Fra 1. mai 2015 ble pakkeforløp for kreft i skjoldbruskkjertelen innført i helsetjenesten.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et stan­dard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/​dia­log med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakke­forlø­pet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrun­net mis­tan­ke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Les mer om pakkeforløp for kreft i skjoldbruskkjertelen

Det er egne diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.

Pakkeforløp hjem for pasienter med kreft skal bidra til å sikre god struktur og logistikk i helsetjenesten, samt sikre trygghet og forutsigbarhet for personer som lever med kreft eller etter endt kreftbehandling.

Les mer om pakkeforløp hjem for pasienter med kreft

Forsøk med generell screening av thyroidea med ultralydundersøkelse har vært utført i Sør-Korea. Dette medførte en enorm økning av små papillære karsinomer, og dette ble definert som overdiagnostikk. Screening av thyroidea anbefales derfor ikke.

Mange private røntgeninstitutt tilbyr ultralydscreening av blant annet thyroidea som en «generell helsesjekk». Her gjelder samme regel som ellers; screening anbefales ikke. Ultralyd thyroidea er avansert diagnostikk som krever spesialkompetanse.

Familiær opphopning av thyroideakarsinom kan imidlertid være en grunn til individuell og familiær screening. Disse kan følges med ultralyd hvert 2. eller 3. år.

Ved tidligere stråleeksposisjon bør terskelen for malignitetsutredning av glandula thyroidea være lavere enn ellers, men det anbefales heller ikke screening hos slike pasienter.

Ved kjent genetisk mutasjon som disponerer for karsinomutvikling i thyroidea gjelder som hovedregel årlige ultralydundersøkelser av thyroidea og er spesifisert i avsnitt 6.

Tilfeldig påviste knuter i thyroidea har økt i takt med økt bruk av bildediagnostikk. Disse insidentalomene påvises ofte ved bruk av CT, MR, ultralyd og PET-undersøkelse, utført pga. andre sykdommer og symptomer. Det er høyere insidens av knuter i thyroidea jo eldre man blir. Videre undersøkelse/utredning med ultralyd av tilfeldige funn er derfor avhengig av både alder og størrelse (se avsnitt 5.4).

Rutinemessig analyse av serum-kalsitonin hos pasienter med knute i thyroidea er kontroversielt. Små medullære thyroideakarsinomer (MTC) kan være en utfordring ved FNC, og det finnes en relativ høy rate falskt negative svar slik at det er ønskelig å forbedre den diagnostiske sensitiviteten. Flere store studier har vist at serum-kalsitonin konsentrasjonen (avhengig av type assay) er tett korrelert med C-celle-patologi og tumordiameter både ved sporadisk og familiær MTC. Måling av serum-kalsitonin hos pasienter med thyroideaknuter er derfor anbefalt i flere internasjonale retningslinjer. Noen studier tyder på at kalsitoninscreening kan forbedre prognosen siden pasienter kan diagnostiseres før manifestasjon av symptomatisk MTC, men det foreligger ikke klar evidens. Særlig med hensyn til MTC insidens er antallet pasienter med thyroideaknuter som må undersøkes (screenes) for å identifisere en pasient med tidlig og potensielt kurabel MTC veldig høy. I tillegg er det usikkert om identifikasjon av slike små MTC alltid har biologisk/klinisk betydning (overdiagnostikk/overbehandling). Ytterligere uavklarte spørsmål er ved hvilken knutediameter målingen bør foretas, og ved hvilke intervaller kontroller bør gjennomføres. Kalsitoninmåling er logistisk sett mer krevende enn mange andre hormonprøver. Blodprøver må umiddelbart fryses etter sentrifugering, og det er i Norge kun få laboratorier som tilbyr kalsitoninmåling.

I Norge anbefales derfor ikke generell kalsitoninscreening. Ved klinisk mistanke om MTC må serum-kalsitonin analyseres. MTC kan være vanskelig å diagnostisere ved cytologi. Serum-kalsitonin bør derfor også vurderes hos alle pasienter som skal opereres, spesielt der det cytologisk er påvist malignitet, follikulær lesjon eller follikulær neoplasi, siden operasjonsstrategi kan påvirkes (Workman et al., 2021). Generell serum-kalsitoninmåling hos pasienter med thyroideaknuter bør vurderes på universitetssykehus eller sykehus der laboratoriene tilbyr kalsitoninanalyser.

