Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med nyrecellekreft

Sist faglig oppdatert: 03. september 2015 Skriv ut

Forord

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger.

Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges.

Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med nyrecellekreft.

Innholdet i de nasjonale retningslinjer for nyrecellekreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet.

Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med nyrecellekreft er publisert 03.09.15. Det er i denne versjonen kun kapittel 3 Forløpstider som er oppdatert. Resterende innhold er fra 12.06.12. Oppdatering pågår.

Bjørn Guldvo
Helsedirektør

Sammendrag av retningslinjene

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Sammendrag av retningslinjene
Retningslinjer	Kunnskapsgrunnlagets evidensnivå
Forebygging Det mest effektive preventive tiltak i forhold til utvikling av nyrecellecarcinom (RCC) vil være å slutte med sigarettrøyking og unngå overvekt.	B
Diagnostisering For pasienter som har urologiske eller generelle symptomer som hypertensjon, feber, vekttap, kachexi, anemi, endrede leverprøver, hyperkalsemi, økt SR, nevromyopati, polycytemi bør muligheten for at det kan foreligge RCC vurderes. CT (eventuelt MR) anbefales som bildemodalitet for preoperativ utredning av RCC. Hos pasienter med lav risiko for lungemetastaser kan ordinært lungerøntgen være godt nok, men CT Thorax gir mer sikker informasjon om lungemetastaser og anbefales. Hos pasienter med høy risiko for skjelettmetastaser (skjelettsmerter/ forhøyet ALP) bør det utføres tilleggsundersøkelser.	B
Stadieinndeling Den nåværende versjonen av TNM-systemet (UICC-2002) anbefales brukt siden det har betydning for prognose og valg av behandling. Histologisk undergruppe og Fuhrman gradering bør rutinemessig benyttes. Bruk av prognostiske nomogrammer anbefales ikke på generelt grunnlag til bruk i vanlig klinisk praksis.	B
Genetiske undersøkelser Ingen molekylære markører anbefales til bruk i vanlig klinisk praksis.
Kirurgisk radikalbehandling Ved nyrecellekreft er kirurgi eneste kurative behandling. Radikal nefrektomi er standardbehandlingen i stadium T1B-T3C. I stadium T1A (≤ 4 cm) bør nefronsparende kirurgi vurderes før det gjøres radikal nefrektomi.
Utvidet lymfeknuteltoilette har ingen plass i standardbehandlingen, men for utvalgte pasienter med lokalisert lymfeknutespredning i retroperitoneum kan det bedre prognosen.	B
Bortsett fra ved en stor svulst i øvre nyrepol, er ikke fjerning av samsidig binyre nødvendig hos flertallet av pasientene.	B
Ved kirurgi på svulster med tumortrombe i vena cava bør behandlingen skje på avdelinger med tilstrekkelig ekspertise i karkirurgi/leverkirurgi til å takle eventuelle komplikasjoner.	D
Embolisering kan være nyttig som et palliativt alternativ hos pasienter som ikke er aktuelle for kirurgi, og ved massiv hematuri eller lokale smerter.	C
Laparoskopisk radikal nefrektomi er en standardbehandling for nyrecellekreft i stadium T1-2, under forutsetning av at man har nødvendig kompetanse for inngrepet ved avdelingen.	B
Nefronsparende kirurgi er en etablert metode for behandling av nyrecellekreft. Indikasjonene for modaliteten er imperative, relative og elektive og gir sammenlignbare resultater med radikal nefrektomi. En fri reseksjonsrand rundt svulsten er nødvendig for å minimere riskoen for lokalt intrarenalt residiv. Denne type inngrep bør utføres ved avdelinger som har tilgang på frysesnittservice. Oppfølgningen av pasienter behandlet med nefronsparende metode må legges opp med særlig tanke på lokale residiver, spesielt er dette vesentlig ved reseksjon av større svulster enn 4 cm.	B
Åpen nefronsparende kirurgi bør vurderes ved nyrecellecancer <4cm. Laparoskopisk nefronsparende kirurgi er pr i dag ikke en standardbehandling for nyrecellekreftsvulster.	B
Alternative svulstødeleggende metoder som kryoablasjon og radiofrekvensablasjon ansees som eksperiementelle
Adjuvant terapi har ikke noen plass i standardbehandlingen.	A
Oppfølgning av radikalbehandlede pasienter: Lite er avklart med hensyn til hvordan det ideelle oppfølgingsprogram etter radikalbehandling bør legges opp. Høy risiko pasienter bør følges rutinemessig med CT undersøkelser av lunger og abdomen, pasienter med lav risiko kan følges uten rutinemessige CT undersøkelser. De bør kun brukes dersom det foreligger symptomer. For intermediær risiko gruppen må oppfølgning avgjøres avhengig av risiko for residiv	C
Kirurgi ved primært metastaserende nyrekreft Cytoreduktiv nefrektomi anbefales til pasienter med metastatisk sykdom og god performance status dersom det kombineres med interferon (INF-α).	A
Metastasefjerning har en plass i behandlingen av nyrecellekreft fordi det bedrer den kliniske prognosen	C
Radioterapi ved metastatisk sykdom Hos utvalgte pasienter med bløtdels, lymfeknute, hjerne og skjellettmetastaser bør radioterapi overveies ettersom dette kan gi god palliasjon av symptomer	B
Systemisk behandling ved metastatisk sykdom Som førstelinjes behandling for pasienter med metastatisk eller avansert nyrecancer med klarcellet histologi anbefales Sunitinib	A
Ved kontraindikasjoner for eller raskt innsettende intolerable bivirkninger under Sunitinib behandling bør pasienten få tilbud om Pazopanib	B
Forfatterne av dette handlingsprogrammet er overbevist at sekvensiell behandling for adekvat utvalgte pasienter bidrar til bedre resultater og forlenget overlevelse. For disse pasientene anbefales derfor bruk av flere enn kun én behandlingslinje.	D
Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI	A
Alle pasienter med metastatisk eller avansert, ikke operabel nyrekreft skal vurderes av et tverrfaglig team med både urolog og onkolog som har erfaring i behandling av metastisk nyrekreft. Etablering av tverrfaglige møter hvor urolog, onkolog, radiolog og patolog samt ved behov andre spesialister, er involvert i vurdering av pasientene anbefales.	D

Innledning

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Nyrecellekarsinomene utgjør ca 80-90 % av alle maligne nyresvulster, og ca 2 % av årlige antall nye krefttilfeller i Norge (Bray, 2004). I Norge får ca. 500 personer i året diagnosen nyrecellekarsinom. I 2003 døde 244 pasienter av nyrekreft, hvilket utgjør 2,3 % av alle kreftdødsfall i Norge (SSB, 2005). Flere nyere studier tyder på at det er en reell økning i insidensen av nyrecellekarsinom. Den årlige økningen i verden og Europa antas å ligge på ca. 2 % (Ljungberg et al., 2007), de eneste unntakene er Sverige og Danmark, hvor det har vært en nedgang i løpet av de siste 20 årene (Lindblad, 2004). Økningen antas å være reell også når man korrigerer for økt bruk av moderne billedundersøkelser.

Den økte bruken av moderne bildeundersøkelser har ført til at flere tilfeller av nyrekreft blir oppdaget tilfeldig. Disse svulstene er oftest mindre, og mer lavgradige (Beisland et al., 2002b; Kato et al., 2004; Patard et al., 2002; Tsui et al., 2000a).

Insidensen av nyrecellekarsinom viser geografisk variasjon. De høyeste insidensratene er påvist i Øst-Europa og Nord-Amerika (IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 2004). Det foreligger også studier som tyder på at rase har betydning for forekomsten (Chow et al., 1999; Vaishampayan et al., 2003). De fleste pasienter som blir diagnostisert med nyrecellekarsinom er mellom 60 og 80 år (Bray, 2004). Sykdommen er sjelden før 40-års alder, og forholdet mellom menn og kvinner er ca 1,5 til 1.

Forebygging

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

De aller fleste tilfeller av nyrecellekarsinom er sporadiske. Men en liten andel er forårsaket av familiære genetiske forandringer. Den vanligste av disse er von Hippel Lindaus sykdom som er autosomal dominant og forårsaker klarcellet nyrecellekarsinom. Dette er pasienter som må ha livslang oppfølgning, idet de har stor sannsynlighet for å utvikle nye og multiple nyrekreftsvulster (Chauveau et al., 1996). Det finnes også arvelige varianter av papillære nyrecellekarsinomer (Zbar et al., 1995) og kromofobe nyrecellekarsinomer (Toro et al., 1999).

Pasienter med langtkommen nyresykdom (End-Stage Renal Disease) har økt forekomst av nyrecellekarsinom (RCC) i forhold til normalbefolkningen. Særlig gjelder dette i yngre aldersgrupper (Maisonneuve et al., 1999; Stewart et al., 2003).

De to best dokumenterte risikofaktorene for nyrecellekarsinomer er tobakk og overvekt. For tobakk er økningen i relativ risiko moderat, men de fleste studier har påvist en dose- responseffekt (Chiu et al., 2001; Lindblad, 2004; Mclaughlin et al., 1995; Talamini et al., 1990).

Sammenhengen mellom overvekt og nyrecellekarsinom er vist i flere studier (Bergström et al., 2001; Bjørge et al., 2004; Lindblad, 2004; Pischon et al., 2006). Sammenhengen er klarest for kvinner og hos de med alvorlig overvekt. Den fullstendige årsaken er ikke klarlagt.

Blant andre mulige risikofaktorer som har blitt forsøkt koplet til utviklingen av nyrecellekarsinom er næringsmidler, yrke, langvarig antihypertensiv medikasjon, alkohol, stråling, analgetika og nyresten. Det er imidlertid ikke påvist noen sikker etiologisk sammenheng mellom noen av disse faktorene og nyrecellekarsinom (Lindblad, 2004).

Konklusjon: Sigarettrøyking og overvekt er definitive risikofaktor for RCC (evidensnivå B).

Anbefalinger: De mest effektive preventive tiltak i forhold til utvikling av RCC vil være å anbefale å slutte med sigarettrøyking og at overvekt unngås.

Forløpstider

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for nyrekreft innført. Da ble tidligere forløpstider erstattet av de nye tidene i Pakkeforløp for nyrekreft.

Om pakkeforløp for kreft

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at kreftpasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til behandling er startet. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven (Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven), 1999) § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester (Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften), 2000). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen.

Forløpstider for nyrekreft

I Pakkeforløp for nyrekreft er det utarbeidet følgende forløpstider:

Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling		7 kalenderdager
Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas)		25 kalenderdager
Fra avsluttet utredning til start behandling	Kirurgisk behandling	11 kalenderdager
Fra avsluttet utredning til start behandling	Medikamentell behandling	11 kalenderdager
Fra avsluttet utredning til start behandling	Strålebehandling	11 kalenderdager
Fra henvisning mottatt til start behandling	Kirurgisk behandling	43 kalenderdager
Fra henvisning mottatt til start behandling	Medikamentell behandling	43 kalenderdager
Fra henvisning mottatt til start behandling	Strålebehandling	43 kalenderdager

Pakkeforløp for nyrekreft finnes på Helsedirektoratets nettsider.

Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder for nyrekreft finnes Helsedirektoratets nettsider.

Diagnostisering

Symptomer

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

I løpet av de siste 20 årene har presentasjonsformen for nyrecancer endret seg betraktelig. Mens man tidligere refererte til den klassiske triaden ved nyrecancer (flankesmerter, makroskopisk hematuri og en palpabel svulst), så er dette i dag en sjelden kombinasjon. I løpet av de siste 10 årene har antallet tilfeldig oppdagede svulster gradvis økt, og i enkelte studier er det angitt at de tilfeldig oppdagede svulstene nå utgjør over 60% (Homma et al., 1995; Jayson et al., 1998; Lee et al., 2002; Patard et al., 2002). Som gruppe har pasienter med tilfeldig oppdagede svulster bedre prognose enn de pasienter som har svulster oppdaget på bakgrunn av symptomer (Beisland et al., 2002b; Lee et al., 2002; Patard et al., 2002). Pasienter som har symptomatisk presentasjon av sykdommen, kan deles inn i de som har såkalte urologiske symptomer (hematuri og flankesmerter) og de som har generelle symptomer og paraneoplastiske syndromer (Beisland et al., 2002a). Hypertensjon, feber, vekttap, kachexi, anemi, endrede leverprøver, hyperkalsemi, Økt SR, nevromyopati, polycytemi etc. er de vanligste. Sistnevnte hovedgruppe har dårligere prognose enn den første (Pantuck et al., 2000). En liten andel av pasientene debuterer med symptomer fra metastaser (for eksempel skjellettsmerter).

Utredning

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Pasienten bør gjennomgå en grundig anamnese og en generell klinisk undersøkelse. Gjennom anamnesen bør man spesielt legge vekt på å få fram om pasienten har symptomer på metastatisk sykdom, det være seg smerter i skjelett, eller generelle allmennsymptomer (mulige paraneoplastiske symptomer). Slike opplysninger vil ofte medføre en mer ekstensiv bildemessig utredning. Den kliniske undersøkelsen spiller en begrenset rolle i selve diagnostiseringen, da svært mange av svulstene er så små at de ikke vil kunne palperes. Dog vil den generelle undersøkelse kunne påvise eventuell annen samtidig sykdom hos pasienten.

I forbindelse med anamnese og klinisk undersøkelse, bør man angi hvilken performance- status (ECOG/ WHO/Karnofsky index) pasienten har (Oken et al., 1982), da dette har betydning for prognosen. ASA – score bør vurderes hos alle pasienter da dette kan si noe om risiko og økt behov for monitorering i forbindelse med behandlingen (Baldwin et al., 2003; Han et al., 2004).

Laboratorieundersøkelser

Enkle blodprøver som senkning, CRP, serum-kalsium, hemoglobin og alkaliske fosfataser har prognostisk verdi. De tre siste er imidlertid viktigst i forbindelse med metastatisk sykdom (Citterio et al., 1997; Ljungberg et al., 2000; Motzer et al., 2004).

Bildediagnostikk

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Computertomografi – CT

Ultralyd har sin hovedindikasjon i den primære utredningen av pasienten. En positiv ultralydundersøkelse bør alltid suppleres med en CT-undersøkelse.

CT er det viktigste verktøy med hensyn både på diagnose og i preoperativ planlegging hos nyrecancerpasienter. Standardprosedyre for CT-undersøkelse av nyresvulster er en undersøkelse hvor man gjør CT-opptak i alle kontrastfaser (Herts et al., 1999). CT gir opplysninger om forstørrede lymfeknuter, svulstenes størrelse og eventuelle innvekst eller metastaser i nærliggende organer (f.eks binyrene og leveren) og gir informasjon om funksjonen til den kontralaterale nyren (Bechtold et al., 1997). Moderne CT gir svært god informasjon vedrørende eventuelle tumortromber i venesystemet, og det kan fremstilles arteriogrammer til nytte i den preoperative planleggingen før nyrereseksjon (Coll et al., 1999; Ueda et al., 2004).

CT av thorax er den mest nøyaktige undersøkelsen for påvisning av lungemetastaser (Heidenreich et al., 2004; Lim et al., 1993; Sheth et al., 2001). Som en minimumsutredning må ordinært lungerøngten utføres. MR er ikke førstevalget i diagnostikken i nyrecellecancer. Undersøkelsesmetoden har mange av de samme mulighetene som CT, og har sin hovedindikasjon der hvor det foreligger kontrastallergi, nyresvikt, samt enkelte tilfeller av lokalavansert sykdom med eller uten innvekst i vener (Heidenreich et al., 2004).

På grunn av for lav sensitivitet benyttes ikke intravenøs urografi lenger for utredning av mulig nyrecellekarsinom (Roy et al., 2003).

Intravenøs cavagrafi og selektiv renal angiografi er ikke rutineundersøkelser for kartlegging av RCC. Sistnevnte kan benyttes for å gjennomføre embolisering i den hensikt å redusere blødning og smerter fra en nyresvulst hos pasienter som ikke er tilgjengelig for kirurgi (Munro et al., 2003).

De fleste metastaser til skjellett og hjerne vil gi symptomer, derfor bør skjellettscintigrafi og CT-cerebri forbeholdes pasienter med symptomer/tegn på metastaser i disse organsystemene (Blacher et al., 1985; Bos et al., 1995; Henriksson et al., 1992; Koga et al., 2001; Marshall et al., 1990). Skjelletscintegrafi er ingen optimal undersøkelse på skjelletmetastaser fra RCC ettersom disse oftest er ostelytiske. Helkropps-MR kan derfor være et alternativ ved mistanke om metastaser.

Finnålsbiopsi av tumor bidrar lite til diagnostikken og er ikke noen fullgod rutineundersøkelse (Brierly et al., 2000). Undersøkelsen bør forbeholdes utvalgte pasienter, særlig når kirurgi ikke er mulig/ kontraindisert av ulike årsaker (for eksempel komorbiditet, inoperabel tumor etc. Se for øvrig kap. Nålebiopsi) Dette utføres da for å få en sikker diagnose.

Konklusjon: Fortsatt diagnostiseres mange pasienter med RCC på bakgrunn av symptomer og tegn. Hematuri, smerter, paraneoplastiske symtomer og symptomgivende metastaser er de vanligste (evidensnivå B). Det er økende andel tilfeldig påviste svulster (evidensnivå B).

Obligatorisk billedutredning bør innbefatte CT nyrer i alle kontrastfaser og CT thorax (evidensnivå B). CT thorax er mer sensitiv i utredningen av lungemetastaser enn ordinært lungerøntgen (evidensnivå B). Rutinebruk av nålebiopsi, skjellettscintegrafi og CT cerebrum er ikke indisert (evidensnivå B).

Anbefalinger: I tilfeller med de overnevnte symptomer/ kliniske funn bør muligheten for at det kan foreligge RCC vurderes.

CT (eventuelt MR) anbefales som billedmodalitet for preoperativ utredning av RCC.

Hos pasienter med lav risiko for lungemetastaser kan ordinært lungerøntgen være godt nok, men CT Thorax gir mer sikker informasjon om lungemetastaser og anbefales.
Hos pasienter med høy risiko for skjellettmetastaser (skjellettsmerter/ forhøyet ALP) bør det utføres tilleggsundersøkelser.

Stadieinndeling

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

For stadieinndeling av nyrecellekarsinom benyttes TNM- klassifikasjonen både i daglig klinisk bruk og i forskningssammenheng (Sobin et al., 2002). Stadium beskriver den atomiske utbredelse av svulsten, og også det generelle utbredelsesnivå av sykdommen. TNM-systemet har blitt revidert flere ganger og i dag bruker man 2002-revisjonen (se egen figur). Basert på TNM-klassifikasjonen kan hver enkelt tumor bli plassert i et av de fire stadiene som angir prognose (se egen tabell).

Andre klassifikasjonssystemer som f.eks. Robsons klassifikasjonssystem bør ikke lenger benyttes. Hvorvidt 2002 revisjonen av TNM- systemet er optimal, er ennå ikke klarlagt. Inndelingen av T1-stadiet i undergrupper er validert i flere studier (Ficarra et al., 2005; Frank et al., 2005; Salama et al., 2003).

Spesielt innen T3 stadiet ser det ut til å være behov for kommende revisjoner. Både fordi det foreligger uklarheter med hensyn til om innvekst i hilusfett og perirenalt fett har samme prognostiske betydning (Bonsib, 2004; Thompson et al., 2005b), og fordi flere studier har pekt på at innvekst i samsidig binyre impliserer at pasienten tilhører en gruppe med dårlig prognose (Alamdari et al., 2005; Han et al., 2003; Thompson et al., 2005a).

Noen studier har konkludert med at denne gruppen svulster bør overføres til T4-stadiet. Det er videre ikke fullstendig klarlagt om T3b og T3c inndelingen er korrekt med hensyn til prognostisk verdi. Inndelingen i N stadier er det også blitt reist usikkerhet omkring (Terrone et al., 2006).

