930 personer ble rammet av kreft i nyre (utenom nyrebekken) i Norge i 2021 (Larsen, 2022). Dette omfatter alle infiltrerende tilfeller.

Forekomsten av nyrekreft har steget jevnt både for menn og kvinner fram til de siste 10 år. De to siste femårsperiodene (2012–16 og 2017–21) har det vært høyere forekomst av nyrekreft (C64) i Norge for både menn og kvinner enn i alle femårs­perioder før det (se også figur 2.1).

Det er lavest forekomst blant menn i Oslo og Innlandet og flest i Møre og Romsdal og Nord­land. Blant kvinner er det færrest i Oslo og flest i Nordland (aldersjusterte data fra 2017–21).

De fleste (62 %) blir diagnostisert med lokal sykdom, 13 % med regional og 12 % med fjern­metastaser.

Kjønn og alder

I Norge ble 624 menn diagnostisert med nyrekreft noe som gjør det til den 8. vanligste kreft­formen i Norge blant menn. Kvinner blir rammet langt sjeldnere enn menn (M:F ratio 2.3 basert på tall fra 2017–21). 306 kvinner fikk diagnosen i 2021. Dette gjør sykdommen til den 13. vanligste kreftformen hos kvinner. Nyrekreft utgjør 2.0 % av alle krefttilfel­ler hos menn og 0.9 % hos kvinner.

Median alder ved diagnose var 67 år for pasienter diagnostisert med nyrekreft i 2017–21. De fleste tilfeller oppsto i aldersgruppen 70–74 år.

Mortalitet

I 2021 døde 246 pasienter av nyrekreft (C64) i Norge, noe som utgjør 2.2 % av alle dødsfall forårsaket av kreft i Norge. 166 (67 %) var menn. Mortalitetsratene for nyrekreft har vært avtagende de siste 20 årene for både menn og kvinner.

Overlevelse

Per 31.12.2021 var det 8 789 personer i live med diagnosen nyrekreft. En tredjedel hadde fått diagnosen for mer enn 10 år siden. Siden mange nyrekreftpasienter blir diagnostisert med regional sykdom med god prognose, betyr det at det er mange kreftoverlevere. Det har vært en jevn økning i overlevelsen av nyrekreft i Norge de siste 50 årene. 5-års relativ overlevelse er 78 % for både menn og kvinner diagnostisert i 2012–16 og 92 % ved lokal sykdom.

Årsaken til nyrekreft er oftest ikke kjent, men en liten andel er forårsaket av familiære gene­tiske forandringer (se kapittel Arvelig nyrekreft). Røyking, hypertensjon, overvekt og fedme er de best dokumentere risikofaktorene og mest effektive preventive tiltak er å unngå tobakk og redusere overvekt (Capitanio et al., 2019; Tahbaz et al., 2018). Andre mulige risikofaktorer som diett og yrkeseksponering for carcinogener er diskutert, men litteraturen er ikke konklusiv (Tahbaz et al., 2018).

Fastleger har ikke vært involvert i denne utgaven av handlingsprogrammet. Se mer om fastlegens rolle ved kreft.

Se avsnittene Symptomer, Utredning, Anbefalt oppfølging etter risikostratifisering og Oppfølging av pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom for oppfølging av pasienter som er henholdsvis kurativt behandlet og har metastatisk nyrecellekreft.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et stan­dard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/​dia­log med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakke­forlø­pet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrun­net mis­tan­ke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Les mer om Pakkeforløp for nyrekreft. 

Det er egne Diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.  

Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft skal bidra til å sikre god struktur og logistikk i helsetjenesten, samt sikre trygghet og forutsigbarhet for personer som lever med kreft eller etter endt kreftbehandling.

Les mer om Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et stan­dard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/​dia­log med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakke­forlø­pet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrun­net mis­tan­ke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Les mer om Pakkeforløp for nyrekreft. 

Det er egne Diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.  

Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft skal bidra til å sikre god struktur og logistikk i helsetjenesten, samt sikre trygghet og forutsigbarhet for personer som lever med kreft eller etter endt kreftbehandling.

Les mer om Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft.

Som ved andre arvelige krefttilstander, vil pasienter med genetisk betinget nyrekreft vanligvis diagnostiseres i yngre alder enn det som er vanlig i resten av befolkningen (Shuch et al., 2014), og de har oftere bilaterale eller multifokale svulster (Gudbjartsson et al., 2002; Nguyen et al., 2017). I tillegg finnes noe evidens for at pasienter med arvelig årsak har mer avanserte svuls­ter, særlig hvis histologien er uvanlig og ikke-klarcellet (Carlo et al., 2018). Mange av de gene­tiske diagnosene som gir økt risiko for nyrekreft vil også gi manifestasjoner i andre organ­system, som skissert i tabell 4.1. I mange tilfeller vil en grundig familieanamnese også kunne gi mistanke om arvelighet, selv om en del pasienter vil ha nyoppståtte – dvs. ikke nedarvede – genfeil.

Følgende bør gi mistanke om genetisk betinget nyrekreft:

• Nyrekreft diagnostisert ved eller før 46 års alder.
• Nyrekreft hos en person som har minst én førstegradsslektning med nyrekreft.
• Bilateral eller multifokal nyrekreft.
• Uvanlig histologi og eller blandingshistologi.
• Nyrekreft hos en person som selv har tilleggstrekk som beskrevet i tabell 4.1, evt. har slektninger med slike trekk.

Pasienter med ett eller flere av trekkene nevnt over bør henvises til utredning ved Avd. for medisinsk genetikk ved Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs Hospital eller Universitetssykehuset i Nord-Norge.

Tabell tilpasset fra Liu et al. (Lui et al., 2019)

Se avsnitt Oppfølging av personer med arvelig betinget økt risiko for nyrekreft for oppfølging av pasienter med arvelig betinget økt risiko for nyrekreft.

Som ved andre arvelige krefttilstander, vil pasienter med genetisk betinget nyrekreft vanligvis diagnostiseres i yngre alder enn det som er vanlig i resten av befolkningen (Shuch et al., 2014), og de har oftere bilaterale eller multifokale svulster (Gudbjartsson et al., 2002; Nguyen et al., 2017). I tillegg finnes noe evidens for at pasienter med arvelig årsak har mer avanserte svuls­ter, særlig hvis histologien er uvanlig og ikke-klarcellet (Carlo et al., 2018). Mange av de gene­tiske diagnosene som gir økt risiko for nyrekreft vil også gi manifestasjoner i andre organ­system, som skissert i tabell 4.1. I mange tilfeller vil en grundig familieanamnese også kunne gi mistanke om arvelighet, selv om en del pasienter vil ha nyoppståtte – dvs. ikke nedarvede – genfeil.

Følgende bør gi mistanke om genetisk betinget nyrekreft:

• Nyrekreft diagnostisert ved eller før 46 års alder.
• Nyrekreft hos en person som har minst én førstegradsslektning med nyrekreft.
• Bilateral eller multifokal nyrekreft.
• Uvanlig histologi og eller blandingshistologi.
• Nyrekreft hos en person som selv har tilleggstrekk som beskrevet i tabell 4.1, evt. har slektninger med slike trekk.

Pasienter med ett eller flere av trekkene nevnt over bør henvises til utredning ved Avd. for medisinsk genetikk ved Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs Hospital eller Universitetssykehuset i Nord-Norge.

Tabell tilpasset fra Liu et al. (Lui et al., 2019)

Se avsnitt Oppfølging av personer med arvelig betinget økt risiko for nyrekreft for oppfølging av pasienter med arvelig betinget økt risiko for nyrekreft.

De fleste nyresvulster er asymptomatiske før sykdommen er langtkommet. Den klassiske triaden med flankesmerter, hematuri og palpabel svulst sees kun hos omtrent 5 % av pasien­tene og er assosiert med aggressiv sykdom. Symptomer ved nyrekreft skyldes oftest lokal vekst, blødninger eller fjernmetastaser (hoste/skjelettsmerter). Omtrent 30 % av pasientene med symptomatisk nyrecellekreft har paraneoplastiske syndromer i form av anemi, forhøyet senknings­reaksjon (SR), hypertensjon, vekttap, polycytemi eller hyperkalsemi.

De vanligste lokalisa­sjoner for fjernmetastaser er lunger, lymfeknuter, skjelett, lever, binyre, hud og hjerne. Metas­tatisk sykdom foreligger sjelden ved små nyretumorer (< 4 cm).

Opp mot 70 % av nyrekrefttilfellene oppdages tilfeldig i forbindelse med billeddiagnostikk av annen årsak (Vasudev et al., 2020).

Det er nødvendig med grundig anamnese og generell klinisk undersøkelse inkludert buk og lymfeknutestatus. Funksjonsstatus og komorbiditet må også kartlegges, da det har betydning for utredning, behandling og prognose. Objektive verktøy er anbefalt, for eksempel ECOG/​Karnofsky (Karnofsky score for performance status calculator, 2016; Oken et al., 1982). De fleste svulster er ikke palpable og klinisk undersøkelse gir ofte lite funn. Et hurtig utviklet varicocele kan i noen tilfeller være forårsaket av en retroperitoneal svulst med endret venøs drenasje. Ved mistanke om metastatisk sykdom, tas egnede radiologiske undersøkelser.

Se også Fastlegens rolle ved kreft.

Ved funn av metastatisk sykdom anbefales risikoskåring i henhold til IMDC (mdcalc.com) (International Metastatic RCC Database Consortium) Risk Score for RCC (Heng-kriterier) (Heng et al., [s.a.]; Heng et al., 2014) (Se avsnitt Risikogrupper etter International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)).

Laboratorieundersøkelser

Det finnes ingen spesifikke tumormarkører. Laboratorieprøver tas for å kartlegge nyrefunksjon, hematologiske verdier, samt prøver som kan indikere metastatisk sykdom (SR, CRP, kalsium, ALP). Laboratorieundersøkelser er også nødvendig for risikoklassifisering ved metastatisk sykdom. Analyse av urin, eventuelt med cytologisk vurdering, kan være aktuelt ved mistanke om urotelial etiologi.

Nyretumorer klassifiseres enten som solide eller cystiske basert på bildediagnostiske funn. Denne differensieringen er an av radiologens viktigste roller i utredningen.

Solide tumorer er oftest maligne, men andel benigne svulster øker med mindre tumorstørrelse. Man regner med at så mange som rundt 30 % av små nyretumorer (≤4 cm) er benigne (Johnson et al., 2015). De fleste cystiske lesjoner er også benigne og trenger ikke oppfølging. De resterende skal enten kontrolleres eller behandles. Atypiske cyster skal klassifiseres etter Bosniak.

Computertomografi (CT)

Avhengig av eksisterende bilder, nyretumorstørrelse og pasientgruppe, skreddersyr man utredningen til den enkelte pasient. Som oftest trenger man ikke full utredning i form av prekontrast-, arteriell/ kortikomedullær-, nefrogram- og ekskresjonsfase. Man må vurdere individuelt om utredningen må suppleres ytterligere med videre bildediagnostikk. Ved påvist nyretumor inngår CT thorax i utredningen, men kan utelates hos asymptomatiske pasienter med cT1a og cN0 uten anemi eller trombocytopeni (EAU kapittel 5.2.4 (uroweb.org)).

CT-undersøkelsen vil kunne vise tumoravgrensing, lymfeknutemetastaser eller fjern­metas­taser.

CT gir også informasjon om nyrenes anatomi og funksjon. Denne utredningen vil ofte være tilstrekkelig for å ta endelig beslutning om behandling. Man bør velge den modalitet som gir best mulig avklaring og supplere med flere modaliteter ved behov.

CT thorax/ abdomen er førstevalg i oppfølging.

