Lungekreft er den nest hyppigste kreftform hos både menn og kvinner i Norge, ifølge Kreftregisteret. (kreftregisteret.no). På verdensbasis er lungekreft den vanligste kreftformen (Ferlay et al., 2021). Lungekreft utgjør ca 10 % av alle nye krefttilfeller i Norge. Insidensen stiger jevnt, mens prevalensen stiger bratt, og har blitt tredoblet siste 20 år (Figur 1). I 2023 ble det registrert 3319 nye tilfeller (kreftregisteret.no), og totalt 2142 personer døde av sykdommen dette året (fhi.no). Lungekreft er kreftformen som tar flest liv i Norge. I 2012 gikk nesten 33.000 leveår tapt pga lungekreft, omtrent like mange som av brystkreft, prostatakreft og tykktarmkreft sammenlagt (O. T. Brustugun, Møller, & Helland, 2014). På verdensbasis har en estimert at hele 1,8 millioner årlig dør av sykdommen (Ferlay et al., 2021).

Mesoteliom, svulster oppstått i mediastinum og thymus, samt kreft i trakea er langt sjeldnere. Mesoteliom diagnostiseres hos ca 10-15 kvinner og 60-70 menn per år, og dette har vært stabilt de siste par tiår. Thymom diagnostiseres hos færre enn 10 pasienter per år. Kreftregisteret har i perioden 2000-2020 totalt registrert 77 pasienter med trakealkreft (3,7 pasienter per år i snitt), 47 % var kvinner.

Kjønn

I 2022 ble lungekreft påvist hos 1730 kvinner og 1804 menn. De siste årene har det vært en viss nedgang i aldersjustert forekomst hos menn, og kanskje har man passert toppen også for kvinner. Mens fordelingen av lungekreft mellom menn og kvinner på 1950-tallet var 4,3:1, var tilsvarende fordeling i 2000 1,7:1 og i 2022 1:1. I aldersgruppene under 70 år er forekomsten av lungekreft høyere hos kvinner enn hos menn.

I 2022 døde 1011 kvinner og 1194 menn av lungekreft. Hos menn har det vært en gradvis nedgang over de siste år, og kanskje ser vi nå en avflating også hos kvinner (Figur 2).

Alder

Median alder ved diagnosetidspunkt var 71 år for både menn og kvinner i perioden 2014-18. Det er små aldersforskjeller mellom de histologiske undergruppene. Aldersgruppen 80 år og eldre sto for 14,6 % av tilfellene i 2000, dette steg til 22,5 % i 2021.

Det har ikke vært noen økning i insidensen i de yngste aldersgruppene (Figur 3). I aldersgruppen under 40 år fikk gjennomsnittlig 8,3 kvinner og 6,9 menn diagnosen lungekreft hvert år i perioden 2000-2021.

Ifølge Kvalitetsregisteret for lungekreft diagnostiseres ca 28 % av lungekreftpasientene i stadium I, 8 % i stadium II, 20 % i stadium III og 44 % i stadium IV. Det er relativt store forskjeller i stadiumfordelingen blant de ulike histologiske subtypene. Plateepitelkarsinomgruppen har mindre hyppig fjernspredning på diagnostidspunktet, mens småcellet lungekreft sjelden oppdages i tidlig stadium og blir følgelig svært sjelden operert (O.T. Brustugun et al., 2018).

Tradisjonelt har lungekreft vært dominert av plateepitelkarsinom. De siste 20 årene har imidlertid andelen plateepitelkarsinom vært svakt synkende både i Norge og andre vestlige land, mens andelen adenokarsinomer har økt. Adenokarsinom utgjør nå ca 50 % av all lungekreft (Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft) og er nå den vanligste subtypen hos begge kjønn.

Røyking er dominerende risikofaktor for lungekreft og er årsak til 80-90 % av tilfellene. De siste årene har antall dagligrøykere blitt redusert, fra over 30 % på slutten av 90-tallet til under 10 % i 2021, og reduksjonen er spesielt stor i de yngre aldersgruppene. Andelen respondenter som oppgir å røyke av og til har holdt seg stabil rundt 10 % (Figur 4). Det er få unge som oppgir å røyker daglig, men av-og-til-andelen er høyest blant de yngste aldersgruppene (Figur 5).

Lungekreft oppstår også hos aldri-røykere, og er blant annet assosiert med passiv røyking, radon, luftforurensning og svevestøv (Turner et al., 2020). Ca 20 % av lungekrefttilfellene hos norske menn synes å være relatert til yrkeseksponering (Haldorsen, Andersen, & Boffetta, 2004).

Populasjonsstudier indikerer at risiko for utvikling av lungekreft kan være assosiert med arvelighet (de Alencar, Formiga, & de Lima, 2020). Kimbanemutasjoner i spesifikke gener kan også være forbundet med økt risiko for lungekreft (Bossé & Amos, 2018).

For alle stadier under ett var 5-års relativ overlevelse 30 % i 2022 (27 % for menn og 34 % for kvinner) (Figur 6). Median overlevelse har økt fra 8,4 mndr i 2010 til 16,8 mndr i 2022.

De fleste langtidsoverlevende er operert, men overlevelse for opererte korrelerer med stadium, fra 86 % i stadium I, til 48,3 % i stadium III (Figur 7). For lungekreftopererte er risikoen større for å dø av lungekreft enn av andre årsaker selv mer enn 5 år etter operasjonen (Bugge et al., 2018). Pasienter som har fått stereotaktisk strålebehandling kan også forvente god overlevelse (Brustugun et al., 2018). I 2021 var 5-års relativ overlevelse uavhengig av behandling for stadium I 70,8 %, 49,3 % for stadium II og 22,9 % i stadium III. For pasienter i stadium IV er median overlevelse for 75-prosentilen over 15 mndr, mens median fortsatt er lav, ca 6 mndr.

For ytterligere detaljer omkring lungekreftepidemiologien henvises til Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft.

Fastlegene må kjenne til forekomst av og risikofaktorer for lungekreft, mesoteliom og thymom.

Forekomst og risikofaktorer: Se kapitlet "Epidemiologi".

Arvelighet: Det er ingen kjent arvelighet for lungekreft.

Livsstilsfaktorer: Røyking er den viktigste årsak til lungekreft. Det er en klar sammenheng mellom risiko for lungekreft og mengde konsumert tobakk regnet ut fra antall «pakkeår»: 1 «pakkeår» tilsvarer 20 sigaretter daglig i 1 år. Økende alder gir økt risiko, men lungekreft kan forekomme også i de yngste aldersklasser. Lungekreft kan oppstå mange år etter at pasienten har sluttet å røyke.

Fastlegenes viktigste innsats i forebygging av lungekreft er å informere pasienter om risiko knyttet til røyking, motivere til røykeslutt og jobbe med røyke-avvenning overfor pasientene. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/roykeavvenning

Miljøfaktorer: Ca 20 % av alle lungekrefttilfellene i Norge kan tilskrives yrkesmessig eksposisjon, selv etter korrigering for røykevaner (Haldorsen et al., 2004). Fastlegene må ha en særlig årvåkenhet knyttet til pasienter som kan være eksponert for lungekreftfremkallende stoffer som asbest, radon og nikkel.

Andre risikofaktorer: ca 10 % av lungekreft oppstår hos aldri-røykere.

Lungekreft kan debutere på ulike måter og i alle aldre. Ingen symptomer peker alene entydig mot lungekreft. Alle symptomene hos lungekreftpasienter kan også forekomme ved andre sykdommer. Mistanke bygger på en samlet vurdering hvor alder, røyke- og yrkesanamnese sett i sammenheng med pasientens symptomer avgjør om tilstanden krever videre utredning. Følgende symptomer gir mistanke om lungekreft og skal lede til rekvirering av CT toraks og øvre abdomen med kontrast:

• Hemoptyse eller
• Et av følgende uforklarlige og vedvarende (over 3 uker) symptomer eller funn. Hoste, bryst-/skuldersmerter, dyspné, vekttap, toraksfunn, heshet, finger-clubbing.

Det må i henvisning til bildediagnostikk opplyses om eventuelle risikofaktorer og at det er mistanke om kreft.

• CT toraks og øvre abdomen med intravenøs kontrast tas uten opphold ved klinisk mistanke om lungekreft, selv om røntgen toraks er normal

Lenke til Pakkeforløpet for lungekreft

Noen av sykdomspresentasjonene kommer som akutte medisinske problemstillinger. Det er derfor viktig å kjenne til alarmsymptomer knyttet til alvorlige komplikasjoner ved lungekreft som skal føre til øyeblikkelig hjelp innleggelse: De fire vanligste alvorlige komplikasjonene er:

• Kompresjon av vena cava superior (VCSS), Stokes krage
• Kompresjon av sentrale luftveier
• Tverrsnittslesjon av ryggmargen
• Hyperkalsemi

Se også kapitlet om palliasjon.

Fastlegens rolle i denne fasen vil variere, alt etter pasientens kliniske situasjon, livssituasjon og avstand til sykehus. Fastlegen bør være tilgjengelig for å bistå i oppfølging av behandlingen der det er hensiktsmessig for pasienten, og må kommunisere med sykehuset når fastlegen har intervenert i behandlingen.

Fastlegen kan være en støtte og behandle angst, depresjon og andre psykiske plager. Fastlegen kan også bidra til å ivareta berørte familiemedlemmer, og samarbeide med hjemmetjeneste og sykehus der dette er aktuelt. Legen som stiller indikasjon for sykemelding, resepter og videre henvisninger og undersøkelser, gjør dette arbeidet. For pasienter som behandles langvarig (>8 uker) på sykehus/poliklinisk og hos fastlege parallelt, ivaretas sykemelding av fastlege når dette er hensiktsmessig for pasienten. I forbindelse med behandling på sykehus, f. eks. innleggelser og operasjoner, skriver sykehuslegen sykemelding – om nødvendig helt fram til første kontroll hos fastlege. Tidspunkt for kontrollen angis i epikrisen. Pasienten får ansvar for å bestille kontrolltimen.

Epikrisen skal gi informasjon om mulige bivirkninger og komplikasjoner som fastlegen bør være oppmerksom på. Spesielt er dette viktig under og etter immunterapi.

Vurdering av førerkort gjøres i samråd med spesialist og etter retningslinjer gitt i førerkortforskriften (https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/forerkortveilederen). Vær spesielt oppmerksom på hjernemetastaser og bruk av smertestillende og beroligende medikamenter/sovemedisin.

Handlingsprogrammet anbefaler at kontroll etter lungekreft skjer i regi av spesialisthelsetjenesten.

Se også kapittel 7.6 og kapittel 9.4. 

Fastlegene vil med stor sannsynlighet ha kontakt med pasienten i denne tiden, dels på grunn av henvendelser for annen sykdom, dels på grunn av plager og spørsmål som angår kreftsykdommen.

Se også generelt dokument om fastlegens rolle.

Kontroll i sykehus etter lungekreftbehandling skjer gjennom flere år. Fordi lungekreft har høy mortalitet, er det få lungekreftpasienter som blir kreftfrie og avslutter oppfølging i spesialisthelsetjenesten. For de pasientene det gjelder, er fastlegen imidlertid viktig i videre medisinsk oppfølging, blant annet ved å

• Behandle redusert lungefunksjon og respirasjonssvikt etter kirurgiske behandling
• Behandle eventuell KOLS
• Motivere/opprettholde motivasjon for røykestopp.
• Behandle smerter etter lungekirurgi
• Behandle infeksjoner.
• Følge opp senskader etter behandling (blant annet nevropati), utmattelse og andre senplager.
• Følge opp med pneumokokk-, korona- og influensavaksine.
  • Disse vaksinene gis etter Folkehelseinstituttets anbefalinger. Influensa- og konronavaksine kan gis under cellegiftbehandling, men bør trolig settes siste uken før ny cellegift-infusjon for å unngå nadir-perioden. Pneumokokkvaksine settes hvert 10. år, og bør for å få maksimal effekt settes før eller etter en periode med cellegiftbehandling. Utfra foreliggende data kan vaksinering gjøres med vanlig effekt, og uten mer bivirkninger, samtidig med pågående immunterapi (Wijn et al., 2018)
• Bistå i rehabilitering og oppmuntre til egentrening.
• Bistå med eventuell sykemelding/friskmeldingsprosess.
• Fange opp symptom på tilbakefall og/eller spredning og henvise til nytt pakkeforløp

Mange lungekreftpasienter avslutter aktiv behandling og kontroll på sykehus fordi sykdommen har kommet over i palliativ fase. Se kapittel 15.

Lungekreft har høy mortalitet og høy residivrate. De fleste residiv kommer innen fire år etter behandlingen, med en topp etter 9 måneder og ved slutten av andre og fjerde år, men om lag 10 % av residivene kommer opptil fem år eller senere. Det er også en viss risiko for utvikling av ny, primær lungekreft. Dette medfører at overlevere etter lungekreftbehandling, i tillegg til senfølger av behandling, må leve med en betydelig øket risiko for tilbakefall og/eller spredning av lungekreft.

De vanligste senfølger av lungekreftbehandling er dyspné og redusert lungefunksjon etter kirurgi, smerter i brystkassen, parestesier etter cellegiftbehandling og asteni. Fastlegen må behandle og følge opp disse.

Lenke til generelt kapittel: Fastlegens rolle i oppfølging av kreftoverlevere

Lenke til senkomplikasjoner: Seneffekter etter kreftbehandling og Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus.

Rehenvise til pakkeforløp. Samme symptomer som førstegangs – presentasjon.

Se også kapittel 6.2.

Fastlegens håndtering tilpasses pasientens situasjon i kreftforløpet: For pasienter som er under oppfølging på sykehus, kontaktes avdelingen der oppfølgingen foregår. Dersom pasienten har avsluttet oppfølging på sykehus, henvises til nytt pakkeforløp.

Mange lungekreftpasienter har langt fremskreden kreftsykdom når diagnosen stilles. Om lag 70 % av alle pasienter med lungekreft blir diagnostisert i et sykdomsstadium der kurativ behandling ikke er mulig, enten på grunn av stadium IV (40 %) eller i tidligere stadier med negative prognostiske faktorer (30 %). Dette betyr at mange lungekreftpasienter dør av sin kreftsykdom, og mange gjennomgår en palliativ fase av ulik varighet i sykdommen. I denne fasen mottar mange pasienter behandling på sykehus, dels for symptomlindring, dels for livsforlengelse og dels på grunn av livstruende komplikasjoner. Oppfølging fra palliativt team på lokalsykehus anbefales, fastlege kan henvise dersom det ikke er gjort fra spesialist. Parallelt følges pasientene av fastlege og øvrig kommunehelsetjeneste.

Se også kapittel 15.

Palliasjon og omsorg ved livets slutt for lungekreftpasienter må for øvrig tilpasses den enkeltes kliniske situasjon og hva som er størst utfordring. Dyspné og respirasjonssvikt kan være utfordrende å lindre på en god måte.

Se også kapittelet Fastlegens arbeid og ansvar ved lungekreft, mesoteliom og thymom

Se legemiddelhåndboka

Fastlegene må kjenne til forekomst av og risikofaktorer for lungekreft, mesoteliom og thymom.

Forekomst og risikofaktorer: Se kapitlet "Epidemiologi".

Arvelighet: Det er ingen kjent arvelighet for lungekreft.

Livsstilsfaktorer: Røyking er den viktigste årsak til lungekreft. Det er en klar sammenheng mellom risiko for lungekreft og mengde konsumert tobakk regnet ut fra antall «pakkeår»: 1 «pakkeår» tilsvarer 20 sigaretter daglig i 1 år. Økende alder gir økt risiko, men lungekreft kan forekomme også i de yngste aldersklasser. Lungekreft kan oppstå mange år etter at pasienten har sluttet å røyke.

Fastlegenes viktigste innsats i forebygging av lungekreft er å informere pasienter om risiko knyttet til røyking, motivere til røykeslutt og jobbe med røyke-avvenning overfor pasientene. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/roykeavvenning

Miljøfaktorer: Ca 20 % av alle lungekrefttilfellene i Norge kan tilskrives yrkesmessig eksposisjon, selv etter korrigering for røykevaner (Haldorsen et al., 2004). Fastlegene må ha en særlig årvåkenhet knyttet til pasienter som kan være eksponert for lungekreftfremkallende stoffer som asbest, radon og nikkel.

Andre risikofaktorer: ca 10 % av lungekreft oppstår hos aldri-røykere.

Lungekreft kan debutere på ulike måter og i alle aldre. Ingen symptomer peker alene entydig mot lungekreft. Alle symptomene hos lungekreftpasienter kan også forekomme ved andre sykdommer. Mistanke bygger på en samlet vurdering hvor alder, røyke- og yrkesanamnese sett i sammenheng med pasientens symptomer avgjør om tilstanden krever videre utredning. Følgende symptomer gir mistanke om lungekreft og skal lede til rekvirering av CT toraks og øvre abdomen med kontrast:

• Hemoptyse eller
• Et av følgende uforklarlige og vedvarende (over 3 uker) symptomer eller funn. Hoste, bryst-/skuldersmerter, dyspné, vekttap, toraksfunn, heshet, finger-clubbing.

Det må i henvisning til bildediagnostikk opplyses om eventuelle risikofaktorer og at det er mistanke om kreft.

• CT toraks og øvre abdomen med intravenøs kontrast tas uten opphold ved klinisk mistanke om lungekreft, selv om røntgen toraks er normal

Lenke til Pakkeforløpet for lungekreft

Noen av sykdomspresentasjonene kommer som akutte medisinske problemstillinger. Det er derfor viktig å kjenne til alarmsymptomer knyttet til alvorlige komplikasjoner ved lungekreft som skal føre til øyeblikkelig hjelp innleggelse: De fire vanligste alvorlige komplikasjonene er:

• Kompresjon av vena cava superior (VCSS), Stokes krage
• Kompresjon av sentrale luftveier
• Tverrsnittslesjon av ryggmargen
• Hyperkalsemi

Se også kapitlet om palliasjon.

Fastlegens rolle i denne fasen vil variere, alt etter pasientens kliniske situasjon, livssituasjon og avstand til sykehus. Fastlegen bør være tilgjengelig for å bistå i oppfølging av behandlingen der det er hensiktsmessig for pasienten, og må kommunisere med sykehuset når fastlegen har intervenert i behandlingen.

Fastlegen kan være en støtte og behandle angst, depresjon og andre psykiske plager. Fastlegen kan også bidra til å ivareta berørte familiemedlemmer, og samarbeide med hjemmetjeneste og sykehus der dette er aktuelt. Legen som stiller indikasjon for sykemelding, resepter og videre henvisninger og undersøkelser, gjør dette arbeidet. For pasienter som behandles langvarig (>8 uker) på sykehus/poliklinisk og hos fastlege parallelt, ivaretas sykemelding av fastlege når dette er hensiktsmessig for pasienten. I forbindelse med behandling på sykehus, f. eks. innleggelser og operasjoner, skriver sykehuslegen sykemelding – om nødvendig helt fram til første kontroll hos fastlege. Tidspunkt for kontrollen angis i epikrisen. Pasienten får ansvar for å bestille kontrolltimen.

Epikrisen skal gi informasjon om mulige bivirkninger og komplikasjoner som fastlegen bør være oppmerksom på. Spesielt er dette viktig under og etter immunterapi.

Vurdering av førerkort gjøres i samråd med spesialist og etter retningslinjer gitt i førerkortforskriften (https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/forerkortveilederen). Vær spesielt oppmerksom på hjernemetastaser og bruk av smertestillende og beroligende medikamenter/sovemedisin.

Handlingsprogrammet anbefaler at kontroll etter lungekreft skjer i regi av spesialisthelsetjenesten.

Se også kapittel 7.6 og kapittel 9.4. 

Fastlegene vil med stor sannsynlighet ha kontakt med pasienten i denne tiden, dels på grunn av henvendelser for annen sykdom, dels på grunn av plager og spørsmål som angår kreftsykdommen.

Se også generelt dokument om fastlegens rolle.

Kontroll i sykehus etter lungekreftbehandling skjer gjennom flere år. Fordi lungekreft har høy mortalitet, er det få lungekreftpasienter som blir kreftfrie og avslutter oppfølging i spesialisthelsetjenesten. For de pasientene det gjelder, er fastlegen imidlertid viktig i videre medisinsk oppfølging, blant annet ved å

• Behandle redusert lungefunksjon og respirasjonssvikt etter kirurgiske behandling
• Behandle eventuell KOLS
• Motivere/opprettholde motivasjon for røykestopp.
• Behandle smerter etter lungekirurgi
• Behandle infeksjoner.
• Følge opp senskader etter behandling (blant annet nevropati), utmattelse og andre senplager.
• Følge opp med pneumokokk-, korona- og influensavaksine.
  • Disse vaksinene gis etter Folkehelseinstituttets anbefalinger. Influensa- og konronavaksine kan gis under cellegiftbehandling, men bør trolig settes siste uken før ny cellegift-infusjon for å unngå nadir-perioden. Pneumokokkvaksine settes hvert 10. år, og bør for å få maksimal effekt settes før eller etter en periode med cellegiftbehandling. Utfra foreliggende data kan vaksinering gjøres med vanlig effekt, og uten mer bivirkninger, samtidig med pågående immunterapi (Wijn et al., 2018)
• Bistå i rehabilitering og oppmuntre til egentrening.
• Bistå med eventuell sykemelding/friskmeldingsprosess.
• Fange opp symptom på tilbakefall og/eller spredning og henvise til nytt pakkeforløp

Mange lungekreftpasienter avslutter aktiv behandling og kontroll på sykehus fordi sykdommen har kommet over i palliativ fase. Se kapittel 15.

Lungekreft har høy mortalitet og høy residivrate. De fleste residiv kommer innen fire år etter behandlingen, med en topp etter 9 måneder og ved slutten av andre og fjerde år, men om lag 10 % av residivene kommer opptil fem år eller senere. Det er også en viss risiko for utvikling av ny, primær lungekreft. Dette medfører at overlevere etter lungekreftbehandling, i tillegg til senfølger av behandling, må leve med en betydelig øket risiko for tilbakefall og/eller spredning av lungekreft.

De vanligste senfølger av lungekreftbehandling er dyspné og redusert lungefunksjon etter kirurgi, smerter i brystkassen, parestesier etter cellegiftbehandling og asteni. Fastlegen må behandle og følge opp disse.

Lenke til generelt kapittel: Fastlegens rolle i oppfølging av kreftoverlevere

Lenke til senkomplikasjoner: Seneffekter etter kreftbehandling og Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus.

Rehenvise til pakkeforløp. Samme symptomer som førstegangs – presentasjon.

Se også kapittel 6.2.

Fastlegens håndtering tilpasses pasientens situasjon i kreftforløpet: For pasienter som er under oppfølging på sykehus, kontaktes avdelingen der oppfølgingen foregår. Dersom pasienten har avsluttet oppfølging på sykehus, henvises til nytt pakkeforløp.

Mange lungekreftpasienter har langt fremskreden kreftsykdom når diagnosen stilles. Om lag 70 % av alle pasienter med lungekreft blir diagnostisert i et sykdomsstadium der kurativ behandling ikke er mulig, enten på grunn av stadium IV (40 %) eller i tidligere stadier med negative prognostiske faktorer (30 %). Dette betyr at mange lungekreftpasienter dør av sin kreftsykdom, og mange gjennomgår en palliativ fase av ulik varighet i sykdommen. I denne fasen mottar mange pasienter behandling på sykehus, dels for symptomlindring, dels for livsforlengelse og dels på grunn av livstruende komplikasjoner. Oppfølging fra palliativt team på lokalsykehus anbefales, fastlege kan henvise dersom det ikke er gjort fra spesialist. Parallelt følges pasientene av fastlege og øvrig kommunehelsetjeneste.

Se også kapittel 15.

Palliasjon og omsorg ved livets slutt for lungekreftpasienter må for øvrig tilpasses den enkeltes kliniske situasjon og hva som er størst utfordring. Dyspné og respirasjonssvikt kan være utfordrende å lindre på en god måte.

Se også kapittelet Fastlegens arbeid og ansvar ved lungekreft, mesoteliom og thymom

Se legemiddelhåndboka

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/​dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. 

Les mer om Pakkeforløp for lungekreft

Det er egne Diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.

Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft skal bidra til å sikre god struktur og logistikk i helsetjenesten, samt sikre trygghet og forutsigbarhet for personer som lever med kreft eller etter endt kreftbehandling.

Les mer om Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft 

Handlingsprogrammet er en veileder for helsepersonell som utreder tilstander hvor anamnese og/eller funn gir mistanke om lungekreft. Målsetningen er å stille en diagnose raskt og effektivt og mest mulig skånsomt for pasienten.

Lungekreft mistenkes og bør utredes om ett eller flere punkter under er tilstede. Samtidig røykeanamnese og alder over 40 år øker risikoen, og styrker mistanken.

• Patologisk bildefunn: på røntgen toraks eller CT, hvor bilder ofte er tatt på annen indikasjon enn symptomer fra lunge/luftveier. Typiske funn er oppfyllinger i lunger/hili/mediastinum og pleuravæske. Funn av små flekker, noduli, er beskrevet i eget avsnitt (se Pulmonale noduli).
• Symptomer forårsaket av tumors lokalisasjon i lunge / luftveier – eksempelvis ny eller endret hoste, tungpust og/eller ekspektorat. Andre symptomer kan være hemoptyse, sentrale eller perifere brystsmerter, tilbakevendende nedre luftveisinfeksjoner, heshet eller vena cava superior-syndrom. Listen er ikke utfyllende.
• Symptomer fra metastaser torakalt eller ekstratorakalt – eksempelvis symptomer fra skjelett, lever, binyrer, hjerne, ryggmarg, lymfeknuter. Metastaser trenger ikke nødvendigvis gi symptomer, og de kan være påvist tilfeldig ved bildediagnostikk eller klinisk undersøkelse.
• Paraneoplastiske fenomener som allmennsymptomene fatigue, anoreksi, vekttap og/eller nattesvette. Mer spesifikke paraneoplastiske fenomener (ses særlig, men ikke bare, ved småcellet lungekreft) – SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion), økt ACTH-sekresjon, hyperkalsemi, tromboemboli, nevropsykiatriske- og nevromuskulære fenomener (Upadhya, Ananthraju, Vadala, & Mohanty Mohapatra, 2021).

Utredningen må være tilstrekkelig omfattende til å gi svar på følgende fem punkter:

• Histologisk diagnose inkludert subgruppe og aktuelle mutasjoner (Histopatologisk diagnostikk)
• Utbredelse av sykdommen med klinisk TNM (cTNM)- og klinisk stadium (avsnitt "Utbredelse av sykdommen - prinsipper")
• Pasientens funksjonsnivå (avsnitt "Pasientens funksjonsnivå")
• Eventuell komorbiditet som kan påvirke behandlingsvalg og -mulighet (avsnitt "Utredning av komorbiditet")
• Pasientens ønske

Rekkefølge i utredningen

Ved mistanke om lungekreft skal utredning i spesialisthelsetjenesten starte med CT toraks og øvre abdomen utført med intravenøs kontrast (hvis ikke allerede tatt før henvisning). Videre utredning planlegges ut fra bildefunn, pasientens symptomer og de kliniske funn. Når utredningen er ferdig bør pasienten diskuteres i et multidisiplinært møte for valg av behandling (se Multidisiplinært team (MDT) - møte).

Første vurdering av pasienten

Anamnesen skal inneholde opplysninger om symptomer, eksponering for kreftfremkallende stoffer og eventuell komorbiditet. Ved mistanke om yrkesrelatert kreftsykdom bør pasienten henvises til arbeidsmedisinsk vurdering. Røykeanamnesen bør inneholde mengde og varighet (pakkeår). Komorbiditet som kan påvirke behandling av lungekreft utredes parallelt med kreftsykdommen. Dette gjelder spesielt (mistenkte) sykdommer i lunge, hjerte, nyrer og annen kreftsykdom. Pasientens sosiale forhold og egne tanker/ønsker rundt aktuell sykdom og evt. behandling bør også kartlegges.

Klinisk undersøkelse styres av symptomer og (mistanke om) komorbiditet, men må minimum inkludere lunge, toraks, hjerte, abdomen, collum og hud for å avdekke eventuelle metastaser.

Funksjonsstatus graderes i henhold til ECOG-reglene (se avsnitt "Pasientens funksjonsnivå").

Histologisk og/eller cytologisk diagnose – prinsipper

Generelt velges den lesjonen som er enklest å nå, og om mulig, gir mest opplysninger om utbredelse (ofte en metastase). Uansett, viktig å få nok materiale til at det kan bestemmes histologisk undertype og mutasjonsprofil.

Bronkoskopi er indisert ved sentrale lesjoner (se avsnitt om bronkoskopi i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft)

EBUS (EUS) er indisert ved kartlegging av lymfeknuter i hilus og mediastinum (se avsnitt om Endobronkial ultralyd (EBUS) i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft)

CT-veiledet biopsi er indisert ved svulster som ikke kan nås ved bronkoskopi, med eller uten radial EBUS (se avsnitt om CT- og ultralydveiledet veiledet biopsi av primærtumor i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft)

Ultralydveiledet biopsi er indisert ved perifere lunge lesjoner som ligger inntil brystveggen (se avsnitt om CT- og ultralydveiledet veiledet biopsi av primærtumor i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft)

Pleuravæske må alltid avklares med cytologisk og biokjemisk prøvetaking (se avsnitt Pleuravæskeanalyse i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft)

Metastaser (pleura, skjelett, hud, lever, binyrer, hjerne) undersøkes bare i den grad de er avgjørende for å bestemme utbredelsen av sykdommen og dermed valg av behandling.

En suspekt metastatisk lesjon som kan få avgjørende terapeutisk konsekvens anbefales avklart cytologisk/histologisk og/eller med supplerende bildediagnostikk for å styrke eller redusere mistanken om metastase. En singel metastase til f.eks. hjerne eller binyre trenger ikke utelukke kurativ tilnærming.

Utbredelse av sykdommen - prinsipper

For å bestemme utbredelsen er det først og fremst bildediagnostikk, eventuelt supplert med vevs- eller celleprøve, som er avgjørende. Utbredelsen angis etter reglene i gjeldende utgave av TNM (se avsnitt 1.6)

• CT toraks og øvre abdomen med kontrast er standard og utgangspunkt for all annen utredning. Se nærmere avsnitt CT toraks og øvre abdomen i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft.
• PET/CT er indisert for pasienter som etter CT-funn er aktuelle for potensielt kurativ behandling samt pasienter med oligometaster. Se nærmere avsnitt PET/CT i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft
• MR caput er aktuelt ved symptomer og vurderes i tillegg når funn av hjernemetastaser kan bli avgjørende for behandlingsvalg. Eksempelvis ved tentativt stadium III som vurderes for kurativ behandling, hos pasienter med SCLC, og ved adenokarsinom i stadium IV som er aktuelle for målrettet behandling. Se nærmere avsnitt MR-undersøkelser i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft
• EBUS (±EUS) er indisert ved mistanke om spredning til hilære eller mediastinale lymfeknuter hvor funnet er avgjørende for å kunne ta stilling til kirurgi (med eller uten neoadjuvant behandling). Også aktuelt ved stillingtaken til stereotaksi av primærtumor. Se nærmere avsnitt Endobronkial ultralyd (EBUS) i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft.
• Supplerende bildediagnostikk kan være aktuelt ved symptomer på innvekst i plexus brachialis (Pancoast tumor), toraksvegg, hjerte eller ryggrad hvor funnet er avgjørende for valg av behandling. Se nærmere avsnitt MR-undersøkelser og CT-undersøkelser utover CT toraks og øvre abdomen i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft.

Pasientens funksjonsnivå

Pasientens funksjonsstatus beskrives i henhold til et standardisert klassifikasjonssystem. I Norge brukes ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -klassifikasjonen som vist i tabellen under.

Utredning av komorbiditet

Vurdering av lungefunksjonen i form av forsert spirometri og gassutveksling anbefales hos alle pasienter (se avsnitt om Lungefunksjonsundersøkelser i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft).

Vurdering av hjertefunksjonen er aktuelt før kirurgi, stråling og behandling med hjertetoksiske medikamenter (se avsnitt om Lungefunksjonsundersøkelser i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft).

Annen komorbiditet som kan få innvirkning på valg av behandling anbefales også utredet før behandlingsbeslutning.

Skjematisk oppsummering av utredningen

1. Hvis initial CT og klinikk gir mistanke om begrenset eller lokalisert sykdom (antatt stadium I-III) og pasienten er potensielt aktuell for kurativ behandling er PET/CT sterkt anbefalt for å minske risikoen for å overse metastaser.
2. Hvis CT og/eller klinikk viser ekstratorakal sykdom, pleurametastaser, pleuravæske eller kontralaterale lungemetastaser, er pasienten uaktuell for kurativ behandling (med unntak av solitære binyre- og hjernemetastaser). Det neste skritt er da å ta en biopsi av den best tilgjengelige lesjonen. Ofte vil det mest effektive være å ta biopsi av en metastase (diagnostikk og stadium i ett). PET/CT vil sjelden bidra med avgjørende tilleggsopplysninger hos disse pasientene.
3. Ventetid på PET/CT bør ikke forsinke videre diagnostikk unødig. Ved lang ventetid kan man ta utgangspunkt i funnene på CT toraks og øvre abdomen for valg av beste sted å ta biopsi og/eller cytologi.
4. Biopsi av primærlesjon (T) er aktuelt hvis det ikke er mistanke om spredning til lokale lymfeknuter (N+) eller når T ligger enklest tilgjengelig for diagnostisk avklaring.
5. Cytologi av hilære/mediastinale lymfeknuter (N) ved hjelp av EBUS eller EUS er aktuelt når det får avgjørende betydning for valg av behandling. Se Figur 9.
6. I henhold til Helsedirektoratets anbefaling for tidsbruk bør en utredning i de fleste tilfeller være ferdig innen 21 kalenderdager (se kapittel 5). Tips: utredningen går raskere hvis man bestiller prosedyrer parallelt og ikke suksessivt.

Forslag til utredningsalgoritme:

Etter innledende CT toraks og øvre abdomen med i.v. kontrast og en klinisk vurdering av om pasienten er tjent med videre utredning, foreslås det å dele pasientene inn i fire undergrupper som vist i figuren. Neste trinn vil være å vurdere hvor biopsi/cytologi enklest tas (ikke vist i figuren), bestille PET/CT og eventuell EBUS og MR caput. Rekkefølgen bestemmes i det enkelte tilfellet, men PET/CT anbefales før EBUS. Individuelle forhold skal alltid vektlegges. Modellen er et forslag og ikke en absolutt fasit. Tanken er også at man utreder mest mulig parallelt, altså at alle aktuelle undersøkelser bestilles når svaret på den innledende diagnostiske CT toraks med øvre abdomen foreligger. Figuren tar heller ikke inn i seg biopsering av primærtumor og/eller metastaser.

Begrunnelse for algoritmen:

• Gruppe 1 til venstre: Sjansen for å få finne okkulte metastaser i lokale lymfeknuter er <6% (Leong, Loveland, Gorelik, Irving, & Steinfort, 2019) og for å finne okkulte hjernemetastaser <1-4% hvorfor EBUS og MR caput ikke anbefales (Kim et al., 2020; Yang et al., 2019).
• Gruppe 2 fra venstre: EBUS anbefales dels fordi sjansen for å påvise N2/N3 ved antatt N1 er i prospektive studier vist å være rundt 20% (Leong et al., 2019), dels for å bekrefte/avkrefte funn på CT og PET med tanke på å avgjøre om pasienten skal kunne tilbys kirurgi (endelig N0-1(2)) og om neoadjuvant behandling er aktuelt (N1-2). MR caput bør vurderes spesielt i stadium III, da sjansen for å finne okkulte metastaser i initialt antatt stadium III i enkelte studier er vist å være opptil 23%, mens ved initialt antatt stadium II er tilsvarende tall 9% - dog en asiatisk studie, med høy andel aldri-røykere med EGFR-/ALK-positiv sykdom (Yang et al., 2019). I et norsk upublisert materiale (opererte ved OUS-Rikshospitalet i perioden 2006-2018) utviklet 13,8% av opererte lungekreftpasienter i stadium II (n=280) hjernemetastaser, etter median 15,6 mndr. Kun 1,8% fikk påvist hjernemetastaser første halvår etter operasjonen.
• Gruppe 3 fra venstre: EBUS anbefales for å bekrefte/avkrefte N3 sykdom hvis tvil om suspekte funn på CT og/eller PET kan skyldes reaktive lymfeknuter/annen sykdom. MR caput er viktig for å utelukke mistenkte og/eller okkulte hjernemetastaser da dette vil gjøre pasienten uaktuell for behandling med kurativ intensjon.
• Gruppe 4 fra venstre: Ved suspekt utbredt sykdom vil EBUS sjelden gi tilleggsinformasjon.  Unntak er de tilfellene hvor EBUS utføres for enklest mulig å framskaffe cytologisk materiale til patologisk diagnose. MR caput anbefales da hjernemetastaser forekommer hos 27% av norske pasienter med multiple metastaser (M1c) (Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft)

Når utredningen er fullført bør pasienten fortrinnsvis diskuteres i et multidisiplinært møte for valg av behandling. Det er ikke definert hvilke spesialiteter som minimum må delta på et MDT-møte, men det bør inkludere leger som har erfaring med utredning og behandling av lungekreftpasienter (eksempelvis lungelege, radiolog, onkolog, patolog). Pasienter som er antatt aktuelle for kurativ behandling, klinisk stadium I-III, skal som hovedregel tas opp ved et regionalt MDT-møte hvor følgende spesialiteter må delta: toraksradiolog, lungelege, torakskirurg, onkolog, og hvor nukleærmedisiner og patolog i tillegg anbefales å delta. Bakgrunnen for å diskutere pasienter med antatt kurabel sykdom på regionalt MDT-møte er å sikre bred tverrfaglig vurdering og dermed korrekt behandling.

Til regionalt MDT-møte må det foreligge:

• Diagnostisk CT toraks og øvre abdomen tatt med i.v. kontrast, maksimalt fire uker gammel, med skriftlig besvarelse.
• PET/CT med skriftlig besvarelse
• MR caput med skriftlig besvarelse, for aktuelle pasienter
• Spirometri og gassdiffusjonstest
• Operabilitetsvurdering ved N0-N2 sykdom
• Skriftlig svar på all histologi og/eller cytologi inkludert minimum PD-L1-, EGFR- og ALK-analyser (evt positivt KRAS-svar som erstatning for EGFR/ALK)
• ECOG-status
• Informasjon om komorbiditet, og spesielt kontraindikasjoner for kjemoimmunterapi dersom det er aktuell behandling
• Informasjon om pasientens preferanser

Referat fra MDT-møte skal som et minimum inneholde hvem som deltar, sykehistorie, funn i form av en oppsummering av utredningen, cTNM og stadium, ECOG-status, pasientens ønsker samt begrunnet behandlingsvalg.

Resultatet av utredningen meldes samtidig til Kreftregisteret i eget elektronisk meldeskjema.

CT toraks og øvre abdomen

CT toraks og øvre abdomen med intravenøst kontrastmiddel utføres hos alle pasienter med mistenkt lungekreft som er aktuelle for behandling.

Undersøkelsen utføres før bronkoskopi og annen prøvetaking for cytologisk/histologisk diagnostikk. Ved begrunnet mistanke om lungekreft bør ventetiden på CT ikke være mer enn noen få dager. Hos disse pasientene vil nytten av røntgen toraks primært være å kunne planlegge CT best mulig, for eksempel ved å påvise pleuravæske som med fordel kan tappes før CT.

Anbefalt CT-protokoll CT toraks og øvre abdomen

• Peroral kontrast: 0,5 l vann peroralt 15-30 minutter før undersøkelsen.
• Intravenøst kontrastmiddel: 2 ml/kg (ved konsentrasjon 350 mg I/ml), injeksjonshastighet 4 ml/s.Kontrastmengden kan justeres til 1,5 ml/kg ved overvekt og 2,5 ml/kg for atleter. 
• Forsinkelse: Scan startes ca 85 sekunder etter påbegynt kontrastmiddelinjeksjon (gir portovenøs fase).Eksempel: 80 kg pasient får 160 ml kontrast med hastighet 4 ml/s i løpet av 40 sekunder. Bildeopptak starter da 45 sekunder etter all kontrast har blitt injisert 
• Scanområde: Fra krikoidbrusken og forbi høyre leverspiss. 
• Rekonstruksjoner:
  • Aksial-, koronal- og sagittalplan med snittykkelse 2-3 mm i bløtdelsalgoritme
  • Aksial serie over lungene med snittykkelse 0,6-1 mm i lunge og bløtdelsalgoritme
  • MIP i koronarplan og/eller aksialplan
  • + eventuelt ytterligere rekonstruksjoner / CAD i henhold til lokal rutine 

Kommentar:

En venøs kontrastfase over toraks er fordelaktig for vurdering av sykdomsstadium og da spesielt for identifisering av henfall i lymfeknuter samt affeksjon av toraksvegg og venøse strukturer (Larici et al., 2021). Anbefalt protokoll gir også kontrastfremstilling av arterier, et bedre skille mellom tumor og atelektase, en bedre framstilling av pleura samt en bedre framstilling av supraklavikularregionen. Protokollen sparer også 1/3 av stråledosen sammenlignet med separate undersøkelser av toraks og øvre abdomen. Forutsatt venøs fremstilling i toraks og abdomen kan undersøkelsen alternativt utføres med testbolus eller «bolustracking».

Beskrivelse av CT toraks og øvre abdomen

Beskrivelsen fokuseres på de forhold som har betydning for stadieinndeling i henhold til gjeldende TNM-utgave.

Følgende bør beskrives:

• Størrelse, morfologi og beliggenhet av tumor samt eventuell affeksjon av nabostrukturer
• Mistanke om patologiske lymfeknuter med angivelse av størrelse i mm og stasjonsnummer
• Effusjon i pleura eller perikard
• Metastasesuspekte forandringer
• Usikre funn hvor det er indikasjon for ytterligere bildediagnostikk
• Komorbiditet som kan ha betydning for videre utredning / operabilitet
• Ved høy mistanke om primær lungecancer: anbefales det å anslå en tentativ TNM (den endelige cTNM settes på MDT-møtet når all utredning er ferdig)

Kommentar:
Den lengste diameteren av den solide tumorkomponenten målt i lungevindu, uavhengig av plan, er avgjørende for T-stadium (obs dette skiller seg fra målinger gjort ved funn av tilfeldige noduli, se pkt 1.7). Unntak er rene mattglasslesjoner som måler >30mm, disse angis som T1a. Spikulering og postobstruktive atelektaser skal ikke være en del av rapportert størrelse, men beskrives. Tetthet av tumor (solid / delvis solid / mattglass) beskrives og, når relevant, størrelsen på mattglasskomponenten.

Vurderingen av affeksjon av nabostrukturer og da spesielt innvekst i pleura (T2), mediastinum (T4) og toraksvegg (T3) kan være vanskelig på CT, men et sikkert funn er eksempelvis destruksjon av costa. Ved usikkerhet om innvekst velges alltid laveste aktuelle T-kategori. 

Lymfeknuter rapporteres med kortaksemål med lokalisasjon i henhold til IASLC Lymph Node Map (se Figur 11) (El-Sherief, Lau, Carter, & Wu, 2018). Patologisk forstørrede lymfeknuter er generelt definert som kortaksediameter >10 mm. CT har en begrenset verdi for å skille mellom maligne og benigne lymfeknuter med en sensitivitet på ca 55% og spesifisitet på ca 81% (Silvestri et al., 2013), her har funn ved PET/CT/EBUS en sentral rolle.

Ved histologisk verifisert primær lungecancer bør CT-beskrivelsen inneholde en tentativ TNM. Ved tvil om riktig T eller N verdi brukes laveste (minst avanserte) kategori. Om en eller flere av kategoriene, som eksempelvis en lymfeknute, er radiologisk usikker kan dette beskrives «tentativ T3NxM0» eller «antatt benign lymfeknute i venstre hilus tentativt T3N0M0».

Undersøkelsen bør beskrives i løpet av to virkedager.

PET/CT

Generelle betraktninger

Positron emisjonstomografi (PET) med [18F]-fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) kombinert med CT er en grunnleggende undersøkelse ved utredning av lungekreft. PET kan kombineres med lavdose CT, diagnostisk CT med eller uten intravenøs kontrast, og en kan supplere med egen serie av toraks i full inspirasjon. Grad av FDG-opptak, målt i «standardized uptake value (SUV)» gjenspeiler cellenes metabolske aktivitet i form av økt glukoseforbruk. De fleste maligne svulster i lungeparenkymet demonstrerer økt opptak av FDG med noen unntak (se "Vurdering av T-stadium"). Vev med fysiologisk høyt glukoseforbruk kan eksempelvis være hjerne, hjerte, gastrointestinaltraktus og muskulatur under/etter aktivitet. FDG utskilles primært via urinveiene (Kandathil & Subramaniam, 2022).

FDG er ikke en malignitetsspesifikk tracer og det er mange andre tilstander som kan gi økt opptak, eksempelvis infeksjoner, inflammasjoner eller benigne lesjoner. Det er derfor viktig å ha lav terskel for avklaring av «PET-positive» funn. Videre er det også mange faktorer som kan ha innvirkning på graden av opptak som kan bidra til en underestimering eller overestimering av graden av opptak.

Dersom tilgjengelig bør det tilstrebes å utføre respirasjonstrigget FDG-PET for å unngå effekten av pusteartefakter på opptaket i lesjoner. Dette er spesielt viktig for små lesjoner (<10 mm), og lesjoner som ligger i midtre/basale deler av lungene eller i lever. Nåværende (2017) Fleischner retningslinjer anbefaler FDG-PET for tilfeldig påvist solid pulmonal nodulus (SPN) > 8 mm (eller delvis solide lesjoner med solid komponent > 8 mm), mens nåværende (2015) British Thoracic Society (BTS) retningslinjer har samme størrelseskriterium, men inkorporerer en risikostratifisering før vurdering med FDG-PET. (Callister et al., 2015; MacMahon et al., 2017). American College of Chest Physicians (AACP) anbefaler FDG-PET hos personer med lav – moderat pre-test sannsynlighet (5 – 65%) for lungekreft med «indeterminate SPN» på CT, men disse krever minst to års oppfølging med CT for å bekrefte at det ikke foreligger malignitet dersom FDG-PET ikke demonstrerer økt opptak. For personer med samme kriterier, men med veldig lav risiko (< 5%) anbefales ikke FDG-PET for karakterisering (Gould et al., 2013). I SPUTNIK-studien var anbefalingen å vurdere opptaket i forhold til størrelsen av lesjonen, dvs. de senket kriteriet for malign/benign i mindre noduli da det er kjent at disse kan ha underestimert opptak (Weir-McCall et al., 2021). Generelt vil underestimeringen av opptaket være mer sannsynlig jo mindre lesjonen er. En må derfor ta med andre parametere enn kun opptak i vurderingen, slik som størrelse, morfologi, veksthastighet, og tetthet på CT (Kandathil & Subramaniam, 2022; Rogasch et al., 2022).

Den skriftlige rapporten fra PET-undersøkelsen skal inneholde en kvalitativ vurdering av opptaket i forhold til opptaket i blod, lever og cerebral korteks, samt en vurdering av sannsynlighet for malignitet basert på en 5-punkts Likertskala. Om en lesjon er malign eller ikke er en sammensatt vurdering og kan ikke bare baseres på økt opptak. Vurderingen bør være i tett samarbeid med radiolog. I mange studier benyttes enten opptak over blodbakgrunn, opptak over leverbakgrunn eller SUV_max >2.5 som definisjon på malignitet. I en klinisk hverdag benyttes ikke SUV-parametere for å definere malignitet.

Vurdering av T-stadium

For vurdering av T-stadium benyttes CT (som beskrevet i avsnitt "CT toraks og øvre abdomen"). FDG PET vil ofte underestimere tumorvolum, men kan bidra med å skille metabolsk aktivt tumorvolum fra atelektase og nekrose. Dette er nyttig ved perkutan biopsi og ved inntegning av strålefelt.

Flere studier har demonstrert varierende grad av opptak i primærtumor på bakgrunn av histologisk undertype. Plateepitelkarsinom har som regel høyt opptak på nivå med cerebral korteks. Visse subtyper av adenokarsinom har opptak mellom blod og lever, eller lavere slik som ved lepidisk vekstmønster (Lococo et al., 2022). Mucinøse adenokarsinomer har ofte lavt opptak men kan noen ganger ha høyt opptak på nivå med platepitelkarsinomer (Suárez-Piñera et al., 2018).

Småcellet karsinom (SCLC) og storcellet karsinom (LCNEC) har som regel høyt opptak på nivå som plateepitelkarsinomer.

Karsinoider har oftest lavt opptak men kan også helt mangle FDG-opptak, noe som gjør det vanskelig å skille dem fra benigne svulster, eksempelvis hamartomer (Dam et al., 2023; Tatcı, Özmen, Öztürk, & Demirağ, 2021).

Vurdering av N-stadium

FDG PET øker sensitiviteten og spesifisiteten i forhold til CT alene med tanke på diagnostikk av lymfeknutemetastaser i mediastinum. Sensitiviteten og spesifisiteten i forskjellige studier er ganske sprikende dels på grunn av forskjellige definisjoner av malign/ikke-malign (se tidligere avsnitt), og i hvilken grad tuberkulose er endemisk i landet hvor studien er utført. I nyere metaanalyser er sensitivitet og spesifisitet funnet å ligge på henholdsvis 77% og 86%. Men samtidig er den falsk negative og falsk positive andelen vist å være henholdsvis 7%-16% og 45%-48%. En annen studie fant at ved PET N0 sykdom var andelen okkult N1 sykdom 8% og N2 sykdom 10% (Dunne, Fick, & Jones, 2023). I nåværende retningslinjer fra European Society of Thoracic Surgeons/European Society for Medical Oncology (ESTS/ESMO) defineres «PET-positive» lymfeknuter som de med opptak over blodbakgrunn, og dermed er EBUS/EUS anbefalingene for verifisering basert på dette. For å øke sensitiviteten og spesifisiteten for deteksjon av mediastinale lymfeknutemetastaser har flere studier sett på andre prediktorer for okkulte N2-knuter slik som tumorhistologi, tumors differensieringsgrad, tumorstørrelse, tumoropptak på FDG PET, beliggenhet i lungeparenchymet, opptak i lymfeknuten på FDG PET og/eller størrelse på lymfeknuten på CT, uten at det foreligger overbevisende data for den ene eller andre parameteren. Generelt har FDG PET en høy negativ prediktiv verdi for å utelukke lymfeknutemetastaser, mens den positive prediktive verdien for å påvise lymfeknutemetastaser er lavere, da det ikke er like lett å skille mellom inflammatoriske og neoplastiske lymfeknuter. (Al-Ibraheem et al., 2021; Damirov, Büsing, et al., 2023; Damirov, Stoleriu, et al., 2023; X. Liao et al., 2023; Owens, Hindocha, Lee, Millard, & Sharma, 2023; Rogasch et al., 2021; Seol, Kim, & Kim, 2021).

I løpet av de siste årene har det kommet flere studier som diskuterer nytteverdien av FDG PET ved primære subsolide lesjoner < 3 cm. Lavt opptak i primærtumor gjør det vanskelig å skille mellom inflammasjon og malignitet spesielt der hvor det ikke foreligger noen observasjonstid. Videre er det en lav forekomst av okkulte lymfeknutemetastaser hos disse pasientene i tillegg til at lavt opptak i primærtumor gir en lavere sensitivitet for deteksjon av lymfeknutemetastaser. Således vil FDG-PET i disse tilfellene ikke kunne bidra til å avklare N-stadium før kurativ behandling. For pasienter med ren mattglassfortetning eller klinisk stadium IA med perifer tumor uten øvrige malignitetssuspekte funn på CT skriver American College of Chest Physicians (AACP) i sine retningslinjer at disse pasientene ikke trenger FDG PET før kurativ behandling. Samtidig anbefaler en konsensusuttalelse fra American Association for Thoracic Surgery (AATS) FDG PET for alle pasienter med nydiagnostisert lungekreft. Man må derfor avvente større studier og/eller oppdaterte ESTS/ESMO-retningslinjer for endelig avklaring om hvordan FDG PET bør inngå i utredning av subsolide lesjoner. I mellomtiden anbefales å gjøre PET/CT rutinemessig på alle med tentativ kurabel sykdom, med unntak av rene mattglasslesjoner (Kidane et al., 2023; Lococo et al., 2022; Pencharz et al., 2022; Y. J. Suh et al., 2020).

Vurdering av M-stadium

For utredning av fjernmetastaser (M-status) bidrar FDG PET signifikant i forhold til CT og øker sjansen for å finne metastaser. Dette er en av grunnene til at FDG PET/CT anbefales ved utredning av alle pasienter som i utgangspunktet er oppfattet å ha kurabel lungekreft. Ved erkjent stadium IV kreft gir den lite tilleggsinformasjon som vil påvirke behandlingsvalg.

Sensitiviteten og spesifisiteten er høy for påvisning av lunge-, pleura-, binyre-, lever- og benmargsmetastaser. For benmargsmetastaser øker den positive prediktive verdien signifikant dersom det foreligger korresponderende funn ved CT, men sannsynligheten er fortsatt høy ved manglende osteoblastisk reaksjon i/omkring metastasen. Skjelettscintigrafi har ingen rutinemessig plass i utredningen av skjelettmetastaser da PET/CT har høyere sensitivitet og spesifisitet. På grunn av høyt fysiologisk opptak i hjernevevet er sensitiviteten lav for deteksjon av hjernemetastaser og MR caput er derfor førstevalget ved utredning med tanke på dette (Chakrabarty, Mahajan, Patil, Noronha, & Prabhash, 2023). Noen ganger kan en dog oppdage hjernemetastaser ved FDG PET på grunn av manglende opptak i et større område med ødem omkring en hjernemetastase (Kandathil & Subramaniam, 2022; Owens et al., 2023).

PET/CT ved karsinoider

Nyere studier har demonstrert opptak ved FDG PET i opptil 93% av typiske karsinoider og 96% av atypiske karsinoider hvorfor FDG PET anbefales også i utredningen av karsinoider.  Ved mistanke om karsinoid på CT kan en imidlertid vurdere somatostatinreseptor (SSR) avbildning med [68Ga]Ga-DOTA-TOC som førstevalg fremfor FDG PET i utredningen. Sammen med [68Ga]Ga-DOTA-TATE eller [64Cu]Cu-DOTA-TATE omtales [68Ga]Ga-DOTA-TOC som SSR PET. SSR PET har en høy sensitivitet og spesifisitet for karsinoider, men kan ikke skille mellom typiske- eller atypiske karsinoider. Typiske karsinoider har vanligvis høyere opptak ved SSR PET enn atypiske karsinoider, mens atypiske karsinoider vanligvis har høyere opptak ved FDG PET enn typiske karsinoider. Dette fordi at etter hvert som karsinoider de-differensierer så mister de ekspresjon av somatostatinreseptorer på celleoverflaten som gjør at opptaket ved SSR-PET blir lavere og opptaket ved FDG PET blir høyere pga. økt glukoseforbruk

Er FDG PET utført før histologisk bekreftelse av karsinoid anbefales supplement med SSR PET pre-operativt (dersom mulig) eller post-operativt. Ifølge litteraturen påvises metastaser utenfor toraks i ca. 10% av pasienter med karsinoid og funn av metastaser har en behandlingsmessig konsekvens i ca. 25% av pasientene. Atypiske karsinoider har en høyere sannsynlighet for metastasering en typiske karsinoider. Det er manglende data på nytten av SSR PET ved små typiske karsinoider. Er SSR PET utført før histologisk diagnose foreligger bør FDG PET utføres i tillegg ved mistanke om atypisk karsinoid (Ki-67 >4-5%) eller dersom SSR PET ikke demonstrerer økt opptak i primærtumor.

På grunn av lav sensitivitet anbefales ikke konvensjonell somatostatinreseptorscintigrafi med oktreotidpreparater. Avbildning med både SSR PET og FDG PET anbefales også dersom pasienten er en kandidat for peptidreseptor radionuklideterapi (PRRT) (Baudin, Caplin, Garcia-Carbonero, Fazio, Ferolla, Filosso, Frilling, de Herder, Hörsch, Knigge, Korse, Lim, Lombard-Bohas, Pavel, Scoazec, Sundin, & Berruti, 2021; Dam et al., 2023; Grøndahl et al., 2019; Prosperi et al., 2023).

PET/CT i oppfølging av behandling

Rutinemessig oppfølging med FDG-PET under- eller etter gjennomgått behandling er ikke anbefalt. FDG PET kan bidra i tilfeller der CT er inkonklusiv, og må vurderes i hvert enkelt tilfelle. I disse tilfellene er det viktig at histologi fra tidligere lungekreft opplyses om i henvisningen på grunn av varierende opptak i primærtumor, som nevnt tidligere. I tillegg er det viktig å opplyse om type pågående behandling og hvilket intervall behandlingen gis slik at FDG-PET ikke blir tatt for tett opptil sist behandling. Generelt bør en ikke utføre FDG PET i løpet av de første tre til seks månedene etter stråleterapi med spørsmål om lokalt residiv da FDG-opptaket stort sett er høyt på grunn av inflammasjon. Trolig er også nytteverdien liten i løpet av de 12 første månedene dersom en tar i betraktning tidspunktet for utvikling av residiv, men dette er avhengig av initialt stadium. Etter stråleterapi kan det foreligge økt FDG-opptak på grunn av inflammasjon i bestrålte områder i opptil to år som må tas med i vurderingen av lokalt residiv med FDG-PET. For de pasientene som får immunterapi var det nylig (2022) publisert retningslinjer fra den europeiske nukleærmedisinske organisasjonen EANM som omtaler fordeler og ulemper med FDG PET ved responsevaluering hos disse pasientene. Kort fortalt foreligger det ingen spesifikk anbefalt metabolsk responskriterier, og problemet med inflammasjon er større på grunn av immunmedierte bivirkninger som kan gjøre tolkningen vanskelig (Castello, Rossi, & Lopci, 2020; Kandathil, Kay, Butt, Wachsmann, & Subramaniam, 2018).

PET/CT oppsummert

• FDG PET anbefales ved utredning av primær lungekreft der kurativ intensjon enten med kirurgi, stråleterapi eller kjemoradiasjon er til stede.
• FDG PET anbefales ved karakterisering av solide pulmonale noduli og delvis solide lesjoner med solid komponent. Sannsynlighet for underestimering av opptaket øker jo mindre størrelsen på lesjonen er.
• FDG PET er ikke anbefalt ved rene mattglasslesjoner, med unntak hvor lesjonen er > 30 mm (T1a) og pasienten utredes med tanke på kurativ behandling.
• SSR PET bør vurderes fremfor FDG PET ved mistanke om karsinoid på CT.
• SSR PET anbefales ved histologisk verifisert karsinoid.
• FDG PET bør vurderes ved atypisk karsinoid, Ki-67 ³ 10% eller dersom SSR-PET ikke demonstrerer økt opptak i primærtumor.
• Skjelettscintigrafi er underlegen FDG PET og har ingen rutinemessig plass i utredningen av benmargsmetastaser.
• FDG PET anbefales ikke rutinemessig i oppfølgingen etter behandling.
• FDG PET kan være nyttig ved vurdering av responsevaluering hvor CT er inkonklusiv, og ved residiv etter både kirurgi og stråleterapi.

