Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet

Sist faglig oppdatert: 20. oktober 2020 Skriv ut

Forord

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er leger og legespesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi, patologi og fastleger. De vil også være av interesse for andre faggrupper som er involvert i behandling av pasientgruppen og pasienter og pårørende.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet, og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, skal en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges.

Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap ved behandling av pasienter med nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet.

Innholdet i de nasjonale retningslinjene vil vurderes årlig, og om nødvendig oppdateres. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet er publisert 15.10.2020.

Bjørn Guldvog

helsedirektør

Forkortelser

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Forkortelser
5-FU	5-fluorouracil
5-HIAA	5-hydroksyindoleddiksyre
ATCH	Adrenokortikotropt hormon
BSC	Beste symptomlindrende behandling
CgA	Kromogranin A
CT	Computer tomografi
EC	Enterokromaffin
ECL	Enterokromaffin lignende
ENETS	«European Neuroendocrine Tumor Society»
EMR	Endoskopisk mukosal reseksjon
ESD	Endoskopisk submukosal disseksjon
EUS	Endoskopisk ultralyd
FDG	Druesukkerforbindelse (fluor-18-merket deoksyglukose/18F-FDG).
FNA	Finnålsaspirasjon
G-NET	Nevroendokrin tumor i magesekk
GEP	Gastroenteropankreatisk
GFR	Glomerulær filtrasjons rate
GI	Gastrointestinal
HPF	Største forstørrelse
IFN	Interferon
IHC	Immunohistokjemi
ISL2	ISL LIM homeobox 2 (gen)
KI-67	Proliferasjons markør
MDT	Multidisiplinært team
MEN	Multippel endokrine neoplasi
MR	Magnet resonans tomografi
mTOR	En proteinkinase essensiell for cellesyklusprogresjon
MW	Mikrobølge-ablasjon
NE	Nevroendokrine
NEC	Nevroendokrint karsinom
NEN	Nevroendokrin neoplasi
NET	Nevroendokrin tumor
NET G1	Nevroendokrin tumor grad 1
NET G2	Nevroendokrin tumor grad 2
NET G3	Nevroendokrin tumor grad 3
NNTG	Norsk nevroendokrin tumorgruppe
NSE	Neuron spesifikk enolase
P	Plasma
P-NET	Nevroendokrin tumor i pankreas
PET	Positron emisjons tomografi
PFS	Progresjonsfri overlevelse
PP	Pankreatisk polypeptid
PPI	Protonpumpe hemmer
PRRT	Peptid reseptor radionukleide terapi
RECIST	«Response evaluation criteria in solid tumors»
RE	Radioembolisering
RF	Radiofrekvens ablasjon
RR	Responsrate
S	Serum
SI-NET	Nevroendokrintumor i tynntarm
SPECT	Single Photon Emission Computed Tomography
SSA	Somatostatin analog
SSTR	Somatostatin reseptor
STZ	Streptozocin
TACE	Transarteriell kjemoembolisering
TAE	Transarteriell embolisering
TEM	Transanal endoskopisk mikrokirurgi
TNM	Klassifikasjonssystem for maligne svulster (T = svulst, N = lymfeknute, M = metastase)
U	Urin
UICC	«Union for International Cancer Control»
UL	Ultralyd (US)
VHL	Von Hippel Lindaus syndrom
VIP	Vasoaktivt intestinalt peptid
WHO	Verdens helse organisasjon
Z-E	Zollinger-Ellison syndrom

Sammendrag av retningslinjene

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

	Evidensgrad
Genetikk og arvelige syndromer
• Arvelig årsak må mistenkes og utredes i samarbeid med genetiker hos pasienter med pankreas-NET i ung alder, ved familiær opphopning av NET, samt ved hormonforstyrrelser som ved MEN1.	C
Blodprøver og biomarkører
• Måling av S-CgA bør gjøres som ledd i primærdiagnostikk av NET.	C
• Hormonanalyser anbefales som ledd i primærdiagnostikk ved mistanke om symptomer som kan være forårsaket av hormonoverproduksjon.	C
• Måling av 5-HIAA i urin bør gjøres som ledd i primærdiagnostikk ved tynntarms NET eller ved ukjent primærtumor.	C
Radiologiske undersøkelser
• Ved primærutredning anbefales dedikert CT eller MR av thorax/abdomen/‌bekken.	C
• Ved oppfølging og kontroller anbefales dedikert CT abdomen, alternativt MR av yngre (under 50 år) pasienter ved forventet lang oppfølgingstid.	C
• Ved saktevoksende svulster må lesjonenes størrelse sammenlignes over en lengre periode.	D
Nukleærmedisinske undersøkelser
• ⁶⁸Ga-DOTATOC PET skal utføres når det foreligger mistanke om NET ut fra CT eller MR funn, og ved utredning med tanke på PRRT-behandling.	B
• ⁶⁸G-DOTATOC PET anbefales ikke som en del av den rutinemessige oppfølgingen ved NET.	D
• 18F-FDG PET kan vurderes som en del av primærutredningen ved middels differensierte NET (Ki67 indeks mellom 10 og 20 og da i tillegg til ⁶⁸Ga-DOTATOC PET) og ved NEC, og anbefales dersom det har behandlingsmessige konsekvenser.	C
Endoskopi og endoskopisk ultralyd
• Endoskopi og EUS fra øvre og nedre GI traktus kan være indisert der primærtumor ikke er påvist ved billeddiagnostikk, og/eller for å ta nødvendige vevsprøver.	D
Klassifikasjon
Ved mistanke om NEN er det følgende minimumskriterier til et patologisvar: • Differenseringsgrad (høyt eller lavt differensiert). • Immunhistokjemi med CgA, Synaptofysin. • Immunhistokjemisk undersøkelse med Ki67 for vurdering av proliferasjonsindeks «hotspots» med mest mulig nøyaktig tallangivelse. • Ved NEC skal småcellet eller storcellet morfologi angis. • NEN klassifiseres i henhold til gjeldende WHO-klassifikasjon.	D
Kirurgi
• For å hindre frigjøring av endokrine substanser i forbindelse med anestesi eller kirurgi, anbefales perioperativ behandling med somatostatinanalog til pasienter med karsinoid syndrom og til pasienter med tynntarms NET med levermetastaser selv uten karsinoid syndrom.	C
• Perioperativ behandling med somatostatinanalog anbefales ved kirurgi til pasienter med nevroendokrine metastaser fra ukjent origo.	D
• Det anbefales ikke å gi adjuvant behandling etter kurativ kirurgi ved NET, men ved NEC.	D
Somatostatinanaloger
• For å hindre progresjon av sykdommen anbefales somatostatinanaloger som førstelinjebehandling ved alle NET med Ki-67 <10 % og dokumentert gjenværende tumorvev etter kirurgisk behandling.	A
• Somatostatinanaloger anbefales som symptomlindrende behandling ved funksjonelle NET, uavhengig av ev. progresjon.	B
Peptid reseptor radionuklide terapi (PRRT)
• Behandling med 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) kan tilbys som 2. eller 3. linjebehandling til pasienter med NEN med høy tetthet av SSTR subtype 2 visualisert ved 68Ga-DOTATOC PET.	B
Annen medikamentell behandling
• Everolimus anbefales brukt som første eller andrelinjebehandling for progridierende gastroenteropankreatisk NET utenfor tynntarm.	A
• Everolimus anbefales brukt som tredjelinjebehandling for progredierende tynntarms NET.	A
• Sunitinib anbefales brukt som første eller andrelinjebehandling for progressiv NET utgående fra pankreas.	A
• Interferon anbefales som tredje eller fjerdelinjebehandlinge ved tynntarms NET når Ki-67<10 %.	C
Lokalbehandling av levermetastaser fra NET
• Leverreseksjon bør foretrekkes framfor radiofrekvensablasjon når det er mulig	D
• Ved alvorlige endokrine symptomer bør tumorreduserende behandling av levermetastaser vurderes.	C
• Leverarterieembolisering kan vurderes hvis det ikke foreligger portvenetrombose og kirurgi, eller RF-behandling er uaktuelt, og metastasene hovedsakelig er lokalisert til lever.
• Radiofrekvensablasjon er ikke anbefalt ved svulster >4 cm.	D
• Til noen få utvalgte pasienter med høyt differensierte svulster og sykdom begrenset til lever, kan levertransplantasjon være aktuell behandling.	C
Karsinoid hjertesykdom
• Hos pasienter med karsinoid syndrom anbefales rutinemessig ekkokardiografi ved diagnosetidspunktet, og senere dersom det tilkommer kliniske tegn eller symptomer på hjertesvikt.	D
• Ved påvist karsinoid hjertesykdom anbefales ekkokardiografi årlig, eller hyppigere ved klinisk mistanke om progresjon av hjertesvikt.	D
Nevroendokrint carcinom (NEC)
• Radikal kirurgi bør vurderes ved lokalisert sykdom.	D
• Ved lokalisert NEC i esofagus bør kjemoradioterapi initial gis framfor kirurgi.	C
• Adjuvant kjemoterapi med Cisplatin/carboplatin bør vurderes etter radikal kirurgi.	D
• Palliativ kjemoterapi bør startes raskt.	C
• Ved Ki-67 > 55 % og metastatisk sykdom anbefales kjemoterapi med platinum + etoposid.	C
• Ved Ki-67 < 55 % eller ved primærtumor utgående fra colorectal kan andre behandlingsregimer vurderes i metastatisk setting.	D
• 2. linje palliativ kjemoterapi kan gis ved god allmenntilstand.	C
Øsofagus
• EUS med FNA anbefales for diagnose og staging av Ø-NEN.	D
• Endoskopisk reseksjon anbefales der tumor er < 1 cm uten lymfeknuter.	D
• Kirurgi vurderes som ved annen øsofaguscancer når tumor er over >1 cm.	D
Ventrikkel
• Ved påvisning av nevroendokrine svulster i ventrikkel anbefales også biopsier av normalt utseende slimhinne i corpus for å skille undergrupper.	C
• Ved type 2 ventrikkel NET anbefales utredning for å påvise gastrinom.	D
• Ved type 3 anbefales utredning for å påvise ev. metastaser uansett størrelse av primærtumor.	D
• Ved type 1 og 2 skal tumor fjernes dersom de er 10 mm eller større, men anbefales fjernet allerede ved 7–8 mm.	C
• Ved type 3 med lokoregional sykdom uten påviste metastaser, anbefales kirurgisk reseksjon uansett størrelse av primærtumor.	D
Duodenum
• Som primærutredning anbefales CT pankreas, EUS og SRI for staging, samt måling av gastrin og CgA i serum.	D
• Ved påvisning av gastrinom må man vurdere om pasienten har et MEN1 syndrom.	C
• NET under 1–2 cm kan vanligvis fjernes endoskopisk.	C
• NET over 1–2 cm reseseres kirurgisk.	D
• Pasienter med gastrinom som ikke opereres radikalt, behandles med PPI.	C
Pankreas
• CT thorax og CT/MR abdomen med dedikerte bilder av pancreas, samt 68Ga-DOTATOC PET, utføres ved primærdiagnose for staging og før kirurgisk behandling.	C
• Måling av spesifikke hormoner utføres ved mistanke om hormonproduserende tumor.	D
• Ikke funksjonelle P-NET <1,5–2.0 cm kan observeres etter en intial vurdering av vekstpotensial ved bildekontroll, initialt med 3 mnd. intervall.	C
• Ved ikke resektabel metastatisk sykdom er SSA, kjemoterapi, everolimus, sunitinib og PRRT aktuelle behandlingsregimer.	B, C
Tynntarm
• Kartlegging av sykdomsutbredelse gjøres primært med CT (eventuelt MR) og ⁶⁸Ga-DOTATOC PET. Endoskopiske undersøkelser gjøres etter behov.	C
• Tumormarkørene CgA og 5-HIAA skal tas som ledd i utredningen.	C
• Hos pasienter med carcinoid syndrom anbefales ekkokardiografi ved diagnosetidspunktet.	D
• Reseksjon av primærtumor med eventuelle lokale glandelmetastaser og levermetastaser anbefales dersom dette kan gjøres radikalt.	C
• Reseksjon av primærtumor og krøsmetastaser anbefales også ved avansert sykdom, dersom det kan bedre symptomer.	C
• Somatostatinanaloger anbefales som førstelinje medikamentell behandling ved gjenværende tumorvev.	A
• PRRT med 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) er anbefalt som andrelinjebehandling ved tynntarms NET med høyt opptak på ⁶⁸Ga-DOTATOC PET.	B
• Everolimus er tredjelinjebehandling ved progresjon av tynntarms NET.	A
Appendiks
• Appendiks-NET G1 eller G2 under 1 cm regnes som radikalt operert ved appendektomi og krever ingen videre utredning eller oppfølging gitt at det er: – Frie reseksjonsrender – Ikke dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer	C
• Appendiks-NET G1 eller G2 med størrelse 1–2 cm regnes som radikalt operert ved appendektomi og krever ingen videre utredning eller oppfølging gitt at det er: – Frie reseksjonsrender – Ikke dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer – Ikke innvekst i blod- eller lymfekar	C
• Dersom svulsten ikke regnes som radikalt operert etter kriteriene ovenfor, er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.	C
• Ved appendiks-NET G1 eller G2 som er 2 cm eller større er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.	C
• Er det utført hemikolektomi etter indikasjonene ovenfor ved G1 og G2 svulster, og det påvises lymfeknutemetastaser, er det indikasjon for oppfølging.	C
• Ved G3 svulster (NEC) uansett størrelse er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon og oppfølging som for andre G3 svulster.	C
• Før hemikolektomi bør det gjøres CT thorax, CT/MR abdomen, samt 68Ga-DOTATOC I, for å utelukke ikke-resektable fjernmetastaser. Ved fjernmetastaser er det normalt ikke indikasjon for hemikolektomi.	D
• Ved fjernmetaster er det indikasjon for oppfølging og behandling som for tynntarms-NET.	C
Rektum
• Ved G1 svulster < 1 cm radikalt fjernet er det ikke indikasjon for ytterligere utredning og oppfølging.	B
• Ved G1 svulster ≥ 1 cm og G2 svulster uansett størrelse anbefales CT thorax, CT/MR abdomen og bekken og 68Ga-DOTATOC PET.	C
• Ved G3 svulster uansett størrelse anbefales CT thorax, CT/MR abdomen og bekken og 18FDG-PET.	C
• Rektale NEN < 2 cm kan fjernes endoskopisk dersom det ikke påvises innvekst i muscularis propria.	B
• Rektale NEN ≥2 cm fjernes kirurgisk.	B
• Radikalt fjernede G1 svulster over 1 cm og G2 svulster følges opp som tynntarms-NET, radikalt fjernede G3 følges opp som andre G3 svulster.	C
• Ved innkomplett fjernet G1 og G2 svulster anbefales – i tillegg til bildediagnostikk som nevnt ovenfor – rektoskopi årlig i 3 år, deretter etter 2 år.	D
NET med ukjent utgangspunkt
• Ved NET uten kjent origo skal primær tumor forsøkes lokalisert.	D
• Valg av medisinsk behandling av NET med ukjent origo kan baseres på Ki-67 index og SRI-opptak.	D