Magnetresonanstomografi (MR)

MR kan supplere CT utredningen ved lokalavansert utbredelse dersom denne er utilstrekkelig fremstilt på CT.

MR kan blant annet anvendes til å påvise innvekst i lever, bakre bukvegg, diafragma og avbilde en tumortrombes utstrekning i sentrale venestrukturer (Wu et al., 2019). CT har imidlertid høyere oppløsning og vil oftest være tilstrekkelig.

MR foretrekkes ved symptomgivende fjernmetastaser i hjerne eller skjelett. MR kan dessuten være indisert for nærmere karakterisering av skjelettmetastaser.

Ved alvorlig nyresvikt kan man utføre MR uten kontrast, eventuelt supplere med UL med kontrast (CEUS). Ved sterk indikasjon kan man vurdere å bruke i.v. MR kontrast også ved alvorlig nyresvikt, da risikoen for nefrogen systemisk fibrose er svært lav ved dagens brukte kontrastmidler. MR foretrekkes hos pasienter med alvorlig CT kontrastallergi og hos gravide (Putra et al., 2009).

MR kan være indisert ved uavklarte lesjoner som fremstår cystiske på CT. MR fremstiller okkult solid vev bedre:

• Ved tilstedeværelse av grove eller nodulære forkalkninger som kan skjule solid vev.
• Ved homogene hyperattenuerende lesjoner >3 cm som tilsynelatende ikke lader kontrast på CT (utelukke tumor med blødning).
• Ved heterogene lesjoner som tilsynelatende ikke lader kontrast på CT (utelukke hypovaskulær tumor).

(CEUS er et alternativ i de siste 2 tilfeller.)

Ultralyd (UL)

Ultralyd kan supplere utredningen. Kontrastforsterket ultralyd (CEUS) har høyere sensitivitet for deteksjon av sirku­lasjon i hypovaskulære lesjoner enn både CT og MR, og kan derfor skille mellom hypovasku­lære tumorer og cyster hvis det er godt innsyn.

For diagnostikk av nyrecyster er både MR og CEUS mer kontrastfølsomme enn CT (Pedrosa et al., 2008). Ulemper ved UL og CEUS består i begrenset ‘field of view’ (FOV) samt at pasientens konstitusjon er avgjørende for undersøkelsens kvalitet. UL og CEUS er dessuten operatøravhengige. CEUS er ingen erstatning for CT/MR i primær utredningen, men et godt supplement i utvalgte tilfeller. CEUS i forbindelse med biopsi kan øke det diagnostiske utbyttet (Huang et al., 2017).

Angiografi

Konvensjonell renal angiografi er aktuelt ved behov for preoperativ embolisering av store tumorer, eller som palliativt tiltak for reduksjon av blødning fra nyretumor.

Dedikert CT-angiografi av nyren kan utføres i forbindelse med kartlegging av karstrukturer før embo­lisering eller som støtte i preoperativ planlegging før avanserte nyrereseksjoner. Hvis preeksisterende bilder inneholder en kortikomedullær fase, erstatter denne CT-angiografi.

Nukleærmedisinske undersøkelser

Renografi og nyrescintigrafi: Ved nedsatt nyrefunksjon eller funn av multiple/bilaterale tumorer, kan funksjonsfordeling måles preoperativt både ved hjelp av isotoprenografi (^99mTc‑MAG3) og nyrescintigrafi (^99mTc-DMSA). Nyrescintigrafi med DMSA gir mer presis funksjonsfordeling enn renografi, spesielt ved redusert nyrefunksjon, dehydrering eller asymmetrisk funksjonsfordeling (Loft et al., 2011).

SPECT/CT: Tc-99m sestamibi SPECT/CT har potensiale til å kunne skille indolente onkocytære tumorer fra aggressive nyrecellekarsinomer (Gorin et al., 2016). Sestamibiscintigrafi er under utvikling og ytterligere studier er nødvendig før innføring i klinisk praksis. I påvente av slike studier tilrådes parallelle biopsier.

PET (positronemisjonstomografi): Brukes vanligvis ikke i primærutredning (diagnose og initial staging) siden FDG eller andre sporstoff viser varierende eller manglende opptak ved klarcellet nyrecellekarsinom (Ljungberg et al., 2022b; NCCN, 2013). PET utføres heller ikke rutinemessig i Norge ved mistanke om residiv, men kan i enkelte tilfeller ha en verdi.

Skjelettscintigrafi: Anbefales ikke da metastasene oftest er osteolytiske og undersøkelsen dermed blir for lite sensitiv.

Biopsi av solide nyretumorer (> 1 cm) utføres med sylinderbiopsi og har høy treffsikkerhet. Ved tilfeldig påvist solid nyrelesjon bør denne være > 15mm i størrelse før biopsering. Dette fordi differensiering mellom papillært adenom og papillært nyrecellekarsinom er basert på størrelse (Moch et al., 2016).

Det foreligger godt samsvar mellom biopsi og kirurgisk preparat. Det kan forekomme vansker med gradering i form av underscoring etter WHO tumorgrad samt vansker i differensieringen mellom onkocytomer og kromofobe nyrecellekarsinomer (Marconi et al., 2016). Biopsi utføres oftest UL- eller CT-veiledet (med eller uten fusjon) vanligvis med en 18G sylinderbiopsinål under lokalanestesi. Det anbefales å sikre minst 2 gode sylindre. CEUS kan under prosedyren differensiere mellom nekrose og viabelt vev og kan øke det diagnostiske utbyttet (Huang et al., 2017). Fusjonsveiledet biopsi kan øke treffsikkerheten.

Det har til nå ikke blitt publisert data på implantasjonsmetastase i stikk-kanalen ved bruk av koaxial teknikk. Også uten koaxial teknikk er dette meget sjeldent (Macklin et al., 2019). Komplikasjoner ved biopsi er sjeldne, der perirenalt hematom er den hyppigste og generelt selvbegrensende. Risiko for klinisk signi­fikant blødning er 0 –1,4 %; 0,7 % i en samlet analyse (Marconi et al., 2016). Det foreligger størst risiko for blødning ved biopsi av hilære lesjoner.

Biopsi av små tumorer minker risiko for reseksjon av benigne lesjoner. Alle pasienter med en svulst ≤ 4 cm bør vurderes for biopsi når resultatet vil endre behandlingsstrategi. Her må tumor­spesifikke funn og pasientens leveutsikter vurderes helhetlig (Finelli et al., 2017).

Biopsi kan være indisert:

• Ved aktiv overvåking initialt eller ved tumorvekst
• Metastatisk nyrecellekarsinom før medikamentell behandling
• Bildediagnostisk tvil om tumor etiologi (nyrecellekarsinom, urotelialt karsinom, lymfom, metastase, inflammatorisk eller infeksiøs prosess
• Tumor i singel nyre
• Ved multiple og/eller bilaterale tumorer
• Eldre og komorbide pasienter der inngrepet i seg selv kan være en større risiko
  enn å leve med svulsten
• Pasienter som risikerer behandlingskrevende nyresvikt etter kirurgi
• Før ablasjonsbehandling av nyretumorer, i egen separat intervensjon
• Vurderes ved Bosniak IV med større solide komponenter

Biopsi er ikke indisert hos:

• Komorbide og skrøpelige pasienter som skal behandles konservativt uansett biopsisvar
• Utvetydig malign tumor som uansett skal opereres
• Atypiske cyster uten solide elementer

Før kirurgi anbefales metastaseutredning med CT thorax/abdomen.

Øvrig metas­taseutredning utføres bare ved symptomatologi eller parakliniske funn suspekt på spredning. Ved mistanke om hjernemetastaser er MR førstevalg.

Cystiske lesjoner med solid vev < 25 % av størrelsen klassifiseres etter Bosniak, mens lesjoner med > 25 % solid vev defineres som en cystisk tumor (Corica et al., 1999).

Bosniak klassifikasjonen benyttes til å stratifisere risiko for malignitet ved atypiske cyster basert på bildediagnostiske trekk og ikke malignitetsgrad. Maligne cystiske tumorer oppfører seg oftest indolent (lavgradig og tidlig stadium) og er både overdiagnostisert og overbehandlet (Jhaveri et al., 2013; Silverman et al., 2019). Særlig Bosniak III gruppen er overbehandlet, da ca. 50 % er benigne. Sett i lys av dette og at denne gruppe har en meget bra prognose, er aktiv overvåking et godt alternativ til operasjon. Klassifikasjonen har vist seg mer nøyaktig for de øvrige gruppene (Schoots et al., 2017), men kan ikke fullstendig differensiere mellom aggres­sive og indolente tumorer og inkorporerer verken MR eller UL. Oppdatert Bosniak versjon 2019 inkluderer nå MR og anbefales tatt i bruk (Tse et al., 2020). Bosniak klassifisering skal ikke benyttes ved genetiske tilstander forbundet med økt risiko for nyrecellekarsinom.

Den oppdaterte klassifiseringen:

• Øker spesifisiteten for malignitet.
• Øker andelen av cystiske lesjoner som observeres eller ignoreres.
• Øker samsvar mellom observatører vha. spesifikke definisjoner.
• Inkludere MR, som har høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT.
• Standardiserer rapporteringsanbefalinger.

Bosniak kalkulator finnes som app eller på https://bio.tools/bosniak-calculator.

UL med kontrast (CEUS) er foreløpig ikke inkludert i Bosniak 2019-versjonen, selv om den har høyere kontrastoppløsning enn CT (og MR): CEUS gir mer detaljert informasjon om septa, vegger og oppladning som ikke fremstilles på CT. På bakgrunn av den overlegne temporo­spatiale oppløsningen har det medført en tendens til oppgradering når man brukte de originale Bosniak kriterier for kategorisering. En CEUS adaptert Bosniak-kategorisering som presentert av EFSUMB (European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology), har potensiale til å forbedre karakteristikk av lesjonen (Cantisani et al., 2021). Dette vil ikke eliminere subjektiviteten i tolkningen og bør ansees som komplementært til CT og MR i utvalgte tilfeller. CEUS har et stort strålebesparende potensiale og anvendes trolig for lite dags per dato. Man oppmuntrer de sykehusene som har høy kompetanse på UL med kontrast til å fortsette med CEUS som supplerende modalitet. CEUS vil sannsynligvis bli inkludert i en senere Bosniak oppdatering.

Histopatologisk undersøkelse av svulstvevet legger grunnlaget for klassifisering av nyre­svulsten, fastslår om inngrepet er radikalt eller ikke, og gir grunnlaget for å fastslå patologisk tumorstadium ifølge pTNM-klassifikasjonen (Brierley et al., 2017). Den siste utgaven av TNM-versjonen brukes i dag (Brierley et al., 2017). Fullstendig TNM-stadium bestemmes av resultatene fra klinikk, radiologi og histopatologisk undersøkelse.

Nyresvulstene klassifiseres hovedsakelig etter histopatologisk undersøkelse av rutinefargete hematoxylin-eosin vevssnitt, men en gruppe nyresvulster er definert ut fra molekylære karaktertrekk hvor supplerende undersøkelser med immunhisto­kjemi, FISH (Fluorescens In Situ Hybridisering) eller andre molekylære undersøkelser er nød­vendig for endelig klassifisering. Histopatologisk diagnostikk baserer seg på vevsundersøkelse fra partiell eller radikal nefrek­tomi, av og til nålebiopsi. Nyresvulstene blir klassifisert etter WHO 2022 som i stor grad bygger på retningslinjer fra ISUP (International Society of Urological Pathology) konsensusmøte i Vancouver, 2012 (Srigley et al., 2013; WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022).

Remissen bør inneholde opplysninger som har relevans for patologisk vurdering. Minimum er: sideangivelse, forskjellige fraksjoner og klinisk TNM-stadium. Beholdere med nyreprepa­ratet og eventuelle andre preparater skal alle merkes med pasientdata og kobles til remissens opplysninger og fraksjoner.