Ved lett forhøyet serum-kalsitonin der det ikke er mistanke om cancer, f.eks. ved tydelig ultralydmessig og cytologisk knutestruma, bør pasienten følges med kontroll en viss tid.

Falsk forhøyet serum-kalsitonin kan forekomme ved andre sykdommer enn MTC, som ved kronisk nyresvikt, hypertensjon, småcellet lungekarsinom, prostatakarsinom, mastocytose og ulike enteriske og pulmonale nevroendokrine tumorer. Falsk forhøyet serum-kalsitonin forekommer også ved andre tilstander som autoimmun thyroiditt og andre tumorer i thyroidea enn MTC, hos pasienter med hyperparathyroidisme samt hos pasienter som bruker protonpumpehemmere.

Thyroideaseksjonen ved “German Society of Endocrinology” (Frank-Raue et al., 2018) anbefaler thyroidektomi hos kvinner med serum-kalsitonin nivå > 8.8 pmol/L (gråsone 6-8.8 pmol/L) og hos menn ved serum-kalsitonin nivå > 17.6 pmol/L (gråsone 8.8-17.6 pmol/L). Ved lavere serum-kalsitonin nivå kan pasienten følges med kontroll og reevalueres med 3-6 måneders intervall, og ved stigende kalsitonin nivå er MTC mer sannsynlig. Det er nødvendig å vite at cut-off verdiene kan variere i henhold til hvilke assays som benyttes. I tillegg kan kontrollintervallet økes til årlig kontroll om det er stabile verdier etter 6 mnd. 

Primærutredning knute i thyroidea

Fastlegen vil inneha en viktig initial rolle i utredning av pasienter med knute i thyroidea. I tillegg til anamnese og klinisk undersøkelse, bør TSH-verdi være en del av den primære utredningen og ansees som essensielt når pas henvises videre til spesialist. Det samme gjelder pasienter som henvises med spørsmål om videre utredning av tilfeldige (ikke symptomgivende) funn ved bildediagnostikk.

Utredning av knute i thyroidea i spesialisthelsetjenesten

Pasient med knute i thyroidea bør for videre avklaring henvises til spesialisthelsetjeneste.

Standardutredning innebærer:

• Anamnese og klinisk undersøkelse
• Blodprøver, fritt T4, TSH, anti-TPO
• Ultralyd
• Ultralydveiledet finnålscytologi

Thyroideascintigrafi er vanligvis ikke indisert ved utredning av thyroideaknuter. Thyroideascintigrafi med 99mTc-perteknetat vil dog være indisert hos pasienter med lav eller supprimert TSH for å utelukke hyperfungerende adenom for dermed å unngå unødvendig invasiv diagnostikk. Hyperfungerende og dermed scintigrafisk «varme» knuter er praktisk talt alltid benigne (follikulært adenom) og cytologisk undersøkelse er ikke indisert. En cytologi fra en autonom knute vil gjerne gi svar «follikulær neoplasi» (Bethesda kategori 4).

Knutediagnostikk er hovedsakelig organisert ved Bryst- og Endokrinkirurgiske avdelinger og inkluderer ultralydundersøkelse av thyroidea og mulighet for ultralydveiledet FNC som garanterer pasienten en rask og helhetlig avklaring. FNC bør alltid tas ultralydveiledet. Det er en fordel å ha en screener/cytolog til stede.

Klinisk beslutning om ev kontroll eller operasjon gjøres av kirurg og meddeles pasienten.

Pasienter med påvist thyroideakarsinom eller sterk mistanke bør henvises direkte til regionssykehus.

Sentre som håndterer thyroideakarsinom pasienter, skal å ha en multidisiplinær faggruppe (MDT) bestående av endokrinkirurg, radiolog, cytolog/patolog, endokrinolog, nukleærmedisiner, onkolog, øre-nese-hals lege og ev. thoraxkirurg. Det bør gjennomføres regelmessige multidisiplinære møter.