Innledning

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Nevroendokrine neoplasmer (NEN) inkluderer både de høyt differensierte nevroendokrine svulster (NET) og lavt differensierte nevroendokrine karsinomer (NEC). NEN utvikles fra stamceller til, eller direkte fra, hormonproduserende celler. Tidligere ble NET ofte kalt «karsinoider». Dette uttrykket brukes nå lite.

Hormonproduserende celler finnes overalt i kroppen, og nevroendokrine svulster kan følgelig oppstå i de fleste organer.

Over de siste 20 år har forekomsten av NET i Norge økt ca. 30 %, mens forekomsten av NEC er ganske uendret. Årlig diagnostiseres ca. 550 NET, hyppigst utgående fra fordøyelsessystemet, oftest tynntarm, bukspyttkjertel eller blindtarmsvedheng (appendiks). Det diagnostiseres også ca. 550 NEC per år hvorav ca. 90 % er små- og storcellede lungekarsinomer, resten oppstår hovedsakelig i fordøyelsessystemet (Boyar Cetinkaya et al., 2017). Dette handlingsprogrammet omhandler NEN utgått fra fordøyelsessystemet. NEN utgått fra lunge omtales i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom, 2014).

Symptomene er som for andre kreftsvulster i fordøyelsessystemet, men de høyt differensierte svulstene kan produsere symptomgivende hormoner. De lavt differensierte svulstene produserer svært sjelden symptomgivende hormoner.

For å kunne gi riktig behandling og oppfølging er det særdeles viktig å fastslå svulstenes differensieringsgrad på diagnosetidspunktet. Pasienter med høyt differensierte svulster og uhelbredelig spredning kan leve med sin kreftsykdom i årevis, mens pasienter med lavt differensierte svulster har dårlig prognose og lever ofte kun i få måneder uten behandling. Dersom sykdommen er begrenset, skal alltid kirurgi vurderes initialt med kurasjon som mål.

Utredning og behandling er prinsipielt som for andre kreftsykdommer, men enkelte undersøkelsesmetoder, som somatostatinreseptorbasert bildediagnostikk og behandlingsmodaliteter som somatostatinanaloger, er spesielle for denne svulsttypen.

Retningslinjene er med tillatelse fra Nordic Neuroendocrine Tumour Group, utarbeidet med basis i de nordiske retningslinjene for nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet publisert i 2014 (Janson et al., 2014). Innhold og tekst i dette handlingsprogrammet er omarbeidet nokså betydelig i forhold til de nordiske retningslinjene.

Hovedpunkter ved revisjon 2020

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Vi anbefaler ikke rutinemessig måling av CgA i oppfølgingen av pasienter med ikke-resektabel NET sykdom
⁶⁸Ga-DOTATOC PET bør erstatte octreotid scintigrafi
Ny WHO-klassifikasjon 2019, det innføres ny subgruppe; NET G3
Nytt behandlingskapittel for NET G3
PRRT behandling med 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) er etablert i Norge
Anbefalt oppfølgingstid ved radikalt operert NET er endret fra 15 til 12 år
Indikasjon for høyresidig hemikolektomi ved appendiks-NET er endret
Oppfølgingen ved rektal NET G2 er endret
Immunterapi har foreløpig ingen rolle i behandling av GEP-NEN

Generelt om nevroendokrine neoplasmer

Epidemiologi

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Nyere epidemiologiske studier viser en økende forekomst av nevroendokrine neoplasmer (NEN), og om lag 20 % av alle NEN er lokalisert til fordøyelseskanalen (Boyar Cetinkaya et al., 2017; Fraenkel, Kim, Faggiano, de Herder, & Valk, 2014; Hauso et al., 2008; Sandvik, Soreide, Gudlaugsson, Kvaloy, & Soreide, 2016). Likevel utgjør NEN kun 1,0–1,5 % av svulstene i fordøyelsesystemet (Lepage, Bouvier, & Faivre, 2013; Yao et al., 2008). De nevroendokrine svulstene i fordøyelsessystemet er hyppigst lokalisert i tynntarmen (~30 %) og appendiks (24 %), men er også relativt hyppige i pankreas (16 %) (Sandvik et al., 2016). Data fra større registre er fortsatt noe usikre, da kodingen av NEN i de forskjellige diagnosesystemene har delvis manglet, vært uklar og heller ikke konsistent.

