Lungekreft er den nest hyppigste kreftform hos både menn og kvinner i Norge (https://kreftregisteret.no). På verdensbasis er lungekreft den vanligste kreftformen (Ferlay et al., 2021). Lungekreft utgjør ca 10 % av alle nye krefttilfeller i Norge. Insidensen stiger jevnt, mens prevalensen stiger bratt, og har blitt tredoblet siste 20 år (Figur 1). I 2021 ble det registrert 3499 nye tilfeller (https://sb.kreftregisteret.no/insidens/), og totalt 2202 døde av sykdommen dette året (en liten økning fra 2183 året før) (Dødsårsaksregisteret, (http://statistikkbank.fhi.no/dar/). Lungekreft er kreftformen som tar flest liv i Norge. I 2012 gikk nesten 33.000 leveår tapt pga lungekreft, omtrent like mange som av brystkreft, prostatakreft og tykktarmkreft sammenlagt (Brustugun, Møller, & Helland, 2014). På verdensbasis har en estimert at hele 1,8 millioner årlig dør av sykdommen (Ferlay et al., 2021).

Mesoteliom, svulster oppstått i mediastinum og thymus, samt kreft i trakea er langt sjeldnere. Mesoteliom diagnostiseres hos ca 10-15 kvinner og 60-70 menn per år, og dette har vært stabilt de siste par tiår. Thymom diagnostiseres hos færre enn 10 pasienter per år. Kreftregisteret har i perioden 2000-2020 totalt registrert 77 pasienter med trakealkreft (3,7 pasienter per år i snitt), 47 % var kvinner.

Kjønn

I 2021 ble lungekreft påvist hos 1713 kvinner og 1786 menn. De siste årene har det vært en viss nedgang i aldersjustert forekomst hos menn, og kanskje har man passert toppen også for kvinner. Mens fordelingen av lungekreft mellom menn og kvinner på 1950-tallet var 4,3:1, var tilsvarende fordeling i 2000 1,7:1 og i 2021 1:1. I aldersgruppene under 70 år er forekomsten av lungekreft høyere hos kvinner enn hos menn.

I 2021 døde 1156 menn og 1046 kvinner av lungekreft. Hos menn har det vært en gradvis nedgang over de siste år, og kanskje ser vi nå en avflating også hos kvinner (Figur 2).

Alder

Median alder ved diagnosetidspunkt var 71 år for både menn og kvinner i perioden 2014-18. Det er små aldersforskjeller mellom de histologiske undergruppene. Aldersgruppen 80 år og eldre sto for 14,6 % av tilfellene i 2000, dette steg til 22,5 % i 2021.

Det har ikke vært noen økning i insidensen i de yngste aldersgruppene (Figur 3). I aldersgruppen under 40 år fikk gjennomsnittlig 8,3 kvinner og 6,9 menn diagnosen lungekreft hvert år i perioden 2000-2021.

Ifølge Kvalitetsregisteret for lungekreft diagnostiseres ca 28 % av lungekreftpasientene i stadium I, 8 % i stadium II, 20 % i stadium III og 44 % i stadium IV. Det er relativt store forskjeller i stadiumfordelingen blant de ulike histologiske subtypene. Plateepitelkarsinomgruppen har mindre hyppig fjernspredning på diagnostidspunktet, mens småcellet lungekreft sjelden oppdages i tidlig stadium og blir følgelig svært sjelden operert (Brustugun et al., 2018).

Tradisjonelt har lungekreft vært dominert av plateepitelkarsinom. De siste 20 årene har imidlertid andelen plateepitelkarsinom vært svakt synkende både i Norge og andre vestlige land, mens andelen adenokarsinomer har økt. Adenokarsinom utgjør nå ca 50 % av all lungekreft (Kreftregisterets årsrapport) og er nå den vanligste subtypen hos begge kjønn.

Røyking er dominerende risikofaktor for lungekreft og er årsak til 80-90 % av tilfellene. De siste årene har antall dagligrøykere blitt redusert, fra over 30 % på slutten av 90-tallet til under 10 % i 2021, og reduksjonen er spesielt stor i de yngre aldersgruppene. Andelen respondenter som oppgir å røyke av og til har holdt seg stabil rundt 10 % (Figur 4, Figur 5).

Lungekreft oppstår også hos aldri-røykere, og er blant annet assosiert med passiv røyking, radon, luftforurensning og svevestøv (Turner et al., 2020). Ca 20 % av lungekrefttilfellene i Norge er relatert til yrkeseksponering.

Populasjonsstudier indikerer at risiko for utvikling av lungekreft kan være assosiert med arvelighet (de Alencar, Formiga, & de Lima, 2020). Kimbanemutasjoner i spesifikke gener kan også være forbundet med økt risiko for lungekreft (Bossé & Amos, 2018).

For alle stadier under ett var 5-års relativ overlevelse 29,2 % i 2021 (25,6 % for menn og 32,5 % for kvinner) (Figur 6). Median overlevelse har økt fra 8,4 mndr i 2010 til 16,3 mndr i 2021.

De fleste langtidsoverlevende er operert, men overlevelse for opererte korrelerer med stadium, fra 86 % i stadium I, til 48,3 % i stadium III (Figur 7). For lungekreftopererte er risikoen større for å dø av lungekreft enn av andre årsaker selv mer enn 5 år etter operasjonen (Bugge et al., 2018). Pasienter som har fått stereotaktisk strålebehandling kan også forvente god overlevelse (Brustugun et al., 2018). I 2021 var 5-års relativ overlevelse uavhengig av behandling for stadium I 70,8 %, 49,3 % for stadium II og 22,9 % i stadium III. For pasienter i stadium IV er median overlevelse for 75-prosentilen over 15 mndr, mens median fortsatt er lav, ca 6 mndr.

For ytterligere detaljer omkring lungekreftepidemiologien henvises til Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft.

Fastlegene må kjenne til forekomst av og risikofaktorer for lungekreft, mesoteliom og thymom.

Forekomst og risikofaktorer: Se kapitlet "Epidemiologi".

Arvelighet: Det er ingen kjent arvelighet for lungekreft

Livsstilsfaktorer: Røyking er den viktigste årsak til lungekreft. Det er en klar sammenheng mellom risiko for lungekreft og mengde konsumert tobakk regnet ut fra antall «pakkeår»: 1 «pakkeår» tilsvarer 20 sigaretter daglig i 1 år. Økende alder gir økt risiko, men lungekreft kan forekomme også i de yngste aldersklasser. Lungekreft kan oppstå mange år etter at pasienten har sluttet å røyke.

Fastlegenes viktigste innsats i forebygging av lungekreft er å informere pasienter om risiko knyttet til røyking, motivere til røykeslutt og jobbe med røyke-avvenning overfor pasientene. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/roykeavvenning

Miljøfaktorer: Ca 20 % av alle lungekrefttilfellene i Norge kan tilskrives yrkesmessig eksposisjon, selv etter korrigering for røykevaner. Fastlegene må ha en særlig årvåkenhet knyttet til pasienter som kan være eksponert for lungekreftfremkallende stoffer som asbest, radon og nikkel.

Andre risikofaktorer: 10 % av lungekreft oppstår hos aldri-røykere.

Lungekreft kan debutere på ulike måter og i alle aldre. Ingen symptomer peker alene entydig mot lungekreft. Alle symptomene hos lungekreftpasienter kan også forekomme ved andre sykdommer. Mistanke bygger på en samlet vurdering hvor alder, røyke- og yrkesanamnese sett i sammenheng med pasientens symptomer avgjør om tilstanden krever videre utredning. Følgende symptomer er typisk for lungekreft og skal lede til at rtg. toraks (front og side) tas:

• Hemoptyse eller
• Et av følgende uforklarlige og vedvarende (over 3 uker) symptomer eller funn. Hoste, bryst-/skuldersmerter, dyspné, vekttap, toraksfunn, heshet, finger-clubbing.

Rtg toraks har lav sensitivitet og spesifisitet for lungekreft. Ved fortsatt mistanke bør CT toraks og øvre abdomen bestilles til tross for negativ røntgen toraks. Det må i henvisning til bildediagnostikk opplyses om eventuelle risikofaktorer.

• Røntgen toraks tas på liberal indikasjon og innen en virkedag ved symptomer eller funn som kan skyldes lungekreft.
• CT toraks og øvre abdomen med intravenøs kontrast tas uten opphold ved klinisk mistanke om lungekreft, selv om røntgen toraks er normalt

Lenke til Diagnoseveilederen i Pakkeforløp for lungekreft

Lenke til Pakkeforløpet for lungekreft

Noen av sykdomspresentasjonene kommer som akutte medisinske problemstillinger. Det er derfor viktig å kjenne til alarmsymptomer knyttet til alvorlige komplikasjoner ved lungekreft som skal føre til øyeblikkelig hjelp innleggelse: De fire vanligste alvorlige komplikasjonene er:

• Kompresjon av vena cava superior (VCSS), Stokes krage
• Kompresjon av sentrale luftveier
• Tverrsnittslesjon av ryggmargen
• Hyperkalsemi

Se også kapittel Komplikasjoner ved lungekreft og øyeblikkelig hjelp-situasjoner.

Fastlegens rolle i denne fasen vil variere, alt etter pasientens kliniske situasjon, livssituasjon og avstand til sykehus. Fastlegen bør være tilgjengelig for å bistå i oppfølging av behandlingen der det er hensiktsmessig for pasienten, og må kommunisere med sykehuset når fastlegen har intervenert i behandlingen.

Fastlegen kan være en støtte og behandle angst, depresjon og andre psykiske plager. Fastlegen kan også bidra til å ivareta berørte familiemedlemmer, og samarbeide med hjemmetjeneste og sykehus der dette er aktuelt. Legen som stiller indikasjon for sykemelding, resepter og videre henvisninger og undersøkelser, gjør dette arbeidet. For pasienter som behandles langvarig (>8 uker) på sykehus/poliklinisk og hos fastlege parallelt, ivaretas sykemelding av fastlege når dette er hensiktsmessig for pasienten. I forbindelse med behandling på sykehus, f. eks. innleggelser og operasjoner, skriver sykehuslegen sykemelding – om nødvendig helt fram til første kontroll hos fastlege. Tidspunkt for kontrollen angis i epikrisen. Pasienten får ansvar for å bestille kontrolltimen.

Epikrisen skal gi informasjon om mulige bivirkninger og komplikasjoner som fastlegen bør være oppmerksom på. Spesielt er dette viktig under og etter immunterapi.

Vurdering av førerkort gjøres i samråd med spesialist og etter retningslinjer gitt i førerkortforskriften (https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/forerkortveilederen). Vær spesielt oppmerksom på hjernemetastaser og bruk av smertestillende medikamenter.

Handlingsprogrammet anbefaler at kontroll etter lungekreft skjer i regi av spesialisthelsetjenesten.

Se også kapittel Oppfølging og etterkontroll etter kurativ behandling for lungekreft, og kapittel Kontroll etter behandling. 

Fastlegene vil med stor sannsynlighet ha kontakt med pasienten i denne tiden, dels på grunn av henvendelser for annen sykdom, dels på grunn av plager og spørsmål som angår kreftsykdommen.

Se også generelt dokument om fastlegens rolle: https://www.helsedirektoratet.no/tema/kreft/fastlegens-rolle-ved-kreft.

Kontroll i sykehus etter lungekreftbehandling skjer gjennom flere år. Fordi lungekreft har høy mortalitet, er det få lungekreftpasienter som blir kreftfrie og avslutter oppfølging i spesialisthelsetjenesten. For de pasientene det gjelder, er fastlegen imidlertid viktig i videre medisinsk oppfølging, blant annet ved å

• Behandle redusert lungefunksjon og respirasjonssvikt etter kirurgiske behandling
• Behandle eventuell KOLS
• Motivere/opprettholde motivasjon for røykestopp.
• Behandle smerter etter lungekirurgi
• Behandle infeksjoner.
• Følge opp senskader etter behandling (blant annet nevropati), utmattelse og andre senplager.
• Følge opp med pneumokokk- og influensavaksine.
  • Disse vaksinene gis etter Folkehelseinstituttets anbefalinger. Influensavaksine kan gis under cellegiftbehandling, men bør settes så lang tid fra en cellegift-infusjon som mulig. Pneumokokkvaksine settes hvert 10. år, og bør for å få maksimal effekt settes før eller etter en periode med cellegiftbehandling. Utfra foreliggende data kan vaksinering gjøres med vanlig effekt, og uten mer bivirkninger, samtidig med pågående immunterapi (Wijn et al., 2018)
• Bistå i rehabilitering og oppmuntre til egentrening.
• Bistå med eventuell sykemelding/friskmeldingsprosess.
• Fange opp symptom på tilbakefall og/eller spredning og henvise til nytt pakkeforløp

Mange lungekreftpasienter avslutter aktiv behandling og kontroll på sykehus fordi sykdommen har kommet over i palliativ fase. Se kapittlet "Palliasjon".

Lungekreft har høy mortalitet og høy residivrate. De fleste residiv kommer innen fire år etter behandlingen, med en topp etter 9 måneder og ved slutten av andre og fjerde år, men om lag 10 % av residivene kommer opptil fem år eller senere. Det er også en viss risiko for utvikling av ny, primær lungekreft. Dette medfører at overlevere etter lungekreftbehandling, i tillegg til senfølger av behandling, må leve med en betydelig øket risiko for tilbakefall og/eller spredning av lungekreft.

De vanligste senfølger av lungekreftbehandling er dyspné og redusert lungefunksjon etter kirurgi, smerter i brystkassen, parestesier etter cellegiftbehandling og asteni. Fastlegen må behandle og følge opp disse.

Lenke til Generelt kapittel: Fastlegens rolle i oppfølging av kreftoverlevere

Lenke til senkomplikasjoner: Seneffekter etter kreftbehandling og Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus.

Rehenvise til pakkeforløp. Samme symptomer som førstegangs – presentasjon.

Se også kapittel Presentasjonsformer.

Fastlegens håndtering tilpasses pasientens situasjon i kreftforløpet: For pasienter som er under oppfølging på sykehus, kontaktes avdelingen der oppfølgingen foregår. Dersom pasienten har avsluttet oppfølging på sykehus, henvises til nytt pakkeforløp.

Mange lungekreftpasienter har langt fremskreden kreftsykdom når diagnosen stilles. Om lag 70 % av alle pasienter med lungekreft blir diagnostisert i et sykdomsstadium der kurativ behandling ikke er mulig, enten på grunn av stadium IV (40 %) eller i tidligere stadier med negative prognostiske faktorer (30 %). Dette betyr at mange lungekreftpasienter dør av sin kreftsykdom, og mange gjennomgår en palliativ fase av ulik varighet i sykdommen. I denne fasen mottar mange pasienter behandling på sykehus, dels for symptomlindring, dels for livsforlengelse og dels på grunn av livstruende komplikasjoner. Oppfølging fra palliativt team på lokalsykehus anbefales, fastlege kan henvise dersom det ikke er gjort fra spesialist. Parallelt følges pasientene av fastlege og øvrig kommunehelsetjeneste.

Se også kapittel "Palliasjon".

Palliasjon og omsorg ved livets slutt for lungekreftpasienter må for øvrig tilpasses den enkeltes kliniske situasjon og hva som er størst utfordring. Dyspné og respirasjonssvikt kan være utfordrende å lindre på en god måte.

Lenke til Generelt kapittel om Fastlegens rolle i palliasjon og omsorg ved livets slutt

Lenke til http://legemiddelhandboka.no

Fra 1. jaunar 2015 ble det innført Pakkeforløp for lungekreft. Et pakkeforløp er et standardisert pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft.

Pakkeforløpet omfatter utredning, initial behandling, oppfølging og eventuell behandling av tilbakefall (residiv og metastaser).

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tid de ulike faser i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasers forløpstid legges til slutt sammen i en samlet forløpstid, fra henvisning er mottatt, til behandling er startet. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp for hver enkelt pasient tilrettelegges.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at kreftpasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

De regionale helseforetakene har overordnet ansvar for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og førende for helseforetakenes organisering og logistikk, og et budskap om hva pasienter med kreft generelt bør forvente av tidsforløp for de ulike ledd i helsehjelpen. Innen de fleste kreftformer vil det imidlertid variere hvor aggressiv kreften er og det vil derfor alltid være variasjoner i hastegrad til behandling. Det er behandlende lege/behandlingsteam som må vurdere hva som er medisinsk forsvarlig helsehjelp i det enkelte tilfelle og om pasienten for eksempel trenger raskere behandling enn de normerende forløpstidene.

Forløpstidene er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normerende forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen.

Pakkeforløp for lungekreft er basert på faglige retningslinjer i Nasjonalt handlingsprogram for lungekreft.

Se pakkeforløp for lungekreft

Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp.

Handlingsprogrammet er en veileder for helsepersonell som utreder tilstander hvor anamnese og/eller funn gir mistanke om lungekreft. Målsetningen er å stille en diagnose raskt og effektivt og mest mulig skånsomt for pasienten.

Lungekreft mistenkes og bør utredes om ett eller flere punkter er tilstede -samtidig røykeanamnese og alder over 40 år øker risikoen og styrker mistanken.

• Patologisk bildefunn: på røntgen toraks eller CT toraks-abdomen, hvor bilder ofte er tatt på annen indikasjon enn symptomer fra lunge/luftveier.
• Symptomer forårsaket av tumors lokalisasjon i lunge / luftveier – ny eller endret hoste og oppspytt, hemoptyse, tung pust, tilbakevendende luftveisinfeksjoner, heshet, vena cava superior-syndrom, smerter i brystkasse.
• Symptomer fra metastaser torakalt eller ekstratorakalt – lokale symptomer fra skjelett, lever, binyrer, hjerne, ryggmarg, samt lymfeknutemetastaser i toraks og/eller buk og/eller andre lokalisasjoner eller generelle symptomer som fatigue, nattesvette og ufrivillig vekttap. Men, metastaser trenger ikke gi symptomer, og de kan være påvist mer tilfeldig (bildediagnostikk eller ved klinisk undersøkelse).
• Paraneoplastiske fenomener (hyppigst forekommende ved småcellet lungekreft) – SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion), økt ACTH-sekresjon, hyperkalsemi, anoreksi, ufrivillig vekttap, tromboemboli, nevropsykiatriske og nevromuskulære fenomener inkluder Lambert Eaton myastent syndrom (Schoser, Eymard, Datt, & Mantegazza, 2017)

Utredningen må være tilstrekkelig omfattende for å avklare histologisk diagnose, utbredelse, helsetilstand og forutsetninger og muligheter for videre behandling.

Som hovedregel velges i første omgang den undersøkelsen som gir både informasjon om stadium og patologisk diagnose i samme undersøkelse, til lavest mulig risiko.

Utredningen skal gi svar på følgende:

• Histologisk diagnose inkludert subgruppe med aktuelle markører
• Utbredelse med cTNM- og klinisk stadium
• Pasientens helse/egnethet for behandling for øvrig

Anamnese og klinisk undersøkelse

Ved utredning bør kliniske presentasjonsformer beskrives. Tidligere eksponering for evt kreftfemkallende stoffer inkludert god yrkesanamnese er viktig. Ved mistanke om yrkesrelatiert kreftsykdom bør pasienten henvises til arbeidsmedisinsk vurdering. Røykeanamnesen bør inneholde mengde og varighet (pakkeår). Klinisk undersøkelse for å avdekke eventuelle metastaser i hud, skjelett og lymfeknuter kan få avgjørende betydning for diagnose og utbredelse, og dermed behandling og prognose. Bekreftende biopsi/cytologi anbefales tatt tidlig.

Histologiske eller cytologiske undersøkelser

Ved mikroskopisk undersøkelse av biopsi eller cytologisk materiale fra tumor kan patologen på bakgrunn av tumorcellene sitt utseende, vekstmønster og eventuelle immunhistokjemiske egenskaper klassifisere kreftsvulsten. I tillegg blir molekylærpatologiske undersøkelser ofte utført for å lete etter forandringer i bestemte gener. Både histo-/cytologisk klassifisering av tumor og supplerende molekylærpatologiske undersøkelser er av betydning for behandlingsvalg.

Dersom klinisk undersøkelse og radiologiske funn tilsier lungekreft med sannsynlig kurativ mulighet og primærlesjonen er vanskelig tilgjengelig for diagnostikk (for eksempel ”single pulmonary nodule”, SPN), bør en i tverrfaglig møte vurdere rask behandling med kurativ intensjon, fremfor å bruke lang tid på diagnostisk utredning.

Enhver solitær potensiell metastatisk lesjon som kan få terapeutisk konsekvens anbefales avklart cytologisk/histologisk, supplert med annen bildediagnostikk for å styrke eller redusere mistanken om metastase. En singel metastase til f.eks. hjerne eller binyre trenger ikke utelukke kurativ tilnærming (se avsnittene "solitær binyre- eller hjernemetastase" og "Oligometastaser").

Bildediagnostikk

• CT toraks-øvre abdomen med kontrast tas alltid primært
• PET-CT tas alltid ved kurativ intensjon. PET-CT bør tas tidlig i forløpet ved kurativ tilstand, før biopsitaking
• MR caput vurderes, spesielt ved stadium III, pasienter med LS-SCLC, hos pasienter i stadium IV som er aktuelle for EGFR- eller ALK-rettet behandling, og med lav terskel for øvrig ved suspekte CNS-symptomer
• MR toraks kan være aktuelt ved sulcus superior tumor (Pancoast tumor).
• MR toraks/columna/bekken tas ved mistanke om affeksjon av toraksvegg-hjerte-ryggrad-ryggmarg.
• Skjelettscintigrafi er generelt sett unødvendig om PET-CT er tatt

Invasiv diagnostikk av primærtumor

• Sannsynlig endoskopisk tilgjengelig tumor: Bronkoskopi med bronkial eller transbronkial biopsi (ev. EBUS-TBNA av sentral tumor).
• Perifer lungetumor: CT- eller ultralydveiledet transtorakal biopsi.
• Pleuratumor: Enkel transtorakal biopsi (CT-veiledet eller ultralydveiledet) eller torakoskopi.
• Pleuravæske: Transtorakal cytologi eller torakoskopi.
• Vanskelig tilgjengelig single pulmonary nodule (SPN): Vurderes i tverrfaglig møte.

Invasiv diagnostikk av mediastinale lymfeknuter

• Når kun CT foreligger: Ved forstørrede N2-N3 lymfeknuter (>10mm i kortakse), vurderes finnålsaspirasjon (FNA), helst med EBUS/EUS FNA.
• Når PET-CT foreligger:
  • PET positive lymfeknuter (uavhengig av størrelse) skal undersøkes med FNA, helst EBUS/EUS FNA, subsidiært mediastinoskopi (de Langen, Raijmakers, Riphagen, Paul, & Hoekstra, 2006; Gunluoglu et al., 2011).
  • PET-CT-negativt mediastinum med enten a) sentral primærtumor (CT eller bronkoskopisk), b) cN1-mistanke, eller c) tumor over 3 cm (særlig adenokarsinomer med høyt FDG-opptak gir relativt høy sannsynlighet for tilstedeværelse av mediastinale lymfeknutemetastaser (de Langen et al., 2006; Postmus et al., 2017).
  • ERS/ESTS Guidelines (De Leyn et al., 2014) anbefaler evaluering av sentrale mediastinale lymfeknuter (f.eks. 4L/R og 7) med EBUS på denne indikasjonen.

Gjennomfør all nødvendig bildediagnostikk før invasive prosedyrer. Ta biopsi av mest avgjørende lesjon, dvs rekkefølge M (metastase) -> N (lymfeknute) -> T (primærtumor).

For oppsummering, se Figur 8, under. 

1. Hvis CT viser ekstratorakal sykdom eller kontralaterale lungemetastaser, er pasienten uaktuell for kurativ behandling (med unntak av solitære binyre- og hjernemetastaser, se avsnitt "Solitær binyre- eller hjernemetastase" i kapittel Kirurgi). Det faglig riktige og mest kostnadseffektive er derfor å ta biopsi av metastaser (M+) først, uten PET-CT.
2. Hvis CT kun viser intratorakal sykdom er pasienten potensielt aktuell for kurativ behandling og det bør da tas PET før videre biopsering.
3. Biopsi av primærlesjon (T) er kun aktuelt hvis det ikke finnes M+ eller N+, (bortsett fra når det er sikker utbredt sykdom og T ligger enklest tilgjengelig).

Lungefunksjonsundersøkelser og vurdering av operabilitet

Spirometri og måling av gassdiffusjon inngår begge i utredning av all lungekreft. Dette fordi lungefunksjonen kan være påvirket av selve kreftsykdommen, pasienten kan ha annen lungesykdom og/eller fordi resultatet kan få betydning for valg av behandling.

Spirometri er særlig viktig ved kurativ behandling hvor kirurgi er et alternativ. Det foreligger flere internasjonale retningslinjer som divergerer i sine anbefalinger (Ha, Mazzone, Ries, Malhotra, & Fuster, 2016; E. Lim et al., 2010; Matheos, Ram, & Canelli, 2020; Postmus et al., 2017; Salati & Brunelli, 2016). Feltet preges av gamle studier og mangel på randomiserte undersøkelser. Det er således ikke tatt høyde for at både operasjonsmetoder og postoperativ behandling har endret seg siste 20 årene. Retningslinjene baserer seg også delvis på eksperters mening om hva som er akseptabel risiko forbundet med kirurgi.

Hos pasienter hvor kirurgisk fjerning av lungevev er aktuelt er to spørsmål viktige:

1. Tåler pasienten selve operasjonen (for eksempel «enlungeventilasjon»)?
2. Vil pasienten ha nok lungevev igjen etter operasjonen til ikke å bli plaget av dyspnoe?

For både 1 og 2 gjelder at det er ikke satt en absolutt nedre grense for hva en pasient kan ha av lungefunksjon. Her vil annen komorbiditet (spesielt annen lungesykdom og hjertesykdom) samt pasientens stå-på-vilje telle inn. Samtidig er det viktig å informere pasienten grundig slik at det kan gjøres et realistisk samvalg av behandlingsmetode.

Prinsippene for vurdering av operabilitet hos pasienter uten annen alvorlig komorbiditet er skjematisk er skissert i Figur 9 under (grensene er veiledende og ikke absolutte):

1. Normal lungefunksjon (FEV1 og DLCO begge >80 % av forventet): Ingen restriksjoner
2. Er FEV1 og/eller DLCO <80 % av forventet eller den postoperative beregnede FEV1 og/eller DLCO < 60 % av forventet: utvid med anstrengelsestest. Her er flere valg: Kardiopulmonal belastningstest (CPET), trappetest (SCT), shuttle walk test eller 6-minutters gangtest (6MWV).
3. Hvis den postoperative beregnede FEV1 og/eller DLCO er <30 % av forventet anbefales CPET.
4. Hvis resultatet ved trappetest er minst fire etasjer (uten pauser), shuttle walk test >400m eller 6-minutters gangtest >300-500 meter anses pasienten operabel.
5. Hvis resultatet ved trappetest er lavere enn fire etasjer (uten pauser), shuttle walk test <400m eller 6-minutters gangtest <500 meter anbefales CPET.
6. Maksimalt oksygenopptak ved CPET:
   1. >20 ml/kg/min (eller >75 % av forventet) - operasjon opp til og med pneumonektomi kan utføres
   2. 10-20 ml/kg/min (eller 35-75 % av forventet) - individuell vurdering anbefales (annen sykdom, stå-på-vilje, størrelse på reseksjon).
   3. < 10ml/kg/min (eller <35 % av forventet) - operasjon frarådes.

Formler for beregning av postoperativ FEV1 og DLCO finnes i vedlegget Vurdering av pasient, avsnitt "Formler for beregning av postoperativ FEV1, DLCO og VO₂Max". Vær oppmerksom på at den faktiske lungefunksjonen ofte blir bedre enn beregnet i løpet av det første året etter operasjonen (Yokoba et al., 2018). Som en tommelfingerregel blir postoperativ lungefunksjon (minst) 85 % av den preoperative etter lobektomi (Matsumoto et al., 2018).

Hjertefunksjon og vurdering av operabilitet

Dersom pasienten har symptomer og tegn på hjertesykdom og/eller tidligere kjent hjertesykdom, bør han/hun utredes hjertemedisinsk for avklaring om hjertesykdommen har konsekvenser for planlagt lungekreftbehandling, for eksempel radikal strålebehandling eller kurativ kirurgi (Fleisher et al., 2007; Poldermans et al., 2010). Konklusjon og uttalelse fra kardiolog bør da inneholde en gradert risikoangivelse (lav – middels – høy) for hjertekomplikasjoner ledsaget av planlagt behandling. ESC (European Society of Cardiology) og ESA (European Society of Anaesthesiology) har i 2009 publisert en artikkel (stort dokument) som tar for seg pre-operativ vurdering av risiko for hjerte-komplikasjoner ved ikke-hjerte-kirurgi. Se også vedlegget: Vurdering av pasient, avsnitt "Kardial funksjon og vurdering av operabilitet".

Pasientens funksjonsstatus skal beskrives i henhold til et standardisert klassifikasjonssystem. WHO (Performance status, PS) - og ECOG-klassifikasjonen er mye brukt, og inndelingen er tilnærmelsesvis lik.

Anbefaling - lungefunksjon og preoperativ vurdering:

• Kandidater for kurativ behandling anbefales vurdert i tverrfaglig møte (lungelege, onkolog, radiolog, nukleærmedisiner, patolog og torakskirurg).
• Spirometri og DLCO bør utføres på alle pasienter som planlegges operert / kurert for lungekreft.
• Ved FEV1 og DLCO > 80 % av forventet og fravær av symptomer/tegn på redusert lungefunksjon, kan pasienten opereres med inntil pneumonektomi uten videre respirasjonfysiologisk utredning.
• Dersom FEV1 og/eller DLCO < 80 % av forventet bør pasienten vurderes for cardiopulmonal belastningstest.
• Dersom FEV1 og/eller DLCO er 40-80 % av forventet øker peri- og postoperativ risiko for lungekomplikasjoner, og en bør supplere utredningen med lavteknologisk belastningstest (Stair climbing test, 6MWT eller Shuttle Walk Test) samt kalkulere ppo FEV1 og ppo DLCO.
• Dersom FEV1 og/eller DLCO < 40 % av forventet, bør en supplere utredningen med CPET, CardioPulmonary Exercise Test) som tredemølle eller sykkeltest.
• Preoperativ kardiologisk vurdering bør følge standardisert utredning for non-kardial kirurgi.
   

Rtg toraks

Generelt:

Symptom og tegn på lungekreft kan være vanskelig å skille fra symptomer og tegn ved ikke-maligne sykdommer (som samtidig kan forekomme hos lungekreft-pasienter).

Hos pasienter med symptom fra primærtumor vil røntgen toraks ofte gi sterk mistanke om lungekreft.

For pasienter med enten uspesifikke allmennsymptom eller symptom suspekt på lokalisert metastatisk sykdom, vil røntgen toraks være nyttig for raskt å få holdepunkt for lungekreft som sannsynlig utgangspunkt.

De vanligste funn på røntgen toraks ved lungekreft er:

• Perifer fortetning eller rundskygge
• Forstørret hilus
• Breddeøkt mediastinum
• Atelektase
• Ensidig pleuravæske

Røntgen toraks (front og side) bør tas snarlig (i løpet av 1 virkedag) når en pasient har:

• Hemoptyse

eller

• En av de følgende uforklarlige eller vedvarende (over 3 uker) symptomer eller funn
  • Hoste
  • Bryst-/skuldersmerter
  • Dyspnoe
  • Vekttap
  • Toraksfunn
  • Heshet
  • Finger-clubbing

eller

• Symptom eller funn som gir mistanke om metastaser fra lungekreft (for eksempel i hjerne, skjelett, lever eller hud, cervical-/supraklaviculart forstørrede lymfeknuter)

Pasienter bør henvises lungelege for snarlig (uten opphold) utredning uten å vente på svar på røntgen toraks ved:

• Persisterende hemoptyse hos røyker / eks-røyker over 40 år
• Tegn på obstruksjon av vena cava superior (hevelse i ansikt / nakke med konstant halsvenestuvning) (øyeblikkelig hjelp henvisning bør vurderes)
• Stridor (øyeblikkelig hjelp henvisning bør vurderes).

Hvis røntgen toraks (eller CT toraks) gir mistanke om lungekreft (inklusive ensidig pleuravæske og lungefortetninger som går langsomt tilbake), skal pasienten henvises til lungelege for snarlig (uten opphold) videre utredning.

Ved fortsatt klinisk mistanke om lungekreft til tross for normale eller uspesifikke funn ved røntgen toraks må pasienten uten opphold enten henvises lungelege for snarlig utredning eller det må tas CT toraks-øvre abdomen.

CT toraks og abdomen

CT toraks og øvre abdomen skal tas av alle pasienter med mistenkt lungekreft som er aktuelle for behandling.

Undersøkelsen skal tas før bronkoskopi eller annen prøvetaking for cytologisk/histologisk diagnostikk. Ved begrunnet mistanke om lungekreft bør ventetiden på CT ikke være mer enn noen få dager. Hos disse pasientene vil nytten av røntgen toraks primært være å kunne planlegge CT best mulig, for eksempel ved å påvise pleuravæske som med fordel kan tappes før CT.

Veiledende krav til teknisk utførelse av CT toraks og øvre abdomen

Intravenøs kontrast 350 mg l/ml (kan måtte justeres og ev. utelates pga. nyresvikt), enten tilpasset pasientens vekt (ca 1,8-2 ml pr kg) og kroppstype, eller

• Injeksjonshastighet 4.5 ml/sek
• Forsinkelse
  • toraks: Injeksjonstid pluss 5 sekunder (gir kombinert arteriell/venøs fase)
  • øvre abdomen (lever og binyrer): Injeksjonstid pluss 40 sekunder (gir porto-venøs fase)
• Supraklavicularregionen bør framstilles og undersøkelsen må da starte i nivå med cartilago cricoidea
• Undersøkelsen rekonstrueres med (Naidich et al., 2013)
  • Sammenhengende snitt, maks 3 mm, helst overlappende
    • I tre plan med middels støyreduserende algoritme
  • Lungene rekonstrueres i tillegg med
    • Maks 3 mm aksiale sammenhengende snitt og kantforsterkende algoritme
    • mm aksiale MIP hvis CAD (computed-aided diagnosis) ikke brukes systematisk
    • Minimum 1,5 mm aksiale sammenhengende snitt med middels støyreduserende algoritme

Beskrivelse av CT toraks og øvre abdomen

Malene er veiledende og må individuelt tilpasses. Formuleringer som ikke passer inn må fjernes.

Primærutredning med CT toraks og øvre abdomen ved spørsmål om lungekreft

Aktuelle lymfeknuter i mediastinum og lungehili målsettes med kortaksediameter på aksiale bilder og beskrives med angivelse av lymfeknutestasjon og hvis det er ønskelig også i forhold til anatomiske strukturer slik at beskrivelsen kan forstås av de som ikke har tilstrekkelig kunnskap om lymfeknutestasjoner.

Hvis det hos pasienter som ikke er aktuelle for PET-CT, ikke er åpenbart at materiale til cytologisk / histologisk kan fås ved bronkoskopi, bør en peke på hvilke lesjoner som er best egnet for percutan biopsi.

CT-beskrivelsen bør inneholde en radiologisk tentativ TNM. CT bør beskrives i løpet av to virkedager.

Forslag til CT beskrivelse ved primærdiagnostikk

(Modifisert etter Felles faglige retningslinjer for toraks-radiologi i Helseregion Vest) og RSNA Informatics Reporting; http://radreport.org/txt/0000016.

Formuleringer som ikke passer inn må fjernes.

• Volum-CT med intravenøs (og peroral) kontrast. Til sammenligning (røntgen / CT tatt dd.mm.åååå).
• Sentrale luftveier er upåfallende. Forsnevret / okkludert (…) bronkus.
• I (høyre / venstre) lunges (over- / midt- / underlapp) malignitetssuspekt (solid / delvis solid / mattglass / cystisk / nekrotisk) lesjon som (i aksial- /koronal- / sagitalplanet) måler (største diameter mm x største kortaksediameter i samme plan mm). (Største solide komponent er n mm.) Den er (spikulert / lobulert / jevnt) avgrenset. Den ligger an mot (…). Det er (ingen / mistanke om / sikker) innvekst i (angi naboorganer).
• Det er i (over- / midt- / underlapp) (ingen / partiell / total) atelektase distalt for tumor.
• Det er (i ipsi- eller kontralaterale over / midt / underlapp) (ingen / en / flere) malignitetssuspekt(e) lesjon(er), største måler i aksialplanet n mm.
• I stasjon n (og ev. peribronkialt / i hilus / i mediastinum) (ipsilateralt / kontralateralt) patologisk forstørrede lymfeknuter som er n mm. ( ). I stasjon n (og ev. peribronkialt / i hilus / i mediastinum) (ipsilateralt / kontralateralt) grensestore / påfallende utseende, men ikke patologisk forstørrete lymfeknuter som måler n mm.
• Det er (ingen / lite / mye) (høyre- / venstresidig) pleuravæske og (ingen / lite / mye) perikardvæske.
• Det er (en / flere) metastasesuspekt(e) lesjon(er) i (lever, binyre, skjelett, annet).
• Bifunn: (bifunn).
• R: I (høyre / venstre) lunges (over-/ midt- / underlapp) (mm) (solid / delvis solid / mattglassnodulus (med utseende suspekt på primær lungekreft) (uten / med) forstørrede lymfeknuter og (ingen / mistanke om) metastaser i (angi organ). Tentativ staging TnNnMn.

Forslag til innhold i CT beskrivelse ved vurdering av behandlingseffekt ved stråling og/eller kjemoterapi

CT beskrives slik at den kan brukes til vurdering i henhold til RECIST-kriterier (Eisenhauer et al., 2009). Dvs. at det på bildene settes og i beskrivelsen angis mål på mållesjoner der en i utgangspunktet velger de som er best egnet. Maksimalt fem lesjoner og maksimalt to lesjoner per organ. På lymfeknuter største kortaksediameter i aksialplanet. På øvrige lesjoner kun største diameter, som hovedregel i aksialplanet. Mål på flere lesjoner kun når det har betydning, for eksempel når det har tilkommet nye lesjoner. Vekst / økning av ikke målbare lesjoner må også beskrives.

Beskrivelsen bør ha en konklusjon, men unngå begrepene progresjon/stabil sykdom/partiell respons/komplett respons fordi det kan gi feilaktig inntrykk av en formell RECIST-vurdering som bør overlates til kliniker.

CT bør være beskrevet innen maksimalt en uke slik at pasienter under aktiv behandling kan ta CT to uker etter foregående kur og ha svar tilgjengelig ved vurdering av neste kur, når disse gis med tre ukers intervall.

Moderne behandlingsregimer som småmolekylære målrettede behandlinger og immunterapi kan gi interstitielle lungeforandringer som det er viktig å være oppmerksom på siden de kan gi diagnostiske utfordringer (Pozzessere et al., 2021).

Stadieinndeling ved CT

T-status

Ut fra størrelse, tetthet, avgrensning, form, lokalisasjon og veksthastighet vurderes sannsynlighet for malignitet i en solitær pulmonal nodulus enten kvalitativt eller kvantitativt (se avsnitt "Modell for utregning av sannsynlighet for malignitet" i kapittel Vurdering av pasient).

CT er viktigste metode til å bestemme utbredelse av primærtumor

Kan skille T1 og T2 (pleura-affeksjon kan ikke alltid avgjøres)

Skillet mellom stadium I og II går mellom tumordiameter 40 og 41 mm (T2a (31-40 mm) og T2b (41-50 mm). Derfor viktig med nøyaktig størrelsesbeskrivelse i dette området.

Vurderingen av innvekst i toraksvegg (T3) kan være usikker.

Kan skille sikkert mellom T3 og T4 bare når det er direkte tumorinnvekst i store mediastinale kar, øsofagus eller virvelcorpus.

N-status

Patologisk forstørrede lymfeknuter har kortaksediameter >10 mm (i aksialplanet)

Hos pasienter med separate forstørrede mediastinale lymfeknuter og uten tegn til metastatisk sykdom, er videre utredning av mediastinum påkrevet (Alberts & Physicians, 2007)

Hos pasienter med utbredt mediastinal tumor (og ingen fjernmetastaser), er radiologisk (CT) vurdering av mediastinalt stadium vanligvis tilstrekkelig uten invasiv verifisering (Alberts & Physicians, 2007).

M-status

Ved metastasesuspekte lesjoner bør en pasient ikke utelukkes fra potensielt kurativ behandling uten cytologisk / histologisk verifisering eller overbevisende klinisk eller radiologisk bevis for metastase (Alberts & Physicians, 2007)

Tvil om TNM

Ved tvil om korrekt T, N eller M-status: Bruk laveste (minst avanserte) kategori.

Ved tvil om stadie-inndeling: Velg laveste stadium.

Anbefaling - radiologisk utredning av lungekreft:

• Røntgen toraks tas på liberal indikasjon og innen en virkedag ved symptomer eller funn som kan skyldes lungekreft.
• CT toraks og øvre abdomen med intravenøs kontrast tas uten opphold ved klinisk mistanke om lungekreft, selv om røntgen toraks er normalt.
• Radiologisk mistanke om lokalavansert sykdom eller fjernmetastase, må som hovedregel bekreftes cytologisk/histologisk før behandling med kurativt siktemål utelukkes.

PET-CT

Positron emisjonstomografi (PET) med [¹⁸F]-fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) kombinert med CT er en relevant ikke-invasive teknikk for vurdering av lymfeknuter og ekstratorakal sykdom ved lungekreft (Ambrosini et al., 2012; De Wever, Stroobants, Coolen, & Verschakelen, 2009).

Grad av FDG-opptak, målt i ”SUV” (standardized uptake value) gjenspeiler cellenes metabolske aktivitet. De fleste kreftsvulster har høyt opptak av glukose og dermed også av FDG fordi FDG transporteres over cellemembranen ved samme mekanisme som glukose.

Høye SUV-verdier kan også ses ved ikke-maligne tilstander, for eksempel infeksjon/inflammasjon og er normalt i vev med fysiologisk høyt glukoseforbruk (hjerne, hjerte, gastrointestinaltraktus og muskulatur under/etter aktivitet). FDG utskilles via nyrer/urinveier.

En lav SUV-verdi utelukker ikke malignitet. Små svulster (<8 mm) kan gi falskt negative PET-svar. Det er fordi PET-skannerens begrensede romlige oppløselighet gir en underestimering av opptaket i små lesjoner. Dette er enda mer aktuelt i basis av lungene hvor respirasjonsbevegelsene er størst og bevegelsen under PET-avbildingen ytterligere smører ut opptaket. Her vil en respirasjonsstyrt ekstraserie kunne redusere underestimeringen av FDG-opptaket (Guerra et al., 2012). I èn studie var sensitiviteten for malignitet i 5-10 mm store lesjoner kun 69 %, mens sensitiviteten for noduli større enn 10 mm var 95 % (Bastarrika et al., 2005). Tolkning av FDG-PET må derfor alltid gjøres sammen med CT, dette øker metodens treffsikkerhet.

PET kan også være negativ ved adenokarsinom in situ (tidligere BAC), mucinøse adenokarsinomer og karsinoider pga lav metabolsk aktivitet, selv om man oftest ser noe aktivitet i tumor. Nevroendokrine tumorer kan ha varierende FDG-opptak. De fleste nevroendokrine tumores uttrykker somatostatinreseptorer og bør derfor undersøkes med forbindelser som har høy affinitet for somatostatinreseptorer. 68Ga-DOTATOC-PET (alternativt oktreotid-scintigrafi dersom DOTATOC ikke er tilgjengelig) bør anvendes i utredning av pasienter med lokalavansert eller metastatisk nevroendokrin tumor i lunge (Ambrosini et al., 2012) (se også kapitlet "Nevroendokrine lungesvulster (karsinoid og storcellet nevroendokrint karsinom")).

PET-tilgjengeligheten i Norge er fortsatt begrenset. Ventetid for PET-CT-undersøkelse bør ikke forsinke kurativ behandling med mer enn 2 uker. Pasienter med mistanke om lungekreft skal prioriteres høyt ved de nukleærmedisinske avdelinger som tilbyr PET-CT.

Stadieinndeling ved PET-CT

T-stadium

CT alene gir utmerket framstilling av primærtumor og dermed ofte riktig T-stadium. PET-CT kan bedre dette ytterligere blant annet ved nyttig informasjon ved multiple lungelesjoner. Dessuten kan PET-CT skille bedre mellom tumor og atelektase (Ambrosini et al., 2012; Bunyaviroch & Coleman, 2006).

N-stadium

PET-CT bedrer nøyaktighet i diagnostikk av mediastinale lymfeknuter sammenlignet med CT. Metaanalyser har vist sensitivitet mellom 79 og 85 % og spesifisitet mellom 89 og 92 % for diagnostikk av lymfeknutespredning (Silvestri et al., 2007). Underestimering av opptaket i små lesjoner og lite tumorvolum (mikrometastaser) kan gi falskt negativt funn i små lymfeknuter i mediastinum, og inflammasjon kan være årsak til falskt positiv resultat (Takamochi et al., 2005). Det er i en metaanalyse (de Langen et al., 2006) vist at PET-CT negative N2-lymfeknuter på 10-15 mm har en posttest sannsynlighet på 5 % for å være maligne, mens sannsynligheten øker til 21 % ved N2-lymfeknuter ≥16 mm. En høy negativ prediktiv verdi gjør at man med få forbehold opererer pasienter med negativ PET-CT uten invasiv prøvetaking av lymfeknuter (Perigaud et al., 2009). Imidlertid anbefales lavere terskel for invasiv utredning av suspekte lymfeknuter hos pasienter som er aktuelle for stereotaktisk stråleterapi, til tross for negativ PET, siden man i disse situasjoner ikke vil få postoperativ histopatologisk lymfeknuteanalyse.

M-stadium

PET-CT har vist seg å være den beste ikke-invasive avbildingsteknikk for påvisning av klinisk okkulte fjernmetastaser (De Wever et al., 2009). MR bør foretrekkes ved mistanke om hjernemetastaser fordi FDG-opptaket i hjernen er fysiologisk høyt og metastaser derfor er vanskelige å detektere på PET .

PET-positivitet kan også skyldes annen malignitet eller benigne lesjoner.

Enhver PET-positiv lesjon som kan få terapeutisk konsekvens skal hvis mulig avklares ved hjelp av cytologi, biopsi eller annen bildediagnostikk

PET-CT er nyttig ved planlegging av kurativ strålebehandling, for også å omfatte affiserte lymfeknuter i mediastinum samt for å kunne identifisere grensen mellom tumorvev og atelektase (MacManus et al., 2009).

PET-CT er overlegent CT for vurdering av grad av sykdom også ved SCLC (Oh et al., 2012) og for at bestråling kan fokuseres kun på PET-positive områder (Shirvani, Komaki, Heymach, Fossella, & Chang, 2012; van Loon et al., 2010). En mer nøyaktig lokalisering av affiserte lesjoner kan redusere bestrålt volum, og redusere strålerelaterte bivirkninger.

Anbefaling - PET-CT:

• Alle pasienter med lungekreft (både NSCLC og SCLC) som etter initial utredning vurderes å være kandidater for kurativ behandling, bør undersøkes med PET-CT.
• Positive PET-CT-funn må avklares cyto-/histologisk ved annen radiologisk eller invasiv diagnostikk hos pasienter der resultatet er avgjørende for videre behandling.
• PET-CT har ikke dokumentert verdi i oppfølgingen etter kurativ behandling eller i monitorering av behandlingseffekt.

Ultralyd

Kan hvis det er av betydning avklare usikkerhet om innvekst i toraksveggen ved CT, med MR som et alternativ.

Ultralydveiledning øker suksess-raten og reduserer komplikasjoner inklusive pneumotoraks ved pleurapunksjon/-tapping.

Ultralyd gir veiledning ved transtorakal biopsi av tumor som ligger an mot pleura med tilsvarende utbytte og risiko for komplikasjoner som CT-veiledet biopsi (Adams, Gray, Davies, & Gleeson, 2001).

Ved kontraindikasjon mot intravenøs røntgenkontrast og/eller MR (for eksempel nyresvikt) er ultralyd med kontrast et alternativ for vurdering av leveren, spesielt hos pasienter der PET-CT ellers ikke er indisert.

MR

MR kan gi tilleggsinformasjon utover CT og anbefales ved:

• MR toraks bør utføres ved usikkerhet om innvekst i mediastinum ved CT hos potensielt kurabel pasient
• MR toraks bør utføres ved mistanke om sulcus superior tumor, affeksjon av plexus brachialis eller virvelcorpus ved CT (Alberts & Physicians, 2007)
• MR caput utføres når det er indisert å utelukke cerebrale metastaser, og anbefales ved stadium III NSCLC og alle SCLC med kurativt potensiale og hos pasienter i stadium IV som er aktuelle for EGFR- eller ALK-rettet behandling og med lav terskel for øvrig ved suspekte CNS-symptomer (Schoenmaekers, Dingemans, & Hendriks, 2018).
  • CT med intravenøs kontrast er pga langt lavere sensitivitet et alternativ kun ved kontraindikasjoner mot MR, som pacemaker eller klaustrofobi (Goeckenjan et al., 2011)
• MR total-columna og bekken bør utføres ved mistanke om skjelettmetastaser med medulla-affeksjon
• MR binyre: ved utredning av binyrelesjoner som etter primær staging eller tomserie CT uten kontrast ikke kan karakteriseres som adenomer anbefales dedikert CT binyre flerfaset kontrastserie (P. T. Johnson, Horton, & Fishman, 2009). Metastaser har nedsatt utvasking av kontrast sammenlignet med adenomer. MR binyre er ytterligere sensitiv for fett sammenlignet med CT og bør anvendes hvis man ikke får sikker diagnose med CT eller hvis pasienten ikke tåler kontrast.

