Valproat - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Toksiske doser

Barn

• < 20 mg/kg kan observeres hjemme, med lav terskel for lege/sykehus ved symptomer.
• 20-40 mg/kg bør vurderes av lege.
• > 40 mg/kg: Til sykehus.
• Inntak av 200 mg/kg har gitt alvorlig forgiftning hos barn.

Voksne

• < 100 mg/kg kan normalt observeres hjemme, men lav terskel for lege/sykehus ved symptomer.
• 100-200 mg/kg bør vurderes av lege.
• > 200 mg/kg: Til sykehus
• Alvorlige symptomer er vanligst ved inntak over 400 mg/kg.

Det er usikker korrelasjon mellom dose og serumkonsentrasjon, men bedre korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og klinikk, se Laboratorieanalyser.

Proteinbindingen er ca. 90 %, og avtar ved økende serumkonsentrasjoner. Halveringstiden er 10-15 timer og distribusjonsvolumet (V_d) er lite (0,1-0,5 L/kg).

Symptomer og kliniske tegn

Lett forgiftning

• Første symptomer er ofte søvnighet, uro og uklarhet.
• Oppkast og diaré forekommer.

Alvorlig forgiftning

• Koma, kramper og eventuelt hjerneødem, sistnevnte på grunn av valproatindusert karnitinmangel.
• Respirasjonsdepresjon med behov for respiratorbehandling.
• Sirkulasjonssvikt med takykardi og hypotensjon.
• Hyperammonemi forekommer ved både terapeutiske bruk og overdoseringer.
• Reversibel leukopeni og trombocytopeni forekommer ved alvorlige forgiftninger, og kan oppstå akutt.
• Elektrolyttforstyrrelser og metabolsk acidose.
• Nyre- og leverpåvirkning er sett ved alvorlige forgiftninger, men er ikke vanlig.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Mål serumkonsentrasjon av valproat (s-valproat) hver 4.-6. time til synkende kurve, hvis mulig.

Sammenheng mellom s-valproat og toksisitet

Omregningsfaktor: 1 mg/L = 6,934 µmol/L

Overvåkning og behandling

• Behandling er i første rekke symptomatisk.
• Kull vurderes. Ved store inntak, vurder å gi en ny dose kull etter 2 timer. Gjentatt kulldosering er ikke anbefalt.
• Ventrikkelskylling vurderes ved inntak over 20 g og/eller over 400 mg/kg hos voksne.
  NB! Ved inntak av depottabletter og enterotabletter er ventrikkelskylling ikke hensiktsmessig da tablettene forblir intakte i ventrikkelen, og er for store til å passere igjennom ventrikkelsonde. Depotkapsler vil derimot henfalle til små sfærer som kan passere igjennom sonden.
• Overvåk bevissthetsgrad, respirasjon og sirkulasjon.
  • Ta orienterende prøver. Diagnostisk EKG, blodtrykk, puls, glukose, væske- og elektrolyttstatus kontrolleres.
  • s-valproat følges hver 4-6 time til man har en nedadgående kurve, hvis mulig.
  • Leverfunksjonsprøver med s-ammonium.
  • Følg arterielle blodgasser eller pulsoksymetri hos pasienter med betydelig CNS-depresjon.
• Ved alvorlig forgiftning eller fare for alvorlig forgiftning:
  • Følg s-ammonium. NB! Spesiell håndtering av prøven, blant annet med umiddelbar nedkjøling. Kontakt laboratoriet ved behov for informasjon.
  • Ta nyrefunksjonsprøver og følg trombocytter.
  • Kontinuerlig EKG-overvåking (telemetri), nevrologiske undersøkelser og eventuelt CT caput ved alvorlig eller fare for alvorlige forgiftninger.
  • Ved alvorlig klinikk, stor dose eller høy s-valproat, vurder hemodialyse og behandling med kabapenemer (se Andre eliminasjonstiltak) og L-kartinin (se Antidot).  

Hemodialyse

Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon hvis hemodialyse vurderes.

Hemodialyse er anbefalt når et eller flere av følgende kriterier er oppfylt:

• s-valproat > 9000µmol/L (1300 mg/L).
• Hjerneødem eller sirkulatorisk sjokk som følge av valproat-intoksikasjon.

Hemodialyse bør vurderes når en eller flere av følgende kriterier er oppfylt:

• s-valproat > 6250µmol/L (900 mg/L).
• Koma eller respirasjonsdepresjon som krever respiratorbehandling.
• Akutt hyperammonemi.
• pH ≤ 7,10.
• Ved klinisk forverring tross intensiv støttebehandling.

Hemodialysen opprettholdes inntil åpenbar klinisk bedring eller til serumkonsentrasjonen av valproat er 350-700 µmol/L (50-100 mg/L). Uten tilgang til analyser anbefales 8 timers intermitterende dialyse hvis dette tolereres. Hos sirkulatorisk ustabile pasienter benyttes kontinuerlig dialyse som gis over lenger tid.