For at pasienten skal få korrekt M-stadium, bør CT abdomen og CT thorax utføres (Heidenreich et al., 2004; Sheth et al., 2001).

TNM	Undergruppe	Beskrivelse
T1	A B	Tumor ≤ 7,0 cm innenfor nyrekapsel Tumor ≤ 4,0 cm innenfor nyrekapsel Tumor > 4,0 cm innenfor nyrekapsel
T2		Tumor > 7,0 cm innenfor nyrekapsel
T3		Vekst gjennom nyrekapsel eller makroskopisk innvekst i store vener (venegrener med muskulatur)
	A	Innvekst i perinefrisk fettvev (inkl. hilusfett) eller binyre
	B	Innvekst i nyrevene eller vena cava nedenfor diafragma
	C	Innvekst i vena cava over diafragma
T4 N0 N1 N2 M0 M1		Tumorvekst gjennom Gerotas fascie Ingen positiv lymfeknute En positiv lymfeknute Mer enn en positiv lymfeknute Ingen fjernmetastaser Fjernmetastaser

Stadium	TNM-kategori
Stadium I	T1N0M0
Stadium II	T2N0M0
Stadium III	T1-2N1M0, T3A-CN0-1M0
Stadium IV	T4N0-1M0, T1-4N2M0, T1-4N0-2M1

Patologisk-Anatomisk diagnostikk

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Den diagnostiske utredningen av nyrecellekarsinom er så å si alltid basert på kirurgisk biopsi, dvs. resektat eller nefrektomi. Svulstene blir klassifisert etter retningslinjer fra konsensusmøte i 1997 (Heidelberg klassifikasjonen) og WHO sine anbefalinger fra 2004 (Eble et al., 2004; Kovacs et al., 1997).

Svulstene viser helt eller delvis differensiering i retning nyretubuli. Cytogenetiske studier har vist karakteristiske avvik i de fleste av subtypene og har vært med på å underbygge WHO klassifikasjonen. Imidlertid er standard histologisk undersøkelse vanligvis tilstrekkelig for diagnosen. Rutinemessig karyotyping eller molekylærgenetisk undersøkelse er således unødvendig.

Innsending av kirurgisk preparat til histologisk diagnostikk

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Remissen må være utfylt i samsvar med kravspesifikasjoner slik disse fremkommer på remissen og i nasjonale retningslinjer (Bostad, 2001).

Nålebiopsi

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Nålebiopsi er lite benyttet ved utredning av nyresvulster. Metoden er særlig aktuell når en ønsker å unngå kirurgisk inngrep, for eksempel ved mistanke om onkocytom og pasienten kun har ett fungerende nyre.

Frysesnitt

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Bør begrenses til kasus hvor resultatet er av stor betydning for behandlingen. Dette er særlig aktuelt i forbindelse med muligheten for partiell nefrektomi, når det er avgjørende om tumor er benign eller malign. Frysesnittbedømmelsen kan være problematisk. Det er rapportert relativt høy forekomst av falske negative (20%)- og falske positive svar (34%) (Dechet et al., 1999).

Makroskopisk undersøkelse

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Resektat

Størrelse på preparatet i cm angis. Størrelse på tumor svarende til største diameter i cm angis. Tumors avgrensning beskrives og nærmeste avstand til reseksjonsranden måles. Relasjon tumor nyrekapsel/perirenalt fettvev/reseksjonsflate beskrives. Det må taes snitt fra ulike områder i tumor særlig solide hvitlige partier. Antall snitt er avhengig av tumors størrelse og makroskopisk utseende. Snitt fra reseksjonsflate og områder som belyser tumors relasjon til kapsel og perirenalt vev må inkluderes.

Nefrektomi

Preparatet beskrives. Tumors lokalisasjon og utbredelse spesifiseres. Grad av cystedannelse nevnes. Alle forhold av betydning for TNM klassifikasjonen må spesifiseres: Størrelse i cm, relasjon til kapsel, perirenalt fettvev, Gerotas fascie, binyre, sinus fettvev, nyrevene, segmentale muskulære nyreveneforgreninger og eventuelle regionale lymfeknuter. Innvekst i nyrebekkenet influerer ikke på stadiet, men anbefales rapportert da dette kan være en signifikant prognose markør (Palapattu et al., 2003).

Snitt til mikroskopisk undersøkelse taes fra ulike deler av tumor hvor særlig solide hvitlige områder er av betydning. Snitt som belyser avgrensningen mot omgivende fettvev og binyre, sinusfettvev, nyrebekken og nyrevene må inkluderes. Betydningen av sinus fettvevsinfiltrasjon er omdiskutert, men i hvert fall én studie indikerer at infiltrasjon i sinusfettet er assosiert med øket forekomst av metastaser (Bonsib et al., 2000).

Makroskopisk tumortrombe i randen av nyrevenen er ikke uten videre ensbetydende med at reseksjonsranden ikke er fri. Nyrevenen kan ha trukket seg sammen etter reseksjonen slik at kirurgisk fri rand ved makroskopisk undersøkelse likevel synes å omslutte tumortromben.

Her kan kirurgens vurdering og det preoperative bildet være avgjørende. Ved mikroskopisk undersøkelse er selvsagt trombens relasjon til veneveggen av betydning.

Mikroskopisk undersøkelse

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Svulstene inndeles i henhold til anbefalingene fra WHO. En har da følgende undergrupper (de vanligste uthevet) med angitt hyppighet i ulike materialer (for de vanligste) (Alamdari et al., 2005; Cheville et al., 2003; Salama et al., 2003; Storkel et al., 1997):

Klarcellet (konvensjonelt) nyrecellekarcinom: 59-83 %
Multilokulært cystisk nyrecellekarsinom: Sjeldent
Papillært nyrecellekarcinom: 10-27 %
Kromofobt nyrecellekarcinom: 4-11 %
Samlerørs nyrecellekarcinom: <= 1 %
Medullært nyrecellekarcinom: Sjeldent
Mucinøst tubulært og spolcellet nyrecellekarcinom: Sjeldent
Nyrecellekarcinom, ikke videre klassifiserbart: Inntil 5%

Klarcellet nyrekarsinom utgjør 70 % av nyrecellekarsinomene. Her er det viktig å merke seg at alle svulster i denne gruppen skal ansees som maligne uansett størrelse. WHO anbefaler at Fuhrman kjernegradering (Fuhrman et al., 1982) benyttes. Den høyeste graden som påvises skal angis.

Når det gjelder papillære svulster, defineres svulster med største diameter større enn 0,5 cm som karsinomer. Et unntak er metanefrisk adenom som kan ha områder med papillært vekstmønster. Svulster mindre enn 0,5 cm med lav kjernegrad blir vurdert som benigne, de med høy kjernegrad klassifiseres som karsinomer.

Det blir anbefalt å subtype papillære nyrecellekarsinomer i type 1 og 2 (se over) basert på celle- og kjernemorfologi. Den prognostiske betydningen med dårligere prognose for type 2 synes å være uavhengig av grad og stadium (Delahunt et al., 2001; Moch et al., 2000). WHO anbefalingene angir at papillære nyrecellekarsinomer kan graderes etter Fuhrman.

Den kromofobe varianten av nyrecellekarsinom synes å ha en bedre prognose enn både klarcellet og papillær type (Cheville et al., 2003; Patard et al., 2005). Det er usikkert om gradering etter Fuhrman innen disse subgruppene er av betydning idet dette ennå ikke er fullgodt validert.

Det kan være vanskelig å skille mellom kromofobt karsinom og onkocytom. Her kan cytogenetisk undersøkelse (FISH) være nyttig. Det forekommer enkelte vanskelig klassifiserbare hybride svulster som synes å representere en blandingsform mellom disse to svulsttypene.

Nyrecellekarsinomer av klassisk utførselsgang type har dårlig prognose (Chao et al., 2002; Kennedy et al., 1990) Fuhrman gradering er ikke validert, men lavgradige varianter med bedre prognose er beskrevet (MacLennan et al., 1997; Parwani et al., 2001).

Den medullære typen av nyrecelle karsinom er av høy malignitetsgrad og gir svært dårlig prognose (Avery et al., 1996).

I gruppen av nyrecellekarsinomer som ikke er nærmere klassifiserbare er prognosen variabel avhengig av heterogeniteten i gruppen. Her inkluderes svulster av både lav og høy malignitetsgrad. Enkelte representer lite differensierte karsinomer. Andre er karsinomer som har morfologiske trekk som kan passe med flere av subgruppene og derfor vanskelig å subtype.

Sarkomatoid dedifferensiering kan forekomme i alle typene av nyrecellekarsinom og indikerer dårlig prognose. Påvisning av dette vekstmønsteret må derfor taes med i rapporten. Heterolog differensiering er uvanlig, men kan sees. Komponent av osteogent sarkom gir svært dårlig prognose.

Eventuelle snitt fra lymfeknuter mikroskoperes og det angies i rapporten om det foreligger metastatisk tumorvev eller ikke.

Ved påvist tumorvev i binyre må det forsøkes spesifisert om dette representerer direkte innvekst eller metastase.

Særlig når det foreligger multifokalitet og/eller bilateralitet,er det viktig å overveie muligheten for arvelige patogenetiske faktorer. Det histologiske bildet og klinisk forhold som passer med et av flere mulige syndromer vil være av betydning for diagnosen.

Histologiske faktorer og prognose

Svulstens grad og utbredelse er viktigste prognostiske faktor og her benyttes TNM systemet (se tidligere). Avhengig av preparatets beskaffenhet må derfor alle forhold av betydning for TNM klassifikasjonen fremgå av den makro- og mikroskopiske undersøkelsen.

Når det gjelder histologisk subtype og prognose har særlig den multicystiske varianten av klarcellet karsinom god prognose. Det har sannsynlig også mucinøst tubulært og spolcellet karsinom. Disse i motsetning til medullært og samlerørskarsinom som begge har dårlig prognose.

Den vanligste metoden for å gradere klarcellete svulsters malignitetspotenisal er Fuhrmans kjernegradering som går fra 1 til 4 (Fuhrman et al., 1982). Systemet er en prognostisk faktor (Ficarra et al., 2001b), til tross for dårlig både intra- og interobserver korrelasjon (Al Aynati et al., 2003; Lang et al., 2005). Bedre reproduserbarhet kan oppnås ved å benytte to grader (høy og lav grad av kjerneatypi) (Al Aynati et al., 2003; Bretheau et al., 1995).

Det er påvist trender i ulike studier som tyder på at prognosen ved kromofobe > papillære > klarcellete (Cheville et al., 2003; Patard et al., 2005). Dette er imidlertid usikkert fordi den prognostiske verdien av disse gruppene tapes når materialene stratifiseres med hensyn til svulstenes stadium (Patard et al., 2005). Videre foreligger det to undergrupper av de papillære nyrecellekarsinomene (Delahunt et al., 2001). Inndelingen er verifisert på molekylært nivå (Furge et al., 2004; Linehan et al., 2004; Yang et al., 2005). Type I er svulster med lavt malignitetspotensial og en god prognose. Type II derimot har et betydelig malignitetspotensiale, og ser i stor grad ut til å utvikle metastaser.

Kliniske faktorer

Denne gruppen inkluderer performance status (ECOG, WHO, Karnofsky Index), symptomer, paraneoplastiske fenomener (Beisland et al., 2002a; Bensalah et al., 2006; Kim et al., 2003; Kim et al., 2004; Patard et al., 2004a; Patard et al., 2004b).

Prognostiske nomogrammer

I løpet av de siste 5 årene er det presentert ulike nomogrammer for å bedre kunne angi prognoser (Frank et al., 2002; Kattan et al., 2001; Leibovich et al., 2003a; Zisman et al., 2001). Disse baserer seg stort sett på ulike kombinasjoner av TNM-systemet og Fuhrman-klassifikasjonen. Studier tyder på at disse kombinasjonene er bedre enn overnevnte systemer alene.

Konklusjon: Hos pasienter med nyrecellekarsinom, bør man angi TNM-stadium, Fuhrman grad og histologisk undergruppe ettersom disse parametere inneholder prognostisk informasjon (evidensnivå B). Det foreligger ingen molekylære markører eller prognostiske nomogrammer anbefalt til bruk i vanlig klinisk praksis (se forøvrig kap. Behandling av lokalisert sykdom/ Kurativ behandling). Sistnevnte kan imidlertid være nyttig for inklusjon av pasienter i kliniske studier.

Anbefalinger: Den nåværende versjonen av TNM-systemet (UICC-2002) anbefales brukt siden det har betydning for prognose og valg av behandling. Histologisk undergruppe og Fuhrman gradering bør rutinemessig benyttes. Ingen molekylære markører anbefales til bruk i vanlig klinisk praksis. Bruk av prognostiske nomogrammer anbefales ikke på generelt grunnlag til bruk i vanlig klinisk praksis, men vil være nyttige om kliniske studier skal iverksettes.

Genetikk

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Cytogenetiske studier har vist karakteristiske avvik for de fleste av svulsttypene. Rutinemessig cytogenetisk typing eller molekylærgenetisk undersøkelse er imidlertid unødvendig. Tallrike ploiditetsstudier er utført, men resultatet vedrørende DNA ploidi og prognose varierer. Svært få studier har entydig kunnet konkludere med at DNA ploidi er en uavhengig prognostisk variabel. Rutinemessig flowcytometrisk undersøkelse kan derfor ikke anbefales. Når det gjelder cellekinetiske forhold, er ikke verdien av celleproliferasjonsindeks som uavhengig prognostisk variabel blitt fullgodt dokumentert. Rutinebruk av cellekinetiske markører er således heller ikke indisert. Mange ulike molekylære markører er i ferd med å bli eller har vært undersøkt med hensyn til prognostisk verdi. Blant disse er carbon anhydrase IX (CaIX), vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia inducible factor (HIF), p53, PTEN (cellesyklus), E-cadherin, CD44 (celle adhesjon). Felles for alle er at den prognostiske betydningen ikke er fullgodt validert, og ingen er tatt i bruk rutinemessig.

Nylig gjennomførte studier vedrørende genekspresjon kan tyde på at genetiske analyser vil kunne styrke den prognostiske utredningen av nyrecellecarcinomer (Zhao et al., 2006). Det er sannsynlig at resultatet av fremtidige molekylærpatologiske studier vil kunne splitte opp subtyper som i dag er basert på histologiske karakteristika, og vise at disse er forskjellig med hensyn til behandlingsrespons og prognose.

Konklusjon: Det foreligger ingen molekylære markører anbefalt til bruk i vanlig klinisk praksis.

Behandling av lokalisert sykdom/ Kurativ behandling

Kirurgisk radikalbehandling

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Radikal Nefrektomi

T1-T3a svulster

Radikal fjerning av den svulstaffiserte nyre er fortsatt gullstandarden i behandlingen av nyrecellekarsinomer. Den tradisjonelle radikale nefrektomi, introdusert av Robson, inkluderte både tidlig vaskulær kontroll og deretter fjerning av nyre med intakt Gerotas fascie, med den samsidige binyre, og med en lymfeknutedisseksjon (Robson et al., 1969). I litteraturen foreligger ikke evidens for at noen spesifikk kirurgisk tilgang er bedre enn andre. Åpen transabdominal, åpen retroperitoneal og laparoskopiske teknikker ser ut til å ha de samme resultatene i relasjon til overlevelse (Beisland et al., 2002a; Makhoul et al., 2004; Wille et al., 2004). Det finnes imidlertid få direkte randomiserte større studier som har dokumentert eventuelle forskjeller i overlevelse over lang tid (> 10 år).

Bortsett fra ved svulster i øvre pol, som er assosiert med direkte innvekst i binyre, og ved store svulster, som har antatt overhyppighet av metastaser til binyre, foreligger det studier som gir grunnlag for å hevde at rutinemessig adrenalektomi er unødvendig. Unntaket er dersom preoperativ CT-undersøkelse og de intraoperative funnene er slik at man ikke kan utelukke at binyrene er involvert i sykdommen (Alamdari et al., 2005; Kuczyk et al., 2005; Li et al., 1996; O'Brien et al., 1987; Sandock et al., 1997; von Knobloch et al., 1999; Yokoyama et al., 2005).

Når det gjelder lymfeknuteeksisjon bør dette kun foretas på perihilært vev. Noe utvidet lymfekjerteltoilette er ikke nødvendig dersom det ikke foreligger klinisk eller radiologisk mistanke om lymfeknutemetastaser (Blom et al., 1999; Blute et al., 2004a; Joslyn et al., 2005; Minervini et al., 2001; Pantuck et al., 2003).

Komplikasjoner til kirurgi: De vanligste intraoperative komplikasjonene er miltskader og blødning (Carmignani et al., 2001; Cooper et al., 1996; Mejean et al., 2002; Mejean et al., 1999; Nurmi et al., 1985). Blødning forekommer oftest fra binyrevenen, patologiske kollateralkar til svulst eller lumbalvener. Behovet for transfusjoner varierer i ulike materialer, og er lavest ved små svulster (Edna et al., 1992; Mejean et al., 1999; Shvarts et al., 2000; Stephenson et al., 2004).

Postoperative komplikasjoner forekommer i fra 15-30 % av radikale nefrektomier (Mejean et al., 1999; Stephenson et al., 2004), reoperasjoner forekommer i fra 0-3 % av operasjonene (Beisland et al., 2000; Ljungberg et al., 1998; Mejean et al., 1999; Stephenson et al., 2004). De vanligste ikke-kirurgiske postoperative komplikasjoner er tarmparalyse, sårinfeksjoner og lungeinfeksjoner (Beisland et al., 2000; Mejean et al., 1999).

Den perioperative mortaliteten varierer betydelig mellom ulike materialer. I selekterte publikasjoner fra enkeltinstitusjoner er den som oftest svært lav (Mejean et al., 1999; Stephenson et al., 2004), mens den på nasjonalt nivå ligger på 2-3 % 30-dagers mortalitet (Birkmeyer et al., 2002; Nuttall et al., 2005; Thoroddsen et al., 2003).

Overlevelse: Overlevelse ved stadium 1-tumores etter nefrektomi er 90-95 %, for stadium 2, 71-89 %, og for stadium 3, 37-67 % (Beisland et al., 2002a; Elmore et al., 2003; Ficarra et al., 2004; Frank et al., 2005; Gettman et al., 2001; Javidan et al., 1999; Ljungberg et al., 1999; Tsui et al., 2000b).

T3b – c svulster (Innvekst i sentrale vener)

Svulster med tumortrombe: Tumortrombe foreligger i 4-10 % av tilfellene. 90 % av pasientene med tumortrombe har det høyeste nivå på tromben under diafragma. Av de 10% som går over diafragma, går ⅔ inn i det høyere atriet. Av pasienter med påvist tumortrombe har ca 50 % (25-63) enten lymfeknutemetastaser og/eller fjernmetastaser. Av pasienter som verken har lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser, så har en betydelig andel (22-60 %) tumorinvasjon i perinefrisk fett eller i nyrehilus (Blute et al., 2004b; Ficarra et al., 2001a; Ljungberg et al., 1995; Staehler et al., 2000; Zisman et al., 2003). Den fjerdedelen som verken har spredning av sykdommen lokalt eller generelt, har en god prognose og kan bli behandlet med kurativ intensjon.

Kirurgien ved tumortromber er radikal nefrektomi, ofte i samarbeid med andre spesialiteter.

Komplikasjoner til kirurgi: Komplikasjonsfrekvensen ved disse operasjonene er høyere

(20-30 %) og en 30-dagers mortalitetsrate på 2-8 % er rapportert (Bissada et al., 2003; Blute et al., 2004b; Nesbitt et al., 1997; Staehler et al., 2000).

Overlevelse: Ved T3b-cN0M0 ligger 5 års overlevelse etter operasjon på 39-68 % (Blute et al., 2004b; Ficarra et al., 2001a; Glazer et al., 1996; Ljungberg et al., 1995; Staehler et al., 2000; Zisman et al., 2003). Overlevelsesprosenten stiger dersom det ikke foreligger samtidig invasjon i perinefrisk fett eller nyrehilus (Zisman et al., 2003).