Ved diagnose er median alder 65 år, med unntak av pasientene med NEN i appendiks og rektum som er yngre (Sandvik et al., 2016). Data fra 70-tallet anga en årlig insidens på omlag 1,0/100 000, mens i tidsrommet 2003–2007 hadde det økt til 3,0/100 000. Nye tall fra Norge viser en årlig insidens av GEP-NENs på 4,1–5,8/100 000 (Boyar Cetinkaya et al., 2017; Sandvik et al., 2016).

Den økende forekomsten av nevroendokrine svulster kan ha flere forklaringer. Klinikere og patologer er blitt mer årvåkne for diagnosen. Diagnostiske metoder er blitt forbedret (Hallet et al., 2015). Svulstene er inkludert i klassifiseringssystemer og blir rapportert mer korrekt og komplett til nasjonale eller regionale registre. Endringer i demografien med en større andel eldre i befolkningen, kan også være et bidrag til en økning av forekomsten, men en reel økning av forekomsten av GEP-NENs er ikke usannsynlig.

Prevalensen av GEP-NENs anslås å være opptil 35/100 000 som tilsier at 2100 pasienter har GEP-NENs i Norges befolkning (Yao et al., 2008). Nye tall fra Krefregistere antyder en prevalens av NET i Norge på hele 85/100 000 (upublisert). Av kreft i fordøyelsestrakten er det kun kolorektalcancer som har en høyere prevalens i befolkningen. Denne høye prevalensen skyldes at pasienter med NET ofte lever lenge med sykdommen. På diagnosetidspunktet har over halvparten av NEN-pasientene lokalisert sykdom, mens de resterende har regional sykdom eller avansert sykdom med påviste fjernmetastaser.

Genetikk og arvelige syndromer

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

GEP NET kan være en del av arvelige syndromer, særlig NET i pankreas og duodenum (Toumpanakis & Caplin, 2008). De vanligste arvelige formene er multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) og von Hippel Lindaus syndrom (VHL). Pasienter med neurofibromatose type 1 og Carneys complex har økt forekomst av NET. Det er registrert enkelte familier med opphopning av tynntarms-NET (Hughes et al., 2016).

Ved MEN1 er det mutasjoner i tumor-suppressorgenet MEN1 som koder for proteinet menin. Dette gir økt risiko for særlig primær hyperparathyreoidisme, hypofyseadenomer og pankreas-NET. NET med utgangspunkt i andre organer forekommer også ved dette syndromet.

Ved VHL er VHL-supressorgenet mutert. Dette gir opphav til en rekke tumormanifestasjoner, blant annet pankreas-NET.

Arvelig årsak må mistenkes og utredes i samarbeid med genetiker hos pasienter med pankreas-NET i ung alder, ved familiær opphopning av NET, samt ved hormonforstyrrelser som ved MEN1.

Anbefalinger:

Arvelig årsak må mistenkes og utredes i samarbeid med genetiker hos pasienter med pankreas-NET i ung alder, ved familiær opphopning av NET, samt ved hormonforstyrrelser som ved MEN1. (C)

Forebygging

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Foruten enkelte arvelige syndromer som skyldes mutasjoner i enkeltgener, er lite kjent om hva som forårsaker nevroendokrine neoplasmer.

Ut fra epidemiologiske studier synes det å være en viss økt risiko for enkelte former for nevroendokrin kreft hos røykere (Rinzivillo et al., 2016). Utover dette er det ikke påvist disponerende faktorer som muliggjør målrettet forebygging.

Nevroendokrint carcinom (NEC)

Patologi

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Etter WHO-klassifikasjonen fra 2019, inndels nå NEN med Ki-67>20 % i to hovedgrupper avhengig av differensieringsgrad. Høyt differensierte NEN med KI-67 >20 % kalles NET G3, mens lavt differeniserte kalles nevroendocrine carcinom (NEC). Differensieringsgrad og mest mulig nøyaktig tallangivelse for Ki-67, skal alltid angis av patolog. Se også Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling. NEC har Ki-67 >20 %, rikelig med mitoser og positiv immunhistokjemi for synaptophysin, mens mindre hyppig for CgA (Sorbye et al., 2013). NEC utgjør ca 85–90 % av alle NEN med Ki-67 > 20 % (Sorbye, Baudin, & Perren, 2018).

Klinisk presentasjon

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

NEC utgjør ca. 10–20 % av GEP NEN. Primærtumor forekommer vanligvis i øsofagus, ventrikkel, pankreas eller kolon (Sorbye et al., 2013). Metastatisk sykdom er ofte til stede allerede ved diagnosetidspunktet (Korse, Taal, van Velthuysen, & Visser, 2013). Symptomene er som regel knyttet til lokalisasjonen av primærtumor eller metastaser. Vekttap forekommer hyppig, mens hormon-indusert endokrine symptomer er ekstremt sjeldne. Sykdommen har ofte et aggressivt forløp med hurtig vekst.

Behandling

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Om radikal reseksjon av primærtumor er mulig, bør kirurgi vurderes (Haugvik et al., 2016; Shafqat, Ali, Salhab, & Olszewski, 2015; Xie et al., 2016).

Ved NEC i esofagus anbefales ikke primær kirurgi ved stadium III, men kjemoradioterapi alene eventuelt etterfulgt av kirurgi (Deng, Ni, Wang, Wang, & Chen, 2016; Ku et al., 2008; Meng et al., 2013; Sorbye, Strosberg, Baudin, Klimstra, & Yao, 2014).

Kirurgi for fjernmetastaser, eller debulking kirurgi, er generelt ikke anbefalt.

Adjuvant behandling

Selv om studiedata mangler, har det aggressive forløpet og hyppigheten av metastaser etter kirurgi ført til at internasjonale guidelines anbefaler adjuvant kjemoterapi etter antatt radikal kirurgi i form av 4–6 sykluser av cis/carboplatin og etoposide (Brenner et al., 2004; Ku et al., 2008). Profylaktisk hjernebestråling anbefales ikke.

Behandling ved metastaserende sykdom, palliativ behandling

Pasienter med metastatisk NEC som er aktuelle for palliativ kjemoterapi må henvises hurtig for vurdering før allmenntilstanden fallerer. Median overlevelse var i en nordisk studie kun 1 måned for pasienter som ikke fikk palliativ kjemoterapi (Sorbye et al., 2013). I den samme nordiske studien gav behandling med cis/carboplatin og etoposide en responsrate på 31 %, PFS var 4 måneder og median overlevelse 11 måneder (Sorbye et al., 2013). Det var ingen forskjell på effekt av cisplatin sammenliknet med carboplatin. Svulster med Ki-67 < 55 % responderte dårligere på platin-basert kjemoterapi, men pasientene hadde likevel en lengre overlevelse. Re-behandling med platin-basert kjemoterapi etter en behandlingspause gir ny respons hos ca. 50 % (Sorbye et al., 2013).

Standard palliativ behandling er platin-basert kjemoterapi med etoposid. Pasienter med NEC utgående fra colon og rectum, samt NEC med Ki-67 < 55 % ser ut til å ha en dårlig respons på platin-basert kjemoterapi, og annen kjemoterapi kan vurderes (Sorbye et al., 2014; Sorbye et al., 2013).

Det foreligger kun små studier med 2. linjebehandling etter platin-basert kjemoterapi. Aktuelle regimer er temozolomide-basert kjemoterapi, FOLFIRI eller FOLFOX (Hentic et al., 2012; Sorbye et al., 2014; Welin et al., 2011). Immunterapi med check-point inhibitorer har hatt skuffende resultater for GEP-NEC med kun 5 % responsrate (Vijayvergia et al., 2020). Respondere har dog hatt langvarig effekt. Kombinasjonen ipilimumab og nivolumab gav respons hos 3 av 8 pasienter (Patel et al., 2020). Resultatene anses for svake til å anbefale bruk med unntak av til pasienter med MSI. MSI er til stede hos ca 6 % av NEC, og immunterapi kan ha effekt i denne gruppen.

SRI opptak ved NEC er vanlig. PRRT kan vurderes ved opptak på SRI dersom Ki-67 < 55 % (Carlsen et al., 2019; Sorbye, Kong, et al., 2020), vanligvis som 2. linjebehandling.

Oppfølging og prognose

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Radikalt opererte pasienter bør kontrolleres med CT hver 3. måned initialt da mange pasienter får hurtig residiv. Kontroller kan avsluttes etter 5 år. En analyse av over 2500 pasienter med GI-NEC diagnostisert i perioden 1973–2012 viste median overlevelse på 34 måneder for pasienter med lokalisert sykdom, 14 måneder ved regionale sykdom og 5 måneder ved metastatisk sykdom (Sorbye et al., 2014). Gunstige prognostiske parametere er god allmenntilstand, primær tumor i pankreas, normal serum LDH, normalt antall blodplater, immunhistokjemisk positivitet for CgA og Ki67 indeks < 55 % (Korse et al., 2013; Sorbye et al., 2013; J. R. Strosberg et al., 2010; Welin et al., 2011).