MR-undersøkelser

• MR caput: Når det er indisert å utelukke cerebrale metastaser.Anbefales vurdert ved tentativt stadium II- IV NSCLC og alle SCLC. Lav terskel for øvrig ved suspekte CNS-symptomer. Forekomsten av okkulte hjernemetastaser kan være høy, spesielt i stadium III (B. Yang et al., 2019). Risikoen er størst hos pasienter med adenokarsinom (M. Kim et al., 2020). Spesielt viktig hos pasienter i stadium IV som er aktuelle for målrettet behandling. I stadium IV forekommer hjernemetastaser hos 29% av pasientene ved diagnosetidspunktet, både med og uten påvist spesifikke mutasjoner (EGFR og ROS 29%, KRAS 30% og ALK 35% (Chakrabarty et al., 2023; Gillespie et al., 2023; Schoenmaekers, Dingemans, & Hendriks, 2018), og tilsvarende tall er sett i Norge (Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft).
• MR lever: Uavklarte leverlesjoner som kan representere metastaser. Små (˂1 cm) lavtette lesjoner representerer mest sannsynlig benigne cyster også hos pasienter med kjent kreftsykdom (Schwartz, Gandras, Colangelo, Ercolani, & Panicek, 1999). Indikasjon for mer sikker karakterisering med MR vurderes på individnivå.
• MR binyrer: Uavklarte funn ved flerfase CT binyrer eller ved kontraindikasjon for jodholdig kontrast. 
• MR columna/bekken: Ved usikkerhet om skjelettmetastaser / avklaring av nevrologiske utfall.
• MR plexus brachialis: Mistanke om affeksjon av plexus brachialis ved sulcus superior-(Pancoast-) tumor

CT-undersøkelser utover CT toraks og øvre abdomen

• CT binyrer: Uavklarte lesjoner i binyrer. Initialt utføres serie uten intravenøs kontrast. Hvis det ikke påvises fettinnhold (≤10 HU) kompletteres med flerfaset kontrastserie (P. T. Johnson, Horton, & Fishman, 2009). Metastaser har forsinket utvasking av kontrast sammenlignet med adenomer.
• CT lever (flerfaset): Uavklarte lesjoner i lever som er uegnet for ultralyd og når MR er kontraindisert.
• CT caput: CT med kontrast har en sensitivitet på 92% for å oppdage hjernemetastaser. Faren for å overse små metastaser, leptomeningeal spredning og vansker med å skille metastaser i dura fra meningiomer gjør at MR caput er førstevalget ved utredning av hjerne metastaser (Chakrabarty et al., 2023). Unntak kan være hos pasienter med klaustrofobi, non-MR-kompatibel pacemaker, ved mistanke om livstruende cerebrale situasjoner eller når MR ikke er tilgjengelig.
• Prøvetaking: Veiledning ved biopsi av primærtumor og mulige metastaser.

Ultralyd

Ultralyd lever: Uavklarte lesjoner dersom egnet med hensyn til antall/lokalisasjon/habitus.Vurdering av leverparenkymet når jodholdig intravenøs kontrast og/eller MR er kontraindisert.
Ultralyd toraks   Kan eventuelt avklare om det foreligger innvekst i brystvegg (lungeglidning).
Prøvetaking   Veiledning ved pleurapunksjon og biopsi av tumor/lymfeknuter.

Bronkoskopi

Det diagnostiske utbytte ved fleksibel bronkoskopi avhenger av lungelesjonens lokalisasjon og størrelse. En metaanalyse viser en sensitivitet på 88% ved sentrale, endoskopisk synlige lesjoner, mens den er betydelig lavere ved perifere, ikke synlige tumorer. Henholdsvis 63% og 34% ved lesjoner over eller under 2 cm i diameter. Sensitiviteten bedres av antall metoder brukt i prøvetakingen (biopsi, børste, skylleprøver, transbronkial finnål), antall biopsier (anbefalt minst 3) og bruk av gjennomlysning ved perifere lesjoner (Rivera, Mehta, & Wahidi, 2013). I øvede hender kan radial EBUS og/eller navigasjonsbronkoskopi øke treffsikkerheten ved perifere lesjoner (se avsnittene "Bronkoskopi", "Radial endobronkial ultralyd" og "Elektromagnetisk navigasjonsbronkoskopi").

Ved bronkoskopi inspiseres stemmebåndenes bevegelighet og symmetri/asymmetri. Tegn til stemmebåndsparese kan tale for mediastinal tumorinfiltrasjon eller spredning til mediastinal lymfeknute. Ved en sentral, synlig bronkial tumor anbefales foto- og videodokumentasjon til hjelp for kirurgens vurdering av eventuell operasjonsteknisk tilnærming. Slimhinnebiopsier i flere nivå proksimalt for tumor for å påvise ev. submukøs tumorvekst kan være aktuelt dersom dette kan ha konsekvens for operasjonsteknikken (mulighet for bronkoplastikk eller sleeve-reseksjon vs pneumektomi). Angi om tumor involverer hovedbronkus eller carina (henholdsvis T2 og T4)

Bronkoskopi utføres vanligvis i lokalanestesi og mild sedasjon og er sjeldent beheftet med alvorlige komplikasjoner og pas kan utskrives etter få timer. Pneumotoraks ses i 1-6% av tilfellene etter transbronkial biopsi. Relative kontraindikasjoner til prosedyren inkludert prøvetaking er få og inkluderer: hypoksemi tross oksygentilskudd, intraktabel blødningsforstyrrelse (obs blodfortynnende medikamenter), alvorlig pulmonal hypertensjon, kardiovaskulær ustabilitet samt akutt hyperkapni.

Radial endobronkial ultralyd

Radial endobronkial ultralyd (R-EBUS) er en bronkoskopisk modalitet som benyttes til å lokalisere og vurdere perifere lungelesjoner. Under røntgengjennomlysning føres et kateter med en radial skannende ultralydprobe ned via bronkoskopets arbeidskanal ut til det relevante området, typisk et subsegment, hvor lesjonen er lokalisert. Når proben befinner seg i egnet lokalisasjon bedømt ut fra gjennomlysning og ultralydbilde, erstattes ultralydproben med en børste, finnål eller biopsitang hvoretter prøven tas. Undersøkelsen kan planlegges ut fra virtuell 3D CT bronkoskopi (se avsnitt "Bronkoskopi"). Sensitiviteten er i en metaanalyse beskrevet til rundt 70%, men varier fra 50 – 90% i enkeltstudier (Ali et al., 2017).  Faktorer assosiert med bedre diagnostisk utbytte er lesjonens størrelse samt et konsentrisk «bronchus sign» i ultralydbildet. Atelektase i området kan gjøre tolkning av ultralydbildet vanskelig. Det er også en tendens til at lokal atelektase utvikles til lengre prosedyren pågår. De vanligste komplikasjoner til prosedyren er små blødninger samt pneumotoraks. Sistnevnte risiko er rundt 1%, noe som er lavere enn ved tradisjonelle transbronkiale biopsier utført i gjennomlysning.

Elektromagnetisk navigasjonsbronkoskopi

Elektromagnetisk navigasjonsbronkoskopi (ENB) består av en kombinasjon av fleksibel bronkoskopi, et virtuell 3D bilde av bronkialtreet og elektromagnetisk navigasjon.

Ruten ut til den perifere lungelesjon planlegges i et virtuelt 3D-bronkogram basert på pasientens CT toraks og egen software. Pasienten leires på et «magnetfelt» og via bronkoskopet innføres et kateter med elektromagnetisk probe og skopet navigeres via et GPS-liknende prinsipp frem til den perifere lungelesjon. Plasseringen kan bekreftes ved radial-EBUS og/eller gjennomlysning. Deretter fjernes proben mens man lar kateteret ligge på plass og instrumenter til biopsi og/eller cytologi føres inn til lesjonen.

ENB har i en metaanalyse vist en sensitivitet på 77 % ved perifere maligne lesjoner (Folch et al., 2020). Nyere systemer med bruk av tynnere skop, har vist en tilsvarende sensitivitet (Y. Li et al., 2023). Faktorer assosiert med høyere diagnostisk utbytte er størrelse av lungelesjon, lokalisasjon til over- eller midtlapp og samtidig bruk av R-EBUS. Det diagnostiske utbytte er som ved andre prosedyre avhengig av bronkoskopørens erfaring.

ENB kan også brukes til merking av lungelesjon med blekk eller coil preoperativt med tanke på å lette lokalisasjon ved kilereseksjon eller stereotaktisk bestråling. 

Komplikasjoner relatert til ENB er blødninger (< 1 %) og pneumotoraks (2 %) (Folch et al., 2020).

Endobronkial ultralyd (EBUS)

EBUS brukes om to ulike undersøkelsesmodaliteter, radial EBUS og lineær EBUS. Radial EBUS omtales i avsnitt "Radial endobronkial ultralyd", mens lineær EBUS omtales her.

Ved lineær EBUS vurderes lymfeknuter langs trakea og de største bronkiene og ved EBUS-TBF (transbronkial finnål) utføres prøvetaking av lymfeknutene. EBUS har erstattet mediastinoskopi og er nå standarden for diagnostikk av mediastinale lymfeknuter (Dunne et al., 2023). Undersøkelsen kan utføres både på «våken-sederte» og pasienter i narkose. Ved narkose anbefales bruk av larynksmaske. Undersøkelsen anbefales utført av dedikerte leger da pasientvolum er viktig for trening og erfaring.

Finnålsaspirat ved hjelp av EBUS-nålene med 21 eller 22 G tas både til utstryk til umiddelbar vurdering (ROSE, se nedenfor) og settes på saltvann for å lage celleblokk, noe som tillater videre undersøkelser med immunhistokjemi (se 6.9.8). Ofte kan en på denne måten også få nok materiale for molekylærpatologiske undersøkelser. Det er også mulig å dytte materiale forsiktig ut av nålen ved hjelp av mandrengen, legge materialet på formalin og på denne måten sikre seg små sammenhengende vevsbrokker (finnålsbiopsi) for videre diagnostikk.

EBUS er viktig for å skille mellom teknisk operable og ikke-operable pasienter og bør utføres dersom CT toraks og/eller PET/CT gir mistanke om stadium II og III lungekreft. Ved planlagt stereotaksi av primær tumor eller neo-adjuvant behandling, anbefales det å utføre EBUS for å bekrefte stadium I, og slik unngå feilbehandling. Alle sykehus som driver med lungekreftutredning må ha tilgang til EBUS, enten i eget hus eller hos samarbeidende sykehus.

CT og FDG PET er ikke sensitive nok til å fange opp tidlig mediastinal lymfeknutespredning, eller spesifikke nok til å skille mellom benigne og maligne lymfeknuter. En lengste kortaksediameter på 10 mm i aksial-planet brukes ofte i bildediagnostikk for å skille mellom «normale» og «malignitetssuspekte» lymfeknuter, men i studier er det funnet at 21 % av knuter < 10 mm er maligne og at 40 % av knuter > 10 mm er benigne. Andre tilstander som hjertesvikt, inflammasjon og paramalign reaksjon kan gi forstørrede lymfeknuter på CT (Dunne et al., 2023). Inflammatoriske tilstander kan også gi økt opptak ved PET/CT.

Funn på CT toraks og FDG PET brukes i planleggingen av hvilke lymfeknuter som skal undersøkes. Hvis problemstillingen kun er å få en diagnose, eksempelvis ved utbredt sykdom, kan man stikke i den lymfeknuten som er mest suspekt og enklest tilgjengelig (selektiv EBUS). Hvis problemstillingen er å kartlegge utbredelsen av sykdommen anbefales det at man gjør en systematisk, forhåndsbestemt (ut fra CT og FDG PET) EBUS-TBF av ≥ 3 stasjoner inkludert stasjon 7 (Leong, Loveland, Gorelik, Irving, & Steinfort, 2019). Videre at man tar prøver av stasjoner i rekkefølgen N3 - N2 - N1 for å unngå forurensning av maligne celler i finnålen. Det anbefales å gjøre minimum tre stikk i hver knute da det bør foreligge tre representative negative prøver før man erklærer lymfeknuten for benign (De Leyn et al., 2014). Før prøvetakingen er anbefales det at man systematisk ser over aktuelle lymfeknutestasjoner for å kartlegge forholdene og se hvilke stasjoner som er mest suspekte og best egnede. Dette fordi undersøkelsen kan bli avbrutt av pasienten før fullført prøvetaking.

Ved å ha tilgang til ROSE (rapid on site evaluation) i form av cytolog eller screeningsteknikker kan man med en gang sjekke om man har truffet og fått representativt materiale. Dette kan både forkorte prosedyren og minske sjansen for at undersøkelsen må gjentas (Silvestri et al., 2013).

I følgende fire situasjoner bør EBUS alltid vurderes:

• Ved funn av forstørrede hilære lymfeknuter (N1) og/eller hilære knuter med økt opptak på FDG PET.
• Ved PET-negative primærtumorer av en viss størrelse.
• Ved primærtumor ≥ 3 cm.
• Ved sentral tumor.

I disse tilfellene er det en 6 %-30 % sjanse for å finne spredning til lymfeknutene (Vilmann et al., 2015). En systematisk gjennomgang viser at forekomsten av okkult N2 ved sannsynlig N0/N1(bedømt ut fra CT og/eller FDG PET), er 14 -21 %  (Dunne et al., 2023). EBUS kan også vurderes når det kan få avgjørende betydning for planleggingen av mediastinale strålefelt.

EBUS er ikke ansett som nødvendig ved perifer primærtumor < 3 cm når CT og/eller FDG PET ikke gir mistanke om maligne lymfeknuter.  Dette fordi sannsynligheten for å finne malign(e) lymfeknute(r) er < 6 % (Vilmann et al., 2015). I tilfeller hvor det er påvist fjernmetastaser (M+) vil EBUS oftest ikke ha noen tilleggsverdi.

EBUS kan skille lymfeknuter og oppfyllinger fra blodkar, og det kan også beskrive ultrasonografiske trekk som størrelse, form, avgrensing, heterogenitet, sentral hilusstruktur og nekrose. Disse egenskapene ved lymfeknutene kan brukes til støtte i vurderingen av malignitet hvis en knute er vanskelig tilgjengelig, men kriteriene er ikke sikre nok til å unnlate prøvetaking hvis det er teknisk mulig (Silvestri et al., 2013).

De mediastinale lymfeknutestasjoner 8, 9 og 3p kan ikke nås fra trakea, men er tilgjengelige fra øsofagus. I situasjoner hvor avklaring av disse stasjonene er nødvendig for stadieinndeling bør man derfor gjøre endoskopisk ultralyd i øsofagus (EUS) (Vilmann et al., 2015). I øvede hender kan også disse stasjonene nås med EBUS-bronkoskopet, såkalt EUS-B, gjerne i samme seanse som man undersøker mediastinum endobronkialt. EUS og EUS-B kan også være et supplement i stasjonene 2R/L, 4L og 7. 

EBUS-bronkoskopet kan (som EUS) også nå venstre binyre for prøvetaking.

Ved mistanke om N3 knuter er vanligvis ikke EBUS indisert med mindre man mistenker sarkoidose, reaktive eller infeksiøse knuter og klarering av knutene vil være avgjørende for valg av behandling (kirurgi eller begrensning av strålefelt).

CT- og ultralydveiledet veiledet biopsi av primærtumor

Det bør tas CT-veiledet transtorakal biopsi av pasienter når annen diagnostisk avklaring ikke er mulig og når svaret er avgjørende for diagnose og/eller valg av behandling. Oftest gjelder dette perifere lesjoner men også mer sentrale lesjoner som ikke nås endoksopisk bør vurderes. Metaanalyser viser en sensitivitet på rundt 90 % både for biopsier (20-18 Gauge nåler) og finnålsaspirater (25-22 Gauge nåler) mens nålebiopsier noe oftere gir nok materiale (96 % vs 86 %) (Y. Li, Yang, Huang, & Cao, 2022).

Tilstedeværende cytologiservice, ROSE (rapid on site evaluation), har vist en signifikant høyere sensitivitet (+ 10 %) uten at det førte til hverken forlengelse av prosedyretiden eller flere komplikasjoner (D. Wu, Liu, Wang, Huang, & Xia, 2023). For diagnostikk av lesjoner som ligger inntil eller i pleura er ultralydveiledet punksjon vist å være like sensitiv som CT-veiledet punksjon, men med lavere komplikasjonsfare (X. Li & Kong, 2023).

Relative kontraindikasjoner mot biopsi er sterkt redusert lungefunksjon, pulmonal hypertensjon, koagulasjonsforstyrrelser, tidligere pneumektomi og mekanisk ventilasjon. Absolutt kontraindikasjon er en pasient som ikke samarbeider. Om pasienten bruker antikoagulantia bør disse nulles en uke før prosedyren og eventuelt erstattes med småmolekylært heparin s.c. Ubiopsert tumor kan være aktuell for stereotaktisk stråleterapi, om det sees radiologisk vekst kombinert med PET-positivitet (se avsnitt om sterotaktisk strålebehandling).

En av de vanligste komplikasjonene til CT-veiledet biopsi er blødning i lungeparenkymet (ca 20 %) med symptomer som akutt hoste og hemoptyse. Disse er som regel selvbegrensende. En metaanalyse viser at pneumotoraks etter CT-veiledet biopsi oppstår i 25,9 % av tilfellene, men at spredningen er stor mellom ulike studier, 4,3 % til 52,9 %. Til gjengjeld er behovet for toraksdren lavt, 6,9 % (0-15 %) (Huo, Chan, Habib, Lui, & Ridley, 2020).

Mulige risikofaktorer for å utvikle pneumotoraks er emfysem, transfissural tilgang, stor kaliber av biopsinål (≤ 18 gauge), multiple punksjoner av pleura, små noduli (≤ 2 cm) og dybden inn til lesjonen (Huo et al., 2020). Pneumotoraks oppstår ofte direkte eller kort tid etter biopsi, forsinket pneumotoraks er sjelden men forekommer og oftere ved punksjon i overlappene.

Blødning fra intercostalarterier til pleura er sjeldent men kan i alvorlige tilfeller kreve intervensjon. Dødsfall etter transtorakal lungebiopsi er svært sjelden, 0,07 % i en japansk studie (Tomiyama et al., 2006), men kan oppstå som en komplikasjon til systemiske luftembolier. Luftembolier forekommer i 0,5 % av undersøkelsene og behandles ved å legge pasienten i sideleie med venstre side opp slik at luften blir liggende i apex av venstre ventrikkel, samt gi pasienten 100 % oksygen (Mynarek & Bosse, 2016; Nakamura, Matsumoto, Inoue, Matsusue, & Fujii, 2021).

CT-veiledet biopsi utføres som regel av radiolog og det er viktig at pasienten er innforstått med risikoen for komplikasjoner før det henvises til biopsi.

Pleuravæskeanalyse

Hos pasienter med mistenkt lungekreft og pleuraeffusjon bør det utføres tapping av væske for diagnostikk. I utgangspunktet er pleuravæske hos pasient med lungekreft «malign inntil det motsatte er bevist».

Pleuratapping bør utføres ultralydveiledet. Et volum på 25-50 ml anbefales til cytologiske analyser inkludert celleblokk (Asciak et al., 2023). Volumet vil avhenge av tilgjengelig apparatur ved den lokale patologiavdeling. Diagnostisk sensitivitet er 74 % ved lungekreft og 45 % ved malignt mesoteliom. Ved residiv av pleuravæsken øker ny tapping sensitiviteten med 27 % og det anbefales derfor ny tapping ved negativt funn i første pleuratapping. Mutasjonsanalyse ved primært adenokarsinom kan bestemmes i 75-82 % av tilfellene. Faktorer som har betydning for det diagnostiske utbytte er histologisk undergruppe, kvalitet av prøven samt patologienhetens apparatur og ekspertise (Martinez-Zayas, Molina, & Ost, 2022). 

Ved manglende diagnostisk resultat etter to separate pleuratappinger bør man vurdere annen utredningsmodalitet dersom det dreier seg om eksudat. Pleurabiopsi kan utføres UL eller CT veiledet med sensitivitet på 76 % og i siste instans torakoskopisk biopsi med sensitivitet > 90 %

Pleuraeffusjon hos en pasient med lungecancer er ikke ensbetydende med pleural spredning og kan være betinget av andre årsaker. Hvis der derimot påvises maligne celler ved pleuratapping har pas M+ sykdom og er ikke tilgjengelig for kurativ behandling.

Mediastinoskopi

I takt med økt bruk av EBUS og EUS som ledd i utredning av mediastinale lymfeknuter, har indikasjon for og betydning av mediastinoskopi minsket og utføres nå i liten grad.

Mediastinoskopi utføres ved torakskirurgiske avdelinger, under generell anestesi. Dette kan utføres enten som tradisjonell (TM) eller videoassistert cervikalt mediastinoskopi (VAM). Anbefaling er som minimum biopsi fra lymfeknute stasjon 4 R, 7 og 4 L, men proksimale lymfeknuter i stasjon 10 R og 10 L. kan også nåes (De Leyn et al., 2014).

Sensitiviteten og spesifisiteten ved VAM for lymfeknutespredning er henholdsvis 89 % og 100 % (Silvestri et al., 2013).

Komplikasjoner i relasjon til mediastinoskopi er blødning, stemmebåndsdysfunksjon, trakeal skade samt pneumotoraks (Lemaire et al., 2006).

I en nyere studie av pasienter med lungekreft, som utover EBUS fikk utført mediastinoskopi, så man marginal reduksjon (1 %) av uforutsett N2 lymfeknutespredning sammenliknet med de som kun fikk utført EBUS. Og dette på bekostning av forsinket operativ tumorreseksjon, økt morbiditet i relasjon til komplikasjoner ved mediastinoskopi (6 %), mortalitet (0,6 %) samt behov for gjentatt generell anestesi (Bousema et al., 2023). På denne bakgrunn foreslo tilhørende lederartikkel at EBUS nå er å anse som både førstevalg og godt nok alene for diagnostisering av spredning til mediastinale lymfeknuter ved utredning av lungekreft (Dunne et al., 2023).

Torakoskopi

Torakoskopi inndeles i medisinsk torakoskopi (MT) og videoassistert torakoskopi (VATS). Begge kan brukes i både diagnostisk og terapeutisk hensikt.

Indikasjonen for MT er utredning av uavklart pleuravæske, inkludert mistanke om malignitet. Metoden er vist å ha en diagnostisk sensitivitet på 95 % mot 75 % ved torakocentese alene (Avasarala, Lentz, & Maldonado, 2021). MT kan også brukes til å inspisere pleurahinnene og ta biopsier av pleura parietale. Prosedyren utføres under lokalanestesi og moderat sedasjon med enten et rigid eller semirigid torakoskop. MT krever trening og bør ikke utføres hvis torakocentese har gitt diagnosen.

VATS er et kirurgisk inngrep og utføres i generell anestesi. Indikasjoner i diagnostisk øyemed er biopsier av mediastinale lymfeknuter som ikke er tilgjengelig ved EBUS/EUS eller mediastinoskopi (lymfeknute stasjonene 3A, 5, 6, 8, 9), inspeksjon og biopsier fra pleura og innvendig brystvegg. Er også aktuell ved uavklart pleuravæske og for biopsi av pleura og uavklarte lungelesjoner. Videre kan metoden brukes i eksplorasjon for å se om det foreligger operabilitet, eksempelvis mediastinal invekst (T4) (Mehrotra, D'Cruz, & Arthur, 2023).

Lungefunksjonsundersøkelser

Spirometri og måling av gassdiffusjon inngår begge i utredning av all lungekreft. Dette fordi lungefunksjonen kan være påvirket av selve kreftsykdommen, pasienten kan ha annen lungesykdom, fordi resultatet kan få betydning for valg av behandling og/eller for å kunne følge eventuelle senere bivirkninger av behandlingen (medikamenter, stråle).

Spirometri er særlig viktig ved kurativ behandling hvor kirurgi er et alternativ. Det foreligger flere internasjonale retningslinjer som divergerer i sine anbefalinger (Ha, Mazzone, Ries, Malhotra, & Fuster, 2016; E. Lim et al., 2010; Matheos, Ram, & Canelli, 2020; Postmus et al., 2017; Salati & Brunelli, 2016). Feltet preges av gamle studier og mangel på randomiserte undersøkelser. Det er således ikke tatt høyde for at både operasjonsmetoder og postoperativ behandling har endret seg siste 20 årene. Retningslinjene baserer seg også delvis på eksperters mening om hva som er akseptabel risiko forbundet med kirurgi.

Hos pasienter hvor kirurgisk fjerning av lungevev er aktuelt er to spørsmål viktige:

1. Tåler pasienten selve operasjonen (for eksempel «enlungeventilasjon»)?
2. Vil pasienten ha nok lungevev igjen etter operasjonen til ikke å bli plaget av dyspnoe?

For både 1 og 2 gjelder at det ikke er satt en absolutt nedre grense for hva en pasient kan ha av lungefunksjon. Her vil annen komorbiditet (spesielt annen lungesykdom og hjertesykdom) samt pasientens stå-på-vilje telle inn. Samtidig er det viktig å informere pasienten grundig slik at det kan gjøres et realistisk samvalg av behandlingsmetode.

Prinsippene for vurdering av operabilitet hos pasienter uten annen alvorlig komorbiditet er skjematisk skissert i Figur 10 under (grensene er veiledende og ikke absolutte):

1. Normal lungefunksjon (FEV1 og DLCO begge > 80 % av forventet): Ingen restriksjoner
2. Er FEV1 og/eller DLCO <80 % av forventet eller den postoperative beregnede FEV1 og/eller DLCO < 60 % av forventet: utvid med anstrengelsestest. Her er flere valg: Kardiopulmonal belastningstest (CPET), trappetest (SCT), shuttle walk test (SWT) eller 6-minutters gangtest (6MWT).
3. Hvis den postoperative beregnede FEV1 og/eller DLCO er < 30 % av forventet anbefales CPET.
4. Hvis resultatet ved trappetest er minst fire etasjer (uten pauser), SWT > 400m eller 6MWT > 300-500 meter anses pasienten operabel.
5. Hvis resultatet ved trappetest er lavere enn fire etasjer (uten pauser), SWT < 400m eller 6MWT < 500 meter anbefales CPET.
6. Maksimalt oksygenopptak ved CPET:
   1. > 20 ml/kg/min (eller >75 % av forventet) - operasjon opp til og med pneumektomi kan utføres
   2. 10-20 ml/kg/min (eller 35-75 % av forventet) - individuell vurdering anbefales (annen sykdom, stå-på-vilje, størrelse på reseksjon).
   3. < 10ml/kg/min (eller <35 % av forventet) - operasjon frarådes.

Formler for beregning av postoperativ FEV1 og DLCO finnes i avsnitt "Formler for beregning av postoperativ FEV1, DLCO og VO2Max" i Vedlegg. Vær oppmerksom på at den faktiske lungefunksjonen ofte blir bedre enn beregnet i løpet av det første året etter operasjonen (Yokoba et al., 2018). Som en tommelfingerregel blir postoperativ lungefunksjon (minst) 85 % av den preoperative etter en singel lobektomi (Matsumoto et al., 2018).

^d Risiko angitt som lav (<1 % risiko for postoperativ mortalitet), moderat (risiko varier avhengig av anstrengelses toleranse, reseksjonens størrelse) eller høy (>10 % risiko for postoperativ mortalitet)

Gjengitt fra Ha et al., 2016. Med tillatelse fra J Thorac Oncol i 2024.

Hjertefunksjon

Dersom pasienten har symptomer og tegn på hjertesykdom og/eller tidligere kjent hjertesykdom, bør hen vurderes av kardiolog for avklaring om hjertesykdommen har konsekvenser for planlagt lungekreftbehandling, for eksempel kirurgi, strålebehandling eller kardiotoksiske medikamenter (Lyon et al., 2022; Smilowitz & Berger, 2020). Konklusjon og uttalelse fra kardiolog bør inneholde en risikoangivelse (lav eller høy) for hjertekomplikasjoner ledsaget av behandlingsforslag. Spesielt pasienter med koronarstent eller alder over 75 år er utsatt for hjertekomplikasjoner i forbindelse med kirurgi.

Alle pasienter skal som resultat av utredningen bli klassifisert i et stadium, fortrinnsvis med en detaljert TNM. I Norge brukes stadieinndelingen utarbeidet av IASLC og for tiden er det 8. versjon som gjelder (Lababede & Meziane, 2018). Stadieinndelingen er en av de sterkeste prognostiske parameterne ved lungekreft og ligger alltid i bunnen for alle avgjørelser om valg av behandling. TNM-versjon 9 er ventet innført i starten av 2025.

Lymfeknute-oversikt, UICC 8. utgave

Lymfeknutenivåer i toraks: Inndelingen i N1-N3 avhenger av om lymfeknutene sitter intrapulmonalt, i hilus eller i mediastinum og om de sitter på samme eller motsatt side av primærtumor. N1 er lymfeknuter i stasjonene 10-14 på samme side som primærtumor. N2-knuter sitter i stasjonene 2-9 på samme side som primærtumor. N3-knuter sitter i stasjon 1 (uavhengig av side) og stasjonene 2, 4, 5, 6 og 10-14 når de sitter på motsatt side av primærtumor.  Stasjonene 3, 7, 8 og 9 regnes alltid som N2 (Asamura et al., 2015).

Pulmonale noduli er tilfeldige funn av små fortetninger på røntgen toraks eller CT toraks. De minste på < 1 cm ses oftest kun på CT. En nodulus er en rund eller irregulær røntgentett flekk med en skarp eller uskarp avgrensning mot omkringliggende lungevev og måler ≤30mm i største diameter (MacMahon et al., 2017).  De kalles mikronoduli hvis de er ≤ 4 mm. Ved mistanke om en nodulær lesjon på røntgen toraks bør dette snarest bekreftes eller avkreftes med CT. Tradisjonell røntgen toraks er ikke egnet verken i diagnostikk eller oppfølging av noduli.

Noduli deles inn i solide og subsolide etter utseende på CT toraks (se Figur 12). En solid nodulus er røntgentett og omgitt av lungevev, den ses både i lunge- og mediastinumvindu. En subsolid nodulus framstår som et område med mattglass med eller uten områder med solide komponenter. Begrepet mattglass innebærer økt tetthet i lungeparenkymet som ikke visker ut konturene av bronkier eller blodkar (ses derfor typisk kun i lungevindu og ikke i mediastinumvindu) (Hansell et al., 2008). En nodulus kan opptre alene eller flere samtidig i en eller flere lapper, i en eller begge lunger. De er vanlige hos røykere, 39 % av deltakerne i en amerikansk screeningstudie hadde noduli > 4 mm (Aberle et al., 2011), men de ses også hos aldri-røykere.

De aller fleste av disse flekkene er benigne men de kan være begynnelsen på lungekreft. I den amerikanske screeningstudien var > 95 % av alle solide noduli > 4 mm benigne (Aberle et al., 2011). Det er derfor laget egne retningslinjer for oppfølging av slike tilfeldig oppdagete noduli. I Norge er det vanligst å bruke reglene til Fleischner Society som anbefales her (MacMahon et al., 2017). Men British Thoracic Society (BTS) har også laget en akseptabel algoritme for oppfølging (Callister et al., 2015). BTS krever at bilder som sammenlignes skal være tatt på samme CT-maskin og bruker i tillegg volumberegninger, noe som tillater å avslutte kontrollene allerede etter 1 år (ved volumetrisk stabilitet) istedenfor 2 år (ved diameter-stabilitet som foreslått av Fleischner).

Pasientens risikofaktorer kombinert med lungefortetningens utseende og vekstmønster danner grunnlaget for risikovurdering og videre håndtering. Reglene gjelder ved tilfeldig oppdagete noduli og ikke hos pasienter med aktiv kreftsykdom, personer < 35 år, immunsupprimerte eller pasienter med aktiv infeksjon. For pasienter som deltar i screeningprogrammer gjelder egne algoritmer.

Vurderingsfaktorer i bedømmelsen av noduli (se også Tabell 6):

• CT-tekniske forhold ved oppfølgning: Lavdoseteknikk med tynne snitt (≈ 1 mm) i aksialplan med både kantforsterkning og bløtdelsalgoritme. Øvrige plan rekonstrueres forslagsvis som vanlig med 2-3 mm snitt i bløtdelsalgoritme. Mål angis i lengde og bredde (hvis > 10 mm) (Bankier et al., 2017).
• Pasientens risikofaktorer: Alder, tobakkseksponering, familiehistorikk mtp lungekreft, tidligere kreftsykdom (både lungekreft og annen kreft), emfysem eller lungefibrose, eksponering mot asbest eller radioaktive stoffer og symptomer på lungesykdom. Hos pasienter som på grunn av helsetilstanden eller annen alvorlig sykdom med dårlig prognose bør det alltid vurderes om det er riktig å anbefale kontroller. Spesielt gjelder dette om pasienten anses uegnet for utredning og påfølgende tumorrettet behandling. Endring i den generelle helsesituasjonen kan på samme måte medføre at man velger å avslutte et påbegynt kontrollopplegg.
• Nodulus’ utseende: Bedømmelse av tetthet er viktig for videre oppfølging. Delvis solide noduli har høyere risiko for malignitet, mens sannsynlighet for malignitet i solide noduli øker ved økende størrelse og ved spikulering.
• Nodulus’ størrelse: I Fleischner society’s kriterier er det angitt hvordan solide og subsolide noduli måles.  I lungevindu måles lengste diameter inkludert mattglass og uansett plan samt diameter vinkelrett på denne i samme plan. Disse adderes og divideres på to. Resultatet er det som ligger til grunn for videre oppfølging (MacMahon et al., 2017). Vær oppmerksom på at dette skiller seg fra bestemmelse av T i TNM klassifiseringen hvor lengste diameter av den solide komponenten, uavhengig av plan, alene bestemmer T-verdien.
• Nodulus’ volumdoblingstid (VDT): I retningslinjer til BTS angis det at VDT < 400 dager er forbundet med malignitet, men både bronkiale karsinoider og adenokarsinomer kan ha lenger VDT enn dette. I en italiensk screeningstudie fant man at 74 % av krefttilfeller diagnostisert etter oppfølgende CT-undersøkelse hadde en volumdoblingstid under 400 dager, 15 % hadde 400-599 dager og hos 11 % lå VDT over 600 dager. Samtidig fant man en undergruppe av krefttilfellene på 16 % som hadde en median volumdoblingstid på kun 52 dager (Veronesi et al., 2012).  En rask volumdoblingstid under 20 dager bør oftest gi mistanke om en inflammatorisk tilstand, eksempelvis infeksjon. Oftest angis kun mål i 2 dimensjoner i CT-beskrivelser. Det finnes imidlertid nettbaserte kalkulatorer der størrelse av lesjonen målt i diameter og datoene for undersøkelsene plottes inn og volumdoblingstiden regnes ut:  https://www.brit-thoracic.org.uk/quality-improvement/guidelines/pulmonary-nodules/pn-risk-calculator/.
• Nodulus’ plassering: over- eller underlapp, relasjon til pleura inkludert fissurene er også faktorer som kan påvirke risiko for malignitet. Også dette er tatt med i  https://www.brit-thoracic.org.uk/quality-improvement/guidelines/pulmonary-nodules/pn-risk-calculator/
• Antall noduli: I Nelsonstudien, som kun undersøkte storrøykere i aldersgruppen 55-70 år, var antall noduli opp til fire forbundet med økende sannsynlighet for malignitet, mens funn av flere enn fire noduli var forbundet med lavere sannsynlighet for malignitet.
• Egenskaper ved noduli som vanligvis ikke trenger oppfølging: innhold av fett, innhold av kalk med popkorn- eller laminær form, diffus eller sentralt plassert kalk, solid nodulus < 5 mm, subsolid eller ren mattglasslesjon < 6 mm hos pasienter uten risikofaktorer for lungekreft, solid nodulus som ikke har vokst etter 1 år (bedømt med volumetri).

Intrapulmonale lymfeknuter kan mistolkes som begynnende kreft. Disse knutene kjennetegnes ved at de er solide, uten kalk, har en skarp begrensning, oval eller polygonal form, befinner seg innenfor 15 mm fra pleura, er < 12 mm i diameter og ses oftest i midt- og underlappene (Schreuder et al., 2020). Å skille disse fra maligne noduli kan imidlertid være vanskelig (White & Rubin, 2020).

Solide noduli > 8 mm anbefales tatt inn i pakkeforløp lungekreft, alternativt CT-kontroll etter 3 måneder. Hva man velger vil avhenge av individuell risikostratifisering. Ved delvis solide noduli hvor den solide komponenten måler > 8 mm anbefales pakkeforløp lungekreft.

Orienterende blodprøver er Hb, Lkc, trombocytter, CRP, elektrolytter, kalsium (ev. korrigert ionisert kalsium), alkalisk fosfatase (ALP), albumin, ALAT, total bilirubin, kreatinin.

Tumormarkører

Tumormarkører er biokjemiske parametre som måles i serum eller plasma hos pasienter med mistenkt eller kjent lungekreft. De er tumorassosierte men ikke tumor- eller organspesifikke. Tumormarkørene kan stige ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon samt ved en del benigne lungesykdommer.

Tumormarkørene (CEA, NSE, ProGRP, SCC-antigen og CYFRA) har lav sensitivitet og skiller for dårlig mellom histologiske undertyper til å kunne anbefales brukt i primær utredning av lungekreft (J. Schneider, 2006; Stovold et al., 2012). Forhøyet NSE og proGRP er oftest assosiert med SCLC, og kan være til hjelp i utredning av pasienter med cancer origo incerta eller der biopsi ikke er tilgjengelig.

Generelt om besvarelse av biopsier, cytologiske prøver og resektat

Klassifisering av tumor og besvarelse av biopsier, cytologiske prøver og operasjonsresektat skal gjøres i henhold til anbefalinger og terminologi gitt ved gjeldende utgave av WHO-klassifikasjon (https://tumourclassification.iarc.who.int/). Den norske patologforenings mal for besvarelse av lungeresektat skal brukes som utgangspunkt for makroskopisk og mikroskopisk undersøkelse.

Remissen bør inneholde opplysninger om radiologiske funn, røykehistorie, tidligere kreftsykdommer, om det er mistanke om primær lungekreft eller metastaser, presis lokalisasjon for biopsi/cytologisk prøve, prøvetakingsmetode og tidligere relevant behandling.

Svar fra patolog skal inneholde:

• Informasjon om prøvens representativitet (gjelder biopsi/cytologiske prøver)
• Histologisk type lungekreft
• Resultat av IHK og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg. Disse besvares vanligvis fortløpende. Se Figur 14 for testalgoritmer (IHK og molekylære analyser) samt Tabell 14 for oversikt over anbefalte gener som skal inngå i molekylære analyser. Se avsnitt "Besvarelse av resektat".

Endelig prøvesvar fra patolog bør foreligge før behandlingsbeslutning: I følge Pakkeforløp for lungekreft skal histologisk diagnose foreligge innen 4 kalenderdager etter biopsitakning og innen 2 kalenderdager for cytologiske prøver.

Besvarelse av resektater

Følgende informasjon bør foreligge fra kirurg:

• Type reseksjon (segmentreseksjon, kilereseksjon, lobektomi, pneumektomi)
• Operasjonsmetode (VATS, RATS, åpen)
• Medføgende adherente strukturer/vev (del av annen lapp, pleura parietale, perikard, toraksvegg, andre stukturer)
• Antall svulster i resektatet (basert på radiologi)
• Dersom neoadjuvant behandling:
  • Type neoadjuvant behandling
  • Største tumormål før og etter behandling
  • Tumors lokalisasjon (sentral, perifer, relasjon til pleura/bronkus)
  • Metastasesuspekte stasjoner må angis
• Lymfeknuter:
  • skal legges på separate glass som merkes med stasjon
  • informasjon om det er gjort komplett eller inkomplett høsting av lymfeknuter

Følgende opplysninger skal angis i patologibesvarelsen:

• Hva preparatet består av
• Histologisk diagnose. Ved adenokarsinom bør dominerende subtype angis
• Dersom neoadjuvant behandling er gitt:
  • Prosent viabelt tumorvev ift tumorseng
  • Sekundærforandringer til neoadjuvant behandling (f.eks fibrose, nekroser)
• Tumors lokalisasjon (bronkus/perifer/annet).

• Tumors største utstrekning i mm (gjelder infiltrerende komponent dersom adenokarsinom med lepidiske områder)
• Non-invasive adenokarsinom: tumors grad kan angis (WHO Classification of Tumours 5th ed. Thoracic tumours, 2021), men dette er valgfritt. Se Tabell 9.
• Radikalitet, reseksjonsrender og informasjon om fullstendig eller ufullstendig reseksjon :
  • Det anbefales at R kategori (residual tumor descriptor) angis; se Tabell 10
  • Korteste avstand til reseksjonsrender bør angis
  • I noen tilfeller bør endelig R-kategori bestemmes i samråd med kirurg

• Tumors relasjon iht modfisert Hammar klassifikasjon (Travis et al., 2008) - elastin-fargning anbefales for bedre fremstilling av den elastiske membranen:
  • PL0: ingen gjennomvekst av den elastiske membranen
  • PL1: Tumor vokser gjennom den elastiske membranen, men ikke hele pleura viscerale
  • PL2: Tumor vokser gjennom den elastiske membranen og hele pleura viscerale, men ikke inn i pleura parietale
  • PL3: Tumorinfiltrasjon i pleura parietale
• Spredning av tumorceller i alveolerom (STAS): Angis som Påvist/Ikke påvist
• Lymfeknuter i hovedpreparat:
  • Alle lymfeknuter skal fremføres for mikroskopisk undersøkelse
  • Hvis mulig, skal lymfeknutene skivedeles i 2-3 mm tykke skiver
  • Angi totalt antall lymfeknuter som er funnet, samt antall og lokalisasjon med metastase
• Lymfeknuter på separate glass:
  • Nivå/lymfeknutestasjon skal angis
  • Angi totalt antall lymfeknuter som er funnet, samt antall og lokalisasjon med metastase. Lymfeknutene er ofte fragmenterte, slik at det ofte ikke er mulig å angi antall
  • Hvis mulig skal lymfeknutene skivedeles i 2-3 mm tykke skiver
  • Hvis det foreligger metastase i lymfeknute skal det angis om det er tumorinfiltrasjon i lymfeknutekapsel og om det foreligger infiltrasjon i ekstranodalt vev
• Lungevev utenom tumor
  • Angi som "normale forhold" eller beskriv eventuelle patologiske funn
  • Atelektatiske forandringer skal angis. Kommenter eventuelle funn som kan gi mistanke om yrkeseksponering (f. eks støvmakler og silikoseknuter)
• pTN:
  • Dersom det foreligger ≥ 2 svulster samtidig ("multiple pulmonary sites"), skal pTN angis iht IASLC sine retningslinjer for pTNM klassifisering (Detterbeck et al., 2016)
  • pM skal ikke angis, heller ikke som pMx, da dette kan feiltolkes
  • Angis som ypTN dersom det er gitt neoadjuvant behandling
• Biomarkører: se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" og Tabell 14.

* Høygradig mønster: solid, mikropapillært, kribriformt eller komplekst glandulært (fusjonerte kjertler eller enkeltceller i desmoplastisk stroma)

Histopatologisk klassifisering - ikke-småcellete karsinom (ikke-nevroendokrine)

For oppsummering av klassifisering av epiteliale svulster, anbefalt nomenklatur, immunhistokjemiske -og molekylære analyser, se Tabell 14.

Adenokarsinom

Adenokarsinomer vokser ofte perifert i lungen og utgjør ca 50-60 % av ikke-småcellete karsinomer. Hovedtypene er minimale invasive adenokarsinom (MIA; kan være mucinøse eller non-mucinøse), invasive non-mucinøse, invasive mucinøse, kolloide, fetale og enterisk type adenokarsinom. Invasive non-mucinøse adenokarsinom kan deles i subtypene lepidisk, acinært, papillært, mikropapillært og solid. Ofte foreligger det blanding av flere subtyper.

Atypisk adenomatøs hyperplasi (AAH) og adenokarsinom in situ (AIS) er preinvasive lesjoner og forløpere til adenokarsinom.

• PD-L1, ALK, ROS1 og molekylærpatologiske analyser skal utføres på «refleks», dvs ved førstegangsvurdering av biopsi/operasjonsresektat (se også 6.9.9).

Plateepitelkarsinom

Plateepitelkarsinomer utgjør ca. 25-30 % av ikke-småcellete karsinomer. Tumor vokser oftest sentralt i relasjon til store bronkiegrener. I henhold til 5. utgave av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours 5th ed.  Thoracic tumours, 2021) deles plateepitelkarsinom i ikke-keratiniserende og basaloide plateepitelkarsinom, samt lymfoepiteliale karsinom. Lymfoepiteliale karsinomer i lunge er mest hyppige i Asia hos yngre, ikke-røykende pasienter, og er assosiert med Epstein Barr-virus.

• PD-L1-analyse skal utføres på «refleks»
• Andre molekylære analyser: på forespørsel fra kliniker

Storcellet karsinom

Udifferensierte ikke-småcellete karsinomer uten spesifikke morfologiske trekk som kjerteldannelse eller forhorning, samt immunhistokjemisk fravær av uttrykk for plateepitelmarkører (p40/CK5) og adenokarsinommarkører (TTF1/napsin A). Dersom det er immunfenotype som plateepitel eller adenokarsinom skal tumor klassifiseres i henhold til immunprofil. Storcellet karsinom er en eksklusjonsdiagnose som kun stilles på resektater. Se også 6.9.4.2.

• PD-L1, ALK, ROS1 og molekylærpatologiske analyser skal utføres på «refleks», dvs ved førstegangsvurdering av biopsi/operasjonsresektat (se også 6.9.9).

Adenoskvamøst karsinom

Består av to morfologisk og immunhistokjemisk ulike komponenter, med differensiering og immunfenotype forenlig med hhv plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Tumor må inneholde > 10 % av hver histologisk variant for å klassifiseres i denne gruppen. Diagnosen stilles vanligvis ikke på små biopsier, kun på resektater. Hos unge, aldri-røykere med plateepitelkarsinom i biopsi, må man tenke på muligheten for adenoskvamøst karsinom.

• PD-L1, ALK, ROS1 og molekylærpatologiske analyser skal utføres på «refleks», dvs ved førstegangsvurdering av biopsi/operasjonsresektat (se også 6.9.9).

Ikke-småcellet karsinom – ikke nærmere klassifiserbart (NOS) (NSCC NOS)

Ekslusjonsdiagnose forbeholdt ikke-småcellete karsinomer som ikke er klassifiserbare på bakgrunn av histologi og IHK. I resektat kan man vurdere muligheten for storcellet karsinom.

• PD-L1, ALK, ROS1 og molekylærpatologiske analyser skal utføres på «refleks», dvs ved førstegangsvurdering av biopsi/operasjonsresektat (se også 6.9.9).

Sarkomatoid karsinom

Dette er svulster med epiteliale og sarkomlignende (sarkoide) celler. Hovedtypene er: pleomorft karsinom (som kan deles i subtypene pleomorft karsinom, kjempe celle karsinom og spolcellet karsinom), karsinosarkom og pulmonalt blastom. Epitelial differensiering kan være vanskelig å gjenkjenne, og immunhistokjemisk undersøkelse for epiteliale markører er ofte nødvendig.

• PD-L1, ALK, ROS1 og molekylærpatologiske analyser skal utføres på «refleks», dvs ved førstegangsvurdering av biopsi/operasjonsresektat (se også 6.9.9).

NUT karsinom

Dette er udifferensierte til lavt differensierte karsinom med rearrangering av genet nuclear protein in testis (NUTM1) på kromosom 15q14. Svulstene kan oppstå bl.a. i mediastinum/thymus og lunge. Områder med keratinisering kan forekomme. NUT karsinom er derfor en differensialdiagnose til lavt differenseierte plateepitelkarsinom. Dette er imidlertid sjeldne svulster. I en multikohortstudie som inkludert 14 100 pasiener med solide svulster (ikke bare torakale), ble NUT rearrangering funnet i 0,06 % (Stevens et al., 2019). I en norsk studie av 483 lungesvulster ble det ikke funnet uttrykk av NÙT1 poteinet i noen av svulstene (Lund-Iversen, Grøholt, Helland, Borgen, & Brustugun, 2015).

Torakale SMARCA4-“deficient” udifferensierte svulster

Udifferensierte, høy-gradige tumores karakterisert av inaktivering av SMARCA4 genet pga mutasjoner. Er assosiert med røyking. Komutasjoner i KRAS, STK11 og KEAP1 forekommer hos nesten halvparten av pasientene. Inaktivering av SMARCA4 kan også forekomme hos andre pasienter med ikke-småcellete karsinom.

Spyttkjerteltype-svulster

Dette er sjeldne svulster som utgår fra seromukøse kjertler i bronkialvegg. Subtypene er de samme som for spyttsvulster i hode/hals området. For diagnostikk av denne type svulster henvises det til gjeldende WHO-klassifikasjon.  

Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av nevroendokrine neoplasmer (NENs)

De nevroendokrine neoplasmene (NENs) i lunge deles inn i to hovedgrupper: 1) Nevroendokrine tumores (NETs) som omfatter typisk og atypisk karsinoid, og 2) Nevroendokrine karsinom (NEK) som omfatter småcellet karsinom (SCLC) og storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC). I WHO 2021-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours 5th ed.  Thoracic tumours, 2021) er begrepene «lavgradig» og «nevroendokrin tumor grad 1 (NET G1)» innført for typisk karsinoid, mens begrepene «intermediær grad» og «nevroendokrin tumor grad 2 (NET G2)» er innført for atypisk karsinoid. Begrepene «typisk /atypisk karsinoid tumor» er beholdt og anbefalt brukt. NET og NEK skiller seg fra hverandre klinisk, epidemiologisk, molekylært og histologisk.

NET og NEK skilles histologisk på bakgrunn av arkitektur, antall mitoser / 2 mm², tilstedeværelse eller fravær av nekroser og celle/kjernemorfologi. Ofte brukte immunhistokjemiske markører er synaptofysin, kromogranin A, INSM1 og CD56. CD56 bør brukes sammen med andre nevroendokrine markører, pga lav spesifisitet.

Typisk karsinoid tumor (NET G1) og atypisk karsinoid tumor (NET G2)

De karsinoide svulstene i lunge utgjør < 2 % av de maligne svulstene i lunge. Typisk karsinoid er vanligst og utgjør > 70 % av karsinoide tumores (Caplin et al., 2015). Ingen kjente risikofaktorer er identifisert. Sentral/endobronkial vekst er vanligst, men karsinoidene kan også oppstå perifert i lungene. Fjernmetastaser forekommer hos < 5 % av pasienter med typisk karsinoid og hos ca 20-30 % av pasientene med atypisk karsinoid (Rekhtman, 2010). Metastaser til regionale lymfeknuter, lever, skjelett og hjerne er vanligst, men metastaser til bl.a hud, øye og ovarier er beskrevet (Rekhtman et al., 2019).

Diagnostiske kriterier for typisk karsinoid:

• < 2 mitoser / 2 mm² (telles i områdene med høyest mitoseaktivitet)
• Ingen forekomst av nekroser

Diagnostiske kriterier for atypisk karsinoid:

• 2-10 mitoser / 2 mm² og/eller nekroser. 10-30 mitoser / 2 mm² er beskrevet i noen tilfeller, og i slike tilfeller må man vurdere muligheten for NEK.

Som regel er operasjonsresektat og undersøkelse av hele tumor nødvendig for å kunne skille mellom typisk og atypisk karsinoid. Begrepet «Karsinoid tumor ikke nærmere spesifiserbart (karsinoid NOS) kan brukes i følgende situasjoner:

1. I små biopsier/cytologi, hvor materialet er for sparsomt for sikker mitosetelling og vurdering av nekroser
2. Ved metastatiske karsinoid; her anbefales det å bruke formuleringen «metastatisk karsinoid NOS»
3. Opererte der ikke hele tumor er fremstilt for mikroskopisk undersøkelse

Proliferativ indeks vurdert ved immunhistokjemisk undersøkelse for Ki67 inngår ikke i diagnoskriteriene, siden cutoff-verdier for Ki67 har vært vanskelig å etablere. Iht WHO klassifikasjonen kan allikevel karsinoide tumores med en Ki67 proliferasjonsindeks > 5 % indikere atypisk karsinoid, mens proliferasjonsindeks > 30 % mer sannsynlig representerer NEK. Metastaser fra NET kan ha høyere Ki67 proliferativ indeks sammenlignet med primærtumor.

Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)

Tradisjonelt diagnostiseres LCNEC på bakgrunn av arkitektur, celle/kjernemorfologi og >10 mitoser/2 mm² (median 70 mitoser/2 mm²). Proliferativ indeks inngår ikke i diagnosekriteriene, men Ki67 er som regel > 20 %. Molekylære studier indikerer at LCNEC består av minst to hovedtyper (J. George et al., 2018). Den ene typen har genomiske trekk av småcellet karsinom, med forandringer i RB1 og TP53 genene. Den andre hovedtypen har genomiske trekk av røykeassosiert adenokarsinom med mutasjoner i KRAS, STK11 og/eller KEAP1. En intermediær type, med genomiske trekk av både småcellet karsinom og adenokarsinom, er også beskrevet. Det er foreløpig ikke grunnlag for molekylær klassifisering av LCNEC i vanlig diagnostikk. Det er heller ikke grunnlag for testing for bl.a EGFR-mutasjoner eller ALK- og ROS1-translokasjoner, pga lav forekomst av forandringer i disse genene. Den prediktive verdien av PD-L1 er usikker, men PD-L1-testing anbefales inntil videre (se avsnitt "Målrettet behandling og immunterapi" Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)).

Småcellet karsinom

Småcellet karsinom utgjør om lag 15 % av all lungekreft. Tumor ligger ofte sentralt i lungen og vokser submukøst langs veggen av større bronkiegrener. I små biopsier har småcellet karsinom karakteristisk histologi. Tumorcellene er små til middels store (vanligvis < 3 x lymfocyttdiameter) og har høy mitoseaktivitet (> 10 mitoser / 2 mm²). Proliferativ indeks inngår ikke i diagnosekriteriene, men Ki67 er vanligvis > 60 %. Ca 90 % av småcellete karsinomer uttrykker nevroendokrine immunmarkører. Småcellet karsinom med dominerende ekspresjon av POU2F3 er assosiert med lavt eller fraværende immunhistokjemisk uttrykk for nevroendokrine markører. Det er foreløpig ikke grunnlag for molekylær klassifisering av småcellet karsinom i vanlig diagnostikk.

WHO klassifikasjon av lungetumorer

Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av malignt mesoteliom

Maligne pleurale mesoteliomer er i WHO 2021 klassifikasjonen delt i to hovedtyper: 1) Lokalisert pleuralt mesoteliom, og 2) Diffust pleuralt mesoteliom. Lokalisert pleuralt mesoteliom er sjeldent med ca 160 rapporterte tilfeller, og kan forekomme i alle aldre og uten asbesteksponering. Kun diffust pleuralt mesoteliom, som i hovedsak skyldes asbesteksponering, er omtalt her og i kapittel 12.

Histologisk klassifisering og immunhistokjemiske markører for mesoteliom

De diffuse pleurale maligne mesoteliomene deles inn i epitelioide, sarkomatoide og bifasiske mesoteliom. Subtype skal angis i diagnose, siden dette er viktig både ift behandlingsbeslutning og prognose (se kapittel 12). Bifasiske mesoteliom består av blandet epitelioid og sarkomatoid komponent (≥ 10 % av hver komponent).

Anbefalte immunhistokjemiske markører for mesoteliale celler er calretinin, D2-40, WT1, CKae1/ae3 og CK5. Disse markørene er ikke mesotelspesifikke, og brukes som regel sammen med andre markører. Calretinin har lavere sensitivitet i  sarkomatoide mesoteliom (50-60 %) enn i epitelioide (ca 90 %), mens D2—40 har fhv høy senstivitet i både epitelioide (80-100 %) og sarkomatoide mesoteliom (75-90 %) (Chapel, Schulte, Husain, & Krausz, 2020). For å skille mesoteliom fra karsinom, er flere epiteliale markører anbefalt, deriblant Ber-EP4, claudin 4 og MOC31.

Reaktiv versus malign pleural mesotelproliferasjon

I biopsier og cytologisk materiale (pleuravæske) kan det være vanskelig å skille malign mesotelprolifrasjon fra reaktiv proliferasjon, og påvisning av infiltrasjon av fett -eller lungevev eller nekroser har vært nødvendig for å kunne stille diagnosen. En rekke immunhistokjemiske markører har tidligere vært brukt for å skille mellom neoplastiske og reaktive mesoteliale celler, deriblant EMA, p53 og desmin. Disse er imidlertid lite spesifikke, og ikke anbefalt brukt (Chapel et al., 2020). Nye markører som BRCA-assosiert protein 1 (BAP1), MTAP og CDKN2A kan imidlertid være til hjelp for å skille maligne meosteliale celler fra reaktive, også i biopiser og cytologisk materiale (pleuravæske).

BAP1: Tap av BAP1 uttrykk forekommer i 70-80 av epitelioide mesoteliom, men i < 20 % av de sarkomatoide mesoteliomene (Chapel et al., 2020). Uttrykket er bevart i reaktive mesotelcller. Ved bevart uttrykk kan man imidlertid ikke utelukke muligheten for mesoteliom.

CDKN2A og MTAP: Homozygot tap av CDKN2A forekommer i > 90 % av sarkomatoide mesoteliom (100 % spesifisitet), men ikke ved reaktiv mesotelproliferasjon. Tap av CDKN2A kan påvises ved FISH eller NGS. p16 immunhistokjemi er ikke anbefalt, pga dårlig korrelasjon med tap av CDKN2A. Ko-delesjon av methylthioadenosin phosphorylase (MTAP)-genet er vanlig, og MTAP kan derfor brukes som surrogatmarkør for CDKN2A. Tap av uttrykk for MTPA ved immunhistokjemisk undersøkelse er korrelert med homozygot tap av CDKN2A (sensitivitet 65-88 %, spesifisitet 96-100 %) (Chapel et al., 2020). Se Figur 13.

Gradering av epitelioide mesoteliom

I epitelioide mesoteliom er morfologisk trekk som kjerneatypi, mitoserate og nekroser av prognostisk betydning (Kadota et al., 2012). På bakgrunn av dette, er det i WHO 2021-klassifikasjonen anbefalt gradering av epitelioide mesoteliom som lavgradig eller høygradig basert på scoring av kjernegrad og forekomst av nekroser. Gradering kan i noen tilfeller gjøres på biopsier, under forutsetning av at det er nekroser og tilstrekkelig tumorceller tilstede.

Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av thymus-svulster

Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, ev. cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, men i noen tilfeller kan subtyping være vanskelig i små biopsier. Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig. Dersom man konkluderer med preoperativ onkologisk behandling bør man ta en biopsi før oppstart behandling.

Klassifikasjon og immunhistokjemi

De epiteliale thymussvulstene utgår fra epiteliale celler i mediastinalt eller ektopisk thymusvev og kjennetegnes ved thymus-lignende differensiering, med bl.a lobulært vekstmønster, perivaskulær oppklaring av stroma og tumorinfiltrerende, umodne T-lymfocytter. I WHO 2021-klassifikasjonen er det noen endringer i subtyping av epiteliale thymussvulster sammenlignet med tidligere klassifikasjoner. I tillegg er diagnostiske kriterier for de ulike subtypene angitt som «essensielle», samt «ønskelige» (Marx et al., 2022). For klassifisering og diagnostiske kriterier, se Tabell 13.

