• Det generelle kirurgikapittelet er utvidet, se kapittel 6.1 Kirurgi
• Kapittelet om karsinoid hjertesykdom er utvidet, se kapittel 8 Karsinoid hjertesykdom
• PRRT (Peptid reseptor radionuklidterapi) kan ved god effekt gjentas, se kapittel 6.3 Peptid reseptor radionuklidterapi (PRRT)
• Endoskopier med lokale reseksjoner anbefales i økende grad, se kapittel 14 Ventrikkel og kapittel 19 Kolon
• Indikasjon for høyresidig hemikolektomi ved NET i appendiks er endret, se kapittel 18 Appendiks

Epidemiologiske studier viser en økende forekomst av nevroendokrine neoplasmer. Omtrent 60 % av alle NET og ca. 4 % av alle NEC, er lokalisert i fordøyelseskanalen (Sandvik et al., 2016; Thiis-Evensen et al., 2023). Likevel utgjør NEN kun 1,0–1,5 % av svulstene i fordøyelsessystemet (Lepage et al., 2013; Yao et al., 2008). NET i fordøyelsessystemet (gastroenteropankreatiske-NET (GEP-NET)) er hyppigst lokalisert i tynntarmen (23 %) appendiks (13 %) og pankreas (12 %) (Thiis-Evensen et al., 2023).

Median alder ved diagnose er 65 år, med unntak av pasientene med NEN i appendiks og rektum som er vesentlig yngre (Sandvik et al., 2016). Insidensen for GEP-NET er nær tredoblet de siste 30 årene, fra 2,33/100.000 på midten av 90-tallet til nå 6,24/100.000 (Thiis-Evensen et al., 2023). Insidensen for GEP–NEC er fordoblet fra 0,17/100.000 på 90-tallet til nå 0,36/100.000.

Den økende forekomsten av NET kan ha flere forklaringer. Klinikere og patologer er blitt mer oppmerksomme på diagnosen. Diagnostiske metoder er blitt forbedret (Hallet et al., 2015). Endringer i demografi med en større andel eldre i befolkningen kan også bidra, men en reel økning av forekomsten av GEP-NEN er ikke usannsynlig. Hovedårsaken til insidensøkningen er imidlertid trolig økt bruk av CT- og MR-undersøkelser og dermed høyere deteksjonsrate (Yao et al., 2022),  

Basert på Kreftregisterets tall var prevalensen i Norge 31. Desember 2021 65/100.000 for GEP-NET og 0.95/100.000 for GEP-NEC. Det vil si at ca. 3.500 personer i Norge hadde eller hadde hatt NET, mens rundt 50 personer hadde eller hadde hatt NEC (Thiis-Evensen et al., 2023).

På diagnosetidspunktet har over halvparten av pasientene med NEN regional eller disseminert sykdom med fjernmetastaser.

GEP NET, særlig i pankreas og duodenum, kan inngå i en del arvelige syndromer (Toumpanakis et al., 2008). De vanligste arvelige formene er multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) og von
Hippel Lindaus syndrom (VHL). Pasienter med nevrofibromatose type 1 og Carney complex har økt forekomst av NET. Det er registrert enkelte familier med opphopning av NET i tynntarm (Hughes et al., 2016), uten at det så langt er funnet noen genetisk forklaring på dette.

Ved MEN1 er det mutasjoner i tumor-suppressor genet MEN1 som koder for proteinet menin. Dette gir økt risiko for særlig primær hyperparathyreoidisme, hypofyseadenomer og NET i pankreas og (sjeldnere) andre organer,

Ved VHL er VHL-supressor genet mutert. Dette gir opphav til en rekke tumormanifestasjoner, blant annet pankreas-NET.

Pasienter med pankreas-NET i ung alder, familiær opphopning av NET eller hormonforstyrrelser som ved MEN1, bør utredes i samarbeid med genetiker med tanke på arvelig sykdom.

Anbefalinger

• Pasienter med pankreas-NET i ung alder, familiær opphopning av NET eller hormonforstyrrelser som ved MEN1, bør utredes i samarbeid med genetiker med tanke på arvelig sykdom. 

Foruten enkelte arvelige syndromer som skyldes mutasjoner i enkeltgener, er lite kjent om hva som forårsaker nevroendokrine neoplasmer.

Ut fra epidemiologiske studier synes det å være en viss økt risiko for enkelte former for nevro­endokrin kreft hos røykere (Rinzivillo et al., 2016). Utover dette er det ikke påvist disponerende faktorer som muliggjør målrettet forebygging.

NET har ofte ingen symptomer i tidlig fase da svulstene er små og vokser langsomt. Sympto­mene kommer først når tumor når en viss størrelse, vokser inn i nærliggende vev eller begyn­ner å produsere hormoner. Symptomene kan være generelle eller relatert til hvor tumor er lokalisert.

Hormonelle syndromer

NET i pankreas og duodenum kan produsere ulike typer hormoner som kan gi symptomer som beskrevet i tabellen under. Ved NEC er hormonelle symptomer sjeldent og pasientene har generelle symptomer som ved annen høygradig malign sykdom.

* Nye tilfeller/10⁶ innb./år. Tabellen er laget av arbeidsgruppen basert på tall fra Jensen et al. (2012)

Karsinoid syndrom

Det karsinoide syndrom forårsakes av frigjøring av hormoner (spesielt serotonin), i hovedsak fra svulster utgått fra tynntarm, og karakteriseres av diaré, «flushing», og sjeldnere astma. Syndromet ses hos <30 % av pasienter på diagnosetidspunktet og når det foreligger lever­metas­taser, eller når det foreligger metastaser som omgår leverens metabolisme og frigjør hormoner direkte til den systemiske sirkulasjon (for eksempel ved metastaser til ovarier, mediastinum eller retroperitoneum). Det karsinoide syndrom kan også skyldes hormon­frigjøring fra primære lunge-NET. Når det gjelder karsinoid hjertesykdom, se Karsinoid hjertesykdom.

Ved begrunnet mistanke om nevroendokrin sykdom bør blodprøvene inkludere: hemoglobin, leukocytter, trombocytter, kreatinin, elektrolytter, ALAT, ALP, GGT, bilirubin, og albumin. Ved utbredt tynntarms-NET bør også pro-BNP, en indikator på carcinoid hjertesykdom, måles.

Nyrefunksjon er av betydning for gjennomføring av radiologiske undersøkelser med i.v. kontrast og eventuell senere kjemoterapi eller radionuklidterapi (PRRT). Kartlegging av leverfunksjon er spesielt viktig dersom det foreligger levermetastaser.

Kromogranin A

Mellom 60 og 80 % av NET-pasientene har forhøyet kromogranin A i serum (s-CgA) (Kanakis et al., 2012). Høye nivåer gjenspeiler tumormengde og er forbundet med dårligere prognose (Janson et al., 1997). Måling av CgA kan brukes ved diagnostisering, men det er mange feilkilder og nytten er omdiskutert (Jensen et al., 2013). Måling av CgA er ikke nyttig som verktøy for å påvise progresjon eller ved kontroller (Dam et al., 2020). Forhøyet CgA er ikke spesifikt for NET. Kronisk atrofisk gastritt, behandling med protonpumpehemmer, nyre-, lever- eller hjertesvikt, samt andre krefttyper, kan gi forhøyede verdier (Tropea et al., 2006).

Ved NEC finnes det ingen etablerte biomarkører.

Hormoner

Ved klinisk mistanke om hormonelle symptomer, måles det hormonet som ved overproduksjon kan forårsake de konkrete symptomene. Aktuelle hormoner er gastrin, insulin, c-peptid, pro-insulin, glukagon, VIP, pankreatisk polypeptid (PP), somatostatin, ACTH og kalsitonin.

5-HIAA

5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) er et nedbrytningsprodukt av serotonin som kan måles i blod eller urin. Forhøyede verdier finnes hos 70–75 % av pasienter med NET i tynntarm. Tradisjonelt er 5-HIAA målt i 24-timers samleurin, men dette er ikke nødvendig da en morgen urin etter ca. 8 timer uten vannlating gir sammenliknbare resultater. 
(Gedde-Dahl et al., 2013). Måling av 5-HIAA i urin krever diettrestriksjoner (unngå serotoninrik kost), Måling av 5-HIAA anbefales ved påvisning av NET i tynntarm eller ved ukjent primærtumor. 

Anbefalinger

• Måling av S-CgA kan gjøres som ledd i primærdiagnostikk av NET. 
• Hormonanalyser anbefales ved mistanke om symptomer som kan være forårsaket av hormonoverproduksjon.
• Måling av 5-HIAA bør gjøres som ledd i primærdiagnostikk ved NET i tynntarm eller ved ukjent primærtumor.

Radiologiske undersøkelser

I den radiologiske rapporten beskrives primærtumor og metastaser i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Maksimalt fem mållesjoner totalt, og maksimalt to per organ, som følges fra gang til gang for objektivt å kunne måle endringer i sykdomsutviklingen. Siden høyt og middels differensierte svulster (NET) vokser sakte, er det viktig å sammenligne lesjonenes størrelse over en lengre periode.

CT og MR

Computertomografi (CT) og magnetisk resonanstomografi (MR) er standard ved primærdiagnostikk og oppfølging av NEN. En dedikert flerfaseprotokoll for CT med intravenøst kontrastmiddel (ivk) i sen-arteriell og portovenøs fase er avgjørende for å visualisere og karakterisere NEN (se vedlegg). På diagnosetidspunktet anbefales flerfase CT thoraks, abdomen og bekken for kartlegging av primærtumor og metastaser (Pavel et al., 2012).

MR med intravenøst kontrastmiddel gir ofte bedre visualisering og karakterisering av små lever- og pankreaslesjoner. Bruk av MR i oppfølging og kontroller gir ingen stråling, og anbefales særlig hos pasienter under 50 år. MR uten kontrastermiddel er ofte tilstrekkelig i oppfølging og kontroller for å fremstille leverlesjonene og kan derfor brukes hos pasienter med nyresvikt.

CT eller MR tynntarm kan påvise primærtumor i tynntarm (Ganeshan et al., 2013).

Anbefalinger

• Ved primærutredning anbefales flerfase CTabdomen, bekken og thorax.
• Ved oppfølging anbefales flerfase CT abdomen, alternativt MR abdomen med eller uten ivk av yngre pasienter (under 50 år) og pasienter med nyresvikt. 
• Ved saktevoksende svulster må lesjonenes størrelse sammenlignes over en lengre periode. 

[⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET

Metoden anvender den DOTA-konjugerte somatostatinanalogen DOTATOC, merket med den radioaktive nukliden gallium-68 (⁶⁸Ga) til å påvise forekomst og kvantitere tetthet av somatostatinreseptorer (SSTR) på tumorceller. [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC har affinitet hovedsakelig til SSTR type 2, som også er målreseptor for [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE-behandling (PRRT). Svulster med lav tetthet av somatostatinreseptorer lar seg ikke påvise med SSTR PET. 

[⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET utføres som del av primærutredningen av NET dersom det vil kunne gi behandlingsmessig konsekvenser, særlig før planlagt radikal kirurgi.  Opptaket av [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC i høyt differensierte NET er oftest meget høyt. Selv lesjoner på få mm, eksempelvis i små, morfologisk normale lymfeknuter eller i beinmarg, kan ofte påvises. Det er vanligvis ikke indikasjon for [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET basert kun på symptomer eller økt kromogranin A når annen bildediagnostikk ikke kan påvise malignitetssuspekte forandringer.  

SSTR er også til stede i annet vev, f.eks. ved granulomatøs inflammasjon og i en rekke andre benigne og maligne svulster (blant annet nyrekreft, GIST, lymfom, malignt melanom, brystkreft og prostatakreft).

[⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET er nødvendig i utredning av pasienter som kan egne seg for behandling med peptid reseptor radionuklide terapi (PRRT) med [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE (Lutathera®) (se kapitlet Peptid reseptor radionuklide terapi (PRRT)).

[⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET/CT kan i spesielle situasjoner være et nyttig supplement til konvensjonell bildediagnostikk hos enkelte pasienter med NEN som har fått PRRT, for eksempel 12 måneder etter siste behandlingssyklus.

Det er ikke nødvendig å seponere behandling med somatostatinanalog (SSA) før [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET.

[¹⁸F]FDG PET

[¹⁸F]FDG PET avbilder økt glukoseopptak/omsetning i celler og kan gi informasjon om differensieringsgrad og prognose ved NEN. Undersøkelsen er først og fremst indisert ved NEC og NET G3-svulster, særlig før mulig radikal kirurgi. Supplerende FDG PET/CT kan vurderes ved uventet rask progresjon ved NET grad 1 og 2 svulster.

[¹⁸F]F-DOPA PET

[¹⁸F]F-DOPA blir tatt opp via en aminosyretransporter (LAT1/4F2hc), som er koblet til mTOR-signalveien. Fordi vi i Norge ikke har tilgang på [⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-exedid-4, kan [¹⁸F]F-DOPA-PET benyttes i utredning av insulinom (Boss et al., 2022). Undersøkelsen bør gjøres med carbidopa som premedikasjon for å supprimere fysiologisk opptak i pankreas. Ved insulinomer kan [¹⁸F]FDG være nyttig (Leroy-Freschini et al., 2019).

[⁶⁸Ga]GA-NODAGA-Exendin-4

[⁶⁸Ga]GA-NODAGA-Exendin-4 er trolig den beste nukleærmedisinske metode for å påvise insulinomer (Boss et al., 2024; Sidrak et al., 2023). Metoden er ikke tilgjengelig i Norge, men ved enkelte utenlandske sykehus.

Oppsummering anbefalinger PET

• [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET utføres når det foreligger mistanke om NET ut fra CT- eller MR-funn der det kan gi klinisk konsekvens, samt ved utredning med tanke på PRRT-behandling.
• [¹⁸F]FDG PET kan vurderes i primærutredning ved NET G3 og NEC dersom det kan ha behandlingsmessige konsekvenser, særlig for kirurgi.
• 68G-DOTATOC PET anbefales ikke som en del av den rutinemessige oppfølgingen ved NET.
   