Anbefaling - MR:

• MR toraks har verdi ved mistanke om affeksjon av sulcus superior, plexus brachialis, columna eller innvekst i mediastinum.
• MR caput bør tas hos NSCLC i stadium III og SCLC som vurderes for kurativ behandling, hos pasienter aktuelle for ALK-/EGFR-rettet behandling og ellers ved mistanke om hjernemetaser.
• CT caput med intravenøs kontast kan være et alternativ ved kontraindikasjoner mot MR
• MR total-columna og bekken tas ved mistanke om malign medullakompresjon.
• MR binyrer kan være aktuelt om CT er inkonklusiv.

Responsevaluering med RECIST

I 1981 publiserte WHO de først tumorrespons-kriteriene. Nye kriterier kjent som RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), ble publisert i 2000 og revidert i 2009 (RECIST 1.1) (Eisenhauer et al., 2009). Det er nå også publisert irRECIST (Immune-related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) som kan gi bedre vurdering av effekten av immunterapi, men som har vært i mindre bruk ved lungekreft enn ved f.eks. malignt melanom (Nishino et al., 2013).

Disse kriteriene brukes av akademiske institusjoner, grupper og industrien for studier der primære endepunkt er objektiv respons eller progresjon. Men de gir også nyttig veiledning for beskrivelse av bildediagnostiske undersøkelser i vanlig praksis, og spesielt CT og MR ved oppfølging av lungekreftpasienter.

Ved vurdering ut fra RECIST 1.1 defineres målbare og ikke-målbare lesjoner. Blant de målbare velges deretter mållesjoner, totalt maksimalt 5 lesjoner, maksimalt 2 per organ. Tumorlesjoner: Må kunne måles i minst en dimensjon, være minst 10 mm ved CT (maks snittykkelse 5 mm) og største diameter i måleplanet angis. Lymfeknuter må være ≥15 mm i kortakse for å oppfattes som patologisk forstørret og målbare når de vurderes med CT (maks snittykkelse 5 mm). Ved baseline og senere måles kun kortakse. Ikke målbare lesjoner utgjør alle andre lesjoner, inklusive små lesjoner (største diameter <10 mm eller patologiske lymfeknuter ≤15 mm så vel som reelle ikke-målbare lesjoner som blant annet leptomeningeal sykdom, ascites, pleura- og perikardvæske og lymfangitis carcinomatosa i lunge). 

Utfra en vurdering av mållesjoner og eventuelle ikke-målbare lesjoner kan behandlingsresponsen kategoriseres som komplett respons, partiell respons, stabil sykdom eller progressiv sykdom. Som det framgår av tabell 4 kategoriseres det som stabil sykdom til tross for relativt store endringer:

Progresjon er definert som ≥20 % økning (minimum 5 mm) av summen av diameter av «mållesjoner». Partiell respons defineres som ≥30 % reduksjon i summen av lengste diameter av mållesjoner. FDG-PET scanning inngår i revurderte RECIST 1.1 der tilkomne lesjoner som er PET positive blir betraktet som progresjon (Chalian et al., 2011).

Definisjon

Rund eller oval lesjon ≤ 30 mm omgitt av lunge (Hansell et al., 2008; MacMahon et al., 2017).

Deteksjon av pulmonale noduli

Rtg toraks har lav sensitivitet for påvisning av signifikante lesjoner og høy andel falske positive.

MDCT (multi-detektor computer tomografi) har høyere spatial- og kontrast-oppløselighet, og derfor høyere sensitivitet og spesifisitet. Deteksjon av noduli på 1-2 mm er vanligvis mulig ved MDCT.

Årsaker til manglende deteksjon av noduli ved MDCT:

• Liten størrelse
• Lav tetthet (mattglass-noduli)
• Lokalisasjon
  • Sentralt perivaskulært
  • Endobronkialt
• Nærliggende parenkymsykdom

MIP (maximum intensity projection) og CAD (computed-assisted image analysis) kan øke deteksjonen av solide lungenoduli, og en studie fra 2009 viser at de er likeverdige (E. A. Park et al., 2009). Det skjer imidlertid stadig utvikling av CAD, også når det gjelder subsolide noduli.

Karakteristika ved lungelesjoner

Størrelse

Størrelse er en viktig faktor for å vurdere risiko for malignitet i en nodulus (Gould et al., 2013; Hansell et al., 2008; Truong et al., 2014):

90-95 % av tidlig lungekreft presenterer seg som en nodulus (5-10 % som endobronkial tumor).

Tetthet

Pulmonale noduli kan på CT karakteriseres som enten solide eller subsolide (Godoy & Naidich, 2012).

Solid nodulus består av bløtvev som helt utvisker lungeparenkymet

Subsolid nodulus inkluderer (Truong et al., 2014).

• Rene mattglass-noduli
  • Fokale nodulære områder med økt lungetetthet som normale parenkymstrukturer som blodkar kan sees gjennom
• Delvis solide mattglass-noduli
  • Har både mattglass- og solide komponenter

Det er sterk sammenheng mellom histologi og utseende av subsolide lungenoduli ved CT (W. D. Travis et al., 2016).

• Studier har vist at multifokale subsolide noduli mer sannsynlig representerer synkrone primære cancere enn intrapulmonal spredning (J. H. Chung et al., 2009).
• Ved kjent ekstrapulmonal malignitet er subsolide noduli mer sannsynlig primær lungekreft enn metastaser (C. M. Park et al., 2008).

Avgrensning, form og lokalisasjon

En solid spikulert eller lobulert avgrenset nodulus er mest sannsynlig malign.

Benigne noduli har oftest jevn avgrensning, men 21 % av noduli med jevn avgrensning er maligne

Lungekreft forekommer oftere i overlappene med en predileksjon for høyre lunge. Adenokarsinom og metastaser er ofte lokalisert perifert, mens plateepitelkarsinom oftere er lokalisert hilusnært.

Perifissurale noduli (PFN) er et begrep som beskriver små solide noduli som er et vanlig CT funn nær lappespalter og som en tror representerer intrapulmonale lymfeknuter. De er typisk trekantede eller ovale i aksialplanet, flate eller linseformede i sagital eller koronal rekonstruksjon og har en fin lineær septal forbindelse til pleura (se Figur 10).

Veksthastighet

Veksthastighet er i tillegg til størrelse et viktig kriterium i vurderingen av noduli. Volumet av en sfærisk lesjon har doblet seg når diameteren har økt med 25 %, for eksempel ved økning av diameter fra 4 mm til 5 mm. Ved å bestemme volumdoblingstiden (VDT) kan man vurdere malignitetssannsynlighet av lungenoduli (Truong et al., 2014).

• Solide pulmonale noduli som representerer lungekreft har typisk en VDT mellom 20 og 400 dager.
• VDT under 20 dager representerer oftest inflammatoriske tilstander.
• VDT over 400 dager sannsynliggjør benign sykdom.

Flere steder på internett er det mulig å beregne VDT utfra nodulus-størrelse og dato for undersøkelse, f.eks. https://www.brit-thoracic.org.uk/standards-of-care/guidelines/bts-guidelines-for-the-investigation-and-management-of-pulmonary-nodules/bts-pulmonary-nodule-risk-prediction-calculator/ og http://www.radiology.no/vdt/.

Bronkiale karsinoider kan ha doblingstid på over 400 dager.

Adenokarsinom in situ kan ha doblingstid i størrelsesorden 800 dager (Naidich et al., 2013; Truong et al., 2014).

Tidligere bildediagnostikk (røntgen, CT og evt andre modaliteter) må innhentes for sammenligning ettersom de kan vise stabilitet eller intervall-vekst av den aktuelle lesjonen.

Vekst kan også vurderes med CAD (computer assisted image analysis) med volumetri, og det foregår mye forskning på dette feltet (Ashraf et al., 2011).

Klassifikasjon av noduli

Ut fra størrelse, vekst-hastighet og andre karakteristika kan lungenoduli grupperes i (Truong et al., 2014):

En lineær eller plateformet fortetning som ikke har en tilnærmet sfærisk komponent er ikke en nodulus, og den representerer med stor sannsynlighet ikke et neoplasme (MacMahon et al., 2017).

Malign nodulus

Kritierier som definerer en solid nodulus som sterkt malignitetsuspekt (ett enkelt kriterium er tilstrekkelig) (Naidich et al., 2013; Truong et al., 2014):

• Solid nodulus med spikulert avgrensning
• Solid nodulus med diameter ≥20 mm
• Solid nodulus med eksentrisk eller spredte forkalkninger
• Solid nodulus med luftbronkogram eller pseudokavitering
• Persisterende (> 3 måneder) delvis solid mattglass-nodulus med solid komponent ≥5 mm

Benign nodulus

Kriterier som definerer en benign nodulus

• Diffuse, tette forkalkninger
• Diagnostiske kriterier for pulmonal arteriovenøs malformasjon
• Diagnostiske kriterier for rundatelektase
  • Subpleural lokalisasjon
  • Pleurafortykkelse i kontakt med oppfylningen
  • Rund, oval eller kileformet
  • Jevne konturer bortsett fra der bronkier og kar går inn i lesjonen
  • Bronkovaskulære strukturer som konvergerer mot den pleurale siden som en komethale
  • Luftbronkogram
  • Volumtap av den aktuelle lappen
• Diagnostiske kriterier for et hamartom (rund form, glatt og jevn kontur, innhold av fett, og/eller popcorn-forkalkninger)
• Benigne forkalkninger (sentral, target, laminert, konsentrisk)
• Solitær ren mattglasslesjon ≤6 mm

Diagnostiske kriterier for perifissural nodulus (PFN) / intrapulmonal lymfeknute

Se avsnittet "Avgrensning, form og lokalisasjon" over.

Ikke kategoriserbar nodulus

Fleischner society har i 2017 publisert en oppdatert version av anbefaling for utredning av ikke kategoriserbare noduli, dvs noduli som ikke faller inn under kategorien malign eller benign (MacMahon et al., 2017). Denne erstatter tidligere Fleischner anbefalinger fra 2005. Anbefalingen gjelder for:

• Tilfeldig påviste noduli hos pasienter over 35 år
• Uten tidligere påvist malignitet
• Uten immunsuppresjon.

Anbefalinger for oppfølging av subsolide noduli

Oppfølgning og utredning av noduli styres av pasientens risikoprofil og om det er solitære eller multiple noduli. Fra tidligere Fleischner-anbefalinger er nedre grense for når en nodulus skal følges økt fra 4 mm til 6 mm (gjennomsnittsmål). Dette vil redusere antall kontroll-CT. I de fleste tilfeller er to kontroll-CT nok til å avgjøre om det er vekst eller ikke. Samtidig legger anbefalingene opp til lengre tidsintervall mellom kontrollene. I stedet for fastlagt tid for neste kontroll som tidligere, anbefales et tidsintervall for oppfølgning slik at kliniker i samråd med radiolog kan velge om man vil kontrollere nodulus om 6 eller 12 måneder. Dette gir mulighet for mer individuelt tilpasset oppfølging samtidig som det fortsatt er en overordnet ramme.

Det er separate anbefalinger for subsolide noduli (= rene mattglassnoduli og delvis solide noduli). Disse skiller også mellom sollitære og multiple noduli, men ikke mellom lav- og høyrisikogrupper. Dette pga økt insidens av adenokarsinom hos yngre og aldri-røykere, og det understrekes også at de må tolkes i lys av den individuelle pasientens klinikk.

Når eneste indikasjon for undersøkelsen er kontroll av en lungelesjon bør det tas lavdose CT med sammenhengende 1 mm snitt uten intravenøs kontrast (Truong et al., 2014).

British Thoracic Society (BTS) publiserte i 2015 anbefalinger for oppfølging av noduli (Callister et al., 2015). Her er nedre grense for oppfølgning satt til 5 mm (største diameter) mens Fleischner sine anbefalinger setter grensen på 6 mm (gjennomsnittlig diameter). BTS anbefalingene bruker flytskjema, to risikokalkulatorer og kalkulator for beregning av volumdoblingstid og åpner for bruk av volumberegning i stedet for diameter. BTS kan brukes som et supplement til anbefalingene fra Fleischner society, spesielt når det er tvil om nodulus skal utredes med intervensjon.

F/lytskjema for oppfølgning av solide og subsolide noduli

Fleischner Society 2017 Guidelines for Management of Incidentally Detected Pulmonary Nodules in Adults

Fleischner society har også publisert anbefalinger for teknisk utførelse av diagnostikk og oppfølgning av solitære pulmonale noduli (Bankier et al., 2017).

Anbefaling - solitære pulmonale noduli:

• Ved påvisning av solitære pulmonale noduli (SPN) må gamle CT, røntgen toraks og andre aktuelle undersøkelser innhentes for sammenligning ettersom de kan vise stabilitet eller vekst.
• Ut fra størrelse, vekst-hastighet og andre karakteristika ved tynnsnitt-CT grupperes lungenoduli i:
  • maligne: Utredes som primær lungekreft.
  • benigne: Ingen kontroll nødvendig.
• Ved ikke kategoriserbare solide noduli <8 mm anbefales oppfølging i henhold til Tabell 9.
• Ved ikke kategoriserbare solide noduli > 8 mm anbefales tverrfaglig vurdering der en ut fra pasientens individuelle risiko tar standpunkt til om nodulus anbefales kontrollert, utredet eller fjernet.

Orienterende blodprøver er Hb, Lkc, trombocytter, CRP, elektrolytter, kalsium (ev. korrigert ionisert kalsium), alkalisk fosfatase (ALP), albumin, ALAT, total bilirubin, kreatinin.

Tumormarkører

Tumormarkører er biokjemiske parametre som måles i serum eller plasma hos pasienter med mistenkt eller kjent lungekreft. De er tumorassosierte men ikke tumor- eller organspesifikke. Tumormarkørene kan stige ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon samt ved en del benigne lungesykdommer.
Tumormarkørene (CEA, NSE, ProGRP, SCC-antigen og CYFRA) har lav sensitivitet og skiller for dårlig mellom histologiske undertyper til å kunne anbefales brukt i primær utredning av lungekreft (J. Schneider, 2006; Stovold et al., 2012). Forhøyet NSE og proGRP er oftest assosiert med SCLC, og kan være til hjelp i utredning av pasienter med cancer origo incerta eller der biopsi ikke er tilgjengelig.

Anbefaling - laboratorieprøver:

• Det bør ved utredning av lungekreft tas et utvalg laboratorieprøver for vurdering av metastaserende sykdom og/eller paraneoplastiske syndromer. 
• Tumormarkører anbefales ikke som ledd av utredning, men kan være nyttige i oppfølgning og kontrol av pasienter med lungekreft.
• Hos pasienter med cancer origo incerta, eller der biopsi ikke er tilgjengelig, kan tumormarkører være til hjelp også i utredning.

Sputumcytologi

Undersøkelsen har lav sensitivitet for påvisning av maligne celler fra perifert beliggende lungetumorer, men ved sentral lokalisasjon i bronkialtreet kan metoden benyttes, særlig i utredning av pasienter som ikke ønsker eller er ute av stand til å gjennomføre bronkoskopi (D'Urso et al., 2013). Metoden anbefales ikke rutinemessig ved lungekreftutredning.

Bronkoskopi med biopsi/cytologi og endobronkial ultralyd (EBUS)

Utredning av pasienter med mistenkt lungekreft skal planlegges ut fra hvilke undersøkelser som gir høyest sannsynlighet for representativt materiale og samtidig avklare stadium. CT toraks med kontrast skal utføres før bronkoskopi, og bildene må være tilgjengelige ved undersøkelsen.

Røntgengjennomlysning og ultralydbronkoskop (EBUS) er sentrale hjelpemidler ved selve prosedyren, og indikasjon for bruk av disse må erkjennes før undersøkelsen igangsettes. Om nødvendig henvises pasienten til sykehus med slikt utstyr tilgjengelig, slik at man unngår repeterte prosedyrer.

Bronkoskopi utføres vanligvis i lokalanestesi med lett sedasjon. Prosedyren er sjelden beheftet med alvorlige komplikasjoner, forutsatt at man etterlever forsiktighetsregler. Det faller utenfor rammen av dette dokumentet å gjennomgå disse.

Stemmebåndenes bevegelighet og symmetri/asymmetri bør alltid iakttas. Eventuell recurrensparese taler for mediastinal tumorinfiltrasjon eller ekstrakapsulær spredning til mediastinale lymfeknuter, og anses som tegn på inoperabilitet.

Ved sentral intrabronkial tumor er sensitiviteten ved bronkoskopi generelt god og biopsitaking bør suppleres med finnålsaspirasjon og/eller børstecytologi (Roth, Hardie, Andreassen, Leh, & Eagan, 2008, 2009). Tumors beliggenhet og avstand til anatomiske strukturer gir sentral informasjon om T-status, og skal beskrives i detalj.

Ved perifer og liten tumor (< 2cm) er sensitiviteten ved bronkoskopi generelt lav, og indikasjonen for bronkoskopi er diskutabel(Tan, Flaherty, Kazerooni, Iannettoni, & Physicians, 2003). Dersom det ikke foreligger andre lesjoner som er enklere å biopsere bør det gjennomføres CT-veiledet biopsi eller finnålsaspirasjon. Ved subpleural beliggenhet er ultralydveiledet biopsering eller finnålsaspirasjon et godt alternativ.

Ved ikke-synlig tumor kan transbronkial prøvetaking under billedveiledning forsøkes. Røntgengjennomlysning er mest utbredt, mens ultralydminiprobe og magnet-navigasjon er alternativer. Biopsering bør kombineres med finnålsaspirasjon og/eller børste. Sensitiviteten er sterkt varierende i ulike materialer. Ulike operatørferdigheter er formodentlig viktigste årsak til dette.

Ved bronkoskopi bør det foreligge mulighet for bilde- og videoopptak, med tanke på best mulig dokumentasjon av relevante funn.

Lymfeknuter og tumores langs trakea og store bronkier kan nås med finnålsaspirasjon ved ordinær bronkoskopi, men det er i dag mer vanlig å gjøre dette ved ultralydveiledet bronkoskopi som hever presisjonen betraktelig. Ved forstørrede (≥10 mm) eller grensestore (7-10 mm) lymfeknuter langs mediastinum og store bronkier er sensitiviteten for malignitet god ved bruk av ultralydbronkoskop (Du Rand et al., 2011; F. Herth, Becker, & Ernst, 2004). Lymfeknuter på ≥ 10 mm på CT og/eller er positive på PET-CT skal avklares cytologisk eller histologisk.

I en EBUS-studie var forekomsten av uventede metastaser til mediastinale lymfeknuter (såkalt N2-sykdom) ca. 16 % i en populasjon som var funnet negative for N2-sykdom ved CT toraks, og i en annen studie ca. 6 % i en populasjon som var utredet med PET-CT (F. J. Herth, Eberhardt, Krasnik, & Ernst, 2008; F. J. Herth et al., 2006). Betydningen av slik «mikroskopisk N2-sykdom» er ikke entydig avklart, og sensitiviteten i en slik situasjon er formodentlig operatøravhengig. Så fremt pasientene blir adekvat utredet med CT toraks med kontrast og PET-CT, og ingen av disse undersøkelsene indikerer lymfeknutemetastase til mediastinum, så er det rimelig å anse risikoen for uventet N2-sykdom såpass lav at videre undersøkelse av mediastinum kan utelates (Perigaud et al., 2009).

Ved uventede negative funn, eller ikke representative prøver ved EBUS, er ytterligere undersøkelse påkrevet. Det må vurderes ny EBUS med annen skopør eller vurdere mediastinoskopi eller transøsofageal ultralydskopi.

For PET-positive lymfeknuter er det anbefalt at 3 negative og representative prøver (inneholder lymfoid materiale) skal foreligge før en kan konkludere at lymfeknuten er benign med >95 % sannsynlighet (H. S. Lee et al., 2008). Ved funn av sikkert malignt materiale er en enkelt prøve tilstrekkelig, og videre prøvetaking kan avbrytes. Dersom cytologisk materiale fra en lymfeknute er det eneste diagnostisk tilgjengelig materialet overhodet, så bør man sikre seg at man har tilstrekkelig materiale til å dekke eventuelt behov for immuncytokjemiske og molekylærgenetiske tilleggsundersøkelser. Hurtigfarging og mikroskopi på bronkoskopirommet er til hjelp for å vurdere prøvekvalitet både fra lymfeknuter og tumor (Griffin, Schwartz, & Baloch, 2011).

Bronkoskopirapport bør beskrive nøyaktig hvilke lokalisasjoner som det er tatt prøve av, hva slags utstyr som er brukt for prøvetaking (børste, biopsitang, finnål, skyllevæske), om det er anvendt ultralydbronkoskop og/eller gjennomlysning, og til hvilke hva slags undersøkelser (histologisk, cytologisk, mikrobiologisk osv.) de ulike materialene er sendt til.

En ny prøvetakingsmetode er kryobiopsi hvor malignt vev fryses ned og tas ut via en probe med frysemulighet bronkoskopisk. Metoden gir store biopsier, men har risiko for stor blødning.

Anbefaling - bronkoskopi:

• CT toraks/øvre abdomen skal være utført før bronkoskopi.
• Biopsering av tumor suppleres med finnålsaspirasjon og/eller børsteprøve.
• Indikasjon for EBUS:
• Tumor og/eller patologiske lymfeknuter langs trakea eller sentrale bronkier.
• Patologisk FDG-opptak på PET-CT i mediastinale lymfeknuter.
• Indikasjon for røntgengjennomlysning: Perifer tumor.
• Ved mistanke om malignitet i lymfeknuter tilstrebes 3 negative prøver ved EBUS før den betraktes som benign.

Endoøsofageal ultralydveiledet fin-nåls aspirasjon (EUS-FNAC)

Forstørrede lymfeknuter lokalisert nær øsofagus, kan punkteres ultralydveiledet via øsofagoskop (EUS). Undersøkelsen utføres i lokal anestesi. Metoden har vist seg nyttig i N-bestemmelse av tilgjengelige lymfeknuter i bakre mediastinum (Konge, Vilmann, Clementsen, Annema, & Ringsted, 2012). Metoden kan også brukes til punksjon av venstre binyre via ventrikkel. Undersøkelsen kan eventuelt gjøres med vanlig EBUS-skop i øsofagus.

Transtorakal lungebiopsi (TTNA)

Det bør tas CT- eller ultralydveildet transtorakal biopsi av pasienter med perifere lungelesjoner når behandlingen kan planlegges på grunnlag av denne biopsien (A. Manhire et al., 2003; Manhire, Richardson, & Gleeson, 2003).

Om det er teknisk vanskelig å biopsere en toraksradiologisk sannsynlig kurerbar lungekreft, bør en vurdere i tverrfaglig møte rask behandling fremfor å bruke lang tid på diagnostisk utredning.

Utredning før biopsi må omfatte CT toraks og øvre abdomen, blødningsstatus, fersk spirometri og ofte bronkoskopi. Hvis antatt lungecancer anses potensialt kurabel skal det også foreligge PET-CT før biopsi. Hvis det foreligger sentral lungetumor eller forstørrede mediastinale lymfeknuter skal det som regel foretas bronkoskopi med forsøk på biopsitaking eller EBUS før evt CT-veiledet biopsi.

Ved metastaser bør en tilstrebe å ta biopsi fra den lesjon som vil gi høyest TNM stadium på enklest mulig måte og med minst risko fremfor lungelesjonen.

Relative kontraindikasjoner mot biopsi er sterkt redusert lungefunksjon, pulmonal hypertensjon, koagulasjonsforstyrrelser, tidligere pneumonectomi og mekanisk ventilasjon. Absolutt kontraindikasjon er en pasient som ikke samarbeider.

Redusert lungefunksjon gir økt risiko for pneumotoraks. Hvis FEV1<35 % må indikasjonen vurderes nøye i tverrfaglig møte.

De fleste komplikasjoner til perkutan lungebiopsi opptrer umiddelbart eller innen en time. Forsinket pneumotoraks kan forekomme, men er sjelden.

Den vanligste komplikasjonen er blødning (hemoptyse, i toraksveggen og parenchymet). Den vanligste komplikasjonen som krever intervensjon er pneumotoraks. Dødsfall etter transtorakal lungebiopsi er svært sjelden og er begrenset dokumentert, men kan oppstå pga. luftemboli. I tilfelle av lungeemboli med luft i hjertet skal pasienten leires med venstre side opp så luften forblir oppad i venstre ventrikkel. Pasienten skal flyttes i liggende stilling for å unngå systemisk luftemboli. Primærbehandling er administrasjon av 100 % oksygen. Ved luftemboli bør man ta akutt kontakt med nærmeste trykkammer for vurdering av hyperbar oksygenbehandling (Oslo universitetssykehus/Ullevål, eller Haukeland universitetssjukehus) (Skulberg, Mathisen, & Vaagbø, 2016).

Biopsi av ekstrapulmonale lesjoner

Ved mistanke om avansert sykdom (levermetastaser, pleuraeffusjon etc.) bør det tas biopsi av den lesjon som vil gi høyeste TNM stadium.

Mediastinoskopi

Mediastinoskopi gir tilgang til pre- og paratrakeale lymfeknuter, og til lymfeknuter beliggende mellom venstre og høyre hovedbronkus. Undersøkelsen gjøres i narkose og har få komplikasjoner, 6 vs 5 % ved hhv mediastinoskopi og EBUS, men mer alvorlige ved mediastinokopi enn EBUS (hhv blødninger og heshet) (Annema et al., 2010). Metoden kan være aktuell når lymfom er differensialdiagnose, for å sikre rikelig prøvemateriale.

Torakoskopi

Bruk av video-assistert torakoskopi (VATS) kan brukes ved utredning av små perifere rundskygger der andre diagnostiske metoder ikke har avklart situasjonen (Munavvar, Khan, Edwards, Waqaruddin, & Mills, 2007). Torakoskopi sparer pasienten for torakotomi dersom fortetningen er benign. Metoden er best egnet ved solitære rundskygger < 3 cm beliggende perifert i lungen.

Pleuravæskeanalyse

Maligne celler i ipsilaterale pleuravæske klassifiseres som M1a og tilsier palliativ behandling. Hos pasienter med mistenkt lungekreft og pleuraeksudat bør det utføres tapping av væsken for cytologisk diagnostikk (Bhattacharya, Bairagya, Das, Mandal, & Das, 2012). Etter minimum to negative tappinger kan det ved residiverende pleuravæske gjøres torakoskopi med biopsi. Effusjon av annen årsak (hjertesvikt, parapneumonisk, sekundært til atelektase, tromboembolisk) utelukker ikke operasjon.

Anbefaling - Prøvetaking til morfologisk diagnostikk:

• Ved mistenkt lungekreft velges undersøkelser som gir både cytologisk / histologisk diagnose og samtidig høyeste cTNM-stadium.
• Ved mistenkt lungekreft skal bronkoskopi med forsøk på cytologisk/biopsitaking utføres.
• Ved mistenkt lungekreft med tumordiameter < 2 cm og perifer lokalisasjon, bør det gjøres TTNA dersom bronkoskopi ikke gir diagnostisk avklaring, når behandlingen kan planlegges på grunnlag av denne cytologien / biopsien og det ikke er kontraindisert.
• Ved mistenkt lungekreft og pleuravæske, må pleuravæsken undersøkes cytologisk.
• Ved mistenkt lungekreft og residiverende pleuravæske med to negative cytologiske undersøkelser fra separate tapninger, bør det utføres torakoskopi dersom årsaken til pleuraeffusjonen ikke er kjent.
• Ved mistenkt lungekreft og ekstratorakalt fokus suspekt på metastase, bør det gjøres FNAC eller biopsi fra dette fokuset.
• Ved mistenkt lungekreft og multiple metastasesuspekte lesjoner ekstratorakalt, bør diagnosen stilles på enkleste måte (bronkoskopi, TTNA eller prøve fra metastase).
• Ved mistenkt lungekreft med utbredt mediastinal infiltrasjon, bør diagnosen stilles ved bruk av enklest og sikrest metodikk (Bronkoskopi med TBNA, EUS-FNA, EBUS-FNA, TTNA eller mediastinoskopi).
• For pasienter uten fjernmetastaser og med forstørrede (>1 cm i kortakse) mediastinale lymfeknuter bør N-stadium bekreftes ved invasiv prøvetaking uavhengig av PET-CT-resultat.

Generelt om besvarelse av biopsier, cytologiske prøver og resektat

Klassifisering av tumor og besvarelse av biopsier, cytologiske prøver og operasjonsresektat skal gjøres i henhold til anbefalinger og terminologi gitt ved nyeste utgave av WHO-klassifikasjon (https://tumourclassification.iarc.who.int/). Den norske patologforenings mal for besvarelse av lungeresektat skal brukes som utgangspunkt for makroskopisk og mikroskopisk undersøkelse av reseserte lungesvulster.

Remissen bør inneholde opplysninger om radiologiske funn, røykehistorie, tidligere kreftsykdommer, om det er mistanke om primær lungekreft eller metastaser, presis lokalisasjon for biopsi/cytologisk prøve, prøvetakingsmetode og tidligere relevant behandling.

Svar fra patolog skal inneholde:

• Informasjon om prøvens representativitet (gjelder biopsi/cytologiske prøver)
• Histologisk type lungekreft
• Resultat av Ihk og molekylære analyser nødvendige for behandlingsvalg. Disse besvares vanligvis fortløpende. Se Figur 12 for testalgoritmer (IHK og molekylære analyser) samt Tabell 14 for oversikt over anbefalte gener som skal inngå i molekylære analyser.
• Se avsnitt "Besvarelse av resektater" for resektat

Endelig prøvesvar fra patolog bør foreligge før behandlingsbeslutning: I følge Pakkeforløp for lungekreft skal histologisk diagnose foreligge innen 4 kalenderdager etter biopsitakning og innen 2 kalenderdager for cytologiske prøver.

Besvarelse av resektater

Følgende informasjon skal foreligge fra kirurg:

• Type reseksjon 
• Operasjonsmetode (VATS, RATS, torakotomi)
• Medføgende adherente strukturer/vev (del av annen lapp, pleura parietale, perikard, toraksvegg, andre stukturer)
• Antall svulster i resektatet (basert på radiologi)
• Informasjon om eventuell neoadjuvant behandling
• Lymfeknuter:
  • skal legges på separate glass som merkes med stasjon 
  • informasjon om det er gjort komplett eller inkomplett høsting av lymfeknuter

Følgende opplysninger skal angis i patologibesvarelsen:

• Hva preparatet består av
• Histologisk diagnose. Ved adenokarsinom skal type adenokarsinom/dominerende subtype angis. 
• Tumors lokalisasjon (bronkus/perifer/annet).
• Tumors største utstrekning i mm (gjelder infiltrerende komponent dersom adenokarsinom med lepidiske områder)
• Non-invasive adenokarsinom: tumors grad kan angis (WHO Classification of Tumours 5th ed.  Thoracic tumours, 2021), men dette er valgfritt. Se Tabell 10.
• Radikalitet, reseksjonsrender og informasjon om fullstendig eller ufullstendig reseksjon: 
  • Det anbefales at R kategori (residual tumor descriptor) angis; se Tabell 11
  • Korteste avstand til reseksjonsrender bør angis 
  • I noen tilfeller bør endelig R-kategori bestemmes i samråd med kirurg 
• Tumors relasjon iht modfisert Hammar klassifikasjon (W. D. Travis et al., 2008) - elastin fargning anbefales for bedre fremstilling av den elastiske membranen:
  • PL0: ingen gjennomvekst av den elastiske membranen
  • PL1: Tumor vokser gjennom den elastiske membranen, men ikke hele pleura viscerale
  • PL2: Tumor vokser gjennom den elastiske membranen og hele pleura viscerale, men ikke inn i pleura parietale
  • PL3: Tumorinfiltrasjon i pleura parietale
• Spredning av tumorceller i alveolerom (STAS): Angis som Påvist/Ikke påvist
• Lymfeknuter i hovedpreparat: 
  • Alle lymfeknuter skal fremføres for mikroskopisk undersøkelse
  • Hvis mulig, skal lymfeknutene skivedeles i 2-3 mm tykke skiver
  • Angi totalt antall lymfeknuter som er funnet, samt antall med metastase 
• Lymfeknuter på separate glass:
  • Nivå/lymfeknutestasjon skal angis
  • Angi totalt antall lymfeknuter som er funnet, samt antall med metastase. Merk at lymfeknutene ofte er fragmenterte, slik at det ofte ikke er mulig å angi antall.
  • Hvis mulig skal lymfeknutene skivedeles i 2-3 mm tykke skiver
  • Hvis det foreligger metastase i lymfeknute skal det angis om det er tumorinfiltrasjon i lymfeknutekapsel og om det foreligger infiltrasjon i ekstranodalt vev
• Lungevev utenom tumor. 
  • Angi som "normale forhold" eller beskriv eventuelle patologiske funn. 
  • Atelektatiske forandringer skal angis. Kommenter eventuelle funn som kan gi mistanke om yrkeseksponering (f. eks støvmakler og silikose-knuter)
• pTN: 
  • Dersom det foreligger ≥ 2 svulster samtidig ("multiple pulmonary sites"), skal pTN angis iht IASLC sine retningslinjer for pTNM klassifisering (Detterbeck et al., 2016)
  • pM skal ikke angis, heller ikke som pMx, da dette kan feiltolkes. 
• Biomarkører: se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" og Tabell 13.

* Høygradig mønster: solid, mikropapillært, kribriformt eller komplekst glandulært (fusjonerte kjertler eller enkeltceller i desmoplastisk stroma)

Histopatologisk klassifisering - ikke-småcellete karsinom (ikke-nevroendokrine)

For oppsummering av klassifisering av epiteliale svulster, anbefalt nomenklatur, immunhistokjemiske -og molekylære analyser, se Tabell 12.

Adenokarsinom

Adenokarsinomer vokser ofte perifert i lungen og utgjør ca 50-60 % av ikke-småcellete karsinomer. Hovedtypene adenokarsinom er minimale invasive adenokarsinom (MIA; kan være mucinøse eller non-mucinøse), invasive non-mucinøse, invasive mucinøse, kolloide, fetale og enterisk type adenokarsinom. Invasive non-mucinøse adenokarsinom kan deles i subtypene lepidisk, acinært, papillært, mikropapillært og solid. Invasive mucinøse adenokarsinom består av subtypene invasivt mucinøst og blandet invasivt mucinøst/non-mucinøst adenoakrsinom.

Atypisk adenomatøs hyperplasi (AAH) og adenokarsinom in situ (AIS) er preinvasive lesjoner og forløpere til adenokarsinom.

Molekylærpatologiske analyser skal utføres (se også avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser").

Plateepitelkarsinom

Plateepitelkarsinomer utgjør ca. 25-30 % av ikke-småcellete karsinomer og utvikles via plateepitelmetaplasi, dysplasi i metaplastisk plateepitel og karsinom in situ. Tumor vokser oftest sentralt i relasjon til store bronkiegrener. I henhold til 5. utgave av WHO klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours 5th ed.  Thoracic tumours, 2021) deles plateepitelkarsinom i to hovedtyper: Plateepitelkarsinom, som består av subtypene keratiniserende, ikke keratiniserende og basaloide plateepitelkarsinom, og lymfoepiteliale karsinom. Lymfoepiteliale karsinomer i lunge er mest hyppige i Asia hos yngre, ikke-røykende pasienter, og er assosiert med Epstein Barr Virus. PD-L1-analyse skal gjøres. Molekylære analyser kan utføres på klinikers forespørsel, men kliniker bør diskutere med patolog i forkant om hva som kan være hensiktsmessige molekylære analyser.

Storcellet karsinom

Dette er udifferensierte karsinomer med store tumorceller uten spesifikke morfologiske trekk som kjerteldannelse eller forhorning. Celler med klart cytoplasma eller rhabdoide trekk kan forekomme. Dersom det er immunfenotype som plate- eller adenokarsinom skal tumor klassifiseres i henhold til immunprofil. Storcellet karsinom er en ekslusjonsdiagnose som ikke skal stilles ikke på små biopsier, kun på resektater. Se også avsnitt "Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)". Molekylærpatologiske analyser og PD-L1 skal utføres (som for adenokarsinom).

Adenoskvamøst karsinom

Tumorvevet består av to morfologisk og immunhistokjemisk ulike komponenter, med differensiering og immunfenotype forenlig med både plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Tumorvevet må inneholde > 10 % av hver morfologi-variant for å klassifiseres i denne gruppen. Diagnosen stilles ikke på små biopsier, kun på resektater. Hvis suspekt på små biopser, gi en tolkning, spesifiser og kommenter at dette kan representere et adenoskvamøst karsinom. består av to morfologisk og immunhistokjemisk ulike komponenter, med differensiering og immunfenotype forenlig med både plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Tumorvevet må inneholde > 10 % av hver morfologi-variant for å klassifiseres i denne gruppen. Diagnosen stilles ikke på små biopsier, kun på resektater. Hvis suspekt på små biopser, gi en tolkning, spesifiser og kommenter at dette kan representere et adenoskvamøst karsinom. Molekylærpatologiske analyser og PD-L1 skal utføres (som for adenokarsinom ).

Ikke småcellet karsinom – ikke nærmere klassifiserbart (NOS) (NSCC NOS)

Denne diagnosen er en ekslusjonsdiagnose forbeholdt biopsier og cytologiske prøver. Det er morfologisk og immunhistokjemisk ikke sikker adeno- eller plateepitelkarsinom-differensiering, ikke småcellet- eller nevroendokrin differensiering eller uttrykk av typiske nevroendokrine immunmarkører eller slimfarging. I resektat kan man vurdere muligheten for storcellet karsinom. Molekylære analyser og PD-L1 skal utføres  (som for adenokarsinom).

Sarkomatoid karsinom

Dette er svulster med epiteliale og sarkomlignende (sarkoide) celler. Den sarkomatoide komponenten kan ligne varianter av høygradig malignt sarkom. Det er tre hovedtyper sarkomatoide karsinom: pleomorft karsinom (som kan deles i subtypene pleomorft karsinom, kjempe celle karsinom og spolcellet karsinom), karsinosarkom og pulmonalt blastom. Den epiteliale differensieringen kan ofte være vanskelig å gjenkjenne, men immunhistokjemisk undersøkelse for epiteliale markører kan være til hjelp. Forekomsten av EGFR og KRAS mutasjoner i pleomorfe karsinom er som for adenokarsinom, og molekylære analyser og PD-L1 anbefales. Met ekson 14 skipping-mutasjoner er også beskrevet i sarkomatoide karsinom (Liu et al., 2015).

NUT karsinom

Dette er udifferensierte til lavt diffferensierte karsinom med rearrangering av genet nuclear protein in testis (NUTM1) på kromosom 15q14. Translokasjon mellom genet NUTM1 genet og andre gener: BRD4 (kromosom 19q13.1), utgjør 70 %, og BRD3 (kromosom 9q34.2), utgjør 6 %. I tillegg forekommer andre ukjente translokasjonspartnere hos ca 24 %.  Områder med keratinisering kan forekomme. NUT karsinom er derfor en differensialdiagnose til lavt differenseierte plateepitelkarsinom. Forekomsten av NUT karsinom i lunge er svært lav (Lund-Iversen, Grøholt, Helland, Borgen, & Brustugun, 2015).

Torakale SMARCA4- “deficient” udifferensierte svulster

Udifferensierte, høy-gradige tumores karakterisert av inaktivering av SMARCA4 genet pga mutasjoner. Er assosiert med røyking. Komutasjoner i KRAS, STK11 og KEAP1 forekommer hos nesten halvparten av pasientene. Inaktivering av SMARCA4 kan også forekomme hos andre pasienter med ikke-småcellete karsinom.

Spyttkjerteltype-svulster

Dette er sjeldne svulster som utgår fra seromukøse kjertler i bronkialvegg. Subtyper er pleomorfe adenom, mukoepidermoid karsinom, adenoid cystisk karsinom, epitelialt-myoepitelialt karsinom, myoepiteliom og myoepiteliale karsinom, og hyaliniserende klarcellet karsinom Ca 80-85 % av mukoepidermoide karsinomer har MAML2-translokasjon, og FISH mtp denne translokasjonen anbefales ved tvil om diagnose.

Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av nevroendokrine neoplasmer (NENs)

De nevroendokrine neoplasmene (NENs) i lunge deles inn i to hovedgrupper: 1) Nevroendokrine tumores (NETs), og 2) Nevroendokrine karsinom (NECs). NETs kan videre deles i typisk karsinoid og atypisk karsinoid. I WHO 2021-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours 5th ed.  Thoracic tumours, 2021) er begrepene «lavgradig» og «nevroendokrin tumor grad 1 (NET G1)» innført for typisk karsinoid, mens begrepene «intermediær grad» og « nevroenokrin tumor grad 2 (NET G2)» er innført for atypisk karsinoid. Begrepene «typisk /atypisk karsinoid tumor» er beholdt og anbefalt brukt. Gruppen NEC omfatter storcellet nevroenokrint karsinom og småcellet karsinom. NENs har til felles evnen til å syntetisere neuropeptider og tilstedeværelsen av nevroendokrine korn ved elektronmikroskopi av cellene NETs og NECs skiller seg imidlertid fra hverandre klinisk, epidemiologisk, og ved sine molekylære og histomorfologiske karakteristika. Karsinoidene har sannsynligvis annen opprinnelse enn de høymaligne variantene

NENs skilles histologisk på bakgrunn av arkitektur, antall mitoser/2 mm², tilstedeværelse eller fravær av nekroser og celle/kjernemorfologi (NECs). Vanlige immunhistokjemiske markører er synaptosfysin, kromogranin, INSM1 og CD56. CD56 bør brukes sammen med andre nevroendokrine markører, pga lav spesifisitet. Immunhistokjemisk undersøkelse med nevroendokrine markører frarådes dersom tumorvevet ikke har histologiske, nevroendokrine trekk.

Typisk karsinoid tumor (NET G1) og atypisk karsinoid tumor (NET G2)

De karsinoide svulstene i lunge utgjør < 2 % av de maligne svustene i lunge. Typisk karsinoid er vanligst og utgjør > 70 % av karsinoide tumores (Caplin et al., 2015). Ingen kjente risikofaktorer er identifisert. Sentral/endobronkial vekst er vanligst, men karsinoidene kan også oppstå perifert i lungene. Fjernmetastaser forekommer hos < 5 % av pasienter med typisk karsinoid og hos ca 20-30 % av pasientene med atypisk karsinoid (Rekhtman, 2010). Metastaser til regionale lymfeknuter, lever, skjelett og hjerne er vanligst , men metastaser til bl.a hud, øye og ovarier er beskrevet (Rekhtman et al., 2019).

Mitoser skal telles i synsfelt som består av hovedsakelig tumorceller og i områdene med høyest mitotisk aktivitet. For svulster der antall mitoser er nær cutoff verdien på 2 mitoser/2 mm², skal minst 3 x 2 mm² vurderes, og gjennomsnitt for 2 mm² angis.

Diagnostiske kriterier for typisk karsinoid:

• < 2 mitoser /2 mm²
• Ingen forekomst av nekroser

Diagnostiske kriterier for atypisk karsinoid:

• 2-10 mitoser/2 mm² og/eller nekroser. 10-30 mitoser/2 mm² er beskrevet i noen tilfeller, og i slike tilfeller må man vurdere muligheten for NEC.

Som regel er operasjonsresektat og undersøkelse av hele tumor nødvendig for å kunne skille mellom typisk og atypisk karsinoid. Begrepet «Karsinoid tumor ikke nærmere spesifiserbart (karsinoid NOS) kan brukes i følgende situasjoner:

1. I små biopsier/cytologi, hvor materialet er for sparsomt for sikker mitosetelling og vurdering av nekroser
2. Ved metastatiske karsinoid; her anbefales det å bruke formuleringen «metastatisk karsinoid NOS»
3. Opererte der ikke hele tumor er fremstilt for mikroskopisk undersøkelse

Proliferativ indeks vurdert ved immunhistokjemisk undersøkelse for Ki67 inngår ikke i diagnoskriteriene, siden eksakte cutoff verdier for Ki67 har vært vanskelig å etablere. Iht WHO klassifikasjonen kan allikevel karsinoide tumores med en Ki67 proliferasjonsindeks >5 % indikere atypisk karsinoid, mens proliferasjonsindeks >30 % mere sannsynlig reprsenterer NEC. Det merkes at metastaser fra NETs kan ha høyere Ki67 proliferativ indeks sammenlignet med primærtumor .

Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)

Tradisjonelt diagnostiseres LCNEC på bakgrunn av arkitektur, celle/kjernemorfologi og >10 mitoser/2 mm² (median 70 mitoser/2 mm²)). Proliferativ indeks inngår ikke i diagnosekriteriene, men Ki67 er som regel > 20 %. Molekylære studier indikerer at LCNEC består av minst to hovedtyper (J. George et al., 2018). Den ene typen har genomiske trekk av småcellet karsinom, med forandringer i RB1 og TP53 genene. Den andre hovedtypen har genomiske trekk av røykeassosiert adenokarsinom med mutasjoner i KRAS, STK11 og/eller KEAP1. En intermediær type, med genomiske trekk av både småcellet karsinom og adenokarsinom, er også beskrevet. Det er foreløpig ikke grunnlag for molekylær klassifisering av LCNEC i vanlig diagnostikk. Det er heller ikke grunnlag for testing for bl.a EGFR mutasjoner eller ALK -og ROS1 transokasjoner, pga lav forekomst av forandringer i disse genene. Den prediktive verdien av PD-L1 er usikker, men PD-L1-testing anbefales inntil videre (se avsnitt "Målrettet behandling og immunterapi").

Småcellet karsinom

Småcellet karsinom utgjør om lag 15 % av all lungekreft. Tumor ligger ofte sentralt i lungen og vokser submukøst langs veggen av større bronkiegrener.Tumorcellene er små til middels store (vanligvis < 3 x lymfocyttdiameter) og har høy mitoseaktivitet (>10 mitoser/2 mm²). Proliferativ indeks inngår ikke i diagnosekriteriene, men Ki67 er vanligvis > 60 %. Ca 90 % av småcellete karsinomer uttrykker nevroendokrine immunmarkører. Genekspresjons -og metyleringsanalyser kan indikere at småcrellet karsinom kan deles i fire subtyper basert på dominerende genuttrykk for enten ASCL1, NeuroD1, YAP1 eller POU2F3 (Rudin et al., 2019). Småcellet karsinom med dominerende ekspresjon av POU2F3 er assosiert med lavt eller fraværende immunhistokjemisk uttrykk for nevroendokrine markører. Det er foreløpig ikke grunnlag for molekylær klassifisering av småcellet i vanlig diagnostikk.

WHO klassifikasjon av lungetumorer

Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av malignt mesoteliom

Maligne pleurale mesoteliomer er i WHO 2021 klassifikasjonen delt i to hovedtyper: 1) Lokalisert pleuralt mesoteliom, og 2) Diffust pleuralt mesoteliom. Lokalisert pleuralt mesoteliom er sjeldent med ca 160 rapporterte tilfeller, og kan forekomme i aldre og uten asbesteksponering. Kun diffust pleuralt mesoteliom, som i hovedsak skyldes asbesteksponering, vil bli omtalt her og i kapittel "Epidemiologi".

Histologisk klassifisering og immunhistokjemiske markører for mesoteliom

De diffuse pleurale maligne mesoteliomene deles inn i epitelioide, sarkomatoide og bifasiske mesoteliom. Subtype skal angis i diagnose, siden dette er viktig både ift behandlingsbeslutning og prognose (se kapittel "Epidemiologi"). De epitelioide mesoteliomene består av varierende mengde fibrøst stroma og epitelioide celler som kan vokse bl.a tubulopapillært, trabekulært, mikropapillært, solid og adenomatoid. De sarkomatoide mesoteliomene består av spolformede celler som vokser i fasikler eller diffust. Heterologe elementer som rhabdomyosarkom, osteosarkom og chondrosarkom, kan forekomme og skal angis. Desmoplastisk mesoteliom er en variant av sarkomatoid mesoteliom, og kjennetegnes ved spolformede celler med lite atypi, ofte lav celletetthet og hyaliniseet stroma. Sarkomatoide mesoteliom kan være vanskelige å skille fra bl.a organiserende pleuritt. Bifasiske mesoteliom består av blandet epitelioid og sarkomatoid komponent (≥10 % av hver komponent).

Anbefalte immunhistokjemiske markører for mesoteliale celler er calretinin, D2-40, WT1, CKae1/ae3 og CK5/6. Disse markørene er ikke mesotelspesifikke, og brukes som regel sammen med andre markører. Calretinin har lavere sensitivitet i sarkomatoide mesoteliom (50-60 %) enn i epitelioide (ca 90 %), mens D2—40 har fhv høy senstivitet i både epitelioide (80-100 %) og sarkomatoide mesoteliom (75-90 %) (Chapel, Schulte, Husain, & Krausz, 2020). For å skille mesoteliom fra karsinom, er flere immunhistokjemisk markører anbefalt, deriblant Ber-EP4, claudin 4 og MOC31.

Reaktiv versus malign pleural mesotelproliferasjon

I biopsier og cytologisk materiale (pleuravæske) kan det være vanskelig å skille malign mesotelprolifrasjon fra reaktiv proliferasjon, og påvisning av infiltrasjon av fett -eller lungevev eller nekroser har vært nødvendig for å kunne stille diagnosen. En rekke immunhistokjemiske markører har tidligere vært brukt for å skille mellom neoplastiske og reaktive mesoteliale celler, deriblant EMA, p53 og desmin. Disse er imidlertid lite spesifikke, og ikke anbefalt brukt (Chapel et al., 2020). Nye markører som BRCA-assosiert protein 1 (BAP1), MTAP og CDKN2A kan imidlertid være til hjelp for å skille maligne meosteliale celler fra reaktive, også i biopiser og cytologisk materiale (pleuravæske).