Thymussvulster uttrykker cytokeratiner, alltid AE1 subtyper, oftest subtyper 5/6 og 7, varierende subtyper 14 og 19. Ekspresjonsmønsteret av subtyper korrelerer i noen grad med type thymom. Thymuskarsinomer er ofte positive for CD5 og CD117. Lymfocyttpopulasjonene korrelerer i høy grad med thymomtype. Medullære thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+ eller CD8+, CD1a-, CD99- og TdT-, og B-celler som er CD20+. Kortikale thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+CD8+, CD1a+, CD99+ og TdT+.

Differensialdiagnoser avhenger av svulsttype. Viktigste differensialdiagnose ved thymom type A er thymom type B3, samt andre epiteliale og mesenchymale svulster. En aktuell differensialdiagnose ved thymom type B1 er T-lymfoblastisk lymfom. Differensialdiagnose ved thymom type B3 er på den ene siden thymom type A, og på den andre thymuskarsinom. Differensialdiagnose ved mistanke om thymuskarsinom er metastase, først og fremst fra lungekarsinom.

Anbefalte immunhistokjemiske undersøkelser er et panel med pan-cytokeratin, CD3, CD4, CD8, TdT, CD20, CD5 og CD117. Ved differensialdiagnose mot T-lymfoblastisk lymfom gjøres klonalitetsanalyse av T-cellereseptor genrearrangering. Ved differensialdiagnose mot metastase gjøres immunhistokjemisk farging for cytokeratinsubtyper og organspesifikke markører.

Molekylærpatolog

Genomiske data fra The Cancer Genome Atlas (TCGA) viser at GTF2I mutasjonen L424H er unik for thymomer (overall ca 38 %), med størst frekvens i thymom type A (nær 100 %) og AB (70 %) (Radovich et al., 2018). Andre gener som ofte er mutert i thymom, er HRAS, NRAS og TP53. Mutasjoner i HRAS forekommer overveiende i thymom type A og AB, mens mutasjoner i NRAS og TP53 er mere vanlig i thymom type B2 og B3, samt thymuskarsinom (Massoth et al., 2020). KMT2A-MAML2-fusjon er beskrevet i thymomer, men synes å være begrenset til type B2 og B3. YAP1-MAML2-fusjon er beskrevet i metaplastisk thymom. Forandringer i drivergener som er viktige ved behandlingsvalg er ikke detektert i thymom. Thymomer har lav tumormutasjonsbyrde (Radovich et al., 2018), og har ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).

Genomisk er det få likheter mellom thymom og thymuskarsinom. Vanligste genforandring i thymuskarsinom er tap av kromosom 16q. Forandringer i drivergener som er viktige for behandling er heller ikke detektert i thymuskarsinom. I likhet med thymomene, er det ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).

Besvarelse av biopsier og operasjonsresektat med epiteliale thymussvulster

Ved thymektomi bør kirurg merke preparatet slik at orientering bevares og medfølgende strukturer som innominate vener (høyre og venstre brachiocephalicus), lungevev, perikard og nervus phrenicus er tydelig identifiserbare. Ved umerket preparat tusjer patolog reseksjonsflatene, ev. med flere farger dersom orientering fremgår av makropreparatet.

I patologiremissen bør følgende fremgå: Pasient- og rekvirentidentifikasjon, relevante opplysninger om sykehistorie, i tillegg til radiologisk beskrivelse.

Besvarelse av små biopsier skal inneholde følgende: Type prosedyre/materiale, tumortype og subtype iht siste WHO klassifikasjon. Besvarelse av operasjonsresektat skal inneholde følgende informasjon:

• Type prosedyre (thymektomi, partiell thymektomi, annet)
• Tumors største diameter
• Histologisk type med subtype (se Tabell 13)
• Hvis thymom: Infiltrasjon/vekst gjennom kapsel skal angis (påvist/ikke påvist)
• Relasjon til eventuelle andre stukturer (mediastinalt fettvev, lungevev, mediastinale pleura, perikard, diafragma, andre strukturer).
• Tumors relasjon til reskesjonsrender (ufri/fri med korteste avstand)
• Karinfiltrasjon
• Lymfeknutestatus: totalt antall og antall med metastaser
• pTN (ev. pM)
• Eventuelle andre funn som fibrose, follikulær/epitelial hyperplasi, cystiske forandringer i tumor og andre forandringer

Spesifikt om immunhistokjemi, ikke-småcellet karsinom

Ved bruk av IHK for å skille mellom plate- og adenokarsinom, skal det brukes minimalt med markører for å sikre tilstrekkelig materiale til øvrige molekylære analyser (se Figur 14). Dobbeltfarging kan benyttes for å spare materiale.

PD-L1

Validert immunhistokjemisk test for PD-L1 skal gjøres som rutinemessig ledd i primærdiagnostikk («reflekstesting») på alle NSCC. Biopsimateriale anbefales, men cytologi kan også benyttes (Skov & Skov, 2017). Primært anbefales testkit med antistoff 22C3 (Dako), alternativt kan også antistoff SP263 (Ventana) benyttes. Andre PD-L1-antistoff anbefales ikke brukt. Andel tumorceller med PD-L1-uttrykk (tumor proportion score - TPS) skal angis med minimum følgende kategorier: <1 %, 1-49 %, 50-74 % og 75-100 % (se avsnitt "Førstelinjes behandling, ikke-plateepitelkarsinom, ikke-mutert i Medikamentell behandling i førstelinje) (Aguilar et al., 2018). PD-L1-uttrykket i immunceller vurderes ikke.

ALK og ROS1

Alle ikke-småcellete karsinom av ikke-plateepitelkarsinomtype skal testes for uttrykket av ALK og ROS1 protein i tumorcellene. Se Figur 14.

Spesifikt om molekylære analyser

Pga økende tilgang til målstyrt behandling, også via kliniske studier, er det nå mange gener som bør undersøkes mtp behandlingsrelevante forandringer (oppsummert i Tabell 14). Nestegenerasjonssekvensering (NGS) anbefales derfor framfor enkeltgenanalyser, men enkeltgenanalyser f.eks mtp EGFR- og KRAS-mutasjoner (hotpots) kan vurderes. Er det påvist mutasjoner i EGFR eller KRAS, er det ikke nødvendig med NGS siden forandringer i «driver-gener» som regel er gjensidig ekskluderende. Det er fortsatt ikke-småcellete karsinomer unntatt plateepitelkarsinom som skal testes. Siden resultat av molekylære analyser styrer behandlingsvalg for pasienter med avansert sykdom, er det viktig at resultatet av molekylære analyser foreligger innen < 10 arbeidsdager. For å unngå forsinkelser i behandlingsbeslutning anbefales det at molekylære analyser bestilles samtidig med eventuelle immunhistokjemiske analyser nødvendige for subklassifisering av tumor. Adjuvant behandling med osimertinib for pasienter med EGFR ekson 19-delesjoner eller L858R i ekson 21 forutsetter også at EGFR-status på pasienter som blir operert bør foreligge innen 14 dager etter operasjon, med mindre det er gjort analyse av diagnostisk biopsi..

For pasienter som er aktuelle for neoadjuvant kjemoimmunterapi, må EGFR- og ALK-svar (samt PD-L1) foreligge før beslutning om slik behandling tas.

Se for øvrig Figur 14.

Forkortelser: RTK: reseptor tyrosin kinase; Thr: threonin; Ser: serin; InDels: insersjons og delesjonsmutasjoner; IMA: invasivt mucinøst adenokarsinom; ADC: adenokarsinom; FISH: fluorescens in situ hybridisering; NGS: nestegenerasjonsekvensering; IHK: immunhistokjemi.

Prøvetaking og molekylære analyser

Prøvetaker: Det er viktig å sikre mest mulig biopsimateriale/cytologisk materiale. Dersom det er tatt mange biopsier kan disse legges på separate glass. Dette kan bidra til en mer effektiv utnyttelse av materialet, da ulike glass kan brukes til ulike undersøkelser.

Prøvematerialet: Optimal fikseringstid for små er biopsier 6-12 timer. Lang fikseringstid, samt dekalsinering, kan medføre dårlig DNA- og RNA-kvalitet. Ved lite prøvemateriale bør patolog, ev. i samråd med kliniker, vurdere om molekylærpatologisk undersøkelse skal prioriteres foran ev. immunhistokjemisk undersøkelse.

Besvarelse av molekylære analyser

Det bør tilstrebes at resultat med tolkning av ev. relevante genforandringer kommer klart fram i rapporten. For oversikt over gener som er aktuelle for testing, se Tabell 14. Se også Figur 14. Den molekylærpatologiske svarrapporten bør inneholde følgende informasjon:

• Histologisk diagnose.
• Prosent andel neoplastiske celler i området som er benyttet for molekylærpatologisk undersøkelse.
• Molekylærpatologisk metode/plattform/kit.
• Hvilke gener/genområder som er undersøkt. Ved bruk av NGS angis hvilke gener panelet dekker (f.eks. som vedlegg).
• Resultat for relevante gener (se Tabell 14).
• Ved økt kopitall (NGS) for HER2 , anbefales supplerende immunhistokjemisk undersøkelse mtp uttrykket av HER2 i tumorcellene, eventuelt FISH for vurdering av HER2:kromosom 17-ratio og gjennomsnittlig antall HER2-kopier/cellekjerne. HER2 IHK/FISH vurderes iht kriteriene for brystkreft, intil det foreliger nternasjonale retningslinher for vurdering av HER2 abberasjoner i lungekreft.
• Ved øt kopitall (NGS) for MET bør FISH analyse vurderes, der både MET:kromosom 7-ratio og gjennomsnittlig antall MET kopier/cellekjerne angis.
• Ved rapportering av andre funn bør betydning og klinisk relevans av funnet kommenteres
• Det skal benyttes Human Genome Variation Society (HGVS) nomenklatur for angivelse av mutasjoner hvor koordinater oppgis både på nukleotid- og aminosyrenivå.
• Dersom materialet er uegnet for molekylære analyser skal årsak angis, f.eks om det er for lite tumorceller eller DNA tilstede, om det er dårlig DNA-kvalitet eventuelt andre årsaker
• Ved dårlig DNA kvalitet bør mulig årsak oppgis (lang fikseringstid, formalin-kvalitet, dekalsinert materiale)

EGFR analyser av plasma («flytende biopsi»)

Sirkulerende cellefritt tumor-DNA (ctDNA) er DNA som frigjøres til sirkulasjonen fra bl.a apoptotiske og nekrotiske tumorceller, og kan også sannsynligvis frigjøres fra levende tumorceller. I tilfeller hvor biopsitaking er vanskelig eller hvor biopsi/cytologisk materiale ikke er egnet for EGFR-analyse, kan validert EGFR-analyse av plasma brukes. Det er anbefalt og enten bruke Cobas EGFR Mutation test v.2 CE-IVD (Roche, Basel, Switzerland) som er godkjent av US Food and Drug Administration eller Therascreen mutation kits (Qiagen, Hilden, Germany) som er godkjent av European Medicines Agency. Analyser av ctDNA forutsetter optimal logistikk og metode for håndtering av blodprøve, nøye beregninger av deteksjonsgrenser, omfattende validering av metode og fortløpende kvalitetskontroll. Ved negative analyseresultat skal det angis at mutasjon ikke er detektert, men at dette ikke utelukker at mutasjon er tilstede i tumor. Når det gjelder preanalytisk håndtering av blod, henvises det til The European Committee for Standardization (CEN), Standardization and improvement of generic pre-analytical procedures for in vitro diagnostics for personalized medicine (SPIDIA4P) og International Organization for Standardization (ISO) for oppdaterte retningslinjer.

Målsetning: Tidlig diagnostikk og behandling for primært å redusere dødeligheten i befolkningen ved en enkel, skånsom og lett tilgjengelig undersøkelsesmetode som kan tilbys en definert risikopopulasjon over hele landet (prinsippet om likeutredning og likebehandling), og metoden må være dokumentert kostnadseffektiv.

Generelle forutsetninger

WHO utarbeidet i 1968 en liste med forutsetninger for screening (J. M. Wilson & Jungner, 1968). Norge har også egne kriterier:

Tilstand

1. Tilstanden skal være et viktig helseproblem
2. Tilstandens naturlige forløp skal være tilstrekkelig kjent
3. Tilstanden skal ha en symptomfri fase som kan detekteres

Test

4. Det må finnes en sikker, presis og validert test
5. Kriterier og prosedyrer for videre oppfølging av testpositive må være definert
6. Testmetoden skal være akseptabel for målgruppen

Behandling

7. Det må finnes tiltak eller behandling som gir bedre effekt i tidlig stadium enn ved klinisk diagnostikk
8. Tiltak/behandling må være etablert og godt dokumentert
9. Tiltak/behandling skal være akseptabel for målgruppen

Screeningprogrammet

10. Screeningprogrammet skal redusere sykdomsspesifikk dødelighet eller sykelighet av tilstanden
11. Helsegevinstene må være større enn de negative effektene
12. Personvern og juridiske aspekter må være ivaretatt.
13. Screeningprogrammet skal være akseptabelt fra et etisk perspektiv
14. Informasjon om deltagelse i screeningprogrammet må være kunnskapsbasert og bidra til informerte valg.

Kostnader, økonomiske konsekvenser

15. Screeningprogrammet skal tilfredsstille kravene til kostnadseffektivitet (Investeringskostnader, kostnader ved innføring av programmet (eller innføring av endringen som er foreslått), årlige kostnader til programmet, sammenliknet med 0-alternativ).
16. Det må foreligge en plan for ledelse, kvalitetssikring og evaluering av programmet.

Utfordringer ved lungekreft-screening

Det er en rekke utfordringer ved en eventuell innføring av et screeningprogram for lungekreft. Blant annet er utvalgskriterier og kapasitet i utredning sentrale spørsmål. For en grundig drøfting av dette, vises til et publisert nordisk protokoll-forslag (Pedersen et al., 2017).

Lavdose CT-screening

Lavdose CT har vist å være effektiv for å diagnostisere lungekreft i tidlig stadium (Spiro, 2012). Men pga. for eksempel lead-time og length-time bias er tidlig diagnostikk ikke alltid ensbetydende med at lungekreftdødeligheten også blir redusert.

Gjennom de siste 10 år har flere internasjonale studier (Aberle et al., 2011; Aberle et al., 2013; Dominioni et al., 2012; Oken et al., 2011; Saghir et al., 2012) undersøkt effekten av screening. Særlig to studier har fokusert på lungekreftdødeligheten. Den første studien er en amerikansk studie med over 50 000 deltakere (NLST-studien), og denne har vist redusert lungekreftdødelighet på 20 % og reduksjon av totaldødelighet med 6,7 %. NLST sammenlikner screening med enten lavdose-CT eller rtg. toraks av risikoindivider i alderen 55-75 år og som har røykt minimum 30 pakkeår (Aberle et al., 2011). En lignende større europeisk randomisert studie fra Nederland og Belgia (NELSON-studien) med ca 16000 deltakere sammenligner lavdose CT med en kontrollgruppe som ikke får noen intervensjon. NELSON-studien viste at dødeligheten ble redusert mer enn det som var vist i NLST med signifikant dødelighets-reduksjon på 26 % hos menn og opp mot 60 % hos kvinner. I NELSON har man brukt volummålinger ved vurdering av kreftsuspekte noduli, hvilket kan forklare at et lavt antall noduli er blitt henvist til videre utredning (2,3 %) sammenholdt med NLST (27 %) (de Koning et al., 2020).

I Norge og i det fleste land i Europa har man ventet på resultater fra NELSON før man evt ville anbefale screening av høyrisiko-individer. Både European Respiratory Society (ERS) og European Society of Radiology (ESR) anbefaler innføring av screening med lavdose CT (Kauczor et al., 2015). EU kommisjonen publiserte 20. september 2022 en anbefaling om å utbygge lungekreft screenings program for høyrisiko personer imellom 50 -75 år (https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_22_5562).

Estimater gjort utfra tidligere studier og fra beregninger fra det norske folkehelseinstituttet viser at et sted mellom 60000 og 80000 storrøykere i aldersgruppen 55-75 år oppfyller kriteriene til å være med i et norsk lungekreft-screeningprogram. Et norsk gjennomføringsstudie for lungekreftscreening (TIDL), i tidligere Akershus fylke, ble i 2022 satt i gang etter støtte fra Kreftforeningen (https://kreftforeningen.no/en/lung-cancer-screenings-to-begin-in-norway/). Resultatene viser at interessen er stor blant befolkningen for et tilbud om lungekreftscreening, over 10 % av de 125 000 inviterte signerte samtykke for å delta i forskningsprosjektet og bli vurdert for screening. Det anbefales at røykeavvenning inngår som en sentral del av et etablert screeningprogram.

Konklusjon

NLST og NELSON har vist signifikant reduksjon i lungekreftdødeligheten ved screening med lavdose CT. Internasjonale faglige retningslinjer og EU kommisjonen anbefaler at lungekreftscreening gjennomføres. Også Norsk lungekreftgruppe mener lungekreftscreening bør etablere som et systematisk tilbud i Norge.

Reseksjon med kurativt siktemål er aktuelt ved behandling av lungekreft i stadium I og II. Det er vist at resultatene er bedre når kirurgien blir utført av spesialister i torakskirurgi ved sentre med et visst minimum antall årlige operasjoner (Al-Sahaf & Lim, 2015). Ved kirurgi må en alltid sette sanering av kreft som høyeste mål, og således alltid tilstrebe R0 reseksjon. Alikevel bør en tilstrebe skånsomhet ved operasjonen slik at luftlekkasje og drenstid blir minst mulig (Refai et al., 2011).

Indikasjoner

• cT1-3N0-1M0 
• For sulcus superior, se kapittel Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster
• cT4N0-1M0 der T4-status reflekterer innvekst i resektabel mediastinal struktur (f eks carina, v. cava superior), virvelcorpus, eller i tilliggende lungelapp 
• Resektabel tumor, N0 og kontralateral synkron tumor behandles som to primære lungekreft-tilfeller hvis begge er kurable 

Spesielle situasjoner

N2-sykdom

Spredning til N2-lymfeknuter forverrer prognosen. Randomiserte studier har vist liten nytte av operasjon ved preoperativt påvist spredning til N2-lymfeknuter (Albain et al., 2009; van Meerbeeck et al., 2007), noe som understreker behovet for grundig mediastinal utredning. cN2-sykdom bør derfor ikke rutinemessig opereres utenfor spesifikke studier. Likevel kan det utfra data på subgrupper i nevnte studier, og andre ikke-randomiserte studier, være indikasjon for operasjon av utvalgte pasienter etter grundig diskusjon i tverrfaglig møte. Singel, liten N2-lymfeknute (< 3 cm) med liten primætumor kan være et slikt unntak.

Peroperativt oppdaget N2 (pN2) bør tilbys adjuvant behandling med kjemoterapi med start innen 8 uker, men ikke rutinemessig stråleterapi. Dersom ufri rand (R1-R2) kan postoperativ stråleterapi være aktuelt (se avsnitt "Postoperativ strålebehandling" i Strålebehandling). Rekkefølgen på strålebehandling og kjemoterapi er ikke sikkert avklart, men trolig er det gunstig å gi kjemoterapi før strålebehandling (Francis et al., 2017). Individuelle hensyn i forhold til alder, komorbiditet og allmenntilstand vil være avgjørende (Se også se avsnittene "Postoperativ strålebehandling" i Strålebehandling og "Adjuvant behandling etter kirurgi" i (Neo-)adjuvant medikamentell behandling).

Solitær eller oligometastatisk sykdom

Se avsnitt "Oligometastaser" samt "Hjernemetastaser" i Palliativ strålebehandling for hjernemetastaser.

Sulcus superior-tumor

Se eget kapittel Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster.

Karsinoider

Atypiske og typiske karsinoider opereres som NSCLC. Se kapittel "Kirurgi" i Typiske og atypiske karsinoide svulster.

Residiv

Intratorakalt residiv av NSCLC har dårlig prognose, men reseksjonsinngrep kan bedre overlevelsen (Hishida et al., 2006) og bør tilbys hvis mulig. Ved tvil om man står overfor residiv eller en metakron primærcancer, utføres utredning og behandling som ved primærcancer. Kurativ kjemoradioimmunterapi som ved stadium III kan vurderes (se avsnittet "Behandling ved stadium III").

Anbefaling - kurativ behandling ikke-småcellet lungekreft:

Kirurgisk teknikk

Tilganger

Video-assistert torakoskopisk kirurgi (VATS) har blitt et foretrukket alternativ for lungekreft i stadium I-II, samt ved perifere svulster opp til 6 cm uten lymfeknuteinvolvering. Noen norske sykehus har også innført robot-assistert torakoskopisk kirurgi (RATS) som en videreføring av VATS (Veronesi, Novellis, Voulaz, & Alloisio, 2016). Den kirurgisk-onkologiske kvaliteten blir ikke kompromittert selv om inngrepet gjøres ved VATS (Berry, D'Amico, Onaitis, & Kelsey, 2014). Dersom dette ikke er mulig, kan det gjøres anterolateral muskelsparende torakotomi, evt posterolateral thorakotomi. VATS er vist å minske perioperative komplikasjoner og postoperativ smerte. VATS har også mindre negativ effekt på postoperativ lungefunksjon og immobilisering enn torakotomi, og er dermed å foretrekke på individer med dårlig lungefunksjon (Falcoz et al., 2015). Reseksjon via median sternotomi er aktuelt dersom det samtidig skal utføres hjertekirurgi.

Reseksjoner

Parenkym

Hoveddelen av kirurgiske reseksjoner utgjøres av lobektomier/bilobektomier og er gullstandard for behandling av primær lungekreft. Sublobære reseksjoner kan utføres dersom lungekapasiteten er lav og en ønsker å spare lungeparenkym. Bilobektomi kan gjøres ved høyresidig tumor ved overvekst på tilgrensede lapp. Pneumektomi utføres ved overvekst på samtlige lapper i en lunge eller ved tumorvekst som omfatter hovedbronkus.

Sublobære reseksjoner har høyere mortalitetet og økt risiko for lokalt residiv og skal kun vurderes hos individer med dårlig lungefunksjon. I slike situasjoner må en også vurdere morbiditeten av tilgangen (VATS vs. torakotomi) i forhold til resulterende morbiditet av volum lungevev fjernet (pneumektomi vs. lobektomi vs sublobær reseksjon) (McKenna et al., 2008). Sublobære reseksjoner har kurativt potensiale og er et alternativ til lobektomi ved svært begrenset lungefunksjon. En reseksjonskant på mer enn 2 cm ved større svulster og mer enn svulstens diameter er å foretrekke ved kilereseksjon av primær lungekreft. Segmentreseksjon er vist i flere studier å være et bedre alternativ enn ikke-anatomisk kilereseksjon (Kodama, Doi, Higashiyama, & Yokouchi, 1997). Stereotaktisk strålebehandling kan også være et alternativ i disse situasjonene (D. De Ruysscher, Nakagawa, & Asamura, 2014).

Dersom radikalitet ikke kan oppnås med lobektomi (på høyre side ev. bilobektomi), utføres pneumektomi  eller sleeve lobektomi. Pneumektomi  gir ofte betydelig funksjonsinnskrenkning og medfører økt risiko for peri- og postoperative komplikasjoner sammenliknet med lobektomier. Ved mindre overvekst på tilgrensende lapp, kan lobektomi pluss kile- eller segmentreseksjon overveies for å bevare lungevev og for å minske operasjonsrisikoen. Parenkymsparende inngrep (sleeve-reseksjon) bør derfor overveies også hos pasienter som anses å tåle pneumektomi  (Ferguson & Lehman, 2003) [D].

Utvidet reseksjon

Dersom tumor vokser inn i toraksveggen, diafragma eller mediastinale strukturer utføres hvis mulig en bloc-reseksjon.

Lymfeknutedisseksjon

Ved lungekreftkirurgi bør en gjøre en reseksjon av hilære og mediastinale lymfeknuter. Dette kan gjøres som lymfeknute-sampling eller -disseksjon. Ved sampling henter en ut enkeltvise lymfeknuter fra hver ipsilaterale stasjon, mens en ved disseksjon tar bort alt vev, inkludert lymfeknuter, fettvev og bindevev, fra hver stasjon. Stasjonene må nøye nummereres etter IASLC sitt lymfeknutekart, 8. utgave (se avsnitt "Lymfeknute-oversikt, UICC 8. utgave" i Stadieinndeling (TNM)).

Hovedmotivet for å ta ut lymfeknuter er for å sikrest mulig bestemme pTNM for å kunne vurdere om adjuvant behandling skal gis. I European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) guidelines anbefaler man å alltid gjøre systematisk disseksjon av alle lymfeknutestasjoner, så fremt det er mulig. Flere studier viser en trend mot bedret overlevelse ved lymfeknutedisseksjon sammenlignet med sampling. Det er også noen studier som ikke viser noen forskjell ved de forskjellige teknikkene.

Systematisk lymfeknutesampling er minstekrav ved lungekreftkirurgi fordi det gir en sikrere stadieinndeling, og i visse analyser, en trend mot bedre overlevelse.

Ufri reseksjonsrand eller infiltrasjon i visceral pleura

Re-reseksjon bør diskuteres påny på MDT møtet, men erfaringsmessig er reoperasjon sjelden aktuelt. Hvis det ikke ligger til rette for re-reseksjon, tilbys strålebehandling (se eget avsnitt) evt kombinert med kjemoterapi (Francis et al., 2017). NB! Merking av antatt ufrie områder med metallklips kan være til stor nytte for definisjon av målvolum ved evt påfølgende strålebehandling.

Infiltrasjon i viscerale pleura er ikke ensbetydende med ufri rand (altså fortsatt R0), men kan gi økt risiko for lokalt residiv. Merk at infiltrasjon i viscerale pleura gir økt T-stadium: T1a-c utfra størrelse blir T2a ved visceral infiltrasjon. Men T2a blir ikke T2b etc, og visceral infiltrasjon gir dermed ikke grunnlag for endret indikasjon for adjuvant kjemoterapi. Det diskuteres internasjonalt om store svulster (>5 cm) med dyp infiltrasjon (PL 2-3) kan ha nytte av postoperativ stråleterapi (Lakha, Gomez, Flores, & Wisnivesky, 2014), men foreløpig er evidensen ikke veldig sterk i fordel dette.

Anbefaling - kirurgi ikke-småcellet lungekreft:

• Lobektomi foretrekkes framfor sublobar reseksjon.
• En bloc-reseksjon tilstrebes ved innvekst i nabostrukturer.
• Det bør gjøres systematisk disseksjon av, eventuelt sampling fra, alle tilgjengelige lymfeknutestasjoner.
• Ved peroperativt påvist N2-sykdom forsøkes komplett ipsilateral lymfeknutedisseksjon.
• Ved ufri reseksjonsrand bør reoperasjon vurderes.

Pasienter i stadium I-III som er teknisk inoperable eller inoperable grunnet komorbiditet (medisinsk inoperable) samt pasienter som ikke vil opereres, vurderes for primær strålebehandling med kurativ intensjon.

Det er ikke publisert randomiserte studier som har sammenlignet kirurgisk behandling med kurativ fraksjonert strålebehandling, men det er publisert sammenslåtte data fra to små studier som randomiserte mellom lobektomi (n=27) og stereotaksi (n=31) (Chang et al., 2015). 3-års overlevelse hos gruppen som fikk stereotaksi var 95 %, mot 79 % hos de opererte (p=0,037).

Omlag 40 % av alle ikke-småcellet lungekreft er lokalavansert (st III) ved diagnosetidspunktet, og ved begrenset sykdom og god allmenntilstand er strålebehandling med kurativt siktemål aktuelt for disse. Se Non-kirurgisk behandling av stadium II/III.

Pasienter med ikke-småcellet lungekreft stadium I-III som er i dårlig allmenntilstand (ECOG 3-4) og/eller har betydelig spontant vekttap (større enn 5 % i 3 måneder eller større enn 10 % i 6 måneder), har en så dårlig prognose at det i de fleste tilfeller ikke er indisert med kurativ rettet behandling. Det forventes permanent lungefunksjonsnedsettelse ved dose over 20 Gy mot friskt lungevev. Derfor bør V20 (andel av totalt lungevolum, eksklusiv CTV, som mottar 20 Gy) ikke overstige 35 %. Radiokjemoterapi er ikke anbefalt hos pasienter med dårlig lungefunksjon (FEV1 < 1.0 L/s). Man kan i slike situasjoner tilby palliativ strålebehandling med et hypofraksjonert regime, evt kombinert med systemisk behandling. Se "Torakal bestråling" i Palliativ strålebehandling.

Preoperativ strålebehandling

Preoperativ strålebehandling er ikke indisert, bortsett fra ved Pancoast og ved lokalavansert sykdom med innvekst i brystvegg (T3N0) (se kapittel "Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster").

Postoperativ strålebehandling

Flere store analyser har vist at postoperativ strålebehandling gir dårligere overlevelse ved pN0 og pN1 sykdom, og en stor (n=501), moderne randomisert fase III-studie viste heller ikke nytte av postoperativ stråleterapi av radikalopererte med pN2-sykdom (Le Pechoux et al., 2022).

Derimot kan postoperativ strålebehandling redusere risiko for lokale residiver ved ufri reseksjon (mikroskopisk (R1) og makroskopisk (R2) irradikalitet; gjelder både innvekst i bronkialtre, mediastinum og pleura parietale) (Wang et al., 2015), men den absolutte nytten av stråleterapi også her er nok i stor grad ukjent. Det er derfor grunnlag for individuell vurdering, der pasientens syn også må vektlegges. Ulempen er først og fremst risiko for lunge- og hjertesekveler. Samtidig har man nå mer effektiv residivbehandling å tilby enn tidligere. Dersom man velger å avstå fra postoperativ strålebehandling bør disse pasientene kontrolleres noe hyppigere enn radikalopererte pga. høyere residivrisiko, for eksempel med CT hver 4. måned første 2 år. Se også Oppfølging og etterkontroll etter kurativ behandling for lungekreft.

Etter pneumektomi  vil postoperativ stråleterapi neppe være aktuelt, pga redusert lungefunksjon og komplikasjonsfare. Også ved marginal lungefunksjon, bør man overveie å avstå fra strålebehandling.

Anbefaling - postoperativ stråleterapi:

• Postoperativ stråleterapi anbefales ikke verken ved pN0/pN1 eller pN2, ei heller ved infiltrasjon i pleura viscerale (PL1)
• Postoperativ stråleterapi kan vurderes ved mikroskopisk irradikalitet (R1), i så fall gis2 Gy x 30 = 60 Gy.
• Postoperativ stråleterapi kan vurderes ved makroskopisk irradikalitet (R2), i så fall gis 2 Gy x 30-35 = 60-70 Gy, eventuelt konkomitant med kjemoterapi som ved primær kjemoradiasjon.

Stereotaktisk strålebehandling

Strålebehandling med stereotaktisk teknikk er aktuelt ved inoperabel stadium I til T3N0-sykdom. Ved stereotaksi kan man gjennom bruk av mange feltretninger og gjerne ikke-koplanare felt, gi en adskillig høyere dose til tumorvev mens strålebelastningen til det friske vevet holdes på et akseptabelt lavt nivå. Det anvendes ekstrem hypofraksjonering, og et regime med 3 fraksjoner på 15-20 Gy (med biologisk effektiv totaldose tilsvarende over 100 Gy med konvensjonell fraksjonering) er mest brukt. I tillegg til denne radiobiologiske fordelen (høyere dose til tumor), er en slik behandling også pasientvennlig (kort behandlingstid) og den sparer apparattid.

Aktuelle svulster må ha begrenset størrelse (< 6 cm) og ved beliggenhet nær sentrale strukturer vurderes ofte flere (oftest 5-11) fraksjoner med lavere dose pr fraksjon.

Flere studier med stereotaksi ved stadium I ikke-småcellet lungekreft har vist lokal kontroll hos ca 90 % og 3-års sykdomsspesifikk overlevelse på 72-88 % av pasientene (Gulstene, Ruwanpura, Palma, & Joseph, 2022). Uansett alder har behandlingen en lav toksisitet (RTOG grad 3 toksisitet < 10 %) og risikoen for alvorlig senskade er under 3 %. En viktig faktor i risikoen for senskade er tumorens beliggenhet. Det er større risiko ved sentrale tumorer, spesielt de som ligger nær hovedbronkus og øsofagus (fare for fisteldannelse) (Lindberg et al., 2021). Stereotaksi er nå standardbehandling ved ikke-operabel stadium I ikke-småcellet lungekreft.

Protonterapi

Det er så langt ingen evidens for at protonbehandling av lungekreft gir bedre lokal kontroll, økt overlevelse eller mindre bivirkninger enn foton-basert strålebehandling (Z. Liao et al., 2018; Nantavithya et al., 2018; N. V. Patel et al., 2021). Protonstråling har følgelig ingen plass i rutinebehandling av lungekreft, men en rekke studier pågår og det kan bli aktuelt å inkludere pasienter i studier når de norske sentrene åpner (Mesko & Gomez, 2018).

Radiofrekvensablasjon (RFA)

Ved denne teknikken benyttes vekselstrøm til å danne høyfrekvente mikrobølger i en elektrode som under CT-veiledning føres inn i tumor. Oppvarming fører til vevsnekrose. Metoden har vist seg å være trygg og effektiv ved primære lever- og hjernetumores og brukes også ved lungesvulster (Palussière et al., 2021). Aktuelle for RFA er pasienter med histologisk verifisert sykdom med kontraindikasjoner mot kirurgi og strålebehandling, for eksempel ved residiv i tidligere bestrålt område. Inklusjonskriteriene omfatter største tumordiameter < 3 cm og > 1 cm avstand til sentrale blodkar eller luftveier. Behandlingen kan også gjentas. Dårlig hjerte/ lungefunksjon eller gjennomgått pneumektomi er eksklusjonskriterium. Pneumotoraks etter inngrepet er rapportert hos ca 15-42 % av pasientene (von Meyenfeldt et al., 2011).

Neoadjuvant kjemoimmunterapi

Tidligere er det vist at preoperativ (neoadjuvant) kjemoterapi har sammenlignbar effekt som postoperativ (adjuvant) kjemoterapi (Felip et al., 2010). Neoadjuvant behandling med kjemoterapi kombinert med immunterapi hos operable pasienter i stadium Ib til IIIa (TNM 7) har i fase III CheckMate 816-studien vist klart høyere grad av patologisk tumorrespons, bedre sykdomsfri overlevelse og tilsvarende bivirkningsprofil sammenlignet med kjemoterapi alene (Forde, Spicer, & Girard, 2022). I studien ble 358 pasienter (60% i stadium IIIa, og alle uten EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner) randomisert 1:1 til 3 sykler platinumdublett med eller uten nivolumab før operasjon. Det var i studien ingen øvre aldersgrense. Patologisk komplett respons (ingen gjenværende viable tumorceller i operasjonsresektatet) ble oppnådd hos 24,0 % av kombinasjonsgruppen, mot 2,2 % av de som kun fikk kjemoterapi. Hendelsesfri overlevelse (hendelse definert som progresjon, død, eller ikke gjennomført operasjon) etter 2 år var 63,8 % i kombinasjonsgruppen mot 45,3 % i kjemoterapigruppen (HR 0,63). Alvorlige behandlingsrelaterte bivirkninger (CTCAE grad 3-5) var sett hos 33,5 % i kombinasjonsgruppen og 36,9 % i kjemoterapigruppen, og bivirkninger som ledet til utsatt eller avlyst operasjon oppsto hos 4,5 % i kombinasjongruppen og 5,1 % i kjemoterapigruppen. Flere av de som fikk kombinasjonsbehandling ble operert enn de som fikk kjemoterapi alene (83 % vs. 75 %). To år etter randomisering var det bedre totaloverlevelse i kombinasjonsgruppen enn i kjemoterapigruppen (82,7 % vs. 70,6 %), men dette er foreløpig umodne tall. Subgruppeanalyser viste at effekten var større for pasienter i stadium III (HR 0,51) enn for stadium II (HR 0,81). Subgruppeanalyser av pasienter basert på PD-L1-nivå viste best effekt for pasienter med PD-L1-nivå ≥ 1 % (hendelsefri overlevelse ved 2 år hhv 76 % og 50%, HR 0,41). Behandlingsregimet er EMA-godkjent for operable pasienter med PD-L1 ≥1 %, stadium II og III (TNM 8) og uten EGFR- og ALK-forandringer.

Det pågår flere studier med tilsvarende design, men hvor også immunterapi i inntil 1 år etter operasjon er del av behandlingen. Noen av disse har publisert data i 2023 med lignende effekt- og bivirkningsdata som CheckMate 816-studien (Heymach et al., 2023; Wakelee et al., 2023). Ingen av disse har foreløpig ledet til EMA-godkjenning, og det er fortsatt uklart i hvilken grad postoperativ immunterapi gir tilleggseffekt.

På basis av CheckMate 816-studien anbefales operable pasienter uten påvist EGFR- eller ALK-forandringer, PD-L1-nivå ≥ 1%, i stadium II og III (TNM 8) å bli vurdert på regionalt MDT-møte for neoadjuvant kjemoimmunterapi. EGFR- og ALK-svar må foreligge før oppstart kjemoimmunterapi. Det gis 3 sykler nivolumab + kjemoterapi med 3 ukers mellomrom, etterfulgt av ny CT-evaluering (PET/CT anbefales ikke her) innen 3 uker etter siste kur og diskusjon på nytt MDT-møte for endelig operabilitetsvurdering. Operasjon bør gjøres innen 6 uker etter 3. kjemoimmunterapikur. For pasienter med non-plateepitelkarsinom anbefales kjemoterapikombinasjonen karboplatin (AUC 5) og pemetreksed (500 mg/kvm dag 1). Vitamin B₁₂ og folsyre skal være startet minst 5 dager før første kur. For plateepitelkarsinomer anbefales karboplatin (AUC 5) og gemcitabin (1000 mg/kvm dag 1+8). Karboplatin kan eventuelt erstattes med cisplatin (75 mg/m²) uansett histologi, men både i Checkmate 816 og den senere publiserte Checkmate 77T-studien (perioperativ kjemoimmunterapi) (Cascone et al., 2024) synes effekten å være best hos pasienter som mottok karboplatin. Karboplatin (AUC 5) og paklitaksel (175 mg/kvm) kan være et alternativ uavhengig av histologi. Nivolumab doseres med 360 mg og gis samtidig med cellegift dag 1. Ved neutropeni grad 4 (nadir < 0,5 x10⁹) bør kjemoterapidosen reduseres, og G-CSF kan vurderes ved neste kur(er).

Beslutningsforum vedtok 12.2.2024 følgende:

1. Nivolumab (Opdivo) i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi innføres til neoadjuvant behandling av operabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall hos voksne pasienter hvor tumorer har PD-L1-ekspresjon ≥ 1%.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet

En oversikt over behandlingsforløpet for pasienter som er aktuelle for neoadjuvant eller adjuvant behandling er vist i Figur 16.

Anbefaling - neoadjuvant kjemoimmunterapi

• Operable pasienter i stadium II og III, som har tumor som uttrykker PD-L1 ≥ 1 %, og er EGFR- og ALK-negative, vurderes for neoadjuvant behandling.
• Det gis 3 kurer nivolumab og platinumdublett med 3 ukers mellomrom.
• Det skal tas ny CT 2-3 uker etter siste kur, og pasienten vurderes på nytt regionalt MDT-møte.
• Operasjon gjøres innen 6 uker etter siste infusjon

Adjuvant behandling etter kirurgi

Pasienter som har gjennomført neoadjuvant kjemoimmunterapi anbefales ikke adjuvant behandling. Dersom neoadjuvant behandling ikke er gitt, kan adjuvant kjemoterapi tilbys til pasienter med samme svulstkategorier som nevnt over (stadium II og III) basert på studier og metaanalyser som har vist gevinst i størrelsesorden 5-15 % økt 5-årsoverlevelse sammenlignet med kirurgi alene (Pignon et al., 2008; Winton et al., 2005). Effekt er ikke vist for pasienter med svulster under 4 cm uten lymfeknutemetastaser.  Cisplatin/pemetreksed anbefales for pasienter med ikke-plateepitelkarsinom, mens cisplatin/vinorelbin anbefales for pasienter med plateepitelkarsinom  (Kenmotsu et al., 2020; Kreuter et al., 2013). Karboplatin kan eventuelt erstatt cisplatin, spesielt hos eldre (Cuffe et al., 2012). Det gis inntil fire kurer.

I studiene ble adjuvant behandling anbefalt startet innen 8 uker, men det er også data som tyder på at senere start (opp til 4 måneder postoperativt) gir forbedret prognose sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Salazar et al., 2017). Det er lite evidens for nytte av vekstfaktorstøtte (G-CSF), men dette kan eventuelt vurderes ved nøytropeniproblematikk som vanskeliggjør opprettholdelse av doseintensitet (Genova, Rijavec, & Grossi, 2016).

Ved storcellet nevroendokrint karsinom anbefales adjuvant kjemoterapi også ved stadium IB, med cisplatin/etoposid (se avsnitt "Medikamentell behandling" i Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)).

Immunterapi som adjuvant behandling

Hos pasienter med PD-L1-nivå ≥ 50 % som ikke har fått neoadjuvant kjemoimmunterapi, og som tilbys adjuvant kjemoterapi, kan også immunterapi tilbys. Dette er basert på en fase III studie (IMpower 010) som viste at 1 års behandling med atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke i inntil 1 år) økte 3-års sykdomsfri overlevelse hos pasienter i stadium II-IIIA og med PD-L1-uttrykk ≥ 50 % til 89,1 % hos de som hadde fått atezolizumab, mot 77,5 % i kontrollgruppen (HR 0,42) (Felip et al., 2021). Bivirkningsprofilen var som forventet ved immunterapi. Totaloverlevelsesdata er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet ble vurdert i Beslutningsforum 25.09.23 med følgende vedtak:

«Atezolizumab (Tecentriq) innføres som monoterapi til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon og platinabasert kjemoterapi av voksne pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall der tumor har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % av tumorcellene (TC) og som ikke har EGFR-mutant eller ALK positiv NSCLC.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Opererte med EGFR-mutasjon

Pasienter med operert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med EGFR-hemmeren osimertinib. Det er publisert en fase III-studie som randomiserte 682 opererte pasienter i stadium IB-IIIA (TNM 7) med enten delesjon i ekson 19 eller punktmutasjonen L858R til 3 års behandling med enten placebo eller osimertinib 80 mg x1 p.o. (Y. L. Wu et al., 2020). Pasientene kunne ha fått standard adjuvant kjemoterapi før randomisering. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk osimertinib (89 %) sammenlignet med placebogruppen (52 %). Forskjellen var tydeligst hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,17). Effekten var også signifikant i IB-gruppen (T-størrelse >3-5 cm, N0) med 4-års sykdomsfri overlevelse HR 0,41. Senere oppdatering har vist tilnærmet lik effekt for stadium IB i henhold til TNM 8 (n =199, T-størrelse > 3-4 cm, N0) med HR 0,44 (Herbst et al., 2023). Sannsynligheten for utvikling av hjernemetastaser var tydelig lavere i gruppen som fikk osimertinb (HR 0,24). Totaloverlevelsestallene er i favør osimertinib-behandling, med 5-årsoverlevelse på 88 % i osimertinibgruppen mot 78 % i placcebogruppen (Tsuboi et al., 2023), men det er verdt å kommentere at kun 42 % av pasientene i placebogruppen fikk osimertinib ved progresjon. Det var ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse hos osimertinib-behandlede pasienter som hadde fått, eller ikke fått, adjuvant kjemoterapi før oppstart osimertinib. Det er derfor ikke opplagt at det er grunnlag for å gi kjemoterapi, men siden vi har langtidsoverlevelsesdata som viser signifikant positiv effekt av slik behandling er det trolig fornuftig å ikke utelate denne behandlingen til pasienter hvor dette kan være aktuelt (stadium II-III, god allmenntilstand).

Osimertinib som adjuvant behandling ble vurdert i Beslutningsforum 29.08.22 med følgende vedtak:

«Osimertinib (Tagrisso) som monoterapi innføres til adjuvant behandling etter fullstendig tumorreseksjon hos voksne med stadium IB-IIIA ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) der tumor har epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) ekson 19-delesjoner eller ekson 21 (L858R) substitusjonsmutasjoner.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Opererte med ALK-translokasjon

Pasienter med operert ALK-translokert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med ALK-hemmeren alektinib. Det er publisert en fase III-studie (ALINA-studien) som randomiserte 257 opererte pasienter i stadium IB-IIIA (TNM 7) med påvist ALK-translokasjon til 2 års behandling med enten standard adjuvant kjemoterapi eller alektinib 600 mg x2 p.o. (Wu et al., 2024). Pasientene i alektinib-armen fikk ikke adjuvant kjemoterapi. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk alektinib (93,6 %) sammenlignet med kjemoterapigruppen (63,7 %, HR 0,24). Forskjellen var lik hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,24). Sannsynligheten for utvikling av hjernemetastaser var også lavere i gruppen som fikk alektinib (CNS-sykdomsfri overlevelse etter 2 år var 98,4 % i alektinibgruppen mot 85,8 % i kjemoterapitgruppen, HR 0,22). Totaloverlevelsestallene er foreløpig umodne. Det var omtrent likt antall grad 3- og 4-bivirkninger i begge grupper (29,7 % for alektinibbehandlede og 30,8 % for kjemoterapibehandlede. Dosereduksjon og seponering pga bivirkninger forekom hos henholdsvis 25,8 % og 5,5 % av alektinibbehandlede pasienter.

Alektinib som adjuvant behandling ble vurdert i Beslutningsforum 18.11.24 med følgende vedtak:

«Alektinib (Alecensa) innføres som monoterapi til adjuvant behandling etter fullstendig tumorreseksjon hos voksne pasienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Adjuvant behandling etter steretotaksi

Adjuvant kjemoterapi før eller etter stereotaktisk stråleterapi er ikke analysert i prospektive studier. En publisert stor retrospektiv analyse viste at for pasienter i stadium T1-T3N0M0 var overlevelsen dårligere blant pasienter som hadde fått adjuvant kjemoterapi sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Foster et al., 2019). En annen, mindre studie fant en lengre tid til residiv, men ingen bedret totaloverlevelse, blant pasienter som hadde fått adjuvant kjemoterapi (Kann et al., 2019). Det synes derfor rimelig å være varsom med adjuvant kjemoterapi etter stereotaksi, men slik behandling kan kanskje vurderes hos pasienter som er i god form (der stereotaksi er valgt pga pasientens ønske, og ikke pga medisinsk inoperabilitet), har stor svulst (>4 cm) og kjent histologi.

Anbefaling - adjuvant behandling etter stereotaksi for stadium I/II:

• Rutinemessig adjuvant behandling er ikke aktuelt etter stereotaktisk stråleterapi.

Medisinsk inoperable pasienter, eller pasienter som ikke ønsker kirurgi, i stadium II uten lymfeknutemetastaser bør vurderes for stereotaktisk stråleterapi (se avsnitt «Stereotaktisk strålebehandling» i Strålebehandling). I stadium II med N1-sykdom er konkomitant kjemoterapi etterfulgt av immunterapi (som stadium III) et alternativ til kirurgi (se avsnitt «Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi»).

Ubehandlet er prognosen i stadium III dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 %, mens en metaanalyse viste ca 15 % 5-års overlevelse etter kombinert kjemoradioterapi (Aupérin et al., 2010). Konsoliderende immunterapi med preparatet durvalumab øker overlevelsen betydelig (se under).

Utfyllende informasjon om strålebehandling finnes i Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungekreft.

Konkomitant (samtidig) kjemoradioterapi er funnet mer effektiv enn sekvensiell behandling (Bi & Wang, 2015). Bivirkningene ved slik behandling kan være betydelige, og pasientene må derfor selekteres nøye. MR caput og PET/CT inngår i utredningen (se Oversikt utredning av lungekreft i spesialisthelsetjenesten). Ved tvil om pasienten er i stand til å gjennomføre konkomitant behandling, bør heller sekvensiell behandling velges, alternativt stråleterapi alene (D. De Ruysscher et al., 2009).

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi

Ved konkomitant behandling gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling, 2 Gy x 30-33. Ved store svulster som ikke ligger i nærheten av kritiske strukturer (hjerte, øsofagus, plexus) kan man overveie å eskalere dosen til 70 Gy. Pasienter som ikke er kandidat for kjemoradioterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35, totalt 66 – 70 Gy. Det er ikke konsensus hvilket kjemoterapiregime som er best (Bi & Wang, 2015). Vanligst brukt er 2 kurer platinumbasert kjemoterapi gitt med 3 ukers intervall. I Norge anbefales PV-regimet (se avsnitt «PV-regime» i Behandling av ikke-operabel begrenset sykdom, LS-SCLC), eventuelt cisplatin/vinorelbin. Første kur gis fra første eller andre strålebehandlingsdag. Det er svært begrenset med data på bruk av G-CSF ved konkomitant kjemotradioterapi ved ikke-småcellet lungekreft, og med moderne små strålefelt er trolig risikoen liten. Noen argumenterer for bruk av G-CSF ved neutropeni etter første kur, og dette er nå også implementert i enkelte internasjonale retningslinjer (Arrieta et al., 2020; Benna et al., 2020). 

I en stor fase III-studie, «PACIFIC» ble opp til 12 måneders konsoliderende behandling med immunterapi med PD-L1-hemmeren durvalumab gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Antonia et al., 2017). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med durvalumab versus placebo, med henholdsvis 16,8 måneder versus 5,6 måneder, p< 0.0001. Overlevelsesdata etter 34 mndr oppfølgningstid viste estimert 5-års overlevelse på 42,9 % i gruppen som fikk durvalumab mot 33,4 % i gruppen som fikk placebo (HR 0,72) (D. R. Spigel et al., 2022). Antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger var sammenlignbare i de to armene. Pneumonitt eller strålepneumonitt hos pasienter som mottok durvalumab var for det meste lavgradig med få og et sammenlignbart antall grad 3- eller 4-tilfeller i de to gruppene.

Studien inkluderte også pasienter med EGFR- og ALK-positiv sykdom, men det er nå data som viser at immunterapi ikke er av nytte for disse pasientene (Arter & Nagasaka, 2024). EGFR-positive pasienter har  nytte av EGFR-rettet behandling som beskrevet under i «Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av EGFR-TKI hos EGFR-mutert NSCLC stadium III».

Durvalumab har markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert, inoperabel, ikke-småcellet lungekreft med PD‑L1-uttrykk ≥1 %, og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Durvalumab (Imfinzi) kan innføres til behandling av lokalavansert, inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 ≥ 1 % av tumorcellene og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon.»

Durvalumab gis som intravenøs infusjon, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke, og bør startes innen 42 dager etter siste strålefraksjon. Det ble vist at tidlig oppstart korrelerer med bedre overlevelse ved at pasienter som ble randomisert innen 14 dager etter siste strålefraksjon hadde en HR=0,42, mot HR=0,81 ved randomisering senere enn 14 dager (Antonia et al., 2018). CT toraks og øvre abdomen som baseline 2-3 uker etter gjennomført kjemoradiasjon bør derfor tilstrebes. Behandlingen gis i inntil 1 år, eller til uakseptabel toksisitet (se Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet) eller tilbakefall.

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 17.

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av EGFR-TKI hos EGFR-mutert NSCLC stadium III

Pasienter med inoperabel NSCLC stadium III med påvist EGFR-mutasjon har ikke nytte av konsoliderende immunterapi som beskrevet over (Nassar et al., 2024).

I en stor fase III-studie, «LAURA» ble konsoliderende behandling med EGFR-hemmeren osimertinib gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Lu et al., 2024). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med osimertinib versus placebo, med henholdsvis 39,1 måneder versus 5,6 måneder (HR 0,16, p < 0,001). Overlevelsesdata med foreløpig umodne data viste estimert 3-års overlevelse på 84 % i gruppen som fikk osimertinib mot 74 % i gruppen som fikk placebo (HR 0,81, p = 0,53). Bivirkninger av grad 3 og 4 forekom hos 35 % av osimertinib-behandlede pasienter, mot 12 % i placebogruppen. Pneumonitt eller strålepneumonitt var for det meste lavgradig i begge grupper, og forekom hos 48 % i osimertinib-gruppen og 38 % i placebogruppen.

Pasienter med radiologisk persisterende sykdom (non-komplett respons) etter kjemoradiasjon kan vurderes og behandles som ikke-kurert sykdom, og vurderes for osimertinib som i stadium IV.

Sekvensiell kjemoradioterapi stadium III

Ved tvil om toleransen for konkomitant kjemoradioterapi kan sekvensiell behandling gis med kjemoterapi før strålebehandling. Et platinumbasert kjemoterapi regime er anbefalt, 2 kurer før start av stråling. Immunterapi med durvalumab i inntil 1 år som beskrevet over kan vurderes også i disse situasjonene (sekvensiell kjemoterapi og radioterapi) utfra publiserte data (Garassino et al., 2022). Pasienter som ikke er kandidat for tillegg med kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35.

Anbefaling - kjemoradioimmunoterapi ved stadium III

Pasienter med Pancoast-tumor (apikal lungetumor med affeksjon av apikale brystvegg med eller uten affeksjon av sympatiske nerveganglion og eventuelt Horners syndrom (Kozower, Larner, Detterbeck, & Jones, 2013; Pancoast, 1932)) har ofte lang overlevelse og mye smerter pga innvekst i lokale strukturer og/eller nerveaffeksjon. Disse bør vurderes på regionalt MDT med tanke på neoadjuvant kjemoimmunoterapi, se "Neoadjuvant kjemoimmunterapi" i (Neo-)adjuvant medikamentell behandling. Primært inoperable svulster kan gis radiokjemoterapi før ev. revurdering mtp operabilitet etter ca 44 Gy (Rusch et al., 2007). MR toraks kan være nødvendig. Ved fortsatt inoperabilitet kan stråleterapi kontinueres til 60-66 Gy, og 1 år durvalumab vurderes ved PD-L1 ≥ 1% (se 7.4.1).

Hensikten med oppfølging etter behandling med kurativ intensjon er:

• Oppdage og håndtere eventuelle behandlingsrelaterte komplikasjoner i løpet av den første tiden
• Oppdage kurable tilbakefall av den primære lungekreften
• Oppdage evt ny primær lungekreft tidlig nok til at potensielt kurativ behandling kan gis

Forutsetningen for videre kontroller med henblikk på residiv eller ny tumor er at pasienten er aktuell for ytterligere behandling. Her vil postoperativ lungefunksjon, alder, pasientens ønske og funksjonsnivå være viktige elementer.

Oppfølging av komplikasjoner

Kirurgi

De vanligste komplikasjoner etter lungereseksjoner er redusert lungefunksjon og kroniske smerter (Nezu, Kushibe, Tojo, Takahama, & Kitamura, 1998).

Immunterapi

For mulige bivirkninger etter (neo-)adjuvant immunterapi, se "Bivirkninger ved immunterapi" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

Strålebehandling

Komplikasjoner etter stråleterapi kan ramme lunger, hud, øsofagus, medulla, eller muskulatur (Fogh & Yom, 2014). Sjeldnere ser man skader på perikard og hjerte. Skadene kan være både akutte og kroniske. De akutte bivirkningene (se Nasjonalt program for strålebehandling) er som regel forbigående. Lungetoksisitet kan variere. Den øker med bestrålt volum og kumulativ stråledose. Toksisiteten ved en gitt totaldose er større dess kortere behandlingstid (Vogelius & Bentzen, 2012).

Lunge

Akutt strålepneumonitt inntrer typisk 4-12 uker etter oppstart strålebehandling, og kan ofte behandles vellykket med steroider, for eksempel prednisolon minst 1 mg/kg kroppsvekt daglig, deretter nedtrapping (Fogh & Yom, 2014).

Sen strålepneumonitt i fibrotisk fase oppstår gjerne etter 3-24 måneder, og representerer ofte en irreversibel lungeskade. Tilstanden oppstår hos om lag 8 % av pasientene (Cannon et al., 2013). Strålebehandling kan føre til tap av lungefunksjon selv om pasienten ikke opplever symptomer på pneumonitt (Mehta, 2005). Med dagens CT-baserte 3D-planlegging av strålefelt, eller med stereotaktisk teknikk (SBRT), kan en spare friskt vev og dermed også bevare lungefunksjonen i større grad enn med tidligere stråleteknikker (P. Baumann et al., 2008; Pia Baumann et al., 2009; Stanic et al., 2014).

I en ASTRO-QUANTEC-oversiktsartikkel er over 70 artikler med ulike dose-volum parametere og endepunkter for lunge gjennomgått. Til tross for usikkerhet knyttet til lungefunksjon før strålebehandling, kommer man med noen anbefalinger som begrenser risikoen for strålepneumonitt i forbindelse med planlegging for stråling:

• V20 (totalt lungevolum minus GTV som får 20 Gy eller mer) bør være < 35 %, V5 < 65 % og gjennomsnttlig lungedose (Mean Lung Dose, MLD) < 20 Gy (gjelder konvensjonell fraksjonering 2 Gy/fraksjon)

Øsofagus

Øsofagus eksponeres ofte ved kurativ strålebehandling av lokalavansert lungekreft. Akutt stråleøsofagitt oppstår under pågående behandling og kan variere i alvorlighetsgrad. I mange tilfeller kan pasienten oppleve dysfagi og/eller odynofagi i og rett etter behandlingsperioden. Som oftest er den forbigående og kan behandles med smertstillende, eventuelt med sondeernæring.

Senbivirkninger i øsofagus er som regel et resultat av fibrose og kan føre til strikturer eller fisteldannelse (Simone, 2017). Flere publikasjoner viser at konkomitant kjemoterapi øker risiko for skader i øsofagus. V60 (volumet i cm³ som har mottatt 60 Gy eller mer) korrelerte best med forekomst av øsofagitt (Bradley & Movsas, 2004). V60 = 15 cm³ vil gi ca. 30 % sannsynlighet for øsofagitt dersom stråleterapi blir gitt alene. Dersom V60 reduseres til 5 cm³ vil sannsynligheten synke til ca. 20 %. Med konkomitant kjemoterapi synes sannsynligheten å nær dobles for hvilken som helst verdi. I Thora-studien (SCLC) (Grønberg et al., 2021) brukte man gjennomsnittlig øsofagusdose (hele øsofagus tegnet inn) < 34 Gy som dosebegrensning.

Hjerte

Hjertetoksisitet blir sjelden rapportert som bivirkning ved strålebehandling av lungetumorer. Grunnen for dette er at det er få pasienter som er strålebehandlet for lungetumor som lever lenge nok til å utvikle hjertebivirkninger. Man kan forvente økende strålerelaterte hjertebivirkninger i takt med økende overlevelse som følge av mer effektiv behandling. Følgende totaldosenivå til hjertet kan gi signifikant risko for bivirkninger: Perikarditt ≥35 Gy, kardiomyopati ≥35 Gy, skade på koronararterien (≥30 Gy), klaffeskade (≥40 Gy) (Martinou & Gaya, 2013). Ischemisk hjertesykdom blir rapportert som den vanligste bidragsyteren til hjerterelaterte dødsfall. Det anbefales sterkt å begrense volumet av hjertet som bestråles til høye doser (> 35-40 Gy) så mye det lar seg gjøre uten å gå på bekostning av dekning av målvolumet. Følgende dosekrav anbefales: V50 Gy <25 %, V45 <60 %, V40 <80 %, mean heart dose (MHD) <20 Gy.