Endoskopiske prosedyrer kan være aktuelt for å finne primærtumor, ta biopsier og for kart­legging av lesjoner før valg av behandlingsstrategi. Enkelte NET blir funnet tilfeldig ved endoskopi utført på annen indikasjon.

Gastroskopi gjøres for å avklare om det foreligger NET i øsofagus, ventrikkel eller duodenum og kartlegge ev. lokal sykdomsutbredelse.

Ileokoloskopi kan brukes for å lete etter primærtumor i terminale ileum (NET i tynntarm), men kun om det gir konsekvens for valg av behandling. Kapsel-endoskopi kan brukes for å lete etter primærtumor i tynntarm. Tarmobstruksjon må være utelukket på forhånd med CT eller prøvekapsel.

Øvre og nedre enteroskopi brukes når man på forhånd har en idé om lokalisasjonen til tumor på bakgrunn av annen diagnostikk dersom det vil kunne endre behandlingen. Kun tilgjengelig ved enkelte sykehus.

Endoskopisk ultralyd (EUS) brukes primært til stadiebestemmelse av lesjoner i øsofagus, ventrikkel, duodenum, pankreas og rektum. EUS med finnålsbiopsi (FNB) er nyttig for å avklare lesjoner som ligger tett opptil tarmkanalen.  
EUS kan være nyttig for å lete etter tumor der man har sterk mistanke om en funksjonell NET i pankreas eller duodenum ved ellers negativ radiologi.

Anbefalinger

• Endoskopi og EUS kan være indisert der primærtumor ikke er påvist ved bildediagnostikk og det vil kunne gi klinisk konsekvens, og/eller for å ta nødvendige vevsprøver.
   

Ekkokardiografi bør utføres hos alle pasienter med karsinoid syndrom og hos pasienter med forhøyet HIAA ved diagnosetidspunktet med tanke på karsinoid hjertesykdom. Dette er spesielt viktig før tumorreduserende kirurgi. 

Ved påvist karsinoid hjertesykdom anbefales ekkokardiografi årlig, eller hyppigere ved klinisk mistanke om progresjon av klaffeaffeksjon.

Gastroenteropankreatiske neuroendokrine neoplasmer klassifiseres i henhold til den gjeldende WHO-klassifikasjonen fra 2019 og er skjematisk fremstilt i figur 5.1 (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). I henhold til WHO-klassifikasjonen deles NEN inn i neuroendokrine svulster grad 1, 2 og 3 (NET G1, G2 og G3) og neuroendokrine karsinomer (NEC). NET er høyt differensierte NEN, og NEC er lavt differensierte NEN. GEP-NEN kan stadieinndeles i henhold til gjeldende UICCs TNM-klassifikasjon (Amin et al., 2017; Brierley et al., 2016) og ESMO-guidelines (Pavel et al., 2020) (basert på ENETS TNM-klassifikasjon). Med tanke på kvalitet i fremtidig forskning og registrering, er det anbefalt å bruke TNM-stadieinndeling også for NET/NEC pasienter (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019).

Nevroendokrine svulster (NET) G1-G3

Ved NET er tumor bygget opp av ensartede celler med morfologi som likner normale neuroendokrine celler i gastrointestinaltrakten. Tumorcellene danner gjerne organoide reder og trabekler.
Morfologi kan variere noe etter hvilket organ tumor utgår fra. NET deles inn i tre grader ut fra proliferativ indeks vurdert ved hjelp av Ki-67 og/eller antall mitoser (NET G1-G3), se figur 5.1. 

Noen pankreas NET kan etter behandling med alkylerende kjemoterapi (temozolomide) endre seg molekylært til høy tumormutasjonsbyrde (TMB) og endret Mismatch-reparasjonsstatus (MMR). Disse pasienter kan da ha nytte av immunterapi (de Mestier et al., 2025). Re-biopsi og ny NGS testing kan derfor vurderes ved progresjon hos pasienter som har mottatt alkylerende kjemoterapi.

Høyt differensierte NEN med Ki-67 > 20 % og/eller > 20 mitoser per 2 mm2 klassifiseres som NET G3 (Nagtegaal et al., 2020).  De fleste NET G3 har Ki-67 20- 55%, median 30%. Dersom det foreligger en NET G3 med Ki-67 > 55% bør det vurderes om det likevel kan være en NEC. Dette fordi det er få (16 %) NET G3 som har Ki-67> 55% og fordi det har behandlingsmessig konsekvens.

Noen NET kan etter f.eks. behandling med DNA-ødeleggende medikamenter eller PRRT utvikle NEC-liknende morfologi (udifferensiert vekstmønster, nekroser, økt Ki-67 og tilkommet endringer i p53 og Rb  uttrykk). Slike svulster omtales som NET G3 med NEC-liknende trekk  (Joseph et al., 2024).

Neuroendokrint karsinom (NEC) 

NEC er bygget opp av små, mellomstore eller store celler med udifferensiert vekstmønster, eller med vekstmønster som kan minne om NET (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). I tillegg har de en proliferativ indeks på > 20% og/eller > 20 mitoser. I de fleste tilfeller er Ki-67 betydelig høyere (vanligvis > 70-80%). Ved diagnose av NEC med Ki-67 < 55% bør en vurdere om det  kan foreligge NET G3. Morfologisk sett deles NEC inn i småcellet og storcellet morfologi. Småcellet NEC likner morfologisk på småcellet karsinom i lunge, og kan ha negativ immunreaksjon for CgA. Disse svulstene har som oftest positiv reaksjon for synaptofysin.. Storcellet NEC er gjerne bygget opp av celler med store og pleomorfe kjerner som danner øyer/flak med eller uten nekroser, men kjertler kan også forekomme. I tilfeller hvor det foreligger lite differensierte GEP karsinomer bør patologene vurdere immunhistokjemiske (IHC) undersøkelser med neuroendokrine markører (synaptofysin, CgA og INSM1) for å se etter neuroendokrin differensiering i tumor. NEC viser gjerne sterk positiv reaksjon for synaptofysin og svak positiv eller negativ reaksjon for CgA.

Mixed neuroendokrin/non-neuroendokrine neoplasms (MiNEN)

MiNEN består av to ulike tumor-komponenter, en neuroendokrin komponent og ikke-neuroendokrin komponent. Som oftest er den ikke-neuroendokrine komponenten et adenokarsinom og den neuroendokrine komponenten et NEC, men også NET kan forekomme. Hvilke tumorkomponenter som er til stede, kan variere fra hvilken del av GI trakten tumor utgår. Hver tumorkomponent utgjør 30–70 % av tumor. Grensen på 30% er svært omdiskutert, og mange mener at det er nok med to klart separate svulsttyper for å kunne kalle det MiNEN. Dersom det foreligger en annen komponent i tumor, selv om det er i < 30% av tumor, bør dette angis og kvantifiseres, da dette påvirker prognose og har behandlingsmessige konsekvenser. På grunn av tumor heterogenitet kan blandet morfologi overses på små biopsier.  

Proliferasjonsindeks Ki-67

Vurdering av proliferasjonsindeks ved hjelp av Ki-67 er obligatorisk for vurdering av tumorgrad (McCall et al., 2013; WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). Ki-67 indeks skal vurderes i områder med flest positive kjerner, såkalte «hot-spots». Antall positive celler vurdert i et område med 500–2000 celler angis i prosent. Det er flere måter å regne ut proliferasjonsindeksen på (Reid et al., 2015).

Proliferasjonsindeksen skal angis med et mest mulig nøyaktig tallestimat (Rindi et al., 2006; Strosberg et al., 2010). Dette kan gjøres digitalt, ved hjelp av gitter, eller ved at en printer ut et Ki-67 farget snitt fra et «hot-spot»-område og teller på papiret (Reid et al., 2015). Bruk av digital bildeanalyse med kunstig intelligens vil kunne automatisere vurderingen av Ki-67, samt gi en objektiv og standardisert vurdering av proliferasjonsindeksen (Luchini et al., 2022). Ki-67 viser flere celler i deling sammenliknet med proliferasjonsindeks målt ved mitosetelling per 2 mm², og det er dessuten vanskelig å identifisere «hot-spots» i tumor uten Ki-67. I de tilfeller der Ki-67 indeks og antall mitoser per 2 mm² angir ulik grad, skal høyeste grad velges.

Molekylærpatologi ved nevroendokrine neoplasmer

Selv om NET og NEC kan ha overlappende morfologi, tyder genanalyser på at disse svulstene ikke er relaterte (Jiao et al., 2011; WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). Ved NET i pankreas er det ofte mutasjoner i MEN1-genet, death-domain-associated protein- (DAXX) og alpha-thalassemia/mental reatardation syndrome X-linked- (ATRX) genene, gener assosiert med mTOR signalveiene, og noe sjeldnere von Hippel Lindau-relaterte gener (Jiao et al., 2011; WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). Disse mutasjonene er vanligvis ikke til stede ved NEC i pancreas. I disse svulstene er det vanligere med mutasjoner eller genetiske endringer i TP53, RB1 og andre karsinomassosierte gener (Jesinghaus et al., 2017; Konukiewitz et al., 2017; Yachida et al., 2012). Sporadiske NET i pankreas kan også være assosiert med mutasjoner i DNA reperasjonsgenene MUTYH, CHEK2 og BRCA2 (Waddell et al., 2015; WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). I tilfeller der det er vanskelig å skille mellom NET G3 og NEC, kan supplerende immunhistokjemiske undersøkelser med antistoff mot DAXX, ATRX, p53 og Rb være til hjelp. Primære pankres NET G3 kan ha tap av DAXX og ATRX, men som oftest normalt uttrykk av Rb1 og p53. PanNEC har som oftest bevart ekspresjon for DAXX og ATRX, men aberrant ekspresjon for p53 og tapt ekspresjon for Rb1 (Nagtegaal et al., 2020; Pavel et al., 2020).  BRAF mutasjon påvises hyppig ved NEC i kolon og MSI påvises hos 3-4% av GI-NEC (Venizelos et al., 2021).

De fleste GEP-NEN har lav tumor mutasjonsbyrde (TMB) og er mikrosatellittstabile (MSS), noe som kan tyde på begrenset effekt av immunsjekkpunkthemmere. Noen få svulster kan imidlertid ha høy TMB, og undersøkelser mtp MSI-status og eventuelt TMB kan i noen tilfeller vurderes. NET G3 blir ofte mer aggressiv over tid, og i sjeldne tilfeller kan de utvikle en genetisk profil som ligner NEC («NET med NEC liknede trekk ”). I NET G3 med NEC-lignende morfologi er det observert nye mutasjoner i TP53 (100%) og RB1 (12%) i tillegg til bevarte NET-typiske mutasjoner som DAXX og MEN1 (Kasajima et al., 2024).  I forbindelse med DNA-ødeleggende behandling (som f.eks. PRRT og TMZ) kan det oppstå p53 mutasjoner og i noen tilfeller tap av RB1, noe som kan føre til dedifferensiering av tumor og NEC-likende morfologi (Cordero-Hernandez et al., 2024; Joseph et al., 2024; Kasajima et al., 2024; Sorbye et al., 2023).

Anbefalinger

• Ved mistanke om NEN bør som et minimum følgende angis i et patologisvar:
  • Differenseringsgrad (høyt eller lavt differensiert)
  • Immunhistokjemi med kromogranin A og synaptofysin
  • Immunhistokjemi med Ki-67 for vurdering av proliferasjonsindeks i «hotspots» med mest mulig nøyaktig tallangivelse
  • Ved NEC: småcellet eller storcellet morfologi
  • Bruk av gjeldende WHO-klassifikasjon

Alle pasienter med NEN bør vurderes med tanke på operativ behandling (Capurso et al., 2011; Norlén et al., 2012).  Kirurgi er den primære tumorrettede behandlingen for NET G1 og G2. Likevel er det generelt færre enn 30 % av pasientene med GEP-NEN som kan opereres med kurativ intensjon. Sykdomsresidiv er vanlig også etter antatt kurativ kirurgi. 

Når kurativ kirurgi ikke er mulig, kan kirurgi, eller annen tumor-reduserende behandling, fortsatt være nyttig og nødvendig ved at symptomer relatert til lokoregional tumorvekst eller hormonutskillelse reduseres (Capurso et al., 2011; Norlén et al., 2012). Det er imidlertid usikkert om slik tumorreduserende kirurgi påvirker overlevelse. 
Det er også usikkert om reseksjon av asymptomatisk primærtumor ved ikke-resektable metastaser forlenger overlevelse. 

Kirurgi har begrenset plass i behandlingen av G3-svulster, men kan vurderes ved utsikt til radikal kirurgi. 
Ved akutt primæroperasjon bør man løse det akutte problemet, som regel ileus eller tarmiskemi, og unngå omfattende kirurgi. Behovet for ytterligere kirurgi kan vurderes etter supplerende utredning. 

Metastasemønster og lymfeknuter

Forekomsten av metastaser varierer med primærtumorens lokalisasjon. Den er lav ved NET i ventrikkel, duodenum, appendiks og rektum, men høy ved NET i pankreas, tynntarm og tykktarm. Vanligst er spredning til lymfeknuter, lever og peritoneum, noe sjeldnere til skjelett. Spredning til lunger og CNS forekommer svært sjelden ved G1 svulster og G2 svulster med lav Ki-67%.
Fjerning av lokoregionale lymfeknutemetastaser anbefales når det er teknisk mulig. Også fjerning av andre abdominale lymfeknutemetastaser, for eksempel paraaortalt, bør vurderes hvis de er tilgjengelige. Ved levermetastaser bør man også forsøke å fjerne lymfeknutemetastaser, da behandlingsmulighetene for disse er begrensede, mens det finnes flere lokoregionale behandlingsmetoder for levermetastaser.