T4 svulster (Tumorinvekst i nabo-organer)

Det foreligger få og små serier med hensyn til dette (Hayakawa et al., 1995; Ishikura et al., 1994; Watanabe et al., 1992). De aller fleste tilfeller har pasienter med tumorinvekst og lymfeknute- eller fjernmetastaser. De vanligste involverte organer er colon, milt og pancreas. Prognosen ansees som dårlig både med hensyn til kort og langtids overlevelse (Nurmi et al., 1985). Operativ behandling av disse pasientene krever individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle.

Embolisering

Brukes mest i den hensikt å redusere blødning og smerter fra en nyresvulst hos pasienter som ikke er tilgjengelig for kirurgi (Munro et al., 2003). Metoden bør også vurderes ved før kirurgi på store paravertebrale metastaser. Det gir ingen gevinst å bruke metoden før rutinemessig radikal nefrektomi.

Konklusjon: Ved små svulster er ikke radikal nefrektomi slik den er beskrevet av Robson nødvendig (evidensnivå B). Fjerning av samsidig binyre er ikke nødvendig om binyren fremtrer normal på preoperativ CT undersøkelse, og det ikke foreligger en stor svulst i øvre pol av nyren (evidensnivå B). Fjerning av lymfeknuter ved nefrektomi bør kun gjøres perihilært for stadieinndeling, ettersom utvidet lymfeknutefjerning ikke gir bedre overlevelse (evidensnivå B). Svulster med tumortromber har vanligvis mer avansert stadium og histologisk grad. Det er hyppigere at disse svulstene har disseminert sykdom på diagnosetidspunktet (evidensnivå B). Disse faktorene er viktigere for prognosen enn størrelsen/nivået på tumortromben (evidensnivå B). Ved lokal innvekst i naboorganer er prognosen dårlig og behandlingen må individualiseres (evidensnivå C).

Anbefalinger: Ved nyrecellekreft er kirurgi eneste kurative behandling. Radikal nefrektomi er standardbehandlingen i stadium T1B-T3C. I stadium T1A (≤ 4 cm) bør nefronsparende kirurgi vurderes før det gjøres radikal nefrektomi. Utvidet lymfeknutetoilette har ingen plass i standardbehandlingen, men for utvalgte pasienter med lokalisert lymfeknutespredning i retroperitoneum kan det bedre prognosen. Bortsett fra ved en stor svulst i øvre nyrepol, er ikke fjerning av samsidig binyre nødvendig hos flertallet av pasientene. Ved kirurgi på svulster med tumortrombe i vena cava bør behandlingen skje på avdelinger med tilstrekkelig ekspertise i karkirurgi/leverkirurgi til å takle eventuelle komplikasjoner. Embolisering kan være nyttig som ett palliativt alternativ hos pasienter som ikke er aktuelle for kirurgi, og med massiv hematuri eller lokale smerter.

Nefronsparende kirurgi

Indikasjonen for nefronsparende kirurgi kan man dele inn i imperative, relative og elektive indikasjoner (Ljungberg, 2004). De imperative indikasjonene er svulst i solitær nyre, bilaterale svulster og multifokale svulster i pasienter med arvelig nyrecellekreft. De relative indikasjonene er kontralateral nyre med nedsatt funksjon, faktorer som kan lede til senere nyresvikt, f.eks. diabetes mellitus, hypertensjon og nefrosklerose hos nyrepasienter. De elektive indikasjonene er tilfeldig påviste svulster, og hvor det foreligger en normal kontralateral nyre.

Overlevelsen etter nefronsparende kirurgi for svulster inntil 4 cm er i de fleste studier sammenlignbar med overlevelsen etter radikal nefrektomi (Lee et al., 2000; Uzzo et al., 2001). Tilsvarende resultater er det mulig å oppnå også for svulster i størrelsen 4-7 cm hos selekterte pasienter (Leibovich et al., 2004; Mitchell et al., 2006).

Ulempen med nefronsparende kirurgi er at 3-7 % av pasientene får lokale residiv i den opererte nyren (Novick, 2002), muligens som et uttrykk for multifokal tumorvekst og ikke nødvendigvis som et uttrykk for ufrie reseksjonsrender (Whang et al., 1995). Dette er vanligst ved større svulster (Hafez et al., 1999; Kural et al., 2003). Så lenge det foreligger fri reseksjonsrand rundt svulsten, ser det ikke ut til at tykkelsen på denne, er avgjørende for sannsynligheten for lokalt residiv (Novick, 2002). Komplikasjonsfrekvensen etter nefronsparende kirurgi er rapportert å være noe høyere enn radikal nefrektomi (Novick, 2002; Van Poppel et al., 2007), spesielt der hvor det foreligger imperativ indikasjon (Hafez et al., 1999; Kural et al., 2003). Sannsynligvis er dette på grunn av større svulststørrelse.

Det foreligger studier som tyder på at pasienter behandlet med nefronsparende metode, i mindre grad enn pasienter behandlet med nefrektomi, utvikler nedsatt nyrefunksjon ledende til kronisk nyresvikt (Lau et al., 2000; Lundstam et al., 2003; McKiernan et al., 2002).

Konklusjon: Nefronsparende kirurgi er en etablert metode for behandling av nyrecellekreft (evidensnivå B). Indikasjonene for modaliteten er imperative, relative og elektive. Behandlingsresultatene ved modaliteten er sammenliknbare med resultatene etter radikal nefrektomi (evidensnivå B). Det er rapportert økt forekomst av lokalt residiv i nyren ved metoden, og en sikker fri reseksjonsrand er nødvendig for å minimere risikoen for lokalt intrarenalt residiv.

Anbefalinger: Nefronsparende kirurgi er en etablert metode for behandling av nyrecellekreft, og bør vurderes hos pasienter med svulster ≤ 4 cm. En fri reseksjonsrand rundt svulsten er nødvendig for å minimere riskoen for lokalt intrarenalt residiv. Denne type inngrep bør utføres ved avdelinger som har tilgang på frysesnittservice. Oppfølgningen av pasienter behandlet med nefronsparende metode må legges opp med særlig tanke på lokale residiver, spesielt er dette vesentlig ved reseksjon av større svulster enn 4 cm.

Laparoskopisk Nefrektomi

Laparoskopisk radikal nefrektomi er pr i dag en standardbehandling for nyrecellekreftsvulster i stadium T1-2 (Ono et al., 2005). Uavhengig av tilgang, transperitonealt eller retroperitonealt, må de samme onkologiske prinsipper som ved åpen kirurgi anvendes. Spesielt må preparatet tas ikke skades ved disseksjon eller ekstraksjon.

Metoden ser ut til å gi samme kreftspesifikke overlevelsesdata som åpen kirurgi (Ono et al., 2001; Permpongkosol et al., 2005; Portis et al., 2002), men med lavere morbiditet (Dunn et al., 2000; Goel et al., 2002; Ono et al., 2005).

Konklusjon: Nefrektomi utført laparoskopisk ser ut til å ha lavere perioperativ morbiditet enn åpen kirurgi (evidensnivå B). Onkologiske resultater tilsvarende åpen kirurgi for T1-2 svulster kan oppnås (muligens også T3A svulster)( evidensnivå B).

Anbefalinger: Laparoskopisk radikal nefrektomi har samme indikasjon som åpen radikal nefrektomi, og er en standardbehandling for nyrecellekreft i stadium T1-2, under forutsetning av at man har nødvendig kompetanse for inngrepet ved avdelingen.

Laparoskopisk nefronsparende kirurgi

Laparoskopisk nefronsparende kirurgi er pr i dag ikke en standardbehandling for nyrecellekreftsvulster. Metoden kan benyttes hos selekterte pasienter, og ved erfarne operatører (Abukora et al., 2005; Desai et al., 2003; Gill et al., 2002). Det foreligger ikke langtidsstudier som viser at metoden er like bra som åpen kirurgi med hensyn til onkologiske resultater. Studier har vist at perioperative komplikasjoner forekommer hyppigere enn ved åpen nefronsparende kirurgi (Novick, 2004).

Konklusjon: Laparoskopisk nefronsparende kirurgi er pr i dag et alternativ hos spesielt utvalgte pasienter (evidensnivå B).

Anbefalinger: Åpen nefronsparende kirurgi er standardbehandlingen, men laparoskopisk nefronsparende kirurgi kan benyttes hos utvalgte pasienter.

Andre alternative svulst-ødeleggende metoder

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Det vanligste andre metodene i bruk i dag er kryoablasjon (Gill et al., 2005; Johnson et al., 2004), radiofrekvens ablasjon (Ahrar et al., 2005; Gervais et al., 2003; Johnson et al., 2004; Rendon et al., 2002; Varkarakis et al., 2005) og HIFU. Disse metodene har som mål å destruere tumor, men samtidig bevare så mye renalt vev som mulig. Alle metodene er fortsatt å anse som eksperimentelle, og de data som kommer ut av pågående studier må sammenlignes med standardbehandlingen. Metodene kan imidlertid være en mulighet i selekterte pasientgrupper som f.eks. eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon og høy risiko for komplikasjoner ved kirurgi.

Konklusjon: Disse metodene er å anse som eksperimentelle behandlingsformer ved nyrecellekreft. Effekten av behandlingen må verifiseres i studier. Fordelen med metodene er at de kan benyttes hos pasienter som ikke tåler standardbehandlingen, ulempen er at det ikke foreligger gode metoder for å evaluere behandlingen (histologi) (evidensnivå B).

Anbefalinger: Metodene kan være et alternativ hos pasienter som ikke kan gjennomgå standard kirurgisk behandling. Dette bør da være i regi av en klinisk studie.

Adjuvant terapi

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Det foregår studier på adjuvant vaksinasjon med svulstceller (Atzpodien et al., 2005; Clark et al., 2003; Figlin et al., 1999; Galligioni et al., 1996; Jocham et al., 2004). Tidlige rapporter tyder på at tid til progresjon øker, men foreløpig foreligger det ikke resultater med hensyn til overlevelse. Adjuvant behandling med cytokiner bedrer ikke overlevelse etter nefrektomi. Det er i ferd med å settes i gang studier på bruk av angiogenesehemmere som adjuvant behandling, men svar på disse vil først foreligge om 5-10 år.

Konklusjon: Adjuvant behandling med cytokiner bedrer ikke overlevelse etter nefrektomi (evidensnivå A).

Anbefalinger: Utenfor kliniske studier har ikke adjuvant behandling til kirurgi noen plass i standardbehandlingen.

Oppfølgning av radikalbehandlede pasienter

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Bakgrunnen for å skulle ha ett oppfølgingsregime for pasienter som radikalbehandles for nyrekreft er flere. I den tidlige fasen vil det være viktig å ha fokus på de mulige kirurgiske komplikasjoner som kan oppstå. Nyrefunksjonen må følges hos pasientene. Etter hvert som nye behandlingsmetoder ved metataserende RCC blir tilgjengelig er det vesentlig å oppdage lokale residiver og fjernmetastaser så tidlig som mulig. Man ønsker å kunne tilby tilleggsbehandling der dette er mulig. Eksempler på tilleggsbehandling kan nevnes reseksjoner av lungemetastaser eller lokale residiv, og en stor del av pasientene kan ved residivet være kandidater for systemisk behandling. Historisk har fra 25-40 % av pasienter behandlet radikalt for nyrecancer fått tilbakefall av sykdommen. 50 % av disse får det i løpet av de første to årene, og fra 75-85 % innen de første 5 årene (Beisland et al., 2004; Levy et al., 1998; Ljungberg et al., 1999; Sandock et al., 1995). Det er imidlertid også en 10 % risiko for tilbakefall av sykdommen etter et sykdomsfritt intervall på mer enn 10 år (Beisland et al., 2004; McNichols et al., 1981).

Lungene er det vanligste stedet for påvisning av fjernmetastaser, og i majoriteten av tilfellene er spredningen multifokal. Den mediane overlevelsen er i de fleste rapporter mindre enn et år. Imidlertid kan man hos pasienter med gode prognostiske faktorer forvente en betydelig lenger overlevelse (Beisland et al., 2004; Eggener et al., 2006).

Mange artikler vedrørende oppfølgning etter radikal behandling er publisert (Levy et al., 1998; Ljungberg et al., 1999; Mickisch et al., 2001a; Sandock et al., 1995), men ingen konsensus foreligger. Den vanligste måten å dele opp et oppfølgingsprogram i, er avhengig av primært tumorstadium. Andre viktige prognostiske faktorer i denne sammenheng er histologiske faktorer, kliniske faktorer og molekylære faktorer. For nærmere beskrivelse av disse se kapittel Diagnostisering.

Det har blitt foreslått å bruke ulike nomogrammer for anslå prognosen (Frank et al., 2002; Kattan et al., 2001; Lam et al., 2005; Leibovich et al., 2003a; Zisman et al., 2001), og på den måten kunne tilpasse oppfølgningen til risiko for residiv. Som et eksempel på dette, er her angitt Mayoklinikkens scoringssystem for å forutsi metastaser hos pasienter med klarcellet RCC (Leibovich et al., 2003a). 0-2 poeng betyr liten risiko (< 10 % ila 10 år), 3-5 poeng betyr intermediær risiko (35 % ila 10 år) og > 6 poeng betyr høy risiko (75 % ila 10 år).

Faktor	Score
Primærtumors TNM-stadium
pT1a	0
pT1b	2
pT2	3
PT3-4	4
Primærtumors størrelse
< 10 cm	0
> 10 cm	1
Regional lymfeknutestatus
pNx/pN0	0
pN1-2	2
Kjernegrad (Fuhrman)
Grad 1-2	0
Grad 3	1
Grad 4	3
Tumor nekrose
Ikke nekrose tilstede	0
Nekrose tilstede	1

Hvorvidt bruk av disse gir noen gevinst overlevelsesmessig eller på andre måter er ikke avklart. Det er derfor ikke grunnlag for på generelt grunnlag å anbefale dem brukt i daglig virksomhet, men de kan gi de ulike avdelinger hjelp i arbeidet med å legge opp et lokalt tilpasset oppfølgingsprogram. De fleste oppfølgingsprogram er mest intensive i de første årene etter primærbehandlingen. Når et oppfølgingsprogram skal termineres er ikke klarlagt. Det har vært vurdert at man kan slutte etter 5 år ut i fra kost-nytte analyser. Dog er det slik at de sene residivene oftere er solitære og har bedre resultater ved behandling.

Undersøkelser

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

De vanligste undersøkelser utført er klinisk undersøkelse og blodprøver (kreatinin, senkning, alkaliske fosfataser, S-Kalsium).

I tilfeller hvor det er liten risiko for å utvikle residiv kan man benytte rtg. thorax og ultralyd, mens man hos pasienter med middels eller høy risiko bør bruke CT av lunger og abdomen regelmessig.

Konklusjon: Lite er definitivt avklart med hensyn til hvordan det ideelle oppfølgningsprogram etter radikalbehandling bør legges opp. Det finnes prognostiske nomogrammer som kan hjelpe til med risikostratifisere RCC pasienter. Høy risiko pasienter bør følges rutinemessig med CT undersøkelser av lunger og abdomen, pasienter med lav risiko kan følges uten rutinemessige CT undersøkelser. De bør kun brukes dersom det foreligger symptomer. For intermediær risiko gruppen må oppfølgning avgjøres avhengig av risiko for residiv (evidensnivå C).

Anbefalinger: Det vanskelig å gi klare anbefalinger, utover at utformingen av og innholdet i et oppfølgningsprogram må være avhengig av kjent risiko for residiv av sykdommen.

Høy risiko pasienter bør følges rutinemessig med CT undersøkelser av lunger og abdomen, pasienter med lav risiko kan følges uten rutinemessige CT undersøkelser.

Behandling av metastaserende sykdom / Livsforlengende og palliativ behandling

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Historisk har ca en tredjedel med nyrecellekreft ikke blitt diagnostisert før de har utviklet metastaser (Gudbjartsson et al., 1996). Man antar at denne andelen vil synke noe gjennom de nærmeste årene. Dette er en gruppe pasienter med dårlige leveutsikter samlet sett (Ljungberg et al., 2000). Den mediane kreftspesifikke overlevelsen er 7 måneder, og 5 års overlevelsen er angitt å ligge mellom 0 og 20 % (Gudbjartsson et al., 1996; Leibovich et al., 2003b; Ljungberg et al., 2000). 80 % av nyrekreftmetastaser er multifokale, og 40-50 % holder seg innen et organ (Ljungberg et al., 2000). Lungene er vanligste spredningsorganet, og er sammen med skjellettet den vanligste lokalisasjon av solitære metastaser. Noen effektiv standardbehandling for denne gruppen pasienter finnes ikke (Fossa et al., 2000). Det finnes flere måter å angi prognoser for ulike pasientgrupper med RCC og metastaser. Mest brukt i studier har vært MSKCC (Memorial-Sloane-Kettering Cancer Criterias)(Motzerkriteriene) (Motzer et al., 2002a; Motzer et al., 2002b; Motzer et al., 2004). Disse er tid fra initial diagnose til systemisk behandling for metastaser < 12 mndr, Karnofsky index < 80%, LD >1,5 x normalverdi, Hb < nedre normalgrense, Korrigert S-Kalsium > 2,5 mmol/L. Ingen positive tyder på god prognose, 1-2 positive faktorer betyr intermediær prognose, > 2 positive kriterier tyder på dårlig prognose.

Kirurgi ved primært metastaserende nyrecancer

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Cytoreduktiv fjerning av primærsvulsten

Fjerning av primærsvulsten er bare kurativ om alt svulstvev kan fjernes. Ved metastaserende sykdom, er cytoreduktiv nefrektomi kun palliativ. Ut fra studier de siste årene har man vist at cytoreduktiv nefrektomi før immunterapi forlenger pasientens overlevelse signifikant i forhold til bare å gi immunoterapi (Flanigan et al., 2001; Mickisch et al., 2001b). Den totale overlevelsesgevinsten var fra 3-10 mndr. Det bør benyttes svært strenge seleksjonskriterier med hensyn til performance status når man skal velge ut pasientene til dette kombinasjonsbehandlingsregimet (Bennett et al., 1995; Ljungberg et al., 2000). Hvordan introduksjonen av angiogenesehemmere (Sorafenib, Sunitinib) vil påvirke indikasjonen for cytoreduktiv nefrektomi er ikke avklart (se kap. Systemisk behandling ved metastatisk sykdom). Imidlertid har de fleste pasienter som har vært med i studier og brukt disse medikamentene vært nefrektomert før behandling (Motzer et al., 2007).

Konklusjon: Cytoreduktiv nefrektomi i kombinasjon med interferon (INF-α) bedrer overlevelsen hos pasienter med metastatisk sykdom og god performance status (evidensnivå A).

Anbefalinger: Cytoreduktiv nefrektomi anbefales til pasienter med metastatisk sykdom og god performance status dersom det kombineres med interferon (INF-α).

Operativ fjerning av metastaser

Komplett fjerning av metastaser bidrar til å bedre den kliniske prognosen (Kavolius et al., 1998; Kozlowski, 1994; Pongracz et al., 1988; Swanson, 2004; van der Poel et al., 1999). Dersom metastasene eller et lokalt residiv er fjernet totalt synes ikke tilleggsbehandling med immunterapi å bedre prognosen ytterligere, men ingen større studier foreligger omkring dette.

Konklusjon: Metastasefjerning har en plass i behandlingen av nyrecellekreft fordi det bedrer den kliniske prognosen (evidensnivå C).

Anbefalinger: Ved synkrone resektable metastaser og hvor pasienten har god performance status bør metasefjerning overveies grundig. Tilsvarende bør metastasefjerning overveies ved solitære metakrone metastaser. Residualmetastaser etter respons på immunterapi bør vurderes fjernet.