Medulla spinalis

Stråleindusert kronisk myelopati er en fryktet komplikasjon etter strålebehandling. Latensperioden synes å være bimodal med en insidens-topp ved 13 og 29 måneder. Maksdose på 50 Gy til medulla gir en frekvens på 0,2 % for stråleindusert myelopati, 6 % ved 60 Gy og 50 % ved 69 Gy (Schultheiss, 2008). Enkelte cytostatika er kjent å kunne ha en synergistisk effekt med stråling slik at toleransedosen reduseres, spesielt når kjemoterapi gis konkomitant. Dessverre foreligger det kun usikker dokumentasjon på denne synergieffekten og de fleste publikasjonene er basert på case-studier. Ved kombinasjonsbehandling skal det derfor vises aktsomhet i forhold til medullatoleranse og den kliniske vurderingen skal dokumenteres i pasientjournalen. Mange klinikker antar ca. 10 % reduksjon i medullatoleranse ved konkomitant kjemoterapi slik at toleransedosen settes ned til 45 Gy i flere stråleavdelinger i Norge.

Plexus brachialis

For plexus brachialis tilstrebes en dose < 60 Gy, men en dose på 66 Gy kan aksepteres. Risikoen for en klinisk manifest pleksopati (grad ≥ 2) vil da ikke overstige 5 %. NCCN-guidelines anbefaler en mediandose ≤ 69 Gy.Tumor-forårsaket pleksopati pga for lav stråledose kan være en større risiko enn stråleindusert pleksopati (Eblan et al., 2013).

Medikamentell behandling

De fleste bivirkninger av kjemoterapi inntrer under pågående behandling. Et unntak er perifer nevropati og oto- og nefrotoksisitet som kan oppstå også etter gjennomført behandling (Mao et al., 2007).

Oppfølging med hensyn til tumorresidiv

Residiv inntrer hyppig og kommer oftest innen fire år etter behandlingen, men om lag 10 % kan påvises opptil fem år eller senere (Bugge et al., 2018). Pasienter som på behandlingstidspunktet hadde lymfeknutemetastaser, har høyere residivrater og tidligere residiv. De fleste residiv oppdages som følge av symptomer (Chiu et al., 2003). Internasjonale retningslinjer anbefaler CT toraks i oppfølgingen av pasienter (Colt et al., 2013).

Oppfølging med hensyn til utvikling av ny primærtumor

Risikoen for å utvikle en ny primær lungekreft etter kurativ behandling av ikke-småcellet lungekreft er 0,5-2 % pr. år. Ny primær lungekreft kan utvikles mange år etter behandlingen av den opprinnelige svulsten.

Oppfølgingsintensitet og undersøkelsesmetoder

Det eksisterer ingen gode prospektiv sammenliknende studier på det mest effektive kontrollopplegg (Schmidt-Hansen, Baldwin, & Hasler, 2012). Noen pasienter vil kunne tilbys ny kirurgi ved begrenset tilbakefall eller ny tumor, med en rapportert 5-års overlevelse på henholdsvis mellom 8-40 % og 20-53 % (Mollberg & Ferguson, 2013; Rubins, Unger, Colice, & Physicians, 2007). For pasienter som ikke er operable kan stereotaktisk bestråling være aktuelt, med god lokal kontroll (Sonobe et al., 2014).

De fleste av de nye svulstene vil være asymptomatiske (Lou et al., 2013). For å oppdage residiv de første 2 årene anbefales derfor nå i en rekke internasjonale retningslinjer at kontrollene etter kurativ behandling bør gjøres med CT toraks med iv kontrast. Abdomen undersøkes altså ikke i diagnostisk kontrastfase, men toraksscanningen utvides til også å inkludere supraclavikulærregionen og binyrene, ved å utvide scanningsområdet til 5 cm over lungetoppen og under høyre leverspiss. De resterende kontrollene etter 2 år gjøres med lav-dose CT toraks for å evt oppdage nye primære svulster (Postmus et al., 2017; B. J. Schneider et al., 2020).

Selv om PET/CT er mer sensitiv enn CT har studier med PET/CT i oppfølging etter behandling ikke vist noen overlevelsesgevinst. PET/CT anbefales derfor ikke for kontroll etter behandling, men kan være aktuell ved utredning av nye svulster (Gorenberg, Bar-Shalom, & Israel, 2008; Takenaka et al., 2010).

Blodprøver med tumormarkører og fluorescens-bronkoskopi har ingen dokumentert plass i oppfølgingen av pasienter med lungekreft (Rubins et al., 2007), med unntak av blodprøver etter gjennomgått immunterapi. TSH, T4 mtp hyper-/hypotyreose, samt levermarkører mtp hepatitt kan da være aktuelt.

Evidens for valg av intervall og varighet av CT-kontroller foreligger ikke. Norsk praksis har vært å kontrollere pasientene i 5 år. Dog er dette individuelt og bør tilpasses den enkelte pasient hvor man tar hensyn til faktorer som alder og komobiditet. For noen pasienter kan det derfor være relevant med kontroll også etter 5 år med lavdose CT toraks hvert 2. år. Første kliniske kontroll bør gjøres ca 1 mnd etter operasjon. For pasienter som har fått neoadjuvant kjemoimmunterapi eller stereotaksi, bør kontroll med CT gjøres ca 12 uker etter operasjon/stereotaksi for å vurdere eventuell pneumonittutvikling, samt f.eks. immunterapirelaterte endokrinopatier.

Ikke-radikaloperte pasienter (R1/R2) som ikke har mottatt postoperativ strålebehandling bør kontrolleres noe hyppigere enn radikalopererte pga. høyere residivrisiko, for eksempel med CT hver 4. måned første 2 år (se også avsnitt «Postoperativ strålebehandling» i Strålebehandling).

Anbefaling - kontroller etter kurativ behandling

Reseksjon med kurativt siktemål er aktuelt ved behandling av lungekreft i stadium I og II. Det er vist at resultatene er bedre når kirurgien blir utført av spesialister i torakskirurgi ved sentre med et visst minimum antall årlige operasjoner (Al-Sahaf & Lim, 2015). Ved kirurgi må en alltid sette sanering av kreft som høyeste mål, og således alltid tilstrebe R0 reseksjon. Alikevel bør en tilstrebe skånsomhet ved operasjonen slik at luftlekkasje og drenstid blir minst mulig (Refai et al., 2011).

Indikasjoner

• cT1-3N0-1M0 
• For sulcus superior, se kapittel Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster
• cT4N0-1M0 der T4-status reflekterer innvekst i resektabel mediastinal struktur (f eks carina, v. cava superior), virvelcorpus, eller i tilliggende lungelapp 
• Resektabel tumor, N0 og kontralateral synkron tumor behandles som to primære lungekreft-tilfeller hvis begge er kurable 

Spesielle situasjoner

N2-sykdom

Spredning til N2-lymfeknuter forverrer prognosen. Randomiserte studier har vist liten nytte av operasjon ved preoperativt påvist spredning til N2-lymfeknuter (Albain et al., 2009; van Meerbeeck et al., 2007), noe som understreker behovet for grundig mediastinal utredning. cN2-sykdom bør derfor ikke rutinemessig opereres utenfor spesifikke studier. Likevel kan det utfra data på subgrupper i nevnte studier, og andre ikke-randomiserte studier, være indikasjon for operasjon av utvalgte pasienter etter grundig diskusjon i tverrfaglig møte. Singel, liten N2-lymfeknute (< 3 cm) med liten primætumor kan være et slikt unntak.

Peroperativt oppdaget N2 (pN2) bør tilbys adjuvant behandling med kjemoterapi med start innen 8 uker, men ikke rutinemessig stråleterapi. Dersom ufri rand (R1-R2) kan postoperativ stråleterapi være aktuelt (se avsnitt "Postoperativ strålebehandling" i Strålebehandling). Rekkefølgen på strålebehandling og kjemoterapi er ikke sikkert avklart, men trolig er det gunstig å gi kjemoterapi før strålebehandling (Francis et al., 2017). Individuelle hensyn i forhold til alder, komorbiditet og allmenntilstand vil være avgjørende (Se også se avsnittene "Postoperativ strålebehandling" i Strålebehandling og "Adjuvant behandling etter kirurgi" i (Neo-)adjuvant medikamentell behandling).

Solitær eller oligometastatisk sykdom

Se avsnitt "Oligometastaser" samt "Hjernemetastaser" i Palliativ strålebehandling for hjernemetastaser.

Sulcus superior-tumor

Se eget kapittel Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster.

Karsinoider

Atypiske og typiske karsinoider opereres som NSCLC. Se kapittel "Kirurgi" i Typiske og atypiske karsinoide svulster.

Residiv

Intratorakalt residiv av NSCLC har dårlig prognose, men reseksjonsinngrep kan bedre overlevelsen (Hishida et al., 2006) og bør tilbys hvis mulig. Ved tvil om man står overfor residiv eller en metakron primærcancer, utføres utredning og behandling som ved primærcancer. Kurativ kjemoradioimmunterapi som ved stadium III kan vurderes (se avsnittet "Behandling ved stadium III").

Anbefaling - kurativ behandling ikke-småcellet lungekreft:

Kirurgisk teknikk

Tilganger

Video-assistert torakoskopisk kirurgi (VATS) har blitt et foretrukket alternativ for lungekreft i stadium I-II, samt ved perifere svulster opp til 6 cm uten lymfeknuteinvolvering. Noen norske sykehus har også innført robot-assistert torakoskopisk kirurgi (RATS) som en videreføring av VATS (Veronesi, Novellis, Voulaz, & Alloisio, 2016). Den kirurgisk-onkologiske kvaliteten blir ikke kompromittert selv om inngrepet gjøres ved VATS (Berry, D'Amico, Onaitis, & Kelsey, 2014). Dersom dette ikke er mulig, kan det gjøres anterolateral muskelsparende torakotomi, evt posterolateral thorakotomi. VATS er vist å minske perioperative komplikasjoner og postoperativ smerte. VATS har også mindre negativ effekt på postoperativ lungefunksjon og immobilisering enn torakotomi, og er dermed å foretrekke på individer med dårlig lungefunksjon (Falcoz et al., 2015). Reseksjon via median sternotomi er aktuelt dersom det samtidig skal utføres hjertekirurgi.

Reseksjoner

Parenkym

Hoveddelen av kirurgiske reseksjoner utgjøres av lobektomier/bilobektomier og er gullstandard for behandling av primær lungekreft. Sublobære reseksjoner kan utføres dersom lungekapasiteten er lav og en ønsker å spare lungeparenkym. Bilobektomi kan gjøres ved høyresidig tumor ved overvekst på tilgrensede lapp. Pneumektomi utføres ved overvekst på samtlige lapper i en lunge eller ved tumorvekst som omfatter hovedbronkus.

Sublobære reseksjoner har høyere mortalitetet og økt risiko for lokalt residiv og skal kun vurderes hos individer med dårlig lungefunksjon. I slike situasjoner må en også vurdere morbiditeten av tilgangen (VATS vs. torakotomi) i forhold til resulterende morbiditet av volum lungevev fjernet (pneumektomi vs. lobektomi vs sublobær reseksjon) (McKenna et al., 2008). Sublobære reseksjoner har kurativt potensiale og er et alternativ til lobektomi ved svært begrenset lungefunksjon. En reseksjonskant på mer enn 2 cm ved større svulster og mer enn svulstens diameter er å foretrekke ved kilereseksjon av primær lungekreft. Segmentreseksjon er vist i flere studier å være et bedre alternativ enn ikke-anatomisk kilereseksjon (Kodama, Doi, Higashiyama, & Yokouchi, 1997). Stereotaktisk strålebehandling kan også være et alternativ i disse situasjonene (D. De Ruysscher, Nakagawa, & Asamura, 2014).

Dersom radikalitet ikke kan oppnås med lobektomi (på høyre side ev. bilobektomi), utføres pneumektomi  eller sleeve lobektomi. Pneumektomi  gir ofte betydelig funksjonsinnskrenkning og medfører økt risiko for peri- og postoperative komplikasjoner sammenliknet med lobektomier. Ved mindre overvekst på tilgrensende lapp, kan lobektomi pluss kile- eller segmentreseksjon overveies for å bevare lungevev og for å minske operasjonsrisikoen. Parenkymsparende inngrep (sleeve-reseksjon) bør derfor overveies også hos pasienter som anses å tåle pneumektomi  (Ferguson & Lehman, 2003) [D].

Utvidet reseksjon

Dersom tumor vokser inn i toraksveggen, diafragma eller mediastinale strukturer utføres hvis mulig en bloc-reseksjon.

Lymfeknutedisseksjon

Ved lungekreftkirurgi bør en gjøre en reseksjon av hilære og mediastinale lymfeknuter. Dette kan gjøres som lymfeknute-sampling eller -disseksjon. Ved sampling henter en ut enkeltvise lymfeknuter fra hver ipsilaterale stasjon, mens en ved disseksjon tar bort alt vev, inkludert lymfeknuter, fettvev og bindevev, fra hver stasjon. Stasjonene må nøye nummereres etter IASLC sitt lymfeknutekart, 8. utgave (se avsnitt "Lymfeknute-oversikt, UICC 8. utgave" i Stadieinndeling (TNM)).

Hovedmotivet for å ta ut lymfeknuter er for å sikrest mulig bestemme pTNM for å kunne vurdere om adjuvant behandling skal gis. I European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) guidelines anbefaler man å alltid gjøre systematisk disseksjon av alle lymfeknutestasjoner, så fremt det er mulig. Flere studier viser en trend mot bedret overlevelse ved lymfeknutedisseksjon sammenlignet med sampling. Det er også noen studier som ikke viser noen forskjell ved de forskjellige teknikkene.

Systematisk lymfeknutesampling er minstekrav ved lungekreftkirurgi fordi det gir en sikrere stadieinndeling, og i visse analyser, en trend mot bedre overlevelse.

Ufri reseksjonsrand eller infiltrasjon i visceral pleura

Re-reseksjon bør diskuteres påny på MDT møtet, men erfaringsmessig er reoperasjon sjelden aktuelt. Hvis det ikke ligger til rette for re-reseksjon, tilbys strålebehandling (se eget avsnitt) evt kombinert med kjemoterapi (Francis et al., 2017). NB! Merking av antatt ufrie områder med metallklips kan være til stor nytte for definisjon av målvolum ved evt påfølgende strålebehandling.

Infiltrasjon i viscerale pleura er ikke ensbetydende med ufri rand (altså fortsatt R0), men kan gi økt risiko for lokalt residiv. Merk at infiltrasjon i viscerale pleura gir økt T-stadium: T1a-c utfra størrelse blir T2a ved visceral infiltrasjon. Men T2a blir ikke T2b etc, og visceral infiltrasjon gir dermed ikke grunnlag for endret indikasjon for adjuvant kjemoterapi. Det diskuteres internasjonalt om store svulster (>5 cm) med dyp infiltrasjon (PL 2-3) kan ha nytte av postoperativ stråleterapi (Lakha, Gomez, Flores, & Wisnivesky, 2014), men foreløpig er evidensen ikke veldig sterk i fordel dette.

Anbefaling - kirurgi ikke-småcellet lungekreft:

• Lobektomi foretrekkes framfor sublobar reseksjon.
• En bloc-reseksjon tilstrebes ved innvekst i nabostrukturer.
• Det bør gjøres systematisk disseksjon av, eventuelt sampling fra, alle tilgjengelige lymfeknutestasjoner.
• Ved peroperativt påvist N2-sykdom forsøkes komplett ipsilateral lymfeknutedisseksjon.
• Ved ufri reseksjonsrand bør reoperasjon vurderes.

Pasienter i stadium I-III som er teknisk inoperable eller inoperable grunnet komorbiditet (medisinsk inoperable) samt pasienter som ikke vil opereres, vurderes for primær strålebehandling med kurativ intensjon.

Det er ikke publisert randomiserte studier som har sammenlignet kirurgisk behandling med kurativ fraksjonert strålebehandling, men det er publisert sammenslåtte data fra to små studier som randomiserte mellom lobektomi (n=27) og stereotaksi (n=31) (Chang et al., 2015). 3-års overlevelse hos gruppen som fikk stereotaksi var 95 %, mot 79 % hos de opererte (p=0,037).

Omlag 40 % av alle ikke-småcellet lungekreft er lokalavansert (st III) ved diagnosetidspunktet, og ved begrenset sykdom og god allmenntilstand er strålebehandling med kurativt siktemål aktuelt for disse. Se Non-kirurgisk behandling av stadium II/III.

Pasienter med ikke-småcellet lungekreft stadium I-III som er i dårlig allmenntilstand (ECOG 3-4) og/eller har betydelig spontant vekttap (større enn 5 % i 3 måneder eller større enn 10 % i 6 måneder), har en så dårlig prognose at det i de fleste tilfeller ikke er indisert med kurativ rettet behandling. Det forventes permanent lungefunksjonsnedsettelse ved dose over 20 Gy mot friskt lungevev. Derfor bør V20 (andel av totalt lungevolum, eksklusiv CTV, som mottar 20 Gy) ikke overstige 35 %. Radiokjemoterapi er ikke anbefalt hos pasienter med dårlig lungefunksjon (FEV1 < 1.0 L/s). Man kan i slike situasjoner tilby palliativ strålebehandling med et hypofraksjonert regime, evt kombinert med systemisk behandling. Se "Torakal bestråling" i Palliativ strålebehandling.

Preoperativ strålebehandling

Preoperativ strålebehandling er ikke indisert, bortsett fra ved Pancoast og ved lokalavansert sykdom med innvekst i brystvegg (T3N0) (se kapittel "Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster").

Postoperativ strålebehandling

Flere store analyser har vist at postoperativ strålebehandling gir dårligere overlevelse ved pN0 og pN1 sykdom, og en stor (n=501), moderne randomisert fase III-studie viste heller ikke nytte av postoperativ stråleterapi av radikalopererte med pN2-sykdom (Le Pechoux et al., 2022).

Derimot kan postoperativ strålebehandling redusere risiko for lokale residiver ved ufri reseksjon (mikroskopisk (R1) og makroskopisk (R2) irradikalitet; gjelder både innvekst i bronkialtre, mediastinum og pleura parietale) (Wang et al., 2015), men den absolutte nytten av stråleterapi også her er nok i stor grad ukjent. Det er derfor grunnlag for individuell vurdering, der pasientens syn også må vektlegges. Ulempen er først og fremst risiko for lunge- og hjertesekveler. Samtidig har man nå mer effektiv residivbehandling å tilby enn tidligere. Dersom man velger å avstå fra postoperativ strålebehandling bør disse pasientene kontrolleres noe hyppigere enn radikalopererte pga. høyere residivrisiko, for eksempel med CT hver 4. måned første 2 år. Se også Oppfølging og etterkontroll etter kurativ behandling for lungekreft.

Etter pneumektomi  vil postoperativ stråleterapi neppe være aktuelt, pga redusert lungefunksjon og komplikasjonsfare. Også ved marginal lungefunksjon, bør man overveie å avstå fra strålebehandling.

Anbefaling - postoperativ stråleterapi:

• Postoperativ stråleterapi anbefales ikke verken ved pN0/pN1 eller pN2, ei heller ved infiltrasjon i pleura viscerale (PL1)
• Postoperativ stråleterapi kan vurderes ved mikroskopisk irradikalitet (R1), i så fall gis2 Gy x 30 = 60 Gy.
• Postoperativ stråleterapi kan vurderes ved makroskopisk irradikalitet (R2), i så fall gis 2 Gy x 30-35 = 60-70 Gy, eventuelt konkomitant med kjemoterapi som ved primær kjemoradiasjon.

Stereotaktisk strålebehandling

Strålebehandling med stereotaktisk teknikk er aktuelt ved inoperabel stadium I til T3N0-sykdom. Ved stereotaksi kan man gjennom bruk av mange feltretninger og gjerne ikke-koplanare felt, gi en adskillig høyere dose til tumorvev mens strålebelastningen til det friske vevet holdes på et akseptabelt lavt nivå. Det anvendes ekstrem hypofraksjonering, og et regime med 3 fraksjoner på 15-20 Gy (med biologisk effektiv totaldose tilsvarende over 100 Gy med konvensjonell fraksjonering) er mest brukt. I tillegg til denne radiobiologiske fordelen (høyere dose til tumor), er en slik behandling også pasientvennlig (kort behandlingstid) og den sparer apparattid.

Aktuelle svulster må ha begrenset størrelse (< 6 cm) og ved beliggenhet nær sentrale strukturer vurderes ofte flere (oftest 5-11) fraksjoner med lavere dose pr fraksjon.

Flere studier med stereotaksi ved stadium I ikke-småcellet lungekreft har vist lokal kontroll hos ca 90 % og 3-års sykdomsspesifikk overlevelse på 72-88 % av pasientene (Gulstene, Ruwanpura, Palma, & Joseph, 2022). Uansett alder har behandlingen en lav toksisitet (RTOG grad 3 toksisitet < 10 %) og risikoen for alvorlig senskade er under 3 %. En viktig faktor i risikoen for senskade er tumorens beliggenhet. Det er større risiko ved sentrale tumorer, spesielt de som ligger nær hovedbronkus og øsofagus (fare for fisteldannelse) (Lindberg et al., 2021). Stereotaksi er nå standardbehandling ved ikke-operabel stadium I ikke-småcellet lungekreft.

Protonterapi

Det er så langt ingen evidens for at protonbehandling av lungekreft gir bedre lokal kontroll, økt overlevelse eller mindre bivirkninger enn foton-basert strålebehandling (Z. Liao et al., 2018; Nantavithya et al., 2018; N. V. Patel et al., 2021). Protonstråling har følgelig ingen plass i rutinebehandling av lungekreft, men en rekke studier pågår og det kan bli aktuelt å inkludere pasienter i studier når de norske sentrene åpner (Mesko & Gomez, 2018).

Radiofrekvensablasjon (RFA)

Ved denne teknikken benyttes vekselstrøm til å danne høyfrekvente mikrobølger i en elektrode som under CT-veiledning føres inn i tumor. Oppvarming fører til vevsnekrose. Metoden har vist seg å være trygg og effektiv ved primære lever- og hjernetumores og brukes også ved lungesvulster (Palussière et al., 2021). Aktuelle for RFA er pasienter med histologisk verifisert sykdom med kontraindikasjoner mot kirurgi og strålebehandling, for eksempel ved residiv i tidligere bestrålt område. Inklusjonskriteriene omfatter største tumordiameter < 3 cm og > 1 cm avstand til sentrale blodkar eller luftveier. Behandlingen kan også gjentas. Dårlig hjerte/ lungefunksjon eller gjennomgått pneumektomi er eksklusjonskriterium. Pneumotoraks etter inngrepet er rapportert hos ca 15-42 % av pasientene (von Meyenfeldt et al., 2011).

Neoadjuvant kjemoimmunterapi

Tidligere er det vist at preoperativ (neoadjuvant) kjemoterapi har sammenlignbar effekt som postoperativ (adjuvant) kjemoterapi (Felip et al., 2010). Neoadjuvant behandling med kjemoterapi kombinert med immunterapi hos operable pasienter i stadium Ib til IIIa (TNM 7) har i fase III CheckMate 816-studien vist klart høyere grad av patologisk tumorrespons, bedre sykdomsfri overlevelse og tilsvarende bivirkningsprofil sammenlignet med kjemoterapi alene (Forde, Spicer, & Girard, 2022). I studien ble 358 pasienter (60% i stadium IIIa, og alle uten EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner) randomisert 1:1 til 3 sykler platinumdublett med eller uten nivolumab før operasjon. Det var i studien ingen øvre aldersgrense. Patologisk komplett respons (ingen gjenværende viable tumorceller i operasjonsresektatet) ble oppnådd hos 24,0 % av kombinasjonsgruppen, mot 2,2 % av de som kun fikk kjemoterapi. Hendelsesfri overlevelse (hendelse definert som progresjon, død, eller ikke gjennomført operasjon) etter 2 år var 63,8 % i kombinasjonsgruppen mot 45,3 % i kjemoterapigruppen (HR 0,63). Alvorlige behandlingsrelaterte bivirkninger (CTCAE grad 3-5) var sett hos 33,5 % i kombinasjonsgruppen og 36,9 % i kjemoterapigruppen, og bivirkninger som ledet til utsatt eller avlyst operasjon oppsto hos 4,5 % i kombinasjongruppen og 5,1 % i kjemoterapigruppen. Flere av de som fikk kombinasjonsbehandling ble operert enn de som fikk kjemoterapi alene (83 % vs. 75 %). To år etter randomisering var det bedre totaloverlevelse i kombinasjonsgruppen enn i kjemoterapigruppen (82,7 % vs. 70,6 %), men dette er foreløpig umodne tall. Subgruppeanalyser viste at effekten var større for pasienter i stadium III (HR 0,51) enn for stadium II (HR 0,81). Subgruppeanalyser av pasienter basert på PD-L1-nivå viste best effekt for pasienter med PD-L1-nivå ≥ 1 % (hendelsefri overlevelse ved 2 år hhv 76 % og 50%, HR 0,41). Behandlingsregimet er EMA-godkjent for operable pasienter med PD-L1 ≥1 %, stadium II og III (TNM 8) og uten EGFR- og ALK-forandringer.

Det pågår flere studier med tilsvarende design, men hvor også immunterapi i inntil 1 år etter operasjon er del av behandlingen. Noen av disse har publisert data i 2023 med lignende effekt- og bivirkningsdata som CheckMate 816-studien (Heymach et al., 2023; Wakelee et al., 2023). Ingen av disse har foreløpig ledet til EMA-godkjenning, og det er fortsatt uklart i hvilken grad postoperativ immunterapi gir tilleggseffekt.

På basis av CheckMate 816-studien anbefales operable pasienter uten påvist EGFR- eller ALK-forandringer, PD-L1-nivå ≥ 1%, i stadium II og III (TNM 8) å bli vurdert på regionalt MDT-møte for neoadjuvant kjemoimmunterapi. EGFR- og ALK-svar må foreligge før oppstart kjemoimmunterapi. Det gis 3 sykler nivolumab + kjemoterapi med 3 ukers mellomrom, etterfulgt av ny CT-evaluering (PET/CT anbefales ikke her) innen 3 uker etter siste kur og diskusjon på nytt MDT-møte for endelig operabilitetsvurdering. Operasjon bør gjøres innen 6 uker etter 3. kjemoimmunterapikur. For pasienter med non-plateepitelkarsinom anbefales kjemoterapikombinasjonen karboplatin (AUC 5) og pemetreksed (500 mg/kvm dag 1). Vitamin B₁₂ og folsyre skal være startet minst 5 dager før første kur. For plateepitelkarsinomer anbefales karboplatin (AUC 5) og gemcitabin (1000 mg/kvm dag 1+8). Karboplatin kan eventuelt erstattes med cisplatin (75 mg/m²) uansett histologi, men både i Checkmate 816 og den senere publiserte Checkmate 77T-studien (perioperativ kjemoimmunterapi) (Cascone et al., 2024) synes effekten å være best hos pasienter som mottok karboplatin. Karboplatin (AUC 5) og paklitaksel (175 mg/kvm) kan være et alternativ uavhengig av histologi. Nivolumab doseres med 360 mg og gis samtidig med cellegift dag 1. Ved neutropeni grad 4 (nadir < 0,5 x10⁹) bør kjemoterapidosen reduseres, og G-CSF kan vurderes ved neste kur(er).

Beslutningsforum vedtok 12.2.2024 følgende:

1. Nivolumab (Opdivo) i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi innføres til neoadjuvant behandling av operabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall hos voksne pasienter hvor tumorer har PD-L1-ekspresjon ≥ 1%.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet

En oversikt over behandlingsforløpet for pasienter som er aktuelle for neoadjuvant eller adjuvant behandling er vist i Figur 16.

Anbefaling - neoadjuvant kjemoimmunterapi

• Operable pasienter i stadium II og III, som har tumor som uttrykker PD-L1 ≥ 1 %, og er EGFR- og ALK-negative, vurderes for neoadjuvant behandling.
• Det gis 3 kurer nivolumab og platinumdublett med 3 ukers mellomrom.
• Det skal tas ny CT 2-3 uker etter siste kur, og pasienten vurderes på nytt regionalt MDT-møte.
• Operasjon gjøres innen 6 uker etter siste infusjon

Adjuvant behandling etter kirurgi

Pasienter som har gjennomført neoadjuvant kjemoimmunterapi anbefales ikke adjuvant behandling. Dersom neoadjuvant behandling ikke er gitt, kan adjuvant kjemoterapi tilbys til pasienter med samme svulstkategorier som nevnt over (stadium II og III) basert på studier og metaanalyser som har vist gevinst i størrelsesorden 5-15 % økt 5-årsoverlevelse sammenlignet med kirurgi alene (Pignon et al., 2008; Winton et al., 2005). Effekt er ikke vist for pasienter med svulster under 4 cm uten lymfeknutemetastaser.  Cisplatin/pemetreksed anbefales for pasienter med ikke-plateepitelkarsinom, mens cisplatin/vinorelbin anbefales for pasienter med plateepitelkarsinom  (Kenmotsu et al., 2020; Kreuter et al., 2013). Karboplatin kan eventuelt erstatt cisplatin, spesielt hos eldre (Cuffe et al., 2012). Det gis inntil fire kurer.

I studiene ble adjuvant behandling anbefalt startet innen 8 uker, men det er også data som tyder på at senere start (opp til 4 måneder postoperativt) gir forbedret prognose sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Salazar et al., 2017). Det er lite evidens for nytte av vekstfaktorstøtte (G-CSF), men dette kan eventuelt vurderes ved nøytropeniproblematikk som vanskeliggjør opprettholdelse av doseintensitet (Genova, Rijavec, & Grossi, 2016).

Ved storcellet nevroendokrint karsinom anbefales adjuvant kjemoterapi også ved stadium IB, med cisplatin/etoposid (se avsnitt "Medikamentell behandling" i Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)).

Immunterapi som adjuvant behandling

Hos pasienter med PD-L1-nivå ≥ 50 % som ikke har fått neoadjuvant kjemoimmunterapi, og som tilbys adjuvant kjemoterapi, kan også immunterapi tilbys. Dette er basert på en fase III studie (IMpower 010) som viste at 1 års behandling med atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke i inntil 1 år) økte 3-års sykdomsfri overlevelse hos pasienter i stadium II-IIIA og med PD-L1-uttrykk ≥ 50 % til 89,1 % hos de som hadde fått atezolizumab, mot 77,5 % i kontrollgruppen (HR 0,42) (Felip et al., 2021). Bivirkningsprofilen var som forventet ved immunterapi. Totaloverlevelsesdata er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet ble vurdert i Beslutningsforum 25.09.23 med følgende vedtak:

«Atezolizumab (Tecentriq) innføres som monoterapi til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon og platinabasert kjemoterapi av voksne pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall der tumor har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % av tumorcellene (TC) og som ikke har EGFR-mutant eller ALK positiv NSCLC.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Opererte med EGFR-mutasjon

Pasienter med operert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med EGFR-hemmeren osimertinib. Det er publisert en fase III-studie som randomiserte 682 opererte pasienter i stadium IB-IIIA (TNM 7) med enten delesjon i ekson 19 eller punktmutasjonen L858R til 3 års behandling med enten placebo eller osimertinib 80 mg x1 p.o. (Y. L. Wu et al., 2020). Pasientene kunne ha fått standard adjuvant kjemoterapi før randomisering. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk osimertinib (89 %) sammenlignet med placebogruppen (52 %). Forskjellen var tydeligst hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,17). Effekten var også signifikant i IB-gruppen (T-størrelse >3-5 cm, N0) med 4-års sykdomsfri overlevelse HR 0,41. Senere oppdatering har vist tilnærmet lik effekt for stadium IB i henhold til TNM 8 (n =199, T-størrelse > 3-4 cm, N0) med HR 0,44 (Herbst et al., 2023). Sannsynligheten for utvikling av hjernemetastaser var tydelig lavere i gruppen som fikk osimertinb (HR 0,24). Totaloverlevelsestallene er i favør osimertinib-behandling, med 5-årsoverlevelse på 88 % i osimertinibgruppen mot 78 % i placcebogruppen (Tsuboi et al., 2023), men det er verdt å kommentere at kun 42 % av pasientene i placebogruppen fikk osimertinib ved progresjon. Det var ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse hos osimertinib-behandlede pasienter som hadde fått, eller ikke fått, adjuvant kjemoterapi før oppstart osimertinib. Det er derfor ikke opplagt at det er grunnlag for å gi kjemoterapi, men siden vi har langtidsoverlevelsesdata som viser signifikant positiv effekt av slik behandling er det trolig fornuftig å ikke utelate denne behandlingen til pasienter hvor dette kan være aktuelt (stadium II-III, god allmenntilstand).

Osimertinib som adjuvant behandling ble vurdert i Beslutningsforum 29.08.22 med følgende vedtak:

«Osimertinib (Tagrisso) som monoterapi innføres til adjuvant behandling etter fullstendig tumorreseksjon hos voksne med stadium IB-IIIA ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) der tumor har epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) ekson 19-delesjoner eller ekson 21 (L858R) substitusjonsmutasjoner.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Opererte med ALK-translokasjon

Pasienter med operert ALK-translokert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med ALK-hemmeren alektinib. Det er publisert en fase III-studie (ALINA-studien) som randomiserte 257 opererte pasienter i stadium IB-IIIA (TNM 7) med påvist ALK-translokasjon til 2 års behandling med enten standard adjuvant kjemoterapi eller alektinib 600 mg x2 p.o. (Wu et al., 2024). Pasientene i alektinib-armen fikk ikke adjuvant kjemoterapi. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk alektinib (93,6 %) sammenlignet med kjemoterapigruppen (63,7 %, HR 0,24). Forskjellen var lik hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,24). Sannsynligheten for utvikling av hjernemetastaser var også lavere i gruppen som fikk alektinib (CNS-sykdomsfri overlevelse etter 2 år var 98,4 % i alektinibgruppen mot 85,8 % i kjemoterapitgruppen, HR 0,22). Totaloverlevelsestallene er foreløpig umodne. Det var omtrent likt antall grad 3- og 4-bivirkninger i begge grupper (29,7 % for alektinibbehandlede og 30,8 % for kjemoterapibehandlede. Dosereduksjon og seponering pga bivirkninger forekom hos henholdsvis 25,8 % og 5,5 % av alektinibbehandlede pasienter.

Alektinib som adjuvant behandling ble vurdert i Beslutningsforum 18.11.24 med følgende vedtak:

«Alektinib (Alecensa) innføres som monoterapi til adjuvant behandling etter fullstendig tumorreseksjon hos voksne pasienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høy risiko for tilbakefall.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Adjuvant behandling etter steretotaksi

Adjuvant kjemoterapi før eller etter stereotaktisk stråleterapi er ikke analysert i prospektive studier. En publisert stor retrospektiv analyse viste at for pasienter i stadium T1-T3N0M0 var overlevelsen dårligere blant pasienter som hadde fått adjuvant kjemoterapi sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Foster et al., 2019). En annen, mindre studie fant en lengre tid til residiv, men ingen bedret totaloverlevelse, blant pasienter som hadde fått adjuvant kjemoterapi (Kann et al., 2019). Det synes derfor rimelig å være varsom med adjuvant kjemoterapi etter stereotaksi, men slik behandling kan kanskje vurderes hos pasienter som er i god form (der stereotaksi er valgt pga pasientens ønske, og ikke pga medisinsk inoperabilitet), har stor svulst (>4 cm) og kjent histologi.

Anbefaling - adjuvant behandling etter stereotaksi for stadium I/II:

• Rutinemessig adjuvant behandling er ikke aktuelt etter stereotaktisk stråleterapi.

Medisinsk inoperable pasienter, eller pasienter som ikke ønsker kirurgi, i stadium II uten lymfeknutemetastaser bør vurderes for stereotaktisk stråleterapi (se avsnitt «Stereotaktisk strålebehandling» i Strålebehandling). I stadium II med N1-sykdom er konkomitant kjemoterapi etterfulgt av immunterapi (som stadium III) et alternativ til kirurgi (se avsnitt «Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi»).

Ubehandlet er prognosen i stadium III dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 %, mens en metaanalyse viste ca 15 % 5-års overlevelse etter kombinert kjemoradioterapi (Aupérin et al., 2010). Konsoliderende immunterapi med preparatet durvalumab øker overlevelsen betydelig (se under).

Utfyllende informasjon om strålebehandling finnes i Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungekreft.

Konkomitant (samtidig) kjemoradioterapi er funnet mer effektiv enn sekvensiell behandling (Bi & Wang, 2015). Bivirkningene ved slik behandling kan være betydelige, og pasientene må derfor selekteres nøye. MR caput og PET/CT inngår i utredningen (se Oversikt utredning av lungekreft i spesialisthelsetjenesten). Ved tvil om pasienten er i stand til å gjennomføre konkomitant behandling, bør heller sekvensiell behandling velges, alternativt stråleterapi alene (D. De Ruysscher et al., 2009).

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi

Ved konkomitant behandling gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling, 2 Gy x 30-33. Ved store svulster som ikke ligger i nærheten av kritiske strukturer (hjerte, øsofagus, plexus) kan man overveie å eskalere dosen til 70 Gy. Pasienter som ikke er kandidat for kjemoradioterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35, totalt 66 – 70 Gy. Det er ikke konsensus hvilket kjemoterapiregime som er best (Bi & Wang, 2015). Vanligst brukt er 2 kurer platinumbasert kjemoterapi gitt med 3 ukers intervall. I Norge anbefales PV-regimet (se avsnitt «PV-regime» i Behandling av ikke-operabel begrenset sykdom, LS-SCLC), eventuelt cisplatin/vinorelbin. Første kur gis fra første eller andre strålebehandlingsdag. Det er svært begrenset med data på bruk av G-CSF ved konkomitant kjemotradioterapi ved ikke-småcellet lungekreft, og med moderne små strålefelt er trolig risikoen liten. Noen argumenterer for bruk av G-CSF ved neutropeni etter første kur, og dette er nå også implementert i enkelte internasjonale retningslinjer (Arrieta et al., 2020; Benna et al., 2020). 

I en stor fase III-studie, «PACIFIC» ble opp til 12 måneders konsoliderende behandling med immunterapi med PD-L1-hemmeren durvalumab gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Antonia et al., 2017). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med durvalumab versus placebo, med henholdsvis 16,8 måneder versus 5,6 måneder, p< 0.0001. Overlevelsesdata etter 34 mndr oppfølgningstid viste estimert 5-års overlevelse på 42,9 % i gruppen som fikk durvalumab mot 33,4 % i gruppen som fikk placebo (HR 0,72) (D. R. Spigel et al., 2022). Antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger var sammenlignbare i de to armene. Pneumonitt eller strålepneumonitt hos pasienter som mottok durvalumab var for det meste lavgradig med få og et sammenlignbart antall grad 3- eller 4-tilfeller i de to gruppene.

Studien inkluderte også pasienter med EGFR- og ALK-positiv sykdom, men det er nå data som viser at immunterapi ikke er av nytte for disse pasientene (Arter & Nagasaka, 2024). EGFR-positive pasienter har  nytte av EGFR-rettet behandling som beskrevet under i «Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av EGFR-TKI hos EGFR-mutert NSCLC stadium III».

Durvalumab har markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert, inoperabel, ikke-småcellet lungekreft med PD‑L1-uttrykk ≥1 %, og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Durvalumab (Imfinzi) kan innføres til behandling av lokalavansert, inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 ≥ 1 % av tumorcellene og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon.»

Durvalumab gis som intravenøs infusjon, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke, og bør startes innen 42 dager etter siste strålefraksjon. Det ble vist at tidlig oppstart korrelerer med bedre overlevelse ved at pasienter som ble randomisert innen 14 dager etter siste strålefraksjon hadde en HR=0,42, mot HR=0,81 ved randomisering senere enn 14 dager (Antonia et al., 2018). CT toraks og øvre abdomen som baseline 2-3 uker etter gjennomført kjemoradiasjon bør derfor tilstrebes. Behandlingen gis i inntil 1 år, eller til uakseptabel toksisitet (se Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet) eller tilbakefall.

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 17.

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av EGFR-TKI hos EGFR-mutert NSCLC stadium III

Pasienter med inoperabel NSCLC stadium III med påvist EGFR-mutasjon har ikke nytte av konsoliderende immunterapi som beskrevet over (Nassar et al., 2024).

I en stor fase III-studie, «LAURA» ble konsoliderende behandling med EGFR-hemmeren osimertinib gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Lu et al., 2024). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med osimertinib versus placebo, med henholdsvis 39,1 måneder versus 5,6 måneder (HR 0,16, p < 0,001). Overlevelsesdata med foreløpig umodne data viste estimert 3-års overlevelse på 84 % i gruppen som fikk osimertinib mot 74 % i gruppen som fikk placebo (HR 0,81, p = 0,53). Bivirkninger av grad 3 og 4 forekom hos 35 % av osimertinib-behandlede pasienter, mot 12 % i placebogruppen. Pneumonitt eller strålepneumonitt var for det meste lavgradig i begge grupper, og forekom hos 48 % i osimertinib-gruppen og 38 % i placebogruppen.

Pasienter med radiologisk persisterende sykdom (non-komplett respons) etter kjemoradiasjon kan vurderes og behandles som ikke-kurert sykdom, og vurderes for osimertinib som i stadium IV.

Sekvensiell kjemoradioterapi stadium III

Ved tvil om toleransen for konkomitant kjemoradioterapi kan sekvensiell behandling gis med kjemoterapi før strålebehandling. Et platinumbasert kjemoterapi regime er anbefalt, 2 kurer før start av stråling. Immunterapi med durvalumab i inntil 1 år som beskrevet over kan vurderes også i disse situasjonene (sekvensiell kjemoterapi og radioterapi) utfra publiserte data (Garassino et al., 2022). Pasienter som ikke er kandidat for tillegg med kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35.

Anbefaling - kjemoradioimmunoterapi ved stadium III

Pasienter med Pancoast-tumor (apikal lungetumor med affeksjon av apikale brystvegg med eller uten affeksjon av sympatiske nerveganglion og eventuelt Horners syndrom (Kozower, Larner, Detterbeck, & Jones, 2013; Pancoast, 1932)) har ofte lang overlevelse og mye smerter pga innvekst i lokale strukturer og/eller nerveaffeksjon. Disse bør vurderes på regionalt MDT med tanke på neoadjuvant kjemoimmunoterapi, se "Neoadjuvant kjemoimmunterapi" i (Neo-)adjuvant medikamentell behandling. Primært inoperable svulster kan gis radiokjemoterapi før ev. revurdering mtp operabilitet etter ca 44 Gy (Rusch et al., 2007). MR toraks kan være nødvendig. Ved fortsatt inoperabilitet kan stråleterapi kontinueres til 60-66 Gy, og 1 år durvalumab vurderes ved PD-L1 ≥ 1% (se 7.4.1).

Hensikten med oppfølging etter behandling med kurativ intensjon er:

• Oppdage og håndtere eventuelle behandlingsrelaterte komplikasjoner i løpet av den første tiden
• Oppdage kurable tilbakefall av den primære lungekreften
• Oppdage evt ny primær lungekreft tidlig nok til at potensielt kurativ behandling kan gis

Forutsetningen for videre kontroller med henblikk på residiv eller ny tumor er at pasienten er aktuell for ytterligere behandling. Her vil postoperativ lungefunksjon, alder, pasientens ønske og funksjonsnivå være viktige elementer.

Oppfølging av komplikasjoner

Kirurgi

De vanligste komplikasjoner etter lungereseksjoner er redusert lungefunksjon og kroniske smerter (Nezu, Kushibe, Tojo, Takahama, & Kitamura, 1998).

Immunterapi

For mulige bivirkninger etter (neo-)adjuvant immunterapi, se "Bivirkninger ved immunterapi" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

Strålebehandling

Komplikasjoner etter stråleterapi kan ramme lunger, hud, øsofagus, medulla, eller muskulatur (Fogh & Yom, 2014). Sjeldnere ser man skader på perikard og hjerte. Skadene kan være både akutte og kroniske. De akutte bivirkningene (se Nasjonalt program for strålebehandling) er som regel forbigående. Lungetoksisitet kan variere. Den øker med bestrålt volum og kumulativ stråledose. Toksisiteten ved en gitt totaldose er større dess kortere behandlingstid (Vogelius & Bentzen, 2012).

Lunge

Akutt strålepneumonitt inntrer typisk 4-12 uker etter oppstart strålebehandling, og kan ofte behandles vellykket med steroider, for eksempel prednisolon minst 1 mg/kg kroppsvekt daglig, deretter nedtrapping (Fogh & Yom, 2014).

Sen strålepneumonitt i fibrotisk fase oppstår gjerne etter 3-24 måneder, og representerer ofte en irreversibel lungeskade. Tilstanden oppstår hos om lag 8 % av pasientene (Cannon et al., 2013). Strålebehandling kan føre til tap av lungefunksjon selv om pasienten ikke opplever symptomer på pneumonitt (Mehta, 2005). Med dagens CT-baserte 3D-planlegging av strålefelt, eller med stereotaktisk teknikk (SBRT), kan en spare friskt vev og dermed også bevare lungefunksjonen i større grad enn med tidligere stråleteknikker (P. Baumann et al., 2008; Pia Baumann et al., 2009; Stanic et al., 2014).

I en ASTRO-QUANTEC-oversiktsartikkel er over 70 artikler med ulike dose-volum parametere og endepunkter for lunge gjennomgått. Til tross for usikkerhet knyttet til lungefunksjon før strålebehandling, kommer man med noen anbefalinger som begrenser risikoen for strålepneumonitt i forbindelse med planlegging for stråling:

• V20 (totalt lungevolum minus GTV som får 20 Gy eller mer) bør være < 35 %, V5 < 65 % og gjennomsnttlig lungedose (Mean Lung Dose, MLD) < 20 Gy (gjelder konvensjonell fraksjonering 2 Gy/fraksjon)

Øsofagus

Øsofagus eksponeres ofte ved kurativ strålebehandling av lokalavansert lungekreft. Akutt stråleøsofagitt oppstår under pågående behandling og kan variere i alvorlighetsgrad. I mange tilfeller kan pasienten oppleve dysfagi og/eller odynofagi i og rett etter behandlingsperioden. Som oftest er den forbigående og kan behandles med smertstillende, eventuelt med sondeernæring.

Senbivirkninger i øsofagus er som regel et resultat av fibrose og kan føre til strikturer eller fisteldannelse (Simone, 2017). Flere publikasjoner viser at konkomitant kjemoterapi øker risiko for skader i øsofagus. V60 (volumet i cm³ som har mottatt 60 Gy eller mer) korrelerte best med forekomst av øsofagitt (Bradley & Movsas, 2004). V60 = 15 cm³ vil gi ca. 30 % sannsynlighet for øsofagitt dersom stråleterapi blir gitt alene. Dersom V60 reduseres til 5 cm³ vil sannsynligheten synke til ca. 20 %. Med konkomitant kjemoterapi synes sannsynligheten å nær dobles for hvilken som helst verdi. I Thora-studien (SCLC) (Grønberg et al., 2021) brukte man gjennomsnittlig øsofagusdose (hele øsofagus tegnet inn) < 34 Gy som dosebegrensning.

Hjerte

Hjertetoksisitet blir sjelden rapportert som bivirkning ved strålebehandling av lungetumorer. Grunnen for dette er at det er få pasienter som er strålebehandlet for lungetumor som lever lenge nok til å utvikle hjertebivirkninger. Man kan forvente økende strålerelaterte hjertebivirkninger i takt med økende overlevelse som følge av mer effektiv behandling. Følgende totaldosenivå til hjertet kan gi signifikant risko for bivirkninger: Perikarditt ≥35 Gy, kardiomyopati ≥35 Gy, skade på koronararterien (≥30 Gy), klaffeskade (≥40 Gy) (Martinou & Gaya, 2013). Ischemisk hjertesykdom blir rapportert som den vanligste bidragsyteren til hjerterelaterte dødsfall. Det anbefales sterkt å begrense volumet av hjertet som bestråles til høye doser (> 35-40 Gy) så mye det lar seg gjøre uten å gå på bekostning av dekning av målvolumet. Følgende dosekrav anbefales: V50 Gy <25 %, V45 <60 %, V40 <80 %, mean heart dose (MHD) <20 Gy.

Medulla spinalis

Stråleindusert kronisk myelopati er en fryktet komplikasjon etter strålebehandling. Latensperioden synes å være bimodal med en insidens-topp ved 13 og 29 måneder. Maksdose på 50 Gy til medulla gir en frekvens på 0,2 % for stråleindusert myelopati, 6 % ved 60 Gy og 50 % ved 69 Gy (Schultheiss, 2008). Enkelte cytostatika er kjent å kunne ha en synergistisk effekt med stråling slik at toleransedosen reduseres, spesielt når kjemoterapi gis konkomitant. Dessverre foreligger det kun usikker dokumentasjon på denne synergieffekten og de fleste publikasjonene er basert på case-studier. Ved kombinasjonsbehandling skal det derfor vises aktsomhet i forhold til medullatoleranse og den kliniske vurderingen skal dokumenteres i pasientjournalen. Mange klinikker antar ca. 10 % reduksjon i medullatoleranse ved konkomitant kjemoterapi slik at toleransedosen settes ned til 45 Gy i flere stråleavdelinger i Norge.

Plexus brachialis

For plexus brachialis tilstrebes en dose < 60 Gy, men en dose på 66 Gy kan aksepteres. Risikoen for en klinisk manifest pleksopati (grad ≥ 2) vil da ikke overstige 5 %. NCCN-guidelines anbefaler en mediandose ≤ 69 Gy.Tumor-forårsaket pleksopati pga for lav stråledose kan være en større risiko enn stråleindusert pleksopati (Eblan et al., 2013).

Medikamentell behandling

De fleste bivirkninger av kjemoterapi inntrer under pågående behandling. Et unntak er perifer nevropati og oto- og nefrotoksisitet som kan oppstå også etter gjennomført behandling (Mao et al., 2007).

Oppfølging med hensyn til tumorresidiv

Residiv inntrer hyppig og kommer oftest innen fire år etter behandlingen, men om lag 10 % kan påvises opptil fem år eller senere (Bugge et al., 2018). Pasienter som på behandlingstidspunktet hadde lymfeknutemetastaser, har høyere residivrater og tidligere residiv. De fleste residiv oppdages som følge av symptomer (Chiu et al., 2003). Internasjonale retningslinjer anbefaler CT toraks i oppfølgingen av pasienter (Colt et al., 2013).

Oppfølging med hensyn til utvikling av ny primærtumor

Risikoen for å utvikle en ny primær lungekreft etter kurativ behandling av ikke-småcellet lungekreft er 0,5-2 % pr. år. Ny primær lungekreft kan utvikles mange år etter behandlingen av den opprinnelige svulsten.

Oppfølgingsintensitet og undersøkelsesmetoder

Det eksisterer ingen gode prospektiv sammenliknende studier på det mest effektive kontrollopplegg (Schmidt-Hansen, Baldwin, & Hasler, 2012). Noen pasienter vil kunne tilbys ny kirurgi ved begrenset tilbakefall eller ny tumor, med en rapportert 5-års overlevelse på henholdsvis mellom 8-40 % og 20-53 % (Mollberg & Ferguson, 2013; Rubins, Unger, Colice, & Physicians, 2007). For pasienter som ikke er operable kan stereotaktisk bestråling være aktuelt, med god lokal kontroll (Sonobe et al., 2014).

De fleste av de nye svulstene vil være asymptomatiske (Lou et al., 2013). For å oppdage residiv de første 2 årene anbefales derfor nå i en rekke internasjonale retningslinjer at kontrollene etter kurativ behandling bør gjøres med CT toraks med iv kontrast. Abdomen undersøkes altså ikke i diagnostisk kontrastfase, men toraksscanningen utvides til også å inkludere supraclavikulærregionen og binyrene, ved å utvide scanningsområdet til 5 cm over lungetoppen og under høyre leverspiss. De resterende kontrollene etter 2 år gjøres med lav-dose CT toraks for å evt oppdage nye primære svulster (Postmus et al., 2017; B. J. Schneider et al., 2020).

Selv om PET/CT er mer sensitiv enn CT har studier med PET/CT i oppfølging etter behandling ikke vist noen overlevelsesgevinst. PET/CT anbefales derfor ikke for kontroll etter behandling, men kan være aktuell ved utredning av nye svulster (Gorenberg, Bar-Shalom, & Israel, 2008; Takenaka et al., 2010).

Blodprøver med tumormarkører og fluorescens-bronkoskopi har ingen dokumentert plass i oppfølgingen av pasienter med lungekreft (Rubins et al., 2007), med unntak av blodprøver etter gjennomgått immunterapi. TSH, T4 mtp hyper-/hypotyreose, samt levermarkører mtp hepatitt kan da være aktuelt.

Evidens for valg av intervall og varighet av CT-kontroller foreligger ikke. Norsk praksis har vært å kontrollere pasientene i 5 år. Dog er dette individuelt og bør tilpasses den enkelte pasient hvor man tar hensyn til faktorer som alder og komobiditet. For noen pasienter kan det derfor være relevant med kontroll også etter 5 år med lavdose CT toraks hvert 2. år. Første kliniske kontroll bør gjøres ca 1 mnd etter operasjon. For pasienter som har fått neoadjuvant kjemoimmunterapi eller stereotaksi, bør kontroll med CT gjøres ca 12 uker etter operasjon/stereotaksi for å vurdere eventuell pneumonittutvikling, samt f.eks. immunterapirelaterte endokrinopatier.

Ikke-radikaloperte pasienter (R1/R2) som ikke har mottatt postoperativ strålebehandling bør kontrolleres noe hyppigere enn radikalopererte pga. høyere residivrisiko, for eksempel med CT hver 4. måned første 2 år (se også avsnitt «Postoperativ strålebehandling» i Strålebehandling).

Anbefaling - kontroller etter kurativ behandling

Torakal bestråling

Palliativ stråling gir effektiv lindring av plagsomme symptomer fra sentrale luftveier. Hypofraksjonert stråling, 8,5 Gy x2, er godt dokumentert (Fairchild et al., 2008; S. Sundstrom et al., 2004). Enkeltpasienter, spesielt dersom de har lite sykdom utenom planlagt strålefelt, kan vurderes for mer høydosert, finere fraksjonert palliativ strålebehandling som 3Gy x10-13 eller 2,8 Gy x15 (Strøm et al., 2013). Strålebehandling til pasienter uten symptomer fra sentrale luftveier gir ingen tilleggsgevinst (Falk et al., 2002; Stein Sundstrom et al., 2005).

Endoluminal brakyterapi kan være et godt alternativ ved tumorvekst i luftrør/hovedbronkus, se Bronkoskopisk intervensjon.

Anbefaling - palliativ stråleterapi mot toraks:

• Pasienter med symptomer fra sentrale luftveier gis hypofraksjonert 8,5 Gy x 2
• Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) kan vurderes for 3 Gy x 10-13 eller 2,8 Gy x15.

Hjernemetastaser

Hjernemetastaser kan behandles med kirurgi, stereotaktisk strålebehandling, helhjernebestråling, eller med systemisk behandling (spesielt de hvor målrettet behandling er aktuelt) med regelmessig MR-kontroll (som beskrevet i kontroll-avsnittet under) (Page et al., 2020; Yamamoto et al., 2014).

Kirurgisk cerebral metastasektomi er spesielt aktuelt ved store lesjoner (>4 cm), eller hvor det er ønskelig med biopsimateriale. En fase III-studie randomiserte mellom postoperativ gammaknivbehandling av reseksjonskavitet eller helhjernebestråling for ulike tumorgrupper, hvorav 59 % lungekreftpasienter (P. D. Brown et al., 2017). Behandlingene var likeverdig når det gjaldt overlevelse i likhet med funn i andre studier (Lamba et al., 2017). Imidlertid hadde de som ikke gjennomgikk postoperativ helhjernebestråling bedre kognitiv funksjon og bedre livskvalitet. Ved begrenset sykdom for øvrig og gode prognostiske faktorer kan stereotaksi av reseksjonskavitet være et godt alternativ til postoperativ helhjernebestråling. Hos eldre opererte pasienter eller pasienter med kognitiv svikt vil observasjon være et alternativ til helhjernebestråling.

Ved solitære hjernemetastaser gir stereotaktisk strålebehandling (Linac-basert eller med gammakniv) en overlevelsesgevinst sammenlignet med helhjernebestråling. Solitær hjernemetastase kan behandles med kurativ intensjon med stereotaksi eller kirurgi ved samtidig operabel lungetumor (S. Y. Yang et al., 2008).

Ved >1 (oligo-)metastaser er kortere behandlingstid og lavere risiko for kognitiv svikt et argument for stereotaksi dersom gjennomførbart, mens overlevelsen synes å være lik med begge teknikker (Suh, 2010). Totalvolum av metastaser, heller enn spesifikt antall, er avgjørende for om stereotaksi kan utføres. Spesielt hos eldre bør stereotaksi foretrekkes framfor helhjernebestråling grunnet signifikant høyere toksisitet og lavere overlevelse med sistnenvte modalitet (L. Chen et al., 2017). Ved stereotaktisk strålebehandling av hjernemetastaser, er det ønskelig med relativt fersk MR caput før planlegging (helst < 14 dager dersom det ikke er dokumentert langsom vekst).

Dersom stereotaktisk teknikk ikke er gjennomførbart (multiple metastaser) hos pasienter i relativt god allmenntilstand (ECOG 0-1) og med kontroll på ekstrakraniell sykdom kan helhjernebestråling med 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5, som sannsynligvis er likeverdig, vurderes. Imidlertid er det publisert en stor randomisert fase III-studie med 538 pasienter med ikke-småcellet lungekreft med hjernemetastaser som ikke var aktuelle for reseksjon eller stereotaksi. Studien viste ikke bedret overlevelse eller livskvalitet med helhjernebestråling sammenlignet med støttebehandling alene (Mulvenna et al., 2016). Iallfall hos pasienter i dårlig allmenntilstand (ECOG 2-4) vil helhjernebestråling neppe være nyttig, disse bør tilbys steroider og forøvrig god symptombehandling.

Pasienter som på diagnosetidspunkt har hjernemetastaser som ikke er aktuelle for stereotaksi eller kirurgi, men som starter behandling med målrettet medikasjon med kjent god intracerebral effekt (spesielt osimertinib, alektinib, brigatinib, lorlatinib) bør primært vurderes for oppfølgning med regelmessig MR caput uten helhjernebestråling (se Målrettet behandling) (Ando et al., 2020; S. M. Gadgeel et al., 2016; Page et al., 2020; Solomon et al., 2018; Wu et al., 2018). Tilsvarende er det data som tyder på god intracerebral effekt også av immunterapi (Eguren-Santamaria et al., 2020; Page et al., 2020; L. Sun et al., 2020). Pasienter med hjernemetastaser som er aktuelle for immunterapi og som ikke kan tilbys stereotaksi eller reseksjon bør følges med regelmessig MR caput. Fordi ikke alle oppnår intracerebral respons, bør første kontroll gjøres innen 2 måneder. Dette er spesielt viktig å huske på for de som får immunterapi, fordi responsraten er lavere enn ved målrettet behandling (ca. 30 % mot opptil 70 % for målrettet behandling).

Ved residiv kan stereotaktisk rebestråling gjøres, eventuelt total hjernebestråling (Sadikov et al., 2007).