Levermetastaser 

Er vanlig ved flere typer NET. De er ofte multiple, bilobære og kan være dominerende for både symptomer og prognose. Leverkirurgi med kurativ intensjon er sjelden mulig. Tumorreduserende kirurgi (debulking), dvs. at man opererer og fjerner mesteparten (>70%) av svulstvevet, kan ha en plass ved levermetastaser fra NET. Levertransplantasjon kan være et tilbud til selekterte unge pasienter med høyt differensiert NET uten ekstrahepatisk sykdom.

Peritoneale metastaser 

Peritoneale metastaser er sjelden så begrenset at de lar seg fjerne kirurgisk. Behandlingen er derfor som regel systemisk. Peritonektomi, eventuelt med hyperterm intraperitoneal kjemoterapi, gjøres normalt ikke ved NET. Ovariemetastaser bør fjernes som del av tumorreduserende kirurgi.  

Fjernmetastaser

Fjernmetastaser behandles vanligvis systemisk. Palliativ strålebehandling kan brukes ved symptomatiske skjelettmetastaser eller hjernemetastaser. 

Perioperativ behandling med somatostatinanalog

Karsinoid krise er en akutt og potensielt livstruende reaksjon som oftest oppstår i forbindelse med anestesi og kirurgi, men også kan utløses av andre invasive prosedyrer, visse medikamenter, fysiologisk stress eller spontant hos pasienter med metastaserende nevroendokrine svulster. Tilstanden uttrykker seg som plutselige og markerte blodtrykks- og pulsforandringer, ofte ledsaget av flushing og bronkospasme. Patofysiologien er ikke fullt avklart; nyere gjennomganger viser at kun serotonin har en klart dokumentert mediatorrolle, mens andre vasoaktive substanser har svakere evidens (Mulders et al., 2024). Systematiske oversikter viser ingen sikker effekt av perioperativ somatostatinanalog som profylakse mot karsinoid krise (Xu et al., 2022).

Risikoen for karsinoid krise er økt ved aktivt karsinoid syndrom, svært forhøyede 5-HIAA-nivåer, utbredte levermetastaser og tidligere karsinoid krise. Risikoen øker også ved større abdominalkirurgi og ved leverrettede prosedyrer. Pasienter som står på langtidsvirkende somatostatinanalog skal fortsette sin behandling.

Evidensgrunnlaget for forebyggende behandling med oktreotid er lavt. Tilgjengelige studier viser ingen sikker reduksjon i risiko for karsinoid krise (Condron et al., 2016; Xu et al., 2022). Hos pasienter med klart forhøyet risiko bør SSA allikevel vurderes, dersom det gis, kan oktreotid-infusjon 25–50 µg/time startes 1–2 timer før anestesi, eller bolus 100–250 µg gis 30–60 minutter før inngrepet. Slike regimer bygger i hovedsak på farmakokinetikk og klinisk praksis, og ikke dokumentert forebyggende effekt.

Ved utvikling av karsinoid krise skal behandlingen fokusere på rask stabilisering av sirkulasjonen. Dette inkluderer umiddelbar væsketilførsel og tidlig bruk av vasopressorer, med noradrenalin som førstevalg og vasopressin eller adrenalin ved manglende respons (Condron et al., 2016). Bronkospasme behandles med oksygen, inhalerte bronkodilaterende midler og justert ventilasjonsstøtte. Oktreotid i.v. (50–100 µg bolus, gjentas ved behov) kan gis som tillegg, men skal ikke erstatte sirkulasjonsstøtte. Korttidsvirkende kortikosteroider kan vurderes ved uttalte eller vedvarende reaksjoner.

Profylaktisk kolecystektomi

Langtidsbehandling med somatostatinanaloger øker dannelse av galleblærekonkrementer. Disse er vanligvis asymptomatiske. Profylaktisk kolecystektomi er ikke påkrevd, heller ikke ved planlagt kirurgi for NET, leverarterieembolisering eller selektiv intern radioterapi. Indikasjonen for kolecystektomi kan vurderes som for andre pasienter; det vil si avhengig av symptomer eller komplikasjoner av gallestein. 

Adjuvant behandling etter kurativ kirurgi

Det er ikke grunnlag for å anbefale adjuvant behandling etter kirurgi ved NET der det ikke er gjenværende tumorsykdom. Ved NEC anbefales adjuvant behandling (se kapittel for NEC).

• Anbefalinger generell behandling:Perioperativ profylakse med somatostatinanalog anbefales til pasienter med NET i tynntarm og levermetastaser , pasienter med kjent karsinoid syndrom, samt ved nevroendokrine metastaser fra ukjent primærtumor 
• Adjuvant behandling anbefales ikke etter kurativ kirurgi ved NET, men ved NEC 
   

De fleste nevroendokrine svulster har høy tetthet av somatostatinreseptorer. Somatostatinanaloger brukes både som symptomatisk og veksthemmende behandling. Somatostatinanaloger har effekt selv om det ikke er opptak ved somatostatinreseptor bildediagnostikk (SRI) (Rinke et al., 2009). 

Det foreligger to placebo-kontrollerte, randomiserte kliniske studier av pasienter med ikke-resektabel NET som viser at somatostatinanaloger har veksthemmende effekt (Caplin et al., 2014; Rinke et al., 2009). I PROMID-studien fant man hos pasienter med NET i tynntarm at median tid til progresjon var signifikant lenger i gruppen som fikk octerotide LAR (14,3 md.) sammenlignet med placebo (6 md.). I CLARINET-studien fant man hos pasienter med ikke-funksjonelle nevroendokrine svulster med forskjellige utgangs-punkt at median progresjonsfri overlevelse var signifikant lenger i gruppen som fikk lanreotide autogel (> 24 md.) sammenlignet med placebo (18 md.). Det er sjelden veksthemmede effekt av somatostatin-analoger ved Ki-67 >15 %. 

Vanlig dosering av somatostatinanaloger er:

Octreotide depot 30 mg hver 4. uke eller lanreotide 120 mg hver 4. uke. Ved progresjon av sykdom anbefales det å forkorte intervallene til 3 uker, men ikke hyppigere. Ved manglende kontroll på hormonsymptomer kan man forkorte til 1-3 ukers intervall.

Det er ikke vist noen forskjell mellom somatostatinanalogene som er på markedet når det gjelder symptomatisk eller biokjemisk respons (Modlin et al., 2010).

Vanlige bivirkninger av somatostatinanaloger er magesmerter, diaré, kvalme, subkutane knuter på injeksjonssted og dannelse av gallesteiner (Sorbye et al., 2020). Diaré kan være forårsaket av redusert eksokrin pankreasfunksjon som kan motvirkes ved å gi tilskudd av pankreas-enzymer. Man må også være oppmerksom på at glukosenivåer og insulinbehov kan endres hos diabetikere ved bruk av somatostatinanalog. Det har vært vanlig å gi prøvedoser med hurtigvirkende somatostatinanalog før oppstart med langtidsvirkende somatostatinanalog, men det synes ikke å være nødvendig. 

Anbefalinger

• For å hindre progresjon av sykdommen, anbefales somatostatinanaloger som førstelinjebehandling ved alle NET G1 og dokumentert gjenværende tumorvev etter eventuell kirurgisk behandling. 
• Somatostatinanaloger brukes også som førstelinjebehandling ved NET G2 der Ki-67 er < 10-15%. 
• Somatostatinanaloger anbefales som symptomlindrende behandling ved funksjonelle NET, uavhengig av ev. progresjon.

Pasienter som har påvist svulster med høy SSTR-ekspresjon kan behandles med målrettet, systemisk radionuklidterapi, hvor radionukliden er bundet til en somatostatinanalog med høy affinitet til SSTR. I Norge benyttes beta-emitteren lutetium-177 bundet til somatostatinanalogen Tyr3-oktreotate via chelatoren DOTA ([¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE). [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE har særlig høy affinitet for SSTR subtype 2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE internaliseres til en viss grad i tumorcellene og gir derfor relativt høy tumordose. Da rekkevidden til betastrålene i vev er under 2 mm vil bestrålingen gi lite kollateralskader på omliggende friskt vev. Standardterapi består i 4 behandlinger med fast aktivitet på 7,4 GBq [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE med ca. 8 ukers intervaller. I forbindelse med infusjonen av [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE gis aminosyreinfusjon med positivt ladete aminosyrer (arginin og lysin) for å redusere stråledosen til nyrene. Langtidsvirkende somatostatinanaloger bør stoppes 4 uker før hver PRRT dose, men kan gjenopptas dagen etter radionuklidterapi.  

En fordel med lutetium-177 er at det i tillegg til at det betastråler også emitteres en liten andel gammaemisjon, slik at man kan avbilde med gammakamera etter terapi og dermed foreta dosimetri, samt gjøre intraterapeutisk responsevaluering (først og fremst vurdere eventuell sykdomsprogresjon) . 

Av behandlede pasienter oppnår  ca. 80 % lett tilbakegang eller stabil sykdom.  PRRT er best dokumentert ved NET G1 og G2 (Brabander et al., 2017; Strosberg et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse er 26 mnd (Strosberg et al., 2017). Det er vist at også NET G3 kan ha  nytte av PRRT (Sorbye et al., 2025b). Det er beskrevet effekt av PRRT hos enkelte NEC-pasienter med NEC Ki-67 < 55 % (Carlsen et al., 2019).

I NETTER-1 studien ble det gitt Sandostatin LAR  30 mg sammen med  pågående PRRT-behandling og etter PRRT (Strosberg et al., 2017).  Nytten av dette er omdiskutert da pasienten oftest har hatt progress på somatostatin analog. Det pågår randomiserte studier for å avklare nytten. Således kan det vurderes å seponere somatostatinanalog ved PRRT dersom pasienten ikke trenger dette for symptomkontroll eller høyHIAA med fare for karsinoid hjertesykdom.
   
PRRT har frem til nå vært andre eller tredjelinjebehandling selv om studier har vist at førstelinjebehandling med [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE og oktreotid LAR ((30 mg) forlenget progresjonsfri overlevelse signifikant hos pasienter med avansert grad 2 og 3 NET GEP NET (Singh et al., 2024). 
 
Behandlingen forutsetter høy tetthet av SSTR påvist ved [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET og kan vurderes til pasienter med NET dersom:

• Inoperabel sykdom med progresjon tross standard første- ev. annenlinjebehandling 
• Intraktable endokrine symptomer tross andre behandlinger

Krav til behandling:

• Pasienten har god allmenntilstand og er selvhjulpen
• God nyrefunksjon (GFR>30 mL/min/1,73m²)
• God benmargsfunksjon
• God leverfunksjon 

Kvalme som oppstår under aminosyreinfusjon er vanlig. En blanding av arginin og lysin () er å foretrekke fremfor generelle aminosyreblandinger pga. betydelig mindre kvalme. Andre bivirkninger er redusert nyrefunksjon og benmargsdepresjon som vanligvis er reversibel. Sjeldne, men alvorlige bivirkninger er myelodysplastisk syndrom, leukemi (hos 1–2 %), lever- og nyresvikt (Bodei et al., 2015).

Rebehandling: Ved tidligere god effekt av SSRT kan rebehandling, oftest med 2 nye doser, vurderes ved ny sykdomsprogresjon (Delpassand et al., 2024).

Anbefalinger

• Behandling med [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE  anbefales som 2. eller 3. linjebehandling til pasienter med NET med høy tetthet av SSTR subtype 2 visualisert ved [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET.
• Ved god effekt kan behandlingen gjentas 

Siden kjemoterapi rammer celler i deling, vil man forvente en moderat klinisk effekt ved svulster med lav proliferasjonsindeks. Kjemoterapi er standard behandling ved NEC, både gitt adjuvant og palliativt. Ved NET er kjemoterapi best dokumentert ved pankreas NET. En fase-III studie med 144
 
pasienter har vist bedre effekt ved bruk av temozolomid + kapecitabin (CAPTEM) (PFS 23 md.) enn ved temozolomid alene (PFS 14 md.) ved progredierende pankreas NET G1-G2 (Kunz et al., 2018). Effekten i denne studien var uavhengig av Ki-67 verdi. Ved NET i tynntarm brukes vanligvis ikke kjemoterapi. Ved metastatisk NET G3 brukes både CAPTEM og FOLFOX som 1-linjes behandling (se NET G3).

Hovedindikasjonene for bruk av kjemoterapi er dermed:

• Metastatisk pankreas NET (se Pankreas).
• Metastatisk NET G3 (se NET G3)
• Nevroendokrint karsinom i både adjuvant og metastatisk setting (se Nevroendokrint carcinom (NEC)).

Testing for DPD-mangel

Omtrent 4–5 % av befolkningen har partiell DPD- (dihydropyrimidin-dehydrogenase) mangel, og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin (Meulendijks et al., 2015). Alle pasienter som skal motta 5-FU/ kapecitabine skal ha gjort DPYD testing før oppstart av 5-FU basert behandling. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose (Amstutz et al., 2018). Ved genotype som tyder på manglende DPD-aktivitet, bør behandling med 5-FU eller kapecitabine unngås.

Everolimus 

Everolimus er en selektiv inhibitor av mTOR signalveien og har vist effekt ved behandling av NET G1-2 i tre fase III-studier. Radiant 3-studien (Yao et al., 2011) inkluderte 410 pasienter med metastatisk pankreas-NET, og viste en betydelig forbedret PFS for everolimus med 11,4 md. vs. 5,4 md. for placebo. Data fra Radiant 4-studien på 302 pasienter med metastatisk, progressiv ikke-funksjonell NET i mage-tarm og lunge (Yao et al., 2016) sammenliknet everolimus mot «best supportive care», og everolimus gruppen hadde signifikant bedre PFS 11 md. vs. 3,9 md. Everolimus kan vurderes gitt som 2-3-linjes behandling ved NET G1-2, men datagrunnlaget er begrenset. 

De vanligste bivirkninger av everolimus er stomatitt, utslett, diaré, hyperglykemi, tretthet og infeksjoner. En alvorlig og ikke rent sjelden bivirkning (ca. 10%) er non-infeksiøs pneumonitt (Iacovelli et al., 2012). Symptomer på dette er dyspnoe og hoste. Fatigue er en svært vanlig og ofte svært uttalt bivirkning ved bruk av 10 mg everolimus og de fleste anbefaler derfor at man starter med 5 mg.

