Hodgkin lymfom (HL) karakteriseres histologisk av et relativt lite antall tumorceller (Hodgkin og Reed-Sternberg celler – HRS) i et vev som domineres av ikke-neoplastiske celler. HL består av to entiteter; klassisk HL og nodulært lymfocyttrikt HL (tidligere paragranulom). Nyere biolo­giske studier har vist at HRS-celler stammer fra kimsenter B-celler, siden det kan påvises mono­klonal immunglobulin-rearrangering med somatiske mutasjoner i tumorcellene i de aller fleste tilfeller. Klassisk HL HRS-celler er positive for CD30 og ofte også for CD15. De er vanligvis nega­tive for CD45, men i ca. 20 % av tilfellene positive for CD20. Det er holdepunkter for at det fore­lig­ger en hemming av apoptose og at aktivering av den nukleære transkripsjonsfaktoren NFkB kan være viktig. HRS-celler i klassisk HL uttrykker ikke enkelte av de transkripsjons­fak­torer som er avgjørende for normal B-celle utvikling så som PU.1 og Oct-2. Amplifikasjon av kromosom 9 med PD-1L og PD-2L gir mulighet for vellykket behandling med anti PD-1 antistoffer.

Epstein-Barr virus har vært påvist i HRS-celler hos en høy andel av pasientene og kan være et etiologisk agens av betydning. Immunsuppresjon som ved HIV-infeksjon kan ha patogenetisk betydning.

Søsken av pasienter med Hodgkin lymfom har en tredoblet risiko for selv å utvikle Hodgkin lymfom mens risikoen for å utvikle andre lymfoproliferative sykdommer ikke er statistisk signifikant forskjellig for risikoen i normalbefolkningen (Kristinsson et al., 2009).

B-celle neoplasier kan betraktes som en klonal proliferasjon av B-celler «frosset» på et bestemt stadium av differensiering fra lymfoide stamceller til modne B-celler (plasmaceller). De forskjellige lymfomsykdommer avspeiler således differensieringsstadier av normale B-celler og danner et viktig grunnlag for den nyeste klassifikasjonen (S. H. Swerdlow et al., 2016). B-lymfocyttene har sitt opphav i umodne B-celleforstadier (B-lymfoblaster), som igjen har sitt opphav i en lymfoid stamcelle og dernest i den multipotente, hematopoietiske stamcelle i benmarg. B-cellerekken differensierer i benmarg og mucosa-assosiert lymfoid vev til modne B-celler med immunglobulin. På dette stadiet har B-cellen ikke vært utsatt for antigen, og den forlater benmargen. B-cellene modnes videre i perifere lymfeknuter hvor de blir antigenstimulert i T-celle området. Etter antigen­stimulering vil en del av B-cellene umiddelbart differensiere til plasmaceller, mens en del vil migrere til kimsenteret hvor immunglobulin reseptoren vil bli «skreddersydd» til antigenet via ulike mekanismer, blant annet hypermutasjoner av antigenbindende sete. Noen B-celler differensieres i marginalsonen uten å gå gjennom kimsenteret. Disse sistnevnte B-cellene er antagelig viktige når det gjelder den såkalte T-celle uavhengige immunresponsen (non-protein antigener). Feil i differensierings-prosessene er sannsynligvis vesentlige når onkogene sen­skader oppstår. Mange lymfomer har translokasjoner som fører til transformasjon og som er viktige elementer i utvikling av malignitet. Tilstedeværelse av immunglobulin loci ved «break-points» for onkogene kromosomale translokasjoner har ført til teorier om at feil i rearrangering av V(D)J gener, isotype skifte og somatiske mutasjoner i kimsenteret kan forårsake slike translokasjoner. For øvrig er det spesielt for kronisk lymfatisk leukemi vist en påfallende stereotyp bruk av IGH V(D)J gener som tilsier at antigen stimulering er viktig i patogenesen av B-cellelymfomer.

B-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom er sannsynligvis forskjellige kliniske uttrykks­former av samme sykdom. Opphavet er umodne prekursor B-lymfoblaster i benmargen. De maligne cellene ved en stor andel av mantelcellelymfomer er CD5 positive og korresponderer trolig til naive B-celler med små lymfocytter. Normale naive B-celler sirkulerer i blod og lymfe og finnes i mantelsonene i primære lymfoide follikler. Mantelcellelymfomer karakteriseres ved translokasjonen t(11;14). Immunglobulin promotorgener på kromosom 14 flyttes til kromosom 11 og gir overekspresjon av proliferasjonsproteinet cyclin D1. Dette igjen er sannsynligvis viktig for malign transformasjon. Både mantelcellelymfomer og KLL kjennetegnes, som deres normale opphav, av at de ofte er histologisk småcellete, klinisk utbredte og leukemiske. De maligne cellene ved KLL er nesten alltid CD5 positive. I om lag halvparten av tilfellene har IgVh-genet gjennomgått en somatisk hypermutasjon som i en normal B-celle knyttes til interaksjon med antigen. Dessuten viser genekspresjons-undersøkelser at disse cellene har en genprofil som «memory» B-celler. B-KLL er ikke karakterisert ved forekomst av et spesifikt gen-avvik som for eksempel mantelcelle lymfom og follikulært lymfom. Men noen genetiske avvik forekommer hyppig (del 13q, del 17p, del 11q og trisomi 12) og disse har sammenheng med mutasjonsstatus og prognostisk betydning. Man kjenner i liten grad årsaken til KLL, bortsett fra arv; risikoen for sykdommen er betydelig økt der førstegradsslektning har KLL eller annen lymfoproliferativ sykdom. Det foreligger dessuten store etniske forskjeller i insidens. Man tror KLL og SLL (småcellet lymfocytært lymfom) er forskjellige uttrykksformer av samme sykdom og at patogenese og etiologi derfor er lik. Storcellete diffuse B-celle lymfomer og Burkitt lymfomer har sitt opphav fra blastiske celler som har vært stimulert av antigen i kimsentre og karakteriseres ved muterte immunglobulin V-gener. I likhet med normale centroblaster, har diffuse storcellete B-celle lymfomer ofte også mutert BCL6 gen. Burkitt lymfom uttrykker Bcl-6 og har enten t(8;14), t(2;8) eller t(8;22) translokasjon som alle fører til overekspresjon av det proliferasjon-assosierte proteinet myc. Diffuse storcellete B-cellelymfomer kan også ha c-myc-translokasjon, men genekspresjonsarray kan likevel skille disse lymfomene fra Burkitt lymfom ved ulik ekspresjon av cellesyklusavhengige gener. Follikulære B-celle lymfomer har fenotype som centrocytter (modne centroblaster). Neoplasi oppstår sannsynligvis fordi centrocytter i kimsentre unngår apoptose som en følge av en kromosomal rearrangering t(14;18) som oppregulerer Bcl-2-ekspresjon. I motsetning til normale centrocytter, der ekspresjonen av det antiapoptotiske proteinet Bcl-2 nedreguleres, vil dette nå være vedvarende uttrykt. Marginal­sone B-celle lymfomer derimot, korresponderer til hukommelses B-celler med opphav i marginalsonen i follikler. Translokasjonen t(11;18), som man finner ved disse lymfomene, særlig ved lokalisasjon i ventrikkel, gir opphav til et fusjonsprotein og resulterer i overekspre­sjon av anti-apoptose proteinet API2. Det er usikkert hvorvidt lymfoplasmacyttisk lymfom også har sin opprinnelse fra marginalsone B-celler. Se figur 1 over med de viktigste lymfom­entitetene og deres opphavssted.

Infeksiøse agens har vært vist å kunne medvirke til utvikling av forskjellige former for B-celle lymfom (Ekstrom-Smedby, 2006; Suarez, Lortholary, Hermine, & Lecuit, 2006). Det mest klassiske eksempel er assosiasjonen mellom EBV og endemisk Burkitt lymfom i Afrika. Det er videre holdepunkter for at humant herpesvirus 8 spiller en viktig rolle ved primært effusjonslymfom og HIV-infeksjon ved multisentrisk Castlemans sykdom. Hepatitt C kan være assosiert med flere former for lymfom. SV40 virus spesifikke sekvenser ses i 40 % av NHL. Det spekuleres om dette er introdusert gjennom SV40-kontaminasjon i poliovaksine. Det sikreste eksempel på at en bakterie kan representere en utløsende årsak er MALT-lymfomer i ventrikkel, der eradikasjon av Helicobacter pylori kan gi tumor regresjon. Den viktigste kjente risikofaktor for å utvikle B-celle neoplasier er forandringer i immunsystemet, enten ved immunsuppresjon eller autoimmunitet. Immunsuppresjon som følge av HIV er en viktig risikofaktor for den betydelige økte insidensen av NHL hos denne pasientgruppen. Såkalt post-transplantasjons-lymfoproliferative tilstander (oftest B-celle lymfomer) forekommer hos pasienter som er organtransplanterte og bruker immundempende medikamenter i den hensikt å forhindre «graft versus host»-sykdom og avstøting av transplantater. Her er sannsynligvis redusert immunstatus sammen med EBV viktig for patogenesen. Det er en overhyppighet av NHL blant pasienter med reumatoid artritt. Sannsynligvis spiller både kronisk B-celleaktivering som ledd i autoimmuniteten og bruk av immunosuppressive medikamenter en rolle. Det er også rapportert NHL assosiert med Sjøgrens syndrom og Hashimotos thyreoiditt. Forøvrig vet man at det er en viss overhyppighet av B-celle lymfomer blant personer som har vært utsatt løsemidler, fargestoffer og pestisider over tid. Det er generelt en doblet risiko for søsken av pasienter med NHL til å utvikle NHL, mens risikoen for å utvikle samme typer av NHL er høyere (Kristinsson et al., 2009), noe som tyder på at germinalcellelinje risikogener er spesifikke for typer av NHL. Til tross for at det forekommer en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, har det ikke vært mulig å påvise noen sikker genetisk disposisjon. I det siste er det blitt påvist at visse genetiske variasjoner i cytokin gener medfører høyere risiko for utvikling av non-Hodgkin lymfomer. Dette kan delvis forklare hvorfor det kan finnes en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, selv om ikke alt er kjent ennå om arv og risiko for lymfomer.

T-celler oppstår fra umodne prekursorceller med utseende som lymfoblaster i thymus. I thymus får T-cellene sin antigenspesifikke T-celle reseptor, oftest av alfa/beta kjeder og sjeldnere av gamma/ delta kjeder. Etter dette migrerer T-cellene til blod og lymfoid vev som naive T-celler. I det sekundære lymfoide vev stimuleres T-cellene av antigen. Funksjonelt er det to hovedklasser av perifere T-celler. Det er såkalte T-hjelpe celler (uttrykker CD4) og T-cytotoksiske (drepe) celler (uttrykker CD8). T-hjelper celler inndeles videre i TH1 and TH2 celler i h.h.t. deres cytokinsekresjonsmønster. TH1 celler er T-celler som hjelper andre T-celler eller makrofager med modning og cellulære immunresponser. TH2-celler er T-celler som hjelper B-celler til å bli antistoffproduserende celler. T-drepe/killer celler er viktige i forsvaret mot virus. Selv om dette er viktig for immunologien, kan disse ulike funksjonelle typene av T-celler ikke med letthet korreleres til T-celle lymfomklassifikasjonen. Selv vel-definerte T-celle lymfomer som mycosis fungoides, kan enten oppstå fra en T-celle som uttrykker CD4 (som i de fleste tilfeller) eller CD8.

Prekursor T-lymfoblastisk leukemi/ lymfoblastisk lymfom stammer fra umodne prekursor T-lymfoblaster i thymus eller benmargen. De øvrige T-celle neoplasier stammer fra modne post-thymiske T-lymfocytter. T-celle lymfomer viser stor morfologisk variasjon, også innenfor hver subgruppe. Ulikt B-celleneoplasier, er de fleste perifere T-celle lymfomer ikke assosiert med spesifikke immunfenotypiske profiler. De har heller ikke anvendbare immunfenotypiske markører for monoklonalitet. Derfor er det ofte nødvendig å gjøre genetiske studier, som regel PCR-studier av rearrangerte T-celle reseptor gener, for å påvise monoklonalitet. Her er det således en fordel å ha ufiksert dypfryst vev, selv om slike undersøkelser også nå kan utføres på parafininnstøpt materiale. Det er ikke påvist spesifikke genaberrasjoner for de fleste T-celle lymfomer. Et av de få unntakene er systemisk anaplastisk storcellet lymfom som er sterkt assosiert med t(2;5) og som fører til økt ekspresjon av en tyrosin kinase (alk).

Viruset HTLV-1 er assosiert med adult T-celle lymfom/leukemi i Japan og på de Karibiske øyer, og er sannsynlig vesentlig i patogenesen ved dette T-celle lymfomet. For øvrig kjenner man ikke til miljøfaktorer som disponerer for utvikling av disse lymfomene. Enteropatitype T-celle lymfom hos voksne ses oftest hos pasienter med cøliaki.

Lite er kjent vedrørende patogenese av NK-celle lymfom. De har ikke komplett T-celle reseptor, men uttrykker oftest Є-kjeden til CD3 i cytoplasma, som kan påvises ved polyklonale antistoffer mot CD3. De kan også uttrykke antigener som også forekommer ved noen T-cellelymfomer som CD2, CD7, CD8, CD56 og CD57 samt cytotoksiske proteiner som perforin og granzymeB.

Overlevelsen ved HL har bedret seg betydelig gjennom de siste 50 år (se figur 3, i Epidemiologi). Dette anses å skyldes effektive cytostatikaregimer og bedret bruk av strålebehandling, men også en mer fullstendig utredning slik at pasientene kommer i riktig behandlingskategori. Det er ingen forskjell i overlevelse mellom ulike histologiske undergrupper eller for kvinner sammenliknet med menn (se figur 3, i Epidemiologi).

Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (stadium I-IIA) 

Basert på data fra flere grupper er følgende risikofaktorer av prognostisk ugunstig betydning (Hasenclever & Diehl, 1998).

1. SR > 50
2. > 2 lymfeknutestasjoner involvert
3. Sykdom under diafragma (med unntak av ensidig lyskeaffeksjon)
4. Lymfocyttfattig histologi
5. Bulky sykdom ≥ 10 cm

Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (stadium IIB-IV)

Basert på en multisenterstudie for prognostiske variabler hos pasienter som har fått «state of the art» kjemoterapi har det vært mulig å påvise følgende syv faktorer som uavhengige ugunstige prognostiske faktorer i multivariatanalyse (Hasenclever & Diehl, 1998):

1. Alder > 45 år
2. Albumin ≤ 40 g/L
3. Hemoglobin < 10,5 g/dL
4. Menn (mot kvinner)
5. Stadium IV
6. Leukocytose ≥ 16 x 10⁹/L
7. Lymfopeni < 0,6 x 10⁹/L

De ulike risikofaktorene har tilnærmet like stor betydning, og man kan derfor legge sammen faktorene. Antallet faktorer kan derfor benyttes for å estimere en såkalt international prognostic score, IPS, som sier noe om prognose.

Leveutsiktene har bedret seg over tid, spesielt det siste 10-år (se figur 3, i Epidemiologi). Overlevelsen er omtrent den samme for kvinner som for menn (nær 80 % % er i live etter 5 år) og er i betydelig grad avhengig av stadium, histologi og alder.

Det har vært en positiv utvikling, spesielt for de aggressive lymfomene. Vi forventer en fortsatt bedring i overlevelse i de nærmeste år. Det er viktig å merke seg at 5-års overlevelse ikke er ensbetydende med kurasjon for indolente lymfomer, overlevelseskurven «flater» ikke ut.

Overlevelseskurvene «krysser» etter 10–15 år; flere med aggressive lymfomer dør i løpet av de første år, men langtidsoverlevelsen er høyest for pasienter med disse lymfomtypene.

Prognostiske faktorer ved aggressivt non-Hodgkin lymfom

International Prognostic Index (IPI) for aggressive NHL er basert på funn fra et internasjonalt samarbeid mellom flere sentre i mange land mht å finne pålitelige prognostiske faktorer (0–1, 2, 3, 4–5). Det ble påvist 5 uavhengige negative prognostiske faktorer:

1. Alder > 60 år
2. LDH forhøyet
3. > 1 ekstranodal affeksjon
4. WHO status ≥ 2
5. Stadium III/IV

Avhengig av antall risikofaktorer (0–5) deler modellen pasientene inn i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose (0–1, 2, 3, 4–5). Ved en retrospektiv analyse av de kliniske risikofaktorer over etter at rituximab ble del av behandlingen, beholder IPI sin relevans, men grupperingen av faktorene bør endres (0 versus 1–2 versus 3–5) (Sehn et al., 2007).

Ved alder ≤ 60 år benytter man en såkalt aldersjustert IPI der følgende 3 faktorer har en uavhengig negativ prognostisk verdi:

1. LDH forhøyet
2. WHO status ≥ 2
3. Stadium III/IV

Kreftspesifikk overlevelse hos pasienter i ulike IPI grupper er vist i vedlegg 2. Det skal bemerkes at moderne behandling, spesielt introduksjonen av rituximab, har forbedret prognosen for alle risikogrupper og alle disse kurvene vil i dag antakelig ligge 10–20 % høyere.

En mer raffinert IPI score (NCCN-IPI) er utviklet, skiller pasientene bedre i ulike risikogrupper og vil kunne erstatte IPI i årene som kommer. NCCI IPI bruker de samme kliniske faktorene, men med fire aldersgrupper med score 0–3 (≤ 40, 40–60, > 60–75, ≥ 75) og med tre LDH nivåer (normal, >1–3, > 3 x normal) (Zhou et al., 2014)

Prognostiske faktorer ved follikulært non-Hodgkin lymfom

Selv om International Prognostic Index er basert på aggressive lymfomer, har flere undersøkelser vist at indeksen er av verdi mht å skille pasienter med god og dårlig prognose også ved indolente lymfomer. Det viser seg imidlertid at de aller fleste pasienter havner i gruppen for god prognose, og man har derfor hatt behov for en egen indeks for denne pasientgruppen. Gjennom et større samarbeidsprosjekt har man kommet frem til en slik prognostisk indeks for follikulære lymfomer, som raskt har fått stor anvendelse:

Det er utarbeidet en såkalt FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index)-score som kan brukes til å gruppere pasienter med follikulært lymfom i tre kategorier; lav, intermediær og høy risiko (Solal-Celigny et al., 2004). Overlevelse for pasienter med follikulært lymfom basert på lav (0–1 faktorer), middels (2 faktorer) eller høy (3–5 faktorer) for FLIPI score.

1. Alder > 60 år
2. LDH forhøyet
3. Ann Arbor stadium III–IV
4. Hemoglobinnivå < 12,0 g/dL
5. Antall nodale stasjoner > 4

Det er verdt å merke seg at > 4 lymfeknutestasjoner affisert er en negativ faktor i FLIPI score, og at angivelse av lymfeknutestasjoner ikke følger den tradisjonelle Ann Arbor definisjonen, se figur 4 nedenfor.

Selv om FLIPI representerer et framskritt og fortsatt er dominerende, er denne indeksen ikke optimal. Grunnlagsdata er hentet fra pre-rituximab-era. Indeksen er designet med overall survival (OS) som endepunkt, mens man i dag er enige om at progresjonsfri overlevelse (PFS) er bedre egnet for follikulære lymfomer. Man har derfor utviklet en FLIPI2, som tar hensyn til disse ting (Federico et al., 2009).

Prognostiske faktorer ved mantelcellelymfom

Mantlecell lymphoma international prognostic index (MIPI) stammer fra data fra kliniske studier i Tyskland. MIPI klassifiserer pasienter i tre risikogrupper; lav risiko, intermediær risiko og høy risiko basert på følgende faktorer (Hoster et al., 2008):

1. Alder
2. ECOG status
3. LDH
4. Leukocyttall

Der prosent Ki67 positive celler er tilgjengelig kan man kalkulere såkalt MIPI-C basert på de samme faktorer som over med tillegg av Ki67 (Hoster et al., 2016).

Utregning av MIPI og MIPI-C gjøres vha kalkulator som finnes på følgende link:

https://qxmd.com/calculate/calculator_149/mipi-mantle-cell-lymphoma-prognosis

I 2015 ble Pakkeforløp for Lymfom implementert i helsetjenesten. Pakkeforløpet ble revidert i 2016 samtidig med resten av Pakkeforløpene for kreft.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

Dette gjelder spesielt for pasienter med uklare symptomer og uavklarte tilstander. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen.

Pakkeforløp for lymfekreft finnes på Helsedirektoratets nettsider, se www.helsedirektoratet.no

Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no

Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes på www.helsedirektoratet.no

Legg vekt på klinisk veksthastighet av sykdommen og evt. spontan tilbakegang. Registrer om det har vært B-symptomer (vekttap, feber, patologisk nattesvette) eller andre allmenn­symptomer. Generell status med vekt på patologisk glandelsvulst og hepato/splenomegali.

Ved førstegangs innleggelse tas følgende prøver:
Hemoglobin, leukocytter m/differensialtelling, trombocytter, eventuelt supplert med blodutstryk.

Kreatinin, urinstoff, urinsyre, Na, K, Ca, LDH, bilirubin, leverenzymer, SR, CRP, albumin, total­protein, immunglobulinkvantitering, evt. serum proteinelektroforese med frie lette kjeder, β2-mikroglobulin, serologiske undersøkelser for CMV, HIV, HBV, HCV og EBV. Urinanalyser på nærmere indikasjon.

Det er utarbeidet detaljerte nasjonale retningslinjer for hematopatologisk diagnostikk (se Vedlegg 1). WHO-klassifikasjonen bruker multiple parametere for å klassifisere lymfomer. Ettersom lymfompatologi kan være krevende, bør det diagnostiske biopsimaterialet der det er begrunnet mistanke om lymfom, sendes direkte til spesialavdeling for lymfom­dia­gnostikk. Disse kan utføre nødvendige tilleggsundersøkelser (immunhistokjemi, genotyping med tanke på klonalitet, in situ hybridisering m.h.p. bestemte translokasjoner eller Epstein Barr virus). Patologen er ansvarlig for å bruke de undersøkelser som er nødvendig for å stille en sikker diagnose basert på WHO-klassifikasjonen. Bruk av tilleggsundersøkelser er avhenging av lymfomtype.

Histopatologisk utredning av malignt lymfom forutsetter representativ biopsi av affisert vev (helst lymfeknute der dette er tilgjengelig) og benmargsbiopsi og aspirat for immunhistologiske undersøkelser. Finnålsaspirasjonscytologi (FNAC) er kun unntaksvis indisert når det trengs et raskt foreløpig svar for behandling. FNAC skal alltid følges opp med en representativ biopsi for fullstendig typing av lymfomet. Der det ligger til rette for det anbefales kirurgisk biopsi fremfor nålebiopsi fordi det øker sjansen for representativt materiale og dermed for å oppnå korrekt diagnose. Flowcytometriske undersøkelser av blod og benmarg utfyller morfologisk undersøkelse av biopsi og aspirat, både med hensyn til hvorvidt sykdomsaffeksjon foreligger og eventuelt hvilken subtype. Visse typer lymfom er lettere å påvise med en teknikk fremfor en annen, avhengig av lymfomtype og graden av affeksjon. Flowcytometri er spesielt egnet ved småcellet lymfom i benmarg og blod. Hvilke undersøkelser som er indisert/nødvendig for de ulike diagnoser er varierer.

Biopsimateriale

WHO-klassifikasjonen bruker en multiparametrisk tilnærming til lymfomklassifikasjonen. Dette innebærer at morfologisk undersøkelse, immunfenotypisk undersøkelse, molekylærgenetiske, cytogenetiske, enkelte ganger virologiske og kliniske data kombinert danner det diagnostiske grunnlaget for lymfomtypen, eller snarere, lymfomentiteten.

F.eks.:

• Klonalitetsundersøkelse enten ved immunfenotyping eller molekylærgenetisk undersøkelse er absolutt nødvendig for å diagnostisere posttransplantasjonslymfoproliferativ sykdom
• Påvisning av Epstein-Barr virus er nødvendig for å diagnostisere ekstranodalt NK/T-celle­lymfom, nasal type
• Klinisk informasjon mhp mediastinal lokalisasjon er nødvendig for diagnosen mediastinalt (thymisk) storcellet B-celle lymfom

I og med at man ikke vet hvilke parametre som til slutt vil danne del av diagnose­grunnlaget ved forsendelse av vev til pato­logen, må vevet sendes på en standardisert måte sammen med relevante kliniske opplysninger.

Husk at jo større biopsi, jo bedre og raskere kommer man frem til en diagnose. Små biopsier resulterer ofte i ufullstendig undersøkelse og gjør det ofte nødvendig å rebiopsere (med tilsvarende forsinkelse av diagnose og behandling). Nålebiopsier bør derfor unngås så sant det er mulig.

En biopsi bør være så representativ som mulig. Ikke ta ut vev for diagnose kun fordi det er enklere å fjerne enn mer utbredt vevsaffeksjon på et vanskeligere tilgjengelig sted. I stedet, ta den biopsien som mest sannsynlig inneholder den mistenkte tumor. Ved generell perifer glandelsvulst er lyske­biopsi minst egnet for histologisk diagnos­tikk fordi lymfeknutene her oftere har reaktive forandringer enn i andre lokalisa­sjoner. Bruk av PET / CT kan være nyttig spesielt ved mistanke om transfor­masjon: biopsien tas fra område med høyest opptak.

Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses om til patologen

• Type vev
• Hensikten med undersøkelsen: diagnostisk prøve, oppfølging, mistanke om hematologisk sykdom
• Sykdommens lokalisasjon: lymfeknute, ekstranodal, splenomegali, hepatomegali, leukemi
• Sykdomsdebut
• Kort sykehistorie: organtransplantasjon, hepatitt C virus infeksjon, langvarig medikamentell behandling som f.eks. metotreksat, difenylhydantoin, immunsuppressiva
• Patologer bør alltid informeres om mulig smittefare: hepatitt virus, mykobakterier, HIV

Standard forsendelse av vev

Generelt bør biopsi for lymfomdiagnostikk tas tidlig på dagen og helt ikke på fredager på grunn av håndtering av ferskt materiale. Alt vev, med unntak av benmargsbiopsier (se nedenfor), bør fortrinnsvis sendes ufiksert til patologen. Åpningstider for laboratoriet bør verifiseres på forhånd. Rutiner vedrørende forsendelse, transportmedium, transportbeholder m.v. bør avtales med laboratoriet som skal motta prøven. Vevsbiten må ikke bli liggende uten væske, da vil den fort tørke ut og tape kvalitet både i forhold til morfologi og tilleggsanalyser. Vevsbiten legges i avkjølt Ringers væske eller annet transportmedium i en mindre beholder. Dersom materialet ikke forventes å nå frem til patologilaboratoriet innen 30 minutter, bør beholderen med vevsbiten holdes avkjølt på isbiter i egnet beholder (f.eks. termosflaske). NB! Tørris må ikke brukes. Dersom biopsi­materialet ikke vil rekke frem innen 24 timer etter biopsitakningen, bør man fiksere minst en halvdel av materialet i formalin, mens den annen del sendes ufiksert og nedkjølt som beskrevet ovenfor. Ved tvil om det er nok vev til å ta av en bit ferskt vev eller om dette vil komme frem til laboratoriet i tide, legges alt vevsmatariale direkte i formalin. I så tilfelle, bør kirurgen dele opp vevet i tynne skiver (ikke tykkere enn 3 mm) på langs for å sikre god fiksering. Se figur 6. Ved oppdeling må man være forsiktig slik at vevet ikke blir klemt.

Benmargsbiopsi

I prinsippet taes benmargsbiopsier kun for stadieinndeling av lymfomer, ikke for å stille en nøyaktig diagnose. For dette formål må annen type vev sendes. Det er flere grunner til dette: noen lymfomer forandrer morfologi når de affiserer benmarg, f.eks. kan follikulært lymfom ha et utseende som ser mer lavgradig ut i benmargen enn i lymfeknuten; dekalsifisering av benmargen (som er nødvendig del av fremføringen) begrenser mulighetene for ulike undersøkelser som er mulig å gjøre på annet biopsimateriale; det er ofte minimal lymfomaffeksjon slik at fullstendig typing med immunhistokjemi kan vise seg umulig. Unntak fra denne regelen gjelder for diagnostisering av de lymfomproliferative sykdommene som er primære i benmarg, så som KLL, myelomatose og lymfoplasmacyttisk lymfom.

Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses til patologen

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av vev

Benmargsbiopsien bør være stor nok, d.v.s. minimum 2 cm. I tillegg må man passe på ikke å klemme vevet ved biopsitaking. Biopsien bør sendes i egnet fikseringsmiddel. Laboratoriene bruker forskjellige fikseringsmidler, og man bør derfor ta kontakt med patologen som skal motta biopsien for informasjon vedr. fikseringsprosedyre.

Blod og benmargsutstryk

Se ovenstående vedr. benmargsbiopsi. Utstryk kan gi tilleggsinformasjon til benmargsbiopsien, særlig er den morfologiske vurderingen av småcellete lymfomer mer eksakt. F.eks. er diagnos­ti­sering av storgranulær T-lymfocyttleukemi svært vanskelig på benmargsbiopsien alene.

Relevant klinisk informasjon

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av utstryk

1. Bruk fettfrie objektglass. Legg en liten dråpe blod/benmarg på den ene enden av glasset. Når det gjelder benmarg, må man forsikre seg om at benmargselementer er inkludert. Enkelte ganger kan det hjelpe å skylle ut sprøyten i EDTA før man aspirerer. Dette kan hindre at aspiratet klumper seg før utstryket lages.
2. Dra glasset til å lage utstryket (slepet utstryksglass) mot dråpen i en vinkel på 30 grader til det berører blod/ benmargsdråpen. Blodet vil spre seg bak utstryksglasset ved hjelp av kapillarkraft, og man bør la det spre seg utover i glassets fulle bredde.
3. Dra utstryksglasset lett og raskt nedover glasset slik at det dannes en fin hale.
4. Lufttørk utstryket. Merk glasset med pasientens fulle navn (med blyant).
5. Fiksering med metanol er å anbefale ved forsendelse

Flowcytometrisk undersøkelse

Flowcytometrisk undersøkelse har to store fordeler: multiparametrisk immunfenotyping gir en mer eksakt immunfenotype av cellene. Dette er viktig dersom man ønsker å påvise koekspresjon av markører på samme cellepopulasjon. Et typisk eksempel på dette er påvisning av restriksjon for immunglobulin lett kjede i B-celle neoplasier. Teknikken er også mer sensitiv når det gjelder å påvise små tumorpopulasjoner.