Anbefalinger:

Radikal kirurgi bør vurderes ved lokalisert sykdom. (D)
Ved lokalisert NEC i esofagus bør kjemoradioterapi initial gis framfor kirurgi. (C)
Adjuvant kjemoterapi med Cisplatin/carboplatin bør vurderes etter radikal kirurgi. (D)
Palliativ kjemoterapi bør startes raskt. (C)
Ved Ki-67 > 55 % og metastatisk sykdom anbefales kjemoterapi med platinum + etoposid. (C)
Ved Ki-67 < 55 % eller ved primærtumor utgående fra colorectal kan andre behandlingsregimer vurderes i metastatisk setting. (D)
2. linje palliativ kjemoterapi kan gis ved god allmenntilstand. (C)

Palliativ behandling

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

De fleste NET-pasienter med metastaser har lang forventet levetid, selv om de ikke kan bli kurert for sin sykdom. Flere er i arbeid selv med avansert sykdom. Det kan by på psykososiale utfordringer å leve med en slik kreftsykdom, og her kan pasientforeningen for nevroendokrine svulster, CarciNor, være til hjelp (http://www.carcinor.no/).

Målet med ev. tumorrettet palliativ behandling er å oppnå forlenget levetid samtidig med best mulig symptomlindring og livskvalitet, og er beskrevet andre steder i handlingsprogrammet.

Pasienter med metastatisk NEN vil i den siste fasen av sykdommen kunne ha de samme plager og behov for symptomlindring som andre kreftpasienter (Palliasjon: nordisk lærebok, 2016), og man må vurdere om palliative team skal kobles inn som et supplement til oppfølging fra fastlege og hjemmetjenesten.

For mer informasjon om symptomrettet palliativ behandling, vises det til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen

Oppfølging og kontroller

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Oppfølgingslengde og kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsalternativer ved residiv eller progresjon.

Ved utskrivningssamtale med pasient og eventuelt pårørende, forberedes pasienten på hva han/hun kan forvente seg etter utskrivelsen, og det informeres om hvor pasienten kan henvende seg med problemer. Pasient og pårørende orienteres om kontrollopplegget.

Pasienter med gjenværende ikke-resektabelt tumorvev

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Dette gjelder pasienter der reseksjon ikke er teknisk mulig, og hos pasienter med gjenværende tumorvev som er resektabelt, men der man av en eller annen grunn – som komorbiditet eller høy alder – ikke ønsker å tilby kirurgi.

Billeddiagnostikk

Ved kontroller bør det gjøres billeddiagnostikk etter de samme overveielser som er nevnt ovenfor under «Antatt radikalt opererte». Hos noen pasienter synes svulstene bedre på en modalitet enn en annen. Hvilken modalitet som er best egnet for den enkelte pasient må vurderes individuelt.

Biomarkører

Det er ikke indikasjon for å måle CgA, urin 5-HIIA eller hormoner rutinemessig i oppfølgingen (Dam et al., 2020).

Målinger av urin 5-HIIA kan gi nyttig informasjon dersom økende symptomer (diaré og flushing) tross uendret størrelse på svulstene vurdert fra bildemodaliteter, samt hos pasienter med karsinoid hjertesykdom hvor det trolig er viktig å senke hormonproduksjonen så lavt som mulig.

Hyppighet av kontroller av pasienter med gjenværende tumorvev

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

NET: Kontroller hver 3.–6. mnd. under behandling med kjemoterapi eller molekylært rettet behandling (everolimus/ sunitinib). Ved stabil sykdom kan intervallene økes til 6 mnd. Pasienter som er under behandling med somatostatinanalog/interferon kontrolleres hver 6 mnd., økende til hver 9.–18. mnd. ved stabil sykdom.

NEC: hver 2.–3. mnd., etter individuell vurdering.

Fastlegens rolle

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Utredning, behandling og oppfølging av pasienter med NET er en spesialistoppgave, men fastlegen har en sentral plass i initial diagnostikk og henvisning. Underveis i behandlingen bidrar fastlegen med injeksjoner av somatostatinanaloger. Samarbeidet fortsetter også etter at pasienten har fått kontaktlege i spesialisthelsetjenesten, blant annet med håndtering av bivirkninger, lindring av symptomer, sykmelding og kontakt med NAV.

For generelle betraktninger rundt fastlegens rolle i norsk kreftomsorg, se publisert informasjon på Helsedirektoratets nettsider

Seneffekter og senbivirkninger

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Det er i hovedsak lite problemer med seneffekter av behandling ved NET-svulster, da stråling og tradisjonell cytostatikabehandling er lite brukt.

Enkelte pasienter får vedvarende diaréplager etter tarmreseksjon ved tynntarms NET (høyresidig hemikolektomi), og må bruke gallesyrebindere fast for å unngå dette problemet. Omfattende pankreaskirurgi kan medføre eksokrin pankreasinsuffisiens, som gir symptomer i form av ubehag i magen, vekttap og diaré grunnet fettmalabsorpsjon. Disse plagene behandles effektivt med tilskudd av pankreasenzymer.

Behandling av NEC er, i motsetning til NET, basert på cytostatika. Pasienter som får platinumbaserte kurer og blir langtidsoverlevere, kan oppleve fatigue, nevropatier og nedsatt hørsel, men ofte går disse plagene over på lang sikt.

Rapport om seneffekter etter kreftbehandling

I 2017 ga Helsedirektoratet ut rapporten Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd. Målgruppen for rapporten er klinikere og annet helsepersonell som er i kontakt med kreft-pasienter, og pasienter som har vært gjennom kreftbehandling. Rapporten har kapitler om sekundær kreft, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, hormonforstyrrelser etter kreftbehandling, seksualitet etter kreftbehandling, kognitive problemer, fatigue, langtids-bivirkninger etter behandling av hjernesvulst, psykososiale forhold, tann- og munnhuleproble-mer og spesielle forhold etter kreftbehandling hos barn. En oppdatert og utvidet utgave ble publisert april 2020, der også temaene muskel- og skjelettskader, perifere neuropatier, seneffekter etter kreft i bekkenregion, fertilitet og lymfødem er inkludert: Seneffekter etter kreftbehandling.

Det er særlig viktig at fastleger, som skal følge opp pasienter som er skrevet ut fra spesialisthelsetjenesten, er oppmerksomme på risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, og at disse kan debutere lenge etter avsluttet behandling.

Duodenum

Utredning

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Histologisk undersøkelse er avgjørende for å skille mellom de ulike typer duodenal NET. Serum måling av gastrin og CgA bør utføres. CT pankreas, EUS og SRI anbefales som staging.

Behandling

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Utredning med billeddiagnostikk, endoskopi og biopsi danner grunnlag for gradering og staging som er viktige for valg av behandling.

NET under 1–2 cm i diameter:

Endoskopisk reseksjon er som oftest mulig og bør vurderes (Gincul et al., 2016; Margonis et al., 2016).

NET > 1–2 cm:

Åpen kirurgi med lokal reseksjon, enten som fullveggs reseksjon ved lokalisasjon på duodenums konvekse side, eller gjennom duodenotomi og eksisjon på medialsiden (Norton, 2005). Peroperativt palperes duodenum med tanke på øvrige små svulster, eventuelt kan duodenalvegg visuelt inspiseres ved peroperativ gastroskopi (Fendrich, Langer, Waldmann, Bartsch, & Rothmund, 2007).

Lokalavanserte svulster:

Ved papille svulster som ikke kan håndteres med lokal reseksjon og eventuell reimplantasjon av pankreas- og gallegang, eller ved øvrige avanserte svulster som ikke kan fjernes lokalt, utføres Whipples operasjon (Margonis et al., 2016).

Pasienter med gastrinom som ikke er radikalt operert behandles med PPI, ofte i store doser siden selv svært små gastrinomer kan gi alvorlige symptomer. Andre typer funksjonelle NET kan ha nytte av SSA-behandling. For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN med samme grad av Ki-67.

Pankreas

Funksjonelle svulster

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Insulinom

Intet predileksjonssted i pankreas. Ofte små (< 1–2 cm) og ofte SRI negative. Mer enn 90 % er «benigne» og kan ofte enukleeres. Større svulster (> 2–3 cm) er oftere maligne.

Gastrinom

Predileksjonssted er området mellom pankreas-hodet, duodenum og ductus choledocus, og har stort potensiale for å spre seg. Man regner med at ¼ er assosiert med MEN1, mens ¾ er sporadiske.

Glucagonom

Predileksjonssted i corpus og cauda. Stort potensiale for å spre seg.

VIP-om

Oftest lokalisert i distale pankreas, men kan være multifokale. Stort potensiale for å spre seg.

Referanser

Sist faglig oppdatert: 20.10.2020

Al Natour, R. H., Saund, M. S., Sanchez, V. M., Whang, E. E., Sharma, A. M., Huang, Q., . . . Gold, J. S. (2012). Tumor size and depth predict rate of lymph node metastasis in colon carcinoids and can be used to select patients for endoscopic resection. J Gastrointest Surg, 16(3), 595-602. https://doi.org/10.1007/s11605-011-1786-1

Amin, M. B., Greene, F. L., Edge, S. B., Compton, C. C., Gershenwald, J. E., Brookland, R. K., . . . Winchester, D. P. (2017). The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin, 67(2), 93-99. https://doi.org/10.3322/caac.21388

Amstutz, U., Henricks, L. M., Offer, S. M., Barbarino, J., Schellens, J. H. M., Swen, J. J., . . . Schwab, M. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 103(2), 210-216. https://doi.org/10.1002/cpt.911

Arnold, R., Rinke, A., Klose, K. J., Muller, H. H., Wied, M., Zamzow, K., . . . Arnold, C. N. (2005). Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol, 3(8), 761-771.