Sunitinib

Sunitinib er en multi-tyrosin kinase hemmer. I en fase-III studie med 173 pasienter med P-NET, resulterte sunitinib-behandlingen i en betydelig forbedring i PFS til 11,4 md. vs. 5,5 md. for placebo (Raymond et al., 2011). Det er ofte markante bivirkninger til behandlingen, og sunitinib gis ofte derfor i en senere behandlingslinje.
 
De vanligste bivirkninger av sunitinib er utslett, diaré, kvalme, oppkast, asteni og tretthet. Dosereduksjon eller midlertidige avbrudd er ofte nødvendig.

Kabozantinib

Multityrosinkinasehemmeren kabozantinib har i en fase-III placebobasert studie vist å øke progresjonsfri overlevelse (PFS), fra 3,9 md. i placebogruppen til 8,4 md. i gruppen behandlet med kabozantinib, hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk neuroendokrin tumor (GI, lunge, ukjent) grad 1-3 som har vært gjennom flere tidligere behandlingslinjer inklusive Lutetium og everolimus og sunitinib (Chan et al., 2025). 
Indikasjonen er til vurdering i Nye Metoder. Kabozantinib (Cabometyx) - Nye metoder (nyemetoder.no)

Immunterapi 

Immunterapi med sjekkpunkthemmere har hatt skuffende resultater for GEP-NEN, og anbefales ikke i rutinebehandling. Ved NEC er det sett 5 % responsrate med langvarig effekt (Vijayvergia et al., 2020). I NIPINEC-studien der enten nivolumab eller ipilimumab + nivolumab ble gitt pasienter med GEP-NEC etter progress på 1-linjes behandling var responsraten 7-12%, men PFS kun 1.8 md. og 6 md. PFS 15-20% (Girard et al., 2021). Immunterapi anbefales derfor ikke gitt ved NEC, med unntak om MSI er påvist. MSI er til stede hos ca 5 % av NEC, og i denne gruppen kan immunterapi ha effekt (Sorbye et al., 2023; Venizelos et al., 2021).
Temozolomidbehandling kan indusere høy tumormutasjonsbyrde (TMB) og endret Mismatch-reparasjonsstatus (MMR), og da kan immunterapi ha effekt. Rebiopsi etter temozolomid behandling kan således vurderes mtp. mulig immunterapibehandling (Strosberg et al., 2025).

Anbefalinger

• Everolimus kan brukes som senere linjesbehandling ved NET G1- G2
• Sunitinib kan gis som en senere linjesbehandling for progressiv pancreas NET
• Immunterapi anbefales ikke ved GEP-NEN, eneste unntaket er om MSI er påvist

Strålebehandling er aktuelt som palliativ behandling ved symptomgivende svulster og metastaser, særlig ved smertefulle skjelettmetastaser. Stereotaktisk strålebehandling kan også være aktuelt for eksempel ved levermetastaser.

Strålebehandling, eventuelt i kombinasjon med kjemoterapi, kan vurderes som potensielt kurativ behandling ved NEC med lokalisert sykdom, spesielt ved primærtumor i øsofagus og anus (Ku et al., 2008; Meng et al., 2013). Se Øsofagus.

Omkring halvparten av pasientene med primærtumor i pankreas og opptil 75 % av dem med primærtumor i tynntarm har levermetastaser når diagnosen blir stilt, eller får det i forløpet (Modlin et al., 2003; Norlén et al., 2012).  Komplett reseksjon av både primærtumor og levermetastaser kan være potensielt kurativ behandling, men er dessverre mulig hos kun et fåtall av pasientene. Likevel kan leverreseksjon og/eller andre lokoregionale metoder som termisk ablasjon og kateterbaserte intervensjoner som transarteriell (kjemo)embolisering (TAE/TACE) og selektiv intern radioterapi (SIRT) eller stereotaktisk strålebehandling være indisert hos egnede pasienter.

Leverreseksjon

Reseksjon av nevroendokrine levermetastaser er førstevalg når det kan gjøres med kurativ intensjon. Det finnes ingen randomiserte kontrollerte studier som sammenligner kirurgi med annen behandling. I en systematisk oversikt som sammenlignet kirurgi med ingen kirurgi, kjemoterapi eller embolisering, ga kirurgi signifikant bedre overlevelse (Kaçmaz et al., 2019), men de inkluderte studiene var heterogene og med risiko for spesielt seleksjonsbias og tillot dermed ingen sikre slutninger. 

Leverreseksjoner ved NET gjøres etter vanlige kreftkirurgiske prinsipper, med minimal-invasive teknikker når det er hensiktsmessig og med en parenkymsparende tilnærming, eventuelt i kombinasjon med termisk ablasjon. Større formelle reseksjoner bør ikke gjøres simultant med reseksjon av primærtumor. 

Tumorreduserende kirurgi (“debulking”) er omdiskutert, men det er holdepunkter for at fjerning av mesteparten av tumorvolumet kan gi symptomlindring, forebygge symptomer og bedre progresjonsfri overlevelse (Sharma et al., 2024)
Metastaser fra NEC behandles vanligvis ikke kirurgisk.

Termisk ablasjon

Ablative teknikker kan benyttes alene eller i kombinasjon med andre modaliteter. Tumorvevet med en ekstra brem omkring varmes opp og destrueres med mikrobølgeablasjon (MWA) eller radiofrekvensablasjon (RFA) via MWA-antenne eller RFA-elektrode i tumor. Ved MWA oppnås høyere temperatur raskere, ‘heat sink effect’ har mindre betydning og metoden har langt på vei erstattet RFA i Norge. Tumorstørrelse, -antall og beliggenhet har betydning for om metoden er egnet og det er en forutsetning at lesjonene er synlig på UL eller CT, slik at antennen kan plasseres presist. Prosedyren kan gjøres perkutant, ved laparoskopisk eller åpen kirurgi. Resultatene er best når svulstens diameter er < 3 cm og en margin på minst 1 cm gir lavest risiko for residiv.

Leverarterieembolisering

Nevroendokrine levermetastaser får hovedsakelig sin blodforsyning fra leverarterien, mens normalt levervev i stor grad forsynes fra portvenen. Dette åpner for at metastaser som ikke egner seg for reseksjon eller termisk ablasjon kan behandles med transarteriell leverembolisering (TAE). Ved bilobære levermetastaser, gjøres emboliseringen sekvensielt med et intervall på 4–12 uker mellom hver prosedyre, avhengig av pasientens kliniske tilstand. Effekt på hormonelle symptomer og reduksjon i tumorstørrelse ses hos omtrent 50% av pasientene, men resultatene varierer i forskjellige studier (Del Prete et al., 2014). Det er ikke dokumentert at kjemoembolisering (TACE) gir bedre effekt enn ren partikkel-embolisering (Fiore et al., 2014).
Pasientene kan bli svært medtatte med behov for hospitalisering, i noen tilfeller opptil flere uker.  Hos pasienter med god effekt og toleranse kan behandlingen gjentas.

Selektiv radioembolisering med intrahepatisk infusjon av Y-90 dekkede partikler (SIRT) kan også brukes i behandling av ikke-resektable levermetastaser. Behandlingen tolereres bedre enn TAE/TACE, men prisen har foreløpig begrenset bruken av denne behandlingen. Sentral portvene-trombose er en absolutt kontraindikasjon mot leverembolisering, men ikke mot SIRT, mens lite gjenværende normalt levervev og nedsatt allmenntilstand, er relative kontraindikasjoner for begge metodene.  

Levertransplantasjon

Levertransplantasjon med kurativ hensikt kan vurderes i spesielle tilfeller der alt ekstrahepatisk malignitet er fjernet og KI-67% er 10% eller lavere.  Basert på disse forutsetningene er det rapportert en 5-års overlevelse på over 90 %, og at over 80 % av de transplanterte pasientene er residivfrie etter fem år (Mazzaferro et al., 2016). Norske kriterier er i tillegg alder som regel ikke > 65 år, stabil sykdom i ett år og minst ett år siden reseksjon av alt ekstrahepatisk svulstvev.

Anbefalinger

• Kirurgi bør alltid vurderes, enten som potensiell kurativ eller symptomlindrende behandling
• Resektable levermetastaser kan behandles med reseksjon og/eller termisk ablasjon. 
• Ikke-resektable levermetastaser kan behandles med termisk ablasjon, PRRT, SIRT eller leverarterie-embolisering  
• Ved alvorlige endokrine symptomer bør tumorreduserende behandling av levermetastaser vurderes.
• Til noen få utvalgte pasienter med høyt differensierte svulster og sykdom begrenset til lever, kan levertransplantasjon være aktuell behandling.

Diaré er hyppig både på diagnosetidspunktet og senere i forløpet. Det kan være flere årsaker til diaré, vanligst er hormonproduksjon fra pasientens svulster, følger etter tarmreseksjoner (gallesyre malabsorsjon, manglende ileal brak ved iliocøkal reseksjon), bakteriell overvekst, samt bivirkninger av medikamentell behandling.

Somatostatinanalog (SSA) kan dempe hormonindusert diaré. Om ikke langtidsvirkende SSA er nok kan en supplere med hurtigvirkende SSA. Bruk av SSA kan imidlertid også gi diaré som bivirkning.

Fordøyelsesenzymer (Creon®) tabl. kan prøves ved mistanke om SSA-indusert pankreasinsuffisiens. Start med 25 000 IE til måltider, og kan så trappes opp. Om pasienten ikke har effekt etter noen dager kan en seponere fordøyelsesenzymene.

Loperamid (Imodium®) tabl/mikstur 2–4 mg x 2–4 etter effekt kan forsøkes ved diaré.

Colestyramin (Questran®) 4 g, ½ pose x 1, så evt. opptrapping til 1x4 ved måltider, kan prøves hos pasienter som har fjernet terminale ileum som kan gi gallesyremalabsorpsjon.

Opiumsdråper (Dropizol®) kan i mangel av effekt ved annen behandling forsøkes; 5–10 dr. inntil x 2–3.

Telotristat (Xermelo®) (tryptofan hydroxylasehemmer med anti-serotonerg aktivitet) er et medikament som har vist effekt på diaréplager hos pasienter med metastatisk tynntarms NET og hormonindusert diaré (forhøyet 5-HIAA).  

Antibiotika mot bakteriell overvekst. Metronidazol brukes som oftest. Alternativ er ciprofloksacin. Tetrasykliner, trimetoprim–sulfametoksazol og rifaximin har vært benyttet. Behandlingens varighet styres av symptomene, 1–2 ukers kur er oftest tilstrekkelig. Oppnås ingen effekt innen 7 dager dreier det seg trolig ikke om bakteriell overvekst, alternativt kan man prøve med en annen type antibiotika. 

Den typiske flushingen opptrer ofte anfallsvis som en mørkerød til lilla hudrødme (erythem) på øvre delen av kroppen, først og fremst i ansiktet og på halsen. Flushing kan være av varierende lengde og intensitet, fra 2–5 minutter til flere timer. Flushingepisodene følges sjelden av varmefølelse/svette.

Enkelte pasienten har konstant flushing. Flushing kan utløses blant annet av fysiske og psykiske anstrengelser, måltider og alkohol. SSA har ofte god effekt på flushing. Av og til må dosen økes, og noen pasienter trenger tillegg av hurtigvirkende SSA.

Etter WHO-klassifikasjonen fra 2019, inndeles NEN med Ki-67>20 % i to hovedgrupper avhengig av differensieringsgrad. Høyt differensierte NEN med Ki-67 >20 % kalles NET G3, mens lavt differeniserte kalles nevroendokrine karsinom (NEC). (Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling). NEC har rikelig med mitoser og positiv immun-histokjemi for synaptophysin, mens mindre hyppig for CgA (Sorbye et al., 2013). NEC utgjør ca 80 % av alle GEP-NEN med Ki-67 > 20 % (Sorbye et al., 2018; Sorbye et al., 2025a). BRAF-mutasjon påvises hyppig ved colon NEC, og MSI påvises hos 3-4% av GI NEC (Venizelos et al., 2021).

NEC utgjør ca. 10–20 % av GEP-NEN. Primærtumor forekommer vanligvis i øsofagus, ventrikkel, pankreas eller kolon (Sorbye et al., 2013). Metastatisk sykdom er ofte til stede allerede ved diagnosetidspunktet (Korse et al., 2013). Symptomene er som regel knyttet til lokalisasjonen av primærtumor eller metastaser. Vekttap forekommer hyppig, mens hormon-indusert endokrine symptomer er ekstremt sjeldne. Sykdommen har ofte et aggressivt forløp med hurtig vekst.

CT/MR abdomen/bekken og CT thorax. [¹⁸F]FDG PET viser vanligvis høyt opptak av FDG og bør utføres før kurativ kirurgisk behandling av antatt lokalisert sykdom (Binderup et al., 2010). CT/MR av hjernen utføres hvis det er kliniske symptomer på hjernemetastaser. [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC er unntaksvis indisert dersom Ki-67 er <55%.

Om radikal reseksjon av primærtumor er mulig, kan dette vurderes (Sorbye et al., 2023), men prognosen er mye dårligere enn for adenocarcinom i samme organ. Nytten av radikal kirurgi ser ut til å være best ved colon NEC (Dasari et al., 2018)).

Ved NEC i øsofagus anbefales ikke primær kirurgi ved stadium III, men kjemoradioterapi alene eventuelt etterfulgt av kirurgi (Deng et al., 2016; Meng et al., 2013; Sorbye et al., 2023).

Kirurgi for fjernmetastaser, eller debulking kirurgi, er generelt ikke anbefalt.

Adjuvant behandling

Selv om studiedata mangler, har det aggressive forløpet og hyppigheten av metastaser etter kirurgi ført til at internasjonale guidelines anbefaler adjuvant kjemoterapi etter antatt radikal kirurgi i form av 4–6 kurer platin ( cis/karboplatin) og etoposid (Eads et al., 2023; Sorbye et al., 2023). Profylaktisk hjernebestråling anbefales ikke.