Strålebehandling ved metastatisk sykdom

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Nyrecellekarsinomer og deres metastaser har tradisjonelt blitt ansett som stråleresistente, men enkelte pasienter kan oppnå god palliativ effekt både vedrørende smerter og lokal tumorvekst ved stråleterapi mot metastaser (Cannady et al., 2004; Kasibhatla et al., 2007; Lee et al., 2005; Reichel et al., 2007; Wilson et al., 2003). Neoadjuvant og adjuvant strålebehandling mot primærtumor / affiserte nyre / reseksjonsområde har blitt forlatt etter negative studier (Juusela et al., 1977; Kjaer et al., 1987).

Det er foreløpig usikkert om hypofraksjonert stråleterapi gir bedre lokal tumor-kontroll enn konvensjonell fraksjonering, ved ellers sammenlignbare kummulative stråledoser (Wilson et al., 2003), men i en palliativ setting vil man vanligvis unngå langvarig stråleterapi uansett. Ved moderne systemisk medikamentell behandling av metastatisk sykdom, vil trolig flere pasienter bli kandidater for supplerende, palliativ stråleterapi.

Hypofraksjonert strålebehandling hvor man administrer høyere stråledoser daglig og gir færre fraksjoner, bør vurderes hos egnede pasienter hvor maksimal lokal tumorkontroll ansees viktig, eksempelvis hos pasienter med metastaser som truer sentrale luftveier eller nevrologiske utfall. Doseplan, fraksjonsdose og – antall bør tilpasses pasientens kliniske situasjon, etter vanlige stråleonkologiske prinsipper.

Stereotaktisk strålebehandling er maksimalversjonen av hypofraksjonert behandling. Her gis det i en eller noen få strålefraksjoner relativt sett meget høye doser per fraksjon.

Det er publisert en rekke pasientserier i ulike situasjoner hvor stereotaktisk strålebehandling har blitt brukt for behandling av nyrekreftpasienter. Behandling ble gitt mot både primærtumores, lokalt tilbakefall (Beitler et al., 2004; Svedman et al., 2006; Wersall et al., 2005) og metastaser (Svedman et al., 2006; Wersall et al., 2005). Store variasjoner i de brukte fraksjoneringsregimene gjør en evaluering av et standardregime vanskelig. Responsrater av minst 30 % med opptil 21 % komplett respons og > 90 % lokal kontroll av de behandlede tumores må imidlertid anses som meget sterke data (Svedman et al., 2006; Wersall et al., 2005). Stereotaktisk stråleterapi mot metastase eller ny primærtumor i (eneste) gjenværende nyre etter tidligere nefrektomi kan være et alternativ til kirurgisk reseksjon (Svedman et al., 2008). Interessant også at tilbakegang av ikke bestrålte metastaser har blitt observert i noen tilfeller (Wersall et al., 2006).

Stereotaktisk ekstrakraniell strålebehandling gis i Norge i Trondheim, Bergen og Oslo. Erfaringen med behandling av nyresvulster eller deres metastaser er imidlertid begrenset. Det nordiske senter med mest erfaring er Radiumhemmet ved Karolinska Universitetssykehuset i Stockholm.

Anbefaling

Palliativ stråleterapi med tilpasset stråleteknikk og fraksjonering / dosering bør vurderes som supplement til systemisk medikamentell behandling. (Level B)

Inoperable nyretumores samt slike med singel eller oligometastaser som ikke er egnet for kirurgisk intervensjon bør også vurderes for stereotaktisk strålebehandling . (Level C)

Systemisk behandling ved metastatisk sykdom

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Medikamentell behandling

Medikamentell behandling av metastatisk og avansert nyrecancer har de seneste årene gjennomgått stor og positiv utvikling, med godkjenning av seks nye virkestoffer siden 2006. Ytterligere ett medikament har vist effektivitet i en godkjenningsstudie og mange flere er i siste kliniske utprøvingsfase.

Bakgrunnen for godkjenning av hvert enkelt av disse medikamenter omtales kort nedenfor. Det legges mest vekt på publiserte randomisert, prospektive fase III studier, som finnes for samtlige medikamenter (evidensnivå A/ 1b). Det gjenstår en rekke åpne problemstillinger, da det foreløpig ikke foreligger resultat av randomiserte, prospektive studier som direkte sammenligner terapeutisk nytteverdi mellom de nye medikament- alternativer. Inntil vi har resultater fra gode fase III studier hvor de nye medisiner er utprøvd mot hverandre under helt likeverdige forhold, blir tolkning av fase II studier og retrospektive analyser skjønnsmessig veiledende for våre anbefalinger vedrørende alternativer og prioritering mellom de enkelte medikamenter. Vi omtaler de enkelte medikamenter nedenfor i den rekkefølge de historisk sett er blitt tatt i bruk ved avansert nyrekreft.

Cytokiner

Før introduksjon av de nye, såkalt målrettede medikamentene, var Interferon-α (INF-α) å anse som eneste aktuelle behandlingstilbud i Norge for egnede pasienter med metastatisk nyrekreft, forutsatt god funksjonsklasse og god eller intermediær risikostratifisering etter Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterier (Motzer et al., 1999). Denne behandlingen var assosiert med en progresjonsfri overlevelse (PFS) av rund 5 måneder og en totaloverlevelse (OS) av vel 11 måneder (Coppin et al., 2005).

INF-α administreres som subcutan injeksjon tre ganger ukentlig. Bivirkningene varierer mye fra pasient til pasient, og kan redusere den subjektive livskvaliteten betydelig hos enkelte (Motzer et al., 2000).

Interleukin 2 (IL-2) i høydose er det medikamentet som viste høyeste andel komplette og partielle responsrater i tiden før målrettet behandling ble introdusert. Dette gikk imidlertid på bekostning av betydelige bivirkninger og ikke sjeldent, behandlingsrelaterte dødsfall. OS har vanligvis vært noe lengre enn med INF-α men pasientene må antas å ha vært enda mer selekterte (Coppin et al., 2005; McDermott et al., 2005). Den mest aktuelle IL-2 høydose studien viser en responsrate av 30 %, med 5 % komplette remisjoner. Disse remisjonene kom utelukkende hos pasienter med klarcellet histologi (McDermott et al., 2010).

IL-2 høydose gis intravenøst hver 8. time ofte dag 1-5 og 15-19 i en 12 ukers syklus. Behandlingen krever hospitalisering med intensivberedskap.

I Danmark har man i mange år hatt en tradisjon for å kombinere INF-α med lavdose subkutan IL-2 som poliklinisk behandling. Resultatene fra en analyse av 120 konsekutive pasienter viser en 5 års overlevelse av 16 % (Donskov, 2007). Videre oppfølging av pasientpopulasjonen i tillegg til samtlige pasienter som ble behandlet senere konkluderer med en 10 års overlevelse på 10 %. Den mediane overlevelsen er imidlertid bare 15,1 måneder, noe lavere enn resultater rapportert med de nye medikamentene. En nylig publisert MRC/ EORTC studie sammenlignet INF-α med INF-a, IL-2 og fluoruracil (5-FU). Man finner her en høyere responsrate i kombinasjonsarmen (23 % vs 16 %), men ingen forskjell i OS (18,6 vs 18,8 måneder) (Gore et al., 2010).

Sorafenib

Det første såkalte målrettede medikamentet som fikk godkjenning ved metastatisk nyrecellekreft (mRCC) er Sorafenib, en såkalt multikinase inhibitor, med Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1,2 og 3 og Platelet Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) β som viktigste målmolekyler. Medikamentet ble initialt undersøkt i en randomisert, placebokontrollert, dobbel blind fase III studie hos cytokin refraktære pasienter eller slike som ikke hadde tolerert cytokin behandling. Sorafenib førte til en signifikant forlenget PFS fra 2,8 måneder i placebo armen til 5,5 måneder (Escudier et al., 2007a).

Sorafenib ble på bakgrunn av denne studien godkjent for behandling av pasienter med klarcellet mRCC, som andre linje behandling etter cytokiner. Pasienter i placebo armen fikk senere muligheten til å krysse over til Sorafenib. OS forskjellen kan derfor være noe utvisket, men viser likevel en forbedring fra 15,2 til 17,8 måneder (14,3 til 17,8 hvis man sensorerer placebo pasientene på det tidspunktet de krysset over til aktiv behandling) (Escudier et al., 2009a).

Sorafenib har også blitt undersøkt som førstelinjebehandling, men kunne her ikke demonstrere en PFS gevinst over INF-α (Escudier et al., 2009b). Årsakene er fortsatt noe uklar, siden flere mindre studier og resultatene fra det såkalte ”Expanded Access Programm” tyder på effekt av medikamentet også i første linje (PFS 36 uker) (Stadler et al., 2010). Bivirkningsfrekvens var lavere, og livskvalitet bedre for pasienter randomisert til Sorafenib-gruppen i forhold til INF-alfa (Escudier et al., 2009b).

Sorafenib har i klinisk praksis og i tråd med den forrige versjonen av dette handlingsprogrammet, blitt brukt som 2. linjebehandling etter svikt av Sunitinib i første linje. Det mangler randomiserte data i denne settingen men både FDA og EMA har akseptert Sorafenib som komparator i 2. linje for to godkjenningsstudier.

Sorafenib gis peroralt som tabletter og doseres kontinuerlig to ganger daglig. Standart dosering er 400 mg x 2 daglig.

Sunitinib

Også Sunitinib er en multikinase inhibitor. Reseptorene denne virker mot er noe forskjellig fra Sorafenib, men overlapper dog på de viktigste. Hovedmål er VEGFR 1,2 og 3 samt PDGFR α og β. Også for Sunitinib finnes det positive data post cytokin terapi (Motzer et al., 2006a; Motzer et al., 2006b), men den viktigste studien sammenlignet Sunitinib med INF-α som førstelinjebehandling. I denne studien forbedret Sunitinib PFS betydelig, fra 5 måneder med INF-α til 11 måneder (Motzer et al., 2007). Også her er analysen av OS sannsynligvis påvirket av etterfølgende behandling, antageligvis i begge studiearmer. Den endelige overlevelsesanalysen viser imidlertid fortsatt en klinisk relevant forbedring, fra 21,8 til 26,4 måneder for de pasienter som var randomisert til Sunitinib primært (Motzer et al., 2009). Sunitinib har på bakgrunn av disse resultatene avløst INF-α som standart førstelinjebehandling ved mRCC over store deler av verden.

Medikamentet administreres som en tablett daglig i fire uker etterfulgt av en to ukers behandlingspause før oppstart av en ny runde. Alternative doseringsregimer har blitt foreslått og studier som sammenligner kontinuerlig administrering av en lavere dose med ovennevnte standartopplegg er fullført men resultater er ikke publisert enda.

Vanlig startdose Sunitinib er 50 mg x 1 daglig . National Institute of Clinical Excellence i England (NICE) har godkjent Sunitinib på bakgrunn av en subgruppe analyse hvor man bare så på pasientene som aldri fikk noe 2. linjebehandling etter studiemedikasjonen. I denne gruppen var forskjellen i OS mye større (28,1 vs 14,1 måneder).

Pazopanib

En tredje tyrosinkinaseinhibitor som i likhet med de to ovennevnte hovedsakelig er målrettet mot VEGF signalveien har (foreløpig bare betinget) blitt godkjent for bruk ved metastatisk nyrecancer. Pazopanib har VEGFR 1,2 og 3, c-kit og PDGFR α og β som hovedmål.

Effektivitet ble påvist i en placebokontrollert, randomisert prospektiv fase III studie, der pasienter ble inkludert både som behandlingsnaive og etter forutgående progress på cytokinbehandling.

Studien viste en signifikant forbedring av PFS fra 4,2 til 9,2 måneder, med ytterligere fordel i subgruppen av pasienter som var behandlingsnaive ved inklusjon (2,8 vs 11,2 måneder) (Sternberg et al., 2010).

En effekt på OS kunne ikke påvises på grunn av tidlig og utstrakt cross-over av pasienter som progredierte under placebo behandling til Pazopanib.

Det foregår nå en fase III studie hvor man randomiserer pasienter til enten Sunitinib eller Pazopanib som førstelinjebehandling (COMPARZ studien). Inklusjon av pasienter er avsluttet men resultater har ikke blitt rapportert enda (forventes høst 2012).

Pazopanib administreres per oralt, kontinuerlig en gang daglig. Vanlig startdose er 800 mg x 1 daglig

Bevacizumab (pluss INF-α)

Bevacizumab er et monoklonalt, murint, humanisert antistoff målrettet mot selve VEGF (vascular endothelial growth factor), altså liganden til VEGF reseptoren. Etter initialt positive resultater i tidlige fase studier med Bevacizumab monoterapi (Bukowski et al., 2007; Yang et al., 2003) valgte man for fase III utprøvingen å kombinere stoffet med INF-α. To prospektiv randomiserte fase III studier har blitt gjennomført i første linje for pasienter med klarcellet mRCC. Pasientpopulasjonen og design av studiene var nokså like. Studiene omtales derfor her felles. Begge studier viste en forlenget PFS i Bevacizumab pluss INF-α armen sammenlignet med INF-α alene. De absolutte tallene var hhv 10,4 vs 5,5 og 8,5 vs 5,2 måneder (Escudier et al., 2007b; Rini et al., 2008).

Begge studiene har etter hvert også rapportert overlevelsesdata og i begge tilfeller er forskjellen mellom de to gruppene ikke statistisk signifikant (hhv 23,3 vs 21,3 og 18,3 vs 17,4 måneder) (Escudier et al., 2009c; Rini et al., 2009).

En subgruppeanalyse av pasienter som etter studiemedikasjonen fikk behandling med tyrosinkinaseinhibitorer viser en overlevelsesgevinst på 5 måneder (38,6 vs. 33,6). For en helseøkonomisk analyse legger vi denne gruppen til grund siden vi også ved andre medikamenter har sett etter subgrupper med spesielt god effekt.

Bevacizumab administreres intravenøst annenhver uke i doseringen 10 mg/kg kroppsvekt, INF-α som subkutan injeksjon tre ganger ukentlig.

Temsirolimus

Det første av per i dag to medikamenter fra virkestoffklassen mTOR inhibitorer som ble godkjent for bruk ved metastatisk nyrecellecancer var Temsirolimus. Den hemmer en intracellular Serin/Threonin kinase som kalles for mTOR(mamillian TargetOfRapamycin), eller nærmere bestemt et kompleks som dette molekylet danner (mTORC1). Hemmingen fører til lavere proliferasjonsrater og signalveiene nedstrøms for mTORC1 har også en link til pro-angiogenetiske proteiner som dermed også hemmes.

Godkjenning er basert på en randomisert fase III studie som sammenlignet bruk av Temsirolimus med INF-α og kombinasjonen av de to, i en pasientpopulasjon med minst tre av seks negativ prognostiske faktorer. Temsirolimus monoterapi førte til forlenget overlevelse (10,9 vs 7,3 måneder) sammenlignet med INF-α. Kombinasjonsarmen (TEMS + INF-α) hadde ikke noe signifikant overlevelsesgevinst. I denne gruppen ble imidlertid Temsirolimus gitt i redusert (60 %) dose sammenlignet med monoterapiarmen (Hudes et al., 2007).

Dersom pasienten anbefales Temsirolimus administreres denne som ukentlig intravenøst infusjon i en dose av 25 mg.

Everolimus

Dette stoffet har samme målmolekyl som Temsirolimus, men skilles fra sistnevnte ved å bli administrert i tablettform. Kontinuerlig behandling med en tablett en gang daglig. Everolimus er det første medikamentet med evidensnivå A (1b) etter progress på VEGF målrettet behandling med minst en TKI. I godkjenningsstudien var pasientene inkluderbare hvis de hadde progrediert etter bruk av enten Sunitinib eller Sorafenib eller begge. Everolimus forlenget progresjonsfri overlevelse i denne settingen fra 1,9 til 4,0 måneder sammenlignet med placebo (Motzer et al., 2008). Dataene har senere blitt oppdatert til 1,9 vs.
4,9 måneder (Motzer et al., 2010). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i total overlevelse mellom everolimusgruppen og kontrollgruppen (Motzer et al., 2010), men det er sannsynlig at resultatet er påvirket av at pasientene hadde en høy overkryssing til behandlingsgruppen. En utredningsgruppe for NICE har utarbeidet overlevelsestall justert for overkrysning som tilsier en høyere overlevelse for everolimusgruppen (NICE, 2011). Men påpeker at resultatene er svært usikre.

Helserelatert livskvalitet var bedre i everolimusgruppen sammenlignet med kontrollgruppen og bivirkninger var tolererbare (Motzer et al., 2010).

De er viktig å få med seg at dette ikke var en ren andrelinjestudie, - de fleste pasientene hadde fått mer enn én tidligere behandlingslinje. Både INF-α, IL-2, kjemoterapi og Bevacizumab var representert i behandling gitt før everolimus, i tillegg til de to ovennevnte tyrosinkinaseinhibitorene. Standart dose er 10 mg x 1 daglig.

Kjemoterapi

Nyrecancer har generelt blitt ansett som resistent overfor cytostatika, og en rekke mer eller mindre skuffende studier bekrefter det. Det finnes imidlertid to histologiske subgrupper som i noen tilfeller responderer på cytostatikaterapi. Det dreier seg her om sarkomatoid de-differenserte svulster med høy andel sarkomatoid vev (over 80 %). Denne type svulster har en dårlig prognose (median OS 6 måneder), høy rate av skjelettmetastaser og rask progresjon. To studier viser en viss effekt av kjemoterapi med Doxorubicin (DOX) og Gemcitabin (GEM) i denne pasientgruppen (Haas et al., 2009; Nanus et al., 2004). I den nyere fase 2 studien ble DOX og GEM gitt intravenøst annenhver uke. Responsrate var 16 %, ytterligere 28 % hadde stabil sykdom. Median OS 8,8 måneder (Haas et al., 2009).

Den andre typen er de meget sjeldne (under 1%) samlerørs-carcinomer (collecting duct carcinoma, CDC), som biologisk sett ligner lavt differensiert urothelialt carcinom med stor metastase-tendens. Det foreligger flere kasuistikker, og en fase II studie som antyder mulighet for meningsfulle kliniske remisjoner med kombinasjon av cisplatin og gemcitabin (Oudard et al., 2007). Det er rapportert effekt også av sunitinib ved CDC (Miyake et al., 2011).

Bivirkninger

Nye medikamenter medfører nye bivirkninger og disse er viktig ved valg av beste behandling for den enkelte pasient. Man må også regne med at det vil påvises andre og flere bivirkninger etterhvert som man får mer omfattende og langvarig erfaring med slike medikamenter anvendt i vanlig klinisk rutine, hos pasienter med mer komorbiditet enn de som ble selektert til fase III utprøving. En utfyllende beskrivelse av samtlige bivirkninger observert i fase III studiene nevnt over, ville være for omfattende for et slikt handlingsprogram. Vi forutsetter at alle som tar ansvar for behandling med slike medikamenter setter seg nøye inn i aktuell faglitteratur. Det skal dog gjøres oppmerksom på en del klassespesifikke bivirkninger som man må kjenne til når man har oppfølgingsansvar for pasienter med metastaserende nyrekreft.