På patologiavdelinger der det foreligger mulighet for biobanking skal preparatet sendes ferskt uten fiksering, optimalt på is for oppskjæring og biobanking, og deretter fiksering på formalin. Om preparatet sendes ferskt, bør tidspunktet for iskemi angis.

Der biobanking ikke er aktuelt, skal preparatet legges på formalin på operasjonsstuen.

Reseksjonsranden ved vena renalis bør markeres.

Nålebiopsi gir en sikrere vurdering av typen nyresvulst sammenliknet med finnålsaspirasjon, og har høy spesifisitet (98–100 %) og sensitivitet (86–100 %) for diagnostisering av malignitet (Marconi et al., 2016). Vurdering av WHO/ISUP grad er utfordrende og anbefales ikke angitt i diagnosen, men kan gjengis i en vurdering.

Se også avsnitt Biopsi.

Frysesnittdiagnostikk bør begrenses til kasus hvor resultatet har stor betydning for behandling. Bedømmelse av frysesnitt kan være svært problematisk, og det er rapportert høy forekomst av falske negative og falske positive resultater (Algaba et al., 2005).

Det anbefales bruk av fastsatte maler. Alle forhold av betydning for TNM-klassifikasjonen må spesifiseres (Amin et al., 2017). For håndtering av nyrepreparater vises også til Handling and staging of Renal Cell Carcinoma – The International Society of Urological Pathology Consensus (ISUP) conference recommendations (Trpkov et al., 2013).

Resektat

Reseksjonsflater tusjes for best mulig vurdering av disse. Størrelse på preparatet angis i cm. Største tumordiameter angis i cm. Tumors avgrensning og snittflate beskrives. Relasjon mellom tumor og nyrekapsel/perirenalt fettvev og reseksjonsflate beskrives. Det må tas snitt fra ulike områder i tumor, særlig solide partier. Antall snitt er avhengig av tumors størrelse og makro­skopisk utseende, men 1 snitt per cm av tumor med et minimum på 3 snitt anbefales å støpes inn. Snitt fra reseksjonsflate og områder som belyser tumors relasjon til kapsel og perirenalt vev, samt snitt fra makroskopisk upåfallende nyrevev må inkluderes.

Nefrektomi

Det anbefales å legge et initialt snitt langs preparatets lengdeakse. Tusjing av marginer, enten selektiv tusjing av reseksjonsflater nær tumor eller hele den ytre overflaten. Preparatet beskrives. Tumors lokalisasjon, antall, utbredelse, avgrensning og snittflate beskrives. Største utbredelse av tumor måles i cm. Ved mål av tumorstørrelse ekskluderes eventuell tumor­trombe i nyrevene/vena cava. Ved multiple tumorer anbefales å måle utstrekning på de fem største. Tumors relasjon til kapsel/perirenalt fettvev/gerotas fascie/sinus fettvev/nyrebekken, samt store kar, binyre og eventuelle regionale lymfeknuter angis. Antall snitt til mikroskopisk under­søkelse er avhengig av tumors størrelse og makroskopisk utseende. Et snitt per cm av tumor med et minimum på 3 snitt anbefales å støpes inn, men snittuttak må tilpasses hvert enkelt preparat. Snitt fra områder med forskjellig makroskopisk karakter, inklusive nekrose, må inkluderes. Det må tas snitt for vurdering av eventuell innvekst i nyresinus, perirenalt fettvev, nyrebekken, reseksjonsflate og binyre, karstilk samt snitt fra makroskopisk upåfallende nyrevev.

Ved usikkerhet om innvekst i nyresinus makroskopisk, og/eller ved tumorstørrelse 5 cm eller mer, bør det støpes inn minst 3 blokker herfra. Ved multiple tumorer tas snitt fra de fem største.

Makroskopisk tumortrombe i randen av nyrevenen er ikke uten videre ensbetydende med at reseksjonsranden ikke er fri. Nyrevenen kan ha trukket seg sammen/tilbake etter reseksjonen slik at kirurgisk fri reseksjonsrand ved makroskopisk undersøkelse likevel synes å omslutte tumortromben. Her kan kirurgens vurdering og det preoperative bildet være avgjørende. ISUP konsensus anser marginen som positiv dersom det mikroskopisk er veggfast trombe i snitt fra reseksjonskant (Trpkov et al., 2013).

De tre hyppigst forekommende nyrecellekarsinomene er: Klarcellet nyrecellekarsinom (70–80 %), papillært nyrecellekarsinom (10–15 %), som ikke lenger deles inn i type I og II, og kromo­fobt nyrecellekarsinom (4–5 %). Videre finnes samlerør/collecting duct-karsinom som utgjør en meget liten gruppe, < 0,5 %, men de er meget aggressive og med en dårlig prognose.

Utover de vanlige subtypene av nyrecellekarsinomer beskrevet i 2022 WHO klassifikasjonen, utgjør andre typer nyresvulster ca. 10 %. Flere av disse er relativt sjeldne, noen sporadiske og andre familiære karsinomer. Andre går inn under «ikke klassifiserbare karsino­mer». I noen tilfeller behandles disse annerledes enn de tre hyppigste nyrecellekarsinomene (se kapittel om arvelig nyrekreft og EAU retningslinjer (uroweb.org)). Man bør spesielt tenke på disse hos unge pasienter og morfologi som ikke er helt typisk for de vanlige subtypene.

Det tidligere Fuhrman graderingssystemet er erstattet av det såkalte WHO/ISUP graderings­systemet, som kun vurderer nukleolen, og er implementert og validert for klarcellet og papillært nyrecellekarsinom (Moch et al., 2016).

1. Klarcellet nyrecellekarsinom med karakteristisk «tomt» cytoplasma og rikelig med kapillærer.
2. Papillært nyrecellekarsinom (tidligere type 1) med papillære strukturer, celler med lite cyto­plasma og runde cellekjerner, dvs. liten kjernepleomorfi.
3. Papillært nyrecellekarsinom (tidligere type 2) bestående av celler med rikelig cytoplasma og større cellekjerner med stor variasjon i kjernestørrelse dvs. uttalt kjernepleomorfi. Fokalt sees for papillært nyrecellekarsinom karakteristisk intrapapillær ansamling av skumcelle­makrofager (*).
4. Kromofobt nyrecellekarsinom med klassisk morfologi – store cytoplasmarike celler, planteceller. Disse ligger i direkte tilslutning til blodkarene (pil). Innenfor disse sees mindre celler med eosinofilt cytoplasma (*).
5. Sarkomatoid form av klarcellet nyrecellekarsinom. Spolformete, fibroblastliknende celler med uttalt kjernepleomorfi.
6. Høyere forstørrelse av E. som viser kjernepleomorfi og mitoser. Sarkomatoid differensiering kan utvikles i alle former av nyrecellekarsinom og graderes alltid til WHO–ISUP 4.

ISUP graderingssystemet for klarcellet og papillært nyrecellekarsinom

1. Grad 1: Nukleoli er lite iøynefallende eller fraværende ved 400x forstørrelse.
2. Grad 2: Nukleoli er lett synlige ved 400x forstørrelse, men ikke prominente.
3. Grad 3: Nukleoli er prominente og lett synlige ved 100x  forstørrelse.
4. Grad 4: Tilstedeværelse av «Tumor giant cells» og/eller markert kjernepleomorfi.
5. Grad 4: Sarkomatoid karsinom.
6. Grad 4: Karsinom med rhabdoid differensiering (Delahunt et al., 2013).

Papillært adenom

Papillært adenom er en benign, kortikal svulst med papillær, tubulær eller tubulo-papillær morfologi, uten pseudo­kapsel og med størrelse under eller lik 15 mm (Moch et al., 2016).

Onkocytom

Onkocytom er en benign svulst som utgjør 3–7 % av solide nyresvulster. Nålebiopsi før even­tuell kirurgisk intervensjon er en mulighet. Det er imidlertid vist at diagnosen onkocytom stilt på nålebiopsi, opprettholdes i kun 64,6 % etter kirurgi (Patel et al., 2017). Resten av svulstene viste seg overveiende å være kromofobe nyrecellekarsinomer. Da kromofobe nyrecelle­karsi­nomer ofte er morfologisk heterogene, med områder morfologisk uatskillelige fra onkocytom, anbefales forsiktighet med å avgi diagnosen onkocytom på biopsi. Det anbefales heller å angi «Onkocytær renal neoplasi» med en kommentar om at bildet er forenlig med onkocytom gitt at materialet er representativt for hele lesjonen (EAU sine retningslinjer avsnitt 5.3 (uroweb.org)).

Noen svulster har overlappende morfologiske trekk mellom onkocytom og eosinofil variant av kromofobt nyrecellekarsinom. Det er foreslått å bruke benevnelsen «Onkocytær renal neoplasi av lavt malignitetspotensiale» i slike tilfeller. Varianter av betegnelsen «Hybrid onkocytær tumor» er brukt ulikt i litteraturen og foreslås forbeholdt hereditære svulster med blandet morfologi (mosaikk mønster) (Trpkov et al., 2021).

Anatomiske, histologiske, kliniske, og molekylære faktorer gir oss prognostisk informasjon.

Anatomiske forhold/parametere gjenspeiles i TNM klassifiseringen; tumorstørrelse, infiltrasjon i nyrebekken/hilært-/perirenalt fettvev/nyrevenen eller dens segmentale forgreninger/binyre, spredning til regionale lymfeknuter og fjernmetastasering.

Histopatologiske prognostiske parametere inkluderer subklassifisering av nyrecellekarsinom, gradering av tumor i henhold til. WHO/ISUP graderingssystemet (Delahunt et al., 2013; Moch et al., 2016), sarkomatoid/rhabdoid differen­siering, tumornekrose og kar.

Flere molekylære markører som involverer mutasjonsanalyser, metyleringsstatus og gen­ekspre­sjonsprofilering, har blitt undersøkt som potensielle markører ved behand­lingsvalg for metastatisk nyrecellekarsinom. Disse er ikke endelig validerte.

Risikofaktorer

• Tid fra diagnose til start < 1 år
• Karnofsky < 80 %
• Anemi (< nedre normalområde)
• Hyperkalsemi (> øvre normalområde)
• Neutrofile (> øvre normalområde)
• Trombocytter (> øvre normalområde)

Det er dokumentert nytte av tverrfaglige møter (MDT) (Pillay et al., 2016). Sykehus som utreder og behandler nyrecellekarsinom bør ha formelle tverrfaglige møter, eventuelt mulighet for videooppkobling til kompetente møter ved andre sykehus.

MDT gir behandlingsanbefaling og endelig beslutning tas sammen med pasienten. Urolog, onkolog og radiolog bør være til stede i møtene. Patolog og forløpskoordinator kan være med når det er behov for dette.

Tall fra det svenske nyrekreft registeret (2017) viser at 80 % av nyoppdagede svulster er små (≤ 4 cm), og de aller fleste er tilfeldig oppdaget (Regionalt cancercentrum, 2022a, 2022b).

Mange av de små svulstene er benigne (30 %). Av de maligne er få aggressive og/eller lokal­avanserte (Finelli et al., 2020; Volpe et al., 2004). Risikoen for metastaser er dessuten liten også etter fem års overvåking (Pierorazio et al., 2015; Smaldone et al., 2012; Whelan et al., 2019). Dette gjør at man må ta stilling til om en tilfeldig oppdaget svulst skal fjernes, følges med aktiv overvåking eller kun tilbys symptom­basert behandling. Å fjerne alle små svulster ansees som overbehandling.