Behandling ved metastaserende sykdom, palliativ behandling

Pasienter med metastatisk NEC som er aktuelle for palliativ kjemoterapi må henvises hurtig for vurdering før allmenntilstanden fallerer. Median overlevelse var kun 1 måned for pasienter som ikke fikk palliativ kjemoterapi (Sorbye et al., 2013).  Platin/etoposid, som er standard behandling, hadde en responsrate på 30 %, PFS 4 måneder og median overlevelse 8-11 måneder (Sorbye et al., 2025a; Sorbye et al., 2013). Det var ingen forskjell på effekt av cisplatin sammenliknet med karboplatin.  Re-behandling med platin-basert kjemoterapi etter en behandlingspause gir ny respons hos ca. 50 % (Sorbye et al., 2013). Pasienter med NEC utgående fra colon og rectum, samt NEC med Ki-67 <55 %, ser ut til å ha en dårlig respons på platin-basert kjemoterapi, og annen kjemoterapi kan vurderes (Sorbye et al., 2014; Sorbye et al., 2013).

Det foreligger kun små studier med 2. linjebehandling etter platin-basert kjemoterapi. Best dokumentert er FOLFIRI (McNamara et al., 2023). Andre aktuelle regimer er CAPTEM, eller FOLFOX (Hentic et al., 2012; Sorbye et al., 2014; Welin et al., 2011). Immunterapi med check-point inhibitorer har hatt skuffende resultater (Se immunterapi). Immunterapi er i Norge godkjent til bruk ved MSI. 
BRAF-mutasjon foreligger i opptil 40% av colon NEC (Elvebakken et al., 2023). Der foreligger enkeltrapporter på at bruk av BRAF-hemmere kan ha effekt ved BRAF-mutert NEC (Sorbye et al., 2023). BRAF-hemmer i kombinasjon med cetuximab er i Norge godkjent til bruk ved påvist BRAF-mutasjon til enhver metastatisk colon cancer.

SSTR-ekspresjon ved NEC er relativt vanlig. Det er beskrevet effekt av PRRT hos enkelte NEC pasienter med NEC Ki-67 < 55 % (Carlsen et al., 2019). Hos svært selekterte kan unntaksvis PRRT vurderes ved NEC med Ki-67 < 55% dersom det foreligger opptak på [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET og FDG-PET viser opptak i alle lesjoner (Carlsen et al., 2019; Sorbye et al., 2025b).
 

Radikalt opererte pasienter bør kontrolleres med CT hver 3. måned initialt da mange pasienter får hurtig residiv. Kontroller kan avsluttes etter 5 år. En analyse av over 2500 pasienter med GI-NEC diagnostisert i perioden 1973–2012 viste median overlevelse på 34 måneder for pasienter med lokalisert sykdom, 14 måneder ved regionale sykdom og 5 måneder ved metastatisk sykdom (Sorbye et al., 2014). Korresponderende 5-års overlevelse var 42%, 25% og 5%. Gunstige prognostiske parametere ved metastatisk sykdom er god allmenntilstand, kvinne, normalserum ALP, yngre alder og Ki-67 indeks < 55 % (Sorbye et al., 2025a).

Anbefalinger

• Radikal kirurgi kan vurderes ved lokalisert sykdom. 
• Ved lokalisert NEC i esofagus bør kjemoradioterapi initial gis framfor kirurgi.
• Adjuvant kjemoterapi med platin/etoposid bør vurderes etter radikal kirurgi.
• Palliativ kjemoterapi bør startes raskt.
• Ved Ki-67 > 55 % og metastatisk sykdom anbefales kjemoterapi med karboplatin + etoposid. (C) Ved Ki-67 < 55 %, eller ved primærtumor utgående fra colorectal, kan andre behandlingsregimer vurderes i metastatisk setting.
• 2. linje palliativ kjemoterapi med fortrinnsvis FOLFIRI kan gis ved god allmenntilstand. 
   

Epidemiologiske data på denne relativt nylig definert subtype er begrensede. NET G3 utgjør ca 20 % av GEP-NEN med Ki-67 > 20 % (Sorbye et al., 2025a). Primær tumor forekommer vanligvis i pankreas (Heetfeld et al., 2015; Milione et al., 2017), deretter tynntarm. I en del tilfeller foregår det en utvikling fra NET G1-2 til NET G3 (Mollazadegan et al., 2025). Metastatisk sykdom er ofte til stede allerede på diagnosetidspunktet (Sorbye et al., 2018). Median overlevelse ved metastatisk sykdom er angitt til å være 22–41 md., noe som er betydelig bedre enn ved NEC (Apostolidis et al., 2021; de Mestier et al., 2021; Sorbye et al., 2025a).  Hormo-indusert endokrine symptomer kan forekomme.

Utredning

NET G3 kan i noen tilfeller være vanskelig å skille fra NEC.
Ki-67 indeks er vanligvis 21–50 %, mediant 30%, sjeldent høyere. CT thorax/abdomen bør utføres som initial staging. [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC-PET viser oftest høyt opptak og bør utføres dersom radikal kirurgi eller PRRT er aktuelt. [¹⁸F]FDG PET bør utføres før radikal kirurgi. 

Behandling

Behandling av lokalisert sykdom er lite dokumentert. I prinsippet bør kirurgi ved NET G3 vurderes som for NET G2. Kirurgi/cytoreduksjon for fjernmetastaser kan være aktuelt (Ammann et al., 2025).

Adjuvant behandling

I påvente av eventuelle studiedata, anbefales som ved NET G2 ingen adjuvant behandling.

Palliativ behandling

Som første-linjes behandling anbefales enten kjemoterapi (CAPTEM eller FOLFOX) alternativt PRRT. Platinum/etoposid anbefales ikke som første-linjes behandling ved Ki-67 <55%, da det medfører en kortere overlevelse (Sorbye et al., 2025a). SSA-behandling har i en randomisert fase-III studie vist markant dårligere overlevelse enn PRRT og anbefales generelt ikke som initial monoterapi behandling (Singh et al., 2024).

CAPTEM og FOLFOX er de to regimene som har best dokumentasjon ved NET G3 og nokså lik effekt (Donadio et al., 2023). Everolimus, everolimus/temozolomid og sunitinib har vist effekt i små studier (Donadio et al., 2023).  PRRT har vist god effekt som første-linjes behandling ved NET G3 med opptak på SRI og Ki-67<55% i en fase-III studie, men var da sammenliknet mot SSA (Singh et al., 2024). Det er uklart om kjemoterapi eller PRRT er den beste første linje behandling. Valg av enten PRRT eller kjemoterapi kan avhenge av flere faktorer som Ki-67, primærtumor, veksthastighet av tumor, symptomer og behov for rask innsettende effekt (Sorbye et al., 2025b). PRRT har også vist effekt ved NET G3 som 2-3-linjes behandling (Carlsen et al., 2019).  Immunterapi har ingen rolle ved NET G3.

Det er vist at noen NET G3 etter behandling (PRRT eller alkylerende kjemoterapi) kan utvikle et mer aggressivt forløp liknende NEC. Disse behandles da som NEC, men effekten og prognosen er svært dårlig (Cordero-Hernandez et al., 2024).

Oppfølging og prognose

Radikalt opererte pasienter bør kontrolleres med CT thorax/abdomen hver 3.–6. måned initialt. Kontrollhyppigheten tilpasses Ki-67%. NET G3 ser generelt ut til å ha en bedre prognose enn NEC, men verre enn for NET G2. Kontroller kan avsluttes etter 5-12 år, avhengig av Ki-67%. Dårlige prognostiske faktorer ved metastatisk sykdom er redusert allmenntilstand, høy alder og forhøyet ALP (Sorbye et al., 2025a). 

Anbefalinger

• Radikal kirurgi bør vurderes ved lokalisert sykdom.
• Det anbefales ikke adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi
• Som første-linjes behandling ved avansert sykdom finnes to behandlingsmuligheter:
  • PRRT om opptak på SRI og Ki-67 <55%
  • Kjemoterapi med CAPTEM eller FOLFOX

Bildediagnostikk

Ved kontroller bør det gjøres bildediagnostikk. Hos pasienter under 50 år anbefales om mulig MR for å redusere strålebelastningen. Ellers anbefales CT abdomen/bekken eller MR-abdomen avhengig av lokale preferanser, kompetanse og kapasitet. Med mindre det er kontraindikasjoner mot kontrast, er det viktig at CT-undersøkelser av abdomen gjøres i både senarteriell og portovenøs fase da svulstene ofte synes best i senarteriell fase. Det er ikke indikasjon for å gjøre [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC rutinemessig. [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC ev. [¹⁸F]FDG PET, kan være nyttig ved mistanke om residiv når det er funn av usikker etiologi på CT eller MR.

Blodprøver

Det er ikke påvist nytte av blodprøvekontroller, inkludert CgA, i oppfølgingen, og dette anbefales ikke. 
Det er ikke indikasjon for å gjøre 5HIAA målinger rutinemessig.

Hyppighet av kontroller etter antatt radikal operasjon

Anbefalinger

• NET G 1-2: Bør følges opp i 12 år fra tidspunkt for antatt radikaloperasjon. Dette gjelder også nevroendokrine appendikssvulster, der det etter gjeldene retningslinjer er indikasjon for hemikolektomi og det påvises glandelmetastaser i operasjonspreparatet, og hos pasienter med nevroendokrine rektumsvulster G2, uansett størrelse, og nevroendokrine rektumsvulster G1 større enn 1 cm. 
• NET G3: Bør følges opp i 5-12 år avhengig av Ki-67%. 
• NEC: Bør følge opp i 5 år. 

*Ved NET G3 bør kontrollhyppigheten tilpasses Ki-67%. Ved høy Ki-67% kan hyppigere kontroller være indisert

NET: Kontroller hver 3.–6. mnd. under behandling med kjemoterapi eller molekylært rettet behandling (everolimus/sunitinib). Ved stabil sykdom kan intervallene økes til 6 mnd. Pasienter som er under behandling med somatostatinanalog kontrolleres hver 6 mnd., økende til hver 9.–12. mnd. ved stabil sykdom.

NEC: hver 2.–3. mnd., etter individuell vurdering.
 

Utredning, behandling og oppfølging av pasienter med NET er en spesialistoppgave, men fastlegen har en sentral plass i initial diagnostikk og henvisning. Underveis i behandlingen bidrar fastlegen med injeksjoner av somatostatinanaloger. Samarbeidet fortsetter også etter at pasienten har fått kontaktlege i spesialisthelsetjenesten, blant annet med håndtering av bivirkninger, lindring av symptomer, sykmelding og kontakt med NAV.

For generelle betraktninger rundt fastlegens rolle, se egen artikkel om fastlegens rolle ved kreft.

Det er i hovedsak lite problemer med seneffekter av behandling ved NET-svulster, da stråling og tradisjonell cytostatikabehandling er lite brukt.

Enkelte pasienter får vedvarende diaréplager etter reseksjon av distale tynntarm, og må bruke gallesyrebindere fast for å unngå dette problemet. Pankreasreseksjon kan medføre eksokrin pankreasinsuffisiens, som gir symptomer i form av ubehag i magen, vekttap og diaré grunnet fettmalabsorpsjon. Disse plagene behandles effektivt med tilskudd av pankreasenzymer. Pankreasreseksjon (særlig venstresidig) kan også medføre endokrin svikt med diabetes mellitus (type 3c) og behov for insulinbehandling.  

Behandling av NEC er, i motsetning til NET, basert på cytostatika. Pasienter som får platinum-baserte kurer og blir langtidsoverlevere, kan oppleve fatigue, nevropatier og nedsatt hørsel, men ofte går disse plagene over på lang sikt.

En sjelden, men alvorlig seneffekt av PRRT er myelodysplastisk syndrom/leukemi.

Rapport om seneffekter etter kreftbehandling

I 2017 ga Helsedirektoratet ut rapporten «Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd». Målgruppen for rapporten er klinikere og annet helsepersonell som er i kontakt med kreftpasienter, og pasienter som har vært gjennom kreftbehandling. Rapporten har kapitler om sekundær kreft, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, hormonforstyrrelser etter kreftbehandling, seksualitet etter kreftbehandling, kognitive problemer, fatigue, langtids-bivirkninger etter behandling av hjernesvulst, psykososiale forhold, tann- og munnhuleproble-mer og spesielle forhold etter kreftbehandling hos barn. En oppdatert og utvidet utgave ble publisert april 2020, der også temaene muskel- og skjelettskader, perifere neuropatier, seneffekter etter kreft i bekkenregion, fertilitet og lymfødem er inkludert: Seneffekter etter kreftbehandling (PDF).

Det er særlig viktig at fastleger, som skal følge opp pasienter som er skrevet ut fra spesialisthelsetjenesten, er oppmerksomme på risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, og at disse kan debutere lenge etter avsluttet behandling.

Det henvises til eget patologikapittel, Patologi.

Nevroendokrine neoplasier i øsofagus er meget sjeldent, < 0,5 % av alle GEP-NET, og nesten alle er NEC (Boyar Cetinkaya et al., 2017). Ved endoskopi finnes de aller fleste i nedre del av øsofagus, enten som en enkel lesjon (> 90 %) eller diffuse mukosale lesjoner/ulcerasjon, sjeldnere som et tilfeldig funn i biopsier ved Barretts øsofagus eller i adeno-/plateepitelkarsinom. Mer enn 50 % har metastaser til regionale lymfeknuter ved diagnose.

Øsofagoskopi med endoskopisk ultralyd (EUS) for staging og biopsier er standard diagnostikk. Metastaseutredning gjøres med CT eller MR, med tillegg av [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET ved NET og [¹⁸F]-FDG-PET ved NEC. 

Det foreligger lite dokumentasjon og internasjonale retningslinjer for behandling av NET i øsofagus. Det foreslås endoskopisk reseksjon ved NET G1-G2 i øsofagus der tumor er < 1-2 cm, uten infiltrasjon i muscularis propria og uten lymfeknutespredning. Der tumor er > 1-2 cm og det ikke er mistanke om lymfeknutespredning, foreslås kirurgi som for annen øsofaguscancer. Ved øsofagus NEC er kjemoradioterapi det best dokumenterte kurative behandlingsalternativet (Kukar et al., 2013; Meng et al., 2013). (Se Nevroendokrint carcinom (NEC).)

