Hodgkin lymfom (HL) karakteriseres histologisk av et relativt lite antall tumorceller (Lymfocytære/histiocytære «L&H» celler eller Hodgkin og Reed-Sternberg «HRS» celler) i et vev som domineres av ikke-neoplastiske celler. HL består av to entiteter; klassisk HL og nodulært lymfocytrikt HL (tidligere nodulært paragranulom, nå også nodulært lymfocytrikt B-celle lymfom). Nyere biologiske studier har vist at HRS-celler stammer fra kimsenter B-celler, siden det kan påvises monoklonalimmunglobulin-rearrangering med somatiske mutasjoner i tumorcellene i de aller fleste tilfeller. Klassisk HL HRS-celler er positive for CD30, ofte også for CD15, men kun i ca. 20 % av tilfellene positive for CD20. Det er holdepunkter for at det foreligger en hemming av apoptose og at aktivering av den nukleære transkripsjonsfaktoren NFkB kan være viktig. HRS-celler i klassisk HL uttrykker ikke transkripsjonsfaktorer som er avgjørende for normal B-celle utvikling så som PU.1 og Oct-2. Amplifikasjon av kromosom 9 med overuttrykk av PD-L1 og PD-L2 gir mulighet for vellykket behandling med anti PD-1 antistoffer.

Epstein-Barr virus har vært påvist i HRS-celler hos en høy andel av pasientene og kan være et etiologisk agens av betydning. Immunsuppresjon som ved HIV-infeksjon kan ha patogenetisk betydning. Ved nodulært lymfocyttrikt HL har tumorcellene, L&H cellene, en bedre bevart B-celle fenotype. De uttrykker som regel CD20, men ikke CD 30 eller PD-L1 eller PD-L2.

Søsken av pasienter med Hodgkin lymfom i ung alder har en noe høyre risiko for selv å utvikle Hodgkin lymfom, mens risikoen for andre førstegrads slektninger er kun svært moderat økt. Risikoen for å utvikle andre lymfoproliferative sykdommer ikke er statistisk signifikant forskjellig for risikoen i normalbefolkningen (Kharazmi et al., 2015; Kristinsson et al., 2009).

B-celle neoplasier kan betraktes som en klonal proliferasjon av B-celler «frosset» på et bestemt stadium av differensiering fra lymfoide stamceller til modne B-celler (hukommelses B-celler eller plasmaceller). De forskjellige lymfomsykdommer avspeiler således differensieringsstadier av normale B-celler og danner et viktig grunnlag for de nyeste klassifikasjonene (Alaggio et al., 2022; Campo et al., 2022; Swerdlow et al., 2016). B-lymfocyttene har sitt opphav i umodne B-celleforstadier (B-lymfoblaster), som igjen har sitt opphav i en lymfoid stamcelle og dernest i den multipotente, hematopoietiske stamcelle i benmarg. B-cellerekken differensierer i benmargen til modne B-celler med immunglobulin på overflaten. På dette stadiet har B-cellen ikke vært utsatt for antigen, og den forlater benmargen. B-cellene modnes videre i perifere lymfeknuter når de blir antigenstimulert i T-celle området. Etter antigen-stimulering vil en del av B-cellene umiddelbart differensiere til plasmaceller, mens en del vil migrere til kimsenteret hvor immunglobulin reseptoren vil bli «skreddersydd» til antigenet via ulike mekanismer, blant annet hypermutasjoner av det antigenbindende sete. Noen B-celler differensieres i marginalsonen uten å gå gjennom kimsenteret. Disse sistnevnte cellene er antagelig viktige når det gjelder den såkalte T-celle uavhengige immunresponsen (for eksempel ved non-protein antigener). Feil i differensieringsprosessene av vanlige B-celler er sannsynligvis vesentlige under utviklingen av lymfomer. Mange lymfomer har for eksempel translokasjoner som fører til transformasjon og som er viktige elementer i utvikling av malignitet. Tilstedeværelse av genområdet for immunglobulinkjeder ved bruddpunktene for onkogene kromosomale translokasjoner og hyppige mutasjoner i spesielle gener har ført til teorier om at feil i rearrangering av immunglobulingenene (V, D og J-gener), isotype skifte og somatiske mutasjoner i kimsenteret kan forårsake slike genskader. Dette plasserer kimsenterreaskjonen som et sentralt utgangspunkt for utviklingen av mange typer lymfomer. For noen lymfomer er det påvist en sammenheng med kronisk antigen stimulering og utviklingen av lymfom. Dette gjelder for eksempel for kronisk lymfatisk leukemi (KLL) med en påfallende stereotyp bruk av spesielle immunglobulin generog flere former for marginalsonelymfomer som er knyttet til autoimmune tilstander eller kroniske infeksjoner.

Se figur 1 med de viktigste lymfom-entitetene og deres opphavssted. B-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom er sannsynligvis forskjellige kliniske uttrykksformer av samme sykdom. Opphavet er umodne prekursor B-lymfoblaster i benmargen. De maligne cellene ved en stor andel av mantelcellelymfomer er CD5 positive og korresponderer trolig med naive B-celler som sirkulerer i blod og lymfe og finnes i mantelsonene i primære lymfoide follikler. Mantelcellelymfomer karakteriseres ved translokasjonen t(11;14) der regulerende deler av immunglobulingenet på kromosom 14 flyttes til kromosom 11 og gir overekspresjon av proliferasjonsproteinet cyclin D1. Dette igjen er sannsynligvis viktig for malign transformasjon av disse normale CD5-positive B-cellene. Mantelcellelymfomer kjennetegnes, som deres normale opphav, av at de ofte er småcellete, klinisk utbredte og gjerne leukemiske.

Også de maligne cellene ved KLL er også nesten alltid CD5 positive. Der immunglobulin tungkjede genet ikke er mutert, antas utgangspunktet å være normale CD5 positive B-celler uten kontakt med kimsenteret. I om lag halvparten av tilfellene har immunglobulin tungkjede-genet gjennomgått en somatisk hypermutasjon som i en normal B-celle knyttes til interaksjon med antigen. Dessuten viser genekspresjons-undersøkelser at disse cellene har en genprofil som hukommelses B-celler. B-KLL er ikke karakterisert ved forekomst av et spesifikt gen-avvik som for eksempel mantelcelle lymfom og follikulært lymfom. Men noen genetiske avvik forekommer hyppig (del 13q, del 17p, del 11q og trisomi 12) og disse har sammenheng med mutasjonsstatus og prognostisk betydning. Man kjenner i liten grad årsaken til KLL, bortsett fra arv; risikoen for sykdommen er betydelig økt der førstegradsslektning har KLL eller annen lymfoproliferativ sykdom. Det foreligger dessuten store etniske forskjeller i insidens. Man tror KLL og SLL (småcellet lymfocytært lymfom) er forskjellige uttrykksformer av samme sykdom og at patogenese og etiologi derfor er lik.

Storcellete diffuse B-celle lymfomer og Burkitt lymfomer har sitt opphav fra blastiske celler som har vært stimulert av antigen i kimsentre og karakteriseres ved muterte immunglobulin V-gener. Diffuse storcellete B-celle lymfomer ofte også mutert BCL6 gen. Burkitt lymfom uttrykker Bcl-6 og har enten t(8;14), t(2;8) eller t(8;22) translokasjon som alle fører til overekspresjon av det proliferasjon-assosierte proteinet myc. Diffuse storcellete B-cellelymfomer kan også ha c-myc-translokasjon, men genekspresjonsarray kan likevel skille disse lymfomene fra Burkitt lymfom ved ulik ekspresjon av cellesyklusavhengige gener. Follikulære B-celle lymfomer har fenotype som centrocytter (modne centroblaster). Neoplasi oppstår sannsynligvis fordi centrocytter i kimsentre unngår apoptose som en følge av en kromosomal rearrangering t(14;18) som oppregulerer Bcl-2-ekspresjon. I motsetning til normale centrocytter, der ekspresjonen av det antiapoptotiske proteinet Bcl-2 nedreguleres, vil dette nå være vedvarende uttrykt. Marginal-sone B-celle lymfomer derimot, korresponderer til hukommelses B-celler med opphav i marginalsonen i follikler. Translokasjonen t(11;18), som man finner ved disse lymfomene, særlig ved lokalisasjon i ventrikkel, gir opphav til et fusjonsprotein og resulterer i overekspresjon av anti-apoptose proteinet API2. Det er usikkert hvorvidt lymfoplasmacyttisk lymfom også har sin opprinnelse fra marginalsone B-celler.

Infeksiøse agens har vært vist å kunne medvirke til utvikling av forskjellige former for B-celle lymfom (Ekström-Smedby, 2006; Suarez et al., 2006). Det mest klassiske eksempel er assosiasjonen mellom EBV og endemisk Burkitt lymfom i Afrika. Det er videre holdepunkter for at humant herpesvirus 8 spiller en viktig rolle ved primært effusjonslymfom og ved multisentrisk Castlemans sykdom hos pasienter med HIV-infeksjon eller annen form for immunsupresjon. Hepatitt C kan være assosiert med flere former for lymfom. SV40 virus spesifikke sekvenser ses i 40 % av NHL. Det spekuleres om dette er introdusert gjennom SV40-kontaminasjon i poliovaksine. Det sikreste eksempel på at en bakterie kan representere en utløsende årsak er MALT-lymfomer i ventrikkel, der eradikasjon av Helicobacter pylori kan gi tumor regresjon. Den viktigste kjente risikofaktor for å utvikle B-celle neoplasier er forandringer i immunsystemet, enten ved immunsuppresjon eller autoimmunitet. Immunsuppresjon som følge av HIV er en viktig risikofaktor for den betydelige økte insidensen av NHL hos denne pasientgruppen. Såkalt post-transplantasjons-lymfoproliferative tilstander (oftest B-celle lymfomer) forekommer hos pasienter som er organtransplanterte og bruker immundempende medikamenter i den hensikt å forhindre «graft versus host»-sykdom og avstøting av transplantater. Her er sannsynligvis redusert immunstatus sammen med EBV viktig for patogenesen. Det er en overhyppighet av NHL blant pasienter med reumatoid artritt. Sannsynligvis spiller både kronisk B-celleaktivering som ledd i autoimmuniteten og bruk av immunosuppressive medikamenter en rolle. Det er også rapportert NHL assosiert med Sjøgrens syndrom og Hashimotos thyreoiditt. For øvrig vet man at det er en viss overhyppighet av B-celle lymfomer blant personer som har vært utsatt løsemidler, fargestoffer og pestisider over tid. Det er generelt en noe økt risiko for søsken av pasienter med lymfoproliferative tilstander som lymfatiske leukemier og lymfomer til å utvikle slike sykdommer selv, og forskjellige studier, inklusive tvillingstudier viser at risikogener i kimbanen foreligger (Cerhan et al., 2015). Felles oppvekstmiljø spiller nok også en rolle for økt risiko i søsken av pasienter med lymfomer. Til tross for at det forekommer en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, er insidensen av lymfom lav, den familiære risiko moderat og det finnes ingen screening metode for tidlig diagnostikk av lymfom. Dette gjør at aktiv oppføling av familier av lymfompasienter per i dag ikke er anbefalt.

T-celler oppstår fra umodne prekursorceller med utseende som lymfoblaster i thymus. I thymus får T-cellene sin antigenspesifikke T-celle reseptor, oftest av alfa/beta kjeder og sjeldnere av gamma/ delta kjeder. Etter dette migrerer T-cellene til blod og lymfoid vev som naive T-celler. I det sekundære lymfoide vev stimuleres T-cellene av antigen. Funksjonelt er det to hovedklasser av perifere T-celler. Det er såkalte T-hjelpe celler (uttrykker CD4) og T-cytotoksiske (drepe) celler (uttrykker CD8). T-hjelper celler har tradisjonelt vært inndelt i TH1 and TH2 celler etter deres cytokinsekresjonsmønster TH1 celler er T-celler som hjelper andre T-celler eller makrofager med modning og cellulære immunresponser. TH2-celler er T-celler som hjelper B-celler til å bli antistoffproduserende celler. T-drepe/killer celler er viktige i forsvaret mot virus. Det er kommet mye kunnskap om en rekke andre T-celle typer, både innen de CD4- og de CD8-positive, og dette har påvirket inndelingen og nomenklaturen for visse T-celle lymfomer (Chopp et al., 2023). Også andre T-celle populasjoner, såkalte ikke-konvensjonelle T-celler (gamma-delta positive T-celler, NK-T celler med flere) er relatert til flere sjeldne former for T-celle NHL. Til tross for fremskritt, kan disse ulike funksjonelle typene av T-celler ikke med letthet korreleres til T-celle lymfomklassifikasjonen. For eksempel kan selv veldefinerte T-celle lymfomer som mycosis fungoides oppstå enten fra en T-celle som uttrykker CD4 (som i de fleste tilfeller) eller CD8.

Prekursor T-lymfoblastisk leukemi/ lymfoblastisk lymfom stammer fra umodne prekursor T-lymfoblaster i thymus eller benmargen. De øvrige T-celle neoplasier stammer fra modne post-thymiske T-lymfocytter. T-celle lymfomer viser stor morfologisk variasjon, også innenfor hver subgruppe. Ulikt B-celle neoplasier, er de fleste perifere T-celle lymfomer ikke assosiert med spesifikke immunfenotypiske profiler. De har heller ikke anvendbare immunfenotypiske markører for monoklonalitet. Derfor er det ofte nødvendig å gjøre genetiske studier, som regel PCR-studier av rearrangerte T-celle reseptor gener, for å påvise monoklonalitet. Her er det således en fordel å ha ufiksert dypfryst vev, selv om slike undersøkelser også nå kan utføres på parafininnstøpt materiale. Det er ikke påvist spesifikke genaberrasjoner for de fleste T-celle lymfomer. Et av de få unntakene er systemisk anaplastisk storcellet lymfom som er sterkt assosiert med t(2;5) og som fører til økt ekspresjon av en tyrosin kinase (alk).

Viruset HTLV-1 er assosiert med adult T-celle lymfom/leukemi i Japan og på de Karibiske øyer, og er sannsynlig vesentlig i patogenesen ved dette T-celle lymfomet. For øvrig kjenner man ikke til miljøfaktorer som disponerer for utvikling av disse lymfomene. Enteropatitype T-celle lymfom hos voksne ses oftest hos pasienter med cøliaki.

Noen grupper av lymfoproliferative sykdommer med relasjon til NK-celler er beskrevet, men lite er kjent vedrørende patogenese av NK-celle lymfom. De har ikke komplett T-celle reseptor, men uttrykker oftest -kjeden til CD3 i cytoplasma, som kan påvises ved polyklonale antistoffer mot CD3. De kan også uttrykke antigener som også forekommer ved noen T-cellelymfomer som CD2, CD7, CD8, CD56 og CD57 samt cytotoksiske proteiner som perforin og granzymeB.

Overlevelsen ved HL har bedret seg betydelig gjennom de siste 50 år (se figur 3, i Epidemiologi). Dette anses å skyldes mer fullstendig utredning slik at pasientene kommer i riktig behandlingskategori samt effektive cytostatikaregimer og bedret bruk av strålebehandling. Det er ingen forskjell i overlevelse mellom ulike histologiske undergrupper eller for kvinner sammenliknet med menn (se figur 3, i Epidemiologi).

Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (stadium I-IIA)

Basert på data fra flere grupper er følgende risikofaktorer av prognostisk ugunstig betydning (Lagerlöf et al., 2020)

1. SR > 50
2. > 2 lymfeknutestasjoner involvert
3. Sykdom under diafragma (med unntak av ensidig lyskeaffeksjon)
4. Lymfocyttfattig histologi
5. Bulky sykdom >= 10 cm

Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (stadium IIB-IV)

Basert på en multisenterstudie for prognostiske variabler hos pasienter som har fått «state of the art» kjemoterapi har det vært mulig å påvise følgende syv faktorer som uavhengige ugunstige prognostiske faktorer i multivariatanalyse (Hasenclever et al., 1998):

1. Alder > 45 år
2. Albumin <= 40 g/L
3. Hemoglobin < 10,5 g/dL
4. Menn (mot kvinner)
5. Stadium IV
6. Leukocytose >= 16 x 109/L
7. Lymfopeni < 0,6 x 109/L

De ulike risikofaktorene har tilnærmet like stor betydning, og man kan derfor legge sammen faktorene. Antallet faktorer kan derfor benyttes for å estimere en såkalt international prognostic score, IPS, som sier noe om prognose.

Leveutsiktene har bedret seg over tid, spesielt det siste 10-år (se figur 2, i Epidemiologi). Overlevelsen er omtrent den samme for kvinner som for menn (nær 80 % er i live etter 5 år) og er i betydelig grad avhengig av histologi, stadium, og alder.

Det har vært en positiv utvikling, spesielt for diffuse storcellede B-celle lymfomer og Burkitt lymfom, men også for andre B-celle lymfomer. Det er viktig å merke seg at 5-års overlevelse ikke er ensbetydende med kurasjon for lymfomer som ikke kan helbredes, men gjenspeiler lang forventet overlevelse med dagens behandling. Eksempler på dette er avanserte stadier av follikulært lymfom, mantelcelle lymfom og marginalsone lymfom.

Prognostiske faktorer ved diffust storcellet B-celle lymfom

International Prognostic Index (IPI) for aggressive NHL er basert på funn fra et internasjonalt samarbeid mellom flere sentre i mange land mht å finne pålitelige prognostiske faktorer (0–1, 2, 3, 4–5). Dette var da i hovedsak pasienter med diffust storcellet B-celle lymfom etter dagens terminologi. Det ble påvist 5 uavhengige negative prognostiske faktorer (International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, 1993):

1. Alder > 60 år
2. LDH forhøyet
3. > 1 ekstranodal affeksjon
4. WHO status >= 2
5. Stadium III/IV

Avhengig av antall risikofaktorer (0–5) deler modellen pasientene inn i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose (0–1, 2, 3, 4–5). Ved en retrospektiv analyse av de kliniske risikofaktorer etter at rituximab ble del av behandlingen, beholder IPI sin relevans, men grupperingen av faktorene bør endres (0 versus 1–2 versus 3–5) (Sehn et al., 2007).

Ved alder <= 60 år benytter man en såkalt aldersjustert IPI der følgende 3 faktorer har en uavhengig negativ prognostisk verdi:

1. LDH forhøyet
2. WHO status >= 2
3. Stadium III/IV

En mer raffinert IPI score (NCCN-IPI) som senere er utviklet, skiller pasientene bedre i ulike risikogrupper og vil kunne erstatte IPI i årene som kommer. NCCI IPI bruker de samme kliniske faktorene, men med fire aldersgrupper med score 0–3 (<= 40, 40–60, > 60–75, >= 75) og med tre LDH nivåer (normal, >1–3, > 3 x normal) (Zhou et al., 2014).

Prognostiske faktorer ved follikulært non-Hodgkin lymfom

Selv om IPI er basert på aggressive lymfomer, har flere undersøkelser vist at indeksen er av verdi for å skille pasienter med god og dårlig prognose også ved lymfomer som før ble kalt indolente lymfomer, spesielt follikulært lymfom. Det viser seg imidlertid at de aller fleste pasienter havner i gruppen for god prognose, og man har derfor hatt behov for en egen indeks for denne pasientgruppen. Gjennom et større samarbeidsprosjekt har man kommet frem til en slik prognostisk indeks for follikulære lymfomer, som raskt har fått stor anvendelse.

Den såkalte FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index)-score kan brukes til å gruppere pasienter med follikulært lymfom i tre kategorier; lav, intermediær og høy risiko (Solal-Celigny et al., 2004). Overlevelse for pasienter med follikulært lymfom basert på lav (0–1 faktorer), middels (2 faktorer) eller høy (3–5 faktorer) for FLIPI score.

1. Alder > 60 år
2. LDH forhøyet
3. Ann Arbor stadium III–IV
4. Hemoglobinnivå < 12,0 g/dL
5. Antall nodale stasjoner > 4

Det er verdt å merke seg at > 4 lymfeknutestasjoner affisert er en negativ faktor i FLIPI score, og at angivelse av lymfeknutestasjoner ikke følger den tradisjonelle Ann Arbor definisjonen, se figur 4 nedenfor.

Selv om FLIPI representerer et framskritt og fortsatt er dominerende, er denne indeksen ikke optimal. Grunnlagsdata er hentet fra pre-rituximab-era. Indeksen er designet med overall survival (OS) som endepunkt, mens man i dag er enige om at progresjonsfri overlevelse (PFS) er bedre egnet for follikulære lymfomer. Man har derfor utviklet en FLIPI2, som tar hensyn til disse ting (Federico et al., 2009). FLIPI2 klassifiserer pasienter i tre grupper med ulik 5 års progresjonsfri overlevelse; lav risiko (0 faktorer), intermediær risiko (1 – 2 faktorer) eller høy risiko (3–5 faktorer).

1. Alder > 60 år
2. Forhøyet beta-2 mikroglobulin
3. Hb < 12 mg/dl
4. Lymfeknute > 6 cm i lengste diameter
5. Benmargsaffeksjon

Prognostiske faktorer ved mantelcellelymfom

Mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI) stammer fra data fra kliniske studier i Tyskland. MIPI klassifiserer pasienter i tre risikogrupper; lav risiko, intermediær risiko og høy risiko basert på følgende faktorer (Hoster et al., 2008):

1. Alder
2. ECOG status
3. LDH
4. Leukocyttall

Der prosent Ki67 positive celler er tilgjengelig, kan man kalkulere såkalt MIPI-C basert på de samme faktorer som over med tillegg av Ki67 (Hoster et al., 2016).

Utregning av MIPI og MIPI-C gjøres ved hjelp av kalkulator som finnes på følgende lenke:
MIPI – Mantle Cell Lymphoma Prognosis (qxmd.com)

Prognostiske faktorer ved modne nodale T-celle lymfomer

Risikovurdering ved nodale T-celle lymfomer har vist seg å være mulig ved hjelp av IPI. Selv om andre variasjoner av dette systemet har vært introdusert, kan IPI i sin originale versjon brukes for pasienter med modne nodale T-celle lymfomer i dag (Ellin et al., 2019).

Legg vekt på klinisk veksthastighet av sykdommen og eventuell spontan tilbakegang. Registrer om det har vært B-symptomer (vekttap, feber, patologisk nattesvette) eller andre allmennsymptomer. Ved klinisk undersøkelse er det vesentlig med en god generell status med vekt på patologisk glandelsvulst og hepatosplenomegali. Siden allmenntilstand er en viktig faktor i flere prognosemodeller, bør dette noteres med egnet verktøy, vanligst ECOG eller WHO status.

Ved førstegangs innleggelse tas følgende prøver: Hemoglobin, leukocytter m/differensialtelling, trombocytter, eventuelt supplert med blodutstryk.

Kreatinin, urinstoff, urinsyre, Na, K, Ca, LDH, bilirubin, leverenzymer, SR, CRP, albumin, total-protein, immunglobulinkvantitering, eventuelt serum proteinelektroforese med frie lette kjeder, beta-2-mikroglobulin, serologiske undersøkelser for CMV, HIV, HBV, HCV og EBV. Urinanalyser på nærmere indikasjon.

Det er utarbeidet detaljerte nasjonale retningslinjer for hematopatologisk diagnostikk (se Vedlegg 1). WHO-klassifikasjonen bruker multiple parametere for å klassifisere lymfomer. Ettersom lymfompatologi kan være krevende, må det diagnostiske biopsimaterialet der det er begrunnet mistanke om lymfom, sendes direkte til spesialavdeling for lymfomdiagnostikk. Disse kan utføre nødvendige tilleggsundersøkelser (immunhistokjemi, genotyping med tanke på klonalitet, in situ hybridisering med tanke på bestemte translokasjoner eller Epstein Barr virus). Patologen er ansvarlig for å bruke de undersøkelser som er nødvendig for å stille en sikker diagnose basert på WHO-klassifikasjonen. Bruk av tilleggsundersøkelser er avhengig av lymfomtype.

Histopatologisk utredning av malignt lymfom forutsetter representativ biopsi av affisert vev (helst lymfeknute der dette er tilgjengelig) og benmargsbiopsi og aspirat for immunhistologiske undersøkelser. Finnålsaspirasjonscytologi (FNAC) er kun unntaksvis indisert når det trengs et raskt foreløpig svar for behandling. FNAC skal alltid følges opp med en representativ biopsi for fullstendig typing av lymfomet. Der det ligger til rette for det anbefales kirurgisk biopsi fremfor nålebiopsi fordi det øker sjansen for representativt materiale og dermed for å oppnå korrekt diagnose. Flowcytometriske undersøkelser av blod og benmarg utfyller morfologisk undersøkelse av biopsi og aspirat, både med hensyn til hvorvidt sykdomsaffeksjon foreligger og eventuelt hvilken subtype. Visse typer lymfom er lettere å påvise med en teknikk fremfor en annen, avhengig av lymfomtype og graden av affeksjon. Flowcytometri er spesielt egnet ved småcellet lymfom i benmarg og blod. Hvilke undersøkelser som er indisert/nødvendig for de ulike diagnoser varierer.

Benmargsbiopsi/aspirat er ikke nødvendig ved klassisk Hodgkin lymfom der PET-CT er gjort ved diagnose og kan også utelates ved diffuse storcellede B-cellelymfom der PET-CT gir klare funn for stadieinndeling og behandlingsvalg.

Biopsimateriale

WHO-klassifikasjonen bruker en multiparametrisk tilnærming til lymfomklassifikasjon. Dette innebærer at morfologisk undersøkelse, immunfenotypisk undersøkelse, molekylærgenetiske, cytogenetiske, enkelte ganger virologiske og kliniske data kombinert danner det diagnostiske grunnlaget for lymfomtypen, eller snarere, lymfomentiteten.

Eksempler på dette er:

• Klonalitetsundersøkelse enten ved immunfenotyping eller molekylærgenetisk undersøkelse er absolutt nødvendig for å diagnostisere posttransplantasjonslymfoproliferativ sykdom
• Påvisning av Epstein-Barr virus er nødvendig for å diagnostisere ekstranodalt NK/T-celle-lymfom nasal type
• Klinisk informasjon med hensyn på mediastinal lokalisasjon er nødvendig for diagnosen mediastinalt (thymisk) storcellet B-celle lymfom
• Påvisning av HTLV-1 smitte er nødvendig for å stille diagnosen adult T-celle leukemi/lymfom

I og med at man ikke vet hvilke parametre som til slutt vil danne del av diagnose-grunnlaget ved forsendelse av vev til patologen, må vevet sendes på en standardisert måte sammen med relevante kliniske opplysninger.

Husk at jo større biopsi, jo bedre og raskere kommer man frem til en diagnose. Små biopsier resulterer ofte i ufullstendig undersøkelse og gjør det ofte nødvendig å rebiopsere (med tilsvarende forsinkelse av diagnose og behandling). Nålebiopsier bør derfor unngås så sant det er mulig.

En biopsi bør være så representativ som mulig. Ikke ta ut vev for diagnose kun fordi det er enklere å fjerne enn mer utbredt vevsaffeksjon på et vanskeligere tilgjengelig sted. I stedet, ta den biopsien som mest sannsynlig inneholder den mistenkte tumor. Ved generell perifer glandelsvulst er lyske-biopsi minst egnet for histologisk diagnostikk fordi lymfeknutene her oftere har reaktive forandringer enn i andre lokalisasjoner. Bruk av PET / CT kan være nyttig spesielt ved mistanke om transformasjon: biopsien tas fra område med høyest opptak.

Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses om til patologen

• Type vev
• Hensikten med undersøkelsen: diagnostisk prøve, oppfølging, mistanke om hematologisk sykdom
• Sykdommens lokalisasjon: lymfeknute, ekstranodal affeksjon, splenomegali, hepatomegali, leukemi Sykdomsdebut
• Kort sykehistorie: organtransplantasjon, hepatitt C virus infeksjon, HTLV-1 infeksjon, langvarig medikamentell behandling som f.eks. metotreksat, difenylhydantoin, immunsuppressiva
• Patologer bør alltid informeres om mulig smittefare: hepatitt virus, mykobakterier, HIV

Standard forsendelse av vev

Generelt bør biopsi for lymfomdiagnostikk tas tidlig på dagen og helst ikke på fredager på grunn av håndtering av ferskt materiale. Alt vev, med unntak av benmargsbiopsier (se nedenfor), bør fortrinnsvis sendes ufiksert til patologen. Åpningstider for laboratoriet bør verifiseres på forhånd. Rutiner vedrørende forsendelse, transportmedium, transportbeholder med mer bør avtales med laboratoriet som skal motta prøven. Vevsbiten må ikke bli liggende uten væske, da vil den fort tørke ut og tape kvalitet både i forhold til morfologi og tilleggsanalyser. Vevsbiten legges i avkjølt Ringers væske eller annet transportmedium i en mindre beholder. Dersom materialet ikke forventes å nå frem til patologilaboratoriet innen 30 minutter, bør beholderen med vevsbiten holdes avkjølt på isbiter i egnet beholder (f.eks. termosflaske). NB! Tørris må ikke brukes. Dersom biopsi-materialet ikke vil rekke frem innen 24 timer etter biopsitakningen, bør man fiksere minst en halvdel av materialet i formalin, mens den annen del sendes ufiksert og nedkjølt som beskrevet ovenfor. Ved tvil om det er nok vev til å ta av en bit ferskt vev eller om dette vil komme frem til laboratoriet i tide, legges alt vevsmateriale direkte i formalin. I så tilfelle, bør kirurgen dele opp vevet i tynne skiver (ikke tykkere enn 3 mm) på langs for å sikre god fiksering. Se figur 6. Ved oppdeling må man være forsiktig slik at vevet ikke blir klemt.

Benmargsbiopsi

I prinsippet tas benmargsbiopsier kun for stadieinndeling av lymfomer, ikke for å stille en nøyaktig diagnose. For dette formål må helst annen type vev sendes. Det er flere grunner til dette: noen lymfomer forandrer morfologi når de affiserer benmarg, f.eks. kan follikulært lymfom ha et utseende som ser mer lavgradig ut i benmargen enn i lymfeknuten; dekalsifisering av benmargen (som er nødvendig del av fremføringen) begrenser mulighetene for ulike undersøkelser som er mulig å gjøre på annet biopsimateriale; det er ofte minimal lymfomaffeksjon slik at fullstendig typing med immunhistokjemi kan vise seg umulig. Unntak fra denne regelen gjelder for diagnostisering av de lymfomproliferative sykdommene som er primære i benmarg, så som KLL, myelomatose og lymfoplasmacyttisk lymfom.

Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses til patologen

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av vev

Benmargsbiopsien bør være stor nok, det vil si minimum 2 cm. I tillegg må man passe på ikke å klemme vevet ved biopsitaking. Biopsien bør sendes i egnet fikseringsmiddel. Laboratoriene bruker forskjellige fikseringsmidler, og man bør derfor ta kontakt med patologen som skal motta biopsien for informasjon vedrørende fikseringsprosedyre.

Blod og benmargsutstryk

Se omtale av benmargsbiopsi over. Utstryk kan gi tilleggsinformasjon til benmargsbiopsien, særlig er den morfologiske vurderingen av småcellete lymfomer mer eksakt. For eksempel er diagnostisering av storgranulær T-lymfocyttleukemi svært vanskelig på benmargsbiopsien alene.

Relevant klinisk informasjon

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av utstryk

1. Bruk fettfrie objektglass. Legg en liten dråpe blod/benmarg på den ene enden av glasset. Når det gjelder benmarg, må man forsikre seg om at benmargselementer er inkludert. Enkelte ganger kan det hjelpe å skylle ut sprøyten i EDTA før man aspirerer. Dette kan hindre at aspiratet klumper seg før utstryket lages.
2. Dra glasset til å lage utstryket (slepet utstryksglass) mot dråpen i en vinkel på 30 grader til det berører blod/ benmargsdråpen. Blodet vil spre seg bak utstryksglasset ved hjelp av kapillarkraft, og man bør la det spre seg utover i glassets fulle bredde.
3. Dra utstryksglasset lett og raskt nedover glasset slik at det dannes en fin hale.
4. Lufttørk utstryket. Merk glasset med pasientens fulle navn (med blyant).
5. Fiksering med metanol er å anbefale ved forsendelse

Flowcytometrisk undersøkelse

Flowcytometrisk undersøkelse har to store fordeler: multiparametrisk immunfenotyping gir en mer eksakt immunfenotype av cellene. Dette er viktig dersom man ønsker å påvise koekspresjon av markører på samme cellepopulasjon. Et typisk eksempel på dette er påvisning av restriksjon for immunglobulin lett kjede i B-celle neoplasier. Teknikken er også mer sensitiv når det gjelder å påvise små tumorpopulasjoner.

Det anbefales at den flowcytometrisk ansvarlige selv vurderer morfologien av tilsendt materiale før det analyseres, eventuelt har mulighet for å få en morfologisk vurdering. Grunnen til dette er at man kan arbeide mer målrettet med tanke på å bestemme antistoffpanelet som skal brukes flowcytometrisk. Dette vil i stor grad øke det utbyttet man kan få av undersøkelsen.

Relevant klinisk informasjon

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av prøvemateriale

1. Ta kontakt med den flowcytometrisk ansvarlige for nærmere retningslinjer, da disse kan være forskjellig fra laboratorium til laboratorium. Retningslinjene nevnt nedenfor er derfor generelle.
2. Generelt bør prøven inneholde minimum 5 ml blod eller benmarg, tilsatt konserveringsfritt heparin som antikoagulasjonsmiddel. Vær nøye med å blande aspirert materiale (særlig benmarg) og heparin slik at koagulering unngås. Hvis utstrykspreparatet vurderes et annet sted (kliniker eller patologilaboratorium), må man huske å sende ekstra lufttørket utstryk sammen med den flowcytometriske prøven.
3. Prøvene må ankomme laboratoriet senest 24 timer etter prøvetaking.
4. Der man ønsker å utføre flowcytometri av vev, må biopsien sendes ufiksert og nedkjølt.
5. Dersom annet biologisk materiale (eks. pleuravæske) ønskes undersøkt med flowcytometri, se under finnålsaspirasjon.

Finnålsaspirasjon

Finnålsaspirat kan undersøkes raskt, i motsetning til biopsier. Utbyttet er imidlertid såpass redusert sammenlignet med biopser at riktig WHO-klassifisering av lymfomet vanligvis ikke er mulig.

Finnålsaspirasjon bør derfor være forbeholdt de tilfellene hvor det ønskes et foreløpig svar innen 24 timer, enten for rask behandlingsstart eller for en mer effektiv organisering av den diagnostiske utredningen av pasienten. Flowcytometrisk undersøkelse kan gi verdifull tilleggsinformasjon særlig for B-celle lymfomene. Finnålsaspirasjon bør alltid følges opp med biopsitaking. Finnålsaspirasjon vil som regel gi et negativt resultat ved Hodgkin lymfom, og uten flowcytometri, ofte ved visse lymfomer som follikulært lymfom og andre saktevoksende lymfomer.

Relevant klinisk informasjon

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av prøvemateriale

1. Ta kontakt med cytologen/den flowcytometrisk ansvarlige for nærmere retningslinjer, da disse kan være forskjellig fra laboratorium til laboratorium. Retningslinjene nevnt nedenfor er derfor generelle. Utstryk fikseres før forsendelse.
2. Dersom man i tillegg til de lufttørkete utstrykene skal sende materiale til flowcytometrisk undersøkelse, bør dette sendes i RPMI-væske (kfr. flowcytometrisk undersøkelse). Send alltid lufttørket utstryk sammen med prøven (se ovenstående).
3. Prøvene må ankomme laboratoriet senest 48 timer etter prøvetaking, og helst innen 24 timer.

Cytogenetiske undersøkelser

Dette inngår ikke som rutineundersøkelse for de fleste tilfelle av maligne lymfomer, men bør utføres ved mistanke om lymfoblastlymfom. Mange typer av malignt lymfom karakteriseres ved spesifikke kromosomavvik, og påvisning av slike kan avklare en ellers vanskelig diagnose.

Dette er krevende og utføres foreløpig bare ved Avdeling for genetikk, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet (vev, blod og benmarg) og ved Avdeling for genetikk, Haukeland Universitetssykehus (blod og benmarg). En vellykket undersøkelse kan avklare om en neoplastisk prosess foreligger eller ikke, og kan, ved påvisning av spesifikke kromosomavvik være av stor betydning for diagnose og behandlingsvalg.

Spesifikke immunhistokjemiske og karyotypiske trekk for de viktigste lymfomtyper er angitt under kapittelet om behandling.

Enkelte av de forandringene som påvises ved de tradisjonelle cytogenetiske undersøkelsene kan også påvises ved molekylærgenetiske metoder (PCR, FISH for eksempel ved t(8;14) ved Burkitt lymfom). I tillegg til translokasjoner kan disse metodene også påvise monoklonalitet. Metodene utføres ved flere patologiske laboratorier.

Relevant klinisk informasjon

Rekvisisjon for kromosomundersøkelse kan fås ved henvendelse til Laboratorium for cytogenetikk Avdeling for Patologi, Oslo Universitetssykehus eller tilsvarende ved Haukeland Universitetssykehus HF. Ufullstendige kliniske opplysninger kan vanskeliggjøre analysen og gi et dårligere svar tilbake. Se for øvrig omtale av biopsimateriale over.

Standard forsendelse av prøvemateriale

Veiledning for innsendende lege/sykehus for kromosomundersøkelse av benmarg, blod og vev samt tilsending av transportrør med medium kan fås ved henvendelse til laboratoriet som skal utføre undersøkelsen, se ovenfor. Cytogenetisk undersøkelse av vev foretas som nevnt kun ved sykehus i Oslo og Bergen. Prøver mottas mandag–torsdag. Prøver mottatt til andre tider kan ikke tas hånd om optimalt. Patologen bør ordne forsendelse av vevet til cytogenetisk undersøkelse siden han har oversikt over vevets totale størrelse og hvor mye vev som er nødvendig for de ulike diagnostiske undersøkelsene. Blod- eller benmargsprøve sendes så snart som mulig på transportrør ved romtemperatur (bruk termos vintertid) til Laboratorium for Cytogenetikk, helst slik at den er laboratoriet i hende samme dag, senest en time før arbeidsdagens slutt.

CT- og ultralyd-undersøkelser

CT er fortsatt standard-undersøkelsen ved utredning og kontroll av maligne lymfomer hos voksne og brukes i de fleste tilfeller. Der det utføres PET/CT som evaluering under pågående – eller etter avsluttet behandling, anses ikke ordinær CT å være nødvendig.

CT Collum/thorax/aksille

• som regel gjøres dette ved både HL og NHL.
• vurder å supplere med MR eller ultralyd ved mistanke om affeksjon av toraksveggen eller perikard.

CT Abdomen/bekken

• som regel gjøres dette ved både HL og NHL
• Eventuelt ultralyd lever/milt /paraaortale rom eller MR gjøres i tillegg ved uklare funn på CT abdomen, spesielt der dette har behandlingsmessig konsekvens. To modaliteter kan ofte supplere hverandre og gi tilleggsinformasjon (eks PET/CT, CT/UL, CT/MR eller MR/UL).

MR-undersøkelser

Dette anbefales istedenfor CT hos barn og ungdom for å unngå unødvendig strålebelastning. Det er også aktuelt ved spesielle lokalisasjoner som lymfom i CNS og skjelett.

PET/CT ved lymfom

PET/CT-undersøkelse har de seneste årene kommet inn som en viktig modalitet for diagnostikk og måling av behandlingseffekt (Juweid et al., 2005, 2006) ved lymfomer. For rutinebruk er det radioaktivt merket glukose (Fluoro-deoxy-glucose, FDG) som er den aktuelle «tracer». FDG-PET er i utbredt bruk internasjonalt. I motsetning til CT og MR er PET/CT en funksjonell undersøkelse som måler opptak av glukose i vev og i stor grad kan differensiere mellom aktivt tumorvev og nekrose/fibrose. En rekke studier viser at PET har høyere sensitivitet og spesifisitet en annen billeddiagnostikk, som CT og MR, både ved HL og NHL. Det er imidlertid en ikke ubetydelig andel falskt positive funn og denne andelen øker hvis indikasjonen er svak/uklar.

Der uklare funn har en behandlingsmessig konsekvens, eller ved mistanke om progresjon/residiv, bør positive funn som regel bekreftes med biopsi. Basert på foreliggende dokumentasjon har Norsk lymfomgruppe utarbeidet følgende anbefalinger for bruk av PET/CT ved lymfom:

• For korrekt stadieinndeling for alle med HL
• Ved aggressivt NHL der man er i tvil ved tradisjonell diagnostikk. Ved indolente NHL for å dokumentere begrenset stadium.
• Ved restforandringer etter fullført kjemoterapi ved utbredt stadium av HL og aggressivt NHL, der man er i tvil om dette representerer aktivt tumorvev eller ikke.
• Ved mistanke om progresjon under terapi eller residiv etter terapi ved aggressivt NHL og HL, der tradisjonell diagnostikk ikke kan avklare spørsmålet
• Ved residiv av HL og aggressivt NHL der det anses som viktig å nøyaktig definere lokalisasjon/utbredelse av sykdommen
• Interim PET/CT analyse etter 2 kurer ved HL uansett stadium basert på resultater fra randomiserte studier som dokumenterer respons-adaptert behandling (Andre et al., 2017; Johnson et al., 2016). Dersom interim PET er negativ, er det nok å gjøre en CT eller MR ved slutt av behandling.

PET anbefales ikke brukt rutinemessig ved oppfølging av pasienter som har fullført terapi. Det understrekes at man bør benytte PET primært for pasienter der resultatet vil få behandlingsmessige konsekvenser.

Eksplorativ laparatomi / laparaskopi

Dette er aktuelt dersom ovennevnte undersøkelser (spesielt ved HL) etterlater tvil om sykdomsstatus i abdomen, og der en avklaring av dette vil få vesentlige terapeutiske konsekvenser. Eksplorativ laparatomi, eventuelt laparaskopi er også aktuelt der sikker diagnose ikke kan stilles på annen måte, eksempelvis ved ultralydveiledet biopsi.

Uklare tilstander i milt kan av og til nødvendiggjøre en splenektomi. Husk i så fall vaksinering før operasjon.

Grovnålsbiopsier kan ofte være utilstrekkelig til å stille diagnoser som HL og til å gradere follikulære lymfomer, inkludert en avklaring om et follikulært lymfom har transformert til et diffust storcellet B-cellelymfom.

Ved henvisning til kirurgisk avdeling spesifiseres hva som ønskes utført (eks. splenektomi, biopsi av organ, glandler, merking av resesert vev med klips før strålebehandling osv.) og på hvilken måte materialet skal sendes til histologisk u.s.

Spinalpunksjon

Dette utføres ved lymfoblastisk lymfom og Burkitt lymfom uansett stadium, ved andre aggressive NHL som etter nasjonale retningslinjer bør få CNS-profylakse (se eget avsnitt), ved klinisk mistanke om CNS affeksjon og for å avklare en vanskelig mistanke ved primære CNS lymfomer. Prosedyren bør ikke utføres før behandlingsstart ved aggressive NHL med leukemisering grunnet fare for kontaminasjon av tumorceller til CNS. Undersøkelser som bør gjøres er kvantitering av glukose og protein, celletall og cytologi. Flowcytometri og eventuelt PCR viser seg å være den beste metoden for å påvise selv små klonale populasjoner av maligne celler i spinalvæsken og kan anbefales utført der det ligger til rette for dette, selv ved normalt celletall.

Man anbefaler bruk av konserveringsmiddel (eks. Transfix®) der det vil ta flere timer før prøven kan analyseres (kan ikke brukes for cytologisk undersøkelse).

Endoskopier

Dette vurderes utført ved affeksjon av Waldeyers ring og ved primær ekstranodal sykdom med sikker eller mistenkt affeksjon av gastrointestinaltraktus, urin- eller luftveier. Endoskopi bør i tillegg vurderes utført ved mantelcellelymfomer og marginalsonelymfomer avhengig av klinikk.

ØNH-undersøkelse

Vurderes utført ved HL og NHL med affeksjon av lymfeknuter på hals og ØNH-området for øvrig og ved lymfomer som er lokalisert til gastrointestinaltraktus.

Tannlege

Pasienter som skal strålebehandles mot munnhule til over 40 Gy eller gjennomgå kjemoterapi som forventes å kunne gi alvorlig benmargssuppresjon bør undersøkes av tannlege med tanke på sanering av infeksjonsfoci. Pasientene skal samtidig instrueres og gis råd vedrørende tannhygiene.

Hjerte-, lunge og nyrefunksjonsundersøkelser

Pasienter som skal gjennomgå belastende kjemoterapi og/eller strålebehandling, bør få undersøkt funksjonen til organer som er utsatt før behandlingsstart. Aktuelle problemstillinger for funksjonsundersøkelser er spirometri før full ABVD eller BEACOPDAC kjemoterapi (bleomycin er lungetoksisk i høye doser), hjertefunksjonsundersøkelse (MUGA scintigrafi eller ekko-dopler u.s.) hos eldre pasienter før CHOP-basert kjemoterapi (doksorubicin er hjertetoksisk i høye doser) og renografi med glomerulær filtrasjonsrate før strålebehandling mot retroperitoneum der deler av nyrene kommer med i strålefeltet.

Nedfrysing og lagring av sæd

Menn som skal ha kjemoterapi eller strålebehandling under diafragma, må informeres om mulighetene for sædbanking. Sædkvalitet kan være redusert ved diagnose på grunn av lymfomsykdommen i seg selv. Dersom det er aktuelt, bestilles time ved regionsykehus med egnet tilbud. Oppbevaringstid varierer, men lagret sæd blir lagret i 10 år med mulighet for forlengelse.

Lagret sæd fra avdød, eller egg som er befruktet med avdødes sæd, kan benyttes til assistert befruktning av avdødes gjenlevende ektefelle eller samboer dersom det kan dokumenteres at det er i tråd med avdødes ønske. Gjenlevende ektefelle eller samboer må være enslig (Lovdata § 2-2 og § 2-17).

Uttak og nedfrysing av ovarialvev med tanke på senere assistert befruktning

Ovarialfunksjon og fertilitet hos kvinner med lymfom kan allerede være redusert på diagnosetidspunktet (Lekovich et al., 2016). Risiko for ovarialinsuffisiens er eller avhengig av pasientens alder i tillegg til forventet behandling. Alder og type kjemoterapi er viktigste vurderingskriterium i forhold til risiko for fertilitetstap og mulig gevinst av fertilitetsbevarende behandling. Kjent fertilitetsproblematikk bør også tas med i betraktning. Ovarial/fertilitetsbevarende tiltak hos kvinner <40 år bør alltid vurderes dersom behandlingsintensjon er kurativ eller ved lavgradig maligne lymfomer med forventet langt behandlingsfritt intervall.

*40-60 % risiko (Anderson et al., 2018; Behringer et al., 2013; Behringer et al., 2010; Carter et al., 2006; Ferdinandus et al., 2025b; Lambertini et al., 2020; Meissner et al., 2014; Meissner et al., 2015; Santarsieri et al., 2025; Schüring et al., 2018).

Behandlingsregimer der eksisterende kunnskap omkring gonadotoksisitet er mangelfull:

• Bendamustin; i egenskap av alkylerende cytostatika kan gonadotoksisitet forventes.
• Blokk kurer ad modum GMALL-02 protokollen. Dette er en mindre aktuell problemstilling da behandlingsstart ikke kan utsettes og ovarialvev ikke kan transplanteres pga risiko for kontaminasjon av maligne celler. For disse kvinnene kan GnRH vurderes.

Oophoropexi

Ved strålebehandling mot bekkenregionen vurderes kirurgi der ovariene plasseres utenfor strålefeltet (oophoropexi).

Uttak og nedfrysing av ovarialvev med tanke på senere assistert befruktning

I samhandling mellom pasient, fertilitetslege og onkolog kan nedenfor stående fertilitetsbevarende tiltak vurderes. Metodene 1) og 2) forutsetter utsettelse av behandlingsstart med 2 – 3 uker, mens 3) kan utføres i løpet av kort tid (Lambertini et al., 2020; Oktay et al., 2018). Ved aggressiv lymfekreftsykdom må forsinkelse av terapi og morbiditet ved prosedyren veies mot forventet fremtidig nytte.

1. Nedfrysing av ubefruktede oocytter (egg): Kvinnen får gonadotropinstimulering for å øke antall modne egg som høstes ved transvaginal ultralydveiledet punksjon og lagres.

2. Nedfrysing av befruktede agg (embryo): Stimulering og høsting som ved 1), befruktning utenfor kroppen og langtidslagring av embryo.

• Nedfrysing av ubefruktede egg og embryo kan utføres ved fertilitetsklinikker, og fødselsrate er henholdsvis mellom 30 og 40 %. Fødselsrate avhenger av antall lagrede oocytter og alder </> 35 år (Lambertini et al., 2020).

3. Nedfrysing av ovarialvev: Prosedyren innebærer unilateral ooforektomi, nedfrysing og langtidslagring av eggstokkvev. Ved behov tines og transplanteres eggstokkvevet i gjenværende eggstokk, hud eller fritt i bukhulen for senere hormonstimulering og assistert befruktning. Veiledende aldersgrense ved uttak er 35 år.

• Risikoen for kontaminering av vev med lymfomceller kan være tilstede ved Burkitt lymfom og ved leukemisering. Prosedyren er derfor uaktuell ved disse tilstandene. Risikoen ansees som liten ved Hodgkin lymfom og begrensede stadier av andre lymfomer (Bastings et al., 2013).
• Unilateral ooforektomi kan redusere spontan fertilitet (Wilkosz et al., 2014), og nedfrysing av eggstokkvev anbefales kun ved betydelig risiko for kjemoterapi-indusert infertilitet (> 50 %)
• Suksessrate etter tilbakesetting av eggstokkvev er ~40 % (Lambertini et al., 2020). Det er født >180 barn på verdensbasis ved bruk av denne metoden per 2020 (Lambertini et al., 2020), også flere i Norge.
• Ved aktuell pasient anbefales tidlig kontakt med aktuell avdeling for fertilitetsbevarende behandling som finnes ved hver av de fire universitetssykehusene.

Regelverk: Tilgang til nedfrysing av egg, embryo eller eggstokkvev reguleres i bioteknologiloven. Jf. Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven) (lovdata.no)

Medikamentell ovarieproteksjon med GnRH agonist

GnRH agonist skal ikke velges fremfor dokumentert fertilitetsbevarende tiltak da dokumentasjon blant lymfompasienter er begrenset og motstridende (Behringer et al., 2012; Behringer et al., 2010; Demeestere et al., 2016; Oktay et al., 2018). I tilfeller der cryopreservasjon av egg, embryo eller eggstokkvev ikke er aktuelt, kan GnRH agonist vurderes (Lambertini et al., 2020). Kontinuerlig behandling med GnRH agonister supprimerer eggstokkens funksjon og kan muligens forebygge tap av ovarialreserve. Behandlingen bør starte 1–2 uker før oppstart av kjemoterapi og gis slik at effekten varer 1-2 uker etter siste kur. Anbefalt regime er goserelin 3,6 mg hver 4. uke. Oppstart med GnRH agonist må avventes hvis pasienten skal til nedfrysing av egg eller eggstokkvev.

Pasienter med lymfom er en sammensatt gruppe som består av mange yngre pasienter. Flere er skoleelever/studenter som er i starten av sitt yrkesliv og voksenliv. Mange er i yrkesaktiv alder og er foreldre til barn under 18 år. Det betyr at de er i en sårbar livssituasjon der sykdom og behandling får konsekvenser både for pasientens og familiens dagligliv. Det kan bety følelsesmessige reaksjoner som krise, sorg, angst og depresjon, innvirkning på relasjonelle forhold (ektefelle, barn og sosialt nettverk), på utdannelse/arbeidsliv, på økonomi og levekår, samt åndelige og eksistensielle forhold (Holland et al., 2005). Kreft omtales ofte som en familiesykdom da hele familien blir sterkt berørt. I de senere årene har pårørendes situasjon, spesielt barn som pårørende, fått betydelig oppmerksomhet både i forskning og i klinikken. I henhold til ny § 10 i Lov om Helsepersonell er helsepersonell pålagt å bidra til å ivareta behovet for informasjon og nødvendig oppfølging av barn av foreldre med alvorlig somatisk sykdom.

Hvilke psykososiale bekymringer/problemer som kan oppstå vil være avhengig av

• sykdommens alvorlighetsgrad
• behandlingens varighet
• om behandlingen har kurativt eller palliativt siktemål
• pasienten/familiens nettverk og ressurser

I behandlingstiden vil pasienten ofte ha kontakt med flere behandlingsinstanser som region-sykehus, sentralsykehus, lokalsykehus (her både sengeposter og poliklinikker), samt primærhelse-tjenesten gjennom fastlege og hjemmebaserte tjenester. Dette stiller store krav til samhandling og formidling av informasjon mellom instansene. Mange pasienter opplever det forvirrende og uklart hvem som egentlig har ansvaret i behandlingsperioden som ofte strekker seg over mange måneder. De psykososiale hjelpebehovene og tiltak som blir iverksatt på de ulike nivåene, blir ikke systematisk formidlet i epikriser og sykepleierapporter. Her er det et betydelig forbedringspotensial (se avsnitt om utskrivning).

Det bør allerede på diagnosetidspunktet gjøres en psykososial kartlegging av pasienten og familiens situasjon. Målsettingen er å:

• forebygge at problemer oppstår ved informasjon, råd og veiledning om mestringsstrategier, om aktuelle rettigheter og offentlige hjelpe- og støtteordninger
• fange opp risikopasienter/familier
• avdekke behov for hjelp (følelsesmessig, praktisk, økonomisk, fysisk, tilbud til pårørende)
• avklare behov for individuell plan
• etablere kontakt med aktuelle hjelpeinstanser i pasientens hjemkommune

Sosionomer i sykehus vil være aktuelle fagpersoner til å foreta en slik kartlegging. De har spisskompetanse og bred kunnskap om rettigheter, hjelpe- og støtteordninger og kan gi adekvat informasjon, råd og veiledning. Sosionomer har også kompetanse i nettverk- og familiearbeid, kunnskap om lovverk og erfaring i å bruke de ulike velferdsinstanser i kommunene.

Det kommunale hjelpeapparatet er til dels svært oppdelt med forskjellig organisering. Det er derfor nødvendig å undersøke og til dels skreddersy hjelpetilbudet for den enkelte pasient.

Kommunene har i dag flere ordninger for å bedre samhandlingen, som koordinatorstillinger, dannelse av faglige nettverk og ansvarsgrupper som synes å fungere bra og gir bedre kreftomsorg.

Det er viktig å ha både et kortsiktig og et langsiktig perspektiv for det psykososiale arbeidet. Allerede på diagnosetidspunktet bør en ha tanker/planer for pasientens rehabilitering og tiltak som skal til for at pasienten og familiens skal komme best mulig tilbake til dagliglivet. Forskning og erfaring viser at alvorlig sykdom og langvarig behandling kan skape utfordringer i forhold til jobb, skole og studier. Det psykososiale arbeidet forutsetter tverrfaglig samarbeid. Aktuelle yrkesgrupper i tillegg til behandlingspersonalet som lege, sykepleier kan være sosionom, fysioterapeut, ergoterapeut, ernæringsfysiolog, psykiater, psykolog, psykiatrisk sykepleier og prest.

Det er en forutsetning at det psykososiale arbeidet er et tilbud og at det utføres ut ifra pasienten og familiens ønsker og behov (brukerperspektivet).

Utsatte pasientgrupper som bør få tilbud om psykososial kartlegging:

• Unge pasienter under 18 år
• Ungdom/studenter over 18 år
• Pasienter med omsorg for barn/ungdom under 18 år
• Pasienter som er selvstendig næringsdrivende, spesielt enmannsforetak
• Pasienter med svakt sosialt nettverk
• Pasienter som tidligere har hatt store psykososiale belastninger Pasienter med tilbakefall av sykdommen
• Pasienter med sammensatte behov som trenger et tverrfaglig behandlings- og rehabiliteringsopplegg (Individuell plan)

Viktige rettigheter/hjelpeordninger

Arbeids- og velferdsforvaltningen (Nav) er en landsdekkende offentlig virksomhet, og består av både kommunale og statlige tjenester. All info om tjenester og rettigheter finnes på nav.no.

Grunn- og hjelpestønad

Det er en utbredt oppfatning at grunn- og hjelpestønad er en rettighet ved kreftsykdom. Disse rettighetene er imidlertid begrenset til spesielle utgifter og situasjoner med et varighetskrav på 2–3 år.

Grunnstønad (nav.no): Skal dekke helt eller delvis visse typer ekstrautgifter som har oppstått pga. sykdommen og som friske personer ikke har. Ekstrautgiftene må være løpende (ikke engangsutgift) og det er svært begrenset hvilke utgifter som dekkes. De viktigste ekstrautgiftene er til transport, telefon, støttebandasjer/strømper, ekstra slitasje på klær/sengetøy. Utgiftene og behovet må dokumenteres nøye og må overstige minimumssats.

Hjelpestønad (nav.no): Hjelpestønad kan ytes til særskilt pleie-, omsorgs- og tilsynsbehov ved sykdom. Det er et vilkår at det foreligger et privat pleieforhold, dvs. at det er de pårørende som utfører det. Ved vurdering av hjelpebehovet kan det også legges vekt på stimulering, opplæring og trening som utføres i hjemmet. Søknadsskjema og mer utførlig omtale av grunn- og hjelpestønad i Folketrygdlovens kap. 6.

Alvorlig sykdom hos barn/ungdom under 18 år: Ved alvorlig sykdom har foreldrene rett til pleiepenger for sykt barn (nav.no) (tilsvarer sykepenger opptil 6 G) i henhold til folketrygdloven § 9-11. Eget søknadsskjema NAV 09–11.05, «Legeerklæring ved krav om pleiepenger ved barns sykdom».

Barn/ungdom med kreft sykdom kan ha krav på grunnstønad og forhøyet hjelpestønad etter ovennevnte retningslinjer selv om behandlings- og rehabiliteringstiden er av kortere varighet.

Skoleungdom/studenter over 18 år: Kan ha rett til arbeidsavklaringspenger (nav.no) med minstesats (2G) dersom de har avbrutt studiene og har brukt opp retten til sykestipend i Lånekassen. De kan også søke arbeidsavklaringspenger dersom de har krav på sykepenger og sykepenge-grunnlaget er lavere enn 2G folketrygdloven § 11-13. 

Lånekassen kan gjøre om lån og stipend til sykestipend (lanekassen.no) i inntil 4 ½ mnd. og ved varig uførhet kan studielån slettes. 

Universitetene og en del høyskoler har egen sosionomtjenesten og/eller helsetjeneste. Undersøk på den enkelte utdanningsinstitusjon.

Pasienter i palliativ fase med kort forventet levetid: Pleiepenger kan ytes til pårørende i opptil 60 arbeidsdager per pasient for pleie i hjemmet i livets sluttfase. Pleiepenger forutsetter at pårørende har sykepengerettigheter. Pleiepenger utbetales tilsvarende det pårørende ville fått i sykepenger ved egen sykdom (opptil 6G). Se Standard for palliasjon NFPM 2004 og handlingsprogram for palliasjon.

På kreftforeningens nettside, kreftforeningen.no, finner en informasjon om rettigheter og tilbud for både pasienter og pårørende. De har en gratis rådgivningstjeneste (kreftforeningen.no) på telefon 21 49 49 21. Der kan en få kvalitetssikret informasjon som både pårørende og pasient.

Aktuelle lover og forskrifter

Forskrift om barns opphold i helseinstitusjon

Forskriften inneholder bestemmelser om barns rettigheter og sykehusenes plikter i forbindelse med sykehusopphold.

Forskrift om barns opphold i helseinstitusjon (regjeringen.no)

Lov om barn og foreldre

Lov om barn og foreldre (barnelova) (lovdata.no)

Loven inneholder blant annet regler om hvem som regnes som foreldre til et barn, foreldreansvaret, samværsrett og om barns rettigheter.

Loven kan være aktuell i situasjoner hvor pasienter er under 18 år og foreldrene er skilt.

Lov om barnevern

Lov om barnevern (barnevernsloven) (lovdata.no)

Helsepersonell har meldingsplikt til barnevernet i bekymringssaker.