Da mange pasienter er eldre og komorbide, kan valg av beste behandling for denne pasient­gruppen være utfordrende. Hos alle pasienter, men særlig hos eldre, er det viktig å vurdere om annen sykdom hos pasienten utgjør en større helse- eller mortalitetsrisiko enn selve nyre­svulsten. Det er ikke vist bedret total eller kreftspesifikk overlevelse (CSS) ved kirurgi på små nyresvulster i aldersgruppen > 75 år (Kunkle et al., 2008; Lane et al., 2010; Patel et al., 2012). En slik totalvurdering gjør at mange pasienter ikke trenger aktiv behandling.

Forhold som taler for aktiv overvåking av små svulster er høy alder (>75 år), redusert funk­sjons­­klasse (ECOG), høy ASA score, multiple og bilaterale tumorer, singel nyre og alvorlig komorbiditet. Charlson comorbidity index (mdcalc.com) kan brukes for som hjelp til å vurdere levetids­utsikter (Charlson et al., 1994). AS er også aktuelt for pasienter < 75 år.

Aktiv overvåking skal avsluttes når pasienten ikke lenger er kandidater for kurativ behandling. Dette er noen ganger en prosess som kan ta tid for både lege og pasient.

En strukturert oppfølging ved AS inkluderer billedkontroll 6–12 måneder etter diagnose, der­etter årlig eller hvert andre år. Dette kan endres til utsatt intervensjon ved progresjon. Ved kontroll av pasienter i AS må legen avklare om strategien videre er AS (ingen eller lav vekst), radikal behandling (høy vekst, pasientønske) eller endres til symptombasert behandling (pga. høy alder, forverret eller tilkommet komorbiditet).

Utsatt behandling/intervensjon er aktuelt dersom tumor vokser til 3–4 cm, har høy vekst­hastighet, kort doblingstid eller invasivt vekstmønster. Lav tilvekst regnes som ≤ 0,3 cm/år og høy som > 0,3–0,5 cm/år (Finelli et al., 2020). Vekstrate som kan variere, bør helst beregnes med samme bildemodalitet (Uzosike et al., 2018). I en canadisk prospektiv multisenterstudie for nyresvulster ≤ 4 cm, var det ingen eller lav vekst hos ca. 60 % av pasientene (Mason et al., 2011). Både benigne og maligne nyresvulster vokser.

De fleste pasienter vil etter god informasjon akseptere å bli fulgt i et strukturert kontroll­prog­ram (Pierorazio et al., 2013). I noen tilfeller kan imidlertid pasientens livskvalitet forringes på grunn av alvorlig bekymring og frykt for sykdomsutvikling. Dersom det foreligger et sterkt ønske om aktiv behandling bør det tilbys kirurgi eller om mulig ablasjon (samvalg) (Pierorazio et al., 2015).

Symptomstyrt behandling bør benyttes for pasienter med kort forventet levetid og mye komorbi­ditet, der risikoen ved kirurgi eller anestesi utgjør en større helserisiko enn nyre­svulsten alene (også for svulster > 4 cm). Pasienter kan rehenvises ved symptomer som hematuri og smerter.

Biopsi av tumor hos pasienter som inngår i AS kan være nyttig for diagnostikk og risikovur­dering (Sebastià et al., 2020). Biopsi kan gjøres primært eller om tumor vokser. Biopsi bør kun gjennomføres om det har behandlingsmessig konsekvens, og er ofte overflødig hos komorbide og skrøpelige pasien­ter hvor symptomstyrt behandling er mest fornuftig (se også Biopsi).

Termal ablasjon (TA) er et skånsomt alternativ til kirurgi for T1a svulster < 3cm. TA er en ikke-kirurgisk nefronsparende teknikk som destruerer tumorvev lokalt ved bruk av enten varme, f.eks. radiofrekvensablasjon (RFA) og mikrobølgeablasjon (MWA), eller kulde i form av kryoablasjon (CA). Før ablasjon er det sterkt anbefalt at malign histologi er veri­fisert, da histologisk type/ subtype og gradering vil kunne ha betydning for videre oppfølgning. TA utføres overveiende perkutant CT-veiledet på nyre eventuelt supplert med UL i narkose eller sedasjon. TA har færre komplikasjoner, lavere kostnader, kortere behandlings- og liggetid enn kirurgi og bevarer nyrefunksjonen bedre.

I Norge utføres i dag overveiende MWA, men også RFA. CA som er særlig egnet for hilusnære svulster, har nylig blitt gjeninnført. CA og MWA gir tilsvarende behand­lings­resultat med litt varierende prosedyretid og bivirkningsprofil.

Det mangler gode studier som sammenligner TA og partiell nefrektomi av T1a svulster vedrørende lokal residivfri overlevelse (local recurrence free survival). Enkelte studier har vist noe høyere risiko for lokalt residiv etter TA, andre studier har ikke bekreftet det (Chan et al., 2022; Pierorazio et al., 2016; Xing et al., 2018; Yanagisawa et al., 2022; Zhou et al., 2018).

Pasienter som tilbys TA må informeres om mulig noe høyere residivfrekvens enn ved kirurgi (Andrews et al., 2019; Campbell et al., 2021a; Campbell et al., 2021b). Ved påvist residiv gjøres som regel reablasjon eller kirurgisk behandling.

I flere internasjonale retningslinjer er TA angitt som et behandlingsvalg for selekterte pasienter med T1a nyretumor <3cm, mens andre likestiller TA med partiell nefrektomi som 1. linje behandling (American Urological Association Guidelines (auanet.org)). I Norge er seleksjonskriterier for TA er blant annet: Alder, komorbiditet, redusert nyrefunksjon, singel nyre, bilaterale tumorer, hereditær nyrecellekarsinom og pasientønske. Disse seleksjonskriteriene er under stadig vurdering.

 Man kan utvide indikasjon for enkelte pasienter med tumorstør­relse opp til 4cm (Campbell et al., 2021b; Richard et al., 2022).

Sterotaktisk strålebehandling ved små svulster

Stereotaktisk strålebehandling kan være et alternativ til kirurgi ved små svulster, men det trengs mer data fra randomiserte studier (Correa et al., 2019; Siva et al., 2017).

Kirurgisk behandling av T1a/T1b svulster (≤ 7 cm)

Ved svulster ≤ 4 cm anbefales nyrereseksjon dersom det er teknisk mulig og samtidig etterlater en funksjonell nyrerest. Nyrereseksjon er onkologisk likeverdig med radikal nefrektomi for T1a svulster. Metoden bør også vurderes ved større svulster (T1b) dersom den anatomiske beliggen­heten gjør kirurgi mulig. Dette gjelder særlig hos pasienter med singel nyre, bilaterale svulster eller nyresvikt (MacLennan et al., 2012; Van Poppel et al., 2011). Det er vist at 26 % av de som diagnostiseres med nyrekreft allerede har GFR < 60 mL/ min selv med normal serum kreatinin (Huang et al., 2006).

Nyresparende kirurgi gir bedre totaloverlevelse (OS) enn radikal nefrektomi som følge av lavere forekomst av kronisk nyresvikt og sekundær kardiovaskulær morbiditet (Huang et al., 2020; Huang et al., 2009).

Nyrereseksjon kan gjennomføres laparoskopisk (konvensjonell eller robotassistert), åpent transabdominalt og retroperitonealt se avsnitt "Kirurgiske teknikker ved nyrereseksjon". Åpen nyrereseksjon skal primært prioriteres fremfor laparoskopisk nefrektomi.

Radikal nefrektomi ved T1-tumorer anbefales kun når nefronsparende kirurgi ikke er hensikts­messig eller trygt. Det kan være ved sentral tumor eller avansert tumorvekst, samt hos pasien­ter med antatt dårlig toleranse for komplikasjoner ved reseksjon.

Nyresparende kirurgi er forbundet med økte perioperative komplikasjoner sammenlignet med radikal nefrektomi (Van Poppel et al., 2007). Dette gjør at man hos eldre med normal pre­opera­­tiv nyrefunksjon og frisk kontralateral nyre, bør overveie radikal nefrektomi.

Kirurgisk behandling av T2-T3a svulster

Gullstandard ved T2-T3a nyrecellekarsinom er radikal nefrektomi. Denne kan gjennomføres laparoskopisk (konvensjonelt eller robotassistert) eller åpent da overlevelsesresultatene anses likeverdige. Faktorer som kan påvirke valg av metode er blant annet tumorstørrelse, vekst­mønster, utbredelse av lymfeknuter og behov for glandeltoalett, nyrevenetrombe, pasient­relaterte forhold (for eksempel tidligere bukkirurgi eller stomi), kirurgens kompetanse og erfaring samt tilgjengelig utstyr.

Nyere data indikerer at nyrereseksjon også kan overveies hos nøye selekterte pasienter med T2 tumorer (Mir et al., 2017). En nylig publisert metaanalyse indikerer at nyrereseksjon ved T3a-sykdom kan være aktuelt i spesielt utvalgte tilfeller (Liu et al., 2021). Spesielt gjelder dette for pasienter med singel nyre, bilaterale tumorer og kronisk nyresykdom dersom gjenværende parenkym vurderes å kunne gi tilstrekkelig postoperativ nyrefunksjon.

Kirurgisk behandling av T3b, T3c og cT4 svulster

Ved nyrekreft med tumortrombe i vena cava holder 90 % av trombene seg nedenfor diafragma. Av de 10 % som strekker seg over diafragma, går 2/3 inn i høgre atrium. Lymfeknute- eller fjernmetastaser sees hos halvparten av trombepasientene (Blute et al., 2004). Hos pasienter uten metastaser kan mange ha infiltrasjon i perirenalt fett eller i hilus. Pasienter som ikke har metastaser lokalt eller generelt, kan behandles radikalt og har dermed god prognose (Bissada et al., 2003; Lardas et al., 2016; Zisman et al., 2003). Gitt god funksjons­klasse, er anbefalt behandling radikal nefrektomi med trombektomi. Komplikasjonsfrekvensen ved disse operasjonene er høyere enn for lokalisert nyrekreft (Chen et al., 2022; Shuch et al., 2009). Ved planlegging av kirurgi bør man involvere andre nødvendige spesialiteter. Pasienter med høye tromber, tromber inn i levervener, over diafragma og evt. til atriet, må opereres ved avdelinger med nødvendige kompetanse og erfaring med slike inngrep (hjertelungemaskin beredskap) (Blute et al., 2004; Shirodkar et al., 2009). I tilfeller der tumortromben infiltrerer cavaveggen, kan cavareseksjon med evt. graft bli nødvendig. Endret venøs sirkulasjon kan gi en blandet trombe med påleiring av venøs trombe på tumortromben (Blute et al., 2007; Liu et al., 2020).

Noen pasienter med trombe i vena cava og synkrone oligometastaser, kan være kandidater for kirurgi dersom metastaser også kan behandles; se kapittel Behandling av nyrecellekarsinom med metastaser om metastatisk nyrekreft.

Behandling av cT4 svulster

Forekomsten av cT4 svulster er tidligere rapportert til 5–15 %. Ved lokalt invasive svulster strekker tumorveksten seg gjennom gerotas fascie eller inn i naboorgan. Over halvparten av pasientene har lymfe- og fjernmetastaser (Margulis et al., 2007). Det kreves individuell og tverrfaglig vurdering i hvert enkelt tilfelle før behandling tilbys. Invasivitet kan være vanskelig å bedømme peroperativt, men gjennomgått kirurgi med ufri reseksjonsrand gir dårlig prognose (Borregales et al., 2016). Pasienter med makroskopisk resttumor bør diskuteres med onkolog.

Hvis radikal kirurgi ikke kan utføres skal pasienten diskuteres i tverrfaglig møte (MDT) med tanke på medikamentell behandling (Karellas et al., 2009; Margulis et al., 2007). Dersom man oppnår god respons på behandlingen, bør sekundær nefrektomi vurderes.