Kontroll etter gjennomført behandling for hjernemetastaser

For pasienter i god allmenntilstand, ECOG 0-1, og med god sykdomskontroll for øvrig anbefales MR-kontroller med 3 måneders intervall. Rasjonalet er at en høy andel av pasientene får nye hjernemetastaser, og at utsiktene til lokal tumorkontroll er bedre hvis nye metastaser behandles med stereotaksi mens de er små og asymptomatiske (Patel et al., 2012).

En del pasienter utvikler strålereaktive forandringer i områdene for de stereotaktisk bestrålte hjernemetastasene. Dette kan oppstå fra få måneder til flere år etter behandlingen og ligner på residiv av metastasen. Differensieringen mellom residiv og strålereaktive forandringer er ofte vanskelig (Vellayappan et al., 2018). Flere faktorer er viktige for den radiologiske vurderingen:

• Kjennskap til tidligere strålebehandling (tidspunkt og lokalisasjon i hjernen)
• MR-sekvenser med høy detaljoppløsning
• Undersøkelsen bør inneholde diffusjon, T2, perfusjon, T1 med kontrast iv, SWI
• Tilgang til MR-bilder rett før strålebehandlingen og i forløpet etter behandlingen

Ved reelt tumorresidiv forventes det at lesjonen har solid preg på T2-vektet serie og at det er lav diffusjon og rask perfusjon i det kontrastladende vevet. Ved strålereaktiv forandring vil det typiske bildet være at lesjonen ikke har solid preg på T2-vektet serie, det er ikke lav diffusjon i det kontrastladende vevet, perfusjonen er langsom med akkumulering av kontrast og det kan være svært lav diffusjon i den sentrale nekrosen, såkalt koagulativ nekrose. Vurderingen kan være svært vanskelig da de ulike signalforandringene kan være tilstede i ulik grad. I noen tilfeller kan det foreligge kombinasjon av tumorresidiv og strålereaktive forandringer.

Differensieringen er viktig da det får terapeutisk konsekvens. Dersom man gir ny stereotaktisk strålebehandling mot forandringer som ikke representerer tumorresidiv, vi det forsterke de strålereaktive forandringene og etter hvert kunne gi manifest strålenekrose.

Anbefalinger - Hjernebestråling:

• Etter kirurgi av solitær metastase bør stereotaksi av tumorkavitet tilbys fremfor helhjernebestrålig.
• Ved 1-4 hjernemetastaser bør stereotaktisk teknikk benyttes.
• Pasienter med hjernemetastaser som ikke er aktuelle for kirurgi eller stereotaksi, men som starter med (kjemo-)immunterapi eller målrettet medisin med kjent intracerebral effekt kan primært følges med MR caput uten stråleterapi.
• Ved > 4 hjernemetastaser og god allmentilstand kan helhjernebestråling vurderes (3 Gy x10 eller 4 Gy x5).
• Pasienter i dårlig allmenntilstand (ECOG 2-4) har neppe nytte av helhjernebestråling og bør tilbys steroider.

Skjelettbestråling

Stråling av skjelettmetastaser kan gi effektiv lindring av smerter. Engangsfraksjon (eks 8 Gy x 1) er likeverdig med mer fraksjonert behandling og bør foretrekkes ved ukompliserte metastaser. Truende frakturer og truende malign medullakompresjon behandles med 3 Gy x10 ved god allmenntilstand. 4 Gy x5 eller 8 Gy x1 bør vurderes ved dårligere allmenntilstand og/eller relativt kort forventet levetid. Å avstå fra tumorrettet behandling må vurderes hos de dårligste pasientene.

Stereotaktisk bestråling, enten som enkeltfraksjon eller med få fraksjoner ved nærhet til spinalkanalen, kan være aktuelt ved columnametastaser uten affeksjon av spinalkanalen (Guckenberger et al., 2014; Waldeland, Brustugun, Ramberg, & Helland, 2012). Stereotaktisk bestråling (vanligvis en enkeltfraksjon mellom 12 og 24 Gy basert på metastasens størrelse og lokalisasjon) kan også være aktuelt ved skjelettmetastaser utenfor columna – spesielt hos pasienter med lang forventet levetid, da dette er vist å kunne gi høyere og mer langvarige smertelindringsresponser (Nguyen et al., 2019).

Levermetastaser

Ved massiv levermetastasering og smertefull kapselspreng kan det overveies å gi palliativ strålebehandling mot leveren. Målvolumet er hele organet og feltgrensene kan plasseres like rundt leveren. Bydder et al publiserte at et fraksjoneringsregime med 5 Gy x2 med 24 timers mellomrom ga god effekt (respons hos 54 % av pasientene) (Bydder et al., 2003). Eventuelt kan 8 Gy x1 eller 4 Gy x5 forsøkes (Lock et al., 2012). Stråleindusert leverskade kan oppstå ved doser rundt 30 Gy i 2-Gy fraksjoner til total lever, mens toleransen er langt høyere om < 25 % av leveren bestråles. Ved oligometastatisk sykdom kan stereotaktisk stråling med høyere fraksjonsdose benyttes, mye brukt er 15 Gy x3, eller 8-10 Gy x 5. Markering av metastasen med gullkorn kan være en fordel.

Binyremetastaser

Ved smertegivende metastaser kan en engangsfraksjon (8 Gy) eller fraksjonert behandling (3 Gy x10 eller 4 Gy x5) være aktuelt, avhengig av metastasens utbredelse og symptombilde samt pasientens allmenntilstand og metastase-situasjonen for øvrig. Ved singel binyremetastase kan stereotaksi med kurativt siktemål være relevant (se under).

Oligometastaser

Pasienter med oligometastatisk sykdom på diagnosetidspunktet kan vurderes for mer aggressiv behandling. Definisjonen på primært oligometastatisk sykdom varierer, men i de fleste studier har man inkludert pasienter med begrenset metastasering, vanligvis 1-3 metastaser.

Hjerne- eller binyremetastaser som kan reseseres radikalt eller behandles med stereotaktisk stråleterapi bør ikke oppfattes som kontraindikasjon mot radikal lungekirurgi eller kurativ stereotaktisk strålebehandling (Jasper, Stiles, McDonald, & Palma, 2022), spesielt ved N0 (Ashworth et al., 2014). Selekterte pasienter med N1/2 og solitær metastase kan også vurderes for kjemoradiasjon mot toraks og kirurgi/stereotaksi mot fjernmetastasen. Pasienter som er kandidater for mer aggressiv behandling av oligometastatisk sykdom skal utredes med PET/CT og MR caput, og evt histologisk verifisering av lymfeknuter dersom det har behandlingskonsekvens (Dingemans et al., 2019). Disse pasientene skal diskuteres på regionalt MDT møte for behandlingsanbefaling.

Evt nytte av neoadjuvant eller adjuvant behandling i denne gruppen er ikke avklart. Det er gjort små studier med både neoadjuvant kjemoterapi og TKI med gode PFS-data (Iyengar et al., 2018). Effektiv systemisk behandling er fremhevet som viktig for behandling av denne pasientgruppen, og neoadjuvant kjemo-immunterapi (som for stadium IV) kan også være et alternativ (Hendriks et al., 2023).

Det er i en randomisert fase II-studie vist at lokal konsolidativ behandling (stråleterapi eller kirurgi) mot inntil 3 gjenstående lesjoner etter førstelinjebehandling ga signifikant bedre overlevelse enn observasjon alene (41,2 mot 17,0 mndr) (Gomez et al., 2019). Totaldose og fraksjonering vil bestemmes utfra allmenntilstand og prognose samt metastasenes antall, størrelse og beliggenhet og det er derfor vanskelig å gi standard doseringsanbefalinger (Zhu et al., 2022).

Kirurgisk intervensjon i palliativ situasjon er sjelden aktuelt. Anleggelse av perikardiopleuralt vindu kan forsøkes ved store perikardeffusjoner, fortrinnsvis torakoskopisk (D). Lungereseksjon kan være indisert ved store hemoptyser som er refraktære for strålebehandling, laser og angioembolisering (D). Lungeabscesser behandles vanligvis konservativt eller med perkutan drenering, men spesielt ved empyemutvikling (gjennombrudd til pleura) kan kirurgisk intervensjon bli aktuelt (D).

Førstelinjes behandling, ikke-plateepitelkarsinom, ikke-mutert

Pasienter med adenokarsinom uten påvist ALK-, EGFR- eller ROS1-mutasjon skal vurderes for kombinasjonsbehandling med immunterapi gitt sammen med kjemoterapi, alternativt immunterapi som monoterapi ved høyt PD-L1-uttrykk (se avsnitt 8.3.4: førstelinjes behandling ikke-småcellet lungekreft med PD-L1-lufttrykk > 50 %), eller uavhengig av PD-L1-uttrykk om kjemoterapi ikke er egnet. Denne anbefalingen baseres på flere studier, blant annet den såkalte Keynote 189-studien som var en stor fase III-studie (n=616) som randomiserte mellom standard kjemoterapi (pemetreksed og karboplatin/cisplatin etterfulgt av pemetreksed vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år) eller samme type kjemoterapi kombinert med PD-1-hemmeren pembrolizumab hver 3. uke i opptil 2 år (Gandhi & Garassino, 2018). En oppdatert analyse etter median oppfølgningstid på litt over 5 år viste 5-års overlevelse på 19,4 % i kombinasjonsgruppen mot 11,3 måneder i kjemoterapigruppen (Garassino et al., 2023). Det var tydelig effektforskjell uavhengig av PD-L1-uttrykk (inkludert hos pasienter med PD-L1-negative svulster). Bivirkningsfrekvensen var 72,8 % grad 3-5 i kombinasjonsgruppen mot 67,3 % i kjemoterapigruppen.

Beslutningsforum vedtok 29. april 2019 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda®) i kombinasjon med pemetreksed og platiumholdig kjemoterapi kan innføres til førstelinjebehandling av ikke-småcellet lungekreft uten plateepitelhistologi med PD-L1 uttrykk lavere enn 50 prosent.»

Det er nå også publisert en fase III-studie med 466 inkluderte pasienter med avansert NSCLC uten EGFR-, ALK- eller ROS1-aberrasjoner hvor PD-1-antistoffet cemiplimab i kombinasjon med platinum-dublett ble sammenlignet med kjemoterapi alene (Gogishvili et al., 2022). Oppdaterte tall etter median 28,4 måneder oppfølgning viste en signifikant bedre totaloverlevelse i gruppen som fikk kombinasjonsbehandlingen (21,1 mndr) mot kjemoterapi alene (12,9 mndr), HR 0,65 (Makharadze et al., 2023). Bivirkninger av grad 3 eller høyere forekom noe hyppigere i kombinasjonsgruppen (48,7 %) mot 32,7 % i kjemoterapigruppen.

Subgruppeanalyser viste at median totaloverlevelse var lavere i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling og som hadde PD-L1-uttrykk på under 1 % (median OS 12,8 mndr, HR 0,94) mot for gruppene som hadde 1-49 % PD-L1-utrykk (median OS 23,2 mndr, HR 0,50) og 50 % eller mer (median OS 23,5 mndr, HR 0,56).

Beslutningsforum vedtok 17. juni 2024 følgende:

«Cemiplimab (Libtayo) innføres i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi til førstelinjebehandling av voksne pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som uttrykker PD-L1 (i ≥ 1 % tumorceller), uten EGFR-, ALK- eller ROS1-avvik, som har:

• lokalavansert NSCLC som ikke er kandidater for definitiv kjemostråling

eller

• metastatisk NSCLC»

For pasienter NSCLC uavhengig av histologisk subtype, og PD-L1-uttrykk på 1% eller høyere kan dermed cemiplimab i kombinasjon med platinumdublett være et alternativ. Foreløpig er oppfølgningsvarigheten noe kortere enn for pembrolizumab-kombinasjonen, så det kan være grunn til å avvente beslutningen om å sidestille disse behandlingsalternativene.

Bruk av pemetreksed betinger substitusjon med vitamin B₁₂ (1 mg s.c. hver 9. uke) og folsyre (350-1000 µg/dag) for å redusere toksisitet, dette skal være startet minst 5 dager før oppstart kombinasjonsbehandling. Behandlingsopplegget i detalj vil være 4 kurer i 3-ukers intervall med kombinasjonen pembrolizumab 200 mg iv, pemetreksed (500 mg/m² iv) og karboplatin (AUC 5, maksimalt 750 mg iv). Deretter fortsetter behandlingen med 3 ukers intervall med pembrolizumab (200 mg iv) og pemetreksed (500 mg/m² iv) i inntil 2 år.

Bivirkningene ved kombinasjonsbehandling synes å tilsvare den additive effekten av bivirkninger av immunterapi alene, samt av kjemoterapi alene, og det ser ikke ut til å oppstå synergi i forekomst eller alvorlighetsgrad, eller at helt nye bivirkningsproblemer oppstår. Imidlertid var det i Keynote 189-studien bemerket en noe høyere nyretoksisitet enn forventet (2,0 % grad 3 eller høyere) (Gandhi & Garassino, 2018). Ved toksisitet kan ett eller flere av stoffene avsluttes, men dersom pemetreksed avsluttes vil det fortsatt være aktuelt å kontinuere pembrolizumab. For ytterligere informasjon om bivirkninger relatert til immunterapi, se avsnitt «Bivirkninger ved immunterapi» i kapittel Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 19.

For pasienter NSCLC uavhengig av histologisk subtype, og PD-L1-uttrykk på 1 % eller høyere kan dermed cemiplimab i kombinasjon med platinumdublett være et alternativ. Det er vanskelig å sammenligne studiene, da KN189 ikke inkluderte pasienter med plateepitelhistologi, og dette regimet er innført uavhengig av PD-L1-uttrykk, mens Empower-Lung 3 inkluderte alle NSCLC, og er innført kun ved PD-L1 ≥ 1%. Foreløpig er oppfølgningsvarigheten noe kortere for cemiplimab- enn for pembrolizumab-kombinasjonen.

Pasienter hvor man er usikker på toleransen for kjemoterapi kan trolig profitere på immunterapi alene, utfra studier som viser overlegenhet av pembrolizumab som monoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene hos pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50 % (Reck et al., 2016), og minst likeverdighet ved lavere PD-L1-uttrykk (T. S. K. Mok et al., 2019). Spesielt ved PD-L1-uttrykk over 75 % er det uklart hvilken gevinst man har av å legge kjemoterapi til pembrolizumab alene (Aguilar et al., 2018). I slike tilfeller vil et mulig behandlingsregime være første kur gitt som pembrolizumab 200 mg, og ved god toleranse etter 3 uker overgang til 400 mg hver 6. uke. Ved 6-ukers intervall kan CT-evaluering før hver 2. kur, iallfall innledningsvis, være fornuftig. Se Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

I tillegg er monoterapi med atezolizumab en mulighet for pasienter som er uegnet for platinabasert kjemoterapi, basert på en studie som randomiserte 453 NSCLC-pasienter uavhengig av PD-L1-uttrykk til enten atezolizumab eller monoterapi gemcitabin eller vinorelbin (S. M. Lee et al., 2023). Pasienter i atezolizumab-gruppen hadde en noe lengre totaloverlevelse (10,3 måneder) enn kjemoterapigruppen (9,2 måneder), med en HR på 0,78.

Beslutningsforum vedtok 21.10.24 (nyemetoder.no) (PDF):

1. Atezolizumab (Tecentriq) som monoterapi innføres til førstelinjebehandling av voksne med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som er uegnet for platinabasert kjemoterapi
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk til aktuell indikasjon fra beslutningstidspunktet.

Førstelinjes behandling, ikke-plateepitelkarsinom, mutasjonspositiv

Det er fra flere studier tydelig at pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner har bedre nytte av målrettet behandling enn immunterapi i første linje og pasienter med slike mutasjoner ble ikke inkludert i disse førstelinje-studiene med immunterapi. Pasienter med funn som muliggjør målrettet behandlng bør følgelig ikke tilbys immunterapi i første linje, se Målrettet behandling.

Førstelinjebehandling, plateepitelkarsinom

Også for pasienter med plateepitelkarsinom viser en stor (n=559) fase III-studie (Keynote 407) at kombinasjonen pembrolizumab og kjemoterapi (paklitaksel og karboplatin) gir bedre resultater enn kjemoterapi alene, uavhengig av PD-L1-uttrykk (Paz-Ares et al., 2018). En oppdatert overlevelsesanalyse, etter median oppfølgningstid på 14,3 måneder, viste median totaloverlevelse på 17,1 måneder i kombinasjonsgruppen, mot 11,6 måneder hos pasienter som kun fikk kjemoterapi, og grad 3-5-bivirkninger forekom hos 74,1 % i kombinasjonsgruppen mot 69,6 % i kjemoterapigruppen (Paz-Ares et al., 2020).

Kjemoterapien i studien ble gitt med relativt høye doser; paklitaksel 200 mg/kvm hver 3. uke, eller nab-paklitasel 100 mg/kvm ukentlig og karboplatin AUC 6. Man bør ha lav terskel for dosereduksjon, og dette bør vurderes spesielt hos eldre pasienter og pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 2). Paklitaksel og nab-paklitaksel gir risiko for kumulativ polynevropati, og spesiell varsomhet bør utvises hos personer som er spesielt disponert (f.eks. diabetisk nevropati). Paklitaksel kan gi allergiske reaksjoner, og forbehandling med steroider, antihistamin og H2-blokker er nødvendig. Nab-paklitaksel gir mindre risiko for allergiske reaksjoner og det er ikke nødvendig med slik forbehandling. I studien ble det ikke påvist effektforskjeller mellom pasienter som fikk nab-paklitaksel eller paklitaksel. Det var noe mer grad 3-4 anemi og neutropeni i gruppen som fikk nab-paklitaksel (henholdsvis 24 % og 34 %) sammenlignet med paklitaksel (10 % og 15 %), ellers var bivirkningsprofilen ganske lik (hårtap er hyppig). For de fleste vil dermed paklitaksel være å foretrekke over nab-paklitaksel.

Pasienter hvor man er usikker på toleransen for kjemoterapi kan trolig profitere på immunterapi alene, utfra studier som viser overlegenhet av pembrolizumab som monoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene hos pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50 %, og minst likeverdighet ved lavere PD-L1-uttrykk. Spesielt ved PD-L1-uttrykk over 75 % er det uklart hvilken gevinst man har av å legge kjemoterapi til pembrolizumab alene (Aguilar et al., 2018). Se under: avsnitt "Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %

Beslutningsforum vedtok 26. oktober 2020 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda) i kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab-paklitaksel kan innføres ved førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel ikke-småcellet lungekreft for pasienter med PD-L1-uttrykk < 50 %.»

Behandlingsoppsettet med paklitaksel kan være som følger:

• Kvelden før kur: deksametason 20 mg po, pantoprazol 40 mg po
• Morgenen før kur: deksametason 20 mg po, pantoprazol 40 mg po, cetirizin 10 mg po, famotidin 20 mg po, ondansetron 8 mg po (ev. netupitant/palonosetron)
• Rekkefølge på kur:

1. Pembrolizumab 200 mg iv over 30 min
2. Paklitaksel 200 (ev. 175) mg/kvm iv over 3 timer
3. Karboplatin AUC 6 (ev. AUC 5) iv over 1 time

• Kvelden kurdag: ondansetron 8 mg po
• Morgenen etter kur: deksametason 8 mg po

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 20.

Førstelinjes behandling ikke-småcellet lungekreft med PD-L1-uttrykk ≥ 50 %

PD-L1-uttrykket har betydning for behandlingsvalg i førstelinje, og PD-L1-analyse bør foreligge før behandlingsoppstart. Internasjonale data indikerer at om lag 1/3 av pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft har PD-L1-uttrykk på minst 50 %.

Pasienter med ikke-småcellet lungekreft og PD-L1-uttrykk ≥50 % kan vurderes for immunterapi som monoterapi i første linje basert på blant annet en fase III-studie (Keynote 024) hvor pasienter med ikke-småcellet lungekreft (både adenokarsinom og plateepitelkarsinom) og PD-L1-uttrykk ≥50 % ble randomisert til enten monoterapi med PD-1-hemmeren pembrolizumab, eller konvensjonell platinumdublett (Reck et al., 2016). Studien viste en klart bedre effekt av pembrolizumab sammenlignet med kjemoterapi. Pembrolizumab gav bedre progresjonsfri overlevelse enn standard platinumbasert kjemoterapi (10,3 måneder vs 6,0), bedre totaloverlevelse (median 30,0 mndr versus 14,2 mndr, HR 0,63) og høyere responsrate (46 % vs 28 %). Det var også færre grad 3-5 bivirkninger med pembrolizumab enn med platinum-dublett (27 % vs 53 %) (Reck et al., 2016).

Pembrolizumab monoterapi gis som flat dose 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke (eksempelvis første kur 200 mg, derettter 400 mg-dosering) til progresjon eller til ikke-tolerable bivirkninger. Behandling utover to år er neppe indisert (se også avsnitt «Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling» i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet). CT-evaluering etter hver 2. kur ved 6-ukers intervall, evt hver 3. kur ved 3-ukers intervall).

Empower-Lung 1-studien randomiserte tidligere ubehandlede ikke-småcellet lungekreft-pasienter med PD-L1-uttrykk i ≥ 50 % av tumorceller til enten cemiplimab alene, eller kombinasjonskjemoterapi. Ved progresjon på cemiplimab kunne inntil fire kurer kjemoterapi legges til, og cemiplimab kontinueres (Sezer et al., 2021). PD-L1-uttrykk ble analysert med antistoffklonen 22C3. 710 pasienter ble randomisert 1:1, og av 563 som hadde bekreftet PD-L1 ≥ 50 % var median overlevelse 26,1 mndr for pasienter behandlet med cemiplimab, versus 14,2 mndr for kjemoterapigruppen (HR 0,57) (Özgüroğlu et al., 2023). Også her var bivirkningsprofilen i favør cemiplimab. Cemiplimab doseres 350 mg iv flatt, hver 3. uke.

Beslutningsforum vedtok 21. november 2022 følgende:

1. Cemiplimab (Libtayo) innføres som monoterapi til førstelinjebehandling av voksne pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som uttrykker PD-L1 (i ≥ 50 % tumorceller), uten EGFR-, ALK eller ROS1-avvik, som har:

enten

• • lokalavansert NSCLC som ikke er kandidater for definitiv kjemostråling,

eller

1. • metastatisk NSCLC
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk i forbindelse med oppstart av neste onkologianbud.

Beslutningsforum vedtok 22. mai 2017 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda®) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft hos voksne med PD-L1 uttrykk på minst 50 % uten EGFR- eller ALK-positive mutasjoner i tumor.»

I en annen studie ble tidligere ubehandlede ikke-småcellet lungekreft-pasienter med uttrykk av PD-L1 randomisert til enten atezolizumab alene, eller kombinasjonskjemoterapi (Herbst et al., 2020). I denne studien ble 3192 pasienter screenet for PD-L1-status med et spesifikt assay (antistoffet SP142). Av totalgruppen ble 2605 av disse (82 %) funnet å ikke ha PD-L1-ekspresjon, mens 205 hadde høyt PD-L1-uttrykk og verken EGFR- eller ALK-mutasjon. I denne høy-uttrykksgruppen ble det påvist en overlevelsesgevinst hos dem som fikk atezolizumab (median overlevelse 20,2 måneder) sammenlignet med dem som fikk kjemoterapi (median overlevelse 13,1 måneder). Det er ikke opplagt at denne selekterte gruppen er sammenlignbar med pasientgruppen som ble inkludert i Keynote 024-studien nevnt over.

Beslutningsforum vedtok 30 august 2021 følgende:

1. Atezolizumab (Tecentriq) innføres til førstelinjebehandling av metastatisk ikkesmåcellet lungekreft (NSCLC) med tumor som har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % tumorceller (TC) eller i ≥ 10 % tumorinfiltrerende immunceller (IC) og som ikke har EGFR-mutasjons- eller ALK-translokasjonspositiv NSCLC.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.

Atezolizumab kan være et alternativ som førstelinjebehandling hos ikke-småcellet lungekreft-pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, men pembrolizumab eller cemiplimab anbefales som førstevalg på grunn av data fra en mindre selektert gruppe. Foretrukket preparat vil bli LIS-anbudsvinner.

Anbefaling - Førstelinjebehandling av pasienter med ikke-plateepitelkarsinom uten EGFR-, ALK- ROS1-, NTRK-, RET- eller BRAF-mutasjoner:   

Anbefaling - Førstelinjebehandling av pasienter med plateepitelkarsinom:

Førstelinjes behandling, andre histologier

Pasienter med storcellet nevroendokrint karsinom bør behandles særskilt, se Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC). Adenoid cystisk karsinom er ansett lite kjemofølsom, men kombinasjonen cisplatin, epirubicin og syklofosfamid som også benyttes ved thymus-svulster kan være aktuelt (se avsnitt «Ikke-kurativ behandling» i Onkologisk behandling). Sarkomatoide karsinomer er også lite kjemofølsomme, men kan ha cMet-aberrasjoner og dermed være aktuelle for kliniske studier (se «Sarkomatoid karsinom» i Histopatologisk diagnostikk).

I sum ser dagens behandlingsalgoritme for medikamentell behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft ut som i Figur 21.

EGFR-mutasjon

Den viktigste prediktor for effekt av EGFR-hemmende behandling med EGFR-TKI er aktiverende EGFR-mutasjoner (Mut+), se f.eks. (Lynch et al., 2004). I non-plateepitelkarsinomer er andelen EGFR-positive i Norge ca 10 % (Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft). De vanligste mutasjonene er delesjoner i ekson 19, og punktmutasjonen L858R i ekson 21. Men ca 10 % av såkalte aktiverende mutasjoner forekommer som andre forandringer i eksonene 18, 19, 20 og 21. Insersjoner i ekson 20 er også aktiverende mutasjoner, men har oftest liten eller ingen nytte av dagens EGFR-TKI og kan være aktuelle for annen målrettet behandling (se "Uvanlige mutasjoner i EGFR-genet").

I Norge anbefales testing for EGFR-mutasjon som rutine hos alle pasienter med ikke-småcellet ikke-plateepitelkarsinom (se 6.9.9). Det er viktig å være klar over at osimertinib gitt etter immunterapi gir en ikke ubetydelig risiko for alvorlig pneumonitt, og man bør derfor avvente mutasjonssvar for å eventuelt kunne gi dette i første linje (Schoenfeld et al., 2019). Immunterapi i første linje uten EGFR-svar bør altså unngås, spesielt ved høy sannsynlighet for mutasjonspositivitet (lite- eller aldrirøykende pasient). Dersom det haster å komme i gang med behandling kan man f.eks. starte med kjemoterapi uten immunterapi første kur. Immunterapi etter osimertinib er ikke vist å gi økt pneumonittrisiko.

Gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib og osimertinib har alle markedsføringstillatelse som førstelinjebehandling for pasienter med avansert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft. Gefitinib , erlotinib og afatinib oppfattes som tilnærmet likeverdige preparater (T. S. Mok et al., 2009; Rosell et al., 2012; Sequist et al., 2013), mens dakomitinib har noe lengre effektvarighet men mer bivirkninger (Y. L. Wu et al., 2017).

En fase III-studie randomiserte ubehandlede pasienter med EGFR-mutasjon til enten EGFR-hemmeren osimertinib, eller standard-behandling med enten gefitinib eller erlotinib (Soria et al., 2018). Overkrysning til osimertinib var mulig for de som ble randomisert til standard behandling. Median PFS var signifikant bedre for osimertinib med 18,9 måneder versus 10,2 måneder for standard behandling. PFS for pasienter med hjernemetastaser ved studieinklusjon var 15,2 måneder for osimertinib versus 9,6 måneder for standard behandling. CNS-progresjon tilkom hos 6 % i osimertinib-armen versus 15 % i standard-armen. Median OS for pasienter som fikk osimertinib var 38,6 måneder, mot 31,8 måneder i standard-armen (Ramalingam et al., 2020). Osimertinib har en relativt gunstig bivirkningsprofil; i denne studien ble det rapportert en forekomst av grad 3 eller høyere bivirkninger hos 42 % av pasientene som fikk osimertinib, mot 47 % av pasientene som mottok gefitinib eller erlotinib.

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk EGFR-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib oppfattes å ha tydelig bedre effekt, ikke minst intracerebralt, og en mildere bivirkningsprofil enn de andre EGFR-hemmerne. Norsk lungekreftgruppe vurderer derfor osimertinib som førstevalg. Ved toksisitet eller annen grunn til bytte av EGFR-hemmer, bør valg gjøres basert på pris og antatt toleranse.

Også pasienter med hjernemetastaser kan være aktuelle for primær behandling med osimertinib, spesielt dersom stereotaksi ikke er aktuelt. Disse bør følges med regelmessig MR caput.

Det er nå også publisert data som viser at pasienter med EGFR-mutert lungekreft som får kombinasjonen osimertinib og kjemoterapi (4 kurer karboplatin/pemetreksed etterfulgt av pemetreksed vedlikeholdsbehandling) har lengre median progresjonsfri overlevelse enn pasienter som starter med osimertinib alene (29,4 vs 19,9 måneder, HR 0,62) (Planchard et al., 2023). Effekten var størst hos pasienter med hjernemetastaser ved oppstart (24,9 vs 13,8 måneder, HR 0,47). Så langt er det ikke vist signifikant effekt på totaloverlevelse, og bivirkningsfrekvensen var ikke overraskende betydelig høyere i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling (64 % grad 3-4, mot 27 % grad 3-4 i monoterapigruppen). Pasienter med behov for rask sykdomskontroll og stor sykdomsbyrde kan være spesielt aktuelle for slik kombinasjonsbehandling.

Uvanlige mutasjoner i EGFR-genet

Med få unntak har alle fase III-studier med EGFR-TKI ekskludert pasienter med andre EGFR-mutasjoner enn de vanlige del19 og L858R. Derfor er det begrenset kunnskap om effekten av EGFR-TKI ved såkalte uvanlige mutasjoner, som forekommer hos 10-15 % av alle med EGFR-mutert lungekreft.

I en post-hoc-analyse ble 38 pasienter med enten L861Q-, S768I- eller G719X-mutasjoner som var behandlet med afatinib samlet fra tre studier (en enkeltarm og to randomiserte studier). Den objektive responsraten var 71,1 % og PFS var 10,7 måneder, noe som førte til FDA-godkjenning av afatinib for disse spesifikke mutasjonene (i tillegg til de vanlige mutasjonene) (J. C. Yang et al., 2015). I samme analyse var det også en gruppe på 23 pasienter med ekson 20-insersjoner. Hos disse var objektive responsrate på afatinib kun 8,7 % og PFS 2,7 måneder. Lignende resultater ble rapportert fra en database med pasienter inkludert i ulike kliniske studier og programmer for utvidet tilgang (127 pasienter med uvanlige mutasjoner og 77 med ekson 20-insersjoner) (J. C. Yang et al., 2020; J. C. Yang et al., 2015).

Osimertinib har blitt evaluert hos pasienter med uvanlige mutasjoner i en prospektiv koreansk enarmet studie (J. H. Cho et al., 2020). Av 36 pasienter hadde 50 % objektiv respons og median PFS var 8,2 måneder. I en nordisk post-hoc analyse av 11 pasienter med uvanlige mutasjoner, behandlet med osimertinib i enten første eller senere linjer fant man en signifikant lengre median PFS hos pasienter med dobbelmutasjoner der G719X var en av mutasjonerene, sammenlignet med gruppen med singelmutasjoner (13,7 måneder versus 3,5 måneder, p=0,003) (Eide et al., 2022). Total overlevelse reflekterte PFS-resultatene (henholdsvis 29,3 måneder vs 7,5 måneder, p=0,001, for sammensatte mutasjoner vs andre mutasjoner). Blant 11 pasienter med hjernemetastaser ved start osimertinib, ble intrakranielle responser observert på tvers av alle grupper, og den totale intrakraniale responsraten var 36,4 %. Også den sjeldne punktmutasjonen L747P i ekson 19 (som altså ikke er en ekson 19-delesjon) har lavere responsrater enn de hyppig forekommende mutasjonene, men noen rapporterer om en viss effekt av afatinib og osimertinib, eventuelt i kombinasjon med kjemoterapi.

Insersjoner i EGFR-genets ekson 20 resulterer også i ligand-uavhengig EGFR signalering men induserer som oftest «steric hindrance» som blokkerer TKI-binding, og EGFR-TKI’ene nevnt over vil ha liten eller ingen effekt. Et mulig unntak er insersjonen  A763_Y764 insFQEA, hvor det har vært flere rapporter om respons ved bruk av osimertinib (van Veggel et al., 2020; J. Y. Wu, Yu, & Shih, 2019). Antistoffet amivantamab har i en fase I-studie med 81 tidligere behandlede pasienter med ekson 20-insersjoner gitt responsrater på 40 %, median responsvarighet på 11,1 mndr, og median progresjonsfri overlevelse på 8,3 mndr (Park et al., 2021). En stor andel av pasientene utviklet utslett (86 %) og paronykier (45 %), men grad 3-4 hendelser var relativt sjeldne. Antistoffet gis ukentlig (1050 mg eller 1400 mg, ved vekt under eller over 80 kg) de første 4 ukene, deretter hver 2. uke til progresjon eller uakseptabel toksisitet.

Beslutningsforum vedtok 19.6.2023 følgende:

«1. Amivantamab (Rybrevant) innføres ikke til behandling av voksne pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) ekson 20 innsettingsmutasjon, etter at platinabasert behandling har mislyktes.

2. Det er ikke dokumentert en klinisk nytte som står i forhold til prisen på legemidlet.

3. Sykehusinnkjøp bes gjenoppta forhandlingene med leverandør.»

Totalt sett er det rimelig å forsøke afatinib ved uvanlige mutasjoner utenom insersjoner i ekson 20, på bakgrunn av mer robuste data, men osimertinib kan også forsøkes, spesielt ved toksistetsproblematikk med afatinib. Førstelinjebehandling hos pasienter med ekson 20-insersjoner (med unntak av insersjonen  A763_Y764 insFQEA  som nevnt over) bør være kjemoterapi som karboplatin/pemetreksed, uavhengig av PD-L1-uttrykk pga liten sannsynlighet for effekt av immunterapi.

Bivirkninger ved EGFR-behandling

Bivirkningene ved EGFR-TKI inkluderer hudbivirkninger i ansikt og overkropp, noen utvikler også diare. Behandling med steroidsalve/krem, evt systemisk tetracyclin vil være aktuelt (Thatcher et al., 2009). Diarre kan håndteres med loperamid, alternativt opiumdråper (Dropizol®). Hos noen er bivirkningene av en slik grad at dosereduksjon eller bytte til en annen EGFR-TKI kan være aktuelt.

Oppfølgning under EGFR-behandling

Pasienter som starter EGFR-TKI kan rask utvikle bivirkninger, og bør etter få uker settes opp til en klinisk kontroll med blodprøver (tellinger, nyre- og leverprøver) samt EKG for vurdering av QT-tid. CT-evaluering anbefales hver 3. måned iallfall første år, før eventuelt lengre intervall. MR caput bør tas før oppstart, men påviste metastaser trenger ikke automatisk lede til stråleterapi (se avsnitt "Hjernemetastaser" i Palliativ strålebehandling). MR caput tas regelmessig (hver 3. måned) ved kjente hjernemetaser, og med lav terskel ved mistanke om tilkomst av hjernemetastaser.

Behandling etter progresjon på EGFR-hemmere

Osimertinib har markedsføringsgodkjennelse til bruk for pasienter med påvist T790M-mutasjon som har progrediert på minst en linje EGFR-hemmer, på bakgrunn av en fase III-studie var det bedret median progresjonsfri overlevelse med osimertinib (10,1 måneder mot 4,4 måneder med platinumdublett) (T. S. Mok et al., 2017). Færre pasienter i osimertinib-gruppen fikk grad 3-5-bivirkninger (23 % mot 47 %).

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib anbefales derfor ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon i biopsi (eventuelt i blodprøve) tatt etter progresjon.

Ved progresjon etter osimertinib, eller ved ikke påvist T790M-mutasjon hos pasienter behandlet med annen EGFR-TKI enn osimertinib i førstelinje, anbefales karboplatin i kombinasjon med pemetreksed. Det kan være aktuelt å kontinuere osimertinib sammen med kjemoterapi, spesielt ved intracerebral non-progresjon. Også stråleterapi av singel-/oligoprogressive lesjoner kan være aktuelt, med kontinuert behandling med osimertinib. Immunterapi har ikke vist overbevisende effekt hos EGFR-positive tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk (Arter & Nagasaka, 2024; Lisberg et al., 2018). Docetaksel kan eventuelt forsøkes i tredjelinje. Kliniske studier kan være et godt alternativ.

ALK-translokasjon

Flere medikamenter som spesifikt hemmer ALK-kinasen er nå tilgjengelige eller under utvikling. Alle tilgjengelige medikamenter kan brukes basert på IHK-svar uten FISH-bekreftelse.

Det første preparatet som fikk markedsføringstillatelse er krizotinib (Xalkori®). En randomisert fase III-studie viste at krizotinib gav en lengre progresjonsfri overlevelse (10,9 mndr) sammenlignet med kjemoterapi (7,0 mndr) (Solomon et al., 2014).

Ceritinib (Zykadia ®) har også markedsføringstillatelse i førstelinje basert på en randomisert fase III-studie som viste lengre PFS (16,6 måneder) enn med kjemoterapi (8,1 måneder) (Soria et al., 2017).

Både krizotinib og ceritinib har positivt vedtak fra Beslutningsforum for bruk i førstelinje, men disse er ikke lenger førstevalg.

Vanlige bivirkninger med krizotinib inkluderer synsforstyrrelser (lysglimt), mage-/tarmproblematikk og stigning i leverenzymer. Dosereduksjon kan være nødvendig.

Alektinib (Alecensa ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (S. H. Ou et al., 2016; A. T. Shaw et al., 2016). Standarddosering er 600 mg x2 (8 kapsler à 150 mg). I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for alektinib 25,7 måneder, mot 10,4 måneder for krizotinib (Peters et al., 2017). I alektinib-gruppen fikk 12 % hjernemetastaser, mot 45 % av de krizotinib-behandlede. Grad 3-5-bivirkninger var hyppigere hos de krizotinib-behandlede (50 % mot 41 %). Senere oppdatering av denne studien viste median progresjonsfri overlevelse for alektinib på 34,8 måneder, mot 10,9 måneder for krizotinib. Som nevnt over (8.1.2) kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med alektinib og følges med MR caput i stedet for bestråling (S. M. Gadgeel et al., 2016).

Beslutningsforum vedtok 25.6.18 følgende:

«Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Alektinib hos pasienter som tidligere er behandlet med krizotinib er til vurdering i Nye metoder, men beslutning er ikke fattet.

Alektinib har en relativt gunstig bivirkningsprofil, men muskelsmerter er vanlig. Det kan også være en utfordring å ta full dose med 8 tabletter daglig.

Brigatinib (Alunbrig ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (Camidge et al., 2018; Camidge et al., 2020; Huber et al., 2020; D. W. Kim et al., 2017). Standarddosering startes med en uke med 90 mg x1 etterfulgt av 180 mg x1 (1 kapsel av respektiv styrke), dette er vist å redusere riskiko for «early onset pulmonary events» (EOPE). I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for brigatinib 24,0 måneder, mot 11,0 måneder for krizotinib (Camidge et al., 2020). Hos pasienter med hjernemetastaser ved inklusjon i studien (n=96) var responsraten 78 % hos pasienter som fikk brigatinib, mot 26 % hos dem som fikk krizotinib. Som nevnt over (8.1.2 Hjernemetastaser) kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med brigatinib og følges med MR caput i stedet for stråling av hjerne.

Beslutningsforum vedtok 15.2.21 følgende:

«1. Brigatinib (Alunbrig) innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Legemiddelet skal inngå i anbud og kan tas i bruk fra avtalestart som er 01.07.2021.Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Brigatinib kan gi EOPE, med utvikling av dyspne og hypoksi i løpet av de første 7 dagene etter oppstart (Ng et al., 2020). Forekomsten er lavere med en start-dose på 90 mg første uke, rapportert hyppighet er da 4,5 %, med 3 % i grad 3 eller verre. Disse symptomene er vanligvis ikke uttrykk for pneumonitt, gir seg ofte av seg selv, men det kan bli behov for å pause medikamentet eller avvente videre opptrapping. I alvorlige tilfeller kreves oksygentilskudd. Pasienter skal derfor informeres om viktigheten av å holde seg til startdosenivået første uke og også gis beskjed om å ta kontakt med sykehus ved utvikling av dyspne.

Lorlatinib (Lorviqua ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft både i første linje, og etter tidligere behandling med ALK-hemmer. Femårsdata fra fase 3-studien med lorlatinib vs krizotinib er nå publisert (Solomon et al., 2024). I studien var 60 % av pasientene som startet med lorlatinib uten tegn til progresjon etter 5 år, mot 8 % av dem som startet krizotinib. Etter 5 år var fortsatt 92 % av pasienten som startet med lorlatinib uten tegn til intrakraniell progresjon, mot 21 % av de krizotinib-behandlede. 

Beslutningsforum vedtok 23.5.22 følgende:

«1. Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av voksne pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med en ALK-hemmer.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Lorlatinib er også studert etter progresjon på andre ALK-hemmere, og viser effekt også etter alektinib og brigatinib (Solomon et al., 2018), se avsnitt "Behandling ved progresjon på ALK-hemmer" .

Verken briatinib eller alektinib har rapportert 5-års PFS, men 4-års PFS er 63 % for lorlatinib, 43,7 % for alektinib og 36 % for brigatinib.

Utfra foreliggende data oppfattes lorlatinib som et klart mer effektivt preparat enn brigatinib og alektinib og bør være førstevalg i førstelinje for ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft. Men lorlatinib har en bivirkningsprofil som gjør at man skal vurdere om dette er det riktige valget til den enkelte pasient. Oppdaterte bivirkningsfrekvenser viser grad 3-4-bivirkninger hos 77 %, med hypertrigylseridemi (25 %), vektøkning (23 %) hyperkolesterolemi (21 %) og hypertensjon (12 %) som de hyppigste med grad 3–4. Også kognitive effekter av alle grader forekom hos 28 %,  stemningsforstyrrelser hos 21 %, talepåvirkning av ulik type hos 6 % og psykotiske effekter hos 5 %. Dosereduksjoner og pauser i behandlingen kan bli nødvendig. Det er viktig å være oppmerksom på interaksjoner, spesielt med visse statiner som simvastatin. Anbefalt statin er rosuvastatin. Produsenten av lorlatinib (Pfizer) har publisert en god behandlingsveileder for håndtering av bivirkninger.

Behandling ved progresjon på ALK-hemmer

Brigatinib har markedsføringstillatelse til bruk etter krizotinib, basert blant annet på en fase 2-studie, som randomiserte 222 krizotinib-refraktære pasienter til to ulike doseringsregimer av brigatinib (Huber et al., 2020; D. W. Kim et al., 2017). I den aktuelle doseringsvarianten (90 mg daglig i 7 dager, etterfulgt av 180 mg daglig), var ORR 56 %, PFS 16,7 måneder og bivirkningene var relativt moderate. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Brigatinib (Alunbrig) kan innføres til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) tidligere behandlet med krizotinib.»

Alektinib har også markedsføringstillatelse til bruk etter krizotinib, basert blant annet på en liten fase III-studie som randomiserte 119 pasienter 2:1 til enten alektinib eller kjemoterapi (pemetreksed eller docetaksel). PFS var 10,9 mndr med alektinib mot 1,4 mndr med kjemo. Intrakraniell responsrate var 67 % med alektinib mot 0 % med kjemoterapi (Wolf et al., 2022). Alektinib som slik andrelinjebehandling er ikke vurdert i Beslutningsforum.

Ved progresjon på alektinib enten som første- eller andrelinje er den vanligste årsaken til resistens en sekundær punktmutasjon, G1202R. Lorlatinib er rapportert å være virksom tross tilstedeværelse av G1202R, og er vist å gi responsrater i området 30-40 % og median PFS på drøyt 6 mndr etter progresjon etter non-krizotinib ALK-hemmer (Felip, Shaw, et al., 2021; A. T. Shaw, Solomon, Besse, et al., 2019; Solomon et al., 2018). Lorlatinib har også god hjernepenetranse, med ca 50 % CNS-respons hos pasienter med hjernemetastaser og som hadde progrediert etter non-krizotinib ALK-hemmer. Lorlatinib gis som en tablett daglig, 100 mg. Bivirkninger inkluderer påvirkning av lipidstoffskiftet, samt mentale/kognitive endringer. Dosereduksjon til 75 mg x1, evt til 50 mg x1 kan være nødvendig.

Lorlatinib til bruk etter alektinib ble vurdert i Beslutningsforum 14.12.20 med følgende vedtak:

«Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre- eller senere linjer. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.»

Ingen av de andre tilgjengelige ALK-hemmerne er vist å ha effekt mot G1202R-mutasjonen. Brigatinib er rapportert å kunne gi responser hos enkeltpasienter med progresjon etter alektinib, men effekiten er generelt begrenset (Hochmair et al., 2019; S. I. Ou et al., 2022).

Ved progresjon etter lorlatinib anbefales karboplatin i kombinasjon med pemetreksed. Immunterapi har ikke vist overbevisende effekt hos ALK-positive tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk. Docetaksel kan eventuelt forsøkes i neste linje. Kliniske studier kan være et godt alternativ.

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk.

Forekomsten av BRAF-mutasjoner er rundt 2%, og finnes både hos røykere og aldri-røykere. Kombinasjonen av BRAF-hemmeren dabrafenib og MEK-hemmeren trametinib har nå markedsføringstillatelse ved BRAF^V600-positiv lungekreft uansett linje. Det er kun punktmutasjoner i kodon 600 (V600E/K/X) som gir behandlingsrespons med dagens BRAF/MEK-hemmere, disse utgjør ca 50 % av alle BRAF-mutasjoner som detekteres ved ikke-småcellet lungekreft.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble 57 BRAF^V600-muterte pasienter som hadde progrediert etter platinumdublett behandlet med kombinasjonen dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2016). Man fant en responsrate på 68,4 %, progresjonsfri overlevelse på 10,2 måneder og median overlevelse 18,2 mndr. Oppdaterte tall viste 5-årsoverlevelse på 19 % (Planchard et al., 2022). Bivirkningsfrekvensen var relativt høy, med 49 % grad 3-4. Pyreksi var hyppigst (56 %), fulgt av kvalme/diaré, asteni og nedsatt apetitt. Grad 3-4-nøytropeni ble sett hos 8 %, og hyponatremi hos 10 %.

I samme studie ble det også inkludert en kohort med 36 behandlingsnaïve BRAF muterte pasienter med lokalavansert eller metastatisk sykdom som mottok kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2017). Responsraten var 64 %, median PFS 10,8 måneder, median overlevelse 17,3 måneder og 5-årsoverlevelse 22 %. Bivirkningsprofilen var som hos tidligere behandlede.

Dabrafenib (150 mg x2) kombinert med trametinib (2 mg x1) har markedsføringstillatelse ved BRAF-mutert ikke-småcellet lungekreft både i første og senere linjer.

Kombinasjonen dabrafenib/trametinib ble vurdert av Beslutningsforum 22.5.23 med følgende konklusjon:

«1. Dabrafenib (Tafinlar) og trametinib (Mekinist) i kombinasjon innføres til behandling av voksne pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft med en BRAF V600-mutasjon.

2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Det synes utfra foreliggende data rimelig å anbefale dabrafenib/trametinib i førstelinje hos behandlingsnaïve pasienter med BRAF V600-mutasjon, mens denne kombinasjonen også er aktuell hos pasienter med BRAF-mutasjon som har fått annen behandling tidligere.

Ved progresjon på BRAF-hemmer gitt i førstelinje anbefales (kjemo-)immunterapi som ved førstelinjes behandling av ikke-mutert ikke-småcellet lungekreft. Immunterapi alene kan forsvares ved høyt PD-L1-uttrykk da responsratene ser ut til å tilsvare de man ser ved ikke-mutert lungekreft (i motsetning til ved f.eks. EGFR-mutasjoner) (Gibson et al., 2023; Guisier et al., 2020).

ROS1-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk. Som for EGFR og ALK forekommer ROS1-translokasjoner nærmest utelukkende i adenokarsinomer. Krizotinib hemmer aktivert ROS1, og har markedsføringstillatelse for førstelinjes-behandling eller etter annen behandling der denne aberrasjonen er påvist. I en ikke-randomisert studie med 50 pasienter med påvist ROS1-rearrangement som ble behandlet med krizotinib var responsvarighet 17,6 mndr og responsraten var 72 % (A. T. Shaw et al., 2014). Testing for ROS1 gjøres nå rutinemessig av alle med ikke-småcellet lungekreft av ikke-plateepitelkarsinomtype, altså samme populasjon som testes for ALK- og EGFR-mutasjoner.

Krizotinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 23.4.18 med følgende konklusjon:

«Krizotinib (Xalkori®) kan innføres til behandling av ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft.»

Entrektinib er en tyrosinkinasehemmer som inhiberer både TRK- og ROS1-kinasene, og har god CNS-penetrans (Doebele et al., 2020; Drilon, Siena, et al., 2020; Drilon et al., 2017). I en sammenstilling av data fra tre tidlig-fasestudier med entrektinib ved ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft, fant man en respons hos 41 av 53 pasienter (77 %), og median responsvarighet på 24,6 måneder. Vektøkning og nøytropeni var de hyppigst forekommende grad 3-4-bivirkningene (Drilon, Siena, et al., 2020). I en oppdatering av disse studiene med totalt 161 pasienter ble det rapportert om responsrate på 67 %, median PFS 15,7 måneder og 81 % av pasientene var i live 12 måneder etter oppstart behahdling. Intrakraniell respons ble sett hos 19 av 24 pasienter (79 %) med median intrakraniell responsvarighet på 12,9 måneder. Bivirkningsprofilen var ikke endret (Dziadziuszko et al., 2021).

Entrektinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrectinib (Rozlytrek) innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

2. Innføringen er knyttet til en alternativ prisavtale, der tilbudt pris ved denne indikasjonen, forutsetter innføring av entrektinib (Rozlytrek) til behandling av pasienter over 12 år som har lokalavansert eller metastatisk kreft med NTRKfusjonspositive solide svulster.

3. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

4. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022 da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Lorlatinib har effekt hos krizotinib-refraktær ROS1-positiv sykdom, men er ikke vurdert i Nye Metoder for denne indikasjonen (A. T. Shaw, Solomon, Chiari, et al., 2019). Ceritinib har effekt som førstelinjes ROS1-behandling, men har ikke ROS1-godkjenning (S. M. Lim et al., 2017).

Andre godkjente ALK-hemmere er ikke funnet å være virksomme ved ROS1-positiv sykdom. Kjemoterapi kombinert med immunterapi som ved førstelinjes behandling av ikke-mutert ikke-småcellet lungekreft anbefales ved progresjon på ROS1-hemmer. Immunterapi alene direkte etter ROS1-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

Entrektinib og krizotinib er ikke sammenliknet direkte i kliniske studier for ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft. Real-world-data på krizotinib sammenlignet med studiedata på entrektinib tydet på en viss overlegenhet av entrektinib (Doebele et al., 2021). Foreliggende data, både CNS-effektivitet og en noe mer gunstig bivirkningsprofil, gjør at det er grunnlag for å anbefale entrektinib over krizotinib som førstevalg som førstelinjebehandling ved ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft.

NTRK-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk.

Genrearrangering som involverer nevrotrofin kinasegener (NTRK1, NTRK2, NTRK3) forekommer med en frekvens på ca 0,24 % ved ikke-småcellet lungekreft (Westphalen et al., 2021), og forårsaker uttrykk av konstitutivt aktive fusjonsproteiner med tropomyosin-reseptorkinase (TRKA/B/C) som er onkogene drivere av tumorvekst. Flere TRK-hemmere er utviklet, blant andre entrektinib og larotrektinib som begge er EMA-godkjente (Doebele et al., 2020; Hong et al., 2020).

Entrektinib er også aktuell for ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft (se 8.4.4). Entrektinib har indikasjon som monoterapi til pasienter med solide tumorer med påvist NTRK-genfusjon uten tilfredsstillende behandlingsalternativer. Median responsvarighet med entrektinib er rapportert å være 10 måneder, men med vide konfidensintervall (95 % 7,1 måneder til ikke estimerbar), og median PFS 11,2 måneder (Doebele et al., 2020). I denne studien hadde 27 % hjernemetastaser, og 10 av 54 pasienter hadde ikke-småcellet lungekreft.

I en studie hvor 159 NTRK-positive pasienter (12 med ikke-småcellet lungekreft) ble behandlet med larotrektinib, fant man en responsrate på 79 %, median responsvarighet på 35 måneder og median PFS 28 måneder (Hong et al., 2020). I denne studien var 31 % av pasientene barn og 8 % hadde hjernemetastaser. Direkte sammenligning av dataene mellom disse to studiene skal man dermed være forsiktig med.

TRK-hemmere har generelt betydelig mindre forekomst av bivirkninger enn cellegift, men vektøkning og anemi er hyppigst rapporterte.

Entrektinib ved NTRK-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrektinib (Rozlytrek) innføres midlertidig som monoterapi til behandling av voksne og pediatriske pasienter fra 12 års alder som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon,

• og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og

• som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer

• som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer

2. Beslutningen er knyttet til en alternativ prisavtale som innebærer at prisen på legemiddelet starter på et redusert nivå og deretter kan følge den dokumenterte effekten.

3. Leverandør skal levere ny dokumentasjon før ny vurdering gjennomføres. En beskrivelse av dokumentasjonen legges fram for Bestillerforum for nye metoder som vurderer om det er tilstrekkelig grunnlag for en ny vurdering.

4. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

5. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Larotrektinib er ikke vurdert av Beslutningsforum.

Pasienter som progredierer på standardbehandling (immunterapi med eller uten kjemoterapi) og som har NTRK-rearrangering bør tilbys TRK-hemmer.

MET-aberrasjon

I ikke-småcellet lungekreft kan forandringer i MET-genet være en primær driver, enten i form av spleise-mutasjoner som medfører fusjon mellom ekson 13 og 15 («ekson 14-skippingmutasjoner»), eller ved amplifikasjon av genet. Amplifikasjon av genet er også assosiert med primær eller sekundær resistens under behandling med målrettet behandling mot f.eks. EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner. Det er utviklet MET-hemmere, to har markedsføringsgodkjennelse; kapmatinib og tepotinib. Begge har kun indikasjon som andrelinjebehandling ved påvist MET ekson 14-skippingmutasjoner. Krizotinib har også en viss effekt mot MET-forandringer, men er ikke EMA-godkjent for denne indikasjonen.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble pasienter med MET ekson 14-skippingmutasjon behandlet med kapmatinib 400 mg x2 til progresjon (Wolf et al., 2020). 69 av pasientene var tidligere behandlet med 1-2 linjer systemisk behandling, hos disse var responsraten 40 % og responsvarigheten 9,7 mndr. Hos 28 tidligere ubehandlede pasienter var responsraten 68 % og responsvarigheten 12,6 mndr. Perifert ødem og kvalme var hyppigste bivirkninger, hos henholdsvis 51 % og 45 %, de fleste av grad 1-2. Kapmatinib er også studert hos pasienter med MET-aberrasjoner (15 med ekson 14-skippingmutasjon, og 5 med med MET-amplifikasjon) som progredierte på krizotinib (Dagogo-Jack et al., 2021). Reponsraten var 10 % (2 pasienter) og median progresjonsfri overlevelse var 5,5 mndr.

Tepotinib er også aktivt mot MET ekson 14-skippingmutasjoner. I en enarmet fase II-studie ble 152 pasienter (median alder 73,1 år) med MET ekson 14-skippingmutasjon behandlet med tepotinib 450 mg x1 til progresjon (Paik et al., 2020). Responsraten var 45 % både i første og senere linjer, og responsvarighet 11 mndr var også uavnhengig av linje. Et lite antall (n=7) hadde målbare hjernemetastaser iflg RANO-BM, av disse hadde 5 partiell intrakraniell respons. Grad 3 eller verre bivirkninger oppsto hos 25 %, hyppigst uansett grad var ødem, kvalme og diarre.

Verken kapmatinib eller tepotinib er vurdert i Nye metoder-systemet.

Pasienter med MET ekson 14-skippingmutasjoner synes å ha lavere respons på immunterapi enn ikke-MET-mutert ikke-småcellet lungekreft, uavhengig av PD-L1-uttrykksnivå, og bør derfor neppe behandles med immunterapi alene (Sabari et al., 2018).

KRAS-mutasjon

KRAS-mutasjoner er den hyppigst forekommende genetiske forandringen ved ikke-småcellet lungekreft. I et materiale (n=1117) fra Norge fant man KRAS-mutasjoner hos 38 % av non-plateepitelkarsinom, og undertypen G12C hos 17 % (Wahl et al., 2021). Flere KRAS-hemmende medikamenter er under utvikling, og ett har markedsføringsgodkjennelse, sotorasib som har aktivitet spesifikt og utelukkende mot KRAS G12C-mutasjoner. I en enarmet fase 2-studie ble sotorasib gitt til KRAS G12C-positive pasienter som hadde progrediert etter minst èn linje systemisk behandling (Skoulidis et al., 2021). Av 126 inkludert pasienter var responsraten 37,1 %, median responsvarighet 11,1 måneder, progresjonsfri overlevelse var 6,8 måneder og median totaloverlevelse 12,5 måneder. I en fase 3-studie, som foreløpig kun er publisert som abstrakt, ble 345 tidligere behandlede KRAS G12C-pasienter randomisert 1:1 mellom sotorasib eller docetaksel (M. L. Johnson et al., 2022). Ett-års progresjonsfri overlevelse var 24,8 % med sotorasib mot 10,1 % med docetaksel, og responsraten var 28,1 % med sotorasib mot 13,2 % med docetaksel. I studien var overkrysning tillatt ved progresjon, og det ble ikke påvist totaloverlevelsesforskjell mellom gruppene.

I begge studier fikk ca 70 % av pasientene bivirkninger av sotorasib, ca 20-30 % var grad 3 eller verre. Hyppigste bivirkninger var diarre, kvalme, fatigue, og økning i leverprøver.

Sotorasib er til vurdering i Nye metoder. Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

RET-aberrasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt «Spesifikt om molekylære analyser» i Histopatologisk diagnostikk.

RET («rearrangert under transfeksjon») er en reseptor tyrosinkinase, og mutasjoner eller fusjoner i genet for RET kan føre til konstitutivt uttrykk av RET-proteinet som kan lede til utvikling av kreft i en rekke organer (Belli et al., 2020). RET-fusjoner kan påvises i 1—2 % av pasienter med ikke-småcellet lungekreft (i all hovedsak adenokarsinom). Selektive RET-tyrosinkinasehemmere er i likhet med andre nye medikamenter utviklet basert på molekylært mål heller enn tumordiagnose. To slike, selperkatinib og pralsetinib, har hatt markedsføringsgodkjennelse, men pralsetinib blir i 2024 avregistrert i Norge og ingen pasienter skal starte behandling med dette medikamentet. I kliniske studier med pralsetinib (Gainor et al., 2021; Griesinger et al., 2022) og selperkatinib (Drilon, Oxnard, et al., 2020; Drilon et al., 2023) ved RET-positiv lungekreft er det oppnådd responsrater hos tidligere ubehandlede pasienter på henholdsvis 72 og 84 %, og median varighet av respons opptil 22,3 måneder. Også intrakraniell effekt er god, med intrakranielle responsrater som i totalpopulasjonen. Toleransen er gjennomgående god. Kun 24 % av pasientene måtte avbryte behandling på grunn av bivirkninger.