VEGF målrettet behandling både med TKI og monoklonale antistoff, fører til hypertensjon og proteinuri. Interessant i denne sammenheng er at utvikling av hypertensjon under behandling ser ut til å være en prediktiv markør for respons og bedre effekt av behandlingen. Nylig presenterte data for Sunitinib behandling viste nokså stor forskjell i effektivitet hos pasienter som utviklet hypertensjon under behandling sammenlignet med dem som hadde normale blodtrykksverdier (PFS 12,5 vs 2,5 måneder, OS 30,5 vs 7,8 måneder) (Rini et al., 2011). Hypertensjon indusert av slike medikamenter skal behandles etter vanlige prinsipper for hypertensjonsbehandling, noe som vanligvis gir bra effekt. Tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) som er målrettet mot VEGF signalveien har i tillegg stomatitt, hånd-fot syndrom, diaré og hypo- eller (mer sjeldent) hypertyreose som klassespesifikke bivirkninger (Schwandt et al., 2009). Det er imidlertid viktig å merke seg at graden av disse bivirkningene kan variere mye fra virkestoff til virkestoff og selvsagt også interindividuelt. Det har vært rettet noe fokus på kardiotoksisitet av i hvert fall enkelte av disse medikamentene. Insidensen av symptomatisk hjertesvikt synes å ligge i størrelsesorden av noen få prosent (Motzer et al., 2006b). Asymptomatiske forandringer i LVEF, EKG forandringer eller stigninger i hjerteenzymene kan imidlertid forekomme i opp til > 40 % (Schmidinger et al., 2008).
mTOR inhibitorer er assosiert med en del forandringer i metabolismen (hyperglykemi, hyperkolesterolemi, hypofosfatemi), og har som en klassespesifikk bivirkning/ komplikasjon vist å forårsake ikke-infeksiøse pneumonitter. Disse har i enkelte tilfeller vært fatale og respiratoriske symptomer hos pasienter under pågående mTOR inhibisjon burde derfor alltid tas på alvor (Hudes et al., 2007; Motzer et al., 2008). Dessuten observerer man stomatitt som med

VEGF målrettet terapi. Medikamentene fra denne stoffklassen synes foreløpig generelt noe bedre tolerert enn VEGF målrettet behandling.

Diskusjon

Ovennevnte studier med målrettede medikamenter har nesten utelukkende inkludert pasienter med klarcellet histologi (med unntak av Temsirolimus studien hvor også andre histologiske typer var tillatt). Den formelle godkjenningen gjelder allikevel ofte for nyrecellekarsinomer generelt uten videre hensyn til histologi. Som behandlende lege må man ha dette i mente når man informerer pasienter om forventet effekt og tar avgjørelser angående behandling.

Det foreligger ingen prospektive randomiserte studier for andre histologiske subgrupper enn klarcellede nyrecancere. Retrospektive data og slike fra såkalte ”Expanded Access Programms” viser at også pasienter med papillær og kromofob histologi kan respondere på tyrosinkinase eller mTOR inhibisjon. Responsratene synes imidlertid å være lavere enn ved klarcellet histologi.

Flere studier som sammenligner to eller flere av de nye medikamentene er pågående, men ingen av disse har rapportert resultater enda. Anbefalinger må derfor gis på bakgrunn av indirekte sammenligning av de ulike stoffene. I denne sammenheng er det interessant å bemerke at komparator (INF-α) armen i begge Bevacizumab studier (Escudier et al., 2007b; Rini et al., 2008) og i Sunitinib studien (Motzer et al., 2007) samt i Sorafenib studien i første linje (Escudier et al., 2009b) har nokså konsistente PFS verdier (rundt 5 måneder) og at disse er i samme størrelsesorden som historiske kontroller. Dette kan tolkes slik at pasientpopulasjonene var noenlunde like i de ulike studiene, noe som gjør en viss sammenligning mulig og relevant.

På samme måte som prospektive data mangler for direkte sammenligning mellom medikamentvalg i første linje, foreligger heller ikke gode sammenlignende studier for sekvensiell behandling. Det synes likevel hensiktsmessig å tilby flere medikamenter i sekvens, ved progresjon eller uttalte bivirkninger på første linje medikamentvalg. Den betydelige OS gevinst man observerte i samtlige studier med de nye medikamentene, sammenlignet med historiske kontroller, kan ikke utelukkende forklares ut fra det eksperimentelle medikamentet alene. Dette gjelder ikke minst for komparatorarmene. Her ser man for eksempel i Sunitinib studien en OS av 21,8 måneder, sammenlignet med 11 måneder som vi ville forventet historisk. Denne gevinsten må etter alt å dømme tilbakeføres på bruk av flere terapier i sekvens. Man kan da også se meningsfulle kliniske remisjoner av andre, og eventuelt tredje linje medikamentvalg hos egnede og behandlingsmotiverte pasienter.

Det foreligger ingen sikker evidens for stor grad av kryssresistens mellom de ulike medikamenter, ikke engang dem i samme virkestoffklasse (Dudek et al., 2009; Miyake et al., 2011). Nylig fremlagte data tyder til og med på en mulighet for en respons til re-behandling med et medikament som man tidligere har progrediert på (Zama et al., 2010). Sannsynligheten for dette syntes å være større når tiden fra siste behandlingsdag til ny behandling med samme medikament var større enn seks måneder. Antall eller type behandlinger som ble gitt i mellomtiden hadde ingen innvirkning.

Forsøk på å kombinere to eller flere målrettede medikamenter har ofte resultert i betydelig økning av toksisitet og man har ikke kunne opprettholde full dose av de ulike medikamentene, noe som igjen kan føre til mindre effekt av enkelmedikamentene.

Utprøving av nye kombinasjoner pågår fortsatt intensiv, men ingen av disse kan per i dag anses som klar for rutinebruk.

Adjuvant behandling er ikke etablert. Flere store studier pågår. Resultater forventes fra 2013. Det kan her nevnes at det finnes en positiv fase III studie med en autolog tumorcelle vaksine (Jocham et al., 2004). Behandlingen er imidlertid ikke kommersiell tilgjengelig og resultatene fra studien i strid med to andre studier som undersøkte samme strategi uten effekt.

Neoadjuvant behandling er ikke tilstrekkelig prospektiv undersøkt. Det finnes begrensede sikkerhetsdata som tyder i retning av at kirurgi etter behandling med tyrosinkinaseinhibitorer eller Bevacizumab ikke gir høy risiko for komplikasjoner hvis man venter mellom to og fire uker fra siste medikamentgave til operasjon (Jonasch et al., 2009; Thomas et al., 2009; Wood et al., 2009). Det bør nok være lengre ventetid etter Bevacizumab behandling grunnet lang halveringstid av dette medikamentet. Hos enkelte pasienter må man imidlertid forvente komplikasjoner som blødning og sårtilhellingsforstyrrelser.

Systemisk behandling før cytoreduktiv kirurgi kan innebære muligheten for å utelukke pasienter som progredierer på førstelinjesystemisk behandling eller fallerer i allmenntilstand, fra kirurgi og dermed å spare dem for operasjonsrelatert mortalitet og morbiditet (Jonasch et al., 2009). Valget mellom primær kirurgi eller primær medikamentell behandling ved metastatisk nyrekreft må derfor skje i nært samarbeide mellom spesielt interesserte og erfarne kirurger og onkologer. Inklusjon av slike pasienter i CARMENA studien bør vurderes.

Anbefalinger

Alle pasienter med metastatisk eller avansert, ikke operabel nyrekreft skal vurderes av et tverrfaglig team med både urolog og onkolog som har erfaring i behandling av metastisk nyrekreft. Etablering av tverrfaglige møter hvor urolog, onkolog, radiolog og patolog samt ved behov andre spesialister, er involvert i vurdering av pasientene anbefales (evidensnivå D).

I Danmark har man god erfaring med å konsentrere behandling av metastatisk nyrekreft på få sentra. Dette gir fordelen at fagmiljøene får erfaring med alle tilgjengelige medikamenter og at man lærer seg å bruke disse på riktig måte. Dette er i praksis umulig når man bare har få pasienter hvert år. Det bør derfor tilstrebes at sykehus/ avdelinger som behandler pasienter med metastatisk nyrekreft ser et tilstrekkelig antall pasienter hvert år for å sikre at alle disse pasientene får behandling på høyeste kompetansenivå. Avdelinger da det behandles færre enn ti nye pasienter per år bør henvise pasienter til større sentre for vurdering (evidensnivå D).

Active surveillance av pasienter med lite metastatisk tumorvolum som allikevel ikke er tilgjengelig for radikale behandlingsopsjoner (komplett metastasektomi, stereotaktisk strålebehandling) synes forsvarlig og hensiktsmessig. Pasienten spares på denne fra bivirkninger samtidig som prognosen antageligvis ikke blir dårligere hvis man starter opp behandling når de første tegn på progresjon (enten klinisk eller radiologisk) oppstår (evidensnivå D). En prospektiv, randomisert studie for å underbygge denne anbefalingen ville vært ønskelig.

Bivirkninger under behandling med samtlige nye medikamenter bør registreres systematisk og det anbefales bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and Common Toxicity Criteria (CTC) version 4.0. (evidensnivå D)

Førstelinjebehandling

Som førstelinjebehandling for pasienter med metastatisk eller avansert nyrecancer med klarcellet histologi anbefales Sunitinib (evidensnivå A).

Ved kontraindikasjoner for eller raskt innsettende intolerable bivirkninger under, Sunitinib behandling bør pasienten få tilbud om Pazopanib (evidensnivå B).

Kombinasjonen INF-α + Bevacizumab kunne være et alternativ som førstelinje hos spesielt utvalgte pasienter. Denne strategien bør være forbeholdt pasienter som tidligere ville vært gode kandidater for cytokin behandling. (ECOG performance status 0, god prognose etter MSKCC kriterier, kun lungemetastaser). Denne behandlingen kan dog på bakgrunn av for høye kostnader ikke anbefales gitt premissene i dette handlingsprogrammet.

Anbefalingen bygger på at det foreligger evidensnivå A for både Sunitinib, Bevacizumab + INF-α og Pazopanib. Årsaken for å allikevel velge et av medikamentene som anbefales på generelt grunnlag er at det foreligger mest erfaring med og de mest robuste data for

Sunitinib, spesielt i førstelinje setting (konf. for øvrig diskusjonsdelen). I tillegg kan og bør praktiske og ressursmessige avveininger foretas (peroral medikasjon vs. i.v. infusjoner, pris mm).

Temsirolimus ansees ikke som noe anbefalelsesverdig alternativ til ovennevnte medikamenter i Norge (evidensnivå A). Begrunnelsen for dette er ikke manglende effekt eller pris, men at dette handlingsprogrammet skal gjelde pasienter over hele landet. Pasienter som er aktuell for Temsirolimus behandling har kort forventet levetid. Tilbud om ukentlig intravenøs behandling til denne pasientgruppen må derfor veies mot den merbelastning som flere timer lang reiseveg gir.

Andrelinjebehandling

Forfatterne av dette handlingsprogrammet er overbevist at sekvensiell behandling for adekvat utvalgte pasienter bidrar til bedre resultater og forlenget overlevelse. For disse pasientene anbefales derfor bruk av flere enn kun én behandlingslinje (evidensnivå D). Annen linjebehandling bør iverksettes ved sentere med stor erfaring i behandling av metastasert nyrekreft og høyt behandlingsvolum. Pasientene skal henvises til disse sentrene hvis førstelinjebehandling ble gitt ved mindre institusjoner (evidensnivå D).

Annen linjebehandling bør vurderes hos pasienter som progredierer på førstelinjebehandling eller som ikke tolererer det valgte behandlingsregime og som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og er motivert for aktiv, tumorrettet palliasjon.

I utgangspunkt kan både Everolimus og Sorafenib være aktuelle behandlingsmuligheter. Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI. Everolimus er vurdert av Rådgivende gruppe for vurdering av nye kreftlegemidler og ble av gruppen anbefalt brukt i andrelinjebehandling av pasienter med avansert nyrecellekreft som progredierer på behandling førstelinje VEGF hemmer (Evidensnivå A). En slik vurdering er vanskelig for Sorafenib siden det ikke finnes noen randomiserte studier av dette legemiddelet i settingen etter progress på VEGF målrettet behandling.

Ved en samlet vurdering av tilstandens alvorlighet, behandlingseffekt, bivirkninger og effekt i forhold til kostnader, vil Helsedirektoratet anbefale at Everolimus brukes i andrelinjebehandling av pasienter med avansert nyrecellekreft som progredierer på behandling førstelinje VEGF hemmer.

Tredje og senere linjebehandling

Prinsippene for tredje og senere linjebehandling er de samme som for andrelinjebehandling. Det foreligger enda mindre prospektive data. Bruken av tredje eller senere linjebehandling bør vurderes under de samme forutsetningene som andrelinjebehandling, men med ytterligere avveining vedrørende bivirkninger og livskvalitet for pasienten.

Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI og siden de fleste pasienter i godkjenningsstudien fikk behandling i tredje eller senere linje bør Everolimus kunne anbefales som første valg i tredje linje så fremt ikke brukt tidligere (evidensnivå A).

Kombinasjonsbehandling

Kombinasjonsbehandling av to eller flere medikamenter frarådes med unntak av den etablerte kombinasjonen av Bevacizumab + INF-α, eller som ledd i prospektive kliniske studier (evidensnivå B).

Kjemoterapi

Pasienter med hovedsakelig eller utelukkende sarkomatoid histologi bør vurderes for kjemoterapi med Doxorubicin og Gemcitabin (evidensnivå C).

Pasienter med samlerørs karsinom bør vurderes for kjemoterapi med Gemcitabin og Cisplatin (evidensnivå C)

Adjuvant behandling

Adjuvant behandling anbefales ikke utenfor prospektive, randomiserte kliniske studier (evidensnivå A).

Neoadjuvant behandling

Neoadjuvant behandling anbefales ikke på generelt grunnlag. I situasjoner da lokalavanserte eller metastaserte nyrecancere vurderes som kirurgisk inoperable, bør systemisk behandling igangsettes og revurdering av operabilitet foretas etter tre til seks måneder (evidensnivå D).

Ikke klarcellet histologi

Behandling av pasienter med ikke klarcellet histologi bør i verksettes ved sentre med stor erfaring i behandling av metastasert nyrekreft og høyt behandlingsvolum.

Behandling av pasienter med andre histologiske subtyper enn klarcellede karsinomer kan etter individuell vurdering tilbys med både VEGF(R) målrettede medikamenter og mTOR inhibitorer. Pasientene burde informeres om mangel på prospektive studier (evidensnivå C).

Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene

Hva er nasjonale retningslinjer?

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Nasjonal helseplan (2007-2010) (Nasjonal helseplan (2007-2010), 2006) klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer, har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste aktør som har mandat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester..

Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg.

Kunnskapsbasert prosess

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram.

Disse retningslinjene bygger på litteraturen innen emnet tilgjengelig i medisinske tidsskrifter og databaser. Retningslinjene bygger også delvis på 2007-utgaven av – Guidelines on Renal Cell Carcinoma utgitt av European Association of Urology.

Kunnskapssenteret foretok i forbindelse med arbeidet søk etter internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer:
- Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/
- NICE, UK: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home
- SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/
- AHRQ, US: http://www.guideline.gov/
- Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/
Søk etter systematiske oversikter:
- CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
- Cochrane Library:
  http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html
- Clinical evidence:
  http://www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/index.jsp

Kunnskapssenteret identifiserte ingen relevante kunnskapsbaserte retningslinjer om nyrecellekreft.

Følgende kunnskapsoppsummeringer ble identifisert:

Sunitinib til behandling af nyrecellekræft. Medisinsk teknologivurdering nr 4-december 2006. Sundhedsstyrelsen (http://www.sst.dk/publ/Publ2006/CEMTV/Laegemidler/Sunitinib_mtv.pdf)

Sorafenib (Nexavar) til behandling af nyrecellekræft Medisinsk teknologivurdering nr 3- september 2006. Sundhedsstyrelsen (http://www.sst.dk/publ/Publ2006/CEMTV/Laegemidler/Nexavar.pdf)

Coppin c, Porzholt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. The Cochrane database of systematic reviews 2004, issue 3 Art No CD001425 pub.2 DOI

Laparoscopic partial nephrectomy. NICE Interventional procedures guidance 151 January 2006 (www.nice.org.uk/ip308overview)

Laparoscopic nephrectomy (including nephroureterectomy). NICE Interventional procedures guidance 136 August 2005 (www.nice.org.uk/ip277overview)

Cryotherapy for renal cancer. NICE Interventional procedures

Anbefalingene i denne retningslinjen er i samsvar med disse dokumentene.

Gradering av kunnskapsgrunnlaget

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I denne retningslinjen har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Graderingsmodell
Studietype	Nivå	Gradering av evidensnivå
Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie	Nivå 1a Nivå 1b	A
Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering	Nivå 2a Nivå 2b	B
Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier	Nivå 3	C
Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter	Nivå 4	D

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes må man, i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget, også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.

Bakgrunn og arbeidsprosess

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft er en del av et nasjonalt handlingsprogram for nyrecellekreft. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledere for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter.

Utvikling av nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling er et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med- og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet å ta utgangspunkt i- og bygge på dette arbeidet.

Første versjon av handlingsprogrammet (IS-1525 nr 1) 20.12.07 - 11.06.12

Helsedirektoratet rettet i november 2005 en henvendelse til Norsk Urologisk Cancer Gruppegruppe (NUCG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.

En arbeidsgruppe ble nedsatt. Denne valgte å starte med prostatakreft, men kunne orientere om at dr. Christian Beisland nettopp hadde disputert på temaet nyrecellekreft. Dr. Christian Beisland ble av arbeidsgruppen og NUCG bedt om han kunne skrive et utkast til nasjonale retningslinjer for nyrecellekreft. Patologidelen av retningslinjene er laget i samarbeid med seksjonsoverlege Leif Bostad, Avdeling for patologi, Gades institutt, Haukeland Universitetssykehus. Professor Olbjørn Klepp, Helse Sunnmøre/NTNU, har bidratt i utarbeidelsen innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom. Seksjonsleder Inger Norderhaug, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått Beisland i arbeidet, bl.a. med gradering av kunnskapsgrunnlaget samt redigering og ferdigstillelse av retningslinjene.

RHFene har medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referansegruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHFene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og kontroll av nyrecellekreft ble utgitt første gang 20.12 2007.

Andre versjon av handlingsprogrammet (IS-1525 nr. 2) 12.06.12 – 02.09.15

Den reviderte utgave ble utarbeidet av samme forfattere som ved første versjon, men i tillegg bidro overlege Daniel Heinrich, Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus særlig innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom.

Tredje versjon av handlingsprogrammer (IS-2364) 03.09.15:

Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for nyrekreft innført. De tidligere forløpstidene i handlingsprogram for nyrekreft ble i foreliggende versjon erstattet av de nye tidene i Pakkeforløp for nyrekreft.

Habilitet

Forfatterne av retningslinjen er i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Ingen interessekonflikter er oppgitt. Helsedirektoratet har vurdert forfatterne som habile i forhold til utarbeiding av utkast til nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling, og oppfølging av nyrecellekreft.

Ressursmessige konsekvenser

De forslag som fremlegges ved disse retningslinjene vil ikke føre til økte kostnader for spesialisthelsetjenesten.

Oppdatering av retningslinjene

Innholdet i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for nyrecellekreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet.

De oppdaterte retningslinjene vil foreligge på www.helsedirektoratet.no

Referanser

Sist faglig oppdatert: 03.09.2015

Abukora, F., Nambirajan, T., Albqami, N., Leeb, K., Jeschke, S., Gschwendtner, M., & Janetschek, G. (2005). Laparoscopic nephron sparing surgery: evolution in a decade. European Urology, 47(4), 488-493; discussion 493. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2004.12.021

Ahrar, K., Matin, S., Wood, C. G., Wallace, M. J., Gupta, S., Madoff, D. C., . . . Hicks, M. E. (2005). Percutaneous radiofrequency ablation of renal tumors: technique, complications, and outcomes. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 16(5), 679-688. https://doi.org/10.1097/01.RVI.0000153589.10908.5F

Al Aynati, M., Chen, V., Salama, S., Shuhaibar, H., Treleaven, D., & Vincic, L. (2003). Interobserver and intraobserver variability using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 127(5), 593-596.