BAP1: Tap av BAP1 uttrykk forekommer i 70-80 av epitelioide mesoteliom, men i < 20 % av de sarkomatoide mesoteliomene (Chapel et al., 2020). Uttrykket er bevart i reaktive mesotelcller. Ved bevart uttrykk kan man imidlertid ikke utelukke muligheten for mesoteliom.

CDKN2A og MTAP: Homozygot tap av CDKN2A forekommer i > 90 % av sarkomatoide mesoteliom (100 % spesifisitet), men ikke ved reaktiv mesotelproliferasjon. Homozygot tap. Tap av CDKN2A kan påvises ved FISH eller NGS. p16 immunhistokjemi er ikke anbefalt, pga dårlig korrelasjon med tap av CDKN2A. Ko-delesjon av methylthioadenosin phosphorylase (MTAP) genet er vanlig, og MTAP kan derfor brukes som surrogatmarkør for CDKN2A. Immunhistokjemisk undersøkelse med antistoff mot MTAP er en enkel undersøkelse og MTAP kan på denne måten brukes som surrogatmarkør for homozygot tap av CDKN2A (sensitivitet 65-88 %, spesifisitet 96-100 %) (Chapel et al., 2020). Ved tap av uttrykk ved immunhistokjemisk undersøkelse kan man stille diagnosen mesoteliom (sensitivitet 43-65 %, spesifisitet 96-100 %). Se Figur 11 Diagnostisk tilnærming i biopsier og pleuravæske ved mistanke om pleuralt malignt mesoteliom..

Gradering av epitelioide mesoteliom

I epitelioide mesoteliom er morfologisk trekk som kjerneatypi, mitoserate og nekroser av prognostisk betydning (Kadota et al., 2012). På bakgrunn av dette, er det i WHO 2021-klassifikasjonen anbefalt gradering av epitelioide mesoteliom som lavgradig eller høygradig basert på scoring av kjernegrad og forekomst av nekroser; se Tabell 13 Gradering av pleuralt diffust epitelioid mesoteliom. Gradering kan i noen tilfeller gjøres på biopsier, under forutsetning av at det er nekroser og tilstrekkelig tumorceller tilstede.

Spesifikt om immunhistokjemi, ikke-småcellet karsinom

Ved bruk av IHK for å skille mellom plate- og adenokarsinom, skal det brukes minimalt med markører for å sikre tilstrekkelig materiale til øvrige molekylære analyser (se Figur 12). Dobbeltfarging kan benyttes for å spare materiale.

PD-L1

Validert immunhistokjemisk test for PD-L1 skal gjøres som rutinemessig ledd i primærdiagnostikk («reflekstesting») på alle NSCC. Biopsimateriale anbefales, men cytologi kan også benyttes (Skov & Skov, 2017). Primært anbefales testkit med antistoff 22C3 (Dako), alternativt kan også antistoff SP263 (Ventana) benyttes. Andre PD-L1-antistoff anbefales foreløpig ikke brukt. Andel tumorceller med PD-L1-uttrykk (tumor proportion score - TPS) skal angis med minimum følgende kategorier: <1 %, 1-49 %, 50-74 % og 75-100 % (se avsnitt "Førstelinjes behandling, ikke-plateepitelkarsinom, ikke-mutert") (Aguilar et al., 2018). PD-L1 uttrykket i immunceller vurderes foreløpig ikke.

ALK, ROS1 og NTRK

Alle ikke-småcellete karsinom av ikke-plateepiteltype skal testes for uttrykket av ALK og ROS1 protein i tumorceller. Se Figur 16 Testalgoritmer for immunhistokjemiske undersøkelser og molekylære analyser i små biopsier/cytologiske prøver. Molekylære analyser av lungeresektat vurderes lokalt..

Spesifikt om molekylære analyser

Siden det er flere gener som bør undersøkes mtp behandlingsrelevante forandringer, anbefales nestegenerasjonssekvensering framfor enkeltgenanalyser. Det er fortsatt ikke-småcellete karsinomer unnttat plateepitelkarsinom som skal testes, men for å unngå forsinkelser i behandlingsbeslutning anbefales det at molekylære analyser bestilles samtidig med eventuelle immunhistokjemiske analyser nødvendige for subklassifiseirng av tumor. Gener viktige for behandling av ikke-småcellete karsinom av ikke-plateepiteltype er oppsummert i Tabell 14. Forandringer i disse genene er gjensidig ekskluderende, dvs at dersom det er påvist mutasjon i f.eks EGFR genet, er det svært liten sannsynlighet for at det foreligger mutasjoner eller rearrangering i de andre genene. Det er f.eks derfor ikke nødvendig å bruke et NGS fusjonspanel dersom det er påvist mutasjoner i f.eks. EGFR, KRAS eller BRAF. Hos pasienter som skal opereres bør det utføres EGFR-analyse, siden EGFR-TKI er innført som adjuvant behandling hos pasienter med EGFR-mutasjoner i ekson 19 eller L858R. Hos disse pasientene er det ikke nødvendig å gjøre NGS, men ved eventuelt residiv/progresjon anbefales NGS av ny biopsi. Se for øvrig Figur 12 Testalgoritmer for immunhistokjemiske undersøkelser og molekylære analyser i små biopsier/cytologiske prøver.

Forkortelser: RTK: reseptor tyrosin kinase; Thr: threonin; Ser: serin; SNV: singel nukleotid variant (punktmutasjon); InDels: insersjons og delesjonsmutasjoner; Ins: insersjonsmutasjoner; IMA: invasivt mucinøst adenokarsinom; ADC: adenokarsinom. 

Prøvetaking og molekylære analyser

Prøvetaker: Det er viktig å sikre mest mulig biopsimateriale/cytologisk materiale. Dersom det er tatt mange biopsier kan disse legges på separate glass. Dette kan bidra til en mer effektiv utnyttelse av materialet, da ulike glass kan brukes til ulike undersøkelser.

Prøvematerialet: Optimal fikseringstid for små er biopsier 6-12 timer. Lang fikseringstid kan medføre dårlig DNA kvalitet. Dekalsinering av biopsi, kan også medføre dårlig DNA kvalitet. Ved lite prøvemateriale bør patolog vurdere om det er nødvendig med immunhistokjemisk undersøkelse for å spare mest mulig materiale til molekylærpatologisk undersøkelse. På snittglasset skal patologen ringe inn området med størst andel tumorceller. Andelen tumorceller skal anslås.

Besvarelse av molekylære analyser

Det bør tilstrebes at resultat med tolkning av molekylære analyser kommer klart fram i rapporten. Den molekylærpatologiske svarrapport bør inneholde følgende informasjon:

• Histologisk diagnose
• Prosentvis andel neoplastiske celler i området som er benyttet for molekylærpatologisk undersøkelse.
• Molekylærpatologisk metode/plattform/kit
• Hvilke genområder som er undersøkt. Ved bruk av NGS angis hvilke gener panelet dekker. For å unngå unødvendig mye informasjon som kan forvirre i selve svarrapporten, bør denne informasjonen legges ved som vedlegg.
• Resultat for relevante områder i gener med behandlingsmessig konsekvens angis i svarrapport, se Tabell 14 Oversikt over gener som bør inngå i molekylære analyser av adenokarsinom/NSCC-NOS.
• Ved økt kopinummervariasjon (NGS) for HER2 , anbefales supplerende immunhistokjemisk undersøkelse mtp uttrykket av HER2 i tumorcellene, eventuelt FISH for vurdering av HER2:kromosom 17-ratio og gjennomsnittlig antall HER2-kopier/cellekjerne.
• Ved øt kopinummervariasjon (NGS) for MET bør FISH analyse vurderes, der både MET:kromosom 7-ratio og gjennomsnittlig antall MET kopier/cellekjerne angis.
• Ved rapportering av andre funn bør betydning og klinisk relevans av funnet kommenteres
• Det skal benyttes Human Genome Variation Society (HGVS) nomenklatur for angivelse av mutasjoner hvor koordinater oppgis både på nukleotid- og aminosyrenivå.
• Dersom materialet er uegnet for molekylære analyser skal årsak angis, f.eks om det er for lite tumorceller eller DNA tilstede, om det er dårlig DNA-kvalitet eventuelt andre årsaker
• Ved dårlig DNA kvalitet bør mulig årsak oppgis (lang fikseringstid, formalin-kvalitet, dekalsinert materiale)

EGFR analyser av plasma («flytende biopsi»)

Sirkulerende cellefritt tumor-DNA (ctDNA) er DNA som frigjøres til sirkulasjonen fra bl.a apoptotiske og nekrotiske tumorceller, og kan også sannsynligvis frigjøres fra levende tumorceller. I tilfeller hvor biopsitaking er vanskelig eller hvor biopsi/cytologisk materiale ikke er egnet for EGFR-analyse, kan validert EGFR-analyse av plasma brukes som alternativ i patologiavdelinger med egen molekylærseksjon. Det er anbefalt og enten bruke Cobas EGFR Mutation test v.2 CE-IVD (Roche, Basel, Switzerland) som er godkjent av US Food and Drug Administration eller Therascreen mutation kits (Qiagen, Hilden, Germany) som er godkjent av European Medicines Agency. Analyser av ctDNA forutsetter optimal logistikk og metode for håndtering av blodprøve, nøye beregninger av deteksjonsgrenser, omfattende validering av metode og fortløpende kvalitetskontroll. Ved negative analyseresultat skal det angis at mutasjon ikke er detektert, men at dette ikke utelukker at mutasjon er tilstede i tumor. Når det gjelder preanalytisk håndtering av blod, henvises det til The European Committee for Standardization (CEN), Standardization and improvement of generic pre-analytical procedures for in vitro diagnostics for personalized medicine (SPIDIA4P) og International Organization for Standardization (ISO) for oppdaterte retningslinjer. 

Anbefaling - histopatologisk diagnostikk:

• Det anbefales å bevare så mye vev som mulig for molekylær testing. For subklassifisering av ikke-småcellete karsinomer, anbefales minimalt med immunhistokjemiske markører (TTF-1 og napsin A som adenokarsinommarkører, og p40 og CK5/6 som plateepitelkarsinommarkør.
• Hvis subtypebestemmelse ikke er mulig kan terminologien NSCC-NOS brukes, men spesifikk diagnose skal tilstrebes.
• AIS (adenokarsinom in situ), MIA (minimalt invasivt adenokarsinom), adenoskvamøst karsinom og storcellet karsinom diagnostiseres ikke i små biopsier eller cytologiske prøver.
• Alle NSCLC skal testes for PD-L1-uttrykk med klon SP263 eller 22C3 (immunhostokjemisk metode). Andel tumorceller med PD-L1-uttrykk skal angis med minimum følgende kategorier: <1 %, 1-49 %, 50-74 % og 75-100 %.
• Alle NSCLC ikke-plateepitelkarsinom bør undersøkes for mutasjoner i EGFR, BRAF, KRAS, MET og HER2 genene, for translokasjoner av ALK, ROS1, NTRK og RET genene, samt for fusjonstranskript mellom MET ekson 13 og ekson 15 
• Det anbefales at IHK benyttes som primærscreening for ALK- og ROS1-rearrangering.
• Nestegenerasjonssekvensering er å foretrekke for molekylære analyser.
   

Målsetning: Tidlig diagnostikk og behandling for primært å redusere dødeligheten i befolkningen ved en enkel, skånsom og lett tilgjengelig undersøkelsesmetode som kan tilbys en definert risikopopulasjon over hele landet (prinsippet om likeutredning og likebehandling), og metoden må være dokumentert kostnadseffektiv.

Generelle forutsetninger

WHO utarbeidet i 1968 en liste med forutsetninger for screening (J. M. Wilson & Jungner, 1968). Norge har også egne kriterier:

Tilstand

1. Tilstanden skal være et viktig helseproblem
2. Tilstandens naturlige forløp skal være tilstrekkelig kjent
3. Tilstanden skal ha en symptomfri fase som kan detekteres

Test

4. Det må finnes en sikker, presis og validert test
5. Kriterier og prosedyrer for videre oppfølging av testpositive må være definert
6. Testmetoden skal være akseptabel for målgruppen

Behandling

7. Det må finnes tiltak eller behandling som gir bedre effekt i tidlig stadium enn ved klinisk diagnostikk
8. Tiltak/behandling må være etablert og godt dokumentert
9. Tiltak/behandling skal være akseptabel for målgruppen

Screeningprogrammet

10. Screeningprogrammet skal redusere sykdomsspesifikk dødelighet eller sykelighet av tilstanden
11. Helsegevinstene må være større enn de negative effektene
12. Personvern og juridiske aspekter må være ivaretatt.
13. Screeningprogrammet skal være akseptabelt fra et etisk perspektiv
14. Informasjon om deltagelse i screeningprogrammet må være kunnskapsbasert og bidra til informerte valg.

Kostnader, økonomiske konsekvenser

15. Screeningprogrammet skal tilfredsstille kravene til kostnadseffektivitet (Investeringskostnader, kostnader ved innføring av programmet (eller innføring av endringen som er foreslått), årlige kostnader til programmet, sammenliknet med 0-alternativ).
16. Det må foreligge en plan for ledelse, kvalitetssikring og evaluering av programmet.

Utfordringer ved lungekreft-screening

Det er en rekke utfordringer ved en eventuell innføring av et screeningprogram for lungekreft. Blant annet er utvalgskriterier og kapasitet i utredning sentrale spørsmål. For en grundig drøfting av dette, vises til et publisert nordisk protokoll-forslag (Pedersen et al., 2017).

Lavdose CT-screening

Lavdose CT har vist å være effektiv for å diagnostisere lungekreft i tidlig stadium (Spiro, 2012). Men pga. for eksempel lead-time og length-time bias er tidlig diagnostikk ikke alltid ensbetydende med at lungekreftdødeligheten også blir redusert. For å se om screening har effekt for lungekreftdødelighet er det behov for større randomiserte studier.

Gjennom de siste 10 år har flere internasjonale studier (Aberle et al., 2011; Aberle et al., 2013; Dominioni et al., 2012; Oken et al., 2011; Saghir et al., 2012) undersøkt effekten av screening. Særlig to studier har fokusert på lungekreftdødeligheten. Den første studien er en amerikansk studie med over 50 000 deltakere (NLST-studien), og denne har vist redusert lungekreftdødelighet på 20 % og reduksjon av totaldødelighet med 6,7 %. NLST sammenlikner screening med enten lavdose-CT eller rtg. toraks av risikoindivider i alderen 55-75 år og som har røykt minimum 30 pakkeår (Aberle et al., 2011). En lignende større europeisk randomisert studie fra Nederland og Belgia (NELSON-studien) med ca 16000 deltakere sammenligner lavdose CT med en kontrollgruppe som ikke får noen intervensjon. NELSON-studien viste at dødeligheten ble redusert mer enn det som var vist i NLST med signifikant dødelighets-reduksjon på 26 % hos menn og opp mot 60 % hos kvinner. I NELSON har man brukt volummålinger ved vurdering av kreftsuspekte noduli, hvilket kan forklare at et lavt antall noduli er blitt henvist til videre utredning (2,3 %) sammenholdt med NLST (27 %) (de Koning et al., 2020).

I Norge og i det fleste land i Europa har man ventet på resultater fra NELSON før man evt ville anbefale screening av høyrisiko-individer. Både European Respiratory Society (ERS) og European Society of Radiology (ESR) anbefaler innføring av screening med lavdose CT (Kauczor et al., 2015). EU kommisjonen publiserte 20. september 2022 en anbefaling om å utbygge lungekreft screenings program for høyrisiko personer imellom 50 -75 år (https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_22_5562).

Estimater gjort utfra tidligere studier og fra beregninger fra det norske folkehelseinstituttet viser at et sted mellom 60000 og 80000 storrøykere i aldersgruppen 55-75 år oppfyller kriteriene til å være med i et norsk lungekreft-screeningprogram. Et norsk gjennomføringsstudie for lungekreftscreening (TIDL), i tidligere Akershus fylke, ble i 2022 satt i gang etter støtte fra Kreftforeningen (https://kreftforeningen.no/en/lung-cancer-screenings-to-begin-in-norway/). Resultatene viser at interessen er stor blant befolkningen for et tilbud om lungekreftscreening, over 10 % av de 125 000 inviterte signerte samtykke for å delta i forskningsprosjektet og bli vurdert for screening. Det anbefales at røykeavvenning inngår som en sentral del av et etablert screeningprogram.

Konklusjon

NLST og NELSON har vist signifikant reduksjon i lungekreftdødeligheten ved screening med lavdose CT. Internasjonale faglige retningslinjer og EU kommisjonen anbefaler at lungekreftscreening gjennomføres. Også Norsk lungekreftgruppe mener lungekreftscreening bør etablere som et systematisk tilbud i Norge.

Fra 2014 er den lovpålagte meldingen av alle nydiagnostiserte tilfeller av lungekreft i Norge blitt elektronisk (KREMT). Meldingen er modulbasert og delt inn etter hvor i forløpet av sykdommen pasienten er. I alt er det seks ulike moduler som kan bli aktuelle. Hvert foretak har eget, felles brukernavn og passord. Det er også mulig å få tilgang til statistikk fra egen helseinstitusjon. Meldingsmodulene er:

1. 1. Utredning: Leveres av sykehuset som har utredet og deltatt i avgjørelsen om behandlingsvalg. Skal leveres så snart behandlingsbeslutning er tatt.
   2. Strålebehandling: Leveres av den kreftavdelingen som utfører strålebehandling, uansett type eller intensjon.
   3. Medikamentell behandling: Leveres av den avdelingen som gir medikamentell behandling.
   4. Kirurgi: Leveres av kirurgisk avdeling så snart operasjonen er gjennomført.

Utredning skal lede til et behandlingsvalg som er basert på histopatologisk diagnose og undergruppe, tumors lokalisasjon og utbredelse (cTNM og klinisk stadium I-IV) samt pasientens funksjonstilstand.

Utredningen består av:

• Anamnese inklusive yrkes- og røykeanamnese (angi sigaretter pr. dag og antall år) og klinisk undersøkelse
• Respirasjonsfysiologi: spirometri, DLCO (diffusjonskapasitet) og hjerte-lungefunksjon med belastingstester (eks trappetest/CPET) (Adabag et al., 2010; Brunelli et al., 2012; Brunelli et al., 2009; Brunelli, Pompili, & Salati, 2010; Salati & Brunelli, 2012).
• EKG og hjertefunksjon (Fleisher et al., 2007) (Poldermans et al., 2010).
• Performance status 0-4
• Komorbiditet som for eksempel KOLS og koronarsykdom (type / grad), og ECOG har (i tillegg til krefttilstanden) betydning for:
  • Vurdering av per- og postoperativ risiko for komplikasjoner
  • Pulmonal restfunksjon eller invaliditet (etter kurativ behandling)
• Orienterende blodprøver: Hb, hvite, granulocytter, trombocytter, CRP, Na, K, kreatinin, albumin, Ca, ALP, gGT, ALAT, bilirubin, LD, gir en generell oversikt og kan bidra til å indikere organpåvirkning og eventuelt grad av sykdomsutbredelse.
• Radiologisk undersøkelser for vurdering av utbredelse
  • Rtg. toraks, CT toraks, MR caput. Alltid PET-CT ved vurdering av kurativ behandling.
• Biopsi av tumor og/eller metastaser for histologisk/cytologisk diagnose
  • Bronkoskopi, EBUS, bildeveiledet biopsi

Tverrfaglig møte skal gjøre beslutning om behandling og oppfølging: et samarbeid mellom radiolog, nukleærmedisiner, patolog, onkolog, torakskirurg og lungelege som tar stilling til teknisk og medisinsk operabilitet (tumor og pasient), ev. annen palliativ tumorrettet behandling.

Pasient og pårørende skal ha løpende og god informasjon.

For ytterligere informasjon om anbefalt utredning henvises til oppdaterte internasjonale handlingsprogram

• ESTS (http://www.ests.org/guidelines_and_evidence/ests_guidelines.aspx)
• ACCP (https://www.chestnet.org/Guidelines-and-Resources/CHEST-Guideline-Topic-Areas/Thoracic-Oncology)
• NCCN (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf)
• ESGE/ERS/ESTS (Vilmann et al., 2015)
• ESMO (https://www.esmo.org/Guidelines/Lung-and-Chest-Tumours)
• Fleischner society (MacMahon et al., 2017)

Røykeslutt

I en rapport fra Surgeon General i 2014 slås det fast at fortsatt røyking etter diagnosetidspunkt reduserer behandlingseffekten og gir mer bivirkninger av både cytostatika og strålebehandling. Fortsatt røyking fører også til dårligere prognose og større risiko for tilbakefall ved alle behandlingsmodaliteter. Det anbefales derfor å oppmuntre til røykeslutt hos alle pasienter med nyoppdaget lungekreft (Warren, Alberg, Kraft, & Cummings, 2014) (A).

Reseksjon med kurativt siktemål er aktuelt ved behandling av lungekreft i stadium I og II. Det er vist at resultatene er bedre når kirurgien blir utført av spesialister i torakskirurgi ved sentre med et visst minimum antall årlige operasjoner (Al-Sahaf & Lim, 2015). Ved kirurgi må en alltid sette sanering av kreft som høyeste mål, og således alltid tilstrebe R0 reseksjon. Alikevel bør en tilstrebe skånsomhet ved operasjonen slik at luftlekkasje og drenstid blir minst mulig (Refai et al., 2011).

Indikasjoner

• cT1-3N0-1M0 
• For sulcus superior, se kapittel Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster
• cT4N0-1M0 der T4-status reflekterer innvekst i resektabel mediastinal struktur (f eks carina, v. cava superior), virvelcorpus, eller i tilliggende lungelapp 
• Resektabel tumor, N0 og kontralateral synkron tumor behandles som to primære lungekreft-tilfeller hvis begge er kurable 

Spesielle situasjoner

N2-sykdom

Spredning til N2-lymfeknuter forverrer prognosen. Randomiserte studier har vist liten nytte av operasjon ved preoperativt påvist spredning til N2-lymfeknuter (Albain et al., 2009; van Meerbeeck et al., 2007), noe som understreker behovet for grundig mediastinal utredning. cN2-sykdom bør derfor ikke rutinemessig opereres utenfor spesifikke studier. Likevel kan det utfra data på subgrupper i nevnte studier, og andre ikke-randomiserte studier, være indikasjon for operasjon av utvalgte pasienter etter grundig diskusjon i tverrfaglig møte. Singel, liten N2-lymfeknute (< 3 cm) med liten primætumor kan være et slikt unntak.

Peroperativt oppdaget N2 (pN2) bør tilbys adjuvant behandling med kjemoterapi med start innen 8 uker, men ikke rutinemessig stråleterapi. Dersom ufri rand (R1-R2) kan postoperativ stråleterapi være aktuelt (se avsnitt "Postoperativ strålebehandling" i kapittel Strålebehandling). Rekkefølgen på strålebehandling og kjemoterapi er ikke sikkert avklart, men trolig er det gunstig å gi kjemoterapi før strålebehandling (Francis et al., 2017). Individuelle hensyn i forhold til alder, komorbiditet og allmenntilstand vil være avgjørende (Se også avsnitt "Postoperativ strålebehandling" i kapittel Strålebehandling) og avsnitt " Adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi" i kapittel Kombinert onkologisk behandling).

Solitær binyre- eller hjernemetastase

Solitær hjerne - eller binyremetastase som kan reseseres radikalt eller behandles med stereotaktisk stråleterapi bør ikke oppfattes som kontraindikasjon mot lungekirurgi (Weichselbaum & Hellman, 2011). Ved radikaloperert primærtumor og enten resesesert eller stereotaktisk bestrålt singel metastase, bør adjuvant kjemoterapi vurderes som ved stadium II/III. Se også avsnittet "Oligometastaser".

Sulcus superior-tumor

Se eget kapittel Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster.

Karsinoider

Atypiske og typiske karsinoider opereres som NSCLC. Se avsnitt "Kirurgi" i kapittel Typiske og atypiske karsinoide svulster.

Residiv

Intratorakalt residiv av NSCLC har dårlig prognose, men reseksjonsinngrep kan bedre overlevelsen (Hishida et al., 2006) og bør tilbys hvis mulig. Ved tvil om man står overfor residiv eller en metakron primærcancer, utføres utredning og behandling som ved primærcancer. Kurativ kjemoradioimmunterapi som ved stadium III kan vurderes (se avsnittet "Behandling ved stadium III").

Anbefaling - kurativ behandling NSCLC:

• Stadium I. Kirurgi alene. Ved inoperabilitet: kurativ stråleterapi.
• Stadium II: Kirurgi og adjuvant kjemoterapi. Ved inoperabilitet: kurativ stråleterapi.
• Stadium III: Ved N0-N1: Kirurgi og adjuvant kjemoterapi. Ved inoperabilitet eller cN2: Kurativ stråleterapi kombinert med kjemoterapi, etterfulgt av immunterapi ved PD-L1-pos..
• Ved R1/R2: Postoperativ stråleterapi kan vurderes etter adjuvant kjemoterapi.

Kirurgisk teknikk

Tilganger

Video-assistert torakoskopisk kirurgi (VATS) har blitt et foretrukket alternativ for lungekreft i stadium I-II, samt ved perifere svulster opp til 6 cm uten lymfeknuteinvolvering. Noen norske sykehus har også innført robot-assistert torakoskopisk kirurgi (RATS) som en videreføring av VATS (Veronesi, Novellis, Voulaz, & Alloisio, 2016). Den kirurgisk-onkologiske kvaliteten blir ikke kompromittert selv om inngrepet gjøres ved VATS (Berry, D'Amico, Onaitis, & Kelsey, 2014). Dersom dette ikke er mulig, kan det gjøres anterolateral muskelsparende torakotomi, evt posterolateral thorakotomi. VATS er vist å minske perioperative komplikasjoner og postoperativ smerte. VATS har også mindre negativ effekt på postoperativ lungefunksjon og immobilisering enn torakotomi, og er dermed å foretrekke på individer med dårlig lungefunksjon (Falcoz et al., 2015). Reseksjon via median sternotomi er aktuelt dersom det samtidig skal utføres hjertekirurgi.

Reseksjoner

Parenkym

Hoveddelen av kirurgiske reseksjoner utgjøres av lobektomier/bilobektomier og er gullstandard for behandling av primær lungekreft. Sublobære reseksjoner kan utføres dersom lungekapasiteten er lav og en ønsker å spare lungeparenkym. Bilobektomi kan gjøres ved høyresidig tumor ved overvekst på tilgrensede lapp. Pneumonektomi utføres ved overvekst på samtlige lapper i en lunge eller ved tumorvekst som omfatter hovedbronkus.

Sublobære reseksjoner har høyere mortalitetet og økt risiko for lokalt residiv og skal kun vurderes hos individer med dårlig lungefunksjon. I slike situasjoner må en også vurdere morbiditeten av tilgangen (VATS vs. torakotomi) i forhold til resulterende morbiditet av volum lungevev fjernet (pneumonektomi vs. lobektomi vs sublobær reseksjon) (McKenna et al., 2008). Sublobære reseksjoner har kurativt potensiale og er et alternativ til lobektomi ved svært begrenset lungefunksjon. En reseksjonskant på mer enn 2 cm ved større svulster og mer enn svulstens diameter er å foretrekke ved kilereseksjon av primær lungekreft. Segmentreseksjon er vist i flere studier å være et bedre alternativ enn ikke-anatomisk kilereseksjon (Kodama, Doi, Higashiyama, & Yokouchi, 1997). Stereotaktisk strålebehandling kan også være et alternativ i disse situasjonene (D. De Ruysscher, Nakagawa, & Asamura, 2014).

Dersom radikalitet ikke kan oppnås med lobektomi (på høyre side ev. bilobektomi), utføres pneumonektomi eller sleeve lobektomi. Pneumonektomi gir ofte betydelig funksjonsinnskrenkning og medfører økt risiko for peri- og postoperative komplikasjoner sammenliknet med lobektomier. Ved mindre overvekst på tilgrensende lapp, kan lobektomi pluss kile- eller segmentreseksjon overveies for å bevare lungevev og for å minske operasjonsrisikoen. Parenkymsparende inngrep (sleeve-reseksjon) bør derfor overveies også hos pasienter som anses å tåle pneumonektomi (Ferguson & Lehman, 2003).

Utvidet reseksjon

Dersom tumor vokser inn i toraksveggen, diafragma eller mediastinale strukturer utføres hvis mulig en bloc-reseksjon.

Lymfeknutedisseksjon

Ved lungekreftkirurgi bør en gjøre en reseksjon av hilære og mediastinale lymfeknuter. Dette kan gjøres som lymfeknute-sampling eller -disseksjon. Ved sampling henter en ut enkeltvise lymfeknuter fra hver ipsilaterale stasjon, mens en ved disseksjon tar bort alt vev, inkludert lymfeknuter, fettvev og bindevev, fra hver stasjon. Stasjonene må nøye nummereres etter IASLC sitt lymfeknutekart, 8. utgave (se avsnitt "Lymfeknute-oversikt, UICC 8. utgave" i vedlegg Stadium og TNM-system, lungekreft).

Hovedmotivet for å ta ut lymfeknuter er for å sikrest mulig bestemme pTNM for å kunne vurdere om adjuvant behandling skal gis. I European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) guidelines anbefaler man å alltid gjøre systematisk disseksjon av alle lymfeknutestasjoner, så fremt det er mulig. Flere studier viser en trend mot bedret overlevelse ved lymfeknutedisseksjon sammenlignet med sampling. Det er også noen studier som ikke viser noen forskjell ved de forskjellige teknikkene.

Systematisk lymfeknutesampling er minstekrav ved lungekreftkirurgi fordi det gir en sikrere stadieinndeling, og i visse analyser, en trend mot bedre overlevelse.

Ufri reseksjonsrand eller infiltrasjon i visceral pleura

Re-reseksjon bør diskuteres påny på MDT møtet, men erfaringsmessig er reoperasjon sjelden aktuelt. Hvis det ikke ligger til rette for re-reseksjon, tilbys strålebehandling (se eget avsnitt) evt kombinert med kjemoterapi (Francis et al., 2017). NB! Merking av antatt ufrie områder med metallklips kan være til stor nytte for definisjon av målvolum ved evt påfølgende strålebehandling.

Infiltrasjon i viscerale pleura er ikke ensbetydende med ufri rand (altså fortsatt R0), men kan gi økt risiko for lokalt residiv. Merk at infiltrasjon i viscerale pleura gir økt T-stadium: T1a-c utfra størrelse blir T2a ved visceral infiltrasjon. Men T2a blir ikke T2b etc, og visceral infiltrasjon gir dermed ikke grunnlag for endret indikasjon for adjuvant kjemoterapi. Det diskuteres internasjonalt om store svulster (>5 cm) med dyp infiltrasjon (PL 2-3) kan ha nytte av postoperativ stråleterapi (Lakha, Gomez, Flores, & Wisnivesky, 2014), men foreløpig er evidensen ikke veldig sterk i fordel dette.

Anbefaling - kirurgi NSCLC:

• Lobektomi foretrekkes framfor sublobar reseksjon.
• En bloc-reseksjon tilstrebes ved innvekst i nabostrukturer.
• Det bør gjøres systematisk disseksjon av, eventuelt sampling fra, alle tilgjengelige lymfeknutestasjoner.
• Ved peroperativt påvist N2-sykdom forsøkes komplett ipsilateral lymfeknutedisseksjon.
• Ved ufri reseksjonsrand bør reoperasjon vurderes.

Pasienter i stadium I-III som er teknisk inoperable eller inoperable grunnet komorbiditet (medisinsk inoperable) samt pasienter som ikke vil opereres, vurderes for primær strålebehandling med kurativ intensjon.

Det er ikke publisert randomiserte studier som har sammenlignet kirurgisk behandling med kurativ fraksjonert strålebehandling, men nylig er det publisert sammenslåtte data fra to små studier som randomiserte mellom lobektomi (n=27) og stereotaksi (n=31) (Chang et al., 2015). 3-års overlevelse hos gruppen som fikk stereotaksi var 95 %, mot 79 % hos de opererte (p=0.037).

Omlag 40 % av alle NSCLC er lokalavansert (st III) ved diagnosetidspunktet, og ved begrenset sykdom og god allmenntilstand er strålebehandling med kurativt siktemål aktuelt for disse. Se kapitlet "(Neo-)adjuvant medikamentell behandling".

Pasienter med NSCLC stadium I-III som er i dårlig allmenntilstand (ECOG 3-4) og/eller har betydelig spontant vekttap (større enn 5 % i 3 måneder eller større enn 10 % i 6 måneder), har en så dårlig prognose at det i de fleste tilfeller ikke er indisert med kurativ rettet behandling. Det forventes permanent lungefunksjonsnedsettelse ved dose over 20 Gy mot friskt lungevev. Derfor bør V20 (andel av totalt lungevolum, eksklusiv CTV, som mottar 20 Gy) ikke overstige 35 %. Radiokjemoterapi er ikke anbefalt hos pasienter med dårlig lungefunksjon (FEV1 < 1.0 L/s). Man kan i slike situasjoner tilby palliativ strålebehandling med et hypofraksjonert regime, evt kombinert med systemisk behandling. Se avsnitt "Torakal bestråling".

Preoperativ strålebehandling

Preoperativ strålebehandling er ikke indisert, bortsett fra ved Pancoast og ved lokalavansert sykdom med innvekst i brystvegg (T3N0) (se kapittel "Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggsvulster").

Postoperativ strålebehandling

Flere store analyser har vist at postoperativ strålebehandling gir dårligere overlevelse ved pN0 og pN1 sykdom, mens noen har antydet bedre overlevelse ved pN2 under forutsetning av at stråledosen ikke overstiger 54 Gy (Corso et al., 2015). Imidlertid er det nylig kommet data fra en stor (n=501), moderne randomisert fase III-studie, som viser at at radikalopererte med pN2-sykdom ikke har nytte av postoperativ stråleterapi (ESMO Virtual Congress 2020, LBA3_PR).

Derimot kan postoperativ strålebehandling redusere risiko for lokale residiver ved ufri reseksjon (mikroskopisk (R1) og makroskopisk (R2) irradikalitet; gjelder både innvekst i bronkialtre, mediastinum og pleura parietale) (Wang et al., 2015), men den absolutte nytten av stråleterapi også her er nok i stor grad ukjent. Det er derfor grunnlag for individuell vurdering, der pasientens syn også må vektlegges. Ulempen er først og fremst risiko for lunge- og hjertesekveler. Samtidig har man nå mer effektiv residivbehandling å tilby enn tidligere. Dersom man velger å avstå fra postoperativ strålebehandling bør disse pasientene kontrolleres noe hyppigere enn radikalopererte pga. høyere residivrisiko, for eksempel med CT hver 4. måned første 2 år.

Etter pneumonektomi vil postoperativ stråleterapi neppe være aktuelt, pga redusert lungefunksjon og komplikasjonsfare. Også ved marginal lungefunksjon, bør man overveie å avstå fra strålebehandling.

Anbefaling - postoperativ stråleterapi:

• Postoperativ stråleterapi anbefales ikke verken ved pN0/pN1 eller pN2, ei heller ved infiltrasjon i pleura viscerale (PL1)
• Postoperativ stråleterapi kan vurderes ved mikroskopisk irradikalitet (R1), i så fall gis2 Gy x 30 = 60 Gy.
• Postoperativ stråleterapi kan vurderes ved makroskopisk irradikalitet (R2), i så fall gis 2 Gy x 30-35 = 60-70 Gy, eventuelt konkomitant med kjemoterapi som ved primær kjemoradiasjon.

Stereotaktisk strålebehandling

Strålebehandling med stereotaktisk teknikk er aktuelt ved inoperabel stadium I til T3N0-sykdom. Ved stereotaksi kan man gjennom bruk av mange feltretninger og gjerne ikke-koplanare felt, gi en adskillig høyere dose til tumorvev mens strålebelastningen til det friske vevet holdes på et akseptabelt lavt nivå. Det anvendes ekstrem hypofraksjonering, og et regime med 3 fraksjoner på 15-20 Gy (med biologisk effektiv totaldose tilsvarende over 100 Gy med konvensjonell fraksjonering) er mest brukt. I tillegg til denne radiobiologiske fordelen (høyere dose til tumor), er en slik behandling også pasientvennlig (kort behandlingstid) og den sparer apparattid.

Aktuelle svulster må ha begrenset størrelse (< 6 cm) og ved beliggenhet nær sentrale strukturer vurderes ofte flere (oftest 5-11) fraksjoner med lavere dose pr fraksjon.

Flere studier med stereotaksi ved stadium I NSCLC har vist lokal kontroll hos ca 90 % og 3-års sykdomsspesifikk overlevelse på 72-88 % av pasientene (Gulstene, Ruwanpura, Palma, & Joseph, 2022). Uansett alder har behandlingen en lav toksisitet (RTOG grad 3 toksisitet < 10 %) og risikoen for alvorlig senskade er under 3 %. En viktig faktor i risikoen for senskade er tumorens beliggenhet. Det er større risiko ved sentrale tumorer, spesielt de som ligger nær hovedbronkus og øsofagus (fare for fisteldannelse) (Lindberg et al., 2021). Stereotaksi er nå standardbehandling for ikke-operable stadium I NSCLC pasienter.

Protonterapi

Det er så langt ingen evidens for at protonbehandling av lungekreft gir bedre lokal kontroll, økt overlevelse eller mindre bivirkninger enn foton-basert strålebehandling (Liao et al., 2018; Nantavithya et al., 2018; N. V. Patel et al., 2021). Protonstråling har følgelig ingen plass i rutinebehandling av lungekreft, men en rekke studier pågår (Mesko & Gomez, 2018).

Radiofrekvensablasjon (RFA)

Ved denne teknikken benyttes vekselstrøm til å danne høyfrekvente mikrobølger i en elektrode som under CT-veiledning føres inn i tumor. Oppvarming fører til vevsnekrose. Metoden har vist seg å være trygg og effektiv ved primære lever- og hjernetumores og brukes også ved lungesvulster (Palussière et al., 2021). Aktuelle for RFA er pasienter med histologisk verifisert sykdom med kontraindikasjoner mot kirurgi og strålebehandling, for eksempel ved residiv i tidligere bestrålt område. Inklusjonskriteriene omfatter største tumordiameter <3 cm og >1 cm avstand til sentrale blodkar eller luftveier. Behandlingen kan også gjentas. Dårlig hjerte/ lungefunksjon eller gjennomgått pneumonektomi er eksklusjonskriterium. Pneumotoraks etter inngrepet er rapportert hos ca 15-42 % av pasientene (von Meyenfeldt et al., 2011).

Preoperativ kjemoterapi 

Studier av neoadjuvant kjemoterapi angir økt overlevelse ved kombinasjonsbehandling (Song et al., 2010), men ikke i en slik grad at neoadjuvant behandling kan anbefales utenfor kliniske studier, og ikke bedre enn adjuvant kjemoterapi. Totalt sett er det derfor grunnlag for å anbefale adjuvant kjemoterapi framfor neoadjuvant kjemoterapi.

Anbefaling - neoadjuvant kjemoterapi:

• Neoadjuvant behandling er ikke indisert som rutine.

Adjuvant behandling etter kirurgi

En rekke studier og metaanalyser har vist gevinst i overlevelse med kombinert kjemoterapi etter kirurgi sammenlignet med kirurgi alene (Bradbury et al., 2016). En studie av Intergroup JBR 10 (Winton et al., 2005) viste 5-års overlevelse på 69 % ved adjuvant cisplatin og vinorelbin mot 54 % ved kirurgi alene og danner grunnlaget for anbefalt kjemoterapiregime. Nyere studier har vist likeverdig effekt, men mindre toksisitet og enklere håndtering (ikke dag 8-behandling) av cisplatin/pemetreksed sammenlignet med cisplatin/vinorelbin for pasienter med ikke-plateepitelkarsinom (Kenmotsu et al., 2020; Kreuter et al., 2013). Studiene inkluderte ikke stadium IA og subgruppeanalyser på stadium IB (svulststørrelse 3-5 cm) viser ingen sikker gevinst (Butts et al., 2010). Pemetreksed bør ikke gis ved GFR under 45 ml/min, mens dosering av vinorelbin ikke påvirkes av redsert nyrefunksjon.

Dagens TNM8 er noe endret i forhold til TNM-systemet som ble benyttet da studiene ble gjennomført, men det anbefales likevel at adjuvant kjemoterapi tilbys pasienter som er i stadium IIA i henhold til TNM8 (svulststørrelse >4 cm). I studiene ble adjuvant behandling anbefalt startet innen 8 uker, men det er også data som tyder på at senere start (opp til 4 måneder postoperativt) gir forbedret prognose sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Salazar et al., 2017).

Generelt anbefales adjuvant kjemoterapi kun til pasienter < 70 år, men det skal tas hensyn til pasientens biologiske alder (Fruh et al., 2008). Nyere data tyder på effekt også i høyere aldersklasser, karboplatin-basert terapi kan da vurderes (Cuffe et al., 2012). Det er lite evidens for nytte av vekstfaktorstøtte (G-CSF), men dette kan eventuelt vurderes ved nøytropeniproblematikk som vanskeliggjør opprettholdelse av doseintensitet (Genova, Rijavec, & Grossi, 2016).

Pasienter med operert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med EGFR-hemmeren osimertinib. Det er publisert en fase III-studie som randomiserte 682 opererte pasienter i stadium IB-IIIA til 3 års behandling med enten placebo eller med osimertinib 80 mg x1 p.o. (Wu et al., 2020). Pasientene kunne ha fått standard adjuvant kjemoterapi før randomisering. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk osimertinib (89 %) sammenlignet med placebogruppen (52 %). Forskjellen var tydeligst hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,17). Totaloverlevelsestallene er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet er for tiden til vurdering i Nye metoder.

Også immunterapi synes å ha effekt som adjuvant behandling hos pasienter med operert ikke-småcellet lungekreft. I IMpower 101-studien ble 1005 pasienter i stadium IB til IIIA randomisert etter operasjon og standard adjuvant kjemoterapi til enten PD-L1-antistoffet atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke i inntil 1 år) eller observasjon (Felip et al., 2021). 3-års sykdomsfri overlevelse hos pasienter i stadium II-IIIA, og med PD-L1-uttrykk på minst 1% av tumorcellene, var 60 % i atezolizumab-behandlet gruppe, mot 48 % i observasjonsgruppen. For totalgruppen (stadium IB-IIIA og alle PD-L1-nivåer) var tilsvarende tall 58 % og 53 %. Totaloverlevelsesdata er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet er foreløpig ikke tatt til vurdering i Nye metoder.

Ved storcellet nevroendokrint karsinom anbefales adjuvant kjemoterapi også ved stadium IB, med cisplatin/etoposid (se avsnitt "Medikamentell behandling").

Opererte med EGFR-mutasjon

Pasienter med operert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med EGFR-hemmeren osimertinib. Det er publisert en fase III-studie som randomiserte 682 opererte pasienter i stadium IB-IIIA med enten delesjon i ekson 19 eller punktmutasjonen L858R til 3 års behandling med enten placebo eller osimertinib 80 mg x1 p.o. (Wu et al., 2020). Pasientene kunne ha fått standard adjuvant kjemoterapi før randomisering. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk osimertinib (89 %) sammenlignet med placebogruppen (52 %). Forskjellen var tydeligst hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,17). Sannsynligheten for utvikling av hjernemetastaser var også lavere i gruppen som fikk osimertinb. Totaloverlevelsestallene er foreløpig umodne. Det var ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse hos osimertinib-behandlede pasienter som hadde fått, eller ikke fått, adjuvant kjemoterapi før oppstart osimertinib. Det er derfor ikke opplagt at det er grunnlag for å gi kjemoterapi, men siden vi har langtidsoverlevelsesdata som viser signifikant positiv effekt av slik behandling er det trolig fornuftig å ikke utelate denne behandlingen til pasienter hvor dette kan være aktuelt (stadium II-III, god allmenntilstand, under ca 70 år).

Osimertinib som adjuvant behandling ble vurdert i Beslutningsforum 29.08.22 med følgende vedtak:

«Osimertinib (Tagrisso) som monoterapi innføres til adjuvant behandling etter fullstendig tumorreseksjon hos voksne med stadium IB-IIIA ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) der tumor har epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) ekson 19-delesjoner eller ekson 21 (L858R) substitusjonsmutasjoner.

Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Immunterapi som adjuvant behandling

Også immunterapi synes å ha effekt som adjuvant behandling hos pasienter med operert ikke-småcellet lungekreft. I IMpower 101-studien ble 1005 pasienter i stadium IB til IIIA randomisert etter operasjon og standard adjuvant kjemoterapi til enten PD-L1-antistoffet atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke i inntil 1 år) eller observasjon (Felip et al., 2021). 3-års sykdomsfri overlevelse hos pasienter i stadium II-IIIA, og med PD-L1-uttrykk på minst 1 % av tumorcellene, var 60 % i atezolizumab-behandlet gruppe, mot 48 % i observasjonsgruppen. For totalgruppen (stadium IB-IIIA og alle PD-L1-nivåer) var tilsvarende tall 58 % og 53 %. Totaloverlevelsesdata er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet er til vurdering i Nye metoder.

Anbefaling - adjuvant kjemoterapi:

• Kun aktuelt ved stadium II og III.
• Det gis fire kurer cisplatin + pemetreksed (ikke-plateepitelkarsinom) eller cisplatin + vinorelbin (plateepitelkarsinom, eller dersom pemetreksed ikke kan gis).
• Start innen åtte uker fra operasjonstidspunkt.
• Aktuelt hos pasienter ≤70 år i god allmenntilstand (ECOG 0-1).
• ”Biologisk unge” >70 år bør vurderes for adjuvant kjemoterapi, karboplatin kan da være et alternativ til cisplatin.
• Radikalopererte pasienter i stadium Ib til III med påvist EGFR-mutasjon (delesjon i ekson 19 eller L858R) bør vurderes for adjuvant behandling i inntil 3 år med osimertinib. Kjemoterapi før oppstart EGFR-TKI vurderes gitt til disse etter vanlige rutiner.

Cis-vin-regime

Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate

Ikke alle pasienter klarer å gjennomføre fire kurer (Winton et al., 2005). Hos eldre pasienter kan karboplatin (AUC 5)  erstatte cisplatin.

Cis-pem-regime

Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Regimet gis ikke ved plateepitelkarsinom-histologi.

Ikke alle pasienter klarer å gjennomføre fire kurer. Hos eldre pasienter kan karboplatin (AUC 5) erstatte cisplatin.

Adjuvant kjemoterapi etter steretotaksi

Adjuvant kjemoterapi før eller etter stereotaktisk stråleterapi er ikke analysert i prospektive studier. En nylig publisert stor retrospektiv analyse viste at for pasienter i stadium T1-T3N0M0 var overlevelsen dårligere blant pasienter som hadde fått adjuvant kjemoterapi sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Foster et al., 2019). En annen, mindre studie fant en lengre tid til residiv, men ingen bedret totaloverlevelse, blant pasienter som hadde fått adjuvant kjemoterapi (Kann et al., 2019). Det synes derfor rimelig å være varsom med adjuvant kjemoterapi etter stereotaksi, men slik behandling kan kanskje vurderes hos pasienter som er i god form (der stereotaksi er valgt pga pasientens ønske, og ikke pga medisinsk inoperabilitet), har stor svulst (>4 cm) og kjent histologi.

Anbefaling - adjuvant kjemoterapi etter stereotaksi for stadium I/II:

• Rutinemessig adjuvant behandling er ikke aktuelt etter stereotaktisk stråleterapi.

Medisinsk inoperable pasienter, eller pasienter som ikke ønsker kirurgi, i stadium II uten lymfeknutemetastaser bør vurderes for stereotaktisk stråleterapi (se avsnitt "Stereotaktisk strålebehandling"). I stadium II med N1-sykdom er konkomitant kjemoterapi etterfulgt av immunterapi (som stadium III) et alternativ til kirurgi (se avsnitt "Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi").

I stadium III, der kirurgi er mulig, vil langtidsoverlevelsen variere avhengig av N-stadium og hvorvidt primærtumor er komplett fjernet. Ved peroperativt påvist N2-sykdom er prognosen bedre enn om N2 er diagnostisert preoperativt. Pasienter med preoperativt påvist cN2- (og evt N3-) sykdom skal rutinemessig ikke tilbys kirurgi, men er ved positive prognostiske faktorer aktuelle for kurativ strålebehandling. Den store heterogeniteten i sykdomsgruppen gjør at det ikke finnes en bestemt behandlingstilnærming som kan anbefales alle. Optimal behandling krever derfor tett samarbeid i multidisiplinære team.

Ubehandlet er prognosen i stadium III dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 %, mens en metaanalyse viste ca 15 % 5-års overlevelse etter kombinert kjemoradioterapi (Aupérin et al., 2010). Nylig er det vist at konsoliderende immunterapi med preparatet durvalumab øker overlevelsen betydelig, og denne behandlingen er nå innført (se under).

Utfyllende informasjon om strålebehandling finnes i "Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungekreft".

Konkomitant (samtidig) kjemoradioterapi er funnet mer effektiv enn sekvensiell behandling (Bi & Wang, 2015). Bivirkningene ved slik behandling kan være betydelige, og pasientene må derfor selekteres nøye. MR caput bør inngå i utredningen. Ved tvil om pasienten er i stand til å gjennomføre konkomitant behandling, bør heller sekvensiell behandling velges, alternativt stråleterapi alene (D. De Ruysscher et al., 2009).