Helsepersonells meldeplikt til barnevernstjenesten

Lov om sosiale tjenester i arbeids- og velferdsforvaltningen

Lov om sosiale tjenester i arbeids- og velferdsforvaltningen (sosialtjenesteloven) (lovdata.no)

Lov om Folketrygd

Lov om folketrygd (folketrygdloven) (lovdata.no)

Lov om etablering og gjennomføring av psykisk helsevern

Lov om etablering og gjennomføring av psykisk helsevern (psykisk helsevernloven) (lovdata.no)

Lov om pasient- og brukerrettigheter, Individuell plan

Lov om pasient- og brukerrettigheter kapittel 2 & 2-5, Individuell plan

«Pasient og bruker som har behov for langvarige og koordinerte helse- og omsorgstjenester, har rett til å få utarbeidet individuell plan i samsvar med bestemmelsene i helse- og omsorgstjenesteloven, spesialisthelsetjenesteloven og lov om etablering og gjennomføring av psykisk helsevern.»

Lov om spesialisthelsetjenesten § 2-5, Individuell plan

Lov om spesialisthelsetjenesten m.m. (spesialisthelsetjenesteloven) – Kapittel 2. Ansvarsfordeling og generelle oppgaver (lovdata.no)

«Helseforetaket skal utarbeide en individuell plan for pasienter med behov for langvarige og koordinerte tilbud. Helseforetaket skal samarbeide med andre tjenesteytere om planen for å bidra til et helhetlig tilbud for pasientene».

Lov om helsepersonells plikt til å bidra til å ivareta mindreårige barn som pårørende

§ 10 a. Helsepersonells plikt til å bidra til å ivareta mindreårige barn som pårørende

Behovet for fysioterapi innen denne pasientgruppen vil variere mye. Det vil være store forskjeller i de fysiske funksjonsforstyrrelser den enkelte pasient får som følge av sykdom og behandling. Et viktig prinsipp i fysioterapi innen onkologi er å optimalisere funksjon. For lymfompasientene vil det ofte være visse kritiske faser hvor fysioterapi er nødvendig for å redusere funksjonstap.

Følgende «hovedområder» utpeker seg med særlig behov for fysioterapi – intervensjon.

1. Diagnose og oppstart av cellegiftbehandling og ev. strålebehandling
2. Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte og allogen stamcelletransplantasjon
3. Perifer polynevropati
4. Stråleskade
5. Kronisk fatigue
6. Muskel- og skjelettplager utover stråleskade
7. Lymfødem
8. Rehabilitering/opptrening
9. Palliasjon

Tiltak: Se Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft og Nasjonalt handlingsprogram for lungekreft.

Rehabilitering/fysisk opptrening

Dette er et område hvor det gjenstår å utarbeide faktabaserte tiltak. Rehabilitering må inngå i lymfombehandlingen på en annen måte enn i dag. Ved avdeling for kreftbehandling OUS har vi innført at pasienten skal få veiledning av fysioterapeut ved kontroll 3 måneder etter HMAS. De får også mulighet til veiledning av våre idrettspedagoger som har kompetanse innen fysisk trening av kreftpasienter. Se også andre handlingsplaner.

Palliasjon

Se Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon.

Rye-klassifikasjonen for maligne lymfomer fra 1966 ble modifisert i Ann Arbor i 1971, i Cotswold i 1989 (Lister et al., 1989) og på nordisk lymfommøte i Åre i 1997. Den nordiske modifikasjonen er innført ved alle avdelinger i Norden. Ann Arbor klassifikasjonen beholdes her i modifisert form for både Hodgkin lymfom (HL) og non-Hodgkin lymfom (NHL). Primært ekstranodalt lymfom skilles ut som egen gruppe, betegnes med Pe og stadieinndeles i henhold til Musshoffs forslag fra 1975.

Primært ekstranodale lesjoner eller lymfom-ekstensjon til ekstranodale lesjoner ses hyppigere ved aggressive lymfomer (ca. 40 %) enn ved indolente lymfomer (ca. 25 %). Primært ekstranodal sykdom er svært sjelden ved HL.

Både i den kliniske hverdag og når pasienter behandles etter protokoller for utprøvende behandling, er det viktig å ha klare retningslinjer for evaluering av behandlingen. Kriterier er utarbeidet av en internasjonal arbeidsgruppe (Cheson et al., 1999). Disse kriteriene har det vært bred enighet om og de benyttes fortsatt i utstrakt grad. Kriteriene har imidlertid blitt revidert i 2007 og 2014, blant annet for å tilpasses den økende bruk av PET/CT (Cheson et al., 2014; Cheson et al., 2007). Responskriteriene fra 1999 vil i noen grad være adekvate i rutinen, mens de nyere kriteriene gradvis vil overta innenfor studier og i situasjoner der det er mulig og ønskelig. Begge sett av responskriterier presenteres i det følgende i forkortet versjon:

Kriterier for behandlingsrespons

Eldre responskriterier er utviklet for ren morfologisk diagnostikk med CT, MR eller ultralydunderøkelser, og kan benyttes der PET/CT ikke utføres (Cheson et al., 1999).

Komplett remisjon (KR)

1. Fullstendig tilbakegang av alle kliniske, biokjemiske og radiologiske tegn til sykdom og tilbakegang av alle symptomer på sykdom hvis til stede før behandling.
2. Dette innebærer at alle lymfeknuter er normalisert i størrelse (<= 1.5 cm i deres største transversale diameter for knuter > 1.5 cm ved behandlingsstart). Affiserte knuter med største diameter 1.1–1.5 cm før behandling må ha avtatt til < 1 cm.
3. Milten, hvis affisert før behandling, må ha avtatt i størrelse og skal ikke være palpabel. Hva som er normal miltstørrelse er ikke definert.
4. Benmargen, hvis affisert før behandling skal være normalisert ved mikroskopisk undersøkelse

Komplett remisjon, ubekreftet (KRu)

Kriteriene for komplett remisjon skal være oppfylt, men med en eller flere av de følgende trekk:

1. Rest-tumor over 5 cm i største transversale diameter, men som har avtatt med mer enn 75 % i summen av produktet av deres største diametre (SPD).
2. Ikke avklart benmargsfunn (økt antall og størrelse av lymfoide aggregater, men uten cytologisk eller arkitektonisk atypi).

Partiell remisjon (PR)

1. >= 50 % tilbakegang i sum av SPD til de seks største lymfeknuter eller tumormasser, valgt fra ulike regioner der disse var affisert før behandling.
2. Ingen størrelsesøking av andre knuter, lever eller milt.
3. Knuter i lever og milt må ha avtatt med minst 50 % i SPD.
4. Benmargsaffeksjon ansees irrelevant da affeksjon ikke ansees som målbar.
5. Ingen nye lesjoner skal være tilkommet.

Progressiv sykdom (PD)

1. >=25 % øking i SPD av hvilken som helst lesjon som tidligere er identifisert, sammenliknet med før behandling.
2. Tilsynekomst av nye lesjoner under eller ved avslutning av behandling.

Stabil sykdom (SD)

Defineres som dårligere respons enn PR, men uten å være PD.

I den grad PET/CT er tilgjengelig, bør man vurdere å anvende de reviderte responskriteriene (Cheson et al., 2007). Dette er spesielt aktuelt der man har kurativt siktemål og der svaret vil ha terapeutisk konsekvens, for eksempel ved en liten resttumor etter avsluttet kjemoterapi for Hodgkins lymfom.

Komplett remisjon (KR)

1. Fullstendig tilbakegang av alle kliniske tegn til sykdom og tilbakegang av alle symptomer på sykdom hvis til stede før behandling.
2. a. Typisk FDG-avide lymfomer hos pasienter uten PET eller med positiv PET før behandling, aksepteres som KR uansett resttumors størrelse, så lenge den er PET negativ.
   b. Variabel eller ukjent FDG-aviditet: Alle lymfeknuter er normalisert i størrelse (<= 1.5 cm i deres største transversale diameter for knuter > 1.5 cm ved behandlingsstart). Affiserte knuter med største diameter 1.1–1.5 cm før behandling må ha avtatt til < 1 cm.
3. Milten, hvis affisert før behandling, må ha avtatt i størrelse og skal ikke være palpabel. Hva som er normal miltstørrelse er ikke definert.
4. Benmargen, hvis affisert før behandling skal være normal ved mikroskopisk undersøkelse.

Komplett remisjon, ubekreftet (KRu)

Denne faller bort ved bruk av ovenstående definisjon av KR.

Partiell remisjon (PR)

1. >= 50 % tilbakegang i sum av SPD i opp til seks av de største lymfeknuter eller tumormasser, valgt fra ulike regioner der disse var affisert før behandling.
2. Ingen størrelsesøking av andre knuter, lever eller milt.
3. Knuter i lever og milt må ha avtatt med minst 50 % i SPD.
4. Benmargsaffeksjon ansees irrelevant da affeksjon ikke ansees som målbar.
5. Ingen nye lesjoner skal være tilkommet.
6. Typisk PET-avide eller der man har positiv PET før behandlingsstart må være PET positive i minst en lokalisasjon.
7. Ukjent PET-aviditet eller PET-negativ før behandling: Bruk vanlige CT-kriterier.

Progressiv sykdom (PD)

1. >=25 % øking i SPD av hvilken som helst lesjon som tidligere er identifisert, sammenliknet med før behandling.
2. Tilsynekomst av nye lesjoner under eller ved avslutning av behandling.

Stabil sykdom (SD)

Defineres som dårligere respons enn PR, men uten å være PD.

Kriteriene for behandlingsrespons fra 2007 er utviklet for bruk av PET-CT etter avsluttet behandling. Definisjon av PET negativ sykdom er der i det store og hele opptak av FDG under eller lik bakgrunnen i mediastinale blodkar.

PET-CT brukes i stor grad også til utredning før behandling, evaluering av respons underveis i behandling og til justering av behandlingsintensitet. Kriteriene publisert i 2014 (Cheson et al., 2014) oppsummerer dette feltet.

Lugano kriterier supplerer og uttdyper evaluering av respons under og etter behandling basert på liknende prinsipper som kriteriene fra 2007. For lymfomer med kjent FDG opptak før behandling (fordi en scan er gjort) og de med høy sannsynlighet for preterapeutisk opptak av FDG (klassisk HL og aggressive NHL) kan behandlingsrespons underveis og etter behandling graderes etter en 5 punkts scala (Barrington et al., 2014). Grad 1 er intet målbart opptak, grad 2 opptak under eller lik blodkar i mediastinum, grad 3 er opptak over blodkar i mediastinum men under eller lik opptak i lever, grad 4 er moderat over bakgrunnsopptak i lever og grad 5 er opptak betydelig over leverbakgrunn eller nye lesjoner som representerer lymfom. Nye lesjoner med FDG opptak som neppe representerer lymfom, klassifiseres som X.

Bruk av 5 punkts skalaen for justering av behandling (intensiviering eller deeskalering) og avgjøresler etter behandling (indikasjon for ny biopsi, strålebehandling, videre annen systembehandling) er avhengig av blant annet histologi og behandlingsregime. Score 1 og 2 anses som KR i alle tilfeller, mens vurderingen av score 3–5 tidligere har vært mer mer individuell etter kontekst for PET-CT. I nyere tid har en forsøkt å harmomisere responskriteriene slik at score 1-3 oppfattes som negativt ved alle vurderinger både under og etter behandling.

De viktigste endepunkter som bør være med i kliniske studier er hendelsesfri overlevelse (event-free survival eller time to treatment failure), progresjonsfri overlevelse (progression-free survival) og totaloverlevelse (overall survival). Progresjonsfri overlevelse er et bedre endepunkt for aggressive enn for indolente lymfomer. For indolente lymfomer kan tid til neste behandling (time to new treatment) kan være et mer relevant endepunkt.

Ulike studier bruker ulike endepunkter for varighet av remisjon og overlevelse.

Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen.

Denne subgruppen av HL rammer oftest menn i alderen 30–50 år og presenterer seg regelmessig i stadium I eller II. Lymfomet gir som regel glandelsvulst på hals, i aksiller eller lysker. Mediastinum og benmarg er sjelden affisert.

Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom (NLPHL) lokalisert sykdom (stad I-IIA)

Inntil 2011 fikk denne gruppen stråleterapi til 30 Gy mot affiserte områder (involved field), uten kjemoterapi, om det ikke forelå risikofaktorer (Diehl et al., 1999). Dette kan fortsatt brukes for pasienter med stadium IA sykdom uten risikofaktorer, både de med restsykdom etter biopsi og pasienter der sykdom er fjernet ved kirurgi (Flerlage et al., 2026).

Disse pasientene har siden 2011 ellers blitt behandlet likt som klassisk HL, det vil si 2 (ved fravær av risikofaktorer) eller 4 kurer (ved en eller flere risikofaktorer) ABVD før stråle¬behandling (Savage et al., 2011). AVD eller CHOP anbefales til de over 60 år. Strålebehandling gis mot affisert område som beskrevet i vedlegg 5.

I 2020 publiserte den tyske Hodgkin gruppen langtidsoppfølgingsdata for NLPHL pasienter der 251 hadde lokalisert sykdom. De fleste hadde mottatt ABVD + stråling, men noen også stråling alene (Eichenauer et al., 2020b). I løpet av en oppfølgingstid på 9 år var det kun 2 pasienter som døde av lymfom, 12 døde av annen malignitet og 5 av hjerte/lunge sykdom. Konklusivt kan vi si at behandling som ved klassisk HL gir god lymfomkontroll, og med dagens mer begrensede strålefelt og lavere stråledoser, vil en forvente færre alvorlige sene komplikasjoner.

En annen publikasjon fra samme gruppe viste like god sykdomskontroll ved kombinasjon av strålebehandling og kjemoterapi, utvidet strålebehandling med såkalte «extended field» eller begrenset strålebehandling med «involved-field» hos pasienter med begrenset sykdom uten risikofaktorer. Både i kombinasjonsarmen og ved stråling alene mottok pasientene minst 30 Gy i total stråledose (Eichenauer et al., 2015).

Fire ukentlige rituximab kurer har også vist god effekt hos denne pasientgruppen og kan være et godt alternativ spesielt for eldre pasienter der målsetningen er flere år med sykdomsfri overlevelse (Eichenauer et al., 2020a; Eichenauer et al., 2015).

Prognosen ved NLPHL er meget god selv om tilbakefall kan forekomme over tid. Det anses per i dag ikke å være riktig å kombinere kjemoterapi med rituximab i denne gruppen. Det er ikke vist at PET-responsadapert behandling har noen verdi ved NLPHL

Anbefalinger

(Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen)

(Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen)

Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom (NLPHL) utbredt sykdom (stad IIB-IV)

Første linjes behandling har historisk vært identisk til første linjes behandling for klassisk HL, og resultater fra studier har vist god sykdomskontroll med denne tilnærmingen (Eichenauer et al., 2021; Eichenauer et al., 2020b). Da sykdommen derimot har vist seg å være svært indolent hersker det bekymring om overbehandling og risiko for behandlingsrelatert morbiditet/mortalitet, spesielt dersom høye doser antracycliner eller eskalert BEACOPP eller tilsvarende anvendes.

En retrospektiv italiensk publikasjon viste gode resultater med tillegg av rituximab til kjemoterapi (Gotti et al., 2023). I dette materialet mottok en gruppe pasienter R-CHOP og en gruppe R-ABVD med sammenlignbare resultater. Kombinert med ABVD administreres rituximab ved første del av hver kur, altså hver 28. dag.

Det foreligger også holdepunkt for at R-bendamustin er effektiv hos denne gruppen pasienter og spesielt i residivsituasjon kan dette regimet være aktuelt (Vuolio et al., 2023).

Anbefaling

• ABVD eller CHOP kjemoterapi kombinert med rituximab, 6 kurer.

Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom, residiv

Sene residiver forekommer ikke sjelden, og de har ofte et indolent preg. NLPHL kan transformere til et non-Hodgkin lymfom, da helst såkalt T-celle og histiocyttrikt B-celle lymfom. Ny biopsi anbefales.

Prognosen for pasienter med sene residiv av NLPHL er god, mens pasienter med residiv <24mnd etter primærbehandling har en betydelig lavere forventet overlevelse (Eichenauer et al., 2020b). Tid til residiv sammen med sykdomsbyrde og pasientens kliniske tilstand er derfor noen av faktorene som må vurderes i forbindelse med behandlingsvalg.

Fire ukentlige doser med rituximab har vist god effekt og kan være et godt valg ved sene tilbakefall og lav sykdomsbyrde, spesielt dersom det dreier seg om en eldre pasient (Advani et al., 2014; Schulz et al., 2008).

For pasienter med kort sykdomsfritt intervall, høy sykdomsbyrde og allmenne symptomer kan konvensjonell kjemoterapi kombinert med rituximab vurderes (Eichenauer et al., 2018). Valg av regime avhenger av hva pasienten tidligere har mottatt, men aktuelle regimer kan være R-CHOP, R-ABVD, R-CVP og R-Bendamustin.

Nytten av HMAS er ikke godt dokumentert, men for unge pasienter med tidlig residiv og høy sykdomsbyrde kan dette vurderes. Valg av induksjonregime må tilpasses, men R-IME er en mulighet for flere pasienter.

Ved lokale residiv, i tidligere ubestrålt område, kan stråleterapi vurderes. Palliativ stråleterapi mot problemområder forventes også å ha god effekt, selv ved bruk av lave doser helt ned mot 4 Gy.

Klassisk HL deles inn i fire undergrupper histologisk og disse omtales i det følgende under ett. Behandlingen er tradisjonelt basert på stadium ved diagnose og enkelte andre kliniske risikofaktorer (risikoadaptert behandling). Sykdommen presenterer seg ofte i stadium I eller II over diafragma.
Pasienter uten risikofaktorer fikk tidligere strålebehandling alene (stort sett kappefelt eller omvendt Y-felt). Pasienter med risikofaktorer fikk kombinert kjemoterapi og samme strålefelt som pasienter uten risikofaktorer. De relativt store strålefeltene som har vært benyttet tidligere, gir høyere insidens av sekundærkreft og andre senbivirkninger. Det er i dag etablert at 2–4 cytostatikakurer med mindre strålefelt ved stadium I og II er en bedre behandling totalt sett for disse pasientene.

Behandlingen ved stadium IIB, III og IV er basert på kjemoterapi, eventuelt supplert med mindre strålefelt mot enkeltområder.

Basert på gode resultater med individtilpasset behandling etter tidlig respons i PET-CT etter to kurer, gis i dag risiko- og responsadaptert behandling ved klassisk HL.

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA)

Inndeling av risikogrupper av pasienter med tidlig sykdom (stadium I-IIA uten risikofaktorer) eller intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) følger handlingsprogram utarbeidet av Nordisk lymfomgruppe (1999), der man benyttet 2–4 kurer med ABVD-regimet og i tillegg «modified involved field» stråleterapi. For pasienter uten risikofaktorer gir 20 Gy like bra overlevelse som 30 Gy (Engert et al., 2010). Anbefalt antall kurer bestemmes av hvorvidt pasientene har en eller flere risikofaktorer (Engert et al., 2007; Engert et al., 2003) som angitt nedenfor på flytskjema fra Nordisk protokoll:

Anbefalinger

(Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen)

*To kurer eskalert BEACOPDAC ved positiv PET-CT etter 2 ABVD eller i stedet for ABVD i kur 3-4.

(Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen)

Basert på en randomisert studie fra EORTC (Andre et al., 2017), anbefales det at pasienter som har stadium I/IIA gjennomgår en interim PET-CT etter 2 ABVD-kurer. Ved komplett respons (Deauville score 1–3) gis ovennevte behandling i sin helhet. Norsk lymfomgruppe anser erfaringene med de ofte relativt små strålefeltene som gode, risiko for alvorlige seneffekter så langt som lav, og en anbefaler ikke å utelate strålebehandling eller erstatte dette med ytterlige kjemoterapi hos de fleste pasienter (Lagerlöf et al., 2020). Et unntak er pasienter med relativt utbredt stadium IIA, der et strålefelt vil gi dose til relevanter organer som hjerte, lunger eller bryst. Her viser nevnte EORTC studie at behandling med totalt 6 kurer (analogt til RATHL studien, se nedenfor) gir akseptabel progresjons-fri overlevelse selv uten strålebehandling (Federico et al., 2024).

Ved fortsatt PET opptak med Deauville score 4–5 etter 2 ABVD anbefales gitt 2 kurer eskalert BEACOPDAC etterfulgt av «involved site» strålebehandling til 30 Gy. Denne intensiveringen vil, spesielt hos pasienter med risikofaktorer, kunne forhindre en stor del av tilbakefallene i denne gruppen. Det forventes at under 20 % av pasientene med stadium I-IIA vil trenge en slik intensivering.

Etter omlegging til eskalert BEACOPDAC vil kvinner under 35 år ikke trenge kryopreservering av ovarialvev eller egg, men det kan være aktuelt hos kvinner mellom 35-40 etter en indivuell vurdering (Santarsieri et al., 2025). Dette bør tenkes på tidlig, og planlegges, slik at man ikke mister behandlingsintensitet ved overgang til eskalert BEACOPDAC.

Data fra den tyske HD17 viser at pasienter med intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) kan behandles med 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av 2ABVD (Borchmann et al., 2021). Dersom disse er PET-CT negative etter siste kur, kan strålebehandling utelates. Med bytte av eskalert BEACOPP til BEACOPDAC vil dette være et alternativ for flere pasienter, og bekymringer om infertiliet vil da ikke lenger være noen hindring for denne eskaleringen hos de fleste kvinner.

Det kan være nyttig å ha et individtilpasset perspektiv på behandlingen av tidlig klassisk HL. Bytte til eskalert BEACOPDAC gjør denne risiko- og responsadapterte behandlingen av tidlige stadier av klassisk HL til en mindre fertilitetsskadelig behandling enn tidligere.

Stråleterapi ved begrenset sykdom innebærer «involved site»bestråling (Hoskin et al., 2013) der det settes en margin på 1,5 cm fra opprinnelig tumorvolum kraniokaudalt og glandelregionen derimellom definerer CTV (clinical target volume). Fortsatt synlige restglandler skal inkluderes i CTV. Det er fortsatt vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. CTV skal ikke gå inn i ben, luft eller andre organer med mindre det var ekstranodal ekstensjon/innvekst der før behandlingsstart. Glandelregionenes anatomi slik de fremstilles på CT følger vanlige publiserte atlas for f.eks. hals, thorax, abdomen og bekken. For PTV (planning target volume) kommer en margin i tillegg for intern bevegelighet (gjerne omtalt som ITV, internal target volume) og instillingsusikkerhet. Marginer for intern bevegelighet kan reduseres ved pustestyrt behandling eller sikres bedre ved 4D opptak av CT bilder til planlegging. Doseringen er standardmessig 2 Gy x 10 (pasienter uten risikofaktorer og PET-negativ sykdom etter 2 ABVD) eller 1,75 Gy x 17 (pasienter med risikofaktorer og PET negativ sykdom etter 2 ABVD og alle pasienter med PET positiv sykdom etter 2 ABVD kurer). Ved bestråling av risiko-organer som hjerte, nyrer, hypofyse/chiasma og munn/svelg kan feltgrenser modifiseres. For detaljer rundt stråleterapi ved HL, se eget avsnitt i vedlegg 5 om stråleterapi.

Pasienter med stadium IB sykdom er sjeldne. Det er da vitkig å sikre god diagnostikk for ikke å overse andre manifestasjoner av lymfom eller vurdere andre årsaker til B-symptomer. B-symptom er en risikofaktor i seg selv, og underbehandling bør unngås. Disse bør nok minimum behandles som tidlig stadium med risikofaktorer.

PET-CT før oppstart behandling kan med fordel tas i behandlingsposisjon der strålebehandling planlegges som en del av behandlingen.

En skandinavisk studie med bruk av protonbestråling ved tidlige stadier av klassisk HL er under planlegging.

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA) over 60–65 år

Prognosen for klassisk Hodgkin lymfom er alvorligere etter 60–65 års alder (Björkholm et al., 2018).

ABVD, som har vært standard hos yngre de siste årene, tolereres dårligere av eldre. Tyske studier har vist at flere enn 2 ABVD øker lungetoksisiteten (sammenliknet med AVD). Behandlingen av eldre pasienter skiller seg derfor fra den hos yngre med et mer forsiktig og individualisert opplegg avhengig av allmenntilstand og andre kompliserende samsykdommer. Etter algoritmen over har 2–4 CHOP kurer avhengig av risikofaktorer etterfulgt av strålebehandling vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60-65 år med HL (Kolstad et al., 2007b) (regimet er beskrevet under NHL). Nyere skandinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år (Övergaard et al., 2026). Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 75 år tolerere AVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker. Dosetilpasninger er vesentlige.

Ved lokalisert sykdom er stråleterapi alene i enkelte tilfeller å foretrekke, avhengig av pasientens tilstand og sykdommens lokalisasjon, men dette er neppe kurativt på lang sikt om kun affisert område inkluderes i strålefelt. Større strålefelt som inkluderer tilstøtende lymfeknuteregioner kan vurderes.

Klassisk Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV)

Til forskjell fra noen andre land og studiegrupper defineres klassisk HL som avansert ved stadium IIB eller høyere. Standard behandling for denne gruppen er kjemoterapi, eventuelt supplert med «involved site» stråleterapi til 29.75 Gy mot enkeltområder etter kjemoterapi. ABVD-regimet har vært gullstandard for behandling av pasienter med utbredt HL i Norge og i mange andre land (Canellos et al., 1992). I nyere tid har dette vært gitt adaptert basert på PET-respons etter to kurer, slik det ble testet i RATHL studien. Pasienter som er interim PET negative (Deaville score 1-3) kan fortsette med 4 kurer AVD og vil ikke trenge strålebehandling (Johnson et al., 2016; Luminari et al., 2024). Pasienter som fortsatt er PET-positive etter 2 kurer ABVD bør ha ytterligere behandling med 4 kurer eskalert BEACOPP (nå erstattet med BACOPDAC), og strålebehandling kan bli aktuelt. Eskalert BEACOPP er et alternativt og mer effektivt regime med høyere akutt toksisitet og flere senkomplikasjoner, som f.eks. infertilitet. Dette har man i Norge derfor valgt å reservere til pasienter med dårlig prognose, identifisert ved hjelp av kliniske risikofaktorer i International Prognostic Score (IPS) (Diehl et al., 2003; Fosså et al., 2012). For å redusere toksisitet, spesielt steroidindusert benmargsnekrose, er steroiddosen halvert i Norge i forhold til opprinnelig protokoll. Behandling med eskalert BEACOPP basert på PET-respons etter 2 kurer har i den tyske HD18 studien vist å redusere antall kurer og toksisitet (Borchmann et al., 2018). Pasienter som er PET-CT negative etter 2 kurer (Deauville score 1-3) skal kun ha 2 kurer til (totalt 4), mens pasienter med Deauville score 4-5 skal ha ytterligere 4 kurer (totalt 6), da mulig supplert med strålebehandling basert på en PET-CT etter siste kur.

En enarmet studie med historiske kontroller har vist at bytte av procarbazine i BEACOPP til dacrabazine i det vi nå kaller BEACOPDAC gir en bedre toksisitetsprofil (Santarsieri et al., 2025). BEACOPDAC er nå standard for all BEACOPP-basert behandling i Norge.

Både behandling etter RATHL og HD18 protokollen baserer seg på store randomisert studier Bytte fra eskalert BEACOPP til BEACOPDAC endrer vurderingen av nytte og toksisitet, spesielt bekymringer knyttet til fertilitet, men BEACOPDAC har ikke vært testet i noen randomisert studie mot BEACOPP. Andre data tilsier likevel at dette er en fornuftig og trygg endring. De fleste pasienter opp til 60 år uten for mye komorbiditet vil kunne tilbys responsadaptert eskalert BEACOPDAC. Dette vil være en intensiv behandling for noen, og dosetilpasninger må påregnes underveis (dosejusteringer som publisert for BrECADD kan da være nyttige å se på). Pasienter som er PET-negative etter 2 eskalerte BEACOPDAC, og der videre behandling med BEACOPDAC anses for toksisk, kan man vurdere de-eskalering til A (B)VD regimet (Casasnovas et al., 2019). Man kan også vurdere å endre underveis til BrECADD (Borchmann et al., 2024).

Fertilitet etter BEACOPDAC og BrECADD ser ut til å være tydelig bedre bevart enn etter BEACOPP. Men selv om kvinner opp til 35 år ser ut til å gjenvinne ovarialfunksjon noen år etter behandling og mange kan få barn, er det mulig det vil bli vanskelig å høste egg eller ta ut fungerende ovarialvev ved et residiv tidlig etter avsluttet behandling med BEACOPDAC eller BrECADD. Ved residivbehandling og høydosebehandling med autolog stamcellestøtte vil de fleste bli varig infertile etterpå. Det er derfor fortsatt viktig å tenke på å henvise kvinner med fremtidig barneønske til reproduksjonsmedisinsk rådgivning allerede i primærsituasjonen.

Anbefalinger

• Pasienter med lav risiko (IPS 0–3 eller etter individuell vurdering) kan starte med ABVD 2 kurer. Etter 2 ABVD gis 4 kurer AVD eller 4 kurer doseeskalert BEACOPDACavhengig av resultatet av interim PET.
• Pasienter med høy risiko (IPS >=4 eller etter individuell vurdering også pasienter med lav IPS 0-3) gis eskalert BEACOPDAC, antall kurer avhengig av resultatet av interim PET, ytterligere 2 ved negativ PET, ytterligere 4 ved positiv PET.
• Studier viser at det ikke gir noen gevinst å supplere med strålebehandling til pasienter som er PET negative etter to kurer, og sannsynligvis ikke etter behandling. Dersom det er gjort interim PET-CT som er negativ, vil det vanligvis ikke være nødvendig å gjenta denne etter avsluttet behandling, da er en CT eller MR tilstrekkelig for dokumentasjon av respons. Ved sykdom som er PET-positiv under behandling bør denne kontrolleres på nytt etter behandling.
• HD21 studien randomiserte 4–6 eskalerte BEACOPP mot et modifisert regime inneholdende Brentuximab vedotin (BrECADD), og er publisert. Regimet har betydelig lavere akutt toksistet og en bedre progresjonsfri overlevelse enn eskalert BEACOPP etter 4 år (Borchmann et al., 2024). Studien viser bedre bevart fertilitet, mer på linje med ABVD hos kvinner og bedre enn for eskalert BEACOPP hos menn (Ferdinandus et al., 2025b). Dette regiment er til vurdering i Nyemetoder. e Bruk forekommer basert på individuelle søknader.
• Også tillegg av Nivolumab til AVD har nylig vært testet i en stor randomisert undersøkelse mot ABVD alene uten bruk av PET-respons for tilpasning underveis (Herrera et al., 2024). Oppføling etter 2-3 år er lovende. Regiment har som forventet immunrelaterte bivirkninger knyttet til bruk av Nivolumab. Spesielt hos eldre eller pasienter med komorbidet som ikke tåler eskalert BEACOPDAC, kan det være aktuelt å søke på individuelt grunnlag

Klassisk Hodgklin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV) over 60–65 år

CHOP regimet er vel utprøvd hos eldre pasienter med NHL, og har vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med HL (Ansell et al., 2022; Kolstad et al., 2007b) (regimet er beskrevet under NHL). Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 65 år tolerere ABVD, men høyere grad av toksisitet, spesielt også lungetoksisitet av bleomycin, må påregnes. Nyere skadinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år (Övergaard et al., 2026). Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 75 år tolerere AVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker.