For både T3b-c- og T4-svulster er forekomsten av komplikasjoner og mortalitet ved kirurgi høyere enn ved lokaliserte nyresvulster. Det er derfor ekstra viktig med god og grundig pasient informasjon.

Kirurgiske teknikker ved nyrereseksjon

Det er ikke funnet forskjell i kreftspesifikk overlevelse mellom åpen, laparoskopisk eller robot­assistert laparoskopisk nyrereseksjon (Ljungberg et al., 2022c).

Ved laparoskopisk kirurgi er liggetiden kortere og peroperativ blødning mindre enn ved åpen kirurgi. Imidlertid er gjennomsnittlig opera­sjons­tid lengre enn ved åpen kirurgi (Gratzke et al., 2009).

Robotassistert laparoskopi gir kortere iskemitid enn konvensjonell laparoskopi og bør fore­trekkes (Choi et al., 2015). Bruk av intraoperativ ultralyd anbefales, og er obligatorisk ved intrarenale svulster.

Nyrebevarende kirurgi bør utføres ved sentre med høyt volum av aktuell operativ teknikk (Hjelle et al., 2017). Trifekta skal tilstrebes; et inngrep uten komplikasjoner, iskemi tid <25 minutter og negative marginer (Peyronnet et al., 2018). Et døgnkontinuerlig intervensjons­radiologisk tilbud bør eksistere ved sentre som utfører nyrereseksjon. Embolisering vil ofte være førstevalget for håndtering av akutte postoperative blødningskomplikasjoner samt for arteriovenøse malformasjoner og pseudo­aneu­rismer.

I preoperativ planlegging av nyrekirurgi anbefales anatomisk klassifisering av tumor. Scorings­systemer som f. eks «RENAL nephrometry score (mdcalc.com)» og «PADUA score» kan være nyttige for å beregne vanskelighetsgrad og kompleksitet ved nyrereseksjon, og risiko for postoperative komplikasjoner. Ved høy kompleksitet og score bør nefrektomi vurderes (Ficarra et al., 2009; Kutikov et al., 2009).

Kirurgiske teknikker ved radikal nefrektomi

Retrospektive studier som sammenlikner åpen og laparoskopisk radikal nefrektomi viser sammen­­lignbare onkologiske resultater. Laparoskopisk tilnærming ved T1-T2 svulster er i dag anbefalt kirurgisk teknikk.

Ved laparoskopisk kirurgi beskrives kortere liggetid, mindre blødning, mindre smerter og kortere rekonvalesens. Det er vist at laparoskopisk nefrektomi medfører mindre morbiditet enn åpen nefrektomi (Beisland et al., 2015b; Hemal et al., 2007; Laird et al., 2015; Steinberg et al., 2004).

Retrospektive kohortstudier viser ingen forskjell mellom robotassistert laparoskopisk vs. laparoskopisk nefrektomi, med unntak av lengre operasjonstid og høyere kostnader ved førstnevnte (Jeong et al., 2017).

Laparoskopisk teknikk kan vurderes ved T3 a/b, men slike svulster opereres oftest åpent. Ved preoperativ mistanke om tumortromber bør man vurdere karkirurgisk bistand.

Adrenalektomi

Ipsilateral adrenalektomi er ikke rutinemessig indisert. Det skal vurderes ved mistanke om direkte innvekst, metastase i binyre eller andre intraoperative forhold.

Tumor lokalisert til øvre pol er i seg selv ikke indikasjon for fjerning av samme sides binyre (Lane et al., 2009).

Lymfeknutedisseksjon (LND)

Lymfeknutestatus bedømmes klinisk ved funn på preoperativ CT/MR eller ved intraoperativ palpasjon.

Ved preoperativ T1-T2-sykdom og klinisk N0 viser studier at kun 4 % av pasientene har positive lymfeknuter. I tillegg er mindre enn 20 % av klinisk mistenkte positive glandler histologisk maligne. Det er derfor ikke støtte i litteraturen for rutinemessig LND ved klinisk N0-sykdom (Gershman et al., 2018).

Klinisk patologiske lymfeknuter skal fjernes da dette gir sikrere staging, prognostisk vurdering og kan bidra til bedre oppfølging. Det er derimot ikke vist bedret total overlevelse (Blom et al., 2009; Gershman et al., 2018). Utvidet glandeltoalett er fortsatt kontroversielt.

Embolisering

Preoperativ embolisering av nyrearterien kan benyttes for å redusere peroperativ blødning før radikal nefrektomi ved avanserte svulster med betydelig peritumoral vaskularisering eller kollateralsirkulasjon. Selektiv embolisering kan brukes alene som palliativ prosedyre ved blødning fra tumor hos ikke operabel pasient eller ved blødning etter nyrereseksjon.

Kirurgiske komplikasjoner

De vanligste intraoperative komplikasjonene ved nyrekirurgi er blødninger fra hiluskar og milt. Tarmskade kan også forekomme. Ved nyrereseksjoner er blødning fra reseksjonsområdet den mest alvorlige komplikasjonen. Det bør derfor være påkrevd at sentre som utfører nyrereseksjon har tilgang til selektiv coiling.

Ved mangelfull lukking av samlesystemet kan urinom utvikles mellom samlesystemet og reseksjonsflaten. Slike tilfeller kan ofte behandles med intern eller ekstern drenasje (Breda et al., 2009; Sun et al., 2012).

Postoperativt må bruken av tromboseprofylakse balansers mellom risikoen for alvorlig blød­ning og forekomsten av dyp venetrombose (DVT).

I EAU sine retningslinjer (uroweb.org) stratifiseres pasienter i lav (ingen risikofaktorer), medium (> 75 år, BMI>35 eller DVT i familien) og høyrisiko (kombina­sjon av risikofaktorer eller tidligere DVT). Kompresjonsstrømper anbefales hos alle. Medika­men­tell behandling anbefales hos alle som opereres åpent samt hos de som gjennomgår laparosko­pisk (inkludert robotassistert) nyre­kirurgi og er i høyeste risikogruppe. Andre fakto­rers innvirk­ning på risiko for DVT må også tas hensyn til (f. eks. operasjonslengde, blodsykdommer, P piller eller immobilitet). (Tikkinen et al., 2022).

Når det gjelder mortalitet etter nyrekreftkirurgi, er norske tall på linje med internasjonale tall; 30 dagers mortalitet 0,89 %, for lokalisert nyrekreft 0,73 % og 2,6 % høyere ved kirurgi ved metas­tatisk nyrekreft (Hjelle et al., 2017).

Neoadjuvant medikamentell behandling for en operabel svulst anbefales ikke utenfor kliniske studier.

Det er ikke evidens for at adjuvant strålebehandling øker overlevelse (Rodríguez-Fernández et al., 2019).

Adjuvant behandling med tyrosinkinasehemmer (TKI) har i studier vist sprikende resultater vedrørende sykdomsfri overlevelse; det er ikke vist bedring i total overlevelse (OS) og anbefales ikke (Haas et al., 2016; Motzer et al., 2017; Ravaud et al., 2016; Sun et al., 2018). For adjuvant behandling med immunterapi har en studie vist økt sykdomsfri overlevelse, men over­levelsesdata er umodne (Choueiri et al., 2021b). Tre andre foreløpig upubliserte studier er negative med tanke på sykdomsfri overlevelse (Allaf et al., 2022; Bex et al., 2022; Motzer et al., 2022b). Upubliserte data på mTOR hemmer adjuvant har vist effekt på tilbakefallsfri over­levelse, men overlevelsesdata er ikke rapportert enda (Everest) (Ryan et al., 2022).

Adjuvant medikamentell behandling anbefales ikke per i dag.

Cytoreduktiv nefrektomi samt kirurgi av residiv eller metastaser er aktuelt hos utvalgte pasienter. Dette gjelder også for konvensjonell- og stereotaktisk strålebehandling samt stråleknivbehandling.

Cytoreduktiv nefrektomi

Cytoreduktiv nefrektomi (CN) ved metastatisk sykdom kan i sjeldne tilfeller gi tilbakegang av metastaser. For majoriteten av pasienter vil imidlertid CN være et palliativt inngrep der medikamentell behandling vil bli nødvendig.

Det skilles mellom primær CN som utføres før systembehandling, og sekundær CN som vurderes hos pasienter med respons på medikamentell behandling. Palliativ nefrektomi kan vurderes for pasienter med hematuri, smerter og paraneoplasi. Et mer skånsomt alternativ kan være nyrekarembolisering.

Tidligere ble primær CN anbefalt for pasienter i god funksjonsklasse på bakgrunn av en rando­misert studie (2004) som viste bedre overlevelse når primær CN ble kombinert med interferon vs. inter­feron alene (Flanigan et al., 2004). Senere har de to randomiserte studiene Carmena (2018) og Surtime (2019) sett på effekten av CN etter innføring av målrettet medikamentell behandling (Bex et al., 2019; Méjean et al., 2018). Carmenastudien viste at primær CN ikke lenger bør være standardbehandling for pasienter i intermediær og dårlig prognosegruppe. Studien viste at det ikke var dårligere å gi medikamentell behandling med sunitinib fra start sammenlignet med å gjøre nefrektomi først og deretter gå videre til medikamentell behandling med sunitinib. Surtime antydet bedret overlevelse ved sekundær CN sammenlignet med primær CN. Resultatet må tolkes med forsiktighet på grunn av dårlig rekruttering og prematur avslutning av studien. Flere i gruppen med sekundær CN kunne motta medikamentell behandling.

Pasienter i god prognosegruppe (i henhold til IMDC) samt de i intermediær prognosegruppe med lavt metastase­volum og kun en risikofaktor, skal vurderes for primær CN. Pasientene må være i god allmenn­tilstand. Primær CN har ingen nytte hos pasienter i dårlig funksjonsklasse, dårlig prognose­gruppe, med høyt metastasevolum og liten primærsvulst (Bhindi et al., 2019; Ljungberg et al., 2020).

Dersom både primærsvulst og metastase kan fjernes radikalt, kan noen pasienter være sykdomsfrie en periode og medikamentell tilleggsbehandling utsettes.

Sekundær CN er et alternativ hos pasienter med lokale symptomer eller svært god respons på medikamentell behandling. Data tyder også på at det gir bedret OS for siste gruppe i motset­ning til pasienter uten respons på medikamentell behandling (Bex et al., 2019). Tidspunktet for når sekundær CN skal gjennomføres må vurderes i hvert enkelt tilfelle, men pasientene bør diskuteres i MDT 6–9 måneder etter oppstart av medikamentell behandling.

For ikke-klarcellet etiologi er det dårligere kunnskapsgrunnlag, men retrospektive data kan tyde på bedre overlevelse av cytoreduktiv kirurgi enn uten (Graham et al., 2019). Medikamentell behandling bør imidlertid prioriteres på samme måte som ved klarcellet nyrecellekarsinom, da det er metastasene som i størst grad truer pasientene.

Kirurgi ved lokalt tumorresidiv

Lokalt residiv kan oppstå både etter nefrektomi og nyresparende kirurgi. Pasientens prognose er bedre ved sene residiv sammenlignet med de som får residiv det første året etter nefrek­tomi. Residivets størrelse, utbredelse og pasientens komorbiditet vil påvirke behandlingsvalg. Hos noen vil overvåking være riktig, mens andre kan tilbys ny nyrereseksjon, nefrektomi, lump­ektomi eller ablativ behandling. Dersom residivet ikke kan fjernes bør pasienten vurderes av onkolog.

Metastasekirurgi

Kunnskap om lokal metastasebehandling finnes kun som retrospektive, sammenlignende og ikke-randomiserte studier. Studiene er heterogene både for pasientsammensetning, sykdoms­utbredelse og tillegg av systembehandling, og må tolkes forsiktig.