Det anbefales sterkt at den flowcytometrisk ansvarlige selv vurderer morfologien av tilsendt materiale før det analyseres, eventuelt har mulighet for å få en morfologisk vurdering. Grunnen til dette er at man kan arbeide mer målrettet m.h.p. å bestemme antistoffpanelet som skal brukes flowcytometrisk. Dette vil i stor grad øke det utbyttet man kan få av undersøkelsen.

Relevant klinisk informasjon

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av prøvemateriale

1. Ta kontakt med den flowcytometrisk ansvarlige for nærmere retningslinjer, da disse kan være forskjellig fra laboratorium til laboratorium. Retningslinjene nevnt nedenfor er derfor generelle.
2. Generelt bør prøven inneholde minimum 5 ml blod eller benmarg, tilsatt konserveringsfritt heparin som antikoagulasjonsmiddel. Vær nøye med å blande aspirert materiale (særlig benmarg) og heparin slik at koagulering unngås. Hvis utstrykspreparatet vurderes et annet sted (kliniker eller patologilaboratorium), må man huske å sende ekstra lufttørket utstryk sammen med den flowcytometriske prøven.
3. Prøvene må ankomme laboratoriet senest 24 timer etter prøvetaking.
4. Der man ønsker å utføre flowcytometri av vev, må biopsien sendes ufiksert og nedkjølt.
5. Dersom annet biologisk materiale (eks pleuravæske) ønskes u.s. med flowcytometri, se under finnålsaspirasjon.

Finnålsaspirasjon

Finnålsaspirat kan undersøkes raskt, i motsetning til biopsier. Utbyttet er imidlertid såpass redusert sammenlignet med biopser at riktig WHO-klassifisering av lymfomet vanligvis ikke er mulig. Finnålsaspirasjon bør derfor være forbeholdt de tilfellene hvor det ønskes et foreløpig svar innen 24 timer, enten for rask behandlingsstart eller for en mer effektiv organisering av den diagnostiske utredningen av pasienten. Flowcytometrisk undersøkelse kan gi verdifull tilleggsinformasjon særlig for B-celle lymfomene. Finnålsaspirasjon bør alltid følges opp med biopsitaking.

Relevant klinisk informasjon

Se avsnitt over om Biopsimateriale.

Standard forsendelse av prøvemateriale

1. Ta kontakt med cytologen/den flowcytometrisk ansvarlige for nærmere retningslinjer, da disse kan være forskjellig fra laboratorium til laboratorium. Retningslinjene nevnt nedenfor er derfor generelle. Utstryk fikseres før forsendelse.
2. Dersom man i tillegg til de lufttørkete utstrykene skal sende materiale til flowcytometrisk undersøkelse, bør dette sendes i RPMI-væske (kfr. flowcytometrisk undersøkelse). Send alltid lufttørket utstryk sammen med prøven (se ovenstående).
3. Prøvene må ankomme laboratoriet senest 48 timer etter prøvetaking, og helst innen 24 timer.

Cytogenetiske undersøkelser

Dette inngår ikke som rutineundersøkelse for de fleste tilfelle av maligne lymfomer, men bør utføres ved mistanke om lymfoblastlymfom. Mange typer av malignt lymfom karakteriseres ved spesifikke kromosomavvik, og påvisning av slike kan avklare en ellers vanskelig diagnose.

Dette er krevende og utføres foreløpig bare ved Avdeling for genetikk, Oslo Universitets­sykehus, Radiumhospitalet (vev, blod og benmarg) og ved Avdeling for genetikk, Haukeland Universitetssykehus (blod og benmarg). En vellykket undersøkelse kan avklare om en neoplastisk prosess foreligger eller ikke, og kan, ved påvisning av spesifikke kromosomavvik være av stor betydning for diagnose og behandlingsvalg.

Spesifikke immunhistokjemiske og karyotypiske trekk for de viktigste lymfomtyper er angitt under kapitlet om behandling.

Enkelte av de forandringene som påvises ved de tradisjonelle cytogenetiske undersøkelsene kan også påvises ved molekylærgenetiske metoder (PCR, FISH f eks ved t(8;14) ved Burkitt lymfom). I tillegg til translokasjoner kan disse metodene også påvise monoklonalitet. Metodene utføres ved flere patologiske laboratorier.

Relevant klinisk informasjon

Rekvisisjon for kromosomundersøkelse kan fås ved henvendelse til Laboratorium for cytogene­tikk Avdeling for Patologi Det norske radiumhospital HF eller tilsvarende ved Haukeland syke­hus HF. Ufullstendige kliniske opplysninger kan vanskeliggjøre analysen og gi et dårligere svar tilbake. Se for øvrig ovenstående vedr. biopsimateriale.

Standard forsendelse av prøvemateriale

Veiledning for innsendende lege/sykehus for kromosomundersøkelse av benmarg, blod og vev samt tilsending av transportrør med medium kan fåes ved henvendelse til laboratoriet som skal utføre undersøkelsen, se ovenfor. Cytogenetisk undersøkelse av vev foretas som nevnt kun ved Det norske radiumhospital. Prøver mottas mandag–torsdag. Prøver mottatt til andre tider kan ikke tas hånd om optimalt. Patologen bør ordne forsendelse av vevet til cytogenetisk undersøkelse siden han har oversikt over vevets totale størrelse og hvor mye vev som er nødvendig for de ulike diagnostiske undersøkelsene. Blod- eller benmargsprøve sendes så snart som mulig på transportrør ved romtemperatur (bruk termos vintertid) til Laboratorium for Cytogenetikk, helst slik at den er laboratoriet i hende samme dag senest en time før arbeidsdagens slutt.

CT- og ultralyd-undersøkelser

CT er fortsatt standard-undersøkelsen ved utredning og kontroll av maligne lymfomer hos voksne og brukes i de fleste tilfeller. Der det utføres PET/CT som evaluering under pågående – eller etter avsluttet behandling, anses ikke ordinær CT å være nødvendig.

CT Collum/thorax/aksille

• som regel gjøres dette ved både HL og NHL.
• vurder å supplere med MR eller ultralyd ved mistanke om affeksjon av thoraxveggen eller perikard.

CT Abdomen/bekken

• Dette er standard undersøkelse ved utredning av lymfomer.
• PET/CT, eventuelt ultralyd lever/milt /paraaortale rom eller MR gjøres i tillegg ved HL (bør også vurderes ved NHL) eller ved uklare funn på CT abdomen. To modaliteter kan ofte supplere hverandre og gi tilleggsinformasjon (eks PET/CT, CT/UL, CT/MR eller MR/UL).

MR-undersøkelser

Dette anbefales istedenfor CT hos barn og ungdom for å unngå unødvendig strålebelastning. Det er også aktuelt ved spesielle lokalisasjoner som lymfom i CNS.

PET/CT ved lymfom

PET/CT-undersøkelse har de seneste årene kommet inn som en viktig modalitet for diagnostikk og måling av behandlingseffekt(Juweid & Cheson, 2005, 2006) ved lymfomer. For rutinebruk er det radioaktivt merket glukose (Fluoro-deoxy-glucose, FDG) som er den aktuelle «tracer». FDG-PET er i utbredt bruk internasjonalt. I motsetning til CT og MR er PET/CT en funksjonell undersøkelse som måler opptak av glukose i vev og i stor grad kan differensiere mellom aktivt tumorvev og nekrose/fibrose. En rekke studier viser at PET har høyere sensitivitet og spesifisitet en annen billeddiagnostikk, som CT og MR, både ved Hodgkin og non-Hodgkin lymfomer. Det er imidlertid en ikke ubetydelig andel falskt positive funn og denne andelen øker hvis indikasjonen er svak/uklar. Positive funn bør som regel bekreftes med biopsi. Basert på foreliggende dokumentasjon har Norsk lymfomgruppe utarbeidet følgende anbefalinger for bruk av PET/CT ved lymfom:

• For korrekt stadieinndeling for alle med HL
• Ved aggressivt NHL der man er i tvil ved tradisjonell diagnostikk.
• Ved indolente NHL for å dokumentere begrenset stadium.
• Ved restforandringer etter fullført kjemoterapi ved utbredt stadium av HL og aggressivt NHL, der man er i tvil om dette representerer aktivt tumorvev eller ikke.
• Ved mistanke om progresjon under terapi eller residiv etter terapi ved aggressivt NHL og HL, der tradisjonell diagnostikk ikke kan avklare spørsmålet
• Ved residiv av HL og aggressivt NHL der det anses som viktig å nøyaktig definere lokalisasjon/utbredelse av sykdommen
• Interim PET/CT analyse etter 2 kurer ved Hodgkin lymfom uansett stadium basert på resultater fra randomiserte studier som dokumenterer respons-adaptert behandling (Andre et al., 2017; P. Johnson et al., 2016). Dersom interim PET er negativ, er det nok å gjøre en CT eller MR ved slutt av behandling.

PET anbefales ikke brukt rutinemessig ved oppfølging av pasienter som har fullført terapi. Det understrekes at man bør benytte PET primært for pasienter der resultatet vil få behandlingsmessige konsekvenser.

Eksplorativ laparatomi / laparaskopi

Aktuelt dersom ovennevnte undersøkelser (spesielt ved HL) etterlater tvil om sykdomsstatus i abdomen, og der en avklaring av dette vil få vesentlige terapeutiske konsekvenser. Eksplorativ laparatomi, eventuelt laparaskopi er også aktuelt der sikker diagnose ikke kan stilles på annen måte, eksempelvis ved ultralydveiledet biopsi.

Trucutbiopsier kan være utilstrekkelig til å stille diagnoser som Hodgkin lymfom og til å gradere follikulære lymfomer, inkludert en avklaring om et follikulært lymfom har transformert til et diffust storcellet B-cellelymfom.

Ved henvisning til kirurgisk avdeling spesifiseres hva som ønskes utført (eks splenektomi, biopsi av organ, glandler, merking av resesert vev med klips før strålebehandling osv) og på hvilken måte materialet skal sendes til histologisk u.s.

Spinalpunksjon

Dette utføres ved lymfoblastisk lymfom og Burkitt lymfom uansett stadium, ved andre aggressive NHL som etter nasjonale retningslinjer bør få CNS-profylakse (se eget avsnitt), ved klinisk mistanke om CNS affeksjon og ved primære CNS lymfomer. Prosedyren bør ikke utføres før behandlingsstart ved aggressive NHL med leukemisering grunnet fare for kontaminasjon av tumorceller til CNS. Undersøkelser som bør gjøres er kvantitering av glukose og protein, celletall og cytologi. Flowcytometri og ev PCR viser seg å være den beste metoden for å påvise selv små klonale populasjoner av maligne celler i spinalvæsken og kan anbefales utført der det ligger til rette for dette, selv ved normalt celletall. Man anbefaler bruk av konserveringmiddel (eks Transfix^®) der det vil ta flere timer før prøven kan analyseres (kan ikke brukes for cytologisk undersøkelse).

Endoskopier

Dette vurderes utført ved affeksjon av Waldeyers ring og ved primær ekstranodal sykdom med sikker eller mistenkt affeksjon av gastro-intestinaltraktus. Endoskopi bør i tillegg vurderes utført ved mantelcellelymfomer og marginalsonelymfomer avhengig av klinikk.

ØNH-undersøkelse

Vurderes utført ved HL og NHL med affeksjon av lymfeknuter på hals og ØNH-området for øvrig og ved lymfomer som er lokalisert til gastrointestinal (GI)-traktus.

Tannlege

Pasienter som skal strålebehandles mot munnhule eller gjennomgå kjemoterapi som forventes å kunne gi alvorlig benmargssuppresjon bør undersøkes av tannlege med tanke på sanering av infeksjonsfoci. Pasientene skal samtidig instrueres og gis råd vedrørende tannhygiene.

Hjerte-, lunge og nyrefunksjonsundersøkelser

Pasienter som skal gjennomgå belastende kjemoterapi og/eller strålebehandling, bør få undersøkt funksjonen til organer som er utsatt før behandlingsstart. Aktuelle problemstillinger der funksjonsundersøkelser er aktuelt er spirometri før full ABVD eller BEACOPP kjemoterapi (bleomycin er lungetoksisk i høye doser), hjertefunksjonsundersøkelse (MUGA scintigrafi eller ecco-dopler u.s.) hos eldre pasienter før CHOP kjemoterapi (doksorubicin er hjertetoksisk i høye doser) og renografi med glomerulær filtrasjonsrate før strålebehandling mot retroperitoneum der deler av nyrene kommer med i strålefeltet.

Nedfrysing og lagring av sæd

Menn som skal ha kjemoterapi eller strålebehandling under diafragma, må informeres om mulighetene for sædbanking. Dersom det er aktuelt, bestilles time på Kvinneklinikken, OUS eller St. Olavs Hospital. Lagret sæd blir automatisk destruert når pasienten fyller 55 år eller ved dødsfall.

Uttak og nedfrysing av ovarialvev med tanke på senere assistert befruktning

Ovarialfunksjon og fertilitet hos kvinner med lymfom kan allerede være redusert på diagnosetidspunktet(Lekovich et al., 2016). Risiko for ovarialinsuffisiens er for øvrig avhengig av pasientens alder i tillegg til forventet behandling. Alder og type kjemoterapi er viktigste vurderingskriterium i forhold til risiko for fertilitetstap og mulig gevinst av fertilitetsbevarende behandling. Ovarial/fertilitetsbevarende tiltak hos kvinner <40 år bør alltid vurderes dersom behandlingsintensjon er kurativ eller ved lavgradig maligne lymfomer med forventet langt behandlingsfritt intervall.

*40-60 % risiko(Anderson et al., 2018; Behringer et al., 2013; Behringer et al., 2010; Carter et al., 2006; Lambertini et al., 2020; Meissner et al., 2014; Meissner et al., 2015; Schüring et al., 2018)

Behandlingsregimer der eksisterende kunnskap omkring gonadotoksisitet er mangelfull: 

• Bendamustin; i egenskap av alkylerende cytostatika kan gonadotoksisitet forventes.
• Blokk kurer ad modum GMALL-02 protokollen. Dette er en mindre aktuell problemstilling da behandlingsstart ikke kan utsettes og ovarialvev ikke kan transplanteres pga risiko for kontaminasjon av maligne celler. For disse kvinnene kan GnRH vurderes.

Oophoropexi

Ved strålebehandling mot bekkenregionen vurderes kirurgi der ovariene plasseres utenfor strålefeltet (oophoropexi).

Uttak og nedfrysing av ovarialvev med tanke på senere assistert befruktning

I samhandling mellom pasient, fertilitetslege og onkolog kan nedenfor stående fertilitetsbevarende tiltak vurderes. Metodene 1) og 2) forutsetter utsettelse av behandlingsstart med 2 – 3 uker, mens 3) kan utføres i løpet av kort tid(Lambertini et al., 2020; Oktay et al., 2018). Ved aggressiv lymfekreftsykdom må forsinkelse av terapi og morbiditet ved prosedyren veies mot forventet fremtidig nytte.

1. Nedfrysing av ubefruktede oocytter (egg): Kvinnen får gonadotropinstimulering for å øke antall modne egg som høstes ved transvaginal ultralydveiledet punksjon og lagres.
2. Nedfrysing av befruktede agg (embryo): Stimulering og høsting som ved 1), befruktning utenfor kroppen og langtidslagring av embryo.
   • Nedfrysing av ubefruktede egg og embryo kan utføres ved fertilitetsklinikker, og fødselsrate er henholdsvis mellom 30 og 40 %. Fødselsrate avhenger av antall lagrede oocytter og alder </> 35 år(Lambertini et al., 2020).
3. Nedfrysing av ovarialvev: Prosedyren innebærer unilateral ooforektomi, nedfrysing og langtidslagring av eggstokkvev. Ved behov tines og transplanteres eggstokkvevet i gjenværende eggstokk, hud eller fritt i bukhulen for senere hormonstimulering og assistert befruktning. Veiledende aldersgrensen ved uttak er 35 år.
   • Risikoen for kontami­ne­ring av vev med lymfomceller kan være tilstede ved Burkitt lymfom og ved leukemisering. Prosedyren er derfor uaktuell ved disse tilstandene. Risikoen ansees som liten ved Hodgkin lymfom og begrensede stadier av andre lymfomer (Bastings et al., 2013).
   • Unilateral ooforektomi kan redusere spontan fertilitet(Wilkosz, Greggains, Tanbo, & Fedorcsak, 2014), og nedfrysing av eggstokkvev anbefales kun ved betydelig risiko for kjemoterapi-indusert infertilitet (> 50 %)(Nasjonal behandlingstjeneste for fertilitetsbevarende behandling med autologt ovarialvev. ).
   • Suksessrate etter tilbakesetting av eggstokkvev er ~40 %(Lambertini et al., 2020). Det er født >180 barn på verdensbasis ved bruk av denne metoden per 2020 (Lambertini et al., 2020), også flere i Norge. Behandlingen utføres ved Reproduksjonsmedisinsk seksjon, OUS(Nasjonal behandlingstjeneste for fertilitetsbevarende behandling med autologt ovarialvev. ).

Regelverk: Tilgang til nedfrysing av egg, embryo eller eggstokkvev reguleres i bioteknologiloven. Nedfryste befruktede egg skal oppbevares til kvinnen er fylt 46 år, evt kortere ut fra virksomhetens ressurs- og nyttehensyn. Ubefruktede egg og eggstokkvev kan oppbevares så lenge det er behov for det, og det anses som medisinsk forsvarlig, i praksis til kvinnen er 45 år gammel. Lagrede egg, embryo og eggstokkvev kan kun settes tilbake til kvinnen som har avgitt vev. Ved pasientens død skal materialet destrueres. Dette følger av bioteknologiloven § 2-16.

Medikamentell ovarieproteksjon med GnRH agonist

GnRH agonist skal ikke velges fremfor dokumentert fertilitetsbevarende tiltak da dokumentasjon blant lymfompasienter er begrenset og motstridende (Behringer et al., 2012; Behringer et al., 2010; Demeestere et al., 2016; Oktay et al., 2018). I tilfeller der cryopreservasjon av egg, embryo eller eggstokkvev ikke er aktuelt kan GnRH agonist vurderes (Lambertini et al., 2020). Kontinuerlig behandling med GnRH agonistersupprimerer eggstokkens funksjon og kan muligens forebygge tap av ovarialreserve. Behandlingen bør starte 1–2 uker før oppstart av kjemoterapi og gis slik at effekten varer 1-2 uker etter siste kur. Anbefalt regime er goserelin 3,6 mg hver 4. uke. Oppstart med GnRH agonist må avventes hvis pasienten skal til nedfrysing av egg eller eggstokkvev.

Selv om antall nye tilfeller av lymfom (non-Hodgkin og Hodgkin lymfom) i Norge fortsatt er lavt i forhold til de store kreftsykdommer som ca. mammae, ca. prostatae, lungekreft og colorektal kreft, er det mange som lever i Norge etter kurert sykdom eller med indolent sykdom som har stor risiko for progresjon, tilbakefall eller seneffekter av behandling. Allmennpraktikeren ser disse pasientene med jevne mellomrom. De trenger diagnostisering, oppfølging under behandling, kontroller og eventuelt palliativ behandling. Mange er unge ved diagnosetidspunktet og forventes å leve lenge.

Diagnostisering, valg av behandling og initiale oppfølging etter ferdigbehandlet sykdom, er nå så avansert og spesialisert at det i stor grad overlates til de største sykehusene i landet. Detal­jene rundt de enkelte behandlingsregimene er beskrevet i øvrige kapitler i denne handlings­planen, men er for omfattende for daglig bruk i allmennpraksis. Det er derfor her laget et eget kapittel som omhandler allmennlegens rolle i pasientforløpet til lymfompasienter med vekt på henvisningsrutiner, samhandling med sykehus under aktiv behandling, sosial­medisinsk oppfølging og oppfølging av ferdigbehandlede pasienter. Kapittel Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling og Kontroll, oppfølging og rehabilitering er viktige støtte­kapitler i denne samhandlingen.

• Henvise de rette pasientene til utredning ut fra anamnese, symptomer og funn. Ved begrunnet mistanke om lymfom som definert under kapittel Forløpstider ved lymfom skal pasientene henvises til utredning i pakkeforløp i regi av onkolog/hematolog og koordinert av forløpskoordinator.
• Støttesamtaler underveis i behandlingen (mange unge pasienter og unge familier). Primærlegens kunnskap om geografi, familierelasjoner, arbeidsmuligheter, organisering av hjemmetjenesten etc. er viktig med tanke på lokalt hjelpebehov og tilbud. Veiledning i sosiale og trygdemedisinske rettigheter ikke bare under aktiv sykdom, men også i rekonvalesensfasen.
• Delta sammen med 2. linjetjenesten i overvåkning av hematologiske parametere under cytostatikabehandling.
• Fange opp bivirkninger under cellegift og strålebehandling både i aktiv behandlingsfase og senskader. Stråleskader, stoffskifte, parestesier, kronisk fatigue, plager fra muskel og skjelett osv omtales i kapittel Kontroll, oppfølging og rehabilitering.
• Overta oppføling i henhold til fastlagt skjema etter at kontrollene ved sykehus er avsluttet. Ved disse kontrollene er overvåking med tanke på utvikling av senskader og andre følger av sykdommen eller behandlingen sentrale, samt overvåking av residiv. I tillegg må primærhelsetjenesten bistå med revaksinering der dette er anbefalt.

Indolente (tidligere lavgradige) maligne non-Hodgkin lymfomer er ofte utbredt til mange lymfeknutestasjoner og/eller benmarg og vokser gjerne langsomt. Aggressive (tidligere høygradige) non-Hodgkin lymfomer utvikler seg ofte raskt. Hodgkin lymfom kan variere både i utbredelse og aggressivitet.

B-symptomer

• Nattesvette: gjentatt kraftig nattesvette siste måned.
• Feber: persisterende eller residiverende feber >38 siste måned uten kjent annen årsak.
• Vekttap: mer enn 10 % siste 6 måneder.

Andre symptom/funn

• Slapphet med eller uten samtid anemi.
• Infeksjonstendens med eller uten samtidig leukopeni. Ikke sjelden er residiverende infeksjoner uten bedring noe om går forut for lymfommistanken.
• Forstørrede lymfeknuter, ofte på hals, i aksiller og lyske. De maligne lymfeknutene er ofte fastere og uømme i forhold til de reaktive.
• Forstørret milt og eller lever forekommer, men er sjelden.
• Ved tumor i andre organer enn lymfeknute (ekstranodal organaffeksjon), vil lokalsymptom derfra dominere. Vanligst er GI traktus og ØNH. Testis, CNS og skjelett er andre mulige lokalisasjoner.
• Krafttap, vannlating og avføringsproblemer samt sensibilitetsforandringer kan indikere medullaaffeksjon.
• Dyspnoe forekommer.
• Hudkløe forekommer.

Laboratoriefunn

• Infeksjonsparametre som SR og CRP er ofte forhøyet
• LDH ofte forhøyet (spesielt aggressive non-Hodgkin Lymfom)
• Anemi, leukopeni / lymfocytose, trombocytopeni
• Organspesifikke funn som høy kreatinin og bilirubin

NB. Pasienter med lymfom går ofte lenge med mistanke om residiverende infeksjoner og får ulike antibiotikakurer uten forventet bedring. Da bør lymfommistanken skjerpes og vi må være liberale med henvisning til lymfeknutebiopsi eller cytologi der det er mulig. Alternativer er utredning ved ØNH avdeling, indremedisinsk avdeling eller barneavdeling avhengig av problematikk.

Radiologiske undersøkelser kommer i 2. rekke for å unngå tidsspill av lymfom-diagnose med mulig kurasjon.

Pasienter som har forstørrede lymfeknuter (> 2 cm) uten annen forklaring med eller uten allmenn-symptomer eller der radiologiske undersøkelser eller histologisk undersøkelser gir sterk mistanke om lymfom, skal henvises til sykehus med kompetent hematolog eller onkolog for inklusjon i pakkeforløp. En koordinert utredning med biopsi, radiologiske undersøkelser og benmargsundersøkelse med mer vil bli gjennomført.

Henvising til punksjoncytologi av forstørret lymfeknute alene vil ofte forsinke diagnostiseringen av maglinge lymfomer, da prøvene kan være falsk negative (ved Hodgkin lymfom og ved lavgradige lymfomer). Man bør da henvise direkte til biopsi.

Alle med forstørrede lymfeknuter i allmennpraksis kan ikke henvises. Ømme, lett forstørrede lymfeknuter submandibulært forbundet med tonsilitt eller tilsvarende i aksillen ved follikulitt, kan være normale funn. Er de store (over 1,5 cm), må de kontrolleres etter ca 2 uker. Supraclavikulær lokalisasjon av lymfeknuten øker sjansen for malignitet i forhold til tilsvarende forstørrede knuter som sitter høyere på halsen.

Hvis allmennsymptomene dominerer det kliniske bildet, er det naturlig å henvise til indremedisinsk poliklinikk. Barn henvises barneavdeling. Her må en bruke skjønn og tilpasse lokal praksis.

Under aktiv behandling

Når allmennlegen har fått epikrise med plan for aktuell behandling fra sykehus, bør første konsultasjon hos primærlegen finne sted. Man vil da gå gjennom epikrisen med pasienten, sikre at innholdet er forstått, samt legge en plan for rutinekontroller / hematologisk overvåkning hos allmennlegen mellom cytostatikakurene og repetere alarmsymptomene. Hvis avstanden til behandlende sykehus er stor, vil dette kunne hindre bomturer til sykehus hvis blodverdien er for lave til ny kur.

NB! Ta alltid kontakt med behandlende avdeling før kur utsettes eller behandlingsplan fravikes!

Infeksjonsovervåking og påvisning av neutropen feber er viktig. Leukocyttallet er typisk lavt 7–14 dager etter kur (nadirfasen). Pasienter med feber kombinert med neutrofile under 0,5 skal innlegges og behandles som sepsis.
Allmennlege må kunne justere smertebehandling, kvalmebehandling, og håndtere lokale stråleskader i hud.

Se nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, 2015).

Økt risiko for tromboembolisk sykdom hos kreftpasienter

Kreftsykdom i seg selv regnes som høyrisikotilstand for tromboser, men også andre kliniske tilleggsrisikofaktorer må vektlegges når en vurderer om profylakse med lavmolekylært heparin skal iverksettes. Pasienter som er antikoagulert kan og skal som regel fortsette med antikoagulasjon, men warfarin bør som regel skiftes til lavmolekylært heparin eller direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler (DOAK) under pågående cytostatikabehandling. Cytostatika vanskeliggjør muligheten for å holde INR i terapeutisk område pga interaksjoner samt at blødningsrisikoen øker ved eventuell utvikling av trombocytopeni. Enkelte pasienter med for eksempel kreft i GI-traktus kan ha økt blødningsrisiko. Skjønn ut fra totalsituasjonen må utvises, og man kan også vurdere om en kort behandlingspause er det beste og minst risikofylte (eksempler er primærprofylakse ved atrieflimmer eller «gamle» tromboemboliske hendelser). Ved tvil om indikasjonen for videre antikoagulasjon kan indremedisiner eller hematolog konsulteres.

Fatigue

Fatigue er en tilstand alle allmennleger bør kjenne til spesielt i relasjon til kreftpasienter som får stråleterapi eller cytostatika. Tilstanden karakteriseres ved en subjektiv følelse av økt ubehag og nedsatt funksjonskapasitet pga redusert energi. Det økte ubehaget og den nedsatte funksjonskapasiteten oppleves som en tretthet eller svakhet som ikke forsvinner ved hvile eller søvn. Fatigue under behandling er svært vanlig, men kan vedvare etter behandling i mange år, da som kronsik fatigue, hos en hel del.

Vi har ikke gode data på hvor hyppig dette er og hva som er beste behandling, men fatigue beskrives av kreftpasienter som den mest belastede behandlingsrelaterte plage til selve kreftsykdommen og er antagelig svært vanlig. I norske undersøkelser ser det ut som om ferdigbehandlede pasienter med Hodgkin lymfom er spesielt utsatte (Loge et al., 1999).

Et lett treningsprogram ser ut til å være viktig for å bryte den onde sirkelen av symptom som oftest er årsak til at ferdigbehandlede, friskmeldte kreftpasienter likevel ikke kommer seg tilbake i full jobb.

Etter avsluttet behandling i sykehus

Revaksinasjon

Etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) (kapittel Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte) bør pasientene gjennomgå full revaksinering etter 12 mnd (stivkrampe, difteri og polio). Pneumokokkvaksine settes etter 1 år og seinere ca. hvert 5. år avhengig av målbart serumantistofftiter. Levende og perorale vaksiner bør unngåes i 2 år etter HMAS (omtales i kapittel Retningslinjer for vaksinasjon, avsnitt om Autolog og allogen stamcelletranslantasjon og kapittel Kontroll etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte). Influensavaksinering kan gis etter skjønn og de generelle anbefalinger fra Folkehelsa. Vaksinering etter HMAS (og i forbindelse med splenektomi) dekkes nå gjennom blåreseptordningen, § 4.3.

Overføring av kontrollene til primærhelsetjenesten

Fellesnevneren for oppfølging og kontroll i allmennpraksis av lymfompasienter som er behandlet for Hodgkin lymfom og aggressive non-Hodgkin lymfomer uansett tidspunkt etter avsluttet kontroll i sykehus, er vektlegging av behandlingsrelaterte bivirkninger (med spesielt fokus på pasienter etter store strålefelt).

For mange lymfompasienter vil det være aktuelt å overføre disse til 1. linjetjenesten før det er gått 5 år. Oppfølging vil fremkomme i epikrise og følger i hovedsak retningslinjer angitt i kapittel Kontroll, oppfølging og rehabilitering. Pasienter som har fått strålebehandling mot bryst- eller halsregionen følges spesielt opp med tanke på strålebivirkninger, spesielt hjerte- og karsykdom, sekundær cancer (brystkreftscreening for unge kvinner) og hypothyreose også etter at det er gått 10 år fra behandling. Helsedirektoratet har utgitt en brosjyre med informasjon og anbefalinger i denne situasjonen. Allmennpraktiker kan vurdere behov for henvisning til spesialisthelse­tjenesten ved mistanke om slike alvorlige seneffekter.

Lymfompasientene kontrolleres årlig i allmennpraksis. Indolent non-Hodgkin lymfom kan gi seine residiv mens Hodgkin lymfom og aggressivt non-Hodgkin lymfom sjelden residivierer etter 5 år. Senskader som hypotyreose, sekundær cancer, fibroseskader i muskulatur, hjerte og lunge er viktige. Se kapittel Kontroll, oppfølging og rehabilitering for oppfølging av pasienter som har fått stråleterapi mot hals og/eller mediastinum.