Det finnes ingen studier som underbygger at forsert alkalisk diurese har effekt ved valproatforgiftning. Derfor anbefales ikke dette.

Andre eliminasjonstiltak

Karbapenemer reduserer serumkonsentrasjonen av valproat. Eksakt mekanisme er uklar.

Behandling med karbapenemer kan vurderes i alvorlige forgiftningstilfeller der pasienten ikke har epilepsi og man ikke kommer i mål med annen behandling. Bruk av karbapenemer er særlig aktuelt ved samtidig aspirasjonspneumoni som krever behandling med antibiotika, men kan også være aktuelt uten. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Antidot

L-karnitin vurderes ved følgende situasjoner (en eller flere):

• Hepatotoksisitet
• Hyperammonemi
• Høyrisikopasienter; spesielt barn, eller store inntak (over 400 mg/kg).
• S-valproat over 3100 µmol/l (450 mg/L).

Dosering

• Initial dose: 100 mg/kg iv. over 30-60 minutter (maksimalt 6 g).
• Vedlikeholdsdose: 15 mg/kg hver 4. time, gis over 10 - 30 minutter.

Inntil til 4 dagers behandling har vært nødvendig i enkelte tilfeller. 
L-Karnitin kan blandes i NaCl 9 mg/ml eller glukose 5-10 %, eventuelt gis ufortynnet.  Det angitte doseringsregimet er ikke godt dokumentert. Ved hypotensjon (mulig bivirkning) vurderes redusert dose.

Virkningsmekanisme for antidot

Langvarig bruk og overdosering med valproat er assosiert med nedsatte serum-L-karnitin. Det kan medføre nedsatt mitokondrietransport og ß-oksidasjon av valproat, samt medvirke til økt produksjon av toksiske metabolitter og utvikling av hyperammonemi.

Tilførsel av L-karnitin vil kunne øke mitokondrie-ß-oksidasjon og dermed begrense cytosolisk omega-oksidasjon og produksjonen av toksisk metabolitter. I forhold til levertoksisitet vil L-karnitin reversere akkumulering av valproat og andre fettsyrerer i hepatocytter.

L-karnitin har få bivirkninger (allergisk reaksjon eller hypotensjon). Med bakgrunn i ovennevnte kunnskap bør derfor L-karnitin vurderes ved behandling av akutte alvorlige valproatforgiftninger.

Sentrale referanser

1. Papaseit E, Farre M, Lopez MJ, et al: A case of acute valproic acid poisoning treated successfully with L-carnitine. Euro J Emerg Med 2012; 19(1):57-58.
2. Russell S: Carnitine as an antidote for acute valproate toxicity in children. Curr Opin Pediatr 2007; 19(2):206-210.
3. Jung J, Eo E, & Ahn KO: A case of hemoperfusion and L-carnitine management in valproic acid overdose. Am J Emerg Med 2008; 26(3):388e3-388e4.
4. Lheureux PE, Penaloza A, Zahir S, et al: Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence?. Crit Care 2005; 9(5):431-440.
5. LoVecchio F, Shriki J, & Samaddar R: L-carnitine was safely administered in the setting of valproate toxicity. Am J Emerg Med 2005; 23(3):321-322.
6. McNamara JO. In Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. New York: McGraw Hill: 2006. 501–525.
7. Manoguerra AS, Erdman AR, Woolf AD, et al: Valproic acid poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46(7):661-676.
8. Lin WC, Tsao JH, & Tsai SJ: Delayed thrombocytopenia after valproic acid overdose. Gen Hosp Psychiatry 2008; 30(5):489-490.
9. Vukcevic NP et al. Carbapenems as antidotes for the management of acute valproic acid poisoning. Pharmaceuticals 2024; 17:257.
10. Thomas C et al. Meropenem as an antidote for intentional valproic acid overdose: a case report. Am J Emerg Med 2020; 38:690.
11. Khobrani MA et al. Intentional use of carbapenem antibiotics for valproic acid toxicity: a case report. J Clin Pharm Ther 2018; 43:723-5.
12. Valproic acid poisoning, UpToDate. lest 31.10.2024. https://www.uptodate.com/
13. Valproic acid, Toxbase. lest 20.11.2024. https://www.toxbase.org/
14. Cunningham D, Clark K, Lord K. Treatment of valproic acid overdose with meropenem in an epileptic patient: A case report and literature review. Am J Emerg Med. 2022: 53; e284.e1-284e3
15. Dreucean D, Beres K, McNierney-Moore A, Gravino D. Use of meropenem to treat valproic acid overdose. Am J Emerg Med. 2019;(no pagination)(158426).
16. Muniz AE. Valproic Acid Overdose Review of a Case With Electrocardiographic Changes. J Emerg Med. 2017; 53(3):333-8.

Relevante søkeord:
Valproat, natriumvalproat, valproinsyre, Orfiril, Orfiril Retard, Orfiril long, N03A G01, N03AG01, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2016
Vurdert 2024
Revidert 2025