En systematisk gjennomgang viser fordeler av komplett kirurgisk metastasefjerning fremfor annen lokal eller ingen behandling både for total- og kreftfri overlevelse (Dabestani et al., 2014).

Metastasene forekommer hyppigst i lunger, ben, lymfeknuter, lever, binyre eller hjerne. Utvalgte pasienter i god funksjonsklasse med gunstige tumor- og metastaseegenskaper, kan være kandidater for metastasekirurgi, strålebehandling eller ablasjon (Dabestani et al., 2016). Lokal metastasebehandling kan utsette behov for medikamentell behandling (Appleman et al., 2019; Procopio et al., 2019).

Tumorreseksjon av lungemetastaser kan gjøres om de er solitære eller samlet i en lunge­lapp. Alternativ til kirurgi kan være stereotaktisk strålebehandling.

Skjelettmetastaser opptrer typisk i humerus, femur, vertebra eller hofteledd, steder som alle kan gi smerter og dysfunksjon om de ikke behandles. Ved oligometastatisk sykdom kan radikal eksisjon med tumorprotese være aktuelt. Ved utbredt sykdom kan fiksasjon gjøres for å fore­byg­ge eller behandle brudd. Pasientene bør vurderes med tanke på postoperativ strålebehand­ling (Townsend et al., 1995).

Pasienter som ikke er kandidater for kirurgi kan tilbys strålebehandling eventuelt i kombina­sjon med medikamentell behandling.

Kirurgisk fjerning av metastaser til lymfeknuter, binyrer og pankreas bør overveies om komplett metastasektomi kan gjennomføres. Levermetastaser kan også vurderes fjernet. Nye svulster i kontralateral nyre bør behandles med nyrereseksjon/ablasjon i stedet for nefrektomi.

Strålebehandling

Strålebehandling ved nyrecellekreft kan gi god symptomlindring og lokal kontroll avhengig av dosen som gis (Khoo et al., 2007; Lee et al., 2005; Reichel et al., 2007). Strålebehandling med høye doser pr fraksjon, har en økende rolle både ved synkrone metastaser, oligoprogresjon og blandet respons ved immunterapi eller målrettet behandling. Publiserte pasientserier viser at stereotaktisk behandling både mot primærsvulst, lokalt tilbakefall og oligometastaser kan gi langvarig kontroll (Beitler et al., 2004; Stenman et al., 2018; Svedman et al., 2006; Wersäll et al., 2005). Studier tyder på bedring i totaloverlevelse, og det er ikke vist økning av medika­ment­relaterte bivirkninger (Ingrosso et al., 2021). Det er stor variasjon i valg av fraksjonerings­regime og et standardregime er ikke etablert. Stereotaktisk strålebehandling kan være et alternativ til kirurgisk fjerning av metastaser eller ny primærtumor i gjenstående nyre (Svedman et al., 2008).

Skjelettmetastaser og medullakompresjon

For symptomlindrende strålebehandling av skjelettmetastaser uten bløtvevskomponent, fraktur­fare eller nervekompresjon, anbefales engangsfraksjon 8 Gy x 1 (Chow et al., 2012; Rich et al., 2018). Ved større bløtdels­komponenter kan fraksjonert behandling overveies. Det er ikke vist forskjell i smertekontroll mellom stereotaktisk behandling og konvensjonell stråle­behandling (Hunter et al., 2012).

Ved truende medullakompresjon, eller mistanke om dette, må høydose steroider startes umiddelbart og pasienter i god allmenntilstand bør vurderes med tanke på kirurgi. Kirurgi og postoperativ strålebehandling har vist bedre overlevelse og nevrologisk resultat sammenlignet med strålebehandling alene (Patchell et al., 2005). Dersom kirurgi ikke er aktuelt, bør stråle­behandling startes raskest mulig. Det bør vanligvis gis fraksjonert behandling. Engangsbehand­ling 8 Gy x 1 kan vurderes hos pasienter med kortere forventet levetid (<6 måneder) (Hoskin et al., 2019; Rades et al., 2018).

Hjernemetastaser

Anbefaling om strålebehandling av hjernemetastaser baserer seg på internasjonale retnings­linjer, selv om studiene inkluderer alle tumorgrupper (Olson et al., 2019; Soffietti et al., 2017). For pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0–2) og singel hjernemetastase, anbefales kirurgi eller stereotaktisk strålebehandling/​stråle­kniv. Det er ikke vist overlevelsesgevinst av stereo­taksi/kirurgi ved flere metastaser (2–4), men det bør vurderes på grunn av økte bivirkninger av total hjernebestråling. Det er ikke anbefalt å rutine­messig gi total hjernebestråling etter stereo­taksi eller kirurgi, men det kan vurderes i utvalgte tilfeller (Aoyama et al., 2015; Churilla et al., 2017; Soffietti et al., 2013). Total hjernebestråling med hippocampussparing bør vurderes hos pasienter med multiple metastaser og gunstige prognostiske faktorer. Ved dårlig prognose og redusert funksjonsnivå (ECOG 3–4), anbefales beste symptomlindrende behand­ling (BSC) (Mulvenna et al., 2016).

Behandling av tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom baseres på en helhet­lig vurdering av pasienten. Sykdomsutbredelse (tumorvolum samt lokalisasjon), symp­tomer, alder, komorbiditet, pasientens ønske og behandlingsmål bør sammen med risikogruppe danne grunnlag for behandlingsstrategi og medikamentvalg. Pasienter bør vurderes for inklusjon i kliniske studier der det er mulig.

Behandling av pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom baserer seg på inndeling av pasientene i prognostiske risikogrupper.

IMDC-modellen (mdcalc.com) er den mest brukte. IMDC kriteriene integrerer 6 ulike kliniske og biokjemiske faktorer som deler pasientene inn i god, intermediær og dårlig risikogruppe. Inndelingen ble utviklet i TKI-æraen, men i fravær av immunterapi-spesifikke kriterier er samme inndeling brukt i kliniske studier med immunterapikombinasjoner. De har derfor blitt veiledende for behandlingsvalg.

Tallene for median OS er basert på behandling med TKI; disse er forbedret etter innføring av nyere behandling (Escudier et al., 2019; Heng et al., 2009; Ko et al., 2015).

Aktiv overvåking kan være et alternativ for pasienter i god prognosegruppe uten symptomer og med begrenset sykdomsbyrde. Pasientene bør følges tett klinisk, biokjemisk og radiologisk (CT for eksempel hver 3. måned). Beslutning om å starte behandling baseres på veksthastighet og/eller tilkomst av nye lesjoner, metastaselokalisasjon (nærhet til vitale organer, lever- eller skjelettmetastaser) og utvikling av symptomer.

Medikamentell behandling ved metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom inkluderer medika­men­ter fra flere legemid­del­grupper. Medikamentene kan brukes i monoterapi eller i kombina­sjon avhengig av syk­doms­utbredelse, risikogruppe og behandlingslinje.

Immunterapi

Immunterapi aktiverer immunforsvaret ved å hemme ulike sjekkpunkt på T-cellene.

Immunterapi med antistoff rettet mot PD-1/PD-L1 og CTLA-4 har revolusjonert behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom.

Immunterapi spiller en viktig rolle i behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom, både i kombinasjon med TKI i første linje og som monoterapi i senere linjer.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.3.2. (uroweb.org)

Tyrosinkinasehemmere

Tyrosinkinaser er viktige signalmolekyler i cellene, og er sentrale i reguleringen av mellom annet celledeling, differensiering og apoptose (Olsen, 2019). I kreftceller kan tyrosinkinasene være overaktive fordi reguleringsmekanismene ikke fungerer. Begrepet tyrosinkinasehemmer (TKI) brukes vanligvis om små molekyler som binder seg direkte til tyrosinkinasen og slik hemmer vekstsignalene i kreftcellen. De fleste tyrosinkinasehemmere er multikinasehemmere. De viktigste målmolekylene for disse medikamentene er vaskulært endotel vekstfaktor-reseptor VEGFR 1,2 og 3. Andre viktige målmolekyler er platederivert vekstfaktor-reseptor PDGF-R, c-KIT og c-MET.

De ulike TKI varierer med tanke på bivirkninger og farmakokinetiske egenskaper og dette kan ha betydning ved behandlingsvalg.

TKI kan brukes i alle linjer.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.2.1. (uroweb.org)

mTOR hemmere

mTOR er en proteinkinase som er essensiell for cellesyklusregulering. I tillegg til hemming av mTOR proteinkinasen, blokkerer mTOR hemmerne VEGF.

mTOR hemmere kan brukes i monoterapi og i kombinasjonsbehandling.

Andre

Kjemoterapi

Kjemoterapi har generelt ingen plass i behandlingen av nyrecancer. Men det kan vurderes for utvalgte pasienter, m.a. for pasienter med medullære nyrecellecarcinomer og samle­rørs­karsinomer.

Bevacizumab

Bevacizumab er et monoklonalt antistoff mot VEGF. Bevacizumab monoterapi eller kombinasjonsbehandling med interferon alfa anbefales ikke i Norge da det finnes bedre behandlings­alternativer.

Immunterapibasert kombinasjonsbehandling

For detaljert gjennomgang av de aktuelle studiene, vises til tabell 9.2 samt avsnitt 7.4.3 i EAU (uroweb.org)retningslinjer; alle kombinasjonene er aktuelle for førstelinjebehandling. Se detaljer vedrørende risikogruppe.

Dobbel immunterapi

Dokumentasjonen er basert på CheckMate 214-studien hvor tidligere ubehandlede pasienter med avansert/metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom i intermediær og dårlig IMDC risiko­gruppe ble randomisert til kombinasjonsbehandling med ipilimumab/nivolumab eller sunitinib monoterapi (Motzer et al., 2018; Motzer et al., 2021b). Primære endepunkt var PFS, OS og ORR.

Andelen grad 3–4 bivirkninger var lavere for ipilimumab/nivolumab sammenlignet med sunitinib, men det ble registrert flere dødsfall i kombinasjonsarmen (8 (1.5 %) mot 4). Livskvalitetsdata var i favør av kombinasjonen (se avsnitt om bivirkninger av immunterapi).

Kombinert immunterapi og tyrosinkinasehemmer

Tre ulike kombinasjoner av immunterapi og TKI har vist overlevelsesgevinst ved førstelinje­behand­ling av metastatisk nyrecellekreft:

Pembrolizumab pluss aksitinib

Dokumentasjonen er basert på KeyNote-426-studien der tidligere ubehandlede pasien­ter med klarcellet nyrecellekarsinom ble randomisert til behandling med pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib eller sunitinib (Rini et al., 2019). Primære endepunkt var PFS og OS i ITT-popula­sjonen.

68 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 63 % i sunitinibarmen hadde grad 3–4 bivirkninger. (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

Nivolumab pluss kabozantinib

I CheckMate 9ER-studien ble pasientene randomisert til behandling med nivolumab i kombina­sjon med kabozantinib eller sunitinib. Primært ende­punkt var PFS i ITT-populasjonen (Choueiri et al., 2021a).

Grad 3–4 bivirkninger var høyere for nivolumab/kabozantinib sammenlignet med sunitinib (61 mot 51 %). (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

Pembrolizumab pluss lenvatinib

CLEAR/KEYNOTE 581-studien var en tre-armet studie hvor pasientene ble randomisert til behand­ling med pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib eller lenvatinib i kombinasjon med everolimus eller sunitinib alene (Motzer et al., 2021a). Primære endepunkt var PFS i ITT-populasjonen. Studien var ikke designet til å vise forskjellen mellom lenvatinib/​pembrolizumab og lenvatinib/everolimus.

