguchida et al., 1992; Travis et al., 2006; Tsuchiya et al., 2000), retinoblastom (Eng et al., 1993; Kinge et al., 2004; Smith et al.) og nevrofibromatose type 1 (Goldblum et al., 2019; Zhou et al., 2003). Enkelte benlidelser som enkondromatose (Olliers sykdom og Mafuccis syndrom), multiple osteokondromer og Pagets sykdom gir økt risiko for bensarkom (Haibach et al., 1985; Huvos et al., 1983; Liu et al., 1987; Schwartz et al., 1987; Wick et al., 1981).

Strålebehandling medfører økt risiko for sarkomutvikling (Brenner et al., 2000; Murray et al., 1999; Yap et al., 2002). Kriteriene som oftest benyttes for definisjon av stråleassosiert sarkom er (Arlen et al., 1971; Cahan et al., 1998; Murray et al., 1999):

• Strålebehandling skal være gitt og sarkomet skal ha oppstått i strålefeltet.
• Det skal ikke foreligge holdepunkter for at sarkomet var til stede før strålebehandling.
• Sarkomet skal være diagnostisert etter en latenstid på minst to år.
• Sarkomet skal morfologisk være bekreftet og være av en annen histologisk type enn primærtumor.

Stråleassosierte sarkomer utgjør 2,5–5,5 % av sarkomtilfeller (Brenner et al., 2000; Hawkins et al., 1996; Menu-Branthomme et al., 2004; Murray et al., 1999). Latenstiden etter strålebehandling er median ca. 14 år (fra 2–60 år) (Bjerkehagen et al., 2008). De hyppigste histologiske diagnoser er UPS, osteosarkom, angiosarkom og malign perifer nerveskjedetumor.

Ved diagnostisk genetisk testing kan behandlende lege rekvirere gentest ved medisinsk genetisk laboratorium. Ved funn skal pasienten henvises til genetisk veiledning etter at rekvirenten har sørget for at resultatet er formidlet til pasienten. Det er således ikke behov for henvisning til genetisk avdeling for å undersøke genetisk predisposisjon. Eventuell prediktiv gentest av friske slektninger skal foregå i regi av genetisk avdeling. 

Genetisk testing beveger seg bort fra analyse av enkeltgener, mot større genpaneler hvor flere gener inngår, da dette er det mest effektive med dagens laboratorieutstyr og metoder. Testing for genetisk predisposisjon ved sarkom vil derfor som hovedregel utføres med genpaneler.

Stadig flere pasienter med kreft får utført en bred genetisk svulstanalyse, som vil kunne gi mistanke om at det foreligger en medfødt predisposisjon. Hvis slik mistanke foreligger, skal det avklares med en blodprøve/kimbanetest av pasienten.

Pasienter med sarkom som tilfredsstiller ett eller flere av følgende kriterier skal som hovedregel tilbys utredning for genetisk predisposisjon:

• ≤40 år ved diagnose
• Kjent genfeil i familien
• Sarkom hos førstegradsslektning
• Stråleassosiert sarkom
• Sarkom og minst én annen kreftdiagnose før 60 år
• Funn eller symptomer som tyder på en tilstand assosiert med genetisk predisposisjon (se tabell 1 i Connolly et al. (2025) og tabell 4.01 og 4.02 i WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b))

Sarkomer er sjeldne og symptomene lite karakteristiske, hvilket kan medføre forsinket diagnostikk. Bevissthet og kunnskap om sarkom er viktig både i primærhelsetjenesten og i spesialisthelsetjenesten.

Bløtvevssvulster i ekstremitet og trunkus

Bløtvevssvulster kan forekomme i alle aldre. Det vanligste er at pasienten merker en kul, men oftest ingen smerter. Smerter oppstår først hvis tumor blir så stor at den påvirker omgivende vev, som nerver eller blodårer. Svulster som sitter dypt i låret eller i seteregion kan bli store før de oppdages.

Det kan være vanskelig å skille klinisk mellom overfladiske og dype svulster. En dyp svulst vil kunne føles hardere når omgivende muskel kontraheres. En overfladisk svulst vil ofte kunne beveges i forhold til underliggende fascie og muskulatur selv når muskelen kontraheres. En malign svulst vil ofte være hardere enn en benign, men dette er ikke noen absolutt sannhet. Både maligne og benigne svulster kan vokse. Man kan altså klinisk ikke skille mellom maligne og benigne svulster.

Bensvulster

Smerter er det vanligste symptom ved bensarkom, men symptomene kan i begynnelsen være vage, og ofte mangler spesifikke funn ved første kliniske undersøkelse. Smertene tiltar gjerne etter hvert som svulsten vokser, og går da gjerne fra å være belastningsrelaterte til å bli hvile- og nattesmerter. Det er ikke sjelden at disse pasientene har gått med smerter i lang tid før diagnosen blir stilt. Smertene kan ha fluktuerende intensitet og oppfattes ofte som «voksesmerter», senebetennelser eller idrettsskader. Smerter som ikke går over i løpet av noen uker bør utredes videre med røntgen.

Hos noen pasienter er CRP forhøyet, spesielt ved Ewing sarkom, og dette kan mislede kliniker til å tro at pasienten har osteomyelitt.

Abdominalt og retroperitonealt sarkom

Sarkom i retroperitoneum og indre organer gir ofte ingen eller diffuse plager, og kan bli store før de oppdages. Ved retroperitonale sarkomer skyldes symptomene ofte tumors størrelse (median størrelse 15-20 cm) (Bonvalot et al., 2009; Gronchi et al., 2009; Toulmonde et al., 2014) . I flere tilfeller oppdages tumor som en oppfylning av pasienten selv, eller som tilfeldig funn ved legebesøk (Pisters, 2002; Stoldt et al., 1999). Omkring en fjerdedel av GIST oppdages som tilfeldig funn på CT eller ved endoskopi (Mucciarini et al., 2007) . Gastrointestinal blødning sees hyppig, og tumor kan gi seg til kjenne som en palpabel tumor. Dette gjelder alle abdominale sarkomer. Akutt abdomen (smerter, peritonitt, ileus) som debutsymptom forekommer, men er ikke vanlig. Allmennsymptomer og vekttap er ofte uttrykk for disseminert sykdom, som er til stede ved diagnose hos 10-20 % av pasienter med GIST (Emile et al., 2012) .

Gynekologisk sarkom

Symptomene ved gynekologisk sarkom er uspesifikke og vanskelige å skille fra symptomene ved benigne tilstander. De vanligste symptomene ved sarkom i livmor er (Lavie et al., 2008):

• Blødningsforstyrrelser (56%)
• Abdominal oppfylling (54%)
• Bekkensmerter (22%)
• Urinveissymptomer (hyppig vannlating og urinveisinfeksjon)
• Utflod

Sarkomutvikling i uterus skal mistenkes ved:

• Vekst av «myomer» hos postmenopausale kvinner som ikke bruker hormonsubstitusjon
• Hurtig vekst, selv om «hurtigvoksende myom» ikke er typisk for sarkom og bare ble funnet hos 1 av 371 pasienter (0,27 %) med slik tilstand (Parker et al., 1994).
• Tumor i uterusveggen med uskarp avgrensning og/eller innvekst i parametrium bedømt ved ultralyd/CT/MR.

Gynekologisk sarkom

Ved klinisk eller radiologisk mistanke om gynekologisk sarkom skal pasienten henvises sarkomsenter uten forutgående biopsi eller operasjon.

Anbefalinger

• Ved mistanke om retroperitonealt, abdominalt eller gynekologisk sarkom skal pasienten utredes med CT og eventuelt MR, og hvis mistanken ikke avkreftes skal man henvise videre til sarkomsenter.
• Pasienten skal henvises uten forutgående biopsi.

Sarkom hos barn

Utredning av sarkom hos barn bør skje ved barne-/ungdomsavdelinger og i nært samarbeid med sentre med spesialkompetanse i håndtering av sarkom. Det er viktig at utredningen skjer i henhold til gjeldende protokoller. Det vises til «Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn» .

Dersom man ikke kan stille en sikker diagnose etter radiologisk og klinisk undersøkelse av pasienten, skal svulsten biopseres. Biopsitilgang ved grovnålsbiopsi eller åpen biopsi må først avklares med kirurg ved sarkomsenter. Biopsikanalen skal plasseres slik at den ikke unødig berører viktige kar, nerver eller muskelgrupper. Ved biopsi er det fare for kontaminasjon av kreftceller i biopsikanalen. Hvorvidt dette øker risikoen for et klinisk residiv, er usikkert (Robertson et al., 2011). Risikoen er minimal ved biopsi av abdominale/retroperitoneale sarkomer (Berger-Richardson et al., 2017; Eriksson et al., 2016; van Houdt et al., 2021). Ved ekstremitetslokaliserte svulster er det tradisjon å gjøre innstikket slik at biopsikanalen enkelt kan fjernes ved en senere kirurgisk reseksjon. Dette praktiseres ikke ved abdominale/retroperitoneale sarkomer. Biopsi kan tas veiledet av palpasjon, ultralyd, røntgengjennomlysning eller CT.

Ved mistenkt gynekologisk sarkom og blødningsforstyrrelser fra uterinkaviteten skal det tas pipelle, alternativt fraksjonert abrasio. Ytterligere biopsitakninger skal avklares og evt. utføres ved sarkomsenter. Hvis MR-bekken gir mistanke om uterint sarkom hos premenopausal kvinne med barneønske, er det indikasjon for biopsitakning. Radiologisk mistenkte gynekologiske sarkomer som teknisk ikke er operable, skal også biopseres. Biopsitakning kan utføres ultralydveiledet transvaginalt i narkose eller transabdominalt (Ray-Coquard et al., 2024). Risiko for kontaminasjon av kreftceller i stikkanalen er svært liten, men stikkanalen bør hvis mulig legges slik at denne kan eksideres ved etterfølgende operasjon.

Finnålspunksjon (FNAC - finnålsaspirasjonscytologi) gjøres ved hjelp av en tynn nål og tar ut enkeltceller fra svulsten. FNAC kan utføres poliklinisk og uten bedøvelse, og kan være et nyttig tilskudd initialt i utredningen av sarkomer i ben og bløtvev.

Grovnålsbiopsi kan gjøres ved både ben- og bløtvevssvulster. Ved grovnålsbiopsi får man ut en vevssylinder som viser vevsarkitektur, og ikke bare enkeltceller som ved FNAC. Grovnålsbiopsi er gullstandard ved utredning av sarkom.

Åpen biopsi gjøres hovedsakelig ved bensvulster eller i tilfeller hvor grovnålsbiopsi ikke gir tilstrekkelig materiale. Åpen biopsi praktiseres ikke ved abdominale/retroperitoneale svulster der radikal kirurgi er mulig.

Anbefalinger

• Nålebiopsi av svulsten tas når diagnose ikke kan stilles med sikkerhet radiologisk og når histologisk diagnose får konsekvenser for behandlingen.
• Biopsi bør utføres ved sarkomsenter.

​Sarkomer er sjeldne, og det er derfor vanskelig for en patolog å få tilstrekkelig erfaring. Flere benigne svulster og reaktive lesjoner kan ligne på sarkom morfologisk. Diagnostikken bør derfor utføres av patologer med erfaring og interesse for sarkomdiagnostikk. Det anbefales at biopsier tas på et sarkomsenter der man stiller en integrert diagnose med morfologi, immunhistokjemi og molekylær patologi i kombinasjon med klinisk og radiologisk informasjon. Om prøven ikke er diagnostisert ved et sarkomsenter bør man innkalle biopsimaterialet for regranskning. Det anbefales at patologen i sin besvarelse av sarkom, eller der sarkom kan mistenkes, gir råd om henvisning til et sarkomsenter.

Anbefalinger

• Ben- og bløtvevssvulster skal klassifiseres etter siste versjon av WHO-klassifikasjonen. Immunhistokjemiske og molekylærpatologiske undersøkelser er viktig og nødvendig ved utredning av sarkomer.
• Antistoffpaneler er nyttig ved utredning av sarkomer.
• Flowcytometri er nyttig for raskt å kunne skille enkelte sarkomer fra lymfomer.

Histopatologisk diagnose

En diagnose avgitt på et operasjonspreparat skal om mulig inneholde:

Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen.

Anbefaling

• Relevant informasjon til klinikere skal komme fram i prøvesvaret.. Det anbefales å bruke diagnostiske maler.

Histologisk gradering av sarkom

Gradering av bløtvevssarkom

Det anbefales at det franske graderingssystemet for bløtvevssarkomer benyttes. Graderingssystemet FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) er basert på tumors differensiering, mitosetall og nekrose og brukes på bløtvevssarkomer (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2020b). Den totale poengsummen gir graden. Den baserer seg på funn i operasjonspeparater. Det anbefales likevel at man prøver å si noe om grad, også på nålebiopsier, da stadig flere pasienter får preoperativ behandling.

Oversatt fra Coindre (2006). Copyright 2010 College of American Pathologists. Gjengitt med tillatelse 2024. 

Gradering av bensarkom

Flere bensarkom gis ingen spesifikk malignitetsgradering da graden er gitt fra diagnosen. Dette gjelder for eksempel Ewings sarkom (grad 3), kordom (lavgradig malign) og dedifferensiert og mesenchymalt kondrosarkom (grad 3), se tabell nedenfor. For konvensjonelle kondrosarkom skal grad angis (grad 1-3).

Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen, basert på WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and bone, 2020

Anbefalinger

Det skal avgis en risikovurdering av GIST, men tumor skal ikke malignitetsgraderes.