I en randomisert fase 3-studie med 212 RET-positive, ubehandlede NSCLC-pasienter som sammenlignet selperkatinib mot platinumholdig kjemoterapi med eller uten pembrolizumab, var PFS 24,8 måneder med selperkatinib, og 11,2 måneder med kjemo(immun)terapi (Zhou et al., 2023). Tid til intrakranial progresjon var betydelig lengre i selperkatinib-gruppen (HR 0,28). Standard dosering for personer over 50 kg er 160 mg x2, og 120 mg x2 for de under. Dosereduksjon i fase 3-studien forekom hos 51 % av pasientene, og gradvis reduksjon til 40 mg x2 kan være aktuelt.

Det er også publisert data fra en stor (n=218) kohort av pasienter med påvist RET-translokasjon behandlet utenfor studie (Aldea et al., 2023). Nesten halvparten av pasientene (41 %) hadde røykehistorikk. Median totaloverlevelse hos pasienter som var behandlet med RET-hemmer (n=145) var betydelig lengre enn hos pasienter som ikke hadde fått slik behandling (50,6 måneder versus 16,3 måneder). Responsrater og bivirkningsforekomst var tilsvarende som i de kliniske studiene. Det er verdt å merke at bivirkningsforekomsten var høyere hos pasienter som hadde fått immunterapi før oppstart RET-hemmer, men at effekten av immunterapi etter RET-hemmer syntes å være høyere enn f.eks. ved EGFR-positiv sykdom. Det synes derfor grunnlag for å anbefale RET-hemmer som førstelinjebehandling ved påvist RET-aberrasjon, og immunterapi med eller uten kjemoterap (avhengig av PD-L1-uttrykk) som nestelinjebehandling.

Selperkatinib ble vurdert av Beslutningsforum 29.8.22 med følgende konklusjon (nyemetoder.no) (PDF):

1. Selperkatinib (Retsevmo) som monoterapi innføres til behandling av voksne med avansert RET-fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med en RET-hemmer.

2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

3. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.12.2024, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.

Pralsetinib ved RET-positivitet ble vurdert av Beslutningsforum 22.5.23 og besluttet innført, men preparatet blir i 2024 avregistrert i Norge. Dermed skal ingen nye pasienter starte med dette medikamentet. Pasienter som allerede har startet kan fortsette så lenge medikamentet er tilgjengelig.

Anbefaling — påvist RET-positivitet

HER2-mutasjon

HER2 er en reseptor tyrosin kinase- i EGFR-familien. Aktiverende mutasjoner i ekson 20-delen av Her2-genet, også kalt ERBB2 forekommer hos 2—4 % av pasienter med adenokarsinom NSCLC (Mazières et al., 2013). En rekke HER2-rettede medikamenter, som er effektive ved brystkreft, er forsøkt ved lungekreft uten overbevisende resultater. Imidlertid er det data som viser god effekt av immunkonjugatet trastuzumab derukstekan. Medikamentet består av en HER2-rettet antistoffdel (trastuzumab), og en cellegiftkomponent (topotekan-derivatet derukstekan), som er forbundet med en spesifikk kobling («linker»). Etter binding til HER2-reseptoren på celleoverflaten blir medikamentet internalisert og cellegiftkomponenten blir frikoblet og utøver sin virkning inne i kreftcellen. På tross av at man skulle forvente en høy konsentrasjon i kreftvev og lite effekt mot andre vev, er det også ved denne type medikamenter en del generelle bivirkninger som dels tilsvarer de man ser ved klassisk cellegiftbehandling, slik som nøytropeni, og dels er «nye» typer bivirkninger som pneumonitt.

Trastuzumab derukstekan er innført i Norge til bruk ved HER2-positiv brystkreft, og har også markedsføringsgodkjenning som monoterapi til behandling av avansert HER2-mutert NSCLC etter platinumbasert kjemoterapi med eller uten immunterapi. Denne godkjenningen er basert på en fase II-studie (DESTINY-Lung02) hvor 155 pasienter som tidligere hadde fått platinmuholdig kjemoterapi ble randomisert til to ulike doseringsnivåer (5,4 mg/kg eller 6,4 mg/kg) (Goto et al., 2023). Behandling ble gitt intravenøst hver 3. uke til progresjon eller uakseptable bivirkninger. Etter median oppfølgningstid på ca 11 mndr fant man responsrater på 49 % og 56 % for hhv 5,4 og 6,4 mg/kg-gruppene. Median behandlingsvarighet var henholdsvis 7,7 og 8,3 måneder. Grad 3 eller høyere bivirkninger forekom hos 39 % (5,4 mg/kg) og 58 % (6,4 mg/kg). Medikamentindusert interstitiell lungesykdom av grad 3 eller høyere forekom hos 2 % i begge dostrinn.

Trastuzumab derukstekan til bruk ved lungekreft er til vurdering i Nye metoder.

Progresjon etter førstelinjes platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom)

Dersom immunterapi er gitt i kombinasjon med kjemoterapi, vil aktuell behandling ved progresjon kunne være docetaksel. Effekten av docetaksel etter kombinasjonen immunterapi og platinumdublett er ikke formelt studert, men det er kjent at effekten av konvensjonell cytostatikabehandling etter progresjon på platinumdublett er generelt relativt begrenset. Slikt behandlingsforsøk bør derfor forbeholdes pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og med respons på førstelinjes behandling. Pasienter som progredierer under pågående førstelinjes behandling har svært lav sannsynlighet for effekt av andrelinjes kjemoterapi (Ciuleanu et al., 2012; Gridelli et al., 2008; Tassinari et al., 2009). Docetaksel er godkjent som annenlinjes kjemoterapi ved progresjon eller residiv ved ikke-småcellet lungekreft. Behandling gis til progresjon eller intolererbare bivirkninger. Studien som bekreftet effekt av andre linje docetaksel sammenlignet med symptomlindring (BSC), vel å merke etter platinumdublett alene (ikke i kombinasjon med immunterapi) viste en gevinst i median OS fra 4,6 til 7,0 mnd og en 1-års overlevelse på 37 mot 11 % (Shepherd et al., 2000). Studien er definert som en fase III, men kun 104 pasienter var inkludert. Pasienter som hadde fått paklitaksel i første linje var ekskludert fra studien, og det er trolig ikke grunnlag for å gi docetaksel som andrelinjes behandling hos progredierende pasienter med plateepitelkarsinom som har fått paklitaksel/karboplatin/pembrolizumab i første linje.

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi i kombinasjon med kjemoterapi, og som så progredierer i en behandlingspause eller etter seponering, bør kunne tilbys nytt behandlngsforsøk med immunterapi, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter behandlingsstopp) (Prelaj et al., 2021).

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi i kombinasjon med kjemoterapi, og som så progredierer i immunmonoterapi-fasen, bør kunne tilbys nytt behandlngsforsøk med platinumdublett, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter kjemoterapikombinasjonen).

Pasienter med progresjon i en enkelt eller fåtallig lokalisasjon (oligoprogresjon) vil kunne ha nytte av lokalbehandling med for eksempel stereotaktisk stråleterapi mens systemisk behandling kontinueres (Rheinheimer et al., 2020).

Progresjon etter førstelinjes monoimmunterapi

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi, og som så progredierer i en behandlingspause eller etter seponering, bør kunne tilbys nytt behandlingsforsøk med immunterapi, ev. i kombinasjon med kjemoterapi, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter behandlingsstopp) (Prelaj et al., 2021).

Dersom kjemoterapi velges, er aktuell behandling for pasienter med adenokarsinom kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC 5) og pemetreksed (500 mg/kvm) hver 3. uke i inntil 4 kurer, etterfulgt eventuelt av pemetreksed monoterapi som vedlikeholdsbehandling inntil progresjon. For pasienter med plateepitelkarsinom er aktuell behandling kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC 5) dag 1 og vinorelbin 25 mg/m² iv dag 1 og 8, men vinorelbin kan gis som tabletter der bruk av intravenøs infusjon ikke anses egnet. Anbefalt dosering vinorelbin 60 mg/m² p.o. Særlig kan dette være hensiktsmessig dag 8 slik at pasienten slipper én reise (Jensen, Osterlind, & Rytter, 2008). Det anbefales inntil 4 kurer, gitt med 3 ukers mellomrom (Helbekkmo et al., 2007; von Plessen et al., 2006). Slik behandling forutsetter god allmenntilstand (ECOG 0-2), men alder i seg selv er ikke begrensende (Azzoli et al., 2009; Hotta et al., 2004). Studier før immunterapi-æraen der slik behandling ble gitt i førstelinje viste at man kunne oppnå en viss overlevelsesøkning og lindring av symptomer ("Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group," 1995).

Ved ytterligere progresjon kan docetaksel vurderes, men se betraktninger under avsnitt "Progresjon etter førstelinjes platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom)" angående sannsynlighet for effekt. Pasienter som har progrediert på tidligere gitt taksan (paklitaksel), har neppe effekt av docetaksel. Det bør sikres at molekylærpatologi-undersøkelser er utført mtp ev. nytte av målrettet behandling.

Progresjon etter førstelinjes platinumdublett

Dette er nå kun aktuelt for pasienter som har blitt behandlet med kjemoterapi uten immunterapi i første linje, før de nye immun-kombinasjonsbehandlingene ble innført. Både pembrolizumab, nivolumab og atezolzumab har positive Beslutningsforumvedtak til slik behandling, og kan gis i inntil to år, eller til progresjon eller uakseptabel toksisitet.

Pasienter i god allmenntilstand, med progresjon etter immunterapi i andrelinje, kan vurderes for kjemoterapi med docetaksel, men se betraktninger under avsnitt "Progresjon etter førstelinjes platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom)" angående sannsynlighet for effekt. Pasienter som har progrediert på tidligere gitt taksan (paklitaksel), har neppe effekt av docetaksel. Det bør sikres at molekylærpatologi-undersøkelser er utført mtp ev. nytte av målrettet behandling.

Anbefaling - behandling ved progresjon

•  Pasienter som har respondert på førstelinje monoimmunterapi/immunkjemoterapi kan rebehandles dersom initial respons og progresjon >3 mndr etter behandlingsstopp.
•  Pasienter som har fått kombinasjonsbehandling immunterapi + kjemoterapi i førstelinje kan vurderes for docetaksel, men ikke om paklitaksel er gitt.
• Pasienter som har fått monoimmunterapi i førstelinje kan vurderes for platinumdublett i andrelinje, og ev. docetaksel i tredjelinje, men ikke om paklitaksel er gitt.
• Pasienter som progredierer etter førstelinjes kjemoterapi bør vurderes for immunterapi.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.
• Pasienter i dårlig allmenntilstand (ECOG 2-3) bør vurderes for palliativ strålebehandling ved symptomer og tilbys symptomatisk, ikke tumorrettet, medikamentell behandling.

Bivirkninger ved immunterapi

Bivirkningene ved immunterapi er generelt milde, men kan være alvorlige. Spesielt bør man være oppmerksom på pneumonitter, kolitter og ulike endokrinopatier (inkludert hypofysitt). Også nevrologiske bivirkninger forekommer (Sechi & Zekeridou, 2021). Pasienter bør monitoreres med regelmessige blodprøver inkludert thyreoideastatus og leverparametre..

Hyppigst forekommer tyreoideaforstyrrelse som ofte kan kreve tyroksin-substitusjon. I slike tilfeller, eller ved andre endokrinologiske bivirkninger bør endokrinolog konsulteres. De fleste non-endokrinologiske bivirkninger skal behandles med steroider, ved alvorlige grader startes høye doser (tilsvarende prednisolon 1-2 mg/kg kroppsvekt, med gradvis nedtrapping). Alvorlig kolitt kan kreve tillegg av infliksimab, mens levertoksisitet kan kreve tillegg av mykofenolsyre (Cellcept ®). Infliksimab må unngås ved immunmediert hepatitt, pga medikamentets levertoksisitet. Relevant spesialist bør kontaktes. Flere gode artikler omtaler immunrelaterte bivirkninger og håndtering av disse (J. R. Brahmer et al., 2021; D. B. Johnson, Chandra, & Sosman, 2018).

ESMO har publisert oppdatert informasjon om vurdering og håndtering av bivirkninger med immunterapi: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Legg merke til at alvorlige bivirkninger av immunterapi forekommer langt hyppigere når PD-(L)1-hemmere kombineres med CTLA4-hemmer (ipilimumab), noe som benyttes ved melanom, men sjelden ved lungekreft.

Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling

Det foreligger ingen gode data på hva som er riktig behandlingslengde med immunterapi ved ikke-småcellet lungekreft. Ulike studier har hatt ulikt oppsett angående dette:

• Studier med pembrolizumab:
  • Keynote 001 (fase I-studie): ingen stopp (Garon et al., 2015)
  • Keynote 010 (2. linje): inntil 24 mndr (Herbst et al., 2016)
  • Keynote 024 & 189 (1. linje): inntil 35 sykluser (2 år) (Gandhi & Garassino, 2018; Reck et al., 2016)
• Studier med nivolumab:
  • CheckMate 003 (fase I-studie): inntil 2 år (96 uker) (Gettinger et al., 2018)
  • CheckMate 017 & 057 (2. linje): ingen stopp (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015)
  • CheckMate 153: randomisert ved 1 års behandling til enten stopp (uansett respons-status) og evt rebehandling ved progresjon, eller kontinuering (D. Spigel et al., 2017)
• Studier med atezolizumab:
  • Poplar/OAK (2. linje): ingen stopp (Fehrenbacher et al., 2016; Rittmeyer et al., 2017)
  • IMpower150 (1. linje): ingen stopp (Socinski et al., 2018)
• Studier med avelumab:
  • Javelin 200 (2. linje): ingen stopp (Barlesi et al., 2018)
• Studier med durvalumab:
  • Pacific (vedlikeholdsbehandling etter kjemoradiasjon stadium III): 1 år (Antonia et al., 2018)

Ingen data fra disse studiene støtter at lengre enn 2-års behandlingsvarighet gir bedre utkomme enn inntil 2-års varighet. Av de som var behandlet i CheckMate 003-studien hadde 75 % av de som levde i 5 år etter studiestart ikke mottatt annen behandling etter behandlingsslutt i studien (Gettinger et al., 2018).

Toksisitet (og kostnader) øker med behandlingslengde. Det er viktig å være klar over at det er en korrelasjon mellom respons og bivirkninger, og at man derfor ikke bør ha for høy terskel for å avslutte behandling ved bivirkninger (Teraoka et al., 2017). I en slik situasjon er det neppe grunnlag for å starte immunterapi igjen før det ev. er tegn til progresjon.

Per i dag synes derfor en rimelig anbefaling å være at pasienter kan tilbys inntil 2 års behandling med immunterapi, men at kortere behandlingsvarighet kan være aktuelt både hos pasienter som oppnår komplett respons tidligere, og hos pasienter som utvikler vesentlige bivirkninger.

Immunrelaterte bivirkninger kan oppstå også i tiden etter avsluttet immunterapi. Pasienter bør også følges for tilbakefall. Et forslag til kontrollalgoritme kan derfor være klinisk kontroll inkludert endokrinologi-prøver 6 uker etter siste kur (dersom ikke spesifikke bivirkninger krever tidligere kontroll), og kontroll med CT (regioner med tidligere kjent sykdom) 3 måneder etter siste kur. Deretter kan klinisk kontroll hver 3. måned og CT hver 6. måned være et aktuelt oppfølgningsregime, og lengre intervall etter hvert.

Epikrisen skal gi informasjon om mulige bivirkninger og komplikasjoner som fastlegen bør være oppmerksom på. Spesielt er dette viktig under og etter immunterapi.

Vaksinering, kortisonbruk og komorbiditet relatert til immunterapi

Pasienter som behandles med PD-1/PD-L1-hemmere bør følge standard vaksineringsprogram som foreslått av Folkehelseinstituttet, dvs influensavaksine årlig, og pneumokokkvaksine med påfyll hvert 10. år. Det foreligger ikke data som tyder på økte bivirkninger eller lavere effekt hos pasienter som behandles med immunterapi (Wijn et al., 2018).

Det er generelt anbefalt at kortikosteroider bør minimaliseres under pågående immunterapi fordi man har fryktet at steroider kan redusere effekten av slik behandling. De fleste studier har derfor hatt daglig inntak av 10 mg prednisolon eller tilsvarende, som maksimalt tillatt dose. Verdt å merke er Keynote 189-studien (kjemoterapi + pembrolizumab i førstelinje) som hadde protokollert bruk av deksametason 4 mg x2 fra dag -1 til dag +1 under alle kurer hvor pemetreksed ble gitt (Gandhi & Garassino, 2018). Selv om det er studier som viser at høydosert steroidbruk ved oppstart immunterapi er assosiert med dårligere progresjonsfri overlevelse (også i multivariatanalyser), kan det tenkes at dette er som følge av årsaken til steroid-bruken, og ikke nødvendigvis på grunn av steroid-dosen per se (Arbour et al., 2018; Ricciuti et al., 2019).

Selv om data foreløpig er sparsomme, er det indikasjoner på at pasienter med autoimmune sykdommer kan risikere økt forekomst av bivirkninger ved bruk av PD-1/PD-L1-hemmere. Hyppigst er milde varianter, som oppbluss av symptomer fra ledd og hud («flare») (Leonardi et al., 2018), men alvorlige bivirkninger kan også oppstå. Pasienter som allerede står på høydoserte steroider kan være vanskelig å behandle skulle en immunmediert toksisitet oppstå (og kan ha redusert effekt av immunterapi, som nevnt over). Men pasienter med velkontrollerte autoimmune sykdommer bør vurderes for immunterapi om dette er indisert – og etter grundig diskusjon med pasienten om mulige effekter (som ansees likeverdige som hos pasienter uten autoimmun sykdom), bivirkninger og evt alternative behandlingsstrategier. Det anbefales tett kontakt med aktuell spesialist for å vurdere optimal behandling (som unngåelse av systemisk immunsuppresjon om mulig), samt forebygge, evt behandle eksaserbasjoner av underliggende sykdom. For en grundig og oppdatert diskusjon, se (Kennedy, Bhatia, Thompson, & Grivas, 2019).

I de kliniske studier som ligger til grunn for godkjenningen av preparatene har følgende pasientgrupper ofte vært ekskludert: Pasienter med symptomgivende CNS-metastaser, HIV, hepatitt B- eller C-infeksjon, aktiv autoimmun sykdom, interstitiell lungesykdom, tidligere pneumonitt som har krevd systemisk steroidbehandling, tidligere alvorlig hypersensitivitetsreaksjon på et annet antistoff og pasienter som får immunosuppressiv behandling (inklusiv steroidbehandling). Behandling av slike pasienter må skje bare etter en nøye vurdering av risikoforholdene. Det er data som tyder på at organtransplanterte har en høy risiko for rejeksjon på behandling med immunsjekkpunktbehandling, men det er også eksempler på at nyretransplanterte kan profitere på slik behandling (Manohar, Thongprayoon, Cheungpasitporn, Markovic, & Herrmann, 2020). Også pasienter med kroniske virale sykdommer som HIV og hepatitt kan ha effekt av immunsjekkpunkthemmere uten å risikere oppbluss av infeksjonssykdommen (El Zarif et al., 2023; Ostios-Garcia et al., 2018; Tapia Rico, Chan, & Loo, 2020). Tett kontakt med infeksjonsmedisinere synes rimelig.

VEGF-antistoffet bevacizumab er testet i flere fase III-studier ved avansert ikke-småcellet lungekreft (Reck et al., 2010; Sandler et al., 2006), men det er lite evidens for at bevacizumab er nyttig ved ikke-småcellet lungekreft.

VEGF-R-antistoffet ramucirumab (Cyramza ®) har markedsføringstillatelse i kombinasjon med docetaksel til andrelinjes behandling av ikke-småcellet lungekreft, men effekten var svært beskjeden (økt totaloverlevelse fra 9,1 til 10,5 mndr) (Garon et al., 2014). Det var noe mer bivirkninger i gruppen som fikk ramucirumab.

Mer enn 40 % av lungekreftpasientene i Norge diagnostiseres i stadium IV og skjelett er hyppigste lokalisasjon, både ved single (M1a) og multiple (M1b) fjernmetastaser med hhv 26 % og 50 % (Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft).

Zoledronsyre er indisert til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos voksne med utbredt kreftsykdom som involverer skjelettet. Ved behandling av ikke-småcellet lungekreft har medikamentet vært vurdert ikke indisert da tillegg av slik behandling ikke har vist økt overlevelse.

Med ny og bedre lungekreftbehandling og derav en stadig større andel pasienter som lever lenge med metastatisk sykdom er problemstillingen økende aktuell. Skjelettmetastaser er ofte smertefulle, kan føre til frakturer og hyperkalsemi, kan redusere funksjonsnivå og livskvalitet og utløser gjerne behov for strålebehandling og kirurgi.

En randomisert dobbelt blindet og placebokontrollert fase III-studie publisert i JCO tilbake i 2003 er beskrevet som den første studien som viste effekt av zoledronsyre på skjelettrelaterte hendelser ved ikke-småcellet lungekreft (Silva, Wilson, & Woll, 2015). Studien randomiserte mellom 4 mg og 8 mg zoledronsyre og inkluderte 773 pasienter med solide tumores unntatt bryst- og prostatakreft. Den største pasientgruppen var ikke-småcellet lungekreft med 49 % av pasientene. Armen med 8 mg ble etterhvert stanset grunnet bekymring for nyretoksisitet. Zoledronsyre 4 mg reduserte forekomsten av skjelettrelaterte hendelser inklusive hyperkalsemi til 38 % versus 47 % i placeboarmen (p=0,039), en effekt som vedvarte ifølge en oppdatering etter 21 mnd med behandling (Rosen et al., 2004; Rosen et al., 2003).

I en oversiktsartikkel publisert i 2015 adresseres mangelen på livskvalitetsdata og smerteregistrering i randomiserte studier med skjelettrelaterte hendelser som endepunkt. Artikkelen gjennomgår studier av både bisfosfonater, denosumab og radioisotoper. De fant ikke høykvalitetsstudier som viste effekt på livskvalitet eller reduserte smerter (Hendriks, Hermans, van den Beuken-van Everdingen, Hochstenbag, & Dingemans, 2016).

For bruk av disse medikamentene ved hyperkalsemi, se Hyperkalsemi.

Tumorrettet behandling via bronkoskop er en viktig del av palliasjon ved lungekreft, og gir raskere lindring av dyspné og hemoptyse enn konvensjonell stråling og cytostatika.

Svulster i de sentrale luftveier kan nås med bronkoskopet, og intraluminale masser kan raskt og effektivt reduseres med laser, elektrokoagulasjon, argon plasma koagulasjon eller kryoterapi (Bolliger, Sutedja, Strausz, & Freitag, 2006). Ved ekstern kompresjon av trakea eller hovedbronkier kan det gjøres endobronkial stenting.

Ved tumorvekst i bronkialveggen er endobronkial brakyterapi en effektiv behandling som kan anvendes selv om pasienten tidligere har fått ekstern strålebehandling i området.

Alle intervensjonsbronkoskopiske metoder kan kombineres og de kan komplettere andre palliative tiltak som ekstern radioterapi og cytostatika.

Indikasjoner

Intervensjonsbronkoskopi er i de fleste tilfeller en palliativ behandling, og pasientene bør ha en viss forventet levetid etter en eventuell prosedyre. Effekten av behandlingen er sannsynligvis best når tumoren er nyoppdaget, og man fortsatt har andre behandlingsmuligheter (ekstern stråling og kjemoterapi).

Intraluminalt voksende tumor

Neodymium-doped yttrium aluminium garnet (Nd-YAG) laser har skjærende og koagulerende egenskaper velegnet for fjerning av svulstvev i trakea, hovedbronki, samt bronkialostier på lobusnivå. Argon plasma koagulasjon, elektrokoagulasjon samt kryoterapi brukes også for fjerning av intraluminale svulster, men sistnevnte har ikke umiddelbar vevsreduserende effekt. Ved store tumormasser er mekanisk debulking med stivt bronkoskop etter forutgående laserkoagulasjon for å redusere blødningsfaren effektivt, og forkorter operasjonstiden (Wahidi et al., 2007).

Tumorvekst i luftrørsveggen

Brakyterapi (Vergnon, Huber, & Moghissi, 2006) kan brukes ved tumorvekst i luftrørsveggen og kan ha god effekt på hemoptyse og dyspné som følge av tumorforårsaket luminal obstruksjon. Behandlingen gjennomføres i lokalbedøvelse, med bronkoskopisk nedføring av et tunnellert kateter forbi det aktuelle tumorområdet. En radioaktiv kilde (Iridium 192) føres deretter ned i kateteret og beveges trinnvis forbi svulsten over et på forhånd oppmålt område. Hemostatisk og palliativ dose er typisk 10-15 Gy gitt over 2-3 sesjoner, mens stråling med kurativ intensjon gis som 15-25 Gy over minst 3 sesjoner. Denne teknikken er kun tilgjengelig ved Haukeland universitetssjukehus.

Ytre kompresjon

Kritisk luftveiskompresjon pga. ekstern tumor eller lymfeknutemasser (> 50 % obstruksjon) krever nedlegging av stent. Innleggelse av metallgitterstenter er en relativt enkel prosedyre, som vanligvis gjøres med fleksibelt bronskoskop under gjennomlysning. Innleggelse av silikonstenter krever instrumentering med stivt bronkoskop (Ernst, Feller-Kopman, Becker, & Mehta, 2004).

Metallgitter- eller nitinol-stenter har den fordel at de sitter godt, såfremt dimensjonen er stor nok. Stentene er fleksible og tilpasser seg en slynget eller konisk formet luftvei, og er derfor mest brukt ved maligne lidelser.

Udekkede metallgitterstenter blir etter hvert dekket av slimhinne, og er vanskelige å fjerne når de har sittet noen måneder, mens dekkede metallgitterstenter eller hybridstenter kan fjernes selv etter mange måneder.

Silikonstenter er billige, men er mer utsatt for dislokasjon, og pasientene må inhalere saltvann og ev. beta-2-agonister eller mukolytika på forstøver et par ganger daglig, fordi de ellers lett går tett av inntørket sekret, siden det ikke skjer noen fukting av luft eller sekret inne i stenten (Wahidi et al., 2007).

Stenting kan også være aktuelt ved destruksjon av luftrørsveggen eller fistler til pleura eller spiserør. Ved trakeoøsofagale fistler stentes øsofagus vanligvis først, deretter eventuelt også trakea, dersom fistelen ikke kan tettes fra øsofagus. Ved stenting av øsofagus kan tumor og stent komprimere luftveiene, noe som kan nødvendiggjøre nedleggelse av stent i luftveiene.

Hemoptyse

Rundt 30 % av pasienter med lungekreft får hemoptyse i sykdomsforløpet (Cavaliere, Venuta, Foccoli, Toninelli, & La Face, 1996). Nd-YAG laser er en etablert metode for koagulasjon av tumorkar og penetrerer 5-10 millimeter ned i svulsten. Dette kan gi langvarig kontroll av blødning. Argon plasma koagulasjon virker kun i tumoroverflaten, men kan brukes når blødningskilden er vanskelig å identifisere. Effekten er god og metoden trygg med tanke på perforasjon av bronkialveggen.

Ved betydelig perifer blødning kan man plassere en bronkus-blokkerende ballong gjennom bronkoskopets arbeidskanal (Ernst et al., 2004). Denne kan ligge nede mens blødningen håndteres på annen måte (bronkialarterieembolisering, kirurgi, strålebehandling).

Brakyterapi kan også være et alternativ ved hemoptyse (se 8.9.1.2).

Behandlingsresultater

Effekten av endoskopisk intervensjon er avhengig av tumors lokalisasjon og graden av obstruksjon. Sentral luftveisobstruksjon er vanskelig å diagnostisere, og pasientene kommer ofte til utredning og behandling når det allerede foreligger en kritisk sentral luftveisobstruksjon (Ernst et al., 2004). Effekten av endoskopisk intervensjon kan være god idet pasienter kan gå fra å være sengeliggende og surstofftrengende til å være oppegående innen få timer.

Effekten av endoskopisk intervensjon inntreffer nærmest umiddelbart etter prosedyren, mens stråleterapi og cytostatika som regel først har effekt etter noen uker. Særlig har dette betydning for pasienter med kort forventet levetid. Symptomlindrende behandling bør derfor tilbys tidlig, slik at ikke pustebesvær og residiverende lungeinfeksjoner reduserer livskvaliteten unødig. Det er viktig å følge opp endoskopisk intervensjon med ekstern stråleterapi mot en sentralt sittende lungetumor, for å forlenge behandlingseffekten.

Endobronkial behandling gis før ekstratorakal stråling pga. grunn fare for endobronkialt ødem og inflammasjon (Wahidi et al., 2007).

Organisering av tilbudet i Norge

Et senter for intervensjonsbronkologi bør kunne tilby behandling for indikasjonene listet over: avsnitt "Indikasjoner". For øyeblikket er det kun Rikshospitalet, Haukeland universitetssjukehus og St. Olavs Hospital som tilbyr slik behandling. Disse avdelingene har noe forskjellig profil på tilbudet. Rikshospitalet legger ned silikon- og metallstenter ved luftveiskreft og benigne tilstander, mens Haukeland legger metallstenter hos pasienter med malign sykdom. Brakyterapi gjøres bare på Haukeland. Alle avdelinger tilbyr Nd-YAG-laserbehandling. Et senter for intervensjonsbronkologi bør ha et stort nedslagsområde for å oppnå høyt nok volum av prosedyrer, og anbefales derfor ikke etablert utenom universitetssykehus.

Henvisning

Når skal pasienter henvises?

Pasienter med inoperabel lungekreft bør vurderes for endoskopisk intervensjon ved affeksjon av sentrale luftveier, det vil si trakea, hovedbronkier eller stammebronkus (Cavaliere et al., 1996). Pasienter med endoskopisk synlige kreftforandringer i overlappene bør også følges nøye. Svulster i overlappen kan vokse raskt endobronkialt ut i hovedbronkus hvor det kan oppstå totalatelektase. Disse pasientene bør kontrolleres med bronkoskopi, for å starte behandling før totalatelektase er utviklet. Pasientene bør henvises til intervensjon før mer enn 50 % av lumen av hovedbronkus er obstruert. Når atelektase først har oppåstått, er det teknisk vanskelig å gjenåpne luftveiene.

Hvilke pasienter skal henvises?

Pasienter med ikke-småcellet lungekreft, og endobronkiale metastaser fra for eksempel nyre-, hypofarynx- eller colon-karsinomer eller fra malignt melanom kan være kandidater for intervensjonsbronkoskopi (Cavaliere et al., 1996).

Intervensjonsbehandling er imidlertid sjelden indisert ved småcellet lunge-karsinom, på grunn av den raske og gode responsen på cytostatika primært, og på grunn av svært kort forventet levetid ved residiv. Dersom kreft-veksten er langsom, vil endoskopisk intervensjon også være aktuelt hos denne pasientgruppen.

Endobronkiale karsinoider er i en særstilling, fordi behandlingen av disse kan ha et kurativt siktemål. Dette forutsetter at det ikke er tumorvekst utenfor bronkus (Brokx et al., 2007). Langtidsprognosen er god.

Adenoid cystisk karsinom er likeledes i en særstilling, ettersom disse pasientene har lang forventet levetid, ofte 10-20 år, og har god nytte av endoskopiske intervensjoner. Disse pasientene trenger ofte flere prosedyrer.

Anbefaling - Bronkoskopisk intervensjon:

• Pasienter med inoperabel malign sentral luftveisobstruksjon bør evalueres med tanke på endoskopisk intervensjon.
• CT toraks og bronkoskopi bør alltid inngå i evalueringen av pasientene med tanke på anatomiske forhold som lengde og type av lesjon, mottakerforhold i distale luftveier, og intakt pulmonalsirkulasjon.
• Tumorrettet behandling via bronkoskop har umiddelbar symptomatisk effekt, hvilket er viktig hos pasienter med relativt kort forventet levetid.

Det foreligger begrenset litteratur og ingen klare anbefalinger for hvor tett oppfølgingen skal være ved ikke kurerbar sykdom (Reck, Popat, et al., 2014). Alder, allmenntilstand, progresjonshastighet, symptomer og pasientens preferanser vil variere, derfor må kontrollopplegget tilpasses individuelt. Som hovedregel bør pasientene henvises til lokalt palliativt team og de bør oppfordres til kontakt med fastlege, kreftkoordinator og kommunale sykepleietjenester.

Målet for kontrollene er å:

• Bidra til god livskvalitet og god symptomlindring
• Sørge for rask innsetting av palliative tiltak
• Sørge for god samhandling på tvers av profesjoner og nivå i helsetjenesten
• Identifisere pasienter som kan ha nytte av ytterligere behandlingslinjer

Kontroll etter 1. linje

God behandlingsrespons og god allmenntilstand gir grunnlag for å planlegge rebehandling ved progresjon. Derfor anbefales tett oppfølging etter førstelinjebehandling, avhengig av individuell behandlingsstrategi og muligheter for rebehandling.

Bildemodalitet velges ut fra tumors beliggenhet og vekstmønster. Hovedprinsipp er CT-toraks/øvre abdomen ved responsevalulering og før neste behandlingslinje.

Ved kontrollene ellers er det vanlig å veksle mellom CT og røntgen toraks avhengig av tumors beliggenhet og behandlingsstrategi. Hos pasienter med ECOG 2-3 foreligger generelt ikke evidens for nytte av andrelinjebehandling, og formodentlig ingen nytte av rutinemessige bildeundersøkelser.

Kontroll etter ytterligere behandlingslinjer

Radiologisk kontroll vurderes individuelt hver 6-12 uke hos dem med god behandlingsrespons og god allmenntilstand (ECOG 0-1), med tanke på rask iverksetting av neste linjebehandling.

Valg av bildemodalitet vurderes individuelt, avhengig av symptomer, tumorvekst og beliggenhet.

Anbefaling - Kontrollopplegg etter ikke-kurativ behandling:

• Pasienter med inkurabel lungekreft bør ha et aktivt og individuelt tilpasset kontrollopplegg.
• Etter førstelinjebehandling anbefales individuelt tilpasset relativt tett kontrollopplegg.

SCLC T1-4N0-3M0 innebærer en tumorutbredelse som begrenses til en hemitoraks, men kan maksimalt inkludere regionale lymfeknutemetastaser til hilære, mediastinale og supraklavikulære regioner både ipsi- og kontralateralt.

SCLC T1-4N0-3M0 er potensielt kurerbar. Responsrater etter konkomitant kjemoradioterapi er 70-90 % og 2- og 5-års overlevelse er respektive 40 % og 20-25 % i store randomiserte studier og metaanalyser. Den kurative behandlingen er multimodal og innebærer platinumbasert kjemoterapi, konkomitant stråleterapi og påfølgende profylaktisk hjernebestråling (Simon, Turrisi, & Physicians, 2007). I tillegg skal pasienter med T1-2N0 svulster vurderes for primær lungekirurgi (Schreiber et al., 2010).

Pasientene bør informeres om at røyking øker komplikasjonsrisiko etter lungekreftkirurgi og kan svekke effekt av strålebehandling.

Pasienter i stadium I (cT1-2N0) skal utredes mht mulighet for kirurgisk reseksjon med kurativt siktemål (Schreiber et al., 2010)[NICE, 2011 #1019]. Muligheten for okkult nodal sykdom må utelukkes (Dingemans et al., 2021). Kun ca. 5 % av norske pasienter med SCLC blir operert (Nilssen et al., 2024).

Før ev. kirurgi må pasientene gjennomgå følgende undersøkelser for å utelukke regionale og fjernmetastaser. (Se kapittel 6):

• MR caput for å påvise ev. hjernemetastaser
• PET/CT for å påvise ev. ekstratorakale metastaser eller okkulte regionale lymfeknuter
• Usikre eller positive må funn følges opp med EBUS eller EUS

Etter komplett kirurgisk reseksjon, helst lobektomi, bør etterfølgende behandling tilbys. Det foreligger begrenset evidens, og internasjonale retningslinjer varierer noe (Zeng et al., 2022).

• Alle retningslinjer anbefaler postoperativ kjemoterapi. I Norge anbefales 4 kurer cisplatin eller karboplatin kombinert med etoposid som ved LS-SCLC
• Ved patologiske N2-lymfeknuter eller ufri rand (R1/2) synes alle å være enige om at postoperativ toraksbestråling bør vurderes gitt konkomitant med kjemoterapi som ved LS-SCLC. Postoperativ stråleterapi ved N1-lymfeknuter anbefales i noen retningslinjer, men for eksempel ikke av ASTRO.
• Profylaktisk hjernebestråling har tradisjonelt vært anbefalt, men nyere studier tyder på at MR-basert kontroll kan være et bedre alternativ (Gaebe et al., 2024). Dersom man etter diskusjon med pasienten vil tilby helhjernebestråling er 2,5 Gy x10 mest aktuelt.
• Pasientene bør informeres om at røyking øker komplikasjonsrisiko etter lungekreftkirurgi

Oppdaterte norske tall viser at opererte SCLC-pasienter har 54 % 5-års overlevelse (Nilssen et al., 2024).

Definisjon og behandling av LS-SCLC

SCLC T1-4N0-3M0 innebærer en tumorutbredelse begrenset til en hemitoraks, samt evt. regionale lymfeknutemetastaser til hilære, mediastinale og supraklavikulære regioner både ipsi- og kontralateralt. Pleuravæske aksepteres dersom man har tatt minst én cytologi uten funn av maligne celler. Ved svært små mengder pleuravæske er det ikke nødvendig å ta cytologi.

SCLC T1-4N0-3M0 er potensielt kurerbar. Responsrater etter konkomitant kjemoradioterapi er 70-90 % og 2- og 5-års overlevelse er respektive 40 % og 20-25 % i store randomiserte studier og metaanalyser. Den kurative behandlingen er multimodal og innebærer platinumbasert kjemoterapi, konkomitant toraksbestråling og ev. påfølgende profylaktisk hjernebestråling (Simon, Turrisi, & Physicians, 2007). Konsoliderende immunterapi er også vist å gi overlevelsesgevinst (se under).

Medikamentell behandling

Cellegift er basisbehandlingen ved LS-SCLC. Cisplatin er å anse som førstevalg ved kurativ behandling av LS-SCLC, men effekten av karboplatin er sannsynligvis i praksis likeverdig. Karboplatin vurderes ved intoleranse for eller risiko for betydelige bivirkninger av cisplatin (f eks redusert hørsel eller tinnitus), redusert nyrefunksjon, redusert allmenntilstand, alder 75 år eller eldre eller komorbiditet. Karboplatin doseres i prinsippet til AUC 6, men for de aller fleste er AUC 5 høy nok dose. Det anbefales 4 kurer cellegift (Früh et al., 2013).

I en fase III-studie («Adriatic») ble 530 pasienter som hadde gjennomgått stråleterapi (1,5 Gy x2 til 45 Gy eller 2 Gy x 30-33) konkomitant med 4 PV-kurer og hvor det ikke ble påvist progresjon, randomisert til 2 år med PD-L1-hemmeren durvalumab 1500 mg iv hver 4. uke, eller placebo (Spigel et al, ASCO 2024). Totaloverlevelsen var i favør av durvalumab, med median OS på 55,9 mndr i durvalumabgruppen og 33,4 mndr i placebogruppen (HR 0,73, p = 0,0104). Etter 3 år var 56,5 % av pasientene som hadde fått durvalumab i live, mot 47,6 % i placebogruppen. Bivirkningene av durvalumab var som man er kjent med når PD-1-/PD-L1-hemmere benyttes. Det var omtrent samme frekvens av strålepneumonitt/pneumonitt i begge grupper (33,6 % i durvalumabgruppen, mot 29,4 % i placebogruppen), og langt de fleste var grad 1-2.

PV-regime

Det gis fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate.

Anbefalt hydreringsregime

Prehydrering: 1-2 liter (avhengig av hydreringsgrad/nyrefunksjon) NaCl over 2 timer. Etoposid tilsettes i 500 ml NaCl og gis siste halvtime av prehydrering. Cisplatin gis i 1000 ml NaCl over 2 timer. Posthydrering 1000 ml NaCl over 1 time. Total infusjonstid 5 timer, total væske: 3,5-4,5 liter. Akynzeo og deksametason som kvalmeprofylakse.

Dag 2-3 gis etoposid i 500 ml NaCl med 500 ml NaCl skyll. Kreatinin måles dag 2-3 for å vurdere nyrefunksjon.

Eventuell dosejustering

Siden behandlingsmålet er kurativt etterstrebes optimal behandlingsintensitet. G-CSF anbefales ikke rutinemessig pga manglende evidens for overlevelsesgevinst. I en eldre studie så man betydelig økt toksisitet ved bruk av vekstfaktor (GM-CSF) ved kjemoradioterapi ved SCLC (Bunn et al., 1995), mens en nyere subgruppe-analyse av CONVERT-studien ikke viste økt toksisitet ved bruk av G-CSF (Gomes et al., 2021).

Ved nøytrofile < 1,5 x10⁹ og/eller trombocytter < 100 x10⁹ utsettes kur 0,5-1 uke. Dersom kur må utsettes mer enn en uke bør neste kur vurderes redusert med 15-20 %.

Strålebehandling

Torakal strålebehandling

Samtidig torakal strålebehandling ble etablert etter at metaanalyser viste bedring av lokal kontroll (25-30 % residivreduksjon) og en økning i 3-årsoverlevelse med 5,4 %. Senere studier viser at 25-40% er i live 5 år etter kjemoradioterapi, og kjemoradioterapi er derfor den viktigste kurative behandlingen av SCLC (Faivre-Finn et al., 2017; Grønberg et al., 2021).

Kliniske studier og en Cochrane-gjennomgang har vist at tidlig strålebehandling (konkomitant med kjemoterapi) gir bedre effekt enn strålebehandling gitt etter avsluttet kjemoterapi (Pijls-Johannesma, De Ruysscher, Lambin, Rutten, & Vansteenkiste, 2005). Samtidig må mange pasienter henvises annet sykehus for strålebehandling og tumorstørrelse reduseres betydelig etter første kur. Det anbefales derfor konkomitant TRT og kjemoterapi med oppstart av TRT 21-28 daqer etter første dag av første cytostatikakur (Früh et al., 2013).

Konkomitant akselerert hyperfraksjonert TRT resulterte i økt 5-års overlevelse (26 % vs 16 %), men også klart mer grad 3-4 øsofagitt enn normofraksjonert TRT (Turrisi et al., 1999). Senere studier viser at når man begrenser strålefelt til PET/CT-positive lesjoner og bruker moderne stråleteknikker, så gir ikke hyperfraksjonert TRT mer bivirkninger, og andelen som opplever alvorlige bivirkninger er vesentlig lavere enn i Turrisi-studien (Faivre-Finn et al., 2017; Grønberg et al., 2021). En norsk studie viste en trend mot økt median overlevelse ved hyperfraksjonert (1,5 Gy x 2 x 15) sammenlignet med tidligere norsk standard-bestråling (2,8 Gy x 15) (Grønberg et al., 2016), og implementering av hyperfraksjoner TRT i Norge har resultert i en økning i median overlevelse på over 6 måneder og en fordobling av 5-års overlevelse (Graabak, Grønberg, Sandvei, Nilssen, & Halvorsen, 2022).

I den oppfølgende, nordiske studien på LS-SCLC (THORA) ble pasienter randomisert til hyperfraksjonert torakal bestråling til 45 Gy (1,5 Gy x 2 i 15 dager) eller 60 Gy (1,5 Gy x 2 i 20 dager). Studien viser en betydelig gevinst både i form av 2-års overlevelse (74 % vs 48 %), median overlevelse (43,6 vs 22,6 mndr) og 5-års overlevelse (40 % vs 28 %), og det var ikke mer bivirkninger i høydose-armen (grad 3-4 esofagitt 21 % vs 18 %), og vesentlig mindre enn i HAST-studien. Hyperfraksjonert toraksbestråling til 60 Gy er dermed standardbehandling i Norge.

Planlegging og gjennomføring av strålebehandling skal utføres i henhold til faglige anbefalinger for kurativ strålebehandling av småcellet lungekreft (dsa.no, PDF). Pasientene bør informeres om at røyking kan svekke effekten av strålebehandling.

Profylaktisk hjernebestråling (PCI)

Risiko for hjernemetastaser er > 50 % for pasienter med SCLC. En eldre meta-analyse viste at PCI ga 25 % redusert 3-års insidens for hjernemetastaser (Auperin et al., 1999). Dette gir 5-6 % økt overlevelse etter PCI ved LS-SCLC. Få av pasientene i denne studien var undersøkt med MR caput.

En gjennomgang av publiserte studier viser at PCI var assosiert med overlevelsesforbedring, men ikke når man kun inkluderte studier hvor det radiologisk var bekreftet fravær av hjernemetastaser før oppstart PCI (Gaebe et al., 2024). Det er derfor grunn til å stille spørsmål ved nytten av PCI når MR caput er gjort i forkant.

PCI kan vurderes tilbudt LS-SCLC pasienter i relativt god ECOG som ikke progredierer på kjemoradioterapi. Det anbefales fraksjonering 25 Gy/10 fraksjoner (Le Péchoux et al., 2009). PCI bør ikke gis samtidig med systemisk kjemoterapi. Pasienter > 65 år og/eller med alvorlig vaskulær sykdom kan ha økt risiko for å utvikle nevrokognitive bivirkninger (Le Péchoux et al., 2011; Wolfson et al., 2011). Oppfølgning med regelmessig MR caput kan være et godt alternativ, og dette bør diskuteres med pasienten.

Anbefaling - profylaktisk hjernebestråling, LS-SCLC

• Profylaktisk helhjernebestråling kan være en mulighet for yngre LS-SCLC-pasienter uten vaskulær sykdom som ikke har progrediert etter kjemoradioterapi.
• PCI skal ikke kombineres med kjemoterapi, men startes etter at kjemoterapi er avsluttet. Aktuell fraksjonering vil være 2,5 Gy x 10 (totalt 25 Gy).
• Oppfølgning med MR caput kan være et godt alternativ.

Pasientens allmenntilstand og fysiske status bør være veiledende for behandlingsvalg i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-2) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal multimodal behandling (Yuen et al., 2000). Ved redusert allmenntilstand som skyldes sykdomsbyrde bør pasienten få adekvat kurativ behandling til tross for redusert allmenntilstand.

Hos eldre pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 3-4), uavhengig av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon bør en vurdere å redusere kjemoterapi-dosen (for eksempel med 25 %) og/eller gi TRT etter cytostatikabehandlingen (Früh et al., 2013; Rudin et al., 2015).

Profylaktisk helhjernebestråling er ikke aktuelt i denne aldersgruppen.

For pasienter som er i god allmenntilstand, og som har hatt god respons på primærbehandling, anbefales utvidet CT toraks (helst med kontrast). Abdomen undersøkes altså ikke i diagnostisk kontrastfase, men toraksscanningen utvides til også å inkludere supraclavikulærregionen og binyrene, ved å utvide scanningområdet til 5 cm over lungetoppen og til kaudalt for binyrene. Undersøkelsen gjøres med 3-6 måneders intervall i 2 år, deretter lengre intervall (Früh et al., 2013). MR caput bør vurderes hver 3. måned første år, og hver 6. måned år 2 hos pasienter som ikke har fått PCI (B. J. Schneider et al., 2020).

Til tross for god responsrate ved SCLC begrenset sykdom (ORR 70-90 %) vil de fleste progrediere eller residivere.

Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling, forutsatt respons av platinumbasert behandling i første linje, siden dette bedrer overlevelsen (Früh et al., 2013; Rudin et al., 2015). Om residivet kommer senere enn 3 mnd (sensitivt) reintroduseres førstelinjes cellegiftbehandling (inkludert immunterapi som ved utbredt sykdom, se avsnitt "Karboplatin-etoposid-atezolizumab" i Medikamentell behandling). Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær) vil andrelinje kombinasjonsbehandling være aktuell.

Det er begrenset kunnskap omkring effekt av 2. linjebehandling ved SCLC (Cheng, Evans, Stys-Norman, & Shepherd, 2007). Inklusjon i kliniske studier kan være et alternativ. 3. linjes behandling kan vurderes hos pasienter som har respondert i tidligere linjer.

Oral topotekan har i en fase III-studie, vurdert mot best supportive care (BSC), vist effekt med hensyn til respons og overlevelse (O'Brien, Ciuleanu, et al., 2006). I en fase III-studie ga iv topotekan tilsvarende overlevelse, men mer grad 4 toksisitet i form av anemi og trombocytemi sammenlignet med ACO (von Pawel et al., 1999). Peroral topotekan er funnet likeverdig med iv topotekan (von Pawel et al., 2001).

ACO er derfor mest aktuelt som 2. linjebehandling. Karboplatin-irinotekan har også vist effekt i en fase II-studie i 2. linje (G. Chen et al., 2009).

Palliativ strålebehandling bør vurderes ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i toraks (Bischof et al., 2007). Stereotaktisk strålebehandling mot solitære eller få hjernemetastaser kan være effektivt (Rusthoven et al., 2020), men ofte er det multiple hjernemetastaser slik at helhjernebestråling er mest aktuelt.

For generelle palliative tiltak vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen.

Pasienter i stadium I (cT1-2N0) skal utredes mht mulighet for kirurgisk reseksjon med kurativt siktemål (Schreiber et al., 2010)[NICE, 2011 #1019]. Muligheten for okkult nodal sykdom må utelukkes (Dingemans et al., 2021). Kun ca. 5 % av norske pasienter med SCLC blir operert (Nilssen et al., 2024).

Før ev. kirurgi må pasientene gjennomgå følgende undersøkelser for å utelukke regionale og fjernmetastaser. (Se kapittel 6):

• MR caput for å påvise ev. hjernemetastaser
• PET/CT for å påvise ev. ekstratorakale metastaser eller okkulte regionale lymfeknuter
• Usikre eller positive må funn følges opp med EBUS eller EUS

Etter komplett kirurgisk reseksjon, helst lobektomi, bør etterfølgende behandling tilbys. Det foreligger begrenset evidens, og internasjonale retningslinjer varierer noe (Zeng et al., 2022).

• Alle retningslinjer anbefaler postoperativ kjemoterapi. I Norge anbefales 4 kurer cisplatin eller karboplatin kombinert med etoposid som ved LS-SCLC
• Ved patologiske N2-lymfeknuter eller ufri rand (R1/2) synes alle å være enige om at postoperativ toraksbestråling bør vurderes gitt konkomitant med kjemoterapi som ved LS-SCLC. Postoperativ stråleterapi ved N1-lymfeknuter anbefales i noen retningslinjer, men for eksempel ikke av ASTRO.
• Profylaktisk hjernebestråling har tradisjonelt vært anbefalt, men nyere studier tyder på at MR-basert kontroll kan være et bedre alternativ (Gaebe et al., 2024). Dersom man etter diskusjon med pasienten vil tilby helhjernebestråling er 2,5 Gy x10 mest aktuelt.
• Pasientene bør informeres om at røyking øker komplikasjonsrisiko etter lungekreftkirurgi

Oppdaterte norske tall viser at opererte SCLC-pasienter har 54 % 5-års overlevelse (Nilssen et al., 2024).

Definisjon og behandling av LS-SCLC

SCLC T1-4N0-3M0 innebærer en tumorutbredelse begrenset til en hemitoraks, samt evt. regionale lymfeknutemetastaser til hilære, mediastinale og supraklavikulære regioner både ipsi- og kontralateralt. Pleuravæske aksepteres dersom man har tatt minst én cytologi uten funn av maligne celler. Ved svært små mengder pleuravæske er det ikke nødvendig å ta cytologi.

SCLC T1-4N0-3M0 er potensielt kurerbar. Responsrater etter konkomitant kjemoradioterapi er 70-90 % og 2- og 5-års overlevelse er respektive 40 % og 20-25 % i store randomiserte studier og metaanalyser. Den kurative behandlingen er multimodal og innebærer platinumbasert kjemoterapi, konkomitant toraksbestråling og ev. påfølgende profylaktisk hjernebestråling (Simon, Turrisi, & Physicians, 2007). Konsoliderende immunterapi er også vist å gi overlevelsesgevinst (se under).

Medikamentell behandling

Cellegift er basisbehandlingen ved LS-SCLC. Cisplatin er å anse som førstevalg ved kurativ behandling av LS-SCLC, men effekten av karboplatin er sannsynligvis i praksis likeverdig. Karboplatin vurderes ved intoleranse for eller risiko for betydelige bivirkninger av cisplatin (f eks redusert hørsel eller tinnitus), redusert nyrefunksjon, redusert allmenntilstand, alder 75 år eller eldre eller komorbiditet. Karboplatin doseres i prinsippet til AUC 6, men for de aller fleste er AUC 5 høy nok dose. Det anbefales 4 kurer cellegift (Früh et al., 2013).

I en fase III-studie («Adriatic») ble 530 pasienter som hadde gjennomgått stråleterapi (1,5 Gy x2 til 45 Gy eller 2 Gy x 30-33) konkomitant med 4 PV-kurer og hvor det ikke ble påvist progresjon, randomisert til 2 år med PD-L1-hemmeren durvalumab 1500 mg iv hver 4. uke, eller placebo (Spigel et al, ASCO 2024). Totaloverlevelsen var i favør av durvalumab, med median OS på 55,9 mndr i durvalumabgruppen og 33,4 mndr i placebogruppen (HR 0,73, p = 0,0104). Etter 3 år var 56,5 % av pasientene som hadde fått durvalumab i live, mot 47,6 % i placebogruppen. Bivirkningene av durvalumab var som man er kjent med når PD-1-/PD-L1-hemmere benyttes. Det var omtrent samme frekvens av strålepneumonitt/pneumonitt i begge grupper (33,6 % i durvalumabgruppen, mot 29,4 % i placebogruppen), og langt de fleste var grad 1-2.

PV-regime

Det gis fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate.

Anbefalt hydreringsregime

Prehydrering: 1-2 liter (avhengig av hydreringsgrad/nyrefunksjon) NaCl over 2 timer. Etoposid tilsettes i 500 ml NaCl og gis siste halvtime av prehydrering. Cisplatin gis i 1000 ml NaCl over 2 timer. Posthydrering 1000 ml NaCl over 1 time. Total infusjonstid 5 timer, total væske: 3,5-4,5 liter. Akynzeo og deksametason som kvalmeprofylakse.

Dag 2-3 gis etoposid i 500 ml NaCl med 500 ml NaCl skyll. Kreatinin måles dag 2-3 for å vurdere nyrefunksjon.

Eventuell dosejustering

Siden behandlingsmålet er kurativt etterstrebes optimal behandlingsintensitet. G-CSF anbefales ikke rutinemessig pga manglende evidens for overlevelsesgevinst. I en eldre studie så man betydelig økt toksisitet ved bruk av vekstfaktor (GM-CSF) ved kjemoradioterapi ved SCLC (Bunn et al., 1995), mens en nyere subgruppe-analyse av CONVERT-studien ikke viste økt toksisitet ved bruk av G-CSF (Gomes et al., 2021).

Ved nøytrofile < 1,5 x10⁹ og/eller trombocytter < 100 x10⁹ utsettes kur 0,5-1 uke. Dersom kur må utsettes mer enn en uke bør neste kur vurderes redusert med 15-20 %.

Strålebehandling

Torakal strålebehandling

Samtidig torakal strålebehandling ble etablert etter at metaanalyser viste bedring av lokal kontroll (25-30 % residivreduksjon) og en økning i 3-årsoverlevelse med 5,4 %. Senere studier viser at 25-40% er i live 5 år etter kjemoradioterapi, og kjemoradioterapi er derfor den viktigste kurative behandlingen av SCLC (Faivre-Finn et al., 2017; Grønberg et al., 2021).

Kliniske studier og en Cochrane-gjennomgang har vist at tidlig strålebehandling (konkomitant med kjemoterapi) gir bedre effekt enn strålebehandling gitt etter avsluttet kjemoterapi (Pijls-Johannesma, De Ruysscher, Lambin, Rutten, & Vansteenkiste, 2005). Samtidig må mange pasienter henvises annet sykehus for strålebehandling og tumorstørrelse reduseres betydelig etter første kur. Det anbefales derfor konkomitant TRT og kjemoterapi med oppstart av TRT 21-28 daqer etter første dag av første cytostatikakur (Früh et al., 2013).

Konkomitant akselerert hyperfraksjonert TRT resulterte i økt 5-års overlevelse (26 % vs 16 %), men også klart mer grad 3-4 øsofagitt enn normofraksjonert TRT (Turrisi et al., 1999). Senere studier viser at når man begrenser strålefelt til PET/CT-positive lesjoner og bruker moderne stråleteknikker, så gir ikke hyperfraksjonert TRT mer bivirkninger, og andelen som opplever alvorlige bivirkninger er vesentlig lavere enn i Turrisi-studien (Faivre-Finn et al., 2017; Grønberg et al., 2021). En norsk studie viste en trend mot økt median overlevelse ved hyperfraksjonert (1,5 Gy x 2 x 15) sammenlignet med tidligere norsk standard-bestråling (2,8 Gy x 15) (Grønberg et al., 2016), og implementering av hyperfraksjoner TRT i Norge har resultert i en økning i median overlevelse på over 6 måneder og en fordobling av 5-års overlevelse (Graabak, Grønberg, Sandvei, Nilssen, & Halvorsen, 2022).

I den oppfølgende, nordiske studien på LS-SCLC (THORA) ble pasienter randomisert til hyperfraksjonert torakal bestråling til 45 Gy (1,5 Gy x 2 i 15 dager) eller 60 Gy (1,5 Gy x 2 i 20 dager). Studien viser en betydelig gevinst både i form av 2-års overlevelse (74 % vs 48 %), median overlevelse (43,6 vs 22,6 mndr) og 5-års overlevelse (40 % vs 28 %), og det var ikke mer bivirkninger i høydose-armen (grad 3-4 esofagitt 21 % vs 18 %), og vesentlig mindre enn i HAST-studien. Hyperfraksjonert toraksbestråling til 60 Gy er dermed standardbehandling i Norge.

Planlegging og gjennomføring av strålebehandling skal utføres i henhold til faglige anbefalinger for kurativ strålebehandling av småcellet lungekreft (dsa.no, PDF). Pasientene bør informeres om at røyking kan svekke effekten av strålebehandling.

Profylaktisk hjernebestråling (PCI)

Risiko for hjernemetastaser er > 50 % for pasienter med SCLC. En eldre meta-analyse viste at PCI ga 25 % redusert 3-års insidens for hjernemetastaser (Auperin et al., 1999). Dette gir 5-6 % økt overlevelse etter PCI ved LS-SCLC. Få av pasientene i denne studien var undersøkt med MR caput.

En gjennomgang av publiserte studier viser at PCI var assosiert med overlevelsesforbedring, men ikke når man kun inkluderte studier hvor det radiologisk var bekreftet fravær av hjernemetastaser før oppstart PCI (Gaebe et al., 2024). Det er derfor grunn til å stille spørsmål ved nytten av PCI når MR caput er gjort i forkant.

PCI kan vurderes tilbudt LS-SCLC pasienter i relativt god ECOG som ikke progredierer på kjemoradioterapi. Det anbefales fraksjonering 25 Gy/10 fraksjoner (Le Péchoux et al., 2009). PCI bør ikke gis samtidig med systemisk kjemoterapi. Pasienter > 65 år og/eller med alvorlig vaskulær sykdom kan ha økt risiko for å utvikle nevrokognitive bivirkninger (Le Péchoux et al., 2011; Wolfson et al., 2011). Oppfølgning med regelmessig MR caput kan være et godt alternativ, og dette bør diskuteres med pasienten.