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi

Ved konkomitant behandling gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling, 2 Gy x 30-33. Ved store svulster som ikke ligger i nærheten av kritiske strukturer (hjerte, øsofagus, plexus) kan man overveie å eskalere dosen til 70 Gy. Pasienter som ikke er kandidat for kjemoradioterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35, totalt 66 – 70 Gy. Det er ikke konsensus hvilket kjemoterapiregime som er best (Bi & Wang, 2015). Vanligst brukt er 2 kurer platinumbasert kjemoterapi gitt med 3 ukers intervall. I Norge anbefales PV-regimet (se avsnitt "PV-regime"), eventuelt cisplatin/vinorelbin. Første kur gis fra første eller andre strålebehandlingsdag. Vekstfaktorstøtte (G-CSF) er i noen eldre kjemoradiasjonsstudier med småcellet lungekreft vist å kunne gi økt lungetoksisitet og betydelig trombocytopeni (Bunn et al., 1995). Imidlertid er det svært begrenset med data ved NSCLC, og med moderne små strålefelt er trolig risikoen liten. Noen argumenterer for bruk av G-CSF ved neutropeni etter første kur, og dette er nå også implementert i enkelte internasjonale retningslinjer (Arrieta et al., 2020; Benna et al., 2020).

I en stor fase III-studie, «PACIFIC» ble opp til 12 måneders konsoliderende behandling med immunterapi med PD-L1-hemmeren durvalumab gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Antonia et al., 2017). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med durvalumab versus placebo, med henholdsvis 16,8 måneder versus 5,6 måneder, p< 0.0001. Overlevelsesdata etter median 25 måneders oppfølgningstid viste to-års overlevelse på 66,3 % i gruppen som fikk durvalumab mot 55,6 % i gruppen som fikk placebo (Antonia et al., 2018). Antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger var sammenlignbare i de to armene. Pneumonitt eller strålepneumonitt hos pasienter som mottok durvalumab var for det meste lavgradig med få og et sammenlignbart antall grad 3- eller 4-tilfeller i de to gruppene. 46,8 % hadde fortsatt respons på immunterapi etter 18 måneder.

Durvalumab har markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert, inoperabel, ikke-småcellet lungekreft med PD‑L1-uttrykk ≥1 %, og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Durvalumab (Imfinzi) kan innføres til behandling av lokalavansert, inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 ≥ 1 % av tumorcellene og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon.»

Durvalumab gis som intravenøs infusjon, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke, og bør startes innen 42 dager etter siste strålefraksjon. Det ble vist at tidlig oppstart korrelerer med bedre overlevelse ved at pasienter som ble randomisert innen 14 dager etter siste strålefraksjon hadde en HR=0,42, mot HR=0,81 ved randomisering senere enn 14 dager (Antonia et al., 2018). CT toraks/øvre abdomen som baseline 2-3 uker etter gjennomført kjemoradiasjon bør derfor tilstrebes. Behandlingen gis i inntil 1 år, eller til uakseptabel toksisitet (se avsnitt "Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet") eller tilbakefall.

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i figur 13.

Sekvensiell kjemoradioterapi stadium III

Ved tvil om toleransen for konkomitant kjemoradioterapi kan sekvensiell behandling gis med kjemoterapi før strålebehandling. Et platinumbasert kjemoterapi regime er anbefalt, 2 kurer før start av stråling. Pasienter som ikke er kandidat for tillegg med kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35. Immunterapi med durvalumab i inntil 1 år som beskrevet over bør vurderes også i disse situasjonene utfra foreløpige, publiserte data (Garassino et al., 2022).

Anbefaling - Kjemoradioimmunoterapi ved stadium III:

• Konkomitant kjemoradioterapi anbefales: 2 Gy x 30-33 med to platinumbaserte cellegiftkurer med tre ukers intervall under strålebehandling.
• Durvalumab gis hos pasienter som ikke har progrediert etter kjemoradioterapi, og som har PD-L1-uttrykk i ≥ 1 % av tumorcellene, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke i inntil 12 måneder.

Pasienter med Pancoast-tumor (apikal lungetumor med affeksjon av apikale brystvegg med eller uten affeksjon av sympatiske nerveganglion og eventuelt Horners syndrom (Kozower, Larner, Detterbeck, & Jones, 2013; Pancoast, 1932)) har ofte lang overlevelse og mye smerter pga innvekst i lokale strukturer og/eller nerveaffeksjon. Selv tilsynelatende lokalavanserte, ikke-resektable tumores (T3-4, N0-1) bør vurderes i samråd med kirurg for neoadjuvant kjemoradioterapi som kombinert med kirurgi kan gi kurasjon (Narayan & Thomas, 2006).

Multimodalt behandlingsopplegg anbefales i situasjoner hvor følgende kriterier er oppfylt:

• Histologisk/cytologisk verifisert ikke-småcellet lungekreft
• Apical tumor som involverer sulcus superior, evt lokalavanserte brystveggssvulster
• T3-4, N0-1, M0
• ECOG 0-2
• Alder <75 år, eller biologisk yngre enn kronologisk alder skulle tilsi

Dersom pasienten er medisinsk inoperabel eller ikke ønsker kirurgi, men ellers er aktuell for kurativt rettet behandling anbefales kjemoradioterapi som ved stadium III. Hvis multimodal behandling med kurativt mål ikke er aktuelt, bør det vurderes en noe større stråledose enn vanlig palliasjonsdose, for eksempel 3 Gy x 16, evt 2 Gy x 25.

Utredning

MR er overlegen CT ved vurdering av innvekst i nærliggende strukturer og skal inkluderes i utredning. Hjernemetastaser er hyppig ved Pancoast-svulster og MR caput bør gjøres (Rusch et al., 2007). Preoperativ utredning for øvrig som beskrevet tidligere. Diagnostisk CT og evt PET-CT må gjentas etter strålingen som en del av den preoperative vurderingen.

Konkomitant kjemoradioterapi

Kombinasjonsbehandling med konkomitant kjemoterapi og strålebehandling før kirurgi gir bedret lokal kontroll og overlevelse enn bi- eller monomodal behandling (Rusch, 2006; Rusch et al., 2007). Det synes å være enighet i litteraturen om at konkomitant behandling er å foretrekke over sekvensiell, slik som tilfellet er også ved stadium III-behandling forøvrig.

Strålebehandling

Standardfraksjonering (oppgitt som middeldose) i Norge er 2 Gy, og det synes rimelig å gi 2 Gy x 25 over fem uker. PET-CT-bilder benyttes ved inntegning.

Medikamentell behandling

PV-kurer anbefales ut fra norsk tradisjon.

Cisplatin 75 mg/m² i.v d 1 og 21, og etoposid 100 mg/m² i.v. dag 1-3 og dag 21-24 er anbefalt opplegg. Kjemoterapi bør starte ved første eller andre fraksjon av stråleterapi.

Evaluering

Evaluering av behandlingseffekt med CT toraks og evt MR toraks/PET-CT anbefales etter ca 22 fraksjoner for å unngå pause i behandlingen, slik at strålebehandling kan kontinueres til 60-66 Gy hvis operasjon er fortsatt ikke indisert. Det bør gå mindre enn fire uker fra evaluering til operasjon. CT-avbildning etter induksjon vil kunne overestimere grad av resttumor – i en studie hadde 55 % av pasientene som i følge CT hadde stabil sykdom i realiteten komplett eller nær komplett patologisk respons (Rusch et al., 2007).

Kirurgi

Kirurgi vil være aktuelt ved komplett eller partiell respons, eller ved stabil sykdom. Kirurgisk reseksjon bør foretas 3-6 uker etter siste strålefraksjon. Dette krever tett samarbeid mellom onkologisk og torakskirurgisk avdeling og bør kun utføres ved torakskirurgiske avdelinger med kompetanse på større inngrep.

Postoperativ behandling

Rutinemessig adjuvant kjemoterapi anbefales ikke, men kan være aktuelt hos svært spreke pasienter med vital tumor i uttatt preparat. To kurer ansees i så fall tilstrekkelig, grunnet to kurer gitt i kjemo-radio perioden. Pasienter som ikke blir operert og som har PD-L1-uttrykk ≥1% bør tilbys 1 års behandling med durvalumab, som ellers ved stadium III (se avsnitt "Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi").

Anbefalinger - Pancoast-svulster:

• Primært ikke-resektable Pancoast-svulster kan gjøres resektable med neoadjuvant kjemoradioterapi.
• Konkomitant strålebehandling (2 Gy x 25) gis med to kurer platinumbasert kjemoterapi med 3 ukers mellomrom. Operasjonsvurdering etter ca 44 Gy.
• Dersom fortsatt inoperabel kontinueres radioterapi til 60-66 Gy
   

Hensikten med oppfølging etter behandling med kurativ intensjon er:

• Oppdage og håndtere eventuelle behandlingsrelaterte komplikasjoner i løpet av den første tiden
• Oppdage kurable tilbakefall av den primære lungekreften
• Oppdage evt ny primær lungekreft tidlig nok til at potensielt kurativ behandling kan gis

Forutsetningen for at man følger pasientene videre med henblikk på residiv eller ny tumor er at pasienten er aktuell for ytterligere potensiell kurativ behandling. Her vil postoperativ lungefunksjon, alder, pasientens ønske og funksjonsnivå være viktige elementer som må vektlegges når videre kontroller planlegges.

Oppfølging av komplikasjoner

Kirurgi

De vanligste komplikasjoner etter lungereseksjoner er redusert lungefunksjon og kroniske smerter (Nezu, Kushibe, Tojo, Takahama, & Kitamura, 1998).

Strålebehandling

Komplikasjoner etter stråleterapi kan ramme lunger, hud, øsofagus, medulla, eller muskulatur (Fogh & Yom, 2014). Sjeldnere ser man skader på perikard og hjerte. Skadene kan være både akutte og kroniske. De akutte bivirkningene (se Nasjonalt program for strålebehandling) er som regel forbigående. Lungetoksisitet kan variere. Den øker med bestrålt volum og kumulativ stråledose. Toksisiteten ved en gitt totaldose er større dess kortere behandlingstid (Vogelius & Bentzen, 2012).

Lunge

Akutt strålepneumonitt inntrer typisk 4-12 uker etter oppstart strålebehandling, og kan ofte behandles vellykket med steroider, for eksempel prednisolon minst 1 mg/kg kroppsvekt daglig, deretter nedtrapping (Fogh & Yom, 2014).

Sen strålepneumonitt i fibrotisk fase oppstår gjerne etter 3-24 måneder, og representerer ofte en irreversibel lungeskade. Tilstanden oppstår hos om lag 8 % av pasientene (Cannon et al., 2013). Strålebehandling kan føre til tap av lungefunksjon selv om pasienten ikke opplever symptomer på pneumonitt (Mehta, 2005). Med dagens CT-baserte 3D-planlegging av strålefelt, eller med stereotaktisk teknikk (SBRT), kan en spare friskt vev og dermed også bevare lungefunksjonen i større grad enn med tidligere stråleteknikker (P. Baumann et al., 2008; Pia Baumann et al., 2009; Stanic et al., 2014).

I en ASTRO-QUANTEC-oversiktsartikkel er over 70 artikler med ulike dose-volum parametere og endepunkter for lunge gjennomgått. Til tross for usikkerhet knyttet til lungefunksjon før strålebehandling, kommer man med noen anbefalinger som begrenser risikoen for strålepneumonitt i forbindelse med planlegging for stråling:

• V20 (totalt lungevolum minus GTV som får 20 Gy eller mer) bør være < 35 %, V5 < 65 % og gjennomsnttlig lungedose (Mean Lung Dose, MLD) < 20 Gy (gjelder konvensjonell fraksjonering 2 Gy/fraksjon)

Øsofagus

Øsofagus eksponeres ofte ved kurativ strålebehandling av lokalavansert lungekreft. Akutt stråleøsofagitt oppstår under pågående behandling og kan variere i alvorlighetsgrad. I mange tilfeller kan pasienten oppleve dysfagi og/eller odynofagi i og rett etter behandlingsperioden. Som oftest er den forbigående og kan behandles med smertstillende, eventuelt med sondeernæring.

Senbivirkninger i øsofagus er som regel et resultat av fibrose og kan føre til strikturer eller fisteldannelse (Simone, 2017). Flere publikasjoner viser at konkomitant kjemoterapi øker risiko for skader i øsofagus. V60 (volumet i cm³ som har mottatt 60 Gy eller mer) korrelerte best med forekomst av øsofagitt (Bradley & Movsas, 2004). V60 = 15 cm³ vil gi ca. 30 % sannsynlighet for øsofagitt dersom stråleterapi blir gitt alene. Dersom V60 reduseres til 5 cm³ vil sannsynligheten synke til ca. 20 %. Med konkomitant kjemoterapi synes sannsynligheten å nær dobles for hvilken som helst verdi. I Thora-studien (SCLC) (Grønberg et al., 2021) brukte man gjennomsnittlig øsofagusdose (hele øsofagus tegnet inn) < 34 Gy som dosebegrensning.

Hjerte

Hjertetoksisitet blir sjelden rapportert som bivirkning ved strålebehandling av lungetumorer. Grunnen for dette er at det er få pasienter som er strålebehandlet for lungetumor som lever lenge nok til å utvikle hjertebivirkninger. Man kan forvente økende strålerelaterte hjertebivirkninger i takt med økende overlevelse som følge av mer effektiv behandling. Følgende totaldosenivå til hjertet kan gi signifikant risko for bivirkninger: Perikarditt ≥35 Gy, kardiomyopati ≥35 Gy, skade på koronararterien (≥30 Gy), klaffeskade (≥40 Gy) (Martinou & Gaya, 2013). Ischemisk hjertesykdom blir rapportert som den vanligste bidragsyteren til hjerterelaterte dødsfall. Det anbefales sterkt å begrense volumet av hjertet som bestråles til høye doser (> 35-40 Gy) så mye det lar seg gjøre uten å gå på bekostning av dekning av målvolumet. Følgende dosekrav anbefales: V50 Gy <25 %, V45 <60 %, V40 <80 %, mean heart dose (MHD) <20 Gy.

Medulla spinalis

Stråleindusert kronisk myelopati er en fryktet komplikasjon etter strålebehandling. Latensperioden synes å være bimodal med en insidens-topp ved 13 og 29 måneder. Maksdose på 50 Gy til medulla gir en frekvens på 0,2 % for stråleindusert myelopati, 6 % ved 60 Gy og 50 % ved 69 Gy (Schultheiss, 2008). Enkelte cytostatika er kjent å kunne ha en synergistisk effekt med stråling slik at toleransedosen reduseres, spesielt når kjemoterapi gis konkomitant. Dessverre foreligger det kun usikker dokumentasjon på denne synergieffekten og de fleste publikasjonene er basert på case-studier. Ved kombinasjonsbehandling skal det derfor vises aktsomhet i forhold til medullatoleranse og den kliniske vurderingen skal dokumenteres i pasientjournalen. Mange klinikker antar ca. 10 % reduksjon i medullatoleranse ved konkomitant kjemoterapi slik at toleransedosen settes ned til 45 Gy i flere stråleavdelinger i Norge.

Plexus brachialis

For plexus brachialis tilstrebes en dose < 60 Gy, men en dose på 66 Gy kan aksepteres. Risikoen for en klinisk manifest pleksopati (grad ≥ 2) vil da ikke overstige 5 %. NCCN-guidelines anbefaler en mediandose ≤ 69 Gy.Tumor-forårsaket pleksopati pga for lav stråledose kan være en større risiko enn stråleindusert pleksopati (Eblan et al., 2013).

​​​​​​​Medikamentell behandling

De fleste bivirkninger av kjemoterapi inntrer under pågående behandling. Et unntak er perifer nevropati og oto- og nefrotoksisitet som kan oppstå også etter gjennomført behandling (Mao et al., 2007).

Oppfølging med hensyn til tumorresidiv

Residiv inntrer hyppig og kommer oftest innen fire år etter behandlingen, men om lag 10 % kan påvises opptil fem år eller senere (Bugge et al., 2018). Pasienter som på behandlingstidspunktet hadde lymfeknutemetastaser, har høyere residivrater og tidligere residiv. De fleste residiv oppdages som følge av symptomer (Chiu et al., 2003). Internasjonale retningslinjer anbefaler CT toraks i oppfølgingen av pasienter (Colt et al., 2013).

Oppfølging med hensyn til utvikling av ny primærtumor

Risikoen for å utvikle en ny primær lungekreft etter kurativ behandling av NSCLC er 0,5-2 % pr. år. Ny primær lungekreft kan utvikles mange år etter behandlingen av den opprinnelige svulsten.

Oppfølgingsintensitet og undersøkelsesmetoder

Det eksisterer ingen gode prospektiv sammenliknende studier på det mest effektive kontrollopplegg (Schmidt-Hansen, Baldwin, & Hasler, 2012). En del pasienter vil nå tilbys ny kirurgi ved begrenset tilbakefall eller ny tumor, med en rapportert 5-års overlevelse på henholdsvis mellom 8-40 % og 20-53 % (Mollberg & Ferguson, 2013; Rubins, Unger, Colice, & Physicians, 2007). For pasienter som ikke er operable kan stereotaktisk bestråling være aktuelt, med god lokal kontroll (Sonobe et al., 2014).

De fleste av de nye svulstene vil være asymptomatiske (Lou et al., 2013). For å oppdage residiv de første 2 årene anbefales derfor nå i en rekke internasjonale retningslinjer at kontrollene etter kurativ behandling bør gjøres med CT toraks med iv kontrast. Abdomen undersøkes altså ikke i diagnostisk kontrastfase, men thoraxscanningen utvides til også å inkludere supraclavikulærregionen og binyrene, ved å utvide scanningsområdet til 5 cm over lungetoppen og til kaudalt for binyrene. De resterende kontrollene etter 2 år gjøres med lav-dose CT toraks for å evt oppdage nye primære svulster (Postmus et al., 2017; B. J. Schneider et al., 2020).

Selv om PET-CT er mer sensitiv enn CT har studier med PET-CT i oppfølging etter behandling ikke vist noen overlevelsesgevinst. PET-CT anbefales derfor fortsatt ikke for kontroll etter behandling, men kan være aktuell ved utredning av nye svulster (Gorenberg, Bar-Shalom, & Israel, 2008; Takenaka et al., 2010).

Blodprøver med tumormarkører og fluorescens-bronkoskopi har per i dag ingen dokumentert plass i oppfølgingen av pasienter med lungekreft (Rubins et al., 2007).

Evidens for valg av intervall og varighet av CT-kontroller foreligger ikke. Norsk praksis har vært å kontrollere pasientene i 5 år. Dog er dette individuelt og bør tilpasses den enkelte pasient hvor man tar hensyn til faktorer som alder og komobiditet. For noen pasienter kan det derfor være relevant med kontroll også etter 5 år med lavdose CT toraks hvert 2. år

Anbefaling - kontroller etter kurativ behandling:

• En måned etter avsluttet kurativ behandling:
  • Sykehistorie og klinisk undersøkelse
  • Røntgen toraks
• 6, 12, 18 og 24 måneder etter avsluttet kurativ behandling:
  • Sykehistorie og klinisk undersøkelse
  • CT toraks inkl. binyrer med intravenøs kontrast
• 3, 4 og 5 år:
  • Sykehistorie og klinisk undersøkelse.
  • CT toraks lavdose uten intravenøs kontrast.
• Kontroller utover 5 år kan vurderes hos utvalgte pasienter.
• Kontrollene bør gjennomføres i spesialisthelsetjenesten. Pasientene skal oppfordres til å ta kontakt ved nye symptomer eller forverring.
• Blodprøver inkludert tumormarkører, PET-CT eller fluorescensbronkoskopi har ingen dokumentert rolle i oppfølgingen.
• Potensielt kurerte lungekreftpasienter som fortsatt røyker, oppfordres til røykeslutt.

For detaljer angående strålebehandling, se Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer.

Torakal bestråling

Palliativ stråling gir effektiv lindring av plagsomme symptomer fra sentrale luftveier. Hypofraksjonert stråling er godt dokumentert (Fairchild et al., 2008; S. Sundstrom et al., 2004). Enkeltpasienter kan vurderes for mer høydosert, finere fraksjonert palliativ strålebehandling (Strøm et al., 2013). Strålebehandling til pasienter uten symptomer fra sentrale luftveier gir ingen tilleggsgevinst (Falk et al., 2002; Stein Sundstrom et al., 2005).

Endoluminal brakyterapi kan være et godt alternativ ved tumorvekst i luftrør/hovedbronkus, se avsnitt "Tumorvekst i luftrørsveggen" i kapittel Bronkoskopisk intervensjon.

Anbefaling - palliativ stråleterapi mot toraks:

• Ved symptomer fra sentrale luftveier gis hypofraksjonert 8,5 Gy x 2.
• Hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og uten vekttap kan finere fraksjonering (3 Gy x 10-13 eller 2,8 Gy x 15) vurderes.

Hjernemetastaser

Hjernemetastaser kan behandles med kirurgi, stereotaktisk strålebehandling, helhjernebestråling, eller med systemisk behandling (spesielt de hvor målrettet behandling er aktuelt) med regelmessig MR-kontroll (som beskrevet i kontroll-avsnittet under) (Page et al., 2020; Yamamoto et al., 2014).

Kirurgisk cerebral metastasektomi er spesielt aktuelt ved store lesjoner (>4 cm), eller hvor det er ønskelig med biopsimateriale. En fase III-studie randomiserte mellom postoperativ gammaknivbehandling av reseksjonskavitet eller helhjernebestråling for ulike tumorgrupper, hvorav 59 % lungekreftpasienter (P. D. Brown et al., 2017). Behandlingene var likeverdig når det gjaldt overlevelse i likhet med funn i andre studier (Lamba et al., 2017). Imidlertid hadde de som ikke gjennomgikk postoperativ helhjernebestråling bedre kognitiv funksjon og bedre livskvalitet. Ved begrenset sykdom for øvrig og gode prognostiske faktorer kan stereotaksi av reseksjonskavitet være et godt alternativ til postoperativ helhjernebestråling. Hos eldre opererte pasienter eller pasienter med kognitiv svikt vil observasjon være et alternativ til helhjernebestråling.

Ved solitære hjernemetastaser gir stereotaktisk strålebehandling (Linac-basert eller med gammakniv) en overlevelsesgevinst sammenlignet med helhjernebestråling. Solitær hjernemetastase kan behandles med kurativ intensjon med stereotaksi eller kirurgi ved samtidig operabel lungetumor (S. Y. Yang et al., 2008).

Ved >1 (oligo-)metastaser er kortere behandlingstid og lavere risiko for kognitiv svikt et argument for stereotaksi dersom gjennomførbart, mens overlevelsen synes å være lik med begge teknikker (Suh, 2010). Totalvolum av metastaser, heller en spesifikt antall, er avgjørende for om stereotaksi kan utføres. Spesielt hos eldre bør stereotaksi foretrekkes framfor helhjernebestråling grunnet signifikant høyere toksisitet og lavere overlevelse med sistnenvte modalitet (L. Chen et al., 2017). Ved stereotaktisk strålebehandling av hjernemetastaser, er det ønskelig med relativt fersk MR caput før planlegging (helst < 14 dager dersom det ikke er dokumentert langsom vekst).

Dersom stereotaktisk teknikk ikke er gjennomførbart (multiple metastaser) hos pasienter i relativt god allmenntilstand (ECOG 0-1) og med kontroll på ekstrakraniell sykdom kan helhjernebestråling med 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5, som sannsynligvis er likeverdig, vurderes. Imidlertid er det publisert en stor randomisert fase III-studie med 538 pasienter med NSCLC med hjernemetastaser som ikke var aktuelle for reseksjon eller stereotaksi. Studien viste ikke bedret overlevelse eller livskvalitet med helhjernebestråling sammenlignet med støttebehandling alene (Mulvenna et al., 2016). Iallfall hos pasienter i dårlig allmenntilstand (ECOG 2-4) vil helhjernebestråling neppe være nyttig, disse bør tilbys steroider og forøvrig god symptombehandling.

Pasienter som på diagnosetidspunkt har hjernemetastaser som ikke er aktuelle for stereotaksi eller kirurgi, men som starter behandling med målrettet medikasjon med kjent god intracerebral effekt (spesielt osimertinib, alektinib, brigatinib, lorlatinib) bør primært vurderes for oppfølgning med regelmessig MR caput uten helhjernebestråling (se avsnitt 8.4 side 128) (Ando et al., 2020; S. M. Gadgeel et al., 2016; Page et al., 2020; Solomon et al., 2018; Wu et al., 2018). Tilsvarende er det data som tyder på god intracerebral effekt også av immunterapi (Eguren-Santamaria et al., 2020; Page et al., 2020; L. Sun et al., 2020). Pasienter med hjernemetastaser som er aktuelle for immunterapi og som ikke kan tilbys stereotaksi eller reseksjon bør følges med regelmessig MR caput. Fordi ikke alle oppnår intracerebral respons, bør første kontroll gjøres innen 2 måneder. Dette er spesielt viktig å huske på for de som får immunterapi, fordi responsraten er lavere enn ved målrettet behandling (ca. 30 % mot opptil 70 % for målrettet behandling).

Ved residiv kan stereotaktisk rebestråling gjøres, eventuelt total hjernebestråling (Sadikov et al., 2007).

Kontroll etter gjennomført behandling for hjernemetastaser

For pasienter i god allmenntilstand, ECOG 0-1, og med god sykdomskontroll for øvrig anbefales MR-kontroller med 3 måneders intervall. Rasjonalet er at en høy andel av pasientene får nye hjernemetastaser, og at utsiktene til lokal tumorkontroll er bedre hvis nye metastaser behandles med stereotaksi mens de er små og asymptomatiske (Patel et al., 2012).

En del pasienter utvikler strålereaktive forandringer i områdene for de stereotaktisk bestrålte hjernemetastasene. Dette kan oppstå fra få måneder til flere år etter behandlingen og ligner på residiv av metastasen. Differensieringen mellom residiv og strålereaktive forandringer er ofte vanskelig (Vellayappan et al., 2018). Flere faktorer er viktige for den radiologiske vurderingen:

• Kjennskap til tidligere strålebehandling (tidspunkt og lokalisasjon i hjernen)
• MR-sekvenser med høy detaljoppløsning
• Undersøkelsen bør inneholde diffusjon, T2, perfusjon, T1 med kontrast iv, SWI
• Tilgang til MR-bilder rett før strålebehandlingen og i forløpet etter behandlingen

Ved reelt tumorresidiv forventes det at lesjonen har solid preg på T2-vektet serie og at det er lav diffusjon og rask perfusjon i det kontrastladende vevet. Ved strålereaktiv forandring vil det typiske bildet være at lesjonen ikke har solid preg på T2-vektet serie, det er ikke lav diffusjon i det kontrastladende vevet, perfusjonen er langsom med akkumulering av kontrast og det kan være svært lav diffusjon i den sentrale nekrosen, såkalt koagulativ nekrose. Vurderingen kan være svært vanskelig da de ulike signalforandringene kan være tilstede i ulik grad. I noen tilfeller kan det foreligge kombinasjon av tumorresidiv og strålereaktive forandringer.

Differensieringen er viktig da det får terapeutisk konsekvens. Dersom man gir ny stereotaktisk strålebehandling mot forandringer som ikke representerer tumorresidiv, vi det forsterke de strålereaktive forandringene og etter hvert kunne gi manifest strålenekrose.

Anbefalinger - Hjernebestråling:

• Etter kirurgi av solitær metastase bør stereotaksi av tumorkavitet vurderes fremfor helhjernebestrålig.
• Ved 1-4 hjernemetastaser bør stereotaktisk teknikk benyttes.
• Pasienter med hjernemetastaser som ikke er aktuelle for kirurgi eller stereotaksi, men som starter med (kjemo-)immunterapi eller målrettet medisin med kjent intracerebral effekt kan primært følges med MR caput uten stråleterapi.
• Ved >4 hjernemetastaser og god allmentilstand kan helhjernebestråling vurderes (3 Gy x10 eller 4 Gy x5).
• Pasienter i dårlig allmenntilstand (ECOG 2-4) har neppe nytte av helhjernebestråling og bør tilbys steroider.

Skjelettbestråling

Stråling av skjelettmetastaser kan gi effektiv lindring av smerter. Engangsfraksjon (eks 8 Gy x 1) er likeverdig med mer fraksjonert behandling og bør foretrekkes ved ukompliserte metastaser. Truende frakturer og truende malign medullakompresjon behandles med 3 Gy x10 ved god allmenntilstand. 4 Gy x5 eller 8 Gy x1 bør vurderes ved dårligere allmenntilstand og/eller relativt kort forventet levetid. Å avstå fra tumorrettet behandling må vurderes hos de dårligste pasientene.

Stereotaktisk bestråling, enten som enkeltfraksjon eller med få fraksjoner ved nærhet til spinalkanalen, kan være aktuelt ved columnametastaser uten affeksjon av spinalkanalen (Guckenberger et al., 2014; Waldeland, Brustugun, Ramberg, & Helland, 2012). Stereotaktisk bestråling (vanligvis en enkeltfraksjon mellom 12 og 24 Gy basert på metastasens størrelse og lokalisasjon) kan også være aktuelt ved skjelettmetastaser utenfor columna – spesielt hos pasienter med lang forventet levetid, da dette er vist å kunne gi høyere og mer langvarige smertelindringsresponser (Nguyen et al., 2019).

Levermetastaser

Ved massiv levermetastasering og smertefull kapselspreng kan det overveies å gi palliativ strålebehandling mot leveren. Målvolumet er hele organet og feltgrensene kan plasseres like rundt leveren. Bydder et al publiserte at et fraksjoneringsregime med 5 Gy x2 med 24 timers mellomrom ga god effekt (respons hos 54 % av pasientene) (Bydder et al., 2003). Eventuelt kan 8 Gy x1 eller 4 Gy x5 forsøkes (Lock et al., 2012). Stråleindusert leverskade kan oppstå ved doser rundt 30 Gy i 2-Gy fraksjoner til total lever, mens toleransen er langt høyere om < 25 % av leveren bestråles. Ved oligometastatisk sykdom kan stereotaktisk stråling med høyere fraksjonsdose benyttes, mye brukt er 15 Gy x3, eller 8-10 Gy x 5. Markering av metastasen med gullkorn kan være en fordel.

Binyremetastaser

Ved smertegivende metastaser kan en engangsfraksjon (8 Gy) eller fraksjonert behandling (3 Gy x10 eller 4 Gy x5) være aktuelt, avhengig av metastasens utbredelse og symptombilde samt pasientens allmenntilstand og metastase-situasjonen for øvrig. Ved singel binyremetastase kan stereotaksi med kurativt siktemål være relevant (se under).

Oligometastaser

Ved oligometastatisk sykdom med metastaser til lever, binyre, nyre, pankreas, gallegang, milt eller lymfeknuter i abdomen kan kirurgi eller stråleterapi enten med konvensjonell fraksjonering eller stereotaktisk hypofraksjonert strålebehandling være aktuelt. Det er i en randomisert fase II-studie vist at lokal konsolidativ behandling (stråleterapi eller kirurgi) mot inntil 3 gjenstående lesjoner etter førstelinjebehandling ga signifikant bedre overlevelse enn observasjon alene (Gomez et al., 2019). Se også avsnitt "Solitær binyre- eller hjernemetastase". Totaldose og fraksjonering vil bestemmes utfra allmenntilstand og prognose samt metastasenes antall, størrelse og beliggenhet og det er derfor vanskelig å gi standard doseringsanbefalinger (Z. Zhu et al., 2022).

Kirurgisk intervensjon i palliativ situasjon er sjelden aktuelt. Anleggelse av perikardiopleuralt vindu kan forsøkes ved store perikardeffusjoner, fortrinnsvis torakoskopisk (D). Lungereseksjon kan være indisert ved store hemoptyser som er refraktære for strålebehandling, laser og angioembolisering (D). Lungeabscesser behandles vanligvis konservativt eller med perkutan drenering, men spesielt ved empyemutvikling (gjennombrudd til pleura) kan kirurgisk intervensjon bli aktuelt (D).

Førstelinjebehandling, ikke-plateepitelkarsinom, ikke-mutert

Pasienter med adenokarsinom uten påvist ALK-, EGFR- eller ROS1-mutasjon skal vurderes for kombinasjonsbehandling med immunterapi gitt sammen med kjemoterapi, alternativt immunterapi som monoterapi ved høyt PD-L1-uttrykk (se avsnitt "Førstelinjes behandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥ 50 %"). Denne anbefalingen baseres på flere studier, blant annet den såkalte Keynote 189-studien som var en stor fase III-studie (n=616) som randomiserte mellom standard kjemoterapi (pemetreksed og karboplatin/cisplatin etterfulgt av pemetreksed vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år) eller samme type kjemoterapi kombinert med PD-1-hemmeren pembrolizumab hver 3. uke i opptil 2 år (Gandhi & Garassino, 2018). En oppdatert analyse etter median oppfølgningstid på 23,1 måneder viste at median progresjonsfri overlevelse var 22,0 måneder i kombinasjonsgruppen mot 10,7 måneder i kjemoterapigruppen (S. Gadgeel et al., 2020). Det var tydelig effektforskjell uavhengig av PD-L1-uttrykk (inkludert hos pasienter med PD-L1-negative svulster). Bivirkningsfrekvensen var sammenlignbar, med 67,2 % grad 3-5 i kombinasjonsgruppen mot 65,8 % i kjemoterapigruppen.

Beslutningsforum vedtok 29. april 2019 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda^®) i kombinasjon med pemetreksed og platiumholdig kjemoterapi kan innføres til førstelinjebehandling av ikke-småcellet lungekreft uten plateepitelhistologi med PD-L1 uttrykk lavere enn 50 prosent.»

Bruk av pemetreksed betinger substitusjon med vitamin B₁₂ (1 mg s.c. hver 9. uke) og folsyre (350-1000 µg/dag) for å redusere toksisitet, dette skal være startet minst 5 dager før oppstart kombinasjonsbehandling. Behandlingsopplegget i detalj vil være 4 kurer i 3-ukers intervall med kombinasjonen pembrolizumab 200 mg iv, pemetreksed (500 mg/m² iv) og karboplatin (AUC 5, maksimalt 750 mg iv). Deretter fortsetter behandlingen med 3 ukers intervall med pembrolizumab (200 mg iv) og pemetreksed (500 mg/m² iv) i inntil 2 år.

Bivirkningene ved kombinasjonsbehandling synes å tilsvare den additive effekten av bivirkninger av immunterapi alene, samt av kjemoterapi alene, og det ser ikke ut til å oppstå synergi i forekomst eller alvorlighetsgrad, eller at helt nye bivirkningsproblemer oppstår. Imidlertid var det i Keynote 189-studien bemerket en noe høyere nyretoksisitet enn forventet (2,0 % grad 3 eller høyere) (Gandhi & Garassino, 2018). Ved toksisitet kan ett eller flere av stoffene avsluttes, men dersom pemetreksed avsluttes vil det fortsatt være aktuelt å kontinuere pembrolizumab. For ytterligere informasjon om bivirkninger relatert til immunterapi, se avsnitt "Bivirkninger ved immunterapi" i kapittel "Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet".

Pasienter hvor man er usikker på toleransen for kjemoterapi kan trolig profitere på immunterapi alene, utfra studier som viser overlegenhet av pembrolizumab som monoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene hos pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50 % (Reck et al., 2016), og minst likeverdighet ved lavere PD-L1-uttrykk (T. S. K. Mok et al., 2019). Spesielt ved PD-L1-uttrykk over 75 % er det uklart hvilken gevinst man har av å legge kjemoterapi til pembrolizumab alene (Aguilar et al., 2018). I slike tilfeller vil et mulig behandlingsregime være første kur gitt som pembrolizumab 200 mg, og ved god toleranse etter 3 uker overgang til 400 mg hver 6. uke. Ved 6-ukers intervall kan CT-evaluering før hver 2. kur, iallfall innledningsvis, være fornuftig. Se under: avsnitt "Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %".

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 15.

Førstelinjebehandling, ikke-plateepitelkarsinom, mutasjonspositiv

Det er fra flere studier tydelig at pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner har bedre nytte av målrettet behandling enn immunterapi i første linje og pasienter med slike mutasjoner ble ikke inkludert i disse førstelinje-studiene med immunterapi. EGFR- ALK- eller ROS1-positive pasienter bør følgelig ikke tilbys immunterapi i første linje, men tilbys målrettet behandling, se kapittel "Målrettet behandling".

Førstelinjebehandling, plateepitelkarsinom

Også for pasienter med plateepitelkarsinom viser en stor (n=559) fase III-studie (Keynote 407) at kombinasjonen pembrolizumab og kjemoterapi (paklitaksel og karboplatin) gir bedre resultater enn kjemoterapi alene, uavhengig av PD-L1-uttrykk (Paz-Ares et al., 2018). En oppdatert overlevelsesanalyse, etter median oppfølgningstid på 14,3 måneder, viste median totaloverlevelse på 17,1 måneder i kombinasjonsgruppen, mot 11,6 måneder hos pasienter som kun fikk kjemoterapi, og grad 3-5-bivirkninger forekom hos 74,1 % i kombinasjonsgruppen mot 69,6 % i kjemoterapigruppen (Paz-Ares et al., 2020).

Kjemoterapien i studien ble gitt med relativt høye doser; paklitaksel 200 mg/kvm hver 3. uke, eller nab-paklitasel 100 mg/kvm ukentlig og karboplatin AUC 6. Man bør ha lav terskel for dosereduksjon, og dette bør vurderes spesielt hos eldre pasienter og pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 2). Paklitaksel og nab-paklitaksel gir risiko for kumulativ polynevropati, og spesiell varsomhet bør utvises hos personer som er spesielt disponert (f.eks. diabetisk nevropati). Paklitaksel kan gi allergiske reaksjoner, og forbehandling med steroider, antihistamin og H2-blokker er nødvendig. Nab-paklitaksel gir mindre risiko for allergiske reaksjoner og det er ikke nødvendig med slik forbehandling. I studien ble det ikke påvist effektforskjeller mellom pasienter som fikk nab-paklitaksel eller paklitaksel. Det var noe mer grad 3-4 anemi og neutropeni i gruppen som fikk nab-paklitaksel (henholdsvis 24 % og 34 %) sammenlignet med paklitaksel (10 % og 15 %), ellers var bivirkningsprofilen ganske lik (hårtap er hyppig). For de fleste vil dermed paklitaksel være å foretrekke over nab-paklitaksel.

Pasienter hvor man er usikker på toleransen for kjemoterapi kan trolig profitere på immunterapi alene, utfra studier som viser overlegenhet av pembrolizumab som monoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene hos pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50 %, og minst likeverdighet ved lavere PD-L1-uttrykk. Spesielt ved PD-L1-uttrykk over 75 % er det uklart hvilken gevinst man har av å legge kjemoterapi til pembrolizumab alene (Aguilar et al., 2018). Se under: avsnitt "Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %

Beslutningsforum vedtok 26. oktober 2020 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda) i kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab-paklitaksel kan innføres ved førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel ikke-småcellet lungekreft for pasienter med PD-L1-uttrykk < 50 %.»

Behandlingsoppsettet med paklitaksel kan være som følger:

• Kvelden før kur: deksametason 20 mg po, pantoprazol 40 mg po
• Morgenen før kur: deksametason 20 mg po, pantoprazol 40 mg po, cetirizin 10 mg po, famotidin 20 mg po, ondansetron 8 mg po (ev. netupitant/palonosetron)
• Rekkefølge på kur:

1. Pembrolizumab 200 mg iv over 30 min
2. Paklitaksel 200 mg/kvm iv over 3 timer
3. Karboplatin AUC6 iv over 1 time

• Kvelden kurdag: ondansetron 8 mg po
• Morgenen etter kur: deksametason 8 mg po

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 16.

Førstelinjes behandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥ 50 %

PD-L1-uttrykket har betydning for behandlingsvalg i førstelinje, og PD-L1-analyse bør foreligge før behandlingsoppstart. Internasjonale data indikerer at om lag 1/3 av pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft har PD-L1-uttrykk på minst 50 %.

Pasienter med NSCLC og PD-L1-uttrykk ≥50 % kan vurderes for immunterapi som monoterapi i første linje basert på blant annet en fase III-studie (Keynote 024) hvor pasienter med ikke-småcellet lungekreft (både adenokarsinom og plateepitelkarsinom) og PD-L1-uttrykk ≥50 % ble randomisert til enten monoterapi med PD-1-hemmeren pembrolizumab, eller konvensjonell platinumdublett (Reck et al., 2016). Studien viste en klart bedre effekt av pembrolizumab sammenlignet med kjemoterapi. Pembrolizumab gav bedre progresjonsfri overlevelse enn standard platinumbasert kjemoterapi (10,3 måneder vs 6,0), bedre totaloverlevelse og høyere responsrate (46 % vs 28 %). Det var også færre grad 3-5 bivirkninger med pembrolizumab enn med platinum-dublett (27 % vs 53 %) (Reck et al., 2016).

Pembrolizumab monoterapi gis som flat dose 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke (eksempelvis første kur 200 mg, derettter 400 mg-dosering) til progresjon eller til ikke-tolerable bivirkninger. Behandling utover to år er neppe indisert (se også avsnitt "Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling"). CT-evaluering etter hver 2. kur ved 6-ukers intervall, evt hver 3. kur ved 3-ukers intervall).

Beslutningsforum vedtok 22. mai 2017 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda^®) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft hos voksne med PD-L1 uttrykk på minst 50 % uten EGFR- eller ALK-positive mutasjoner i tumor.»

I en annen studie ble tidligere ubehandlede NSCLC-pasienter med uttrykk av PD-L1 randomisert til enten atezolizumab alene, eller kombinasjonskjemoterapi (R. S. Herbst et al., 2020). I denne studien ble 3192 pasienter screenet for PD-L1-status med et spesifikt assay (antistoffet SP142). Av totalgruppen ble 2605 av disse (82 %) funnet å ikke ha PD-L1-ekspresjon, mens 205 hadde høyt PD-L1-uttrykk og verken EGFR- eller ALK-mutasjon. I denne høy-uttrykksgruppen ble det påvist en overlevelsesgevinst hos dem som fikk atezolizumab (median overlevelse 20,2 måneder) sammenlignet med dem som fikk kjemoterapi (median overlevelse 13,1 måneder). Det er ikke opplagt at denne selekterte gruppen er sammenlignbar med pasientgruppen som ble inkludert i Keynote 024-studien nevnt over.

Beslutningsforum vedtok 30 august 2021 følgende:

1. Atezolizumab (Tecentriq) innføres til førstelinjebehandling av metastatisk ikkesmåcellet lungekreft (NSCLC) med tumor som har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % tumorceller (TC) eller i ≥ 10 % tumorinfiltrerende immunceller (IC) og som ikke har EGFR-mutasjons- eller ALK-translokasjonspositiv NSCLC.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.

Så er det også publisert data fra en en studie hvor tidligere ubehandlede NSCLC-pasienter med PD-L1-uttrykk i ≥ 50 % av tumorceller ble randomisert til enten cemiplimab alene, eller kombinasjonskjemoterapi (Sezer et al., 2021). PD-L1-uttrykk ble analysert med antistoffklonen 22C3. 710 pasienter ble randomisert 1:1, og av 563 som hadde bekreftet PD-L1 ≥ 50 % var hasardratio for død 0,57 (median overlevelse ikke nådd for pasienter behandlet med cemiplimab, versus 14,2 mndr for kjemoterapigruppen, etter en median oppfølgningstid på ca 10,9 mndr). Også her var bivirkningsprofilen i favør cemiplimab. Cemiplimab doseres 350 mg iv flatt, hver 3. uke.

Beslutningsforum vedtok 21. november 2022 følgende:

1. Cemiplimab (Libtayo) innføres som monoterapi til førstelinjebehandling av voksne pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som uttrykker PD-L1 (i ≥ 50 % tumorceller), uten EGFR-, ALK eller ROS1-avvik, som har:

enten

• • lokalavansert NSCLC som ikke er kandidater for definitiv kjemostråling,

eller

1. • metastatisk NSCLC
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk i forbindelse med oppstart av neste onkologianbud.

Atezolizumab kan være et alternativ som førstelinjebehandling hos NSCLC-pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, men pembrolizumab eller cemiplimab anbefales som førstevalg på grunn av data fra en mindre selektert gruppe. Foretrukket preparat vil bli LIS-anbudsvinner.

Anbefaling - Førstelinjebehandling av pasienter med plateepitelkarsinom:   

• Kombinasjonsbehandling med fire kurer pembrolizumab (200 mg flat dose), pemetreksed (500 mg/m²) og karboplatin (AUC 5) hver 3. uke etterfulgt av pembrolizumab (200 mg) og pemetreksed (500 mg/m2) inntil progresjon eller inntil to år.
• Pembrolizumab alene (200 mg iv hver 3. uke/400 mg hver 6. uke) eller cemiplimab (350 mg iv hver 3. uke) eller atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke eller 1680 mg iv hver 4. uke) kan vurderes hos pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, ved kontraindikasjoner mot kjemoterapi eller bekymring for at pasienten vil utvikle alvorlige bivirkninger av kjemoterapi.

Anbefaling - Førstelinjebehandling av pasienter med plateepitelkarsinom:

• Kombinasjonsbehandling med fire kurer pembrolizumab (200 mg iv flat dose), paklitaksel (200 mg/m²) og karboplatin (AUC 6) hver 3. uke etterfulgt av pembrolizumab (200 mg iv hver 3. uke eller 400 mg iv hver 6. uke) inntil progresjon eller inntil to år.
• Pembrolizumab alene (200 mg iv hver 3. uke/400 mg hver 6. uke) eller cemiplimab (350 mg iv hver 3. uke) eller atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke eller 1680 mg iv hver 4. uke) kan vurderes hos pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, ved kontraindikasjoner mot kjemoterapi eller bekymring for at pasienten vil utvikle alvorlige bivirkninger av kjemoterapi.

Førstelinjebehandling, andre histologier

Pasienter med storcellet nevroendokrint karsinom bør behandles særskilt, se avsnitt "Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)". Adenoid cystisk karsinom er ansett lite kjemofølsom, men kombinasjonen cisplatin, epirubicin og syklofosfamid som også benyttes ved thymus-svulster kan være aktuelt (se avsnitt "Ikke-kurativ behandling"). Sarkomatoide karsinomer er også lite kjemofølsomme, men kan ha cMet-aberrasjoner og dermed være aktuelle for kliniske studier (se avsnitt "Sarkomatoid karsinom").

I sum ser dagens behandlingsalgoritme for medikamentell behandling av avansert NSCLC ut som i Figur 17.

EGFR-mutasjon

Den viktigste prediktor for effekt av EGFR-hemmende behandling med EGFR-TKI er aktiverende EGFR-mutasjoner (Mut+), se f.eks. (Lynch et al., 2004). I norske materialer er frekvensen av Mut+ pasienter ca 13 % i non-plateepitelkarsinomer (Brustugun et al., 2012; Wahl et al., 2021). De vanligste mutasjonene er delesjoner i ekson 19, og punktmutasjonen L858R i ekson 21. Men ca 10 % av såkalte aktiverende mutasjoner forekommer som andre forandringer i eksonene 18, 19, 20 og 21. Insersjoner i ekson 20 er ikke-aktiverende mutasjoner, og har liten eller ingen nytte av EGFR-TKI, men kan være aktuelle for annen målrettet behandling (se avsnitt "Uvanlige mutasjoner i EGFR-genet").

I Norge anbefales testing for EGFR-mutasjon som rutine hos alle pasienter med ikke-småcellet ikke-plateepitelkarsinom (se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser"). Det er viktig å være klar over at osimertinib gitt etter immunterapi gir en ikke ubetydelig risiko for alvorlig pneumonitt, og man bør derfor avvente mutasjonssvar for å eventuelt kunne gi dette i første linje (Schoenfeld et al., 2019). Immunterapi i første linje uten EGFR-svar bør altså unngås, spesielt ved høy sannsynlighet for mutasjonspositivitet (lite- eller aldrirøykende pasient). Dersom det haster å komme i gang med behandling kan man f.eks. starte med kjemoterapi uten immunterapi første kur. Immunterapi etter osimertinib er ikke vist å gi økt pneumonittrisiko.

Gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib og osimertinib har alle markedsføringstillatelse som førstelinjebehandling for pasienter med avansert EGFR-mutert NSCLC. Gefitinib , erlotinib og afatinib oppfattes som tilnærmet likeverdige preparater (T. S. Mok et al., 2009; R. Rosell et al., 2012; Sequist et al., 2013), mens dakomitinib har noe lengre effektvarighet men mer bivirkninger (Wu et al., 2017).

En fase III-studie randomiserte ubehandlede pasienter med EGFR-mutasjon til enten EGFR-hemmeren osimertinib, eller standard-behandling med enten gefitinib eller erlotinib (Soria et al., 2018). Overkrysning til osimertinib var mulig for de som ble randomisert til standard behandling. Median PFS var signifikant bedre for osimertinib med 18,9 måneder versus 10,2 måneder for standard behandling. PFS for pasienter med hjernemetastaser ved studieinklusjon var 15,2 måneder for osimertinib versus 9,6 måneder for standard behandling. CNS-progresjon tilkom hos 6 % i osimertinib-armen versus 15 % i standard-armen. Median OS for pasienter som fikk osimertinib var 38,6 måneder, mot 31,8 måneder i standard-armen (Ramalingam et al., 2020). Osimertinib har en relativt gunstig bivirkningsprofil; i denne studien ble det rapportert en forekomst av grad 3 eller høyere bivirkninger hos 42 % av pasientene som fikk osimertinib, mot 47 % av pasientene som mottok gefitinib eller erlotinib.