Azad, N. S., Gray, R. J., Overman, M. J., Schoenfeld, J. D., Mitchell, E. P., Zwiebel, J. A., . . . Flaherty, K. T. (2020). Nivolumab Is Effective in Mismatch Repair-Deficient Noncolorectal Cancers: Results From Arm Z1D-A Subprotocol of the NCI-MATCH (EAY131) Study. J Clin Oncol, 38(3), 214-222. https://doi.org/10.1200/jco.19.00818

Baechle, J. J., Marincola Smith, P., Tan, M., Solórzano, C. C., Lopez-Aguiar, A. G., Dillhoff, M., . . . Idrees, K. (2020). Specific Growth Rate as a Predictor of Survival in Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Multi-institutional Study from the United States Neuroendocrine Study Group. Ann Surg Oncol, Apr 23 [Epub ahead of print]. https://doi.org/10.1245/s10434-020-08497-4

Basturk, O., Yang, Z., Tang, L. H., Hruban, R. H., Adsay, V., McCall, C. M., . . . Klimstra, D. S. (2015). The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol, 39(5), 683-690. https://doi.org/10.1097/pas.0000000000000408

Bergsland, E. K., & Nakakura, E. K. (2014). Neuroendocrine tumors of unknown primary: is the primary site really not known? JAMA Surg, 149(9), 889-890. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2014.216

Bernard, V., Lombard-Bohas, C., Taquet, M. C., Caroli-Bosc, F. X., Ruszniewski, P., Niccoli, P., . . . Tumors, F. G. E. (2013). Efficacy of everolimus in patients with metastatic insulinoma and refractory hypoglycemia. European Journal of Endocrinology, 168(5), 665-674. https://doi.org/10.1530/Eje-12-1101

Bertani, E., Fazio, N., Radice, D., Zardini, C., Spinoglio, G., Chiappa, A., . . . Falconi, M. (2017). Assessing the role of primary tumour resection in patients with synchronous unresectable liver metastases from pancreatic neuroendocrine tumour of the body and tail. A propensity score survival evaluation. Eur J Surg Oncol, 43(2), 372-379. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2016.09.011

Bhattacharyya, S., Toumpanakis, C., Caplin, M. E., & Davar, J. (2008). Usefulness of N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a biomarker of the presence of carcinoid heart disease. Am J Cardiol, 102(7), 938-942. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2008.05.047

Binderup, T., Knigge, U., Loft, A., Mortensen, J., Pfeifer, A., Federspiel, B., . . . Kjaer, A. (2010). Functional imaging of neuroendocrine tumors: a head-to-head comparison of somatostatin receptor scintigraphy, 123I-MIBG scintigraphy, and 18F-FDG PET. Journal of Nuclear Medicine, 51(5), 704-712. https://doi.org/10.2967/jnumed.109.069765

Bodei, L., Kidd, M., Paganelli, G., Grana, C. M., Drozdov, I., Cremonesi, M., . . . Modlin, I. M. (2015). Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 42(1), 5-19. https://doi.org/10.1007/s00259-014-2893-5

Boyar Cetinkaya, R., Aagnes, B., Thiis-Evensen, E., Tretli, S., Bergestuen, D. S., & Hansen, S. (2017). Trends in Incidence of Neuroendocrine Neoplasms in Norway: A Report of 16,075 Cases from 1993 through 2010. Neuroendocrinology, 104(1), 1-10. https://doi.org/10.1159/000442207

Brabander, T., van der Zwan, W. A., Teunissen, J. J. M., Kam, B. L. R., Feelders, R. A., de Herder, W. W., . . . Kwekkeboom, D. J. (2017). Long-Term Efficacy, Survival, and Safety of [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octreotate in Patients with Gastroenteropancreatic and Bronchial Neuroendocrine Tumors. Clin Cancer Res, 23(16), 4617-4624. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-16-2743

Brenner, B., Shah, M. A., Gonen, M., Klimstra, D. S., Shia, J., & Kelsen, D. P. (2004). Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract: a retrospective study of 64 cases. Br J Cancer, 90(9), 1720-1726. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601758

Bussolati, G., Volante, M., & Papotti, M. (2001). Classic and recent special stains used in differential diagnosis of endocrine tumors. Endocr Pathol, 12(4), 379-387.

Caplin, M. E., Pavel, M., Cwikla, J. B., Phan, A. T., Raderer, M., Sedlackova, E., . . . Investigators, C. (2014). Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 371(3), 224-233. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1316158

Capurso, G., Bettini, R., Rinzivillo, M., Boninsegna, L., Delle Fave, G., & Falconi, M. (2011). Role of resection of the primary pancreatic neuroendocrine tumour only in patients with unresectable metastatic liver disease: a systematic review. Neuroendocrinology, 93(4), 223-229. https://doi.org/10.1159/000324770

Capurso, G., Rinzivillo, M., Bettini, R., Boninsegna, L., Delle Fave, G., & Falconi, M. (2012). Systematic review of resection of primary midgut carcinoid tumour in patients with unresectable liver metastases. Br J Surg, 99(11), 1480-1486. https://doi.org/10.1002/bjs.8842

Carlsen, E. A., Fazio, N., Granberg, D., Grozinsky-Glasberg, S., Ahmadzadehfar, H., Grana, C. M., . . . Sorbye, H. (2019). Peptide receptor radionuclide therapy in gastroenteropancreatic NEN G3: a multicenter cohort study. Endocr Relat Cancer, 26(2), 227-239. https://doi.org/10.1530/erc-18-0424

Chan, D. L., Pavlakis, N., Schembri, G. P., Bernard, E. J., Hsiao, E., Hayes, A., . . . Bailey, D. L. (2017). Dual Somatostatin Receptor/FDG PET/CT Imaging in Metastatic Neuroendocrine Tumours: Proposal for a Novel Grading Scheme with Prognostic Significance. Theranostics, 7(5), 1149-1158. https://doi.org/10.7150/thno.18068

Chen, T., Yao, L. Q., Xu, M. D., Zhang, Y. Q., Chen, W. F., Shi, Q., . . . Zhong, Y. S. (2016). Efficacy and Safety of Endoscopic Submucosal Dissection for Colorectal Carcinoids. Clin Gastroenterol Hepatol, 14(4), 575-581. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.07.048

Condron, M. E., Pommier, S. J., & Pommier, R. F. (2016). Continuous infusion of octreotide combined with perioperative octreotide bolus does not prevent intraoperative carcinoid crisis. Surgery, 159(1), 358-367. https://doi.org/10.1016/j.surg.2015.05.036

Connolly, H. M., Nishimura, R. A., Smith, H. C., Pellikka, P. A., Mullany, C. J., & Kvols, L. K. (1995). Outcome of cardiac surgery for carcinoid heart disease. J Am Coll Cardiol, 25(2), 410-416.

Dam, G., Grønbæk, H., Sorbye, H., Thiis Evensen, E., Paulsson, B., Sundin, A., . . . Tiensuu Janson, E. (2020). Prospective Study of Chromogranin A as a Predictor of Progression in Patients with Pancreatic, Small-Intestinal, and Unknown Primary Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology, 110(3-4), 217-224. https://doi.org/10.1159/000503833

Daskalakis, K., Karakatsanis, A., Hessman, O., Stuart, H. C., Welin, S., Tiensuu Janson, E., . . . Stålberg, P. (2018). Association of a Prophylactic Surgical Approach to Stage IV Small Intestinal Neuroendocrine Tumors With Survival. JAMA oncology, 4(2), 183-189. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.3326

Deenen, M. J., Meulendijks, D., Cats, A., Sechterberger, M. K., Severens, J. L., Boot, H., . . . Schellens, J. H. (2016). Upfront Genotyping of DPYD*2A to Individualize Fluoropyrimidine Therapy: A Safety and Cost Analysis. J Clin Oncol, 34(3), 227-234. https://doi.org/10.1200/jco.2015.63.1325

Del Prete, M., Fiore, F., Modica, R., Marotta, V., Marciello, F., Ramundo, V., . . . Multidisciplinary Group for NeuroEndocrine Tumors of, N. (2014). Hepatic arterial embolization in patients with neuroendocrine tumors. J Exp Clin Cancer Res, 33, 43. https://doi.org/10.1186/1756-9966-33-43

Delle Fave, G., Kwekkeboom, D. J., Van Cutsem, E., Rindi, G., Kos-Kudla, B., Knigge, U., . . . Barcelona Consensus Conference, p. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology, 95(2), 74-87. https://doi.org/10.1159/000335595

Delle Fave, G., O'Toole, D., Sundin, A., Taal, B., Ferolla, P., Ramage, J. K., . . . Vienna Consensus Conference, p. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 103(2), 119-124. https://doi.org/10.1159/000443168

Deng, H. Y., Ni, P. Z., Wang, Y. C., Wang, W. P., & Chen, L. Q. (2016). Neuroendocrine carcinoma of the esophagus: clinical characteristics and prognostic evaluation of 49 cases with surgical resection. J Thorac Dis, 8(6), 1250-1256. https://doi.org/10.21037/jtd.2016.04.21

Digestive System Tumours. (2019). (5. utg.). (WHO Classification of Tumours, Volume 1). Lyon: IARC.