Klinisk undersøkelse: Bør omfatte blodtrykksmåling, palpasjon av lymfeknutestasjoner, palpere lever og milt samt lytte på hjerte og lunge. Halskar bør auskulteres dersom disse var med i strålefelt. Strålefelt inspiseres, og tegn til lokale residiv vurderes.

Blodprøvetakning: Hb, Leuk med diff, Trc, SR, LDH, kolesterol, TSH og FT4 inngår som standard (bilirubin, kreatinin, urin stiks, ALAT, ALP, ASAT vurderes på indikasjon).

https://unn.no/fag-og-forskning/regional-kompetansetjeneste-for-lindrende-behandling-lindring-i-nord/handbok-i-lindrende-behandling

Her ligger «Lindring i Nord» som er en meget nyttig håndbok i Lindrende behandling utgitt ved onkologisk avdeling UNN med overlege Tone Nordøy.

«Kreft i allmennpraksis» er utgitt av praksiskonsulentordningen ved UNN, kreftavdelingen ved Eldrid Liljedal. Den omhandler generelle nyttige tips innenfor kreftomsorgen i allmennpraksis alt fra trygderettigheter, informasjonskilder, stråleskader, hudpleie av hud i strålefelt, akutte onkologiske tilstander (for eksempel: tverrsnittlesjoner, hyperkalsemi osv) samt prosedyrer ved gjennomføring av cytostatikabehandling i allmennpraksis (revidert 2016).

På kreftforeningens nettsider ligger mye pasientrettet informasjon https://kreftforeningen.no. Kreftforeningen har også mange gode brosjyrer for ulike kreftformer som kan bestilles. Dette gjelder også hefte om trygdemedisin, «håndbok for foreldre med kreftsyke barn», «når foreldre dør», «mor eller far har kreft» osv.

Lærebøker

Pasienter med lymfom er en sammensatt gruppe som består av mange yngre pasienter. Flere er skoleelever/studenter som er i starten av sitt yrkesliv og voksenliv. Mange er i yrkesaktiv alder og er foreldre til barn under 18 år. Det betyr at de er i en sårbar livssituasjon der sykdom og behandling får konsekvenser både for pasientens og familiens dagligliv. Det kan bety følelsesmessige reaksjoner som krise, sorg, angst og depresjon, innvirkning på relasjonelle forhold (ektefelle, barn og sosialt nettverk), på utdannelse/arbeidsliv, på økonomi og levekår, samt åndelige og eksistensielle forhold (Holland et al., 2005). Kreft omtales ofte som en familiesykdom da hele familien blir sterkt berørt. I de senere årene har pårørendes situasjon, spesielt barn som pårørende, fått betydelig oppmerksomhet både i forskning og i klinikken. I henhold til ny § 10 i Lov om Helsepersonell er helsepersonell pålagt å bidra til å ivareta behovet for informasjon og nødvendig oppfølging av barn av foreldre med alvorlig somatisk sykdom.

Hvilke psykososiale bekymringer/problemer som kan oppstå vil være avhengig av

• Sykdommens alvorlighetsgrad
• Behandlingens varighet
• Om behandlingen har kurativt eller palliativt siktemål
• Pasienten/familiens nettverk og ressurser

I behandlingstiden vil pasienten ofte ha kontakt med flere behandlingsinstanser som region­sykehus, sentralsykehus, lokalsykehus (her både sengeposter og poliklinikker), samt primærhelse­tjenesten gjennom fastlege og hjemmebaserte tjenester. Dette stiller store krav til samhand­ling og formidling av informasjon mellom instansene. Mange pasienter opplever det forvir­rende og uklart hvem som egentlig har ansvaret i behandlingsperioden som ofte strekker seg over mange måneder. De psykososiale hjelpebehovene og tiltak som blir iverksatt på de ulike nivåene, blir ikke systematisk formidlet i epikriser og sykepleierapporter. Her er det et betydelig forbedringspotensial (se avsnitt om utskrivning).

Det bør allerede på diagnosetidspunktet gjøres en psykososial kartlegging av pasienten og familiens situasjon. Målsettingen er å:

• Forebygge at problemer oppstår ved informasjon, råd og veiledning om mestringsstrategier, om aktuelle rettigheter og offentlige hjelpe- og støtteordninger
• Fange opp risikopasienter/familier
• Avdekke behov for hjelp (følelsesmessig, praktisk, økonomisk, fysisk, tilbud til pårørende)
• Avklare behov for individuell plan
• Etablere kontakt med aktuelle hjelpeinstanser i pasientens hjemkommune

Sosionomer i sykehus vil være aktuelle fagpersoner til å foreta en slik kartlegging. De har spiss­kom­petanse og bred kunnskap om rettigheter, hjelpe- og støtteordninger og kan gi adekvat informasjon, råd og veiledning. Sosionomer har også kompetanse i nettverk- og familiearbeid, kunnskap om lovverk og erfaring i å bruke de ulike velferdsinstanser i kommunene.

Det kommunale hjelpeapparatet er til dels svært oppdelt med forskjellig organisering. Det er derfor nødvendig å undersøke og til dels skreddersy hjelpetilbudet for den enkelte pasient.

Kommunene har i dag flere ordninger for å bedre samhandlingen, som koordinatorstillinger, dannelse av faglige nettverk og ansvarsgrupper som synes å fungere bra og gir bedre kreftomsorg.

Det er viktig å ha både et kortsiktig og et langsiktig perspektiv for det psykososiale arbeidet. Allerede på diagnosetidspunktet bør en ha tanker/planer for pasientens rehabilitering og tiltak som skal til for at pasienten og familiens skal komme best mulig tilbake til dagliglivet. Forskning og erfaring viser at alvorlig sykdom og langvarig behandling kan skape utfordringer i forhold til jobb, skole og studier. Det psykososiale arbeidet forutsetter tverrfaglig samarbeid. Aktuelle yrkesgrupper i tillegg til behandlingspersonalet som lege, sykepleier kan være sosionom, fysioterapeut, ergoterapeut, ernæringsfysiolog, psykiater, psykolog, psykiatrisk sykepleier og prest.

Det er en forutseting at det psykososiale arbeidet er et tilbud og at det utføres ut i fra pasienten og familiens ønsker og behov (brukerperspektivet)

Utsatte pasientgrupper som bør få tilbud om psykososial kartlegging:

• Unge pasienter under 18 år
• Ungdom/studenter over 18 år
• Pasienter med omsorg for barn/ungdom under 18 år
• Pasienter som er selvstendig næringsdrivende, spesielt enmannsforetak
• Pasienter med svakt sosialt nettverk
• Pasienter som tidligere har hatt store psykososiale belastninger
• Pasienter med tilbakefall av sykdommen
• Pasienter med sammensatte behov som trenger et tverrfaglig behandlings- og rehabiliteringsopplegg (Individuell plan)

Viktige rettigheter/hjelpeordninger

NAV: Består av tidligere Trygdeetat, Aetat (arbeidskontor) og Sosialetat. Etatene har felles kontor og felles internettsider som inneholder alle tilbud, lovverk, skjemaer etc. www.nav.no

Grunn- og hjelpestønad

Det er en utbredt oppfatning at grunn- og hjelpestønad er en rettighet ved kreftsykdom. Disse rettighetene er imidlertid begrenset til spesielle utgifter og situasjoner med et varighetskrav på 2–3 år.

Grunnstønad: Skal dekke helt eller delvis visse typer ekstrautgifter som har oppstått pga. sykdommen og som friske personer ikke har. Ekstrautgiftene må være løpende (ikke engangsutgift) og det er svært begrenset hvilke utgifter som dekkes. De viktigste ekstrautgiftene er til transport, telefon, støttebandasjer/strømper, ekstra slitasje på klær/sengetøy. Utgiftene og behovet må dokumenteres nøye og må overstige minimumssats.

Hjelpestønad: Hjelpestønad kan ytes til særskilt pleie-, omsorgs- og tilsynsbehov ved sykdom. Det er et vilkår at det foreligger et privat pleieforhold, dvs. at det er de pårørende som utfører det. Ved vurdering av hjelpebehovet kan det også legges vekt på stimulering, opplæring og trening som utføres i hjemmet. Søknadsskjema og mer utførlig omtale av grunn- og hjelpestønad i Folketrygdlovens kap. 6, www.nav.no

Alvorlig sykdom hos barn/ungdom under 18 år: Ved alvorlig sykdom har foreldrene rett til pleiepenger (tilsvarer sykepenger opptil 6 G) i henhold til folketrygdloven § 9‑11. Eget søknadsskjema NAV 09–11.05, «Legeerklæring ved krav om pleiepenger ved barns sykdom».

Barn/ungdom med kreft sykdom kan ha krav på grunnstønad og forhøyet hjelpestønad etter ovennevnte retningslinjer selv om behandlings- og rehabiliteringstiden er av kortere varighet. www.nav.no

Skoleungdom/studenter over 18 år: Kan ha rett til arbeidsavklaringspenger med minstesats (2G) dersom de har avbrutt studiene og har brukt opp retten til sykestipend i Lånekassen. De kan også søke arbeidsavklaringspenger dersom de har krav på sykepenger og sykepenge­grunnlaget er lavere enn 2G, folketrygdloven § 11‑13. Søknadsskjema på nettet www.nav.no

Lånekassen kan gjøre om lån og stipend til sykestipend i inntil 4 ½ mnd. og ved varig uførhet kan studielån slettes. Informasjon og søknadsskjema på nettet: www.lanekassen.no

Universitetene og en del høyskoler har egen sosionomtjenesten og/ eller helsetjeneste. Undersøk på den enkelte utdanningsinstitusjon.

Pasienter i palliativ fase med kort forventet levetid: Pleiepenger kan ytes til pårørende i opptil 60 arbeidsdager per pasient for pleie i hjemmet i livets sluttfase. Pleiepenger forutsetter at pårørende har sykepengerettigheter. Pleiepenger utbetales tilsvarende det pårørende ville fått i sykepenger ved egen sykdom (opptil 6G). se Standard for palliasjon NFPM 2004 og Handlingsprogram for palliasjon (Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, 2015).

Kreftforeningens hefte «Rettigheter for pasienter og pårørende» og ulike spesialhefter og tilbud til pasienter og pårørende. https://kreftforeningen.no/

Aktuelle lover og forskrifter

Forskrift om barns opphold i helseinstitusjon

Forskriften har bestemmelser om foreldrenes rettigheter i forhold til opphold, mat, reise.

«Med barn menes i denne forskrift personer under 18 år.» (§ 3, 1. ledd)

«Helseinstitusjonen skal tilby foreldrene kontakt med sosionom, psykolog og/eller annet støttepersonell mens barnet er innlagt». (§ 6, 5. ledd)

Lov om barn og foreldre

Regulerer ansvarsforhold og samhandling mellom barn og foreldre.

Kan være aktuelt i situasjoner hvor pasienter er under 18 år og foreldrene er skilt.

Lov om barnevernstjenester

Kan tilby avlastnings- og støttetiltak ut fra barnets (u/18 år) behov, barn som pasient eller barn som pårørende. Helsepersonell har meldingsplikt til barnevernet i bekymringssaker.

Lov om sosiale tjenester i arbeids- og velferdsforvaltningen

Økonomisk hjelp til vanskeligstilte

Praktiske hjelpetiltak Avlastningstiltak www.nav.no

Lov om Folketrygd

www.nav.no

Lov om etablering og gjennomføring av psykisk helsevern

Lov om pasient- og brukerrettigheter § 2‑5, Individuell plan

«Pasient og bruker som har behov for langvarige og koordinerte helse- og omsorgstjenester, har rett til å få utarbeidet individuell plan i samsvar med bestemmelsene i helse- og omsorgstjenesteloven, spesialisthelsetjenesteloven og lov om etablering og gjennomføring av psykisk helsevern.»

Lov om spesialisthelsetjenesten § 2‑5, Individuell plan

«Helseforetaket skal utarbeide en individuell plan for pasienter med behov for langvarige og koordinerte tilbud. Helseforetaket skal samarbeide med andre tjenesteytere om planen for å bidra til et helhetlig tilbud for pasientene».

Jfr. Stm. 21 «Ansvar og meistring 98/99», s. 10 om rehabilitering som er

«tidsavgrensa, planlagte prosesser med klare mål og virkemiddel, der fleire aktørar samarbeider om å gi nødvendig assistanse til brukaren sin eigen innsats for å oppnå best mogleg funksjon og meistringsevne, sjølvstende og deltaking sosialt og i samfunnet».

Lov om helsepersonell, ny § 10a om helsepersonells plikt til bidra til å ivareta mindreårige barn som pårørende

Behovet for fysioterapi innen denne pasientgruppen vil variere mye. Det vil være store forskjeller i de fysiske funksjonsforstyrrelser den enkelte pasient får som følge av sykdom og behandling. Et viktig prinsipp i fysioterapi innen onkologi er å optimalisere funksjon. For lymfompasientene vil det ofte være visse kritiske faser hvor fysioterapi er nødvendig for å redusere funksjonstap.

Følgende «hovedområder» utpeker seg med særlig behov for fysioterapi – intervensjon.

1. Diagnose og oppstart av cellegiftbehandling og ev. strålebehandling
2. Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte og allogen stamcelletransplantasjon
3. Perifer polynevropati
4. Stråleskade
5. Kronisk fatigue
6. Muskel- og skjelettplager utover stråleskade
7. Lymfødem
8. Rehabilitering/opptrening
9. Palliasjon

Dette er ingen fullstendig liste, og listen er bare ment som et hjelpemiddel til å identifisere utfordringene.

Lymfompasienter kan også få lymfødem, lunge/hjertekomplikasjoner og ulike sentrale og perifere nevrologiske utfall. Fysioterapitiltakene følger retningslinjer innen disse spesialfeltene (Lenker til andre handlingsplaner). Når det gjelder lymfødem kan oversikter over fysioterapeuter med lymfødemkompetanse innhentes på www.lymfoedem.no.

Fysioterapitiltak i forbindelse med diagnose og oppstart av behandling

A. Bakgrunn/Målsetting/Indikasjon

Fordi en langvarig behandlingsperiode ofte fører til generelle og spesielle fysiske funksjonsvansker er det viktig med en kartlegging av pasientens fysiske funksjonsnivå ved oppstart av behandling.

Tiltak: Generelle og spesifikke muskelstyrketester, balansetester, sensibilitetsundersøkelser, lungefunksjonprøver (spirometri) og testing av kondisjon (ergometersykkeltest) bør inngå i kartleggingen av risikopasienters fysiske funksjon før behandlingen.

Etter erfaringer ved Radiumhospitalet de siste årene anbefales det at pasientene får råd og veiledning i forhold til fysisk aktivitet/trening under selve behandlingsperioden. Pasienten bør ved hjelp av fysioterapeut eller idrettspedagog få utarbeidet et tilpasset treningsprogram.

B. Bakgrunn/Målsetting/Indikasjon

Mange lymfompasienter plages av kvalme som følge av cellegiftbehandlingen.

Tiltak: Elektroterapi i form av transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) har vist seg å være et godt kvalmestillende tiltak (Dundee, Yang, & McMillan, 1991). Det kan også være aktuelt å tilby akupunktur mot kvalme (Ezzo et al., 2005).

C. Bakgrunn/Målsetting/Indikasjon

Lymfombehandlingen er langvarig og sammensatt og fører til store endringer i pasientens liv.

Tiltak: Det tverrfaglige team bør vurdere å utarbeide en Individuell Rehabiliteringsplan (IP) for pasienten. Norsk fysioterapiforbund og Kreftforeningen ser nytten av å definere rehabilitering som en prosess som starter ved diagnosen. I alle fall bør rehabiliteringsrettede tiltak iverksettes så snart behovet for dem er avdekket.

Terskelen for å henvise til fysioterapeut kan være lav, omfanget av fysioterapiintervensjonen tilpasses den enkelte pasients aktuelle funksjonsvansker.

Fysioterapitiltak i forbindelse med høydosebehandling

A. Bakgrunn/Målsetting/Indikasjon

Isolatperioden etter høydosebehandlingen er en periode hvor pasienten er særlig utsatt for infeksjoner og komplikasjoner. Et viktig mål for fysioterapien er å begrense omfanget av f.eks. pneumoni og muskelatrofi.

Tiltak: Ved de sykehusene i Norge som gir denne behandlingen er det retningslinjer i forhold til oppfølging av fysioterapeut. Det er stor likhet med hensyn på tiltak, men de er varierende når det gjelder hyppighet av tilbudet.

Som et minimum må alle pasienter motta informasjon om nytten av fysisk aktivitet under isolatperioden. De må også få veiledning og instruksjon i enkle øvelser/treningsprogram før oppstart av høydosebehandlingen.

Deretter bør pasienten få oppfølging minst tre ganger i uken (Dimeo, Stieglitz, Novelli-Fischer, Fetscher, & Keul, 1999; Knols, Aaronson, Uebelhart, Fransen, & Aufdemkampe, 2005). Aktuelle tiltak er lungefysioterapi og lavdoserte øvelser for bevegelighet, styrke og kondisjon. Massasje, tøyninger og avspenningsbehandling er også aktuelt.

Kontraindikasjoner for trening avtales ved den enkelte onkologiske avdeling. Per i dag tar man hensyn til feber og blodverdier, men med litt forskjellige grenser.

Ved utskrivelse bør det foreligge en individuell plan (IP) for videre rehabilitering.

Fysioterapeut bør følge opp denne planen for eksempel ved 3 mnd kontroll.

Perifer polynevropati

A. Bakgrunn/Målsetting/Indikasjon

En kjent bivirkning av cellegift-behandling er symptomer på mulig nerveskade i armer og bein. Av og til får pasientene diagnosen perifer polynevropati (Quasthoff & Hartung, 2002). En rekke cellegifter kan gi toksisk polynevropati, som for eksempel cisplatin, oncovin og taxol. Pasienter med lymfom er blant de som ofte rapporterer symptomer på mulig nerveskade. Avhengig av type cellegift, opplever pasienten plager i form av nedsatt hørsel, treg mage, autonome og/eller sensomotoriske utfall distalt i armer og bein.

Lymfompasienter opplever smerter i form av brenning, stikking og prikking som regel mest utbredt i fingre og tær. Andre sensoriske forstyrrelser arter seg som nummenhet og såkalt «putefølelse» under føttene. Noen utvikler kraftig overfølsomhet for trykk og berøring.

Det kan også forekomme autonome utfall som gir forstyrrelser i temperatur-reguleringen, (Raynauds fenomen) og treg mave. Det oppstår også motoriske utfall som forårsaker svekket balanse og andre, til dels alvorlige, funksjonshemninger. En del pasienter får muskelkramper, hyppigst i leggene. Mange av pasientene har betydelige funksjonsforstyrrelser som nedsetter livskvaliteten.

Tiltak: Alle pasienter som rapporterer symptomer på mulig perifer polynevropati bør vurderes av fysioterapeut. Det viktigste blir å avgjøre om pasienten trenger ortopediske eller tekniske hjelpemidler for å hindre fall.

Anerkjente lærebøker innenfor fysioterapi (Gjerstad, Skjeldal, & Helseth, 2003; Wittink & Michel, 2002) og medisin (Melsack & Wall, 1999) omtaler fysioterapitiltak i forhold til perifer polynevropati generelt. Tiltak som anbefales er: ulike former for sansemotorisk stimulering og sirkulasjonsfremmende tiltak (f.eks. massasje, aktive øvelser, leddmobilisering, balanseøvelser elektroterapi og akupunktur). I tillegg forordnes og tilpasses ulike hjelpemidler, bandasjer og støtteskinner, sistnevnte i samarbeid med legespesialister og ortopedi-ingeniører. Fysioterapeuter benytter ulike tilnærminger for å lindre perifer polynevropatisk smerte, høyfrekventert TENS bør prøves ut (Lofthus & Allen, 2006).

Mange av lymfompasientene kan ha rett til fri fysioterapi når de har fått cellegiftindusert polynevropati. Viser til Folketrygdlovens «Forskrift om stønad til dekning av utgifter til fysioterapi» C. Nevrologi, pkt. 3 «Alvorlig generalisert polynevropati».

Stråleskade

Strålebehandling kan gi varige skader i form av fibrosering som gir nedsatt elastisitet og tøybarhet av hud, fascier, sene- og muskelvev. Blod og lymfesirkulasjon kan bli nedsatt og nevropatier kan oppstå. Se også Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 2018).

Tiltak: Klinisk erfaring tilsier at massasje, øvelser og lette tøyninger bidrar til å redusere (sen)skadene av strålebehandling.

Fri fysioterapi kan ytes etter forskriftens pkt. H. pkt 5 b. «Følgetilstand etter stråleskade».

Nedsatt hjerte-lunge funksjon som følge av strålebehandling mot mediastinum.

Tiltak: Lungefysioterapi, kondisjonstrening og styrketrening være aktuelt. (Se andre handlingsplaner.)

Kronisk fatigue

Kronisk fatigue er et hyppig forekommende symptom hos lymfompasienter. Denne spesielle følelsen av utmattelse og kraftløshet er plagsom og invalidiserende (Curt et al., 2000; Loge et al., 1999)

Tiltak: Forskning har vist at tilpasset trening/fysisk aktivitet kan redusere fatigue hos kreftpasienter (Dimeo et al., 1999; Knols et al., 2005). Enkelte fagmiljøer, særlig innen psykomotorisk fysioterapi og adferdspsykiatere/psykologer peker også på avspenningsbehandling som tiltak mot fatigue. Helt klare anbefalninger når det gjelder intensitet, varighet og frekvens i forhold til fysisk trening finnes ikke.

Muskel- og leddplage (utover stråleskade)

Mange lymfompasienter rapporterer smerter, muskelsvakhet, kramper, stivhet og diffuse plager (influensalignende) fra ledd og muskler.

Tiltak: Tiltak som massasje, varme/kuldebehandling, tøyninger, lett til moderat aktivitet og ulike sirkulasjonsfremmende tiltak synes å hjelpe.

TENS og annen elektroterapi kan dempe smertene.

Metastaser til skjelettet kan gi brudd og truende tverrsnittsituasjon.

Tiltak: Se Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 2018) og Nasjonalt handlingsprogram for lungekreft (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom, 2018).

Rehabilitering/fysisk opptrening

Dette er et område hvor det gjenstår å utarbeide faktabaserte tiltak. Rehabilitering må inngå i lymfombehandlingen på en annen måte enn i dag. Ved avdeling for kreftbehandling OUS har vi innført at pasienten skal få veiledning av fysioterapeut ved kontroll 3 måneder etter HMAS. De får også mulighet til veiledning av våre idrettspedagoger som har kompetanse innen fysisk trening av kreftpasienter. Se også andre handlingsplaner.

Palliasjon

Se Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon (Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon i kreftomsorgen, 2015). 

Rye-klassifikasjonen for maligne lymfomer fra 1966 ble modifisert i Ann Arbor i 1971, i Cots­wold i 1989 (Lister et al., 1989) og på nordisk lymfommøte i Åre i 1997. Den nordiske modifikasjonen er innført ved alle avdelinger i Norden. Ann Arbor klassifikasjonen beholdes her i modifisert form for både Hodgkin lymfom (HL) og non-Hodgkin lymfom (NHL). Primært ekstranodalt lymfom skilles ut som egen gruppe, betegnes med Pe og stadieinndeles i henhold til Musshoffs forslag fra 1975.

Primært ekstranodale lesjoner eller lymfom-ekstensjon til ekstranodale lesjoner ses hyppigere ved aggressive lymfomer (ca. 40 %) enn ved indolente lymfomer (ca. 25 %). Primært ekstranodal sykdom er svært sjelden ved HL.

HL og NHL fordeler seg på de ulike stadier som vist i tabell 1:

B-symptomer

Pasientene klassifiseres i undergruppene A eller B avhengig av om de ikke har eller har ett eller flere av følgende allmennsymptomer:

1. Uforklarlig vekttap på mer enn 10 % siste 6 måneder eller
2. Uforklarlig persisterende eller residiverende feber med temperatur over 38° C siste måned eller
3. Gjentatt kraftig nattesvette siste måned.

Allmenntilstand

Vi benytter «WHO performance status», som har følgende inndeling:

Både i den kliniske hverdag og når pasienter behandles etter protokoller for utprøvende behandling, er det viktig å ha klare retningslinjer for evaluering av behandlingen. Kriterier er utarbeidet av en internasjonal arbeidsgruppe (Cheson et al., 1999). Disse kriteriene har det vært bred enighet om og de benyttes fortsatt i utstrakt grad. Kriteriene har imidlertid blitt revidert i 2007 og 2014, blant annet for å tilpasses den økende bruk av PET/CT (Cheson et al., 2014; Cheson et al., 2007). Responskriteriene fra 1999 vil i noen grad være adekvate i rutinen, mens de nyere kriteriene gradvis vil overta innenfor studier og i situasjoner der det er mulig og ønskelig. Begge sett av responskriterier presenteres i det følgende i forkortet versjon:

Kriterier for behandlingsrespons (Cheson et al., 1999)

(Benyttes der PET/CT ikke utføres)

Komplett remisjon (KR)

1. Fullstendig tilbakegang av alle kliniske, biokjemiske og radiologiske tegn til sykdom og tilbakegang av alle symptomer på sykdom hvis tilstede før behandling.
2. Dette innebærer at alle lymfeknuter er normalisert i størrelse (≤ 1.5 cm i deres største transversale diameter for knuter > 1.5 cm ved behandlingsstart). Affiserte knuter med største diameter 1.1–1.5 cm før behandling må ha avtatt til < 1 cm.
3. Milten, hvis affisert før behandling, må ha avtatt i størrelse og skal ikke være palpabel. Hva som er normal miltstørrelse er ikke definert.
4. Benmargen, hvis affisert før behandling skal være normalisert ved mikroskopisk undersøkelse

Komplett remisjon, ubekreftet (KRu)

Kriteriene for komplett remisjon skal være oppfylt, men med en eller flere av de følgende trekk:

1. Rest-tumor over 5 cm i største transversale diameter, men som har avtatt med mer enn 75 % i summen av produktet av deres største diametre (SPD).
2. Ikke avklart benmargsfunn (økt antall og størrelse av lymfoide aggregater, men uten cytologisk eller arkitektonisk atypi).

Partiell remisjon (PR)

1. ≥ 50 % tilbakegang i sum av SPD til de seks største lymfeknuter eller tumormasser, valgt fra ulike regioner der disse var affisert før behandling.
2. Ingen størrelsesøking av andre knuter, lever eller milt.
3. Knuter i lever og milt må ha avtatt med minst 50 % i SPD.
4. Benmargsaffeksjon ansees irrelevant da affeksjon ikke ansees som målbar.
5. Ingen nye lesjoner skal være tilkommet.

Progressiv sykdom (PD)

1. ≥25 % øking i SPD av hvilken som helst lesjon som tidligere er identifisert, sammenliknet med før behandling.
2. Tilsynekomst av nye lesjoner under eller ved avslutning av behandling.

Stabil sykdom (SD)

Defineres som dårligere respons enn PR, men uten å være PD.

I den grad PET/CT er tilgjengelig, bør man vurdere å anvende de reviderte responskriteriene (Cheson et al., 2007). Dette er spesielt aktuelt der man har kurativt siktemål og der svaret vil ha terapeutisk konsekvens, for eksempel ved en liten resttumor etter avsluttet kjemoterapi for Hodgkins lymfom.

Komplett remisjon (KR)

1. Fullstendig tilbakegang av alle kliniske tegn til sykdom og tilbakegang av alle symptomer på sykdom hvis til stede før behandling.
2. a. Typisk FDG-avide lymfomer hos pasienter uten PET eller med positiv PET før behandling, aksepteres som KR uansett resttumors størrelse, så lenge den er PET negativ.
   b. Variabel eller ukjent FDG-aviditet: Alle lymfeknuter er normalisert i størrelse (≤ 1.5 cm i deres største transversale diameter for knuter > 1.5 cm ved behandlingsstart). Affiserte knuter med største diameter 1.1–1.5 cm før behandling må ha avtatt til < 1 cm.
3. Milten, hvis affisert før behandling, må ha avtatt i størrelse og skal ikke være palpabel. Hva som er normal miltstørrelse er ikke definert.
4. Benmargen, hvis affisert før behandling skal være normal ved mikroskopisk undersøkelse

Komplett remisjon, ubekreftet (KRu)

Denne faller bort ved bruk av ovenstående definisjon av KR.

Partiell remisjon (PR)

1. ≥ 50 % tilbakegang i sum av SPD i opp til seks av de største lymfeknuter eller tumormasser, valgt fra ulike regioner der disse var affisert før behandling.
2. Ingen størrelsesøking av andre knuter, lever eller milt.
3. Knuter i lever og milt må ha avtatt med minst 50 % i SPD.
4. Benmargsaffeksjon ansees irrelevant da affeksjon ikke ansees som målbar.
5. Ingen nye lesjoner skal være tilkommet.
6. Typisk PET-avide eller der man har positiv PET før behandlingsstart må være PET positive i minst en lokalisasjon.
7. Ukjent PET-aviditet eller PET-negativ før behandling: Bruk vanlige CT-kriterier

Progressiv sykdom (PD)

1. ≥25 % øking i SPD av hvilken som helst lesjon som tidligere er identifisert, sammenliknet med før behandling.
2. Tilsynekomst av nye lesjoner under eller ved avslutning av behandling.

Stabil sykdom (SD)

Defineres som dårligere respons enn PR, men uten å være PD.

Kriteriene for behandlingsrespons fra 2007 er utviklet for bruk av PET-CT etter avsluttet behandling. Definisjon av PET negativ sykdom er der i det store og hele opptak av FDG under eller lik bakgrunnen i mediastinale blodkar.

PET-CT brukes i stor grad også til utredning før behandling, evaluering av respons underveis i behandling og til justering av behandlingsintensitet. Kriteriene publisert i 2014 (Cheson et al., 2014) oppsummerer dette feltet.

Lugano kriterier supplerer og uttdyper evaluering av respons under og etter behandling basert på liknende prinsipper som kriteriene fra 2007. For lymfomer med kjent FDG opptak før behandling (fordi en scan er gjort) og de med høy sannsynlighet for preterapeutisk opptak av FDG (klassisk HL og aggressive NHL) kan behandlingsrespons underveis og etter behandling graderes etter en 5 punkts scala (Barrington et al., 2014). Grad 1 er intet målbart opptak, grad 2 opptak under eller lik blodkar i mediastinum, grad 3 er opptak over blodkar i mediastinum men under eller lik opptak i lever, grad 4 er moderat over bakgrunnsopptak i lever og grad 5 er opptak betydelig over leverbakgrunn eller nye lesjoner som representerer lymfom. Nye lesjoner med FDG opptak som neppe representerer lymfom, klassifiseres som X.