Klassifikasjonssystemer for risikovurdering tar hensyn til tumorstørrelse, antall mitoser og lokalisasjon. Internasjonalt brukes flere systemer, og AFIP-kriteriene (Miettinen et al., 2006) og de modifiserte NIH kriterier (Joensuu, 2008) er mest brukt. mNIH anbefales brukt i Norge fordi tumorruptur er inkludert, og fordi denne risikoklassifiseringen er bakgrunnen for valg av adjuvant behandling.

Oversatt fra Joensuu (2008). Copyright 2008 Elsevier. Gjengitt med tillatelse 2024.

Anbefalinger

• Ved diagnostisk utredning av GIST anbefales immunhistokjemisk undersøkelse for CD117, DOG-1 og SDHB.
• Ved risikovurdering av GIST, skal det brukes et etablert risikoklassifiseringssystem, og de modifiserte NIH-kriteriene anbefales.
• Alle GIST med høy risiko, og metastatisk GIST, skal analyseres for mutasjoner i KIT og PDGFRA.

UK NEQAS, MODHEM, EuroClonality, Euro MRD og Equalis tilbyr kvalitetssikringsprogram av molekylærpatologiske analyser.

Integrert diagnose

Ringtest er en metode for å sikre den avgitte diagnosen. En ringtest mellom de avdelinger som driver sarkomdiagnostikk der man systematisk går gjennom avgitte diagnoser er en metode som kan brukes. Da sarkom er en sjelden kreftform kan den gjerne etableres nasjonalt, men ideelt sett internasjonalt, for eksempel på nordisk basis.

Anbefaling

• Ekstern kvalitetssikring bør brukes innen sarkompatologi.

Kirurgisk margin er et uttrykk for hvor fullstendig man har fjernet svulsten. Kirurgisk margin vurderes på MDT-møte eller i samarbeid mellom kirurg og patolog.

Marginer registreres etter R-klassifikasjon (Wittekind et al., 2002).

R0: Makroskopisk og mikroskopisk negativ margin (ingen resttumor)

R1: Makroskopisk negativ, men mikroskopisk positiv margin (usikker resttumor)

R2: Makroskopisk gjenværende tumor

Rx: Kirurgisk margin kan ikke angis

Lokal R-status registreres uavhengig av om det foreligger fjernmetastaser.

Ved reeksisjoner angis kirurgisk margin til viabel tumor i preparatet. Hvis det ikke påvises viabel resttumor i preparatet, oppgis marginen som R0.

Etter preoperativ onkologisk behandling oppgis marginen som R0 dersom det ikke er viabelt tumorvev i preparatet. Det skal beskrives om det sees ikke-viabelt vev eller patologisk vev som kunne inneholde viabel tumor før neoadjuvant behandling, f.eks. tumornekrose eller fibrose. Avstand fra patologisk vev og ikke-viabelt tumorvev til reseksjonskanten skal angis.  

For abdominale og gynekologiske sarkomer angis reseksjonsmargin i utgangsorganet, ikke forholdet til den peritoneale bekledning av tumor. For retroperitoneale sarkom angis forholdet til kirurgiske reseksjonsflater. I tillegg bør det opplyses om det har vært peroperativ tumorsøl (gjelder spesielt ved abdominale sarkomer), og om svulsten var fjernet stykkevis.

Marginen klassifiseres i henhold til den minste margin som er oppnådd, dvs. det området på preparatet som har den dårligste dekning over tumor (kvantitativt og kvalitativt). Margin angis i millimeter målt på fiksert preparat, fra viabel tumor til tusjet overflate. Patologen angir type vev i dette området, for eksempel fett eller bindevev/fascie.

Tillegg til R0-klassifikasjon: Ved negativ makroskopisk og mikroskopisk margin (R0), kan kirurgisk margin spesifiseres som vid eller marginal (Scandinavian Sarcoma Group et al., 2009).

Marginal margin: Den minste marginen er utenfor, men nær tumor i ett eller flere områder. Mikroskopisk er marginen negativ overalt, men tumorceller kan finnes bare millimeter fra marginen.

Vid margin: Bestemmelsen av vid margin baserer seg både på inntrykket fra operasjonen og den histopatologiske vurdering. Intakt fascie uten tumorinnvekst er tilstrekkelig for klassifikasjon som vid margin, uavhengig av avstanden mellom tumor og fascie. En kappe av fett, muskel eller løst bindevev (ikke fascie) må være minst 10 mm tykk, målt på formalinfiksert preparat, for å kunne klassifisere marginen som vid. Risikoen for lokalt tilbakefall er minst ved vid margin, litt høyere for marginal margin.

Primærtumor bør fjernes kirurgisk uten at den åpnes og omgivelsene kontamineres (Enneking et al., 1980). Målet ved inngrepet er som hovedregel en mikroskopisk komplett reseksjon (R0) med bevaring av viktige anatomiske strukturer, så langt det lar seg gjøre. Planleggingen skal baseres på klinisk og radiologisk utredning hvor det tas hensyn til bl.a. histologisk subtype, evt. preoperativ behandling, anatomiske barrierer, metastasestatus, alder og komorbiditet. Derfor må kirurgiens omfang og type rekonstruksjon individualiseres. Det anbefales liberal bruk av rotasjonslapper eller andre typer vaskulære lapper ved dårlige bløtvevsressurser etter tumorfjerning. Dette er spesielt viktig når det planlegges adjuvant strålebehandling (Davis et al., 2005; Gerrand et al., 2003; O'Sullivan et al., 1999). Bruk av vakumdren og vakumbandasjer kan reduserte postoperative komplikasjoner etter neoadjuvant strålebehandling.

Dersom et ekstremitetslokalisert bløtvevssarkom har en slik utbredelse at kritiske strukturer er truet, kan neoadjuvant kjemo- og/eller stråleterapi i noen tilfeller gi tumorskrumpning og fasilitere sparing av disse strukturene. I tilfeller hvor tumorutbredelsen tilsier indikasjon for amputasjon, bør preoperativ ILP vurderes.

Kirurgisk behandling av bløtvevssarkomer skal i hovedsak foregå ved ett av de fire etablerte sarkomsentrene.

Den primære – og som regel eneste – behandling for pasienter med retroperitonealt sarkom er kirurgi. Komplett eksisjon (R0/R1) er en forutsetning for helbredelse (Gyorki et al., 2014; Heslin et al., 1997; Lewis et al., 1998; Stoeckle et al., 2001), og langtidsoverlevelsen vil da være 50-70 % (Bonvalot et al., 2009; Callegaro et al., 2023; Gronchi et al., 2016; Toulmonde et al., 2014). Kirurgi for retroperitonealt sarkom krever både teknisk kompetanse og spesiell anatomisk kunnskap, dessuten kunnskap om sarkomers biologi. Pasienter som behandles ved sentre med høyt volum har bedre overlevelse (Callegaro et al., 2023). 5-års totaloverlevelse var 71% ved høyvolumsentre (median 24 pasienter per år) og 63% ved sentre med lavt volum (median 9 pasienter per år). Retningslinjer fra den internasjonale gruppen for retroperitoneale sarkomer (TARPSWG) anbefaler 10-20 pasienter årlig som et minimum (Swallow et al., 2021; Villano et al., 2020). I retningslinjer fra ESMO er det anbefalt at pasienter med retroperitonealt sarkom henvises til høyvolumsentre, uten at dette er nærmere definert (Gronchi et al., 2021). I tillegg vil den enkelte kirurgs erfaring og kompetanse være av betydning. På grunn av svulstenes størrelse og nærhet til vitale strukturer er mikroskopisk frie marginer ofte vanskelig å oppnå, og nøyaktig undersøkelse av preparatet med tanke på marginer er også vanskelig. Det vanligste kriteriet for inoperabilitet er innvekst i sentrale mesenteriale kar og aorta. Vener på bakre bukvegg vil ofte kunne reseseres/rekonstrueres. Ved mistanke om infiltrasjon i tilliggende organer, skal disse fjernes en bloc hvis mulig. Også tilliggende organer uten sikker innvekst fjernes ofte hvis det kan gjøres uten for store sekveler (colon, milt, cauda pancreatis, binyre, musculus psoas) (Bonvalot et al., 2009; Gronchi et al., 2009). Nyren vil ofte måtte fjernes, enten pga. mistenkt innvekst eller fordi ureter ikke kan spares.

Prognosen står og faller med kvaliteten av første operasjon (Gyorki et al., 2014). De fleste pasienter med abdominalt residiv vil dø av sin sykdom, og nytten av residivkirurgi er usikker (Gronchi et al., 2015). Momenter som trekker i retning av residivkirurgi vil være langt residivfritt intervall, unifokal sykdom og langsom vekst (Gronchi et al., 2015; Gyorki et al., 2014). Indikasjonsstilling og planlegging er en spesialistoppgave. Ved manglende symptomer vil man ofte observere situasjonen med mindre residivet truer vitale strukturer eller vil kunne bli inoperabelt ved vekst. Ofte vil man også legge inn en observasjonsperiode for å se sykdommens naturlige forløp an (et unifokalt peritonealt residiv kan vise seg å være multifokalt). Rent unntaksvis kan det være aktuelt å gjøre en inkomplett reseksjon av et residiv, f.eks. av et dedifferensiert fokus ved et ellers høyt differensiert liposarkomresidiv (Canter et al., 2008).

Abdominale sarkomer opereres som retroperitoneale sarkomer idet man tilstreber makroskopisk og mikroskopisk frie marginer uten tumorruptur. Ved GIST er det riktignok dokumentert at R1-reseksjon ikke forringer prognosen, men ruptur øker risikoen for residiv betydelig (Gronchi et al., 2020a; Hølmebakk et al., 2019; Hølmebakk et al., 2018) . Så sant disse prinsippene etterleves, er den kirurgiske tilgangen underordnet (åpen, laparoskopisk, robotassistert kirurgi). GIST og andre abdominale sarkom metastaserer så å si aldri til lymfeknuter, og det skal derfor ikke gjøres lymfeknutedisseksjon. Dette gjør organsparende kirurgi mulig. I ventrikkel vil selv store GIST som regel kunne ekstirperes lokalt med knappe, men fri marginer, og formelle reseksjoner (distal, proksimal, subtotal, total gastrektomi) er sjelden nødvendig.

Korrekt utført kirurgi er den viktigste behandlingen for gynekologiske sarkomer, og innebærer ofte samarbeid mellom gynekolog og kirurg med kompetanse i abdominal sarkomkirurgi. De samme prinsipper som for sarkomkirurgi for øvrig bør følges, og gjentas ikke i dette avsnittet.

Ved mistanke om sarkom i uterus uten samtidige fjernmetastaser, skal kirurgisk behandling alltid vurderes. Kirurgi skal utføres per laparotomi da minimal invasiv kirurgi foreløpig ikke har noen plass i behandling av gynekologiske sarkomer. Standard behandling er total hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi hos menopausale og peri-menopausale kvinner (Ferron et al., 2024; Ray-Coquard et al., 2024)(). Hos premenopausale kvinner kan man vurdere å bevare eggstokker ved tidlig stadium leiomyosarkom da det ikke foreligger nok dokumentasjon på negativ effekt på overlevelse. Studier viser noe økt forekomst av tilbakefall hos kvinner med lavgradig endometriestromasarkom (ESS) som bevarer sine eggstokker, men totaloverlevelse påvirkes ikke. Preoperativ veiledning er svært viktig. Ved ESS foretrekkes radikal hysterektomi der noe av parametriet tas med fordi disse har betydelig tendens til innvekst i parametriet, eventuelt bare som intravaskulær invasjon, hvilket er vanskelig å vurdere preoperativt.

Ved gynekologiske sarkomer som involverer endometriet/uterinkaviteten er det stor risiko for tumorsøl ved kolpotomi (Leray et al., 2021). For å forhindre intraperitoneal spredning foretas radikal hysterektomi, og øverste del av vagina dissekeres fritt. Deeretter påsettes TEA for avsetting av en staplerrekke som lukker vagina i nivået under cervix. Vagina skylles nedenfra med sterilt vann inntil dette er klart, og det settes en ny staplerrekke nedenfor den første. Vagina deles mellom de to staplerrekkene. Ved gjennomvekst av uterus og spredning til naboorganer må all tumor fjernes en bloc uten å forårsake ekstra søl. Kirurgi gjøres ofte i samarbeid med sarkomkirurg.

Det foretas ikke diagnostisk glandelstaging ved operasjon for sarkom. Sarkomer metastaserer sjelden til lymfeknuter. Ved operasjon for sarkom i avansert stadium fjernes bare lymfeknuter med sykdom.

Behandlingen av alle undergrupper av sarkom i mamma er kirurgisk eksisjon med mikroskopisk fri margin (R0). Prognosen er ikke bedre etter mastektomi enn lokal eksisjon, så sant fri margin oppnås, men tumors størrelse tilsier ofte mastektomi. Sykdommen sprer seg sjelden lymfatisk, og aksillær lymfeknutedisseksjon utføres ikke.

På grunn av den diffuse utbredelsen av sekundært angiosarkom, kan frie marginer være vanskelig å oppnå, og tidligere radioterapi gjør marginene vanskelige å vurdere mikroskopisk. Omfattende reseksjoner er ofte nødvendig, og rekonstruksjon for huddekning kan komme på tale. Det finnes sentra som anbefaler rutinemessig reseksjon av all bestrålt hud ved stråleassosiert angiosarkom (Feinberg et al., 2018; Li et al., 2017; Morgan et al., 2012). Dette er mutilerende/kosmetisk svært skjemmende inngrep. Gevinsten i form av antatt redusert residivfare må veies mot ulempene den omfattende rekonstruksjonen innebærer.