For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon, og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN med samme grad av Ki-67.
 

Se Oppfølging og kontroller.

Anbefalinger

• US med FNB anbefales for diagnose og staging av Ø-NEN.
• Kirurgi vurderes som ved annen øsofaguscancer uansett størrelse. 

Nevroendokrine ventrikkelsvulster er oftest høyt differensierte og utgjør ca. 5 % av alle NET (Boyar Cetinkaya et al., 2017; Sandvik et al., 2016). Svulstene deles inn i tre grupper; type 1 (70-80 %), type 2 (5 %) og type 3 (20-30 %) (Lamberti et al., 2024). De to første gruppene er høyt differensierte og utvikles fra enterokromaffin-liknende celler (ECL-celler) ved høye serum gastrin-nivåer. 

Tumorliknende lesjoner i form av diffus, lineær og mikronodulær ECL-hyperplasi antas å være forstadier til type 1, ev. type 2-svulster. Lite vites om det naturlige forløpet til disse hyperplasiene.

Type 1-svulster sees ved høye gastrin-nivåer sekundært til nedbryting av parietalceller ved atrofisk gastritt, og finnes oftest hos kvinner.

Type 2-svulster skyldes høye gastrin-nivåer forårsaket av gastrin-produserende svulster; gastrinomer (Zollinger-Ellisons syndrom) og kan inngå i MEN1-syndrom. De fleste gastrinomene sitter i duodenum eller pankreas.

Type 3-svulster utvikles uavhengig av gastrin-nivåer og er lavere differensiert (G2/G3), og har høyere Ki-67. De er single, ofte store, og har hos mer enn halvparten av pasientene spredt seg på diagnosetidspunktet.

Det henvises ellers til Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

NET i ventrikkel påvises oftest tilfeldig ved gastroskopi. Type 1 og 2 er typisk små, multiple polypper. De vokser svært langsomt og sprer seg normalt ikke før de er minst 1 cm.  Type 3 er solitære, større og ofte ulcererte. Ved avanserte svulster, og særlig ved type 3, kan det foreligge symptomer som for annen ventrikkelkreft. VentrikkelNET produserer sjeldent symptomgivende hormoner.

Diagnosen stilles vanligvis ved biopsi, ev. FNB ved EUS, da det kan være vanskelig å få representative biopsier med vanlig biopsitang. I tillegg bør det tas biopsier fra corpus og antrum for å kunne skille mellom type 1 (atrofisk gastritt) og type 2.

Fastende serum-gastrin er økt ved type 1 og 2, men vanligvis normal ved type 3.

Det er ikke indikasjon for nærmere utredning ved type 1, når svulsten er <1 cm. Det bør gjøres EUS ved alle lesjoner > 1 cm og videre utredning dersom funn av metastaser eller mistenkt type 2 ved EUS.. Ved type 2 anbefales utredning for å påvise et gastrinom, og ved type 3 anbefales utredning med flerfase CT thorax, abdomen og bekken, samt MR lever og eventuelt [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET/ [¹⁸F]FDG PET, uansett størrelse.

Type 1 og type 2

Type 1 og type 2 bør fjernes dersom de er 1 cm eller større (Delle Fave et al., 2016). Man anbefaler også å fjerne mindre (7-8 mm) lesjoner da de ofte er enklere å fjerne endoskopisk når de er mindre. Endoskopisk teknikk tilpasses svulstens dybdevekst. Kirurgisk reseksjon med glandeldisseksjon anbefales dersom svulsten ikke kan fjernes endoskopisk, og/eller det forligger lymfeknutemetastaser. Man skal også vurdere kirurgi ved mindre lesjoner dersom høy Ki-67 (høy G2), og ved lymfovaskulær innvekst og gjentatte residiv etter endoskopisk reseksjon. Ved lymfeknutemetastaser gjøres staging og  reseksjon som ved adenokarsinom. 

Somatostatinanaloger kan stanse vekst eller redusere størrelsen av disse svulstene (Fykse et al., 2005). Behandling med somatostatinanalog kan vurderes i sjeldne tilfeller når det ikke er mulig å fjerne tumor.

Type 3 

Disse svulstene har tradisjonelt blitt behandlet med kirurgi, men ved nøye stageing uten tegn til metastatisk sykdom kan man fjerne svulster ≤10 mm endoskopisk (Exarchou et al., 2021). I noen tilfeller også ved svulster < 15 mm og Ki67<10% dersom det er høy risiko for komplikasjoner ved kirurgi (Exarchou et al., 2021). Om det foreligger lokoregional sykdom, anbefales kirurgisk reseksjon som ved vanlig adenokarcinom i ventrikkelen, uansett størrelse av primærtumor.
 

For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon, og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN.

For behandling av NEC, se Nevroendokrint carcinom (NEC).

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon. (Se Oppfølging og kontroller).

Diffus, lineær og mikronodulær ECL hyperplasi

Diffus, lineær og mikronodulær ECL hyperplasi følges opp med en kontroll gastroskopi etter 1 år, deretter hvert 3. år. Det er i dag ikke nok kunnskap om hvor lang oppfølgingstiden bør være.

Type 1

Ved små lesjoner som ikke behøver å fjernes anbefales gastroskopi kontroll etter 2 md, deretter årlig eller hvert 2.-3. år. Hos pasienter som har fått fjernet svulster > 1 cm anbefales årlige kontroller og eventuelt sjeldnere på siktType 2
Oppfølgingen vil avhenge av forhold ved pasientens gastrinom.

Type 3

Som for andre NEN, med tillegg av gastroskopikontroll, kontroll etter 6 md og årlig i 5 år.

Anbefalinger

• Ved påvisning av nevroendokrine svulster i ventrikkel anbefales også biopsier av normalt utseende slimhinne i antrum og corpus for å skille undergrupper.
• Ved ventrikkel NET type 1-2 > 10 mm bør det gjøres EUS som staging
• Ved type 2 ventrikkel-NET anbefales utredning for å påvise gastrinom.
• Ved type 3 anbefales utredning for å påvise ev. metastaser uansett størrelse av primærtumor. 
• Ved type 1 og 2 bør tumor fjernes dersom de er 10 mm eller større, men anbefales fjernet allerede ved 7–8 mm.

Det henvises til eget patologikapittel – Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

NET i duodenum er vanligst i første og andre del, mens periampullære kan ses særlig ved nevrofibromatose type 1. De fleste svulster er sporadiske, solitære og ikke-funksjonelle. Blant de funksjonelle er gastrinom vanligst. Ved påvisning av gastrinom, og da spesielt multiple svulster, må MEN1-syndrom mistenkes.

EUS med finnålsbiopsier for histologisk undersøkelse er ofte nødvendig, da vanlige biopsier vanligvis ikke gir representativt materiale. Måling av fastende serum-gastrin bør utføres. CT/MR pankreas, CT abdomen, EUS og [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET anbefales som staging.

NET < 10 mm i diameter

Små (< 5 mm) lesjoner kan ofte fjernes endoskopisk (Panzuto et al., 2023). Disse svulstene kommer som regel ikke tilbake og metastaserer ikke. Større lesjoner skal vurderes med EUS mtp. innvekst i muscularis propria. Endoskopisk reseksjon er ofte mulig ved lesjoner 5 -10 mm (Gincul et al., 2016; Margonis et al., 2016). 

NET > 10 mm

Svulster > 10 mm, infiltrasjon utover submukosa, G2- eller G3 svulster påvist lymfovaskulær infiltrasjon eller funksjonell hormonproduksjon bør vurderes for kirurgisk behandling. 
Kirurgisk behandling kan gjøres som lokal reseksjon, enten endoskopisk i kombinasjon med laparoskopi, minimalinvasivt alene eller via åpen tilgang. Reseksjonen bør utføres som   fullveggsreseksjon ved lokalisasjon på duodenums konvekse side, eller gjennom duodenotomi og eksisjon av tumor på medialsiden (Norton, 2005). Peroperativ palpasjon av duodenum anbefales for å finne eventuelle tilleggssvulster. Duodenalveggen kan alternativt inspiseres ved peroperativ gastroskopi (Fendrich et al., 2007). Ved store svulster, periampullære svulster eller lokoregionale lymfeknutemetastaser er pankreatoduodenektomi førstevalg. 
 

Leverreseksjon anbefales når det kan gjøres med kurativ. Pasienter med gastrinom som ikke er radikaloperert behandles med PPI, ofte i store doser, siden selv svært små gastrinomer kan gi alvorlige symptomer. Andre typer funksjonelle NET kan ha nytte av SSA-behandling. For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon, og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN med samme differensieringsgrad/Ki-67.
 

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon, se Oppfølging og kontroller.

Prognosen er god, med en median overlevelse på mer enn 100 måneder ved lokaliserte og regionalt metastaserte svulster. For svulster med fjernmetastaser er 5-års overlevelse ca. 60 %.

Anbefalinger

• Som primærutredning anbefales CT/MR pankreas, CT-abdomen, EUS og [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET, samt måling av gastrin.
• Ved duodenal NET 5-10 mm bør det gjøres EUS som staging før man bestemmer type reseksjon.
• Duodenal NET <5-10 mm kan vanligvis fjernes endoskopisk. 
• Duodenal NET> 10 mm behandles som regel kirurgisk. 
   

Det henvises til eget patologikapittel – Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Nevroendokrine pankreas svulster, pan-NEN utgjør 1–2 % av alle solide svulster i pankreas. Svulstene deles i to hovedgrupper, de funksjonelle, som har kliniske symptomer relatert til produksjon av ett eller flere hormoner, og de mer vanlige ikke-funksjonelle som kan debutere med symptomer som ved adenokarsinom i pankreas. Pan-NET er ofte et tilfeldig funn ved bildediagnostikk for annen klinisk problemstilling. Ved de små, ikke-funksjonelle og asymptomatiske pan-NET, kan observasjon uten behandling vurderes. Blant de funksjonelle er insulinomer de vanligste, etterfulgt av gastrinomer (Jensen et al., 2012). Selv små svulster på bare noen millimeter kan gi opphav til uttalte hormonelle symptomer.

Bortsett fra insulinomer, der mindre enn 10 % har spredt seg, har P-NET et stort spredningspotensiale, avhengig av differensieringsgrad og størrelse.

Insulinom

Intet predileksjonssted i pankreas. Svulstene er oftest små (< 1–2 cm) og single, og < 10% har spredt seg. Større svulster har et større spredningspotensiale. Små svulster kan være vanskelige å påvise. Insulinomer er ofte negative på [⁶⁸Ga]Ga DOTATOC PET, men dette kan forsøkes .¹⁸DOPA PET har større sensitivitet, da flertallet av svulstene er DOPA-positive (Leroy-Freschini et al., 2019). [⁶⁸Ga]GA-NODAGA-Exendin-4 er trolig den beste nukleærmedisinske metode for å påvise insulinomer (Boss et al., 2024), men er ikke tilgjengelig i Norge (se Nukleærmedisinsk bildediagnostikk).

Gastrinom

Predileksjonssted er området mellom pankreas-hodet, duodenum og ductus choledocus. Gastrinomer har et stort potensiale for å spre seg. Man regner med at ¼ er assosiert med MEN1, mens ¾ er sporadiske.

Glucagonom

Predileksjonssted i corpus og cauda. Stort potensiale for å spre seg.

VIP-om

Oftest lokalisert i distale pankreas, men kan være multifokale. Stort potensiale for å spre seg.

Ved pan-NET ved MEN1 er indikasjon og omfang av kirurg omstridt, men som hovedregel gjelder tilsvarende anbefaling som ved øvrige pan-NET. Ved von Hippel-Lindau håndteres pan-NET som sporadiske P-NET.

CT/MR pankreas, CT/MR abdomen, CT-thorax. [⁶⁸Ga]Ga DOTATOC PET evt. [¹⁸F]FDG PET, og før evt. kirurgisk behandling.          

EUS-veiledet biopsi anbefales ved usikkerhet om diagnose og tumorgrad.  Det anbefales finnålsbiopsi og ikke finnålsaspirasjonscytologi (FNAC) da den siste metoden ofte ikke gir nok materiale til sikker diagnose og vurdering av tumorgrad (Crinò et al., 2021).

Måling av spesifikke hormoner utføres på mistanke om en funksjonell tumor. Se også Symptomer.

Ved mistanke om:

• Insulinom: Anbefales 72 timers fastetest med måling av insulin, pro-insulin og c-peptid ved blodsukker < 2.5 mmol/l og hypoglykemisymptomer eller <2.2 mmol/l uten følings-symptomer (Jensen et al., 2012).
• Gastrinom: Måle gastrin. Gastrinomer kan være vanskelige å påvise. Forhøyet gastrin kan ha flere årsaker (som atrofisk gastritt og ved PPI bruk), og gastrinnivået alene er ikke diagnostisk for et gastrinom. En sekretintest vil gi stigning av gastrin ved gastrinom, men også ved PPI bruk og atrofisk gastritt. Kriteriet for en positiv sekretintest (2U/kg rask infusjon) er en stigning av gastrin på 120 pg/ml over basalt gastrinverdi (Jensen et al., 2012). Dersom pasienten har høy gastrin og lav pH målt ved pH sonde styrker dette mistanken om gastrinom.

Små ikke-funksjonelle hypervaskulære lesjoner < 2cm i diameter

Disse oppdages ofte tilfeldig i forbindelse med utredning av annen sykdom. Det er normalt ikke indikasjon for videre utredning. Det er en rekke differensialdiagnoser ved hypervaskulære pankreaslesjoner, blant annet: bimilt, pseudo-pappilære neoplasmer (Franz tumor), serøse cystadenomer, pankreatisk GIST og metastaser (særlig nyrecancer).
 