Alamdari, F. I., & Ljungberg, B. (2005). Adrenal metastasis in renal cell carcinoma: a recommendation for adjustment of the TNM staging system. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 39(4), 277-282. https://doi.org/10.1080/003655905100077775

Atzpodien, J., Schmitt, E., Gertenbach, U., Fornara, P., Heynemann, H., Maskow, A., . . . German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group. (2005). Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). British Journal of Cancer, 92(5), 843-846. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602443

Avery, R. A., Harris, J. E., Davis, C. J., Jr., Borgaonkar, D. S., Byrd, J. C., & Weiss, R. B. (1996). Renal medullary carcinoma: clinical and therapeutic aspects of a newly described tumor. Cancer, 78(1), 128-132. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0142(19960701)78:1<128::AID-CNCR18>3.0.CO;2-1

Baldwin, D. D., Dunbar, J. A., Parekh, D. J., Wells, N., Shuford, M. D., Cookson, M. S., . . . McDougall, E. M. (2003). Single-center comparison of purely laparoscopic, hand-assisted laparoscopic, and open radical nephrectomy in patients at high anesthetic risk. Journal of Endourology, 17(3), 161-167. https://doi.org/10.1089/089277903321618725

Bechtold, R. E., & Zagoria, R. J. (1997). Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urologic Clinics of North America, 24(3), 507-522. https://doi.org/10.1016/s0094-0143(05)70399-2

Beisland, C., Medby, P. C., & Beisland, H. O. (2002a). Nyrekreft--en retrospektiv undersøkelse av 368 pasienter. Tidsskrift for den Norske Legeforening, 122(25), 2431-2435.

Beisland, C., Medby, P. C., & Beisland, H. O. (2002b). Renal cell carcinoma: gender difference in incidental detection and cancer-specific survival. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 36(6), 414-418. https://doi.org/10.1080/003655902762467558

Beisland, C., Medby, P. C., & Beisland, H. O. (2004). Presumed radically treated renal cell carcinoma--recurrence of the disease and prognostic factors for subsequent survival. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 38(4), 299-305. https://doi.org/10.1080/00365590410028818

Beisland, C., Medby, P. C., Sander, S., & Beisland, H. O. (2000). Nephrectomy - indications, complications and postoperative mortality in 646 consecutive patients. European Urology, 37(1), 58-64. https://doi.org/10.1159/000020101

Beitler, J. J., Makara, D., Silverman, P., & Lederman, G. (2004). Definitive, high-dose-per-fraction, conformal, stereotactic external radiation for renal cell carcinoma. American Journal of Clinical Oncology, 27(6), 646-648. https://doi.org/10.1097/01.coc.0000145289.57705.07

Bennett, R. T., Lerner, S. E., Taub, H. C., Dutcher, J. P., & Fleischmann, J. (1995). Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma. Journal of Urology, 154(1), 32-34.

Bensalah, K., Leray, E., Fergelot, P., Rioux-Leclercq, N., Tostain, J., Guille, F., & Patard, J. J. (2006). Prognostic value of thrombocytosis in renal cell carcinoma. Journal of Urology, 175(3 Pt 1), 859-863. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)00526-4

Bergström, A., Hsieh, C. C., Lindblad, P., Lu, C. M., Cook, N. R., & Wolk, A. (2001). Obesity and renal cell cancer--a quantitative review. British Journal of Cancer, 85(7), 984-990. https://doi.org/10.1054/bjoc.2001.2040

Birkmeyer, J. D., Siewers, A. E., Finlayson, E. V., Stukel, T. A., Lucas, F. L., Batista, I., . . . Wennberg, D. E. (2002). Hospital volume and surgical mortality in the United States. New England Journal of Medicine, 346(15), 1128-1137. https://doi.org/10.1056/NEJMsa012337

Bissada, N. K., Yakout, H. H., Babanouri, A., Elsalamony, T., Fahmy, W., Gunham, M., . . . Chaudhary, U. B. (2003). Long-term experience with management of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology, 61(1), 89-92. https://doi.org/10.1016/s0090-4295(02)02119-2

Bjørge, T., Tretli, S., & Engeland, A. (2004). Relation of height and body mass index to renal cell carcinoma in two million Norwegian men and women. American Journal of Epidemiology, 160(12), 1168-1176. https://doi.org/10.1093/aje/

Blacher, E., Johnson, D. E., & Haynie, T. P. (1985). Value of routine radionuclide bone scans in renal cell carcinoma. Urology, 26(5), 432-434. https://doi.org/10.1016/0090-4295(85)90148-7

Blom, J. H. M., van Poppel, H., Marechal, J. M., Jacqmin, D., Sylvester, R., Schroder, F. H., & de Prijck, L. (1999). Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: Preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. European Urology, 36(6), 570-575. https://doi.org/10.1159/000020050

Blute, M. L., Leibovich, B. C., Cheville, J. C., Lohse, C. M., & Zincke, H. (2004a). A protocol for performing extended lymph node dissection using primary tumor pathological features for patients treated with radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma. Journal of Urology, 172(2), 465-469. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000129815.91927.85

Blute, M. L., Leibovich, B. C., Lohse, C. M., Cheville, J. C., & Zincke, H. (2004b). The Mayo Clinic experience with surgical management, complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus. BJU International, 94(1), 33-41. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2004.04897.x

Bonsib, S. M. (2004). The renal sinus is the principal invasive pathway - A prospective study of 100 renal cell carcinomas. American Journal of Surgical Pathology, 28(12), 1594-1600. https://doi.org/10.1097/00000478-200412000-00007

Bonsib, S. M., Gibson, D., Mhoon, M., & Greene, G. F. (2000). Renal sinus involvement in renal cell carcinomas. American Journal of Surgical Pathology, 24(3), 451-458. https://doi.org/10.1097/00000478-200003000-00015

Bos, S. D., Piers, D. A., & Mensink, H. J. (1995). Routine bone scan and serum alkaline phosphatase for staging in patients with renal cell carcinoma is not cost-effective. European Journal of Cancer, 31a(13-14), 2422-2423. https://doi.org/10.1016/0959-8049(95)00412-2

Bostad, L. (red.). (2001). Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster. Oslo: Den Norske lægeforening.

Bray, F. (red.). (2004). Cancer in Norway 2001: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway.

Bretheau, D., Lechevallier, E., de Fromont, M., Sault, M. C., Rampal, M., & Coulange, C. (1995). Prognostic value of nuclear grade of renal cell carcinoma. Cancer, 76(12), 2543-2549. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19951215)76:12<2543::aid-cncr2820761221>3.0.co;2-s

Brierly, R. D., Thomas, P. J., Harrison, N. W., Fletcher, M. S., Nawrocki, J. D., & Ashton-Key, M. (2000). Evaluation of fine-needle aspiration cytology for renal masses. BJU International, 85(1), 14-18. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.2000.00417.x

Bukowski, R. M., Kabbinavar, F. F., Figlin, R. A., Flaherty, K., Srinivas, S., Vaishampayan, U., . . . McDermott, D. (2007). Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer. Journal of Clinical Oncology, 25(29), 4536-4541. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.5154

Cannady, S. B., Cavanaugh, K. A., Lee, S. Y., Bukowski, R. M., Olencki, T. E., Stevens, G. H., . . . Suh, J. H. (2004). Results of whole brain radiotherapy and recursive partitioning analysis in patients with brain metastases from renal cell carcinoma: a retrospective study. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 58(1), 253-258. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(03)00818-6

Carmignani, G., Traverso, P., & Corbu, C. (2001). Incidental splenectomy during left radical nephrectomy: reasons and ways to avoid it. Urologia Internationalis, 67(3), 195-198. https://doi.org/10.1159/000050986

Chao, D., Zisman, A., Pantuck, A. J., Gitlitz, B. J., Freedland, S. J., Said, J. W., . . . Belldegrun, A. S. (2002). Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor. Journal of Urology, 167(1), 71-74. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(05)65385-2

Chauveau, D., Duvic, C., Chretien, Y., Paraf, F., Droz, D., Melki, P., . . . Grunfeld, J. P. (1996). Renal involvement in von Hippel-Lindau disease. Kidney International, 50(3), 944-951. https://doi.org/10.1038/ki.1996.395

Cheville, J. C., Lohse, C. M., Zincke, H., Weaver, A. L., & Blute, M. L. (2003). Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. American Journal of Surgical Pathology, 27(5), 612-624. https://doi.org/10.1097/00000478-200305000-00005

Chiu, B. C., Lynch, C. F., Cerhan, J. R., & Cantor, K. P. (2001). Cigarette smoking and risk of bladder, pancreas, kidney, and colorectal cancers in Iowa. Annals of Epidemiology, 11(1), 28-37. https://doi.org/10.1016/s1047-2797(00)00175-7

Chow, W. H., Devesa, S. S., Warren, J. L., & Fraumeni, J. F., Jr. (1999). Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA, 281(17), 1628-1631. https://doi.org/10.1001/jama.281.17.1628

Citterio, G., Bertuzzi, A., Tresoldi, M., Galli, L., Di Lucca, G., Scaglietti, U., & Rugarli, C. (1997). Prognostic factors for survival in metastatic renal cell carcinoma: retrospective analysis from 109 consecutive patients. European Urology, 31(3), 286-291. https://doi.org/10.1159/000474469

Clark, J. I., Atkins, M. B., Urba, W. J., Creech, S., Figlin, R. A., Dutcher, J. P., . . . Margolin, K. A. (2003). Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. Journal of Clinical Oncology, 21(16), 3133-3140. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.02.014

Coll, D. M., Uzzo, R. G., Herts, B. R., Davros, W. J., Wirth, S. L., & Novick, A. C. (1999). 3-dimensional volume rendered computerized tomography for preoperative evaluation and intraoperative treatment of patients undergoing nephron sparing surgery. Journal of Urology, 161(4), 1097-1102.

Cooper, C. S., Cohen, M. B., & Donovan, J. F., Jr. (1996). Splenectomy complicating left nephrectomy. Journal of Urology, 155(1), 30-36.

Coppin, C., Porzsolt, F., Awa, A., Kumpf, J., Coldman, A., & Wilt, T. (2005). Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1), CD001425. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001425.pub2

Dechet, C. B., Sebo, T., Farrow, G., Blute, M. L., Engen, D. E., & Zincke, H. (1999). Prospective analysis of intraoperative frozen needle biopsy of solid renal masses in adults. Journal of Urology, 162(4), 1282-1284; discussion 1284-1285.

Delahunt, B., Eble, J. N., McCredie, M. R., Bethwaite, P. B., Stewart, J. H., & Bilous, A. M. (2001). Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Human Pathology, 32(6), 590-595. https://doi.org/10.1053/hupa.2001.24984

Desai, M. M., Gill, I. S., Ramani, A. P., Matin, S. F., Kaouk, J. H., & Campero, J. M. (2003). Laparoscopic radical nephrectomy for cancer with level I renal vein involvement. Journal of Urology, 169(2), 487-491. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000041955.93458.f5

Donskov, F. (2007). Interleukin-2 based immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Danish Medical Bulletin, 54(4), 249-265.

Dudek, A. Z., Zolnierek, J., Dham, A., Lindgren, B. R., & Szczylik, C. (2009). Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer, 115(1), 61-67. https://doi.org/10.1002/cncr.24009

Dunn, M. D., Portis, A. J., Shalhav, A. L., Elbahnasy, A. M., Heidorn, C., McDougall, E. M., & Clayman, R. V. (2000). Laparoscopic versus open radical nephrectomy: a 9-year experience. Journal of Urology, 164(4), 1153-1159.

Eble, J. N., Sauter, G., Epstein, J. I., & Sesserhenn, I. A. (red.). (2004). Pathology an genetics of tumours of the urinary system and male genital organs (World Health Organization Classification of Tumours). Lyon: IARCpress.

Edna, T. H., Vada, K., Hesselberg, F., & Mjølnerød, O. K. (1992). Blood transfusion and survival following surgery for renal carcinoma. British Journal of Urology, 70(2), 135-138. https://doi.org/10.1111/j.1464-410x.1992.tb15690.x

Eggener, S. E., Yossepowitch, O., Pettus, J. A., Snyder, M. E., Motzer, R. J., & Russo, P. (2006). Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence. Journal of Clinical Oncology, 24(19), 3101-3106. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.04.8280

Elmore, J. M., Kadesky, K. T., Koeneman, K. S., & Sagalowsky, A. I. (2003). Reassessment of the 1997 TNM classification system for renal cell carcinoma. Cancer, 98(11), 2329-2334. https://doi.org/10.1002/cncr.11806

Escudier, B., Eisen, T., Stadler, W. M., Szczylik, C., Oudard, S., Siebels, M., . . . Target Study Group. (2007a). Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 356(2), 125-134. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060655

Escudier, B., Eisen, T., Stadler, W. M., Szczylik, C., Oudard, S., Staehler, M., . . . Bukowski, R. M. (2009a). Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. Journal of Clinical Oncology, 27(20), 3312-3318. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.5511

Escudier, B., Pluzanska, A., Koralewski, P., Ravaud, A., Bracarda, S., Szczylik, C., . . . Avoren Trial investigators. (2007b). Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 370(9605), 2103-2111. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61904-7

Escudier, B., Szczylik, C., Hutson, T. E., Demkow, T., Staehler, M., Rolland, F., . . . Bukowski, R. M. (2009b). Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 27(8), 1280-1289. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.3342

Escudier, B. J., Bellmunt, J., Negrier, S., Melichar, B., Bracarda, S., Ravaud, A., . . . Jethwa, S. (2009c). Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Journal of Clinical Oncology, 27(15S), 5020.

Ficarra, V., Novara, G., Galfano, A., Novella, G., Schiavone, D., & Artibani, W. (2004). Application of tnm, 2002 version, in localized renal cell carcinoma: Is it able to predict different cancer-specific survival probability? Urology, 63(6), 1050-1054.

Ficarra, V., Righetti, R., D'Amico, A., Rubilotta, E., Novella, G., Malossini, G., & Mobilio, G. (2001a). Renal vein and vena cava involvement does not affect prognosis in patients with renal cell carcinoma. Oncology, 61(1), 10-15.

Ficarra, V., Righetti, R., Martignoni, G., D'Amico, A., Pilloni, S., Rubilotta, E., . . . Mobilio, G. (2001b). Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariate analysis of 333 cases. Urologia Internationalis, 67(2), 130-134. https://doi.org/10.1159/000050968

Ficarra, V., Schips, L., Guille, F., Li, G., De La Taille, A., Prayer Galetti, T., . . . Patard, J. J. (2005). Multiinstitutional European validation of the 2002 TNM staging system in conventional and papillary localized renal cell carcinoma. Cancer, 104(5), 968-974. https://doi.org/10.1002/cncr.21254

Figlin, R. A., Thompson, J. A., Bukowski, R. M., Vogelzang, N. J., Novick, A. C., Lange, P., . . . Belldegrun, A. S. (1999). Multicenter, randomized, phase III trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 17(8), 2521-2529. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.8.2521

Flanigan, R. C., Salmon, S. E., Blumenstein, B. A., Bearman, S. I., Roy, V., McGrath, P. C., . . . Crawford, E. D. (2001). Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. New England Journal of Medicine, 345(23), 1655-1659. https://doi.org/10.1056/NEJMoa003013

Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften). (2000). FOR-2000-12-01-1208. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2000-12-01-1208

Fossa, S. D., Aass, N., Tveter, K., & Dahl, O. (2000). Behandling av nyrekreft med fjernmetastaser. Tidsskrift for den Norske Legeforening, 120(19), 2274-2278.

Frank, I., Blute, M. L., Cheville, J. C., Lohse, C. M., Weaver, A. L., & Zincke, H. (2002). An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. Journal of Urology, 168(6), 2395-2400. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000035885.91935.d5

Frank, I., Blute, M. L., Leibovich, B. C., Cheville, J. C., Lohse, C. M., & Zincke, H. (2005). Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single institution cohort. Journal of Urology, 173(6), 1889-1892. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000158043.94525.d6

Fuhrman, S. A., Lasky, L. C., & Limas, C. (1982). Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. American Journal of Surgical Pathology, 6(7), 655-663. https://doi.org/10.1097/00000478-198210000-00007

Furge, K. A., Lucas, K. A., Takahashi, M., Sugimura, J., Kort, E. J., Kanayama, H. O., . . . Teh, B. T. (2004). Robust classification of renal cell carcinoma based on gene expression data and predicted cytogenetic profiles. Cancer Research, 64(12), 4117-4121. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-0534

Galligioni, E., Quaia, M., Merlo, A., Carbone, A., Spada, A., Favaro, D., . . . Talamini, R. (1996). Adjuvant immunotherapy treatment of renal carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calmette-Guerin: five-year results of a prospective randomized study. Cancer, 77(12), 2560-2566. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0142(19960615)77:12<2560::AID-CNCR20>3.0.CO;2-P

Gervais, D. A., McGovern, F. J., Arellano, R. S., McDougal, W. S., & Mueller, P. R. (2003). Renal cell carcinoma: clinical experience and technical success with radio-frequency ablation of 42 tumors. Radiology, 226(2), 417-424. https://doi.org/10.1148/radiol.2262012062

Gettman, M. T., Blute, M. L., Spotts, B., Bryant, S. C., & Zincke, H. (2001). Pathologic staging of renal cell carcinoma: significance of tumor classification with the 1997 TNM staging system. Cancer, 91(2), 354-361. https://doi.org/10.1002/1097-0142(20010115)91:2<354::aid-cncr1009>3.0.co;2-9

Gill, I. S., Desai, M. M., Kaouk, J. H., Meraney, A. M., Murphy, D. P., Sung, G. T., & Novick, A. C. (2002). Laparoscopic partial nephrectomy for renal tumor: duplicating open surgical techniques. Journal of Urology, 167(2 Pt 1), 469-467; discussion 475-466.

Gill, I. S., Remer, E. M., Hasan, W. A., Strzempkowski, B., Spaliviero, M., Steinberg, A. P., . . . Novick, A. C. (2005). Renal cryoablation: Outcome at 3 years. Journal of Urology, 173(6), 1903-1907. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000158154.28845.c9

Glazer, A. A., & Novick, A. C. (1996). Long-term followup after surgical treatment for renal cell carcinoma extending into the right atrium. Journal of Urology, 155(2), 448-450. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(01)66415-2

Goel, A., Hemal, A. K., & Gupta, N. P. (2002). Retroperitoneal laparoscopic radical nephrectomy and nephroureterectomy and comparison with open surgery. World Journal of Urology, 20(4), 219-223. https://doi.org/10.1007/s00345-002-0263-6

Gore, M. E., Griffin, C. L., Hancock, B., Patel, P. M., Pyle, L., Aitchison, M., . . . Mulders, P. F. (2010). Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC GU 30012): an open-label randomised trial. Lancet, 375(9715), 641-648. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61921-8

Gudbjartsson, T., Einarsson, G. V., & Magnússon, J. (1996). A population-based analysis of survival and incidental diagnosing of renal cell carcinoma patients in Iceland, 1971-1990. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 30(6), 451-455. https://doi.org/10.3109/00365599609182322

Hafez, K. S., Fergany, A. F., & Novick, A. C. (1999). Nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. Journal of Urology, 162(6), 1930-1933. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(05)68071-8

Han, K. R., Bui, M. H., Pantuck, A. J., Freitas, D. G., Leibovich, B. C., Dorey, F. J., . . . Belldegrun, A. S. (2003). TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland involvement is not the same as renal fat invasion. Journal of Urology, 169(3), 899-903.

Han, K. R., Kim, H. L., Pantuck, A. J., Dorey, F. J., Figlin, R. A., & Belldegrun, A. S. (2004). Use of American Society of Anesthesiologists physical status classification to assess perioperative risk in patients undergoing radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Urology, 63(5), 841-846. https://doi.org/10.1016/j.urology.2003.12.048

Hayakawa, M., Nakajima, F., Higa, I., Koyama, Y., Hatano, T., & Osawa, A. (1995). [Study on clinical courses of 7 patients undergone resection of adjacent organs in the treatment of locally extensive renal cell carcinoma]. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. Japanese Journal of Urology, 86(7), 1302-1305. https://doi.org/10.5980/jpnjurol1989.86.1302

Heidenreich, A., & Ravery, V. (2004). Preoperative imaging in renal cell cancer. World Journal of Urology, 22(5), 307-315. https://doi.org/10.1007/s00345-004-0411-2

Henriksson, C., Haraldsson, G., Aldenborg, F., Lindberg, S., & Pettersson, S. (1992). Skeletal Metastases in 102 Patients Evaluated before Surgery for Renal-Cell Carcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 26(4), 363-366. https://doi.org/10.3109/00365599209181227

Herts, B. R., Coll, D. M., Lieber, M. L., Streem, S. B., & Novick, A. C. (1999). Triphasic helical CT of the kidneys: Contribution of vascular phase scanning in patients before urologic surgery. American Journal of Roentgenology, 173(5), 1273-1277. https://doi.org/10.2214/ajr.173.5.10541104

Homma, Y., Kawabe, K., Kitamura, T., Nishimura, Y., Shinohara, M., Kondo, Y., . . . Asakage, Y. (1995). Increased incidental detection and reduced mortality in renal cancer--recent retrospective analysis at eight institutions. International Journal of Urology, 2(2), 77-80. https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.1995.tb00428.x

Hudes, G., Carducci, M., Tomczak, P., Dutcher, J., Figlin, R., Kapoor, A., . . . Motzer, R. J. (2007). Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 356(22), 2271-2281.