Bruk av 5 punkts skalaen for justering av behandling (intensiviering eller deeskalering) og avgjøresler etter behandling (indikasjon for ny biopsi, strålebehandling, videre annen systembehandling) er avhengig av blant annet histologi og behandlingsregime. Score 1 og 2 anses som KR i alle tilfeller, mens vurderingen av score 3–5 er mer individuell etter kontekst for PET-CT. I nyere tid har en forsøkt å harmomisere responskriteriene slik at score 1-3 oppfattes som negativt i de fleste tilfeller.

De viktigste endepunkter som bør være med i kliniske studier er hendelsesfri overlevelse (event-free survival eller time to treatment failure), progresjonsfri overlevelse (progression free survival) og totaloverlevelse (overall survival). Progresjonsfri overlevelse er et bedre endepunkt for aggressive enn for indolente lymfomer. For indolente lymfomer kan «Tid til neste behandling» (time to new treatment) kan være et mer relevant endepunkt.

Ulike studier bruker ulike endepunkter for varighet av remisjon og overlevelse.

Denne subgruppen av HL rammer oftest menn i alderen 30–50 år og presenterer seg regelmessig i stadium I eller II. Lymfomet gir som regel glandelsvulst på hals, i aksiller eller lysker. Mediastinum og benmarg er sjelden affisert.

Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom lokalisert sykdom (stad I-IIA)

Inntil 2011 fikk denne gruppen stråleterapi til 30 Gy mot affiserte områder (involved field), uten kjemoterapi, om det ikke forelå risikofaktorer (Diehl et al., 1999). Data fra British Columbia viser at de med fordel kan behandles likt som som klassisk HL, det vil si at alle får 2 (ved fravær av risikofaktorer) eller 4 kurer (ved en eller flere risikofaktorer) ABVD før stråle­behandling (Savage et al., 2011). AVD eller CHOP kan være et godt alternativ for pasienter over 60 år. Strålebehandling gis mot affisert område som beskrevet i vedlegg 5. Prognosen ved nodulært lymfocyttrikt HL er meget god, selv om tilbakefall kan forekomme over tid. Det anses per i dag ikke å være riktig å kombinere kjemoterapi med rituximab i denne gruppen. Det er ikke vist at PET-responsadapert behandling har noen verdi ved nodulær lymfocyttrik HL.

Anbefalinger:

Evidensnivå B

Evidensnivå B

Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stad IIB-IV)

Behandlingen følger stort sett de samme retningslinjer som ved klassisk Hodgkin lymfom (se under). Dokumentasjonen angående hvilket regime som er å foretrekke er foreløpig sparsom, i utgangspunktet anbefales ABVD sammen med rituximab gitt ved 1. del av hver kur som standard. AVD eller CHOP kan være et godt alternativ for pasienter over 60 år. Det er ikke vist at PET responsadaptert behandling har noen verdi ved nodulært lymfocyttrikt HL. Det er indikasjoner på at alkylerende stoffer, som i LVPP-kur, kan være minst like effektivt som ABVD (Tsai et al., 2007). Denne formen av Hodgkin lymfom uttrykker CD20 på overflaten og studier viser at standard rituximab monoterapi har meget god effekt ved residiv (Advani et al., 2014; Schulz et al., 2008).

Anbefaling:
ABVD kjemoterapi kombinert med rituximab, 6 kurer.

Evidensnivå C 

Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom, residiv

Sene residiver forekommer ikke sjelden og de har ofte et indolent preg, men kan transformere til et non-Hodgkin lymfom. Ny biopsi anbefales. Standard terapi baseres på samme prinsipper som ved klassisk HL, selv om det mer usikkert om man kan oppnå varig kurativ effekt. Nytten av HMAS er heller ikke godt dokumentert. Regimer som ABVD, LVPP eller MIME kan forsøkes og det er holdepunkter for å gi disse regimene kombinert med rituximab, siden lymfomet er CD20 positivt. Rituximab monoterapi kan forsøkes som senere linje idet det er dokumentert gode responsrater (se over). Stråleterapi mot problemområder forventes å ha god effekt, selv ved bruk av lave doser helt ned mot 4 Gy.

Evidensnivå B

Klassisk HL deles inn i fire undergrupper histologisk og disse omtales i det følgende under ett. Behandlingen er tradisjonelt basert på stadium ved diagnose og enkelte andre kliniske risikofaktorer (risikoadaptert behandling). Sykdommen presenterer seg ofte i stadium I eller II over diafragma. Pasienter uten risikofaktorer fikk tidligere strålebehandling alene (stort sett kappefelt, omvendt Y-felt eller begge). Pasienter med risikofaktorer fikk kombinert kjemoterapi og samme strålefelt som pasienter uten risikofaktorer. De relativt store strålefeltene som har vært benyttet tidligere, gir høyere insidens av sekundærkreft og andre senbivirkninger. Det er i dag etablert at 2–4 cytostatikakurer med mindre strålefelt ved stadium I og II er en bedre behandling totalt sett for disse pasientene. Behandlingen ved stadium IIB, III og IV er basert på kjemoterapi, eventuelt supplert med mindre strålefelt.

Basert på gode resultater med individtilpasset behandling etter tidlig respons i PET-CT etter to kurer, gis i dag  responsadaptert ved klassisk Hodgkin lymfom.

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA)

Inndeling av risikogrupper av pasienter med tidlig sykdom (stadium I-IIA uten risikofaktorer) eller intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) følger handlingsprogram utarbei­det av Nordisk lymfomgruppe (1999), der man benyttet 2–4 kurer med ABVD-regimet og i tillegg «modified involved field» stråleterapi. For pasienter uten risikofaktorer gir 20 Gy like bra overlevelse som 30 Gy (Engert et al., 2010). Anbefalt antall kurer bestemmes av hvorvidt pasientene har en eller flere risikofaktorer (Engert et al., 2007; Engert et al., 2003) som angitt nedenfor på flytskjema fra Nordisk protokoll:

Anbefalinger:

*To kurer eskalert BEACOPP ved positiv PET-CT etter 2 ABVD eller i stedet for ABVD i kur 3-4.

Basert på en randomisert studie fra EORTC (Andre et al., 2017), anbefales det at pasienter som har stadium I/IIA gjennom­­går en interim PET-CT etter 2 ABVD-kurer. Ved komplett respons (Deauville score 1–3) gis ovennevte behandling i sin helhet. Norsk lymfomgruppe anser erfaringene med de ofte relativt små strålefeltene som gode, risiko for alvorlige seneffekter så langt som lav, og en anbefaler ikke å utelate strålebehandling eller erstatte dette med ytterlige kjemoterapi hos de fleste pasienter(Lagerlöf et al., 2020). Et unntak er pasienter med relativt utbredt stadium IIA, der et strålefelt vil gi dose til relevanter organer som hjerte, lunger eller bryst. Her viser nevnte EORTC studie at behandling med totalt 6 kurer (analogt til RATHL studien, se nedenfor) gir akseptabel progresjons­fri overlevelse selv uten strålebehandling.

Ved fortsatt PET opptak med Deauville score 4–5 etter 2 ABVD anbefales gitt 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av «involved site» strålebehandling til 30 Gy. Denne intensiveringen vil, spes­ielt hos pasienter med risikofaktorer, kunne forhindre en stor del av tilbakefallene i denne gruppen. Det forventes at under 20 % av pasientene med stadium I-IIA vil trenge en slik intensi­ve­ring. Kryopreservering av ovarialvev kan være aktuelt hos yngre kvinner, og dette bør tenkes på tidlig og planlegges slik at man ikke mister behandlingsintensitet ved overgang til eskalert BEACOPP.

Nyere data fra den tyske HD17 viser at pasienter med intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) kan behandles med 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av 2ABVD(Peter Borchmann et al., 2021). Dersom disse er PET-CT negative etter siste kur, kan strålebehandling utelates. Dette vil være et alternativ for flere pasienter, spesielt der fertilitet ikke lenger er et stort tema.
Evidensnivå A

Det kan være nyttig å ha et individtilpasset perspektiv på behandlingen av tidlig klassisk HL. Men, siden svært få pasienter i stadium I-IIA uten risikofaktorer får et residiv etter tidligere standardbehandling med 2-4 ABVD og invovled site strålebehandling til 20–30 Gy kan dette også benyttes der eskalering til BEACOPP ikke synes hesiktsmessig.

Retningslinjer for stråleterapi ved begrenset sykdom innebærer at man bruker «involved site» (Hoskin et al., 2013) der det settes en margin på 1,5 cm til opprinnelig tumorvolum kraniokaudalt og defi­nerer dette som CTV (clinical target volume). Fortsatt synlige restglandler skal inkluderes i CTV. Det er fortsatt vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. CTV skal ikke gå inn i ben, luft eller andre organer med mindre det var ekstranodal ekstensjon/innvekst der før behandlingsstart. Glandelregionenes anatomi slik de fremstilles på CT følger vanlige publiserte atlas for f.eks. hals, thorax, abdomen og bekken. For PTV (planning target volume) kommer en margin i tillegg for intern bevegelighet og instillingsusikkerhet. Marginer for intern bevegelighet kan reduseres ved pustestyrt behandling eller sikres bedre ved 4D opptak av CT bilder til planlegging. Doseringen er standardmessig 2 Gy x 10 (pasienter uten risikofaktorer og PET-negativ sykdom etter 2 ABVD) eller 1,75 Gy x 17 (pasienter med risikofaktorer og PET negativ sykdom etter 2 ABVD og alle pasienter med PET positiv sykdom etter 2 ABVD kurer). Ved bestråling av risiko­organer som hjerte, nyrer, hypofyse/chiasma og munn/svelg kan feltgrenser modifiseres. For detaljer rundt stråleterapi ved Hodgkin lymfom, se eget avsnitt i vedlegg 5 om stråleterapi.

PET-CT før oppstart behandling kan med fordel tas i behandlingsposisjon der strålebehandling planlegges som en del av behandlingen

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA) over 60–65 år

Prognosen for Hodgkin lymfom er alvorligere etter 60–65 års alder (Engert et al., 2005). Noe av årsaken til de dårlige resultatene fra noen år tilbake er sannsynligvis at mange fikk LVPP-regimet som gir økt hematologisk toksisitet i denne aldersgruppen. ABVD, som har vært standard hos yngre de siste årene tolereres trolig bedre. Tyske studier har vist at flere enn 2 ABVD øker lungetoksisiteten (vs AVD). Behandlingen av eldre pasienter skiller seg likevel fra den hos yngre med et mer forsiktig og individualisert opplegg avhengig av allmenn­tilstand og andre kompliserende sykdommer. Etter algoritmen over har 2–4 CHOP kurer av­heng­ig av risikofaktorer etterfulgt av strålebehandling vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med Hodgkin lymfom (Kolstad et al., 2007b) (regimet er beskrevet under NHL). Nyere skandinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år. Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 75 år tolerere AVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker. Dosetilpasninger er vesentlige.

Ved lokalisert sykdom er stråleterapi alene i enkelte tilfeller å foretrekke, avhengig av pasientens tilstand og sykdommens lokalisasjon, men dette er neppe kurativt på lang sikt om kun affisert område inkluderes i strålefelt.

Klassisk Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV)

Til forskjell fra noen andre land og studiegrupper defineres klassisk HL som avansert ved stadium IIB eller høyere. Standard behandling for denne gruppen er kjemo­terapi, eventuelt supplert med «involved site» stråleterapi til 29.75 Gy mot risikoområder eller resttumores. ABVD-regimet har vært gullstandard for behandling av pasienter med utbredt HL i Norge og i mange andre land (Canellos et al., 1992). Eskalert BEACOPP er et alternativt regime med høyere akutt toskistet, mulig også flere senkomplikasjoner, som man i Norge har valgt å resereve til pasienter med dårlig prognose,identifisert ved hjelp av kliniske risikofaktorer  i International Prognostic Score (IPS) (Diehl et al., 2003; Fosså et al., 2012). På grunn av toksistet, blant annet risiko for infertilitet og mulig utvikling av myelodysplasi, har en i Norge ikke innført doseesklatert BEACOPP som standard for alle med avansert HL. For å redusere toksisitet, spesielt steroidindusert benmargsnekrose, er steroiddosen halvert i Norge i forhold til opprinnelig protokoll.

Nyere data fra responsadaptert behandling basert på effekt målt med PET-CT etter to kurer viser at man i større grad kan sidestille behandling som starter med ABVD og eskalert BEACOPP  hva angår toksistet (Johnson et al., 2016). Også for pasienter med lav risiko(0–3 risikofaktorer) kan eskalert BEACOPP erstatte ABVD om et behandlingsvalg, spesielt om fertilitet ikke er en vesentlig bekymring. For pasienter med høy risiko (4 eller flere riskofaktorer) anbefales å starte med eskalert BEACOPP (Borchmann et al., 2017).

For pasienter som starter med ABVD, er resultater fra en stor internasjonal prospektiv fase III studie (RATHL) publisert (Johnson et al., 2016). Hovedhensikten med studien var å tilpasse behandlings­intensiteten til PET-respons på behandling etter 2 ABVD kurer. Pasienter som var PET negative (Deauville score 1–3) ble randomisert til 4 kurer AVD eller 4 kurer ABVD mens pasienter som var PET positive (Deauville score 4–5) fikk BEACOPP-basert behandling, enten som 4 kurer eskalert BEACOPP eller 6 kurer BEACOPP-14. Denne studien har ført til at man i Norge nå benytter samme strategi, dvs man hos pasienter med lavrisiko sykdom (IPS 0-3 og ønske om best mulig bevart fertilitet) kan starte med 2 ABVD og deretter de-eskalere til AVD eller intensiverer til BEACOPP basert på PET-CT svar. Kryopreservering av ovarilavev kan gjøres etter 2 ABVD dersom man skal eskalere til BEACOPP men må planlegges godt for ikke å miste behandlingsintensitet.

For pasienter som starter med doseeskalert BEACOPP, har HD-18 studien vist hvordan PET-CT etter to kurer kan styre videre behandling (Borchmann et al., 2018). Pasienter som er PET-negative (Deauville score 1–3) kan klare seg med ytterligere 2 kurer eskalert BEACOPP (Borchmann et al., 2018) . Prognosen for disse pasientene synes svært god med progresjonfri overlevelse over 92 % og lavere tosksitet enn tidligere ved fulle 6 eller 8 kurer. Pasienter som er PET-positive (Deauville score 4–5) skal ha yttereligere 4 kurer eskalert BEACOPP. Dette vil være en intensiv behandling for flere, og dosetilpasninger må påregnes underveis. Pasienter som er PET negative etter 2 esklaerte BEACOPP og dervidere behandling medBEACOPP anses for toksisk kan man vurdere de-eskalering til A (B)VD regimet (Casasnovas et al., 2019).

Anbefalinger:
Pasienter med lav risiko (IPS 0–3 eller etter individuell vurdering) kan starte med ABVD eller eskalert BEACOPP kjemoterapi 2 kurer. Etter 2 ABVD gis 4 kurer AVD eller 4 kurer doseeskalert BEACOPP avhengig av resultatet av interim PET.

Pasienter med høy risiko (IPS ≥4 eller etter individuell vurdering) gis eskalert BEACOPP, antall kurer avhengig av resultatet av interim PET, yttereligere 2 ved negativ PET, ytterligere 4 ved positiv PET.
Evidensnivå A

Studier viser at det ikke gir noen gevinst å supplere med strålebehandling til pasienter som er PET negative underveis eller etter behandling. Dersom det er gjort interim PET-CT som er negativ, vil det vanligvis ikke være nødvendig å gjenta denne etter avsluttet behand­ling, da er en CT eller MR tilstrekkelig for dokumentasjon av respons. Ved sykdom som er PET-positiv under behandling bør denne kontrolleres på nytt etter behandling.
Evidensnivå B

Utprøvende behandling

HD21 studien som randomiserer 4–6 eskalerte BEACOPP mot et modifisert regime inneholdende Brentuximab vedotin (BrECADD) er nylig avsluttet men ikke publisert.

Klassisk Hodgklin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV) over 60–65 år

CHOP regimet er vel utprøvd hos eldre pasienter med NHL, og har vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med Hodgkin lymfom (Ansell et al., 2022; Kolstad et al., 2007b) (regimet er beskrevet under NHL). Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 65 år tolerere ABVD, men høyere grad av toksisitet, spesielt også lungetoksisitet av bleomycin, må påregnes. Nyere skadinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år. Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 765 år tolerere ABVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker. Dosetilpasninger er vesentlige. Vanligvis vil en velge å gi 6 kurer avhengig av toleranse og effekt etter samme retnings­linjer som for pasienter under 60 år.

Interim PET-CT er ikke så nyttig, daeskalering til BEACOPP er vanskelig gjennomførbart i denne pasientgruppen. PET-CT på slutten av kjemoterapi kan avgjøre bruk av strålebehandling.

Utprøvende behandling

Det er gjennomført en studie i tysk-nordisk regi der brentuximab vedotin erstattet vincristin i CHOP regimet (B-CAP-studien). Resultater foreligger ikke enda.

HD21 studien er utvidet til å inneholde en arm for eldre pasienter 60-75 år som kan få BrECADD.

Anbefalinger:

For stadium IIB–IV: 6 AVD kurer.
Evidensnivå C

Strålebehandling ved stadium IIB og III-IV

Det har vært gjennomført store metaanalyser og dessuten randomiserte studier for å undersøke nytteverdien av stråleterapi hos pasienter som har gjennomgått full kjemoterapi svarende til 6–8 kurer ABVD eller BEACOPP.

Pasienter som oppnår en radiologisk komplett remisjon etter kjemoterap (etter kriterier fra tiden før PET-CT) trenger ikke strålebehandling (Aleman et al., 2003). Nyere data på pasienter med respons­adaptert behandling som blir PET-negative etter to kurer med ABVD eller er PET-negative etter 4-6 esklaerte BEACOPP trenger ikke strålebehandling, ei heller ved risikoområder som «bulky» sykdom i mediastinum før oppstart av terapi eller restforandringer etter behandling.Ved rester som er er PET-positive bør man være liberal med å biopsere slike der dette er mulig. Ved positiv biopsi vil man vurdere å kun strålebehandle dette området til 29,75 Gy. Spesielt etter eskalert BEACOPP er dette godt dokumentert. Alternativet ville være å starte 2. linje kjemo­terapi med tanke på å gjennomføre høydosebehandling med autolog stamcellestøtte etterpåKontroll av slirestlesjoner med CT etter 3 og 12 mnd er en aktuell løsning på denne usikkerhet.

Strålebehandling gis mot restumor etter «involved site» prinsippet. CTV defineres som restforandringer med en margin på 1,5 cm kraniokaudalt i lymfedrenasjens retning og inkluderer hele gladelregionen i transversalplanet. Margin til PTV kommer i tillegg for intern bevegelighet og innstillingsusikkerhet.

Anbefalinger:
Strålebehandling 29.75 Gy etter kjemoterapi reserveres tilfeller med lokalisert restsykdom, fortrinnsvis verifisert ved biopsi og/eller positiv PET undersøkelse.
Evidensnivå A

Klassisk Hodgkin lymfom hos pasienter under 18 år

For barn og ungdom er det spesielt viktig at den kumulative dose av hvert enkelt cytostatikum er minst mulig. Strålefeltene og stråledosene bør holdes så små og lave som mulig.. Ansvaret for behandling ligger hos universitetssykehus. Den tysk-østerrikiske Hodgkin-gruppen og senere en europeisk gruppe med bred tilslutning (Euronet) har gjennomført suksessive behandlingsprotokoller der behandlingen er tilpasset sykdomsutbredelsen men gradvis redusert med opprettholdt kurasjonsrate, men tilpasset sykdomsutbredelsen. . EuroNet-PHL-C1 studien startet i januar 2008 danner  basis for standardbehandlingen i Norge (Mauz-Körholz et al., 2022). Den site EuroNet-PHL-C2 protokollenstartet i 2015 og er nettopp avsluttet.

Man deler inn i tre terapinivåer (Treatment level), som er noe endret sammenliknet med tidligere studier:

Alle pasienter får 2 OEPA-kurer. Det gjennomføres så en interim PET-CT. I TL-1 gis 1 COPDAC-28 kur om denne er negativ eller strålebehandling 20 Gy om denne er positiv. Pasienter i TL-2 og 3 ble randomisert til ytterligere 2 (TL-2) eller 4 (TL-3) kurer med COPDAC-28 (standard arm) eller DACOPDAC-21 (eksperimentell arm). Dersom interim PET CT var negativ ga en ikke strålebehandling. Dersom interim PET-CT var positiv ga man strålebehandling til hele det opprinnelige tumorvolum (standard armen, 20 Gy) eller kun til sykdom som fortsatt er PET postiv etter avsluttet kjemoterapi (eksperimentell arm), og da til 30 Gy. Studien søker å redusere bruken av strålebehandling kraftig ved å intesivere kjemo­tera­pien noe.

I påvente av svar er det mulig å gi behandling etter den eksperimentell armen i Euronet-PHL-C2, spesielt i tilfeller der strålefelt ellers blir store.

Anbefalinger:
Behandling i henhold til EuroNet-PHL-C2 studien, her spesielt også den eksperimentelle armen i TL-2 og 3.
Evidensnivå A

Oppfølging under pågående kjemoterapi

Førstelinjebehandling ved HL har nesten alltid kurativ intensjon. Pasientene følges nøye i forbindelse med kurene. PET-CT etter to kurer må alltid gjøres (unntak eldre der dette kanskje ikke har konsekvens) , da behandlings valg avhenger av denne. Ved begrenset sykdom skal det utføres responsevaluering etter hver annen kur. Ved utbredt sykdom skal dette minst gjøres etter 2 kurer og etter 6 kurer. Der en er usikker på respons etter 2 kurer, kan det foretas en ny evaluering etter 4 kurer. Undersøkel­sene rettes mot positive funn på diagnosetidspunktet. Den hyppige responsevalueringen vil identifisere pasienter som responderer dårlig på kjemoterapi og som derfor bør få et alterna­tivt behandlingsopplegg. For barn og ungdom bør man vurdere å benytte MR som billeddia­gnostikk ved evaluering (med mindre det foreligger lungeaffeksjon på diagnosetidspunkt) for å unngå unødig strålebelastning.

Generelt skal reduksjon av dose p.g.a. leukopeni under førstelinjebehandling unngås fordi sjan­sene for å oppnå komplett remisjon og helbredelse blir mindre. Erfaring med leukopeni under behandling med ABVD og OEPA viser at man kan administrere fulldoserte kurer uansett verdi av neutrofile, uten at neutropen feber må inntre. I noen få tilfeller må en benytte bruk av hemato­poietiske vekstfaktorer, G-CSF (filgrastim, PEG-filgrastim, Lipeg-filgrastim eller tilsvarende), for å opprettholde dose­intensiteten på ABVD eller OEPA. Ved eskalert BEACOPP er G-CSF obligat. Pasienter over 60 år er erfaringsmessig mer utsatt for behandlingsrelaterte komplikasjoner og må følges ekstra nøye. Pasienter som får ABVD kjemoterapi bør observeres med hensyn til bleomycinindusert lungetoksisitet. Spirometri bør utføres før oppstart av behandling og CT-thorax og lungefunksjonsundersøkelse bør utføres med lav terskel ved lungesymptomer underveis i behandlingen. Kardiologisk utredning foretas hos de som har kjent hjertesykdom før oppstart terapi og der det oppstår kliniske tegn til hjertesykdom under behandling.

Behandling ved residiv

Helbredelse er fortsatt mulig etter første residiv, og i noen tilfeller også ved senere residiver. Derfor er det påkrevd at spesialavdeling håndterer behandlingen. Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandlingen residivet oppstår. Det er viktig at strålebehandlingens plass i residivbehandlingen alltid blir vurdert.

Anbefalinger:
Pasienter under 65–70 år med første residiv (etter kjemoterapi som primærbehandling) eller med andre eller senere residiv er aktuelle for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) (Linch et al., 1993; Schmitz et al., 2002). Ved sene residiver, begrenset residiv uten B-symptomer og der residivet ligger utenfor tidligere strålefelt kan residivbehandling uten HMAS overveies. Se kapittel Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.
Evidensnivå A

Induksjonskjemoterapi

Et regime som inneholder Gemcitabin (IGEV) har vist god effekt og evne til å mobilisere stamceller og regnes nå som førstevalg hos egnede pasienter (Santoro et al., 2007). DHAP, IME eller IKE kjemoterapi er alternative regimer som induksjon før HMAS. Med disse regimene unngås peroral alkylerende cytostatikabehandling, som er toksisk for hematopoietiske stamceller, og ytterligere bruk av antracycliner, som er hjertetoksisk. IKE er et mer intensivt regime enn IME, men er mindre egnet som mobiliseringsregime før HMAS (Jerkeman, Leppä, Kvaløy, & Holte, 2004).

Pasienter som ikke oppnår god nok remisjon før HMAS, spesielt pasienter som ikke blir PET negative etter 2–4 kurer, bør vurderes for Brentuximab vedotin enten alene eller sammen med annen kjemoterapi, som Bendamustin eller DHAP.
Evidensnivå B

Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin etter HMAS

Den randomiserteAETHERA studien viser at vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år etter HMAS hos utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer (B-symptomer, ekstra-nodal affeksjon, kort tid til residiv/progresjon etter primærbehandling) gav signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (Moskowitz et al., 2015). Det var dog foreløpig ingen forskjell i total overlevelse. For pasienter som har fått Brentuximab vedotin før HMAS som del av induksjonbehandlingen reduseres antall kurer etter HMAS slik at totalt antall blir 16. Neutropeni og nevrotoksistet nødvendiggjør ofte dosereduksjoner.

Anbefaling:
Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år (16 doser) etter HMAS anbefales for utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer.
Evidensnivå A

Behandling ved sent residiv

Ved residiver som oppstår mer enn to år etter primær diagnose, etter begrenset kjemoterapi første gang, der residivet er lokalisert og ligger utenfor tidligere strålefelt kan man fortsatt regne med å ha et kurativt siktemål uten konsolidering med HMAS. Pasienter med utbredt sykdom ved residiv eller med B-symptomer og pasienter som har gjennomgått full kombinasjonskjemoterapi svarende til 6–8 kurer ABVD eller BEACOPP, vil likevel kunne ha nytte av HMAS ved sent residiv da den videre residivfrekvensen synes være lavere enn ved konvensjonell behandling (Yuen et al., 1997). Valg av konvensjonelt behandlingsregime avhenger i stor grad av pasientens alder og tilstand, samt hvilket regime som ble benyttet forrige gang, merk spesielt akkumulert dose av antracycliner og bleomycin. Førstevalg vil for de fleste være IGEV, et regime som både gir gode responsrater og dessuten egner seg godt som mobiliseringssregime før stamcellehøsting. Andre aktuelle regimer er ABVD eller ABOD/LVPP, BEACOPP eller doseeskalert BEACOPP, IME, IKE, LVPP, CHOP, DHAP.

Strålebehandling alene eller i kombinasjon med kjemoterapi bør også vurderes, særlig ved lokaliserte residiv utenfor tidligere strålebehandlet område.

Anbefaling:
Individuell vurdering mht konsolidering med HMAS etter induksjonskjemoterapi. Faktorer som tilsier bruk av HMAS er residiv innenfor tidligere strålefelt, samt utbredt sykdom og B-symptomer på residivtidspunkt.
Evidensnivå B

Residiv etter HMAS og residiv hos pasienter som ikke er aktuelle for HMAS

Senere år er det kommet dokumentasjon på nye medikamenter som har effekt ved langtkom­men HL. Brentuximab vedotin har høy aktivitet og gunstig toksisitetsprofil selv ved residiv etter HMAS og allogen stamcelle-transplantasjon (Younes et al., 2012). Medikamentet, alene eller i kombinasjon, har vært brukt til pasienter som ny induksjonsbehandling før allogen stamcelle­transplantasjon, altså hos pasienter som fortsatt har et kurativt siktemål. Kombinasjon med strålebehandling er aktuelt for noen(Fossa et al., 2020). For pasienter med pallitativt siktemål og som respon­derer på brentuximab vedotin, må en vurdere behandlingslengden. I studier har disse fortsatt med behandling i lengre tid, men det er godt mulig at antall kurer hos pasienter med respons kan begrenses til 6 eller 8. Rebehandling ved residiv etter tidligere behandling er aktuelt.

PD-1 hemmere er effektive ved klassisk HL og både Pembrolizumab og Nivolumab har vist gode responsrater og gunstig toksistetsprofil. Begge er godkjent av Beslutingsforum for pasienter med residiv eller refraktær sykdom og som har gjennomgått både HMAS og Brentuximab vedotin. Pembrolizumab er også godkjent for pasienter som har residiv etter Brentuximab vedotin og som ikke er egnet eller kvalifisert for HMAS. På grunn av den immunologiske virkningsmekanismen må en være varsom når en kombinerer disse medikamentene med allogen stamcelletransplantasjon, men hvordan dette kan gjøres er ikke godt avklart.

Der kurativt siktemål ikke lenger er mulig, vil regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, vinorelbin og trosfosfamid være aktuelle med den hensikt å gi responser, palliasjon og evt. livsforlengelse. Lokal strålebehandling kan være en god palliativ behandling ved kjemoresistent sykdom.

Utprøvende behandling

AERN studien (Absocopal Effect of Radiotherapy with Nivolumab) pågår siden 2020 og inkluderer pasienter som ikke har effekt av PD-1 hemmere. Pasientene fortsetter i studien med Nivolumab men en økt terapeutisk virkning tilstrebes (abskopal effekt) med samtidig strålebehandling av enkeltlesjoner. Aktuelle pasienter kan henvises til OUS Radiumhospitalet.

Anbefalinger:
Vurder behandlingsmål nøye for denne gruppen i samråd med regionalt referansesykehus. Brentuximab vedotin er et effektivt og lite toksisk behandlingsvalg for denne pasientengruppen og kan brukes som en bro til allogen transplantasjon eller kombineres med strålebehandling. PD-1 hemmere er et nytt behandlingsalternativ med immunologisk effekt. Mange pasienter i palliativ situasjon vil respondere på gjentatte regimer som Brentuximab vedotin, PD-1 hemmer, eller mer tradisjonelle regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, og trofosfamid. Lokal strålebehandling kan gi god palliasjon ved kjemoresistent sykdom.
Evidensnivå B

Allogen stamcelletransplantasjon

Yngre pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon etter søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. De fleste pasientene vil ha tilbakefall etter HMAS, og brentuximab vedotin kan være godt egnet som bro til transplantasjon. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av PD-1 hemmer og allogen stamcelletransplantasjon pga immunologiske komplikasjoner.