Observasjon ved ikke-funksjonelle svulster

Det er en sammenheng mellom tumordiameter og malignitetsrisiko. Risikoen for spredning er liten for svulster under < 2 cm, selv om lokal glandelspredning kan påvises hos ca. 10 % av pasienter med svulster under 1 cm (Hashim et al., 2014). I en studie ble det observert at av de asymptomatiske svulstene <2 cm var 13 % WHO grad 2 eller 3, og 12 % hadde lymfeknute-metastaser. Begge disse forhold er negative prediktive faktorer med tanke på langtidsoverlevelse (Fischer et al., 2014). På den annen side konkluderer en større case-control studie med at observasjon av svulster < 3 cm er adekvat og trygt (Sadot et al., 2016). I praksis vil det være umulig å vite hvorvidt en nyoppdaget liten hypervaskulær pancreassvulst er en G1–2 eller G3. Det anbefales derfor nye bilder etter 3 md. for å vurdere veksthastigheten og eventuelt supplere med EUS med vevs-prøve fra lesjonen for differensialdiagnostisk avklaring. Er det ikke vekst kan man observere pasienten, gitt at tumor er under 2 cm. (Massironi et al., 2016; Regenet et al., 2016) Små ikke-funksjonelle pan-NET som observeres gis ikke behandling med SSA. Dersom det påvises vekst etter 3 md. bør man vurdere kirurgi selv om tumor er under 2 cm (Baechle et al., 2020). Dersom det ikke er progresjon anbefales årlig CT/MR i 2 år, og videre hvert annet år fremover. Hvor lenge man skal kontrollere vet man ikke. Lengden bør uansett justeres   ut fra alder og komorbiditet. 

Kirurgi

Operabilitet og resektabilitetsvurdering av primærtumor ved kurativ behandling av P-NET er i hovedsak den samme som for pankreasadenokarsinom, men parenkymsparende kirurgi (enukleasjon  eller sentral pankreasreseksjon) kan vurderes.
Svulster < 2cm som ligger mer enn 1-2 mm fra pankreas hovedgang kan vurderes for EUS-veiledet radiofrekvensablasjon. Denne metoden har betydelig færre komplikasjoner enn reseksjoner, men er oftere ikke radikal, og prosedyren må gjentas (Dhar et al., 2024).

Funksjonelle svulster

Insulinom 

Lokalisert insulinom behandles med reseksjon, helst parenkymsparende, når det er mulig. Valg av prosedyre avhenger av tumors størrelse, beliggenhet og relasjon til hovedgangen. Lesjoner mindre enn 2 (-3) cm som er minst 2-3 mm fra hovedgangen kan ofte enukleeres. Sentral reseksjon kan vurderes for insulinom i collum/corpus, dersom det ikke ligger til rette for enukleasjon. Parenkymsparende kirurgi, med sine fordeler, medfører også risiko for pankreasfistel. Minimal-invasiv tilgang anbefales når det teknisk og kompetansemessig ligger til rette for det.

Gastrinom 

Lokalisert sporadisk pankreatisk gastrinom behandles med formell reseksjon og systematisk lymfadenektomi. Ved lokalisert duodenalt gastrinom er duodenotomi og lokal eksisjon med systematisk peripankreatisk lymfadenektomi ofte aktuelt, og da som en åpen prosedyre. Ved MEN-1 gjelder egne prinsipper.

Ikke-funksjonelle svulster

Ved lokalisert NET med utvidet pankreasgang (uavhengig av tumors diameter) eller diameter > 2 cm, anbefales operasjon, forutsatt at tumor er resektabel og pasient operabel. For NET >3 cm anbefales reseksjon med systematisk lymfadenktomi. NET med diameter 2-3 cm kan vurderes for parenkymsparende kirurgi (enukleasjon eller sentral reseksjon), avhengig av pasientens komorbiditet, tumors beliggenhet og relasjon til pankreas’ hovedgang, og forutsatt at det ikke er mistanke om lymfeknutemetastaser. Minimal-invasiv tilgang anbefales når det ligger til rette for det. I enkelte spesielle situasjoner (lokalavansert eller borderline resektabel tumor, Ki-67 >10 %) kan neoadjuvant behandling være aktuelt enten i form av kjemoterapi (CAPTEM) (Kos-Kudła et al., 2023)() eller PRRT (Partelli et al., 2024).

Levermetastaser er oftest multiple og bilobære, og behandling av disse omtales også i Generelt om behandling.

Mulige scenario ved funn av levermetastaser etter adekvat utredning

Dersom primærtumor og levermetastaser er resektable; anbefales operasjon med kurativ intensjon i én eller to seanser. Ved primærtumor i caput/proc. uncinatus kan det være fordelaktig å operere levermetastasene først, ettersom status med hepatikojejunostomi gir økt risiko for infeksjonskomplikasjoner ved leverkirurgi.

Dersom det foreligger ikke-resektable metastaser:

1. Ved hormonproduserende metastaser vil tumorreduserende tiltak være viktig. Det er imidlertid slik at metastaser fra funksjonelle primærsvulster ikke selv trenger å være funksjonelle, og reseksjon av primærtumor kan alene gi symptombedring/-frihet.
2. Ved ikke-funksjonelle svulster er det uavklart om det er gevinst ved reseksjon av primærtumor . Reseksjon kan være aktuelt for utvalgte pasienter med svulster i corpus-/cauda-regionen for å forhindre lokale komplikasjoner (Bertani et al., 2017; Capurso et al., 2011). Reseksjon kan også være aktuelt hos pasienter som kan bli kandidater for levertransplantasjon (se kapittel Lokalbehandling av levermetastaser fra NET)

Medikamentell behandling

Adjuvant behandling

Det er ingen dokumentasjon for adjuvant behandling etter antatt radikal operasjon for pan-NET, slik at verken kjemoterapi eller SSA anbefales når det ikke er gjenværende tumorvev.

Behandling ved ikke-resektabel sykdom

Hos pasienter med metastatisk eller lokalavansert inoperabel sykdom finnes en rekke
behandlingsalternativer i 1. linje (SSA, everolimus, sunitinib , evt. kabozantinib,  prospektive sammenlignende studier som viser hvilket av alternativene som bør velges i 1. linje. Valg av behandling avhenger av faktorer som sykdomsutbredelse, tumors veksthastighet, Ki-67, forventet toleranse av behandlingen og pasientens preferanser. Oftest velges SSA eller kjemoterapi som 1.-linjes behandling mtp toleranse for behandlingen.

PRRT er først aktuelt i 2. linje.

Kjemoterapi

Temozolomid + kapecitabin (CAPTEM) brukes ofte som førstevalg når kjemoterapi benyttes i behandlingen pankreas NET.

Temozolomid i kombinasjon med kapecitabin har i en studie gitt en respons rate på 70 % og PFS på 18 måneder (Strosberg et al., 2011). I en fase-III studie (ECOG 2211) der 144 pasienter med progredierende pan-NET ble randomisert til enten temozolomid alene eller til
kombinasjons-behandling med temozolomid og kapecitabin, var PFS signifikant høyere i
kombinasjons-armen (22,7 md vs 14,4 md). OS i monoterapiarmen var 38 md., mens den ennå ikke er nådd i kombinasjonsarmen (Kunz et al., 2018). 

Toksisitet er vanligvis mild med kvalme og hematologisk toksisitet.

STZ i kombinasjon med 5-FU er et alternativ til CAPTEM, og har vært brukt i flere tiår i behandling av pan-NET. STZ i kombinasjon med 5-FU gis vanligvis initialt som en 5-dagers induksjons-kur, etterfulgt av en-dags infusjon hver 3. uke. STZ er nefrotoksisk. Responsrater (RRs) på 6–40 % med progresjonsfri overlevelse (PFS) på 5–20 måneder, og median overlevelse på 16–24 måneder, er rapportert (Eriksson et al., 1993; Moertel et al., 1980).

FOLFOX er mest aktuelt med NET G3 svulster.

Kabozantinib har vist lovende resultat i en fase-III studie med økning i 
PFS fra 4,4 md. i placebo gruppen til 13,8 md. i gruppen som fikk kabozantinib. Median overlevelse var 40 md. i kabozantinib gruppen vs. 31,1 md. i placebogruppen (Chan et al., 2025). Behandlingen er til vurdering i Nye Metoder (nyemetoder.no).

Everolimus og sunitinib

Everolimus eller sunitinib gis vanligvis i en senere behandlingslinje. Det foreligger ingen prospektiv studie som peker på hvilket av alternativene som er førstevalg. Ved insulinomer bør imidlertid everolimus være 1. linje grunnet en ofte frapperende blodsukkerhevende effekt.

PRRT

PRRT vurderes hos egnede pasienter med svulster med høyt SSTR uttrykk, og er aktuelt i 2. eller senere linjer.

Symptomatisk behandling

Forhøyet syreproduksjon ved gastrinom

PPI kan kontrollere symptomene, men ofte trengs høyere doser enn ved vanlig ulcussykdom.

Hypoglykemi ved insulinom

Hyppige, små måltider kan redusere episodene med hypoglykemi. Everolimus har vist seg å være svært effektiv i behandlingen av hypoglykemi ved å hemme insulinsekresjon og øke insulinresistens hos pasienter med malign tumor (Bernard et al., 2013). Diazoxide, SSA (obs. paradoks effekt grunnet hemming av glucagonfrigjøring), og kontinuerlig glukoseinfusjon er andre muligheter som kan prøves. I noen tilfeller med alvorlige og hyppige hypoglykemianfall, kan kontinuerlig infusjon med glukagon bli nødvendig. Glukokortikoider anbefales ikke.

VIP-indusert diaré og hudlesjoner ved glukagonom kan reduseres effektivt med SSA.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon. (Se Oppfølging og kontroller.)

Insulinomer: Pasienter som er radikalt operert for små svulster (<1 cm) bør ha en postoperativ klinisk og biokjemisk kontroll, men ytterligere kontroller anses ikke nødvendig. Prognosen er utmerket og lik som for normalbefolkningen.

For pasienter som er antatt radikalt operert ved kirurgi eller har gjenværende ikke-resektabelt tumorvev, anbefales en mer strukturert oppfølging, se Oppfølging og kontroller.

Anbefalinger

• CT/MR-abdomen, CT/MR-pankreas, CT-thorax,   samt [⁶⁸Ga]-DOTATOC PET, evt. [¹⁸F]FDG PET, utføres ved primærdiagnose for staging og før kirurgisk behandling.
• Måling av spesifikke hormoner utføres ved klinisk mistanke om hormonproduserende tumor. 
• Ikke-funksjonelle svulster <2.0 cm kan observeres etter en vurdering av vekstpotensial ved bildekontroll, initialt med 3 md. intervall.
• Ved ikke resektabel metastatisk sykdom er SSA, kjemoterapi, everolimus, sunitinib og PRRT aktuelle behandlingsregimer. 

Se eget generelt patologikapittel (Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling).

Omtrent 25-30 % av de gastroenteropankreatiske nevroendokrine neoplasmene utgår fra tynntarmen. Svulstene er som regel små og oftest lokalisert i den distale delen av ileum, (Pape et al., 2012; Thiis-Evensen et al., 2023). I minst 30 % av tilfellene er de multiple. Primærtumor har som regel Ki-67 indeks < 5 %. 
Symptomene utvikler seg gjerne snikende over flere år. Ved diagnosetidspunktet har mange pasienter allerede metastasert sykdom, nær halvparten til mesenterielle lymfeknuter. Metastasene kan ellers være lokalisert til paraaortale lymfeknuter, lever og peritoneum, sjeldnere til skjelett eller mediastinale lymfeknuter.

Primærtumor og mesenterielle lymfeknutemetastaser kan gi opphav til lokal fibrose som igjen kan gi obstruksjon av tarm eller vener. Dette kan gi symptomer i form av magesmerter, vekttap eller ileus. Svulstene blir ofte oppdaget tilfeldig på CT eller ved abdominalkirurgi av annen årsak. NET i tynntarm med metastaser kan gi karsinoid syndrom (se Karsinoid hjertesykdom).

CgA er oftest forhøyet. Bruk av analysen er omdiskutert og oftest til liten klinisk nytte. 

Nedbrytningsproduktet av serotonin, 5-HIAA, måles i serum eller døgnurin. Dette bør gjøres rutinemessig i utredningen av tynntarms-NET. (Diagnose og utredning).  NT-proBNP måles ved forhøyet 5-HIAA og ved klinisk mistanke om karsinoid hjertesykdom.

Kartlegging av sykdomsutbredelse gjøres med CT abdomen/bekken med senarteriefase og CT-thorax, ev. MR-abdomen (hos yngre, ved mistanke om metastaser til lever, skjelett eller hjerne), og i tillegg [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET (Diagnose og utredning). Ved utbredt sykdom gir [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET normalt ikke tilleggsnytte med mindre PRRT vurderes.

Ileokoloskopi, kapselendoskopi eller enteroskopi kan gjøres for å identifisere primærtumor(er), samt for å ta biopsier for histologisk undersøkelse (Generelt om behandling), men er sjelden nødvendig dersom pasienten uansett skal opereres ut fra funn på radiologiske undersøkelser.
 
Ekkokardiografi utføres hos alle pasienter med karsinoid syndrom og hos pasienter med forhøyet HIAA ved diagnosetidspunktet, med tanke på karsinoid hjertesykdom. Dette er spesielt viktig før eventuell kirurgi. Ekkokardiografi bør utføres hos alle med forhøyet 5-HIAA årlig dersom det er påvist karsinoid hjertesykdom (Se karsinoid hjertesykdom).

Kirurgi

Ved lokalisert sykdom anbefales reseksjon av primærtumor og eventuelle mesenterielle lymfeknutemetastaser. Ettersom mange pasienter har multiple tynntarmssvulster, som ikke alltid påvises preoperativt, er det viktig å palpere nøye gjennom tynntarmen. Dersom de anatomiske forholdene tillater det, kan dette gjøres gjennom en minilaparotomi. Omfanget av lymfeknutedisseksjon avhenger av sykdomsutbredelsen. Målet er komplett fjerning av metastatiske lymfeknuter, men dette må veies mot behovet for å bevare mest mulig tarm, og fremfor alt å unngå korttarmsyndrom. Ved sentral affeksjon av mesenterialkar kan radikal reseksjon være teknisk umulig (Søreide et al., 2024).                