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk EGFR-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib oppfattes å ha tydelig bedre effekt, ikke minst intracerebralt, og en mildere bivirkningsprofil enn de andre EGFR-hemmerne. Norsk lungekreftgruppe vurderer derfor osimertinib som førstevalg. Ved toksisitet eller annen grunn til bytte av EGFR-hemmer, bør valg gjøres basert på pris og antatt toleranse.

Også pasienter med hjernemetastaser kan være aktuelle for primær behandling med osimertinib, spesielt dersom stereotaksi ikke er aktuelt. Disse bør følges med regelmessig MR caput (Ando et al., 2020; S. M. Gadgeel et al., 2016; Page et al., 2020; Solomon et al., 2018; Wu et al., 2018).

Uvanlige mutasjoner i EGFR-genet

Med få unntak har alle fase III-studier med EGFR-TKI ekskludert pasienter med andre EGFR-mutasjoner enn de vanlige del19 og L858R. Derfor er det begrenset kunnskap om effekten av EGFR-TKI ved såkalte uvanlige mutasjoner, som forekommer hos 10-15 % av alle med EGFR-mutert lungekreft.

I en post-hoc-analyse ble 38 pasienter med enten L861Q-, S768I- eller G719X-mutasjoner som var behandlet med afatinib samlet fra tre studier (en enkeltarm og to randomiserte studier). Den objektive responsraten var 71,1 % og PFS var 10,7 måneder, noe som førte til FDA-godkjenning av afatinib for disse spesifikke mutasjonene (i tillegg til de vanlige mutasjonene) (J. C. Yang et al., 2015). I samme analyse var det også en gruppe på 23 pasienter med ekson 20-insersjoner. Hos disse var objektive responsrate på afatinib kun 8,7 % og PFS 2,7 måneder. Lignende resultater ble rapportert fra en database med pasienter inkludert i ulike kliniske studier og programmer for utvidet tilgang (127 pasienter med uvanlige mutasjoner og 77 med ekson 20-insersjoner) (J. C. Yang et al., 2020; J. C. Yang et al., 2015).

Osimertinib har blitt evaluert hos pasienter med uvanlige mutasjoner i en prospektiv koreansk enarmet studie (J. H. Cho et al., 2020). Av 36 pasienter hadde 50 % objektiv respons og median PFS var 8,2 måneder. Nylig er det publisert data fra en nordisk post-hoc analyse av 11 pasienter med uvanlige mutasjoner, behandlet med osimertinib i enten første eller senere linjer (Eide et al., 2022). Her fant man en signifikant lengre median PFS hos pasienter med dobbelmutasjoner der G719X var en av mutasjonerene, sammenlignet med gruppen med singelmutasjoner (13,7 måneder versus 3,5 måneder, p=0,003). Total overlevelse reflekterte PFS-resultatene (henholdsvis 29,3 måneder vs 7,5 måneder, p=0,001, for sammensatte mutasjoner vs andre mutasjoner). Blant 11 pasienter med hjernemetastaser ved start osimertinib, ble intrakranielle responser observert på tvers av alle grupper, og den totale intrakraniale responsraten var 36,4 %.

Insersjoner i EGFR-genets ekson 20 er oftest ikke-aktiverende, og EGFR-TKI’ene nevnt over vil ha liten eller ingen effekt. Antistoffet amivantamab har i en fase I-studie med 81 tidligere behandlede pasienter med ekson 20-insersjoner gitt responsrater på 40 %, median responsvarighet på 11,1 mndr, og median progresjonsfri overlevelse på 8,3 mndr (K. Park et al., 2021). En stor andel av pasientene utviklet utslett (86 %) og paronykier (45 %), men grad 3-4 hendelser var relativt sjeldne. Antistoffet gis ukentlig (1050 mg eller 1400 mg, ved vekt under eller over 80 kg) de første 4 ukene, deretter hver 2. uke til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Behandlingsalternativet er EMA-godkjent og er til vurdering i Nye metoder-systemet.

Totalt sett er det rimelig å forsøke afatinib ved uvanlige mutasjoner utenom insersjoner i ekson 20, på bakgrunn av mer robuste data, men osimertinib kan også forsøkes, spesielt ved toksistetsproblematikk med afatinib. Førstelinjebehandling hos pasienter med ekson 20-insersjoner bør være kjemoimmunterapi uavhengig av PD-L1-uttrykk pga liten sannsynlighet for effekt av immunmonoterapi.

Bivirkninger ved EGFR-behandling

Bivirkningene ved EGFR-TKI inkluderer hudbivirkninger i ansikt og overkropp, noen utvikler også diare. Behandling med steroidsalve/krem, evt systemisk tetracyclin vil være aktuelt (Thatcher et al., 2009). Diarre kan håndteres med loperamid, alternativt opiumdråper (Dropizol^®). Hos noen er bivirkningene av en slik grad at dosereduksjon eller bytte til en annen EGFR-TKI kan være aktuelt.

Oppfølgning under EGFR-behandling

Pasienter som starter EGFR-TKI kan rask utvikle bivirkninger, og bør etter få uker settes opp til en klinisk kontroll med blodprøver (tellinger, nyre- og leverprøver). CT-evaluering anbefales hver 3. måned iallfall første år, før eventuelt lengre intervall. MR caput bør tas før oppstart, men påviste metastaser trenger ikke automatisk lede til stråleterapi (se avsnitt "Hjernemetastaser"). MR caput tas regelmessig (hver 3. måned) ved kjente hjernemetaser, og med lav terskel ved mistanke om tilkomst av hjernemetastaser.

Behandling etter progresjon på EGFR-hemmere

Det er ikke grunnlag for å kontinuere EGFR-hemmer og legge til kjemoterapi ved progresjon under EGFR-hemmerbehandling (Soria et al., 2015).

Osimertinib har markedsføringsgodkjennelse til bruk for pasienter med påvist T790M-mutasjon som har progrediert på minst en linje EGFR-hemmer. I en fase III-studie der pasienter som hadde progrediert etter kun en linje EGFR-hemmer ble randomisert 2:1 til osimertinib eller cis- eller karboplatin med pemetreksed, var det bedret median progresjonsfri overlevelse med osimertinib (10,1 måneder mot 4,4 måneder) (T. S. Mok et al., 2017). Færre pasienter i osimertinib-gruppen fikk grad 3-5-bivirkninger (23 % mot 47 %).

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib anbefales derfor ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon i biopsi (eventuelt i blodprøve) tatt etter progresjon.

Ved progresjon etter osimertinib, eller ved ikke påvist T790M-mutasjon hos pasienter behandlet med annen EGFR-TKI enn osimertinib i førstelinje, anbefales kjemoterapi i kombinasjon med immunterapi. I en nylig publisert fase III-studie hvor pasienter med ikke-plateepitelkarsinom-NSCLC ble randomisert til karboplatin, paklitaksel, bevacizumab og enten placebo eller PD-L1-hemmeren atezolizumab, ble det vist at en subgruppe som var EGFR- (n=80) eller ALK-positive (n=34) og som hadde fått minst en linje målrettet behandling hadde tilsvarende god effekt av immunterapi som de ubehandlede mutasjons-negative (IMPower 150 (Reck et al., 2019; Socinski et al., 2018)). I denne studien ble karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (200 mg/m²) gitt i 4-6 kurer sammen med atezolizumab 1200 mg og bevacizumab (15 mg/kg) hver 3. uke, og de to sistnevnte medikamentene ble deretter gitt hver 3. uke inntil progresjon. Som beskrevet over er det liten grunn til å tro at behandling utover 2 år er nyttig. Denne kombinasjonsbehandlingen har relativt høye kjemoterapidoser, og dosereduksjon bør vurderes spesielt hos eldre pasienter. Bevacizumab gir risiko for fatale blødninger spesielt ved tumorinfiltrering i større kar samt ved tumorkavitering, som dermed er relative kontraindikasjoner. Total infusjonstid av denne firestoffs behandlingskombinasjonen er lang, og det kan være et praktisk forslag å fordele behandlingen over to dager, da med atezolizumab/bevacizumab dag 1 og paklitaksel/karboplatin dag 2.

Dette behandlingsregimet ble vurdert i Beslutningsforum 21.09.20 med følgende vedtak:

«Atezolizumab (Tecentriq) i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin kan innføres til behandling av ikke-småcellet lungekreft som har EGFR-mutasjon eller er ALK-positiv som ikke lenger har nytte av målrettet behandling.»

Immunterapi som monoterapi etter kun EGFR-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk hos EGFR-muterte (Lisberg et al., 2018).

Anbefaling - Påvist aktiverende EGFR-mutasjon:

• EGFR-TKI-behandling (osimertinib anbefales pga best effekt, alternativt afatinib, dakomitinib, erlotinib eller gefitinib) bør gis i første linje inntil progresjon. 
• Osimertinib anbefales ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon.
• Ved progresjon etter osimertinib, eller ved ikke påvist T790M-mutasjon hos pasienter behandlet med annen EGFR-TKI enn osimertinib i førstelinje kan kombinasjonen atezolizumab/bevacizumab/paklitaksel/karboplatin vurderes.
• Inklusjon i kliniske studier kan være et alternativ. 

ALK-translokasjon

Flere medikamenter som spesifikt hemmer ALK-kinasen er nå tilgjengelige eller under utvikling. Alle tilgjengelige medikamenter kan brukes basert på IHK-svar uten FISH-bekreftelse.

Det første preparatet som fikk markedsføringstillatelse er krizotinib (Xalkori^®). En randomisert fase III-studie viste at krizotinib gav en lengre progresjonsfri overlevelse (10,9 mndr) sammenlignet med kjemoterapi (7,0 mndr) (Solomon et al., 2014).

Ceritinib (Zykadia^®) har også markedsføringstillatelse i førstelinje basert på en randomisert fase III-studie som viste lengre PFS (16,6 måneder) enn med kjemoterapi (8,1 måneder) (Soria et al., 2017).

Både krizotinib og ceritinib har positivt vedtak fra Beslutningsforum for bruk i førstelinje, men disse er ikke lenger førstevalg .

Alektinib (Alecensa^®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv NSCLC både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (S. H. Ou et al., 2016; A. T. Shaw et al., 2016). Standarddosering er 600 mg x2 (8 kapsler à 150 mg). I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for alektinib 25,7 måneder, mot 10,4 måneder for krizotinib (Peters et al., 2017). I alektinib-gruppen fikk 12 % hjernemetastaser, mot 45 % av de krizotinib-behandlede. Grad 3-5-bivirkninger var hyppigere hos de krizotinib-behandlede (50 % mot 41 %). Senere oppdatering av denne studien viste progresjonsfri overlevelse for alektinib på 34,8 måneder, mot 10,9 måneder for krizotinib. Som nevnt over (se avsnitt "Hjernemetastaser") kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med alektinib og følges med MR caput i stedet for bestråling (S. M. Gadgeel et al., 2016).

Beslutningsforum vedtok 25.6.18 følgende:

«Alektinib (Alecensa^®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Alektinib hos pasienter som tidligere er behandlet med krizotinib er til vurdering i Nye metoder, men beslutning er ikke fattet.

Brigatinib (Alunbrig^®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv NSCLC både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (Camidge et al., 2018; Camidge et al., 2020; Huber et al., 2020; Kim et al., 2017). Standarddosering startes med en uke med 90 mg x1 etterfulgt av 180 mg x1 (1 kapsel av respektiv styrke), dette er vist å redusere riskiko for pneumonitt. I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for brigatinib 24.0 måneder, mot 11.0 måneder for krizotinib (Camidge et al., 2020). Hos pasienter med hjernemetastaser ved inklusjon i studien (n=96) var responsraten 78 % hos pasienter som fikk brigatinib, mot 26 % hos dem som fikk krizotinib. Som nevnt over (se avsnitt "Hjernemetastaser") kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med brigatinib og følges med MR caput i stedet for stråling av hjerne.

Beslutningsforum vedtok 15.2.21 følgende:

«1. Brigatinib (Alunbrig) innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Legemiddelet skal inngå i anbud og kan tas i bruk fra avtalestart som er 01.07.2021.Alektinib (Alecensa^®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Lorlatinib (Lorviqua^®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv NSCLC både i første linje, og etter tidligere behandling med ALK-hemmer. I førstelinjestudien var progresjonsfri overlevelse etter 12 mndr 78 % for lorlatinib, mot 39 % måneder for krizotinib (Lisberg et al., 2018; A. T. Shaw et al., 2020). Kumulativ insidens av hjernemetastaser etter 12 mndr var 2,8 % med lorlatinib, mot 33,2 % med krizotinib.

Beslutningsforum vedtok 23.5.22 følgende:

«1. Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av voksne pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med en ALK-hemmer.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Lorlatinib er også studert etter progresjon på andre ALK-hemmere, og viser effekt også etter alektinib og brigatinib (Solomon et al., 2018), se avsnitt "Behandling ved progresjon på ALK-hemmer".

Utfra foreliggende data oppfattes brigatinib, alektinib og lorlatinib som likeverdige preparater til bruk i førstelinje for ALK-positiv NSCLC. Siden lorlatinib er det eneste preparatet som har vist robust effekt etter alektinib eller brigatinib, og også har en litt mindre gunstig bivirkningsprofil, anbefales enten alektinib eller brigatinib som førstelinjebehandling, og pris vil være førende for valg mellom disse to.

Bivirkninger ved ALK-behandling

Vanlige bivirkninger med krizotinib inkluderer synsforstyrrelser (lysglimt), mage-/tarmproblematikk og stigning i leverenzymer. Dosereduksjon kan være nødvendig.

Alvorlige bivirkninger under ceritinib 750 mg x1 er relativt hyppig, vanligst økning i leverenzymer, diaré og kvalme (Kim et al., 2016). Dosereduksjon er ofte nødvendig, og en nylig studie har vist at ceritinib 450 mg gitt med et lite måltid gir lik serumkonsentrasjon som 750 mg gitt uten mat, og betydelig mindre bivirkninger (B. C. Cho et al., 2017).

Alektinib har en gunstig bivirkningsprofil, men muskelsmerter er vanlig. Brigatinib kan gi interstitiell lungesykdom/pneumonitt med alvorlige symptomer innen få dager etter oppstart, men risikoen er redusert når man starter med 90 mg i en uke før overgang til 180 mg daglig (Camidge, Pabani, Miller, Rizvi, & Bazhenova, 2019).

Brigatinib kan gi «early onset pulmonary events», med utvikling av dyspne og hypoksi I løpet av de først 7 dagene på medikament (Ng et al., 2020). Forekomsten er lavere med en start-dose på 90 mg første uke, rapportert hyppighet er da 4,5 %, med 3 % i grad 3 eller verre. Disse symptomene er vanligvis ikke uttrykk for pneumonitt, gir seg ofte av seg selv, men det kan bli behov for å pause medikamentet eller avvente videre opptrapping. I alvorlige tilfeller kreves oksygentilskudd. Pasienter skal derfor informeres om viktigheten av å holde seg til startdosenivået første uke og også gis beskjed om å ta kontakt med sykehus ved utvikling av dyspne.

I førstelinjestudien med lorlatinib ble kognitive bivirkninger rapportert hos 21 %, mot 6 % med krizotinib, og lipidforstyrrelser (hyperkolesterolemi hos 70 % og triglyseridemi hos 64 %) forekom også relativt hyppig (A. T. Shaw et al., 2020).

Behandling ved progresjon på ALK-hemmer

Ceritinib kan benyttes etter krizotinib (se over). Brigatinib har også markedsføringstillatelse til bruk etter krizotinib, basert blant annet på en fase 2-studie, som randomiserte 222 krizotinib-refraktære pasienter til to ulike doseringsregimer av brigatinib (Huber et al., 2020; Kim et al., 2017). I den aktuelle doseringsvarianten (90 mg daglig i 7 dager, etterfulgt av 180 mg daglig), var ORR 56 %, PFS 16,7 måneder og bivirkningene var relativt moderate. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Brigatinib (Alunbrig) kan innføres til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) tidligere behandlet med krizotinib.»

Ved progresjon på alektinib er den vanligste årsaken til resistens en sekundær punktmutasjon, G1202R. Lorlatinib er rapportert å være virksom tross tilstedeværelse av G1202R, og er vist å gi responsrater i området 30-40 % etter progresjon etter non-krizotinib ALK-hemmer (A. T. Shaw, Solomon, Besse, et al., 2019; Solomon et al., 2018). Lorlatinib har også god hjernepenetranse, med ca 50 % CNS-respons hos pasienter med hjernemetastaser og som hadde progrediert etter non-krizotinib ALK-hemmer. Lorlatinib gis som en tablett daglig, 100 mg. Bivirkninger inkluderer påvirkning av lipidstoffskiftet, samt mentale/kognitive endringer. Dosereduksjon til 75 mg x1, evt til 50 mg x1 kan være nødvendig.

Lorlatinib til bruk etter alektinib ble vurdert i Beslutningsforum 14.12.20 med følgende vedtak:

«Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre- eller senere linjer. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.»

Ingen av de andre tilgjengelige ALK-hemmerne er vist å ha effekt mot G1202R-mutasjonen. Brigatinib er rapportert å kunne gi responser hos enkeltpasienter med progresjon etter alektinib, men effekiten er generelt begrenset (Hochmair et al., 2019; S. I. Ou et al., 2022).

Ved progresjon på lorlatinib anbefales kjemoterapi kombinert med immunterapi og anti-VEGF-antistoff. I en nylig publisert fase III-studie hvor pasienter med ikke-plateepitelkarsinom-NSCLC ble randomisert til karboplatin, paklitaksel, bevacizumab og enten placebo eller PD-L1-hemmeren atezolizumab, ble det vist at en subgruppe som var EGFR- (n=80) eller ALK-positive (n=34) og som hadde fått minst en linje målrettet behandling hadde tilsvarende god effekt av immunterapi som de ubehandlede mutasjons-negative (IMPower 150 (Socinski et al., 2018)). I denne studien ble karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (200 mg/m²) gitt i 4-6 kurer sammen med atezolizumab 1200 mg og bevacizumab (15 mg/kg) hver 3. uke, og de to sistnevnte medikamentene ble deretter gitt hver 3. uke inntil progresjon. Som beskrevet over er det liten grunn til å tro at behandling utover 2 år er nyttig. Denne kombinasjonsbehandlingen har relativt høye kjemoterapidoser, og dosereduksjon bør vurderes spesielt hos eldre pasienter. Bevacizumab gir risiko for fatale blødninger spesielt ved tumorinfiltrering i større kar samt ved tumorkavitering, som dermed er relative kontraindikasjoner. Total infusjonstid av denne firestoffs behandlingskombinasjonen er lang, og det kan være et praktisk forslag å fordele behandlingen over to dager, da med atezolizumab/bevacizumab dag 1 og paklitaksel/karboplatin dag 2.

Dette behandlingsregimet ble vurdert i Beslutningsforum 21.09.20 med følgende vedtak:

«Atezolizumab (Tecentriq) i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin kan innføres til behandling av ikke-småcellet lungekreft som har EGFR-mutasjon eller er ALK-positiv som ikke lenger har nytte av målrettet behandling.»

Immunterapi alene direkte etter ALK-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

Anbefaling - Påvist ALK-positivitet:

• TKI-behandling med alektinib (600 mg x 2), alternativt brigatinib (90 mg x1 i en uke, deretter 180 mg x1) dersom lavere pris, bør gis i førstelinje inntil progresjon. Lorlatinib kan også være et alternativ i førstelinje.
• Dersom krizotinib er gitt i førstelinje, kan TKI-behandling med ceritinib (450 mg x 1 med mat) eller brigatinib (90 mg x1 i en uke, deretter 180 mg x1) gis. 
• Ved progresjon på alektinib eller brigatinib bør videre ALK-rettet behandling med lorlatinib (100 mg x1) vurderes. 
• Ved progresjon uten videre tilgjengelig ALK-rettet behandling bør pasienter vurderes for behandling med kombinasjonen atezolizumab/bevacizumab/paklitaksel/karboplatin.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

BRAF-mutasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser". Kombinasjonen av BRAF-hemmeren dabrafenib og MEK-hemmeren trametinib har nå markedsføringstillatelse ved BRAF^V600-positiv lungekreft uansett linje. Det er kun punktmutasjoner i kodon 600 (V600E/K/X) som gir behandlingsrespons med dagens BRAF/MEK-hemmere, disse utgjør ca 50 % av alle BRAF-mutasjoner som detekteres ved NSCLC.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble 57 BRAF^V600-muterte pasienter som hadde progrediert etter platinumdublett behandlet med kombinasjonen dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2016). Man fant en responsrate på 68,4 %, progresjonsfri overlevelse på 10,2 måneder og median overlevelse 18,2 mndr. Oppdaterte tall viste 5-årsoverlevelse på 19 %. Bivirkningsfrekvensen var relativt høy, med 49 % grad 3-4. Pyreksi var hyppigst, fulgt av kvalme/diaré, asteni og nedsatt apetitt. Grad 3-4-nøytropeni ble sett hos 8 %, og hyponatremi hos 10 %.

I samme studie ble det også inkludert en kohort med 36 behandlingsnaïve BRAF muterte pasienter med lokalavansert eller metastatisk sykdom som mottok kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2017). Responsraten var 64 %, median PFS 10,8 måneder, median overlevelse 17,3 måneder og 5-årsoverlevelse 22 %. Bivirkningsprofilen var som hos tidligere behandlede.

Dabrafenib kombinert med trametinib har markedsføringstillatelse ved BRAF-mutert NSCLC både i første og senere linjer. BRAF-hemmer-behandling er besluttet ikke innført i andrelinje av Beslutningsforum i møte 24.9.18, mens førstelinjes bruk av dabrafenib/trametinib fortsatt er til vurdering i Nye metoder.

I praksis vil derfor BRAF-positive pasienter behandles som ikke-muterte, med (kjemo-)immunterapi i førstelinje og docetaksel i andre linje. Immunterapi alene kan forsvares ved høyt PD-L1-uttrykk da responsratene ser ut til å tilsvare de man ser ved ikke-mutert lungekreft (i motsetning til ved f.eks. EGFR-mutasjoner) (Guisier et al., 2020).

Alternativt må man søke om unntaksbruk av BRAF/MEK-hemmer i førstelinje. eventuelt inkludere i studier med BRAF/MEK-hemmer ved progresjon på (kjemo-)immunterapi gitt i førstelinje. Ved progresjon på BRAF-hemmer gitt i førstelinje anbefales (kjemo-)immunterapi som ved førstelinjes behandling av ikke-mutert NSCLC.

ROS1-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser". Som for EGFR og ALK forekommer ROS1-translokasjoner nærmest utelukkende i adenokarsinomer. Krizotinib hemmer aktivert ROS1, og har markedsføringstillatelse for førstelinjes-behandling eller etter annen behandling der denne aberrasjonen er påvist. I en ikke-randomisert studie med 50 pasienter med påvist ROS1-rearrangement som ble behandlet med krizotinib var responsvarighet 17,6 mndr og responsraten var 72 % (A. T. Shaw, Ou, et al., 2014). Testing for ROS1 gjøres nå rutinemessig av alle med NSCLC av ikke-plateepitelkarsinomtype, altså samme populasjon som testes for ALK- og EGFR-mutasjoner.

Krizotinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 23.4.18 med følgende konklusjon:

«Krizotinib (Xalkori^®) kan innføres til behandling av ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft.»

Entrektinib er en tyrosinkinasehemmer som inhiberer både TRK- og ROS1-kinasene, og har god CNS-penetrans (Doebele et al., 2020; Drilon et al., 2020; Drilon et al., 2017). I en sammenstilling av data fra tre tidlig-fasestudier med entrektinib ved ROS1-positiv NSCLC, fant man en respons hos 41 av 53 pasienter (77 %), og median responsvarighet på 24,6 måneder. Vektøkning og nøytropeni var de hyppigst forekommende grad 3-4-bivirkningene (Drilon et al., 2020). Nylig kom en oppdatering av disse studiene med totalt 161 pasienter. Det ble her rapportert om responsrate på 67 %, median PFS 15,7 måneder og 81 % av pasientene var i live 12 måneder etter oppstart behahdling. Intrakraniell respons ble sett hos 19 av 24 psienter (79 %) med median intrakraniell responsvarighet på 12,9 måneder. Bivirkningsprofilen var ikke endret (Dziadziuszko et al., 2021).

Entrektinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrectinib (Rozlytrek) innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

2. Innføringen er knyttet til en alternativ prisavtale, der tilbudt pris ved denne indikasjonen, forutsetter innføring av entrektinib (Rozlytrek) til behandling av pasienter over 12 år som har lokalavansert eller metastatisk kreft med NTRKfusjonspositive solide svulster.

3. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

4. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022 da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Lorlatinib har effekt hos krizotinib-refraktær ROS1-positiv sykdom, men er ikke vurdert i Nye Metoder for denne indikasjonen (A. T. Shaw, Solomon, Chiari, et al., 2019). Ceritinib har effekt som førstelinjes ROS1-behandling, men har ikke ROS1-godkjenning (S. M. Lim et al., 2017).

Andre godkjente ALK-hemmere er ikke funnet å være virksomme ved ROS1-positiv sykdom. Kjemoterapi kombinert med immunterapi som ved førstelinjes behandling av ikke-mutert NSCLC anbefales ved progresjon på ROS1-hemmer. Immunterapi alene direkte etter ROS1-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

Entrektinib og krizotinib er ikke sammenliknet direkte i kliniske studier for ROS1-positiv NSCLC. En nylig publikasjon hvor real-world-data på krizotinib ble sammenlignet med studiedata på entrektinib tydet på en viss overlegenhet av entrektinib (Doebele et al., 2021). Foreliggende data, både CNS-effektivitet og en noe mer gunstig bivirkningsprofil, gjør at det er grunnlag for å anbefale entrektinib over krizotinib som førstevalg som førstelinjebehandling ved ROS1-positiv NSCLC.

Anbefaling - Påvist ROS1-positivitet:

• TKI-behandling med entrektinib (600 mg x 1) bør gis i førstelinje inntil progresjon.
• Krizotinib (250 mg x2) inntil progresjon er et alternativ ved intoleranse for entrektinib.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

NTRK-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser".

Genrearrangering som involverer nevrotrofin kinasegener (NTRK1, NTRK2, NTRK3) forekommer med en frekvens på ca 0,24 % ved NSCLC (Westphalen et al., 2021), og forårsaker uttrykk av konstitutivt aktive fusjonsproteiner med tropomyosin-reseptorkinase (TRKA/B/C) som er onkogene drivere av tumorvekst. Flere TRK-hemmere er utviklet, blant andre entrektinib og larotrektinib som begge er EMA-godkjente (Doebele et al., 2020; Hong et al., 2020).

Entrektinib er også aktuell for ROS1-positiv NSCLC (se avsnitt "ROS1-translokasjon"). Entrektinib har indikasjon som monoterapi til pasienter med solide tumorer med påvist NTRK-genfusjon uten tilfredsstillende behandlingsalternativer. Median responsvarighet med entrektinib er rapportert å være 10 måneder, men med vide konfidensintervall (95 % 7,1 måneder til ikke estimerbar), og median PFS 11,2 måneder (Doebele et al., 2020). I denne studien hadde 27 % hjernemetastaser, og 10 av 54 pasienter hadde NSCLC.

I en studie hvor 159 NTRK-positive pasienter (12 med NSCLC) ble behandlet med larotrektinib, fant man en responsrate på 79 %, median responsvarighet på 35 måneder og median PFS 28 måneder (Hong et al., 2020). I denne studien var 31 % av pasientene barn og 8 % hadde hjernemetastaser. Direkte sammenligning av dataene mellom disse to studiene skal man dermed være forsiktig med.

TRK-hemmere har generelt betydelig mindre forekomst av bivirkninger enn cellegift, men vektøkning og anemi er hyppigst rapporterte.

Entrektinib ved NTRK-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrektinib (Rozlytrek) innføres midlertidig som monoterapi til behandling av voksne og pediatriske pasienter fra 12 års alder som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon,

• og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og

• som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer

• som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer

2. Beslutningen er knyttet til en alternativ prisavtale som innebærer at prisen på legemiddelet starter på et redusert nivå og deretter kan følge den dokumenterte effekten.

3. Leverandør skal levere ny dokumentasjon før ny vurdering gjennomføres. En beskrivelse av dokumentasjonen legges fram for Bestillerforum for nye metoder som vurderer om det er tilstrekkelig grunnlag for en ny vurdering.

4. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

5. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Larotrektinib er ikke vurdert av Beslutningsforum.

Pasienter som progredierer på standardbehandling (immunterapi med eller uten kjemoterapi) og som har NTRK-rearrangering bør tilbys TRK-hemmer.

Anbefaling - Påvist NTRK-positivitet:

• TKI-behandling med entrektinib (600 mg x 1) bør gis inntil progresjon.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

MET-aberrasjon

I NSCLC kan forandringer i MET-genet være en primær driver, enten i form av spleise-mutasjoner mellom ekson 13 og 15 («ekson 14-skippingmutasjoner»), eller ved amplifikasjon av genet. Amplifikasjon av genet er også assosiert med primær eller sekundær resistens under behandling med målrettet behandling mot f.eks. EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner. Det er utviklet MET-hemmere, to har markedsføringsgodkjennelse; kapmatinib og tepotinib. Begge har kun indikasjon som andrelinjebehandling ved påvist MET ekson 14-skippingmutasjoner. Krizotinib har også en viss effekt mot MET-forandringer, men er ikke EMA-godkjent for denne indikasjonen.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble pasienter med MET ekson 14-skippingmutasjon behandlet med kapmatinib 400 mg x2 til progresjon (Wolf et al., 2020). 69 av pasientene var tidligere behandlet med 1-2 linjer systemisk behandling, hos disse var responsraten 40 % og responsvarigheten 9,7 mndr. Hos 28 tidligere ubehandlede pasienter var responsraten 68 % og responsvarigheten 12,6 mndr. Perifert ødem og kvalme var hyppigste bivirkninger, hos henholdsvis 51 % og 45 %, de fleste av grad 1-2. Kapmatinib er også studert hos pasienter med MET-aberrasjoner (15 med ekson 14-skippingmutasjon, og 5 med med MET-amplifikasjon) som progredierte på krizotinib (Dagogo-Jack et al., 2021). Reponsraten var 10 % (2 pasienter) og median progresjonsfri overlevelse var 5,5 mndr.

Tepotinib er også aktivt mot MET ekson 14-skippingmutasjoner. I en enarmet fase II-studie ble 152 pasienter (median alder 73,1 år) med MET ekson 14-skippingmutasjon behandlet med tepotinib 450 mg x1 til progresjon (Paik et al., 2020). Responsraten var 45 % både i første og senere linjer, og responsvarighet 11 mndr var også uavnhengig av linje. Et lite antall (n=7) hadde målbare hjernemetastaser iflg RANO-BM, av disse hadde 5 partiell intrakraniell respons. Grad 3 eller verre bivirkninger oppsto hos 25 %, hyppigst uansett grad var ødem, kvalme og diarre.

Verken kapmatinib eller tepotinib er vurdert i Nye metoder-systemet.

Pasienter med MET ekson 14-skippingmutasjoner synes å ha lavere respons på immunterapi enn ikke-MET-mutert NSCLC, uavhengig av PD-L1-uttrykksnivå, og bør derfor neppe behandles med immunterapi alene (Sabari et al., 2018).

KRAS-mutasjon

KRAS-mutasjoner er den hyppigst forekommende genetiske forandringen ved NSCLC. I et nylig publisert materiale (n=1117) fra Norge fant man KRAS-mutasjoner hos 38 % av non-plateepitelkarsinom, og undertypen G12C hos 17 % (Wahl et al., 2021). Flere KRAS-hemmende medikamenter er under utvikling, og ett har markedsføringsgodkjennelse, sotorasib som har aktivitet spesifikt og utelukkende mot KRAS G12C-mutasjoner. I en enarmet fase 2-studie ble sotorasib gitt til KRAS G12C-positive pasienter som hadde progrediert etter minst èn linje systemisk behandling (Skoulidis et al., 2021). Av 126 inkludert pasienter var responsraten 37,1 %, median responsvarighet 11,1 måneder, progresjonsfri overlevelse var 6,8 måneder og median totaloverlevelse 12,5 måneder. I en fase 3-studie, som foreløpig kun er publisert som abstrakt, ble 345 tidligere behandlede KRAS G12C-pasienter randomisert 1:1 mellom sotorasib eller docetaksel (M. L. Johnson et al., 2022). Ett-års progresjonsfri overlevelse var 24,8 % med sotorasib mot 10,1 % med docetaksel, og responsraten var 28,1 % med sotorasib mot 13,2 % med docetaksel. I studien var overkrysning tillatt ved progresjon, og det ble ikke påvist totaloverlevelsesforskjell mellom gruppene.

I begge studier fikk ca 70 % av pasientene bivirkninger av sotorasib, ca 20-30 % var grad 3 eller verre. Hyppigste bivirkninger var diarre, kvalme, fatigue, og økning i leverprøver.

Sotorasib er til vurdering i Nye metoder. Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

Progresjon etter førstelinje platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom)

Dersom immunterapi er gitt i kombinasjon med kjemoterapi, vil aktuell behandling ved progresjon kunne være docetaksel. Effekten av docetaksel etter kombinasjonen immunterapi og platinumdublett er ikke formelt studert, men det er kjent at effekten av konvensjonell cytostatikabehandling etter progresjon på platinumdublett er generelt relativt begrenset. Slikt behandlingsforsøk bør derfor forbeholdes pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og med respons på førstelinje behandling. Pasienter som progredierer under pågående førstelinje behandling har svært lav sannsynlighet for effekt av andrelinje kjemoterapi (Ciuleanu et al., 2012; Cesare Gridelli et al., 2008; Tassinari et al., 2009). Docetaksel er godkjent som annenlinje kjemoterapi ved progresjon eller residiv ved NSCLC. Behandling gis til progresjon eller intolererbare bivirkninger. Studien som bekreftet effekt av andrelinje docetaksel sammenlignet med symptomlindring (BSC), vel å merke etter platinumdublett alene (ikke i kombinasjon med immunterapi) viste en gevinst i median OS fra 4,6 til 7,0 mnd og en 1-års overlevelse på 37 mot 11 % (Shepherd et al., 2000). Studien er definert som en fase III, men kun 104 pasienter var inkludert. Pasienter som hadde fått paklitaksel i førstelinje var ekskludert fra studien, og det er trolig ikke grunnlag for å gi docetaksel som andrelinjebehandling hos progredierende pasienter med plateepitelkarsinom som har fått paklitaksel/karboplatin/pembrolizumab i førstelinje.

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi i kombinasjon med kjemoterapi, og som så progredierer i en behandlingspause eller etter seponering, bør kunne tilbys nytt behandlngsforsøk med immunterapi, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter behandlingsstopp) (Prelaj et al., 2021). Pasienter med progresjon i en enkelt eller fåtallig lokalisasjon (oligoprogresjon) vil kunne ha nytte av lokalbehandling med for eksempel stereotaktisk stråleterapi mens systemisk behandling kontinueres (Rheinheimer et al., 2020).

Progresjon etter førstelinjes monoimmunterapi

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi, og som så progredierer i en behandlingspause eller etter seponering, bør kunne tilbys nytt behandlngsforsøk med immunterapi, ev. i kombinasjon med kjemoterapi, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter behandlingsstopp) (Prelaj et al., 2021).

Dersom kjemoterapi velges, er aktuell behandling for pasienter med adenokarsinom kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC 5) og pemetreksed (500 mg/kvm) hver 3. uke i inntil 4 kurer, etterfulgt eventuelt av pemetreksed monoterapi som vedlikeholdsbehandling inntil progresjon. For pasienter med plateepitelkarsinom er aktuell behandling kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC 5) dag 1 og vinorelbin 25 mg/m² iv dag 1 og 8, men vinorelbin kan gis som tabletter der bruk av intravenøs infusjon ikke anses egnet. Anbefalt dosering vinorelbin 60 mg/m² p.o. Særlig kan dette være hensiktsmessig dag 8 slik at pasienten slipper én reise (Jensen, Osterlind, & Rytter, 2008). Det anbefales inntil 4 kurer, gitt med 3 ukers mellomrom (Helbekkmo et al., 2007; von Plessen et al., 2006). Slik behandling forutsetter god allmenntilstand (ECOG 0-2), men alder i seg selv er ikke begrensende (Azzoli et al., 2009; Hotta et al., 2004). Studier før immunterapi-æraen der slik behandling ble gitt i førstelinje viste at man kunne oppnå en viss overlevelsesøkning og lindring av symptomer (Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, 1995).

Ved ytterligere progresjon kan docetaksel vurderes, men se betraktninger under avsnitt 8.5.1 Progresjon etter førstelinjes platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom) side 140 angående sannsynlighet for effekt.

Progresjon etter førstelinje platinumdublett

Dette er nå kun aktuelt for pasienter som har blitt behandlet med kjemoterapi uten immunterapi i førstelinje, før de nye immun-kombinasjonsbehandlingene ble innført.

Pembrolizumab

PD-1-hemmeren pembrolizumab i dose 2 mg/kg eller 10 mg/kg gitt hver 3. uke ble i en fase III-studie sammenlignet med docetaksel ved PD-L1 positiv sykdom med progresjon etter platinum-basert kjemoterapi (R. S. Herbst et al., 2016). Totaloverlevelsen var forlenget i begge pembrolizumab-behandlete grupper sammenlignet med docetaksel-gruppen. I gruppen som mottok pembrolizumab i dose 2 mg/kg var median OS 10,4 mnd og i docetakselgruppen 8,5 mnd. Effekten var størst i gruppen av pasienter med høyt uttrykk av PD-L1 (>50 %), med median OS 14,9 vs. 8,2 mnd ved dose 2 mg/kg.

Bivirkningsprofilen var i favør pembrolizumab, med 13 % grad 3-5 bivirkninger mot 35 % grad 3-5 i docetaksel-gruppen.

Pembrolizumab har fått markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC med tumor som uttrykker PD-L1 og som tidligere har mottatt minst ett kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner skal også ha fått godkjent behandling for disse mutasjonene før pembrolizumab-behandling. Pembrolizumab har markedsføringsføringstillatelse kun for pasienter som uttrykker PD-L1.

Pembrolizumab gis hver 3. uke til progresjon eller til uakseptabel toksisitet. Evaluering med CT gjøres etter hver 3. kur.

Beslutningsforum vedtok 22.5.17 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda^®) kan innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft etter førstelinjebehandling. Behandlingen skal kun tilbys pasienter med funksjonsstatus som er i tråd med ECOG-status 0-1.»

Nivolumab

PD-1-hemmeren nivolumab dosert 3 mg/kg gitt hver 2. uke ble i to fase III-studier for henholdsvis plateepitelkarsinom (n=272) og ikke-plateepitelkarsinom (n=582) sammenlignet med docetaksel hos pasienter med progresjon etter platinum-basert kjemoterapi (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015). I disse studiene var også pasienter med PD-L1 uttrykk på 0 % var inkludert. Ved plateepitelkarsinom var median totaloverlevelse 9,2 mndr med nivolumab mot 6,0 mndr med docetaksel (J. Brahmer et al., 2015), og ved non-plateepitelkarsinom var tilsvarende tall 12,2 og 9,4 mndr (Borghaei et al., 2015). For pasienter med non-plateepitelkarsinom korrelerte PD-L1-uttrykk og effekt, mens tilsvarende sammenheng ikke ble sett i plateepitelkarsinomgruppen.

Bivirkningsprofilen var i favør nivolumab, med hhv 7 og 10 % grad 3-4-bivirkninger med nivolumab mot 54 og 55 % med docetaksel (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015).

Nivolumab har fått markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert eller eller metastatisk NSCLC som tidligere har mottatt minst ett kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner skal også ha fått godkjent behandling for disse mutasjonene før nivolumab- behandling. Nivolumab har markedsføringstillatelse uavhengig av PD-L1-uttrykk.

Nivolumab gis hver 2. uke med fast dosering 240 mg til progresjon eller til uakseptabel toksisitet. Evaluering med CT gjøres etter hver 4. kur.

Beslutningsforum vedtok 9.6.17, revidert 28.12.17 følgende:

«Nivolumab (Opdivo^®) kan innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft etter førstelinjebehandling. Behandlingen skal kun tilbys pasienter med funksjonsstatus som er i tråd med ECOG-status 0-1».

For PD-L1-negativ sykdom vedtok Beslutningsforum 18.11.19 følgende:

«Nivolumab (Opdivo^®) kan innføres til behandling av voksne pasienter med ikke–småcellet lungekreft av typen plateepitelkarsinom som ikke uttrykker PD-L1 og som tidligere har mottatt kjemoterapi.»

Atezolizumab

PD-L1-hemmeren atezolizumab dosert 1200 mg gitt hver 3. uke ble i en fase III-studie sammenlignet med docetaksel hos pasienter med progresjon etter platinum-basert kjemoterapi (Rittmeyer et al., 2017). Totaloverlevelsen var forlenget i atezolizumab-behandlet gruppe sammenlignet med docetaksel-gruppen, henholdsvis 13,8 versus 9,6 måneder. I gruppen av pasienter med >1 % PD-L1-uttrykk på enten tumorceller eller immunceller var median OS 15,7 vs. 10,3 måneder, mens i gruppen uten PD-L1-uttrykk på verken tumor- eller immunceller var totaloverlevelsen henholdsvis 12,6 måneder med atezolizumab mot 8,9 måneder med docetaksel.

Bivirkningsprofilen var i favør atezolizumab, med 15 % grad 3-4 bivirkninger mot 43 % grad 3-4 i docetaksel-gruppen.

Atezolizumab har fått markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert eller eller metastatisk NSCLC som tidligere har mottatt minst ett kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner skal også ha fått godkjent behandling for disse mutasjonene før atezolizumab- behandling. Atezolizumab har markedsføringstillatelse uavhengig av PD-L1-uttrykk. Nylig ble dosering hver 2. uke (840 mg) eller hver 4. uke (1680 mg) også innvilget markedsføringstillatelse.

Atezolizumab kan gis hver 3. uke (1200 mg) eller hver 4. uke (1680 mg) til progresjon eller til uakseptabel toksisitet. Evaluering med CT gjøres etter hver 3. kur.

Beslutningsforum vedtok 2.2.18 følgende:

Atezolizumab (Tecentriq^®) kan innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft - etter tidligere behandling med kjemoterapi.»

Beslutningsforum vedtok 30.3.20 følgende:

Atezolizumab (Tecentriq^®) kan innføres til behandling av PD-L1 negativ ikke-småcellet lungekreft til pasienter med plateepitelkarsinom og som tidligere har mottatt kjemoterapi. Legemiddelet kan tas i bruk etter neste anbud som er gyldig fra 1. april 2021.

På grunn av prisforskjeller anbefales atezolizumab som førstevalg hos tidligere cytostatika-behandlede pasienter med PD-L1-positiv sykdom. Nivolumab er andrevalg, pembrolizumab er tredjevalg. Ved PD-L1-negativ sykdom er kun nivolumab besluttet innført inntil atezolizumab også kan benyttes fra 1. april 2021.

Pasienter i god allmenntilstand, med progresjon etter immunterapi i andrelinje, kan vurderes for kjemoterapi med docetaksel.

Anbefaling - behandling ved progresjon:

• Pasienter som har respondert på førstelinje monoimmunterapi/immunkjemoterapi kan rebehandles dersom initial respons og progresjon >3 mndr etter behandllingsstopp
• Pasienter som har fått kombinasjonsbehandling immunterapi + kjemoterapi i førstelinje kan vurderes for docetaksel.
• Pasienter som har fått monoimmunterapi i førstelinje kan vurderes for platinumdublett i andrelinje, og ev. docetaksel i tredjelinje.
• Pasienter som progredierer etter førstelinjes kjemoterapi bør vurderes for immunterapi.
• Pasienter som har fått kjemoterapi i førstelinje og immunterapi i andrelinje og som igjen progredierer kan vurderes for tredjelinjes kjemoterapi med docetaksel.

Bivirkninger ved immunterapi

Bivirkningene ved immunterapi er generelt milde, men kan være alvorlige. Spesielt bør man være oppmerksom på pneumonitter, kolitter og ulike endokrinopatier (inkludert hypofysitt). Også nevrologiske bivirkninger forekommer (Sechi & Zekeridou, 2021). Pasienter bør monitoreres med regelmessige blodprøver inkludert thyreoideastatus og leverparametre. I de kliniske studier som ligger til grunn for godkjenningen av preparatene har følgende pasientgrupper ofte vært ekskludert: Pasienter med symptomgivende CNS-metastaser, HIV, hepatitt B- eller C-infeksjon, aktiv autoimmun sykdom, interstitiell lungesykdom, tidligere pneumonitt som har krevd systemisk steroidbehandling, tidligere alvorlig hypersensitivitetsreaksjon på et annet antistoff og pasienter som får immunosuppressiv behandling (inklusiv steroidbehandling). Behandling av slike pasienter må skje bare etter en nøye vurdering av risikoforholdene. Det er data som tyder på at organtransplanterte har en høy risiko for rejeksjon på behandling med immunsjekkpunktbehandling, men det er også eksempler på at nyretransplanterte kan profitere på slik behandling (Manohar, Thongprayoon, Cheungpasitporn, Markovic, & Herrmann, 2020).

Hyppigst forekommer tyreoideaforstyrrelse som ofte kan kreve tyroksin-substitusjon. I slike tilfeller, eller ved andre endokrinologiske bivirkninger bør endokrinolog konsulteres. De fleste non-endokrinologiske bivirkninger skal behandles med steroider, ved alvorlige grader startes høye doser (tilsvarende prednisolon 1-2 mg/kg kroppsvekt, med gradvis nedtrapping). Alvorlig kolitt kan kreve tillegg av infliksimab, mens levertoksisitet kan kreve tillegg av mykofenolsyre (Cellcept^®). Infliksimab må unngås ved immunmediert hepatitt, pga medikamentets levertoksisitet. Relevant spesialist bør kontaktes. Flere gode artikler omtaler immunrelaterte bivirkninger og håndtering av disse (J. R. Brahmer et al., 2021; D. B. Johnson, Chandra, & Sosman, 2018).

ESMO har publisert oppdatert informasjon om vurdering og håndtering av bivirkninger med immunterapi: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Legg merke til at alvorlige bivirkninger av immunterapi forekommer langt hyppigere når PD-(L)1-hemmere kombineres med CTLA4-hemmer (ipilimumab), noe som benyttes ved melanom, men sjelden ved lungekreft.

Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling

Det foreligger ingen gode data på hva som er riktig behandlingslengde med immunterapi ved ikke-småcellet lungekreft. Ulike studier har hatt ulikt oppsett angående dette:

• Studier med pembrolizumab:
  • Keynote 001 (fase I-studie): ingen stopp (Garon et al., 2015)
  • Keynote 010 (2. linje): inntil 24 mndr (R. S. Herbst et al., 2016)
  • Keynote 024 & 189 (1. linje): inntil 35 sykluser (2 år) (Gandhi & Garassino, 2018; Reck et al., 2016)
• Studier med nivolumab:
  • CheckMate 003 (fase I-studie): inntil 2 år (96 uker) (Gettinger et al., 2018)
  • CheckMate 017 & 057 (2. linje): ingen stopp (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015)
  • CheckMate 153: randomisert ved 1 års behandling til enten stopp (uansett respons-status) og evt rebehandling ved progresjon, eller kontinuering (D. Spigel et al., 2017)
• Studier med atezolizumab:
  • Poplar/OAK (2. linje): ingen stopp (Fehrenbacher et al., 2016; Rittmeyer et al., 2017)
  • IMpower150 (1. linje): ingen stopp (Socinski et al., 2018)
• Studier med avelumab:
  • Javelin 200 (2. linje): ingen stopp (Barlesi et al., 2018)
• Studier med durvalumab:
  • Pacific (vedlikeholdsbehandling etter kjemoradiasjon stadium III): 1 år (Antonia et al., 2018)

Ingen data fra disse studiene støtter at lengre enn 2-års behandlingsvarighet gir bedre utkomme enn inntil 2-års varighet. Av de som var behandlet i CheckMate 003-studien hadde 75 % av de som levde i 5 år etter studiestart ikke mottatt annen behandling etter behandlingsslutt i studien (Gettinger et al., 2018). Fra CheckMate 153 kan man få inntrykk av at 1 år er for kort, da de som kontinuerte behandling utover 1 år hadde bedre PFS (HR 0,42) mens OS ikke er rapportert statistisk signifikant forskjellig (OS HR = 0.63 (95 % KI: 0,33-1,20)). Verdt å merke seg er at 56 % av de som stoppet hadde enten komplett eller partiell respons, mot 70 % av de som ble randomisert til kontinuerende behandling. Denne studien er fortsatt kun publisert som et abstrakt fra ESMO 2017 (D. Spigel et al., 2017).

Toksisitet (og kostnader) øker med behandlingslengde. Det er viktig å være klar over at det er en korrelasjon mellom respons og bivirkninger, og at man derfor ikke bør ha for høy terskel for å avslutte behandling ved bivirkninger (Teraoka et al., 2017). I en slik situasjon er det neppe grunnlag for å starte immunterapi igjen før det ev. er tegn til progresjon.

Data fra pembrolizumab-behandlet malignt melanom viser at pasienter som avslutter behandling etter oppnådd komplett respons og en behandlingsvarighet på minst 6 måneder, får en vedvarende respons (Robert et al., 2018). Om dette kan ekstrapoleres til lungekreft er foreløpig ikke helt avklart, men erfaring fra klinisk praksis gjør at det ikke er usannsynlig.