Anbefalinger:

Utvalgte pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved god behandlingsrespons.
Evidensnivå C

B-celleforstadier- B-lymfoblastisk leukemi/lymfom

Ved B-lymfoblastisk leukemi er det minst 25 % blaster i benmargsaspirat. B-lymfoblastisk lymfom (med < 25 % blaster i benmarg) forekommer sjelden og skal behandles etter protokoll for B-lymfoblastleukemi. Ved mistanke om denne sykdommen skal universitetsykehus kontak­tes umiddelbart for overføring til øyeblikkelig utredning og behandlingsstart. Det stilles spesielle krav til diagnostikk, bla med avansert immunfenotyping og cytogenetiske under­søkel­ser. Sykdommen behandles med intensiv kombinasjonskjemoterapi etter protokoller for akutt lymfatisk leukemi. I stedet for vedlikeholds kjemoterapi over 2–3 år, tilbys pasienter under 65 år høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i 1. remisjon. Selekterte under­grupper med negative prognostiske parametere eller dårlig respons under pågående primær­be­handling bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Første­linje behandling er fortsatt forskjellige ALL-protokoller (tidligere Hammersmith 82 regimet, nå NOPHO 2008 regimet eller andre egnede regimer) etter retningslinjer beskrevet i Nasjonal Handlingsplan for Blodsykdommer (Bersvendsen et al., 2014).

https://helsedirektoratet.no/ 

Anbefalinger:
Protokoller for ALL etterfulgt av HMAS, men for selekterte grupper allogen stamcelletransplantasjon.
Evidensnivå B

Moden B-celle neoplasier – indolente

Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlig forløp og forbedret leveutsiktene. Median «overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år. Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er bl.a.: allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i Hb, hvite, trombocytter), bulky tumor og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.

Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram

https://helsedirektoratet.no/

Lymfoplasmacyttisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi

Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram:

https://helsedirektoratet.no/

Solitært plasmocytom i ben

Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje, Kolstad, Ghanima, & Holte, 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose). Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (Soutar et al., 2004), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (Ozsahin et al., 2006).

Anbefaling:
Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B

Ekstraossøst plasmocytom

Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av et ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Avstand fra makrotumor til feltgrenser følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.

Anbefaling:
Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B

Marginalsone B-celle lymfom

Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT lymfom) utgår fra slim­hinner, hud, orbita eller kjertelvev (for eksempel lunge, mamma, thyroidea og GI traktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni & Zucca, 2005; Cavalli, Isaacson, Gascoyne, & Zucca, 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013). I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II):
Strålebehandling 2 Gy x 12.
For MALT-lymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings­trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R‑C(H)OP‑eller R-Bendamustin.
Evidensnivå B

Splenisk marginalsone B-celle lymfom

Splenisk marginalsone B-celle lymfom har regelmessig miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont & Coiffier, 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Splenektomi vil oftest være indisert som første behandlingsvalg og har regelmessig god terapeutisk effekt samt bedrer en evt. hemolytisk tilstand. Der splenektomi ikke er ønskelig vil rituximab monoterapi kunne være et godt alternativ. Effekten av kjemoterapi er dårligere enn for KLL/lymfocytært lymfom, mens effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (retrospektiv studie) (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006). Behandlingsprinsippene er de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, eller C(H)OP og rituximab. Interferon-a2b har vært vist å kunne gi gode responser hos denne gruppen av lymfompasienter som samtidig er hepatitt C positive. Bendamustin og rituximab er et nytt regime som har vært vist å være effektivt.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:
Splenektomi eller rituximab monoterapi.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:
«Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom CHOP eller bendamustin i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå C

Nodalt marginalsone B-celle lymfom

Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II):
Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå C

Anbefaling ved avansert sykdom:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. Watch and wait. Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller C(H)OP-R eller Bendamustin-R.
Evidensnivå C 

Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som lite aggressive lymfomer og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 20 % av alle NHL. Mye tyder på at også Follikulært lymfom grad 3A tilhører den samme gruppen indolente lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin-, CD10 og B-celle markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og hos 40 % benmarg. Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er meget god med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

Lokalisert sykdom

Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (ICV) i kraniokaudal retning. Feltgrensen blir da 3–4 cm fra GTV. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm og til feltgrense 2–3 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001). Vi anbefaler bruk av PET i denne situasjonen for å sikre at det faktisk er lokalisert sykdom.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:
Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå B

Utbredt sykdom – primærbehandling

Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen gevinsti totaloverlevelse. Det er mye som tyder på at en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer, kan være en god tilnærming. . Stadig oftere refereres det til de franske GELF-kriterier som beslutningsgrunnlag for oppstart behandling (Brice et al., 1997). FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose. Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

Et nytt tilgjengelig alternativ er rituximab kombinert med lenalidomid. Dette har i en randomisert fase III studie (AUGMENT) vist forbedret progresjonsfri overlevelse sammenliknet med rituximab + placebo (39 mnd vs 14 mnd) i residivsituasjonen, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum på denne indikasjonenen (Leonard et al., 2019). Det foreligger også data fra første linje-studier (RELEVANCE) som viser at rituximab-lenalidomid er omtrent like effektivt som kjemoteapi og mindre toksisk (Morschhauser et al., 2018). Vi har også erfaring fra en nordisk studie i første linje, der vi finner median progresjonsfri overlevelse på 5 år for kombinasjonen sml mot 2,3 år med rituximab alene (Zucca et al., 2019).

Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (Czuczman et al., 1999; Hiddemann et al., 2005). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre total­over­levelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R kan være et alternativ til CHOP-R (Rummel et al., 2013). En nylig publisert randomisert studie sammen lignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (Marcus et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksistet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom. Dette vil være et alternativ til R-Bendamustin og R-C(H)OP der man må vurdere effekt, toksistet og kostnader opp mot hverandre. Det kan være nyttig å spare obinutuzumab til residivsituasjonen og dette anbefales.

Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk og evt senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies.

Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
Evidensnivå B

6 kurer R-CHOP eller R-CVP ved aggressivt bilde der det er behov for rask repons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom
Evidensnivå A

Lenalidomid 20 mg daglig dag 1-21 og så en ukes pause. Inntil 12 sykluser på 28 dager kombinert med Rituximab dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1, og dag 1 i syklus 2-5 (8 doser)
Evidensnivå A

Klorambucil tabletter 15 mg/m² i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg / m² / dag).

Kan med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.

Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje induksjonsbehandling

En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (Salles et al., 2011) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Tilsvarende er vist med Obinutuzumab vedlikehold i en nylig publisert studie (Marcus et al., 2017), men denne indikasjonen er ikke søkt til metodevurdering. Etter­som det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlike­hold­behandling som standardbehandling til alle pasienter i 1. remisjon, men kan gis der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med ko-morbiditet der kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En nylig publisert studie viser imidlertid at re-behandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (Kahl et al., 2014).

Anbefaling:
Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. mnd i 2 år kan vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.
Evidensnivå A

Utbredt sykdom – senere behandling

Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Dersom pasienten primært har fått Rituximab monoterapi og har hatt god og langvarig effekt av dette, vil det kunne være nyttig å forsøke rebehandling med samme opplegg, evt supplert med rituximab vedlikehold. Ved mer usikker eller kortvarig respons vil man heller velge en type kombinasjonsbehandling. Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons < 6 mnd på siste behandling). Dette vil få konsekvenser for terapivalg. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist god og lang respons(Sehn et al., 2016) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. Det var altså en viss ubalanse i studien. Men O-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølginsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen og anbefaleshos rituximab-refraktære pasienter (Cheson et al., 2018). For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av R-Bendamustin er sammenlignbar med R-CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen måneder. Vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år har vist signifikant bedre progresjonsfri overlevelse etter 2. linje kjemoterapi for follikulært lymfom (van Oers et al., 2006).

Som beskrevet i tidligere avsnitt om primærbehandling, er rituximab kombinert med lenalidomid et godt alternativ til kjemoterapi. Dette har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i residivsituasjonen sammenliknet med rituximab + placebo (39 mnd vs 14 mnd), og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum. 

Rituximab vedlikeholdbehandlng for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (Martinelli et al., 2010). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (van Oers et al., 2006; van Oers et al., 2010). Dette gjelder pasienter med residiv og støttes av en metaanalyse (Vidal et al., 2011).

Flere studier har vist at residiv av Folikulært NHL innen 24 månder (POD24) etter kjemoimmunterapi (eller Rituximab) er en robust markør for dårlig prognose og behandlingen bør vurderes diskutert med universitetssykehus(Casulo & Barr, 2019)

Anbefaling for pasienter med god respons på 1. linje:
Hvis det ble gitt rituximab monoterapi primært, kan man vurdere å gjenta dette.

Hvis det ble gitt R-kjemoterapi primært, kan man skifte og gi en annen kombinasjon med 6 kurer R-CHOP eller R-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år.
Evidensnivå A

Anbefaling for rituximab-refraktære pasienter:
6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP etter fulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.
Evidensnivå A

Zevalin radioimmunterapi

⁹⁰Y-ibritumomab-tiuxetan (Zevalin^®) har i en rekke studier vist seg å ha god effekt ved follikulære lymfomer. Hele behandlingen fullføres på en uke og kan gjennomføres poliklinisk. Hovedproblemet er benmargssuppresjon med særlig trombocytopeni som inntrer etter 4–8 uker. Erfaringsmessig er responsene relativt kortvarige og behandlingen har vært lite brukt de siste årene. Behandlingen er godkjent for pasienter med residiv etter eller manglende respons på Rituximab.
Evidensnivå B

Idelalisib

Idelalisib (Zydelig^®) er en PI3Kδ inhibitor som har visthøy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (Gopal et al., 2014). Medikamentet kan gi neutropeni og forskjellige opportunistiske infeksjoner. Det er også rapportert om autoimmun diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.
Evidensnivå C

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)

HMAS har en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på resultater fra en europeisk fase III studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (Schouten et al., 2003). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved 2. eller senere residiv.
Evidensnivå A

HMAS ved transformasjon av indolente lymfomer

Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er en ikke uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. Dersom pasienten aldri har fått anthracykliner, vil mange anbefale å forsøke konvensjonell behandling primært (R-CHOP). Ved residiv med transformasjon etter tidligere kjemoterpi vil HMAS være aktuelt, særlig hos yngre pasienter. På bakgrunn av fase II studier anbefaler Norsk Lymfomgruppe at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (Blaker et al., 2014; Eide et al., 2011). Behandling med med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) er nylig godkjent for pasienter med transfomert follikulært lymfom i 3. linje (se eget kapittel om CAR-T)
Evidensnivå B

Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering

Dette er en behandlingsform som vinner terreng internasjonalt. Lovende nasjonale resultater foreligger spesielt for indolente lymfomer (Fløisand et al., 2012). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen, og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.

Palliativ strålebehandling

Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (Haas et al., 2003) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (Haas et al., 2005).
Evidensnivå B

Utprøvende behandling

Utprøvende behandling ved residiv

INCMOR0280: Randomisert industrisponset fase III studie for pasienter med residiv av follikulært lymfom eller marginalsonelymfom: Rituximab-lenalidomid +/- tafasitamab

MERLIN-studien: Akademisk studie (NLG) for pasienter med primært refraktært eller tidlig residiv av follikulært lymfom innen 24mnd. Pasientene behandles med mosunetuzumab, et bispesifikt antistoff mot CD3 og CD20 i inntil 17 sykler (et år)

Moden B-celle lymfom – aggressive

Mantelcellelymfomer

Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocyttliknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert / Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år) og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og GI – traktus (Weisenburger & Armitage, 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig.

Behandling

Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En stor forbedring har vært oppnådd de senere år vist ved resultater fra fase II studier i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III studie i regi av Europeisk MCL nettverk der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014). En nylig publisert randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år etter HMAS der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har de senere år vært behandlet med R-CHOP, evt alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-Bendamustin er minst like effektivt i første linje som CHOP-R og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013). En randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL dokumenterte at rituximab vedlikehold gir bedre total overlevelse etter indusjonsbehandling med R-CHOP (Kluin-Nelemans et al., 2012). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert. MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og evt skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt.

Anbefaling:
Pasienter i stadium I/II behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
Evidensnivå C

Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R-maxi CHOP og R‑Ara-C etterfulgt av HMAS. Deretter vedlikeholdbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med CHOP-rituximab, Bendamustin-rituximab, evt. alternerende CHOP og høydose cytarabin og med tillegg av rituximab. Vedlikehold rituximab hver 2. mnd inntil progresjon.
Evidensnivå A

Utprøvende behandling

Altamira er en en-armet studie for pasienter >60år  og som ikke er kandidater for HMAS i første remisjon. Behandlingen tester ut BTK hemmeren Acalabrutininb i kombinasjon med Rituximab. Med unntak av pasienter med blastoid variant eller TP53 mutasjon vil behandlingslengde styres av minimal residual disease (MRD) i blod og/eller benmarg. Acalabruinib vil gis i minimum 1 år og maksimalt 3 år. For de med blastoid variant eller TP53 mutasjon, gis Acalabrutinib i 3 år. Rituximab gis som vedllikeholdsbehandling hver 2. mnd. i totalt 3 år for begge grupper.

Behandling ved residiv

Ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon. Aktuelle regimer er Fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR), R-bendamustin og R-trofosfamid. Pasienter som er yngre enn 65–70 år og i uten vesentlig ko-morbiditet kan imidlertid henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Ibrutinib (Imbruvica^®) er en btk-inhibitor som på basis av en fase II studie (Wang et al., 2013) ved residiv av mantelcelle lymfom er godkjent av FDA for denne indikasjonen. Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (17 mnd) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mere effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Norsk Lymfomgruppe mener at ibrutinib er et meget effektivt og godt tolerert medikament som er godt egnet for en liten populasjon av pasienter med svært dårlig prognose og få behandlingstilbud. Behandlingen kan ha et kurativt siktemål når det benyttes som bro til allogen stamcelletransplantasjon for yngre pasienter. Etter vurdering i Nasjonalt system for vurdering av nye metoder i spesialisthelsetjenesten har imidlertid Beslutningsforum bestemt at denne behandlingen ikke kan tilbys pasienter med tilbakefall av MCL i Norge, ulikt situasjonen i USA og de fleste vestlige land.

Anbefaling:
R-Bendamustin, R-trofosfamid og ibrutinib er aktuelle alternativer. Ibrutinib er avslått av Beslutningsforum og betales ikke av det offentlige helsevesen. Allogen stamcelletrans­plantasjon kan vurderes hos utvalgte yngre pasienter. Ibrutinib ville være meget godt egnet som bro til transplantasjon.
Evidensnivå B

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og Follikulært lymfom grad 3B

DLBCL omfatter etter WHO klassifikasjonen flere subtyper og utgjør ca. 35 % av alle NHL og ca 50 % for pasienter over 70 år. Median alder ved diagnose er ca 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler med oftest tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen mht karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelcenter-celleopprinnelse og medfører bedre prognose. Basert på genekspresjons-analyser (microarray) har man kunnet dele inn DLBCL i tre undergrupper, henholdsvis germinalcentercelle derivert DLBCL, aktivert B-celle lik DLBCL og en siste gruppe som ikke tilhører noen av de andre to. De fleste primært mediastinale går inn i den siste gruppen. Prognosen er forskjellig for de tre gruppene, dårligst prognose har aktivert B-DLBCL. Median alder ved sykdomsdebut er høy (ca 70 år), og like mange menn og kvinner får sykdommen. Pasientene er ofte alvorlig syke med rask sykdomsprogresjon, stor tumorutbredelse og allmennsymptomer. Ubehandlet har de en levetid på høyst noen måneder. Sykehistorien er som regel kort. 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon, 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5 –års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon er aldersavhengig, 80% for pasienter under 65 år, 55% for pasienter over 65 år. Denne sykdomsgruppen krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, lever få pasienter mer enn 1–2 år tross standard andrelinje kjemoterapi. Pasientene starter så fort som mulig kombinasjons-kjemoterapi uten dosereduksjon etter adekvat utredning. CHOP regimet har i kontrollerte kliniske studier vist seg like effektivt og gir mindre bivirkninger enn regimer som inkluderer flere cytostatika (Fisher et al., 1993; Jerkeman et al., 1999). En stor tysk studie, publisert som to artikler viser imidlertid at pasienter under 60 år med normal LDH har høyere responsrater og bedre sykdomsfri overlevelse dersom etoposid legges til CHOP kjemoterapi (CHOEP21) (Pfreundschuh, Trumper, Kloess, Schmits, Feller, Rudolph, et al., 2004). Pasienter med forhøyet LDH ble ikke inkludert i denne studien. Videre viser den samme studien at for pasienter over 60 år er det signifikant bedre responsrater og overlevelse ved å gi CHOP-kurene hver 14. dag (CHOP-14) med vekstfaktor­støtte (G-CSF) Forskjellene var mest utslagsgivende for pasienter med forhøyet LDH, men gjeldende også for hele pasientgruppen (Pfreundschuh, Trumper, Kloess, Schmits, Feller, Rube, et al., 2004). Flere studier har vist overbevisende gevinst ved å legge rituximab til CHOP-analoge regimer (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2008; Pfreundschuh et al., 2006). Det er ikke vist at CHOP14 + rituximab (CHOP14-R) gir bedre resultater enn CHOP21-R, men når CHOP-R gis med 14 dagers intervall, gir 6 kurer (med tillegg av to rituximabkurer) bedre overlevelse enn 8 kurer. Selv om studien er utført på eldre pasienter og med CHOP gitt hver 14. dag, kan vi ikke se noen grunn til ikke å anvende disse resultatene også for CHOP21 og for pasienter under 60 år.

Nytteverdien av doseintensivert behandling med CHOEP14-R støttes av en retrospektiv studie fra Danmark (Gang et al., 2012) og en tilsvarende fra Sverige (Wasterlid, Hartman, Szekely, & Jerkeman, 2017). Studier på bruk av høydose-behandling med autolog stamcellestøtte i første remisjon viser sprikende resultater og er ikke tatt i bruk i primærbehandlingen i Norge.

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom er en subentitet av DLBCL som opptrer i mediastinum og har distinkte kliniske, immunfenotypiske og genotypiske trekk. Det kliniske bildet kan være aggressivt med tendens til vena cava superior syndrom og trombosering av store vener i mediastinum, på hals og i overekstremiteter. Behandlingen er som for DLBCL for øvrig, men med CHOP14-R med G-CSF støtte, gjerne med tillegg av etoposid for pasienter under 60 år (CHOEP14-R) (Martelli, Ferreri, & Johnson, 2008).

På grunnlag av resultater fra en rekke randomiserte studier (se over) konkluderer Norsk lymfomgruppe med at alle pasienter med aggressive B-celle lymfomer bør få rituximab kombinert med kjemoterapi som ledd i primærbehandlingen (Coiffier, 2006).

Standardbehandling for pasienter 18–65 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II₁ (med to nabolymfeknute-stasjoner) sidestilles immunokjemoterapi med og uten strålebehandling. Med strålebehandling: Det gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor, ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II₁, ellers 3 kurer. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor, kan man benytte CHOP14-R. Uten strålebehandling: Det foreligger resultater fra FLYER-studien der pasienter <60 år i stadium I/IIA og IPI score på 0 ble randomisert mellom 6 kurer R-CHOP21 og 4 kurer R-CHOP21 + 2 kurer rituximab(Poeschel et al., 2020). Resultatene var gode og det var ingen forskjell i PFS eller OS mellom armene. Fire R-CHOP + 2 R kan benyttes som et alternativ for pasienter der bestråling ville medføre morbiditet (eks mot munnhule) eller uønskede doser mot risikoorganer (eks nyrer, hjerte, CNS). Vi velger å ekstrapolere dette til også å gjelde pasienter > 60 år. Ved stråleterapi defineres CTV som opprinnelig tumorvolum (GTV) med 2 cm margini kraniokaudal retning. I transversalplanet defineres margin fra GTV til CTV som 1 cm . Hele lymfeknutestasjonen inkluderes i transversalplanet.

Ved utbredt sykdom (stadium II₂-IV), aldersjustert IPI 0–1 (se kapittel om Overlevelse og prognostiske faktorer) anbefales nå CHOP-21 R, 6 kurer etterfulgt av to rituximab-kurer (Pfreundschuh et al., 2008). Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (aaIPI 2–3 eller IPI 3–5) kan få en mer intensiv behandling i form av CHOEP-21 R, CHOP-14 R eller CHOEP-14 R. Kur hver 14. dag anbefales særlig der LDH er forhøyet, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor. CHOEP-R kurer vurderes spesielt til yngre pasienter med aaIPI 2–3. En nordisk fase II studie (CRY-04) er publisert (Holte et al., 2013) og viste god overlevelse med få CNS residiver. Pasientene fikk 6 kurer CHOEP-14-R etterfulgt av systemisk høydose metotreksat og cytarabin som CNS-profylakse. I en oppfølgende nordisk fase II studie (CHIC-studien) med avsluttet inklusjon ultimo 2014 ble det gitt systemisk behandling med høydose metotreksat fra behandlingsstart samt tre kurer med liposomalt cytarabin intraspinalt med 4 ukers intervall som CNS profylakse. Se for øvrig eget kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon. Man har i den senere tid blitt oppmerksom på at høy doseintensitet (både av kjemoterapi og steroider) øker risiko for pneumocystis jirovecii (Gisselbrecht et al., 2010) infeksjon, og man anbefaler nå trimetoprim-sulfa profylakse til alle som får kurer hver 14. dag. CNS-profylakse gis til utvalgte pasienter med høy risiko (se eget avsnitt). Hvis PR ikke oppnås etter 3 kurer, er det indisert å skifte til annen-linjeregime (R-DHAP, R-IME) og vurdere om pasienten er aktuell for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.

Pasienter med translokasjon av MYC og BCL2 eller BCL6 genene (double hit) er i flere studier vist å gi dårligere prognose. Det samme gjelder der det er høy proteinekspresjon detektert ved immunhistokjemi (Sesques et al., 2017). Nyere data kan indikere at intensivert behandling her bedrer prognosen (Herrera et al., 2017). Tilstedeværelsen av MYC rearrangering er antagelig det avgjørende mens mange andre faktorer modulerer den biologiske relevansen (Campo, 2015, 2017; Sesques et al., 2017). Norsk Lymfomgruppe anbefaler at pasienter med molekylære pasienter med dobbel-hit karakteristika behandles etter nylig avsluttede nordiske studie (BIOCHIC), får behandling som ved Burkitt lymfom (GMALL-2002) eller dosejustert (DA)EPOCH-R kjemoterapi (eldre).

For å avklare om restoppfylninger representerer vitalt tumorvev eller ikke, anbefales PET/CT ved avsluttet behandling. Om mulig bør en PET-positiv lesjon biopseres. Ved lokalisert PET positiv / biopsi-positiv restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18–20) vurderes. CTV defineres som rest-tumor med minimum 1 cm margin, men hele glandelstasjonen inkluderes i transversalplanet som beskrevet over. Dersom det påvises vitalt tumorvev, er alternativet til stråleterapi annenlinje kjemoterapi og konsolidering med HMAS.

Anbefalinger:
Stadium I/II₁A: CHOP14-R eller CHOP21-R 3–6 kurer, etterfulgt av stråleterapi 30–36Gy. Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 0.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II₂-IV: 6 kurer CHO(E)P14/21-R (for valg, se avsnitt over) – etterfulgt av to kurer rituximab alene for pasienter med aaIPI 2–3 eller IPI 3–5. Husk PJP profylakse til alle unntatt til pasienter som får R-CHOP21-R. Pasienter må vurderes for CNS profylakse.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II2-IV med double hit biologi (se over) behandles i prospektive studier eller etter protokoll for Burkitt lymfom (se lengre ned, i avsnitt om Burkitt lymfom) eller med (DA)R‑EPOCH.
Evidensnivå C

Utprøvende behandling

GCT3013-02: Fase I/fase II industrsiponset fler-armet studie. Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. En av behandlingsarmene er for pasienter med primært DLBCL, IPI 3-5. Epcoritamab gis i kombinasjon med R-CHOP.

Standardbehandling for eldre pasienter 65–80år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II₁) gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II₁. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor anbefales CHOP14-R. Ved komplett remisjon etter 3 og 6 kurer kan stråleterapi utelates. En studie kan indikere at det ikke er gevinst ved bruk av strålebehandling etter 4 CHOP-kurer for denne aldersgruppen (Bonnet et al., 2007). Der strålebehandling antas å gi plagsomme bivirkninger, anbefales å utelukke strålebehandling etter 4 kurer, spesielt for pasienter over 70 år. Prinsipper for stråleterapi er som angitt over. For eldre pasienter over 60 år uten andre negative prognostiske tegn etter IPI modellen kan en etter Norsk lymfomgruppes mening overføre resultatene fra Flyer studien, dvs at disse kan behandles med 4 CHO21-R og 2 R alene uten strålebeandling.

Ved utbredt sykdom (stadium II₂-IV) gis CHOP21-R for pasienter med normal LDH og CHOP14-R til pasienter med forhøyet LDH. Det anbefales rutinemessig 6 kurer etterfulgt av to kurer med rituximab alene som for pasienter under 65 år.

Mange pasienter i de høyere aldersgrupper har redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere CHOP, dvs starte med prednisolon 100 mg daglig i 4 dager sammen med væsketerapi og så administrere cytostatika/rituximab på dag 5.

For pasienter med kompliserende sykdommer (ko-morbiditet) over 65 år er det viktig å vurdere om pasientene er tjent med kurativ kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig og bør i en del tilfelle overlates til spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktepunkt, men å revidere behandlingsintensiteten tidlig under behandlingen. En fransk studie viser bedre overlevelse ved CHOP kjemoterapi enn COP for pasienter over 69 år, men forskjellen er ikke særlig stor. Eldre pasienter kan ha dårlig toleranse for prednisolon og vinkristin. Dosereduksjoner bør nøye overveies på grunnlag av anamnese og klinisk undersøkelse. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales som støttebehandling ved CHOP-R kjemoterapi i denne aldersgruppen.

For pasienter over 80 år vil fulldosert CHOP-R være vanskelig å gjennomføre. En fransk studie viser gode resultater for denne aldersgruppen ved å gi R-«miniCHOP», med 50 % dosering av cycklofosfamid, vinkristin og doksorubicin, 40 mg/m² av prednisolon i 5 dager og normaldosert rituximab (Peyrade et al., 2011).

Anbefalinger:
Stadium I/II₁A : CHOP14 eller R-CHOP21 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi . Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 1 (kun alder som tellende faktor, ellers ingen risikofaktorer).
Evidensnivå A

Stadium II₂ -IV R-CHOP14 eller R-CHOP21 6 kurersupplert med to kurer rituximab.
Evidensnivå A

Alternative opplegg ved høy alder og komorbiditet. Se over.

Utprøvende behandling

POLAR Bear: Nordisk forskerinitiert randomisert fase III studie der man randomiserer mellom R-miniCHOP og antistoff-legemiddelkonjugatet Polatuzumab Vedotin (Polivy^®) sammen med R-miniCHP. Polatuzumab Vedotin er et CD79b-spesigfikt monoklonalt antistoff kovalent bundet til den antimitotiske substansen monometyl auristatin (MMAE). Studien er for pasienter over 80 år og «svekkete» pasienter over 75 år. Alle regionsykehus i Norge deltar, også tre øvrige sentre i Helse Sør Øst.

Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte som konsoliderende behandling i andre remisjon bedrer leveutsiktene til et utvalg av pasientene med residiv. Pasienter under 65–70 år med residiv og med tilfredsstillende organfunksjoner vil være kandidater for HMAS som standard­behandling (Philip et al., 1995). Det samme gjelder for pasienter med svikt på førstelinjeregimet. Pasientgruppen bør vurderes ved universitetssykehus ved residiv. Forutsetningen for HMAS er at de oppnår minst partiell remisjon på tre induksjons-kurer. R-IME regimet benyttes her for å unngå ytterligere kardiotoksisitet av antracycliner før høydoseregimet (Mirza et al., 1991). Internasjonalt anbefales platin-holdige regimer som R-DHAP og R-GDP (Crump et al., 2014). Valg av regime bør bestemmes ut fra tidligere cytostatika-belastning, organfunksjoner, annen ko-morbiditet og alder. Hos unge pasienter med hissig sykdomsbilde bør mer intensiv residivbehandling som R-DHAP, R-GDP eller R-IKE-regimet vurderes (Bonnet et al., 2007; Crump et al., 2014; Moskowitz et al., 1999).

Pasienter som har fått immunokjemoterapi for sitt indolente lymfom før transplantasjon, behandles i utgangspunktet som pasienter med residiv / svikt på førstelinjebehandling av DLBCL do novo. Ved lang tid (5 år eller mer fra forrige behandling) og der antracycliner ikke er benyttet primært, kan man vurdere ordinær R-CHOP basert behandling. 

Rundt halvparten av pasientene oppnår tilfredsstillende remisjon, og av de som gjennomgår HMAS, er fem års residivfri overlevelse ca. 50 %. Norsk lymfomgruppe anbefaler at man legger til rituximab som en del av residivbehandlingen før HMAS hos pasienter som ikke har fått det før, og der det har gått mer enn 6 mnd. siden fullført førstelinje behandling som har inkludert rituximab.

Pasienter som ikke mobiliserer tilstrekkelig med stamceller for HMASkan vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering.

Pasienter som ikke har effekt av 2. linje behandling og ikke kan gjennomgå HMAS av denne grunn og pasienter som residiverer etter HMAS er etter avgjørelse i beslutningsforum aktuelle for behandling med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) i 3. linje. Det samme kan gjelde for pasienter over 65–70 år som er medisinsk i stand til å tåle slik behandling. I Norge er aksikaptagenciloleucel (Yescarta^®) godkjent av Beslutningforum basert på resultater fra Zuma-1 studien, mens tisagenlekleucel (Kymriah^®) foreløpig ikke er godkjent for denne indikasjonen (Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2018). Bakgrunnen for godkjenning er Zuma-1 studien. Se eget kapittel nedenfor. Et mindretall av disse pasientene vil kunne oppnå en tilfredsstillende remisjon på konvensjonell immunokjemoterapi i 3. linje og kan da være aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon.

For pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå HMAS, CAR-T behandling eller allogen stamcelletransplantasjon, er behandlingsmålet som regel livsforlengende palliasjon i 2. og senere linjer. Regimer som kan benyttes er GeMOX, ENAP, trofosfamid, CVP, og IME. Man legger til rituximab hos de som ikke har fått det før, eller der det har gått minst et halvt år siden de responderte på et regime som inneholdt rituximab. Bruk av rituximab monoterapi har sannsynligvis liten hensikt grunnet dårlig effekt og kort varighet av en eventuell respons.Polatuzumab vedotin (Polivy^®) i kombinasjon med Rituximab og Bendamustin (Pola-BR)  er basert på en randomisert studie nylig godkjent av Beslutningsforum til behandling av pasienter med residiv/progresjon av DLBCL som ikke er kandidater for HMAS (Sehn et al., 2020). Kombinasjonen av Tafasitamab og lenalidomid har også vist lovende resultater for denne pasientgruppen, men behandlingen er ikke godkjent av Beslutningsforum enda (Salles et al., 2020).

Per desember 2022 har man i Norge tilgang til det T-celle-engasjerende bispesifikke antistoffet glofitamab (CD20xCD3) gjennom et compassionate-use-program fra produsenten. Dette kan være en aktuell behandlingsopsjon ved residiv/progresjon av DLBCL, PMBCL og transformerte lavgradige lymfomer. Også er her resultater lovende (Dickinson et al., 2022; Hutchings et al., 2021).

Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Stråleterapi kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos lymfompasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre fraksjoner.

Anbefalinger:
Residiv/progresjon hos pasienter < 65–70 år behandles i 2. linje med IME, IKE, GDP eller DHAP og som regel i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå B

Konsolidering med HMAS for de som responderer.
Evidensnivå A

Pasienter med residiv/progresjon som er > 65-70 år eller av andre grunner ikke er kandidater for HMAS kan behandles i 2. linje med regimer som ovenfor eller Polatuzumab vedoton i kombinasjon med bendamustin og rituximab.

Pasienter med residiv/progresjon som < 65-70 år eller vurderes spreke nok til å tolerere behandling med CAR-T celler, vurderes for slik behandling i 3. linje.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med palliativt siktemål, behandling tilpasses hver enkelt pasient.
Evidensnivå D

Behandling med anti‑CD19 kimær antigenreseptor T-celler (CAR-T)

Beslutningforum godkjente i oktober 2022 etter flere år med gjentatte vurderinger å innføre CD19-rettet CAR-T-behandling i Norge. Godkjenningen gjelder for aksikabtagenciloleucel (Yescarta^®) for behandling av diffust storcellet B-cellelymfom, primært mediastinalt B-cellelymfom og transformert follikulært lymfom i 3. linje. Behandlingen tilbys ved Oslo universitetssykehus (OUS) for hele landet.

Tisagenlekleucel (Kymriah^®) er ikke innført for denne indikasjonen i Norge. OUS har tidligere deltatt i utprøvingen av dette CAR-T-produktet.

For detaljer om CAR-T se eget kapittel.

Utprøvende behandling ved residiv

GCT3013-05: Randomisert industrisponset studie for pasienter med residiv av Diffust storcellet B-cellelymfom som ikke er kandidater for HMAS: Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) som utprøvende behandling versus standardbehandling (R-GemOx).

GCT3013-02: Fase I/fase II industrisponset 5 armet studie. Epcoritamab (se over) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. To av behandlingsarmene er for pasienter med residiv av DLBCL, hhv for pasienter som er / ikke er kandidater for HMAS.

MK-2140 En fase II industrisponset studie med Zilovertamab vedotin (MK-2140) ved progredierende eller tilbakevendende DLBCL. Studien er åpen i Bergen og Oslo.

Burkitt lymfom

De fleste tilfellene debuterer med en abdominaltumor i ileocoecalovergangen. Benmargsaffeksjon er relativt sjelden og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor mhtMYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinative sentra (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt er den mest rasktvoksende tumor med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år. Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) har også MYC translokasjon.

Behandling

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetsykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (se CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Behandlings­opplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer (BFM-varianter) over år med gode resultater (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Resultater nylig publisert viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002). Det samme behandlingsopplegget som ved Burkitt lymfom benyttes ved Burkitt leukemi.

Anbefalinger:
Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.
Evidensnivå B

B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises. Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud. Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1og 2 kan svare på prednisolon, interferon; kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom.

Anbefalinger:
Prednisolon eller interferon ved grad 1/2, kombinasjonskjemoterapi i kombinasjon med rituximab ved grad 3.
Evidensnivå C

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er en lymfoid proliferasjon eller et lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller benmarg. Histologien karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og Epstein-Barr virus medierte. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (Burkitt lymfom, plasmacellemyelom etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppigst. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper som for eksempel DLBCL vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Norsk lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Anbefalinger:
Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
Evidensnivå C

Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
Evidensnivå B

Rituximab monoterapi, eventuelt R-CHOP ved mer veldefinerte monomorfe subtyper.
Evidensnivå B

T-celleforstadier

T-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom

T-lymfoblastisk leukemi skilles fra lymfom ved at leukemivarianten skal ha mer enn 25 % lymfoblaster i en normocellulær benmarg. Leukemivarianten er like hyppig som lymfom­varianten. T-lymfoblastisk lymfom er 10 ganger hyppigere enn B-lymfoblastisk lymfom og opptrer hyppigst hos tenåringer eller unge voksne. Den vanligste manifestasjonen er en stor tumor i fremre mediastinum. Morfologisk er cellene middels store med blastliknende kjerner og sparsomt cytoplasma. Immunhistokjemisk er cellene positive for TdT, CD1, CD3 og ofte CD7. CD4 og CD8 kan være ko-uttrykt. Histologisk kan cellene være vanskelige å skille fra normale thymus­celler, eventuelt som del av et thymom. Dette gjelder særlig ved cytologiske prøver eller små biopsier, og det bør derfor sendes så store biopsier som mulig for diagnostikk.

Behandling

Man følger induksjonsregimet for akutte lymfoblastiske leukemier (NOPHO 2008 protokollen, med tilpasninger også brukt for eldre pasienter over 45 år, eventuelt modifisert Hammersmith 82). I stedet for vedlikeholdsbehandling med hovedsakelig perorale cytostatika gjennom 1,5–3,5 år, bør/kan pasientene tilbys konsolidering med HMAS i første remisjon. Deretter gis konsoliderende stråleterapi, især ved bulky sykdom i mediastinum primært. Denne behandlingen gir en residivfri 3 års overlevelse på 50–80 % (Sweetenham et al., 2001). Pasienter under 35 år har en meget god prognose i en norsk retrospektiv undersøkelse (Bersvendsen et al., 2014). En ulempe ved denne behandlingen er den økede risiko for infertilitet. Ved residiv hos pasienter som har gjennomgått HMAS i første remisjon er prognosen meget alvorlig, men yngre pasienter som responderer på 2. linjebehandling bør vurderes for og henvises til allogen stamcelletransplantasjon. Tiden fra avsluttet primærbehandling til residiv er viktig for prognosen.

Anbefalinger:
Risikostratifisert behandling etter NOPHO protokoll eller modifisert Hammersmith-82 regime. Konsolidering med HMAS.
Evidensnivå B

Supplerende stråleterapi mot opprinnelig mediastinaltumor: 2 GY x 12–15.
Evidensnivå B

Modne T/NK-celle lymfomer

Gruppen er heterogen. Morfologien varierer betydelig mellom de ulike undergrupper. Monoklonal rearrangering av T-cellereseptor α/β og γ/δ kan være til hjelp der det er vanskelig å stille en sikker malignitetsdiagnose. De fleste T-celle lymfomer er CD4+/CD8- unntatt ved subkutant pannikulitt-lignende T-celle lymfom (CD4-/CD8+), enteropati-type T-celle lymfomer (CD4-/ CD8+) og hepatosplenisk γ/δ T-celle lymfom (CD4-/CD8-). Totalt utgjør gruppen ca. 10 % av NHL hvorav perifert T-celle lymfom er den største undergruppen (ca. 4 %). Med unntak av primært kutant anaplastisk storcellet lymfom, anaplastisk storcellet alk+ T-celle lymfom og mycosis fungoides er prognosen ved modne T-celle lymfomer dårligere enn for storcellete B-celle lymfomer. 5-års overlevelse varierer mellom 10 og 50 %. Den dårlige prognosen skyldes dels at en større andel pasienter har erkjente dårlige prognostiske faktorer (høy IPI score), og dels at T-cellefenotype i seg selv indikerer en dårligere prognose (Evens, Querfeld, & Rosen, 2006; Pfreundschuh, 2005). Enkelte undergrupper har en spesielt dårlig prognose (ekstranodalt NK/T nasal type T-cellelymfom, hepatosplenisk T-celle lymfom, enteropati-type T-celle lymfomer). Pasienter med T-cellelymfomer bør i hovedsak henvises regionsykehus.

Indolente T/NK-cellelymfomer

Primært kutane T-cellelymfomer

Primært kutane non-Hodgkin lymfomer kan være både av T-celleopprinnelse (75 %) og B-celleopprinnelse (25 %). Det er mange histologiske undergrupper. WHO-EORTC har nylig publisert en forent klassifikasjon av disse entitetene (R. Willemze et al., 2005). Her omtales kun de to hyppigste primære kutane T-cellelymfomene.

Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom og lymfomatoid papulose

Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom er oftest lokalisert til én lesjon og har utmerket prognose med lokal kirurgisk behandling og/eller lokal strålebehandling uten noen form for systemisk behandling. Kun mer disseminerte former skal ha cytostatikabehandling (CHOP) (R. Willemze & Meijer, 2003).

Det kan være vanskelig å skille disse lymfomene fra lymfomatoid papulose, som ofte har en anaplastisk histologi, men som klinisk har et benignt forløp med spontane remisjoner og ikke skal behandles. God dialog mellom patolog og kliniker er viktig!

Anbefalinger:
Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom lokalisert sykdom: Kirurgi evt etterfulgt av stråleterapi lokalt. Systembehandling ved disseminert sykdom.
Evidensnivå B

Lymfomatoid papulomatose observeres ubehandlet.
Evidensnivå B

Mycosis fungoides/Sézary syndrom

Morfologisk foreligger små til middelstore lymfoide celler i hud med uregelmessige kjerner (cerebriforme). De lymfoide celler viser epidermotropisme med små ansamlinger av tumorceller i epidermis (Pautrier abscesser). De ulike kliniske presentasjonsformer gir karakteristiske histologiske forandringer. Den histologiske diagnose er vanskelig og kliniske opplysninger ofte nødvendig. Det er viktig å merke seg at det enkelte ganger er nødvendig med multiple biopsier før man finner de typiske diagnostiske forandringene. Klinikeren kan her være til stor hjelp for patologen ved å ta biopsi fra det mest affiserte området, og således innskrenke behovet for multiple biopsier. Rearrangering av T-cellereceptor γ/δ kan være til hjelp. Hyppigst er tumorcellene CD4-positive. Lidelsen er sjelden, mindre enn 1 % av alle NHL, dvs. ca. 10–15 nye tilfeller per år i Norge. Økt forekomst av mycosis fungoides sees hos pasienter med HL. Sykdomsdebuten er ofte snikende. Det kan ta flere år fra de første manifestasjoner opptrer til en sikker diagnose er stilt. Hudforandringene kan ha preg av papler eller plaques som utvikler seg til tumores eller generell erytrodermi. Forandringene kan holdes under kontroll i flere år med lokalbehandling, men regelen er progresjon til generalisert sykdom med tiden (år). De viktigste prognostike funn er grad av hudaffeksjon, forhøyet LDH og tykkelse på kutane infiltrater vurdert histologisk.

Lymfomet benevnes Sézary syndrom når det opptrer atypiske T-celler også i andre organer enn hud (lymfeknuter, benmarg, blod) og når det er diffus hudaffeksjon (erytrodermi). TNM klassifikasjonen benyttes ofte for stadieinndeling av denne lymfomtypen.

En optimal behandling gjennom hele sykdomsforløpet krever et godt samarbeid mellom dermatolog og onkolog. Et slikt samarbeid bør være formalisert ved alle universitetsykehus, evt. kan man tenke seg et flerregionalt samarbeid for denne sjeldne sykdomsgruppen. Tidlig sykdom behandles med lokale terapiformer, oftest ved hudlege. Systemisk behandling velges for pasienter med refraktær sykdom og pasienter som debuterer med ekstrakutan sykdom, og utføres av onkolog (unntatt behandling med retinoider og ofte også interferon). Også lokal strålebehandling gis i regi av onkolog.

Behandlingsmål generelt: sykdomskontroll, senere livsforlengende palliasjon.

Den mest utbredte behandling er lysbehandling med peroralt inntak av psoralener og UVA lys (PUVA behandling). Pasientene kan dra nytte av fotoforese (ekstra­korporeal PUVA). Behandlingen gis ved Rikshospitalet og i regi av hudavdelingen ved St. Olavs hospital. Behandlingen kan kombineres med interferon-α2a eller et A-vitaminderivat (beksaroten). Pensling med sennepsgass (mustin) gir komplette remisjoner og forlenget sykdomsfritt intervall, men av yrkeshygieniske årsaker er denne behandlingen ikke i bruk i Norge i dag. En lokal applikajson av klormetin (også kjent som mekloretamin, LEdaga^®) i form av en gel har markedsføringstillatelse i Norge og er nå under vurdering hos Belutningsforum. Ved fortsatt begrenset sykdomsutbredelse men dypere lesjoner, og ved manglende effekt av PUVA, kan lokalbehandling med høyvolt strålebehandling være et godt alternativ. Ved utbredte hudlesjoner kan helhud elektronbestråling gi langvarige remisjoner. Denne behandling utføres i Norge kun ved Det Norske Radiumhospital. Interferon-α2a anses som førstevalg når systemisk behandling er indisert med responsrater på litt over 50 %. Bexarotene er et retinoid som også er registrert på denne indikasjonen og som evt. kan brukes i kombinasjon med interferon-α2a eller som nevnt ekstrakorporeal fotoferese.

Forøvrig benyttes kjemoterapi (klorambucil, metotreksat og gemcitabin monoterapi, kombinasjonskjemoterapi). EORTC har publisert terapianbefalinger for mycosis fungoides/Sezary syndrom (Trautinger et al., 2006). Histon deacetylase-hemmeren vorinostat har ikke lenger markedsføringstillatelse for bruk ved mycosis fungoides, og både pris og bivirkninger som kvalme og fatigue begrenser bruken.

Fase II studier med det monoklonale antistoffet alemtuzumab mot pan-T-celleantigenet CD52 (MabCampath^®) har vist lovende effekter og kan vurderes brukt etter søknad til farmasøytisk firma (preparatet er avregistrert, sykehusapotek kan gi retningslinjer med skjema). MabCampath gir lymfopeni og fare for opportunistiske infeksjoner, spesielt CMV reaktivering. Denne behandling skal gis på spesialavdeling med erfaring med denne type terapi (Dearden, 2006). Gode resultater har vært vist i fase II og fase III studier (Duvic et al., 2015; Kim et al., 2015; Prince et al., 2017) med brentuximab vedotin ved residiv av CD30 positive kutane T‑cellelymfomer, men behandlingen er ikke anbefalt brukt over det offentlige helsevesen av beslutningsforum. Utvalgte tilfeller med svært alvorlig sykdomsforløp kan vurderes for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo universitetssykehus. Brentuximab vedotin kan være godt egnet som bro til transplantasjon (Mehra et al., 2015). Denne behandlingen har vist lovende resultater i små studier og kan være kurativ. Et monoklonalt antistoff mot CCR4 (mogamulizomab (Poteligio^®)) har godkjent indikasjon på mycosis fungoides og Sezary syndrom på grunnlag av en større fase III studie og er til vurdering i «Nye metoder».  

Anbefalinger:
Tidlig MF sykdom behandles med steroidsalver, PUVA, stråleterapi eller annen lokal behandling. Utbredt sykdom MF kan gjennomgå helhud elektronbestråling. Klormetin som gel er til vurdering i «Nye metoder». Ved mer alvorlige tilfeller anbefales systemisk behandling, som interferon α2a, bexaroten, klorambucil, metotreksat, gemcitabin, kombinasjonskjemoterapi, vorinostat, alemtuzumab (anti-CD52 antistoff). Ved Sezary syndrom kan man forsøke fotoferese eller systemterapi som angitt over. Brentuximab vedotin har god effekt, men er ikke anbefalt av «Nye metoder», likeledes er det monoklonale anti CCR4 antistoff vist effektivt og er til vurdering. Allogen stamcelletransplantasjon hos selekterte pasienter.
Evidensnivå B

Aggressive T/NK-celle lymfomer

Intensiv cytostatikabehandling anses som særlig viktig for denne gruppen da prognosen sett under ett er dårligere enn for aggressive B-celle lymfomer. Behandlingsmålet er kurativt. CHOP-basert kjemoterapi bør foretrekkes. Man anbefaler at pasienter < 65 år i stadium II-IV gis CHOP-14 6–8 kurer, avhengig av remisjonens kvalitet etter tre kurer. CHOEP-14 kan vurderes hos yngre pasienter med avansert sykdom. Pasienter som oppnår remisjon anbefales HMAS i første remisjon etter gode resultater vist i en nordisk fase II studie (d'Amore et al., 2012). Pasienter under 65 år med residiv etter HMAS bør vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering. Pasienter > 65 år stadium II-IV behandles med CHOP-14 der LDH er forhøyet, for øvrig CHOP-21. Ved lokalisert sykdom følges de samme prinsipper som ved aggressive B-celle lymfomer, dvs 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi mot «involved site» med fraksjonering 2 Gy x 20.

Enteropati-type T-celle lymfom

Denne entiteten opptrer oftest på bakgrunn av cøliaki, som regel i voksen alder. I den siste versjonen av WHO klassifikasjonen blir betegnelsen monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEILT) introdusert dersom det ikke foreligger cøliaki.  Diagnosen stilles ikke sjelden ved eksplorativ laparatomi på grunnlag av subileus eller tarmperforasjon. Lesjonene starter intraepitelialt. Prognosen er dårligere enn for øvrige T-cellelymfomer.

Behandling: Se over. Lesjonene er ofte multifokale i jejenum og/eller ileum. Kirurgi er derfor ikke tilstrekkelig som eneste behandling. Vær spesielt oppmerksom på fare for tynntarmsperforasjon etter oppstart av kjemoterapi (Delabie et al., 2011).

Anbefalinger:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14, 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå C

Hepatosplenisk T-celle lymfom

Dette er en systemisk, ekstranodal neoplasi som affiserer lever, milt og benmarg og som består av cytotoksiske T-celler (CD3+, CD4-, CD8-, TIA-1+, TCR γδ+). Isokromosom 7q er et karakteristisk cytogenetisk funn som kan hjelpe diagnostisk. Forløpet er aggressivt, remisjonene oftest kortvarige.

Svært sjelden entitet  og derfor ingen konsensus om valg av induksjonsregime men utenfor protokoll velger noen  induksjonsregimer som IKE eller DHAP til CR før konsolidering med HMAS eller allogen BMT hvis mulig(Voss et al., 2013).

Anbefaling:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå C

Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AILT)

Dette lymfomet er oftest utbredt på diagnosetidspunkt med affeksjon av lymfeknuter, lever, milt og benmarg. Paraneoplastiske symptomer fra hud og allmennsymptomer er vanlig, likeså symptomer på immundefekter. Prognosen er alvorlig med median overlevelse mindre enn 3 år.

Anbefaling:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå B

Perifer T-celle lymfom, UNS

Dette er en histologisk heterogen gruppe. Klinisk presenterer den seg oftest med nodal sykdom, men affeksjon av milt, lever og benmarg med et leukemisk blodbilde er relativt hyppig. Sykdommen er aggressiv.

Anbefaling:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå B

Anaplastisk storcellet T/NK-celle lymfom

Entiteten er som regel av T-cellefenotype, men forekommer også uten påviselig B- eller T-celle linjetilhørighet (0-celler). Ved histologisk undersøkelse er cellene vanligvis store med rikelig cytoplasma og uregelmessige kjerner. De uttrykker antigenet CD30. De fleste lymfomer er positive for ALK proteinet, spesielt hos menn under 40 år. Klinisk presenterer sykdommen seg ofte i stadium III eller IV med B-symptomer (Stein et al., 2000).

ALK-positive lymfomer har god prognose med CHOP-analoge cytostatikaregimer alene. Unntaket er pasienter med alder > 40 år og/eller IPI score ≥ 3 (A. J. Moskowitz, Lunning, & Horwitz, 2014). ALK-negative lymfomer har prognose som øvrige modne T-celle lymfomer og behandles som disse.

Brentuximab vedotin har vist effekt i CD30 posiive anaplastisk storcellet T-celle lymfom sammen med cycolofosfamid, doxorubicin og prednisolon (CHOP kurer der brentuximab erstatter vincristin)(Horwitz et al., 2019). Regiment er godkjentav Beslutningsforum i april 2021 og anbefales brukt i 1. linje og ved residiv om mulig.

Anbefaling:
ALK+ lymfomer behandles med CHOP-baserte regimer.

ALK+ lymfomer < 65 år med negative prognostiske faktorer som anført over behandles med CHO(E)P-14 etterfulgt av HMAS.
Evidensnivå B

ALK-lymfomer hos pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 etterfulgt av HMAS.
Evidensnivå C

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå B

Ekstranodal NK/T cellelymfom, nasal type

Denne sjeldne varianten opptrer i nese / bihuler og har et aggressivt forløp og tradisjonelt svært dårlig prognose. En studie tyder imidlertid på at SMILE-regimet, evt. et mindre toksisk regime (GDP, også med asparaginase) gir bedre resultater (Kwong et al., 2012), og at lokal strålebehandling bør gis på et tidlig tidspunkt i behandlingsforløpet.
Evidensnivå C

Residivbehandling

Kurativt behandlingsmål
Yngre pasienter bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved oppnådd remisjon. Pasienter under 65 år med Alk+ storcellet anaplastisk lymfom vurderes for HMAS ved oppnådd remisjon på 2. linjeregime (IME).

Ved CD30 positive lymfomer (storcellete anaplastiske) viser brentuximab vedotin gode resultater (Garnock-Jones, 2013; Pro et al., 2012) og er et alternativ som en bro til HMAS (alk+ lymfomer) og anbefales der en planlegger allogen stamcelletransplantasjon.

For øvrige pasienter vil det realistiske behandlingsmålet være livsforlengende palliasjon. Alternative regimer er ENAP, IME, trofosfamid. Brentuximab vedotin kan være et godt alternativ ved kjemoressistent sykdom.

Beslutningsforum har godkjent at Brentuksimab vedotin (Adcetris^®) kan innføres til behandling av pasienter med tilbakefall av CD30 positiv storcellet anaplastisk non-Hodgkin lymfom.

Anbefaling:
Allogen stamcelletransplantasjon til yngre pasienter.
Evidensnivå B

ALK+ lymfomer under 65 år behandles med IME etterfulgt av HMAS.
Evidensnivå B

Brentuximab vedotin 4–6 kurer ved CD30+ storcellet anaplastisk T celle lymfom med tilbakefall.
Evidensnivå B

Ved palliative behandlingsmål: se over.

CNS profylakse

Lymfomer av høy malignitetsgrad residiverer ikke sjelden i CNS (meningealt eller intra­cerebralt) (Boehme et al., 2007; Chamberlain, Nolan, & Abrey, 2005). Den største gruppen lymfomer, aggressive B celle lymfomer, har en risiko for CNS residiv som kan variere fra <1 % til opp mot 25 % hos pasienter med flere riskofaktorer. Utfordringen er å identifisere pasienter som bør spinalpunkteres med undersøkelse av spinalvæsken til cytologi og immunfenotyping samt ta MR caput, og pasienter som skal ha CNS profylakse. En risikomodell (CNS International Prognostic Index) for diffust storcellet B‑celle­lymfom ble etablert ved å analysere en stor pasientpopulasjon på mer enn 2000 pasienter som gjennomgikk behandling med R-CHOP (Schmitz et al., 2016). Resultatene ble validert i et uavhengig datasett med ca 1600 pasienter fra British Columbia. De fant en 6 punkt score riskomodell bestående av International Prognostic Index (IPI) og affeksjon av nyrer og/eller binyrer.

Faktorer i CNS IPI:

1. Nyre og/eller binyreaffeksjon
2. Alder >60 år
3. LD>normal
4. WHO >1
5. St III/IV sykdom
6. Extranodal affeksjon >1

Risiko for CNS residiv etter 2 år var 0.6 % (KI: 0–1.2 %) i lavrisiko-gruppe (score 0–1), 3.4 % (KI: 2.2–4.4 %) i intermediærrisiko-gruppe (score 2–3) og 10.2 % (KI: 5.7–14.3 %) i høyrisiko-gruppe (score 4–6). Det var lignende funn i validerings-settet.

Pasienter i lav og intermediær risiko-gruppe behøver ikke diagnostiske eller terapeutiske tiltak mens høy risk-gruppe (score 4–6) bør få utført spinalpunksjon og MR caput og vurderes for CNS profylakse.

I tillegg bør følgende subtyper av non-Hodgkin lymfom gjennomgå profylaktisk behandling med CNS-aktive regimer, inkludert cytostatika gitt intraspinalt etter egnede protokoller: Lymfoblastisk lymfom og Burkitt lymfom uansett stadium (NOPHO 2008, modifisert Hammersmith-82, GMALL 2002-regimet).

Pasienter med affeksjon av testikler (stadium II-IV) eller CNS-nære strukturer (eks etmoidalsinus, skallebasis, intraspinal ekstradural manifestasjon) bør få aktiv CNS-rettet profylakse (Hill et al., 2006). Det samme bør muligens pasienter med >2 ekstranodale manifestasjoner (El-Galaly et al., 2017).

Pasienter med MYC rearrangert lymfom har en økt risiko for CNS affeksjon eller CNS residiv, også når justert for andre kliniske risk faktorer (Savage et al., 2009). Såkalt «dobbel hit» lymfom med både rearrangering av MYC og BCL2 (evt også BCL6: «trippel hit») behandles med intensive regimer som inkluderer CNS profylakse (Johnson et al., 2009).

Det har vært manglende konsensus for hvilken type CNS profylakse som bør benyttes. Intrathekal MTX profylakse har i flere retrospektive studier og metaanalyser ikke vist å kunne redusere risiko for CNS residiv (Eyre et al., 2020; Zhang et al., 2022). Forklaringen er sannsynligvist manglende penetrering inn i hjerneparenchymet hvor de fleste CNS residivene oppstår (Kansara et al., 2017). Denne formen for profylakse anbefales derfor ikke lenger. Gevinsten av systemisk MTX profylakse er også omdiskutert og vi mangler prospektive randomiserte studier. I en nylig publisert metaanalyse konkluderte man med redusert antall CNS residiv og bedre OS hos pasienter som hadde mottatt HD metotreksat. Pasientene mottok da i snitt MTX dose på 3-3,5g/m² og mediant 2 kurer (Zhang et al., 2022). I de nordiske CHIC og BioCHIC studiene mottok pasienter 2 HD-MTX interponert mellom de første R-CHOP kurene, og avslutningsvis en HD cytarabin kur. Foreløpige resultater viser svært få CNS residiv i denne høyrisiko pasientgruppen (Leppa et al., 2022; Leppä et al., 2020).

Om MTX skal administreres interponert på dag 15 mellom de første 3 R-CHOP kurene, eller etter siste R-CHOP kur er omdiskutert. En nylig publisert retrospektiv analyse fant ingen forskjell i risiko for CNS residiv mellom pasienter som mottok MTX i begynnelsen versus på slutten av den systemiske behandlingen (Wilson et al., 2022). Det var dessuten en økt risiko for utsettelser av R-CHOP kurer dersom MTX ble administrert interponert mellom R-CHOP kurene. Nordisk erfaring fra CRY, CHIC og BIOCHIC studiene tilsier derimot at MTX tidlig i behandlingsløpet sannsynligvis gir en lavere risiko for CNS residiv (Holte et al., 2013; Leppa et al., 2022; Leppä et al., 2020).

Anbefalinger:
For pasienter med lymfoblastlymfom og Burkitt lymfom: CNS profylakse til alle pasienter i henhold til gjeldende regime som for akutte lymfoblastleukemier og Burkitt lymfom..
Evidensnivå A

Anbefalinger:
For pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom der profylakse anses indisert, gis 2 høydose MTX i dosering 3-3,5g/m² interponert dag 15 mellom de første 3 kurer av R-CHOP-21 eller R-DA-EPOCH. Der man anser at risiko for bivirkninger og utsettelse av hovedkurer er betydelig kan 2 MTX kurer administreres etter siste R-CHOP kur. Et alternativ er kuropplegg etter modell fra BIO- CHIC studien. Hos eldre pasienter vurderes behov for CNS profylakse individuelt, bl a behandlingsmål. Der mer intensiv profylakse anses indisert, som ved «dobbel» eller «trippel hit» kan man vurdere GMALL 2002.
Evidensnivå C

Behandling av systemisk sykdom med CNS-affeksjon på diagnosetidspunkt

Behandlingen bør styres fra universitetsykehus. Pasientene bør få GMALL2002 – basert kjemoterapi når de er under 50–60 år. Når de er over 60 år eller har betydelig komorbiditet, gis CHOP21(-R) med trippel intraspinal kjemoterapi på dag 1 og høydose metotreksat 3 g/m² med folinat-redning på dag 15. Dette gjelder for de første 4 kurer. De aller eldste pasientene behandles individuelt.

Prognosen for pasienter med affeksjon i CNS primært er svært alvorlig. Individer som kommer i komplett remisjon etter primærbehandling bør vurderes for stråleterapi mot total hjerne med eller uten spinal akse (uten ved intracerebral, parenchymatøs affeksjon). Det kan da gis 2 Gy x 9 mot hele målvolumet (CNS), deretter ytterligere 2 Gy x 3 mot total hjerne. For detaljer rundt planlegging av denne behandlingen, se egen stråleterapidel (Vedlegg 5). Det er også aktuelt å konsolidere med HMAS hos yngre individer, istedenfor eller som et supplement til stråleterapi (Hollender, Kvaloy, Lote, Nome, & Holte, 2000). 

Anbefaling:
Pasienter under 50–60 år: GMALL 2002 analog kjemoterapi. For pasienter som oppnår komplett remisjon på kjemoterapi vurderes konsoliderende behandling med HMAS og/eller strålebehandling mot total hjerne eller CNS akse. Eldre pasienter behandles individuelt da prognosen er dårlig.
Evidensnivå C

Primære CNS lymfomer (PCNSL)

PCNSL hos immunkompetente er en sjelden sykdom og utgjør 2–3 % av alle nye NHL. Insidensen er økende. Median alder ved diagnose er 62 år i et større dansk, populasjonsbasert materiale. Debutsymptomene er som for andre hjernesvulster.