Kirurgisk behandling bør også vurderes ved tumorutbredelse som gir symptomer, eller som kan true tarmens passasje eller sirkulasjon, uavhengig av sykdomsstadium.

For pasienter med utbredt, men asymptomatisk sykdom, er optimal strategi uavklart. Noen velger å avstå fra reseksjon av primærtumor og heller følge pasienten til eventuelle symptomer oppstår (Daskalakis et al., 2018). 

Ved manifest karsinoid hjertesykdom bør pasienten vurderes for klaffekirurgi før eventuell abdominal kirurgi. 
Det er ingen dokumentasjon for nytten av adjuvant behandling etter radikal operasjon.

Om behandling av levermetastaser, se punkt Lokalbehandling av levermetastaser fra NET.

Medikamentell behandling

Somatostatinanaloger har både symptomatisk og veksthemmende effekt ved NET i tynntarm og er primærbehandling for de fleste pasienter med gjenværende sykdom (Caplin et al., 2014; Rinke et al., 2009) (punkt Somatostatinanaloger). Ved progresjon anbefales det å forkorte doseringsintervallet av SSA til 3 uker.

PRRT er andrelinjebehandling for pasienter med inoperabel og progredierende NET med høyt opptak på [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET .

Everolimus kan vurderes ved progresjon av sykdom som 3.linjebehandling (Yao et al., 2016) eller 2. linje hos pasienter som ikke egner seg for PRRT. Kabozantinib kan vurderes.

Kjemoterapi brukes vanligvis ikke ved NET G1- G2, men kan vurderes ved høy Ki-67% eller rask vekst. 

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon, se Oppfølging og kontroller.

Residiv er vanlig. Etter 15 år har opp mot 75 % av pasientene sykdomstilbakefall i eldre studier (Norlén et al., 2012), og pasienten trenger langvarig oppfølging. Overlevelsen for pasientgruppen som helhet er likevel god. 5-års overlevelse for pasienter med lokalisert eller lokoregional sykdom er på over 75 %, og median overlevelse er > 8 år. Ved fjernmetastaser er 5-års overlevelsen ca. 60%, 10-års overlevelse er ca. 40% (Boyar Cetinkaya et al., 2018).

Anbefalinger

• Kartlegging av sykdomsutbredelse gjøres primært med CT (eventuelt MR) og [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET. Endoskopiske undersøkelser gjøres etter behov.
• Hos pasienter med forhøyet 5-HIAA, anbefales ekkokardiografi ved diagnosetidspunktet.
• Reseksjon av primærtumor med eventuelle lokale glandelmetastaser og levermetastaser anbefales dersom dette kan gjøres radikalt.
• Reseksjon av primærtumor og krøsmetastaser anbefales også ved avansert sykdom, dersom det kan redusere symptomer.
• Somatostatinanaloger anbefales som førstelinje medikamentell behandling ved gjenværende tumorvev. 
• PRRT er anbefalt som andrelinjebehandling ved tynntarms NET med høyt opptak på [⁶⁸Ga]-DOTATOC PET.
• Everolimus er tredjelinjebehandling ved progresjon av tynntarms NET. 
   

Tubulære NET likner ikke klassiske NET og kan feildiagnostiseres som metastase fra adenokarsinom, se ellers Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Begercellekarsinoid klassifiseres som en variant av adenokarsinom og tas ikke med i dette handlingsprogrammet.

Normalt påvises appendiks-NET av patolog i resektatet etter en akutt appendisitt. Sjelden påvises appendiks-NET etter utredning av symptomer grunnet avansert vekst eller spredning. De aller fleste appendiks-NET er små G1 svulster.

Før hemikolektomi med glandeldisseksjon, bør det gjøres CT/MR-abdomen, CT-thorax og bekken, samt [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET, for å utelukke at det allerede foreligger fjernmetastasering.

Dersom det ikke er indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon basert på kriteriene nevnt nedenfor, er det ikke indikasjon for ytterligere utredning.

CgA og U-5HIAA er sjelden forhøyet og anbefales ikke målt rutinemessig.

G1-2* svulster ≤2 cm: Appendektomi regnes som kurativt gitt at det er frie reseksjonsrender (Nesti et al., 2023). Dersom det ikke er frie reseksjonsrender, anbefales iliocøkal reseksjon uten glandeldisseksjon for å fjerne alt tumorvev.

G1-2 svulster >2 cm: Indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.

G3 svulster/NEC uansett størrelse: Indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.

Gjennombrudd av serosa regnes ikke isolert sett som en indikasjon for hemikolektomi. Foreligger det ikke-resektable fjernmetastaser, er det vanligvis ikke indikasjon for hemikolektomi.

Ved ikke-resektable fjernmetastaser er det indikasjon for behandling og oppfølging som for tynntarms-NET.

 * Ved G2 svulster <2cm med Ki-67% over 10-15 % kan det være indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon. Pasienten bør henvises til lokalt kompetansesenter 

Dersom appendektomi vurderes som tilstrekkelig behandling, er det ikke indikasjon for oppfølging eller ytterligere utredning. Er det for G1-2 svulster funnet indikasjon for hemikolektomi, og det påvises lymfeknutemetastaser i resektatet, er det indikasjon for oppfølging som for tynntarms-NET. Påvises det ikke lymfeknutemetastaser i resektatet er det ikke indikasjon for kontroller. Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsmuligheter ved ev. progresjon. (Se Oppfølging og kontroller.)

Anbefalinger

• Appendiks-NET G1 eller G2 (med Ki-67 <10-15%) ≤ 2 cm regnes som radikalt operert ved appendektomi og krever ingen videre utredning eller oppfølging gitt at det er frie reseksjonsrender. Dersom det ikke er frie reseksjonsrender, er det indikasjon for iliocøkal reseksjon
• Ved appendiks-NET G1 eller G2 som er > 2 cm er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.
• Er det utført hemikolektomi etter indikasjonene ovenfor ved G1 og G2 svulster, og det påvises lymfeknutemetastaser, er det indikasjon for oppfølging, ellers ikke. 
• Ved G3 svulster/NEC uansett størrelse, er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon og oppfølging som for andre G3 svulster. 
• Før hemikolektomi bør det gjøres CT/MR-abdomen, CT-thorax samt [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET for å utelukke ikke-resektable fjernmetastaser. Ved ikke-resektable fjernmetastaser er det normalt ikke indikasjon for hemikolektomi. 
• Ved fjernmetaster er det indikasjon for oppfølging og behandling som for tynntarms-NET.

Nevroendokrine svulster i cøkum er som oftest høyt differensierte G1/G2 svulster med klinikk, symptomer og prognose som for nevroendokrine tynntarmssvulster.

Nevroendokrine svulster utgående fra kolon ellers er som oftest NEC, og har dårligere prognose enn NEC utgående fra andre lokalisasjoner (Sorbye et al., 2013). Disse gir sjelden hormonelle symptomer, og klinikken er som for adenokarsinomer med stenose-symptomer, blødning, vekttap, og andre symptomer på utbredt sykdom.

Diagnosen stilles med koloskopi og biopsi, ev. ved biopsier fra metastaser.

CT eller MR av thorax, abdomen og bekken bør utføres. Ved usikkerhet om utbredelse, eller når kirurgi eller PRRT planlegges, bør [⁶⁸Ga]GA-DOTATOC PET vurderes ved G1/G2-svulster. Ved G3-svulster kan [¹⁸F]FDG PET vurderes om det kan få behandlingsmessige konsekvenser.
 

Ved lokalisert sykdom gjøres kirurgisk reseksjon som ved adenokarsinomer (hemikolektomi med D2- eller D3-reseksjon) både for G3- og G1/G2-svulster. Enkelte studier (Al Natour et al., 2012)har vist at faren for spredning er lav ved G1-svulster ≤ 10 mm, slik at endoskopisk reseksjon kan vurderes (Al Natour et al., 2012).

Reseksjon av levermetastaser bør vurderes hvis de kan fjernes komplett. Ved metastaser fra G1/G2-svulster, kan volumreduserende kirurgi og medikamentell behandling vurderes som for G1/G2-svulster utgående fra tynntarm, se punkt Behandling.

Kontroll og oppfølging etter samme prinsipper som for andre NEN (se Oppfølging og kontroller).

Se Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Rektale nevroendokrine svulster er oftest små og oppdages tilfeldig ved endoskopier. De har oftest et utseende som andre rektale polypper, men kan skille seg ut ved at de er mer gulige av farge og har et sentralt «søkk». Større svulster kan gi symptomer som rektale adenokarsinomer. Symptomgivende hormonproduksjon er uvanlig. Svulstene er oftest av typen G1.

Diagnose stilles ved endoskopi med vevsprøve. G1 svulster < 1 cm har sjelden spredt seg slik at det ikke anbefales ytterligere utredning med bildeundersøkelser. Ved G2 og G3 svulster er det ved alle størrelser stor fare for spredning slik at det bør gjøres full metastaseutredning med CT/MR-abdomen, MR-bekken og CT-thorax. [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC PET for G1 og G2-svulster og [¹⁸F]F FDG PET for G3 svulster er nyttig ved usikkerhet om utbredelse, og før kirurgi eller PRRT. CgA-målinger er ikke nyttig.

Størrelse, grad og sykdomsutbredelse er avgjørende for valg av behandling.  Dersom det påvises ikke-resektable metastaser, må nytteverdien av å fjerne primærtumor vurderes. Ved endoskopisk fjerning er målet R0-reseksjon, derfor må endoskopisk teknikk tilpasses svulstens dybdevekst.

Behandling:  

• < 1 cm: Kan oftest fjernes endoskopisk (Ramage et al., 2016).
• 1–2 cm: Dybdeveksten avgjør hvorvidt svulsten kan fjernes endoskopisk. Alternativet er kirurgisk inngrep etter samme prinsipper som for rektale adenokarsinomer
• > 2 cm: Anbefales fjernet kirurgisk etter samme prinsipper som for rektale adenokarsinomer (Al Natour et al., 2012)

Ved ufullstendig reseksjon (R1): 

Dersom det påvises nevroendokrin tumor i biopsier fra en liten polypp anbefales snarlig skopi for å påvise polypprester eller sårflaten etter biopsien før denne tilheles og blir vanskelig identifiserbar. Dersom det foreligger ikke-resektabel spredning, er det trolig liten nytte av å fjerne restene av primærtumor.

• < 1 cm: Ny skopi, helst med endoskopisk reseksjon av arrtomten, alternativt kontrollskopier.
• ≥ 1 cm: Full utredning med bildeundersøkelser dersom dette ikke er gjort, så vurdering for reseksjon.

For metastastisk sykdom er behandlingsprinsippene som for andre NEN, se Generelt om behandling.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsmuligheter ved evt. progresjon, se Oppfølging og kontroller.

Ved radikalt fjernede G1 svulster 1 cm eller mindre er det ikke indikasjon for ytterligere utredning (bildeundersøkelser) eller kontroller. Ellers er kontrollopplegget som for andre NEN.

Ved ufullstendig reseksjon av G1 og G2 svulster bør pasienten følges med rektoskopi årlig i 3 år, deretter etter 2 år i tillegg til evt. annen oppfølging avhengig av størrelse på fjernede svulst.

Anbefalinger

• Ved G1 svulster < 1 cm, radikalt fjernet, er det ikke indikasjon for ytterligere utredning eller oppfølging.
• Ved G1 svulster ≥ 1 cm og G2 og G3 svulster, uansett størrelse, anbefales CT/MR-abdomen og MR-bekken, CT-thorax, og evt. [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC/ PET [¹⁸F]F FDG PET før evt. ytterligere endoskopisk eller kirurgisk behandling. 
• Svulster < 2 cm kan ofte fjernes endoskopisk. 
• Svulster ≥ 2 cm fjernes kirurgisk. 
• Radikalt fjernede G1 svulster ≥ 1 cm og G2 svulster følges opp som tynntarms-NET.
• Radikalt fjernede G3 følges opp som andre G3 svulster.
• Ved ufullstendig fjernet G1 og G2 svulster anbefales i tillegg rektoskopi årlig i 3 år, deretter etter 2 år.

Positivitet for serotonin indikerer primær tumor i ileum. TTF-1 positivitet indikerer primær tumor fra lunge. CDX2-positivitet indikerer primærtumor i tarmkanalen. Videre kan spesifikke hormoner som gastrin, somatostatin, glukagon, proinsulin, insulin, PP, VIP og calcitonin undersøkes om tilgjengelig.

Hos ca. 5 % av pasientene diagnostiseres metastaser fra NET uten kjent lokalisering av primærtumor (Thiis-Evensen et al., 2023). Oftest dreier det seg om lever- eller lymfeknutemetastaser.

Høy 5HIAA indikerer tynntarm som utgangspunkt.

CT-thorax/abdomen/bekken (ev. MR) og [⁶⁸Ga]GA-DOTATOC bør utføres. Indikasjon for [¹⁸F]FDG PET vurderes på bakgrunn av Ki-67 indeks. Endoskopi, EUS, CT/MR tynntarm og kapselendoskopi kan være aktuelt.
 

Kirurgi kan vurderes ved resektabel sykdom. Studier har vist at i ca. 70–80 % av tilfellene med initialt ukjent origo for NET, var denne lokalisert i tynntarm (Bergsland et al., 2014). Dersom primærtumor ikke lokaliseres, bør medisinsk behandling være som for andre NEN basert på Ki-67 indeks.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsalternativer (se Oppfølging og kontroller).

Siden primærtumor oftest er lokalisert i tynntarm anbefales kontrollopplegg som angitt for tynntarms NET, alternativt som for andre G3 svulster. 

Anbefalinger

• Valg av medisinsk behandling av NEN med ukjent origo kan baseres på Ki-67 index og opptak på [68Ga]GA-DOTATOC PET X.