Haas, N., Manola, J., Pins, M., Liu, G., McDermott, D., Nanus, D., . . . Dutcher, J. (2009). ECOG 8802: Phase II trial of doxorubicin (Dox) and gemcitabine (Gem) in metastatic renal cell carcinoma (RCC) with sarcomatoid features. Journal of Clinical Oncology, 27(15), 5038.

IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. (2004). Tobacco Smoke and Involuntary Smoking (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Volume 83). Lyon: IARC. Hentet fra https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono83.pdf

Ishikura, K., Yoshida, N., Hasegawa, M., Nomura, K., Okamoto, T., Tanji, S., . . . Kubo, T. (1994). [Clinical study of renal cell carcinoma invading adjacent organs]. Hinyokika Kiyo. Acta Urologica Japonica, 40(5), 373-377.

Javidan, J., Stricker, H. J., Tamboli, P., Amin, M. B., Peabody, J. O., Deshpande, A., . . . Amin, M. B. (1999). Prognostic significance of the 1997 TNM classification of renal cell carcinoma. Journal of Urology, 162(4), 1277-1281.

Jayson, M., & Sanders, H. (1998). Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology, 51(2), 203-205. https://doi.org/10.1016/s0090-4295(97)00506-2

Jocham, D., Richter, A., Hoffmann, L., Iwig, K., Fahlenkamp, D., Zakrzewski, G., . . . Doehn, C. (2004). Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet, 363(9409), 594-599. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)15590-6

Johnson, D. B., Solomon, S. B., Su, L. M., Matsumoto, E. D., Kavoussi, L. R., Nakada, S. Y., . . . Cadeddu, J. A. (2004). Defining the complications of cryoablation and radio frequency ablation of small renal tumors: a multi-institutional review. Journal of Urology, 172(3), 874-877. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000135833.67906.ec

Jonasch, E., Wood, C. G., Matin, S. F., Tu, S. M., Pagliaro, L. C., Corn, P. G., . . . Tannir, N. (2009). Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 27(25), 4076-4081. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.21.3660

Joslyn, S. A., Sirintrapun, S. J., & Konety, B. R. (2005). Impact of lymphadenectomy and nodal burden in renal cell carcinoma: retrospective analysis of the National Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Urology, 65(4), 675-680. https://doi.org/10.1016/j.urology.2004.10.068

Juusela, H., Malmio, K., Alfthan, O., & Oravisto, K. J. (1977). Preoperative irradiation in the treatment of renal adenocarcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 11(3), 277-281. https://doi.org/10.3109/00365597709179965

Kasibhatla, M., Steinberg, P., Meyer, J., Ernstoff, M. S., & George, D. J. (2007). Radiation therapy and sorafenib: clinical data and rationale for the combination in metastatic renal cell carcinoma. Clinical Genitourinary Cancer, 5(4), 291-294. https://doi.org/10.3816/CGC.2007.n.007

Kato, M., Suzuki, T., Suzuki, Y., Terasawa, Y., Sasano, H., & Arai, Y. (2004). Natural history of small renal cell carcinoma: evaluation of growth rate, histological grade, cell proliferation and apoptosis. Journal of Urology, 172(3), 863-866. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000136315.80057.99

Kattan, M. W., Reuter, V., Motzer, R. J., Katz, J., & Russo, P. (2001). A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. Journal of Urology, 166(1), 63-67.

Kavolius, J. P., Mastorakos, D. P., Pavlovich, C., Russo, P., Burt, M. E., & Brady, M. S. (1998). Resection of metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 16(6), 2261-2266. https://doi.org/10.1200/JCO.1998.16.6.2261

Kennedy, S. M., Merino, M. J., Linehan, W. M., Roberts, J. R., Robertson, C. N., & Neumann, R. D. (1990). Collecting duct carcinoma of the kidney. Human Pathology, 21(4), 449-456. https://doi.org/10.1016/0046-8177(90)90209-n

Kim, H. L., Belldegrun, A. S., Freitas, D. G., Bui, M. H., Han, K. R., Dorey, F. J., & Figlin, R. A. (2003). Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. Journal of Urology, 170(5), 1742-1746. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000092764.81308.6a

Kim, H. L., Han, K. R., Zisman, A., Figlin, R. A., & Belldegrun, A. S. (2004). Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized t1 renal cell carcinoma. Journal of Urology, 171(5), 1810-1813. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000121440.82581.d3

Kjaer, M., Iversen, P., Hvidt, V., Bruun, E., Skaarup, P., Bech Hansen, J., & Frederiksen, P. L. (1987). A randomized trial of postoperative radiotherapy versus observation in stage II and III renal adenocarcinoma. A study by the Copenhagen Renal Cancer Study Group. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 21(4), 285-289. https://doi.org/10.3109/00365598709180784

Koga, S., Tsuda, S., Nishikido, M., Ogawa, Y., Hayashi, K., Hayashi, T., & Kanetake, H. (2001). The diagnostic value of bone scan in patients with renal cell carcinoma. Journal of Urology, 166(6), 2126-2128.

Kovacs, G., Akhtar, M., Beckwith, B. J., Bugert, P., Cooper, C. S., Delahunt, B., . . . Zbar, B. (1997). The Heidelberg classification of renal cell tumours. Journal of Pathology, 183(2), 131-133. https://doi.org/10.1002/(sici)1096-9896(199710)183:2<131::Aid-path931>3.0.Co;2-g

Kozlowski, J. M. (1994). Management of distant solitary recurrence in the patient with renal cancer. Contralateral kidney and other sites. Urologic Clinics of North America, 21(4), 601-624.

Kuczyk, M., Wegener, G., & Jonas, U. (2005). The therapeutic value of adrenalectomy in case of solitary metastatic spread originating from primary renal cell cancer. European Urology, 48(2), 252-257. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2005.04.004

Kural, A. R., Demirkesen, O., Onal, B., Obek, C., Tunc, B., Onder, A. U., . . . Solok, V. (2003). Outcome of nephron-sparing surgery: elective versus imperative indications. Urologia Internationalis, 71(2), 190-196. https://doi.org/10.1159/000071845

Lam, J. S., Shvarts, O., Leppert, J. T., Pantuck, A. J., Figlin, R. A., & Belldegrun, A. S. (2005). Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. Journal of Urology, 174(2), 466-472; discussion 472; quiz 801. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000165572.38887.da

Lang, H., Lindner, W., de Fromont, M., Molinie, V., Letourneux, H., Meyer, N., . . . Jacqmin, D. (2005). Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma - Assessment of 241 patients with > 15-year follow-up. Cancer, 103(3), 625-629. https://doi.org/10.1002/cncr.20812

Lau, W. K., Blute, M. L., Weaver, A. L., Torres, V. E., & Zincke, H. (2000). Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney. Mayo Clinic Proceedings, 75(12), 1236-1242. https://doi.org/10.4065/75.12.1236

Lee, C. T., Katz, J., Fearn, P. A., & Russo, P. (2002). Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urologic Oncology, 7(4), 135-140. https://doi.org/10.1016/s1078-1439(01)00185-5

Lee, C. T., Katz, J., Shi, W., Thaler, H. T., Reuter, V. E., & Russo, P. (2000). Surgical management of renal tumors 4 cm. or less in a contemporary cohort. Journal of Urology, 163(3), 730-736.

Lee, J., Hodgson, D., Chow, E., Bezjak, A., Catton, P., Tsuji, D., . . . Gospodarowicz, M. K. (2005). A phase II trial of palliative radiotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Cancer, 104(9), 1894-1900. https://doi.org/10.1002/cncr.21410

Leibovich, B. C., Blute, M. L., Cheville, J. C., Lohse, C. M., Frank, I., Kwon, E. D., . . . Zincke, H. (2003a). Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer, 97(7), 1663-1671. https://doi.org/10.1002/cncr.11234

Leibovich, B. C., Blute, M. L., Cheville, J. C., Lohse, C. M., Weaver, A. L., & Zincke, H. (2004). Nephron sparing surgery for appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm results in outcome similar to radical nephrectomy. Journal of Urology, 171(3), 1066-1070. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000113274.40885.db

Leibovich, B. C., Han, K. R., Bui, M. H., Pantuck, A. J., Dorey, F. J., Figlin, R. A., & Belldegrun, A. (2003b). Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer, 98(12), 2566-2575. https://doi.org/10.1002/cncr.11851

Levy, D. A., Slaton, J. W., Swanson, D. A., & Dinney, C. P. (1998). Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. Journal of Urology, 159(4), 1163-1167.

Li, G. R., Soulie, M., Escourrou, G., Plante, P., & Pontonnier, F. (1996). Micrometastatic adrenal invasion by renal carcinoma in patients undergoing nephrectomy. British Journal of Urology, 78(6), 826-828. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.1996.02633.x

Lim, D. J., & Carter, M. F. (1993). Computerized tomography in the preoperative staging for pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. Journal of Urology, 150(4), 1112-1114. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)35700-2

Lindblad, P. (2004). Epidemiology of renal cell carcinoma. Scandinavian Journal of Surgery, 93(2), 88-96. https://doi.org/10.1177/145749690409300202

Linehan, W. M., Vasselli, J., Srinivasan, R., Walther, M. M., Merino, M., Choyke, P., . . . Neckers, L. (2004). Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clinical Cancer Research, 10(18 Pt 2), 6282S-6289S. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-050013

Ljungberg, B. (2004). Nephron-sparing surgery--strategies for partial nephrectomy in renal cell carcinoma. Scandinavian Journal of Surgery, 93(2), 126-131. https://doi.org/10.1177/145749690409300207

Ljungberg, B., Alamdari, F. I., Holmberg, G., Granfors, T., & Duchek, M. (1998). Radical nephrectomy is still preferable in the treatment of localized renal cell carcinoma. A long-term follow-up study. European Urology, 33(1), 79-85. https://doi.org/10.1159/000019515

Ljungberg, B., Alamdari, F. I., Rasmuson, T., & Roos, G. (1999). Follow-up guidelines for nonmetastatic renal cell carcinoma based on the occurrence of metastases after radical nephrectomy. BJU International, 84(4), 405-411. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.1999.00202.x

Ljungberg, B., Hanbury, D. C., Kuczyk, M. A., Merseburger, A. S., Mulders, P. F. A., Patard, J. J., & Sinecu, I. C. (red.). (2007). Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Arnhem: European Association of Urology.

Ljungberg, B., Landberg, G., & Alamdari, F. I. (2000). Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 34(4), 246-251. https://doi.org/10.1080/003655900750041979

Ljungberg, B., Stenling, R., Osterdahl, B., Farrelly, E., Aberg, T., & Roos, G. (1995). Vein invasion in renal cell carcinoma: impact on metastatic behavior and survival. Journal of Urology, 154(5), 1681-1684. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(01)66749-1

Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven). (1999). LOV-1999-07-02-63. Hentet fra https://lovdata.no/dokument/NL/lov/1999-07-02-63

Lundstam, S., Jonsson, O., Lyrdal, D., Peeker, R., & Pettersson, S. (2003). Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma--long-term results. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 37(4), 299-304. https://doi.org/10.1080/00365590310001647

MacLennan, G. T., Farrow, G. M., & Bostwick, D. G. (1997). Low-grade collecting duct carcinoma of the kidney: report of 13 cases of low-grade mucinous tubulocystic renal carcinoma of possible collecting duct origin. Urology, 50(5), 679-684. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(97)00335-X

Maisonneuve, P., Agodoa, L., Gellert, R., Stewart, J. H., Buccianti, G., Lowenfels, A. B., . . . Boyle, P. (1999). Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet, 354(9173), 93-99. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(99)06154-1

Makhoul, B., De La Taille, A., Vordos, D., Salomon, L., Sebe, P., Audet, J. F., . . . Abbou, C. C. (2004). Laparoscopic radical nephrectomy for T1 renal cancer: the gold standard? A comparison of laparoscopic vs open nephrectomy. BJU International, 93(1), 67-70. https://doi.org/10.1111/j.1464-410x.2004.04558.x

Marshall, M. E., Pearson, T., Simpson, W., Butler, K., & McRoberts, W. (1990). Low incidence of asymptomatic brain metastases in patients with renal cell carcinoma. Urology, 36(4), 300-302. https://doi.org/10.1016/0090-4295(90)80232-c

McDermott, D. F., Ghebremichael, M., Signoretti, S., Margolin, K. A., Clark, J., Sosman, J. A., . . . Atkins, M. B. (2010). The high-dose aldesleukin (HD IL-2) Select trial in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Journal of Clinical Oncology, 28(15 SUPPL. 1).

McDermott, D. F., Regan, M. M., Clark, J. I., Flaherty, L. E., Weiss, G. R., Logan, T. F., . . . Atkins, M. B. (2005). Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 23(1), 133-141. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.206

McKiernan, J., Yossepowitch, O., Kattan, M. W., Simmons, R., Motzer, R. J., Reuter, V. E., & Russo, P. (2002). Partial nephrectomy for renal cortical tumors: pathologic findings and impact on outcome. Urology, 60(6), 1003-1009. https://doi.org/10.1016/s0090-4295(02)01967-2

Mclaughlin, J. K., Lindblad, P., Mellemgaard, A., Mccredie, M., Mandel, J. S., Schlehofer, B., . . . Adami, H. O. (1995). International Renal-Cell Cancer Study .1. Tobacco Use. International Journal of Cancer, 60(2), 194-198. https://doi.org/10.1002/ijc.2910600211

McNichols, D. W., Segura, J. W., & DeWeerd, J. H. (1981). Renal cell carcinoma: long-term survival and late recurrence. Journal of Urology, 126(1), 17-23. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)54359-1

Mejean, A., Vogt, B., Cazin, S., Balian, C., Poisson, J. F., & Dufour, B. (2002). Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma using selective renal parenchymal clamping. Journal of Urology, 167(1), 234-235.

Mejean, A., Vogt, B., Quazza, J. E., Chretien, Y., & Dufour, B. (1999). Mortality and morbidity after nephrectomy for renal cell carcinoma using a transperitoneal anterior subcostal incision. European Urology, 36(4), 298-302. https://doi.org/10.1159/000020008

Mickisch, G., Carballido, J., Hellsten, S., Schulze, H., & Mensink, H. (2001a). Guidelines on renal cell cancer. European Urology, 40(3), 252-255. https://doi.org/10.1159/000049783

Mickisch, G. H., Garin, A., van Poppel, H., de Prijck, L., Sylvester, R., & European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. (2001b). Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet, 358(9286), 966-970. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06103-7

Minervini, A., Lilas, L., Morelli, G., Traversi, C., Battaglia, S., Cristofani, R., & Minervini, R. (2001). Regional lymph node dissection in the treatment of renal cell carcinoma: is it useful in patients with no suspected adenopathy before or during surgery? BJU International, 88(3), 169-172. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.2001.02315.x

Mitchell, R. E., Gilbert, S. M., Murphy, A. M., Olsson, C. A., Benson, M. C., & McKiernan, J. M. (2006). Partial nephrectomy and radical nephrectomy offer similar cancer outcomes in renal cortical tumors 4 cm or larger. Urology, 67(2), 260-264. https://doi.org/10.1016/j.urology.2005.08.057

Miyake, H., Haraguchi, T., Takenaka, A., & Fujisawa, M. (2011). Metastatic collecting duct carcinoma of the kidney responded to sunitinib. International Journal of Clinical Oncology, 16(2), 153-155. https://doi.org/10.1007/s10147-010-0116-z

Moch, H., Gasser, T., Amin, M. B., Torhorst, J., Sauter, G., & Mihatsch, M. J. (2000). Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588 tumors. Cancer, 89(3), 604-614.

Motzer, R. J., Bacik, J., Mariani, T., Russo, P., Mazumdar, M., & Reuter, V. (2002a). Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear-cell histology. Journal of Clinical Oncology, 20(9), 2376-2381. https://doi.org/10.1200/JCO.2002.11.123

Motzer, R. J., Bacik, J., Murphy, B. A., Russo, P., & Mazumdar, M. (2002b). Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 20(1), 289-296. https://doi.org/10.1200/Jco.2002.20.1.289

Motzer, R. J., Bacik, J., Schwartz, L. H., Reuter, V., Russo, P., Marion, S., & Mazumdar, M. (2004). Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 22(3), 454-463. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.06.132

Motzer, R. J., Escudier, B., Oudard, S., Hutson, T. E., Porta, C., Bracarda, S., . . . Record- Study Group. (2010). Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. Cancer, 116(18), 4256-4265. https://doi.org/10.1002/cncr.25219

Motzer, R. J., Escudier, B., Oudard, S., Hutson, T. E., Porta, C., Bracarda, S., . . . Record- Study Group. (2008). Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 372(9637), 449-456. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61039-9

Motzer, R. J., Hutson, T. E., Tomczak, P., Michaelson, M. D., Bukowski, R. M., Oudard, S., . . . Figlin, R. A. (2009). Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 27(22), 3584-3590. https://doi.org/10.1200/Jco.2008.20.1293

Motzer, R. J., Hutson, T. E., Tomczak, P., Michaelson, M. D., Bukowski, R. M., Rixe, O., . . . Figlin, R. A. (2007). Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 356(2), 115-124. https://doi.org/10.1056/NEJMoa065044

Motzer, R. J., Mazumdar, M., Bacik, J., Berg, W., Amsterdam, A., & Ferrara, J. (1999). Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 17(8), 2530-2540. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.8.2530

Motzer, R. J., Michaelson, M. D., Redman, B. G., Hudes, G. R., Wilding, G., Figlin, R. A., . . . Rini, B. I. (2006a). Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 24(1), 16-24. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.02.2574

Motzer, R. J., Rini, B. I., Bukowski, R. M., Curti, B. D., George, D. J., Hudes, G. R., . . . Michaelson, M. D. (2006b). Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA, 295(21), 2516-2524. https://doi.org/10.1001/jama.295.21.2516

Motzer, R. J., & Russo, P. (2000). Systemic therapy for renal cell carcinoma. Journal of Urology, 163(2), 408-417.

Munro, N. P., Woodhams, S., Nawrocki, J. D., Fletcher, M. S., & Thomas, P. J. (2003). The role of transarterial embolization in the treatment of renal cell carcinoma. BJU International, 92(3), 240-244. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.2003.04314.x

Nanus, D. M., Garino, A., Milowsky, M. I., Larkin, M., & Dutcher, J. P. (2004). Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma. Cancer, 101(7), 1545-1551. https://doi.org/10.1002/cncr.20541

Nasjonal helseplan (2007-2010). (2006). (Særtrykk av St.prp. nr. 1 (2006–2007). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet. Hentet fra http://www.regjeringen.no/upload/HOD/Sykehus/Nasjonal_helseplan_Sartrykk.pdf

Nesbitt, J. C., Soltero, E. R., Dinney, C. P., Walsh, G. L., Schrump, D. S., Swanson, D. A., . . . Putnam, J. B., Jr. (1997). Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Annals of Thoracic Surgery, 63(6), 1592-1600. https://doi.org/10.1016/s0003-4975(97)00329-9

NICE. (2011). Everolimus for the second-line treatment of advanced renal cell carcinoma (NICE technology appraisal guidance 219). London: National Institute for Health and Clinical Excellence.