Typiske MR funn er periventrikulær tumor, ofte multifokal. Dette funnet bør gi mistanke om PCNSL og da kan diagnosen i ca. 20 % stilles ved cytologisk (NB immuncytologi!) undersøkelse av spinalvæsken supplert med flowcytometri. Er denne undersøkelsen sikker, er det tilstrekkelig for å stille diagnosen primært CNS lymfom. For øvrig stilles diagnosen ved stereotaktisk biopsi. Steroidbehandling kan redusere tumor raskt og gjøre en biopsitaking og vurdering av preparatet vanskelig, man bør derfor unngå unødvendige mange dager med steroider før biopsi tas. Denne haster og rask kontakt med nevorkirugisk avdeling er vesentlig.  Minst 5 % av pasientene har samtidig lymfom-affeksjon intraokulært slik at undersøkelse med spaltelampe hører med til utredningen.  Diagnosen kan ved intraokulær affeksjon av og til sikres ved vitrektomi. I tillegg kommer vanlig lymfom-utredning for å utelukke at pasienten har generalisert lymfom. Dersom den kliniske tilstanden tillater det, er det ønskelig å utsette oppstart av steroider (for å unngå reetablering av blod-hjerne-barrieren) evt raskt trappe ned hvis pasienten har startet, til behandlingen med cytostatika starter opp (Batchelor & Loeffler, 2006).

Denne pasientgruppen skal henvises regionsykehus for utredning og behandling. Tradisjonelt har disse pasientene vært behandlet med strålebehandling av hele hjernen, men med en median overlevelse på bare 12–18 måneder. I 1980–90 årene ble det utført en rekke fase II studier som kombinerte kjemoterapi og strålebehandling. Den mediane overlevelsen ble økt i beste fall til 30–40 måneder. Det mest effektive cytostatikum har vært metotreksat gitt i gram-doser med folinat antidot, hvilket fører til terapeutiske konsentrasjoner i CNS. Kombinasjonen høydose metotreksat og høydose cytarabin synes å være bedre enn andre cytostatika-kombinasjoner (A. J. Ferreri et al., 2009). Inntil nylig har man i Norge i stor grad benyttet et regime fra Memorian Sloan Kettering Cancer Center med 5–7 kurer med høydose metotreksat hver 2. uke i kombinasjon med vinkristin og i tillegg prokarbazin ved kur 1, 3 og 5 og 7. Rituximab gis ved hver kur (R-MVP regimet). 7 kurer hvis ikke CR etter 5 kurer. Ved minst oppnådd PR gis 2 kurer høydose cytarabin med tre ukers mellomrom. Ved CR vurderes 23.4 Gy stråleterapi mot total hjerne, evt kan strålebehandling utelates. Ved PR/SD 45 Gy (P. G. Morris et al., 2013; Shah et al., 2007).

En randomisert studie (IELSG-32) hvor 1. randomisering ble publisert i 2015 dokumenterte at rituximab og thiotepa administrert i tillegg til metotreksat og cytarabin (MATRix-regimet) gav bedre overlevelse i første linje ved primære CNS-lymfomer i aldersgruppen 18–70 år (Ferreri et al., 2016). Studien hadde også en 2. randomisering mellom HMAS der høydosebehandlingen inneholdt thiotepa og bestråling mot total hjerne til 36 Gy (9 Gy i tillegg mot tumorsengen for de som ikke var i CR). Det var ingen signifikant forskjell i 2-års PFS mellom armene i denne studien (Ferreri et al., 2017). 7 års median oppfølging  viste  OS 40 % for hele studiepopulasjonen og nær 70 % for pasienter som hadde fått MATRIX + konsolidering. Det var ingen signifikant forskjell i OS mellom HMAS og strålebehandling, men mer neurotoksisitet  hos pasienter som hadde fått strålebehandling (Ferreri et al., 2022).

En  annen randomisert studie (IELSG-43) sammenliknet MATRix regimet etterfulgt av enten HMAS (inneholdende thiotepa) eller R-DeVIC kurer som konsolidering. Foreløpige resultat presentert som abstract på ASH 2022 viser 3 års PFS /OS  79% / 86 % i HMAS armen og 53 %/ 71 %  i R-DeVIC armen. Det var ingen forskjell ved evaluering av neurokognitiv funksjon (Illerhaus et al., 2022).

Strålebehandling alene – og i særdeleshet kombinasjonen kjemoterapi (oftest inneholdende høydose metotreksat) gir høy frekvens av neurotoksisitet. Det gjelder først og fremst eldre pasienter. Lavdose bestråling til 23.4 Gy gir dog sannsynligvis mindre neurotoksisitet. Strålebehandling etter H-Mtx basert kjemoterapi har ikke gitt sikker overlevelsesgevinst sammenlignet med kjemoterapi alene (Korfel et al., 2015). RTOG 1114 studien sammenligner R-MPV  +/ - strålebehandling til 23,4 Gy. Studien undersøker også neurotoksisitet. Ved median oppfølging 55 mnd var median PFS 25 mnd i kjemoterapiarmen og ikke nådd i kjemoterapi+RT armen. Median OS var ikke nådd i noen av armene. Det var ikke sett statistisk  signifikante forskjeller i neurotoksisitet (Omuro et al., 2020). Vedlikeholdsbehandling med temozolamid hos eldre over 65 år har vist gode resultater i en Nordisk studie (Pulczynski et al., 2015). Ved bruk av bare kombinasjons-kjemoterapi er det langt færre som får neurotoksisitet. Residivene opptrer i CNS over tid, sene residiver er ikke sjelden (Gavrilovic et al., 2006; Goldkuhl et al., 2002) (samt upubliserte data fra Oslo universitetssykehus).

Anbefalinger:

Pasienter under 70 år:
I tilfeller der man mener at pasientene kan tolerere mer intensiv behandling anbefales induksjonsbehandling etter MATRix-regimet konsolidert med HMAS i 1. remisjon.  Pasienter som ikke kan få HMAS vurderes for konsolidering med stråleterapi eller kjemoterapi (DeVIC) (Ferreri et al., 2017; Kasenda et al., 2012; Omuro et al., 2015).  Et alternativ er R-MPV regimet og konsolidering med lavdosert strålebehandling 23.4 Gy for de som oppnår CR. I samme pasientgruppe kan man vurdere HMAS i andre remisjon etter induksjonsbehandling hvis det ikke har vært benyttet i førstelinjebehandlingen.

Pasienter over 70 år:
For pasienter over 70 år kan i mange tilfeller R-MVP regimet anvendes og evt dose­tilpasses for alder. Strålebehandling vurderes for de som ikke har oppnådd komplett remisjon etter 5–7 kurer. Vedlikeholdsbehandling med temozolamid bør også overveies (Pulczynski et al., 2015). Almenntilstand og komorbiditet vil ofte være avgjørende for hva man kan tilby denne pasientgruppen og det anbefales at man evt diskuterer behandlingen med et av medlemmene i Nordisk CNS arbeidsgruppe.
Evidensnivå B

Utprøvende behandling

Lymfomer i gastrointestinal-traktus (GI-traktus)

Lymfomer i GI-traktus omtales spesielt da gruppen representerer spesielle problemstillinger. Vel 25 % av de primært ekstranodale lymfomer er lokalisert til GI-traktus, dvs. ca. 50 nye tilfeller per år i Norge. De fleste indolente lymfomer i ventrikkelen er av typen marginalsone B-celle lymfom. Diffuse storcellete B-celle lymfomer og mantelcelle lymfomer opptrer også hyppig i ventrikkel, men også i tynn- og tykktarm. Den hyppigste lymfomentiteten i tynntarm er imidlertid cøliaki-assosiert enteropati-associert T-celle lymfom.

Ved mistanke om ventrikkel-lymfomer bør det tas multiple endoskopiske biopsier. I tillegg til standard utredning bør det også utføres øre-nese-hals undersøkelse og ultralydundersøkelse av abdomen. Endoskopisk ultralyd vil kunne få øket anvendelse for å vurdere dybdevekst og lokal lymfeknuteaffeksjon. Kirurgi har vært anbefalt ved ventrikkel-lymfomer, dels for å fjerne tumor, dels for å hindre perforasjon ved oppstart av kjemoterapi eller strålebehandling (Koch et al., 1997). Data tyder imidlertid på at perforasjonsfrekvensen er lav og i liten utstrekning relatert til kjemoterapi / strålebehandling. Spørsmålet blir da om tumorreseksjon før kjemoterapi og/eller strålebehandling reduserer risikoen for residiv. Argumentene mot (subtotal) gastrektomi (morbiditet, per/ postoperativ mortalitet) må tillegges betydning. Vi vil følgelig begrense indikasjonen for ventrikkelreseksjon/gastrektomi til utvalgte tilfeller der det foreligger massiv gjennomvekst til serosa (høy perforasjonsfare), eller der det foreligger blødning som en alvorlig komplikasjon. Det er viktig at disse pasientene diskuteres på tverrfaglig basis mellom kirurg og onkolog. Ved begrenset sykdom blir det naturlig å benytte samme strategi som for de nodale lymfomer: stråleterapi (2 Gy x 12) ved indolente lymfomer (bortsett fra marginalsone lymfomer der protonpumpehemmer kombinert med antibiotika foretrekkes) og en kombinasjon av kjemoterapi (3–6 CHOP-analoge regimer med rituximab, se egne avsnitt) og strålebehandling (2 Gy x 15–20, avhenging av respons) ved de aggressive lymfomene. Morbiditeten ved strålebehandling til 40 Gy mot øvre abdomen kan være betydelig på kort og lang sikt. Dersom pasienten er i komplett remisjon etter 3 kurer, bør man overveie å gi ytterligere 3 kurer i stedet for strålebehandling. Når det gjelder utforming av strålefelt vises det til egen stråleterapidel.

Diagnosen enteropati-assosiert T-celle lymfom stilles ikke sjelden ved laparatomi som følge av subileus eller tarmperforasjon. Ved mer fredelig sykdomsdebut er det ofte nødvendig med laparatomi for å få en sikker diagnose. I tillegg vil det kunne være en fordel å fjerne klart patologiske tarmavsnitt før oppstart av kjemoterapi.

Ventrikkellymfomer

Indolente ventrikkellymfomer

Ekstranodale marginalsone B-celle lymfomer (MALT) stadium PelA

Dersom man ved endoskopisk biopsi påviser marginalsone B-celle lymfom, er det nødvendig med nye biopsier. Dette innebærer en biopsi fra antrum og corpus for urease hurtigtest, 10 biopsier fra makroskopisk affiserte områder og kvadrantbiopsier fra makroskopisk uaffiserte områder. Histologisk gradering etter Wotherspoons metode på en skala fra 0–5 utføres, der grad 4 og 5 er sikkert malignt. For diagnose er det nødvendig med molekylærgenetisk undersøkelse for immunglobulin gen rearrangering og også histokjemisk eller immunhisto­kjemisk undersøkelse for Helicobacter pylori (HP). Utover dette foretas standard lymfom­utredning, inkludert CT-thorax/abdomen/bekken, ultralyd lever/milt/paraaortale rom, ØNH-undersøkelse, benmargsbiopsi og eventuelt PET/CT om man er i tvil om sykdommen er i begrenset stadium. Det har de senere år vært en synkende insidens av HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel av uklare årsaker (Thieblemont & Zucca, 2017). Det kan ha en sammenheng med utstrakt bruk av protonpumpehemmere hos pasienter med gastritt-symptomer og antibiotika for andre formål.

Ved HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel er eradikering av HP med trippelbehandling i 10–14 dager (Klacid 250 mg x 2, Elyzol 500 mg x 2, Lanzo 30 mg x 1) i flere mindre studier vist å kunne gi komplette remisjoner hos om lag 2/3 av pasientene der sykdommen er begrenset til ventrikkelslimhinnen, stadium PeIA og lokale lymfeknuter, stadium PeII₁A (Wotherspoon et al., 1993). Det kan ta over ett år før remisjonen er komplett. Residiv etter eradikasjons-behandling kan forekomme, men er i de fleste tilfeller mikroskopisk. Denne behandlingsstrategien krever et nitidig oppfølgingsprogram, der man gjentar klinisk undersøkelse og endoskopier med biopsi (histologi og PCR analyse) etter 3 mnd og 6 mnd, deretter halvårlig til 3 år, deretter årlig til 5 år. Ultralyd øvre abdomen gjøres årlig i samme periode. Trippelbehandling er så lovende at den regnes som standardbehandling i Norge ved HP positive MALT-lymfomer i ventrikkel såfremt man følger retningslinjer for diagnostikk, behandling og kontroller. Lokalt mikroskopisk residiv følges kun med gastroskopier med biopsi, ingen behandling er nødvendig. Ikke sjelden vil de forsvinne over tid (Wundisch et al., 2005). Undergrupper med t(11;18)(q21;q21) (gir AP12-MALT1 fusjonsprodukt) og ekstra kopi av MALT1 er assosiert med resistens mot H. pylori eradikasjon (Liu et al., 2002; Nakamura et al., 2007) og kan påvises ved FISH metodikk. En stadig større andel av disse lymfomene er HP negative og det er vist har disse også kan respondere på trippelbehandling, men dette er mere usikkert enn ved de HP positive. Lokal stråleterapi ventrikkel og regionale glandler langs kurvaturene, coeliakaregionene, milthilus og subpylorisk med fraksjonering 2 Gy x 12 med kurativt siktemål er derfor å foretrekke som primærbehandling hos denne gruppen (Ohkubo et al., 2017). Lokalt makroskopisk residiv i ventrikkel og/eller regionale lymfeknuter behandles også med stråleterapi med kurativt siktemål. For detaljer rundt planlegging av strålebehandling, se egen stråleterapidel. Utbredte residiv behandles etter retningslinjer angitt for indolente lymfomer generelt, uten kurativt siktemål.

Anbefalinger:
HP positive MALT-lymfomer behandles med trippel eradikasjons-behandling med nitid oppfølging. Mikroskopisk restsykdom observeres ubehandlet.
HP negative MALT-lymfomer behandles med lokal stråleterapi til 24 Gy.
Ved resistent sykdom eller ved lokalt klinisk residiv gis også lokal strålebehandling til 24 Gy.
Evidensnivå A

Andre indolente lymfomer stadium PelA og PeII₁A

Anbefalinger:
Lokal strålebehandling, 2 Gy x 12 mot ventrikkel, lymfeknuter langs kurvaturene, coeliakaregionen, milthilus og de subpyloriske lymfeknuter (Tsang & Gospodarowicz, 2007).

Ved alvorlig blødning og/eller massiv gjennomvekst til serosa med perforasjonsfare vurderes ventrikkelreseksjon eller gastrectomi etter tverrfaglig diskusjon mellom onkolog og kirurg. Hvis inngrepet er radikalt, gis ingen ytterligere behandling ved stadium PeI; og supplerende strålebehandling 2 Gy x 12 mot regionale lymfeknuter ved stadium PeII.
Evidensnivå B

Alle indolente lymfomer stadium PeII₂ - stadium IV

Anbefalinger:
Oppfattes som ikke kurabel sykdom og behandles som utbredte indolente lymfomer, dvs «watch and wait» hvis de ikke er behandlingstrengende, og eventuelt som indolente lymfomer for øvrig. Lokal strålebehandling ved plagsomme lokalsymptomer.
Evidensnivå: se kapittel B-celle lymfom, avsnitt om Moden B-celle neoplasier – indolente.

Diffuse storcellete B-celle lymfomer i ventrikkel

Anbefalinger:
Vurder først behov for kirurgi etter retningslinjer som angitt over for indolente lymfomer.

Ved stadium PeI og PeII₁ lokalisert følges de samme prinsipper som beskrevet for stor­cellet B-celle lymfom stadium I/II. Det gis 3–6 kurer CHOP-basert terapi med rituximab etterfulgt av strålebehandling (2 Gy x 15–20) med feltutforming som for indolente lymfomer PeI-PeII₁, lokalisert. Et fullgodt alternativ der man ønsker å unngå stråleterapi vil være kun å behandle med kjemoterapi, 6 kurer etter retningslinjer for storcellet B‑celle lymfom.

Stadium PEII₂ utbredt - IV behandles som diffust storcellet B-celle lymfom, utbredt sykdom. Supplerende strålebehandling vurderes på individuelt grunnlag (ved manglende KR lokalt etter kjemoterapi, vurder alternativt HMAS).
Evidensnivå: Se kapittel B-celle lymfom, avsnitt om Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og Follikulært lymfom grad 3B.

Lymfomer i tarm (duodenum, tynn- og tykktarm inkludert rektum)

En bør alltid vurdere behovet for kirurgi før oppstart av kjemoterapi. Strålebehandling er sjelden indisert da lesjonene oftest er multifokale og tarm/ krøs er mobile og strålefeltet derfor vanskelig å bestemme. Diffuse storcellete B-celle lymfomer behandles etter vanlige retningslinjer. I en del tilfeller vil lesjonene her være unifokale, og det er mulig å fjerne disse kirurgisk. Det gis i så fall kjemoterapi, 3–6 kurer uten påfølgende strålebehandling. Hos pasienter med Burkitt lymfom er sykdommen ofte lokalisert til ileocoecal-overgangen og skal behandles i henhold til retningslinjer for denne lymfomgruppen gitt i eget avsnitt.

Anbefalinger:
Tarmreseksjon kan være indisert. Se for øvrig anbefaling for de respektive histologiske entiteter.

Evidensnivå: se kapittel B-celle lymfom og T/NK-celle lymfomer

Ekstranodalt lymfom i øre-nese-hals-området

Ekstranodale lymfomer i ØNH-området er nest hyppigst etter GI lymfomer (tonsille og lymfoid vev i Waldeyers ring oppfattes som nodale manifestasjoner). Sykdommen er som regel begrenset og prognosen gjennomgående god. Pasienten skal normalt henvises til universitetsykehus. Utredning og behandlingen følger retningslinjer gitt for de ulike lymfomentiteter. ØNH-undersøkelse og CT undersøkelse av regionen er obligatorisk. Øsofago-gastro-duodenoskopi bør utføres. For øvrig skal pasientene gjennomgå standard lymfomutredning. Ettersom de fleste pasienter vil få strålebehandling mot munnhule og svelg, skal pasientene undersøkes av tannlege for å sanere eventuelle infeksjonsfoci og få råd om tannhygiene. De fleste lymfomer i spyttkjertler og orbita er av marginalsone B-celle lymfom type (MALT) og har spesielt god prognose. Chlamydia psittaci kan være viktig etiologisk agens ved MALT-lymfomer i orbita og behandling med antibiotika (doxylin) alene har vært beskrevet å gi varig effekt hos rundt 60 % av pasientene (Han et al., 2015). Lymfomer i bihuler er oftest av diffust storcellet B-celle type og kan destruere ben i CNS-nære områder. Lymfomer i nese er ofte av nasal T/NK-celle type og har en alvorlig prognose (Zucca, Roggero, Bertoni, Conconi, & Cavalli, 1999).

Indolente lymfomer

Anbefalinger:
Ved stadium PeI og stadium PeII₁ lokalisert gis strålebehandling, 2 Gy x 12 Gy ved marginalsonelymfomer og follikulære lymfomer, 2 Gy x 20 Gy ved ekstraossøse plasmacytomer. Utformingen av strålefeltet gjøres på basis av CT-veiledet doseplan. For detaljer rundt utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel. Behandlingen av de ulike lymfomentiteter følger de aktuelle retningslinjene. Mer utbredte stadier behandles etter generelle prinsipper for indolente lymfomer, uten kurativt siktemål.
Evidensnivå B

Aggressive lymfomer

Disse behandles etter retningslinjer gitt i egne avsnitt. Ved CNS-nære lesjoner er det viktig å gi CNS-profylakse som er beskrevet i eget kapittel.

Lymfom i testikler

Diagnosen stilles ikke sjelden etter at det er utført orchiektomi på mistanke om germinalcelletumor. Histologisk foreligger oftest et aggressivt lymfom, enten av diffus storcellet B-celletype, Burkitt lymfom eller lymfoblastisk lymfom.

Diffuse storcellete B-celle lymfomer forekommer hyppigst hos eldre pasienter (Lote, Holte, Nome, Langholm, & Kvaløy, 2000). I motsetning til tidligere anbefales nå CNS-profylakse nå også ved lokalisert sykdom (stadium PeI)og dette anbefales også der testisaffeksjon er ledd i en mer utbredt sykdom. Ettersom CNS-residivene som regel opptrer parenchymatøst, anbefales høydose MTX som profylakse (Cheah, Wirth, & Seymour, 2014). Behandlingen følger angitte retningslinjer for storcellet diffust B-celle lymfom lokalisert sykdom. Lymfomet er ofte lokalisert til begge testikler, og strålebehandling også mot gjenværende testikkel (2 Gy x 12) anbefales av de fleste da residiver ikke sjelden opptrer her. For utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel.

Anbefalinger:
Følg retningslinjer for de ulike lymfomentitetene.

Pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom uansett stadium skal normalt ha CNS profylakse. Ved stadium PeI uten andre risikofaktorer er det aktuelt med 3 kurer CHOP21-R med interponert høydose MTX ved hver kur, ved mer utrbredt sykdom ved 4 av de første 6 kurene Kontralaterale testis bestråles etter avsluttet kjemoterapi. Indikasjonen vurderes individuelt ved høy alder.
Evidensnivå B

Lymfom i skjelett

Anbefalinger:
Primært utgangspunkt i skjelett er en uvanlig presentasjon. Prognosen skiller seg ikke vesentlig fra andre lymfomer med samme histologiske undergruppe, og behandlingen følger de ulike handlingsprogrammene. Diffust storcellet B-celle lymfom er langt vanligst. Ved lokalisert sykdom og utbredt sykdom med færre enn tre lokalisasjoner skal disse bestråles etter avsluttet kjemoterapi (2 Gy x 15). For utforming av strålefelt, se egen stråleterapidel.

Hepatitt B virus reaktivering ved immunsuppressiv behandling

Pasienter smittet med hepatitt B (HBV core antistoff positive) har risiko for reaktivering eller forverring av eventuell aktiv hepatitt B når deres immunitet svekkes. Vær spesielt oppmerksom på etnisk asiatiske pasienter der hepatitt B er mye vanligere enn hos oss. All medikamentell immunsuppresjon kan medføre reaktivering, men risikoen er høyere ved behandling med glukokortikoider (Prednisolon > 20 mg/dag), antracycliner og purinanaloger, tyrosinkinase hemmere, mTOR hemmere, anti TNF alfa og spesielt anti CD 20 antistoffer (rituximab) og bredere antilymfocytt antistoffer, samt pasienter som skal gjennomgå stamcelletransplantasjon (Lok & Bonis, 2016).

Pasienter som er HBV core antistoff positive bør få sjekket ALAT, HBV surface antigen og HBV DNA nivå (gjøres på Folkehelseinstituttet) før oppstart immunsuppressiv behandling. Pasienter som er HBV surface antigen positive har høyest risiko for reaktivering, spesielt hvis de også er HBV e antigen positive eller har målbart HBV DNA nivå (opp til 70 %), selv ved kjemoterapi for solide svulster. Pasienter som er HBV surface antigen negative har vesentlig lavere risiko for reaktivering, men dersom de skal behandles med anti CD20 antistoffer (rituximab) er risikoen likevel opp til 40 % for reaktivering og de bør få forebyggende behandling.

Reaktivering er som oftest asymptomatisk og manifesterer seg bare med en økning i HBV DNA nivå (tidligere HBV DNA negative blir positive eller HBV DNA nivå øker med to log₁₀ eller mer). Andre kan i tillegg ha en økning i aminotransferaser (ALAT) med eller uten kliniske symptomer som kvalme og oppkast. Alvorlig reaktivering er assosiert med ikterus, hepatisk dekompensering og i verste fall død. Pasienter med cirrhose har mer alvorlig prognose.

Anbefalinger:
Reaktivering forebygges med entekavir (Baraclude 0,5 mg x 1). Dosen reduseres ved redusert nyrefunksjon – se Felleskatalogen. Entekavir skal ikke brukes til pasienter som tidligere har vært behandlet med lamivudin. Tenofovir (Teva 245 mg x 1) bør velges hvis pasienten tidligere har vært behandlet med lamivudin. Tenofovir skal ikke brukes ved nedsatt nyrefunksjon – se Felleskatalogen. Hepatitt B virus viser nå så høy forekomst av resistens mot lamivudin at dette preparatet ikke bør brukes. Forebyggende behandling bør startes før eller samtidig med immunsuppressiv behandling, og vedvare minst seks måneder etter immunsuppressiv behandling er avsluttet. Etter behandling med anti CD 20 (rituximab) skal forebyggende behandling vedvare minst 12 måneder. Forebyggende behandling er effektiv og reduserer risiko for reaktivering med 90 %.
Evidensgrad: B

Langvarig steroidmedikasjon og doseintensivert kjemoterapi med forkortet doseintervall (eksempel CHO(E)P14) gir økt risiko for pneumocystis jirovecii pneumoni (PJP) (Kolstad, Holte, et al., 2007). Bruk av rituximab og alemtuzumab synes å øke denne risikoen. Ved følgende kurer anbefales derfor PJP profylakse: CHOP eller CHOEP gitt med 14 dagers intervall med eller uten rituximab, EPOCH med eller uten rituximab, BEACOPP, Hammersmith- og liknende ALL regimer, purinanaloger i kombinasjon med stereoider og/eller rituximab, Bendamustin, ved bruk av alemtuzumab samt i forbindelse med høydose kjemoterapi med autolog eller allogen stamcellestøtte. Profylakse gis med trimetoprim – sulfa 1 tbl daglig. Ved allergi eller annen intoleranse er dapson eller pentamidininhalasjon alternative regimer.

Anbefaling:
Pasienter som får langvarig steroidmedikasjon og doseintensivert kjemoterapi har økt risiko for pneumocystis jerovecii-pneumoni og bør ha PJP profylakse med trimetoprim-sulfa.
Evidensgrad: B

Reaktivering av herpes virus under pågående tung kjemoterapi sees ved tilsvarende regimer som er omtalt i avsnittet over (pneumocystis jirovecii). Profylakse kan gis med aciclovir 200 mg x 3 eller valaciclovir 500 mg x 2 (Glenny, Fernandez Mauleffinch, Pavitt, & Walsh, 2009).

Anbefaling:
Profylakse mot herpesvirus med aciclovir elller valacyclovir anbefales ved tung kjemoterapi.
Evidensgrad: A

CMV reaktivering overvåkes ved å måle virusmengden regelmessig før og under behandling med alemtuzumab og i forbindelse med allogen stamcelletransplantasjon (Boeckh & Ljungman, 2009). Det samme må vurderes for pasienter med lymfomer etter transplantasjon med solide organer som får kjemoterapi sammen med immunsuprresiv behandling. Ved økt virusmengde startes såkalt preemptiv behandling med ganciclovir, valganciclovir eller foscarnet. Behandlingen bør gis i samråd med infeksjonsmedisiner eller etter institusjonens retningslinjer.

Anbefaling:
CMV overvåking og preemptiv behandling med ganciclovir, valganciclovir eller foscarnet anbefales før og under behandling med alemtuzumab og i forbindelse med allogen stamcelletransplantasjon.
Evidensgrad: B

Splenektomi

Ved elektive inngrep gis konjugert 13-valent pneumokokkvaksine (Prevenar^®), evt. også hemofilus- og meningokokkvaksine, senest 2 uker preoperativt. Polysakkarid 23-valent (Pneumovax^®) gis tidligst 8 uker etter den konjugerte vaksinen av fastlege eller ved vaksinasjonspoliklinikk.

Ved akutt splenektomi, se under de ulike vaksiner

Pneumokokkvaksiner

• Konjugert 13-valent (Prevenar^®). Gis før utskrivelse etter akutt splenektomi.(Del av barnevaksinasjonsprogrammet siden 2006.) Blå resept § 4.3
• Polysakkarid 23-valent (Pneumovax^®). Gis til barn > 2 år og voksne, tidligst 8 uker etter konjugert 13-valent vaksine (Prevenar^®). Før utskrivelse etter akutt kirurgi hvis konjugert 13-valent vaksine ikke skal gis. Blå resept § 4.3

Måling av titer/revaksinasjon etter 3 år ved splenektomi for cancer.

Polysakkarid 23-valent vaksine induserer ikke T-cellemediert immunitet, immunologisk hukommelse eller slimhinne-immunitet; gir 50–70 % beskyttelse mot invasiv pneumokokksykdom. Konjugert 13-valent vaksine dekker kun 50 % av pneumokokkstammene; gir immunitet hos barn < 2 år. Begge vaksiner gis voksne og barn > 2 år.

Meningokokkvaksine (konjugert vaksine mot gruppe A, C, W 135 og Y; Menveo^®, Nimenrix^®, blå resept § 4.3) til pasienter < 25 år. Behovet for revaksinasjon uavklart. Vaksine mot gruppe B (Bexsero^®) er også godkjent.

Hemofilusvaksine (konjugert vaksine mot type b, Act-Hib^®). Hemofilusvaksine har inngått i barnevaksinasjonsprogrammet siden 1992. Gis til uvaksinerte, før utskrivelse. Revaksinasjon ikke nødvendig.

Influensavaksine. Alle splenektomerte bør tilbys influensavaksine årlig p.g.a. farene forbundet med bakterielle sekundærinfeksjoner (gis av fastlege, nevnes i epikrise).

Antibiotika

Splenektomerte skal alltid ha fenoksymetylpenicillin (ved allergi erytromycin) for hånden og starte behandling selv ved luftveisinfeksjoner med gulgrønt ekspektorat, sår hals og symptomer på mellomørebetennelse og lungebetennelse hvis de ikke umiddelbart kommer til lege. Anbefales også etter tannekstraksjoner. Resept ved utskrivelse fornyes av fastlege (tablettenes holdbarhet ca. 3 år).

Anbefaling:
Vaksinasjon i forbindelse med splenektomi anbefales mot Pneumokokker (to ulike, kompletterende vaksiner), Meningokokker for pasienter under 25 år, Hemofilus til uvaksinerte og årlig mot influensa.