Anbefaling - profylaktisk hjernebestråling, LS-SCLC

• Profylaktisk helhjernebestråling kan være en mulighet for yngre LS-SCLC-pasienter uten vaskulær sykdom som ikke har progrediert etter kjemoradioterapi.
• PCI skal ikke kombineres med kjemoterapi, men startes etter at kjemoterapi er avsluttet. Aktuell fraksjonering vil være 2,5 Gy x 10 (totalt 25 Gy).
• Oppfølgning med MR caput kan være et godt alternativ.

Pasientens allmenntilstand og fysiske status bør være veiledende for behandlingsvalg i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-2) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal multimodal behandling (Yuen et al., 2000). Ved redusert allmenntilstand som skyldes sykdomsbyrde bør pasienten få adekvat kurativ behandling til tross for redusert allmenntilstand.

Hos eldre pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 3-4), uavhengig av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon bør en vurdere å redusere kjemoterapi-dosen (for eksempel med 25 %) og/eller gi TRT etter cytostatikabehandlingen (Früh et al., 2013; Rudin et al., 2015).

Profylaktisk helhjernebestråling er ikke aktuelt i denne aldersgruppen.

For pasienter som er i god allmenntilstand, og som har hatt god respons på primærbehandling, anbefales utvidet CT toraks (helst med kontrast). Abdomen undersøkes altså ikke i diagnostisk kontrastfase, men toraksscanningen utvides til også å inkludere supraclavikulærregionen og binyrene, ved å utvide scanningområdet til 5 cm over lungetoppen og til kaudalt for binyrene. Undersøkelsen gjøres med 3-6 måneders intervall i 2 år, deretter lengre intervall (Früh et al., 2013). MR caput bør vurderes hver 3. måned første år, og hver 6. måned år 2 hos pasienter som ikke har fått PCI (B. J. Schneider et al., 2020).

Til tross for god responsrate ved SCLC begrenset sykdom (ORR 70-90 %) vil de fleste progrediere eller residivere.

Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling, forutsatt respons av platinumbasert behandling i første linje, siden dette bedrer overlevelsen (Früh et al., 2013; Rudin et al., 2015). Om residivet kommer senere enn 3 mnd (sensitivt) reintroduseres førstelinjes cellegiftbehandling (inkludert immunterapi som ved utbredt sykdom, se avsnitt "Karboplatin-etoposid-atezolizumab" i Medikamentell behandling). Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær) vil andrelinje kombinasjonsbehandling være aktuell.

Det er begrenset kunnskap omkring effekt av 2. linjebehandling ved SCLC (Cheng, Evans, Stys-Norman, & Shepherd, 2007). Inklusjon i kliniske studier kan være et alternativ. 3. linjes behandling kan vurderes hos pasienter som har respondert i tidligere linjer.

Oral topotekan har i en fase III-studie, vurdert mot best supportive care (BSC), vist effekt med hensyn til respons og overlevelse (O'Brien, Ciuleanu, et al., 2006). I en fase III-studie ga iv topotekan tilsvarende overlevelse, men mer grad 4 toksisitet i form av anemi og trombocytemi sammenlignet med ACO (von Pawel et al., 1999). Peroral topotekan er funnet likeverdig med iv topotekan (von Pawel et al., 2001).

ACO er derfor mest aktuelt som 2. linjebehandling. Karboplatin-irinotekan har også vist effekt i en fase II-studie i 2. linje (G. Chen et al., 2009).

Palliativ strålebehandling bør vurderes ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i toraks (Bischof et al., 2007). Stereotaktisk strålebehandling mot solitære eller få hjernemetastaser kan være effektivt (Rusthoven et al., 2020), men ofte er det multiple hjernemetastaser slik at helhjernebestråling er mest aktuelt.

For generelle palliative tiltak vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen.

Utbredt sykdom (ES-SCLC) omfatter spredning utenfor hemitoraks, pleuraeffusjon med maligne celler og/eller fjernmetastaser. Behandlingsintensjon ved ES-SCLC er i hovedsak palliativ og livsforlengende.

For generelle palliative tiltak vises det til

• https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-palliasjon-i-kreftomsorgen

Også ved ES-SCLC er cytostatika basisbehandlingen. For pasienter med god allmenntilstand er det flere fase III studier som viser at samtidig immunterapi etterfulgt av vedlikeholdsbehanndling med immunterapi forlenger overlevelsen sammenlignet med cytostatika alene (Horn et al., 2018; Paz-Ares et al., 2019; Rudin et al., 2020). I motsetning til ved ikke-småcellet lungekreft har ingen av disse studiene vist nytte av å selektere pasienter basert på PD-L1-uttrykk i tumorceller, eller andre biomarkører.

I IMpower133-studien ble 403 pasienter randomisert til enten fire kurer karboplatin/etoposid med placebo eller atezolizumab (1200 mg flat dose) hver 3. uke, etterfulgt av enten placebo eller atezolizumab hver 3. uke til progresjon, uakseptable bivirkninger, eller ingen videre klinisk nytte (Horn et al., 2018). Etter en median oppfølgningstid på 13,9 måneder var median totaloverlevelse 12,3 måneder i gruppen som fikk atezolizumab, mot 10,3 måneder i placebo-gruppen. En ekspansjonsstudie presentert på WCLC 2023 viste at 12 % av pasientene var i live etter 5 år. Dette er en høyere andel langtidsoverlevere enn etter cytostatika alene, samtidig som andelen langtidsoverleve er lavere enn etter immunterapi for avansert NSCLC. Det er også verdt å merke seg at overlevelseskurvene ikke separeres før etter ca. 7 måneder.

Beslutningsforum vedtok 27.9.21 følgende:

1. Atezolizumab (Tecentriq) innføres til behandling i kombinasjon med kjemoterapi til førstelinjebehandling av utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC).
2. Innføringen er knyttet til en pris-volum-avtale, og det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. ​Behandlingen kan tas i bruk fra 01.11.2021, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.

CASPIAN-studien randomiserte 537 pasienter til enten fire kurer med karboplatin eller cisplatin, etoposid og durvalumab etterfulgt av durvalumab til progresjon, eller cytostatika pluss placebo. Durvalumab-gruppen hadde median overlevelse 13,0 mndr, mot 10,3 mndr i placebo-gruppen (Paz-Ares et al., 2019). En oppdatering fra denne studien etter 39,4 måneder median oppfølgningstid, presentert ved ESMO 2021, viste at 17,6 % av pasienter behandlet med durvalumab og kjemoterapi var i live 3 år etter behandlingsstart, mot 5,8 % i gruppen som fikk placebo kombinert med kjemoterapi.

Beslutningsforum vedtok 22.5.23 følgende:

1. Durvalumab (Imfinzi) innføres ikke i kombinasjon med etopsid og enten karboplatin eller cisplatin til førstelinjebehandling av voksne med utbredt småcellet lungekreft (SCLC-ED)
2. Det er ikke dokumentert en klinisk nytte som står i forhold til prisen på legemidlet
3. Sykehusinnkjøp bes gjenoppta forhandlingene med leverandør

Senere er det flere andre studier med andre PD-1/PD-L1 hemmere som bekrefter at immunterapi har en rolle i behandlingen av ES-SCLC. Men siden overlevelsesgevinsten er begrenset og man ikke har noen prediktive biomarkører, anbefales det pasienter inkluderes i TRIPLEX-studien (se informasjon på nlcg.no).

Karboplatin-etoposid-atezolizumab

Det gis inntil fire kurer karboplatin/etoposid. Etoposid ble gitt intravenøst i IMpower 133-studien, men hos pasienter hvor det er ønskelig å minimere tid på sykehus vil et alternativt regime kunne være intravenøs etoposid-infusjon dag 1, og peroral adminstrasjon dag 2-4. Karboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5. Atezolizumab gis sammen med cellegiftkurene, og deretter hver 3. eller 4. uke. Bivirkningsprofilen med dette regimet tilsvarer det man ser ved immunterapi kombinert med kjemoterapi ved ikke-småcellet lungekreft (se avsnitt "Bivirkninger ved immunterapi" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet). Det var i studien ingen bestemt stopp-dato for atezolizumab-dosering, men det er trolig som ved ikke-småcellet lungekreft ikke grunn til å gi behandling utover 2 år (se avsnitt Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet).

eller

Torakal strålebehandling

Torakal strålebehandling (TRT) har generelt sett liten plass i rutinebehandling av utbredt SCLC (Früh et al., 2013).

En fase III-studie som randomiserte pasienter med utbredt SCLC med respons på kjemoterapi til enten torakal strålebehandling eller kontroll viste ingen signifikant overlevelsesforskjell mellom gruppene, men det ble vist bedre torakal sykdomskontroll (Slotman et al., 2015). Torakal strålebehandling er først og fremst aktuelt for pasienter med dårlig respons på førstelinjes systemisk behandling og bulky gjenværende sykdom sentralt i toraks.

TRT er også aktuelt som symptomrettet behandling, for eksempel ved kompresjon av sentrale luftveier eller store kar, eller hemoptyse (S. Sundstrom et al., 2004). Hypofraksjonert stråling som 8,5 Gy x 2, ev engangsfraksjoner er oftest adekvat, men mer fraksjonert strålebehandling, eks. 3 Gy x 13, kan være aktuelt hos pasienter med sykdomskontroll utenfor toraks. Se «Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer (dsa.no, PDF)».

Hjernebestråling

Profylaktisk hjernebestråling (PCI)

Også ved ES SCLC er det vist at PCI reduserer risikoen for hjernemetastaser. I én studie fant man også en overlevelsesgevinst, mens man ikke fant dette i en senere studie. Det er derfor uavklart om PCI skal gis rutinemessig, ikke minst fordi mange studier på PCI ved SCLC er gjort uten uten adekvat radiologisk kartlegging av eventuelle hjernemetastaser før oppstart PCI. Det pågår to store studier hvor pasienter med SCLC randomiseres mellom PCI og MRI-kontroller som forhåpentligvis vil avklare nyttverdien av PCI.

Det er enda mer uavklart hvorvidt pasienter som får kjemo-immunterapi bør tilbys PCI siden det er veldig få pasienter som deltok i studiene som førte til innføring av kjemo-immunterapi som fikk PCI. På den ene siden kan man tenke seg at risikoen for hjernemetastaser øker fordi pasientene lever lenger, men man kan også tenke seg at risikoen for plagsomme sekveler etter PCI øker fordi pasientene lever lenger. Det er derfor ikke opplagt at pasienter med ES-SCLC skal tilbys forebyggende helhjernebestråling såfremt de følges med MR (anbefalt opplegg er da hver 3 måned første år) (Eze, Käsmann, & Manapov, 2019; Gaebe et al., 2024; Schild, Sio, Daniels, Chun, & Rades, 2017).

Problemstillingen bør diskuteres med pasienter, der toksisitet og andre ulemper ved helhjernebestråling veies mot en redusert risiko for hjernemetastaser. Dersom PCI velges anbefales 25 Gy i 10 fraksjoner på grunn av fare for nevrotoksistet ved høye doser, og behandlingsstart innen 6 uker etter avsluttet kjemoterapi (Wolfson et al., 2011).

Manifeste primære hjernemetastaser

Ved hjernemetastaser påvist i primærsituasjonen antas blod-hjerne-barrieren å være skadet/lekk. Hos kjemonaive pasienter bør derfor kjemoterapi med immunterapi være førstevalg, strålebehandling sekundært (Gigi Chen et al., 2008). I studier med kun kjemoterapi oppnådde ca 50 % av pasienter med hjernemetastaser intrakraniell respons, og det er ikke gitt at de som har meget god respons i hjerne rutinemessig skal henvises for hjernebestråling. Ved begrenset respons på primær kjemoimmunterapi og/eller persisterende symptom eller behov for steroider bør hjernebestråling gis. Anbefalt fraksjonering er 3 Gy x 10 ev. 4 Gy x 5 ved dårlig respons på systemisk behandling og stor tumorbyrde.

Stereotaktisk strålebehandling mot solitære eller få hjernemetastaser kan være et effektivt alternativ til helhjernebestråling, spesielt ved god ekstrakraniell sykdomskontroll (Rusthoven et al., 2020).

Pasienter med uttalte CNS-symptom som responderer dårlig på steroider bør vurderes for hjernebestråling før systemisk behandling. Målet er å forbedre pasientens allmenntilstand slik at immunterapi kombinert med kjemoterapi kan gis.

Vær spesielt oppmerksom på kjøretøyforskriftens helsekrav. For detaljer vises det til Helsedirektoratets førerkortveileder.

Pasientens allmenntilstand og fysiske status bør være veiledende i behandlingsvurdering i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-1) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal behandling.

Hos eldre pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 2-4) som ikke er forårsaket av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon, bør en vurdere å gi cytostatika alene, og et. redusere dosene av cytostatika. Enkeltstoffbehandling med oralt etoposid kan også være aktuelt (Simon et al., 2007). Immunterapi alene har neppe effekt, basert på studier i andre- eller senere linjer (Chung et al., 2020; Pujol et al., 2019; D. R. Spigel et al., 2021). Er redusert allmenntilstand relatert til sykdomsbyrde bør pasienten tilbys standard cytostatika-behandling, evt. kan man starte med reduserte doser som evt. kan økes for påfølgende kurer dersom pasienten responderer godt. Palliativ strålebehandling kan også være et godt alternativ.

Det anbefales CT-vurdering av respons etter primærbehandling. Pasienter som er i god allmenntilstand, med god respons på førstelinjebehandling og som er aktuelle for 2.-linjebehandling ved progresjon, kontrolleres deretter med CT toraks med 2-3 måneders mellomrom. MR caput med regelmessige mellomrom anbefales også, spesielt hos dem som ikke har fått PCI. For øvrige pasienter er det ikke indisert med rutinemessig bildemessig oppfølging.

En Cochrane oversikt publisert i 2009 (Pelayo Alvarez, Gallego Rubio, Bonfill Cosp, & Agra Varela, 2009) viste at residivbehandling resulterte i 2-3 mnd lengre median overlevelse enn blant de som fikk best supportive care (BSC). Om dette gjelder også etter førstelinjebehandling med immunterapi kombinert med kjemoterapi er ukjent. Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2.-linjebehandling, forutsatt respons i første linje.

Blant behandlingsrefraktære (ingen respons eller progresjon på initial immunterapi kombinert med kjemoterapi) og resistente pasienter med tidlig residiv (< 6 uker) vil behandlingseffekten være dårlig og klinisk nytte av videre behandling usikker. Om residivet kommer senere enn 3 mnd (sensitivt residiv) anbefales det å reintrodusere samme behandling som i første linje (Baize et al., 2020). Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær), forutsatt effekt i første linje, vil 2. linje kombinasjonsbehandling være aktuell, fortrinnsvis med ACO-kurer, karboplatin-irinotekan eller oralt topotekan. Det er ikke dokumentert gevinst av kjemoimmunterapi ved residiv.

Oral topotekan har i en fase III studie, målt mot BSC, vist effekt med hensyn til respons og overlevelse. I en annen fase III-studie var ACO likeverdig med iv topotekan, og ACO ga mindre grad 4-toksisitet (O'Brien, Ciuleanu, et al., 2006; von Pawel et al., 1999). Peroral topotekan er funnet likeverdig med iv topotekan (von Pawel et al., 2001). Hos pasienter med klinisk relevant respons på 2. linjes behandling (f. eks. > 3 mndrs progresjonsfrihet) kan man vurdere å gi 3. linjes behandling.

Palliativ strålebehandling er indisert ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i toraks (Bischof et al., 2007).

ACO

Det administreres oppt til fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate, men vinkristin gis i dose 2 mg uansett kroppsoverflate.

Karboplatin-irinotekan

Det administreres opp til fire kurer. Irinotekan beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Karboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5

Det benyttes ikke G-CSF for å opprettholde behandlingsintensitet. Ved hematologisk toksisitet reduseres dosene av hver cellegift i henhold til følgende dosereduksjonsskjema, evt utsettes kur med en uke:

Utbredt sykdom (ES-SCLC) omfatter spredning utenfor hemitoraks, pleuraeffusjon med maligne celler og/eller fjernmetastaser. Behandlingsintensjon ved ES-SCLC er i hovedsak palliativ og livsforlengende.

For generelle palliative tiltak vises det til

• https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-palliasjon-i-kreftomsorgen

Også ved ES-SCLC er cytostatika basisbehandlingen. For pasienter med god allmenntilstand er det flere fase III studier som viser at samtidig immunterapi etterfulgt av vedlikeholdsbehanndling med immunterapi forlenger overlevelsen sammenlignet med cytostatika alene (Horn et al., 2018; Paz-Ares et al., 2019; Rudin et al., 2020). I motsetning til ved ikke-småcellet lungekreft har ingen av disse studiene vist nytte av å selektere pasienter basert på PD-L1-uttrykk i tumorceller, eller andre biomarkører.

I IMpower133-studien ble 403 pasienter randomisert til enten fire kurer karboplatin/etoposid med placebo eller atezolizumab (1200 mg flat dose) hver 3. uke, etterfulgt av enten placebo eller atezolizumab hver 3. uke til progresjon, uakseptable bivirkninger, eller ingen videre klinisk nytte (Horn et al., 2018). Etter en median oppfølgningstid på 13,9 måneder var median totaloverlevelse 12,3 måneder i gruppen som fikk atezolizumab, mot 10,3 måneder i placebo-gruppen. En ekspansjonsstudie presentert på WCLC 2023 viste at 12 % av pasientene var i live etter 5 år. Dette er en høyere andel langtidsoverlevere enn etter cytostatika alene, samtidig som andelen langtidsoverleve er lavere enn etter immunterapi for avansert NSCLC. Det er også verdt å merke seg at overlevelseskurvene ikke separeres før etter ca. 7 måneder.

Beslutningsforum vedtok 27.9.21 følgende:

1. Atezolizumab (Tecentriq) innføres til behandling i kombinasjon med kjemoterapi til førstelinjebehandling av utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC).
2. Innføringen er knyttet til en pris-volum-avtale, og det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. ​Behandlingen kan tas i bruk fra 01.11.2021, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.

CASPIAN-studien randomiserte 537 pasienter til enten fire kurer med karboplatin eller cisplatin, etoposid og durvalumab etterfulgt av durvalumab til progresjon, eller cytostatika pluss placebo. Durvalumab-gruppen hadde median overlevelse 13,0 mndr, mot 10,3 mndr i placebo-gruppen (Paz-Ares et al., 2019). En oppdatering fra denne studien etter 39,4 måneder median oppfølgningstid, presentert ved ESMO 2021, viste at 17,6 % av pasienter behandlet med durvalumab og kjemoterapi var i live 3 år etter behandlingsstart, mot 5,8 % i gruppen som fikk placebo kombinert med kjemoterapi.

Beslutningsforum vedtok 22.5.23 følgende:

1. Durvalumab (Imfinzi) innføres ikke i kombinasjon med etopsid og enten karboplatin eller cisplatin til førstelinjebehandling av voksne med utbredt småcellet lungekreft (SCLC-ED)
2. Det er ikke dokumentert en klinisk nytte som står i forhold til prisen på legemidlet
3. Sykehusinnkjøp bes gjenoppta forhandlingene med leverandør

Senere er det flere andre studier med andre PD-1/PD-L1 hemmere som bekrefter at immunterapi har en rolle i behandlingen av ES-SCLC. Men siden overlevelsesgevinsten er begrenset og man ikke har noen prediktive biomarkører, anbefales det pasienter inkluderes i TRIPLEX-studien (se informasjon på nlcg.no).

Karboplatin-etoposid-atezolizumab

Det gis inntil fire kurer karboplatin/etoposid. Etoposid ble gitt intravenøst i IMpower 133-studien, men hos pasienter hvor det er ønskelig å minimere tid på sykehus vil et alternativt regime kunne være intravenøs etoposid-infusjon dag 1, og peroral adminstrasjon dag 2-4. Karboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5. Atezolizumab gis sammen med cellegiftkurene, og deretter hver 3. eller 4. uke. Bivirkningsprofilen med dette regimet tilsvarer det man ser ved immunterapi kombinert med kjemoterapi ved ikke-småcellet lungekreft (se avsnitt "Bivirkninger ved immunterapi" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet). Det var i studien ingen bestemt stopp-dato for atezolizumab-dosering, men det er trolig som ved ikke-småcellet lungekreft ikke grunn til å gi behandling utover 2 år (se avsnitt Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet).

eller

Torakal strålebehandling

Torakal strålebehandling (TRT) har generelt sett liten plass i rutinebehandling av utbredt SCLC (Früh et al., 2013).

En fase III-studie som randomiserte pasienter med utbredt SCLC med respons på kjemoterapi til enten torakal strålebehandling eller kontroll viste ingen signifikant overlevelsesforskjell mellom gruppene, men det ble vist bedre torakal sykdomskontroll (Slotman et al., 2015). Torakal strålebehandling er først og fremst aktuelt for pasienter med dårlig respons på førstelinjes systemisk behandling og bulky gjenværende sykdom sentralt i toraks.

TRT er også aktuelt som symptomrettet behandling, for eksempel ved kompresjon av sentrale luftveier eller store kar, eller hemoptyse (S. Sundstrom et al., 2004). Hypofraksjonert stråling som 8,5 Gy x 2, ev engangsfraksjoner er oftest adekvat, men mer fraksjonert strålebehandling, eks. 3 Gy x 13, kan være aktuelt hos pasienter med sykdomskontroll utenfor toraks. Se «Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer (dsa.no, PDF)».

Hjernebestråling

Profylaktisk hjernebestråling (PCI)

Også ved ES SCLC er det vist at PCI reduserer risikoen for hjernemetastaser. I én studie fant man også en overlevelsesgevinst, mens man ikke fant dette i en senere studie. Det er derfor uavklart om PCI skal gis rutinemessig, ikke minst fordi mange studier på PCI ved SCLC er gjort uten uten adekvat radiologisk kartlegging av eventuelle hjernemetastaser før oppstart PCI. Det pågår to store studier hvor pasienter med SCLC randomiseres mellom PCI og MRI-kontroller som forhåpentligvis vil avklare nyttverdien av PCI.

Det er enda mer uavklart hvorvidt pasienter som får kjemo-immunterapi bør tilbys PCI siden det er veldig få pasienter som deltok i studiene som førte til innføring av kjemo-immunterapi som fikk PCI. På den ene siden kan man tenke seg at risikoen for hjernemetastaser øker fordi pasientene lever lenger, men man kan også tenke seg at risikoen for plagsomme sekveler etter PCI øker fordi pasientene lever lenger. Det er derfor ikke opplagt at pasienter med ES-SCLC skal tilbys forebyggende helhjernebestråling såfremt de følges med MR (anbefalt opplegg er da hver 3 måned første år) (Eze, Käsmann, & Manapov, 2019; Gaebe et al., 2024; Schild, Sio, Daniels, Chun, & Rades, 2017).

Problemstillingen bør diskuteres med pasienter, der toksisitet og andre ulemper ved helhjernebestråling veies mot en redusert risiko for hjernemetastaser. Dersom PCI velges anbefales 25 Gy i 10 fraksjoner på grunn av fare for nevrotoksistet ved høye doser, og behandlingsstart innen 6 uker etter avsluttet kjemoterapi (Wolfson et al., 2011).

Manifeste primære hjernemetastaser

Ved hjernemetastaser påvist i primærsituasjonen antas blod-hjerne-barrieren å være skadet/lekk. Hos kjemonaive pasienter bør derfor kjemoterapi med immunterapi være førstevalg, strålebehandling sekundært (Gigi Chen et al., 2008). I studier med kun kjemoterapi oppnådde ca 50 % av pasienter med hjernemetastaser intrakraniell respons, og det er ikke gitt at de som har meget god respons i hjerne rutinemessig skal henvises for hjernebestråling. Ved begrenset respons på primær kjemoimmunterapi og/eller persisterende symptom eller behov for steroider bør hjernebestråling gis. Anbefalt fraksjonering er 3 Gy x 10 ev. 4 Gy x 5 ved dårlig respons på systemisk behandling og stor tumorbyrde.

Stereotaktisk strålebehandling mot solitære eller få hjernemetastaser kan være et effektivt alternativ til helhjernebestråling, spesielt ved god ekstrakraniell sykdomskontroll (Rusthoven et al., 2020).

Pasienter med uttalte CNS-symptom som responderer dårlig på steroider bør vurderes for hjernebestråling før systemisk behandling. Målet er å forbedre pasientens allmenntilstand slik at immunterapi kombinert med kjemoterapi kan gis.

Vær spesielt oppmerksom på kjøretøyforskriftens helsekrav. For detaljer vises det til Helsedirektoratets førerkortveileder.

Pasientens allmenntilstand og fysiske status bør være veiledende i behandlingsvurdering i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-1) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal behandling.

Hos eldre pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 2-4) som ikke er forårsaket av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon, bør en vurdere å gi cytostatika alene, og et. redusere dosene av cytostatika. Enkeltstoffbehandling med oralt etoposid kan også være aktuelt (Simon et al., 2007). Immunterapi alene har neppe effekt, basert på studier i andre- eller senere linjer (Chung et al., 2020; Pujol et al., 2019; D. R. Spigel et al., 2021). Er redusert allmenntilstand relatert til sykdomsbyrde bør pasienten tilbys standard cytostatika-behandling, evt. kan man starte med reduserte doser som evt. kan økes for påfølgende kurer dersom pasienten responderer godt. Palliativ strålebehandling kan også være et godt alternativ.

Det anbefales CT-vurdering av respons etter primærbehandling. Pasienter som er i god allmenntilstand, med god respons på førstelinjebehandling og som er aktuelle for 2.-linjebehandling ved progresjon, kontrolleres deretter med CT toraks med 2-3 måneders mellomrom. MR caput med regelmessige mellomrom anbefales også, spesielt hos dem som ikke har fått PCI. For øvrige pasienter er det ikke indisert med rutinemessig bildemessig oppfølging.

En Cochrane oversikt publisert i 2009 (Pelayo Alvarez, Gallego Rubio, Bonfill Cosp, & Agra Varela, 2009) viste at residivbehandling resulterte i 2-3 mnd lengre median overlevelse enn blant de som fikk best supportive care (BSC). Om dette gjelder også etter førstelinjebehandling med immunterapi kombinert med kjemoterapi er ukjent. Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2.-linjebehandling, forutsatt respons i første linje.

Blant behandlingsrefraktære (ingen respons eller progresjon på initial immunterapi kombinert med kjemoterapi) og resistente pasienter med tidlig residiv (< 6 uker) vil behandlingseffekten være dårlig og klinisk nytte av videre behandling usikker. Om residivet kommer senere enn 3 mnd (sensitivt residiv) anbefales det å reintrodusere samme behandling som i første linje (Baize et al., 2020). Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær), forutsatt effekt i første linje, vil 2. linje kombinasjonsbehandling være aktuell, fortrinnsvis med ACO-kurer, karboplatin-irinotekan eller oralt topotekan. Det er ikke dokumentert gevinst av kjemoimmunterapi ved residiv.

Oral topotekan har i en fase III studie, målt mot BSC, vist effekt med hensyn til respons og overlevelse. I en annen fase III-studie var ACO likeverdig med iv topotekan, og ACO ga mindre grad 4-toksisitet (O'Brien, Ciuleanu, et al., 2006; von Pawel et al., 1999). Peroral topotekan er funnet likeverdig med iv topotekan (von Pawel et al., 2001). Hos pasienter med klinisk relevant respons på 2. linjes behandling (f. eks. > 3 mndrs progresjonsfrihet) kan man vurdere å gi 3. linjes behandling.

Palliativ strålebehandling er indisert ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i toraks (Bischof et al., 2007).

ACO

Det administreres oppt til fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate, men vinkristin gis i dose 2 mg uansett kroppsoverflate.

Karboplatin-irinotekan

Det administreres opp til fire kurer. Irinotekan beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Karboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5

Det benyttes ikke G-CSF for å opprettholde behandlingsintensitet. Ved hematologisk toksisitet reduseres dosene av hver cellegift i henhold til følgende dosereduksjonsskjema, evt utsettes kur med en uke:

Karsinoide svulster er sjeldne, men forekomsten er økende med ca 1,2 nye tilfeller per 100 000 i Norge (Boyar Cetinkaya et al., 2017). De fleste karsinoide svulster oppstår i GI-traktus mens ca 17 % har opprinnelse i lungene (Detterbeck, 2010). Lungekarsinoider utgjør ca 2 % av primær lungekreftsykdom (Harpole, Feldman, Buchanan, Young, & Wolfe, 1992) og det skilles mellom typiske og atypiske karsinoide svulster. De typiske karsinoide svulstene er høyt differensierte og har vanligvis god prognose. Omtrent 10 % av lungekarsinoidene er atypiske (Fink et al., 2001), disse har høyere risiko for å utvikle metastaser og for tilbakefall etter kirurgi. Karsinoidene har ingen klar sammenheng med røyking, imidlertid er det sett mulig sammenheng mellom røyking og utvikling av atypiske karsinoider (Fink et al., 2001).

Vel 30 % av lungekarsinoidene er lokaliserte til trakea og hovedbronkiene, og i ca 10 % av tilfellene ses metastaser til mediastinale lymfeknuter. Hemoptyse ses hos 10 – 20 % av pasientene. I motsetning til de gastrointestinale karsinoidene, ses typisk karsinoid syndrom med flushing, diare og asthmaliknende symptomer svært sjelden, forekomsten er angitt til 2 % (Fink et al., 2001). Lungekarsinoider kan også produsere ACTH og gi Cushings syndrom. Se for øvrig "Typisk karsinoid tumor (NET G1) og atypisk karsinoid tumor (NET G2)" i Histopatologisk diagnostikk for klassifisering og histologisk vurdering av karsinoide tumores.

Utredning

I utgangspunktet håndteres karsinoider som ved utredning av lungesvulster generelt, men i det diagnosen karsinoid bekreftes, kan andre undersøkelser være indiserte (Caplin et al., 2015). Stadieinndelingen er som for lungekreft generelt. Sentrale svulster er ofte lett tilgjengelig for biopsi ved bronkoskopi og perifere lesjoner for cytologi, men definitiv diagnose vil ofte kreve større mengder vev.

Nukleærmedisinske somatostatin-baserte undersøkelser som ⁶⁸Ga-DOTATATE/⁶⁸Ga-DOTATOC og oktreotidscintigrafi med SPECT/CT kan anvendes i diagnostikken av nevroendokrine tumores, se "Vurdering av T-stadium" i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft.

Tumormarkøren kromogranin A kan være forhøyet i blod hos noen pasienter med karsinoider, men nivåene overlapper med den friske befolkningen, og kan være forhøyet ved en rekke medisinske tilstander (Korse et al., 2012). ProGRP er beskrevet å ha en viss prognostisk verdi men er ikke i rutinebruk (Korse et al., 2012). Ved mistanke om karsinoid syndrom bør urin-5HIAA måles i morgenurin.

Kirurgi

Primærbehandling for lungekarsinoider er kirurgi. Som hovedregel skal karsinoide svulster opereres etter samme prinsipp som annen primær lungekreft. Preoperativt har en som regel ikke nok vev til å skille mellom typisk og atypisk karsinoid. Sublobar reseksjon med inntil 5 mm margin kan være akseptabelt ved typiske karsinoider pga liten tendens til submukosal spredning (Filosso et al., 2013). Ved sublobær reseksjon av svulst som viser seg å være typisk karsinoid kan en avstå fra restlobektomi, men dette bør gjøres ved atypisk karsinoid. Overlevelsen etter 5- og 10 år for opererte pasienter med typiske karsinoider er mer enn 90 %, mens den for de atypiske er hhv 70 % og 50-60 % (Cardillo et al., 2004; Detterbeck, 2010; Wirth, Carter, Jänne, & Johnson, 2004). 5-20 % av typiske, og 30-70 % av atypiske karsinoider har spredning til lymfeknuter, og lymfeknutedisseksjon må derfor gjøres. For atypiske karsinoider er lymfeknutestatus, reseksjonsgrad og residiv faktorer forbundet med dårligere prognose (Cañizares et al., 2014).

Det er ikke holdepunkter for at adjuvant medikamentell behandling har effekt verken ved typiske eller atypiske karsinoider uansett lymfeknutestatus, og dette anbefales ikke (K. L. Anderson et al., 2017; Nussbaum et al., 2015).

Laserbehandling kan være nyttig for å avhjelpe bronkial obstruksjon før kirurgi og for å få oversikt perifert for tumor ved bronkoskopi. For medisinsk inoperable pasienter kan endobronkial laserbehandling være et alternativ. Laserbehandling er også beskrevet som en behandlingsmulighet med kurativt potensiale (Neyman et al., 2012).

Medikamentell behandling

Både typiske og atypiske karsinoider er mindre kjemofølsomme enn SCLC. I motsetning til gastrointestinale karsinoider, er det sparsomme data vedrørende effekt av medikamentell behandling på karsinoider med utgangspunkt i lungene.

Basert på en rekke små studier, hver med 4-5 pasienter synes somatostatinanaloger å ha en veksthemmende effekt hos 30-70 % av de behandlede. Somatostatinanaloger har ofte en meget god effekt på hormoninduserte symptomer som diare og flushing.

Peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT-behandling) er et etablert behandlingsprinsipp, som kan benyttes for behandling av undergrupper av pasienter med nevroendokrin kreft med spredning. Best dokumentasjon foreligger foreløpig for gastrointestinale nevroendokrine svulster (Strosberg et al., 2017). ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera®) er et legemiddel som er godkjent av European Medicines Agency for behandling av nevroendokrine neoplasier. Norske pasienter har tidligere blitt sendt til Sverige eller Danmark for slik behandling, men Beslutningsforum fattet 27.8.18 vedtak om at denne behandlingen kan innføres i Norge (https://www.fhi.no/publ/2018/peptidreseptor-radionuklidterapi-basert-pa-lutetium-for-behandling-av-nevro/). Behandling med ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera®) tilbys nå ved universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. Tumor må ha opptak på ⁶⁸Ga-DOTATOC eller oktreotidscintigrafi, for å kunne behandles med Lutathera®. Prinsippet i behandlingen er at injisert legemiddel fester seg til somatostatinreseptorer på kreftcellene og det radioaktive ¹⁷⁷Lutetium utsender β-partikler som bestråler tumor.

Interferon-alfa kan stoppe vekst (Granberg et al., 2001), men dette preparatet tolereres ofte svært dårlig. mTOR hemmeren everolimus har også vist veksthemmende effekt på lungekarsinoider med en median progresjonsfri overlevelse på 11 mnd (Yao et al., 2016). Disse biologiske behandlingene er per i dag mest aktuelle for pasienter med lungekarsinoider med lav proliferasjon, Ki 67 <10 / mitoseindeks < 20.

For mer hurtigvoksende karsinoider kan kjemoterapi med kombinasjonen temozolomid monoterapi, eller i kombinasjon med kapecitabin, ha effekt på en del pasienter (Crona et al., 2013). Også sunitinib er beskrevet å ha effekt ved lungekarsinoider (Kulke et al., 2008). Alternativt kan platinum/etoposid forsøkes (Moertel, Kvols, O'Connell, & Rubin, 1991). Grunnet betydelige bivirkninger anbefales dette først etter svikt på andre behandlinger eller ved svært rask veksthastighet, gjerne bekreftet ved en ny vevsprøve med proliferasjonsindeks-estimering da særlig atypiske karsinoider kan endre aggressivitetsgrad. Etablert behandling for gastrointestinale karsinoider med streptozocin og syklofosfamid eller 5FU har tvilsom effekt ved karsinoider i luftveiene (Moertel & Hanley, 1979).

Nyilg ble det publisert en ikke-randomisert fase 2-studie hvor 28 pasienter med metastatisk nevroendokrine sykdom (inkludert 11 med utgangspunkt i lunge) ble behandlet med kombinasjonen temozolamid og nivolumab. Av de 11 pasientene med metastatisk karsinoid fra lunge, responderte 7 (64%), PFS var 11,1 mndr (Owen et al., 2022).

Strålebehandling

Karsinoider er mindre strålefølsomme enn SCLC og indikasjoner for strålebehandling er omdiskuterte (Bilski et al., 2021). Postoperativ strålebehandling av atypiske karsinoider (men ikke typiske) vil kunne være aktuelt ved N2-sykdom og ved makroskopisk ufri rand etter kirurgi. Stråledose på opptil 60 Gy er beskrevet, gitt enten sekvensielt med kjemoterapi (platinum+etoposid) eller konkomitant (Mackley & Videtic, 2006). Stereotaksi kan være et alternativ til kirurgi hos pasienter med typisk/atypisk karsinoid i stadium I/II og som ikke ønsker kirurgi, eller er medisinsk inoperable (Singh, Chen, Cummings, & Milano, 2019). Teknisk inoperable svulster (stadium III) kan vurderes for kjemoradioterapi som ved ikke-småcellet lungekreft (se Non-kirurgisk behandling av stadium II/III).

Kontroller

Det finnes ingen studier som kan brukes til å skissere et evidensbasert oppfølgingsopplegg. Det er ikke helt uvanlig at pasienter med antatt kurativt behandlede lungekarsinoider kan få påvist residiv etter 5-15 år. Dermed vil et pragmatisk oppfølgingsopplegg kunne være: 6 mnd., 1 år, 2 år, 3 år, 4 år, 5 år, 7 år og 10 år etter kirurgi, og individuell vudering deretter.

Kontroller tilpasses individuelt og etter lokale bildediagnostiske protokoller. Typiske karsinoider metastaserer svært sjeldent, og CT toraks med kontrast er tilstrekkelig kontroll-modalitet. Ved atypiske lungekarsinoider, som kan være aggressive, anbefales kontroller med CT toraks/øvre abdomen med kontrast. Karsinoid-metastaser er ofte hypervaskulære og ses best i arteriell kontrastfase. Derfor anbefales kontrast i både arteriell fase og portovenøs fase over leveren, mens det er tilstrekkelig med kun venøs fase over toraks. MR abdomen bør vurderes hos pasienter under 50 år for å redusere strålebelastningen (Caplin et al., 2015).

Somatostatinreseptor-basert bildediagnostikk anbefales ikke i rutinekontroller. Samtidig kromogranin A -analyse gir erfaringsmessig liten/ingen tilleggsgevinst utover bildediagnostikk. Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsalternativer ved ev. progresjon.

For pasienter som ikke er radikalt operert vil det avhengig av behandlingsmodalitet som velges være behov for kontroller med 3-6 mnd. intervaller

Behandlingsansvar

Behandlingen av pasienter med utbredt sykdom som ikke kan kureres ved kirurgi er i prinsippet som for nevroendokrine svulster utgått fra GI-traktus. Det anbefales derfor kontakt med avdelinger som behandler disse for råd og eventuelt overføring av videre behandling.

LCNEC utgjør rundt 3 % av de opererte lungekrefttilfellene og er forbundet med røyking (Travis, 2014). Diagnostikk av LCNEC kan være vanskelig i biopsier og cytologisk materiale, bl.a fordi overlappende trekk med småcellet karsinom eller adenokarsinom kan forekomme; se kapittel 6.9.4.2 for histopatologisk vurdering av LCNEC..

Aggressiv biologi og tendens til metastasering ligner i større grad småcellet enn ikke-småcellet lungekreft, mens respons på både kjemoterapi og strålebehandling er betydelig dårligere. Paraneoplastiske syndromer er ikke beskrevet (Gollard, Jhatakia, Elliott, & Kosty, 2010). Overlevelsen er lavere enn for ikke-småcellet lungekreft, det er angitt at 5-årsoverlevelse for opererte pasienter i tidlig stadium er 15 – 57 % (Travis, 2014).

Det er ikke publisert prospektive randomiserte studier som definerer optimal behandling av denne pasientgruppen. Studiene som foreligger er ofte retrospektive, har få pasienter og omhandler i stor grad opererte pasienter. Mangel på randomiserte studier gjenspeiles også i sprikende internasjonale retningslinjer fra ulike onkologiske miljøer.

Utredning

Stadieinndeling og utredning før behandling er som ved ikke-småcellet lungekreft.

Kirurgi

Stadium I-III vurderes for operasjon på samme måte som ved annen ikke-småcellet lungekreft. Overlevelsesdata synes å være noe dårligere sammenlignet med adenokarsinomer i samme stadium, med rapporterte 5-årsdata i stadium I og II på 50 % og 45 % respektivt (Raman, Jawitz, Yang, Voigt, et al., 2019)

Medikamentell behandling

LCNEC er aggressive på linje med SCLC. Kjemoterapi som ved SCLC er best dokumentert (Iyoda et al., 2009; Le Treut et al., 2013; Rossi et al., 2005).

Det er publisert studier som støtter adjuvant kjemoterapi til pasienter med LCNEC, også ved sykdom i stadium IB (men neppe for IA) (Raman, Jawitz, Yang, Tong, et al., 2019; Saji et al., 2010; Veronesi et al., 2006). Fire kurer cisplatin/etoposid vil være aktuell behandling.

Ved inoperabel sykdom foreligger det lite litteratur å støtte seg til, men et aktuelt behandlingsvalg er platinumbasert kjemoterapi som ved SCLC-ES, inkludert immunterapi. I en retrospektiv gjennomgang ble 49 pasienter med st IV LCNEC behandlet ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center fra 2006 til 2013 identifisert (Naidoo et al., 2016). Hjernemetastaser var påvist hos 23/49 pasienter (47 %). 26 ble behandlet med platinum/etoposid med objektiv responsrate på 37 %. Samme regime i senere linjer ga ikke påvisbar respons. Median overlevelse for gruppen som helhet var 10.2 mnd. Pemetreksed har trolig ingen plass ved LCNEC (J. M. Sun et al., 2012).

Målrettet behandling og immunterapi

EGFR mutasjoner, BRAF V600E og ALK translokasjon (EML4-ALK) er rapportert i LCNEC, men pga lav forekomst er det ikke grunnlag for rutinemessig molekylærpatologisk undersøkelse. Utfra litteraturen synes det å være divergerende resutat hos pasienter behandlet med TKI’er (Ferrara et al., 2021).

PD-L1-positivitetsraten synes å være lav, som ved SCLC, og det er usikkert om PD-L1 er en prediktiv faktor for immunterapi ved LCNEC (Tsuruoka et al., 2017). Inntil mer informasjon foreligger, anbefales PD-L1-testing av disse svulstene. Det synes rimelig at immunterapi tilbys uavhengig av PD-L1-uttrykk, som ved SCLC-ES (Komiya, Ravindra, & Powell, 2021).

Strålebehandling

Medisinsk inoperable pasienter vil ha nytte av stråleterapi – stereotaksi om mulig, alternativt kjemoradiasjon som ved ikke-småcellet lungekreft. Postoperativ stråleterapi har ikke vist å gi gevinst (Limonnik, Abel, Finley, Long, & Wegner, 2020; Raman, Jawitz, Yang, Tong, et al., 2019; Raman, Jawitz, Yang, Voigt, et al., 2019).

Profylaktisk hjernebestråling er neppe nyttig (Rieber et al., 2015).

Kontroller

Kontrollopplegget etter behandling for LCNEC bør følge det som gjelder for ikke-småcellet lungekreft for øvrig.

Anbefaling - storcellet nevroendokrint karsinom

• Operable pasienter bør tilbys kirurgi.
• Adjuvant kjemoterapi med 4 kurer cisplatin/etoposid bør vurderes, også for pasienter med sykdom i stadium IB.
• Strålebehandlingens rolle er ikke avklart, men kan vurderes ved lokalavansert inoperabel sykdom.
• LCNEC og kombinerte SCLC/LCNEC behandles med kjemoimmunterapi som ved SCLC og strålebehandles som ved ikke-småcellet lungekreft.

Malignt mesoteliom starter hyppigst i pleura parietalis (brysthinnen), og langt sjeldnere i peritoneum (bukhinnen). Asbesteksponering er den viktigste risikofaktoren for malignt pleuralt mesoteliom (MPM) (Noonan, 2017). Sammenhengen mellom mesoteliom og asbest ble første gang påvist på 60-tallet. Importen av asbest til Norge skjøt fart etter 2. verdenskrig. I 1977 ble import av asbest ble regulert, og i 1982 forbudt.

Fra eksponering til klinisk sykdom er latenstiden 30-50 år (Marinaccio et al., 2007). Tradisjonelt har arbeidere i industri der asbest har vært brukt blitt oftest og hardest rammet. Høy forekomst er observert hos arbeidere i bygningsindustrien (eternittplater), i smelteverksindustrien (isolasjon), sjøfolk og fiskere (maskinrom), og i bilverksteder (bremsebånd).

Risiko for mesoteliom synes å være økt blant pasienter med kimbanemutasjoner i BAP1-genet, som gir en økt risiko for ulike kreftformer inkludert mesoteliom (Hassan et al., 2019). Tap av DNA-reparasjonsproteinet BAP1 er forbundet med effekt av kjemoterapi og dermed bedre prognose (Louw et al., 2022). Ved mistanke om genetisk årsak (yngre pasienter, familiehistorikk) kan henvisning til genetisk veiledning være aktuelt.

De siste årene har insidensen i Norge vært ca 60-70 tilfeller for menn, og ca 15 tilfeller blant kvinner. Insidensen synes å gå noe ned, spesielt blant menn (Brustugun, Nilssen, & Eide, 2021; Å. Helland, Solberg, & Brustugun, 2012). Kjønnsforskjellen forklares med ulik yrkeseksponering.

Typisk presentasjon er langsomt økende brystsmerter og/eller dyspné. I tidlige stadier er dyspné oftest forårsaket av pleuravæske. Mistanken styrkes ved radiologisk pleural fortykkelse/oppfylning. Progresjon skjer i hovedsak ved lokal/regional infiltrasjon/vekst, sjeldnere hematogen spredning. Metastasering skjer sent i forløpet og forårsaker sjelden symptomer. Direkte involvering av mediastinale strukturer er vanlig og de fleste pasienter har lokalt avansert sykdom.

Malignt mesoteliom har generelt en dårlig prognose med en median overlevelse på rundt 11 måneder, og 1- og 3-årsoverlevelse på henholdsvis ca 40 % og 10-15 %. Pasienter med epiteloid histologi (utgjør ca 70 % av MPM med histopatologisk subtyping) har bedre prognose (ca 16 månder) enn de med blandet (bifasisk) eller sarkomatoid (ca 20 % av MPM, ca 5 måneder median overlevelse) histologi (Brustugun et al., 2021). De få som lever >3 år har som regel mesoteliom av epiteloid type. Malignt mesoteliom kan vokse inn i lungeparenkym, perikard, og gjennom diafragma inn i abdominalhulen. Sykdommen har en spesiell tendens til å vokse ut i stikkanaler etter biopsi eller pleuravæsketapping, og kan gi smertefulle implantasjonsmetastaser.

Ved sannsynliggjort sammenheng mellom yrkesmessig asbesteksponering og sykdommen er pasienten berettiget til ytelser etter folketrygdlovens § 13 og Lov om yrkesskadeforsikring. NAV behandler vanligvis saker om mesoteliom meget raskt når pasienten har rettet krav om yrkesskadeerstatning og avgitt opplysninger om asbestbruk i arbedislivet, og diagnosen er bekreftet ved epikrise eller liknende. Noen særskilt vurdering i form av spesialisterklæring fra yrkesmedisiner er normalt ikke nødvendig. Det er viktig å informere at pasienten selv må sette i gang prosessen med å kreve yrkesskadeytelser fra trygd og arbeidsgivers forsikring. Dersom dette gjøres først etter pasientens død bortfaller vanligvis retten til erstatning.

Det er viktig å kombinere sykehistorie, yrkeseksposisjon, klinisk undersøkelse, radiologi og patologi i diagnostikken av malignt mesoteliom. Ordinær røntgen toraks kan gi mistanke om mesoteliom.

Anbefalt utredning av MPM for diagnostikk og stadium er (Hallifax, Talwar, Wrightson, Edey, & Gleeson, 2017; A. Patel et al., 2021)

1. CT toraks og abdomen med kontrast er basis for utredningen. For å oppnå tilstrekkelig kontrastoppladning i pleura anbefales venøs kontrastfase. CT skal kartlegge lokal utbredning av primærtumor, og evt tilstedeværelse av patologiske lymfeknuter og/eller fjernmetastaser
2. Cytologi fra pleuraeffusjon. NB! Ofte negativ tross MPM-årsak. NB! Diagnosen kan ikke baseres på cytologi alene.
3. Pleural biopsering. Anbefales torakoskopisk siden metoden tillater undersøkelse av pleura og tumorekstensjon med multiple dype og store biopsier. Gir best diagnostisk nøyaktighet.

Grundig initial stadieinndeling er essensiell for videre vurdering mht. både prognose og hensiktsmessig behandling. Det er vesentlig å subtype mesoteliom i epiteloid, bifasisk eller sarkomatoid type, siden dette har prognostisk betydning, og kan også ha betydning for behandlingsvalg (Brcic & Kern, 2020).

Løselig mesothelin-relatert peptid i serum (SMRP) kan ev. undersøkes; nivåene kan korrelere med sykdomsstatus (Hollevoet et al., 2012).

Se for øvrig kapittel 6.9.6 for histopatologisk diagnostikk av MPM.

Anbefaling - Utredning av mesoteliom:

• Malignt pleuralt mesoteliom mistenkes ved pleuraeffusjon, pleural fortykkelse og samtidig brystsmerter.
• CT toraks med kontrast er basis for diagnostikk og staging.
• For videre cyto-/histologisk diagnostikk gjøres aspirering for cytologi, og pleural biopsering (helst torakoskopisk).
• Histologisk bekreftelse av diagnosen må etterstrebes. Siden negativ cytologi/pleural biopsi ikke utelukker mesoteliom bør videre utredning gjøres.
• Ved vurdering for kurativ behandling skal PET/CT utføres. I en ikke-kurativ situasjon er det ikke indikasjon for PET/CT, med mindre dette er ønskelig før biopsi, for mer sannsynlig å få representativ prøve. 

Alternativer for behandling med kurasjonsmål av mesoteliom er kombinasjonen kjemoterapi, kirurgi, og/eller strålebehandling. Kirurgi alene er i praksis ikke aktuelt (Kantor & Wakeam, 2021). Det er essensielt at pasienten gjennomgår en grundig utredning, og behandles av adekvat kompetent tverrfaglige team.

Kjemoterapi gis neoadjuvant i håp om å nedstage tumor før kirurgi. Postoperativ stråleterapi er kun anbefalt der et er sikkert gjenværende tumorvev (forutsatt at lite lungevolum må bestråles). Kirurgien skal gjøres på grundig selekterte pasienter av erfarne torakskirurger (del av multidisiplinære team) som ledd i en klinisk studie (Stahel, Weder, Lievens, Felip, & Group, 2010).

Kirurgi

Sugerbaker et al publiserte i 1999 resultater fra 176 pasienter operert med ekstrapleural pneumektomi  (EPP, en-bloc reseksjon av involvert pleura, lunge, ipsilateral diafragma, og ofte perikard) for MPM (Sugarbaker et al., 1999). Blant de som overlevde peroperativt (30 dager) var median overlevelse 19 mnd og 5-års overlevelse 15 %. I en undergruppe (n=31) med MPM stadium I av epiteloid type og frie reseksjonsrender var 5-års overlevelsen 46 %.

I 2011 ble det publisert en liten randomisert britisk studie som vurderte gjennomførbarhet av radikal kirurgi med EPP som del av trimodal terapi (Treasure et al., 2011). Femti pasienter ble etter neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi randomisert til henholdsvis EPP eller ingen EPP. Median overlevelse viste seg å være dårligere i EPP armen (14.4 versus 19.5 mnd). Dette er en liten studie med spesielt to svakheter: 1) EPP ble gjennomført hos kun 67 % av pasienter randomisert til EPP-armen; 2) I alt 12 sykehus deltok i studien, dette gir kun 1,3 EPP-inngrep i snitt per sykehus. Valg av kirurgi for MPM er kontroversielt, spesielt siden data fra adekvate randomiserte studier ikke finnes (Kantor & Wakeam, 2021).

I MARS 2-studien ble 335 pasienter randomisert til pleural dekortikering eller cytostatika alene (E. Lim et al., 2024). Studien viste at pasienter som ble operert hadde flere komplikasjoner og pasientene som gjennomgikk kirurgi hadde en kortere median totaloverlevelse; 19,3 mndr mot 24,8 mndr for de som kun mottok kjemoterapi (p = 0,019). Studien har møtt en del kritikk (Grosso, Cerbone, & Curioni-Fontecedro, 2024), og det synes derfor riktig å fortsatt henvise selekterte pasienter til Rigshospitalet i København hvor man tilbyr partiell pleurektomi og dekortikering som må oppfattes å være tumorreduserende ikke-kurative inngrep. Dette senteret har vært Skandinavisk kompetansesenter for kirurgisk behandling av malignt mesoteliom siden 2003.

Seleksjon for henvisning til Rigshospitalet, København

Neoadjuvant kjemoterapi gis med inntil 6, men helst kun 3 kurer platinum-/pemetreksed-kombinasjon. PET/CT bør være gjort både ved behandlingsstart og etter 3 kurer. For mange kurer øker risiko for fibrosering som gjør pasienten teknisk inoperabel. Følgende kriterier må være oppfylt før operasjon ansees aktuelt:

• God allmenntilstand (ECOG 0-1)
• Epiteloid histologi og blandingstype (max 50 % sarkomatoid type)
• Ingen tegn på fibro-toraks med volumtap på syk side bedømt på CT.
• Lokalisert sykdom bedømt ved PET/CT: T1/T2N0 eventuelt begrenset T3 affeksjon etter 3-6 induksjonskurer pemetreksed/cisplatin.
• Alder < 75 år
• Adekvat kardiopulmonal funksjon (ingen angina, EF > 35 % (evt normal ekkokardiografi ved EF < normalnivå), FEV1 og DLCO >40 %)

Henvisning til København for kirurgi

De medisinske seleksjonskriterier må være oppfylt (se over). Pasienter som er potensielt operable kan henvises til København for vurdering ved oppstart neo-adjuvant kjemoterapi.

Spesifikk søknad om behandling i utlandet med økonomisk garanti må innhentes fra Utenlandskontoret innen hvert RHF legges ved henvisning inkl radiologi, og sendes:

Lungevisitationen afsnit 2152 (Kirurg Jesper Ravn)

Thoraxkirurgisk afdeling RT

Rigshospitalet

København DK

FAX 0045 35452182

Operativt inngrep

Preoperativt (i København) utføres mediastinoskopi for å utelukke N2-sykdom.

Partiell pleurektomi og dekortikering er teknisk og anestesiologisk vanskelig og tar 4 - 5 timer. Gjennomsnittslig postoperativ liggetid er 12 dager (luftlekkasje er vanlig problem), og ca 3 % må reopereres pga diafragmaruptur eller blødning.

Postoperativt opplegg

Første kontroll gjøres hos henvisende avdeling, og kontroll med CT anbefales hver 4. måned de første to år, deretter individuelt opplegg. Rigshospitalet i København kan gi spesifikke individuelle anbefalinger.

Postoperativ strålebehandling

Postoperativ strålebehandling er kun anbefalt der det er sikkert gjenværende tumorvev og der kun et lite lungevolum må bestråles. Kirurg vil i slike tilfelle ha markert aktuelt område med klips. Anbefalt postoperativ stråledose er 2 Gy x 25 fraksjoner.

Adjuvant kjemoterapi

Ingen randomiserte studier har undersøkt nytten av neoajuvant versus adjuvant kjemoterapi. I tre fase 2 studier (n=60-77) av trimodal behandling av MPM fant en at gjennomførbarheten av neoadjuvant cisplatinbasert kombinasjonskjemoterapi var god hos en stor andel av pasientene (de Perrot et al., 2009; Krug et al., 2009; Weder et al., 2007). I en systematisk oversikt over 32 av 58 relevante studier, fant en at pasienter med MPM profiterte på radikal kirurgi, spesielt i kombinasjon med neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi og adjuvant stråleterapi (Cao, Yan, Bannon, & McCaughan, 2010).

Det anbefales at pasienter som vurderes for kirurgi behandles med 3-6 kurer platinum-pemetreksed kjemoterapi neoadjuvant, og ved god toleranse og effekt kan også to adjuvante kurer vurderes.

Anbefaling - kirurgi av mesoteliom

• Kirurgi er kun aktuelt ved god allmenntilstand (ECOG 0-1), mindre enn 50 % sarkomatoid histologi og T1-3N0
• Neoadjuvant og evt adjuvant platinum/pemetreksed-kombinasjonskjemoterapi bør tilbys pasienter som vurderes for radikal kirurgi.
• I Skandinavia henvises disse pasientene til Onkologisk avd, Rigshospitalet, København for endelig utredning og kirurgi. Henvisning bør sendes ved oppstart neoadjuvant kjemoterapi.
• Stråleterapi skal ikke gjøres rutinemessig etter pleurektomi/dekortikasjon. Ved sikker gjenværende tumorrest, markert med klips, bør stråling vurderes med dosering 2 Gy x 25.

Strålebehandling mot toraksvegg

Torakal strålebehandling kan være effektiv symptomlindrende behandling, spesielt ved smerter (nerveaffiserende metastaser) eller for å forebygge obstruktive symptomer. Varighet av stråleeffekten er om lag 5 mnd ved fraksjonering 3 Gy x 10 (Bissett, Macbeth, & Cram, 1991). Diffuse metastaser som kler hele pleurahulen vil profitere lite på strålebehandling pga volum, og stråling mot store lungefelt vil dessuten gi betydelig risiko for pneumonitt (Holsti et al., 1997).

Ved langsom progresjon og et langt forventet sykdomsforløp (epiteloid histologi) kan det vurderes å gi normofraksjonert stråleterapi til totaldose 40-50 Gy.

For øvrig benyttes i hovedsak hypofraksjonert strålebehandling (Dirk De Ruysscher & Slotman, 2003), men optimal stråledose er uavklart (van Thiel, Surmont, & van Meerbeeck, 2011; Waite & Gilligan, 2007). Til pasienter i rimelig god allmenntilstand anbefales generelt fraksjonering 4 Gy x 5 eller 3 Gy x 10-13. Ved svekket allmenntilstand og kort forventet levetid vil man tilby en engangsfraksjon på 8 Gy.

Anbefaling - Palliativ behandling mesoteliom:

• Palliativ strålebehandling bør tilbys ved smertefulle lokale områder i toraks eller for å hindre obstruktive symptomer.
• Ved langsom progresjon der en forventer et langt sykdomsforløp (epiteloid histologi) kan det vurderes gitt 4 Gy x 5 eller 3 Gy x 10-13, evt normofraksjonert stråleterapi til 40-50 Gy.
• Ved kort forventet levetid anbefales hypofraksjonert behandling 8 Gy x 1.

Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler

Implantasjonsmetastaser etter transtorakale prosedyrer som biopsi og pleuratapping er et hyppig problem (20-40 %) ved MPM. Randomiserte studier har ikke påvist redusert frekvens av implantasjonsmetastaser mellom pasienter som fikk strålebehandling (10 Gy x1 eller 7 Gy x3) mot innstikkstedet versus ubehandlete pasienter (Bydder et al., 2004; O'Rourke et al., 2007).

Anbefaling - Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler:

• Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler anbefales ikke som rutinebehandling. 