Duan, K., & Mete, O. (2016). Algorithmic approach to neuroendocrine tumors in targeted biopsies: Practical applications of immunohistochemical markers. Cancer Cytopathology, 124(12), 871-884. https://doi.org/10.1002/cncy.21765

Ekeblad, S., Sundin, A., Janson, E. T., Welin, S., Granberg, D., Kindmark, H., . . . Skogseid, B. (2007). Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res, 13(10), 2986-2991. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-06-2053

Eriksson, B., & Oberg, K. (1993). An update of the medical treatment of malignant endocrine pancreatic tumors. Acta Oncol, 32(2), 203-208. https://doi.org/10.3109/02841869309083913

Eriksson, J., Stalberg, P., Nilsson, A., Krause, J., Lundberg, C., Skogseid, B., . . . Hellman, P. (2008). Surgery and radiofrequency ablation for treatment of liver metastases from midgut and foregut carcinoids and endocrine pancreatic tumors. World J Surg, 32(5), 930-938. https://doi.org/10.1007/s00268-008-9510-3

Faiss, S., Pape, U. F., Bohmig, M., Dorffel, Y., Mansmann, U., Golder, W., . . . Interferon Alfa Study, G. (2003). Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol, 21(14), 2689-2696. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.12.142

Fendrich, V., Langer, P., Waldmann, J., Bartsch, D. K., & Rothmund, M. (2007). Management of sporadic and multiple endocrine neoplasia type 1 gastrinomas. Br J Surg, 94(11), 1331-1341. https://doi.org/10.1002/bjs.5987

Fiore, F., Del Prete, M., Franco, R., Marotta, V., Ramundo, V., Marciello, F., . . . Faggiano, A. (2014). Transarterial embolization (TAE) is equally effective and slightly safer than transarterial chemoembolization (TACE) to manage liver metastases in neuroendocrine tumors. Endocrine, 47(1), 177-182. https://doi.org/10.1007/s12020-013-0130-9

Fischer, L., Bergmann, F., Schimmack, S., Hinz, U., Priess, S., Muller-Stich, B. P., . . . Buchler, M. W. (2014). Outcome of surgery for pancreatic neuroendocrine neoplasms. Br J Surg, 101(11), 1405-1412. https://doi.org/10.1002/bjs.9603

Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften). FOR-2000-12-01-1208. Sist endret i FOR-2020-02-04-119 fra 01.03.2020. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2000-12-01-1208

Fraenkel, M., Kim, M., Faggiano, A., de Herder, W. W., & Valk, G. D. (2014). Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature. Endocr Relat Cancer, 21(3), R153-163. https://doi.org/10.1530/erc-13-0125

Fykse, V., Sandvik, A. K., & Waldum, H. L. (2005). One-year follow-up study of patients with enterochromaffin-like cell carcinoids after treatment with octreotide long-acting release. Scand J Gastroenterol, 40(11), 1269-1274.

Ganeshan, D., Bhosale, P., Yang, T., & Kundra, V. (2013). Imaging features of carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. AJR: American Journal of Roentgenology, 201(4), 773-786. https://doi.org/10.2214/ajr.12.9758

Gedde-Dahl, M., Thiis-Evensen, E., Tjolsen, A. M., Mordal, K. S., Vatn, M., & Bergestuen, D. S. (2013). Comparison of 24-h and overnight samples of urinary 5-hydroxyindoleacetic acid in patients with intestinal neuroendocrine tumors. Endocr Connect, 2(1), 50-54. https://doi.org/10.1530/EC-12-0077

Gincul, R., Ponchon, T., Napoleon, B., Scoazec, J. Y., Guillaud, O., Saurin, J. C., . . . Walter, T. (2016). Endoscopic treatment of sporadic small duodenal and ampullary neuroendocrine tumors. Endoscopy, 48(11), 979-986. https://doi.org/10.1055/s-0042-112570

Grozinsky-Glasberg, S., Alexandraki, K. I., Barak, D., Doviner, V., Reissman, P., Kaltsas, G. A., & Gross, D. J. (2013). Current size criteria for the management of neuroendocrine tumors of the appendix: are they valid? Clinical experience and review of the literature. Neuroendocrinology, 98(1), 31-37. https://doi.org/10.1159/000343801

Hallet, J., Law, C. H., Cukier, M., Saskin, R., Liu, N., & Singh, S. (2015). Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer, 121(4), 589-597. https://doi.org/10.1002/cncr.29099

Hashim, Y. M., Trinkaus, K. M., Linehan, D. C., Strasberg, S. S., Fields, R. C., Cao, D., & Hawkins, W. G. (2014). Regional lymphadenectomy is indicated in the surgical treatment of pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs). Ann Surg, 259(2), 197-203. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000000348

Haugvik, S. P., Janson, E. T., Osterlund, P., Langer, S. W., Falk, R. S., Labori, K. J., . . . Sorbye, H. (2016). Surgical Treatment as a Principle for Patients with High-Grade Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma: A Nordic Multicenter Comparative Study. Ann Surg Oncol, 23(5), 1721-1728. https://doi.org/10.1245/s10434-015-5013-2

Hauso, O., Gustafsson, B. I., Kidd, M., Waldum, H. L., Drozdov, I., Chan, A. K., & Modlin, I. M. (2008). Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer, 113(10), 2655-2664. https://doi.org/10.1002/cncr.23883

Heetfeld, M., Chougnet, C. N., Olsen, I. H., Rinke, A., Borbath, I., Crespo, G., . . . other Knowledge Network, m. (2015). Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer, 22(4), 657-664. https://doi.org/10.1530/ERC-15-0119

Hentic, O., Hammel, P., Couvelard, A., Rebours, V., Zappa, M., Palazzo, M., . . . Ruszniewski, P. (2012). FOLFIRI regimen: an effective second-line chemotherapy after failure of etoposide-platinum combination in patients with neuroendocrine carcinomas grade 3. Endocr Relat Cancer, 19(6), 751-757. https://doi.org/10.1530/ERC-12-0002

Hughes, M. S., Azoury, S. C., Assadipour, Y., Straughan, D. M., Trivedi, A. N., Lim, R. M., . . . Wank, S. A. (2016). Prospective evaluation and treatment of familial carcinoid small intestine neuroendocrine tumors (SI-NETs). Surgery, 159(1), 350-356. https://doi.org/10.1016/j.surg.2015.05.041

Iacovelli, R., Palazzo, A., Mezi, S., Morano, F., Naso, G., & Cortesi, E. (2012). Incidence and risk of pulmonary toxicity in patients treated with mTOR inhibitors for malignancy. A meta-analysis of published trials. Acta Oncol, 51(7), 873-879. https://doi.org/10.3109/0284186X.2012.705019

In't Hof, K. H., van der Wal, H. C., Kazemier, G., & Lange, J. F. (2008). Carcinoid tumour of the appendix: an analysis of 1,485 consecutive emergency appendectomies. J Gastrointest Surg, 12(8), 1436-1438. https://doi.org/10.1007/s11605-008-0545-4

Janson, E. T., Holmberg, L., Stridsberg, M., Eriksson, B., Theodorsson, E., Wilander, E., & Oberg, K. (1997). Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol, 8(7), 685-690.

Janson, E. T., Sorbye, H., Welin, S., Federspiel, B., Gronbaek, H., Hellman, P., . . . Knigge, U. (2014). Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncol, 53(10), 1284-1297. https://doi.org/10.3109/0284186x.2014.941999

Jensen, K. H., Hilsted, L., Jensen, C., Mynster, T., Rehfeld, J. F., & Knigge, U. (2013). Chromogranin A is a sensitive marker of progression or regression in ileo-cecal neuroendocrine tumors. Scand J Gastroenterol, 48(1), 70-77. https://doi.org/10.3109/00365521.2012.733953

Jensen, R. T., Cadiot, G., Brandi, M. L., de Herder, W. W., Kaltsas, G., Komminoth, P., . . . Barcelona Consensus Conference, p. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology, 95(2), 98-119. https://doi.org/10.1159/000335591

Jesinghaus, M., Konukiewitz, B., Keller, G., Kloor, M., Steiger, K., Reiche, M., . . . Klöppel, G. (2017). Colorectal mixed adenoneuroendocrine carcinomas and neuroendocrine carcinomas are genetically closely related to colorectal adenocarcinomas. Mod Pathol, 30(4), 610-619. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.220

Jianu, C. S., Fossmark, R., Syversen, U., Hauso, O., & Waldum, H. L. (2010). A meal test improves the specificity of chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia. Tumour Biol, 31(5), 373-380. https://doi.org/10.1007/s13277-010-0045-5

Jiao, Y., Shi, C., Edil, B. H., de Wilde, R. F., Klimstra, D. S., Maitra, A., . . . Papadopoulos, N. (2011). DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science, 331(6021), 1199-1203. https://doi.org/10.1126/science.1200609

Kanakis, G., & Kaltsas, G. (2012). Biochemical markers for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs). Best Pract Res Clin Gastroenterol, 26(6), 791-802. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2012.12.006

Klöppel, G., Couvelard, A., Hruban, R. H., Klimstra, D. S., Komminoth, P., Osamura, R. Y., . . . Rindi, G. (2017). Neoplasms of the neuroendocrine pancreas. I: R. V. Lloyd, R. Y. Osamura, G. Klöppel, & J. Rosai (red.), WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs (4. utg., s. 209-240). Lyon: IARC.