Dosetilpasninger er vesentlige. Vanligvis vil en velge å gi 6 kurer avhengig av toleranse og effekt etter samme retningslinjer som for pasienter under 60 år.

Interim PET-CT er ikke så nyttig, da eskalering til BEACOPDAC er vanskelig gjennomførbart i denne pasientgruppen. PET-CT på slutten av kjemoterapi kan avgjøre bruk av strålebehandling.

Både BrECADD og N-AVD har vært testet systematisk hos eldre pasienter over 60 år og gir lovende helbredelsesrater på 2-3 års basis (Ferdinandus et al., 2025a; Rutherford et al., 2025) Toksistet er høyere for BrECADD enn for N-AVD, så sistnevnte regime peker seg ut som en mulig standardbehandling for eldre i fremtiden. Ingen av disse regimene er foreløpig godkjent i Norge, men kan gis etter individuell søknad innenfor gjeldende regelverk.

Anbefalinger

• 6 kurer AVD hos de sprekere eldre pasientene, ellers CHOP. Strålebehandling mot restsykdom som er aktiv ved PET-CT. Alternativer kan være doseredusert AVD eller CHOP eller andre regimer. G-CSF bør brukes profylaktisk

Strålebehandling ved stadium IIB og III-IV

Nyere data i pasienter med respons-adaptert behandling som blir PET-negative etter to kurer med ABVD eller er PET-negative etter 4-6 eskalerte BEACOPP (nå overført til BEACOPDAC) trenger ikke strålebehandling, ei heller ved risikoområder som «bulky»sykdom i mediastinum før oppstart av terapi eller morfologisk synlige restforandringer etter behandling (Gallamini et al., 2020; Kobe et al., 2008). Ved rester som er PET-positive bør man være liberal med å biopsere slike der dette er mulig. Ved positiv biopsi vil man vurdere å kun strålebehandle dette området til 29,75 Gy. Spesielt etter eskalert BEACOPDAC er dette godt dokumentert. Alternativet ville være å starte 2. linje kjemoterapi med tanke på å gjennomføre høydosebehandling med autolog stamcellestøtte etterpå. Kontroll av restlesjoner med CT etter 3 og 12 måneder er en aktuell løsning på denne usikkerheten.

Strålebehandling gis mot resttumor etter «involved site» prinsippet. CTV defineres som restforandringer med en margin på 1,5 cm kraniokaudalt i lymfedrenasjens retning og inkluderer hele glandelregionen i transversalplanet. Margin til PTV kommer i tillegg for intern bevegelighet og innstillingsusikkerhet. Pustestyrt behandling ved målvolum i thoraks eller nære diafragma er viktig.

Anbefalinger

• Strålebehandling 29.75 Gy etter kjemoterapi reserveres tilfeller med lokalisert restsykdom som er positiv ved PET undersøkelse.

Klassisk Hodgkin lymfom hos pasienter under 18 år

For barn og ungdom er det spesielt viktig at den kumulative dose av hvert enkelt cytostatikum er minst mulig. Strålefeltene og stråledosene bør holdes så små og lave som mulig.. Ansvaret for behandling ligger hos universitetssykehus. Den tysk-østerriske Hodgkin-gruppen og senere en europeisk gruppe med bred tilslutning (Euronet) har gjennomført suksessive behandlingsprotokoller der behandlingen er tilpasset sykdomsutbredelsen, men gradvis redusert med opprettholdt kurasjonsrate, men tilpasset sykdomsutbredelsen. EuroNet-PHL-C2 studien startet i januar 2015 og danner basis for standardbehandlingen i Norge, selv om data ikke er fullt ut publisert enda.

Man deler inn i tre terapinivåer (Treatment level), som er noe endret sammenliknet med tidligere studier:

(Tabellen er laget av handlingsprogramgruppen)

Alle pasienter får 2 OEPA-kurer. Det gjennomføres så en interim PET-CT. I TL-1 gis 1 COPDAC-28 kur om denne er negativ eller strålebehandling 20 Gy om denne er positiv. Pasienter i TL-2 og 3 ble randomisert til ytterligere 2 (TL-2) eller 4 (TL-3) kurer med COPDAC-28 (standard arm) eller DACOPDAC-21 (eksperimentell arm). Dersom interim PET CT var viser resultatene at DECOPDAC-21 2 eller 4 kurer er bedre enn COPDAC-28, og ingen av disse pasientene skal ha strålebehandling. Dersom interim PET-CT er positiv viser studien at 2-4 kurer DECOPDAC tillater reduksjon av strålevolum til den del av sykdommen som fortsatt er PET-positiv etter full kjemoterapi og det gis kun 30 Gy. I hele studiepopulasjonen trenger kun i underkant av 15 % av pasientene strålebehandling.

Anbefalinger

• Behandling i henhold til EuroNet-PHL-C2 studien, da den eksperimentelle armen i TL-2 og 3.

Oppfølging under pågående kjemoterapi

Førstelinjebehandling ved HL har nesten alltid kurativ intensjon, også hos eldre som er spreke nok til å tåle behandling.. Pasientene følges nøye i forbindelse med kurene. PET-CT etter to kurer må alltid gjøres ved klassisk HL (unntak eldre der dette ikke har konsekvens), da videre behandlingsvalg avhenger av denne. Ved begrenset sykdom skal det utføres responsevaluering etter 2 og etter 4 kurer. Ved utbredt sykdom skal dette minst gjøres etter 2 kurer og etter 6 kurer. For barn og ungdom bør man vurdere å benytte MR som billeddiagnostikk ved evaluering (med mindre det foreligger lungeaffeksjon på diagnosetidspunkt., Her er CT av toraks nødvending i tillegg for å unngå unødig strålebelastning.

Generelt skal reduksjon av dose på grunn av leukopeni under førstelinjebehandling unngås fordi sjansene for å oppnå komplett remisjon og helbredelse blir mindre. Erfaring med leukopeni under behandling med ABVD og OEPA viser at man kan administrere fulldoserte kurer uansett verdi av neutrofile, uten at neutropen feber må inntre. I noen få tilfeller må en benytte hematopoietiske vekstfaktorer, G-CSF (filgrastim, PEG-filgrastim, eller tilsvarende), for å opprettholde dose-intensiteten på ABVD eller OEPA. Ved eskalert BEACOPP/BEACOPDAC er G-CSF obligat. Behandling med BEACOPP/BEACOPDAC starter som regel på dosenivå 4, men kan dosereduseres i henhold til predefinerte nivåer avhengig av toksisitet. Pasienter over 60 år er erfaringsmessig mer utsatt for behandlingsrelaterte komplikasjoner og må følges ekstra nøye. Her er bruk av G-CSF obligat. Pasienter som får ABVD eller BEACOPP/BEACOPDAC kjemoterapi bør observeres med hensyn til bleomycinindusert lungetoksisitet. Spirometri bør utføres før oppstart av behandling ved mistanke om lungesykdom, og CT-toraks og lungefunksjonsundersøkelse bør utføres med lav terskel ved lungesymptomer underveis i behandlingen. Kardiologisk utredning foretas hos de som har kjent hjertesykdom før oppstart terapi og der det oppstår kliniske tegn til hjertesykdom under behandling.

Behandling ved residiv

Helbredelse er fortsatt mulig etter første residiv, og i noen tilfeller også ved senere residiver. Derfor er det påkrevd at spesialavdeling håndterer behandlingen. Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandlingen residivet oppstår. Det er viktig at strålebehandlingens plass i residivbehandlingen alltid blir vurdert.

Anbefalinger

Pasienter under 65–70 år med første residiv (etter kjemoterapi som primærbehandling) eller med andre eller senere residiv er aktuelle for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) (Linch et al., 1993; Schmitz et al., 2002). Ved sene og begrensede residiv etter lite omfattende primærbehandling, der pasientene er uten B-symptomer og der residivet ligger utenfor tidligere strålefelt kan residivbehandling uten HMAS overveies. Se kapittel Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.

Induksjonskjemoterapi

Et regime som inneholder gemcitabin (IGEV) har vist god effekt og evne til å mobilisere stamceller og regnes nå som førstevalg hos egnede pasienter (Santoro et al., 2007). DHAP og IME er alternative regimer som induksjon før HMAS. Med disse regimene unngås peroral alkylerende cytostatikabehandling, som er toksisk for hematopoietiske stamceller, og ytterligere bruk av antracycliner, som er hjertetoksisk.

Pasienter som ikke oppnår god nok remisjon før HMAS, spesielt pasienter som ikke blir PET negative etter 2–4 kurer, bør vurderes for Brentuximab vedotin enten alene eller sammen med annen kjemoterapi, som Bendamustin eller DHAP, regimer som da er noe forskjellige fra det første valgte regimet. I en slik situasjon er det også mulig å legge til en PD-1 hemmer, for eksempel nivolumab eller pembrolizumab.

En mengde nyere data viser at man sannsynligvis oppnår bedre remisjoner, at flere pasienter kan gå videre til HMAS og at helbredelsesratene blir bedre ved å legge til enten PD-1 hemmere eller brentuximab vedotin ved første residivbehandling (Desai et al., 2023). Dette anbefales fremfor å vente til konvensjonell kjemoterapi har vist å gi en inadekvat respons og så bytte behandling til regimer basert på disse nyere legemidlene. Verken brentuximab vedotin eller PD-1 hemmere er godkjent for bruk i 2. linje. men slik behandling kan baseres på individuell søknad innenfor gjeldende regelverk. Aktuelle regimer er pembrolizumab med GVD (Moskowitz et al., 2021), nivolumab med IKE og brentuximab vedotin med IGEV eller DHAP. Valg av spesifikt regime vil avhenge av hva pasienten har fått før, for eksempel om N-AVD eller BrECADD ble benyttet. Det kan se ut som om pasienter som ikke fikk PD-1 hemmere i første linje gjør det spesielt godt dersom PD-1 hemmer inkluderes ved start av residivbehandling.

Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin etter HMAS

Den randomiserte AETHERA studien viser at vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år etter HMAS hos utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer (B-symptomer, ekstranodal affeksjon, kort tid til residiv/progresjon etter primærbehandling) gav signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (Moskowitz et al., 2015). Det var dog foreløpig ingen forskjell i total overlevelse. For pasienter som har fått Brentuximab vedotin før HMAS som del av induksjonbehandlingen reduseres antall kurer etter HMAS slik at totalt antall blir 16. Neutropeni og nevrotoksisitet nødvendiggjør ofte dosereduksjoner.

Anbefaling

• Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år (16 doser) etter HMAS anbefales for utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer. For pasienter som har ugunstige prognostiske faktorer, vil det være aktuelt å bruke av disse 16 dosene allerede fra 1. kur av induksjonsbehandlingen dersom man ikke velger å søke om en kombinasjon med PD-1 hemmer som induksjonsregime.

Residiv etter HMAS og residiv hos pasienter som ikke er aktuelle for HMAS

Nye medikamenter har effekt ved langtkommet HL. Brentuximab vedotin har høy aktivitet og gunstig toksisitetsprofil selv ved residiv etter HMAS og allogen stamcelle-transplantasjon (Younes et al., 2012). Medikamentet, alene eller i kombinasjon, har vært brukt til pasienter som ny induksjonsbehandling før allogen stamcelletransplantasjon, altså hos pasienter som fortsatt har et kurativt siktemål. Kombinasjon med strålebehandling er aktuelt for noen (Fosså et al., 2020). For pasienter med palliativt siktemål og som responderer på brentuximab vedotin, må en vurdere behandlingslengden. I studier har disse fortsatt med behandling i lengre tid, men det er godt mulig at antall kurer hos pasienter med respons kan begrenses til 6 eller 8.
Rebehandling ved residiv etter tidligere behandling er aktuelt.

PD-1 hemmere er effektive ved klassisk HL og både pembrolizumab og nivolumab har vist gode responsrater og gunstig toksisitetsprofil. Begge er godkjent av Beslutningsforum for pasienter med residiv eller refraktær sykdom og som har gjennomgått både HMAS og brentuximab vedotin. Pembrolizumab er også godkjent for pasienter som har residiv etter brentuximab vedotin og som ikke er egnet eller kvalifisert for HMAS. På grunn av den immunologiske virkningsmekanismen må en være varsom når en kombinerer disse medikamentene med allogen stamcelletransplantasjon, men med rette forholdsregler lar dette seg kombinere.

Der kurativt siktemål ikke lenger er mulig, og mer intensive kjemoterapiregimer ikke anses å være nyttige, vil regimer som CEKP, , gemcitabin, vinorelbin og trosfosfamid være aktuelle med den hensikt å gi responser, palliasjon og evt. livsforlengelse. Lokal strålebehandling kan være en god palliativ behandling ved kjemoresistent sykdom.

Utprøvende behandling

Anbefalinger

• Vurder behandlingsmål nøye for denne gruppen i samråd med regionalt referansesykehus. Både brentuximab vedotin og PD-1 hemmere som pembrolizumab og nivolumab er effektive og lite toksiske behandlingsvalg for denne pasientengruppen og kan brukes som en bro til allogen transplantasjon eller kombineres med strålebehandling. . Mange pasienter i palliativ situasjon vil respondere på gjentatte regimer som brentuximab vedotin, en PD-1 hemmer, eller mer tradisjonelle regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, og trofosfamid. Lokal strålebehandling kan gi god palliasjon ved kjemoresistent sykdom.

Allogen stamcelletransplantasjon

Yngre pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon etter søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. De fleste pasientene vil ha tilbakefall etter HMAS, og brentuximab vedotin eller PD-1 hemmere kan være godt egnet som bro til transplantasjon. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av PD-1 hemmer og allogen stamcelletransplantasjon på grunn av immunologiske komplikasjoner. Det er anbefalt å la det gå minst 8 uker fra siste dose til allogen transplantasjon.

Anbefalinger

• Utvalgte pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved god behandlingsrespons.

B-celleforstadier- B-lymfoblastisk leukemi/lymfom

Ved B-lymfoblastisk leukemi er det minst 25 % blaster i benmargsaspirat. B-lymfoblastisk lymfom (med < 25 % blaster i benmarg) forekommer sjelden og skal behandles etter protokoll for
B-lymfoblastleukemi. Ved mistanke om denne sykdommen skal universitetsykehus kontaktes umiddelbart for overføring til øyeblikkelig utredning og behandlingsstart. Det stilles spesielle krav til diagnostikk, bla med avansert immunfenotyping og cytogenetiske undersøkelser. Sykdommen behandles med intensiv kombinasjonskjemoterapi etter protokoller for akutt lymfatisk leukemi. I stedet for vedlikeholds kjemoterapi over 2–3 år, kan pasienter under 65–70 år tilbys høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i 1. remisjon. Selekterte undergrupper med negative prognostiske parametere eller dårlig respons under pågående primærbehandling bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Første-linje behandling er fortsatt forskjellige ALL-protokoller (tidligere Hammersmith 82 regimet, nå NOPHO 2008 regimet eller andre egnede regimer) etter retningslinjer beskrevet i Nasjonal Handlingsplan for Blodsykdommer (Bersvendsen et al., 2014).

Maligne blodsykdommer – handlingsprogram

Anbefalinger

• Protokoller for ALL etterfulgt av HMAS, men for selekterte grupper allogen stamcelletransplantasjon.

Modne B-celle neoplasier – indolente

Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlige forløp og forbedret leveutsiktene. Median «overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år.
Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er blant annet allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i hemoglobin, hvite, trombocytter), større eller mange enkelttumores og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.

Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram: Maligne blodsykdommer - handlingsprogram.

Lymfoplasmacytisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi

Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram: Maligne blodsykdommer - handlingsprogram.

Solitært plasmocytom i ben

Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, (vedlegg 5). Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose) over en 10 års periode etter behandling. Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (Soutar et al., 2004), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (Ozsahin et al., 2006).

Anbefaling

• Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.

Ekstraossøst solitært plasmocytom

Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av et ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, (vedlegg 5). Inntegning følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.

Anbefaling

• Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.

Marginalsone B-celle lymfom

Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjone. Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (også noe upresist kalt MALT lymfom) utgår fra slimhinner, hud eller kjertelvev (for eksempel spytt- og kjertelvev, lunge,mamma, thyroidea og gastrointestinaltraktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni et al., 2005; Cavalli et al., 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom, men inntegning av målvolum vil ofte variere og være mer komplisert, da ekstranodale marginalsonelymfomer kan forekomme i så mange forskjellige organer. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013).
I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II₁)

• Strålebehandling 2 Gy x 12.
• For marginalsonelymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel «Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner»

Anbefaling ved avansert sykdom

• Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings-trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R-CVP, R-CHOP-eller R-Bendamustin.

Splenisk marginalsone B-celle lymfom

Splenisk marginalsone B-celle lymfom har obligat miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont et al., 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Det er vesentlig å undersøke om pasientene er Hepatitt C positive, da behandling for virusinfeksjonen i så fall kan ha god effekt på lymfomsykdommen. Utover dette er ikke alle pasienter umiddelbart behandlingstrengende og kan følges uten behandling. Splenektomi var tidligere indisert som første behandlingsvalg og hadde regelmessig god terapeutisk effekt samt at detbedret en evt. hemolytisk tilstand eller hypersplnisme. Dette er i dag kun aktuelt ved lokalisert sykdom. Ved splenektomi er det i så fall viktig å huske på vaksinasjoner. Behandlingsprinsippene er ellers de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, bendamustin eller C(H)OP, all disse kjemoterapiopsjonene i så fall kombinert med rituximab. I dag anbefales rituximab monoterapi som primærbehandling. Effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006).

Anbefaling ved lokalisert sykdom

• Splenektomi eller rituximab monoterapi.

Anbefaling ved avansert sykdom

• «Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom R-CVP, R-CHOP eller R-Bendamustin..

Nodalt marginalsone B-celle lymfom

Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II1)

• Strålebehandling 2 Gy x 12.

Anbefaling ved avansert sykdom

• Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller R-CVP, RCHOPR-Bendamustin

Progresjon/residiv av marginalsone B-celle lymfom

Bruton tyrosin kinase (BTK) hemmere som ibrutinib, zanubrutinib, acalabrutinib og andre har vist gode effekter i pasienter med marginalsonelymfom, med dokumentasjon spesielt ved refraktær eller tilbakevendende sykdom (Wang et al., 2024). Basert på Magnolia-studien er Zanubrutinib godkjent av beslutningsforum som monoterapi for behandling for pasienter med marginalsonelymfom som har mottatt minst en tidligere anti-CD20-basert behandling (Opat et al., 2021) (Zanubrutinib (Brukinsa) - Indikasjon II (nyemetoder.no)).

Andre behandlingvalg, da også ved svikt på behandling med en BTK hemmer, kan være rebehandling med rituximab eller kjemoterapi i kombinasjon med rituximab som anført under primærbehandlingen. Mange behandlingformer man ellers bruker i sene linjer av behandling for follikulære lymfom, kan også være aktuelle, herunder lenalidomid i kombinasjon med rituximab. Mange studier som tester nye behandlingformer for follikulære lymfomer, inkluderer pasienter med marginalsonelymomer, herunder studier for CAR-T og bispesifikke antistoffer. Det er derfor ofte nyttig å se etter behandlingsmuligheter basert på hva som er tilgjengelig for andre indolente lymfomer.

Anbefaling

• Blant mange opsjoner, vil Zanubrutinib være et naturlig valg for de fleste pasienter.

Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som indolente (lite aggressive, tidligere lavgradige) lymfomer, og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 25 % av alle maligne lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin, CD10 og andre B-celle-markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og benmarg, og foreligger hos 40 % av pasientene.

Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II1 ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er meget god med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

Lokalisert sykdom (stadium I-II₁)

Det anbefales bruk av PET i denne situasjonen for å sikre at det faktisk er lokalisert sykdom. Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (til CTV) i kraniokaudal retning. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Siden dette ofte er perifere lymfomer, dosene er lave og et kantresidiv bør unngås, er marginene gjerne noe mer liberale enn ved «involved site» strålebehandling i andre situasjoner, der som regel kjemoterapi er gitt først. Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001).

Anbefaling ved lokalisert sykdom

• Strålebehandling 2 Gy x 12.

Utbredt sykdom – primærbehandling

Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014; Northend et al., 2025). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen gevinst i totaloverlevelse. Det er fornuftig å ha en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer. Stadig oftere refereres det til de franske GELF-kriterier som beslutningsgrunnlag for oppstart behandling (Brice et al., 1997). FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose.

Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

Et nytt tilgjengelig alternativ er rituximab kombinert med lenalidomid. Dette har i en randomisert fase III studie (AUGMENT) vist forbedret progresjonsfri overlevelse sammenliknet med rituximab + placebo i residivsituasjonen, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum på denne indikasjonen (Leonard et al., 2019). Det foreligger også data fra første linje-studier (RELEVANCE) som viser at rituximab-lenalidomid er omtrent like effektivt som kjemoteapi og mindre toksisk (Morschhauser et al., 2018). Vi har også erfaring fra en nordisk studie i første linje med et kortere behandlingsopplegg, der en fant median progresjonsfri overlevelse på 5 år for kombinasjonen sammenliknet med 2,3 år med rituximab alene (Zucca et al., 2019).

Rituximab kan kombineres med en rekke varianter av kjemoterapi hos selekterte pasienter i 1. linje. Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom, vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (Czuczman et al., 1999; Hiddemann et al., 2005). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre
totaloverlevelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R er et klart alternativ til CHOP-R (Rummel et al., 2013). En randomisert studie sammenlignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (Marcus et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksisitet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom.

Dette vil være et alternativ til Rituximab i flere kombinasjoner (R-bendamustin, R-CVP og R-CHOP) der man må vurdere effekt, toksisitet og kostnader opp mot hverandre. Norsk lymfomgruppe anbefaler likevel å spare obinutuzumab til pasienter med rituximab-refraktær sykdom.

Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling

• Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk og eventuelt senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies.
• Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
• 6 kurer R-CHOP eller R-CVP ved aggressivt bilde der det er behov for rask respons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom
• Lenalidomid 20 mg daglig dag 1-21 og så en ukes pause. Inntil 12 sykluser på 28 dager kombinert med Rituximab dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1, og dag 1 i syklus 2-5 (8 doser). Et kortere regime er publisert av (Zucca et al., 2019).
• Klorambucil tabletter 15 mg/m2 i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Rituximab gis da på dag 1 av hver kur. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg/dag). Behandlingsvarighet ved kontinuerlig dosering ofte 4-6 måneder og dette kan med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.

Utprøvende behandling

Utprøvende behandling ved første gangs behandling:

FLIRT-studie: Akademisk studie (NLG) der lav-risikopasienter randomiserers til rituximab og lenalidomid med eller uten tafasitamab, mens høy-risikopasienter får alle tre stoffer kombinert.

Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje behandling

En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (Salles et al., 2011) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Tilsvarende er vist med obinutuzumab vedlikehold versus rituximab (Marcus et al., 2017), men denne indikasjonen er ikke søkt til metodevurdering. Ettersom det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlikeholdsbehandling som standardbehandling til alle pasienter i 1. remisjon. Det kan gis der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med komorbiditet der ny kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En publisert studie viser imidlertid at rebehandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (Kahl et al., 2014).

Anbefaling

• Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. måned i 2 år kan vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.

Utbredt sykdom – behandling ved første progresjon/residiv

Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Pasienter med tidlig progresjon/residiv har en dårligere prognose på lang sikt, og man skiller spesielt ut de med progresjon/residiv innen 24 måneder etter oppstart av 1. behandling, såkalt "progression of disease" (POD) 24 sykdom.

Dersom pasienten primært har fått rituximab monoterapi og har hatt god og langvarig effekt av dette, vil det kunne være nyttig å forsøke rebehandling med samme opplegg, da som regel supplert med rituximab vedlikehold. Ved mer usikker eller kortvarig respons vil man heller velge en type kombinasjonsbehandling.

Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons < 6 måneder på siste behandling). Dette vil få konsekvenser for terapivalg med bytte til obinutuzumab. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist gode og langvarige responser (Sehn et al., 2016) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. Det var altså en viss ubalanse i studien. Men obinutuzumab med bendamustin etterfulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølgingsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen (Cheson et al., 2018).

For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av rituximab og bendamustin er sammenlignbar med R-CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen måneder.

Som beskrevet i tidligere avsnitt om primærbehandling, er rituximab kombinert med lenalidomid et godt alternativ til kjemoterapi. Dette har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i residivsituasjonen sammenliknet med rituximab + placebo, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum.

Rituximab vedlikeholdsbehandling for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (Martinelli et al., 2010). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. måned i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (van Oers et al., 2006; van Oers et al., 2010). Dette støttes av en metaanalyse (Vidal et al., 2011).

Flere studier har vist at residiv av follikulært NHL innen 24 måneder (POD24) etter rituximab eller kjemoimmunterapi er en robust markør for dårlig prognose og behandlingen bør vurderes diskutert med universitetssykehus (Casulo et al., 2019). Etter ny induksjonsbehandling kan HMAS være aktuelt for enkelte pasienter.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) har en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på resultater fra en europeisk fase III-studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (Schouten et al., 2003). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved raskt residiv etter tidligere behandling med R-kjemoterapi eller ved 2. eller senere residiv.

Anbefaling for pasienter med god respons på 1. linje

• Hvis det ble gitt rituximab monoterapi primært, kan man vurdere å gjenta dette. Rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år er anfalt.
• Hvis det ble gitt R-kjemoterapi primært, eller det var kort behandlingsfritt interval fra Rituximab i 1. linje, kan man skifte og gi en annen kombinasjon med 6 kurer R-CHOP eller R-bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år. Rituximab og lenalidomid er et godt valg for flere.

Anbefaling for rituximab-refraktære pasienter

• 6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP, sannynligvis også O-lenalidomid, etterfulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.

Utbredt sykdom – behandling ved andre og senere progresjon/residiv

Behandlingen ved 2. eller senere residiv følger tankegangen ovenfor. Man må se an behov for behandling, da observasjon alene kan være en mulighet. Man bør velge behandling ut ifra et totalbilde, der alder, allmenntilstand, sykdommens aggressivitet, tidligere behandling og pasientens egne ønsker spiller viktige roller.

Det er ofte aktuelt å behandle med regimer som er nevnt under avsnittet om første progresjon/ residiv. Egne behandlingsopplegg som er godkjent for pasienter med andre eller senere progresjon/residiv omtales her.

Egne vurderinger gjelder også om det foreligger transformasjon. Nye biopsier før nye behandling planlegges er derfor viktig.

Idelalisib

Idelalisib (Zydelig®) er en PI3K inhibitor som har visthøy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (Gopal et al., 2014). Medikamentet kan gi neutropeni og forskjellige opportunistiske infeksjoner. Medikamenter er trukket fra markedet i USA, men er fortsatt registret i Europa. Det er også rapportert om autoimmun diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) eller CAR-T ved transformasjon av indolente lymfomer

Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er en ikke uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. Dersom pasienten aldri har fått antracycliner, vil mange anbefale å forsøke konvensjonell behandling primært (R-CHOP). Ved residiv med transformasjon etter tidligere kjemoterapi vil HMAS være aktuelt, særlig hos yngre pasienter. På bakgrunn av fase II-studier anbefales det at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (Blaker et al., 2014; Eide et al., 2011). Behandling med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) er nylig godkjent for pasienter med transformert follikulært lymfom i 2. eller 3. linje (se eget kapittel om CAR-T) .

Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering

Dette er en behandlingsform som kan diskuteres for enkeltpasienter. Norske data fra praksis gjennom 20 år foreligger (Fløisand et al., 2012; Frøen et al., 2025). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen, og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.

T-celle engasjerende bispesifikke antistoffer

Det foreligger modne data for flere CD3xCD20 bispesifikke antistoffer brukt i sene linjer av behandling for follikulært lymfom. Dette gjelder spesielt mosunetuzumab (Sehn et al., 2025) og epcoritamab (Linton et al., 2024). Behandling med slike antistoffer krever sannsynlig at tumor fortsatt er CD20 positiv. Forebygging og oppfølging for cytokin frigjøringssyndrom (CRS) og immuncelle assosierte nevrologiske symptomer (ICANS) er nødvendig i startfasen av behandling. På sikt er cytopenier og økt infeksjonstendens sett hos flere pasienter, knyttet til både neutropeni, hypogammaglobulinemi og redusert T-celle funksjon. Vaksinering, profylaktisk behandling mot opportunistisk infeksjoner er viktig. Behandling med immunglobuliner kan bli nødvending.

Utviklingen med forskjellige kombinasjoner av disse bispesifikke antistoffene og andre aktive medikamenter er i rask utvikling. Som eksempel ble resultater fra EPOCRE FL-1 studien nylig publisert som viser en klar økt progresjonsfri overlevelse av epcoritamab sammen med rituximab og lenalidomid i 2.linje, sammenliknet med rituximab og lenalidomid som kombinasjon alene (Falchi et al., 2026).

Epcoritamab alene er godkjent av Beslutningsforum for behandling av follikulært lymfom i 3. linje.

Kimær antigen reseptor T (CAR-T) celle terapi

Det er lovende data på bruk av CD 19 CAR-T celler for behandling av follikulært lymfom etter multiple tilbakefall og flere produkter har markedsføringstillatelse for denne indikasjonen. For eksempel viser ZUMA-5 studien (som også inkluderte en mindre gruppe med marginalsone lymfom), responsrater på 90% med komplett respons påvist hos 75% (Neelapu et al., 2025). Median progresjonsfri overlevelse var 62 måneder, det vil si over halvparten av pasientene var i live uten tilbakefall etter 5 år. Beslutningsforum har så langt ikke godkjent noen CAR-T produkter for pasienter med indolente lymfomer.