Novick, A. C. (2002). Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Annual Review of Medicine, 53, 393-407. https://doi.org/10.1146/annurev.med.53.082901.103937

Novick, A. C. (2004). Laparoscopic and partial nephrectomy. Clinical Cancer Research, 10(18 Pt 2), 6322s-6327s. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-050003

Nurmi, M. J., Puntala, P. V., Tyrkkö, J. E., & Antila, L. E. (1985). Transabdominal and lumbar nephrectomy for renal adenocarcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 19(2), 129-131. https://doi.org/10.3109/00365598509180240

Nuttall, M., Cathcart, P., van der Meulen, J., Gillatt, D., McIntosh, G., & Emberton, M. (2005). A description of radical nephrectomy practice and outcomes in England: 1995-2002. BJU International, 96(1), 58-61. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2005.05567.x

O'Brien, W. M., & Lynch, J. H. (1987). Adrenal metastases by renal cell carcinoma. Incidence at nephrectomy. Urology, 29(6), 605-607.

Oken, M. M., Creech, R. H., Tormey, D. C., Horton, J., Davis, T. E., McFadden, E. T., & Carbone, P. P. (1982). Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. American Journal of Clinical Oncology, 5(6), 649-655.

Ono, Y., Hattori, R., Gotoh, M., Yoshino, Y., Yoshikawa, Y., & Kamihira, O. (2005). Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: the standard of care already? Current opinion in urology, 15(2), 75-78. https://doi.org/10.1097/01.mou.0000160619.28613.3c

Ono, Y., Kinukawa, T., Hattori, R., Gotoh, M., Kamihira, O., & Ohshima, S. (2001). The long-term outcome of laparoscopic radical nephrectomy for small renal cell carcinoma. Journal of Urology, 165(6 Pt 1), 1867-1870. https://doi.org/10.1097/00005392-200106000-00006

Oudard, S., Banu, E., Vieillefond, A., Fournier, L., Priou, F., Medioni, J., . . . Getug (Groupe d'Etudes des Tumeurs Uro-Génitales). (2007). Prospective multicenter phase II study of gemcitabine plus platinum salt for metastatic collecting duct carcinoma: results of a GETUG (Groupe d'Etudes des Tumeurs Uro-Genitales) study. Journal of Urology, 177(5), 1698-1702. https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.01.063

Palapattu, G. S., Pantuck, A. J., Dorey, F., Said, J. W., Figlin, R. A., & Belldegrun, A. S. (2003). Collecting system invasion in renal cell carcinoma: impact on prognosis and future staging strategies. Journal of Urology, 170(3), 768-772; discussion 772. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000082580.13597.a2

Pantuck, A. J., Zisman, A., Dorey, F., Chao, D. H., Han, K. R., Said, J., . . . Belldegrun, A. S. (2003). Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes: role of lymph node dissection. Journal of Urology, 169(6), 2076-2083. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000066130.27119.1c

Pantuck, A. J., Zisman, A., Rauch, M. K., & Belldegrun, A. (2000). Incidental renal tumors. Urology, 56(2), 190-196. https://doi.org/10.1016/s0090-4295(00)00655-5

Parwani, A. V., Husain, A. N., Epstein, J. I., Beckwith, J. B., & Argani, P. (2001). Low-grade myxoid renal epithelial neoplasms with distal nephron differentiation. Human Pathology, 32(5), 506-512. https://doi.org/10.1053/hupa.2001.24320

Patard, J. J., Dorey, F. J., Cindolo, L., Ficarra, V., DE la Taille, A., Tostain, J., . . . Pantuck, A. J. (2004a). Symptoms as well as tumor size provide prognostic information on patients with localized renal tumors. Journal of Urology, 172(6), 2167-2171. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000141137.61330.4d

Patard, J. J., Leray, E., Cindolo, L., Ficarra, V., Rodriguez, A., De La Taille, A., . . . Lobel, B. (2004b). Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma. Journal of Urology, 172(3), 858-862. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000135837.64840.55

Patard, J. J., Leray, E., Rioux-Leclercq, N., Cindolo, L., Ficarra, V., Zisman, A., . . . Pantuck, A. J. (2005). Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. Journal of Clinical Oncology, 23(12), 2763-2771. https://doi.org/10.1200/jco.2005.07.055

Patard, J. J., Rodriguez, A., Rioux-Leclercq, N., Guillé, F., & Lobel, B. (2002). Prognostic significance of the mode of detection in renal tumours. BJU International, 90(4), 358-363. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.2002.02910.x

Permpongkosol, S., Chan, D. Y., Link, R. E., Jarrett, T. W., & Kavoussi, L. R. (2005). Laparoscopic radical nephrectomy: long-term outcomes. Journal of Endourology, 19(6), 628-633. https://doi.org/10.1089/end.2005.19.628

Pischon, T., Lahmann, P. H., Boeing, H., Tjønneland, A., Halkjær, J., Overvad, K., . . . Riboli, E. (2006). Body size and risk of renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). International Journal of Cancer, 118(3), 728-738. https://doi.org/10.1002/ijc.21398

Pongracz, N., Zimmerman, R., & Kotz, R. (1988). Orthopaedic management of bony metastases of renal cancer. Seminars in Surgical Oncology, 4(2), 139-142.

Portis, A. J., Yan, Y., Landman, J., Chen, C., Barrett, P. H., Fentie, D. D., . . . Clayman, R. V. (2002). Long-term followup after laparoscopic radical nephrectomy. Journal of Urology, 167(3), 1257-1262.

Reichel, L. M., Pohar, S., Heiner, J., Buzaianu, E. M., & Damron, T. A. (2007). Radiotherapy to bone has utility in multifocal metastatic renal carcinoma. Clinical Orthopaedics and Related Research, 459(459), 133-138. https://doi.org/10.1097/BLO.0b013e3180616594

Rendon, R. A., Kachura, J. R., Sweet, J. M., Gertner, M. R., Sherar, M. D., Robinette, M., . . . Jewett, M. A. S. (2002). The uncertainty of radio frequency treatment of renal cell carcinoma: Findings at immediate and delayed nephrectomy. Journal of Urology, 167(4), 1587-1592.

Rini, B. I., Cohen, D. P., Lu, D. R., Chen, I., Hariharan, S., Gore, M. E., . . . Motzer, R. J. (2011). Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. Journal of the National Cancer Institute, 103(9), 763-773.

Rini, B. I., Halabi, S., Rosenberg, J., Stadler, W. M., Vaena, D. A., Atkins, J. N., . . . Small, E. J. (2009). Bevacizumab plus interferon-alpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of overall survival for CALGB 90206. Journal of Clinical Oncology, 27(18S), LBA5019.

Rini, B. I., Halabi, S., Rosenberg, J. E., Stadler, W. M., Vaena, D. A., Ou, S. S., . . . Small, E. J. (2008). Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. Journal of Clinical Oncology, 26(33), 5422-5428. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.16.9847

Robson, C. J., Churchill, B. M., & Anderson, W. (1969). The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Journal of Urology, 101(3), 297-301. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)62331-0

Roy, C., Buy, X., & el Ghali, S. (2003). Imaging in Renal Cell Cancer. EAU Updates Series, 1, 209-214.

Salama, M. E., Peralta-Venturina, M., Guru, K., Peterson, E., Stricker, H., Javidan, J., . . . Amin, M. (2003). pT1 substaging in renal cell carcinoma: Validation of the 2002 TNM staging modification of renal tumors. Modern Pathology, 16(1), 168A-168A.

Sandock, D. S., Seftel, A. D., & Resnick, M. I. (1995). A new protocol for the followup of renal cell carcinoma based on pathological stage. Journal of Urology, 154(1), 28-31.

Sandock, D. S., Seftel, A. D., & Resnick, M. I. (1997). Adrenal metastases from renal cell carcinoma: role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage. Urology, 49(1), 28-31. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(96)00388-3

Schmidinger, M., Zielinski, C. C., Vogl, U. M., Bojic, A., Bojic, M., Schukro, C., . . . Schmidinger, H. (2008). Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 26(32), 5204-5212. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.6331

Schwandt, A., Wood, L. S., Rini, B., & Dreicer, R. (2009). Management of side effects associated with sunitinib therapy for patients with renal cell carcinoma. OncoTargets and Therapy, 2, 51-61. https://doi.org/10.2147/ott.s4052

Sheth, S., Scatarige, J. C., Horton, K. M., Corl, F. M., & Fishman, E. K. (2001). Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics, 21 Spec No, S237-254. https://doi.org/10.1148/radiographics.21.suppl_1.g01oc18s237

Shvarts, O., Tsui, K. H., Smith, R. B., Kernion, J. B., & Belldegrun, A. (2000). Blood loss and the need for transfusion in patients who undergo partial or radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Journal of Urology, 164(4), 1160-1163.

Sobin, L. H., & Wittekind, C. H. (red.). (2002). TNM - Classification of malignant tumours (6. utg.). New York: Wiley.

SSB. (27.05.2005). II Svulster i alt (C00-D48) 2005. ICD-10 Dødsårsak etter detaljert internasjonal liste. [nettdokument]. Oslo: Statistisk sentralbyrå. Hentet 2008, fra http://www.ssb.no/emner/03/01/10/dodsarsak/kap-ii-c00-d48.html

Stadler, W. M., Figlin, R. A., McDermott, D. F., Dutcher, J. P., Knox, J. J., Miller, W. H., Jr., . . . Arccs Study Investigators. (2010). Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer, 116(5), 1272-1280. https://doi.org/10.1002/cncr.24864

Staehler, G., & Brkovic, D. (2000). The role of radical surgery for renal cell carcinoma with extension into the vena cava. Journal of Urology, 163(6), 1671-1675. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)67517-9

Stephenson, A. J., Hakimi, A. A., Snyder, M. E., & Russo, P. (2004). Complications of radical and partial nephrectomy in a large contemporary cohort. Journal of Urology, 171(1), 130-134. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000101281.04634.13

Sternberg, C. N., Davis, I. D., Mardiak, J., Szczylik, C., Lee, E., Wagstaff, J., . . . Hawkins, R. E. (2010). Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. Journal of Clinical Oncology, 28(6), 1061-1068. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.23.9764

Stewart, J. H., Buccianti, G., Agodoa, L., Gellert, R., McCredie, M. R., Lowenfels, A. B., . . . Maisonneuve, P. (2003). Cancers of the kidney and urinary tract in patients on dialysis for end-stage renal disease: analysis of data from the United States, Europe, and Australia and New Zealand. Journal of the American Society of Nephrology, 14(1), 197-207. https://doi.org/10.1097/01.asn.0000039608.81046.81

Storkel, S., Eble, J. N., Adlakha, K., Amin, M., Blute, M. L., Bostwick, D. G., . . . Iczkowski, K. (1997). Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer, 80(5), 987-989.

Svedman, C., Karlsson, K., Rutkowska, E., Sandström, P., Blomgren, H., Lax, I., & Wersall, P. (2008). Stereotactic body radiotherapy of primary and metastatic renal lesions for patients with only one functioning kidney. Acta Oncologica, 47(8), 1578-1583. https://doi.org/10.1080/02841860802123196

Svedman, C., Sandstrom, P., Pisa, P., Blomgren, H., Lax, I., Kalkner, K. M., . . . Wersall, P. (2006). A prospective phase II trial of using extracranial stereotactic radiotherapy in primary and metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncologica, 45(7), 870-875. https://doi.org/10.1080/02841860600954875

Swanson, D. A. (2004). Surgery for metastases of renal cell carcinoma. Scandinavian Journal of Surgery, 93(2), 150-155. https://doi.org/10.1177/145749690409300211

Talamini, R., Baron, A. E., Barra, S., Bidoli, E., La Vecchia, C., Negri, E., . . . Franceschi, S. (1990). A case-control study of risk factor for renal cell cancer in northern Italy. Cancer Causes and Control, 1(2), 125-131. https://doi.org/10.1007/BF00053163

Terrone, C., Cracco, C., Porpiglia, F., Bollito, E., Scoffone, C., Poggio, M., . . . Rossetti, S. R. (2006). Reassessing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma. European Urology, 49(2), 324-331. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2005.11.014

Thomas, A. A., Rini, B. I., Stephenson, A. J., Garcia, J. A., Fergany, A., Krishnamurthi, V., . . . Campbell, S. C. (2009). Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. Journal of Urology, 182(3), 881-886. https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.05.014

Thompson, R. H., Leibovich, B. C., Cheville, J. C., Lohse, C. M., Frank, I., Kwon, E. D., . . . Blute, M. L. (2005a). Should direct ipsilateral adrenal invasion from renal cell carcinoma be classified as pT3a? Journal of Urology, 173(3), 918-921.

Thompson, R. H., Leibovich, B. C., Cheville, J. C., Webster, W. S., Lohse, C. M., Kwon, E. D., . . . Blute, M. L. (2005b). Is renal sinus fat invasion the same as perinephric fat invasion for pT3a renal cell carcinoma? Journal of Urology, 174(4 Pt 1), 1218-1221.

Thoroddsen, A., Gudbjartsson, T., Jonsson, E., Gislason, T., & Einarsson, G. V. (2003). Operative mortality after nephrectomy for renal cell carcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 37(6), 507-511. https://doi.org/10.1080/00365590310015732

Toro, J. R., Glenn, G., Duray, P., Darling, T., Weirich, G., Zbar, B., . . . Turner, M. L. (1999). Birt-Hogg-Dube syndrome: a novel marker of kidney neoplasia. Archives of Dermatology, 135(10), 1195-1202. https://doi.org/10.1001/archderm.135.10.1195

Tsui, K. H., Shvarts, O., Smith, R. B., Figlin, R., de Kernion, J. B., & Belldegrun, A. (2000a). Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. Journal of Urology, 163(2), 426-430. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(05)67892-5

Tsui, K. H., Shvarts, O., Smith, R. B., Figlin, R. A., deKernion, J. B., & Belldegrun, A. (2000b). Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. Journal of Urology, 163(4), 1090-1095; quiz 1295. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(05)67699-9

Ueda, T., Tobe, T., Yamamoto, S., Motoori, K., Murakami, Y., Igarashi, T., & Ito, H. (2004). Selective intra-arterial 3-dimensional computed tomography angiography for preoperative evaluation of nephron-sparing surgery. Journal of Computer Assisted Tomography, 28(4), 496-504. https://doi.org/10.1097/00004728-200407000-00010

Uzzo, R. G., & Novick, A. C. (2001). Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. Journal of Urology, 166(1), 6-18.

Vaishampayan, U. N., Do, H., Hussain, M., & Schwartz, K. (2003). Racial disparity in incidence patterns and outcome of kidney cancer. Urology, 62(6), 1012-1017. https://doi.org/10.1016/j.urology.2003.07.010

van der Poel, H. G., Roukema, J. A., Horenblas, S., van Geel, A. N., & Debruyne, F. M. (1999). Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis. European Urology, 35(3), 197-203. https://doi.org/10.1159/000019849

Van Poppel, H., Da Pozzo, L., Albrecht, W., Matveev, V., Bono, A., Borkowski, A., . . . Sylvester, R. (2007). A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. European Urology, 51(6), 1606-1615. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2006.11.013

Varkarakis, I. M., Allaf, M. E., Inagaki, T., Bhayani, S. B., Chan, D. Y., Su, L. M., . . . Solomon, S. B. (2005). Percutaneous radio frequency ablation of renal masses: results at a 2-year mean followup. Journal of Urology, 174(2), 456-460; discussion 460. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000165655.91152.c5

von Knobloch, R., Seseke, F., Riedmiller, H., Gröne, H. J., Walthers, E. M., & Kälble, T. (1999). Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: Is adrenalectomy necessary? European Urology, 36(4), 303-308. https://doi.org/10.1159/000020009

Watanabe, K., Ikado, S., Hirabayashi, N., Ogawa, A., Tomita, Y., & Wajiki, M. (1992). [Results of curative or non-curative nephrectomy for renal cell carcinoma invading adjacent organs]. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. Japanese Journal of Urology, 83(8), 1238-1243. https://doi.org/10.5980/jpnjurol1989.83.1238

Wersall, P. J., Blomgren, H., Lax, I., Kalkner, K. M., Linder, C., Lundell, G., . . . Svedman, C. (2005). Extracranial stereotactic radiotherapy for primary and metastatic renal cell carcinoma. Radiotherapy and Oncology, 77(1), 88-95. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2005.03.022

Wersall, P. J., Blomgren, H., Pisa, P., Lax, I., Kalkner, K. M., & Svedman, C. (2006). Regression of non-irradiated metastases after extracranial stereotactic radiotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncologica, 45(4), 493-497. https://doi.org/10.1080/02841860600604611

Whang, M., O'Toole, K., Bixon, R., Brunetti, J., Ikeguchi, E., Olsson, C. A., . . . Benson, M. C. (1995). The incidence of multifocal renal cell carcinoma in patients who are candidates for partial nephrectomy. Journal of Urology, 154(3), 968-970; discussion 970-961.

Wille, A. H., Roigas, J., Deger, S., Tullmann, M., Turk, I., & Loening, S. A. (2004). Laparoscopic radical nephrectomy: techniques, results and oncological outcome in 125 consecutive cases. European Urology, 45(4), 483-488; discussion 488-489. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2003.10.019

Wilson, D., Hiller, L., Gray, L., Grainger, M., Stirling, A., & James, N. (2003). The effect of biological effective dose on time to symptom progression in metastatic renal cell carcinoma. Clinical Oncology (Royal College of Radiologists), 15(7), 400-407. https://doi.org/10.1016/s0936-6555(03)00164-x

Wood, C. G., & Margulis, V. (2009). Neoadjuvant (presurgical) therapy for renal cell carcinoma: a new treatment paradigm for locally advanced and metastatic disease. Cancer, 115(10 Suppl), 2355-2360. https://doi.org/10.1002/cncr.24240

Yang, J. C., Haworth, L., Sherry, R. M., Hwu, P., Schwartzentruber, D. J., Topalian, S. L., . . . Rosenberg, S. A. (2003). A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. New England Journal of Medicine, 349(5), 427-434. https://doi.org/10.1056/NEJMoa021491

Yang, X. J., Tan, M. H., Kim, H. L., Ditlev, J. A., Betten, M. W., Png, C. E., . . . Teh, B. T. (2005). A molecular classification of papillary renal cell carcinoma. Cancer Research, 65(13), 5628-5637. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-0533

Yokoyama, H., & Tanaka, M. (2005). Incidence of adrenal involvement and assessing adrenal function in patients with renal cell carcinoma: is ipsilateral adrenalectomy indispensable during radical nephrectomy? BJU International, 95(4), 526-529. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2005.05332.x

Zama, I. N., Hutson, T. E., Elson, P., Cleary, J. M., Choueiri, T. K., Heng, D. Y., . . . Rini, B. I. (2010). Sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer, 116(23), 5400-5406. https://doi.org/10.1002/cncr.25583

Zbar, B., Glenn, G., Lubensky, I., Choyke, P., Walther, M. M., Magnusson, G., . . . Hurley, K. (1995). Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. Journal of Urology, 153(3 Pt 2), 907-912.

Zhao, H., Ljungberg, B., Grankvist, K., Rasmuson, T., Tibshirani, R., & Brooks, J. D. (2006). Gene expression profiling predicts survival in conventional renal cell carcinoma. PLoS Medicine, 3(1), e13. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030013

Zisman, A., Pantuck, A. J., Dorey, F., Said, J. W., Shvarts, O., Quintana, D., . . . Belldegrun, A. S. (2001). Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. Journal of Clinical Oncology, 19(6), 1649-1657. https://doi.org/10.1200/Jco.2001.19.6.1649

Zisman, A., Wieder, J. A., Pantuck, A. J., Chao, D. H., Dorey, F., Said, J. W., . . . Belldegrun, A. S. (2003). Renal cell carcinoma with tumor thrombus extension: biology, role of nephrectomy and response to immunotherapy. Journal of Urology, 169(3), 909-916. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000045706.35470.1e