Per i dag synes derfor en rimelig anbefaling å være at pasienter kan tilbys inntil 2 års behandling med immunterapi, men at kortere behandlingsvarighet kan være aktuelt både hos pasienter som oppnår komplett respons tidligere, og hos pasienter som utvikler vesentlige bivirkninger.

Immunrelaterte bivirkninger kan oppstå også i tiden etter avsluttet immunterapi. Pasienter bør også følges for tilbakefall. Et forslag til kontrollalgoritme kan derfor være klinisk kontroll inkludert endokrinologi-prøver 6 uker etter siste kur (dersom ikke spesifikke bivirkninger krever tidligere kontroll), og kontroll med CT (regioner med tidligere kjent sykdom) 3 måneder etter siste kur. Deretter kan klinisk kontroll hver 3. måned og CT hver 6. måned være et aktuelt oppfølgningsregime, og lengre intervall etterhvert.

Epikrisen skal gi informasjon om mulige bivirkninger og komplikasjoner som fastlegen bør være oppmerksom på. Spesielt er dette viktig under og etter immunterapi.

Vaksinering, kortisonbruk og komorbiditet relatert til immunterapi

Pasienter som behandles med PD-1/PD-L1-hemmere bør følge standard vaksineringsprogram som foreslått av Folkehelseinstituttet, dvs influensavaksine årlig, og pneumokokkvaksine med påfyll hvert 10. år. Det foreligger ikke data som tyder på økte bivirkninger eller lavere effekt hos pasienter som behandles med immunterapi (Wijn et al., 2018).

Det er generelt anbefalt at kortikosteroider bør minimaliseres under pågående immunterapi fordi man har fryktet at steroider kan redusere effekten av slik behandling. De fleste studier har derfor hatt daglig inntak av 10 mg prednisolon eller tilsvarende, som maksimalt tillatt dose. Verdt å merke er Keynote 189-studien (kjemoterapi + pembrolizumab i førstelinje) som hadde protokollert bruk av deksametason 4 mg x2 fra dag -1 til dag +1 under alle kurer hvor pemetreksed ble gitt (Gandhi & Garassino, 2018). Selv om det er studier som viser at høydosert steroidbruk ved oppstart immunterapi er assosiert med dårligere progresjonsfri overlevelse (også i multivariatanalyser), kan det tenkes at dette er som følge av årsaken til steroid-bruken, og ikke nødvendigvis på grunn av steroid-dosen per se (Arbour et al., 2018; Ricciuti et al., 2019).

Selv om data foreløpig er sparsomme, er det indikasjoner på at pasienter med autoimmune sykdommer kan risikere økt forekomst av bivirkninger ved bruk av PD-1/PD-L1-hemmere. Hyppigst er milde varianter, som oppbluss av symptomer fra ledd og hud («flare») (Leonardi et al., 2018), men alvorlige bivirkninger kan også oppstå. Pasienter som allerede står på høydoserte steroider kan være vanskelig å behandle skulle en immunmediert toksisitet oppstå (og kan ha redusert effekt av immunterapi, som nevnt over). Men pasienter med velkontrollerte autoimmune sykdommer bør vurderes for immunterapi om dette er indisert – og etter grundig diskusjon med pasienten om mulige effekter (som ansees likeverdige som hos pasienter uten autoimmun sykdom), bivirkninger og evt alternative behandlingsstrategier. Det anbefales tett kontakt med aktuell spesialist for å vurdere optimal behandling (som unngåelse av systemisk immunsuppresjon om mulig), samt forebygge, evt behandle eksaserbasjoner av underliggende sykdom. For en grundig og oppdatert diskusjon, se (Kennedy, Bhatia, Thompson, & Grivas, 2019).

Anbefaling - Spesifikt vedrørende immunterapi:

• Spesiell årvåkenhet angående bivirkninger ved immunterapi er nødvendig. Fastlege og andre samarbeidspartnere må være informert.
• Immunterapi anbefales ikke gitt utover 24 måneder.
• Kortere behandling enn 24 måneder kan vurderes hos pasienter med komplett respons og/eller bivirkninger.
• Steroidbruk skal minimeres, men utelukker ikke immunterapi. 
• Autoimmune sykdommer eller organtransplantasjon er ingen absolutt kontraindikasjon mot immunterapi, men krever spesiell omtanke.

Bevacizumab (Avastin^®) er testet i flere fase III-studier ved avansert NSCLC. På grunn av tilfeller med fatal blødning hos pasienter med plateepitelkarsinom gis behandlingen ikke til pasienter med predominant plateepitelkarsinom. En amerikansk studie testet karboplatin-paclitaksel +/- bevacizumab der bevacizumab ble gitt inntil progresjon. Det ble funnet signifikant, men moderat økt median OS i bevacizumab armen (12.3 vs 10.3 mnd) (Sandler et al., 2006). En europeisk studie med cisplatin-gemcitabin+/- bevacizumab viste lik totaloverlevelse i begge armer (Reck et al., 2010). Det er dermed lite evidens for at bevacizumab er nyttig ved ikke-småcellet lungekreft sammen med kun kjemoterapi. Imidlertid er det nå vist at bevacizumab i kombinasjon med immunterapi (atezolizumab) og kjemoterapi gir overlevelsesgevinst  (Socinski et al., 2018). Spesielt er dette vist hos pasienter med EGFR- eller ALK-positiv sykdom etter progresjon på målrettet behandling (Reck et al., 2019), og denne behandlingen er nå innført (se kapittel Målrettet behandling).

Den orale proteinkinase-hemmeren nintedanib (Vargatef^®) har markedsføringstillatelse i kombinasjon med docetaksel til andrelinjebehandling av adenokarsinom. En fase III-studie randomiserte NSCLC-pasienter til enten docetaksel og nintedanib, eller docetaksel og placebo (Reck, Kaiser, et al., 2014). I totalgruppen var det ingen statistisk signifikant forskjell i totaloverlevelse. I subgruppen med adenokarsinom var det en statistisk signifikant, men beskjeden forskjell på 12,6 mot 10,3 måneder (p=0,036) i favør av nintedanib. Det var noe mer bivirkninger i gruppen som fikk nintedanib. Nintedanib har ikke vært til vurdering i Nye metoder.

VEGF-R-hemmeren ramucirumab (Cyramza^®), som er et antistoff, har også markedsføringstillatelse i kombinasjon med docetaksel til andrelinjebehandling av NSCLC. I en fase III-studie ble over 1253 NSCLC-pasienter randomisert til enten docetaksel og ramucirumab, eller docetaksel og placebo (Garon et al., 2014). Det var en statistisk signifikant, men beskjeden forskjell i totaloverlevelsen på 10,5 mot 9,1 måneder i favør av ramucirumab (HR 0,86, p=0,023). Det var noe mer bivirkninger i gruppen som fikk ramucirumab. Ramucirumab har ikke vært til vurdering i Nye metoder.

Anbefaling - Angiogenesehemmere:

• Angiogenesehemmere anbefales ikke ved NSCLC bortsett fra bevacizumab i kombinasjon med immunterapi og kjemoterapi hos EGFR- eller ALK-muterte etter progresjon på målrettet behandling.

Metastaser til skjelett fra lungekreft er hyppig forekommende og er forbundet med høy morbiditet (Tsuya, Kurata, Tamura, & Fukuoka, 2007). Basert hovedsakelig på studier med bryst- og prostatakreftpasienter er det vist at behandling med bisfosfonater eller denosumab kan gi en viss reduksjon av skjeletthendelser som patologiske brudd, tverrsnittslesjoner, hyperkalsemi og smerter. Det er lite data på lungekreftpasienter. En nylig oversiktsartikkel som gjennomgikk all tilgjengelig litteratur konkluderer at det ikke eksisterer høykvalitets-evidens på at zoledronsyre eller denosumab har effekt på skjelettrelaterte smerter eller livskvalitet hos lungekreftpasienter (Hendriks, Hermans, van den Beuken-van Everdingen, Hochstenbag, & Dingemans, 2016). Bruk av slike medikamenter kan derfor ikke anbefales utenom kliniske studier.

For bruk av disse medikamentene ved hyperkalsemi, se kapittel "Hyperkalsemi".

Anbefaling - Beinresorpsjonshemmere:

• Bisfosfonater eller denosumab anbefales ikke som rutinebehandling mot skjelettmetastaser ved lungekreft.

Tumorrettet behandling via bronkoskop er en viktig del av palliasjon ved lungekreft, og gir raskere lindring av dyspné og hemoptyse enn konvensjonell stråling og cytostatika.

Svulster i de sentrale luftveier kan nås med bronkoskopet, og intraluminale masser kan raskt og effektivt reduseres med laser, elektrokoagulasjon, argon plasma koagulasjon eller kryoterapi (Bolliger, Sutedja, Strausz, & Freitag, 2006). Ved ekstern kompresjon av trakea eller hovedbronkier kan det gjøres endobronkial stenting.

Ved tumorvekst i bronkialveggen er endobronkial brakyterapi en effektiv behandling som kan anvendes selv om pasienten tidligere har fått ekstern strålebehandling i området.

Alle intervensjonsbronkoskopiske metoder kan kombineres og de kan komplettere andre palliative tiltak som ekstern radioterapi og cytostatika.

Indikasjoner

Intervensjonsbronkoskopi er i de fleste tilfeller en palliativ behandling, og pasientene bør ha en viss forventet levetid etter en eventuell prosedyre. Effekten av behandlingen er sannsynligvis best når tumoren er nyoppdaget, og man fortsatt har andre behandlingsmuligheter (ekstern stråling og kjemoterapi).

Intraluminalt voksende tumor

Neodymium-doped yttrium aluminium garnet (Nd-YAG) laser har skjærende og koagulerende egenskaper velegnet for fjerning av svulstvev i trakea, hovedbronki, samt bronkialostier på lobusnivå. Argon plasma koagulasjon, elektrokoagulasjon samt kryoterapi brukes også for fjerning av intraluminale svulster, men sistnevnte har ikke umiddelbar vevsreduserende effekt. Ved store tumormasser er mekanisk debulking med stivt bronkoskop etter forutgående laserkoagulasjon for å redusere blødningsfaren effektivt, og forkorter operasjonstiden (Wahidi et al., 2007).

Tumorvekst i luftrørsveggen

Brakyterapi (Vergnon, Huber, & Moghissi, 2006) kan brukes ved tumorvekst i luftrørsveggen og kan ha god effekt på hemoptyse og dyspné som følge av tumorforårsaket luminal obstruksjon. Behandlingen gjennomføres i lokalbedøvelse, med bronkoskopisk nedføring av et tunnellert kateter forbi det aktuelle tumorområdet. En radioaktiv kilde (Iridium 192) føres deretter ned i kateteret og beveges trinnvis forbi svulsten over et på forhånd oppmålt område. Hemostatisk og palliativ dose er typisk 10-15 Gy gitt over 2-3 sesjoner, mens stråling med kurativ intensjon gis som 15-25 Gy over minst 3 sesjoner. Denne teknikken er kun tilgjengelig ved Haukeland universitetssjukehus.

Ytre kompresjon

Kritisk luftveiskompresjon pga. ekstern tumor eller lymfeknutemasser (> 50 % obstruksjon) krever nedlegging av stent. Innleggelse av metallgitterstenter er en relativt enkel prosedyre, som vanligvis gjøres med fleksibelt bronskoskop under gjennomlysning. Innleggelse av silikonstenter krever instrumentering med stivt bronkoskop (Ernst, Feller-Kopman, Becker, & Mehta, 2004).

Metallgitter- eller nitinol-stenter har den fordel at de sitter godt, såfremt dimensjonen er stor nok. Stentene er fleksible og tilpasser seg en slynget eller konisk formet luftvei, og er derfor mest brukt ved maligne lidelser.

Udekkede metallgitterstenter blir etter hvert dekket av slimhinne, og er vanskelige å fjerne når de har sittet noen måneder, mens dekkede metallgitterstenter eller hybridstenter kan fjernes selv etter mange måneder.

Silikonstenter er billige, men er mer utsatt for dislokasjon, og pasientene må inhalere saltvann og ev. beta-2-agonister eller mukolytika på forstøver et par ganger daglig, fordi de ellers lett går tett av inntørket sekret, siden det ikke skjer noen fukting av luft eller sekret inne i stenten (Wahidi et al., 2007).

Stenting kan også være aktuelt ved destruksjon av luftrørsveggen eller fistler til pleura eller spiserør. Ved trakeoøsofagale fistler stentes øsofagus vanligvis først, deretter eventuelt også trakea, dersom fistelen ikke kan tettes fra øsofagus. Ved stenting av øsofagus kan tumor og stent komprimere luftveiene, noe som kan nødvendiggjøre nedleggelse av stent i luftveiene.

Hemoptyse

Rundt 30 % av pasienter med lungekreft får hemoptyse i sykdomsforløpet (Cavaliere, Venuta, Foccoli, Toninelli, & La Face, 1996). Nd-YAG laser er en etablert metode for koagulasjon av tumorkar og penetrerer 5-10 millimeter ned i svulsten. Dette kan gi langvarig kontroll av blødning. Argon plasma koagulasjon virker kun i tumoroverflaten, men kan brukes når blødningskilden er vanskelig å identifisere. Effekten er god og metoden trygg med tanke på perforasjon av bronkialveggen.

Ved betydelig perifer blødning kan man plassere en bronkus-blokkerende ballong gjennom bronkoskopets arbeidskanal (Ernst et al., 2004). Denne kan ligge nede mens blødningen håndteres på annen måte (bronkialarterieembolisering, kirurgi, strålebehandling).

Brakyterapi kan også være et alternativ ved hemoptyse (se kapittel "Bronkoskopisk intervensjon", avsnitt "Tumorvekst i luftrørsveggen").

Behandlingsresultater

Effekten av endoskopisk intervensjon er avhengig av tumors lokalisasjon og graden av obstruksjon. Sentral luftveisobstruksjon er vanskelig å diagnostisere, og pasientene kommer ofte til utredning og behandling når det allerede foreligger en kritisk sentral luftveisobstruksjon (Ernst et al., 2004). Effekten av endoskopisk intervensjon kan være god idet pasienter kan gå fra å være sengeliggende og surstofftrengende til å være oppegående innen få timer.

Effekten av endoskopisk intervensjon inntreffer nærmest umiddelbart etter prosedyren, mens stråleterapi og cytostatika som regel først har effekt etter noen uker. Særlig har dette betydning for pasienter med kort forventet levetid. Symptomlindrende behandling bør derfor tilbys tidlig, slik at ikke pustebesvær og residiverende lungeinfeksjoner reduserer livskvaliteten unødig. Det er viktig å følge opp endoskopisk intervensjon med ekstern stråleterapi mot en sentralt sittende lungetumor, for å forlenge behandlingseffekten.

Endobronkial behandling gis før ekstratorakal stråling pga. grunn fare for endobronkialt ødem og inflammasjon (Wahidi et al., 2007).

Organisering av tilbudet i Norge

Et senter for intervensjonsbronkologi bør kunne tilby behandling for indikasjonene listet over: avsnitt "Indikasjoner". For øyeblikket er det kun Rikshospitalet, Haukeland universitetssjukehus og St. Olavs Hospital som tilbyr slik behandling. Disse avdelingene har noe forskjellig profil på tilbudet. Rikshospitalet legger ned silikon- og metallstenter ved luftveiskreft og benigne tilstander, mens Haukeland legger metallstenter hos pasienter med malign sykdom. Brakyterapi gjøres bare på Haukeland. Alle avdelinger tilbyr Nd-YAG-laserbehandling. Et senter for intervensjonsbronkologi bør ha et stort nedslagsområde for å oppnå høyt nok volum av prosedyrer, og anbefales derfor ikke etablert utenom universitetssykehus.

Henvisning

Når skal pasienter henvises?

Pasienter med inoperabel lungekreft bør vurderes for endoskopisk intervensjon ved affeksjon av sentrale luftveier, det vil si trakea, hovedbronkier eller stammebronkus (Cavaliere et al., 1996). Pasienter med endoskopisk synlige kreftforandringer i overlappene bør også følges nøye. Svulster i overlappen kan vokse raskt endobronkialt ut i hovedbronkus hvor det kan oppstå totalatelektase. Disse pasientene bør kontrolleres med bronkoskopi, for å starte behandling før totalatelektase er utviklet. Pasientene bør henvises til intervensjon før mer enn 50 % av lumen av hovedbronkus er obstruert. Når atelektase først har oppåstått, er det teknisk vanskelig å gjenåpne luftveiene.

Hvilke pasienter skal henvises?

Pasienter med ikke småcellet lungekreft, og endobronkiale metastaser fra for eksempel nyre-, hypofarynx- eller colon-karsinomer eller fra malignt melanom kan være kandidater for intervensjonsbronkoskopi (Cavaliere et al., 1996).

Intervensjonsbehandling er imidlertid sjelden indisert ved småcellet lunge-karsinom, på grunn av den raske og gode responsen på cytostatika primært, og på grunn av svært kort forventet levetid ved residiv. Dersom kreft-veksten er langsom, vil endoskopisk intervensjon også være aktuelt hos denne pasientgruppen.

Endobronkiale karsinoider er i en særstilling, fordi behandlingen av disse kan ha et kurativt siktemål. Dette forutsetter at det ikke er tumorvekst utenfor bronkus (Brokx et al., 2007). Langtidsprognosen er god.

Adenoid cystisk karsinom er likeledes i en særstilling, ettersom disse pasientene har lang forventet levetid, ofte 10-20 år, og har god nytte av endoskopiske intervensjoner. Disse pasientene trenger ofte flere prosedyrer.

Anbefaling - Bronkoskopisk intervensjon:

• Pasienter med inoperabel malign sentral luftveisobstruksjon bør evalueres med tanke på endoskopisk intervensjon.
• CT toraks og bronkoskopi bør alltid inngå i evalueringen av pasientene med tanke på anatomiske forhold som lengde og type av lesjon, mottakerforhold i distale luftveier, og intakt pulmonalsirkulasjon.
• Tumorrettet behandling via bronkoskop har umiddelbar symptomatisk effekt, hvilket er viktig hos pasienter med relativt kort forventet levetid.

Det foreligger begrenset litteratur og ingen klare anbefalinger for hvor tett oppfølgingen skal være ved ikke kurerbar sykdom (Reck, Popat, et al., 2014). Alder, allmenntilstand, progresjonshastighet, symptomer og pasientens preferanser vil variere, derfor må kontrollopplegget tilpasses individuelt. Som hovedregel bør pasientene henvises til lokalt palliativt team og de bør oppfordres til kontakt med fastlege, kreftkoordinator og kommunale sykepleietjenester.

Målet for kontrollene er å:

• Bidra til god livskvalitet og god symptomlindring
• Sørge for rask innsetting av palliative tiltak
• Sørge for god samhandling på tvers av profesjoner og nivå i helsetjenesten
• Identifisere pasienter som kan ha nytte av ytterligere behandlingslinjer

Kontroll etter 1. linje

God behandlingsrespons og god allmenntilstand gir grunnlag for å planlegge rebehandling ved progresjon. Derfor anbefales tett oppfølging etter førstelinjebehandling, avhengig av individuell behandlingsstrategi og muligheter for rebehandling.

Bildemodalitet velges ut fra tumors beliggenhet og vekstmønster. Hovedprinsipp er CT-toraks/øvre abdomen ved responsevalulering og før neste behandlingslinje.

Ved kontrollene ellers er det vanlig å veksle mellom CT og røntgen toraks avhengig av tumors beliggenhet og behandlingsstrategi. Hos pasienter med ECOG 2-3 foreligger generelt ikke evidens for nytte av andrelinjebehandling, og formodentlig ingen nytte av rutinemessige bildeundersøkelser.

Kontroll etter ytterligere behandlingslinjer

Radiologisk kontroll vurderes individuelt hver 6-12 uke hos dem med god behandlingsrespons og god allmenntilstand (ECOG 0-1), med tanke på rask iverksetting av neste linjebehandling.

Valg av bildemodalitet vurderes individuelt, avhengig av symptomer, tumorvekst og beliggenhet.

Anbefaling - Kontrollopplegg etter ikke-kurativ behandling:

• Pasienter med inkurabel lungekreft bør ha et aktivt og individuelt tilpasset kontrollopplegg.
• Etter førstelinjebehandling anbefales individuelt tilpasset relativt tett kontrollopplegg.

SCLC T1-4N0-3M0 innebærer en tumorutbredelse som begrenses til en hemitoraks, men kan maksimalt inkludere regionale lymfeknutemetastaser til hilære, mediastinale og supraklavikulære regioner både ipsi- og kontralateralt.

SCLC T1-4N0-3M0 er potensielt kurerbar. Responsrater etter konkomitant kjemoradioterapi er 70-90 % og 2- og 5-års overlevelse er respektive 40 % og 20-25 % i store randomiserte studier og metaanalyser. Den kurative behandlingen er multimodal og innebærer platinumbasert kjemoterapi, konkomitant stråleterapi og påfølgende profylaktisk hjernebestråling (Simon, Turrisi, & Physicians, 2007). I tillegg skal pasienter med T1-2N0 svulster vurderes for primær lungekirurgi (Schreiber et al., 2010).

Pasientene bør informeres om at røyking øker komplikasjonsrisiko etter lungekreftkirurgi og kan svekke effekt av strålebehandling.

Pasienter i stadium I (cT1-2N0) skal utredes mht mulighet for kirurgisk reseksjon med kurativt siktemål. Muligheten for okkult nodal sykdom må utelukkes (Früh et al., 2013; Lad et al., 1994; B. J. Schneider, Saxena, & Downey, 2011; M. Sørensen, Pijls-Johannesma, Felip, & Group, 2010). Kun ca. 5 % av pasienter med SCLC er i stadium I (Ignatius Ou & Zell, 2009; Yu, Decker, Detterbeck, & Wilson, 2010). I tillegg indikerer norske kreftregisterdata at for få SCLC pasienter får tilbud om kirurgi (Rostad et al., 2004).

Før ev. kirurgi må pasientene gjennomgå følgende undersøkelser for å utelukke regionale og fjernmetastaser. (Se kapittel "Diagnostikk og utredning"):

• Ekstratorakale metastaser må være utelukket ved MR caput og PET-CT
• Okkult nodal sykdom (N+) i toraks må utelukkes ved PET-CT. Ved positive funn følges dette opp med negativ staging i mediastinum (EBUS/EUS/mediastinoskopi)

Etter komplett kirurgisk reseksjon, helst lobektomi, kan etterfølgende behandling vurderes. Det foreligger lite studiedata, og internasjonale retningslinjer varierer noe (Zeng et al., 2022).

• Alle retningslinjer anbefaler postoperativ kjemoterapi, 4 kurer cisplatin/etoposid
• Ved påvist patologiske N2-lymfeknuter eller ufri rand (R1/2) synes alle å være enige om at postoperativ torakal stråleterapi bør vurderes gitt konkomitant med kjemoterapi. Postoperativ stråelterapi ved N1-lymfeknuter anbefales i noen retningslinjer, men for eksempel ikke av ASTRO.
• Profylaktisk hjernebestråling anbefales vurdert i de fleste retningslinjer, mens for eksempel de spanske retningslinjer ikke anbefaler slik hjernebestråliing. Dersom man etter diskusjon med pasienten vil tilby slik behandling vil 2,5 Gy x10 være mest aktuelt.

Multimodal behandling til denne gruppen har gitt 49-57 % 5-års overlevelse (Bischof et al., 2007).

Anbefaling - Kirurgisk behandling av SCLC:

• Pasienter med stadium I svulster (T1-2N0) bør, på grunnlag av grundig utredning, vurderes for kirurgisk reseksjon. 
• Startutredning er som regel CT toraks inkl. øvre abdomen. Kirurgi forutsetter videre negativ MR caput og PET-CT. Ved mistanke om positive glandler i toraks må dette utelukkes med EBUS/EUS/mediastinoskopi.
• Postoperativt gis adjuvant 4 kurer kjemoterapi og deretter vurdering av profylaktisk hjernebestråling. 
• Ved stor risiko for perioperative komplikasjoner er kombinert kjemoradioterapi, ev. stereotaksi, et alternativ til kirurgi. 
• Hvis det peroperativt er påvist mediastinal patologi eller det ikke er utført systematisk lymfeknutedisseksjon, kan det gis postoperativ torakal strålebehandling som ved LS-SCLC. Denne bør starte innen 20-28 dager fra kjemoterapistart.

Medikamentell behandling

Cellegift er viktig ved LS-SCLC. Det anbefales cellegift i form av 4 kurer etoposid/platinum, fortrinnsvis etoposid/cisplatin (Früh et al., 2013).

Vedlikeholdsbehandling er ikke anbefalt (Sculier et al., 1998).

I likhet med andre studier, viste en norsk randomisert multisenterstudie at kombinasjonen cisplatin og etoposid gir signifikant bedre, og oftere varig overlevelse, enn ikke-platinumkombinasjon (Stein Sundstrom et al., 2002).

Cisplatin bør velges ved kurativ behandling av LS-SCLC, men kan erstattes av karboplatin ved intoleranse for cisplatin, redusert nyrefunksjon, klart redusert allmenntilstand eller betydelig komorbiditet. Karboplatin doseres AUC 6, eventuelt AUC 5 ved toksisitet.

PV-regime

Det gis fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate.

Anbefalt hydreringsregime

Prehydrering: 1-2 liter (avhengig av hydreringsgrad/nyrefunksjon) NaCl over 2 timer. Etoposid tilsettes i 500 ml NaCl og gis siste halvtime av prehydrering. Cisplatin gis i 1000 ml NaCl over 2 timer. Posthydrering 1000 ml NaCl over 1 time. Total infusjonstid 5 timer, total væske: 3,5-4,5 liter. Akynzeo anbefales for å unngå drikkebegrensende kvalme.

Dag 2-3 gis etoposid i 500 ml NaCl med 500 ml NaCl skyll. Kreatinin måles dag 2-3 for å vurdere nyrefunksjon.

Eventuell dosejustering

Siden behandlingsmålet er kurativt etterstrebes optimal behandlingsintensitet. G-CSF anbefales ikke, pga manglende evidens for økt overlevelse, og betydelig økt toksisitetsrisiko ved bruk av vekstfaktor kombinert med kjemoradioterapi ved SCLC (Bunn et al., 1995).

Om det tilkommer lave nøytrofile- og trombocyttverdier utsettes og eventuelt reduseres kur i henhold til følgende skjema:

Dersom kur må utsettes mer enn en uke bør neste kur vurderes redusert med 20 %.

Anbefaling - kjemoterapi ved LS-SCLC:

• Pasienter med LS-SCLC tilbys fire kurer cisplatin/etoposid.
• Karboplatin kan erstatte cisplatin ved redusert nyrefunksjon, redusert hørsel/tinnitus, redusert allmenntilstand (ECOG 2-3), eller ved signifikant komorbiditet.

Strålebehandling

Torakal strålebehandling

Metaanalyser har vist at tillegg av torakal strålebehandling (TRT) ved LS-SCLC bedrer lokal kontroll (25-30 % residivreduksjon) og øker 3-årsoverlevelsen med 5,4 %. I tillegg er effekten størst blant pasienter yngre enn 60 år (Pignon et al., 1992).

Kliniske studier og en Cochrane-gjennomgang har vist at tidlig strålebehandling (konkomitant med kjemoterapi) gir bedre effekt enn strålebehandling gitt etter avsluttet kjemoterapi (Pijls-Johannesma, De Ruysscher, Lambin, Rutten, & Vansteenkiste, 2005). Det anbefales konkomitant TRT og kjemoterapi, med TRT oppstart ved/like etter 2. kur (Früh et al., 2013).

Konkomitant akselerert hyperfraksjonert TRT resulterte i økt 5-års overlevelse (26 % vs 16 %), men også klart mer grad 3-4 øsofagitt enn normofraksjonert TRT (Turrisi et al., 1999). Andre studier, inkludert en norsk har imidlertid ikke vist forskjell i overlevelse mellom normo- og hyperfraksjonert TRT (Grønberg et al., 2016; Steven E. Schild et al., 2004). Den norske studien viste en trend mot økt median overlevelse ved hyperfraksjonert (1,5 Gy x 2 x 15) sammenlignet med standard akselerert (2,8 Gy x 15) bestråling, og bivirkningene var ikke høyere i den hyperfraksjonerte armen.

De første resultatene av den oppfølgende, nordiske studien på LS SCLC (THORA) er nylig publisert (Grønberg et al., 2021). I denne studien ble pasienter randomisert til hyperfraksjonert torakal bestråling til 45 Gy (1,5 Gy x 2 i 15 dager) eller 60 Gy (1,5 Gy x 2 i 20 dager). Studien viser en betydelig gevinst både i form av 2-års overlevelse (74 % vs 48 %) og median overlevelse (37,2 vs 22,6 måneder), og det var ikke mer bivirkninger i høydose-armen (grad 3-4 esofagitt 21 % vs 18 %), og vesentlig mindre enn i HAST-studien. Studien var en randomisert fase II studie, men overlevelsesforskjellene var høysignifikante. Vi tror det vil være vanskelig å gjennomføre en fase III studie, og det vil uansett ta lang tid før resulatene av en slik studie foreligger. Dette er første gang på over 20 år at det har vært vist fremskritt i behandlingen av LS SCLC, og vi anbefaler derfor hyperfraksjonert toraksbestråling til 60 Gy som standardbehandling i Norge..

Planlegging og gjennomføring av strålebehandling skal utføres i henhold til "Faglige anbefalinger for kurativ strålebehandling av småcellet lungekreft".

Anbefaling - stråleterapi ved LS-SCLC:

• Konkomitant torakal stråleterapi (TRT) skal i utgangspunktet tilbys alle pasienter med LS-SCLC (unntak: reseserte stadium I-pasienter der mediastinum er verifisert negativ).
• Det anbefales oppstart av TRT 20-28 dager etter kjemoterapistart. I praksis gis 2. eller 3. cellegiftkur mens strålebehandlingen pågår. Kurintervaller på 3 uker skal opprettholdes.
• Hyperfraksjonert stråleterapi med 1,5 Gy x 2 x 20 etterstrebes. Alternativt gis 1,5 Gy x2 x 15, 2,8 Gy x 15 eller 3 Gy x 10.
• Strålevolumplanlegging skal baseres på status etter initial kjemoterapi. Dog skal tidligere affiserte glandelstasjoner inkluderes.

Profylaktisk hjernebestråling (PCI)

Risiko for hjernemetastaser er >50 % for pasienter med SCLC. Fase III-studier har vist at PCI gir 25 % redusert 3-års insidens for hjernemetastaser (Auperin et al., 1999). Dette gir 5-6 % økt overlevelse etter PCI ved LS-SCLC.

En publisert retrospektiv studie fra Kina har sett på PCIs rolle som ledd i behandlingen av SCLC begrenset sykdom (Zhu et al., 2014). Til tross for at multivariat analyse viste at PCI var en uavhengig gunstig faktor for overlevelse, kunne en ikke finne at PCI økte overlevelsen hos pasienter med mest begrenset sykdom (patologisk stadium I). Men studien var retrospektiv og antallet med stadium I var kun 17. På den annen side er det solide data som viser lokal og overlevelseseffekt av PCI. Inntil ytterligere data foreligger anbefales PCI også til pasienter med operert stadium I SCLC (Früh et al., 2013).

PCI tilbys LS-SCLC pasienter i relativt god ECOG med minimum partiell respons. Det anbefales PCI med fraksjonering 25 Gy/10 fraksjoner (Le Péchoux et al., 2009). Høyere PCI doser (>36 Gy) medfører økt toksisitet og skal unngås (Le Péchoux et al., 2009). PCI bør ikke gis samtidig med systemisk kjemoterapi. Pasienter >65 år og/eller med alvorlig vaskulær sykdom kan ha økt risiko for å utvikle nevrokognitive bivirkninger (Le Péchoux et al., 2011; Wolfson et al., 2011).

Anbefaling - profylaktisk hjernebestråling, LS-SCLC:

• SCLC pasienter som har gjennomgått kirurgi for stadium I SCLC og er radikalt reseserte tilbys PCI.
• Øvrige LS-SCLC pasienter med minimum partiell respons etter kjemo- og stråleterapi tilbys PCI. PCI skal ikke kombineres med kjemoterapi, men startes etter at kjemoterapi er avsluttet. Anbefalt fraksjonering er 2,5 Gy x 10 (totalt 25 Gy).

Pasientens allmenntilstand og fysiske status bør være veiledende for behandlingsvalg i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-2) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal multimodal behandling (Yuen et al., 2000). Ved redusert allmenntilstand som skyldes sykdomsbyrde bør pasienten få adekvat kurativ behandling til tross for redusert allmenntilstand.

Hos eldre pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 3-4), uavhengig av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon bør en vurdere å utelate kjemoterapi, tilby enkeltstoffbehandling (oral etoposid) eller kombinasjonsbehandling med reduserte doser (Früh et al., 2013; Rudin et al., 2015).

Anbefaling - eldre pasienter med LS-SCLC:

• Eldre pasienter i god allmenntilstand, eller der redusert allmenntilstand relateres til tumorbyrde, bør motta optimal multimodal terapi.
• Hos eldre pasienter med reelt svekket allmenntilstand bør en vurdere å utelate kjemoterapi eller gi mer skånsom behandling.

For pasienter som er i god allmenntilstand, og som har hatt god respons på primærbehandling, anbefales utvidet CT toraks (helst med kontrast). Abdomen undersøkes altså ikke i diagnostisk kontrastfase, men toraksscanningen utvides til også å inkludere supraclavikulærregionen og binyrene, ved å utvide scanningområdet til 5 cm over lungetoppen og til kaudalt for binyrene. Undersøkelsen gjøres med 3-6 måneders intervall i 2 år, deretter lengre intervall (Früh et al., 2013). MR caput bør vurderes hver 3. måned første år, og hver 6. måned år 2 hos pasienter som har gjennomgått kurativt rettet behandling, spesielt dersom PCI ikke er gjennomført (B. J. Schneider et al., 2020).

Til tross for god responsrate ved SCLC begrenset sykdom (ORR 70-90 %) vil de fleste progrediere eller residivere.

Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling, forutsatt respons av platinumbasert behandling i første linje, siden dette bedrer overlevelsen (Früh et al., 2013; Rudin et al., 2015). Om residivet kommer senere enn 3 mnd (sensitivt) kan en vurdere å reintrodusere førstelinje-cellegiftbehandling. Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær) vil andrelinje kombinasjonsbehandling være aktuell.

Det er begrenset kunnskap omkring effekt av 2. linjebehandling ved SCLC (Cheng, Evans, Stys-Norman, & Shepherd, 2007). ACO er aktuell som 2. linjebehandling. Karboplatin-irinotekan har vist effekt i en fase to-studie i 2. linje, og kan også vurderes (G. Chen et al., 2009).

Oral topotekan har i en fase III-studie, vurdert mot best supportive care (BSC), vist effekt med hensyn til respons og overlevelse (O'Brien, Ciuleanu, et al., 2006). I en fase III-studie ga iv topotekan tilsvarende overlevelse, men mer grad 4 toksisitet i form av anemi og trombocytemi sammenlignet med ACO (von Pawel et al., 1999). Peroral topotekan er funnet likeverdig med iv topotekan (von Pawel et al., 2001).

Palliativ strålebehandling bør vurderes ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i toraks (Bischof et al., 2007). Stereotaktisk strålebehandling mot solitære eller få hjernemetastaser kan være effektivt (Rusthoven et al., 2020), men ofte er det multiple hjernemetastaser slik at helhjernebestråling er mest aktuelt.

For generelle palliative tiltak vises til "Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen".

Anbefaling - Residiv, LS-SCLC:

• Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling.
• Ved sent residiv (>3 mnd) kan en vurdere å reintrodusere tidligere gitt cellegiftbehandling.
• Ved tidlig residiv vil ACO kunne være aktuelt. Basert på fase II-studier er følgende enkeltstoff aktive: Oral topotekan, irinotekan, docetaksel, ifosfamid, temozolomid og oral etoposid.
• Oral topotekan er likeverdig i effekt med ACO, men har noe mer hematologisk toksisitet og anbefales dersom ACO ikke er aktuelt.
• Torakal strålebehandling er effektivt ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra toraks.

Utbredt sykdom (ES-SCLC) omfatter spredning utenfor hemitoraks, pleuraeffusjon med maligne celler og/eller fjernmetastaser. Behandlingsintensjon ved ES-SCLC er i hovedsak palliativ og livsforlengende.

For generelle palliative tiltak vises det til

• https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-palliasjon-i-kreftomsorgen

Ved ES-SCLC gis kjemoterapi i kombinasjon med immunterapi uten konkomitant radioterapi.

Flere store fase III-studier har undersøkt effekten av immunterapi gitt i tillegg til standard kjemoterapi med platin og etoposid (Horn et al., 2018; Paz-Ares et al., 2019; Rudin et al., 2020). I motsetning til ved NSCLC har ingen av disse studiene vist nytte av å selektere pasienter basert på PD-L1-uttrykk i tumorceller, eller andre biomarkører.

IMpower133-studien viste at kombinasjonen etoposid/karboplatin sammen med PD-L1-hemmeren atezolizumab ga bedre overlevelse enn etoposid/karboplatin alene (Horn et al., 2018). I studien ble 403 pasienter randomisert til enten fire kurer karboplatin/etoposid med placebo eller atezolizumab (1200 mg flat dose) hver 3. uke, etterfulgt av enten placebo eller atezolizumab hver 3. uke til progresjon, uakseptable bivirkninger, eller ingen videre klinisk nytte. Etter en median oppfølgningstid på 13,9 måneder var median totaloverlevelse 12,3 måneder i gruppen som fikk atezolizumab, mot 10,3 måneder i placebo-gruppen.

Beslutningsforum vedtok 27.9.21 følgende:

1. Atezolizumab (Tecentriq) innføres til behandling i kombinasjon med kjemoterapi til førstelinjebehandling av utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC).
2. Innføringen er knyttet til en pris-volum-avtale, og det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. ​Behandlingen kan tas i bruk fra 01.11.2021, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.

CASPIAN-studien randomiserte 537 pasienter til enten fire kurer med karboplatin eller cisplatin, etoposid og durvalumab etterfulgt av durvalumab til progresjon, eller samme behandling med placebo i stedet for durvalumab. Gruppen som fikk durvalumab hadde en median totaloverlevelse på 13,0 måneder, mot 10,3 måneder i gruppen som kun fikk kjemoterapi (Paz-Ares et al., 2019). En oppdatering fra denne studien etter 39,4 måneder median oppfølgningstid, presentert ved ESMO 2021, viste at 17,6 % av pasienter behandlet med durvalumab og kjemoterapi var i live 3 år etter behandlingsstart, mot 5,8 % i gruppen som fikk placebo kombinert med kjemoterapi.

KeyNote 604-studien randomiserte 453 pasienter til enten fire kurer med karboplatin eller cisplatin, etoposid og pembrolizumab etterfulgt av pembrolizumab i inntil 2 år, eller samme behandling med placebo i stedet for pembrolizumab. Gruppen som fikk pembrolizumab hadde en median totaloverlevelse på 10,8 måneder, mot 9,7 måneder i gruppen som kun fikk kjemoterapi (Rudin et al., 2020). Denne siste studien var formelt en negativ studie da den ikke møtte den prespesifiserte p-verdien for den primære overlevelsesanalysen.

Atezolizumab og durvalumab har fått EMA-godkjenning til bruk i første linje hos pasienter med ES-SCLC i kombinasjon med karboplatin og etoposid. Det førstnevnte regimet er godkjent i Beslutningsforum, mens det andre er til vurdering i Nye metoder. Det vil også være aktuelt å vurdere pasienter for inklusjon i studier, spesielt TRIPLEX-studien, som startet inklusjon i 2022.

Karboplatin-etoposid-atezolizumab

Det administreres inntil fire kurer karboplatin/etoposid. Etoposid dosen beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate og gis intravenøst dag 1-3. Hos pasienter hvor det er ønskelig å minimere sykehusopphold vil et alternativt regime kunne være intravenøs etoposid-infusjon dag 1, og peroral adminstrasjon dag 2-4. Karboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5. Atezolizumab gis sammen med cellegiftkurene, og deretter hver 3. eller 4. uke. Bivirkningsprofilen med dette regimet tilsvarer det man ser ved immunterapi kombinert med kjemoterapi ved NSCLC (se avsnitt "Bivirkninger ved immunterapi" i kapittel Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet). Det var i studien ingen bestemt stopp-dato for atezolizumab-dosering, men det er trolig som ved NSCLC ikke grunn til å gi behandling utover 2 år (se avsnitt "Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling" i kapittel Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet).

eller

Anbefaling - kjemoterapi ES-SCLC: 

• Kjemoterapi gis kombinert med immunterapi (kombineres ikke med konkomitant torakal stråleterapi utenom klinisk studie).
• Førstelinje kjemoterapi ved ES-SCLC er fire kurer karboplatin-etoposid sammen med atezolizumab, etterfulgt av atezolizumab hver 3. uke.
• Selv ved ECOG 3 bør kjemoterapi kombinert med immunterapi vurderes hvis redusert allmenntilstand er klart relatert til pasientens lungekreft.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

Torakal strålebehandling

Torakal strålebehandling (TRT) har generelt sett liten plass i rutinebehandling av utbredt SCLC (Früh et al., 2013).

En fase III-studie som randomiserte pasienter med utbredt SCLC med respons på kjemoterapi til enten torakal strålebehandling eller kontroll viste ingen signifikant overlevelsesforskjell mellom gruppene, men det ble vist bedre torakal sykdomskontroll (Slotman et al., 2015). Selekterte pasienter, spesielt med gjenværende torakal tumor og lite ekstratorakal sykdom bør kunne vurderes for slik behandling, Inklusjon i kliniske studier kan her være aktuelt.

TRT er imidlertid ofte aktuell som symptomrettet behandling, for eksempel ved truede luftveier, hemoptyse, skjelettsmerter etc (S. Sundstrom et al., 2004). Hypofraksjonert stråling, eks 8,5 Gy x 2, evt engangsfraksjoner er oftest adekvat. Se ”Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer”.

Anbefaling - stråleterapi ES-SCLC:

• Rutinemessig torakal stråleterapi anbefales ikke ved ES-SCLC, men kan vurderes hos utvalgte pasienter med lav ekstratorakal sykdomsbyrde ev. ved dårlig respons på systemisk behandling.
• Torakal strålebehandling er aktuelt ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra toraks.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

Hjernebestråling

Profylaktisk hjernebestråling (PCI)

Med innføring av immunterapi i kombinasjon med kjemoterapi er det ikke opplagt at pasienter med ES-SCLC skal tilbys forebyggende helhjernebestråling såfremt de følges med MR (anbefalt opplegg er da hver 3 måned første år) (Eze, Käsmann, & Manapov, 2019; S. E. Schild, Sio, Daniels, Chun, & Rades, 2017). Dette fordi flere pasienter sannsynligvis vil leve lenger, og risikoen for kognitiv svikt pga. PCI øker med lengre levetid. Problemstillingen bør diskuteres med pasienter, der toksisitet og andre ulemper ved helhjernebestråling veies mot en redusert risiko for hjernemetastaser. Dersom PCI velges anbefales 25 Gy i 10 fraksjoner på grunn av fare for nevrotoksistet ved høye doser, og behandlingsstart innen 6 uker etter avsluttet kjemoterapi (Wolfson et al., 2011).

Manifeste primære hjernemetastaser

Ved hjernemetastaser påvist i primærsituasjonen antas blod-hjerne-barrieren å være skadet/lekk. Hos kjemonaive pasienter bør derfor kjemoterapi med immunterapi være førstevalg, strålebehandling sekundært (Gigi Chen et al., 2008). I studier med kun kjemoterapi responderte ca 50 % av pasienter med hjernemetastaser på kjemoterapi og disse skal i så fall ikke rutinemessig henvises for hjernebestråling. Ved symptomgivende hjernemetastaser som responderer dårlig på systemisk behandling bør hjernebestråling gis. Anbefalt fraksjonering er 3 Gy x 10 eller 4 Gy x5.

Dersom stråleterapi er aktuelt kan stereotaktisk strålebehandling mot solitære eller få hjernemetastaser være effektivt (Rusthoven et al., 2020). Ofte er det multiple hjernemetastaser slik at helhjernebestråling er mest aktuelt.

Pasienter med uttalte CNS-symptom som responderer dårlig på steroider bør vurderes for hjernebestråling før systemisk behandling. Målet er å forbedre pasientens allmenntilstand slik at immunterapi kombinert med kjemoterapi kan gis.

Vær spesielt oppmerksom på kjøretøyforskriftens helsekrav. For detaljer vises det til Helsedirektoratets førerkortveileder.

Anbefaling - hjernebestråling ES-SCLC:

• ES-SCLC-pasienter kan tilbys MR-basert kontroll-opplegg (MR caput hver 3. måned i 1 år), eller profylaktisk hjernebestråling.
• Dersom profylaktisk helhjernebestråling gis, anbefales fraksjonering 2,5 Gy x 10, evt mer hypofraksjonert behandling 4 Gy x 5.
• Ved primære hjernemetastaser hos kjemonaive pasienter bør kjemoterapi være førstevalg, strålebehandling sekundært.
• Ved symptomgivende hjernemetastser uten respons på steroider eller kjemoterapi kan helhjernebestråling vurderes.

Pasientens allmenntilstand og fysiske status bør være veiledende i behandlingsvurdering i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-1) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal behandling.

Hos eldre pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 2-4) som ikke er forårsaket av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon, bør en vurdere å utelate medikamentell kreftbehandling, ev. tilby enkeltstoffbehandling (oral etoposid) (Simon et al., 2007). Immunterapi alene har neppe effekt, basert på studier i andre- eller senere linjer (H. C. Chung et al., 2020; Pujol et al., 2019; D. R. Spigel et al., 2021). Er redusert allmenntilstand relatert til sykdomsbyrde bør pasienten likevel tilbys adekvat palliativ tumorrettet behandling.

Anbefaling - behandling av eldre pasienter med ES-SCLC:

• Eldre pasienter i god allmenntilstand, eller der redusert allmenntilstand relateres til tumorbyrde, bør motta optimal behandling.
• Hos eldre pasienter med reelt svekket allmenntilstand bør en vurdere å gi bedre tolerert behandling (eks. peroral monoterapi) eller utelate kjemoterapi.

Det anbefales CT-vurdering av respons etter primærbehandling. Pasienter som er i god allmenntilstand, med god respons på førstelinjebehandling og som er aktuelle for 2.linjebehandling ved progresjon, kontrolleres deretter med CT toraks med 2-3 måneders mellomrom. For øvrige pasienter er det ikke indisert med rutinemessig bildemessig oppfølging.

En Cochrane oversikt publisert i 2009 (Pelayo Alvarez, Gallego Rubio, Bonfill Cosp, & Agra Varela, 2009) viste at residivbehandling resulterte i 2-3 mnd lengre median overlevelse enn blant de som fikk best supportive care (BSC). Om dette gjelder også etter førstelinjebehandling med immunterapi kombinert med kjemoterapi er ukjent. Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2.-linjebehandling, forutsatt respons i første linje.

En tidligere norsk randomisert studie viste ingen forskjell i overlevelse eller livskvalitet mellom platinumbasert eller antracyclinbasert kjemoterapi ved ES-SCLC (Stein Sundstrom et al., 2002), og i en annen en norsk fase III-studie hvor kombinasjonen karboplatin/irinotekan ble testet mot karboplatin/etoposid, ga førstnevnte regime bedre 1-års overlevelse, 35 % vs. 28 % (Hermes et al., 2008). I praksis vil ACO eller karboplatin/irinotekan dermed kunne være andrelinjebehandling hos pasienter som progredierer på karboplatin/etoposid/atezolizumab.

Blant behandlingsrefraktære (ingen respons eller progresjon på initial immunterapi kombinert med kjemoterapi) og resistente pasienter med tidlig residiv (<6 uker) vil behandlingseffekten være dårlig og klinisk nytte av videre behandling usikker. Om residivet kommer senere enn 3 mnd (sensitivt residiv) kan en vurdere å reintrodusere samme behandling som i første linje (Baize et al., 2020). Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær), forutsatt effekt i første linje, vil 2. linje kombinasjonsbehandling være aktuell (ACO, karboplatin-irinotekan, etoposid monoterapi).

Oral topotekan har i en fase III studie, målt mot BSC, vist effekt med hensyn til respons og overlevelse. I en annen fase III studie ga iv topotekan tilsvarende overlevelse, men med mer grad 4 toksisitet (anemi og trombocytemi) enn ACO (O'Brien, Ciuleanu, et al., 2006; von Pawel et al., 1999). Peroral topotekan er funnet likeverdig med iv topotekan (von Pawel et al., 2001). Medikamentet er godkjent i Norge.

Palliativ strålebehandling er indisert ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i toraks (Bischof et al., 2007).

ACO

Det administreres totalt fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate, men vinkristin gis i dose 2 mg uansett kroppsoverflate.

Karboplatin-irinotekan

Det administreres totalt fire kurer. Irinotekan beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Karboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5

Det benyttes ikke G-CSF for å opprettholde behandlingsintensitet. Ved hematologisk toksisitet reduseres dosene av hver cellegift i henhold til følgende dosereduksjonsskjema, evt utsettes kur med en uke:

Anbefaling - residiv, ES-SCLC:

• Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling.
• Ved sent residiv kan en vurdere å reintrodusere tidligere behandling.
• Ved tidlig residiv vil ACO, oral topotekan eller karboplatin-irinotekan være aktuelt.
• Oral topotekan er likeverdig i effekt med ACO, men har noe mer hematologisk toksisitet og anbefales dersom ACO ikke er aktuelt.
• Torakal strålebehandling er effektivt ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra toraks.