Palliativ strålebehandling

Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (Haas et al., 2003) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (Haas et al., 2005).

Modne B-celle neoplasier – aggressive

Mantelcellelymfomer

Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocytt-liknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi, stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert/Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år), og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og gastrointestinaltraktus (Weisenburger et al., 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp, og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig. Pasienter med TP53 mutasjoner ser ut til å ha en gjennomgående dårligere prognose uansett behandlingsvalg, og mutasjonsstatus kan være viktig informasjon i noen individuelle behandlings vurderinger. Det anbefales derfor at det gjennomføres NGS analyse for alle MCL pasienter med tanke på TP53 mutasjon (Variant allel frekvens > 5%)

Behandling

Primærbehandling

Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En fase II-studie i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III-studie i regi av det europeisk MCL nettverket, der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014), har gitt en betydelig forbedring av behandlingen for yngre pasienter.

Triangle-studien, utført i regi av det europeiske MCL nettverket og med deltagelse av den nordiske lymfomgruppen, viste en tydelig effekt av ibrutinib for yngre pasienter som gjennomgår induksjonsbehandling med R-CHOP og R-DHAP eller R-DHAOx (Dreyling et al., 2024a). Her ser bruk av ibrutinib under induksjon og som vedlikeholdsbehandling i 2 år sammen med Rituximab i 3 år etter HMAS å gi bedre failure free survival (FFS) og OS enn standard behandling. For pasientpopulasjonen som helhet ser det ikke ut til at det er noen gevinst av HMAS om man bruker ibrutinib i induksjon og som vedlikeholdsbehandling. Etter 5 års observasjon gir den eksperimentelle armen med ibrutninb ca 10% bedre totaloverlevelse (Dreyling et al., 2024b) i forhold til standard behandling med kun HMAS. Det er imidlertid subgrupper hvor TP53 mutasjoner (målt som utrrykk i > 50% tumorceller ved IHC) og/eller blastoid fenotype kan ha en tilleggsgevinst av HMAS sammen med ibrutinib. Denne gevinsten er imidlertid relativt liten og ikke signifikant (Dreyling et al., 2024b). Det er også en klar økning i toksisitet når HMAS kombineres med BTK-hemmer, så det er i disse tilfellene viktig med en individuell vurdering.

Triangle regimet med ibrutinib sammen med R-CHOP, R-DHAP/R-DHAOx og ibrutinim/rituximab vedlikehold, er godkjent av Beslutningsforum og anbefales for alle pasienter som kan tåle intensiv kjemoterapi opp til ca. 70 år. Bruk av HMAS som konsolidering vil diskuteres i enkelttilfeller.

Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har vært behandlet med R-CHOP, eventuelt alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-bendamustin er minst like effektivt i første linje som R-CHOP og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013), som har plassert R-bendamustin som førstevalg hos eldre pasienter som ikke tåler Ara-C. Flere studier som også nordiske sentere har vært involvert i, har vist at R-BTK hemmer også kan benyttes som 1. linje behandling hos eldre (ENRICH og Altamira). (Lewis et al., 2025). Det er imidlertid sammenlignbare resultater med bruk av R-bendamustin i 1. linje, men metoden har enda ikke vært til vurdering i Nye metoder og benyttes derfor ikke som standard hos eldre i Norge.

En randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. måned i 3 år etter HMAS, der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Triangle-studien bekrefter verdien av rituximab-vedlikeholdsbehandling med forbedret FFS og OS (Dreyling et al., 2024b).

En tilsvarende gevinst av R-vedlikehold er også vist i en randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL nettverket hvor rituximab vedlikehold gitt hver 2. måned inntil progresjon gir bedre total overlevelse etter induksjonsbehandling med R-CHOP og vedlikehold med interferon-alfa(Kluin-Nelemans et al., 2020). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert, men det kan være god grunn til å forvente effekt av R-vedlikehold også her. Det anbefales derfor vedlikeholdsbehandling med Rituximab i 3 år eller til progresjon også for de som starter med R-bendamustin.

MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og eventuelt skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt.

Anbefaling

• Pasienter i stadium I/II1 behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
• Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R- CHOP med ibrutinib og R-DHAP/R-DHAOx, totalt 6 kurer. Deretter vedlikeholdsbehandling med ibrutinib i 2 år og rituximab hver 2. måned i 3 år.
• Eldre pasienter behandles med 6 kurer Bendamustin-rituximab, eventuelt alternerende R-CHOP og R-høydose cytarabin eller bare R-CHOP, også totalt 6 kurer, Vedlikehold rituximab hver 2. måned inntil progresjon.

Utprøvende behandling

PLATO (Pirtobrutinib and glofitamab in mantle cell lymphoma) er planlagt å starte inklusjon i 2026, og er en åpen, fase II, multisenterstudie som undersøker en kombinasjonsbehandling med pirtobrutinib, glofitamab og obinutuzumab for pasienter med mantelcellelymfom (MCL) i stadium II-IV. Studien inkluderer to pasientgrupper, hvor kohort A vil starte først:

• Kohort A: Voksne pasienter med tilbakevendende eller refraktær MCL som har fått én til tre tidligere behandlinger, men som ikke tidligere har blitt behandlet med BTK hemmer).
• Kohort B: Voksne pasienter med nyoppdaget MCL som ikke er egnet for intensiv induksjonsbehandling med cytarabin og platinumbaserte regimer. Pasientene deles i to strata basert på biologisk risiko.

Behandling ved residiv

Også ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon.

Bruk av BTK hemmere er godkjent av Beslutningsforum for denne pasientgruppen. Ibrutinib er en
BTK-inhibitor som allerede for mange år siden viste god effekt ved residiv av mantelcelle lymfom (Wang et al., 2013) Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (median 17 måneder) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mer effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Også andre BTK hemmere, herunder acalabrutinib, har vist gode effekter (Arun Kumar et al., 2023). Beslutningsforum har ved sin avgjørelse ikke vektlagt om en BTK hemmer har markedsføringstillatelse for refraktært eller tilbakevendende MCL, men godkjent bruk av den billigste tilgjengelige BTK hemmer i denne situasjonen etter anbud. En BTK-hemmer vil være det mest opplagte valg for de fleste pasienter, i hvert fall om pasienten ikke var klart refraktær til en BTK hemmer i 1. linje og man tenker seg dette brukt som en bro til allogen stamcelle-transplantasjon, eller om pasienten senere kan være aktuell for CAR-T behandling. CAR-T behandling forutsetter tidligere behandling med en BTK hemmer.

Aktuelle regimer ellers, avhengig av hva pasienten fikk i 1. linje og hvordan responsen og varighet av respons har vært R-bendamustin,R-trofosfamid eller fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR). Det siste regimet er lite brukt i Norge i nyere tid.

Pasienter som er yngre enn 65–70 år, og uten vesentlig komorbiditet, kan henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Resultatene for allogen transplantasjon ved MCL er relativt gode i nyere tid (Frøen et al., 2025). Hvordan denne indikasjonen står seg når man nå har BTK-hemmer til bruk frem til ny progresjon og CAR-T behandling for 2. residiv, må diskuteres for hver enkelt pasient. En plan for dette bør foreligge ved oppstart av behandling i 2. linje for disse yngre pasientene.
¨
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) er tilgjengelig for voksne pasienter med residivert eller refraktær mantelcellelymfom etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer. Pasienter med progresjon på BTK-hemmer kan progrediere raskt, og det kan være vanskelig å holde kontroll med sykdomsutviklingen. Henvising til CAR-T-cellebehandling via universitetssykehus, nødvendig utredning for organfunksjon, sykdomsprogresjon og virusscreening må gjøres raskt, og en effektiv plan for mulig behandling før høsting, selve T-celle høstingen og bro-behandling frem til reinfusjon må legges. Det er svært viktig å involvere universitetssykehus tidlig (se kapittel om CAR-T behandling).

Som for andre lymfomer, spesielt beskrevet under kapittelet for follikulære lymfomer, er palliativ strålebehandling for refraktære sykdom, eller hos pasienter som ikke vil tåle systemisk behandling, en god mulighet. Små doser selv om de gis til større målvolum for å dekke relevante områder med progresjon, vil ofte tolereres godt.

Anbefaling

• BTK-hemmer som første valg for de aller fleste, der valg av preparat fremkommer etter prisanbud. Alternativer er R-Bendamustin, R-lenalidomid, R-CHOP eller R-trofosfamid.
• Allogen stamcelletransplantasjon kan vurderes i 2. eller senere remisjon hos utvalgte yngre pasienter, men må diskuteres opp mot bruk av CAR-T celle behandling ved ytterligere progresjon/tilbakefall under BTK hemmer.
• CAR-T-celle behandling ved progresjon eller residiv etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer (Tilly et al., 2022).

Storcellet B-cellelymfom (LBCL) og follikulært lymfom (FL) grad 3B

Storcellet B-cellelymfom (LBCL) omfatter etter WHO-klassifikasjonen flere subtyper, hvor diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) uten nærmere spesifisering (UNS) utgjør den vanligste typen. Om lag 35 % av voksne lymfomtilfeller klassifiseres som DLBCL og median alder ved diagnose er ca. 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler oftest med tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen med hensyn til karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC-gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelsenter celleopprinnelse og er assosiert med bedre prognose. Basert på genekspresjonsanalyser har man kunnet dele DLBCL inn i tre undergrupper, henholdsvis DLBCL med kimsentercelle (GCB) profil, DLBCL med aktivert B-celle (ABC) profil og en siste gruppe hvor de primært mediastinale inngår. Prognosen er noe forskjellig for de tre gruppene, dårligst for ABC DLBCL. I klinisk hverdag benyttes immunprofil for å karakterisere disse undergruppene.

Pasientene er ofte alvorlig syke ved symptomdebut med allmennsymptomer, rask sykdomsprogresjon og stor sykdomsutbredelse. Sykehistorien er som regel kort. Ubehandlet har de en levetid typisk på noen måneder. Rundt 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon og 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5-års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon, er aldersavhengig; 80 % for pasienter under 65 år og 55 % for pasienter over 65 år. Pasientene krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, er det mye vanskeligere å oppnå kurasjon, selv om kimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleterapi nå gir et håp for flere.

R-CHOP har vært sentral i førstelinjebehandling av DLBCL i over tyve år, og ved utbredt sykdom vil seks slike kurer medføre kurasjon for over 60 % av pasienter med denne tilstanden (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2011). En rekke randomiserte fase-III-studier har siden dette vært gjennomført, men få regimer har vist bedre totaloverlevelse enn R-CHOP for populasjonen som helhet (Palmer et al., 2023). En nylig publisert randomisert fase-III-studie (POLARIX) har vist forbedret PFS ved å erstatte vinkristin med polatuzumab vedotin i R-CHOP (R-pola-CHP), men totaloverlevelsen var ikke signifikant forskjellig (Tilly et al., 2022). Det foreligger sannsynligvis en selektiv nytte hos pasienter med ABC immunfenotype (Palmer et al., 2023; Tilly et al., 2022). Dette er ikke bekreftet i prospektive studier, men subgruppeanalyser fra flere studier viser effekt primært i ABC DLBCL (oppsummert i Palmer et al. (2023)). Beslutningsforum har avslått førstelinjebehandling med R-pola-CHP, og regimet er derfor ikke tatt i bruk i Norge.

Intensivert førstelinjebehandling kan vurderes hos utvalgte pasienter med klinisk høyrisikosykdom (IPI 3–5 eller aaIPI 2–3), selv om evidensgrunnlaget er varierende. De vanligste intensiveringer som kan vurderes er kurintervall hver 14. dag (R-CHOP-14) eller tillegg av etoposid (R-CHOEP-14/-21 eller R-DA-EPOCH) (Gang et al., 2012; Pfreundschuh et al., 2004a; Pfreundschuh et al., 2004b; Wästerlid et al., 2017). Den nordiske fase-II-studien BioCHIC inkorporerer en intensivert systembehandling med CNS-profylakse for pasienter  65 år med klinisk høyrisikosykdom. I den opprinnelige studien fikk alle pasienter 2 x R-CHOP-21 og 2 x HD-MTX interponert (med rituksimab også i første interponerte kur). Deretter ble pasienter stratifisert i henhold til biologisk høyrisikosykdom. Ved biologisk standard risiko ble det gitt ytterligere 4 x R-CHOEP-14 og 1 x R-HD-AraC. Ved biologisk høyrisiko ble det gitt ytterligere 4 x R-DA-EPOCH og 1 x R-HD-AraC (Leppä et al., 2025). Pasienter i denne studien oppnådde gode responser og overlevelse (3-års FFS 79 % og 3-års OS 88 %), og sammenliknbare resultater med pasienter med biologisk høyrisiko som ble behandlet med R-CHOEP-14 etter en tidligere nordisk fase-II-studie CHIC (Leppä et al., 2020). I tillegg så man få CNS-residiver (3-års CNS-tilbakefallsrate på 1,6 %). I CHIC og BioCHIC hadde pasienter med biologisk høyrisiko (inkludert «dobbel-hit»-biologi) overlevelse på linje med pasientgruppen for øvrig, med unntak av pasienter med TP53-mutasjoner/-delesjoner som hadde en dårligere prognose. Det anbefales at yngre pasienter med DLBCL eller høygradig B-cellelymfom (HGBL) med MYC-/BCL2-translokasjoner («dobbel-hit»-biologi) bør tilbys intensiverte førstelinjeregimer etter BioCHIC (Leppä et al., 2020; Leppä et al., 2025) eller Burkittliknende behandling som GMALL-2002 (Hoelzer et al., 2014), eventuelt R-(DA)-EPOCH hos eldre (Wilson et al., 2002).

Pasienter med forhøyet risiko for CNS-residiv bør vurderes for systemisk CNS-profylakse. Den absolutte nytten av dette er usikker og må individualiseres til hver enkelt pasient avhengig av risikoprofil, alder, komorbiditet og organfunksjon. Historisk har HD-MTX interponert mellom R-CHOP-21 kurer vært benyttet. Meta-analyser, basert på retrospektive data, viser sprikende resultat med tanke på gevinst i form av reduksjon i CNS-residiver med denne strategien (Lewis et al., 2023; Zhang et al., 2022). Alternativer som kan vurderes er to kurer HD-MTX 3 g/m2 fortrinnsvis avslutningsvis (Wilson et al., 2022), eller behandling etter BioCHIC eller GMALL-2002 som inkorporerer systemisk CNS-profylakse.

Undergrupper som krever særlige vurderinger

Primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL)

Pasienter som diagnostiseres med PMBCL er ofte unge. Det er derfor viktig å velge en behandlingsstrategi med en høy kurasjonssannsynlighet samtidig som man minimerer risikoen for senbivirkninger som hjertesykdom og sekundær kreft.

Flere publikasjoner har vist en gevinst ved dose-intens behandling med blant annet R-CHOP-14, R-CHOEP-14 eller R-DA-EPOCH fremfor R-CHOP-21 (Camus et al., 2021; Cook et al., 2024; Gleeson et al., 2016; Melani et al., 2018). Det anbefales derfor ikke R-CHOP-21 som induksjonsbehandling.

Ved komplett metabolsk respons etter 6 kurer med dose-intens immunkjemoterapi er det ikke behov for konsoliderende strålebehandling (Martelli et al., 2024; Melani et al., 2018; Wästerlid et al., 2021). Ved restlesjoner med Deauville skår 4 tyder data på at pasienter som er behandlet med 6 R-DA-EPOCH kurer kan bli fulgt med gjentatte PET/CT undersøkelser og at de færreste da vil ha behov for konsoliderende strålebehandling (Palmer et al., 2023).

Primært testislymfom (PTL)

Se kapittel «Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner», Lymfom i testikler

Primært CNS-lymfom (PCNSL)

Se kapittel «Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner», Primære CNS-lymfomer

Intravaskulært storcellet B-cellelymfom (IVLBCL)

Intravaskulært storcellet B-cellelymfom (IVLBCL) er en sjelden og aggressiv form for storcellet B-cellelymfom hvor lymfomcellene er lokalisert intravaskulært i små og mellomstore blodkar. Symptomene er ofte uspesifikke med B-symptomer, hudforandringer, CNS-symptomer eller hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) med ledsagende multiorgansvikt. Diagnosen er ofte vanskelig å stille, men kan fanges på benmargsbiopsi eller subkutane skjærebiopsier eller stansebiopsier selv fra normalt utseende hud. Prognosen er dårligere enn for DLBCL UNS, og risiko for CNS-affeksjon er svært høy. Behandling bør være doseintensiv og inkludere CNS-profylakse, for eksempel med R-CHOP kombinert med HD-MTX og trippel intratekalbehandling (Shimada et al., 2020), blokk-kurer am GMALL-2002 lymfom eller am. BioCHIC.

Storcellet B-cellelymfom med sekundær CNS-affeksjon

Se kapittel «CNS-profylakse og behandling ved systemisk CNS-affeksjon», Behandling av systemisk sykdom med CNS-affeksjon på diagnosetidspunkt.

Førstelinjebehandling for pasienter 18–75 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I) sidestilles kjemoimmunterapi med og uten strålebehandling. Ved stadium I uten bulky sykdom (< 7,5 cm) og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) kan det gis 3 x R-CHOP-21 etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR/CMR, ellers 36 Gy ved PR/PMR). Ved stadium I/II med bulky sykdom og/eller med IPI 1-2 (< 60 år) eller aaIPI 1-2 (≥ 60 år) gis 6 x R-CHOP-21. Dersom det gis seks fulldoserte R-CHOP er det ikke indikasjon for konsoliderende strålebehandling ved CR/CMR, ellers gis strålebehandling mot enten opprinnelig tumorvolum (Stadium II1 eller PET-positiv sykdom som ved mer utbredt sykdom). R-CHOP-14 kan gis dersom man ønsker et raskere behandlingsløp, men har ikke vist overlevelsesgevinst. Ved strålebehandling defineres GTV som opprinnelig tumorvolum og CTV med 1,5 cm margin i kraniokaudal retning og minst 1 cm margin i transversalplan. CTV utvides til å inkludere hele lymfeknutestasjonen i transversalplanet.

Alternativt ved stadium I/II uten bulky sykdom og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) kan det gis 4 x R-CHOP-21 etterfulgt av 2 x rituksimab monoterapi (Bologna et al., 2021; Poeschel et al., 2020). Dette opplegget kan benyttes som et alternativ for pasienter med lokalisert lavrisikosykdom der man ønsker å unngå strålebehandling.

Ved utbredt sykdom (stadium III og stadium IV) og gunstig prognose (IPI 1-2 eller aaIPI 1) anbefales 6 x R-CHOP-21. R-CHOP-14 kan gis dersom man ønsker et raskere behandlingsløp, men har ikke vist overlevelsesgevinst. Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (IPI 3-5 eller aaIPI 2-3) kan vurderes for mer intensiv behandling. Tillegg av etoposid i form av R-CHOEP-14/-21 kan vurderes for yngre pasienter  65 år (Bašić-Kinda et al., 2021; Leppä et al., 2020) med særlig aktsomhet knyttet til toleranse når alder passerer 50-60 år. Andre intensiverte etoposidholdige regimer som inkluderer systemisk CNS-rettet profylakse som BioCHIC eller GMALL-2002 kan vurderes for yngre pasienter  65 år med «dobbelt-hit»-biologi og/eller andre særlige negative prognostiske trekk (svært høy IPI/aaIPI, affeksjon i mer enn to ekstranodale områder, massiv benmargsinfiltrasjon, intravaskulært storcellet B-cellelymfom, svært høy LD osv.). For en tilsvarende eldre populasjon mellom 65 – 75 år, kan man vurdere 6 x R-(DA)-EPOCH, selv om det bemerkes at doseeskalering kan være vanskelig å gjennomføre i denne aldersgruppen. Profylakse mot pneumocystis jirovecii er aktuelt for alle som får intensivert behandling (kur hver 14. dag, tillegg av etoposid, behandling am. BioCHIC eller GMALL-2002), men man må være oppmerksom på pausering av dette forut for/under eventuell HD-MTX.

Målsettingen er å oppnå minst en partiell remisjon (PR) etter 2-3 kurer. Dersom dette ikke oppnås må man vurdere om det foreligger primær refraktær sykdom samt indikasjon for å skifte til andrelinjebehandling (se nedenfor). Etter fullført systembehandling for utbredt sykdom er målsettingen å oppnå en komplett remisjon (CR). Dersom det foreligger restforandringer, anbefales en FDG-PET/CT for å avklare om det foreligger metabolsk aktiv restsykdom. Ved PET-negativ restlesjon kan konsoliderende behandling oftest utelates (Freeman et al., 2021). I enkelttilfeller kan en likevel velge å konsolidere med stråling ved FDG negative restlesjoner (f.eks. ved opprinnelig begrenset skjelettaffeksjon eller hos pasienter med store restmanifestasjoner som ikke vil tolerere andrelinebehandling ved et eventuelt residiv). Ved PET-positiv restlesjon bør denne biopsieres. Ved lokalisert PET-positiv og biopsi-negativ restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18) vurderes. GTV defineres som restforandring og CTV med minimum 1 cm margin. CTV utvides til å inkludere hele lymfeknutestasjonen i transversalplanet. Ved lokalisert PET-positiv og biopsiverifisert viabel restsykdom må man vurdere andrelinjebehandling. For pasienter som ikke er kandidater for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) eller CAR-T-celleterapi kan man, for pasienter uten klinisk eller radiologisk progressiv sykdom, også vurdere strålebehandling (2 Gy x 20-25).

Anbefaling

Stadium I/II:

• Stadium I uten bulky sykdom og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) gis 3 x R-CHOP-14/-21 etterfulgt av strålebehandling 30–36 Gy eller 4 x CHOP-14/-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium II uten bulky sykdom og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) gis 4 x CHOP-14/-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium I/II med bulky sykdom og/eller med IPI 1-2 (< 60 år) eller aaIPI 1-2 (≥ 60 år) gis 6 x R-CHOP-14/-21. Strålebehandling aktuelt ved PET-positiv restsykdom til 36 Gy.

Stadium III-IV:

• Stadium III-IV med IPI 1-2 eller aaIPI 1: 6 x R-CHOP-14/-21
• Stadium III-IV med IPI 3-5 eller aaIPI 2-3: 6 x R-CHO(E)P-14/-21 eller protokoll BioCHIC

Særlige risikoforhold:

• Utbredt sykdom med «dobbel-hit»-biologi og/eller ved særlig høy klinisk risiko (se over): Vurdere protokoll BioCHIC, GMALL-2002 eller 6 x R-(DA)-EPOCH

CNS-profylakse:

• Alle pasienter må vurderes for CNS-profylakse. Denne må dog ikke komme i veien for en trygg gjennomføring av systembehandlingen.

Utprøvende behandling

• Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Førstelinjebehandling for sårbare/eldre pasienter over 75 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I) sidestilles kjemoimmunterapi med og uten strålebehandling. Ved stadium I uten bulky sykdom (< 7,5 cm) og med aaIPI 0 kan det gis 3 x R-CHOP-21 (dosereduksjon må her vurderes avhengig av alder, komorbiditeter og skrøpelighet) etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR/CMR, ellers 36 Gy ved PR/PMR). Ved strålebehandling defineres GTV som opprinnelig tumorvolum og CTV med 2 cm margin i kraniokaudal retning og minst 1 cm margin i transversalplan. CTV utvides til å inkludere hele lymfeknutestasjonen i transversalplanet. Alternativt ved stadium I/II uten bulky sykdom og med aaIPI 0 kan det gis 4 x R-CHOP-21 (vurder dosereduksjon) etterfulgt av 2 x rituksimab monoterapi (Bologna et al., 2021; Poeschel et al., 2020). Dette opplegget kan benyttes som et alternativ for pasienter der man ønsker å unngå strålebehandling. Ved stadium I/II med bulky sykdom og/eller med aaIPI 1-2 gis 6 x R-CHOP-21. Dersom det gis seks fulldoserte R-CHOP er det ikke indikasjon for konsoliderende strålebehandling ved CR/CMR.

Ved utbredt sykdom (stadium III og stadium IV) er standard for pasienter uten kompliserende komorbiditet mellom 75 - 80 år 6 x R-CHOP-21. Pasienter i denne alderskategorien kan likevel ha dårlig toleranse, og dosejusteringer bør overveies nøye underveis. Særlig bør man være oppmerksom på polynevropati, væskeretensjon og ødemer, kardiologisk funksjon, delir og benmargsfunksjon. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales alltid som støttebehandling ved R-CHOP i denne aldersgruppen, selv om kur gis hver tredje uke. For pasienter over 80 år, og de over 75 med kompliserende komorbiditet, kan fulldosert R-CHOP være vanskelig å gjennomføre. Dosejusteringer av R-CHOP til en totaldose et sted mellom 50 – 75 % av syklofosfamid, doksorubicin og vinkristin samt en overflatetilpasset dose prednisolon svarende til 40 mg/m2 dag 1-5 kan være bedre tolerert for noen i denne aldersgruppen. Resultatene fra en fransk studie viser at 50 % dose (R-mini-CHOP-21) tilbyr kurasjon for en god del pasienter, med akseptabel toleranse (Peyrade et al., 2011). I denne pasientgruppen anses ulempene ved CNS-profylakse for å være større enn eventuell nytte.

For pasienter med kompliserende sykdommer (komorbiditet) over 75 år er det viktig å vurdere om pasienten vil tåle kurativt intendert kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig, og bør i en del tilfelle drøftes med spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktemål, men med lav terskel for å revidere behandlingsintensiteten tidlig i behandlingsforløpet. Mange pasienter i de høyere aldersgrupper vil ha redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere R-CHOP, det vil si å starte med prednisolon daglig i fire dager sammen med væsketerapi og tumorlyseprofylakse, og så administrere cellegift med rituksimab på dag 5. Forbehandling med én dose vinkristin eller lavdosert syklofosfamid er gode alternativer for å starte behandlingen mer trinnvis.

Anbefalinger

Stadium I/II:

• Stadium I uten bulky sykdom og med aaIPI 0 gis 3 x R-CHOP-21 etterfulgt av strålebehandling 30–36 Gy eller 4 x CHOP-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium II uten bulky sykdom og med aaIPI 0 gis 4 x CHOP-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium I/II med bulky sykdom og/eller med aaIPI 1-2 gis 6 x R-CHOP-21. Strålebehandling aktuelt ved PET-positiv restsykdom til 36 Gy.

Stadium III-IV:

• Stadium III-IV: 6 x R-CHOP-21

Særlige forhold:

• Onkogeriatrisk vurdering kan være nyttig i denne pasientgruppen
• For pasienter med kompliserende komorbiditet og/eller alder > 80 år bør man vurdere R-mini-CHOP-21 (eller alternativ dosejustering) i stedet for fulldosert R-CHOP-21
• For pasienter med hjertesvikt er antracykliner relativt eller absolutt kontraindisert, og man bør vurdere R-CEOP i stedet for R-CHOP

Utprøvende behandling

• Studien HOVON168 vil snart starte opp ved flere sentre i Norge. Her randomiseres pasienter > 80år eller > 70 år og skrøpelig til R-mini-CHOP eller epkoritamab-R-mini-CHOP.

Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling

Historisk har pasienter inntil 70 år med primær refraktær/residiv av LBCL og med tilfredsstillende organfunksjoner vært kandidat for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) som konsoliderende behandling i andre remisjon. Pasienter med progresjon under eller rett etter førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom), eller pasienter med residiv innen 12 måneder etter siste kur, kan nå vurderes for kimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleterapi i stedet for HMAS. For pasienter med residiv senere enn 12 måneder etter primærbehandling er fortsatt andrelinje kjemoimmunterapi etterfulgt av HMAS standardbehandling, forutsatt fravær av medisinske kontraindikasjoner og minst god partiell eller komplett respons før HMAS. Pasienter som kan være aktuelle for HMAS eller CAR-T-celleterapi bør vurderes i samråd med universitetssykehus så snart som mulig ved påvist progresjon eller residiv. Dette gjelder også pasienter med mindre enn partiell respons etter tre kurer med R-CHOP eller tilsvarende under primærbehandling. Residiv bør som hovedregel verifiseres histologisk.

Andrelinjebehandling (kandidat for CAR-T-celleterapi og/eller HMAS)

Studiene ZUMA-7 og TRANSFORM har vist at både aksikabtagen ciloleucel (axi-cel) og lisokabtagen maraleucel (liso-cel) gir bedre effekt enn standard behandling med kjemoimmunterapi etterfulgt av HMAS i andrelinje hos pasienter med primær refraktær sykdom eller tidlig residiv (< 12 måneder) av LBCL (Kamdar et al., 2022; Locke et al., 2022). Axi-cel og liso-cel er begge CAR-T-celleprodukter som retter seg mot CD19-positive B-cellelymfomer, men de har viktige forskjeller i design og virkningsmekanisme. Produktene har aldri blitt sammenlignet direkte mot hverandre, men sammenligning på tvers av studier viser sammenliknbar effekt, men forskjellige bivirkningsprofiler. Liso-cels mer kontrollerte aktivering og bivirkningsprofil kan muligens gjøre den mer egnet for pasienter med høyere risiko for komplikasjoner. Axi-cel og liso-cel er innført av Beslutningsforum i Norge på denne indikasjonen. Pasienter med mulig indikasjon for CAR-T-celleterapi henvises til nærmeste universitetssykehus for vurdering. Alle henvisninger tas opp på det nasjonale CAR-T-cellemøtet for lymfomer, som arrangeres ukentlig via Helsenett. Her vurderes indikasjon for behandling, pasientlogistikk og behov for supplerende diagnostikk. Det drøftes også om pasienten har behov for behandling før T-cellehøsting (holding treatment) eller behandling etter T-cellehøsting (brobehandling, eller brigding treatment). Holdingbehandling med regimer som inneholder bendamustin bør unngås, mens regimer med polatuzumab kan vurderes som et alternativ. Som brobehandling kan platinumholdige regimer (se under), Pola-BR eller strålebehandling benyttes (Roddie et al., 2023). Selv om det ikke er satt noen øvre aldersgrense, må pasienter over 70 år vurderes særlig nøye med tanke på organsårbarhet, funksjonsnivå og andre medisinske forhold, da risikoen for komplikasjoner øker med alderen.