Knigge, U., & Hansen, C. P. (2012). Surgery for GEP-NETs. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 26(6), 819-831. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2012.12.005

Kolby, L., Persson, G., Franzen, S., & Ahren, B. (2003). Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg, 90(6), 687-693. https://doi.org/10.1002/bjs.4149

Konukiewitz, B., Schlitter, A. M., Jesinghaus, M., Pfister, D., Steiger, K., Segler, A., . . . Klöppel, G. (2017). Somatostatin receptor expression related to TP53 and RB1 alterations in pancreatic and extrapancreatic neuroendocrine neoplasms with a Ki67-index above 20. Mod Pathol, 30(4), 587-598. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.217

Korse, C. M., Taal, B. G., van Velthuysen, M. L., & Visser, O. (2013). Incidence and survival of neuroendocrine tumours in the Netherlands according to histological grade: experience of two decades of cancer registry. Eur J Cancer, 49(8), 1975-1983. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.12.022

Ku, G. Y., Minsky, B. D., Rusch, V. W., Bains, M., Kelsen, D. P., & Ilson, D. H. (2008). Small-cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: review of the Memorial Sloan-Kettering experience. Ann Oncol, 19(3), 533-537. https://doi.org/10.1093/annonc/mdm476

Kukar, M., Groman, A., Malhotra, U., Warren, G. W., Bogner, P., Nwogu, C. E., . . . Yendamuri, S. (2013). Small cell carcinoma of the esophagus: a SEER database analysis. Ann Surg Oncol, 20(13), 4239-4244. https://doi.org/10.1245/s10434-013-3167-3

Kunz, P. L., Catalano, P. J., Nimeiri, H., Fisher, G. A., Longacre, T. A., Suarez, C. J., . . . Benson, A. B. (2018). A randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2211). J Clin Oncol, 36(15_suppl), 4004. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4004

Kwekkeboom, D. J., Teunissen, J. J., Bakker, W. H., Kooij, P. P., de Herder, W. W., Feelders, R. A., . . . Krenning, E. P. (2005). Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol, 23(12), 2754-2762. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.08.066

Larghi, A., Capurso, G., Carnuccio, A., Ricci, R., Alfieri, S., Galasso, D., . . . Rindi, G. (2012). Ki-67 grading of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors on histologic samples obtained by EUS-guided fine-needle tissue acquisition: a prospective study. Gastrointest Endosc, 76(3), 570-577. https://doi.org/10.1016/j.gie.2012.04.477

Lepage, C., Bouvier, A. M., & Faivre, J. (2013). Endocrine tumours: epidemiology of malignant digestive neuroendocrine tumours. European Journal of Endocrinology, 168(4), R77-83. https://doi.org/10.1530/eje-12-0418

Leve med kreft: nasjonal kreftstrategi (2018–2022). (2018). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra https://www.regjeringen.no/no/dokumenter/leve-med-kreft/id2598282/

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven). LOV-2011-06-24-30. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/NL/lov/2011-06-24-30

Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven). LOV-1999-07-02-63. Sist endret i LOV-2019-12-20-104 fra 01.03.2020. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/NL/lov/1999-07-02-63

Margonis, G. A., Samaha, M., Kim, Y., Postlewait, L. M., Kunz, P., Maithel, S., . . . Pawlik, T. M. (2016). A Multi-institutional Analysis of Duodenal Neuroendocrine Tumors: Tumor Biology Rather than Extent of Resection Dictates Prognosis. J Gastrointest Surg, 20(6), 1098-1105. https://doi.org/10.1007/s11605-016-3135-x

Massironi, S., Rossi, R. E., Zilli, A., Casazza, G., Ciafardini, C., & Conte, D. (2016). A wait-and-watch approach to small pancreatic neuroendocrine tumors: prognosis and survival. Oncotarget, 7(14), 18978-18983. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7902

Mazzaferro, V., Sposito, C., Coppa, J., Miceli, R., Bhoori, S., Bongini, M., . . . Mariani, L. (2016). The Long-Term Benefit of Liver Transplantation for Hepatic Metastases From Neuroendocrine Tumors. American Journal of Transplantation, 16(10), 2892-2902. https://doi.org/10.1111/ajt.13831

McCall, C. M., Shi, C., Cornish, T. C., Klimstra, D. S., Tang, L. H., Basturk, O., . . . Hruban, R. H. (2013). Grading of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors is improved by the inclusion of both Ki67 proliferative index and mitotic rate. Am J Surg Pathol, 37(11), 1671-1677. https://doi.org/10.1097/pas.0000000000000089

Meng, M. B., Zaorsky, N. G., Jiang, C., Tian, L. J., Wang, H. H., Liu, C. L., . . . Ping, W. (2013). Radiotherapy and chemotherapy are associated with improved outcomes over surgery and chemotherapy in the management of limited-stage small cell esophageal carcinoma. Radiother Oncol, 106(3), 317-322. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.01.008

Meulendijks, D., Henricks, L. M., Sonke, G. S., Deenen, M. J., Froehlich, T. K., Amstutz, U., . . . Schellens, J. H. (2015). Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncology, 16(16), 1639-1650. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(15)00286-7

Milione, M., Maisonneuve, P., Spada, F., Pellegrinelli, A., Spaggiari, P., Albarello, L., . . . La Rosa, S. (2017). The Clinicopathologic Heterogeneity of Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Morphological Differentiation and Proliferation Identify Different Prognostic Categories. Neuroendocrinology, 104(1), 85-93. https://doi.org/10.1159/000445165

Modlin, I. M., Pavel, M., Kidd, M., & Gustafsson, B. I. (2010). Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 31(2), 169-188. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04174.x

Moertel, C. G., Hanley, J. A., & Johnson, L. A. (1980). Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med, 303(21), 1189-1194. https://doi.org/10.1056/NEJM198011203032101

Morgan, R. E., Pommier, S. J., & Pommier, R. F. (2018). Expanded criteria for debulking of liver metastasis also apply to pancreatic neuroendocrine tumors. Surgery, 163(1), 218-225. https://doi.org/10.1016/j.surg.2017.05.030

Nasjonal helseplan (2007-2010). (2006). (Særtrykk av St.prp. nr. 1 (2006–2007) kapittel 6.). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra https://www.regjeringen.no/globalassets/upload/HOD/Sykehus/Nasjonal_helseplan_Sartrykk.pdf

Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009. (2006). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra https://www.regjeringen.no/globalassets/upload/hod/sykehus/kreftstrategi-2006-2009.pdf

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom. (2014). (8. utg.). (IS-2654). Oslo: Helsedirektoratet. Hentet fra https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-lungekreft-mesoteliom-og-thymom

Norlen, O., Hessman, O., Stalberg, P., Akerstrom, G., & Hellman, P. (2010). Prophylactic cholecystectomy in midgut carcinoid patients. World J Surg, 34(6), 1361-1367. https://doi.org/10.1007/s00268-010-0428-1

Norlen, O., Stalberg, P., Oberg, K., Eriksson, J., Hedberg, J., Hessman, O., . . . Akerstrom, G. (2012). Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center. World J Surg, 36(6), 1419-1431. https://doi.org/10.1007/s00268-011-1296-z

Norton, J. A. (2005). Surgery and prognosis of duodenal gastrinoma as a duodenal neuroendocrine tumor. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 19(5), 699-704. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2005.05.001

Oberg, K., Knigge, U., Kwekkeboom, D., Perren, A., & Group, E. G. W. (2012). Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 23 Suppl 7, vii124-130. https://doi.org/10.1093/annonc/mds295

Palliasjon: nordisk lærebok. (2016). (3. utg.). Oslo: Gyldendal.

Panagiotidis, E., Alshammari, A., Michopoulou, S., Skoura, E., Naik, K., Maragkoudakis, E., . . . Bomanji, J. (2017). Comparison of the Impact of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT on Clinical Management in Patients with Neuroendocrine Tumors. Journal of Nuclear Medicine, 58(1), 91-96. https://doi.org/10.2967/jnumed.116.178095

Pape, U. F., Perren, A., Niederle, B., Gross, D., Gress, T., Costa, F., . . . Barcelona Consensus Conference, p. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neuroendocrinology, 95(2), 135-156. https://doi.org/10.1159/000335629

Patel, S. P., Othus, M., Chae, Y. K., Giles, F. J., Hansel, D. E., Singh, P. P., . . . Kurzrock, R. (2020). A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART SWOG 1609) in Patients with Nonpancreatic Neuroendocrine Tumors. Clin Cancer Res, 26(10), 2290-2296. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-19-3356

Pavel, M., Baudin, E., Couvelard, A., Krenning, E., Oberg, K., Steinmuller, T., . . . Barcelona Consensus Conference, p. (2012). ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology, 95(2), 157-176. https://doi.org/10.1159/000335597

Pellikka, P. A., Tajik, A. J., Khandheria, B. K., Seward, J. B., Callahan, J. A., Pitot, H. C., & Kvols, L. K. (1993). Carcinoid heart disease. Clinical and echocardiographic spectrum in 74 patients. Circulation, 87(4), 1188-1196.