Karsinoide svulster er sjeldne, men forekomsten er økende med ca 1,2 nye tilfeller per 100 000 i Norge (Boyar Cetinkaya et al., 2017). De fleste karsinoide svulster oppstår i GI-traktus mens ca 17 % har opprinnelse i lungene (Detterbeck, 2010). Lungekarsinoider utgjør ca 2 % av primær lungekreftsykdom (Harpole, Feldman, Buchanan, Young, & Wolfe, 1992) og det skilles mellom typiske og atypiske karsinoide svulster. De typiske karsinoide svulstene er høyt differensierte og har vanligvis god prognose. Omtrent 10 % av lungekarsinoidene er atypiske (Fink et al., 2001), disse har høyere risiko for å utvikle metastaser og for tilbakefall etter kirurgi. Karsinoidene har ingen klar sammenheng med røyking, imidlertid er det sett mulig sammenheng mellom røyking og utvikling av atypiske karsinoider (Fink et al., 2001).

Vel 30 % av lungekarsinoidene er lokaliserte til trakea og hovedbronkiene, og i ca 10 % av tilfellene ses metastaser til mediastinale lymfeknuter. Hemoptyse ses hos 10 – 20 % av pasientene. I motsetning til de gastrointestinale karsinoidene, ses typisk karsinoid syndrom med flushing, diare og asthmaliknende symptomer svært sjelden, forekomsten er angitt til 2 % (Fink et al., 2001). Lungekarsinoider kan også produsere ACTH og gi Cushings syndrom. Se for øvrig avsnitt "Typisk karsinoid tumor (NET G1) og atypisk karsinoid tumor (NET G2)". for klassifisering og histologisk vurdering av karsinoide tumores.

Utredning

I utgangspunktet håndteres karsinoider som ved utredning av lungesvulster generelt, men i det diagnosen karsinoid bekreftes, kan andre undersøkelser være indiserte (Caplin et al., 2015). Stadieinndelingen er som for lungekreft generelt. Sentrale svulster er ofte lett tilgjengelig for biopsi ved bronkoskopi og perifere lesjoner for cytologi, men definitiv diagnose vil ofte kreve større mengder vev.

Nukleærmedisinske somatostatin-baserte undersøkelser som ⁶⁸Ga-DOTATATE/⁶⁸Ga-DOTATOC og oktreotidscintigrafi med SPECT/CT kan anvendes i diagnostikken av nevroendokrine tumores, da de er mer spesifikke enn konvensjonell bildediagnostikk for typiske karsinoider og lavgradige atypiske karsinoider (Moore et al., 2013). Disse er i tillegg helkroppsundersøkelser og kan indikere evt nytte av, og respons på, peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT-behandling) med ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera^®).

⁶⁸Ga-DOTATATE/DOTATOC foretrekkes fremfor oktreotidscintigrafi, dersom denne er tilgjengelig, pga bedre sensitivitet.

Typiske karsinoider har lav proliferasjonsaktivitet og har ofte et høyt somatostatinreseptor-uttrykk. Disse svulstene vil derfor kunne avbildes godt med ovennevnte somatostatinreseptor-undersøkelser.

Atypiske karsinoider har høyere proliferasjonsaktivitet, men de har et lavere uttrykk av somatostatinreseptorer. De vil derfor ikke alltid ha aktivitetsopptak på somatostatinreseptor-undersøkelser. Imidlertid vil disse svulstene ofte ha et høyere FDG-opptak pga høyt glukoseopptak, og 18F-FDG-PET kan derfor vurderes som et supplement til somatostatinreseptorundersøkelse.

Som hovedregel er altså somatostatinanalog-PET-CT oftere positiv ved høyt differensierte nevroendokrine tumores med lav Ki-67 indeks og FDG PET-CT er oftere positiv ved lavt differensierte nevroendokrine tumores med høy Ki-67 indeks. Ved tvil om typisk eller atypisk karsinoid kan Ki-67 derfor være veiledende for valg av type PET-tracer.

⁶⁸Ga-DOTATOC-PET er nå tilgjengelig ved Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssjukehus, St. Olavs hospital, Universitetssykehuset i Trondheim og Universitetssykehuset i Nord-Norge, Tromsø.

Tumormarkøren kromogranin A kan være forhøyet i blod hos noen pasienter med karsinoider, men nivåene overlapper med den friske befolkningen, og kan være forhøyet ved en rekke medisinske tilstander (Korse et al., 2012). ProGRP er beskrevet å ha en viss prognostisk verdi men er ikke i rutinebruk (Korse et al., 2012). Ved mistanke om karsinoid syndrom bør urin-5HIAA måles i morgenurin.

Kirurgi

Primærbehandling for lungekarsinoider er kirurgi. Som hovedregel skal karsinoide svulster opereres etter samme prinsipp som annen primær lungekreft. Preoperativt har en som regel ikke nok vev til å skille mellom typisk og atypisk karsinoid. Sublobar reseksjon med inntil 5 mm margin kan være akseptabelt ved typiske karsinoider pga liten tendens til submukosal spredning (Filosso et al., 2013). Ved sublobær reseksjon av svulst som viser seg å være typisk karsinoid kan en avstå fra restlobektomi, men dette bør gjøres ved atypisk karsinoid. Overlevelsen etter 5- og 10 år for opererte pasienter med typiske karsinoider er mer enn 90 %, mens den for de atypiske er hhv 70 % og 50-60 % (Cardillo et al., 2004; Detterbeck, 2010; Wirth, Carter, Jänne, & Johnson, 2004). 5-20 % av typiske, og 30-70 % av atypiske karsinoider har spredning til lymfeknuter, og lymfeknutedisseksjon må derfor gjøres. For atypiske karsinoider er lymfeknutestatus, reseksjonsgrad og residiv faktorer forbundet med dårligere prognose (Cañizares et al., 2014).

Det er ikke holdepunkter for at adjuvant medikamentell behandling har effekt verken ved typiske eller atypiske karsinoider uansett lymfeknutestatus, og dette anbefales ikke (K. L. Anderson et al., 2017; Nussbaum et al., 2015).

Laserbehandling kan være nyttig for å avhjelpe bronkial obstruksjon før kirurgi og for å få oversikt perifert for tumor ved bronkoskopi. For medisinsk inoperable pasienter kan endobronkial laserbehandling være et alternativ. Laserbehandling er også beskrevet som en behandlingsmulighet med kurativt potensiale (Neyman et al., 2012).

Medikamentell behandling

Både typiske og atypiske karsinoider er mindre kjemofølsomme enn SCLC. I motsetning til gastrointestinale karsinoider, er det sparsomme data vedrørende effekt av medikamentell behandling på karsinoider med utgangspunkt i lungene.

Basert på en rekke små studier, hver med 4-5 pasienter synes somatostatinanaloger å ha en veksthemmende effekt hos 30-70 % av de behandlede. Somatostatinanaloger har ofte en meget god effekt på hormoninduserte symptomer som diare og flushing.

Peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT-behandling) er et etablert behandlingsprinsipp, som kan benyttes for behandling av undergrupper av pasienter med nevroendokrin kreft med spredning. Best dokumentasjon foreligger foreløpig for gastrointestinale nevroendokrine svulster (Strosberg et al., 2017). ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera^®) er et legemiddel som er godkjent av European Medicines Agency for behandling av nevroendokrine neoplasier. Norske pasienter har tidligere blitt sendt til Sverige eller Danmark for slik behandling, men Beslutningsforum fattet 27.8.18 vedtak om at denne behandlingen kan innføres i Norge (https://www.fhi.no/publ/2018/peptidreseptor-radionuklidterapi-basert-pa-lutetium-for-behandling-av-nevro/). Behandling med ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera^®) tilbys nå ved universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. Tumor må ha opptak på ⁶⁸Ga-DOTATOC eller oktreotidscintigrafi, for å kunne behandles med Lutathera^®. Prinsippet i behandlingen er at injisert legemiddel fester seg til somatostatinreseptorer på kreftcellene og det radioaktive ¹⁷⁷Lutetium utsender β-partikler som bestråler tumor.

Interferon-alfa kan stoppe vekst (Granberg et al., 2001), men dette preparatet tolereres ofte svært dårlig. mTOR hemmeren everolimus har også vist veksthemmende effekt på lungekarsinoider med en median progresjonsfri overlevelse på 11 mnd (Yao et al., 2016). Disse biologiske behandlingene er per i dag mest aktuelle for pasienter med lungekarsinoider med lav proliferasjon, Ki 67 <10 / mitoseindeks < 20.

For mer hurtigvoksende karsinoider kan kjemoterapi med kombinasjonen temozolomid monoterapi, eller i kombinasjon med kapecitabin, ha effekt på en del pasienter (Crona et al., 2013). Også sunitinib er beskrevet å ha effekt ved lungekarsinoider (Kulke et al., 2008). Alternativt kan platinum/etoposid forsøkes (Moertel, Kvols, O'Connell, & Rubin, 1991). Grunnet betydelige bivirkninger anbefales dette først etter svikt på andre behandlinger eller ved svært rask veksthastighet, gjerne bekreftet ved en ny vevsprøve med proliferasjonsindeks-estimering da særlig atypiske karsinoider kan endre aggressivitetsgrad. Etablert behandling for gastrointestinale karsinoider med streptozocin og syklofosfamid eller 5FU har tvilsom effekt ved karsinoider i luftveiene (Moertel & Hanley, 1979).

Nyilg ble det publisert en ikke-randomisert fase 2-studie hvor 28 pasienter med metastatisk nevroendokrine sykdom (inkludert 11 med utgangspunkt i lunge) ble behandlet med kombinasjonen temozolamid og nivolumab. Av de 11 pasientene med metastatisk karsinoid fra lunge, responderte 7 (64 %), PFS var 11,1 mndr (Owen et al., 2022).

Strålebehandling

Karsinoider er mindre strålefølsomme enn SCLC og indikasjoner for strålebehandling er omdiskuterte (Bilski et al., 2021). Postoperativ strålebehandling av atypiske karsinoider (men ikke typiske) vil kunne være aktuelt ved N2-sykdom og ved makroskopisk ufri rand etter kirurgi. Stråledose på opptil 60 Gy er beskrevet, gitt enten sekvensielt med kjemoterapi (platinum+etoposid) eller konkomitant (Mackley & Videtic, 2006). Stereotaksi kan være et alternativ til kirurgi hos pasienter med typisk/atypisk karsinoid i stadium I/II og som ikke ønsker kirurgi, eller er medisinsk inoperable (Singh, Chen, Cummings, & Milano, 2019). Teknisk inoperable svulster (stadium III) kan vurderes for kjemoradioterapi som ved NSCLC (se avsnitt "Non-kirurgisk behandling av stadium II/III").

Kontroller

Det finnes ingen studier som kan brukes til å skissere et evidensbasert oppfølgingsopplegg. Det er ikke helt uvanlig at pasienter med antatt kurativt behandlede lungekarsinoider kan få påvist residiv etter 5-15 år. Dermed vil et pragmatisk oppfølgingsopplegg kunne være: 6 mnd., 1 år, 2 år, 3 år, 4 år, 5 år, 7 år og 10 år etter kirurgi, og individuell vudering deretter.

Kontroller tilpasses individuelt og etter lokale bildediagnostiske protokoller. Typiske karsinoider metastaserer svært sjeldent, og CT toraks med kontrast er tilstrekkelig kontroll-modalitet. Ved atypiske lungekarsinoider, som kan være aggressive, anbefales kontroller med CT toraks/øvre abdomen med kontrast. Karsinoid-metastaser er ofte hypervaskulære og ses best i arteriell kontrastfase. Derfor anbefales kontrast i både arteriell fase og portovenøs fase over leveren, mens det er tilstrekkelig med kun venøs fase over toraks. MR abdomen bør vurderes hos pasienter under 50 år for å redusere strålebelastningen (Caplin et al., 2015).

Somatostatinreseptor-basert bildediagnostikk anbefales ikke i rutinekontroller. Samtidig kromogranin A -analyse gir erfaringsmessig liten/ingen tilleggsgevinst utover bildediagnostikk. Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsalternativer ved ev. progresjon.

For pasienter som ikke er radikalt operert vil det avhengig av behandlingsmodalitet som velges være behov for kontroller med 3-6 mnd. intervaller.

Behandlingsansvar

Behandlingen av pasienter med utbredt sykdom som ikke kan kureres ved kirurgi er i prinsippet som for nevroendokrine svulster utgått fra GI-traktus. Det anbefales derfor kontakt med avdelinger som behandler disse for råd og eventuelt overføring av videre behandling.

Anbefaling - Karsinoider:

• Karsinoider utredes og stadiesettes som lungesvulster for øvrig.
• Ved typiske karsinoider stadium I og II og atypiske karsinoider anbefales somatostatinreseptor-basert bildediagnostikk.
• Karsinoider i stadium I-III anbefales operert som vanlig primær lungekreft. En kan gjøre sublobær reseksjon ved små perifere typiske karsinoider, men komplett lymfeknutedisseksjon/sampling må gjennomføres.
• Stereotaksi kan være et alternativ hos pasietner i stadium I/II som ikke ønsker kirurgi, eller er medisinsk inoperable.
• Ved radikaloperert typisk karsinoid i stadium I, II og III og atypisk karsinoid stadium I anses pasienten ferdig behandlet etter radikal kirurgi.
• Ved ufri reseksjonsrand eller peroperativt påvist N2-sykdom og atypisk histologi kan strålebehandling som ved NSCLC vurderes. Adjuvant kjemoterapi er ikke indisert.
• Ved inoperabel karsinoid kan kjemoradiasjon (stadium III) eller medikamentell behandling vurderes.
• Kontroller bør tilpasses individuelt, og pasienten bør følges i minimum 10 år etter operasjon.

LCNEC utgjør rundt 3 % av de opererte lungekrefttilfellene og er forbundet med røyking (W. D. Travis, 2014). Diagnostikk av LCNEC kan være vanskelig i biopsier og cytologisk materiale, bl.a fordi overlappende trekk med småcellet karsinom eller adenokarsinom kan forekomme; se kapitlet "Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)" for histopatologisk vurdering av LCNEC..

Aggressiv biologi og tendens til metastasering ligner i større grad småcellet enn ikke-småcellet lungekreft, mens respons på både kjemoterapi og strålebehandling er betydelig dårligere. Paraneoplastiske syndromer er ikke beskrevet (Gollard, Jhatakia, Elliott, & Kosty, 2010). Overlevelsen er lavere enn for NSCLC, det er angitt at 5-årsoverlevelse for opererte pasienter i tidlig stadium er 15 – 57 % (W. D. Travis, 2014).

Det er ikke publisert prospektive randomiserte studier som definerer optimal behandling av denne pasientgruppen. Studiene som foreligger er ofte retrospektive, har få pasienter og omhandler i stor grad opererte pasienter. Mangel på randomiserte studier gjenspeiles også i sprikende internasjonale retningslinjer fra ulike onkologiske miljøer.

Utredning

Stadieinndeling og utredning før behandling er som ved NSCLC.

Kirurgi

Stadium I-III vurderes for operasjon på samme måte som ved annen NSCLC. Overlevelsesdata synes å være noe dårligere sammenlignet med adenokarsinomer i samme stadium, med rapporterte 5-årsdata i stadium I og II på 50 % og 45 % respektivt (Raman, Jawitz, Yang, Voigt, et al., 2019).

Medikamentell behandling

LCNEC er aggressive på linje med SCLC. Kjemoterapi som ved SCLC er best dokumentert (Iyoda et al., 2009; Le Treut et al., 2013; Rossi et al., 2005).

Det er publisert studier som støtter adjuvant kjemoterapi til pasienter med LCNEC, også ved sykdom i stadium IB (men neppe for IA) (Raman, Jawitz, Yang, Tong, et al., 2019; Saji et al., 2010; Veronesi et al., 2006). Fire kurer cisplatin/etoposid vil være aktuell behandling.

Ved inoperabel sykdom foreligger det lite litteratur å støtte seg til, men et aktuelt behandlingsvalg er platinumbasert kjemoterapi som ved SCLC-ES, inkludert immunterapi. I en retrospektiv gjennomgang ble 49 pasienter med st IV LCNEC behandlet ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center fra 2006 til 2013 identifisert (Naidoo et al., 2016). Hjernemetastaser var påvist hos 23/49 pasienter (47 %). 26 ble behandlet med platinum/etoposid med objektiv responsrate på 37 %. Samme regime i senere linjer ga ikke påvisbar respons. Median overlevelse for gruppen som helhet var 10.2 mnd. Pemetreksed har trolig ingen plass ved LCNEC (J. M. Sun et al., 2012).

Målrettet behandling og immunterapi

EGFR mutasjoner, BRAF V600E og ALK translokasjon (EML4-ALK) er rapportert i LCNEC, men pga lav forekomst er det ikke grunnlag for rutinemessig molekylærpatologisk undersøkelse. Utfra litteraturen synes det å være divergerende resutat hos pasienter behandlet med TKI’er (Ferrara et al., 2021).

PD-L1-positivitetsraten synes å være lav, som ved SCLC, og det er usikkert om PD-L1 er en prediktiv faktor for immunterapi ved LCNEC (Tsuruoka et al., 2017). Inntil mer informasjon foreligger, anbefales PD-L1-testing av disse svulstene. Det synes rimelig at immunterapi tilbys uavhengig av PD-L1-uttrykk, som ved SCLC-ES (Komiya, Ravindra, & Powell, 2021).

Strålebehandling

Medisinsk inoperable pasienter vil ha nytte av stråleterapi – stereotaksi om mulig, alternativt kjemoradiasjon som ved NSCLC. Postoperativ stråleterapi har ikke vist å gi gevinst (Limonnik, Abel, Finley, Long, & Wegner, 2020; Raman, Jawitz, Yang, Tong, et al., 2019; Raman, Jawitz, Yang, Voigt, et al., 2019).

Profylaktisk hjernebestråling er neppe nyttig (Rieber et al., 2015).

Kontroller

Kontrollopplegget etter behandling for LCNEC bør følge det som gjelder for NSCLC for øvrig.

Anbefaling - Storcellet nevroendokrint karsinom:

• Operable pasienter bør tilbys kirurgi.
• Adjuvant kjemoterapi med 4 kurer cisplatin/etoposid bør vurderes, også for pasienter med sykdom i stadium IB.
• Strålebehandlingens rolle er ikke avklart, men kan vurderes ved lokalavansert inoperabel sykdom.
• LCNEC og kombinerte SCLC/LCNEC behandles med kjemoimmunterapi som ved SCLC og strålebehandles som ved NSCLC.
   

Malignt mesoteliom starter hyppigst i pleura parietalis (brysthinnen), og langt sjeldnere i peritoneum (bukhinnen). Asbesteksponering er den viktigste risikofaktoren for malignt pleuralt mesoteliom (MPM) (Noonan, 2017). Sammenhengen mellom mesoteliom og asbest ble første gang påvist på 60-tallet. Importen av asbest til Norge skjøt fart etter 2. verdenskrig. I 1977 ble import av asbest ble regulert, og i 1982 forbudt.

Fra eksponering til klinisk sykdom er latenstiden 30-50 år (Marinaccio et al., 2007). Tradisjonelt har arbeidere i industri der asbest har vært brukt blitt oftest og hardest rammet. Høy forekomst er observert hos arbeidere i bygningsindustrien (eternittplater), i smelteverksindustrien (isolasjon), sjøfolk og fiskere (maskinrom), og i bilverksteder (bremsebånd).

Risiko for mesoteliom synes å være økt blant pasienter med kimbanemutasjoner i BAP1-genet, som gir en økt risiko for ulike kreftformer inkludert mesoteliom (Hassan et al., 2019). Tap av DNA-reparasjonsproteinet BAP1 er forbundet med effekt av kjemoterapi og dermed bedre prognose (Louw et al., 2022). Ved mistanke om genetisk årsak (yngre pasienter, familiehistorikk) kan henvisning til genetisk veiledning være aktuelt.

De siste årene har insidensen i Norge vært ca 60-70 tilfeller for menn, og ca 15 tilfeller blant kvinner. Insidensen synes å gå noe ned, spesielt blant menn (Brustugun, Nilssen, & Eide, 2021; Å. Helland, Solberg, & Brustugun, 2012). Kjønnsforskjellen forklares med ulik yrkeseksponering.

Typisk presentasjon er langsomt økende brystsmerter og/eller dyspné. I tidlige stadier er dyspné oftest forårsaket av pleuravæske. Mistanken styrkes ved radiologisk pleural fortykkelse/oppfylning. Progresjon skjer i hovedsak ved lokal/regional infiltrasjon/vekst, sjeldnere hematogen spredning. Metastasering skjer sent i forløpet og forårsaker sjelden symptomer. Direkte involvering av mediastinale strukturer er vanlig og de fleste pasienter har lokalt avansert sykdom.

Malignt mesoteliom har generelt en dårlig prognose med en median overlevelse på rundt 11 måneder, og 1- og 3-årsoverlevelse på henholdsvis ca 40 % og 10-15 %. Pasienter med epiteloid histologi (utgjør ca 70 % av MPM med histopatologisk subtyping) har bedre prognose (ca 16 månder) enn de med blandet (bifasisk) eller sarkomatoid (ca 20 % av MPM, ca 5 måneder median overlevelse) histologi (Brustugun et al., 2021). De få som lever >3 år har som regel mesoteliom av epiteloid type. Malignt mesoteliom kan vokse inn i lungeparenkym, perikard, og gjennom diafragma inn i abdominalhulen. Sykdommen har en spesiell tendens til å vokse ut i stikkanaler etter biopsi eller pleuravæsketapping, og kan gi smertefulle implantasjonsmetastaser.

Ved sannsynliggjort sammenheng mellom yrkesmessig asbesteksponering og sykdommen er pasienten berettiget til ytelser etter folketrygdlovens § 13 og Lov om yrkesskadeforsikring. NAV behandler vanligvis saker om mesoteliom meget raskt når pasienten har rettet krav om yrkesskadeerstatning og avgitt opplysninger om asbestbruk i arbedislivet, og diagnosen er bekreftet ved epikrise eller liknende. Noen særskilt vurdering i form av spesialisterklæring fra yrkesmedisiner er normalt ikke nødvendig. Det er viktig å informere at pasienten selv må sette i gang prosessen med å kreve yrkesskadeytelser fra trygd og arbeidsgivers forsikring. Dersom dette gjøres først etter pasientens død bortfaller vanligvis retten til erstatning.

Det er viktig å kombinere sykehistorie, yrkeseksposisjon, klinisk undersøkelse, radiologi og patologi i diagnostikken av malignt mesoteliom. Ordinær røntgen toraks kan gi mistanke om mesoteliom.

Anbefalt utredning av MPM for diagnostikk og stadium er (Hallifax, Talwar, Wrightson, Edey, & Gleeson, 2017; A. Patel et al., 2021)

1. CT toraks og abdomen med kontrast er basis for utredningen. For å oppnå tilstrekkelig kontrastoppladning i pleura anbefales venøs kontrastfase. CT skal kartlegge lokal utbredning av primærtumor, og evt tilstedeværelse av patologiske lymfeknuter og/eller fjernmetastaser
2. Cytologi fra pleuraeffusjon. NB! Ofte negativ tross MPM-årsak. NB! Diagnosen kan ikke baseres på cytologi alene.
3. Pleural biopsering. Anbefales torakoskopisk siden metoden tillater undersøkelse av pleura og tumorekstensjon med multiple dype og store biopsier. Gir best diagnostisk nøyaktighet.

Grundig initial stadieinndeling er essensiell for videre vurdering mht. både prognose og hensiktsmessig behandling. Det er vesentlig å subtype mesoteliom i epiteloid, bifasisk eller sarkomatoid type, siden dette har prognostisk betydning, og kan også ha betydning for behandlingsvalg (Brcic & Kern, 2020).

Løselig mesothelin-relatert peptid i serum (SMRP) kan ev. undersøkes; nivåene kan korrelere med sykdomsstatus (Hollevoet et al., 2012).

Se for øvrig avsnitt "Histopatologisk klassifisering og diagnostikk av malignt mesoteliom" for histopatologisk diagnostikk av MPM.

Se IASLC/UICC Mesothelioma Staging Manual, 8th edition, 2016 (Rusch et al., 2016).

Anbefaling - Utredning av mesoteliom:

• Malignt pleuralt mesoteliom mistenkes ved pleuraeffusjon, pleural fortykkelse og samtidig brystsmerter.
• CT toraks med kontrast er basis for diagnostikk og staging.
• For videre cyto-/histologisk diagnostikk gjøres aspirering for cytologi, og pleural biopsering (helst torakoskopisk).
• Histologisk bekreftelse av diagnosen må etterstrebes. Siden negativ cytologi/pleural biopsi ikke utelukker mesoteliom bør videre utredning gjøres.
• Ved vurdering for kurativ behandling skal PET-CT utføres. I en ikke-kurativ situasjon er det ikke indikasjon for PET-CT, med mindre dette er ønskelig før biopsi, for mer sannsynlig å få representativ prøve.  

Alternativer for behandling med kurasjonsmål av mesoteliom er kombinasjonen kjemoterapi, kirurgi, og/eller strålebehandling. Kirurgi alene er i praksis ikke aktuelt (Kantor & Wakeam, 2021). Det er essensielt at pasienten gjennomgår en grundig utredning, og behandles av adekvat kompetent tverrfaglige team.

Kjemoterapi nyttes neoadjuvant i håp om å nedstage tumor før kirurgi. Postoperativ stråleterapi er kun anbefalt der et er sikkert gjenværende tumorvev (forutsatt at lite lungevolum må bestråles). Kirurgien skal gjøres på grundig selekterte pasienter av erfarne torakskirurger (del av multidisiplinære team) som ledd i en klinisk studie (Stahel, Weder, Lievens, Felip, & Group, 2010).

Kirurgi

Sugerbaker et al publiserte i 1999 resultater fra 176 pasienter operert med ekstrapleural pneumonektomi (EPP, en-bloc reseksjon av involvert pleura, lunge, ipsilateral diafragma, og ofte perikard) for MPM (Sugarbaker et al., 1999). Blant de som overlevde peroperativt (30 dager) var median overlevelse 19 mnd og 5-års overlevelse 15 %. I en undergruppe (n=31) med MPM stadium I av epiteloid type og frie reseksjonsrender var 5-års overlevelsen 46 %.

I 2011 ble det publisert en liten randomisert britisk studie som vurderte gjennomførbarhet av radikal kirurgi med EPP som del av trimodal terapi (Treasure et al., 2011). Femti pasienter ble etter neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi randomisert til henholdsvis EPP eller ingen EPP. Median overlevelse viste seg å være dårligere i EPP armen (14.4 versus 19.5 mnd). Dette er en liten studie med spesielt to svakheter: 1) EPP ble gjennomført hos kun 67 % av pasienter randomisert til EPP-armen; 2) I alt 12 sykehus deltok i studien, dette gir kun 1,3 EPP-inngrep i snitt per sykehus. Valg av kirurgi for MPM er kontroversielt, spesielt siden data fra adekvate randomiserte studier ikke finnes (Kantor & Wakeam, 2021).

Nytten av radikal kirurgisk behandling av malignt pleuralt mesoteliom har ikke vært dokumentert i randomiserte studier. I Skandinavia gjøres nå kun mindre omfattende inngrep; partiell pleurektomi og dekortikering (PD), som må oppfattes å være tumorreduserende, ikke-kurative inngrep, på selekterte pasienter.

Mesoteliomkirurgi sentalisert til Rigshospitalet, København

I Skandinavia gjøres partiell pleurektomi og dekortikering ved Rigshospitalet i København. Dette som ledd i en prospektiv fase II protokoll. Dette senteret har vært Skandinavisk kompetansesenter for kirurgisk behandling av malignt mesoteliom siden 2003.

Seleksjon for henvisning til Rigshospitalet, København

Neoadjuvant kjemoterapi gis med inntil 6, men helst kun 3 kurer platinum-/pemetreksed-kombinasjon. PET-CT bør være gjort både ved behandlingsstart og etter 3 kurer. For mange kurer øker risiko for fibrosering som gjør pasienten teknisk inoperabel. Følgende kriterier må være oppfylt før operasjon ansees aktuelt:

• God allmenntilstand (ECOG 0-1)
• Epiteloid histologi og blandingstype (max 50 % sarkomatoid type)
• Ingen tegn på fibro-toraks med volumtap på syk side bedømt på CT.
• Lokalisert sykdom bedømt ved PET-CT: T1/T2N0 eventuelt begrenset T3 affeksjon etter 3-6 induksjonskurer pemetreksed/cisplatin.
• Alder < 75 år
• Adekvat kardiopulmonal funksjon (ingen angina, EF > 35 % (evt normal ekkokardiografi ved EF < normalnivå), FEV1 og DLCO >40 %) 

Henvisning til København for kirurgi

De medisinske seleksjonskriterier må være oppfylt (se over). Pasienter som er potensielt operable kan henvises til København for vurdering ved oppstart neo-adjuvant kjemoterapi.

Spesifikk søknad om behandling i utlandet med økonomisk garanti må innhentes fra Utenlandskontoret innen hvert RHF legges ved henvisning inkl radiologi, og sendes:

Lungevisitationen afsnit 2152 (Kirurg Jesper Ravn)
Thoraxkirurgisk afdeling RT
Rigshospitalet
København DK
FAX 0045 35452182

Operativt inngrep

Preoperativt (i København) utføres mediastinoskopi for å utelukke N2-sykdom.

Partiell pleurektomi og dekortikering er teknisk og anestesiologisk vanskelig og tar 4 - 5 timer. Gjennomsnittslig postoperativ liggetid er 12 dager (luftlekkasje er vanlig problem), og ca 3 % må reopereres pga diafragmaruptur eller blødning.

Postoperativt opplegg

Første kontroll gjøres hos henvisende avdeling, og kontroll med CT anbefales hver 4. måned de første to år, deretter individuelt opplegg. Rigshospitalet i København kan gi spesifikke individuelle anbefalinger.

Postoperativ strålebehandling

Postoperativ strålebehandling er kun anbefalt der det er sikkert gjenværende tumorvev og der kun et lite lungevolum må bestråles. Kirurg vil i slike tilfelle ha markert aktuelt område med klips. Anbefalt postoperativ stråledose er 2 Gy x 25 fraksjoner.

Adjuvant kjemoterapi

Ingen randomiserte studier har undersøkt nytten av neoajuvant versus adjuvant kjemoterapi. I tre fase 2 studier (n=60-77) av trimodal behandling av MPM fant en at gjennomførbarheten av neoadjuvant cisplatinbasert kombinasjonskjemoterapi var god hos en stor andel av pasientene (de Perrot et al., 2009; Krug et al., 2009; Weder et al., 2007). I en systematisk oversikt over 32 av 58 relevante studier, fant en at pasienter med MPM profiterte på radikal kirurgi, spesielt i kombinasjon med neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi og adjuvant stråleterapi (Cao, Yan, Bannon, & McCaughan, 2010).

Det anbefales at pasienter som vurderes for kirurgi behandles med 3-6 kurer platinum-pemetreksed kjemoterapi neoadjuvant, og ved god toleranse og effekt kan også to adjuvante kurer vurderes.

Anbefaling - Kirurgi av mesoteliom:

• Kirurgi er kun aktuelt ved god allmenntilstand (ECOG 0-1), mindre enn 50 % sarkomatoid histologi og T1-3N0
• Neoadjuvant og evt adjuvant platinum/pemetreksed-kombinasjonskjemoterapi bør tilbys pasienter som vurderes for radikal kirurgi.
• I Skandinavia henvises disse pasientene til Onkologisk avd, Rigshospitalet, København for endelig utredning og kirurgi. Henvisning bør sendes ved oppstart neoadjuvant kjemoterapi.
• Stråleterapi skal ikke gjøres rutinemessig etter pleurektomi/dekortikasjon. Ved sikker gjenværende tumorrest, markert med klips, bør stråling vurderes med dosering 2 Gy x 25.

Strålebehandling mot toraksvegg

Torakal strålebehandling kan være effektiv symptomlindrende behandling, spesielt ved smerter (nerveaffiserende metastaser) eller for å forebygge obstruktive symptomer. Varighet av stråleeffekten er om lag 5 mnd ved fraksjonering 3 Gy x 10 (Bissett, Macbeth, & Cram, 1991). Diffuse metastaser som kler hele pleurahulen vil profitere lite på strålebehandling pga volum, og stråling mot store lungefelt vil dessuten gi betydelig risiko for pneumonitt (Holsti et al., 1997).

Ved langsom progresjon og et langt forventet sykdomsforløp (epiteloid histologi) kan det vurderes å gi normofraksjonert stråleterapi til totaldose 40-50 Gy.

For øvrig benyttes i hovedsak hypofraksjonert strålebehandling (Dirk De Ruysscher & Slotman, 2003), men optimal stråledose er uavklart (van Thiel, Surmont, & van Meerbeeck, 2011; Waite & Gilligan, 2007). Til pasienter i rimelig god allmenntilstand anbefales generelt fraksjonering 4 Gy x 5 eller 3 Gy x 10-13. Ved svekket allmenntilstand og kort forventet levetid vil man tilby en engangsfraksjon på 8 Gy.

Anbefaling - Palliativ behandling mesoteliom:

• Palliativ strålebehandling bør tilbys ved smertefulle lokale områder i toraks eller for å hindre obstruktive symptomer.
• Ved langsom progresjon der en forventer et langt sykdomsforløp (epiteloid histologi) kan det vurderes gitt 4 Gy x 5 eller 3 Gy x 10-13, evt normofraksjonert stråleterapi til 40-50 Gy.
• Ved kort forventet levetid anbefales hypofraksjonert behandling 8 Gy x 1.

Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler

Implantasjonsmetastaser etter transtorakale prosedyrer som biopsi og pleuratapping er et hyppig problem (20-40 %) ved MPM. Randomiserte studier har ikke påvist redusert frekvens av implantasjonsmetastaser mellom pasienter som fikk strålebehandling (10 Gy x1 eller 7 Gy x3) mot innstikkstedet versus ubehandlete pasienter (Bydder et al., 2004; O'Rourke et al., 2007).

Anbefaling - Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler:

• Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler anbefales ikke som rutinebehandling. 

Kjemoterapi

Kjemoterapi alene er anbefalt til pasienter med teknisk eller medisinsk inoperabel MPM og pasienter med sarkomatoid histologi (Ellis et al., 2006; R. J. Kelly, Sharon, & Hassan, 2011). Dette er pasienter som ikke er aktuelle for multimodal terapi.

Randomiserte studier har vist at cisplatin kombinert med et antifolat (pemetreksed eller raltitreksed) øker responsrate og median overlevelse (12,1 og 11,4 mnd) signifikant sammenlignet med cisplatin alene (9,3 og 8,8 mnd) (van Meerbeeck et al., 2005; Vogelzang et al., 2003).

Cisplatin kan i palliativ tumorrettet sammenheng erstattes med karboplatin. Behandling i store pasientserier har vist at karboplatin-pemetreksed gir tilsvarende effekt som cisplatin-pemetreksed (O'Brien, Watkins, et al., 2006; Santoro et al., 2008).

En randomisert fase III-studie sammenlignet standard-kombinasjonen cisplatin og pemetreksed med cisplatin og pemetreksed pluss bevacizumab (15 mg/kg) hver 3. uke i inntil seks sykluser + evt bevacizumab vedlikehold til progresjon eller bivirkninger (Zalcman et al., 2016). Totaloverlevelse var signifikant bedre i bevacizumab-armen (18,8 vs 16,1 mndr), men denne behandlingen medførte noe mer grad 3-4 bivirkninger (71 % vs 62 %). Spesielt for pasienter i god allmenntilstand kan kombinasjonen cisplatin/pemetreksed/bevacizumab være et godt alternativ.

Når bør kjemoterapi starte? En randomisert studie på umiddelbar versus forsinket kjemoterapi ved symptomdebut fra mesoteliom viste en signifikant lengre overlevelse ved raskt oppstart av behandling (O'Brien, Watkins, et al., 2006).

Det foreligger så langt ingen klar anbefaling om andrelinjes behandling ved mesoteliom, og dersom det er tilgjengelige studier bør pasientene vurderes henvist for dette.

En nordisk fase-II studie som benyttet en trippelkombinasjon av liposomalt doksorubicin (Caelyx^®), karboplatin og gemcitabin (CCG-studien), viste en responsrate på 32 % og median overlevelse på 13 måneder (Hillerdal et al., 2008).

Immunterapi

En stor fase 3-studie randomiserte 605 ubehandlede pasienter med ikke-operabelt pleuralt mesoteliom til enten nivolumab (3 mg/kg hver 2. uke) og ipilimumab (1 mg/kg hver 6. uke) i inntil 2 år, eller standard kjemoterapi med inntil 6 sykler med platinum og pemetreksed (Baas et al., 2021). Etter en median oppfølgningstid på 30 måneder ble det påvist signifikant lengre overlevelse hos pasientene som ble behandlet med immunterapi (median 18,1 mndr mot 14,1 mndr). I begge gruppe ble grad 3-4 bivirkninger rapportert hos ca 30 %. Overlevelsesforskjellen var mest markert hos pasienter med non-epitelioid subtype, på grunn av begrenset effekt av cellegift i denne gruppen (median overlevelse med cellegift var 8,8 mndr, mot 18,1 mndr i gruppen som fikk immunterapi). Dette behandlingsopplegget er til vurdering i Nye Metoder.

Immunterapi med PD-1/PD-L1 hemmer alene i 2. linje etter kjemoterapi har vist noe varierende resultater (Gray & Mutti, 2020). I en fase III-studie ble 332 pasienter med progresjon etter kjemoterapi randomisert til enten nivolumab eller placebo. Man fant signifikant forlenget tid til progresjon (3,0 mndr mot 1,8 mndr) og totaloverlevelse (10,2 mndr mot 6,9 mndr) hos pasienter som fikk nivolumab (Fennell et al., 2021). Pembrolizumab er også studert i andre linje i en fase III-studie (Popat et al., 2020). Her ble 144 pasienter randomisert mellom kjemoterapi (gemcitabin eller vinorelbin) eller pembrolizumab, og studien viste ingen forskjell verken på PFS eller OS.

Anbefaling - Medikamentell behandling av mesoteliom:

• Pasienter i rimelig god allmenntilstand (ECOG 0-2) bør behandles med førstelinjes kombinasjonskjemoterapi 4-6 kurer cisplatin/karboplatin og pemetreksed ev. med tillegg av bevacizumab inntil progresjon eller uønsket toksistet. 
• Monoterapi med pemetreksed kan også velges ved kontraindikasjon for platinum eller om det oppstår behandlingsrelaterte plager som tilsier seponering av cisplatin/karboplatin.
• Oppstart av kjemoterapi bør ikke forsinkes, og vurderes oppstartet før debut av symptomer. Det er bedre effekt og lengre overlevelse ved tidlig oppstart.
• Pasienter som har forlenget symptomatisk og objektiv respons på førstelinjeregime, kan behandles med samme regime i residivsituasjon. 
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

Mange pasienter med MPM opplever symptomgivende pleuraeffusjon med betydelig dyspné. Pleurodese har derfor lenge vært anbefalt som en prosedyre som gjøres tidlig i pasientforløpet for å oppnå best mulig lindring, og samtidig færrest mulig stikkanalresidiv. Det er en trend mot mer vellykket pleurodese ved valg av torakoskopisk drenasje, men denne prosedyren er mer smertefull enn om det velges ordinært pleuradren for pleurodese. Ved bruk av pleuradren er responsraten noe lavere, men ikke av stor betydning. Det synes å være best dokumentasjon ved bruk av Steril Talkum (Scherpereel et al., 2010). Drenet stenges av i 60 minutter og seponeres etter 24-48 timer når væskeproduksjonen er under 250 ml/døgn (P. Shaw & Agarwal, 2004).

Anbefaling - Pleurodese ved mesoteliom:

• Pleurodese bør vurderes ved plagsom gjentatt pleuravæske. Oppløst talkum anbefales benyttet.
• Både torakoskopisk og vanlig pleuradreninstallasjon kan benyttes.

Tidligere var Masaokas (også kalt Masaoka-Koga) stadieinndeling av thymomer (Tabell 26) den mest brukte (Detterbeck, Nicholson, Kondo, Van Schil, & Moran, 2011) men i WHO 2021-klassifikasjonen anbefales TNM8-klassifikasjonssystemet også for thymomer (Tabell 27 og Tabell 28).

I WHO 2021-klassifikasjonen anbefales TNM8-klassifikasjonssystemet også for thymomer.

Diagnostikk og behandlingsstrategi bør foregå i et tverrfaglig samarbeid mellom kirurg, onkolog, radiolog og patolog (Carter, Benveniste, Madan, Godoy, de Groot, et al., 2017). Ved behov skal andre spesialister som nevrologer involveres.

Om lag en tredel av alle thymus-svulster blir oppdaget tilfeldig, uten at pasienten har symptomer. Symptomer kan være hoste, brystsmerter, kortpustethet, ødem i overkropp eller svelgvansker. Ved ca 50 % av thymus-svulstene (typisk B-subtypen) produseres antistoff bl.a. mot acetylkolin-reseptor (anti-AChR). Dette gir myastenia gravis, karakterisert ved muskelsvakhet, spesielt i øyemuskulatur (hengende øyelokk). Motsatt finner man hos ca 15 % av myasteni-pasientene en thymus-svulst (Romi, 2011). Thymom er også assosiert med andre autoimmune og hematologiske sykdomer, samt immunsvikttilstander (hypo gamma globulinemi (Good syndrom) (Girard et al., 2015).

I tillegg til standard blodprøvesett, kan beta-HCG og AFP inkluderes med tanke på ekstragonadal germinalcelletumor.

Radiologisk utredning inkluderer CT med intravenøs kontrast, som er førstevalg ved utredning av oppfylninger i nivå med thymus. MR toraks og PET-CT kan vurderes for å avklare spesifikke problemstillinger som vurdering av innvekst i naboorganer, eller utredning av mulige fjernmetastaser. MR toraks kan også utføres for å avgjøre om tumor representerer en cyste (Marom, 2013). Dessuten kan MR inn- og ut-av-fase brukes til differensiering mellom normalt thymusvev / thymus-hyperplasi og thymus-neoplasme. Normalt thymusvev og hyperplasi inneholder mikroskopisk fett som vises via inn- og ut-av-fase MR (Carter, Benveniste, Madan, Godoy, de Groot, et al., 2017).

Differensialdiagnoser omfatterer andre svulster som lymfom, kimcellesvulster, og hyppigst metastaser, samt struma, cyster og aortaaneurysmer.

Myasteni bør utredes av nevrolog og det kan gjøres med blant annet edrofoniumtest (Tensilon) og elektromyografi (EMG). Diagnosen bør bekreftes med påvisning av AChR-antistoff. Antistoff mot titin og RyR hos myastenipasienter yngre enn 60 år tyder på tilstedværelse av thymus-svulst, mens fravær av disse antistoffene nærmest ekskluderer et thymus-neoplasme (Romi, Skeie, Aarli, & Gilhus, 2000).

Pasienter med thymomassosiert myastenia gravis blir vanligvis ikke helbredet for sin myasteni selv etter komplett reseksjon av thymomet. Videre synes thymomer som er kombinert med myastenia gravis å være mindre aggressive enn thymomer uten myasteni (Fujii, 2011). Preoperativ plasmaferese eller intravenøs immunoglobulinbehandling kan benyttes for å redusere risikoen for postoperativ myasten krise (Romi, 2011). 

Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, evt cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, men i noen tilfeller kan subtyping være vanskelig i små biopsier. Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig. Dersom man konkluderer med preoperativ onkologisk behandling bør man ta en biopsi før oppstart behandling.

Klassifikasjon og immunhistokjemi

De epiteliale thymussvulstene utgår fra epiteliale celler i mediastinalt eller ektopisk thymusvev og kjennetegnes ved thymus-lignende differensiering, med bl.a lobulært vekstmønster, perivaskulær oppklaring av stroma og tumorinfiltrerende, umodne T-lymfocytter. I WHO 2021 klassifikasjonen er det noen endringer i subtyping av epiteliale thymussvulster ift tidligere klassifikasjoner. I tillegg er diagnostiske kriterier for de ulike subtypene angitt som «essensielle», samt «ønskelige» (Marx et al., 2022). For klassifisering og diagnostiske kriterier, se Tabell 29.

Thymussvulster uttrykker cytokeratiner, alltid AE1 subtyper, oftest subtyper 5/6 og 7, varierende subtyper 14 og 19. Ekspresjonsmønsteret av subtyper korrelerer i noen grad med type thymom. Thymuskarsinomer er ofte positive for CD5 og CD117. Lymfocyttpopulasjonene korrelerer i høy grad med thymomtype. Medullære thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+ eller CD8+, CD1a-, CD99- og TdT-, og B-celler som er CD20+. Kortikale thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+CD8+, CD1a+, CD99+ og TdT+.

Differensialdiagnoser avhenger av svulststype. Viktigste differensialdiagnose ved thymom type A, er thymom type B3, samt andre epiteliale, og mesenchymale svulster. En aktuell differensialdiagnose ved thymom type B1 er T-lymfoblastisk lymfom. Differensialdiagnose ved thymom type B3 er på den ene siden thymom type A, og på den andre thymuskarsinom. Som differensialdiagnose ved mistanke om thymuskarsinom må overveies metastase, først og fremst fra lungekarsinom.

Anbefalte immunhistokjemiske undersøkelser er et panel med pan-cytokeratin, CD3, CD4, CD8, TdT, CD20, CD5 og CD117. Ved differensialdiagnose mot T-lymfoblastisk lymfom, klonalitetsanalyse av T-cellereseptor genrearrangering. Ved differensialdiagnose mot metastase, immunhistokjemisk farging for cytokeratin subtyper og organspesifikke markører.

Molekylærpatologi

Genomiske data fra The Cancer Genome Atlas (TCGA) viser at GTF2I mutasjonen L424H er unik for thymomer (overall ca 38 %), med størst frekvens i thymom type A (nær 100 %) og AB (70 %) (Radovich et al., 2018). Andre gener som ofte er mutert i thymom, er HRAS, NRAS og TP53. Mutasjoner i HRAS forekommer overveiende i thymom type A og AB, mens mutasjoner i NRAS og TP53 er mere vanlig i thymom type B2 og B3, samt thymuskarsinom (Massoth et al., 2020). KMT2A-MAML2 fusjon er beskrevet i thymomer, men synes å være begrenset til type B2 og B3 (REF). YAP1-MAML2 fusjon er beskrevet i metaplastisk thymom. Forandringer i drivergener som er viktige ift behandlingsvalg er ikke detektert i thymom. Thymomer har lav tumor mutasjons byrde (Radovich et al., 2018), men har ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).

Genomisk er det få likheter mellom thymom og thymuskarsinom. Vanligste genforandring i thymuskarsinom er tap av kromosom 16q. Forandringer i drivergener som er viktige ift behandling er heller ikke detektert i thymuskarsinom. I likhet med thymomene, er det ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).

Besvarelse av biopsier og operasjonsresektat med epiteliale thymussulster

Ved thymektomi bør kirurg merke preparatet slik at orientering bevares og medfølgende strukturer som innominate vener (høyre og venstre brachiocephalicus), lungevev, perikard og nervus phrenicus er tydelig identifiserbare. Ved umerket preparat tusjer patolog reseksjonsflatene, ev. med flere farger dersom orientering fremgår av makropreparatet.

I patologiremissen bør følgende fremgå: Pasient- og rekvirentidentifikasjon, relevante opplysninger om sykehistorie, i tillegg til radiologisk beskrivelse.

Besvarelse av små biopsier skal inneholde følgende: Type prosedyre/materiale, tumortype og subtype iht siste WHO klassifikasjon. Besvarelse av operasjonsresektat skal inneholde følgende informasjon:

• Type prosedyre (thymektomi, partiel thymektomi, annet)
• Tumors største diameter
• Histologisk type med subtype (se tabell….)
• Hvis thymom: Infiltrasjon/vekst gjennom kapsel skal angis (opvist/ikke påvist)
• Relasjon til eventuelle andre stukturer (mediastinalt fettvev, lungevev, mediastinale pleura, perikard, diafragma, andre sturkturer).,
• Tumors relasjon til reskesjonsrender (ufri/fri med korteste avstand)
• Karinfiltrasjon
• Lymfeknutestatus: totalt antall og antall med metastaser
• pTN (event pM)
• Eventuelle andre funn som fibrose, follikulær/epitelail hyperplasi, cystiske forandringer i tumor og andre forandringer

Anbefaling - Utredning av thymom:

• CT med intravenøs kontrast er førstevalg ved utredning av oppfylninger i nivå med thymus. 
• MR toraks og PET-CT kan vurderes for å avklare spesifikke problemstillinger.
• TNM8-klassifikasjonssystemet anbefales også for thymomer.
• Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig.
• Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, evt cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, inkludert subtype.
   

Som hovedregel skal alle thymomer fjernes kirurgisk. Det primære behandlingsmål er radikal kirurgisk reseksjon og hovedprinsippet er at hele thymus og omgivende fettvev skal fjernes selv om svulsten kun omfatter en mindre del av organet. Dette gjelder uavhengig om thymomet er ledsaget av myastenia gravis eller annet paraneoplastisk syndrom.

Median sternotomi er den mest benyttede kirurgiske tilgangen for thymektomi. Ved mindre svulster kan inngrepet utføres torakoskopisk.

Den nye TNM-8 klassifikasjonen bidrar til en klarere inndeling av hvilke thymussvulster som er tilgjengelig for reseksjon (Carter, Benveniste, Madan, Godoy, Groot, et al., 2017). T1–3 ansees resektabelt, mens T4 inkluderer ikke-resektable strukturer. Klassifikasjonen har også en anbefaling om lokoregional lymfadenektomi ved alle typer thymussvulster.