Kjemoterapi

Kjemoterapi alene er anbefalt til pasienter med teknisk eller medisinsk inoperabel MPM. Pasienter med sarkomatoid histologi har lave responsrater og kortvarig effekt  av kjemoterapi, som vist i kontrollarmen i CheckMate 743-studien (Baas et al., 2021; Ellis et al., 2006; Kelly, Sharon, & Hassan, 2011).

Randomiserte studier har vist at cisplatin eller karboplatin kombinert med et antifolat (pemetreksed eller raltitreksed) øker responsrate og median overlevelse (12,1 og 11,4 mnd) signifikant sammenlignet med cisplatin alene (9,3 og 8,8 mnd) (van Meerbeeck et al., 2005; Vogelzang et al., 2003). Karboplatin gir tilsvarende effekt som cisplatin (O'Brien, Watkins, et al., 2006; Santoro et al., 2008).

En randomisert fase III-studie sammenlignet standard-kombinasjonen cisplatin og pemetreksed med cisplatin og pemetreksed pluss bevacizumab (15 mg/kg) hver 3. uke i inntil seks sykluser + evt bevacizumab vedlikehold til progresjon eller bivirkninger (Zalcman et al., 2016). Totaloverlevelse var signifikant bedre i bevacizumab-armen (18,8 vs 16,1 mndr), men denne behandlingen medførte noe mer grad 3-4 bivirkninger (71 % vs 62 %). Spesielt for yngre pasienter i god allmenntilstand kan kombinasjonen cisplatin/pemetreksed/bevacizumab være et godt alternativ.

En randomisert studie på umiddelbar versus forsinket kjemoterapi ved symptomdebut fra mesoteliom viste en signifikant lengre overlevelse ved raskt oppstart av behandling (O'Brien, Watkins, et al., 2006).

Det foreligger så langt ingen klar anbefaling om andrelinjes cytostatikabehandling ved mesoteliom, og dersom det er tilgjengelige studier bør pasientene vurderes henvist for dette. Fase II-studier viser aktivitet av f. eks. vinorelbine, gemcitabin og gemcitabin pluss ramucirumab. De to førstnevnte er mest aktuelle dersom man hos utvalgte pasienter ønsker å forsøke cytostatika-behandling ved residiv.

Immunterapi

Det er vist i flere studier at immunterapi har effekt ved mesoteliom, selv om effekten er begrenset for flertallet. En stor fase 3-studie randomiserte 605 ubehandlede pasienter med ikke-operabelt pleuralt mesoteliom til enten nivolumab (3 mg/kg hver 2. uke) og ipilimumab (1 mg/kg hver 6. uke) i inntil 2 år, eller standard kjemoterapi med inntil 6 sykler med platinum og pemetreksed (Baas et al., 2021). Etter en median oppfølgningstid på 30 måneder ble det påvist signifikant lengre overlevelse hos pasientene som ble behandlet med immunterapi (median 18,1 mndr mot 14,1 mndr). I begge gruppe ble grad 3-4 bivirkninger rapportert hos ca 30 %. Overlevelsesforskjellen var mest markert hos pasienter med non-epitelioid subtype, på grunn av begrenset effekt av cellegift i denne gruppen (median overlevelse med cellegift var 8,8 mndr, mot 18,1 mndr i gruppen som fikk immunterapi). Kombinasjonen ipilimumab/nivolumab ble vurdert av Beslutningsforum 19.6.23 med følgende konklusjon:

«1. Nivolumab (Opdivo) i kombinasjon med ipilimumab (Yervoy) innføres ikke til førstelinjebehandling av voksne pasienter med ikke-resekterbar malignt pleuralt mesoteliom.

2. Prisen for kombinasjonen er for høy i forhold til dokumentert klinisk nytte.

3. Sykehusinnkjøp bes gjenoppta forhandlingene med leverandør.»

Videre viser en annen fase III-studie at pembrolizumab pluss platinum/pemetrexed er mer effektivt enn platinum/pemetrexed alene, men overlevelsesgevinsten er begrenset (17.3 vs. 16.1 måneder). Pembrolizumab er også studert i andre linje i en fase III-studie Popat et al., 2020). Her ble 144 pasienter randomisert mellom kjemoterapi (gemcitabin eller vinorelbin) eller pembrolizumab, og studien viste ingen forskjell i verken på PFS eller OS.

I en fase III-studie ble 332 pasienter med progresjon etter kjemoterapi randomisert til enten nivolumab eller placebo. Man fant signifikant forlenget tid til progresjon (3,0 mndr mot 1,8 mndr) og totaloverlevelse (10,2 mndr mot 6,9 mndr) hos pasienter som fikk nivolumab (Fennell et al., 2021). Gevinsten er i samme størrelsesorden som ved residiv av ikke-småcellet lungekreft og behandlingen var godt tolerert. Nivolumab anses også som et bedre alternativ enn mer cytostatika fordi mange pasienter ofte har trøttet ut beinmargen etter førstelinjes behandling, noen pasienter oppnår langvarig sykdomskontroll og det er antydningsvis også effekt ved non-epiteliod histologi. Behandlingsforsøk med dette vil betinger positiv beslutning etter søknad til fagdirektør siden metoden foreløpig ikke har vært oppe til vurdering i Beslutningsforum.

Mange pasienter med MPM opplever symptomgivende pleuraeffusjon med betydelig dyspné. Pleurodese har derfor lenge vært anbefalt som en prosedyre som gjøres tidlig i pasientforløpet for å oppnå best mulig lindring, og samtidig færrest mulig stikkanalresidiv. Det er en trend mot mer vellykket pleurodese ved valg av torakoskopisk drenasje, men denne prosedyren er mer smertefull enn om det velges ordinært pleuradren for pleurodese. Ved bruk av pleuradren er responsraten noe lavere, men ikke av stor betydning. Det synes å være best dokumentasjon ved bruk av Steril Talkum (Scherpereel et al., 2010). Drenet stenges av i 60 minutter og seponeres etter 24-48 timer når væskeproduksjonen er under 250 ml/døgn (P. Shaw & Agarwal, 2004).

Anbefaling - Pleurodese ved mesoteliom:

• Pleurodese bør vurderes ved plagsom gjentatt pleuravæske. Oppløst talkum anbefales benyttet.
• Både torakoskopisk og vanlig pleuradreninstallasjon kan benyttes.

Tidligere var Masaokas (også kalt Masaoka-Koga) stadieinndeling av thymomer (Tabell 23) den mest brukte (Detterbeck, Nicholson, Kondo, Van Schil, & Moran, 2011), men i WHO 2021-klassifikasjonen anbefales TNM8-klassifikasjonssystemet også for thymomer (se Tabell 24 og Tabell 25).

I WHO 2021-klassifikasjonen anbefales TNM8-klassifikasjonssystemet også for thymomer.

Diagnostikk og behandlingsstrategi bør foregå i et tverrfaglig samarbeid mellom kirurg, onkolog, radiolog og patolog (Carter, Benveniste, Madan, Godoy, de Groot, et al., 2017). Ved behov skal andre spesialister som nevrologer involveres.

Om lag en tredel av alle thymussvulster blir oppdaget tilfeldig, uten at pasienten har symptomer. Symptomer kan være hoste, brystsmerter, kortpustethet, ødem i overkropp eller svelgvansker. Ca 50 % av thymussvulstene (typisk B-subtypen) produserer antistoff bl.a. mot acetylkolin-reseptor (anti-AChR). Dette gir myastenia gravis, karakterisert ved muskelsvakhet, spesielt i øyemuskulatur (hengende øyelokk). Motsatt finner man hos ca 15 % av myasteni-pasientene en thymussvulst (Romi, 2011). Thymom er også assosiert med andre autoimmune og hematologiske sykdommer, samt immunsvikttilstander (hypogammaglobulinemi, Good syndrom) (Girard et al., 2015).

I tillegg til standard blodprøvesett, kan beta-HCG og AFP inkluderes med tanke på ekstragonadal germinalcelletumor.

Radiologisk utredning inkluderer CT med intravenøs kontrast, som er førstevalg ved utredning av oppfylninger i nivå med thymus. MR toraks og PET/CT kan vurderes for å avklare spesifikke problemstillinger som vurdering av innvekst i naboorganer, eller utredning av mulige fjernmetastaser. MR toraks kan også utføres for å avgjøre om tumor representerer en cyste (Marom, 2013). Dessuten kan MR inn- og ut-av-fase brukes til differensiering mellom normalt thymusvev / thymus-hyperplasi og thymus-neoplasme. Normalt thymusvev og hyperplasi inneholder mikroskopisk fett som vises via inn- og ut-av-fase-MR (Carter, Benveniste, Madan, Godoy, de Groot, et al., 2017).

Differensialdiagnoser omfatter andre svulster som lymfom, kimcellesvulster, og hyppigst metastaser, samt struma, cyster og aortaaneurysmer.

For patologi-diagnostikk av thymussvulster, se "Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av malignt mesoteliom" i Histopatologisk diagnostikk.

Myasteni bør utredes av nevrolog med blant annet edrofoniumtest (Tensilon) og elektromyografi (EMG). Diagnosen bør bekreftes med påvisning av AChR-antistoff. Antistoff mot titin og RyR hos myastenipasienter yngre enn 60 år tyder på tilstedværelse av thymussvulst, mens fravær av disse antistoffene nærmest ekskluderer et thymusneoplasme (Romi, Skeie, Aarli, & Gilhus, 2000).

Pasienter med thymomassosiert myastenia gravis blir vanligvis ikke helbredet for sin myasteni selv etter komplett reseksjon av thymomet. Videre synes thymomer som er kombinert med myastenia gravis å være mindre aggressive enn thymomer uten myasteni (Fujii, 2011). Preoperativ plasmaferese eller intravenøs immunoglobulinbehandling kan benyttes for å redusere risikoen for postoperativ myasten krise (Romi, 2011).

Pasienter med myasthenia gravis kan få forverrede symptomer ved bruk av jodholdige kontrastmidler og man bør derfor vurdere behovet for kontrast, spesielt hvis pasienten allerede er svært preget av myasteni (Rath et al., 2017).

Som hovedregel skal alle thymomer fjernes kirurgisk. Det primære behandlingsmål er radikal kirurgisk reseksjon og hovedprinsippet er at hele thymus og omgivende fettvev skal fjernes selv om svulsten kun omfatter en mindre del av organet. Dette gjelder uavhengig om thymomet er ledsaget av myastenia gravis eller annet paraneoplastisk syndrom.

Median sternotomi er den mest benyttede kirurgiske tilgangen for thymektomi. Ved mindre svulster kan inngrepet utføres torakoskopisk.

TNM-8 klassifikasjonen bidrar til en klar inndeling av hvilke thymussvulster som er tilgjengelig for reseksjon (Carter, Benveniste, Madan, Godoy, Groot, et al., 2017). T1–3 ansees resektabelt, mens T4 inkluderer ikke-resektable strukturer. Klassifikasjonen har også en anbefaling om lokoregional lymfadenektomi ved alle typer thymussvulster.

Behandlingsstrategi

Oftest er primær kirurgi å foretrekke, men ved stadium III og IV kan man vurdere preoperativ kjemoterapi, og ev. stråleterapi, dersom det er usikkert om tumor kan fjernes radikalt.

Postoperativ kjemoterapi er sjelden indisert ved thymomer, men kan vurderes ved thymuskarsinom stadium III og IV. Postoperativ stråleterapi kan være indisert, men man må da vurdere nytte vs risko (se under).

Dersom det ikke er mulig med radikal reseksjon av et thymom (WHO grad B1 eller lavere) er det rapportert at inkomplett reseksjon (debulking) kan bedre overlevelse (Falkson et al., 2009).

Ved residiv anbefaler Fujii at det skal opereres dersom residivet ser ut til å kunne fjernes kirurgisk (Fujii, 2011).

For radikalt opererte stadium III-IV kan postoperativ stråleterapi vurderes, men evidensgrunnlaget for dette er tynt (Komaki & Gomez, 2014). Sannsynlighet for økt lokal kontroll kan være til stede, men hjertetoksisitet må tas med i vurderingen, spesielt om hjertetoksisk kjemoterapi som antrasykliner benyttes. Det er ikke endelig vist at postoperativ stråleterapi øker totaloverlevelsen, men ikke-randomiserte studier har likevel antydet at dette kan gi overlevelsesgevinst etter radikal operasjon for thymuskarsinom (Ruffini et al., 2014). Thymomer, selv i stadium IV, har ofte et indolent forløp, og 5-års totaloverlevelse er rundt 65 % (men kun halvparten av denne mortaliteten kan tilskrives thymomet) (Huang, Detterbeck, Wang, & Loehrer, 2011). På basis av dette synes det rimelig å anbefale utelatelse av stråleterapi i slike situasjoner, men diskutere problemstillingen åpent med pasienten. Dersom bestråling gjennomføres, skal den preoperative tumorutbredelsen inkluderes i det kliniske målvolumet (CTV), men ikke normalt utseende («elektive») lymfeknuter. Aktuell stråledose er 2 Gy x 25, og oppstart innen 3 måneder. Total hjertedose bør være < 30 Gy. Postoperativ stråleterapi vil ikke være aktuelt ved R0 stadium I-II.

Ved ikke-radikalitet (R1-R2) etter kirurgi er det større grunnlag for postoperativ bestråling, men det er heller ikke her klarlagt om dette øker overlevelsen (Huang et al., 2011). Spesielt aktuelt kan det være ved R2 og thymuskarsinom, og her kan man vurdere konkomitant kjemoradiasjon (2 Gy x 30 med cisplatin-holdig kjemoterapi, eksempelvis samme PV-regime som benyttes ved stadium III ikke-småcellet lungekreft). Slik adjuvant behandling bør igangsettes innen 3 måneder etter operasjonen.

Ved store, primært inoperable svulster kan neoadjuvant behandling med kjemoradiasjon vurderes (Huang et al., 2011). Det blir da anbefalt cisplatin-holdig kjemoterapi, så PV-kurer kombinert med 2 Gy x 25 kan være et alternativ også her (Korst et al., 2014). Dersom fortsatt inoperabel etter denne stråledose, kan man vurdere å gå opp til totalt 60-66 Gy, under forutsetning av tilfredsstillende hjertedose. Debulking kan være et alternativ i selekterte tilfeller av thymom etter kjemoterapi, hvor en for eksempel ønsker å gjøre ev. øvrige restlesjoner tilgjengelig for definitiv strålebehandling, men er ikke ansett aktuelt ved thymus-karsinomer (Hamaji et al., 2015).

For pasienter med thymuskarsinom er indikasjonen for postoperativ strålebehandling sterkere enn for thymom, og bør vurderes spesielt etter kirurgi ved R0 reseksjon ved stadium III og IVa. For stadium II kan postoperativ strålebehandling vurderes ved R1 eller R2 reseksjon. Adjuvant kjemoterapi kan vurderes etter kirurgi ved stadium III og neoadjuvant kjemoterapi er anbefalt ved stadium IVa (Falkson et al., 2022).

Ikke-kurativ behandling

Ved avansert sykdom eller metastaser kan cisplatin-holdig kjemoterapi forsøkes, og de fleste vil også inkludere et antrasyklin (Wei et al., 2013). En rekke regimer er forsøkt, men siden det ikke foreligger randomiserte studier kan man ikke anbefale ett regime over et annet. I Norge har man bl.a. benyttet EDP-kurer (etoposid, doksorubicin og cisplatin), men det såkalte ADOC-regimet (doksorubicin, cisplatin, vinkristin og syklofosfamid) er også en kombinasjon som er brukt internasjonalt, alternativt uten vinkristin. Siden antrasykliner er hjertetoksisk, bør man vurdere å utelate dette om strålebehandling som involverer hjertet er gitt. Standard PV-kurer kan da være et alternativ. CT-basert evaluering bør gjøres etter 3 kurer, og antall kurer bestemmes av respons, toksistet, og ev. kumulativ kardiotoksisk dose for antrasykliner.

Immunterapi med PD-1/PD-L1-hemmere ser ut til å gi betydelig bivirkningsrisiko, spesielt ved thymom type A, B og AB, og pasienter bør være godt informert om dette før eventuell oppstart. Ved progredierende thymuskarsinom der andre behandlingsmuligheter er uttømt, bør dette kunne forsøkes (J. Cho et al., 2018; Jakopovic et al., 2020; Zhao & Rajan, 2019).

Ved residiv kan monoterapi med pemetreksed (500 mg/m² hver 3. uke) eller paklitaksel (175 mg/m² hver 3. uke) forsøkes (Berardi et al., 2014). Det er også rapportert at thymus-svulster som viser opptak ved oktreotid-scan har hatt effekt av subkutant oktreotid sammen med prednisolon. Responser var sett hos 12 av 38 pasienter (32 %), men alvorlige bivirkninger var hyppige (grad 4/5 hos 21 %) (Loehrer et al., 2004). Det er også lovende studier med antistoff-basert terapi, blant annet mot insulin-lignende vekstfaktor (Rajan et al., 2014).

Palliativ strålebehandling, inkludert stereotaksi, er aktuelt ved metastaser. Siden sykdommen kan ha et indolent forløp kan høyere stråledoser enn de man benytter ved lungekreft være fornuftig.

Molekylærpatologiske analyser er foreløpig ikke etablert del av diagnostikken. Det er likevel kasuistiske meddelelser og små ikke-randomiserte studier om genetiske aberrasjoner og tilhørende terapieffekter, slik at det kan vurderes å rekvirere slike analyser (f.eks. EGFR- og BRAF-mutasjonsbestemmelse) om annen terapi ikke er aktuell (Berardi et al., 2014).

EDP-kur

ADOC-kur

Etter radikaloperasjon med frie reseksjonsrender (R0) av stadium I/II-svulster er prognosen svært god, med 10-årsoverlevelse fra 70-90 % for thymomer, lavere for thymuskarsinomer (Masaoka, 2010). Men residiver kan komme etter lang tid, spesielt gjelder dette thymomer. Pasienter med inoperabel sykdom som har gjennomgått onkologisk behandling bør også følges regelmessig, og kan f.eks. vurderes for stereotaktisk stråleterapi mot metastaser. Gitt sykdommens sjeldenhet vil det trolig være fornuftig med en viss sentralisering også av kontrollvirksomheten.

Malign sykdom er årsak til mer enn 90 % av alle VCSS. Den venøse drenasjen av hode, hals, øvre toraks og armer foregår via vena cava. Selv om årens diameter er stor er veggene tynne og komprimeres lett. Det betyr at svulster som oppstår i mediastinum og øvre mediale del av høyre lunge lett kan komprimere vena cava. En gradvis/langsom avklemming medfører utvikling av kollateraler slik at det venøse blodet finner alternative veier. En raskere tumorvekst, derimot, gir ikke like stor kollateraldannelse. Pasienten får sine symptomer når den venøse blodsirkulasjonen, tross kollateraler, ikke er adekvat. Syndromet er hyppigere ved SCLC enn ikke-småcellet lungekreft. VCSS finnes på diagnosetidspunktet hos 10 % av SCLC pasientene, mot 1,7 % hos ikke-småcellet lungekreft-pasientene. Av alle med VCSS har 70-75 % lungekreft (L. D. Wilson, Detterbeck, & Yahalom, 2007).

Symptomer

Det er vanlig med ødem i ansikt, på hals og ut over armene. De aller fleste pasienter har dyspné, takypné og hoste. Mange pasienter har økt kartegning på brystet (kollateraler). Noen får Horners syndrom med ensidig miose, ptose, enopthalmus og nedsatt svettesekresjon i ansiktet. Hodepine og synsforstyrrelse kan være tilstede. Brystsmerter og svelgbesvær er også nokså vanlig. Pasienten kan også ha kompresjon av sentrale luftveier med dyspné/stridor som ledsagende symptom.

Diagnostikk

Det er viktig med rask klinisk undersøkelse og uredning med CT toraks. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi eller lignende) før behandlingsstart. Adekvat staging er viktig for å vurdere om f.eks. SCLC kan være i begrenset stadium og dermed aktuell for kurativ behandling.

Behandling

Pasienter med vena cava superior syndrom kan ha behov for rask behandling for å unngå sirkulasjonsvikt til vitale organer. Pasienten skal opp i sittende stilling og administreres O₂ etter behov. Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4, eller 8 mg x 2) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4).

Med unntak av helt livstruende situasjon er det er viktig at pasienter utredes som vanlig mht. mulighet for potensiell kurativ behandling før evt. onkologisk behandling startes. Stenting kan gi rask symptomlindring dersom pasienten ikke responderer på steroider.

Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi og ev. immunterapi dersom pasienten er kjemonaiv. Ved kjemoresistent SCLC, ukjent histologi eller bekreftet ikke-småcellet lungekreft-histologi skal pasienten tilbys øyeblikkelig hjelp stenting av vena cava og/eller strålebehandling (Rowell & Gleeson, 2001). Stenting gjøres forut for strålebehandling ved betydelig klinikk for å oppnå en raskt forbedret blodsirkulasjon i området, deretter gis det strålebehandling. Ved lite symptomer tross betydelige radiologifunn kan strålebehandling gjøres direkte uten forutgående stenting.

Strålefraksjonering ved vena cava superior kompresjon er 3 Gy x 10 eller 2,8 Gy x 15. De to første fraksjonene gis på to påfølgende dager.

Ved avansert sykdom med negative prognostiske faktorer og/eller sykdom utenom toraks kan hypofraksjonert behandling 8,5 Gy x 2 velges (S. Sundstrom et al., 2004).

Tumorforandringer i mediastinum kan også komprimere sentrale luftveier (trakea, bronkier). Vel så ofte vil tumorvekst inne i luftveiene føre til en okklusjon og dermed plagsomme symptomer for pasienten.

Symptomer

Ved kompresjon og obstruksjon av sentrale luftveier vil tumor gi dyspné, stridor, takypné og ofte hoste. Disse symptomene kan ha utviklet seg gradvis og blir ikke sjelden mistolket som en forverring av obstruktiv lungesykdom.

Diagnostikk

Klinisk undersøkelse og utredning med CT toraks. Spirometri med karakteristisk flow-volum kurve kan gi mistanke om sentral obstruksjon. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi el). Dersom lymfom er en mulig differensialdiagnose (lav alder, høy LD, normal NSE) er det avgjørende å få en histologisk avklaring, og biopsi/cytologi bør gjøres før oppstart steroider. Som følge av alvorlig, truende dyspné er det viktig med rask behandlingsstart. Adekvat staging er viktig for å vurdere om f.eks. SCLC kan være i begrenset stadium og dermed aktuell for kurativ behandling.

Behandling

Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4, eller 8 mg x 2) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4). Pasienter som har kjent ikke-småcellet lungekreft eller uavklart histologi bør først vurderes for intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting. Dette gjøres pr i dag på Haukeland universitetssjukehus, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet og St. Olavs hospital. Rekanalisering med krysosonde kan også være et alternativ, dette tilbys bl.a. ved Universitetssykehuset i Stavanger. Deretter gis strålebehandling med oppstart etter få dager. Fraksjonering etter generell sykdomstilstand og målvolumstørrelse, 3 Gy x 10 eller 8,5 Gy x 2 (S. Sundstrom et al., 2004). Pasienter som har kjent SCLC behandles primært med kjemoterapi og ev. immunterapi dersom pasienten er kjemo-naiv. Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi ikke er egnet, for eksempel ved nyresvikt eller ved tidligere progresjon på aktuell kjemoterapi.

For pasienter som får residiv i et område som tidligere er eksternt strålebehandlet vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling. Endobronkial stråleterapi har ikke vist noen effekt utover hhv. Ekstern stråleterapi og laserbehandling (Reveiz, Rueda, & Cardona, 2012).

Malign medullakompresjon er en tilstandd med kompresjon av medulla spinalis og/eller cauda equina som følge av tumorvekst inn i spinalkanalen og/eller intramedullære metastaser (Ropper & Ropper, 2017). Symptomene kan utvikle seg langsomt i løpet av uker eller akutt i løpet av få dager. Vel 60 % av tilfellene skyldes lunge-, prostata- eller brystkreft. Livskvalitet og prognose endres dramatisk (R. George, Jeba, Ramkumar, Chacko, & Tharyan, 2015).

Symptomer

Redusert kraft og/eller sensibilitet i ekstremiteter, smerter i ryggraden, inkontinens, urinretensjon, svekket koordinasjon.

Diagnostikk

Grundig anamnese inkl. varighet av symptomer er essensielt. Hvor raskt tilstanden har utviklet seg vil påvirke undersøkelser som skal gjøres (MR, evt CT) og behandlingsstrategi. Rask diagnostikk og behandlingstart kan være avgjørende for hvilke funksjoner som kan bevares/bedres siden paralyse som har vedvart over 24 timer sjelden er reverserbar.

Behandling

Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4) (Kumar et al., 2017; S. Sørensen, Helweg-Larsen, Mouridsen, & Hansen, 1994). Henvisning som øyeblikkelig hjelp til sykehus med multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering av de ulike behandlingsalternativ. Dersom steroidbehandling gir bedring av symptomene (mindre parese), eller hvis pasienten ikke oppfattes som operabel, velges strålebehandling som primærbehandling med oppstart innen 24 timer (R. George et al., 2015; Patchell et al., 2005).

Valg av fraksjonering avhenger av pasientens allmenntilstand og forventet levetid. For pasienter med forventet levetid på mindre enn seks måneder, anbefales endosert strålebehandling, hvor 8 Gy x 1 er best dokumentert. Slik hypofraksjonert strålebehandling har i randomiserte studier vist å gi samme gevinst når det gjelder fysisk funksjon og smertelindring som mer fraksjonert behandling, men behov for rebestråling forekommer oftere ved singel-fraksjonert behandling.

Randomiserte studier har vist samme funksjonsresultat og overlevelse med 4 Gy x 5 som med 3 Gy x 10 hos pasienter med forventet levetid under 1 år. Ved forventet levetid mellom ½ og 1 år anbefales derfor 4 Gy x 5, mens 3 Gy x10 forbeholdes pasienter med forventet levetid over 1 år. Strålebehandling tilstrebes startet med minimum to påfølgende dager, noe som iblant vil medføre behandling i helg. Ved progresjon av nevrologiske symptomer under pågående strålebehandling, bør man vurdere om nevrokirurg/ortoped skal konsulteres på nytt med hensyn på dekompresjon eller om iverksatt behandling skal avbrytes.

Det vises til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, og Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer.

Anbefaling - Malign medullakompresjon:

• Høydose deksametason (4 mg x 4, 8 mg x2) eller metylprednisolon (16 mg x 4) startes umiddelbart. Protonpumpehemmer som ulcusprofylakse startes samtidig.
• Henvisning øhj. til multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped).
• Ved steroideffekt eller om pasienten er teknisk eller medisinsk inoperabel, velges strålebehandling som primærbehandling.
• Fraksjonering bør velges utfra forventet levetid:
  • <6 mndr: 8 Gy x 1
  • 6-12 mndr: 4 Gy x 5
  • >12 mndr: 3 Gy x 10
• Ved forverring under pågående strålebehandling, bør man vurdere om nevrokirurg/ortoped skal konsulteres på nytt med tanke på kirurgisk dekompresjon eller om iverksatt behandling skal avbrytes.

Hyperkalsemi opptrer hos 1,5 % av alle pasienter med maligne sykdommer, også uten kjente skjelettmetastaser (paraneoplasi). Tilstanden er vanskelig å diagnostisere idet den kan arte seg som generell sykdomsprogresjon. Ubehandlet kan hyperkalsemi være livstruende.

Typiske symptomer

Konfusjon, somnolens, kvalme og brekninger, muskelsmerter, poliuri, tørste, obstipasjon, dehydrering, medtatthet.

Diagnostikk

S-kalsium, albuminkorrigert kalsium, (ev ionisert kalsium), ALP, Na, K, kreatinin.

Differensialdiagnose

Dersom pasientens CNS symptomer ikke bedrer seg under behandlingen, bør MR caput gjøres for å utelukke hjernemetastaser.

Behandling

Rehydrering med 2000 ml NaCl/24t. Etter rehydrering administeres et av bisfosfonatene zoledronsyre (Zometa^®) 4 mg, eventuelt pamidronat 90 mg. Biokjemisk respons sees etter 2-4 dager, med laveste verdi 7-10 dager etter bisfosfonat-behandling. 90 % av de som behandles blir normokalsemiske, og effekten opprettholdes i opp til 3 uker. Ved manglende respons kan en ny dose bisfosfonat gis etter 7-10 dager etter forrige dose (Saunders, Ross, Broadley, Edmonds, & Patel, 2004).

Anbefaling - Hyperkalsemi:

• Rehydrering med 2000 ml NaCl/døgn.
• Bisfosfonat i form av zoledronat 4 mg eller pamidronat 90 mg.
• Ved manglende respons kan en ny dose bisfosfonat gis etter 7-10 dager.
   

Dyp venetrombose og lungeembolisme forekommer jevnlig hos lungekreftpasienter, og anbefales behandlet med direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) som apiksaban, edoksaban eller rivaroksaban (Desai et al., 2020; Li, Garcia, Lyman, & Carrier, 2019). Apiksaban (10 mg x2 første 7 dager, deretter 5 mg x2) oppfattes å ha best dokumentasjon hos lungekreftpasienter basert på den nylig publiserte Caravaggio-studien med 1155 inkluderte kreftpasienter (200 med lungekreft) som hadde en nylig tromboembolisk hendelse. Studien randomiserte mellom apiksaban eller lavmolekylærvekt heparin (LMVH) (Agnelli et al., 2020). Studien konkluderte med lik frekvens av re-trombosering (5,6 % med apiksaban og 7,9 % med dalteparin), og lik frekvens av alvorlig blødning (3,8 % mot 4,0 %). Det er verdt å legge merke til at pasienter med hjernemetastaser ikke var inkludert i studien, og i slike tilfeller kan LMVH vurderes brukt. Antikoagulasjonsbehandling bør være livsvarig ved ikke-kurabel sykdom (Schindewolf & Weitz, 2020). Se også retningslinjer fra Norsk selskap for trombose og hemostase (https://app.magicapp.org/#/guideline/jOpV9L).

Penicillin (2 mill x 4) er førstevalg ved pneumoni også hos lungekreftpasienter. Andrevalg bør være ciprofloksacin (400 mg x 2 i.v. eller 500 mg x 2 p.o). Absorbsjonen er 100 %, så hvis pasienten er i stand til å ta tabletter, kan tablettbehandling startes umiddelbart (langt lavere kostnad). Unntak vil være pasienter med tumorforandringer som klemmer av bronkier med risiko for postobstruksjonspneumoni og abscess-utvikling, piperacillin/tazobaktam (4 gram/0,5 g x 3) bør benyttes ved terapisvikt på penicillin hos disse. Ved infeksjon ved neutropeni skal antibiotikabehandling iverksettes raskt. Adekvat prøvetaking og første dose antibiotika (penicillin/aminoglykosid – obs! aminoglykosid skal unngås dersom cisplatin er gitt) bør være gjennomført innen èn time etter ordinering. Se for øvrig spesiallitteratur. Se også egne nasjonale retningslinjer om behandling av febril nøytropeni.

Pasienter med lungekreft bør anbefales årlig influensa- samt koronavaksine, også under pågående kjemo- eller immunterapi. Basert på relativt små studier av influensavaksinering av kreftpasienter er det trolig mest gunstig å sette vaksinen mellom cellegiftkurer, og ikke samme dag som cellegiftinfusjonen (Loulergue et al., 2011; Rousseau et al., 2012). Se også avsnitt "Vaksinering, kortisonbruk og komorbiditet relatert til immunterapi" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

Pneumokokkvaksine (23-valent, polysakkarid-basert) bør tilbys ved diagnose eller senere, og repeteres hvert 10. år (www.fhi.no). Levende vaksiner bør unngås under pågående kjemo- eller immunterapi pga risiko for vaksine-indusert infeksjon (Rubin et al., 2014).

Både taksaner (docetaksel) og vinka-alkaloider (vinorelbin, vinkristin) ansees å være vevstoksiske. Mens det ved ekstravasering av taksaner anbefales nedkjøling, skal det ved vinka-ekstravasering benyttes varmepakninger for å begrense vevsskaden. Ved ACO-kurer skal man være spesielt oppmerksom på dette; dersom doksorubicin er gått ekstravasalt skal det nedkjøles, mens det ved vinkristin benyttes oppvarming. De andre kjemoterapeutika som brukes ved lungekreft (platiner, pemetreksed, gemcitabin, cyklofosfamid og etoposid) er i mindre grad vevstoksiske.

Malign sykdom er årsak til mer enn 90 % av alle VCSS. Den venøse drenasjen av hode, hals, øvre toraks og armer foregår via vena cava. Selv om årens diameter er stor er veggene tynne og komprimeres lett. Det betyr at svulster som oppstår i mediastinum og øvre mediale del av høyre lunge lett kan komprimere vena cava. En gradvis/langsom avklemming medfører utvikling av kollateraler slik at det venøse blodet finner alternative veier. En raskere tumorvekst, derimot, gir ikke like stor kollateraldannelse. Pasienten får sine symptomer når den venøse blodsirkulasjonen, tross kollateraler, ikke er adekvat. Syndromet er hyppigere ved SCLC enn ikke-småcellet lungekreft. VCSS finnes på diagnosetidspunktet hos 10 % av SCLC pasientene, mot 1,7 % hos ikke-småcellet lungekreft-pasientene. Av alle med VCSS har 70-75 % lungekreft (L. D. Wilson, Detterbeck, & Yahalom, 2007).

Symptomer

Det er vanlig med ødem i ansikt, på hals og ut over armene. De aller fleste pasienter har dyspné, takypné og hoste. Mange pasienter har økt kartegning på brystet (kollateraler). Noen får Horners syndrom med ensidig miose, ptose, enopthalmus og nedsatt svettesekresjon i ansiktet. Hodepine og synsforstyrrelse kan være tilstede. Brystsmerter og svelgbesvær er også nokså vanlig. Pasienten kan også ha kompresjon av sentrale luftveier med dyspné/stridor som ledsagende symptom.

Diagnostikk

Det er viktig med rask klinisk undersøkelse og uredning med CT toraks. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi eller lignende) før behandlingsstart. Adekvat staging er viktig for å vurdere om f.eks. SCLC kan være i begrenset stadium og dermed aktuell for kurativ behandling.

Behandling

Pasienter med vena cava superior syndrom kan ha behov for rask behandling for å unngå sirkulasjonsvikt til vitale organer. Pasienten skal opp i sittende stilling og administreres O₂ etter behov. Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4, eller 8 mg x 2) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4).

Med unntak av helt livstruende situasjon er det er viktig at pasienter utredes som vanlig mht. mulighet for potensiell kurativ behandling før evt. onkologisk behandling startes. Stenting kan gi rask symptomlindring dersom pasienten ikke responderer på steroider.

Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi og ev. immunterapi dersom pasienten er kjemonaiv. Ved kjemoresistent SCLC, ukjent histologi eller bekreftet ikke-småcellet lungekreft-histologi skal pasienten tilbys øyeblikkelig hjelp stenting av vena cava og/eller strålebehandling (Rowell & Gleeson, 2001). Stenting gjøres forut for strålebehandling ved betydelig klinikk for å oppnå en raskt forbedret blodsirkulasjon i området, deretter gis det strålebehandling. Ved lite symptomer tross betydelige radiologifunn kan strålebehandling gjøres direkte uten forutgående stenting.

Strålefraksjonering ved vena cava superior kompresjon er 3 Gy x 10 eller 2,8 Gy x 15. De to første fraksjonene gis på to påfølgende dager.

Ved avansert sykdom med negative prognostiske faktorer og/eller sykdom utenom toraks kan hypofraksjonert behandling 8,5 Gy x 2 velges (S. Sundstrom et al., 2004).

Tumorforandringer i mediastinum kan også komprimere sentrale luftveier (trakea, bronkier). Vel så ofte vil tumorvekst inne i luftveiene føre til en okklusjon og dermed plagsomme symptomer for pasienten.

Symptomer

Ved kompresjon og obstruksjon av sentrale luftveier vil tumor gi dyspné, stridor, takypné og ofte hoste. Disse symptomene kan ha utviklet seg gradvis og blir ikke sjelden mistolket som en forverring av obstruktiv lungesykdom.

Diagnostikk

Klinisk undersøkelse og utredning med CT toraks. Spirometri med karakteristisk flow-volum kurve kan gi mistanke om sentral obstruksjon. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi el). Dersom lymfom er en mulig differensialdiagnose (lav alder, høy LD, normal NSE) er det avgjørende å få en histologisk avklaring, og biopsi/cytologi bør gjøres før oppstart steroider. Som følge av alvorlig, truende dyspné er det viktig med rask behandlingsstart. Adekvat staging er viktig for å vurdere om f.eks. SCLC kan være i begrenset stadium og dermed aktuell for kurativ behandling.

Behandling

Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4, eller 8 mg x 2) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4). Pasienter som har kjent ikke-småcellet lungekreft eller uavklart histologi bør først vurderes for intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting. Dette gjøres pr i dag på Haukeland universitetssjukehus, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet og St. Olavs hospital. Rekanalisering med krysosonde kan også være et alternativ, dette tilbys bl.a. ved Universitetssykehuset i Stavanger. Deretter gis strålebehandling med oppstart etter få dager. Fraksjonering etter generell sykdomstilstand og målvolumstørrelse, 3 Gy x 10 eller 8,5 Gy x 2 (S. Sundstrom et al., 2004). Pasienter som har kjent SCLC behandles primært med kjemoterapi og ev. immunterapi dersom pasienten er kjemo-naiv. Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi ikke er egnet, for eksempel ved nyresvikt eller ved tidligere progresjon på aktuell kjemoterapi.

For pasienter som får residiv i et område som tidligere er eksternt strålebehandlet vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling. Endobronkial stråleterapi har ikke vist noen effekt utover hhv. Ekstern stråleterapi og laserbehandling (Reveiz, Rueda, & Cardona, 2012).

Malign medullakompresjon er en tilstandd med kompresjon av medulla spinalis og/eller cauda equina som følge av tumorvekst inn i spinalkanalen og/eller intramedullære metastaser (Ropper & Ropper, 2017). Symptomene kan utvikle seg langsomt i løpet av uker eller akutt i løpet av få dager. Vel 60 % av tilfellene skyldes lunge-, prostata- eller brystkreft. Livskvalitet og prognose endres dramatisk (R. George, Jeba, Ramkumar, Chacko, & Tharyan, 2015).

Symptomer

Redusert kraft og/eller sensibilitet i ekstremiteter, smerter i ryggraden, inkontinens, urinretensjon, svekket koordinasjon.

Diagnostikk

Grundig anamnese inkl. varighet av symptomer er essensielt. Hvor raskt tilstanden har utviklet seg vil påvirke undersøkelser som skal gjøres (MR, evt CT) og behandlingsstrategi. Rask diagnostikk og behandlingstart kan være avgjørende for hvilke funksjoner som kan bevares/bedres siden paralyse som har vedvart over 24 timer sjelden er reverserbar.

Behandling

Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4) (Kumar et al., 2017; S. Sørensen, Helweg-Larsen, Mouridsen, & Hansen, 1994). Henvisning som øyeblikkelig hjelp til sykehus med multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering av de ulike behandlingsalternativ. Dersom steroidbehandling gir bedring av symptomene (mindre parese), eller hvis pasienten ikke oppfattes som operabel, velges strålebehandling som primærbehandling med oppstart innen 24 timer (R. George et al., 2015; Patchell et al., 2005).

Valg av fraksjonering avhenger av pasientens allmenntilstand og forventet levetid. For pasienter med forventet levetid på mindre enn seks måneder, anbefales endosert strålebehandling, hvor 8 Gy x 1 er best dokumentert. Slik hypofraksjonert strålebehandling har i randomiserte studier vist å gi samme gevinst når det gjelder fysisk funksjon og smertelindring som mer fraksjonert behandling, men behov for rebestråling forekommer oftere ved singel-fraksjonert behandling.

Randomiserte studier har vist samme funksjonsresultat og overlevelse med 4 Gy x 5 som med 3 Gy x 10 hos pasienter med forventet levetid under 1 år. Ved forventet levetid mellom ½ og 1 år anbefales derfor 4 Gy x 5, mens 3 Gy x10 forbeholdes pasienter med forventet levetid over 1 år. Strålebehandling tilstrebes startet med minimum to påfølgende dager, noe som iblant vil medføre behandling i helg. Ved progresjon av nevrologiske symptomer under pågående strålebehandling, bør man vurdere om nevrokirurg/ortoped skal konsulteres på nytt med hensyn på dekompresjon eller om iverksatt behandling skal avbrytes.

Det vises til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, og Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer.

Anbefaling - Malign medullakompresjon:

• Høydose deksametason (4 mg x 4, 8 mg x2) eller metylprednisolon (16 mg x 4) startes umiddelbart. Protonpumpehemmer som ulcusprofylakse startes samtidig.
• Henvisning øhj. til multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped).
• Ved steroideffekt eller om pasienten er teknisk eller medisinsk inoperabel, velges strålebehandling som primærbehandling.
• Fraksjonering bør velges utfra forventet levetid:
  • <6 mndr: 8 Gy x 1
  • 6-12 mndr: 4 Gy x 5
  • >12 mndr: 3 Gy x 10
• Ved forverring under pågående strålebehandling, bør man vurdere om nevrokirurg/ortoped skal konsulteres på nytt med tanke på kirurgisk dekompresjon eller om iverksatt behandling skal avbrytes.

Hyperkalsemi opptrer hos 1,5 % av alle pasienter med maligne sykdommer, også uten kjente skjelettmetastaser (paraneoplasi). Tilstanden er vanskelig å diagnostisere idet den kan arte seg som generell sykdomsprogresjon. Ubehandlet kan hyperkalsemi være livstruende.

Typiske symptomer

Konfusjon, somnolens, kvalme og brekninger, muskelsmerter, poliuri, tørste, obstipasjon, dehydrering, medtatthet.

Diagnostikk

S-kalsium, albuminkorrigert kalsium, (ev ionisert kalsium), ALP, Na, K, kreatinin.

Differensialdiagnose

Dersom pasientens CNS symptomer ikke bedrer seg under behandlingen, bør MR caput gjøres for å utelukke hjernemetastaser.

Behandling

Rehydrering med 2000 ml NaCl/24t. Etter rehydrering administeres et av bisfosfonatene zoledronsyre (Zometa^®) 4 mg, eventuelt pamidronat 90 mg. Biokjemisk respons sees etter 2-4 dager, med laveste verdi 7-10 dager etter bisfosfonat-behandling. 90 % av de som behandles blir normokalsemiske, og effekten opprettholdes i opp til 3 uker. Ved manglende respons kan en ny dose bisfosfonat gis etter 7-10 dager etter forrige dose (Saunders, Ross, Broadley, Edmonds, & Patel, 2004).

Anbefaling - Hyperkalsemi:

• Rehydrering med 2000 ml NaCl/døgn.
• Bisfosfonat i form av zoledronat 4 mg eller pamidronat 90 mg.
• Ved manglende respons kan en ny dose bisfosfonat gis etter 7-10 dager.
   

Dyp venetrombose og lungeembolisme forekommer jevnlig hos lungekreftpasienter, og anbefales behandlet med direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) som apiksaban, edoksaban eller rivaroksaban (Desai et al., 2020; Li, Garcia, Lyman, & Carrier, 2019). Apiksaban (10 mg x2 første 7 dager, deretter 5 mg x2) oppfattes å ha best dokumentasjon hos lungekreftpasienter basert på den nylig publiserte Caravaggio-studien med 1155 inkluderte kreftpasienter (200 med lungekreft) som hadde en nylig tromboembolisk hendelse. Studien randomiserte mellom apiksaban eller lavmolekylærvekt heparin (LMVH) (Agnelli et al., 2020). Studien konkluderte med lik frekvens av re-trombosering (5,6 % med apiksaban og 7,9 % med dalteparin), og lik frekvens av alvorlig blødning (3,8 % mot 4,0 %). Det er verdt å legge merke til at pasienter med hjernemetastaser ikke var inkludert i studien, og i slike tilfeller kan LMVH vurderes brukt. Antikoagulasjonsbehandling bør være livsvarig ved ikke-kurabel sykdom (Schindewolf & Weitz, 2020). Se også retningslinjer fra Norsk selskap for trombose og hemostase (https://app.magicapp.org/#/guideline/jOpV9L).

Penicillin (2 mill x 4) er førstevalg ved pneumoni også hos lungekreftpasienter. Andrevalg bør være ciprofloksacin (400 mg x 2 i.v. eller 500 mg x 2 p.o). Absorbsjonen er 100 %, så hvis pasienten er i stand til å ta tabletter, kan tablettbehandling startes umiddelbart (langt lavere kostnad). Unntak vil være pasienter med tumorforandringer som klemmer av bronkier med risiko for postobstruksjonspneumoni og abscess-utvikling, piperacillin/tazobaktam (4 gram/0,5 g x 3) bør benyttes ved terapisvikt på penicillin hos disse. Ved infeksjon ved neutropeni skal antibiotikabehandling iverksettes raskt. Adekvat prøvetaking og første dose antibiotika (penicillin/aminoglykosid – obs! aminoglykosid skal unngås dersom cisplatin er gitt) bør være gjennomført innen èn time etter ordinering. Se for øvrig spesiallitteratur. Se også egne nasjonale retningslinjer om behandling av febril nøytropeni.

Pasienter med lungekreft bør anbefales årlig influensa- samt koronavaksine, også under pågående kjemo- eller immunterapi. Basert på relativt små studier av influensavaksinering av kreftpasienter er det trolig mest gunstig å sette vaksinen mellom cellegiftkurer, og ikke samme dag som cellegiftinfusjonen (Loulergue et al., 2011; Rousseau et al., 2012). Se også avsnitt "Vaksinering, kortisonbruk og komorbiditet relatert til immunterapi" i Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

Pneumokokkvaksine (23-valent, polysakkarid-basert) bør tilbys ved diagnose eller senere, og repeteres hvert 10. år (www.fhi.no). Levende vaksiner bør unngås under pågående kjemo- eller immunterapi pga risiko for vaksine-indusert infeksjon (Rubin et al., 2014).

Både taksaner (docetaksel) og vinka-alkaloider (vinorelbin, vinkristin) ansees å være vevstoksiske. Mens det ved ekstravasering av taksaner anbefales nedkjøling, skal det ved vinka-ekstravasering benyttes varmepakninger for å begrense vevsskaden. Ved ACO-kurer skal man være spesielt oppmerksom på dette; dersom doksorubicin er gått ekstravasalt skal det nedkjøles, mens det ved vinkristin benyttes oppvarming. De andre kjemoterapeutika som brukes ved lungekreft (platiner, pemetreksed, gemcitabin, cyklofosfamid og etoposid) er i mindre grad vevstoksiske.

Palliasjon er et medisinsk spesialområde hvor hovedfokuset er god livskvalitet for pasienter og deres familier (http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/). Kunnskap om grunnsykdommen, ulike behandlingsmetoder, grundig kartlegging og symptomlindring samt samarbeid på tvers av spesialiteter, profesjoner og nivå i helsetjenesten samt ivaretakelse av pårørende, står sentralt for å kunne tilby optimal behandling.

På engelsk benyttes ofte begrepene «supportive og palliative care». I følge European Society for Medical Oncology (ESMO) skal «supportive care» tilbys på alle stadier i kreftsykdommen, mens «palliative care» befatter seg med pasienter som ikke kan bli kurert (Cherny, Catane, Kosmidis, & Care, 2003). American Society for Clinical Oncology (ASCO) operererer ikke med dette skillet (Ferris et al., 2009) og ingen av de to organisasjonene beskriver forskjeller i innhold.

Verdens helseorganisasjon (WHO) fremhever at palliasjon er av betydning i hele sykdomsforløpet og ikke bare i livets sluttfase: « [Palliative care] is applicable early in the course of illness, in conjunction with other therapies that are intended to prolong life, such as chemotherapy or radiation therapy, and includes those investigations needed to better understand and manage distressing clinical complications.»

Livskvaliteten er vist å være generelt lavere hos pasienter med lungekreft enn ved annen kreft (Polanski, Jankowska-Polanska, Rosinczuk, Chabowski, & Szymanska-Chabowska, 2016). Tidlig oppstart (fra dag 1) av god palliativ behandling parallelt med tumorrettet behandling, kan øke både overlevelse og livskvalitet ved lungekreft. Dette ble vist i en egen studie i 2010 (Temel et al., 2010) og har blitt replikert i en rekke senere randomiserte studier (Hui & Bruera, 2016). Betydningen av integrasjon mellom onkologi og palliasjon ble fremhevet i et nylig publisert spesialnummer av Lancet Oncology (Kaasa et al., 2018). For ytterligere detaljer om palliasjon vises det til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen og spesial-litteratur.

Subjektive symptomer bør måles på en systematisk måte og rapporteres av pasienten selv. På engelsk, og ofte på norsk, benyttes begrepet «patient-reported outcome measures» (PROMs) (Calvert et al., 2013). Det er godt dokumentert at helsepersonells vurdering av pasientens plager ikke sammenfaller med hva pasientene selv rapporterer, og at pasientene ofte underrapporterer dersom de ikke blir spurt systematisk. Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) er et kartleggingsskjema som anbefales brukt i daglig praksis; det er oversatt til en rekke språk (Watanabe, Nekolaichuk, & Beaumont, 2012).

For detaljer om kartlegging og behandling av en rekke tilstander og symptomer hos kreftpasienter vises det til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, Kaasa og Loge: Palliasjon. En nordisk lærebok. Gyldendal 2016, Norsk Legemiddelhåndbok kap 21 og spesial-litteratur.

Ernæring

Anoreksi og kakeksi er hyppig ved lungekreft. Begge tilstandene er negative prognostiske faktorer både ved kirurgi og kjemoterapi. Nyere studier antyder at ernæringsintervensjon kan ha en positiv effekt på vekt, muskelmasse og livskvalitet (Payne, Larkin, McIlfatrick, Dunwoody, & Gracey, 2013). Tidlig og gjentatt kartlegging av ernæringsstatus anbefales (Chandrasekar, Tribett, & Ramchandran, 2016). Pasientene bør i tidlig fase oppfordres til inntak av kalori- og proteinrik kost. Ved langtkommet sykdom og kakeksi som ikke responderer på ernæringsbehandling, er det viktig å bidra til å tone ned fokus på ernæring. European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) har utarbeidet retningslinjer for kreftpasienter (Arends et al., 2017).

Fysisk aktivitet

I en norsk studie ble det funnet at fysisk trening etter kirurgisk behandling av lungekreft førte til bedre kondisjon, muskelmasse og livskvalitet (Edvardsen et al., 2015). For pasienter med avansert lungekreft er det også funnet bedring av livskvalitet og at fysisk aktivitet er assosiert med bedre prognose. Denne effekten ser ut til å være størst ved tidlig igangsetting. Studier på dette feltet er få, små og med kort oppfølgingstid (Chandrasekar et al., 2016; Payne et al., 2013).

Smerte

Smerte er vanlig hos pasienter med lungekreft. Smerte kan ha svært mange årsaker og behandlingen må være årsaksrettet. Tumorrettet behandling inkludert strålebehandling bør alltid vurderes. For detaljer om medikamentell smertebehandling og palliativ strålebehandling vises det til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen og Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer.

Vær spesielt oppmerksom på kjøretøyforskriftens helsekrav vedrørende medikamentbruk. For detaljer vises det til Helsedirektoratets førerkortveileder.

Pustebesvær

Pasienter med lungekreft opplever ofte pustebesvær eller dyspné. Også her er årsaksrettet behandling sentralt som for eksempel tumorrettet behandling og tapping av pleuravæske. Flere ikke-medikamentelle og medikamentelle tiltak kan være aktuelle (D. J. Brown, 2006). Opioider kan bidra til indirekte reduksjon av oksygenbehovet og reduksjon av åndedrettssenterets følsomhet for karbondioksyd og anbefales for god symptomlindring (Jennings, Davies, Higgins, Gibbs, & Broadley, 2002).

Angst

En viss grad av angst er normalt i enkelte situasjoner, men kan ofte bli svært plagsomt hos pasienter med lungekreft. Angst kan forverre pustebesvær og vise versa. Kartlegging av utløsende årsaker og lindrende faktorer samt miljøtiltak og tilbud om samtalepartner er viktig. Benzodiazepiner anbefales som medikamentell symptomlindring. Antidepressiva bør vurderes hos pasienter med uttalt angst (for eksempel mirtazapin eller escitalopram) (Grassi, Nanni, Rodin, Li, & Caruso, 2018).

God omsorg og lindring ved livets slutt er sentralt både for den døende pasienten og de pårørende som skal leve videre. Det er viktig at leger og sykepleiere erkjenner at pasienten er i ferd med å dø. Målsetting med alle tiltak skal da være best mulig lindring og å unngå uhensiktsmessig medisinsk utredning og behandling. Å dø er en irreversibel fysiologisk prosess. Som regel inntreffer en gradvis funksjonsforverring og pasienten blir mer og mer sengeliggende, slutter å ta til seg mat og drikke og mister gradvis interessen for omgivelsene. Bevissthetsnivået fluktuerer ofte og pusten endrer seg. Urinproduksjonen avtar, men blærekateter er som regel indisert for å unngå uro. Alt unødvendig utstyr bør tas ut av rommet og oksygen og intravenøse tilganger som regel fjernes. Pårørende trenger informasjon om hva som skjer med den døende pasienten og hva de kan forvente. Noen uker etter dødsfallet bør de etterlatte tilbys samtale.

Helsedirektoratet har publisert faglige råd for Forhåndssamtaler og planlegging ved begrenset forventet levetid.

Peroral medikasjon er som regel ikke mulig og subkutan administrasjon av medikamenter er anbefalt. Følgende fire medikamenter er sentrale for å oppnå god lindring i livets sluttfase: morfin, midazolam, haldol og glykopyrrolat. Detaljert informasjon om bruken av disse medikamentene finnes på hjemmesiden til Kompetansenter i lindrende behandling i Helse Vest.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinje for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom er utarbeidet av en oppdateringsgruppe for lungekreft med representanter for alle de regionale helseforetakene, og i samarbeid med Helsedirektoratet. 

Mange onkologiske faggrupper la i en årrekke ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft.

Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006–2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerte en videreføring av faggruppenes arbeid. 

Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogrammet. 

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinje for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. 

Helsedirektoratet skal utvikle, formidle og vedlikeholde normerende produkter, det vil si nasjonale faglige retningslinjer, nasjonale veiledere, nasjonal faglige råd og pakkeforløp, som understøtter målene for helse- og omsorgstjenesten. 

Nasjonale anbefalinger og råd skal baseres på kunnskap om god praksis, og skal bidra til kontinuerlig forbedring av virksomhet og tjenester, jf. spesialisthelsetjenesteloven § 7-3, helse- og omsorgstjenesteloven § 12-5 og folkehelseloven § 24. 

Anbefalinger/råd utgitt av Helsedirektoratet er ikke rettslig bindende, men er faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. 

I situasjoner der helsepersonell velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra gitte anbefalinger, skal dette dokumenteres, jf. journalforskriften § 6, bokstav g. Helsepersonell bør være forberedt på å begrunne sine valg i eventuelle klagesaker eller ved tilsyn. 

Målgrupper for de nasjonale handlingsprogrammene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter, pårørende og andre aktører på kreftfeltet. 

De regionale helseforetakene har ansvar for Nye metoder, et felles system for å beslutte hvilke metoder som kan tilbys i spesialisthelsetjenesten. Nye metoder er et prioriteringsverktøy. Beslutningene i Nye metoder gjelder nasjonalt, les mer her: Bakgrunn: Hvorfor har vi Nye metoder? 

En viktig oppgave for Helsedirektoratet er å holde handlingsprogram og retningslinjer oppdaterte i henhold til beslutninger i Nye metoder. Handlingsprogram og andre normerende produkter kan ikke anbefale legemidler eller andre metoder som ikke har finansering i den offentlige helsetjenesten. Handlingsprogrammene oppdateres i overenstemmelse med beslutninger i Nye metoder. 

Fagpersoner har viktige oppgaver i Nye metoder, for eksempel ved å sende inn forslag eller være med i utarbeidelsen av metodevurderinger. Les mer her: Fagpersoner ogfageksperter - Nye metoder 

Kunnskapsbasert praksis innebærer at både forskningsbasert kunnskap, erfaringsbasert klinisk kunnskap og pasientenes/ brukernes ønsker og behov vurderes samlet. I utarbeidelsen og revidering av nasjonale handlingsprogram har det ikke vært med brukerrepresentanter i gruppene. 

Innholdet i en retningslinje skal baseres på et oppdatert, gjennomarbeidet og dokumentert kunnskapsgrunnlag. Det innebærer at forskningslitteratur, klinisk erfaring og brukererfaring vurderes opp mot ønskede og uønskede konsekvenser av et tiltak. På områder der det er funnet mindre forskningsbasert kunnskap, og/eller overføringsverdien fra internasjonal til norsk helsetjeneste er lav, blir klinisk kunnskap og brukerkunnskap tillagt større vekt. 

Dette nasjonale handlingsprogrammet inneholder svært mange anbefalinger. Det er ikke praktisk mulig, innenfor gitte ressursrammer, å samle all relevant forskningsbasert kunnskap for hver anbefaling. Den forskningsbaserte kunnskapen er hovedsakelig basert på forskning identifisert i anerkjente internasjonale retningslinjer og nyere studier. Det er heller ikke praktisk mulig å gjennomgående bruke GRADE eller SIGN-metodikken for gradering av kunnskapsgrunnlaget. 

Handlingsprogram og andre normerende produkter skal også forholde seg til prioriteringskriteriene og ressursbruk. Med ressurser menes direkte kostnader, men også personell og tidsbruk.

Grad av normering angis i teksten i hver enkelt anbefaling/råd: 

• Når Helsedirektoratet skriver «skal», betyr det at anbefalingen/rådet er basert på lov eller forskrift, eller når det er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig å ikke gjøre som anbefalt 
• Når det står bør» eller «anbefaler», er det en sterk anbefaling/råd som vil gjelde i de aller fleste tilfeller 
• Når det står «kan» eller «foreslår» er det en svak anbefaling/råd der ulike valg kan være riktig for ulike pasienter 

• Pakkeforløp for lungekreft
• Diagnoseveileder for lungekreft
• Pårørendeveileder
• Seneffekter etter kreftbehandling
• Fastlegens rolle ved kreft

Det er egne diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.

Les mer om Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft

Handlingsprogrammet oppdateres av en oppdateringsgruppe oppnevnt av Helsedirektoratet. Representantene i gruppen er utnevnt av de regionale helseforetakene. Helsedirektoratets bearbeidelse og gjennomgang av utkast til handlingsprogram, blir handlingsprogrammet publisert på temasiden om kreft.

Dette er en 27. utgave av Nasjonalt handlingsprogram med retningslinje for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom.

Kontaktpersoner i Helsedirektoratet 

Borghild Svorken, seniorrådgiver, Avdeling fagutvikling spesialisthelsetjenester

Fagansvarlig på kreftområdet er Sissi Espetvedt: sissi.leyell.espetvedt@helsedir.no 

Representantene i oppdateringsgruppen har fylt ut Helsedirektoratets habilitetsskjema. Ingen interesser med konsekvenser for deltakelse i arbeidet er identifisert. Skjemaene er arkivert i Helsedirektoratet. 

Helsedirektoratet. (2012). Veileder for utvikling av kunnskapsbaserte retningslinjer (IS-1870). ISBN-nr. 978-82-8081-225-4. Hentet fra https://www.helsedirektoratet.no/ 

Øvrige referanser fremkommer bakerst i handlingsprogrammet.