Grad ≥3 bivirkninger var høyere for pembrolizumab/lenvatinib sammenlignet med sunitinib (82.4 mot 71.8 %). (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

OS = total overlevelse.
PFS = progresjonsfri overlevelse.
ORR = objektiv respons rate.
CR = komplett respons.
NR = ikke målbart.
NA = kan ikke vurderes.
HR = hazard ratio.
CI = konfidensintervall.
Kilder: ADDIN EN.CITE.DATA (Albiges et al., 2020; Choueiri et al., 2021a; Motzer et al., 2021a; Motzer et al., 2022a; Porta et al., 2022; Powles et al., 2020; Rini et al., 2019)

Trippelbehandling

Resultater av den første studien med trippel behandling med ipilimumab/nivolumab og kabozantinib eller placebo, COSMIC-313, ble presentert på ESMO 2022 (Choueiri et al., 2022).

Resultatene viser at trippel behandling forlenger progresjonsfri overlevelse (PFS) og reduserer risiko for progresjon med 27 %. Objektive responsrater var 43 % og 36 % for triplett- og dublett kombinasjoner og komplett respons var sett hos 3 % pasienter i begge armer. Effekten ble over­ras­kende kun sett hos pasienter som tilhørte intermediær risikogruppe. Hele 73 % av pasientene hadde grad 3–4 bivirkninger.

Grunnet moderat effekt og betydelig toksisitet anbefales det å vente på OS data før denne behandlingen tas i bruk.

De alternative kombinasjonsregimene er aldri direkte sammenlignet i studier. Selv om alle studiene har kontrollarm med sunitinib, bør direkte sammenligning av effektparametre gjøres med forsiktighet.

Høyest responsrate er vist i studier som kombinerer TKI og immunterapi, og bør tas med i vurdering hos pasienter med aggressiv og symptomgivende sykdom.

For dobbel immunterapi foreligger det dokumentasjon på at pasienter med komplett respons/​nær komplett respons, har vedvarende respons etter seponering av behandling. Det er uavklart om dette også gjelder for immunterapi/TKI-kombinasjonen.

Hos pasienter med kontraindikasjoner mot immunterapi, er TKI monoterapi fortsatt et alter­nativ. Kombinasjonen lenvatinib/everolimus har vist bedre PFS sammenlignet med sunitinib monoterapi ved førstelinje behandling, men OS-data var ikke signifikante. Også for kabozan­tinib er det vist PFS gevinst for intermediær og dårlig risikogruppe, men ingen OS gevinst. Behandling med kabozantinib er per 2022 ikke godkjent i Beslutningsforum for nye metoder, og er av den grunn ikke inkludert i anbefalingene under.

Med mindre det fins særlige medisinske grunner, vil gjeldende Lis anbud være førende for behandlingsvalg.

Behandling i senere linjer er avhengig av det som ble benyttet i første linje.

Behandling etter kombinasjonsbehandling

Dokumentasjonen på andre- og senere linjes behandling er i hovedsak fra ikke-randomiserte studier som inkluderte få pasienter. I lys av rask utvikling av førstelinjebehandling godtas likevel dette datagrunnlaget for anbefaling, og pasientene bør vurderes for behandling.

Tydelig evidens for å anbefale bruk av et bestemt legemiddel eller kombinasjon framfor andre finnes ikke.

Monoterapi

Monoterapi med TKI har klinisk effekt og kan anbefales etter progresjon på kombinasjons­behandling.

Kabozantinib har vist tydelig PFS og OS gevinst sammenlignet med everolimus hos pasienter som har progrediert på tyrosinkinasehemmer. Denne effekten var også sett hos få pasienter som var inkludert i samme studie og hadde progrediert både på TKI og nivolumab (Choueiri et al., 2015).

Aksitinib og tivozanib forlenger PFS etter progresjon på tyrosinkinasehemmere og kan gi klinisk effekt etter progresjon på immunterapi (Auvray et al., 2019; Ornstein et al., 2019; Rini et al., 2020).

Kryssresistens er ikke vanlig og ved progresjon anbefales det å bytte til TKI som ikke har vært brukt tidligere.

Nyere generasjons TKI med aksitinib, kabozantinib og tivozanib er å foretrekke. Sunitinib, pazopanib og sorafenib kan også brukes i senere linjer, men det finnes begrenset dokumenta­sjon for bruk etter immunterapibasert behandling.

Flere studier har vist bedre effekt av TKI sammenlignet med everolimus. Everolimus kan likevel være et behandlingsvalg i enkelte tilfeller.

Monoterapi med immunsjekkpunkthemmer anbefales ikke.

Kombinasjonsbehandling senere linjer

Lenvatinib pluss everolimus er godkjent fra EMA og FDA og anbefales fra ESMO sine retningslinjer basert på en prospektiv fase II-studie; det er vist betydelig lengre PFS ved kombinasjonsbehandling sammenlignet med monoterapi med everolimus (Motzer et al., 2015b).

Lenvatinib pluss pembrolizumab har vist klinisk effekt i en prospektiv fase Ib/II-studie der pasientene tidligere var behandlet med nivolumab pluss ipilimumab, tyrosinkinasehemmere og immunterapi enten i kombinasjon eller sekvensielt. Responsraten (ORR) var på ca. 50 % som er betydelig i andre eller tredje behandlingslinje. Studien er nylig publisert og reiser spørsmål om nytten av immunterapikombinasjoner etter tidligere progresjon på immunterapi (Lee et al., 2021).

Foreløpig må det søkes til fagdirektør for disse kombinasjonene.

Behandling etter tyrosinkinasehemmer

To randomiserte fase 3-studier med kabozantinib og nivolumab har vist OS gevinst sammen­lignet med everolimus etter tidligere progresjon på monoterapi med sunitinib (Choueiri et al., 2015; Motzer et al., 2020; Motzer et al., 2015a).

Kabozantinib brukes sjeldent som monoterapi i første linje og kun hos pasienter med inter­mediær og dårlig prognose som ikke kan få immunterapi. Det finnes ikke dokumentasjon for behandlingsvalg etter progresjon, og man kan følge samme anbefalinger som ved bruk av sunitinib.

Ved senere linjer anbefales det å bytte til en TKI som ikke har vært brukt tidligere.

Omtrent 15 % av pasienter som behandles for metastatisk sykdom har ikke-klarcellet histologi. Flere fase 2-studier har vist effekt av både TKI og immunterapi hos disse pasientene. Både kombi­nasjonsbehandling og TKI monoterapi brukes i daglig klinisk praksis og erfaring tilsier at de har klinisk effekt. Det er ikke avklart om kombinasjonsbehandling gir bedre resultat enn mono­tera­pi. Forventet responsrate er på 10–70 % avhengig av histologi og behandlingstype. Ytter­ligere 25–50 % av pasienter kan oppleve stabil sykdom og dermed klinisk nytte av behandlingen.

Papillære, kromofobe og ikke klassifiserbare svulster

Sunitinib gir høyere responsrate og lengre PFS enn everolimus hos pasienter med papillære, ikke-klassifiserbare og translokasjonstumorer. mTOR signalveien kan være overaktivert i kromofobe svulster og derfor har everolimus noe bedre effekt hos disse (Armstrong et al., 2016; Knox et al., 2017; Tannir et al., 2016).

Genetiske forandringer i MET genet kan forekomme ved papillære tumorer. MET inhibitorene kabozantinib og savolitinib har vist bedre responsrate og PFS enn sunitinib hos pasienter med kjent MET drevet tumor. Savolitinib er per i dag ikke godkjent av EMA (Choueiri et al., 2020; Pal et al., 2021).

Monoterapi med pembrolizumab har vist klinisk effekt med ORR på 28–42 % hos pasienter med papillær, ikke klassifiserbar eller sarkomatoid histologi. ORR var på kun 9,5 % ved kromofob histologi (McDermott et al., 2021).

Kombinasjonsbehandling med lenvatinib/everolimus har vist klinisk effekt hos pasienter med papillære, kromofobe og ikke-klassifiserbare svulster. Rapportert ORR var på 25–30 %. Samme effekt med ORR på 47 % var sett ved kombinasjonsbehandling med kabozantinib og nivolumab og lenvatinib og pembrolizumab. Pasienter med papillære, ikke klassifiserbare og transloka­sjons­tumorer hadde bedre effekt med ORR opp til 71 %, mens effekt på kromofobe svulster var mindre med ORR på 15 % (Albiges et al., 2022; Hutson et al., 2021; Lee et al., 2022; McDermott et al., 2021).

Kombinasjonsbehandling med ipilimumab og nivolumab anbefales ikke pga. beskjeden effekt, høy risiko for bivirkninger og høy kostnad (Tachibana et al., 2021).

Sarkomatoid histologi

Post-hoc analyse av Checkmate-025-studien viste bedre effekt av kombinasjonsbehandling med nivolumab og ipilimumab sammenlignet med sunitinib hos pasienter med sarkomatoid histologi. Dette gjelder også ved klarcellet karsinom med delvis sarkomatoid differensiering (Tannir et al., 2021). Hos pasienter med overveiende sarkomatoid differensiering anbefales det kombinasjons­behandling med nivolumab og ipilimumab.

For pasienter med klarcellet histologi med delvis sarkomatoid differensiering følges retnings­linjer for klarcellet histologi.

Samlerørs og medullære nyrecellekarsinomer

Dette er sjeldne og aggressive svulster som oppstår i ung alder. Behandling med TKI gir lite effekt og kjemoterapi med karboplatin/paclitaxel, gemcitabine/platinum eller gemcitabine/​platinum/taksan (+/– bevacizumab) anbefales (Shah et al., 2017).

Omtrent 5–10 % av pasienter med nyrecellekarsinom har arvelig nyrekreft forårsaket av en eller flere genetiske forandringer i kimbaneceller; se kapittel Arvelig nyrekreft for detaljer.

En oversikt over somatiske genforandringer hos pasienter med sporadisk nyrecelle­karsi­nom er vist i tabell 9.3 (Bui et al., 2022; Riazalhosseini et al., 2016; Testa et al., 2020).

De fleste genetiske forandringer er i VHL-HIF signalveien og deretter forandringer i PI3K-AKT-mTOR, samt gener som har en rolle i regulering av epigenetiske prosesser og kromatin remode­­lering. Overaktiverte signalveier gir grunnlag for bruk av TKI og mTOR hemmere, og det er utviklet cMET hemmer for behandling av cMET muterte papillære svulster. HiF2alpha inhibi­to­rer og PARP-hemmere basert på de hyppigste genetiske forandringene er under utvikling.

For pasienter med klarcellet histologi er det få tilgjengelige målrettede behandlingsmuligheter utenom allerede godkjente medikamenter, og omfattende genomisk sekvensering anbefales derfor ikke per i dag. Hos pasienter med ikke-klarcellet histologi kan genomisk sekvensering avdekke arvelige krefttilstander som er hyppigere i denne pasientgruppen. Det kan også gi nyttig informasjon for behandlingsvalg og øker sannsynligheten for inklusjon i kliniske studier. Det anbefales derfor at disse pasientene henvises til genomisk sekvensering.

Alle pasienter som får medikamentell behandling for metastatisk nyrecellekarsinom må følges med tanke på bivirkninger.

Pasientene bør informeres muntlig og skriftlig før oppstart behandling. Pasientinformasjon om bivirkninger finnes ma. hos på www.kreftforeningen.no. Det anbefales å gradere bivirkninger som oppstår i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) | Protocol Development | CTEP (cancer.gov).

Bivirkninger av immunterapi

Pasienter som behandles med immunterapi må følges tett med tanke på bivirkninger. Bivirk­ningene kan potensielt ramme alle organsystemer, men hud, gastrointesinaltraktus, lever og endokrin toksisitet er vanligst. Generelt er bivirkningene håndterbare, men kan i enkelte til­feller være fatale. Alle pasienter som skal ha behandling med immunterapi må få nøye muntlig og skriftlig pasientinformasjon. Pasienter med CTCAE grad 3 eller 4 bivirkning bør innlegges på sykehusavdeling med kompetanse på bivirkningshåndtering av immunterapi.