Ramage, J. K., Ahmed, A., Ardill, J., Bax, N., Breen, D. J., Caplin, M. E., . . . Ireland Neuroendocrine Tumour, S. (2012). Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut, 61(1), 6-32. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300831

Ramage, J. K., De Herder, W. W., Delle Fave, G., Ferolla, P., Ferone, D., Ito, T., . . . Vienna Consensus Conference, p. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 103(2), 139-143. https://doi.org/10.1159/000443166

Raymond, E., Dahan, L., Raoul, J. L., Bang, Y. J., Borbath, I., Lombard-Bohas, C., . . . Ruszniewski, P. (2011). Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 364(6), 501-513. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003825

Regenet, N., Carrere, N., Boulanger, G., de Calan, L., Humeau, M., Arnault, V., . . . Mirallie, E. (2016). Is the 2-cm size cutoff relevant for small nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors: A French multicenter study. Surgery, 159(3), 901-907. https://doi.org/10.1016/j.surg.2015.10.003

Reid, M. D., Bagci, P., Ohike, N., Saka, B., Erbarut Seven, I., Dursun, N., . . . Adsay, V. (2015). Calculation of the Ki67 index in pancreatic neuroendocrine tumors: a comparative analysis of four counting methodologies. Mod Pathol, 28(5), 686-694. https://doi.org/10.1038/modpathol.2014.156

Rindi, G., Kloppel, G., Alhman, H., Caplin, M., Couvelard, A., de Herder, W. W., . . . Wiedenmann, B. (2006). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch, 449(4), 395-401. https://doi.org/10.1007/s00428-006-0250-1

Rinke, A., Muller, H. H., Schade-Brittinger, C., Klose, K. J., Barth, P., Wied, M., . . . Group, P. S. (2009). Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol, 27(28), 4656-4663. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.8510

Rinzivillo, M., Capurso, G., Campana, D., Fazio, N., Panzuto, F., Spada, F., . . . Delle Fave, G. (2016). Risk and Protective Factors for Small Intestine Neuroendocrine Tumours: A Prospectivecase-Control Study. Neuroendocrinology, 103(5), 531-537. https://doi.org/10.1159/000440884

Roy, R. C., Carter, R. F., & Wright, P. D. (1987). Somatostatin, anaesthesia, and the carcinoid syndrome. Peri-operative administration of a somatostatin analogue to suppress carcinoid tumour activity. Anaesthesia, 42(6), 627-632.

Sadot, E., Reidy-Lagunes, D. L., Tang, L. H., Do, R. K., Gonen, M., D'Angelica, M. I., . . . Allen, P. J. (2016). Observation versus Resection for Small Asymptomatic Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Matched Case-Control Study. Ann Surg Oncol, 23(4), 1361-1370. https://doi.org/10.1245/s10434-015-4986-1

Sahnane, N., Furlan, D., Monti, M., Romualdi, C., Vanoli, A., Vicari, E., . . . La Rosa, S. (2015). Microsatellite unstable gastrointestinal neuroendocrine carcinomas: a new clinicopathologic entity. Endocr Relat Cancer, 22(1), 35-45. https://doi.org/10.1530/erc-14-0410

Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017. (2013). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra https://www.iccp-portal.org/system/files/plans/kreftstrategien_2013.pdf

Sandvik, O. M., Soreide, K., Gudlaugsson, E., Kvaloy, J. T., & Soreide, J. A. (2016). Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms using current coding criteria. Br J Surg, 103(3), 226-232. https://doi.org/10.1002/bjs.10034

Shafqat, H., Ali, S., Salhab, M., & Olszewski, A. J. (2015). Survival of patients with neuroendocrine carcinoma of the colon and rectum: a population-based analysis. Dis Colon Rectum, 58(3), 294-303. https://doi.org/10.1097/DCR.0000000000000298

Sorbye, H., Baudin, E., Borbath, I., Caplin, M., Chen, J., Cwikla, J. B., . . . Garcia-Carbonero, R. (2019). Unmet Needs in High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms (WHO G3). Neuroendocrinology, 108(1), 54-62. https://doi.org/10.1159/000493318

Sorbye, H., Baudin, E., & Perren, A. (2018). The Problem of High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors, Neuroendocrine Carcinomas, and Beyond. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 47(3), 683-698. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2018.05.001

Sorbye, H., Kong, G., & Grozinsky-Glasberg, S. (2020). PRRT in high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (WHO G3). Endocr Relat Cancer, 27(3), R67-r77. https://doi.org/10.1530/erc-19-0400

Sorbye, H., Meyer, L. S., Mordal, K. E., Myhre, S., & Thiis-Evensen, E. (2020). Patient reported symptoms, coping and quality of life during somatostatin analogue treatment for metastatic small- intestinal neuroendocrine tumours. Health and quality of life outcomes, 18(1), 188. https://doi.org/10.1186/s12955-020-01452-7

Sorbye, H., Strosberg, J., Baudin, E., Klimstra, D. S., & Yao, J. C. (2014). Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma. Cancer, 120(18), 2814-2823. https://doi.org/10.1002/cncr.28721

Sorbye, H., Welin, S., Langer, S. W., Vestermark, L. W., Holt, N., Osterlund, P., . . . Knigge, U. (2013). Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol, 24(1), 152-160. https://doi.org/10.1093/annonc/mds276

Stridsberg, M., Eriksson, B., Oberg, K., & Janson, E. T. (2003). A comparison between three commercial kits for chromogranin A measurements. J Endocrinol, 177(2), 337-341.

Strosberg, J., El-Haddad, G., Wolin, E., Hendifar, A., Yao, J., Chasen, B., . . . Investigators, N.-T. (2017). Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med, 376(2), 125-135. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607427

Strosberg, J. R., Coppola, D., Klimstra, D. S., Phan, A. T., Kulke, M. H., Wiseman, G. A., . . . North American Neuroendocrine Tumor, S. (2010). The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of poorly differentiated (high-grade) extrapulmonary neuroendocrine carcinomas. Pancreas, 39(6), 799-800. https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e3181ebb56f

Strosberg, J. R., Fine, R. L., Choi, J., Nasir, A., Coppola, D., Chen, D. T., . . . Kvols, L. (2011). First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Cancer, 117(2), 268-275. https://doi.org/10.1002/cncr.25425

Tang, L. H., Untch, B. R., Reidy, D. L., O'Reilly, E., Dhall, D., Jih, L., . . . Klimstra, D. S. (2016). Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors with a Morphologically Apparent High-Grade Component: A Pathway Distinct from Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinomas. Clin Cancer Res, 22(4), 1011-1017. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-15-0548

Thang, S. P., Lung, M. S., Kong, G., Hofman, M. S., Callahan, J., Michael, M., & Hicks, R. J. (2018). Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) grade 3 (G3) neuroendocrine neoplasia (NEN) - a single-institution retrospective analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 45(2), 262-277. https://doi.org/10.1007/s00259-017-3821-2

Tierney, J. F., Poirier, J., Chivukula, S., Pappas, S. G., Hertl, M., Schadde, E., & Keutgen, X. (2019). Primary Tumor Site Affects Survival in Patients with Gastroenteropancreatic and Neuroendocrine Liver Metastases. International Journal of Endocrinology, 2019, 9871319. https://doi.org/10.1155/2019/9871319

TNM Classification of Malignant Tumours. (2016). (8. utg.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Toumpanakis, C. G., & Caplin, M. E. (2008). Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol, 103(3), 729-732. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01777.x

Tropea, F., Baldari, S., Restifo, G., Fiorillo, M. T., Surace, P., & Herberg, A. (2006). Evaluation of chromogranin A expression in patients with non-neuroendocrine tumours. Clin Drug Investig, 26(12), 715-722.

Vijayvergia, N., Dasari, A., Deng, M., Litwin, S., Al-Toubah, T., Alpaugh, R. K., . . . Strosberg, J. R. (2020). Pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated metastatic high-grade neuroendocrine neoplasms: joint analysis of two prospective, non-randomised trials. Br J Cancer, 122(9), 1309-1314. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0775-0

Waddell, N., Pajic, M., Patch, A. M., Chang, D. K., Kassahn, K. S., Bailey, P., . . . Grimmond, S. M. (2015). Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature, 518(7540), 495-501. https://doi.org/10.1038/nature14169

Welin, S., Sorbye, H., Sebjornsen, S., Knappskog, S., Busch, C., & Oberg, K. (2011). Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer, 117(20), 4617-4622. https://doi.org/10.1002/cncr.26124

Xie, J. W., Sun, Y. Q., Feng, C. Y., Zheng, C. H., Li, P., Wang, J. B., . . . Huang, C. M. (2016). Evaluation of clinicopathological factors related to the prognosis of gastric neuroendocrine carcinoma. Eur J Surg Oncol, 42(10), 1464-1470. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2016.08.004

Yachida, S., Vakiani, E., White, C. M., Zhong, Y., Saunders, T., Morgan, R., . . . Iacobuzio-Donahue, C. A. (2012). Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Surg Pathol, 36(2), 173-184. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3182417d36

Yao, J. C., Fazio, N., Singh, S., Buzzoni, R., Carnaghi, C., Wolin, E., . . . Rad001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, F. T. S. G. (2016). Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet, 387(10022), 968-977. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00817-X

Yao, J. C., Hassan, M., Phan, A., Dagohoy, C., Leary, C., Mares, J. E., . . . Evans, D. B. (2008). One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol, 26(18), 3063-3072. https://doi.org/10.1200/jco.2007.15.4377

Yao, J. C., Shah, M. H., Ito, T., Bohas, C. L., Wolin, E. M., Van Cutsem, E., . . . Rad001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, T. T. S. G. (2011). Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 364(6), 514-523. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009290