Pasienter med sene residiv (> 12 måneder etter avsluttet primærbehandling) kan være aktuelle for reinduksjonsbehandling med platinumbasert eller annen kjemoimmunterapi. De mest brukte regimene internasjonalt inkluderer R-GDP, R-DHAP og R-IKE, og sammenlignende studier har ikke vist vesentlige forskjeller i responsrater mellom disse (Crump et al., 2014; Gisselbrecht et al., 2010). Valg av regime bør baseres på pasientens tidligere kjemoterapi, organfunksjon, komorbiditet og alder. Hos yngre pasienter med et aggressivt sykdomsbilde velges ofte et av de nevnte standardregimene, mens R-IME kan være et alternativ for eldre pasienter eller de med et mindre aggressivt klinisk sykdomsbilde. Vanligvis gis 2–4 kurer med mål om å oppnå en god partiell eller komplett remisjon. For å kunne gjennomføre konsolidering med HMAS, kreves det at autologe stamceller kan høstes i løpet av en av induksjonskurene, at pasienten oppnår en tilfredsstillende behandlingsrespons, og at det ikke foreligger medisinske kontraindikasjoner for HMAS (Philip et al., 1995). Det er i praksis en øvre aldersgrense på rundt 70 år for HMAS, og behandlingen anses sjelden som aktuell for eldre pasienter. Hos pasienter som er aktuelle for HMAS må det gjøres en nøye vurdering av organsårbarhet, funksjonsnivå og komorbiditet. På generelt grunnlag øker risikoen for alvorlige behandlingsrelaterte komplikasjoner med alderen.

Pasienter med residiv > 12 måneder etter avsluttet primærbehandling som ikke oppnår en god nok remisjon for HMAS vil ofte være aktuelle for CAR-T etter en ny vurdering av individuell egnethet.

Anbefalinger

• Pasienter med residiv eller progresjon innen 12 måneder etter avsluttet primærbehandling bør vurderes for CD19 CAR-T-celleterapi, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling.
• Pasienter < 70 år med residiv 12 måneder eller mer etter avsluttet primærbehandling bør vurderes for 2. linjebehandling med R-GDP, R-DHAP, R-IKE eller R-IME
• Pasienter < 70 år som oppnår god partiell eller komplett remisjon på reinduksjonsbehandling bør vurderes for konsolidering med HMAS, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling
• Pasienter < 70 år som oppnår god partiell eller komplett remisjon etter reinduksjonsbehandling, men som ikke mobiliserer tilstrekkelige stamceller for HMAS, bør vurderes for CD19 CAR-T-celleterapi eller allogen stamcelletransplantasjon med redusert kondisjonering
• Pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende remisjon på reinduksjonsbehandling bør vurderes for tredjelinjebehandling med CD19 CAR-T-celleterapi, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling

Utprøvende behandling

Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Andrelinjebehandling (ikke kandidat for HMAS eller CAR-T-celleterapi)

For pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå CD19 CAR-T-celleterapi, HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon, vil behandlingsmålet som regel være livsforlengelse og symptomlindrende i andre og senere linjer. De to mest aktuelle kjemoimmunterapiregimene er Pola-BR (rituksimab, polatuzumab vedotin og bendamustin) eller R-GemOx (rituksimab, gemcitabin og oksaliplatin), og regimene har sammenliknbare responsrater (ORR ca. 45 %, CRR ca. 40 %) og responsvarighet (mDoR i underkant av 1 år) (Mounier et al., 2013; Sehn et al., 2020). R-IMe har også vært mye brukt i Norge. Dersom T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs) er tiltenkt på et senere tidspunkt, vil det være fordel å avstå fra et regime med bendamustin. Andre aktuelle regimer som kan vurderes er R-IME eller trofosfamid. Kombinasjon med GemOx og T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs) har vist bedre totaloverlevelse enn R-GemOx, dette gjelder både glofitamab (fase-III-data) og epkoritamab (fase-II-data) (Abramson et al., 2024; Brody et al., 2025). Glofitamab i kombinasjon med GemOx ble avslått i Beslutningsforum i mai 2026, basert på resultatene fra STARGLO studien. Behandling med tafasitamab og lenalidomid har vist effekt i denne pasientpopulasjonen (Salles et al., 2020), men behandlingen ble avslått av Beslutningsforum pr. november 2025.

Anbefalinger

• Pasienter som ikke er kandidater for CAR-T-celleterapi eller HMAS bør vurderes for 2. linjebehandling med R-GemOx, Pola-BR eller R-IME. Dersom BsAbs er tiltenkt i tredje linje bør man avstå fra et regime med bendamustin
• Eldre og sårbare pasienter bør vurderes om de vil ha nytte av/ønsker videre tumorrettet behandling. Mulige alternativer kan være R-IME, trofosfamid, strålebehandling eller utelukkende symptomlindrende behandling

Utprøvende behandling

Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Tredje eller senere linjer

Pasienter som ikke har effekt av reinduksjonsbehandling i andre linje og ikke kan gjennomgå HMAS av denne grunn, samt pasienter som residiverer etter HMAS eller annen definitiv andrelinjebehandling, er aktuelle for behandling med CD19 CAR-T-celleterapi i tredje eller senere linje. Studiene ZUMA-1, TRANSCEND og JULIET har vist at både axi-cel, liso-cel og tisa-cel gir bedre effekt enn standard behandling i tredje og senere linjer (Abramson et al., 2020; Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2018). Axi-cel og liso-cel er innført av Beslutningsforum i Norge på denne indikasjonen.

Pasienter som ikke er aktuelle for CD19 CAR-T-celleterapi, eller som har progrediert etter CAR-T-celleterapi, kan vurderes for behandling med T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs) som glofitamab eller epkoritamab (CD20xCD3) i tredje eller senere linje. Begge medikamenter har vist svært lovende resultater for pasienter med tilbakefall av LBCL, både i mono- og kombinasjonsterapi (Dickinson et al., 2022; Hutchings et al., 2021).

Pasienter som ikke er aktuelle for CAR-T-celleterapi eller BsAbs, eller som har progrediert på slik behandling, kan vurderes for annen kjemoimmunterapi som ikke tidligere er forsøkt (se Andrelinjebehandling (ikke kandidat for HMAS eller CAR-T-celleterapi)). Behandling med lonkastuksimabtesirin har vist effekt i denne pasientpopulasjonen (Caimi et al., 2021), men behandlingen er avslått av Beslutningsforum pr. november 2025.

Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Dette kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre strålefraksjoner.

Anbefalinger

• Pasienter med 2. residiv/progresjon bør vurderes for tredjelinjebehandling med CD19 CAR-T-celleterapi, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling
• Pasienter med 2. residiv/progresjon som ikke er aktuelle for/har progrediert etter CAR-T-celleterapi eller HMAS, bør vurderes for tredjelinjebehandling med BsAbs (CD20xCD3) og/eller annen kjemoimmunterapi
• Eldre og sårbare pasienter bør vurderes om de vil ha nytte av/ønsker videre tumorrettet behandling. Mulige alternativer kan være strålebehandling eller utelukkende symptomlindrende behandling.

Utprøvende behandling

Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Burkitt lymfom

Mange pasienter debuterer med en abdominaltumor, da spesielt i ileocoecalovergangen. Klinikken kan være svært aggressiv og rask kontakt med universitetssykehus er avgjørende for rask og målrettet utredning og behandlingsstart. Benmargsaffeksjon er relativt vanlig og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. CNS-affeksjon forekommer ikke så sjelden og skal undersøkes med MR og spinalpunksjon. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor med hensyn til MYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinalsentrene (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt lymfom er den mest rasktvoksende tumor blant kreftsykdommer hos mennesker med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år.

Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) kan også ha MYC translokasjon. En variant av Burkitt lymfoom med 11q aberrasjoner er også beskrevet.

Behandling

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetssykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (se kapittel «Tumorlyse syndrom»). Behandlingsopplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer, protokoller etter Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) gruppen og varianter derav utviklet for voksne pasienter, med gode resultater over mange år (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostatika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Publiserte resultater viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002).

Anbefalinger

• Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.

B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises.
Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud.
Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1 og 2 kan svare på prednisolon, interferon alfa. Kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom og disse sidestilles ofte med DLBLC rent behandlingsmessig.

Anbefalinger

• Prednisolon eller interferon ved grad 1 og 2, kombinasjonskjemoterapi med rituximab ved grad 3 etter retningslinjer for storcellet B-celle lymfom som gitt ovenfor.

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er sykdommer med lymfoid proliferasjon eller et reelt lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller allogene hematopoietiske stamceller. Histologien ved polymorf PTLD karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og positive for EBV. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (DLBCL, Burkitt lymfom, plasmacelleneoplasi etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppig. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper, som for eksempel DLBCL, vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Det anbefales at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Utsiktene ved svikt på 1. linje behandling er dårlige. Tabelecleucel er et produkt for celleterapi basert på EBV-spesifikke allogene, men HLA-matchede, T-celler, men godkjent av Beslutningsforum r (Mahadeo et al., 2024).

Anbefalinger

• Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
• Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
• Rituximab monoterapi, eventuelt R-CHOP ved mer veldefinerte monomorfe subtyper.;
• Vurdere Tabelecleucel ved behandlingssvikt

T-celleforstadier

T-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom

T-lymfoblastisk leukemi skilles fra lymfom ved at leukemivarianten skal ha mer enn 25 % lymfoblaster i en ellers normocellulær benmarg. Leukemivarianten er like hyppig som lymfom-varianten. T-lymfoblastisk lymfom er 10 ganger hyppigere enn B-lymfoblastisk lymfom og opptrer hyppigst hos tenåringer eller unge voksne. Den vanligste manifestasjonen er en stor tumor i fremre mediastinum. Morfologisk er cellene middels store med blastliknende kjerner og sparsomt cytoplasma. Immunhistokjemisk er cellene positive for TdT, CD1, CD3 og ofte CD7. CD4 og CD8 kan være uttrykt samtidig på tumorcellene. Histologisk kan cellene være vanskelige å skille fra normale thymus-celler, eventuelt som del av et thymom. Dette gjelder særlig ved cytologiske prøver eller små biopsier, og det bør derfor sendes så store biopsier som mulig for diagnostikk.

Behandling

Man følger induksjonsregimet for akutte lymfoblastiske leukemier (NOPHO 2008 protokollen, med tilpasninger også brukt for eldre pasienter over 45 år, eventuelt modifisert Hammersmith 82). I stedet for vedlikeholdsbehandling med hovedsakelig perorale cytostatika gjennom 1,5–3,5 år, bør/kan pasientene tilbys konsolidering med HMAS i første remisjon. Deretter gis konsoliderende stråleterapi, især ved bulky sykdom i mediastinum primært. Denne behandlingen gir en residivfri 3 års overlevelse på 50–80 % (Sweetenham et al., 2001). Pasienter under 35 år har en meget god prognose i en norsk retrospektiv undersøkelse (Bersvendsen et al., 2014). En ulempe ved denne behandlingen er den økte risiko for infertilitet. Ved residiv hos pasienter som har gjennomgått HMAS i første remisjon er prognosen meget alvorlig, men yngre pasienter som responderer på 2. linjebehandling bør vurderes for og henvises til allogen stamcelletransplantasjon. Tiden fra avsluttet primærbehandling til residiv er viktig for prognosen.

Anbefalinger

• Risikostratifisert behandling etter NOPHO protokoll eller modifisert Hammersmith 82 regime. Konsolidering med HMAS.
• Supplerende stråleterapi mot opprinnelig mediastinaltumor: 2 GY x 12–15.

Modne T/NK-celle lymfomer

Gruppen er heterogen. Morfologien varierer betydelig mellom de ulike undergrupper. Monoklonal rearrangering av T-cellereseptor / og / kan være til hjelp der det er vanskelig å stille en sikker malignitetsdiagnose. De fleste T-celle lymfomer er CD4+/CD8- unntatt ved subkutant
pannikulitt-liknende T-celle lymfom (CD4-/CD8+), enteropati-type T-celle lymfomer (CD4-/ CD8+) og hepatosplenisk T-celle lymfom (CD4-/CD8-). Totalt utgjør gruppen ca. 10 % av NHL hvorav perifert T-celle lymfom er den største undergruppen (ca. 4 % av alle NHL). Med unntak av primært kutant storcellet anaplastisk storcellet lymfom, anaplastisk storcellet alk+ T-celle lymfom og mycosis fungoides er prognosen ved modne T-celle lymfomer dårligere enn for storcellete B-celle lymfomer. 5-års overlevelse varierer mellom 10 og 50 %. Den dårlige prognosen skyldes dels at en større andel pasienter har erkjente dårlige prognostiske faktorer (høy IPI score), og dels at T-cellefenotype i seg selv indikerer en dårligere prognose (Evens et al., 2006; Pfreundschuh, 2005) Videre finnes det ingen immunologisk behandling som kan legges til kjemoterapi, foruten brentuximab vedotin som kan brukes ved enkelte former for CD30-positive T-celle lymfomer. Enkelte undergrupper har en spesielt dårlig prognose (ekstranodalt NK/T nasal type T-cellelymfom, hepatosplenisk T-celle lymfom, enteropati-type T-celle lymfomer). Pasienter med T-cellelymfomer bør i hovedsak henvises regionsykehus.

Indolente T/NK-cellelymfomer

Primært kutane T-cellelymfomer

Primært kutane non-Hodgkin lymfomer er som regl av T-celleopprinnelse (75 %), men kan være av B-celleopprinnelse (25 %). Det er mange histologiske undergrupper. WHO-EORTC har publisert en forent klassifikasjon av disse entitetene (Willemze et al., 2005). Her omtales kun de to hyppigste primære kutane T-cellelymfomene, og ikke noen av B-celle lymfomene i hud.

Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom og lymfomatoid papulose

Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom er oftest lokalisert til én lesjon og har utmerket prognose med lokal kirurgisk behandling og/eller lokal strålebehandling uten noen form for systemisk behandling. Kun mer disseminerte former skal ha cytostatikabehandling (CHOP) (Willemze et al., 2003).

Det kan være vanskelig å skille disse lymfomene fra lymfomatoid papulose, som ofte har en anaplastisk histologi, men som klinisk har et benignt forløp med spontane remisjoner og ikke skal behandles. God dialog mellom patolog og kliniker er viktig.

Anbefalinger

• Lokalisert sykdom: Kirurgi, eventuelt etterfulgt av stråleterapi lokalt. Systembehandling ved disseminert sykdom.
• Lymfomatoid papulomatose observeres ubehandlet.

Mycosis fungoides/Sézary syndrom

Morfologisk foreligger små til middelstore lymfoide celler i hud med uregelmessige kjerner (cerebriforme). De lymfoide celler viser epidermotropisme med små ansamlinger av tumorceller i epidermis (Pautrier abscesser). De ulike kliniske presentasjonsformer gir karakteristiske histologiske forandringer. Den histologiske diagnose er vanskelig og kliniske opplysninger ofte nødvendig. Det er viktig å merke seg at det enkelte ganger er nødvendig med multiple biopsier før man finner de typiske diagnostiske forandringene. Klinikeren kan her være til stor hjelp for patologen ved å ta biopsi fra det mest affiserte området, og således innskrenke behovet for multiple biopsier. Undersøkelse av rearrangering av T-cellereceptor kan være til hjelp. Hyppigst er tumorcellene CD4-positive. Lidelsen er sjelden, mindre enn 1 % av alle NHL, dvs. ca. 15 nye tilfeller per år i Norge. Sykdomsdebuten er ofte snikende. Det kan ta flere år fra de første manifestasjoner opptrer til en sikker diagnose er stilt. Hudforandringene kan ha preg av flekker, papler eller plaques som utvikler seg til tumores eller generell erytrodermi. Forandringene kan holdes under kontroll i flere år med lokalbehandling, men regelen er progresjon til generalisert sykdom med tiden (år). De viktigste prognostiske funn er grad av hudaffeksjon, forhøyet LDH og tykkelse på kutane infiltrater vurdert histologisk.

Lymfomet benevnes Sézary syndrom når det opptrer atypiske T-celler også i andre organer enn hud (lymfeknuter, benmarg, blod) og når det er diffus hudaffeksjon (erytrodermi).

TNM klassifikasjonen benyttes ofte for stadieinndeling av denne lymfomtypen (Kim et al., 2007).

En optimal behandling gjennom hele sykdomsforløpet krever et godt samarbeid mellom dermatolog, hematolog og onkolog. Et slikt samarbeid bør være formalisert ved alle universitetssykehus, evt. kan man tenke seg et flerregionalt samarbeid for denne sjeldne sykdomsgruppen. Tidlig sykdom behandles med lokale terapiformer, oftest ved hudlege. Systemisk behandling velges for pasienter med refraktær sykdom og pasienter som debuterer med ekstrakutan sykdom, og utføres av onkolog eller hematolog (unntatt behandling med retinoider og ofte også interferon). Også lokal strålebehandling gis i regi av onkolog.

Behandlingsmål er generelt rettet mot sykdomskontroll som del av livsforlengende palliasjon.

Den mest utbredte behandling er lysbehandling med peroralt inntak av psoralener og UVA lys (PUVA behandling). Noen hudleger har denne behandlingen tilgjengelig. Pasientene kan dra nytte av ekstra-korporeal fotoforese (ECP). Behandlingen gis ved Rikshospitalet og i regi av hudavdelingen ved St. Olavs hospital. Behandlingen kan kombineres med interferon-2a eller et A-vitaminderivat (beksarotene). Pensling med sennepsgass (mustin) gir komplette remisjoner og forlenget sykdomsfritt intervall, men av yrkeshygieniske årsaker er denne behandlingen ikke i bruk i Norge i dag. En lokal applikasjon av klormetin (også kjent som mekloretamin, Ledaga®) i form av en gel har markedsføringstillatelse i Norge, men er avslått av Beslutningsforum. Ved fortsatt begrenset sykdomsutbredelse, men dypere lesjoner, og ved manglende effekt av PUVA, kan lokalbehandling med høyvolt strålebehandling være et godt alternativ. Ved utbredte hudlesjoner kan helhud elektronbestråling gi langvarige remisjoner. Denne behandling utføres i Norge kun ved Oslo universitetssykehus.

Interferon-2a anses som førstevalg når systemisk behandling er indisert med responsrater på litt over 50 %. Bexarotene er et retinoid som også er registrert på denne indikasjonen og som evt. kan brukes i kombinasjon med interferon-2a eller som nevnt sammen med ECP.

For øvrig benyttes kjemoterapi (klorambucil, metotreksat og gemcitabin monoterapi, kombinasjonskjemoterapi). EORTC har publisert terapianbefalinger for mycosis fungoides/Sezary syndrom (Trautinger et al., 2006). Histon deacetylase-hemmeren vorinostat har ikke lenger markedsføringstillatelse for bruk ved mycosis fungoides, og både pris og bivirkninger som kvalme og fatigue begrenser bruken. Ingen andre HDAC er heller tilgjengelig i Norge.

Fase II-studier med det monoklonale antistoffet alemtuzumab mot pan-T-celleantigenet CD52 (MabCampath®) har vist lovende effekter og kan vurderes brukt etter søknad til farmasøytisk firma (preparatet er avregistrert, sykehusapotek kan gi retningslinjer med skjema). MabCampath gir
lymfopeni og fare for opportunistiske infeksjoner, spesielt CMV reaktivering. Denne behandling skal gis på spesialavdeling med erfaring med denne type terapi (Dearden, 2006). Gode resultater har vært vist i fase II og fase III studier (Duvic et al., 2015; Kim et al., 2015; Prince et al., 2017) med brentuximab vedotin ved residiv av CD30 positive kutane T-cellelymfomer, men behandlingen er ikke godkjent av Beslutningsforum. Utvalgte tilfeller med svært alvorlig sykdomsforløp kan vurderes for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo universitetssykehus. Brentuximab vedotin kan være godt egnet som bro til transplantasjon (Mehra et al., 2015). Allogen stamcelletransplantasjon behandlingen har vist lovende resultater i små studier og kan være kurativ. Mogamulizumab, et monoklonalt antistoff mot CCR4, har godkjent indikasjon på mycosis fungoides og Sezary syndrom på grunnlag av en større fase III studie (Kim et al., 2018), og er godkjent i Nye metoder. (Mogamulizumab (Poteligeo) (nyemetoder.no)).

Anbefalinger

Tidlig MF sykdom behandles med steroidsalver, PUVA, stråleterapi eller annen lokal behandling. Utbredt sykdom MF kan gjennomgå helhud elektronbestråling. Ved mer alvorlige tilfeller anbefales systemisk behandling, som interferon alfa, bexarotene, mogamulizumab som de tre mest etablerte behandlingsformer i dag. ECP vurderes tidlig blant de systemiske behandlingsalternativene. Kjemoterapi i form av klorambucil, metotreksat, gemcitabin eller kombinasjonskjemoterapi brukes gjerne som senere linjer. Hos selekterte pasienter kan Brentuximab og alemtuzumab være aktuelt å bruke som en bro til allogen stamcelletransplantasjon etter individuell vurdering.

Aggressive T/NK-celle lymfomer

Dette er en større gruppe av maligne lymfomer som hver for seg er sjeldne og der det er dårlig evidensgrunnlag for behandling. De fire vansligste formene i vår del av verden er perifere T-celle lymfomer uten nærmere spesifisering, primært systemisk storcellet anaplastisk T-celle lymfom, divere T-follikulære hjelper celle lymfomer og enteropatiassisert T-celle lymfom.

Intensiv cytostatikabehandling anses som særlig viktig for denne gruppen da prognosen sett under ett er dårligere enn for aggressive B-celle lymfomer. Behandlingsmålet er kurativt. CHOP-basert kjemoterapi bør foretrekkes for de fleste gruppene, men med unntak, spesielt NK/T celle lymfomer.

Ved lokalisert sykdom (stadium I-II1) følges de samme prinsipper som ved aggressive B-celle lymfomer, dvs 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi mot «involved site» med fraksjonering 2 Gy x 15-18. NK/T celle lymfomer skal ha høyre doser når man gir strålebehandling som del av kurative opplegg for lokalisert sykdom, gjerne 50-54 Gy. Man anbefaler at pasienter < 65-70 år i stadium II-IV gis CHOP-14 6 kurer, avhengig av remisjonens kvalitet etter tre kurer. CHOEP-14 kan vurderes hos yngre pasienter med avansert sykdom. Pasienter som oppnår remisjon anbefales HMAS i første remisjon etter gode resultater vist i en nordisk fase II studie (d'Amore et al., 2012). Pasienter under 65-70 år med residiv etter HMAS bør vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering.

Pasienter > 70 år, der HMAS ikke synes aktuelt, stadium II-IV behandles med CHOP-14 der LDH er forhøyet, for øvrig CHOP-21.

Enteropati-type T-celle lymfom

Denne entiteten opptrer oftest på bakgrunn av cøliaki, som regel i voksen alder. I den siste versjonen av WHO klassifikasjonen blir betegnelsen monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEILT) introdusert dersom det ikke foreligger cøliaki. Diagnosen stilles ikke sjelden ved eksplorativ laparatomi på grunnlag av subileus eller tarmperforasjon. Lesjonene starter intraepitelialt. Prognosen er dårligere enn for øvrige T-cellelymfomer.

Behandling

Lesjonene er ofte multifokale i jejenum og/eller ileum. Kirurgi er derfor ikke tilstrekkelig som eneste behandling. Vær spesielt oppmerksom på fare for tynntarmsperforasjon etter oppstart av kjemoterapi (Delabie et al., 2011).

Anbefalinger

• Pasienter < 65-70 år behandles med CHO(E)P-14, 6 kurer etterfulgt av HMAS.
• Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.

Hepatosplenisk T-celle lymfom

Dette er en systemisk, ekstranodal neoplasi som affiserer lever, milt og benmarg og som består av cytotoksiske T-celler (CD3+, CD4-, CD8-, TIA-1+, TCR +). Isokromosom 7q er et karakteristisk cytogenetisk funn som kan hjelpe diagnostisk. Forløpet er aggressivt, remisjonene oftest kortvarige.

Svært sjelden entitet og derfor ingen konsensus om valg av induksjonsregime, men utenfor protokoll velger noen induksjonsregimer som IKE eller DHAP til CR før konsolidering med HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon, hvis mulig (Voss et al., 2013).

Anbefaling

• Pasienter < 65-70 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.
• Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.

Nodale T-follikulær hjelper celle lymfom

WHO-klassifikasjonen fra 2016 inneholder en ny gruppe T-celle lymfomer utgående fra maligne T-follikulære hjelper celler. Denne gruppen inneholder angioimmunoblastisk T-celle lymfom, perifert T-celle lymfom med T-follikulær hjelpercelle fenotype, follikulært T-celle lymfom uten nærmere spesifisering og kutant CD4+ small-medium stor lymfoproliferativ sykdom (Sistnevnte er ikke omtalt her). AILT er den vanligste lymfomtypen i denne gruppen og dette lymfomet er oftest utbredt på diagnosetidspunkt med affeksjon av lymfeknuter, lever, milt og benmarg. Paraneoplastiske symptomer fra hud og allmennsymptomer er vanlig, likeså symptomer på immundefekter. Prognosen er alvorlig med median overlevelse mindre enn 3 år.

Anbefaling

• Pasienter < 65-70 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.
• Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.

Perifer T-celle lymfom, UNS

Dette er en histologisk heterogen gruppe. Klinisk presenterer den seg oftest med nodal sykdom, men affeksjon av milt, lever og benmarg med et leukemisk blodbilde er relativt hyppig. Sykdommen er aggressiv.

Anbefaling

• Pasienter < 65-70 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.
• Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.

Anaplastisk storcellet T/NK-celle lymfom

Entiteten er som regel av T-cellefenotype, men forekommer også uten påviselig B- eller T-celle linjetilhørighet (0-celler). Ved histologisk undersøkelse er cellene vanligvis store med rikelig cytoplasma og uregelmessige kjerner. De uttrykker antigenet CD30. De fleste lymfomer er positive for ALK proteinet, spesielt hos menn under 40 år. Klinisk presenterer sykdommen seg ofte i stadium III eller IV med B-symptomer (Stein et al., 2000).

ALK-positive lymfomer har god prognose med CHOP-analoge cytostatikaregimer alene. Unntaket er pasienter med alder > 40 år og/eller IPI score >= 3 (Moskowitz et al., 2014).

ALK-negative lymfomer har prognose som øvrige modne T-celle lymfomer og behandles som disse.

Brentuximab vedotin har vist effekt i CD30 posiive anaplastisk storcellet T-celle lymfom sammen med cycolofosfamid, doxorubicin og prednisolon (CHOP kurer der brentuximab erstatter vincristin) (Horwitz et al., 2019). Regiment er godkjent av Beslutningsforum og anbefales brukt i 1. linje. BV er også godkjent for residiv av samme T-celle lymfom. BV er ikke godkjent for andre typer T-celle lymfomer, selv der det foreligger CD30 ekspresjon: Det må eventuelt søkes om individuell godkjenning.

Anbefaling

• ALK+ lymfomer behandles med BV-CHP-baserte regimer inneholdende brentuximab vedotin. Tillegg av etoposid og kurer hver 14 dag må vurderes hos yngre og ved høyrisiko sykdom.
• ALK+ lymfomer < 65-70 år med negative prognostiske faktorer som anført over behandles med BV-CH (E)P-14 etterfulgt av HMAS.
• ALK-lymfomer hos pasienter < 65-70 år behandles med BV-CH(E)P-14 etterfulgt av HMAS.
• Eldre pasienter behandles med BV-CHP-14/21.

Ekstranodal NK/T cellelymfom, nasal type

Denne sjeldne varianten opptrer i nese / bihuler og har et aggressivt forløp og tradisjonelt svært dårlig prognose. En studie tyder imidlertid på at SMILE-regimet, evt. et mindre toksisk regime (GDP eller GemOx, begge også med asparaginase) gir bedre resultater (Kwong et al., 2012), og at lokal strålebehandling bør gis på et tidlig tidspunkt i behandlingsforløpet dersom sykdommen er lokalisert eller hovedsaklig er lokalisert i ansikt/nese. HMAS som konsolidering må diskuteres for hver enkelt, spesielt ved utbredte stadier. Data i denne sjeldne tumorformen taler for at PD-1 hemmere alene eller sammen med kjemoterapi er effektivt (Tian et al., 2024)

Residivbehandling av forskjellige T-celle lymfomer

Kurativt behandlingsmål

Man bør vurdere kombinasjonskjemoterapi i andre linje som blant annet platina-baserte regimer (GDP eller GemOx) eller IME. Yngre pasienter bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved oppnådd remisjon. Pasienter under 65-70 år med ALK+ storcellet anaplastisk lymfom som ikke fikk HMAS i 1. remisjon, vurderes for dette ved oppnådd remisjon på linjeregime.

Ved CD30 positive storcellete anaplastiske T-celle lymfomer viser brentuximab vedotin gode resultater (Garnock-Jones, 2013; Pro et al., 2012) og er et alternativ som en bro til HMAS (ALK+ lymfomer, der det ikke har vært gitt HMAS før, og om brentuximab ble gitt lengre tilbake i tid) og anbefales som del av behandlingen, også der en planlegger allogen stamcelletransplantasjon.

For øvrige pasienter vil det realistiske behandlingsmålet være livsforlengende palliasjon. Alternative regimer er GemOx, IME (eventuelt med dosereduksjon) og trofosfamid. Brentuximab vedotin kan være et godt alternativ ved kjemoresistent sykdom dersom det foreligger et storcellet anaplastisk lymfom, ellers må det søkes individuelt om denne bruk.

Anbefaling

• Allogen stamcelletransplantasjon til yngre pasienter.
• ALK+ lymfomer under 65-70 år uten HMAS i første linje behandles med kjemoterapi, fortrinnsvis inneholdende BV etter individuell vurdering av tidligere bruk, etterfulgt av HMAS.
• Brentuximab vedotin 4–6 kurer ved CD30+ storcellet anaplastisk T celle lymfom med tilbakefall kan også vurderes, enten som bro til allogen transplantasjon eller før HMAS.

CNS profylakse

Lymfomer av høy malignitetsgrad residiverer ikke sjelden i CNS (meningealt og/eller intracerebralt) (Boehme et al., 2007; Chamberlain et al., 2005). Den største gruppen lymfomer, aggressive B celle lymfomer, har en risiko for CNS residiv som kan variere fra <1 % til opp mot 25 % hos pasienter med flere risikofaktorer. Utfordringen er å identifisere pasienter som bør spinalpunkteres med undersøkelse av spinalvæsken til cytologi og immunfenotyping samt ta MR caput, og pasienter som skal ha CNS profylakse. Nytteverdien av behandlingstiltak som er tenkt å redusere risiko for CNS-progresjon, såkalt CNS profylakse, er også usikker.