Behandlingsstrategi

Oftest er primær kirurgi å foretrekke, men ved stadium III og IV kan man vurdere preoperativ kjemoterapi, og ev. stråleterapi, dersom det er usikkert om tumor kan fjernes radikalt.

Postoperativ kjemoterapi er sjelden indiksert ved thymomer, men kan vurderes ved thymuskarsinom stadium III og IV. Postoperativ stråleterapi kan være indisert, men man må da vurdere nytte vs risko (se under).

Dersom det ikke er mulig med radikal reseksjon av et thymom (WHO grad B1 eller lavere) er det rapportert at inkomplett reseksjon (debulking) kan bedre overlevelse (Falkson et al., 2009).

Ved residiv anbefaler Fujii at det skal opereres dersom residivet ser ut til å kunne fjernes kirurgisk (Fujii, 2011).

Anbefaling - Kirurgi av thymom:

• Som hovedregel skal alle thymomer fjernes kirurgisk.
• Oftest er primær kirurgi å foretrekke, men ved stadium III og IV kan man vurdere preoperativ kjemoterapi, og ev. stråleterapi, dersom det er usikkert om tumor kan fjernes radikalt.
   

For radikalt opererte stadium III-IV kan postoperativ stråleterapi vurderes, men evidensgrunnlaget for dette er tynt (Komaki & Gomez, 2014). Sannsynlighet for økt lokal kontroll kan være til stede, men hjertetoksisitet må tas med i vurderingen, spesielt om hjertetoksisk kjemoterapi som antracykliner benyttes. Det er ikke endelig vist at postoperativ stråleterapi øker totaloverlevelsen, men ikke-randomiserte studier har likevel antydet at dette kan gi overlevelsesgevinst etter radikal operasjon for thymuskarsinom (Ruffini et al., 2014). Thymomer, selv i stadium IV, har ofte et indolent forløp, og 5-års totaloverlevelse er rundt 65 % (men kun halvparten av denne mortaliteten kan tilskrives thymomet) (Huang, Detterbeck, Wang, & Loehrer, 2011). På basis av dette synes det rimelig å anbefale utelatelse av stråleterapi i slike situasjoner, men diskutere problemstillingen åpent med pasienten. Dersom bestråling gjennomføres, skal den preoperative tumorutbredelsen inkluderes i det kliniske målvolumet (CTV), men ikke normalt utseende («elektive») lymfeknuter. Aktuell stråledose er 2 Gy x 25, og oppstart innen 3 måneder. Total hjertedose bør være < 30 Gy. Postoperativ stråleterapi vil ikke være aktuelt ved R0 stadium I-II.

Ved ikke-radikalitet (R1-R2) etter kirurgi er det større grunnlag for postoperativ bestråling, men det er heller ikke her klarlagt om dette øker overlevelsen (Huang et al., 2011). Spesielt aktuelt kan det være ved R2 og thymuskarsinom, og her kan man vurdere konkomitant kjemoradiasjon (2 Gy x 30 med cisplatin-holdig kjemoterapi, eksempelvis samme PV-regime som benyttes ved stadium III NSCLC). Slik adjuvant behandling bør igangsettes innen 3 måneder etter operasjonen.

Ved store, primært inoperable svulster kan neoadjuvant behandling med kjemoradiasjon vurderes (Huang et al., 2011). Det blir da anbefalt cisplatin-holdig kjemoterapi, så PV-kurer kombinert med 2 Gy x 25 kan være et alternativ også her (Korst et al., 2014). Dersom fortsatt inoperabel etter denne stråledose, kan man vurdere å gå opp til totalt 60-66 Gy, under forutsetning av tilfredsstillende hjertedose. Debulking kan være et alternativ i selekterte tilfeller av thymom etter kjemoterapi, hvor en for eksempel ønsker å gjøre evt øvrige restlesjoner tilgjengelig for definitiv strålebehandling, men er ikke ansett aktuelt ved thymus-karsinomer (Hamaji et al., 2015).

For pasienter med thymuskarsinom er indikasjonen for postoperativ strålebehandling sterkere enn for thymom, og bør vurderes spesielt etter kirurgi ved R0 reseksjon ved stadium III og IVa. For stadium II kan postoperativ strålebehandling vurderes ved R1 eller R2 reseksjon. Adjuvant kjemoterapi kan vurderes etter kirurgi ved stadium III og neoadjuvant kjemoterapi er anbefalt ved stadium IVa (Falkson et al., 2022).

Anbefaling - adjuvant behandling av thymom:

• Postoperativ strålebehandling bør vurderes ved thymuskarsinomer, og ved ikke-radikalt opererte thymomer. 
• Ved R0-R1 gis 2 Gy x 25, mens ved R2 gis 2 Gy x 30 med konkomitant kjemoterapi.
• Neoadjuvant kjemoradioterapi kan vurderes ved primært inoperable svulster.
• Postoperativ kjemoterapi kan vurderes ved tymuskarsinomer i stadium III.

Ikke-kurativ behandling

Ved avansert sykdom eller metastaser kan cisplatin-holdig kjemoterapi forsøkes, og de fleste vil også inkludere et antracyklin (Wei et al., 2013). En rekke regimer er forsøkt, men siden det ikke foreligger randomiserte studier kan man ikke anbefale ett regime over et annet. I Norge har man bl.a. benyttet EDP-kurer (etoposid, doksorubicin og cisplatin), men det såkalte ADOC-regimet (doksorubicin, cisplatin, vinkristin og syklofosfamid) er også en kombinasjon som er brukt internasjonalt, alternativt uten vinkristin. Siden antracykliner er hjertetoksisk, bør man vurdere å utelate dette om strålebehandling som involverer hjertet er gitt. Standard PV-kurer kan da være et alternativ. CT-basert evaluering bør gjøres etter 3 kurer, og antall kurer bestemmes av respons, toksistet, og ev. kumulativ cardiotoksisk dose for antracykliner.

Immunterapi med PD-1/PD-L1-hemmere ser ut til å gi betydelig bivirkningsrisiko, spesielt ved thymom type A, B og AB, og pasienter bør være godt informert om dette før eventuell oppstart. Ved progredierende thymuskarsinom der andre behandlingsmuligheter er uttømt, bør dette kunne forsøkes (J. Cho et al., 2018; Jakopovic et al., 2020; Zhao & Rajan, 2019).

Ved residiv kan monoterapi med pemetreksed (500 mg/m² hver 3. uke) eller paklitaksel (175 mg/m² hver 3. uke) forsøkes (Berardi et al., 2014). Det er også rapportert at thymus-svulster som viser opptak ved Octreotid-scan har hatt effekt av subkutant Octreotid sammen med prednisolon. Responser var sett hos 12 av 38 pasienter (32 %), men alvorlige bivirkninger var hyppige (grad 4/5 hos 21 %) (Loehrer et al., 2004). Det er også lovende studier med antistoff-basert terapi, blant annet mot insulin-lignende vekstfaktor (Rajan et al., 2014).

Palliativ strålebehandling, inkludert stereotaksi, er aktuelt ved metastaser. Siden sykdommen kan ha et indolent forløp kan høyere stråledoser enn de man benytter ved lungekreft være fornuftig.

Molekylærpatologiske analyser er foreløpig ikke etablert del av diagnostikken. Det er likevel kasuistiske meddelelser og små ikke-randomiserte studier om genetiske aberrasjoner og tilhørende terapieffekter, slik at det kan vurderes å rekvirere slike analyser (f.eks. EGFR- og BRAF-mutasjonsbestemmelse) om annen terapi ikke er aktuell (Berardi et al., 2014).

EDP-kur

ADOC-kur

Etter radikaloperasjon med frie reseksjonsrender (R0) av stadium I/II-svulster er prognosen svært god, med 10-årsoverlevelse fra 70-90 % for thymomer, lavere for thymuskarsinomer (Masaoka, 2010). Men residiver kan komme etter lang tid, spesielt gjelder dette thymomer. Pasienter med inoperabel sykdom som har gjennomgått onkologisk behandling bør også følges regelmessig, og kan f.eks. vurderes for stereotaktisk stråleterapi mot metastaser. Gitt sykdommens sjeldenhet vil det trolig være fornuftig med en viss sentralisering også av kontrollvirksomheten.

Anbefaling - Oppfølgning etter behandling for thymom:

• De første 2 år anbefales halvårlig CT-undersøkelse med kontrast, deretter årlig i minimum totalt fem år for thymuskarsinomer og i minimum 10 år for thymomer. 

Malign sykdom er årsak til mer enn 90 % av alle VCSS. Den venøse drenasjen av hode, hals, øvre toraks og armer foregår via vena cava. Selv om årens diameter er stor er veggene tynne og komprimeres lett. Det betyr at svulster som oppstår i mediastinum og øvre mediale del av høyre lunge lett kan komprimere vena cava. En gradvis/langsom avklemming medfører utvikling av kollateraler slik at det venøse blodet finner alternative veier. En raskere tumorvekst, derimot, gir ikke like stor kollateraldannelse. Pasienten får sine symptomer når den venøse blodsirkulasjonen, tross kollateraler, ikke er adekvat. Syndromet er hyppigere ved SCLC enn NSCLC. VCSS finnes på diagnosetidspunktet hos 10 % av SCLC pasientene, mot 1,7 % hos NSCLC-pasientene. Av alle med VCSS har 70-75 % lungekreft (L. D. Wilson, Detterbeck, & Yahalom, 2007).

Symptomer 

Det er vanlig med ødem i ansikt, på hals og ut over armene. De aller fleste pasienter har dyspné, takypné og hoste. Mange pasienter har økt kartegning på brystet (kollateraler). Noen får Horners syndrom med ensidig miose, ptose, enopthalmus og nedsatt svettesekresjon i ansiktet. Hodepine og synsforstyrrelse kan være tilstede. Brystsmerter og svelgbesvær er også nokså vanlig. Pasienten kan også ha kompresjon av sentrale luftveier med dyspné/stridor som ledsagende symptom.

Diagnostikk

Det er viktig med rask klinisk undersøkelse og uredning med rtg toraks og CT toraks. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi eller lignende) før behandlingsstart.

Behandling

Pasienter med vena cava superior syndrom har behov for rask behandling for å unngå sirkulasjonsvikt til vitale organer. Pasienten skal opp i sittende stilling og administreres O₂ etter behov. Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4, eller 8 mg x 2) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4).

Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi dersom pasienten er kjemonaiv. Ved kjemoresistent SCLC, ukjent histologi eller bekreftet NSCLC-histologi skal pasienten tilbys øyeblikkelig hjelp stenting av vena cava og/eller strålebehandling (Rowell & Gleeson, 2001). Stenting gjøres forut for strålebehandling ved betydelig klinikk for å oppnå en raskt forbedret blodsirkulasjon i området, deretter gis det strålebehandling. Ved lite symptomer tross betydelige rtg funn kan strålebehandling gjøres direkte uten forutgående stenting.

Strålefraksjonering ved vena cava superior kompresjon er 3 Gy x 10 eller 2,8 Gy x 15. De to første fraksjonene gis på to påfølgende dager.

Ved avansert sykdom med negative prognostiske faktorer og/eller sykdom utenom toraks kan hypofraksjonert behandling 8,5 Gy x 2 velges (S. Sundstrom et al., 2004).

Anbefaling - Vena cava superior-syndrom:

• Initialt skal pasienten opp i sittende stilling og administreres O2 etter behov.
• Høydose deksametason (4 mg x 4, 8 mg x2) eller metylprednisolon (16 mg x 4) startes umiddelbart. Protonpumpehemmer som ulcusprofylakse startes samtidig.
• Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi dersom pasienten er kjemo-naiv.
• Ved kjemoresistent SCLC, ukjent histologi eller bekreftet NSCLC-histologi og betydelige klinisk plager skal pasienten vurderes for øyeblikkelig hjelp stenting av vena cava etterfulgt av strålebehandling.
• Ved lite symptomer tross betydelige rtg-funn kan strålebehandling gjøres direkte uten forutgående stenting.
   

Tumorforandringer i mediastinum kan også komprimere sentrale luftveier (trakea, bronkier). Vel så ofte vil tumorvekst inne i luftveiene føre til en okklusjon og dermed plagsomme symptomer for pasienten.

Symptomer

Ved kompresjon og obstruksjon av sentrale luftveier vil tumor gi dyspné, stridor, takypné og ofte hoste. Disse symptomene kan ha utviklet seg gradvis og blir ikke sjelden mistolket som en forverring av obstruktiv lungesykdom.

Diagnostikk

Klinisk undersøkelse og utredning med rtg og CT toraks. Spirometri med karakteristisk flow-volum kurve kan gi mistanke om sentral obstruksjon. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi el). Dersom lymfom er en mulig differensialdiagnose (lav alder, høy LD, normal NSE), er det avgjørende å få en histologisk avklaring. Som følge av alvorlig, truende dyspné er det viktig med rask behandlingsstart.

Behandling

Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4, eller 8 mg x 2) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4). Pasienter som har kjent NSCLC eller uavklart histologi bør først vurderes for intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting. Dette gjøres pr i dag på Haukeland universitetssjukehus, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet og St. Olavs hospital. Deretter gis strålebehandling med oppstart etter få dager. Fraksjonering etter generell sykdomstilstand og målvolumstørrelse, 3 Gy x 10 eller 8,5 Gy x 2 (S. Sundstrom et al., 2004). Pasienter som har kjent SCLC behandles primært med kjemoterapi. Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi ikke er egnet, for eksempel ved nyresvikt eller ved tidligere progresjon på aktuell kjemoterapi.

For pasienter som får residiv i et område som tidligere er eksternt strålebehandlet vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling. Endobronkial stråleterapi har ikke vist noen effekt utover hhv. ekstern stråleterapi og laserbehandling (Reveiz, Rueda, & Cardona, 2012).

Anbefaling - Kompresjon av sentrale luftveier:

• Høydose deksametason (4 mg x 4, 8 mg x2) eller metylprednisolon (16 mg x 4) startes umiddelbart. Protonpumpehemmer som ulcusprofylakse startes samtidig.
• Ved kjent NSCLC eller uavklart histologi bør det vurderes intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting, deretter strålebehandling. 
• Ved kjent SCLC gis primært kjemoterapi. Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi er kontraindisert.
• Ved residiv i tidligere bestrålt område vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling. 
   

Malign medullakompresjon er en tilstandd med kompresjon av medulla spinalis og/eller cauda equina som følge av tumorvekst inn i spinalkanalen og/eller intramedullære metastaser (Ropper & Ropper, 2017). Symptomene kan utvikle seg langsomt i løpet av uker eller akutt i løpet av få dager. Vel 60 % av tilfellene skyldes lunge-, prostata- eller brystkreft. Livskvalitet og prognose endres dramatisk (R. George, Jeba, Ramkumar, Chacko, & Tharyan, 2015).

Symptomer

Redusert kraft og/eller sensibilitet i ekstremiteter, smerter i ryggraden, inkontinens, urinretensjon, svekket koordinasjon.

Diagnostikk

Grundig anamnese inkl. varighet av symptomer er essensielt. Hvor raskt tilstanden har utviklet seg vil påvirke undersøkelser som skal gjøres (MR, evt CT) og behandlingsstrategi. Rask diagnostikk og behandlingstart kan være avgjørende for hvilke funksjoner som kan bevares/bedres siden paralyse som har vedvart over 24 timer sjelden er reverserbar.

Behandling

Det startes med høydose deksametason (4 mg x 4) eller metylprednisolon (Medrol 16 mg x 4) (Kumar et al., 2017; S. Sørensen, Helweg-Larsen, Mouridsen, & Hansen, 1994). Henvisning som øyeblikkelig hjelp til sykehus med multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering av de ulike behandlingsalternativ. Dersom steroidbehandling gir bedring av symptomene (mindre parese), eller hvis pasienten ikke oppfattes som operabel, velges strålebehandling som primærbehandling med oppstart innen 24 timer (R. George et al., 2015; Patchell et al., 2005).

Valg av fraksjonering avhenger av pasientens allmenntilstand og forventet levetid. For pasienter med forventet levetid på mindre enn seks måneder, anbefales endosert strålebehandling, hvor 8 Gy x 1 er best dokumentert. Slik hypofraksjonert strålebehandling har i randomiserte studier vist å gi samme gevinst når det gjelder fysisk funksjon og smertelindring som mer fraksjonert behandling, men behov for rebestråling forekommer oftere ved singel-fraksjonert behandling.

Randomiserte studier har vist samme funksjonsresultat og overlevelse med 4 Gy x 5 som med 3 Gy x 10 hos pasienter med forventet levetid under 1 år. Ved forventet levetid mellom ½ og 1 år anbefales derfor 4 Gy x 5, mens 3 Gy x10 forbeholdes pasienter med forventet levetid over 1 år. Strålebehandling tilstrebes startet med minimum to påfølgende dager, noe som iblant vil medføre behandling i helg. Ved progresjon av nevrologiske symptomer under pågående strålebehandling, bør man vurdere om nevrokirurg/ortoped skal konsulteres på nytt med hensyn på dekompresjon eller om iverksatt behandling skal avbrytes.

Det vises til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, og Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer.

Anbefaling - Malign medullakompresjon:

• Høydose deksametason (4 mg x 4, 8 mg x2) eller metylprednisolon (16 mg x 4) startes umiddelbart. Protonpumpehemmer som ulcusprofylakse startes samtidig.
• Henvisning øhj. til multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped).
• Ved steroideffekt eller om pasienten er medisinsk inoperabel, velges strålebehandling som primærbehandling.
• Fraksjonering bør velges utfra forventet levetid:
  • <6 mndr: 8 Gy x 1
  • 6-12 mndr: 4 Gy x 5
  • >12 mndr: 3 Gy x 10
• Ved forverring under pågående strålebehandling, bør man vurdere om nevrokirurg/ortoped skal konsulteres på nytt med tanke på kirurgisk dekompresjon eller om iverksatt behandling skal avbrytes.
   

Hyperkalsemi opptrer hos 1,5 % av alle pasienter med maligne sykdommer, også uten kjente skjelettmetastaser (paraneoplasi). Tilstanden er vanskelig å diagnostisere idet den kan arte seg som generell sykdomsprogresjon. Ubehandlet kan hyperkalsemi være livstruende.

Typiske symptomer

Konfusjon, somnolens, kvalme og brekninger, muskelsmerter, poliuri, tørste, obstipasjon, dehydrering, medtatthet.

Diagnostikk

S-kalsium, albuminkorrigert kalsium, (ev ionisert kalsium), ALP, Na, K, kreatinin.

Differensialdiagnose

Dersom pasientens CNS symptomer ikke bedrer seg under behandlingen, bør MR caput gjøres for å utelukke hjernemetastaser.

Behandling

Rehydrering med 2000 ml NaCl/24t. Etter rehydrering administeres et av bisfosfonatene zoledronsyre (Zometa^®) 4 mg, eventuelt pamidronat 90 mg. Biokjemisk respons sees etter 2-4 dager, med laveste verdi 7-10 dager etter bisfosfanat-behandling. 90 % av de som behandles blir normokalsemiske, og effekten opprettholdes i opp til 3 uker. Ved manglende respons kan en ny dose bisfosfanat gis etter 7-10 dager etter forrige dose (Saunders, Ross, Broadley, Edmonds, & Patel, 2004).

Anbefaling - Hyperkalsemi:

• Rehydrering med 2000 ml NaCl/døgn.
• Bisfosfonat i form av zoledronat 4 mg eller pamidronat 90 mg.
• Ved manglende respons kan en ny dose bisfosfanat gis etter 7-10 dager.
   

Dyp venetrombose og lungeembolisme forekommer jevnlig hos lungekreftpasienter, og anbefales behandlet med direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) som apiksaban, edoksaban eller rivaroksaban (Desai et al., 2020; Li, Garcia, Lyman, & Carrier, 2019). Apiksaban (10 mg x2 første 7 dager, deretter 5 mg x2) oppfattes å ha best dokumentasjon hos lungekreftpasienter basert på den nylig publiserte Caravaggio-studien med 1155 inkluderte kreftpasienter (200 med lungekreft) som hadde en nylig tromboembolisk hendelse. Studien randomiserte mellom apiksaban eller lavmolekylærvekt heparin (LMVH) (Agnelli et al., 2020). Studien konkluderte med lik frekvens av re-trombosering (5,6 % med apiksaban og 7,9 % med dalteparin), og lik frekvens av alvorlig blødning (3,8 % mot 4,0 %). Det er verdt å legge merke til at pasienter med hjernemetastaser ikke var inkludert i studien, og i slike tilfeller kan LMVH vurderes brukt. Antikoagulasjonsbehandling bør være livsvarig ved ikke-kurabel sykdom (Schindewolf & Weitz, 2020). Se også retningslinjer fra Norsk selskap for trombose og hemostase (https://app.magicapp.org/#/guideline/jOpV9L).

Penicillin (2 mill x 4) er førstevalg ved pneumoni også hos lungekreftpasienter. Andrevalg bør være ciprofloksacin (400 mg x 2 i.v. eller 500 mg x 2 p.o). Absorbsjonen er 100 %, så hvis pasienten er i stand til å ta tabletter, kan tablettbehandling startes umiddelbart (langt lavere kostnad). Unntak vil være pasienter med tumorforandringer som klemmer av bronkier med risiko for postobstruksjonspneumoni og abscess-utvikling, piperacillin/tazobaktam (4 gram/0,5 g x 3) bør benyttes ved terapisvikt på penicillin hos disse. Ved infeksjon ved neutropeni skal antibiotikabehandling iverksettes raskt. Adekvat prøvetaking og første dose antibiotika (penicillin/aminoglykosid – obs! aminoglykosid skal unngås dersom cisplatin er gitt) bør være gjennomført innen èn time etter ordinering. Se for øvrig spesiallitteratur.

Pasienter med lungekreft bør anbefales årlig influensavaksine, også under pågående kjemo- eller immunterapi. Se også avsnitt "Vaksinering, kortisonbruk og komorbiditet relatert til immunterapi".

Pneumokokkvaksine (23-valent, polysakkarid-basert) bør tilbys ved diagnose eller senere, og repeteres hvert 10. år (www.fhi.no). Levende vaksiner bør unngås under pågående kjemo- eller immunterapi pga risiko for vaksine-indusert infeksjon (Rubin et al., 2014).

Både taksaner (docetaksel) og vinka-alkaloider (vinorelbin, vinkristin) ansees å være vevstoksiske. Mens det ved ekstravasering av taksaner anbefales nedkjøling, skal det ved vinka-ekstravasering benyttes varmepakninger for å begrense vevsskaden. Ved ACO-kurer skal man være spesielt oppmerksom på dette; dersom doksorubicin er gått ekstravasalt skal det nedkjøles, mens det ved vinkristin benyttes oppvarming. De andre kjemoterapeutika som brukes ved lungekreft (platiner, pemetreksed, gemcitabin, cyklofosfamid og etoposid) er i mindre grad vevstoksiske.

Palliasjon er et medisinsk spesialområde hvor hovedfokuset er god livskvalitet for pasienter og deres familier (http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/). Kunnskap om grunnsykdommen, ulike behandlingsmetoder, grundig kartlegging og symptomlindring samt samarbeid på tvers av spesialiteter, profesjoner og nivå i helsetjenesten samt ivaretakelse av pårørende, står sentralt for å kunne tilby optimal behandling.

På engelsk benyttes ofte begrepene «supportive og palliative care». I følge European Society for Medical Oncology (ESMO) skal «supportive care» tilbys på alle stadier i kreftsykdommen, mens «palliative care» befatter seg med pasienter som ikke kan bli kurert (Cherny, Catane, Kosmidis, & Care, 2003). American Society for Clinical Oncology (ASCO) operererer ikke med dette skillet (Ferris et al., 2009) og ingen av de to organisasjonene beskriver forskjeller i innhold.

Verdens helseorganisasjon (WHO) fremhever at palliasjon er av betydning i hele sykdomsforløpet og ikke bare i livets sluttfase: « [Palliative care] is applicable early in the course of illness, in conjunction with other therapies that are intended to prolong life, such as chemotherapy or radiation therapy, and includes those investigations needed to better understand and manage distressing clinical complications.»

Livskvaliteten er vist å være generelt lavere hos pasienter med lungekreft enn ved annen kreft (Polanski, Jankowska-Polanska, Rosinczuk, Chabowski, & Szymanska-Chabowska, 2016). Tidlig oppstart (fra dag 1) av god palliativ behandling parallelt med tumorrettet behandling, kan øke både overlevelse og livskvalitet ved lungekreft. Dette ble vist i en egen studie i 2010 (Temel et al., 2010) og har blitt replikert i en rekke senere randomiserte studier (Hui & Bruera, 2016). Betydningen av integrasjon mellom onkologi og palliasjon ble fremhevet i et nylig publisert spesialnummer av Lancet Oncology (Kaasa et al., 2018). For ytterligere detaljer om palliasjon vises det til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen og spesial-litteratur.

Subjektive symptomer bør måles på en systematisk måte og rapporteres av pasienten selv. På engelsk, og ofte på norsk, benyttes begrepet «patient-reported outcome measures» (PROMs) (Calvert et al., 2013). Det er godt dokumentert at helsepersonells vurdering av pasientens plager ikke sammenfaller med hva pasientene selv rapporterer, og at pasientene ofte underrapporterer dersom de ikke blir spurt systematisk. Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) er et kartleggingsskjema som anbefales brukt i daglig praksis; det er oversatt til en rekke språk (Watanabe, Nekolaichuk, & Beaumont, 2012).

For detaljer om kartlegging og behandling av en rekke tilstander og symptomer hos kreftpasienter vises det til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, Kaasa og Loge: Palliasjon. En nordisk lærebok. Gyldendal 2016, Norsk Legemiddelhåndbok kap 21 og spesial-litteratur.

Ernæring

Anoreksi og kakeksi er hyppig ved lungekreft. Begge tilstandene er negative prognostiske faktorer både ved kirurgi og kjemoterapi. Nyere studier antyder at ernæringsintervensjon kan ha en positiv effekt på vekt, muskelmasse og livskvalitet (Payne, Larkin, McIlfatrick, Dunwoody, & Gracey, 2013). Tidlig og gjentatt kartlegging av ernæringsstatus anbefales (Chandrasekar, Tribett, & Ramchandran, 2016). Pasientene bør i tidlig fase oppfordres til inntak av kalori- og proteinrik kost. Ved langtkommet sykdom og kakeksi som ikke responderer på ernæringsbehandling, er det viktig å bidra til å tone ned fokus på ernæring. European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) har utarbeidet retningslinjer for kreftpasienter (Arends et al., 2017).

Fysisk aktivitet

I en norsk studie ble det funnet at fysisk trening etter kirurgisk behandling av lungekreft førte til bedre kondisjon, muskelmasse og livskvalitet (Edvardsen et al., 2015). For pasienter med avansert lungekreft er det også funnet bedring av livskvalitet og at fysisk aktivitet er assosiert med bedre prognose. Denne effekten ser ut til å være størst ved tidlig igangsetting. Studier på dette feltet er få, små og med kort oppfølgingstid (Chandrasekar et al., 2016; Payne et al., 2013).

Smerte

Smerte er vanlig hos pasienter med lungekreft. Smerte kan ha svært mange årsaker og behandlingen må være årsaksrettet. Tumorrettet behandling inkludert strålebehandling bør alltid vurderes. For detaljer om medikamentell smertebehandling og palliativ strålebehandling vises det til Handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen og Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer.

Vær spesielt oppmerksom på kjøretøyforskriftens helsekrav vedrørende medikamentbruk. For detaljer vises det til Helsedirektoratets førerkortveileder.

Pustebesvær

Pasienter med lungekreft opplever ofte pustebesvær eller dyspné. Også her er årsaksrettet behandling sentralt som for eksempel tumorrettet behandling og tapping av pleuravæske. Flere ikke-medikamentelle og medikamentelle tiltak kan være aktuelle (D. J. Brown, 2006). Opioider kan bidra til indirekte reduksjon av oksygenbehovet og reduksjon av åndedrettssenterets følsomhet for karbondioksyd og anbefales for god symptomlindring (Jennings, Davies, Higgins, Gibbs, & Broadley, 2002).

Angst

En viss grad av angst er normalt i enkelte situasjoner, men kan ofte bli svært plagsomt hos pasienter med lungekreft. Angst kan forverre pustebesvær og vise versa. Kartlegging av utløsende årsaker og lindrende faktorer samt miljøtiltak og tilbud om samtalepartner er viktig. Benzodiazepiner anbefales som medikamentell symptomlindring. Antidepressiva bør vurderes hos pasienter med uttalt angst (for eksempel mirtazapin eller escitalopram) (Grassi, Nanni, Rodin, Li, & Caruso, 2018).

God omsorg og lindring ved livets slutt er sentralt både for den døende pasienten og de pårørende som skal leve videre. Det er viktig at leger og sykepleiere erkjenner at pasienten er i ferd med å dø. Målsetting med alle tiltak skal da være best mulig lindring og å unngå uhensiktsmessig medisinsk utredning og behandling. Å dø er en irreversibel fysiologisk prosess. Som regel inntreffer en gradvis funksjonsforverring og pasienten blir mer og mer sengeliggende, slutter å ta til seg mat og drikke og mister gradvis interessen for omgivelsene. Bevissthetsnivået fluktuerer ofte og pusten endrer seg. Urinproduksjonen avtar, men blærekateter er som regel indisert for å unngå uro. Alt unødvendig utstyr bør tas ut av rommet og oksygen og intravenøse tilganger som regel fjernes. Pårørende trenger informasjon om hva som skjer med den døende pasienten og hva de kan forvente. Noen uker etter dødsfallet bør de etterlatte tilbys samtale.

Helsedirektoratet har nylig publisert nasjonale faglige råd for lindrende behandling i livets sluttfase.

Peroral medikasjon er som regel ikke mulig og subkutan administrasjon av medikamenter er anbefalt. Følgende fire medikamenter er sentrale for å oppnå god lindring i livets sluttfase: morfin, midazolam, haldol og glykopyrrolat. Detaljert informasjon om bruken av disse medikamentene finnes på hjemmesiden til Kompetansenter i lindrende behandling i Helse Vest.

I henhold til Nasjonal helseplan (2007-2010) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester § 12-5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere som understøtter de mål som er satt for helse- og omsorgstjenesten. 

De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, diagnosegrupper og brukergrupper. Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• har god kvalitet
• gjør riktige prioriteringer 
• ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• løser samhandlingsutfordringer 
• tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helsepersonell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering. Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere.

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I dette handlingsprogrammet har man anvendt gradering av evidensnivå (A–D) for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Kunnskapsgrunnlaget i disse retningslinjene er gradert i henhold til tabellen over. I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert.

For å indikere kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene, er det brukt gradering A–D. En anbefaling som er anført med D behøver derfor ikke å være en svakere anbefaling enn en som er anført A, B eller C. Det henspeiler kun til kunnskapsgrunnlaget anbefalingen er basert på. I enkelte sammenhenger vil klinisk erfaring og gjeldende praksis være et godt grunnlag for anbefalingen. I andre sammenhenger er det uttrykk for at det ikke finnes tilstrekkelig vitenskapelig dokumentasjon for anbefalingen, selv om det hadde vært ønskelig.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (335) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft - Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (336). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

De nasjonale onkologiske faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum hadde tidligere utviklet behandlingsveiledere for ulike krefttyper. Da arbeidet med de nasjonale handlingsprogrammene på kreftområdet startet i 2006, tok Helsedirektoratet utgangspunkt i disse.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 1. utgave (03/2013)

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft- Nasjonal Kreftstrategi 2013-2017. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med – og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet har tatt utgangspunkt i, og bygget på dette arbeidet.

Helsedirektoratet rettet i juli 2006 en henvendelse til Norsk Lunge Cancer Gruppe og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av legespesialister fra relevante spesialiteter. Alle nødvendige faggrupper og alle helseregioner skulle være representert.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, i henhold til tidligere Oppdragsdokument fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Kunnskapssenteret har bistått gruppen med metodestøtte, søk og gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Norsk Lunge Cancer Grupperuppe har hatt handlingsprogrammet til vurdering og gitt innspill til arbeidsgruppen før utkast ble sendt til Helsedirektoratet.

Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen i 2013 et høringsutkast som ble sendt på høring til RHF-ene, Den norske legeforening og Kreftforeningen og Norsk Lunge Cancer Gruppe primo 2013 Etter høring vurderte arbeidsgruppen og Helsedirektoratet høringsinnspillene og justerte handlingsprogrammet. Endelig utgave ble ferdigstilt og publisert av Helsedirektoratet i mars 2013.

Arbeidsgruppe – første utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St Olavs Hospital
• Bach-Gansmo, Tore, Haukeland Universitetssykehus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Brunsvig, Paal, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Dolven Jacobsen, Kari, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Fjeld, Jan Gunnar, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Hornslien, Kjersti, Oslo universitetssykehus, Ullevål
• Haaverstad, Rune, Haukeland Universitetssykehus
• Lehmann, Sverre, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St Olavs Hospital
• Naalsund, Anne, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Rostad, Hans, Kreftregisteret
• Strand, Trond-Eirik, Kreftregisteret
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs hospital
• Sörenson, Sverre, Linkjøping Universistetsjukehus, Sverige
• von Plessen, Christian, Haukeland Universitetssykehus
• Aaløkken, Trond Mogens, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Aasebø, Ulf, Universitetssykehuset Nord-Norge

Redaksjonskomite (frem til 31.12.11):

• Christian von Plessen (leder)
• Kjersti Hornslien
• Stein Sundstrøm
• Anne Naalsund
• Ulf Aasebø
• Roy Bremnes
• Paal Brunsvig
• Nina Helbekkmo

Redaksjonskomite (01.01.12-30.06.17):

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Kristian Bartnes
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Ellinor Heitmann
• Kristin Nesgård
• Elin Richardsen

Redaksjonskomite (fra 01.07.17):

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Sveinung Sørhaug
• Terje Tollåli
• Nina Helbekkmo
• Mette Sprauten
• Sverre Fluge
• Sissel Wahl
• Per Magnus Haram
• Haseem Ashraf
• Mohammad Moda Saad Al-Zubaydi
• Anne Kari Knudsen
• Ellen Anita Fagerberg
• Line Cecilie Christiansen

Lene Juvet fra daværende Nasjonalt kunnskapssenteret for helsetjenesten bistod gruppen med metodestøtte, litteratursøk og gradering av kunnskapsgrunnlaget ved den første utgivelsen av handlingsprogrammet. Espen Thiis-Evensen ga faglig bidrag til kapitlet om karsinoider.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 2. utgave (01/2014)

Arbeidsgruppe – andre utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St Olavs Hospital
• Bach-Gansmo, Tore, Haukeland Universitetssykehus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Brunsvig, Paal, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Dolven Jacobsen, Kari, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Fjeld, Jan Gunnar, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Hornslien, Kjersti, Oslo universitetssykehus, Ullevål
• Haaverstad, Rune, Haukeland Universitetssykehus
• Lehmann, Sverre, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St Olavs Hospital
• Naalsund, Anne, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Rostad, Hans, Kreftregisteret
• Strand, Trond-Eirik, Kreftregisteret
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs hospital
• Sörenson, Sverre, Linkjøping Universistetsjukehus, Sverige
• von Plessen, Christian, Haukeland Universitetssykehus
• Aaløkken, Trond Mogens, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Aasebø, Ulf, Universitetssykehuset Nord-Norge 

Redaksjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Kristian Bartnes
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Ellinor Heitmann
• Kristin Nesgård
• Elin Richardsen

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 3. utgave (09/2014)

Arbeidsgruppe – tredje utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St Olavs Hospital
• Bach-Gansmo, Tore, Haukeland Universitetssykehus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Brunsvig, Paal, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Dolven Jacobsen, Kari, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Fjeld, Jan Gunnar, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Hornslien, Kjersti, Oslo universitetssykehus, Ullevål
• Haaverstad, Rune, Haukeland Universitetssykehus
• Lehmann, Sverre, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St Olavs Hospital
• Naalsund, Anne, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset Nord-Norge
• Rostad, Hans, Kreftregisteret
• Strand, Trond-Eirik, Kreftregisteret
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs hospital
• Sörenson, Sverre, Linkjøping Universistetsjukehus, Sverige
• von Plessen, Christian, Haukeland Universitetssykehus
• Aaløkken, Trond Mogens, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Aasebø, Ulf, Universitetssykehuset Nord-Norge

Redaksjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Kristian Bartnes
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Ellinor Heitmann
• Kristin Nesgård
• Elin Richardsen

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 4. utgave (12/2014)

Arbeidsgruppe – fjerde utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St. Olavs Hospital
• Bach-Gansmo, Tore, Oslo Universitetssykehus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Brunsvig, Paal, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Bugge, Anders, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjeld, Jan Gunnar, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St. Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Hornslien, Kjersti, Oslo universitetssykehus, Ullevål
• Johnsen, Boel, Haukeland Universitetssykehus
• Lehmann, Sverre, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St. Olavs Hospital
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Solberg, Steinar Kristian, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs Hospital
• Sørhaug, Sveinung, St. Olavs Hospital
• Aaløkken, Trond Mogens, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Aasebø, Ulf, Universitetssykehuset i Nord-Norge

Redaksjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Kristian Bartnes
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Ellinor Heitmann
• Kristin Nesgård
• Elin Richardsen
• Tore Amundsen

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 5. utgave (05/2015)

Arbeidsgruppe – femte utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St. Olavs Hospital
• Ashraf, Haseem, Ahus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Bugge, Anders, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St. Olavs Hospital
• Haram, Per Magnus, St. Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Helvoirt, Rene van, Sørlandet Sykehus
• Johnsen, Boel, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St. Olavs Hospital
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Solberg, Steinar Kristian, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs Hospital
• Sørhaug, Sveinung, St. Olavs Hospital

Redaksjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Haseem Ashraf
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Per Magnus Haram
• Ellinor Heitmann
• Rene van Helvoirt
• Ellen Richardsen

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 6. utgave (06/2016)

Arbeidsgruppe – sjette utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St. Olavs Hospital
• Ashraf, Haseem, Ahus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Bugge, Anders, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St. Olavs Hospital
• Haram, Per Magnus, St. Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Helvoirt, Rene van, Sørlandet Sykehus
• Johnsen, Boel, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St. Olavs Hospital
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Solberg, Steinar Kristian, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs Hospital
• Sørhaug, Sveinung, St. Olavs Hospital

Redkasjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Haseem Ashraf
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Per Magnus Haram
• Ellinor Heitmann
• Rene van Helvoirt
• Elin Richardsen

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 7. utgave (10/2016)

Arbeidsgruppe – sjuende utgave av handlingsprogrammet

• Amundsen, Tore, St. Olavs Hospital
• Ashraf, Haseem, Ahus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Bugge, Anders, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St. Olavs Hospital
• Haram, Per Magnus, St. Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Helvoirt, Rene van, Sørlandet Sykehus
• Johnsen, Boel, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St. Olavs Hospital
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Solberg, Steinar Kristian, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs Hospital
• Sørhaug, Sveinung, St. Olavs Hospital

Redaksjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Haseem Ashraf
• Roy Bremnes
• Lars Fjellbirkeland
• Øystein Fløtten
• Per Magnus Haram
• Ellinor Heitmann
• Rene van Helvoirt
• Elin Richardsen

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 8. utgave (08/2017)

Arbeidsgruppe – åttende utgave av handlingsprogrammet

• Ashraf, Haseem, Ahus
• Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Bremnes, Roy, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Bugge, Anders, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus
• Grønberg, Bjørn Henning, St. Olavs Hospital
• Haram, Per Magnus, St. Olavs Hospital
• Heitmann, Ellinor, Vestre Viken, Ringerike sykehus
• Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Helvoirt, Rene van, Sørlandet Sykehus
• Johnsen, Boel, Haukeland Universitetssykehus
• Nesgård, Kristin, St. Olavs Hospital
• Richardsen, Elin, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Solberg, Steinar Kristian, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
• Sundstrøm, Stein, St. Olavs Hospital
• Sørhaug, Sveinung, St. Olavs Hospital

Redaksjonskomite:

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Mohammed Modar Saad Al-Zubaydi
• Haseem Ashraf
• Line Cecilie Christiansen
• Ellen Anita Fagerberg
• Sverre Fluge
• Per Magnus Haram
• Nina Helbekkmo
• Anne Kari Knudsen
• Mette Sprauten
• Sveinung Sørhaug
• Terje Tollåli
• Sissel Gyrid Freim Wahl

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 9. utgave (02/2018)

Arbeidsgruppe – fra niende utgave av handlingsprogrammet

• Odd Terje Brustugun (leder)
• Mohammed Modar Saad Al-Zubaydi
• Haseem Ashraf
• Line Cecilie Christiansen
• Ellen Anita Fagerberg
• Sverre Fluge
• Per Magnus Haram
• Nina Helbekkmo
• Anne Kari Knudsen
• Mette Sprauten
• Sveinung Sørhaug
• Terje Tollåli
• Sissel Gyrid Freim Wahl

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 10. utgave (05/2018)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum vedrørende 1: godkjenning av krizotinib for pasienter med ROS1-positiv sykdom, og 2: godkjenning av krizotinib til pasienter som av ulik grunn startet med kjemoterapi i påvente av ALK-svar.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 11. utgave (07/2018)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum vedrørende om at Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 12. utgave (12/2018)

Handlingsprogrammet ble 3.12 2018 oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum om at ceritinib (Zykadia ^®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft. I tillegg er det i denne oppdateringen gitt anbefalinger om behandlingsvarighet av immunterapi og kontroll-opplegg etter avsluttet immunterapi.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 13. utgave (09/2019)

I denne oppdateringen er det gjort en generell gjennomgang av hele handlingsprogrammet. Spesielt er det gjort revisjon av omtalen av molekylær utredning, nukleærmedisinsk utredning av nevroendokrine svulster samt inkorporering av aktuelle vedtak fra Beslutningsforum, inkludert innføring av kombinasjonsbehandling med immunterapi.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 14. utgave (10/2019)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum vedrørende innføring av durvalumab etter kjemoradiasjon for NSCLC stadium III, og innføring av brigatinib etter krizotinib for ALK-positive pasienter.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 15. utgave (12/2019)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum vedrørende innføring av nivolumab som andrelinjebehandling for pasienter i stadium IV med plateepitelkarsinom med PD-L1-negativ sykdom, og innføring av dakomitinib for EGFR-positive pasienter.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 16. utgave (04/2020)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum vedrørende innføring av atezolizumab som andrelinjebehandling for pasienter i stadium IV med plateepitelkarsinom med PD-L1-negativ sykdom.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 17. utgave (09/2020)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum vedrørende innføring av atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin for pasienter med EGFR- eller ALK-positive NSCLC som ikke lenger har nytte av målrettet behandling – med innføringsdato 1. oktober 2020. Videre er nytten av postoperativ stråleterapi revidert i henhold til nye data (kapittel "Strålebehandling", avsnitt "Postoperativ strålebehandling").

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 18. utgave (11/2020)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum om at pembrolizumab (Keytruda) i kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab-paklitaksel kan innføres ved førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel ikke-småcellet lungekreft for pasienter med PD-L1-uttrykk < 50%. Behandlingen kan tas i bruk fra 15. november 2020.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 19. utgave (01/2021)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningsforum den 14.12.2020 vedrørende Lornatinib. Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre – eller senere behandlingslinjer. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Legemiddelet kan tas i bruk fra 15. januar 2021.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 20. utgave (04/2021)

Handlingsprogrammet ble oppdatert etter beslutning i Beslutningforum vedrørende Brigatinib (Alunbrig) den 15.02.2021 og beslutning vedrørende Osimertinib (Tagrisso) den 22.03.2021.

Brigatinib (Alunbrig) innføres til førstlinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Legemiddelet skal inngå i anbud og kan tas i bruk fra avtalestart som er 01.07.2021. (Se kapittel "Målrettet behandling", avsnitt "ALK-translokasjon").

Osimertinib (Tagrisso) innføres til behandling av voksne pasienter med lokalavanser etter metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato. (Se kapittel "Målrettet behandling", avsnitt "ALK-translokasjon")

I tillegg gjør nye resultater med økt stråledose ved småcellet lungekreft, begrenset sykdom, at standardbehandling for denne sykdomskategorien nå er endret fra 1,5 Gy x 2 x 15 til 1,5 Gy x 2 x 20. Det gis altså fire uker stråleterapi i stedet for tre, med start ved andre cellegiftkur (Se kapittel "Onkologisk behandling", avsnitt "Strålebehandling").

Videre er det gjort noen semantiske endringer og oppklaringer i dokumentet, spesielt innen postoperativ strålebehandling NSCLC, samt mesoteliom og thymom. Terminologien for småcellet lungekreft er endret til det som er mest brukt internasjonalt, hhv LS-SCLC og ES-SCLC for begrenset og utbredt sykdom respektivt.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 21. utgave (10/2021)

Immunterapi ved småcellet lungekreft utbredt sykdom er omtalt, etter at dette ble vedtatt innført av Beslutningsforum med start fra 1/11-21.

Kapitlet om preoperativ lungefunksjonsvurdering, samt patologi-kapitlet er gjennomgått og oppdatert.

Noen presiseringer angående kontrollopplegg (bl.a. at binyrer bør inkluderes i CT-opptak) er utført. Nye studier vedrørende adjuvant behandling er omtalt, men disse behandlingene er ennå ikke implementert.

Videre er det gjort noen semantiske endringer og oppklaringer i dokumentet, inkludert oppdatert epidemiologidata, og enkelte foreldede referanser er enten fjernet eller oppdatert.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 22. utgave (12/2021)

Entrektinib som førstelinjebehandling ved ROS1-positiv lungekreft er omtalt, etter at behandlingsmuligheten nå har positivt vedtak i Beslutningsforum – med innføringsdato 15. januar 2022. Entrektinib som behandlingsalternativ for NTRK-positiv lungekreft uten andre tilfredsstillende behandlingsalternativer er også omtalt,  etter at behandlingsmuligheten nå har positivt vedtak i Beslutningsforum – med innføringsdato 15. januar 2022.

Bakgrunn og arbeidsprosess ved 23. utgave (01/2023)

Se "Revisjon januar 2023" for detaljer omkring denne revisjonen, som ble utført november/desember 2022. Arbeidsgruppen besto av:

Odd Terje Brustugun (leder)

Mohammed Modar Saad Al-Zubaydi

Haseem Ashraf

Maria Moksnes Bjaanæs

Per Magnus Haram

Nina Helbekkmo

Mariane Olesen Myrthue

Terje Tollåli

Sissel Gyrid Freim Wahl

Arbeidsgruppenes medlemmer har i forbindelse med arbeidet blitt bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til arbeid med dette nasjonale handlingsprogrammet.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet. Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet skal også bidra i arbeid med oppdatering av handlingsprogrammet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no (web-versjon).

TNM klassifisering, UICC 8. utgave

Stadieinndeling, UICC 8. utgave

Lymfeknute-oversikt, UICC 8. utgave

Lymfeknutenivåer i toraks: De ulike lymfeknute-nivåene er definert for CT, og en bør være oppmerksom på midtlinjen som er venstreforskjøvet i nivå 2-4; og grensen mellom mediastinale og hilære lymfeknuter, dvs. mellom nivå 4 og 10 bilateralt, der precarinale lymfeknuter kan være lokalisert i nivå 10 (Asamura et al., 2015).

Formler for beregning av postoperativ FEV1, DLCO og VO₂Max

Lobektomi

pre FEV1 = % av predikert verdi av FEV1 (post-bronkodilatator)

Antall segmenter tiltenkt fjernet kirurgisk (totalt 19: høyre overlapp - 3, midtlapp - 2, høyre underlapp - 5, venstre overlapp - 3, lingula - 2, venstre underlapp - 4)

a = antall obstruerte segment som er tiltenkt fjernet

b = antall ikke-obstruerte segment som er tiltenkt fjernet

predikert postoperativ (ppo) FEV1 = pre FEV1 x ((19 - a) – b) / 19 - a

Pneumonektomi

pre FEV1 = % av predikert verdi av FEV1 (post bronkodilatator)

Kvantitativ lunge-perfusjonsscintigrafi:

predikert postoperativ (ppo) FEV1 = pre FEV1 x (1 – andel perfusjon i den del av lunge som skal fjernes)

ppo for DLCO og VO₂ max regnes ut på samme måte

Kardial funksjon og vurdering av operabilitet

A. Avstå midlertidig fra operasjon: dersom ustabil iskemisk hjertesykdom, aktuell alvorlig rytmeforstyrrelse eller alvorlig klaffesykdom.

B. Revidert Cardiac Risk Index (RCRI) – kardial risikovurdering –(T. H. Lee et al., 1999)

Modell for utregning av sannsynlighet for malignitet

Modellen som beregner risikoen for malignitet beskrives ved følgende ligning (Herder et al., 2005):

Sannsynlighet for malignitet = eª/(1 + eª)

a = -6,8272 + (0,0391 x alder) + (0,7917 x tobakksrøyking) +(1,3388 x kreft) + (0,1274 x diameter) + (1,0407 x spikulering) + (0,7838 x lokalisasjon)

der e (2,7182) er grunntallet i den naturlige logaritme, alder er pasientens alder i år, tobakksrøyking = 1 hvis pasienten er nåværende eller tidligere røyker (ellers 0), kreft=1 hvis pasienten har en sykehistorie med tidligere ekstratorakal kreft som var diagnostisert for >5 år siden (ellers 0), diameter er diameter av nodulus i mm, spikulering = 1 hvis nodulus har spikulert avgrensning (ellers 0), og lokalisasjon = 1 hvis nodulus er lokalisert i en overlapp (ellers 0). Denne kalkulatoren er tilgjengelig på internett (http://www.nucmed.com/nucmed/SPN_Risk_Calculator.aspx).