Kolinergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Bakgrunn

Acetylkolin (ACh) er nevrotransmittor i det sentrale og perifere nervesystem, skilles ut fra kolinerge nervefibre og virker via to typer reseptorer:

1. Nikotinerge reseptorer (nikotin er agonist ("stimulator") for disse reseptorene).
2. Muskarinerge reseptorer (muskarin er agonist).

Effekten av ACh forsvinner når transmittoren brytes ned via enzymet acetylcholinesterase (AChE) i synapsespalten. 

Man bør kjenne til disse to reseptortypene fordi atropin (motgiften) kun virker på de muskarinerge reseptorene (se Atropin, under Behandling). 

Det sentrale nervesystem (CNS)

I CNS er acetylkolin en viktig transmittor, særlig i områder av hjernen som regulerer hukommelse, tankevirksomhet og dømmekraft. Her virker ACh hovedsakelig via muskarinerge reseptorer.

Det perifere nervesystem (PNS)

PNS inndeles i en somatisk del som styrer skjelettmuskulatur, og en autonom del som styrer glatt muskulatur, hjertemuskulatur og kjertelvev.

I det somatiske nervesystemet formidles effektene av ACh via nikotinerge reseptorer. I det autonome nervesystemet formidles effektene via både nikotinerge (i autonome ganglier) og muskarinerge reseptorer (postganglionære parasympatiske fibre i effektororganene). Postganglionære sympatiske nevroner er adrenerge med noradrenalin som transmittor i effektorsynapsen. Et unntak er postganglionære sympatiske nevroner i svettekjertler; disse er kolinerge og stimuleres via muskarinreseptorer.

Årsaker

Substanser som øker frisettingen/hindrer nedbrytningen av ACh i nerveterminalene eller stimulerer kolinerge reseptorer, kan føre til kolinergt syndrom. Brå seponering av antikolinerge medikamenter kan også gi slike effekter (se under "Symptomer og tegn").

Differensialdiagnostisk må en tenke på substanser/somatisk sykdom som gir lignende enkeltsymptomer. Eksempler kan være:

• Opioider, betablokkere, salisylater, SSRI og alkohol.
• Nevrologiske, infeksiøse eller metabolske sykdommer.

Følgende substanser kan føre til kolinergt syndrom ved overdosering eller intoksikasjon:

1. Kolinesterasehemmere, kvartære ammoniumforbindelser, plantevernmidler (karbamater/organofosfater), nervegasser, midler til behandling av Alzheimer sykdom, neostigmin, pyridostigmin og fysostigmin. Neostigmin passerer blod-hjerne barrieren (BHB) i liten grad og gir derfor mest perifere effekter.
2. Muskarinerge/nikotinerge agonister: For eksempel glaukommidler.
3. Nikotinerge agonister: Nikotin.
4. Muskarinerge agonister: ACh, metakolin, muskarin, pilokarpin, sopp (trevlesopp).

Symptomer og tegn

Symptomer og tegn avhenger av utløsende agens og dets farmakologiske egenskaper, dose, lipidløselighet og evne til å passere BHB.

Symptomer fra sentralnervesystemet, hjerte/kar-systemet og mage/tarm-traktus dominerer. Klassiske symptomer og tegn er miose, akkomodasjonspareser, diaforése, økt spytt- og tåresekresjon, oppkast, diaré, urininkontinens, fasikulasjoner og forvirring. Initialt sees ofte sinustakykardi og hypertensjon på grunn av økt sympatikustonus. Senere i forløpet sees bradykardi, hypotensjon og eventuelt arytmier.

Kliniske manifestasjoner kan teoretisk deles i 3 forskjellige kategorier:

1. Muskarinerge effekter (M)
2. Nikotinerge effekter (N)
3. Kombinasjon av M/N effekter - først og fremst ved eksponering for AChE-hemmere.

Muskarinerge effekter

• Kardiovaskulære effekter
  • Bradykardi, hypotensjon og arytmier (forlenget PQ- og QT-tid).
• Mage/tarm-traktus
  • Økt spyttsekresjon, økt tarmmotilitet med tenesmer (knipsmerter), kvalme/oppkast og diaré.
• Urinveier
  • Inkontinens.
• Øyne
  • Miose, tåreflod, synsforstyrrelser (akkomodasjonspareser).
• Hud
  • Svette.
• Luftveier
  • Nysing, hoste, dyspné, bronkokonstriksjon, økt bronkialsekresjon og bronkospasmer.
• Sentralnervøse effekter
  • Hodepine, svimmelhet, agitasjon/uro, forvirring, tremor/kramper, somnolens, CNS-depresjon, respirasjonsdepresjon og koma.

Nikotinerge effekter

• Autonome ganglier:
  • Stimulerende effekter på sympatikus kan initialt gi hypertensjon, takykardi, vasokonstriksjon i hud og hyperglykemi.
  • Stimulerende effekter på parasympatikus (se under muskarinerge effekter).
• Binyremarg:
  • Frisetting av adrenalin.
• Somatisk nervesystem: 
  • Muskelfasikulasjoner, hypotoni/reduserte senereflekser, muskelsvakhet/paralyse og eventuelt respirasjonsvansker.
• CNS:
  • Hodepine, forvirring, svimmelhet, agitasjon, rastløshet, eksitasjon, koordinasjonsvansker, kramper og koma.

Kombinerte effekter

Det kan i slike tilfeller være vanskelig å forutsi symptomer og tegn, da både det somatiske og det autonome nervesystemet påvirkes. Dessuten er en rekke muskarinerge og nikotinerge effekter motsatt rettet (parasympatikus- versus sympatikuseffekter). Ved forgiftninger med kolinesterasehemmere dominerer som regel de muskarinerge effektene. Et eksempel på dette er at slike pasienter nesten alltid har miose – selv om effekten via sympatikus burde fremme mydriasis.

Behandling

1. Dekontaminasjon med ventrikkelskylling/kull etter vanlige retningslinjer (se egne behandlingsanbefalinger fra Giftinformasjonen).
2. Symptomatisk behandling, vær særlig observant på:
   • Respirasjonssvikt – ventilasjonsstøtte kan være nødvendig.
   • Kramper – behandles med benzodiazepiner.
3. Atropin (se nedenfor og eventuelt Giftinformasjonens antidotliste).
4. Eventuelt reaktivator (kun ved plantevernmidler og nervegasser, se egne behandlingsanbefalinger for plantevernmidler og nervegasser, eller Giftinformasjonens antidotliste).

Atropin

Kompetitiv antagonist (blokkerer postsynaptiske reseptorer) som motvirker de muskarinerge effektene av ACh i PNS og CNS.

Dosering:

• Voksne:
  • 1-2 mg langsomt i.v. 
• Barn:
  • 0,02 mg/kg i.v. eller i.m.

Effekt inntrer relativt raskt (i løpet av minutter). Dosen kan gjentas ved behov. Vanlig maksimaldose er 3 mg totalt til voksne. Ved forgiftning med plantevernmidler kreves imidlertid ofte større doser og langvarig behandling. Behandlingsmål er tørre lunger uten hørbar bronkialsekresjon (stetoskopi).

Hvis man bare ønsker å reversere perifere symptomer og tegn, kan man gi medikamentet glykopyrrolat (Robinul®), et perifert virkende antikolinergikum som ikke passerer blod-hjernebarrieren. Dosering for Robinul er halvparten av atropindosen. Dette kan være aktuelt ved langvarig behandling/store doser med atropin der de sentrale antikolinerge bivirkningene kan bli plagsomme (hallusinasjoner, forvirring, koma).

Bivirkninger:

Overvekt av antikolinerge symptomer og tegn (vær observant på takykardi, forvirring, glaukom hos disponerte, psykoser).

NB! Atropin har ingen effekt på nikotinerge reseptorer. Det er effekter på disse reseptorene som fører til muskelsvakhet og respirasjonssvikt. Disse manifestasjonene behandles derfor med reaktivator (obidoksim, se Giftinformasjonens antidotliste og ved behov behandlingsanbefalingene for plantevernmidler eller nervegasser), og ev. respirasjons-/ventilasjonsstøtte.

Referanser

1. Bateman, DN. Cholinergic syndromes. In Brent et al. Critical Care Toxicology. Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Mosby Inc; 2005. Ch 23: p 271-80.
2. Clark, RF. Organic phosphorus compounds and carbamates. Insecticides. In  Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. McGraw-Hill, Pennsylvania 2006. Ch 109: p 1497-1512.
3. Arnold, TC. Cholinergic syndrome. Iin Dart et al. Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. Ch 13: p 62-5.
4. Johnson MK, Jacobsen D, Meredith TJ et al. Evaluation of antidotes for poisoning by organophosphorous pesticides (review). Emerg Med 2000, 12: 22-37.

Relevante søkeord: Organofosfater, karbamater, nervegasser, plantevernmidler, kolinesterasehemmere, neostigmin, pyridostigmin, fysostigmin, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk: 
Utarbeidet 2013. 
Sist vurdert 2019.