En risikomodell (CNS International Prognostic Index) for diffust storcellet B-celle-lymfom ble etablert ved å analysere en stor pasientpopulasjon på mer enn 2000 pasienter som gjennomgikk behandling med R-CHOP (Schmitz et al., 2016). Resultatene ble validert i et uavhengig datasett med 1600 pasienter fra British Columbia. De fant en risikomodell med 6 punker bestående av International Prognostic Index (IPI) og affeksjon av nyrer og/eller binyrer.

Faktorer i CNS IPI:

1. Nyre og/eller binyreaffeksjon
2. Alder >60 år
3. LD>normal
4. WHO >1
5. St III/IV sykdom
6. Extranodal affeksjon >1

Risiko for CNS residiv etter 2 år var 0.6 % (KI: 0–1.2 %) i lavrisiko-gruppe (score 0–1), 3.4 % (KI: 2.2–4.4 %) i intermediærrisiko-gruppe (score 2–3) og 10.2 % (KI: 5.7–14.3 %) i høyrisiko-gruppe (score 4–6). Det var lignende funn i validerings-settet.

Pasienter i lav og intermediær risiko-gruppe behøver ikke diagnostiske eller terapeutiske tiltak mens høy risk-gruppe (score 4–6) bør få utført spinalpunksjon og MR caput og vurderes for CNS profylakse.

I tillegg bør følgende subtyper av non-Hodgkin lymfom gjennomgå profylaktisk behandling med CNS-aktive regimer, inkludert cytostatika gitt intraspinalt etter egnede protokoller: Lymfoblastisk lymfom og Burkitt lymfom uansett stadium (NOPHO 2008, modifisert Hammersmith-82, GMALL 2002-regimet).

Pasienter med affeksjon av testikler (stadium II-IV) eller CNS-nære strukturer (eks etmoidalsinus, skallebasis, intraspinal ekstradural manifestasjon) bør vurderes for aktiv CNS-rettet profylakse (Hill et al., 2006). Det samme bør muligens pasienter med >2 ekstranodale manifestasjoner (El-Galaly et al., 2017).

Pasienter med MYC rearrangert lymfom har en økt risiko for CNS affeksjon eller CNS residiv, også når justert for andre kliniske risk faktorer (Savage et al., 2009). Såkalt «dobbel hit» lymfom med både rearrangering av MYC og BCL2 (evt også BCL6: «trippel hit») behandles med intensive regimer som inkluderer CNS profylakse (Johnson et al., 2009).

Det har vært manglende konsensus om CNS profylakse er effektivt og i så fall, hvilken behandling som bør benyttes og hvordan den fases inn i øvrig systemisk behandling. Intratekal metotreksat (MTX) profylakse har i flere retrospektive studier og metaanalyser ikke vist å kunne redusere risiko for CNS residiv (Eyre et al., 2020; Zhang et al., 2022). Forklaringen er sannsynligvis manglende penetrering inn i hjerneparenchymet hvor de fleste CNS residivene oppstår (Kansara et al., 2017). Denne formen for profylakse anbefales derfor ikke lenger. Gevinsten av systemisk MTX profylakse er også omdiskutert og vi mangler prospektive randomiserte studier. I en nylig publisert metaanalyse konkluderte man med redusert antall CNS residiv og bedre OS hos pasienter som hadde mottatt høydose MTX. Pasientene mottok da i snitt MTX dose på 3-3,5g/m2 og mediant 2 kurer (Zhang et al., 2022). I de nordiskeCHIC og BioCHIC studiene mottok pasienter 2 HD-MTX interponert mellom de første R-CHOP kurene, og avslutningsvis en HD cytarabin kur. Foreløpige resultater viser svært få CNS residiv i denne høyrisiko pasientgruppen (Leppä et al., 2020; Leppä et al., 2022).

Om MTX skal administreres interponert på dag 15 mellom de første R-CHOP kurene, eller etter siste R-CHOP kur er omdiskutert. En nylig publisert retrospektiv analyse fant ingen forskjell i risiko for CNS residiv mellom pasienter som mottok MTX i begynnelsen versus på slutten av den systemiske behandlingen (Wilson et al., 2022). Det var dessuten en økt risiko for utsettelser av R-CHOP kurer dersom MTX ble administrert interponert mellom R-CHOP kurene. Nordisk erfaring fra CRY, CHIC og BIOCHIC studiene tilsier derimot at MTX tidlig i behandlingsløpet sannsynligvis gir en lavere risiko for CNS residiv (Holte et al., 2013; Leppä et al., 2020; Leppä et al., 2022).

Anbefalinger

• For pasienter med lymfoblastlymfom og Burkitt lymfom: CNS profylakse til alle pasienter i henhold til gjeldende regime som for akutte lymfoblastleukemier og Burkitt lymfom..
• For pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom der profylakse anses indisert, gis 2 høydose MTX i dosering 3-3,5g/m2 interponert dag 15 mellom de første R-CHOP-21 eller R-DA-EPOCH. Der man anser at risiko for bivirkninger og utsettelse av hovedkurer er betydelig kan 2 MTX kurer administreres etter siste hovedkur. Et alternativ er kuropplegg etter modell fra BIO- CHIC studien. Hos eldre pasienter vurderes behov for CNS profylakse individuelt. Der mer intensiv profylakse anses indisert, som ved «dobbel» eller «trippel hit» kan man vurdere GMALL 2002.

Behandling av systemisk sykdom med CNS-affeksjon på diagnosetidspunkt

Behandlingen bør styres fra universitetsykehus. Pasientene bør få GMALL2002 – basert kjemoterapi når de er under 50–65 år etterfulgt av HMAS, eller behandles etter Marietta prokollen med MARTIX kurer, R-IKE og HMAS (Ferreri et al., 2021). Når de er over 65-70 år, eller har betydelig komorbiditet, gis CHOP21(-R) med høydose metotreksat 3 g/m2 med folinat-redning på dag 15. Dette gjelder for de første 4 kurer. De aller eldste pasientene behandles individuelt.

Prognosen for pasienter med affeksjon i CNS primært er svært alvorlig. Individer som kommer i komplett remisjon etter primærbehandling bør vurderes for stråleterapi mot total hjerne med eller uten spinal akse (uten ved intracerebral, parenchymatøs affeksjon). Det kan da gis 2 Gy x 9 mot hele målvolumet (CNS), deretter ytterligere 2 Gy x 3 mot total hjerne. For detaljer rundt planlegging av denne behandlingen, se egen stråleterapidel (vedlegg 5). Det er også veldig aktuelt å konsolidere med HMAS hos yngre individer, istedenfor eller som et supplement til stråleterapi (Hollender et al., 2000).

Anbefaling

• Pasienter under 50–65 år: Kjemoterapi etter GMALL 2002 eller Marietta protokollene . For pasienter som oppnår komplett remisjon på kjemoterapi vurderes konsoliderende behandling med HMAS og/eller strålebehandling mot total hjerne eller CNS akse. Eldre pasienter behandles individuelt da prognosen er dårlig.

Primære CNS lymfomer (PCNSL)

PCNSL hos immunkompetente er en sjelden sykdom og utgjør 2–3 % av alle nye NHL. Insidensen er økende. Median alder ved diagnose er 62 år i et større dansk, populasjonsbasert materiale.
Debutsymptomene er som for andre hjernesvulster.

MR-funn kan i mange tilfeller gi mistanke om at en primær hjernersvulst representerer et PCNSL Diagnosen kan i noen tilfellerstilles ved cytologisk (NB immuncytologi!) undersøkelse av spinalvæsken supplert med flowcytometri. Er denne undersøkelsen sikker, kan detvære tilstrekkelig for å stille diagnosen PCNSL. For øvrig stilles diagnosen ved stereotaktisk biopsi. På grunn av den lave sensitiviteten ved spinalvæskeundersøkelse bør man unngå å vente med å planlegge for stereotaktisk biopsi til man har svar på spinalvæske. Steroidbehandling kan redusere tumor raskt og gjøre en biopsitaking og vurdering av preparatet vanskelig, man bør derfor unngå unødvendige mange dager med steroider før biopsi tas. Denne haster, og rask kontakt med nevrokirurgisk avdeling er vesentlig. Minst 5 % av pasientene har samtidig lymfom-affeksjon intraokulært slik at undersøkelse med spaltelampe hører med til utredningen. Diagnosen kan ved intraokulær affeksjon av og til sikres ved vitrektomi. I tillegg kommer vanlig lymfom-utredning for å utelukke at pasienten har generalisert lymfom..

Denne pasientgruppen skal henvises regionsykehus for utredning og behandling. Tradisjonelt har disse pasientene vært behandlet med strålebehandling av hele hjernen, men med en median overlevelse på bare 12–18 måneder. I 1980–90 årene ble det utført en rekke fase II studier som kombinerte kjemoterapi og strålebehandling. Den mediane overlevelsen ble økt i beste fall til 30–40 måneder. Det mest effektive cytostatikum har vært metotreksat (MTX) gitt i gram-doser med folinat antidot, hvilket fører til terapeutiske konsentrasjoner i CNS. Kombinasjonen høydose metotreksat og høydose cytarabin synes å være bedre enn andre cytostatika-kombinasjoner (Ferreri et al., 2009). Inntil nylig har man i Norge i stor grad benyttet et regime fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center med 5–7 kurer med høydose metotreksat hver 2. uke i kombinasjon med vinkristin og i tillegg prokarbazin ved kur 1, 3,5 og 7. Rituximab gis ved hver kur (R-MVP regimet). 7 kurer hvis ikke CR etter 5 kurer. Ved minst oppnådd PR gis 2 kurer høydose cytarabin med tre ukers mellomrom. Ved CR vurderes 23.4 Gy stråleterapi mot total hjerne, evt kan strålebehandling utelates. Ved PR/SD 45 Gy (Morris et al., 2013; Shah et al., 2007).

En randomisert studie (IELSG-32) hvor 1. randomisering ble publisert i 2015 dokumenterte at rituximab og thiotepa administrert i tillegg til metotreksat og cytarabin (MATRix-regimet) gav bedre overlevelse i første linje ved primære CNS-lymfomer i aldersgruppen 18–70 år (Ferreri et al., 2016). Studien hadde også en 2. randomisering mellom HMAS der høydosebehandlingen inneholdt thiotepa og bestråling mot total hjerne til 36 Gy (9 Gy i tillegg mot tumorsengen for de som ikke var i CR). Det var ingen signifikant forskjell i 2-års PFS mellom armene i denne studien (Ferreri et al., 2017). 7 års median oppfølging viste OS 40 % for hele studiepopulasjonen og nær 70 % for pasienter som hadde fått MATRIX + konsolidering. Det var ingen signifikant forskjell i OS mellom HMAS og strålebehandling, men mer neurotoksisitet hos pasienter som hadde fått strålebehandling (Ferreri et al., 2022).

En annen randomisert studie (IELSG-43) sammenliknet MATRix regimet etterfulgt av enten HMAS (inneholdende thiotepa) eller R-DeVIC kurer som konsolidering. Foreløpige resultat viser 3 års PFS /OS 79% / 86 % i HMAS armen og 53 %/ 71 % i R-DeVIC armen. Det var ingen forskjell ved evaluering av neurokognitiv funksjon (Illerhaus et al., 2022).

Strålebehandling alene – og i særdeleshet i kombinasjon med kjemoterapi (oftest inneholdende høydose metotreksat) gir høy frekvens av neurotoksisitet. Det gjelder først og fremst eldre pasienter. Lavdose bestråling til 23.4 Gy gir dog sannsynligvis mindre neurotoksisitet. Strålebehandling etter MTX-basert kjemoterapi har ikke gitt sikker overlevelsesgevinst sammenlignet med kjemoterapi alene (Korfel et al., 2015). RTOG 1114 studien sammenligner R-MPV +/ - strålebehandling til 23,4 Gy. Studien undersøker også neurotoksisitet. Ved median oppfølging 55 månedervar median PFS 25 måneder i kjemoterapiarmen og ikke nådd i kjemoterapi + RT armen. Median OS var ikke nådd i noen av armene. Det var ikke sett statistisk signifikante forskjeller i neurotoksisitet (Omuro et al., 2020).

Vedlikeholdsbehandling med temozolamid hos eldre over 65 år har vist gode resultater i en Nordisk studie (Pulczynski et al., 2015). Ved bruk av bare kombinasjons-kjemoterapi er det langt færre som får neurotoksisitet. Residivene opptrer i CNS over tid, sene residiver er ikke sjelden sjelden (Gavrilovic et al., 2006; Goldkuhl et al., 2002) (samt upubliserte data fra Oslo universitetssykehus).

Anbefalinger

Pasienter under 70 år

I tilfeller der man mener at pasientene kan tolerere mer intensiv behandling anbefales induksjonsbehandling etter MATRix-regimet konsolidert med HMAS i 1. remisjon. Pasienter som ikke kan få HMAS vurderes for konsolidering med stråleterapi eller kjemoterapi (DeVIC) (Ferreri et al., 2017; Kasenda et al., 2012; Omuro et al., 2015). Et alternativ er R-MPV regimet og konsolidering med enten høydose cytarabin og/eller lavdosert strålebehandling 23.4 Gy. I samme pasientgruppe kan man vurdere HMAS i andre remisjon etter induksjonsbehandling hvis det ikke har vært benyttet i førstelinjebehandlingen.

Pasienter over 70 år

For pasienter over 70 år kan i mange tilfeller R-MVP regimet anvendes, eventuelt dose-tilpasset for alder. Strålebehandling vurderes for de som ikke har oppnådd komplett remisjon etter 5–7 kurer.
Vedlikeholdsbehandling med temozolamid bør også overveies (Pulczynski et al., 2015). Almenntilstand og komorbiditet vil ofte være avgjørende for hva man kan tilby denne pasientgruppen og det anbefales at man diskuterer behandlingen med kolleger ved universitetssykehus.

Utprøvende behandling

Det finnes ingen utprøvende behandling i Norge pt.

Lymfomer i gastrointestinal-traktus (GI-traktus)

Lymfomer i GI-traktus omtales spesielt da gruppen representerer spesielle problemstillinger. Vel 25 % av de primært ekstranodale lymfomer er lokalisert til GI-traktus, dvs. ca. 50 nye tilfeller per år i Norge. De fleste indolente lymfomer i ventrikkelen er av typen marginalsone B-celle lymfom. Diffuse storcellete B-celle lymfomer og mantelcelle lymfomer opptrer også hyppig i ventrikkel, men også i tynn- og tykktarm. Den hyppigste lymfomentiteten i tynntarm er imidlertid cøliaki-assosiert enteropati-assosiert T-celle lymfom.

Ved mistanke om ventrikkel-lymfomer bør det tas multiple endoskopiske biopsier..
Endoskopisk ultralyd vil kunne få øket anvendelse for å vurdere dybdevekst og lokal lymfeknuteaffeksjon. Kirurgi har vært anbefalt ved ventrikkel-lymfomer, dels for å fjerne tumor, dels for å hindre perforasjon ved oppstart av kjemoterapi eller strålebehandling (Koch et al., 1997). Data tyder imidlertid på at perforasjonsfrekvensen er lav og i liten utstrekning relatert til kjemoterapi / strålebehandling. Vi vil følgelig begrense indikasjonen for ventrikkelreseksjon/gastrektomi til utvalgte tilfeller der det foreligger massiv gjennomvekst til serosa (høy perforasjonsfare), eller der det foreligger blødning som en alvorlig komplikasjon. Kirurgi, spesielt om den ikke er radikal, vil kunne forsinke oppstart av kjemoterapi vesentlig ved aggressive lymfomer. Det er viktig at disse pasientene diskuteres på tverrfaglig basis mellom kirurg og onkolog.

Ved begrenset sykdom blir det naturlig å benytte samme strategi som for de nodale lymfomer: stråleterapi (2 Gy x 12) ved indolente lymfomer (bortsett fra marginalsone lymfomer med påvist Helicobacter pylori infeksjon der protonpumpehemmer kombinert med antibiotika foretrekkes) og en kombinasjon av kjemoterapi (3–6 CHOP-analoge regimer med rituximab, se egne avsnitt) og strålebehandling (2 Gy x 15–18, avhengig av respons) ved de aggressive lymfomene. Morbiditeten ved strålebehandling til 40 Gy mot øvre abdomen kan være betydelig på kort og lang sikt. Dersom pasienten er i komplett remisjon etter 3 kurer, bør man overveie å gi ytterligere 3 kurer i stedet for strålebehandling. Når det gjelder utforming av strålefelt vises det til egen stråleterapidel.

Diagnosen enteropati-assosiert T-celle lymfom stilles ikke sjelden ved laparatomi som følge av subileus eller tarmperforasjon. Ved mer fredelig sykdomsdebut er det ofte nødvendig med laparatomi for å få en sikker diagnose. I tillegg vil det kunne være en fordel å fjerne klart patologiske tarmavsnitt før oppstart av kjemoterapi. Men som regel er sykdommen utbredt i tarmveggen og sykdom vil stå igjen i andre avsnitt etter operasjon og tilheling av eventuelle anastomoser kan være vanskelig.

Ventrikkellymfomer

Indolente ventrikkellymfomer

Ekstranodale marginalsone B-celle lymfomer (også noe upresist omtalt som mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma, såkalt MALT-lymfom) stadium PelA

Diagnosen stilles gjerne ved endoskopisk biopsi som påviser marginalsone B-celle lymfom. Som ved andre lymfombiopsier bør vurderingen gjøres av erfaren hematolpatolog, så andre patologer bør ha lav terskel for å sende videre prøver med uklare inflammatoriske forandringer til videre undersøkelser, hertil benyttes ofte scoringsystemet utviklet av Wotherspoon.. Histokjemisk eller immunhistokjemisk undersøkelse for Helicobacter pylori (HP) kan supplere funn ved ureasetest. Utover dette foretas standard lymfom-utredning, inkludert CT-toraks/abdomen/bekken, benmargsbiopsi og eventuelt PET/CT om man er i tvil om sykdommen er i begrenset stadium. Det har de senere år vært en synkende insidens av HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel av uklare årsaker (Thieblemont et al., 2017). Det kan ha en sammenheng med utstrakt bruk av protonpumpehemmere hos pasienter med gastritt-symptomer og antibiotika for andre formål.

Ved HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel er eradikering av HP med trippelbehandling (bestående av to antibiotika og en protonpumpehemmer) i 7–14 dager i flere mindre studier vist å kunne gi komplette remisjoner hos om lag 2/3 av pasientene der sykdommen er begrenset til ventrikkelslimhinnen (stadium PeIA) og lokale lymfeknuter (stadium PeII1A) (Wotherspoon et al., 1993). Det kan ta over ett år før remisjonen er komplett. Residiv etter eradikasjons-behandling kan forekomme, men er i de fleste tilfeller mikroskopisk. Denne behandlingsstrategien krever et nitidig oppfølgingsprogram, der man gjentar klinisk undersøkelse og endoskopier med biopsi (histologi og PCR analyse) etter 3 måneder og 6 måneder, deretter halvårlig til 3 år, deretter årlig til 5 år. Trippelbehandling er så lovende at den regnes som standardbehandling i Norge ved HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel såfremt man følger retningslinjer for diagnostikk, behandling og
kontroller. Lokalt mikroskopisk residiv følges kun med gastroskopier med biopsi, ingen behandling er nødvendig. Ikke sjelden vil de forsvinne over tid (Wundisch et al., 2005). Undergrupper med t(11;18)(q21;q21) (gir AP12-MALT1 fusjonsprodukt) og ekstra kopi av MALT1 er assosiert med resistens mot H. pylori eradikasjon (Liu et al., 2002; Nakamura et al., 2007) og kan påvises ved FISH metodikk. En stadig større andel av disse lymfomene er HP negative og det er vist har disse også kan respondere på trippelbehandling, men dette er mere usikkert enn ved de HP-positive tilfellene. Lokal stråleterapi mot ventrikkel og regionale glandler langs kurvaturene, coeliakaregionene, milthilus og subpylorisk med fraksjonering 2 Gy x 12 med kurativt siktemål er derfor å foretrekke som primærbehandling hos denne gruppen (Ohkubo et al., 2017). Lokalt makroskopisk residiv i ventrikkel og/eller regionale lymfeknuter behandles også med stråleterapi med kurativt siktemål. For detaljer rundt planlegging av strålebehandling, se egen stråleterapidel (Vedlegg 5). Utbredte residiv behandles etter retningslinjer angitt for indolente lymfomer generelt, uten kurativt siktemål.

Anbefalinger

• HP positive MALT-lymfomer behandles med trippel eradikasjons-behandling med nitid oppfølging. Mikroskopisk restsykdom observeres ubehandlet.
• HP negative MALT-lymfomer behandles med lokal stråleterapi til 24 Gy.
• Ved resistent sykdom eller ved lokalt klinisk residiv gis også lokal strålebehandling til 24 Gy.

Andre indolente lymfomer stadium PelA og PeII1A

Anbefalinger

• Lokal strålebehandling, 2 Gy x 12 mot ventrikkel, lymfeknuter langs kurvaturene, coeliakaregionen, milthilus og de subpyloriske lymfeknuter (Tsang et al., 2007).
• Ved alvorlig blødning og/eller massiv gjennomvekst til serosa med perforasjonsfare vurderes ventrikkelreseksjon eller gastrektomi etter tverrfaglig diskusjon mellom onkolog og kirurg. Hvis inngrepet er radikalt, gis ingen ytterligere behandling ved stadium PeI og supplerende strålebehandling 2 Gy x 12 mot regionale lymfeknuter ved stadium PeII.

Alle indolente lymfomer stadium PeII2 - IV

Anbefalinger

• Oppfattes som ikke kurabel sykdom og behandles som utbredte indolente lymfomer, dvs «watch and wait» hvis de ikke er behandlingstrengende, og eventuelt som indolente lymfomer ellers. Lokal strålebehandling ved plagsomme lokalsymptomer.

Diffuse storcellete B-celle lymfomer i ventrikkel

Anbefalinger

• Vurder først behov for kirurgi etter retningslinjer som angitt over for indolente lymfomer.
• Ved stadium PeI og PeII₁ lokalisert følges de samme prinsipper som beskrevet for storcellet B-celle lymfom stadium I/II. Det gis 3–6 kurer CHOP-basert terapi med rituximab etterfulgt av strålebehandling (2 Gy x 15–28) med feltutforming som for indolente lymfomer PeI-PeII1. Et fullgodt alternativ der man ønsker å unngå stråleterapi vil være kun å behandle med kjemoterapi, 6 kurer etter retningslinjer for storcellet B-celle lymfom, og utelate strålebehandling ved komplett remisjon.
• Stadium PEII₂ utbredt - IV behandles som diffust storcellet B-celle lymfom, utbredt sykdom. Supplerende strålebehandling vurderes på individuelt grunnlag (ved manglende KR lokalt etter kjemoterapi, vurder alternativt CAR-T eller annen videre systembehandling).

Lymfomer i tarm (duodenum, tynn- og tykktarm inkludert rektum)

En bør alltid vurdere behovet for kirurgi før oppstart av kjemoterapi. Strålebehandling er sjelden indisert da lesjonene oftest er multifokale og tarm/ krøs er mobile og strålefeltet derfor vanskelig å bestemme. Diffuse storcellete B-celle lymfomer behandles etter vanlige retningslinjer. I en del tilfeller vil lesjonene her være unifokale, og det er mulig å fjerne disse kirurgisk. Det gis i så fall kjemoterapi, 3–6 kurer uten påfølgende strålebehandling. Hos pasienter med Burkitt lymfom foreliggerofte større tumorforandringer ileocoecal-overgangen, men kirurgi er sjelden aktuelt med mindre alvorlig bløding og perforasjon gjør det nødvendig. Kirurgi kan forsinke oppstart og gjennomføring av systembehandling og de fleste pasienter skal behandles med immunokjemoterapi i henhold til retningslinjer for denne lymfomgruppen gitt i eget avsnitt.

Anbefalinger

• Tarmreseksjon kan være indisert. Se ellers anbefaling for de respektive histologiske entiteter.

Ekstranodalt lymfom i øre-nese-hals-området

Ekstranodale lymfomer i ØNH-området er nest hyppigst etter GI lymfomer (tonsille og lymfoid vev i Waldeyers ring oppfattes som nodale manifestasjoner i Ann Arbor klassifikasjonen, men er anatomisk ekstranodale manifestasjoner). Sykdommen er som regel begrenset og prognosen gjennomgående god.. Utredning og behandlingen følger retningslinjer gitt for de ulike lymfomentiteter. ØNH-undersøkelse og CT undersøkelse av regionen er obligatorisk. Øsofago-gastro-duodenoskopi bør utføres. Ettersom flere av pasienter vil få strålebehandling mot munnhule og svelg, skal pasientene undersøkes av tannlege for å sanere eventuelle infeksjonsfoci og få råd om tannhygiene. De fleste lymfomer i spyttkjertler og orbita er av marginalsone B-celle lymfom type (MALT) og har spesielt god prognose. Chlamydia psittaci kan være viktig etiologisk agens ved MALT-lymfomer i orbita og behandling med antibiotika (doxylin) alene har vært beskrevet å gi varig effekt hos rundt 60 % av pasientene (Han et al., 2015). Lymfomer i bihuler er oftest av diffust storcellet B-celle type og kan destruere ben i CNS-nære områder. Lymfomer i nese er ofte av nasal T/NK-celle type og har en alvorlig prognose (Zucca et al., 1999).

Indolente lymfomer

Anbefalinger

Ved stadium PeI og stadium PeII1 lokalisert gis strålebehandling, 2 Gy x 12 Gy ved marginalsonelymfomer og follikulære lymfomer, 2 Gy x 20 Gy ved ekstraossøse plasmacytomer. Utformingen av strålefeltet gjøres på basis av CT-veiledet doseplan. For detaljer rundt utforming av
strålefelt, se egen stråleterapidel (vedlegg 5). Mer utbredte stadier behandles etter generelle prinsipper for indolente lymfomer, uten kurativt siktemål.

Aggressive lymfomer

Disse behandles etter retningslinjer gitt i egne avsnitt. Ved CNS-nære lesjoner er det viktig å vurdere behov for CNS-profylakse som er beskrevet i eget kapittel.

Lymfom i testikler

Diagnosen stilles ikke sjelden etter at det er utført orchiektomi på mistanke om germinalcelletumor eller annen uklar tumor. Histologisk foreligger oftest et aggressivt lymfom, enten av diffus storcellet B-celletype, Burkitt lymfom eller lymfoblastisk lymfom.

Diffuse storcellete B-celle lymfomer forekommer hyppigst hos eldre pasienter (Lote et al., 2000). I motsetning til tidligere anbefales nå CNS-profylakse også ved lokalisert sykdom (stadium PeI) og dette anbefales også der testisaffeksjon er ledd i en mer utbredt sykdom. Ettersom CNS-residivene som regel opptrer parenchymatøst, anbefales høydose MTX som profylakse (Cheah et al., 2014). Behandlingen følger angitte retningslinjer for storcellet diffust B-celle lymfom lokalisert sykdom. Lymfomet er ofte lokalisert til begge testikler, og strålebehandling også mot gjenværende testikkel (2 Gy x 12) anbefales, da residiver ikke sjelden opptrer her. For utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel (vedlegg 5).

Anbefalinger

• Følg retningslinjer for de ulike lymfomentitetene.
• Pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom, uansett stadium, skal normalt ha CNS profylakse. Ved stadium PeI uten andre risikofaktorer er det aktuelt med 3 kurer CHOP21-R med interponert høydose MTX ved hver kur, ved mer utbredt sykdom ved 4 av de første 6 kurene Kontralaterale testis bestråles etter avsluttet kjemoterapi. Indikasjonen vurderes individuelt ved høy alder.

Lymfom i skjelett

Primært utgangspunkt i skjelett er en uvanlig presentasjon. Prognosen skiller seg ikke vesentlig fra andre lymfomer med samme histologiske undergruppe, og behandlingen følger de ulike handlingsprogrammene. Diffust storcellet B-celle lymfom er langt vanligst. Ved lokalisert sykdom og utbredt sykdom med færre enn tre lokalisasjoner i skjelett kan disse bestråles etter avsluttet kjemoterapi (2 Gy x 15-18). For utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel.

Hepatitt B virus reaktivering ved immunsuppressiv behandling

Pasienter smittet med hepatitt B (HBV core antistoff positive) har risiko for reaktivering eller forverring av eventuell aktiv hepatitt B når deres immunitet svekkes. Vær spesielt oppmerksom på etnisk asiatiske pasienter der hepatitt B er mye vanligere enn hos oss. All medikamentell immunsuppresjon kan medføre reaktivering, men risikoen er høyere ved behandling med glukokortikoider (Prednisolon > 20 mg/dag), antracycliner og purinanaloger, tyrosinkinase hemmere, mTOR hemmere, anti TNF alfa og spesielt anti CD 20 antistoffer (rituximab) og bredere antilymfocytt antistoffer, samt pasienter som skal gjennomgå stamcelletransplantasjon (Lok et al., 2016).

Pasienter som er HBV core antistoff positive bør få sjekket ALAT, HBV surface antigen og HBV DNA nivå (gjøres på Folkehelseinstituttet) før oppstart immunsuppressiv behandling. Pasienter som er HBV surface antigen positive har høyest risiko for reaktivering, spesielt hvis de også er HBV e antigen positive eller har målbart HBV DNA nivå (opp til 70 %), selv ved kjemoterapi for solide svulster.
Pasienter som er HBV surface antigen negative har vesentlig lavere risiko for reaktivering, men dersom de skal behandles med anti CD20 antistoffer (rituximab) er risikoen likevel opp til 40 % for reaktivering og de bør få forebyggende behandling.

Reaktivering er som oftest asymptomatisk og manifesterer seg bare med en økning i HBV DNA nivå (tidligere HBV DNA negative blir positive eller HBV DNA nivå øker med to log10 eller mer). Andre kan i tillegg ha en økning i aminotransferaser (ALAT) med eller uten kliniske symptomer som kvalme og
oppkast. Alvorlig reaktivering er assosiert med ikterus, hepatisk dekompensering og i verste fall død. Pasienter med cirrhose har mer alvorlig prognose.