Autolog og allogen stamcelletranslantasjon

De ulike regionsykehus har utarbeidet retningslinjer for revaksinasjon etter autolog og allogen stamcelletransplantasjon. Disse retningslinjene er i tråd med internasjonale anbefalinger (Ljungman et al., 2009) og dekkes nå etter blåreseptordningen, § 4.3. Det bør utvises forsiktighet med bruk av levende vaksiner hos immunsupprimerte pasienter, og det anbefales å konferere med infeksjonsmedisiner eller Folkehelseinstituttet der slik vaksinasjon er aktuelt. Antistofftiteret bør måles og evt. opprettholdes ved revaksinasjon inntil hvert 3. år. Antistofftiter kan måles ved å sende serumprøve til Folkehelseinstituttet. Influensavaksine kan med fordel gis til pasienter som er under cellegiftbehandling, men effekten av vaksinen kan være nedsatt hos immunsupprimerte pasienter.

Anbefaling:
Revaksinasjon anbefales etter autolog og allogen stamcelletranslantasjon etter regionale retningslinjer.
Evidensgrad: C

Anbefaling:
Norsk tradisjon tilsier at vi er tilbakeholdne med bruk av profylakse mot bakterie­infeksjoner og mot soppinfeksjoner som candida. Enkelte internasjonale studie­protokoller kan imidlertid ha som krav at slik profylakse gis.

Kontroll av pasienter behandlet for malignt lymfom har to formål, dels å påvise residiv eller sykdomsprogresjon, dels å identifisere komplikasjoner og andre uheldige følger av behandlingen.

Kontrollopplegget vil avspeile behandlingsmålet ved påvisning av residiv eller behandlings­trengende sykdomsprogresjon, lymfomets presentasjonsform og dets aggressivitet: Det er viktigere med hyppige kontroller ved et aggressivt lymfom der det er kurativt mål ved residivbehandlingen enn ved et indolent lymfom der ubehandlet observasjon er naturlig med mindre pasienten har plager av sykdommen. Undersøkelser har vist at de fleste residiver oppdages av pasienten selv mellom kontrollene (Elis et al., 2002). Det er heller ikke dokumentert at et tidlig påvist residiv gir bedre prognose enn der residivet er oppdages av pasienten selv (Guadagnolo, Punglia, Kuntz, Mauch, & Ng, 2006; Lin et al., 2012). Følgelig er et rigid kontrollopplegg med hyppige blodprøver og billedkontroller av begrenset verdi. De fleste residiver opptrer for øvrig i lokalisasjoner der det tidligere har vært sykdomsaffeksjon.

Alle kontroller bør omfatte anamnese og klinisk undersøkelse, med spesiell vektlegging på glandelstatus og undersøkelse av hjerte, lunger og abdomen. Man bør fokusere på områder som har vært affisert av lymfom og strålebehandlete organer/områder med tanke på residiv og bivirkninger etter behandling. Blodprøvetaking utføres ved alle kontroller og bør innbefatte hematologiske prøver med differensialtelling av leukocytter, SR, LDH, TSH og fritt T4 hos pasienter som har fått strålebehandling mot hals og/eller øvre del av mediastinum, lever­funksjonsprøver og nyrefunksjonsprøver (særlig etter strålebehandling mot nyreregionene eller nefrotoksisk terapi ellers). Kvinner i fertil alder bør følges med LH, FSH, østrogen og SHBG.

Kontroller hos pasienter med økt risiko for hjerte- og karsykdom etter strålebehandling mot hals og thorax bør også ha fokus på vanlige risikofaktorer for slike sykdommer (røyking, overvekt, fysisk aktivitet, måling av blodtrykk og kolesterol).

Billedkontroll av thorax: En kan benytte enten rtg-thorax eller CT-thorax, men MR kontroll bør overveies der hyppige kontroller er påkrevet, spesielt hos barn og ungdom for å redusere strålebelastningen.

Billedkontroll av abdomen og bekken: Benytt ultralyd av lever, milt og retroperitoneum hos slanke pasienter fremfor CT. Multiple CT-kontroller innebærer en ikke ubetydelig strålebelastning over tid, og som alternativ til CT kontroller bør MR overveies. Hos barn og ungdom bør MR således innføres som rutine.

Oppleggene for kontroll gitt nedenfor er kun retningsgivende og gjelder så lenge pasienten er i remisjon. Ved kurativ behandling for HL og NHL kontrolleres respons minst en gang under kjemoterapi samt etter avsluttet kjemo- og eventuelt strålebehandling. Ved palliativt rettet kjemoterapi blir kontrollopplegget skjønnsmessig, likeledes for pasienter som observeres ubehandlet.

Retningslinjene under gjelder for pasienter uten spesifikke symptomer, som i så fall bør foranledige videre relevante undersøkelser. De er retningsgivende og bør kunne fravikes basert på individuelle vurderinger. For utvalgte pasienter, f eks de med god prognose og som ikke har vesentlige senbivirkninger, eller med lang reisevei til kontroll vil telefonkonsultasjoner eller digitale konsultasjoner kunne erstatte oppmøte, etter individuell vurdering.

Hodgkin lymfom

Behandlingsmålet er kurasjon etter første-linjebehandling og også etter residiv-behandling for de fleste pasienter. Blodprøver bør innbefatte det som er angitt over. Klinisk undersøkelse gjøres ved alle kontroller.

1. Første kontroll 1–2 mnd etter fullført terapi har til hensikt å avklare om pasienten er i komplett remisjon. Undersøkelsen skal innbefatte billedkontroll med CT, eventuelt PET/CT om interim PET/CT ikke viste komplett metabolsk respons
2. De første 2 år etter fullført terapi kontroll hver 3. mnd. Ved usikre funn etter behandling kan ny kontroll med CT eller PET/CT etter 3 mnd vurderes. CT eller rtg-thorax + UL-abdomen etter ett år for pasienter som var i stadium IIB – IV ved diagnose.
3. Pasienter som er i remisjon etter to år kan henvises til primærhelsetjesten med årlige kliniske kontroller med angivelse av  retningslinjer for hva kontrollene bør innbefatte (eks thyreoideafunksjonsprøver TSH og FT4 hos pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals). Kontrollene avsluttes etter 5 år om det ikke er gitt strålebehandling mot hals eller thorax.
4. For pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals eller thorax, anbefales livs­lang kontroll i primærhelsetjenesten fra 5 år med vektlegging på hjerte- og lunge­symp­tomer, risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer, stoffskifte og mammografi (se kapittel Seneffekter etter stråleterapi og Seneffekter etter kjemoterapi) der dette er aktuelt. Da bivirkningene etter strålebehandling kan komme sent, taler mye for at pasienter som har fått strålefelt mot hals eller mediastinum bør kontrolleres videre hele livet.
5. Utvalgte pasienter bør følges i spesialisthelsetjenesten. Dette gjelder først og fremst pasienter som lider av langtidsbivirkninger som for eksempel fatique, uttalt nevropati og annet som i mange tilfeller forhindrer normal tilbakeføring i arbeidslivet hos yngre. Det er her spesielt viktig at leger ved lokalsykehus har kompetanse og interesse for denne pasientgruppen og kjenner til langtidsbivirkningene etter kreftbehandling  (Foss Abrahamsen et al., 2002; Sankila et al., 1996).

Aggressivt non-Hodgkin lymfom

Behandlingsmålet er kurasjon etter første linjebehandling og også etter første residivbehandling for de fleste pasienter under 65 år. Blodprøver tas ved alle kontroller og innbefatter det som er angitt over. Klinisk undersøkelse gjøres ved alle kontroller.

1. Første kontroll 1–2 mnd etter avsluttet terapi har til hensikt å avklare om pasienten er i komplett remisjon. Undersøkelsen skal innbefatte billedkontroll med CT eller PET/CT og eventuelt benmargsundersøkelser av positive funn før behandlingsstart.
2. Første 2 år kontroll hver 3. mnd. CT thorax/abdomen/bekken utføres etter ett år kun hos de som var i stadium IIB – IV ved diagnose.
3. Pasienter som er i remisjon etter to år kan henvises til primærhelsetjesten med årlige kliniske kontroller med angivelse av retningslinjer for hva kontrollene bør innbefatte (eks thyreoideafunksjonsprøver TSH og FT4 hos pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals). Kontrollene avsluttes etter 5 år om det ikke er gitt strålebehandling mot hals eller thorax.
4. For pasienter som har gjennomgått strålebehandling mot hals eller thorax, anbefales livs­lang kontroll i primærhelsetjenesten fra 5 år med vektlegging på hjerte- og lunge­symp­tomer, risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer, stoffskifte og mammografi (se kapittel Seneffekter etter stråleterapi og Seneffekter etter kjemoterapi) der dette er aktuelt. Da bivirkningene etter strålebehandling kan komme sent, taler mye for at pasienter som har fått strålefelt mot hals eller mediastinum bør kontrolleres videre hele livet.
5. Utvalgte pasienter bør følges i spesialisthelsetjenesten. Dette gjelder først og fremst pasienter som lider av langtidsbivirkninger som for eksempel fatique, uttalt nevropati og annet som i mange tilfeller forhindrer normal tilbakeføring i arbeidslivet hos yngre. Det er her spesielt viktig at leger ved lokalsykehus har kompetanse og interesse for denne pasientgruppen og kjenner til langtidsbivirkningene etter kreftbehandling.

Indolent non-Hodgkin lymfom

Behandlingsmålet er kurasjon kun ved strålebehandling mot sykdom i stadium I eller stadium II, begrenset utbredelse. Alle pasienter bør gjennomgå nøye klinisk undersøkelse, evt. med billedundersøkelser etter avsluttet behandling for å stadfeste om det er oppnådd en tilfredsstillende remisjon eller ikke. Blodprøver tas ved hver kontroll og innbefatter det som er angitt over. Klinisk undersøkelse gjøres ved alle kontroller.

1. Første kontroll 1–2 mnd etter fullført terapi bør innbefatte billedkontroll med CT og benmargsundersøkelser der dette er nødvendig for å stadfeste remisjonsstatus. Dette kan være av betydning ved senere tilkomne symptomer og funn.
2. Første år: Klinisk kontroll hver 4. mnd. Rtg-thorax og ultralyd-abdomen eller CT av thorax/abdomen/bekken tas eventuelt etter ett år på grunnlag av klinisk skjønn. Ikke nødvendig for de som mottok stråleterapi for stadium I/II sykdom med kurativt siktemål.
3. 2-5  år: Halvårlige kliniske kontroller for de med utbredt sykdom bør dette foregå i spesialisthelsetjenesten. De som mottok stråleterapi for stadium I/II med kurativt siktemål kan følges i primærhelsetjenesten.
4. Videre årlige kontroller i spesialisthelsetjenesten på ubestemt tid for de som hadde stadium III og IV ved diagnose. Pasienter i stadium I og II som gjennomgikk stråleterapi med kurativt siktemål kan kontrolleres videre hos fastlege.

Ved indolente lymfomer kan alle kontroller etter den første overføres til lokalsykehus. Retningslinjer for når fastlege skal henvise pasienten tilbake til lokalsykehus bør være avklart. Et påvist tilbakefall uten symptomer innebærer ikke nødvendigvis at det foreligger behandlingsindikasjon.

Ved residiv etter HMAS har man sjelden et kurativt behandlingstilbud. Unntaket gjelder sjeldne lokaliserte residiver som kan kontrolleres med strålebehandling, yngre pasienter som kan oppnå ny remsijon og henvises til allogen transplantasjon og pasienter der den medisinske utvikling gir grunnlag for studier med nye behandlingsformer. Mange pasienter med residiv etter slik behandling for indolente lymfomer, transformerte lymfomer og HL kan også leve lenge (mange år) med god livskvalitet etter at residiv er påvist. Ved residiv av aggressivt NHL er forløpet oftest mer fulminant.

Komplikasjoner og bivirkninger etter gjennomført behandling må påvises og registreres. Fysikalsk behandling ved muskel-skjelettplager er ofte nyttig. Psykiske plager kan opptre lang tid etter avsluttet behandling. En del pasienter må rehabiliteres til mindre tungt og krevende arbeid.

Ved utskriving etter HMAS skal pasienten informeres om gjeldende vaksinasjonsprogram: Full revaksinering (tre doser) av stivkrampe, difteri og kikhoste anbefales etter 12 mnd. Pneumokokkvaksine anbefales etter ett år, deretter ca. hvert 5. år på grunnlag av antistofftiter. Influensavaksinering kan være nyttig, men gis mer etter individuelt skjønn. Levende og perorale vaksiner bør unngås i 2 år etter HMAS. Utgifter til vaksiner etter HMAS dekkes nå av blåreseptordningen, § 4.3.

Intervallene mellom kontrollene kan følge de som gjelder for de ulike lymfomtyper.

Kliniske studier har egne opplegg for kontroller.

Det er viktig å være klar over at stråleterapi (ordnet etter region bestrålt og generelt til slutt)

• mot munnhule gir munntørrhet og økt hyppighet av karies og tannkjøttsykdommer. Der tannlege kan dokumentere nedsatt tannhelse som følge av strålebehandling, har pasienten rett til refusjon av utgifter til tannbehandling etter dokumentasjon fra onkolog eller annen relevant spesialist om gitt behandling (konf. Folketrygdens § 5.6, pkt 3, 4, 13)
• mot halsen gir hypothyreose hos flere enn 50 % av pasientene etter lang oppfølgingstid. Det er økt risiko for arteriosklerose og problemer med blodforsyningen til hjernen (transitorisk ischemisk attakk, slag)
• mot thorax/mediastinum/aksiller gir økt risiko for brystkreft for kvinner som er strålebehandlet før 30-års alder. Slike kvinner skal tilbys screening for bryskreft (se avsnitt under, om Screening for brystkreft). Det er fare for redusert lunge og/eller hjertefunksjon. Hjertesykdom kan manifestere seg som koronar hjertesykdom, hjertesvikt og/eller klaffefeil. Ved symptomer eller funn som taler for slike komplikasjoner, bør pasientene henvises til spesialist med lungefunksjonstesting og adekvat hjertefunksjonsundersøkelse (ekkokardiografi, arbeids-EKG, koronarangiografi etc.).
• mot abdomen kan gi diaré og malabsorbsjon
• mot muskulatur gir fibrose, atrofi og nedsatt gjennomblødning med myalgier og belastningsskader til følge. Disse pasientene har oftest nytte av fysioterapi (varme, massasje og øvelser), og har rett på fritak fra egenandel (konf. Folketrygdens § 5.8, pkt. 5b).
• mot aksiller, lysker og ekstremiteter kan føre til lymfødem. Lymfødembehandling hos fysioterapeut med spesialkompetanse er av stor verdi ved slike symptomer. Husk fritak fra egenandel, (konf. Folketrygdens § 5.8, pkt. 6).
• gir generelt økt risiko for sekundærcancer innenfor bestrålt område også av andre typer enn brystkreft (lunge, thyreoidea, basaliomer, maligne melanomer). Pasienter som fortsatt røyker etter strålebehandling mot mediastinum løper en spesielt høy risiko for å få lungekreft og bør oppfordres til å slutte.

Helsedirektoratet i samarbeid med Kreftforeningen og Norsk Lymfomgruppe har i 2012 laget en brosjyre med informasjon: «Til deg som har fått strålebehandling for lymfekreft, informasjon om mulige seneffekter»

https://www.helsedirektoratet.no/brosjyrer/til-deg-som-har-fatt-stralebehandling-for-lymfekreft

Screening for brystkreft 

Etter samtaler med Norsk Gruppe for brystcancer (NBCG) våren 2020 er det kommet et nytt og revidert forslag til hvordan screening for brystkreft hos kvinner skal foregå.

Kvinner som har fått strålebehandling mot thoraxregionen der brystvev inngår i feltet under en alder av 35 år, kan inngå i screening. Det er ikke lett på faglig grunnlag å avgjøre om det finnes en nedre grense for dose eller andel bestrålt brystvolum under hvilke man ikke vil anbefale screening. Denne avgjørelse overlates best til den enkelte onkolog med ansvar for pasientens strålebehandling.

På bakgrunn av dette anbefales tidlig diagnostikk til kvinnelige kreftoverlevere der onkolog etter individuell risikovurdering finner behov for slik oppfølging. Onkolog, fastlege og pasient må sammen passe på at oppfølging blir startet på rett tidspunkt.  Tilbudet er differensiert etter brysttetthet da MR som tillegg til mammografi er viktigst hos kvinner med høy brysttetthet. Radiolog må derfor informere om brystetthet i svaret slik at tilbudet kan justeres ved behov.

Anbefaling:

• Disse kvinnene skal ha tilbud om årlig billeddiagnostikk fra 8-10 år etter mottatt strålebehandling, men ikke før fylte 25 år.
• Ved brysttetthet c og d tilbys pasienten årlig mammografi (ett skråbilde av hvert bryst) samt årlig MR mamma fram til fylte 70 år.
• Ved brystetthet a og b tilbys pasienten årlig to-plans mammografi fram til fylte 70 år.
• Etter 70 års alder er det onkolog eller fastlege som har ansvar for å vurdere om risikoprofil og generell helse tilsier at det er nødvendig med videre oppfølging med mammografi. Det er ikke aktuelt å gjøre MR mamma etter fylte 70 år.»

Screening kan foregå på alle sykehus med brystdiagnostisk senter (BDS). Det er forstått slik at radiolog vil foreta vurderingen om mammografisk tettet og at henvising til BDS kun bør inneholde ønsket om screening etter strålebehandling.

God informasjon til pasienten ved siste kontroll på sykehus etter behandling, typisk etter 2 eller 5 år, er vesentlig.

Se også: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/brystkreft-handlingsprogram

Det er viktig å være klar over at gjennomgått tung kjemoterapi

• Kan føre til infertilitet (spesielt alkylerende cytostatika og strålebehandling mot gonadene).
• Høye akkumulerte doser av bleomycin og doksorubicin kan føre til henholdsvis lunge- og hjertesvikt, spesielt i kombinasjon med strålebehandling mot mediastinum.
• Vinkristin gir regelmessig polynevropati og kan i alvorlige tilfelle kvalifisere til fritak fra egenandel hos fysioterapeut. (konf. Folketrygdens § 5.8, pkt. 3).
• Der tannlege kan dokumentere nedsatt tannhelse som følge av intensiv kjemoterapi / høydose kjemoterapi, har pasienten rett til refusjon av utgifter til tannbehandling etter dokumentasjon fra onkolog eller annen relevant spesialist om gitt behandling (konf. Folketrygdens § 5‑6, pkt 3, 4, 13)
• Sekundære leukemier/ myelodysplasi forekommer hyppigere hos de som har fått høye akkumulerte doser særlig av enkelte alkylerende stoffer og topoisomerase-hemmere (etoposid, tenoposid).
• Rundt 20-30 % av pasientene utvikler uforklarlige tretthetssymptomer (kronisk fatigue) som kan medføre grader av uførhet og nedsatt livskvalitet i betydelig grad. Plagene kan ogås bety konsentrasjonsvansker og hukommelses problemer i tillegg til ren redusert fysisk yteevne. Andre årsaker som depresjon, hypothyreose, hypogonadisme og andre hormonforstyrrelser, anemi og nedsatt lunge-, hjerte- og nyrefunksjon må først utelukkes før fatiguediagnosen stilles. Det er usikkert hvordan disse symptomer skal behandles, men støttesamtaler og tilretteleggelse av fysiske treningsprogrammer er trolig av verdi. Spesielt hvis pasienten har stressende arbeid som krever høyt tempo eller krevende fysisk arbeid, kan det komme på tale med omskolering/attføring i regi av NAV.

Intensiv kjemoterapi og strålebehandling kan som angitt medføre ulike plager over tid. Etterundersøkelser har vist at et betydelig antall pasienter sliter både med fysiske, psykiske og sosioøkonomiske problemer etter gjennomgått kurativ behandling. Mange pasienter trenger lang tid på å komme seg fysisk og psykisk. Unge pasienter synes å være spesielt utsatt for psykiske reaksjoner (angst/depresjon). Pasienter med indolente lymfomer gjennomgår gjerne flere behandlingsserier over år med mulige følger for almenntilstand og funksjonsnivå.

Disse aspekter må kartlegges, vurderes og følges opp ved henvisning til fastlege, spesialist og/eller andre faggrupper som sosionom og fysioterapeut, avhengig hva problemet består i og pasientens behov for hjelp. Graden av plager er svært varierende. Det er derfor nødvendig å lage individuelle opplegg for den enkelte pasient ut fra problemenes art, alder og motivasjon.

Rehabilitering av kreftpasienter har vært et forsømt område, og har fått fremtredende plass i Strategidokumentet for kreftbehandling. Helsedepartementet har også pålagt de regionale helseforetak å kartlegge behov og tilbud for rehabilitering etter kreftbehandling. Rapporter om dette finnes på helseregionenes internettsider.

Rehabilitering innbefatter både fysisk og psykososial behandling.

Fysisk rehabilitering

Lymfompasienter vil kunne oppleve følgende funksjonsforstyrrelser; plager fra muskler og skjelett, lymfødem, perifer polynevropati, nervesmerter, nedsatt hjerte- og lungekapasitet og fatigue. Et generelt treningsprogram med moderat intensitet tilrettelagt av fysioterapeut og/eller idrettspedagog kan ha gunstig innflytelse på generell muskel – og kondisjonssvekkelse og på kronisk fatigue

Mange av tilstandene gir rett til fri fysioterapi, ref. www.NAV.no, Folketrygdens kap. 5, § 5.8, pkt. 3, 5 og 6.

Tiltakene som fysioterapeuter benytter er; varme, massasje, tøyninger, øvelser for bevegelig­het, balanse og styrke, elektroterapi, tilpasset generell fysisk trening, lungefysioterapi, avspenning og komplett manuell lymfedrenasje.

Komplett manuell lymfedrenasje utføres av fysioterapeuter med spesialkompetanse.Nærmere om retningslinjer for fysioterapi, se kapittel Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling.

Mange idrettspedagoger har kompetanse når det gjelder opptrening av kreftpasienter. Ergoterapeuter foretar ulike typer funksjonsvurderinger, funksjonstrening, tilrettelegging i bolig og anskaffelse av tekniske hjelpemidler.

Psykososial rehabilitering

Mange pasienter gir uttrykk for at første tiden etter utskrivning kan være svært vanskelig. Psykiske reaksjoner kan også komme lang tid etter avsluttet behandling.

Behov for profesjonell hjelp i rehabiliteringsfasen kan være de samme som i behandlingsfasen, se kapittel Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling. Støttesamtaler, terapeutisk behandling av angst/depresjon, familiebehandling, oppfølging av barn som pårørende er aktuelle tiltak i rehabiliteringsperioden.

Mange opplever et sterkt press på å skulle komme raskt tilbake til arbeidslivet og en del trenger informasjon, råd og veiledning om hvilke rettigheter de har som arbeidstagere.

Tidligere forskning viser at mange pasienter endrer karrierevei. Pasienter med tungt fysisk arbeid og/eller en arbeidssituasjon som oppleves som svært stressende kan ha behov for omskolering/yrkesrettet attføring. Det er NAV Arbeid som har ansvar både for råd og veiledning, yrkesveiledning og innvilgelse av attføringspenger/attføringsstønad.

De har også en rekke arbeidsmarkedstiltak som skal hjelpe arbeidstagere til å beholde et arbeid i det ordinære arbeidsliv, se www.NAV.no, Jobb og arbeidsliv.

Individuell plan: Pasienter som har «behov for langvarig og koordinerte tjenester, skal få utarbeidet en individuell plan». For helsetjenesten er rett til individuell plan nedfelt i pasientrettighetsloven § 2‑5, spesialisthelsetjenesteloven § 2‑5, kommunehelsetjenesteloven § 6‑2a og psykisk helsevernloven § 4‑1, samt Sosial- og helsedepartementets Forskrift om individuell plan av 010105.

Rehabilitering/attføringsinstitusjoner

Mange pasienter kan ha nytte av et institusjonsbasert rehabiliteringsopplegg. Flere institu­sjoner har i dag tilbud til kreftpasienter med spesifikke diagnoser. De aktuelle institusjonene er fra 2005 underlagt de enkelte helseregionene og er å finne på deres respektive nettsider.

Spesialsykehuset for Rehabilitering (Kysthospitalet i Stavern) har laget et eget rehabiliterings­opplegg for pasienter med lymfom. De tar også imot gjestepasienter fra andre regioner enn Helse Sør.

Montebello-senteret ved Lillehammer er et landsdekkende informasjons- og kurssted for kreftpasienter og deres pårørende hvor innholdet i kursene omfatter både fysiske og psykososiale temaer, samt mestring av det endrede liv. De har en rekke forskjellige kurs som retter seg både mot pasienten og familien, barn som pårørende. http://www.montebellosenteret.no/

I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007-2010), 2006) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helsefore­tak­ene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester (Schmitz et al., 2012) § 12-5 fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere som understøtter de mål som er satt for helse- og omsorgstjenesten. 

De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, diagnosegrupper og brukergrupper.  Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• Har god kvalitet
• Gjør riktige prioriteringer 
• Ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• Løser samhandlingsutfordringer 
• Tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helsepersonell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I disse retningslinjene har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med – og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet å ta utgangspunkt i, og bygge på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i november 2005 en henvendelse til Norsk lymfomgruppe og ba om forslag til representanter til en arbeids­gruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helse­tjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.

RHF-ene medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referanse­gruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinje­arbeidet, jf. Bestillerdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.

I første utgave av det Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer har faggruppene, Kunnskapssenteret og Helsedirektoratet samarbeidet på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene:

1. I en tidlig fase av arbeidet har faggruppen avklart hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av lymfom. Retningslinjene er basert på en oppdatering av Norsk lymfomgruppes «Rødboka».
2. Kunnskapssenteret har i samarbeid med faggruppen gjennomgått nåværende faglige anbefalinger («Rødboka» m.m.) med hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de er basert på.
3. Faggruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret vurdert hvilke områder det har vært behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret.
4. Kunnskapssenteret har identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til Norsk Lymfomgruppe, ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer

• Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/
• NICE, UK: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home
• SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/
• AHRQ, US: http://www.guideline.gov/
• Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/

Søk etter systematiske oversikter

• CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
• Cochrane Library: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html
• Clinical evidence: https://bestpractice.bmj.com/evidence

Tidligere og nåværende medlemmer av Norsk lymfomgruppe har bidradd i betydelig grad ved utarbeidelse av handlingsprogrammet. Handlingsprogrammet baserte seg på, og var en videre utvikling av veilederen som var utarbeidet av Norsk lymfomgruppe.

En arbeidsgruppe med følgende sammensetning startet august 2006 arbeidet:

Helsedirektoratet har hatt prosjektledelse og sekretariatsfunksjon.

For å effektivisere arbeidet og forankre arbeidet enda tydeligere i fagmiljøet, ble det høsten 2006 besluttet at retningslinjenes forfattere i samarbeid med Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet skulle sluttføre arbeidet.

Arbeidsgruppe

• Harald Holte, avdeling for Medikamentell terapi, Oslo universitetssykehus (leder)
• Arne Kolstad, avdeling for Medikamentell terapi, Oslo universitetssykehus
• Bjørn Østenstad, Kreftsenteret, Ullevål Universitetssykehus
• Øystein Fluge, Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus
• Alexander Fosså Oslo universitetssykehus

Kapitlet om kreft i allmenpraksis er skrevet av spesialist i allmennmedisin Eldrid Liljedal, Målselv kommune/praksiskonsulent kreftavd. Universitetssykehuset Nord-Norge

• Kapitlet om psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling er skrevet av sjefsosinom Grete Herzog og spesialfysioterapeut Gro Haugen, begge kreftklinikken, Oslo universitetssykehus.
• Medlemmer av norsk lymfomgruppe har vurdert og gitt tilbakemeldinger på innholdet i handlingsprogrammet.
• Forsker Ingvil von Mehren Sæterdal, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått fagpersonene med gradering av kunnskapsgrunnlaget.
• Retningslinjene har vært til behandling i styringsgruppen i Norsk lymfomgruppe.
• Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans.
• Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene.
• Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening.

Forfatterne leverte vinter 2008 forslag til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med forfatterne våren 2008 arbeidet og utkast til retningslinjer ble sendt på høring til Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner, samt til RHFene og Den norske legeforening til orientering.

Andre, tredje,  fjerde, femte og sjette utgave (2010, 2012, 2016, 2019, 2021)

Basert på ny dokumentasjon ble handlingsprogrammet oppdatert og nye versjoner er publisert 2010 (2. utgave), 2012 (3. utgave), 2016 (4. utgave), 2019 (5. utgave), 2021 (6. utgave).

Oppdateringsgruppene ble ledet av Arne Kolstad.

Oppdateringsgruppen 2019 bestod av følgende medlemmer:

Arne Kolstad (leder av oppdateringsgruppen), OUS
Harald Holte, OUS
Unn Merete Fagerli, St. Olavs Hospital
Alexander Fosså, OUS
Bjørn Østenstad, OUS
Martin Maisenhølder, UNN
Peter Meyer, Stavanger Universitetssykehus
Øystein Fluge, Haukeland universitetssjukehus
Lars Helgeland, Haukeland universitetssjukehus

Sjette utgave (2021)

Oppdateringsgruppe

Oppdateringsgruppen 2021 har bestått av følgende medlemmer:

Alexander Fosså (leder av oppdateringsgruppen), OUS
Harald Holte, OUS
Unn Merete Fagerli, St. Olavs Hospital
Arne Kolstad, OUS
Bjørn Østenstad, OUS
Martin Maisenhølder, UNN
Peter Meyer, Stavanger Universitetssykehus
Øystein Fluge, Haukeland universitetssjukehus
Lars Helgeland, Haukeland universitetssjukehus

Syvende utgave (2023)

Oppdateringsgruppe

Oppdateringsgruppen har bestått av følgende medlemmer:

Alexander Fosså (leder av oppdateringsgruppen), OUS
Harald Holte, OUS
Unn Merete Fagerli, St. Olavs Hospital
Arne Kolstad, OUS
Bjørn Østenstad, OUS
Martin Maisenhølder, UNN
Peter Meyer, Stavanger Universitetssykehus
Øystein Fluge, Haukeland universitetssjukehus
Lars Helgeland, Haukeland universitetssjukehus

Alle gruppens medlemmer ble i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interes­se­konflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeids­gruppens medlemmer som habile i forhold til å delta i arbeidet med nasjonalt handlings­program med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Helsedirektoratet tilstreber å foreta årlige vurderinger av behov for oppdatering.

Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet. Folkehelseinstituttet skal også bidra i arbeid med oppdatering av handlingsprogrammet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no (web-versjon).

Aktuelle nettadresser

http://www.kreftforeningen.no 
http://www.kreftregisteret.no/ 
http://www.legeforeningen.no 
http://www.nordic-lymphoma.org 
Cytostatikakurer: https://kreftlex.no/