Kirurgi med målsetting om fri margin (R0) er standard behandling for de fleste pasienter med lokalisert bensarkom. Ved noen histologiske diagnoser (for eksempel Ewings sarkom eller kordom) hvor kirurgi vil medføre vesentlig eller urimelig morbiditet, risiko eller funksjonstap, kan definitiv stråleterapi gis med akseptable resultater for lokal kontroll.

Kirurgien planlegges ut fra tumors anatomiske utbredelse, histologisk type og malignitetsgrad samt pasientfaktorer som alder, komorbiditet og rehabiliteringspotensial. Planleggingen forutsetter nøyaktig utførte radiologiske og nukleærmedisinske undersøkelser for å kartlegge utbredelse i skjelett og bløtvev, eventuelle (skip)metastaser og relasjon til større nerver og blodårer eller andre organer. I de aller fleste tilfeller er ekstremitetsbevarende kirurgi mulig (Zaikova et al., 2015). Kirurgi ved høygradig maligne bensarkomer er som regel del av et multimodalt behandlingsopplegg.

Kirurgi er som regel den eneste behandlingsmodalitet for lavgradig maligne bensarkomer og kondrosarkomer (uansett malignitetsgrad), fordi kjemoterapi og strålebehandling ikke synes å ha tilstrekkelig effekt. Unntaket er svulster med vanskelig lokalisasjon som gjør adekvat kirurgi umulig, og i slike tilfeller kan definitiv stråleterapi vurderes.

Lavgradige kondrosarkomer, atypiske brusksvulster (ACT, atypical cartilaginous tumors) og enkondromer: Seleksjon av disse høyt differensierte brusksvulster til kirurgi forutsetter tilstrekkelig radiologisk utredning, god klinisk vurdering og evt. observasjon med tanke på vekst. Generelt skal enkondromer uten cortexaffeksjon i ekstremiteter ikke behandles eller følges, det gjelder uansett størrelse. Ved kontakt med cortex og/eller smerter anbefales kontrollbilder etter 12 mnd. og evt. operasjon ved tiltakende cortexaffeksjon. Ved bløtvevskomponent, permeativ vekst eller tydelig remodellering av cortex anbefales operasjon. Høyt differensierte brusksvulster i ekstremitet kan fjernes med intralesjonell utskrapning og evt. forsterkning med sement eller bengraft, med eller uten osteosyntese. Høyt differensierte brusksvulser i bekken, columna og scapula har mere aggressiv oppførsel og må følges radiologisk lenge. Terskelen for operativt inngrep vil være lavere enn ved ekstremitetslokalisasjon.

Ved sarkomer i sakrum og bekkenskjelett er det vanskeligere å oppnå fri margin (R0) på grunn av komplisert anatomi. Bruk av peroperativ computernavigasjon er vist å redusere andelen intralesjonelle inngrep (Bosma et al., 2019; Evrard et al., 2019; Gerbers et al., 2014). Hjelpemidler som computernavigasjon eller individuelle 3D-printede reseksjonsmaler anbefales ved operasjon for bensarkom i bekkenet.

Kirurgisk behandling av bensarkom skal foregå ved OUS eller HUS som har delt nasjonalt behandlingsansvar, med mindre annet er avtalt med en av disse institusjonene.

Rekonstruksjoner ved ekstremitetsbevarende kirurgi

Ved ekstremitetsbevarende kirurgi for både maligne og benigne bensvulster i ekstremiteter eller bekkenskjelett blir ofte større partier av ben eller hele knokkelen tumor sitter i fjernet. Funksjonelt resultat er avhengig av både rekonstruksjonsmetode og hvilke andre anatomiske strukturer (muskler, nerver eller blodårer) som blir fjernet sammen med tumorbærende knokkelsegment.

De vanligste rekonstruksjonsmetodene er:

• Ingen rekonstruksjon:
  • Ved fjerning av deler av fibula, ulna, radius, clavicula, scapula, bekken eller ryggvirvler trenger man ikke alltid noen form for skjelettrekonstruksjon.
• Allograft, dvs. skjelettdeler fra benbank:
  • Rekonstruksjon med allograft var mere brukt tidligere, nå brukes gjerne tumorprotese eller autologt frysegraft. Fordelen er at alle knokler er tilgjengelige, det er lite immunologiske reaksjoner og allograft kan tilhele til pasientens eget ben. Det gjelder også senefester. Ulemper er høy infeksjonsrisiko, lang tilhelingstid, spesielt i kombinasjon med kjemoterapi eller strålebehandling. 50 % av pasienter som er operert med allograft må reopereres pga. infeksjon eller mekaniske problemer i løpet av 10 år. Det er ressurskrevende å drive benbank. I Norge bestilles allograft fra utlandet. Dette er tidkrevende og det er ikke alltid at graftet passer så godt.
• Artrodese (avstivning av ledd):
  • Dette er en varig løsning som tåler belastning og som regel er smertefri. Ulempen er tap av bevegelighet og ofte forkortning av ekstremitet. Ofte må man kombinere artrodese med annen rekonstruksjon (protese eller allo/autograft) for å bevare ekstremitetslengde. Artrodese brukes nå fortrinnsvis i ankelledd og i håndledd, og bare unntaksvis i andre lokalisasjoner.
• Autograft, dvs. bruk av deler av knokler fra pasienten selv for rekonstruksjon:
  • Eksempler er fibula og crista iliaca. Fibula kan brukes vaskularisert eller ikke-vaskularisert. Donorstedmorbiditet er beskrevet.
• Ekstrakorporalt behandlet autograft:
  • Tumorbærende konokkelsegment gjennomgår ekstrakorporal behandling for å drepe alle celler, får deretter å reimplanteres i pasienten. Man kan bruke nitrogenfrysing (vanligst) eller ioniserende stråling. De onkologiske resultatene med denne type rekonstruksjon er like gode som ved andre rekonstruksjoner. Metoden egner seg best for rekonstruksjon ved diafysær tumorlokalisasjon (Higuchi et al., 2017; Igarashi et al., 2014).
• Tumorprotese:
  • Dette er den mest brukte rekonstruksjonsmetode. De lange rørknokler og store ledd kan rekonstrueres. Moderne modulære tumorproteser gir stor fleksibilitet og muligheter for individuell tilpasning. I enkelte tilfeller kan man benytte spesielle individtilpassede proteser. Kjente komplikasjoner ved tumorproteser er infeksjon, mekanisk løsning, brekkasje og slitasje av komponenter. Pasienter med bensarkom er ofte unge mennesker som vil leve aktivt og bruke sine proteser i mange tiår. Økt bruk av tumorproteser vil gi økt behov for revisjonskirurgi. Infeksjonsrisiko ved bruk av tumorproteser ligger på 10-15 %, rapportert fra flere tumorsentre internasjonalt.
• Skjelettrekonstruksjoner hos barn:
  • Et skjelett i vekst gir utfordringer ved valg av rekonstruksjonsmetode. Så langt som mulig forsøker man å bevare vekstsonene (epifyseskivene), og anvende biologisk skjelettrekonstruksjon for å begrense anisomeli og minimere behov for re-operasjoner i et langt livsløp. Likevel opereres de fleste barn med bensarkom med tumorproteser fordi biologisk rekonstruksjon enten er umulig eller ikke forventes å gi tilfredsstillende funksjonelt resultat. Ved planlegging av kirurgi beregnes gjenværende lengdevekst i knokkel. Dersom man forventer benlengdeforskjell på over 3 cm, kan man vurdere å bruke ekspanderbare proteser (vokseproteser). Postoperativt må det gjøres regelmessige benlengdemålinger og behov for epifysiodese (kirurgisk lukking av vekstskivene) vurderes.
• Rotasjonsplastikk:
  • Dersom man må fjerne hele eller deler av lårbenet sammen med kneets strekkeapparat hos barn i vekst, kan det være aktuelt å bruke denne metoden som forutsetter at isjiasnervens kontinuitet kan bevares. Ved rotasjonsplastikk monteres ankelen på kneets plass, men rotert 180 grader, slik at fotbladet kan styre en leggprotese, og ankelen vil fungere som et kneledd. Metoden gir god funksjon sammenlignet med femuramputasjon (som vil være et behandlingsalternativ), men oppleves kosmetisk skjemmende. Hvis rekonstruksjon med tumorprotese er mulig, blir derfor tumorprotese oftest foretrukket. Når man planlegger kirurgi med rotasjonsplastikk er det meget viktig at både barnet selv og familien får grundig informasjon om hva dette innebærer i god tid før operasjon. Denne metoden kan være aktuell også for enkelte voksne.
• Rekonstruksjon ved bekkenreseksjon:
  • Amputasjon kan som regel unngås hvis 2 av 3 av følgende strukturer kan bevares: N. ischiadicus, hofteledd, n. femoralis. Rekonstruksjon avhenger av omfanget av reseksjon klassifisert etter Enneking; Type I, II, III eller IV, og kombinasjoner av disse. Alternative rekonstruksjoner vil være fibulagraft eller ingen rekonstruksjon (type I), acetabulum-protese med stamme eller 3D-printet protese (type II), eller ingen rekonstruksjon ved type III-reseksjoner. Ved type I+II-reseksjoner kan såkalt hip transposition være et alternativ.

Bensarkomer i ryggsøylen

Bensarkomer i ryggvirvler er sjeldne. Tumor kan vokse inn i spinalkanalen og forårsake nevrologisk utfall.Iikke sjeldent er dette årsaken til at pasienten tar kontakt med helsetjenesten. På grunn av fare for permanent ryggmargsskade må disse pasientene henvises raskt til sarkomsenter. Dette gjøres som øyeblikkelig hjelp, uten forutgående biopsi eller kirurgi. Ved for eksempel Ewings sarkom kan man forvente så god og rask effekt av kjemoterapi at man kan unngå akutt intralesjonell kirurgi for å avlaste ryggmargen. Intralesjonell kirurgi med kontaminasjon av et større område og evt. innsetting av metall kan forverre pasientens prognose og være til hinder for kurativ behandling. Prinsippene for tumorreseksjon i ryggsøylen er i store trekk de samme som for ekstremitetslokaliserte bensarkomer. Planlegging av kirurgi bør foregå i tett samarbeid mellom sarkomortoped og ryggkirurg eller nevrokirurg. Ved Ewings sarkom i ryggsøylen kan definitiv strålebehandling være et godt alternativ til kirurgi.

Rehabilitering

Funksjonelt resultat etter kirurgisk behandling for bensarkom er avhengig av omfanget av reseksjonen og valgt rekonstruksjonsmetode, men også av adekvat og individuelt tilpasset opptrening, både i den tidlige postoperative fasen og senere. Pasienter som er operert med tumorproteser (og andre rekonstruksjonsteknikker) bør få individuell oppfølging av fysioterapeut med kompetanse på området, samt tilbud om rehabiliteringsopphold ved egnet institusjon.

En betydelig andel sarkompasienter med lokalisert sykdom får multimodal behandling. Alle slike pasienter skal vurderes og utredes i regi av et multidisiplinært team på sarkomsenter. I mange tilfeller vil det være behov for gjentatte diskusjoner på multidisiplinært møte, f.eks. i forbindelse med preoperativ evaluering og gjennomgang av operasjonspreparat. Det er ofte komplekse vurderinger, der mange hensyn skal veies mot hverandre, og der er en stor grad av individualisering er nødvendig. Det er således vanskelig å legge entydige føringer for slike vurderinger.

Sarkomer kan oppstå i alle anatomiske lokalisasjoner. Det betyr at det er flere kirurgiske spesialiteter (f.eks. ortopeder, gastrokirurger, nevrokirurger, thorakskirurger og ØNH-kirurger) som kan være involvert i behandling av sarkompasienter. For mange sarkompasienter er det avgjørende med tverrfaglig sarkomkompetanse der fysioterapeuter, sykepleiere, ernæringsfysiologer, psykologer, sosionomer og andre yrkesgrupper spiller sentrale roller. Dette omtales ikke nærmere i handlingsprogrammet.

Sarkom kan oppstå i enhver anatomisk lokalisasjon. Kirurgisk behandling av sarkomer i andre lokalisasjoner vil ikke bli omtalt spesielt, men skal som hovedregel følge de samme prinsipper som for de lokalisasjoner som er omtalt. I tilfeller hvor fri margin (R0) er vanskelig å oppnå, f.eks. i hode/halsregionen, bør terskelen være lav for multidisiplinær diskusjon på tvers av helseregioner (nasjonalt MDT-møte).

• Sarkombehandling i Norge er sentralisert.
• Kirurgi med fri margin (R0) er standard behandling for de fleste lokaliserte bløtvevs- og bensarkomer, med eller uten onkologisk behandling.
• Ekstremitetsbevarende kirurgi er som regel mulig ved ekstremitetslokaliserte sarkomer.
• Ved abdominale, retroperitoneale og gynekologiske sarkomer tilstrebes operasjon med makroskopisk og mikroskopisk frie marginer uten tumorruptur.
• Utredning og preoperativ planlegging av pasienter med sarkom skal foretas innen multidisiplinært team på et sarkomsenter.
• Preoperativ behandling av bløtvevssarkomer vurderes individuelt på bakgrunn av tumorlokalisasjon, operabilitet, histologisk diagnose og malignitetsgrad.
• Hjelpemidler som computernavigasjon eller individuelle 3D-printede reseseksjonsmaler anbefales ved operasjon for sarkom i sakrum/bekkenskjelett.

Bruk av kontrastmidler og bolusmateriale

Intravenøs kontrast kan brukes når framstilling av karstrukturer anses viktig for definisjon av målvolum og kritiske organer, og gir i tillegg bedre kontrast mellom ulike typer bløtvev. Blystreng på arr kan lette fremstillingen på CT-matrisen dersom arrområdet skal inngå i målvolumdefinisjonene.

Når utvendig bolusmateriale er nødvendig for å oppnå optimal dosefordeling, kan det være hensiktsmessig å legge på individualisert bolus allerede ved CT-opptaket, spesielt hvis arret kommer i direkte kontakt med fiksasjonsutstyr eller behandlingsbord. Bolus for å sikre dekning av arr med margin bør vurderes ved intralesjonell margin. Bolus anbefales også etter marginal margin i tilfeller hvor tumor diffust infiltrerer hud eller underhud som ikke er fjernet en bloc med tumor, og kan vurderes etter primær reseksjon eller insisjonsbiopsi utført utenfor sarkomsenter. Ved bruk av bolus vil den tilsiktede økte huddosen ofte medføre betydelig dermatitt/deskvamasjon.

Optimalisering av stråledose mot hud/kroppsoverflate ved protonterapi skjer etter særskilte prinsipper med «range skifter» som erstatter bolus.

Volumdefinisjoner og marginer

Dersom pasienten er inkludert i spesifikk protokoll, følges tilhørende anbefalinger om strålebehandlingsteknikk.

Klinisk målvolum (Clinical Target Volume, CTV) og doseplanleggingsvolum (Planning Target Volume, PTV) defineres for hver pasient. Ved preoperativ strålebehandling og definitiv strålebehandling tas utgangspunkt i makroskopisk tumorvolum (Gross Tumour Volume, GTV). Dersom målvolumet er vanskelig å avgrense ved CT, kan en fusjonere diagnostiske bildesekvenser, for eksempel CT, MR og eventuelt PET/CT med CT-matrisen (Wang et al., 2011). Ved inkomplett anatomisk sammenfall mellom bildemodalitetene, kan det være hensiktsmessig med summasjon av GTV definert ved forskjellige bildemodaliteter med Boolean teknikk (Daisne et al., 2004).

Ved postoperativ strålebehandling kan det være vanskelig å definere operasjonsvolumet («sårsengen») som utgangspunkt for å bestemme marginer til CTV. Et opprinnelig GTV kan gjenskapes ved fusjonering av preoperativ radiologisk diagnostikk, samt ved koregistering av postoperative

MR-sekvenser som viser eventuelt serom, økt vannholdighet/ødem, f.eks. STIR-sekvenser, og T1-vektet pre- og postoperativ MR med kontrast (Roeder, 2020). Ved postoperativ strålebehandling kan det være nødvendig med nært samarbeid med opererende kirurg for definisjon av målvolum.

Fra GTV til CTV har et internasjonalt ekspertpanel anbefalt en margin på 3-4 cm i longitudinell retning, og 1-1,5 cm radialt (Dickie et al., 2015; Haas et al., 2012). CTV kan formes med knappere marginer mot anatomiske barrierer som f.eks. periost og muskelfascier som ikke radiologisk er engasjert av tumor, eller mot kritiske organer, men skal omfatte peritumoral ødem basert på T2 MR serie. CTV tilpasses ellers utbredelsen av operasjonsområdet, drenskanal, samt postoperative forandringer som serom/lymfocele/hematom. Det bør som hovedregel spares en longitudinal stripe av hud og subkutant vev som ikke skal bestråles til over 20 Gy for å unngå lymfødem.

Marginene fra CTV til PTV må individualiseres avhengig av anatomisk lokalisasjon og institusjonens egen erfaring ved aktuelle organlokalisasjon. En isotropisk margin på 0,5–1,0 cm i alle retninger fra CTV er veiledende, med eventuelle justeringer relatert til immobilisering, reproduserbarhet og tilgjengelig billeddiagnostikk for feltkontroller (Haas et al., 2012). Ved behandling av ekstremiteter er det ofte nødvendig med større marginer enn i f.eks. hode/hals-området. Ved regelmessig (fortrinnsvis daglig) bruk av radiologisk avbildning på strålebehandlingsbordet, enten med kilovoltteknikk («on board imaging») eller «cone beam CT», kan reproduserbarheten mellom behandlingsfraksjonene økes og marginene mellom CTV og PTV reduseres. Særskilte regler gjelder for protonstråling.

Kritiske organer og dosering

Definisjon av kritiske organer er avhengig av involvert anatomisk område og planlagt dosenivå, og er vanskelig å standardisere. Det anbefales liberal definisjon av mulige kritiske organer, hvilket også gjør rapportering av dose-volumparametre til nærliggende organer lettere.

Ved tilleggsdose til høyrisikovolum ved intralesjonell margin og ved definitiv strålebehandling, kan det oppstå dosebegrensende toksisitet i kritiske organer. Ved valg av dose til PTV må en ta hensyn til estimert risiko for organtoksisitet basert på publiserte empiriske data (Emami et al., 1991; Marks et al., 2010; Milano et al., 2007).

Valg av strålebehandlingsplan

Ved valg av behandlingsplan tas det hensyn til grad av konformalitet av dosefordeling i målvolumet samt dose til kritiske organer. En kan bruke den strålebehandlingsplanen som gir mest optimal dosefordeling, enten ved hjelp av konvensjonell 3D konformal teknikk, intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT), buestrålebehandling (VMAT) eller partikkelstråling (Alektiar et al., 2008).

For svulster lokalisert i nærheten av organer med begrenset stråletoleranse er det aktuelt å utføre sammenlignende doseplaner for fotoner og protoner for å kunne selektere pasienter som har størst nytteeffekt av partikkelstråling.

Forskriving, lagring av data og rapportering av strålebehandling

Dette følger retningslinjene fra International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU 50, 62 og 85a etc). Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet (www.nrpa.no) har i Strålevernrapport 2012: 9 «Volum og doser i ekstern stråleterapi», beskrevet definisjoner for volum- og doseparametere, samt anbefalinger for bruk, dokumentasjon og rapportering av strålebehandling (Levernes et al., 2003).

De aller fleste pasientene med Ewings sarkom eller osteosarkom behandles etter internasjonale behandlingsprogrammer. Slike protokoller har ofte detaljerte retningslinjer for strålebehandling som definerer beste internasjonale behandlingsstandard.

For Ewings sarkom mangler evidens for hvilken lokalbehandling som er best av kirurgi og definitiv strålebehandling, eller for kombinasjoner av disse modalitetene. Optimal dose, eller tidspunkt for strålebehandling, er heller ikke avklart. Retrospektive data har indikert bedre lokal kontroll med kirurgi fremfor stråleterapi alene, samt nytte av postoperativ strålebehandling (DuBois et al., 2015). I denne sammenheng må det anføres at de to første gruppene ikke er direkte sammenlignbare med tanke på anatomisk origo og svulstutbredelse. Det anbefales inklusjon i prospektiv behandlingsprotokoll hvis mulig. Definitiv strålebehandling ved Ewings sarkom bør vurderes som alternativ til kirurgi dersom kirurgi med adekvate marginer er vanskelig å gjennomføre eller mutilerende.

Osteosarkom er en lite strålefølsom tumor som behandles med kirurgi og kjemoterapi.  Dersom kirurgi ikke er mulig, f.eks. ved ikke-resektabel tumor eller uakseptabel morbiditet knyttet til kirurgi, kan definitiv strålebehandling vurderes (Strauss et al., 2021). Høy totaldose, fortrinnsvis opp til 70 Gy, er anbefalt av National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2024a). Avanserte teknikker/invers planlegging (IMRT, VMAT) sikrer optimal konfirmering for å spare normalvev. Partikkelterapi (protoner, karbonioner) bør vurderes. Adjuvant strålebehandling kan være aktuelt dersom risiko for lokalt residiv vurderes som høy, f.eks. etter intralesjonell kirurgi med begrensede muligheter for ytterligere operativ behandling eller patologisk fraktur med mistanke om tumorkontaminasjon i omgivende vev. NCCN-guidelines anbefaler postoperativ stråledose til totalt 64-68 Gy, avhengig av marginstatus. Der er begrenset dokumentasjon på effekt av strålebehandling ved osteosarkom, men en oversiktsartikkel fra 2020 (Eaton et al., 2021) indikerer bedret overlevelse ved definitiv strålebehandling sammenlignet med ingen lokal behandling, og bedre sykdomskontroll ved tillegg av postoperativ strålebehandling etter inkomplett kirurgi, spesielt for kraniofascielle osteosarkom.  

Ved kondrosarkom er det sjelden indikasjon for strålebehandling, men det kan overveies ved marginal og intralesjonell margin ved høygradig kondrosarkom, ved inoperabilitet, utfordrende anatomisk lokalisasjon som f.eks. skallebasis, eller ved residiv. Kondrosarkom anses som en relativt lite strålefølsom subtype (Riedel et al., 2009). Protonterapi eller behandling med karbonioner bør vurderes. Nyere studier viser sammenlignbart resultat ved bruk av protoner og karbonioner i behandling av skallebasissvulster (Balosso et al., 2022; Mattke et al., 2023).  Ved kordom i sakrum, coccyx, columna eller skallebasis/os sphenoidalis, kan strålebehandling være indisert ved intralesjonell margin eller som definitiv behandling (Jian et al., 2010). Protonbestråling eller karbonioner bør vurderes (Demizu et al., 2017; Uhl et al., 2014)  Det er rapportert bedre lokalkontroll og overlevelse ved høyere doser protonterapi (78 Gy) sammenlignet med lavere dose strålebehandling (Banfield et al., 2022).

Det ble i 2008 aktivert et skandinavisk handlingsprogram for intraabdominale, retroperitonale og pelvine sarkom, SSG XVII (www.ssg-org.net). Basert på retrospektive skandinaviske data, samt internasjonale prospektive data, åpnet dette programmet for strålebehandling ved intralesjonell margin etter reseksjon av høygradige svulster der man vurderte lokal tilleggsbehandling som hensiktsmessig (Smith et al., 2014; Trovik et al., 2014). Resultater fra STRASS-studien gir imidlertid ikke støtte for rutinemessig bruke av strålebehandling ved retroperitoneale sarkom (RPS) (Bonvalot et al., 2020). Studien randomiserte mellom preoperativ strålebehandling før en bloc kirurgi eller kirurgi alene. Pasienter med resektabel, unifokal, ikke-metastatisk sykdom beliggende retroperitonealt eller infraperitonealt i bekkenet med histologisk bekreftet RPS ble inkludert. Resultater fra denne studien viste ingen signifikant bedret lokal residivfri overlevelse i gruppen som fikk strålebehandling (van Houdt et al., 2019). Lignende utfall er rapportert i en retroprospektiv studie fra US Sarcoma Collaborative (Chouliaras et al., 2019), og det foreligger således ikke evidens for generell nytte av preoperativ strålebehandling ved retroperitonealt sarkom. Imidlertid indikerte en post hoc subanalyse av pasienter med liposarkom og lavgradige RPS bedre overlevelse i gruppen som fikk strålebehandling før kirurgi sammenlignet med gruppen som gjennomgikk kirurgi alene. I spesielle tilfeller av vanskelig resektable liposarkom eller lavgradige sarkom hvor man forventer ufri margin, kan preoperativ strålebehandling diskuteres. Postoperativ strålebehandling ved RPS har tilsvarende begrenset evidens, og er forbundet med betydelig akutt- og sentoksisitet, men kan ifølge ESMO-EURACAN guidelines appliseres i spesielle tilfeller til et veldefinert anatomisk høyrisikoområde (Gronchi et al., 2021). ASTRO har tilsvarende anbefalinger (Salerno et al., 2021).

Strålebehandling kan også være indisert som definitiv behandling ved ikke-resektable svulster, men grunnet dosebegrensning som skyldes omliggende kritiske strukturer vil slik behandling ofte være uten kurativt siktemål.

Strålebehandling ved gynekologisk sarkom

Det foreligger ingen studier som har vist gevinst av adjuvant stråleterapi ved gynekologiske sarkomer. Stråleterapi kan overveies ved lokalisert tumor som ikke egner seg for kirurgi og har en lokalisasjon som er egnet for strålebehandling

Strålebehandling ved sarkom i mamma

Vurdering gjøres i samarbeid med multidisiplinære sarkom- og brystkreft-team. Karsinosarkom eller metaplastiske brystkarsinomer representerer epiteliale svulster og skal som hovedregel behandles som karsinomer. For primære sarkom i bryst (f.eks. angiosarkom, maligne phyllodestumores) behandlet med brystkonserverende kirurgi bør utvidet eksisjon/mastektomi  vurderes før adjuvant radioterapi ved R1-reseksjon. Tillegg av strålebehandling vurderes i tilfeller der ytterligere kirurgi ikke er mulig. Ved stråleassosierte sarkomer kan postoperativ strålebehandling vurderes (relatert til kirurgisk margin som ved bløtvevssarkom, og justert mot tidligere strålebehandling). 

Sarkomer i hode- og halsområdet

Sarkomer i hode- og halsområdet behandles prinsipielt etter de samme retningslinjer som andre sarkomer avhengig av histologisk subtype. Det er som hovedregel ikke grunnlag for å inkludere lymfeknutestasjoner slik man gjør ved karsinomer i hode- og halsområdet. Fiksering med lang termoplastisk maske anbefales, og kan tillate strammere set-up marginer enn ved vanskelig fikserbare ekstremitetslokaliserte sarkomer. Ved kraniofasciale og intrakranielle bløtvevssarkomer lokalisert nær strukturer med begrenset stråletoleranse bør partikkelstråling overveies. Preoperativ strålebehandling kan være gunstig med tanke på å spare dose til normalvev, men her gjøres individuelle vurderinger avhengig av risikofaktorer. 

Strålebehandling av barn med sarkom

De spesifikke internasjonale protokollene for barn og ungdom med sarkom inneholder egne kapitler om strålebehandling; det gjelder f.eks. EpSSG-protokollene for rhabdomyosarkom (FaR-RMS) og non-rhabdomyosarkom, samt protokoller for osteosarkom (EURAMOS 1) og Ewings sarkom (Euro Ewing 2012). FaR-RMS er åpen for inklusjon og har flere studiespørsmål relatert til strålebehandling, f.eks. pre- vs postoperativ strålebehandling, doseeskalering og bestråling av primærtumor vs alle lesjoner ved metastatisk sykdom. De andre protokollene rekrutterer ikke lenger aktivt, men brukes som retningslinjer for behandling.

Det foreligger ingen randomiserte studier som sammenligner fotonstrålebehandling med partikkelbestråling hos pasienter med sarkomer. Basert på tilgjengelig evidens konkluderte en ekspertgruppe tilknyttet American Society of Radiation Oncology i 2012 at protonterapi er fordelaktig sammenlignet med fotonstråling ved kondrosarkomer i aksiale skjelett/skallebasis og kordom, i tillegg til pediatriske svulster i sentralnervesystemet (Allen et al., 2012; Noel et al., 2003). Spesielt hos barn, der langtidstoksisitet er en betydelig utfordring, kan bruk av protoner redusere risiko for seneffekter, inkludert stråleassosiert kreft (Miralbell et al., 2002; Xiang et al., 2020). Det fysiske og strålebiologiske grunnlaget for overlegen dosefordeling (dvs. sparing av normalvev) ved protoner vs. fotoner, samt redusert integral stråledose ,er et argument for at krav til positive fase III studier ikke synes å være en forutsetning for å implementere partikkelterapi (Suit et al., 2008). Sarkomers sjeldenhet underbygger dette argumentet. Det foreligger likevel klinisk dokumentasjon på nytte av partikkelterapi ved sarkom (Thomas et al., 2020; Weber et al., 2017). Sarkomer i sentralakselokalisasjon og hos barn blir i økende grad behandlet med protonterapi verden over.

Protonterapi synes å være gunstig ved kordom, spesielt ved skallebasislokalisasjon og kraniale deler av sakrum, for å tillate eskalering av stråledosen og dermed øke sannsynlighet for lokal kontroll (Igaki et al., 2004; Noel et al., 2005). God lokal kontroll med begrenset behandlingsrelatert toksisitet er vist i studier som har inkludert både kordom og kondrosarkom i skallebasis eller cervikalkolumna (Habrand et al., 2008; Noel et al., 2003; Rosenberg et al., 1999). Oppmuntrende resultater er publisert også ved ikke-resektable eller inkomplett reseserte bensvulster som Ewings sarkom og osteosarkom (Ciernik et al., 2011; Rombi et al., 2012; Weber et al., 2017). Dose-distribusjonsstudier har vist at protoner gir bedre konformering og sparing av normalvev hos pediatriske pasienter med orbitalt eller parameningealt rhabdomyosarkom og pelvine sarkom, samt ved intraabdominale og paraspinale bløtvevssarkom (Hug et al., 2000; Lee et al., 2005b; Mizumoto et al., 2018; Swanson et al., 2012; Thomas et al., 2020; Weber et al., 2004). Partikkelterapi som involverer tyngre ioner er mer eksperimentelt, men eksempelvis er karbonioner rapportert som en effektiv behandling med moderat toksisitet ved både ben- og bløtvevssarkom i ulike lokalisasjoner (Jingu et al., 2012; Kamada et al., 2002).

Pasienter som er aktuelle for protonbehandling skal som hovedregel diskuteres på nasjonalt MDT-møte for protonbehandling. Dette gjelder både der protonbehandling er etablert indikasjon, protonbehandling i klinisk studie og pasienter som ønskes vurdert for protonbehandling basert på sammenlignende doseplan. Nasjonalt proton MDT-møte koordineres på omgang av Oslo universitetssykehus og Haukeland universitetssykehus. Pasienter fra Helse Midt-Norge skal henvises til Bergen og pasienter fra Helse Nord til Oslo. Følgende pasientgrupper/subtyper bør vurderes for protonterapi dersom stråleterapi er indisert:

• Barn
• Unge voksne (<40 år)
• Kordom
• Kondrosarkom
• Osteosarkom
• Ewings sarkom
• Rhabdomyosarkom.
• Sarkom i hode/hals (inkludert skallebasis og intrakranielt)
• Bløtvevssarkom aksialt/paraspinalt
• Bløtvevssarkom i retroperitoneum
• Pasienter med genetisk predisposisjon med økt risiko for stråleassosierte bivirkninger
• Rebestråling ved begrenset sykdom/kurativ intensjon

ILP (isolated limb perfusion) med tumornekrosefaktor (TNF) og melfalan utføres ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, og kan være effektiv preoperativ behandling hos selekterte pasienter der amputasjon er alternativet, for å minske størrelsen av ekstremitetslokaliserte bløtvevssarkom slik at amputasjon kan unngås. Erfaringer viser at opptil 75 % kan ha nytte av behandlingen.

• Det anbefales at gjeldende protokoller og handlingsprogram følges, for eksempel fra Skandinavisk sarkomgruppe (www.ssg-org.net).
• Ved høygradig maligne bløtvevssarkomer i ekstremiteter og trunkus, anbefales postoperativ strålebehandling, uavhengig av margin, ved alle dypt beliggende svulster, og etter marginal og intralesjonell margin, uavhengig av dybde.
• Postoperativ strålebehandling anbefales etter intralesjonell margin ved bløtvevssarkomer i ekstremiteter og trunkus, uavhengig av malignitetsgrad, og i andre kliniske situasjoner der lokalt residiv medfører høy sannsynlighet for mutilerende kirurgisk behandling.
• Preoperativ strålebehandling kan vurderes i stedet for postoperativ behandling ved bløtvevssarkomer i ekstremiteter og trunkus.
• Definitiv strålebehandling bør vurderes ved Ewings sarkom, kondrosarkom og kordom dersom kirurgi blir mutilerende, og ved andre bensarkomer dersom kirurgi ikke er mulig.
• Pre- eller postoperativ strålebehandling skal som hovedregel ikke gis ved abdominalt, retroperitonealt eller gynekologisk sarkom.
• Alle barn med sarkom, og voksne pasienter med sarkom i spesielle lokalisasjoner, skal vurderes for protonbestråling.
• Regional varmebehandling skal kun tilbys innen kliniske studier.

Bløtvevssarkom i ekstremitet og trunkus

Kliniske studier med adjuvant eller neoadjuvant cytostatikabehandling ved lokalisert bløtvevssarkom har vist motstridende resultater. Enkelte store studier har vist liten eller ingen gevinst av adjuvant kjemoterapi (Pervaiz et al., 2008; Woll et al., 2012), mens andre har vist en overlevelsesgevinst (Frustaci et al., 2001; Gronchi et al., 2020b). Subgruppeanalyser har vist at pasienter med den høyeste risikoen for tilbakefall sannsynligvis har størst nytte av adjuvant kjemoterapi (Acem et al., 2022; Pasquali et al., 2019). Dersom adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi skal gis er det enighet om at det skal være en kombinasjon av et antrasyklin og ifosfamid.

De skandinaviske anbefalingene (SSG; www.ssg-org.net) er basert på en enarmet fase II -studie (SSG XX) der pasienter med høy risiko for tilbakefall fikk seks kurer doksorubicin 60 mg/m2 og ifosfamid 6 g/m2 postoperativt (Hall et al., 2018). Estimert metastasefri overlevelse etter 5 år var 70,4 %, hvilket var bedre enn historiske kontroller. I og med at studien var enarmet er det ikke mulig å konkludere sikkert om den systemiske behandlingen bedrer overlevelse.Høyrisikogruppen i SSG XX-studien ble valgt ut basert på histologi og malignitetsgrad (FNCLCC) 2 eller 3, samt minst ett av følgende kriterier:

1. Karinvasjon.

2. Minst to av følgende: Tumorstørrelse >=8 cm, tilstedeværelse av nekrose og diffust infiltrerende vekstmønster.

Adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi ved lokalisert bløtvevssarkom oppfattes ikke som standard behandling internasjonalt fordi det ikke foreligger randomiserte studier som entydig viser en overlevelsesgevinst. Europeiske retningslinjer uttaler at det bør diskuteres med pasienter som har høy risiko for tilbakefall (Gronchi et al., 2021). Det er utviklet to prognostiske modeller som kan være til hjelp i estimering av prognose; Sarculator (Callegaro et al., 2016) og PERSARC (van Praag et al., 2017). Det er vist i flere studier at pasienter som klassifiseres som høyrisiko etter Sarculator eller PERSARC har nytte av kjemoterapi (Acem et al., 2022; Gronchi et al., 2020b; Pasquali et al., 2019). Sarculator og PERSARC er strengere enn SSG XX-kriteriene, og flere pasienter vil dermed bli tilbudt kjemoterapi hvis man legger SSG XX-kriteriene til grunn.

Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi anses likeverdig med tanke på onkologisk effekt fordi det ikke foreligger noen studier som viser en forskjell. Fordeler med neoadjuvant behandling er blant annet raskere oppstart av systemisk behandling, mulighet til å responsevaluere underveis og potensielt mindre omfattende kirurgi ved respons. Ulempen kan være at kirurgi blir mer omfattende dersom tumor progredierer under neoadjuvant kjemoterapi. ESMOs retningslinjer anbefaler neoadjuvant behandling (Gronchi et al., 2021). SSG XX-kriteriene kan ikke benyttes ved neoadjuvant behandling.  

Det anbefales at pasienter som er høyrisiko basert på Sarculator og/eller PERSARC bør tilbys neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi. Histologisk subtype, alder og komorbiditet må hensyntas i vurderingen. Pasienter som er høyrisiko basert på SSG XX-kriteriene og lavrisiko basert på Sarculator/PERSARC kan vurderes for neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi etter en individuell vurdering og i samvalg med pasienten. Pasienter med høyest risiko har sannsynligvis størst nytte av behandlingen, og estimert prognose basert på PERSARC/Sarculator bør hensyntas. Diskusjon på nasjonalt MDT-møte anbefales for pasienter i denne gruppen (SSG XX høyrisiko og Sarculator/PERSARC lavrisiko)

Ved preoperativ behandling anbefales som hovedregel tre kurer doksorubicin og ifosfamid etter ISG-STS 1001-protokollen (Gronchi et al., 2017). Andre regimer med et antrasyklin og ifosfamid oppfattes som adekvate alternativer, inkludert seks kurer doksorubicin og ifosfamid etter SSG XX-protokollen. Ved postoperativ behandling anbefales som hovedregel seks kurer doksorubicin og ifosfamid etter SSG XX-protokollen (Sundby Hall et al., 2018).  Inklusjon i en pågående fase II-studie med sekvensiell preoperativ kjemoterapi ved  Haukeland universitetssykehus og Oslo universitetssykehus kan vurderes (Oslo University Hospital, 2021-2034).

Anbefaling

• Pasienter med høyrisiko bløtvevssarkom basert på Sarculator og/eller PERSARC  bør vurderes for neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi med doksorubicin og ifosfamid.
• Pasienter med høyrisiko bløtvevssarkom basert på SSG XX-kriteriene og lavrisiko basert på Sarculator/PERSARC, kan vurderes for neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi etter en individuell vurdering og i samvalg med pasienten
• Ved lavgradig maligne bløtvevssarkomer anbefales ikke kjemoterapi ved lokalisert sykdom.

Abdominalt og retroperitonealt sarkom

Det finnes ingen studier som viser sikker nytte av adjuvant medikamentell behandling ved lokaliserte abdominale eller retroperitoneale bløtvevssarkomer, med unntak av GIST. I tråd med internasjonale retningslinjer er det derfor ikke anbefalt å tilby adjuvant medikamentell behandling. Man kan i spesielle tilfeller, og etter grundig informasjon til pasienten, vurdere å tilby adjuvant kjemoterapi etter tilsvarende prinsipper som for bløtvevssarkomer i ekstremiteter og trunkus, eksempelvis hos unge pasienter med histologiske subtyper som ofte responderer på kjemoterapi (f.eks. synovialt sarkom og UPS) og med høy risiko for tilbakefall etter lokalbehandling. Preoperativ kjemoterapi kan vurderes ved teknisk inoperable svulster som vil kunne opereres ved respons. STRASS 2-studien er en internasjonal, randomisert fase III-studie som har startet rekruttering. Her skal 250 pasienter med høygradig retroperitonealt leiomyosarkom eller dedifferensiert liposarkom randomiseres til henholdsvis neoadjuvant doksorubicin/dakarbazin eller doksorubicin/ifosfamid mot kirurgi alene (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, 2019-2028). Studien er ikke åpen i Norge.

Gynekologisk sarkom

Det foreligger ingen studier som til nå har vist bedring av overlevelse med adjuvant kjemoterapi ved gynekologiske sarkomer. Man kan i utvalgte tilfeller vurdere adjuvant kjemoterapi eller preoperativ behandling med samme tankegang som for abdominale og retroperitoneale sarkomer.

Anbefaling

• Adjuvant kjemoterapi anbefales ikke ved lokalisert abdominalt, retroperitonealt eller gynekologisk bløtvevssarkom.

Spesielle histologiske subtyper

Enkelte histologiske undergrupper av bløtvevssarkom behandles på tilsvarende måte uavhengig av lokalisasjon. For disse undergruppene gjelder ikke anbefalingene gitt i avsnittene over.

Behandling av rhabdomyosarkom følger egne behandlingsprotokoller, og voksne pasienter skal som hovedregel behandles i henhold til pediatriske protokoller. Det brukes spesifikke risikovurderinger og behandlingsopplegg som inneholder kombinasjonskjemoterapi. FaR-RMS protokollen er åpen for rhabdomyosarkompasienter i alle aldre, og anbefales som standardbehandling. Kjemoterapien består her av ifosfamid, vinkristin, aktinomycin D og irinotekan, eventuelt med tillegg av doksorubicin. Etter avsluttet primærbehandling kan det være aktuelt med vedlikeholdsbehandling i form av cyklofosfamid

og vinorelbin i lave doser (University of Birmingham, 2020-2030). Ved tilbakefall er det aktuelt med behandling i form av vinkristin, irinotekan og temozolomid. Pleomorft rhabdomyosarkom behandles som øvrige bløtvevssarkomer i henhold til avsnitt over, om Bløtvevssarkom i ekstremitet og trunkus, og skal ikke følge FaR-RMS.

Ved andre typer bløtvevssarkomer hos barn følges ofte anbefalinger fra EpSSG basert på NRSTS 2005 studien (Ferrari et al., 2021). Det vises her til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn.

Ewings sarkom i bløtvev behandles som Ewings sarkom i ben. For desmoplastisk småcellet rundcellet tumor er det anbefalt å gi tilsvarende behandling som ved Ewings sarkom. Klarcellet sarkom og alveolært bløtdelssarkom er vanligvis ikke følsomme for kjemoterapi, og det anbefales ingen adjuvant behandling. Kjemoterapi ved ekstraskeletalt osteosarkom er omdiskutert. Tradisjonelt har man gitt osteosarkomrettet behandling uten metotreksat, men de siste årene har mange toneangivende sentre internasjonalt gått over til å følge prinsippene for andre bløtvevssarkomer.

Osteosarkom

Behandlingen av osteosarkom er multimodal, og som første del av behandlingen gis oftest cytostatika. Ved neoadjuvant kjemoterapi, dvs. preoperativ cytostatikabehandling, oppnås en lokal effekt på tumor som fremmer ekstremitetsbevarende kirurgi, og gir i tillegg mulighet til evaluering av respons på kjemoterapi ved histologisk undersøkelse av operasjonspreparatet.

HMAS ved lokalisert sykdom er undersøkt i to randomiserte studier (Euro-E.W.I.N.G.99 og Ewings-2008), som er analysert og presentert samlet (Whelan et al., 2018). Pasienter med minst ett av følgende kriterier ble randomisert mellom konsoliderende kjemoterapi med 8 VAI-kurer eller 1 VAI + HMAS med busulfan og melfalan: (i) dårlig histologisk respons på induksjonsbehandling, definert som

>10% viable tumorceller i operasjonspreparatet, (ii) dårlig radiologisk respons dersom pasienten ikke gjennomgikk kirurgi, definert som <50% reduksjon av bløtdelskomponenten eller (iii) stort tumorvolum, definert som >200 ml. Kontraindikasjoner til BuMel var strålebehandling som involverte spinalkanalen (dose på minst 30 Gy) eller mot et stort tarmvolum (dose på minst 45 Gy). 78% av pasientene ble inkludert på grunn av dårlig histologisk respons. Pasienter randomisert til HMAS hadde statistisk signfikant bedre event-free survival (EFS) og overall survival (OS). ISG/SSG III-studien var en

ikke-randomisert studie der pasienter med lokalisert sykdom og dårlig histologisk eller radiologisk respons (målt ved andre kriterier enn ovenfor) fikk HMAS. Resultatene i denne protokollen tyder også på at HMAS gir bedre overlevelse enn konvensjonell kjemoterapi i den aktuelle pasientgruppen (Ferrari et al., 2011). Det finnes ingen randomiserte studier med HMAS etter induksjonsbehandling med VDC/IE. Tross manglende data mener vi at pasienter med dårlig histologisk eller radiologisk respons etter VDC/IE også bør tilbys HMAS. Dokumentasjonen er best når det gjelder pasienter med dårlig histologisk respons som inklusjonskriterium (78% av pasientene), og dette må tas med i vurderingen når man vurderer HMAS hos pasienter med dårlig radiologisk respons eller stort tumorvolum som risikokriterium.

Andre høygradig maligne sarkomer i ben

Udifferensiert pleomorft sarkom oppstått i ben har mange likhetstrekk med osteosarkom og behandles etter de samme retningslinjer. Andre histologiske subtyper kan også oppstå i ben i sjeldne tilfeller, som eksempelvis angiosarkom, leiomyosarkom og synovialt sarkom. Det foreligger ingen tydelige anbefalinger i slike situasjoner, men man vil ofte gi kjemoterapi etter prinsippene ved samme histologiske subtype i bløtvev.

Toksisitet

Behandlingsprotokollene for bensarkom er svært intensive og komplekse, har høy toksisitet og risiko for utvikling av senbivirkninger og krever nøye monitorering. Administrasjon av høydose metotreksat krever spesiell overvåkning og kompetanse. Virkningen av metotreksat motvirkes etter 24 timer ved bruk av folinat kombinert med forsert alkalisk diurese, og utskillelsen av metotreksat via nyrene monitoreres nøye. Ekstra prosedyrer ved forsinket utskillelse og nyresvikt er nøye beskrevet i behandlingsprotokollene.

Anbefaling

• Kjemoterapi i henhold til EURAMOS-1-protokollens korte arm er anbefalt behandling ved høygradig malignt osteosarkom hos pasienter <40 år.
• Kjemoterapi i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen er anbefalt behandling for pasienter >40 år med høygradig malignt osteosarkom.
• Ved lavgradig osteosarkom anbefales ikke kjemoterapi ved lokalisert sykdom. Kjemoterapi anbefales ikke ved lokalisert kondrosarkom, med unntak av ved dedifferensiert kondrosarkom, der det er aktuelt å tilby kjemoterapi i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen.
• Ewings sarkom behandles i henhold til Euro Ewing 2012 studien.

Etterkontroll av sarkom

Oppfølging av pasienter som har vært behandlet med kurativt siktemål for et sarkom har som formål:

1. Å oppdage tilbakefall av sykdommen (metastaser eller lokalt residiv).
2. Å kartlegge eventuelle seneffekter etter behandlingen og iverksette nødvendige tiltak.

Det foreligger ingen data som sikkert viser nytteverdien av systematiske kontroller, og heller ikke hva som er optimalt oppfølgingsintervall eller optimal varighet av kontroller. Kontroller kan også ha uheldige konsekvenser, både for pasienten og med tanke på ressursbruk (Welch et al., 2025). Anbefalt hyppighet og varighet av kontrollene er således veiledende. Pasienter kan følges opp med både tettere og sjeldnere kontroller basert på individuell vurdering. Kontroller hos sykepleier kan også vurderes. Som hovedregel anbefales røntgen thorax ved kontroll av pasienter uten lungemetastaser eller usikre lungefunn fordi det ikke er dokumentert noen gevinst av rutinemessig oppfølging med CT thorax. Lavdose CT thorax kan vurderes som alternativ til røntgen thorax. Hos pasienter der det ikke får noen behandlingsmessig konsekvens å oppdage et asymptomatisk tilbakefall, for eksempel grunnet alder eller komorbiditet, bør antall kontroller og undersøkelser begrenses eller ikke utføres. Som hovedregel bør pasienter >80 år ikke rutinemessig kontrolleres for å oppdage et asymptomatisk tilbakefall, med mindre det får en klar behandlingsmessig konsekvens.

Kontrollene etter behandling for sarkom utføres primært ved et sarkomsenter på grunn av krav til spesiell radiologisk, ortopedisk og onkologisk kompetanse, samt fortløpende nøyaktig oppdatering av kvalitetsregisteret. I enkelte tilfeller (for eksempel på grunn av alder, geografisk avstand eller pasientens mobilitet), vil kontrollene helt eller delvis kunne overføres til pasientens lokalsykehus eller fastlege. Dette forutsetter at oppfølgingsnotater sendes det aktuelle sarkomsenter.

Pasienter som har fått kompliserte ortopediske rekonstruksjoner (for eksempel endoproteser), trenger langvarig – i noen tilfeller livslang – oppfølging. Kontroller ut over 10 år kan også vurderes ved bestemte subtyper der tilbakefallene kan oppstå sent, som for eksempel solitær fibrøs tumor, lavgradig fibromyksoid sarkom og høyt differensiert retroperitonealt liposarkom (Georgiesh et al., 2022; Swallow et al., 2021).

Bløtvevssarkom i ekstremiteter og trunkus

Lavgradig maligne bløtvevssarkom

• Årlig år 1–10. Intervallene kan vurderes økt til 2 år.

Undersøkelser:

• Klinisk undersøkelse, spesielt av primærtumorområdet, røntgen thorax, eventuelt MR av primærtumorområdet
• CT thorax ved usikre eller metastasesuspekte funn ved røntgen thorax

Høygradig maligne bløtvevssarkom

• Hver 3. måned år 1
• Hver 4. måned år 2–3
• Hver 6. måned år 4–5
• Årlig år 6–10

Undersøkelser:

• Klinisk undersøkelse, spesielt av primærtumorområdet, røntgen thorax, eventuelt MR av primærtumorområdet
• CT thorax ved usikre eller metastasesuspekte funn på røntgen thorax
• CT thorax bør vurderes ved hver annen kontroll av pasienter i remisjon etter lungemetastatisk sykdom

Pasienter som har fått kjemoterapi:

• Blodprøver inkludert elektrolytter, lever og nyrefunksjon ved hver kontroll.
• Ekko cor 1, 5 og 10 år etter avsluttet behandling.

Bensarkom

Lavgradig maligne bensarkom

•  Årlig år 1–10.Intervallene kan vurderes økt til 2 år

Undersøkelser:

• Klinisk undersøkelse, spesielt av primærtumorområdet, røntgen thorax, røntgen av primærtumorområdet med ev. MR
• CT thorax ved usikre eller metastasesuspekte funn ved røntgen thorax

Høygradig maligne bensarkom

• Hver 3. måned år 1
• Hver 4. måned år 2–3
• Hver 6. måned år 4–5
• Årlig år 6–10

Undersøkelser:

• Blodprøver inkludert elektrolytter, lever og nyrefunksjon ved hver kontroll
• Klinisk undersøkelse, spesielt av primærtumorområdet
• Røntgen thorax, eventuelt røntgen av primærtumorområdet
• CT thorax ved usikre eller metastasesuspekte funn på røntgen thorax
• CT, MR og/eller FDG PET/CT ved mistanke om metastaser til andre organer (liberal indikasjon)
• CT thorax bør vurderes ved hver annen kontroll av pasienter i remisjon etter lungemetastatisk sykdom

Pasienter som har fått kjemoterapi:

• Blodprøver inkludert elektrolytter, lever og nyrefunksjon
• Ekko cor 1, 5 og 10 år etter avsluttet behandling

Retroperitonealt, abdominalt og gynekologisk sarkom

Det foreligger ingen data som viser nytteverdien av systematiske kontroller, og heller ikke hva som er optimalt oppfølgingsintervall eller optimal varighet av kontroller.

Opererte pasienter kontrolleres med klinisk undersøkelse (inkludert GU og vaginal ultralydundersøkelse ved gynekologisk sarkom), røntgen. evt. CT thorax og CT abdomen/bekken.

Høygradig sarkom: Hver 6. måned i 5 år, deretter årlig i ytterligere 5 år.

Lavgradig sarkom: Første kontroll etter 6 måneder, deretter årlig i 5–10 år. Intervallene kan vurderes økt til 2 år (Gronchi et al., 2021).

GIST: Det er svært liten risiko for tilbakefall ved GIST klassifisert som meget lav, lav eller intermediær risiko etter modifiserte NIH-kriterier. Data fra Oslo universitetssykehus, Gøteborg og Stockholm viser at 5-års residivfri overlevelse er >99% (Berndsen et al., 2023), hvilket samsvarer godt med internasjonale publikasjoner (Bischof et al., 2015; Joensuu et al., 2012b). Anbefalinger om rutinemessige kontroller følger under, men det presiseres at individuelle vurderinger bør gjøres. Det kan være aktuelt både å avstå fra rutinemessige kontroller ved eksempelvis høy alder eller alvorlig komorbiditet, og å øke hyppighet eller varighet av kontroller basert på individuelle risikovurderinger. Det bør være lav terskel for bildediagnostikk ved symptomer som kan være assosiert med tilbakefall.

• GIST med meget lav, lav eller intermediær risiko etter modifiserte NIH-kriterier: Ingen kontroll. GIST med høy risiko etter modifiserte NIH-kriterier:
• Hver 6. måned under adjuvant behandling og i 5 år etter avsluttet adjuvant behandling. Hyppigere kliniske kontroller kan være nødvendig under adjuvant behandling grunnet bivirkninger av imatinib.
• Hver 6. måned i 5 år etter operasjon for pasienter uten adjuvant behandling.

Sarkom i mamma

Pasienter operert for benign og borderline fyllodestumor følges med årlige kontroller i fem år. Kontrollene innbefatter klinisk undersøkelse og ultralyd/mammografi der det er utført brystbevarende kirurgi. Etter mastektomi gjøres kun klinisk undersøkelse av operasjonsområdet med tanke på lokalt residiv. I tilfeller der man har akseptert R1-reseksjon uten utvidet kirurgi, kan man vurdere hyppigere kontroller den første tiden. Pasienter med malign fyllodestumor og andre primære sarkomer i brystet følges som bløtvevssarkomer for øvrig. For pasienter operert for stråleassosiert angiosarkom bør man vurdere å legge inn hyppigere kliniske kontroller den første tiden med tanke på gjenværende kutan sykdom/tidlig residiv.

Sarkom hos barn

Barn som er inkludert i kliniske studier følges i henhold til den aktuelle protokoll. For øvrige pasienter følges hovedsakelig anbefalingene i avsnittene over, men kan tilpasses etter individuelle vurderinger. Barn som kureres for sarkom har mange år igjen å leve. Det er derfor svært viktig at de følges opp med tanke på seneffekter av behandlingen, slik at seneffektene kan forebygges og eventuelt behandles. Det vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn for ytterligere detaljer angående oppfølging av barn og ungdom.

Mange sarkompasienter har mottatt omfattende behandling, i form av store kirurgiske inngrep, strålebehandling og intensiv kjemoterapi. Risikoen for ulike typer av seneffekter er således betydelig. Helsedirektoratet har utgitt rapporten Seneffekter etter kreftbehandling, og det henvises til denne for utfyllende litteratur om temaet. Her omtales ulike typer seneffekter, inkludert spesielle forhold etter kreftbehandling hos barn.

Behandling av lokalt residiv ved bløtvevssarkom

Grundig utredning er viktig, og den kirurgiske behandlingen vil styres av residivets anatomiske utbredelse, malignitetsgrad, og eventuelle metastaser. Hvis man har virksom kjemoterapi eller dersom pasienten ikke har fått strålebehandling, kan disse modaliteter være aktuelle. Lokal eksisjon av residivet, eller amputasjon, kan være aktuell behandling.

Behandling av lokalt residiv ved bensarkom

Behandlingen må styres av residivets anatomiske utbredelse, tumors malignitetsgrad og eventuelle metastaser. Førstevalget er lokal eksisjon, ellers er amputasjon en mulighet.

Behandling av lungemetastaser

Dersom man oppdager lungemetastaser bør pasienten vurderes for kirurgi. Ved et begrenset antall resektable metastaser er det en realistisk mulighet for kurasjon, både ved bensarkom og bløtvevssarkom. De viktigste prognostiske faktorene er antall metastaser, resektabilitet og tid siden primærbehandlingen. Kurasjon forutsetter som hovedregel at man kan gjøre pasienten makroskopisk tumorfri. Det er således ikke grunnlag for reseksjon av et begrenset antall metastaser i kurativt øyemed.

Palliativ strålebehandling brukes som tumorrettet og symptomlindrende behandling ved sarkom etter samme prinsipper som for andre kreftsykdommer, og har erfaringsmessig en betydelig plass. Standard fraksjonering er 3 Gy x 10-13 (Koontz et al., 2006). Det er mindre data vedrørende nytten av engangsfraksjoner ved skjelettmetastaser ved sarkom enn ved metastatisk karsinom, men engangsfraksjoner i form av 8 Gy x 1 kan benyttes, særlig der den kliniske behandlingsindikasjonen er smertelindring.

Medikamentell behandling av metastatisk eller ikke-operabel lokalisert sykdom avhenger av sykdomsutbredelse og histologisk subtype og krever individuelle vurderinger. Behandlingen bør styres av sarkomsentre, og med lav terskel for diskusjon i multidisiplinære team. Ved behandling av eldre sarkompasienter bør det gjøres en helhetlig vurdering med tanke på fysiologisk alder og potensiell nytte av og risiko forbundet med behandlingen. Grad av skrøpelighet bør vurderes kartlagt fra 70-75 år. Det vises til veilederen «Kreft hos eldre» (metodebok.no)

Bløtvevssarkom

Ved begrenset metastatisk sykdom kan man legge kurativ målsetting på behandlingen, spesielt ved lungemetastaser. Om kjemoterapi har tilleggseffekt hos metastasektomerte pasienter er ikke avklart. Ved kjemoterapifølsomme svulster (f.eks. synovialt sarkom) og kurativ intensjon, er det i de fleste internasjonale miljøer vanlig å kombinere metastasektomi med kjemoterapi (Gronchi et al., 2021).

Ved metastatisk sykdom er kjemoterapiregimer basert på antrasykliner førstelinjes behandling. Standard dosering ved monoterapi er doksorubicin 75 mg/m2 gitt hver tredje uke. Lavere doser eller ukentlig doksorubicin kan vurderes ved nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet. Det er ikke vist at kombinasjonsregimer med ifosfamid gir bedre totaloverlevelse sammenlignet med doksorubicin monoterapi (Judson et al., 2014). Responsraten ved kombinasjonsbehandling er høyere, og kombinasjonen antrasyklin og ifosfamid bør vurderes ved histologiske undergrupper som er følsomme for ifosfamid, og dersom det anses fordelaktig å oppnå en dimensjonell respons. Toksisiteten er signifikant høyere enn ved doksorubicin monoterapi, og dette bør vektlegges i vurderingen av behandlingsvalg (Judson et al., 2014). Ved leiomyosarkom ser det ikke ut til å være noen gevinst av kombinasjonsbehandling med ifosfamid basert på retrospektive data, men kombinasjonsbehandlingen doksorubicin og dakarbazin var assosiert med bedre progresjonsfri overlevelse (D'Ambrosio et al., 2020).

I en randomisert fase III studie er det vist at doksorubicin kombinert med trabektedin etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med trabektedin ga bedre progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse enn doksorubicin monoterapi ved leiomyosarkom (Pautier et al., 2022; Pautier et al., 2024). Kombinasjonsbehandlingen er vurdert i Nye metoder – Doksorubicin og trabektedin (nyemetoder.no). Kombinasjonsbehandlingen er vesentlig mer toksisk og er ikke sammenlignet med sekvensiell behandling med doksorubicin og trabektedin eller kombinasjonsbehandling med doksorubicin og dakarbazin. Det anbefales at yngre pasienter (<60 år) i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og uten signifikant komorbiditet vurderes for kombinasjonsbehandling med doksorubicin og trabektedin. Dersom doksorubicin og trabektedin vurderes som for toksisk, bør behandling med doksorubicin og dakarbazin vurderes hvis kombinasjonsbehandling er indisert (D'Ambrosio et al., 2020).

Alternative regimer i andre og senere linjer er gemcitabin/docetaksel, trabektedin, pazopanib, eribulin, høydose ifosfamid, trofosfamid og dakarbazin. De ulike regimene er ikke sammenlignet direkte i prospektive studier, og noen klar anbefaling om prioritert rekkefølge kan ikke gis.

Gemcitabin/docetaksel, trabektedin, pazopanib og eribulin har vist effekt i randomiserte fase III-studier og vil normalt være foretrukket. Mer utfyllende informasjon om de enkelte regimene følger under.

Kombinasjonen gemcitabin og docetaksel er vist å ha effekt ved flere histologiske undergrupper, spesielt ved leiomyosarkom, og kombinasjonsbehandling er mer effektivt enn gemcitabin alene (Hensley et al., 2002). Gemcitabin og docetaxel er sammenlignet med monoterapi doksorubicin i første linje i en randomisert studie som inkluderte de vanligste histologiske subtypene (Seddon et al., 2017). Det var ingen forskjell i progresjonsfri overlevelse eller totaloverlevelse, og heller ingen signifikant forskjell i toksisitet eller rapportert livskvalitet. Basert på tidligere ikke-randomiserte data har man antatt at pasienter med leiomyosarkomer har større nytte av gemcitabinbasert behandling, men det var i denne studien ingen signifikant forskjell mellom de histologiske undergruppene i subgruppeanalyser. Gemcitabin/docetaksel ansees som et alternativt førstelinjes regime, men fordi doksorubicin er enklere å administrere (færre oppmøter og kortere tid), og billigere, vil det naturlige førstevalget fortsatt vanligvis være doksorubicin.

Gemcitabin/docetaksel anbefales derfor hovedsakelig fra og med andre linje, alternativt i første linje i metastatisk situasjon, dersom antrasyklinbasert behandling er gitt adjuvant.

Trabektedin er sammenlignet med dakarbazin i en randomisert fase III-studie ved liposarkom og leiomyosarkom (Demetri et al., 2016). Det var en tydelig bedre progresjonsfri overlevelse i trabektedinarmen, men ingen signifikant forskjell i totaloverlevelse. En énarmet fase II-studie har vist at trabektedin kan gi sykdomskontroll også ved andre histologiske subtyper (Le Cesne et al., 2005).

Responsraten ved myksoide liposarkomer er bedre enn ved øvrige subtyper, og kan tyde på at trabektedin bør foretrekkes som andrelinjes behandling ved denne undergruppen (Grosso et al., 2009). Medikamentet er lite benmargstoksisk, lite nyre- eller hjertetoksisk og gir sjelden hårtap. Alvorlig leverpåvirkning og rhabdomyolyse kan oppstå.

Pazopanib er en lite spesifikk tyrosinkinasehemmer som er registrert til behandling av voksne pasienter med spesifikke undergrupper av avansert bløtvevssarkom. Grunnlaget er data fra en fase II-studie med 142 pasienter (Sleijfer et al., 2009), og dernest en randomisert fase III-studie der pazopanib ble sammenlignet med placebo hos 372 pasienter med metastatisk, ikke-lipogent bløtvevssarkom. Det ble påvist en signifikant bedret median progresjonsfri overlevelse på 4,6 måneder mot 1,6 måneder i placebo-armen. Totaloverlevelse var imidlertid ikke signifikant bedre (van der Graaf et al., 2012). Anbefalt dose er 800 mg daglig. Medikamentet er et alternativ fra og med andre linje, men er ikke godkjent ved liposarkom. Bivirkningene er vanligvis moderate, men man må være oppmerksom på risiko for hypertensjon og påvirkning av leverfunksjon.

Tubulinhemmeren eribulin er sammenlignet med dakarbazin i en randomisert fase III-studie hos pasienter med leiomyosarkom og liposarkom som tidligere har fått antracyklinbasert kjemoterapi (Demetri et al., 2017; Schöffski et al., 2016). Eribulin var assosiert med lengre progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse hos pasienter med liposarkom, men ikke leiomyosarkom. Medikamentet er basert på denne studien godkjent for pasienter med inoperabelt liposarkom som tidligere har fått antrasyklinholdig behandling. Eribulin ved inoperabelt/metastaserende liposarkom er vurdert i Nye metoder – se Eribulin (Halaven) – Indikasjon II (nyemetoder.no).

Eribulin anbefales som et alternativ fra og med andre linje ved liposarkom. Det foreligger ikke data som støtter bruk av eribulin ved andre histologiske undergrupper.

Dakarbazin monoterapi kan ha effekt ved leiomyosarkom og solitær fibrøs tumor, og kan være et alternativ ved disse undergruppene (Stacchiotti et al., 2013; Van Glabbeke et al., 2002). Høydose ifosfamid er vist å gi objektiv respons, også etter behandling med standard dose ifosfamid, og kan være et alternativ, spesielt ved subtyper som er følsomme for ifosfamid (Le Cesne et al., 1995). Toksisiteten er imidlertid betydelig. Trofosfamid (Ixoten) er sammenlignet med monoterapi doksorubicin i en randomisert fase II-studie hos pasienter >60 år (Hartmann et al., 2020). Progresjonsfri overlevelse var sammenlignbar og toksisiteten var lavere med trofosfamid. Antrasyklinbasert behandling er aktuelt i andre linje, eller senere, dersom det ikke er gitt i første linje.

Histologisk subtype bør tillegges vekt i valg av medikamentell behandling fordi det er ulike responsrater ved ulike undergrupper. Det vil eksempelvis være mer aktuelt å gi kombinasjonsbehandling med ifosfamid ved synovialt sarkom og udifferensiert pleomorft sarkom fordi disse subtypene oppfattes å være mer følsomme for ifosfamid (Eriksson, 2010). Ved angiosarkomer er responsraten på behandling med taksaner i monoterapi høyere enn ved andre subgrupper, og monoterapi taksaner er et aktuelt alternativ fra og med andre linje (Penel et al., 2008). Antrasyklinbaserte regimer har begrenset effekt ved solitær fibrøs tumor og anbefales generelt ikke (Constantinidou et al., 2012).

Enkelte sjeldne subtyper er ikke følsomme for kjemoterapi, som f.eks. alveolært bløtdelssarkom og klarcellet sarkom.

Det foreligger studier som viser at immunsjekkpunkthemmere har effekt ved enkelte histologiske undergrupper (D'Angelo et al., 2018; Tawbi et al., 2017; Wilky et al., 2019), og at responsene kan være av lang varighet. Ingen immunsjekkpunkthemmere har markedsføringstillatelse for sarkom, og de er heller ikke vurdert i Nye Metoder.

Nytten man kan forvente å oppnå ved medikamentell behandling hos pasienter med utbredte metastaser kan ofte være begrenset. Det er viktig å gi realistisk informasjon til pasienten og å balansere potensiell nytte mot risiko for bivirkninger. I enkelte tilfeller vil det være riktig å ikke tilby videre systemisk tumorrettet behandling. Smertelindrende medikamentell behandling, strålebehandling og annen symptomrettet behandling vil ofte være viktigere å tilby pasientene i sene sykdomsfaser.

Anbefalinger

• Ved metastatisk sykdom er kjemoterapiregimer basert på antrasykliner førstelinjes behandling.
• Aktuelle regimer i andre og senere linjer er gemcitabin/docetaksel, trabektedin, pazopanib, eribulin, høydose ifosfamid, trofosfamid og dakarbazin.
• Histologisk subtype bør tillegges vekt i valg av regime fordi det er ulike responsrater ved enkelte undergrupper.

Gastrointestinal stromal tumor

Førstelinjes behandling ved metastatisk eller lokalisert, ikke-operabel GIST er tyrosinkinashemmeren imatinib . Mutasjonsanalyse skal utføres i forbindelse med oppstart av behandling.

Over 90% av pasientene med svulster med mutasjon i KIT eller PDGFRA har effekt av imatinib. Anbefalt dose imatinib er 400 mg x 1. Ved mutasjon i KIT ekson 9 anbefales det å forsøke doseøkning til 800 mg x 1 fordi økt dose i denne undergruppen ser ut til å gi bedret progresjonsfri overlevelse (Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST), 2010). Det foreligger ikke studier som viser at konsentrasjonsmåling av imatinib i plasma eller serum bør være klinisk rutine, men det kan muligens være fordelaktig i spesielle situasjoner, som f.eks. ved uvanlig kraftige bivirkninger med tanke på å styre dosereduksjon. Bivirkningene av imatinib er som regel moderate, og ødemer, kvalme, diaré, dermatitt og fatigue er de vanligste.

Behandling med imatinib bør gis livslangt eller til progresjon. Seponering er vist i en randomisert studie å føre til progresjon hos nesten alle pasientene (Le Cesne et al., 2010), og langtidsoppfølging har nylig vist at seponering kan føre til dårligere totaloverlevelse (Blay et al., 2024a). En skandinavisk studie har vist at enkelte pasienter med oligometastatisk sykdom etter minimum 5 års behandling med imatinib og lokalbehandling av alle metastaser er sykdomsfrie over flere år etter seponering av imatinib (Hompland et al., 2024; Oslo University Hospital, 2016-2022). Basert på dårligere totaloverlevelse i den randomiserte studien bør likevel seponering kun vurderes i spesielle tilfeller, som ved betydelig toksisitet, og etter nøye diskusjon med pasienten.

Svulster uten påvist mutasjon i KIT eller PDGFRA responderer vanligvis ikke på imatinib. Likevel anbefales ofte imatinib i fravær av andre behandlingsalternativer, og fordi mutasjonsanalysen i enkelte tilfeller kan være falsk negativ. Svulster med D842V mutasjon i PDGFRA genet responderer ikke på imatinib. Avapritinib er en ny tyrosinkinasehemmer med meget god effekt ved D842V-mutert GIST (Jones et al., 2021), og er godkjent av EMA, og er til vurdering i Nye Metoder.

Ved progresjon på imatinib kan lokalbehandling i form av kirurgi, RFA eller strålebehandling vurderes dersom det er lokal og begrenset progresjon, ofte vurdert som inntil tre progredierende metastaser. Dersom det er behov for å endre medikamentell behandling er doseøkning av imatinib til 800 mg x 1 et  alternativ (Zalcberg et al., 2005), spesielt dersom pasienten har lite bivirkninger ved standard dose. Anbefalt andrelinjes behandling er sunitinib gitt i 6 ukers syklus med 4 uker i dosering 50 mg x 1 etterfulgt av 2 ukers pause (Demetri et al., 2006) . Kontinuerlig behandling med 37,5 mg x 1 oppfattes som likeverdig. Anbefalt tredjelinjes behandling er regorafenib (Demetri et al., 2013). Både sunitinib og regorafenib gir en median gevinst i progresjonsfri overlevelse på 4-5 måneder sammenlignet med placebo. Begge medikamenter kan gi betydelige bivirkninger, og en avveining av nytteverdi mot bivirkninger bør gjøres fortløpende under behandlingen. I en randomisert fase III studie er det vist at behandling med ripretinib i fjerde linje ga bedre progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse sammenlignet med placebo (Blay et al., 2020).  Medikamentet er godkjent av EMA og er til vurdering i Nye Metoder.

Andre tyrosinkinasehemmere er også vist å ha effekt ved GIST. Disse inkluderer blant annet pazopanib, cabozantinib, nilotinib og sorafenib (Blay et al., 2020; Ferraro et al., 2014; Garcia del Muro, 2015; Joensuu et al., 2015; Mir et al., 2016; Schöffski et al., 2020). Ingen av disse er foreløpig vurdert i Nye Metoder. Det er vist at fortsatt behandling med en tyrosinkinasehemmer etter progresjon kan forsinke ytterligere sykdomsutvikling, og at behandling med imatinib i senere linjer kan gi gevinst tross tidligere progresjon på imatinib (Kang et al., 2013). Å kontinuere behandling tross progresjon, eller reoppstart imatinib, er således et alternativ.

Anbefalinger

• Imatinib anbefales som førstelinjes behandling ved metastatisk eller lokalisert, ikke-operabel GIST.
• Behandling med imatinib bør gis livslangt eller til progresjon. Anbefalt andrelinjes behandling er sunitinib.
• Anbefalt tredjelinjes behandling er regorafenib.

Osteosarkom

Ved metastatisk sykdom på diagnosetidspunkt kan det legges kurativ målsetting på behandlingen dersom alle metastaser er resektable (Bielack et al., 2008) . I praksis betyr dette pasienter med begrenset spredning til lungene. Langtidsoverlevelse opp mot 40 % har vært rapportert ved kjemoterapi kombinert med kirurgi. Kjemoterapi gis etter samme anbefalinger som for lokalisert sykdom. Kjemoterapi med perifer stamcellestøtte (HMAS) har vært utprøvd for pasienter med metastaser på diagnosetidspunktet (protokoll ISG/SSG II) (ISG et al., 2002), men resultatene var ikke bedre enn ved konvensjonell behandling (Boye et al., 2014).

Ved tilbakefall er kurativ målsetting også mulig dersom all sykdom er resektabel. Elementer som må vektlegges i valg av behandling er antall metastaser, lokalisasjon av metastaser og tid etter primærbehandlingen. Kirurgi er som hovedregel eneste behandling ved få og resektable lungemetastaser, spesielt hvis tid siden primærbehandling er lang. Betydningen av kjemoterapi ved tilbakefall er ikke avklart, men flere rapporter tyder på en viss effekt. Dersom kurativt siktemål kan legges til grunn, anbefales tillegg av høydose ifosfamid, eventuelt i kombinasjon med etoposid, for pasienter som tidligere ikke har fått slik behandling (Bielack et al., 2008; Strauss et al., 2021) . Aktuelle regimer ved livsforlengende behandling er i tillegg til høydose ifosfamid (med eller uten etoposid), gemcitabin/docetaksel (Palmerini et al., 2016), karboplatin/etoposid (Van Winkle et al., 2005), regorafenib (Davis et al., 2019; Duffaud et al., 2019) og pazopanib (Longhi et al., 2019). Regorafenib og pazopanib har ikke vært til vurdering i Nye Metoder. Fra desember 2024 kan pasienter også tilbys behandling med kabozantinib basert på resultatene fra en enarmet fase 2 studie for pasienter >12 år (Italiano et al., 2020). Behandlingen besto av kabozantinib 60 mg daglig for pasienter ≥16 år og 40 mg daglig for pasienter <16 år. Inkluderte pasienter hadde mottatt standard kjemoterapi i primærsituasjonen, men kun 62% hadde mottatt tumorrettet systemisk behandling for metastatisk eller inoperabel sykdom. Partiell respons ble observert hos 7 av 42 pasienter (17%), median progresjonsfri overlevelse var 6,7 måneder og median totaloverlevelse 10,6 måneder. Beslutningsforum bestemte bl.a. på bakgrunn av disse resultatene 09.12.2024 at kabozantinib kan innføres til behandling av pasienter med osteosarkom som ikke er tilgjengelige for kirurgi eller annen lokalbehandling med kurativt siktemål og som har fullført minst en linje med standard kjemoterapi. (Kabozantinib (Cabometyx) - Nye metoder)

Anbefalinger

• Ved metastatisk sykdom på diagnosetidspunkt kan det legges kurativ målsetting på behandlingen dersom alle metastaser er resektable.
• Kjemoterapi i første linje gis etter samme anbefalinger som for lokalisert sykdom, i henhold til EURAMOS-1 protokollen <40 år  og i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen >40 år.
• Aktuelle regimer i andre og senere linjer er høydose ifosfamid med eller uten etoposid, gemcitabin/docetaksel, karboplatin/etoposid , kabozantinib , regorafenib  og pazopanib.

Ewings sarkom

Ved metastatisk sykdom kun til lunge og/eller pleura på diagnosetidspunkt er det utført to studier (Euro-E.W.I.N.G. 99 og Ewings 2008) som har sammenlignet konvensjonell behandling med HMAS, og resultatene fra disse er analysert samlet (Dirksen et al., 2019). Alle pasienter fikk induksjonsbehandling med VIDE (vinkristin, ifosfamid, doksorubicin og etoposid), og ble randomisert til 1 VAI + HMAS eller 8 VAI + total lungebestråling som konsoliderende behandling. Det var en ikke-signifikant forskjell til fordel for HMAS når det gjaldt hendelsesfri overlevelse («event-free survival»), men ingen forskjell i totaloverlevelse. Akutt toksisitet var som forventet høyere med HMAS. I ISG/SSG IV-studien som hovedsakelig inkluderte pasienter med lungemetastaser ble det gitt både HMAS og total lungebestråling (Luksch et al., 2012). Studien var ikke randomisert, og således vanskelig å sammenligne direkte med andre studier, men resultatene er ikke åpenbart bedre enn med konvensjonell kjemoterapi og total lungebestråling. Basert på de foreliggende studiene anbefaler de fleste internasjonale grupper ikke HMAS til pasienter med metastaser til lunge/pleura, og man bør som hovedregel følge disse internasjonale anbefalingene. Det anbefales således behandling i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen uten HMAS .

Ved metastaser utenfor lunge/pleura på diagnosetidspunkt er det ingen studier som entydig kan avgjøre hva som er den beste behandlingen, og beslutningen vil til en viss grad bli en individuell vurdering avhengig av sykdomsutbredelse, risikofaktorer, tilgjengelighet for adekvat lokal behandling og eventuelle kontraindikasjoner mot HMAS (Ladenstein et al., 2010; Oberlin et al., 2006). Anbefalt induksjonsbehandling i første linje er VDC/IE i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen. Som konsoliderende behandling er det to alternativer; VC/IE som ved lokalisert sykdom eller HMAS. Data fra Ewing 2008-studien viser at HMAS med treosulfan og melfalan ved metastatisk sykdom gir bedre langtidsoverlevelse hos pasienter <14 år (Koch et al., 2022). I denne protokollen var VIDE gitt som induksjonsbehandling. Data fra Euro Ewing 2012 viser at VDC/IE er bedre enn VIDE også i denne pasientgruppen, og det er således uklart om resultatene vil være overførbare. HMAS kan vurderes hos denne pasientgruppen etter en individuell vurdering, og etter diskusjon om fordeler og ulemper med pasient/foreldre.

Ved tilbakefall etter, eller progresjon underveis i primærbehandlingen, er prognosen dårlig. Ved begrenset sykdomsutbredelse, spesielt ved isolert lokalt residiv eller ved isolerte lungemetastaser, er kurativt siktemål mulig. Høydose ifosfamid anbefales som andre linjes behandling ved kurativt siktemål. Lokalbehandling av all makroskopisk sykdom er en forutsetning. Kirurgi og/eller strålebehanding er aktuelle modaliteter.

Ved ikke-resektabel, utbredt sykdom er kurativt siktemål urealistisk. Det foreligger ikke publiserte studier som har sammenlignet ulike regimer. Den pågående, internasjonale fase 2/3 studien rEECur har som mål å sammenligne ulike regimer ved residiverende eller primært refraktær Ewings sarkom, og det anbefales inklusjon i denne studien hvis mulig. Inkluderte regimer så langt er høydose ifosfamid, cyklofosfamid/topotekan, gemcitabin/docetaksel, irinotekan/temozolomid og karboplatin/etoposid.

Foreløpige data har vist at høydose ifosfamid ser ut til å være mest effektivt, men endelige resultater fra studien foreligger ikke. Dersom inklusjon i studien ikke er mulig, oppfattes alle de ovennevnte regimene som aktuelle alternativer.

Anbefalinger

• Ved metastatisk sykdom kun til lunge og/eller pleura på diagnosetidspunkt anbefales behandling i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen med total lungebestråling uten HMAS .
• Ved metastaser utenfor lunge/pleura på diagnosetidspunkt anbefales behandling i henhold til Euro Ewing 2012-protokollen . HMAS kan vurderes etter en individuell vurdering, og etter diskusjon om fordeler og ulemper med pasient/foreldre .
• Ved primært refraktær sykdom eller residiv etter primærbehandling, anbefales inklusjon i rEECur-studien eller behandling i henhold til denne.