Anbefalinger

• Reaktivering forebygges med entekavir (Baraclude 0,5 mg x 1). Dosen reduseres ved redusert nyrefunksjon – se Felleskatalogen.
• Entekavir skal ikke brukes til pasienter som tidligere har vært behandlet med lamivudin.
• Tenofovir (Teva 245 mg x 1) bør velges hvis pasienten tidligere har vært behandlet med lamivudin. Tenofovir skal ikke brukes ved nedsatt nyrefunksjon – se Felleskatalogen.
• Hepatitt B virus viser nå så høy forekomst av resistens mot lamivudin at dette preparatet ikke bør brukes.
• Forebyggende behandling bør startes før eller samtidig med immunsuppressiv behandling, og vedvare minst seks måneder etter immunsuppressiv behandling er avsluttet. Etter behandling med anti CD 20 (rituximab) skal forebyggende behandling vedvare minst 12 måneder. Forebyggende behandling er effektiv og reduserer risiko for reaktivering med 90 %.

Langvarig steroidmedikasjon og doseintensivert kjemoterapi med forkortet doseintervall (eksempel CHO(E)P14) gir økt risiko for pneumocystis jirovecii pneumoni (PJP) (Kolstad et al., 2007a). Bruk av rituximab og alemtuzumab synes å øke denne risikoen. Ved følgende kurer anbefales derfor PJP profylakse: CHOP eller CHOEP gitt med 14 dagers intervall med eller uten rituximab, EPOCH med eller uten rituximab, BEACOPDAC, Hammersmith- og liknende ALL regimer, purinanaloger i kombinasjon med stereoider og/eller rituximab, Bendamustin, ved bruk av alemtuzumab samt i forbindelse med høydose kjemoterapi med autolog eller allogen stamcellestøtte. Profylakse gis med trimetoprim – sulfa 1 tbl daglig. Ved allergi eller annen intoleranse er dapson eller pentamidininhalasjon alternative regimer.

Anbefaling

• Pasienter som får langvarig steroidmedikasjon og doseintensivert kjemoterapi har økt risiko for pneumocystis jerovecii-pneumoni og bør ha PJP profylakse med trimetoprim-sulfa.

Reaktivering av herpes virus under pågående tung kjemoterapi sees ved tilsvarende regimer som er omtalt i avsnittet over (pneumocystis jirovecii). Profylakse kan gis med aciclovir 200 mg x 3 eller valaciclovir 500 mg x 2 (Glenny et al., 2009).

Anbefaling

Profylakse mot herpesvirus med aciclovir elller valacyclovir anbefales ved tung kjemoterapi.

CMV reaktivering overvåkes ved å måle virusmengden regelmessig før og under behandling med alemtuzumab og i forbindelse med allogen stamcelletransplantasjon (Boeckh et al., 2009). Det samme må vurderes for pasienter med lymfomer etter transplantasjon med solide organer som får kjemoterapi sammen med immunsuprresiv behandling. Ved økt virusmengde startes såkalt preemptiv behandling med ganciclovir, valganciclovir eller foscarnet. Behandlingen bør gis i samråd med infeksjonsmedisiner eller etter institusjonens retningslinjer.

Anbefaling

CMV overvåking og preemptiv behandling med ganciclovir, valganciclovir eller foscarnet anbefales før og under behandling med alemtuzumab og i forbindelse med allogen stamcelletransplantasjon.

Splenektomi

Ved elektive inngrep gis konjugert 13-valent pneumokokkvaksine (Prevenar®), evt. også hemofilus- og meningokokkvaksine, senest 2 uker preoperativt. Polysakkarid 23-valent (Pneumovax®) gis tidligst 8 uker etter den konjugerte vaksinen av fastlege eller ved vaksinasjonspoliklinikk.

Ved akutt splenektomi, se under de ulike vaksiner.

Pneumokokkvaksiner

• Konjugert 13-valent (Prevenar®). Gis før utskrivelse etter akutt splenektomi. (Del av barnevaksinasjonsprogrammet siden 2006.) Blå resept § 4.3
• Polysakkarid 23-valent (Pneumovax®). Gis til barn > 2 år og voksne, tidligst 8 uker etter konjugert 13-valent vaksine (Prevenar®). Før utskrivelse etter akutt kirurgi hvis konjugert 13-valent vaksine ikke skal gis. Blå resept § 4.3

Måling av titer/revaksinasjon etter 3 år ved splenektomi for cancer.

Polysakkarid 23-valent vaksine induserer ikke T-cellemediert immunitet, immunologisk hukommelse eller slimhinne-immunitet; gir 50–70 % beskyttelse mot invasiv pneumokokksykdom. Konjugert
13-valent vaksine dekker kun 50 % av pneumokokkstammene; gir immunitet hos barn < 2 år. Begge vaksiner gis voksne og barn > 2 år.

Meningokokkvaksine (konjugert vaksine mot gruppe A, C, W 135 og Y; Menveo®, Nimenrix®, blå resept § 4.3) til pasienter < 25 år. Behovet for revaksinasjon uavklart. Vaksine mot gruppe B (Bexsero®
) er også godkjent.

Hemofilusvaksine (konjugert vaksine mot type b, Act-Hib®). Hemofilusvaksine har inngått i barnevaksinasjonsprogrammet siden 1992. Gis til uvaksinerte, før utskrivelse. Revaksinasjon ikke nødvendig.

Influensavaksine. Alle splenektomerte bør tilbys influensavaksine årlig p.g.a. farene forbundet med bakterielle sekundærinfeksjoner (gis av fastlege, nevnes i epikrise).

Antibiotika

Splenektomerte skal alltid ha fenoksymetylpenicillin (ved allergi erytromycin) for hånden og starte behandling selv ved luftveisinfeksjoner med gulgrønt ekspektorat, sår hals og symptomer på mellomørebetennelse og lungebetennelse hvis de ikke umiddelbart kommer til lege. Anbefales også etter tannekstraksjoner. Resept ved utskrivelse fornyes av fastlege (tablettenes holdbarhet ca. 3 år).

Anbefaling

• Vaksinasjon i forbindelse med splenektomi anbefales mot Pneumokokker (to ulike, kompletterende vaksiner), Meningokokker for pasienter under 25 år, Hemofilus til uvaksinerte og årlig mot influensa.

Autolog og allogen stamcelletranslantasjon samt CAR-T-celle behandling

De ulike regionsykehus har utarbeidet retningslinjer for revaksinasjon etter autolog og allogen stamcelletransplantasjon samt CAR-T celle behandling. Disse retningslinjene er i tråd med internasjonale anbefalinger (Ljungman et al., 2009) og dekkes nå etter blåreseptordningen, § 4.3. Det bør utvises forsiktighet med bruk av levende vaksiner hos immunsupprimerte pasienter, og det anbefales å konferere med infeksjonsmedisiner eller Folkehelseinstituttet der slik vaksinasjon er aktuelt. Antistofftiteret bør måles og evt. opprettholdes ved revaksinasjon inntil hvert 3. år. Antistofftiter kan måles ved å sende serumprøve til Folkehelseinstituttet. Influensa- og COVID vaksine kan med fordel gis til pasienter som er under cellegiftbehandling, men effekten av vaksinen kan være nedsatt hos immunsupprimerte pasienter.

Anbefaling

• Revaksinasjon anbefales etter autolog og allogen stamcelletranslantasjon samt CAR-T celle behandling etter regionale retningslinjer.

Anbefaling

Norsk tradisjon tilsier at vi er tilbakeholdne med bruk av profylakse mot bakterie-infeksjoner og mot soppinfeksjoner som candida. Enkelte internasjonale studie-protokoller kan imidlertid ha som krav at slik profylakse gis.

Kontroll av pasienter behandlet for malignt lymfom har to formål, dels å påvise residiv eller sykdomsprogresjon, dels å identifisere komplikasjoner og andre uheldige følger av behandlingen.

Kontrollopplegget vil avspeile behandlingsmålet ved påvisning av residiv eller behandlings-trengende sykdomsprogresjon, lymfomets presentasjonsform og dets aggressivitet: Det er viktigere med hyppige kontroller ved et aggressivt lymfom der det er kurativt mål ved residivbehandlingen enn ved et indolent lymfom der ubehandlet observasjon er naturlig med mindre pasienten har plager av sykdommen.

Undersøkelser har vist at de fleste residiver oppdages av pasienten selv mellom kontrollene (Elis et al., 2002). Det er heller ikke dokumentert at et tidlig påvist residiv gir bedre prognose enn der residivet er oppdages av pasienten selv (Guadagnolo et al., 2006; Lin et al., 2012).

Følgelig er et rigid kontrollopplegg med hyppige blodprøver og billedkontroller av begrenset verdi.

Alle kontroller bør omfatte anamnese og klinisk undersøkelse, med spesiell vektlegging på glandelstatus og undersøkelse av hjerte, lunger og abdomen. Man bør fokusere på områder som har vært affisert av lymfom og strålebehandlede organer/områder med tanke på residiv og bivirkninger etter behandling. Blodprøvetaking utføres ved alle kontroller og bør innbefatte hematologiske prøver med differensialtelling av leukocytter, SR, LDH, TSH og fritt T4 hos pasienter som har fått strålebehandling mot hals og/eller øvre del av mediastinum, lever-funksjonsprøver og nyrefunksjonsprøver (særlig etter strålebehandling mot nyreregionene eller nefrotoksisk terapi ellers).

Kontroller hos pasienter med økt risiko for hjerte- og karsykdom etter strålebehandling mot hals og thorax bør også ha fokus på vanlige risikofaktorer for slike sykdommer (røyking, overvekt, fysisk aktivitet, måling av blodtrykk og kolesterol).

Billedkontroll av thorax: En kan benytte enten rtg-thorax eller CT-thorax, men MR kontroll bør overveies der hyppige kontroller er påkrevet, spesielt hos barn og ungdom for å redusere strålebelastningen.

Billedkontroll av abdomen og bekken: Benytt ultralyd av lever, milt og retroperitoneum hos slanke pasienter fremfor CT. Multiple CT-kontroller innebærer en ikke ubetydelig strålebelastning over tid, og som alternativ til CT kontroller bør MR overveies. Hos barn og ungdom bør MR innføres som rutine.

Oppleggene for kontroll gitt nedenfor er kun retningsgivende og gjelder så lenge pasienten er i remisjon. Ved kurativ behandling for HL og NHL kontrolleres respons minst en gang under kjemoterapi samt etter avsluttet kjemo- og eventuelt strålebehandling. Ved palliativt rettet kjemoterapi blir kontrollopplegget skjønnsmessig, likeledes for pasienter som observeres ubehandlet for indolente lymfomer.

Retningslinjene under gjelder for pasienter uten spesifikke symptomer, som i så fall bør foranledige videre relevante undersøkelser. De er retningsgivende og bør kunne fravikes basert på individuelle vurderinger. For utvalgte pasienter, f.eks. de med god prognose og som ikke har vesentlige senbivirkninger, eller med lang reisevei til kontroll vil telefonkonsultasjoner eller digitale konsultasjoner kunne erstatte oppmøte, etter individuell vurdering.

Hodgkin lymfom

Behandlingsmålet er kurasjon etter første-linjebehandling og også etter residiv-behandling for de fleste pasienter. Blodprøver bør innbefatte det som er angitt over. Klinisk undersøkelse gjøres ved alle kontroller.

1. Første kontroll 1–2 mnd etter fullført terapi har til hensikt å avklare om pasienten er i komplett remisjon. Undersøkelsen skal innbefatte billedkontroll med CT, eventuelt PET/CT om interim PET/CT ikke viste komplett metabolsk respons
2. De første 2 år etter fullført terapi kontroll hver 3. mnd. Ved usikre funn etter behandling kan ny kontroll med CT eller PET/CT etter 3 mnd vurderes.
3. Pasienter som er i remisjon etter to år kan henvises til primærhelsetjesten med årlige kliniske kontroller med angivelse av retningslinjer for hva kontrollene bør innbefatte (eks thyreoideafunksjonsprøver TSH og FT4 hos pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals). Kontrollene avsluttes etter 5 år om det ikke er gitt strålebehandling mot hals eller thorax.
4. For pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals eller thorax, anbefales livslang kontroll i primærhelsetjenesten fra 5 år med vektlegging på hjerte- og lungesymptomer, risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer, stoffskifte og mammografi (se kapittel «Seneffekter etter stråleterapi» og «Seneffekter etter kjemoterapi») der dette er aktuelt. Da bivirkningene etter strålebehandling kan komme sent, taler mye for at pasienter som har fått strålefelt mot hals eller mediastinum bør kontrolleres videre hele livet.
5. Utvalgte pasienter bør følges i spesialisthelsetjenesten. Dette gjelder først og fremst pasienter som lider av langtidsbivirkninger som for eksempel fatigue, uttalt nevropati og annet som i mange tilfeller forhindrer normal tilbakeføring i arbeidslivet hos yngre. Det er her spesielt viktig at leger ved lokalsykehus har kompetanse og interesse for denne pasientgruppen og kjenner til langtidsbivirkningene etter kreftbehandling.

Aggressivt non-Hodgkin lymfom

Behandlingsmålet er kurasjon etter første linjebehandling og med dagens behandlingsmuligheter også etter første residivbehandling for de fleste pasienter, spesielt etter CAR-T behandling eller HMAS for residiv. Klinisk undersøkelse gjøres ved alle kontroller.

Blodprøver tas ved alle kontroller og innbefatter det som er angitt over.

1. Første kontroll 1–2 mnd etter avsluttet terapi har til hensikt å avklare om pasienten er i komplett remisjon. Undersøkelsen skal innbefatte billedkontroll med CT eller PET/CT og eventuelt benmargsundersøkelser av positive funn før behandlingsstart.
2. Første 2 år kontroll hver 3. mnd.
3. Pasienter som er i remisjon etter to år kan henvises til primærhelsetjenesten med årlige kliniske kontroller med angivelse av retningslinjer for hva kontrollene bør innbefatte (eks thyreoideafunksjonsprøver TSH og FT4 hos pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals). Kontrollene avsluttes etter 5 år om det ikke er gitt strålebehandling mot hals eller thorax.
4. For pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals eller thorax, anbefales livs-lang kontroll i primærhelsetjenesten fra 5 år med vektlegging på hjerte- og lunge-symp-tomer, risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer, stoffskifte og mammografi (se kapittel «Seneffekter etter stråleterapi» og «Seneffekter etter kjemoterapi») der dette er aktuelt. Da bivirkningene etter strålebehandling kan komme sent, taler mye for at pasienter som har fått strålefelt mot hals eller mediastinum bør kontrolleres videre hele livet.
5. Utvalgte pasienter bør følges i spesialisthelsetjenesten. Dette gjelder først og fremst pasienter som lider av langtidsbivirkninger som for eksempel fatique, uttalt nevropati og annet som i mange tilfeller forhindrer normal tilbakeføring i arbeidslivet hos yngre. Det er her spesielt viktig at leger ved lokalsykehus har kompetanse og interesse for denne pasientgruppen og kjenner til langtidsbivirkningene etter kreftbehandling.

Indolent non-Hodgkin lymfom

Behandlingsmålet er kurasjon kun ved strålebehandling mot sykdom i stadium I eller stadium II, med begrenset utbredelse. Alle pasienter bør gjennomgå nøye klinisk undersøkelse, evt. med billedundersøkelser etter avsluttet behandling for å stadfeste om det er oppnådd en tilfredsstillende remisjon eller ikke. Klinisk undersøkelse gjøres ved alle kontroller. Blodprøver tas ved hver kontroll og innbefatter det som er angitt over.

1. Første kontroll 1–2 mnd etter fullført terapi bør innbefatte billedkontroll med CT og benmargsundersøkelser der dette er nødvendig for å stadfeste remisjonsstatus. Dette kan være av betydning ved senere tilkomne symptomer og funn.
2. Første år: Klinisk kontroll hver 4. mnd. Rtg-thorax og ultralyd-abdomen eller CT av thorax/abdomen/bekken tas eventuelt etter ett år på grunnlag av klinisk skjønn. Ikke nødvendig for de som mottok stråleterapi for stadium I/II sykdom med kurativt siktemål.
3. 2-5 år: Halvårlige kliniske kontroller for de med utbredt sykdom bør dette foregå i spesialisthelsetjenesten. De som mottok stråleterapi for stadium I/II med kurativt siktemål kan følges i primærhelsetjenesten.
4. Videre årlige kontroller i på ubestemt tid. Om det er fastlege eller sykehus som står for dette, må avgjøres individuelt.

Retningslinjer for når fastlege skal henvise pasienten tilbake til sykehus bør være avklart. Et påvist tilbakefall uten symptomer innebærer ikke nødvendigvis at det foreligger behandlingsindikasjon.

Ved residiv etter HMAS har man unntaksvis fortsatt et kurativt behandlingstilbud. Dette kan gjelde sjeldne lokaliserte residiver som kan kontrolleres med strålebehandling, yngre pasienter som kan oppnå ny remisjon ved CAR-T eller kan henvises til allogen transplantasjon og pasienter der den medisinske utvikling gir grunnlag for nye behandlingsformer, herunder bispesifikke antistoffer. Mange pasienter med residiv etter slik behandling for indolente lymfomer, transformerte lymfomer og HL kan også leve lenge (mange år) med god livskvalitet etter at residiv er påvist. Ved residiv av aggressivt NHL er forløpet oftest mer fulminant.

Komplikasjoner og bivirkninger etter gjennomført behandling må påvises og registreres. Fysikalsk behandling ved muskel-skjelettplager er ofte nyttig. Psykiske plager kan opptre lang tid etter avsluttet behandling. En del pasienter må rehabiliteres til mindre tungt og krevende arbeid.

Ved utskriving etter HMAS skal pasienten informeres om gjeldende vaksinasjonsprogram: Full revaksinering (tre doser) av stivkrampe, difteri og kikhoste anbefales etter 12 mnd. Pneumokokkvaksine anbefales etter ett år, deretter ca. hvert 5. år på grunnlag av antistofftiter. Influensa- og COVID vaksinering er nyttig. Levende og perorale vaksiner bør unngås i 2 år etter HMAS. Utgifter til vaksiner etter HMAS dekkes nå av blåreseptordningen, § 4.3.

Intervallene mellom kontrollene kan følge de som gjelder for de ulike lymfomtyper.

Kliniske studier har egne opplegg for kontroller.

Det er viktig å være klar over at stråleterapi (ordnet etter region bestrålt og generelt til slutt)

• mot munnhule gir munntørrhet og økt hyppighet av karies og tannkjøttsykdommer. Der tannlege kan dokumentere nedsatt tannhelse som følge av strålebehandling, har pasienten rett til refusjon av utgifter til tannbehandling etter dokumentasjon fra onkolog eller annen relevant spesialist om gitt behandling (konf. Folketrygdens § 5.6, pkt 3, 4, 13)
• mot halsen gir hypothyreose hos flere enn 50 % av pasientene etter lang oppfølgingstid. Det er økt risiko for arteriosklerose og problemer med blodforsyningen til hjernen (transitorisk ischemisk attakk, slag)
• mot thorax/mediastinum/aksiller gir økt risiko for brystkreft for kvinner som er strålebehandlet før 30-års alder. Slike kvinner skal tilbys screening for bryskreft (se avsnitt under, om Screening for brystkreft). Det er fare for redusert lunge og/eller hjertefunksjon. Hjertesykdom kan manifestere seg som koronar hjertesykdom, hjertesvikt og/eller klaffefeil. Ved symptomer eller funn som taler for slike komplikasjoner, bør pasientene henvises til spesialist med lungefunksjonstesting og adekvat hjertefunksjonsundersøkelse (ekkokardiografi, arbeids-EKG, koronarangiografi etc.).
• mot abdomen kan gi diaré og malabsorbsjon
• mot muskulatur gir fibrose, atrofi og nedsatt gjennomblødning med myalgier og belastningsskader til følge. Disse pasientene har oftest nytte av fysioterapi (varme, massasje og øvelser), og har rett på fritak fra egenandel (konf. Folketrygdens § 5.8, pkt. 5b).
• mot aksiller, lysker og ekstremiteter kan føre til lymfødem. Lymfødembehandling hos fysioterapeut med spesialkompetanse er av stor verdi ved slike symptomer. Husk fritak fra egenandel, (konf. Folketrygdens § 5.8, pkt. 6).
• gir generelt økt risiko for sekundærcancer innenfor bestrålt område også av andre typer enn brystkreft (lunge, thyreoidea, basaliomer, maligne melanomer). Pasienter som fortsatt røyker etter strålebehandling mot mediastinum løper en spesielt høy risiko for å få lungekreft og bør oppfordres til å slutte.

Helsedirektoratet, i samarbeid med Kreftforeningen og Norsk Lymfomgruppe, laget i 2012 en brosjyre med informasjon: Til deg som har fått strålebehandling for lymfekreft

Screening for brystkreft

I samråd med arbeidsgruppen for handlingsprogrammet for brystkreft og Norsk Gruppe for Brystcancer (NBCG), ble det i 2020 utarbeidet et nytt og revidert forslag til screeningoppfølging av kvinner med økt risiko for brystkreft etter gjennomgått lymfombehandling.

Kvinner som har fått strålebehandling mot thoraksregionen der brystvev inngår i feltet under en alder av 35 år, kan inngå i screening. Det er ikke lett på faglig grunnlag å avgjøre om det finnes en nedre grense for dose eller andel bestrålt brystvolum under hvilke man ikke vil anbefale screening. Denne avgjørelse overlates best til den enkelte onkolog med ansvar for pasientens strålebehandling.

På bakgrunn av dette anbefales tidlig diagnostikk til kvinnelige kreftoverlevere der onkolog etter individuell risikovurdering finner behov for slik oppfølging. Onkolog, fastlege og pasient må sammen passe på at oppfølging blir startet på rett tidspunkt. Tilbudet er differensiert etter brysttetthet da MR som tillegg til mammografi er viktigst hos kvinner med høy brysttetthet. Radiolog må derfor informere om bryst-tetthet i svaret slik at tilbudet kan justeres ved behov.

Anbefalinger

• Disse kvinnene skal ha tilbud om årlig billeddiagnostikk fra 8-10 år etter mottatt strålebehandling, men ikke før fylte 25 år.
• Ved brysttetthet c og d tilbys pasienten årlig mammografi (ett skråbilde av hvert bryst) samt årlig MR mamma fram til fylte 70 år.
• Ved bryst-tetthet a og b tilbys pasienten årlig to-plans mammografi fram til fylte 70 år.
• Etter 70 års alder er det onkolog eller fastlege som har ansvar for å vurdere om risikoprofil og generell helse tilsier at det er nødvendig med videre oppfølging med mammografi. Det er ikke aktuelt å gjøre MR mamma etter fylte 70 år.

Screening kan foregå på alle sykehus med brystdiagnostisk senter (BDS). Det er forstått slik at radiolog vil foreta vurderingen om mammografisk tettet og at henvising til BDS kun bør inneholde ønsket om screening etter strålebehandling.

God informasjon til pasienten ved siste kontroll på sykehus etter behandling, typisk etter 2 eller 5 år, er vesentlig.

Se også: Brystkreft – handlingsprogram

Det er viktig å være klar over at gjennomgått tung kjemoterapi

• Kan føre til infertilitet (spesielt alkylerende cytostatika og strålebehandling mot gonadene).
• Høye akkumulerte doser av bleomycin og doksorubicin kan føre til henholdsvis lunge- og hjertesvikt, spesielt i kombinasjon med strålebehandling mot mediastinum.
• Vinkristin og andre kjemoterapeutika kan gi polynevropati og kan i alvorlige tilfelle kvalifisere til fritak fra egenandel hos fysioterapeut. (konf. Folketrygdens § 5.8, pkt. 3).
• Der tannlege kan dokumentere nedsatt tannhelse som følge av intensiv kjemoterapi, høydose kjemoterapi eller strålebehandling, har pasienten rett til refusjon av utgifter til tannbehandling etter dokumentasjon fra onkolog eller annen relevant spesialist om gitt behandling (konf. Folketrygdens § 5-6, pkt 3, 4, 13)
• Sekundære leukemier/ myelodysplasi forekommer hyppigere hos de som har fått høye akkumulerte doser særlig av enkelte alkylerende stoffer og topoisomerase-hemmere (etoposid, tenoposid).
• Rundt 20-30 % av pasientene utvikler uforklarlige tretthetssymptomer (kronisk fatigue) som kan medføre grader av uførhet og nedsatt livskvalitet i betydelig grad. Plagene kan ogås bety konsentrasjonsvansker og hukommelses problemer i tillegg til ren redusert fysisk yteevne. Andre årsaker som depresjon, hypothyreose, hypogonadisme og andre hormonforstyrrelser, anemi og nedsatt lunge-, hjerte- og nyrefunksjon må først utelukkes før fatiguediagnosen stilles. Det er usikkert hvordan disse symptomer skal behandles, men støttesamtaler og tilretteleggelse av fysiske treningsprogrammer er trolig av verdi. Spesielt hvis pasienten har stressende arbeid som krever høyt tempo eller krevende fysisk arbeid, kan det komme på tale med omskolering/attføring i regi av NAV.

Intensiv kjemoterapi og strålebehandling kan som angitt medføre ulike plager over tid. Etterundersøkelser har vist at et betydelig antall pasienter sliter både med fysiske, psykiske og sosioøkonomiske problemer etter gjennomgått kurativ behandling. Mange pasienter trenger lang tid på å komme seg fysisk og psykisk. Unge pasienter synes å være spesielt utsatt for psykiske reaksjoner (angst/depresjon). Pasienter med indolente lymfomer gjennomgår gjerne flere behandlingsserier over år med mulige følger for almenntilstand og funksjonsnivå.

Disse aspekter må kartlegges, vurderes og følges opp ved henvisning til fastlege, spesialist og/eller andre faggrupper som sosionom og fysioterapeut, avhengig hva problemet består i og pasientens behov for hjelp. Graden av plager er svært varierende. Det er derfor nødvendig å lage individuelle opplegg for den enkelte pasient ut fra problemenes art, alder og motivasjon.

Rehabilitering av kreftpasienter har vært et forsømt område, og har fått fremtredende plass i Strategidokumentet for kreftbehandling. Helsedepartementet har også pålagt de regionale helseforetak å kartlegge behov og tilbud for rehabilitering etter kreftbehandling. Rapporter om dette finnes på helseregionenes nettsider.

Rehabilitering innbefatter både fysisk og psykososial behandling.

Fysisk rehabilitering

Lymfompasienter vil kunne oppleve følgende funksjonsforstyrrelser; plager fra muskler og skjelett, lymfødem, perifer polynevropati, nervesmerter, nedsatt hjerte- og lungekapasitet og fatigue. Et generelt treningsprogram med moderat intensitet tilrettelagt av fysioterapeut og/eller idrettspedagog kan ha gunstig innflytelse på generell muskel – og kondisjonssvekkelse og på kronisk fatigue.

Mange av tilstandene gir rett til fri fysioterapi, ref. nav.no, Folketrygdens kap. 5, § 5.8, pkt. 3, 5 og 6.

Tiltakene som fysioterapeuter benytter er; varme, massasje, tøyninger, øvelser for bevegelig-het, balanse og styrke, elektroterapi, tilpasset generell fysisk trening, lungefysioterapi, avspenning og komplett manuell lymfedrenasje.

Komplett manuell lymfedrenasje utføres av fysioterapeuter med spesialkompetanse. Nærmere om retningslinjer for fysioterapi, se kapittel «Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling».

Mange idrettspedagoger har kompetanse når det gjelder opptrening av kreftpasienter. Ergoterapeuter foretar ulike typer funksjonsvurderinger, funksjonstrening, tilrettelegging i bolig og anskaffelse av tekniske hjelpemidler.

Psykososial rehabilitering

Mange pasienter gir uttrykk for at første tiden etter utskrivning kan være svært vanskelig. Psykiske reaksjoner kan også komme lang tid etter avsluttet behandling.

Behov for profesjonell hjelp i rehabiliteringsfasen kan være de samme som i behandlingsfasen, se kapittel «Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling». Støttesamtaler, terapeutisk behandling av angst/depresjon, familiebehandling, oppfølging av barn som pårørende er aktuelle tiltak i rehabiliteringsperioden.

Mange opplever et sterkt press på å skulle komme raskt tilbake til arbeidslivet og en del trenger informasjon, råd og veiledning om hvilke rettigheter de har som arbeidstagere.

Tidligere forskning viser at mange pasienter endrer karrierevei. Pasienter med tungt fysisk arbeid og/eller en arbeidssituasjon som oppleves som svært stressende kan ha behov for omskolering/yrkesrettet attføring. Det er NAV Arbeid som har ansvar både for råd og veiledning, yrkesveiledning og innvilgelse av attføringspenger/attføringsstønad.

De har også en rekke arbeidsmarkedstiltak som skal hjelpe arbeidstagere til å beholde et arbeid i det ordinære arbeidsliv, se nav.no, Jobb og arbeidsliv.

Individuell plan: Pasienter som har «behov for langvarig og koordinerte tjenester, skal få utarbeidet en individuell plan». For helsetjenesten er rett til individuell plan nedfelt i pasientrettighetsloven § 2-5, spesialisthelsetjenesteloven § 2-5, kommunehelsetjenesteloven § 6-2a og psykisk helsevernloven
§ 4-1, samt Sosial- og helsedepartementets Forskrift om individuell plan av 010105.

Rehabilitering/attføringsinstitusjoner

Mange pasienter kan ha nytte av et institusjonsbasert rehabiliteringsopplegg. Flere institusjoner har i dag tilbud til kreftpasienter med spesifikke diagnoser. De aktuelle institusjonene er fra 2005 underlagt de enkelte helseregionene og er å finne på deres respektive nettsider.

Spesialsykehuset for Rehabilitering (Kysthospitalet i Stavern) har laget et eget rehabiliterings-opplegg for pasienter med lymfom. De tar også imot gjestepasienter fra andre regioner enn Helse Sør-Øst.

Montebellosenteret (montebellosenteret.no) ved Lillehammer er et landsdekkende informasjons- og kurssted for kreftpasienter og deres pårørende hvor innholdet i kursene omfatter både fysiske og psykososiale temaer, samt mestring av det endrede liv. De har en rekke forskjellige kurs som retter seg både mot pasienten og familien, barn som pårørende.