Det finnes flere gode retningslinjer for håndtering av bivirkninger fra immunterapi.

https://ehandboken.ous-hf.no/document/135421

https://www.esmo.org/guidelines/supportive-and-palliative-care/toxicities-from-immunotherapy

Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere

Vanlige bivirkninger er utslett, fatigue, diare, mukositt og hånd-fotsyndrom. Pasientene må overvåkes jevnlig med tanke på utvikling av hypertensjon, levertoksisitet og hypotyreose.

For å håndtere bivirkninger kan det være nødvendig med dosejustering eller avbrudd i behand­lingen. Behandlingen kan vanligvis gjenopptas når bivirkningene går tilbake, men permanent dosereduksjon kan være nødvendig.

Tyrosinkinasehemmere kan gi redusert sårtilheling og ved større kirurgiske inngrep anbefales opphold i behandlingen.

Bivirkninger av mTOR hemmere

Vanlige bivirkninger ved behandling med mTOR hemmere er diare, hudutslett, fatigue, infek­sjon og pneumonitt. Pasientene bør overvåkes med tanke på hematologiske bivirkninger, hyperglykemi og hyperkolesterolemi.

Hos pasienter med utbredte skjelettmetastaser, har behandling med bisfosfonater i form av zoledronsyre vist å øke tid til første skjelettrelaterte hendelse og redusere antall hendelser (Rosen et al., 2004). Denosumab er et monoklonalt antistoff mot RANK-L og er i en randomi­sert studie vist å være noninferior til zoledronsyre (Henry et al., 2011).

Behandling med enten zoledronsyre eller denosumab kan vurderes hos pasienter med metas­tatisk nyrecellekreft og utbredte skjelettmetastaser. Daglig tilskudd av kalk og vitamin D er også anbefalt.

På grunn av risiko for osteonekrose i kjeven, skal pasientene tilses av tannlege før oppstart behand­ling. Optimal behandlingslengde er ikke kjent, men fordi risiko for kjeveosteonekrose øker over tid har man ofte anbefalt å pause behandlingen etter 2 år.

Zoledronsyre har de siste årene vært førstevalg i Norge etter Lis-anbud, men denosumab kan gis til pasienter med kontraindikasjoner mot zoledronsyre (for eksempel nyresvikt).

Behandling av nyrecellekarsinom hos eldre bør baseres på individuell helsetilstand og ikke på krono­logisk alder.

Alle pasienter med funksjonsnivå minst ECOG 2 bør vurderes for tumorrettet behandling uavhengig av kronologisk alder. Få pasienter over 65 år inkluderes i kliniske studier, men alder synes ikke å ha betydning for effekt av behandling. Det er mangelfulle data for toksisitet av medikamentell behandling hos eldre (Osterman et al., 2020; Quivy et al., 2013).

I henhold til «The International Society of Geriatric Oncology» anbefaler vi geriatrisk vurdering av alle over 70 år. Validerte screeningverktøy (som for eksempel G8 (siog.org)) bør brukes for å identifi­sere skrøpelige pasienter som trenger mer omfattende geriatrisk utredning (Kanesvaran et al., 2018).

Risiko for tilbakefall av sykdom avhenger av flere faktorer, og kontrollopplegg bør individua­liseres og differensieres i henhold til slik risikostratifisering. Vanligst i dag er UISS/Leibovich score (link.springer.com) der pasienter deles inn i lav, medium eller høy risiko for residiv eller metastaser (Klatte et al., 2018). Denne gjelder primært ved klarcellet nyrecellekarsinom, men brukes for både papillære og kromofobe svulster (Beisland et al., 2015a; Leibovich et al., 2003; Leibovich et al., 2018).

Tabellen er basert på Fuhrman klassifisering, og er fortsatt i klinisk bruk.

(Ljungberg et al., 2022c)

I tillegg anbefales årlig blodprøver (Hb, kreatinin inkl. eGFR, CRP, SR, ALP, LD og kalsium). Vurder hyppigere kontroller ved nyresvikt.

Ved mye komorbiditet eller hos eldre pasienter anbefales kontrollene avsluttet etter 3 år ved lavrisiko og 5 år i medium risikogruppe. Ved positive marginer eller reseksjon av tumorer > 7 cm anbefales oppfølging tilsvarende en risikogruppe høyere.

Kontroll ved aktiv overvåking

Første kontroll etter 6 – 12 mnd. Deretter kontroller årlig eller hvert annet år. Kontrollene fortsetter til pasienten ikke lenger anses operabel eller har kort forventet levetid.

Se også avsnitt Aktiv overvåking (AS).

Kontroll etter ablativ behandling

Første kontroll etter 6 måneder og deretter årlige kontroller, vanligvis følges de i inntil 5 år. Ved residiv kan reablasjon eller kirurgi vurderes.

Kontroll av Bosniak cyster

Vanligvis kan kontroller avsluttes etter 5 år, men kontrollforløp for cystiske nyrelesjoner vurderes individuelt avhengig av alder og tilleggssykdommer:

Endring i morfologi over tid har trolig den største prediktive verdien. Økende septa- eller vegg­tykkelse eller tilkommet nodularitet tolkes som progresjon (Schoots et al., 2017). Cystens størrelse i seg selv er ikke en prognostisk faktor for malignitet. Hvis man ønsker å kontrollere videre med MR, er det fordelaktig å utføre en baseline MR umiddelbart etter den diagnostiske flerfase CT.

Pasienter som får medikamentell behandling for metastatisk nyrecellekarsinom, følges av onkolog og eventuelt kreftsykepleier i samarbeid med pasientens fastlege. Oppfølgingen er individualisert (se fastlegens rolle ved kreft).

Den medikamentelle behandlingen kan gi et stort spekter av bivirkninger fra mange organ­system og krever regelmessige kliniske kontroller og blodprøvekontroller. Oppfølging og behandling av bivirkninger bør skje i samarbeid mellom onkolog, fastlege og eventuelt sykepleier i poliklinikk. Se avsnitt Bivirkninger av medikamentell behandling.

Pasienter som er under aktiv tumorrettet behandling evalueres vanligvis hver 3.-4. måned. Evalueringen bør inkludere vurdering av klinisk respons, bivirkninger samt radiologiske undersøkelser.

Etter avslutning av tumorrettet behandling anbefales ikke rutinemessige bildeundersøkelser, men dette vurderes individuelt på bakgrunn av symptomer. Disse pasientene følges ofte av fastlege i samarbeid med palliativ team og/eller lokalsykehus og henvises til urolog eller onkolog ved behov.

Les mer i rapporten Seneffekter etter kreftbehandling.

Oppfølging av pasienter og familier med økt risiko for nyrekreft bør vurderes av genetiker i forbindelse med utredning og diagnostikk. Genetisk veiledning er også lovpålagt før prediktiv/​presymptomatisk gentest av friske familiemedlemmer (jamfør Bioteknologiloven). Innholdet i oppfølgingen vil avhenge av diagnose, alder, sykehistorie og familiehistorie.

Rutinekontroller skal avsluttes når det ikke lenger har behandlingsmessige konsekvenser.

I familier der den genetiske forandring/diagnosen er kjent

For en del genetiske tilstander finnes standardiserte kontrollopplegg utarbeidet av inter­nasjonale faggrupper – f.eks. Birt-Hogg-Dubé syndrom (Menko et al., 2009; PDQ Cancer Genetics Editorial Board, 2002) og tuberøs sklerose (Northrup et al., 2021). Andre tilstander er så sjeldne at det ikke finnes faglig konsensus, og et spesialtilpasset kontroll­opplegg må utarbeides gjennom nasjonale og tverrfaglige samarbeid.

I familier uten kjent genetisk diagnose

I enkelte familier vil man se en opphopning av nyrekreft uten at man klarer å påvise en gene­tisk forklaring, til tross for adekvat utredning. I slike tilfeller stilles gjerne diagnosen «familiær nyrekreft», og radiologisk oppfølging av førstegradsslektninger av de syke i familien kan være indisert. Oppfølging bør tilpasses i den enkelte familie, men tentativt kan MR-undersøkelse av nyrene hvert 3. – 4. år være et fornuftig utgangspunkt.

Primærundersøkelse er fortrinnsvis MR med kontrast. Påfølgende kont­roller kan utføres uten kontrast inntil det oppstår lesjon(er); dette fordi man ikke kjenner konsekvensene av kumulativ akkumulasjon av gadolinium i kroppen. Klarcellet nyrekreft kan fremstå cystisk. En må derfor være oppmerksomme på nytilkomne lesjoner med cystisk utseende på MR uten kontrast.

Nasjonal helse- og sykehusplan (2015–2019) (Helse- og omsorgsdepartementet, 2015) klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer, har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste aktør som har man­dat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Helsedirektoratet har en koordine­rende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestids­punktet, og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten.

Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer, bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Utviklingen på kreftområdet går raskt. Innholdet i Nasjonale faglige retningslinjer vurderes derfor årlig, og oppdateres om nødvendig. Revisjonen gjøres av en oppdateringsgruppe.

Helsedirektoratet mottar forslag til representanter i oppdateringsgruppen fra Norsk Urologisk Cancer Gruppe, og sender en forespørsel til alle RHFene om utnevnelse. Gruppen oppnevnes deretter av Helsedirektoratet. Etter behov foretas det utskiftninger av representanter, eller det oppnevnes en ny oppdateringsgruppe.

Første versjon av handlingsprogrammet (IS-1525 nr 1) 20.12.07–11.06.12

Helsedirektoratet rettet i november 2005 en henvendelse til Norsk Urologisk Cancer Gruppe (NUCG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirek­toratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.

En arbeidsgruppe ble nedsatt. Denne valgte å starte med prostatakreft, men kunne orientere om at dr. Christian Beisland nettopp hadde disputert på temaet nyrecellekreft. Dr. Christian Beisland ble av arbeidsgruppen og NUCG bedt om han kunne skrive et utkast til nasjonale retningslinjer for nyrecellekreft. Patologidelen av retningslinjene er laget i samarbeid med seksjonsoverlege Leif Bostad, Avdeling for patologi, Gades institutt, Haukeland Universitets­sykehus. Professor Olbjørn Klepp, Helse Sunnmøre/NTNU, har bidratt i utarbeidelsen innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom. Seksjonsleder Inger Norderhaug, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått Beisland i arbeidet, bl.a. med gradering av kunnskapsgrunnlaget samt redigering og ferdigstillelse av retningslinjene.

RHF-ene har medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referanse­gruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og kontroll av nyrecellekreft ble utgitt første gang 20.12.2007.

Andre versjon av handlingsprogrammet (IS-1525 nr. 2) 12.06.12–02.09.15

Den reviderte utgave ble utarbeidet av samme forfattere som ved første versjon, men i tillegg bidro overlege Daniel Heinrich, Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus særlig innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom.

Tredje versjon av handlingsprogrammer (IS-2364) 03.09.15

Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for nyrekreft innført. De tidligere forløpstidene i handlings­program for nyrekreft ble i foreliggende versjon erstattet av de nye tidene i Pakkeforløp for nyrekreft.

Fjerde versjon av handlingsprogrammet 2022

Vi startet arbeidet med å oppdatere handlingsprogrammet i februar 2021. Det har vært tidkrevende både på grunn av pandemi og lang tid siden forrige oppdatering. Det er gjort strukturelle endringer og det er forsøkt å gjøre handlingsprogrammet kort og presis.

Oppdateringsgruppen for fjerde utgave av nasjonalt handlingsprogram for nyrecellekreft: