Valproat - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2016

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Innledning/sammendrag

Valproat er et bredspektret antiepileptikum som også brukes ved behandling av bipolare lidelser og som migreneprofylakse. Virkningsmekanismen er kompleks, blant annet med økt konsentrasjon av GABA i CNS.

Det generelle forgiftningsbildet ved overdoser preges av varierende grad av CNS-depresjon. Symptomatisk behandling er tilstrekkelig ved de fleste forgiftninger.

Gå direkte til:

Toksisitet

Toksiske doser

Barn:

  • < 50 mg/kg kan observeres hjemme, med lav terskel for lege/sykehus ved symptomer.
  • Inntak av 200 mg/kg har gitt alvorlig forgiftning hos barn.

Voksne:

  • < 75 mg/kg kan normalt observeres hjemme, men lav terskel for lege/sykehus ved symptomer.
  • < 200 mg/kg gir sjelden betydelige symptomer.
  • Alvorlige symptomer er vanligst ved inntak over 400 mg/kg.

Det er usikker korrelasjon mellom dose og serumkonsentrasjon, men bedre korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og klinikk (se Laboratorieanalyser). Proteinbindingen er ca. 90 % og ved høye konsentrasjoner er den lavere. Halveringstid i plasma er 12-16 timer og distribusjonsvolum (Vd) er lavt (0,4 l/kg).

Symptomer og kliniske tegn

Lett forgiftning:

  • Første symptomer er søvnighet og uklarhet.
  • Oppkast og diaré forekommer.
  • Uro er vanlig.

Alvorlig forgiftning:

  • Sirkulasjonssvikt med takykardi og hypotensjon er vanlig ved alvorlig forgiftning
  • Koma og kramper
  • Hjerneødem, på grunn av valproinsyreindusert karnitinmangel, som også kan gi laktacidose
  • Respirasjonsdepresjon med behov for kunstig ventilasjon
  • Hyperammonemi forekommer ved både terapeutiske bruk og overdoseringer
  • Reversibel leukopeni og trombocytopeni forekommer ved alvorlig forgiftning og kan oppstå akutt
  • Nyre- og leverpåvirkning er sett ved alvorlige forgiftninger, men er ikke vanlig

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Mål serumkonsentrasjon av valproat hver 4.-6. time til synkende kurve, hvis mulig.

Sammenheng mellom serumkonsentrasjoner av valproat og toksisitet:

Serumkonsentrasjon (µmol/L)Serumkonsentrasjon (mg/L)Toksisitet
300-600 µmol/L43-86 mg/LTerapeutisk serumkonsentrasjon
> 700 µmol/L> 100 mg/LLette forgiftningssymptomer kan ses
> 900 µmol/L> 129 mg/L  Toksisk konsentrasjon
> 3000 µmol/L> 429 mg/LAlvorlig forgiftning

 

Overvåkning og behandling

Behandling av valproatforgiftning er i første rekke symptomatisk.

NB! Enkelte tabletter er så store at de kan være vanskelige å få gjennom tuben.

Ved innleggelse:

  • S-valproat, hvis mulig
  • Lever- og nyrefunksjonsprøver.
  • EKG, blodtrykk, puls, blodsukker, væske-, syre/base- og elektrolyttstatus.

Hvor hyppig dette gjøres videre avgjøres av klinikken.

Overvåkning

  • Overvåk bevissthetsgrad, respirasjon og sirkulasjon.
  • Følg arterielle blodgasser eller pulsoksymetri hos pasienter med betydelig CNS-depresjon.
  • EKG-overvåking (telemetri) ved fare for moderat eller alvorlig forgiftning.
  • Nevrologiske undersøkelser inkludert eventuelt CT caput ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning.
  • Serum ammonium-konsentrasjon (gjentatte målinger ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning).

NB! Spesiell håndtering av prøven, blant annet med umiddelbar nedkjøling. Kontakt laboratoriet ved behov for informasjon.

  • Nyrefunksjonsprøver tas ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning.
  • Overvåk trombocyttall ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning.

Hemodialyse

Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon hvis hemodialyse vurderes.

Hemodialyse vurderes i følgende situasjoner:  

  • Serum valproatkonsentrasjon > 6250µmol/L (900 mg/L)
  • Koma (hjerneødem) eller respirasjonsdepresjon som krever mekanisk ventilasjon
  • Akutt hyper-ammonemi
  • pH < 7,10
  • Ved klinisk forverring tross intensiv støttebehandling

Slike pasienter vil som regel være, eller kan raskt bli, sirkulatorisk ustabile. Derfor bør kontinuerlig dialyse foretrekkes. Hemodialysen opprettholdes inntil åpenbar klinisk bedring eller til serumkonsentrasjonen av valproat er redusert (< ca. 900 µmol/L)

Antidot

L-karnitin vurderes brukt under følgende omstendigheter (en eller flere av følgende):

  • Hepatotoksisitet
  • Hyperammonemi
  • Høyrisikopasienter; spesielt barn eller ved store inntak (over 400 mg/kg)
  • S-valproatkonsentrasjon over 3100 µmol/l (450 mg/L)

Dosering:

  • Initial dose: 100 mg/kg iv. over 30-60 minutter (maks. 6 g)
  • Vedlikeholdsdose: 15 mg/kg hver 4. time gis over 10 til 30 minutter

Inntil til 4 dager med L-karnitinterapi har vært nødvendig i enkelte tilfeller. Karnitin kan blandes i glukose (5 % eller 10 %) eller isotont saltvann. Det angitte doseringsregimet er ikke godt dokumentert. Ved hypotensjon (mulig bivirkning) vurderes redusert dose.

Virkningsmekanisme for antidot:

Langvarig bruk og overdosering med valproat er forbundet med reduserte serum-L-karnitinnivåer.

Lave L-karnitinnivåer kan føre til redusert mitokondrietransport og ß-oksidasjon av valproat, samt medvirke til økt produksjon av toksiske metabolitter, og utvikling av hyperammonemi.

L-karnitin tilførsel vil kunne øke mitokondrie-ß-oksidasjon og dermed begrense cytosolisk omega-oksidasjon og produksjonen av toksisk metabolitter. I forhold til levertoksisitet, vil L-karnitin reversere akkumulering av valproat og andre fettsyrerer i hepatocytter.

Bruk av L-karnitin er forbundet med få bivirkninger (allergisk reaksjon eller hypotensjon). Med bakgrunn i ovennevnte kunnskap bør derfor L-karnitin vurderes ved behandling av akutte alvorlige valproatforgiftninger.

Sentrale referanser

  1. Papaseit E, Farre M, Lopez MJ, et al: A case of acute valproic acid poisoning treated successfully with L-carnitine. Euro J Emerg Med 2012; 19(1):57-58.
  2. Russell S: Carnitine as an antidote for acute valproate toxicity in children. Curr Opin Pediatr 2007; 19(2):206-210.
  3. Jung J, Eo E, & Ahn KO: A case of hemoperfusion and L-carnitine management in valproic acid overdose. Am J Emerg Med 2008; 26(3):388e3-388e4.
  4. Lheureux PE, Penaloza A, Zahir S, et al: Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence?. Crit Care 2005; 9(5):431-440.
  5. LoVecchio F, Shriki J, & Samaddar R: L-carnitine was safely administered in the setting of valproate toxicity. Am J Emerg Med 2005; 23(3):321-322.
  6. McNamara JO. In Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. New York: McGraw Hill: 2006. 501–525.
  7. Manoguerra AS, Erdman AR, Woolf AD, et al: Valproic acid poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46(7):661-676.
  8. Lin WC, Tsao JH, & Tsai SJ: Delayed thrombocytopenia after valproic acid overdose. Gen Hosp Psychiatry 2008; 30(5):489-490.

Relevante søkeord:
Valproat, natriumvalproat, valproinsyre, Orfiril, Orfiril Retard, Orfiril long, N03A G01, N03AG01, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2016
(/forgiftninger/legemidler/valproat-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)