Ved påvist thyroideakarsinom er det ofte aktuelt med ytterligere undersøkelser for å kartlegge sykdommens utbredelse både lokalt og systemisk.

Med økende bruk av FDG-PET/CT i utredning og oppfølging av cancer generelt, blir et stadig økende antall pasienter henvist til knuteutredning som følge av et tilfeldig funn av en knute i thyroidea med økt opptak av FDG. Fokalt økt FDG-opptak i thyroidea forkommer som tilfeldig funn hos ca. 1.9% av pasienter undersøkt med FDG-PET for annen sykdom (Piek et al., 2021). Fokalt økt FDG-opptak vil hos ca. 1/3 av disse pasientene skyldes malignitet (oftest PTC). Pasientene bør henvises til sentre som håndterer thyroideakarsinom for videre vurdering. Indikasjon til diagnostikk og en ev behandling bør diskuteres i MDT. Prognosen bestemmes hovedsakelig av den til bunns liggende sykdommen som utløste undersøkelsen enn av mulig thyroideakarsinom. Ellers henvises for videre utredning til avsnitt 5.4.

Diffust økt FDG- opptak skyldes vanligvis thyroiditt, og med mindre slik tilstand er kjent bør pasientene utredes biokjemisk (s-FT4, s-FT3, s-TSH, s-anti-TPO og ev s-TRAS). En bør tenke på thyroiditt spesielt hvis pasienten får immunterapi.

Ofte diagnostiseres thyroideakarsinom på grunn av en knute i skjoldbruskkjertelen eller forstørrete lymfeknuter på halsen. Knuter oppdages i økende grad tilfeldig (uten kliniske symptomer) ved bildediagnostikk utført av andre årsaker.

Symptomer ved knute i thyroidea

Den folkelige betegnelsen «struma» beskriver en forstørret skjoldbruskkjertel enten med knuter eller som diffus forstørrelse uten å angi kausal årsak. Forstørrelsen eller knuten er vanligvis ikke smertefull. Pasienten kan oppleve klumpfølelse, kremting, kvelningsfornemmelse, svelgevansker og ubehag utstrålende mot ørene. Store knutestruma kan klemme på trachea og gi pusteproblemer. Symptomene varierer mye fra pasient til pasient og er ikke nødvendigvis relatert til størrelse. Slike symptomer kan forekomme både ved benigne og maligne knuter.

Veldig sjelden er thyroideakarsinom grunn til hormonelle symptomer (hypertyreose ved DTC eller diare ved MTC). Dersom en thyroideakarsinom inntar hele kjertelen, kan man utvikle hypotyreose. Ellers er hovedregelen at cancer i thyroidea ikke påvirker stoffskiftet.

Symptomer som krever rask utredning (alarmsymptomer)

Kliniske symptomer som tyder på aggressiv biologi eller lokalavansert karsinom, og som vil kreve hurtig utredning og behandlingsstart, er:

• Fiksert tumor
• Rask tumorvekst
• Heshet (stemmebåndslammelse)
• Blodig hoste
• Svelge- og pustevansker hos tidligere frisk pasient
• Smerter hos tidligere frisk pasient

Pasienter med alarmsymptomer har risiko for truende luftveier og skal inngå i pakkeforløp med raskere utredning og oppstart behandling (avsnitt 1.2).

TSH er avgjørende i forhold til ev. utredning med scintigrafi og biopsi. Alle pasienter med knuter og supprimert TSH bør undersøkes med scintigrafi.

Hos pasienter der kirurgi er planlagt, bør det i tillegg tas s-calcium for å utelukke synkron primær hyperparathyroidisme. S-kalsitonin bør tas ved usikker eller malign cytologi.  Høy s-kalsitonin vil vanligvis gi grunn til endret operasjonsstrategi.

Provokasjonstest ved s-kalsitonin

Stimulasjonstest anbefales ikke lengre hverken i utredning preoperativt og heller ikke oppfølgingen. Tolkningen av stimulasjonstesten kan være vanskelig. Målemetodene for s-kalsitonin er blitt bedre med lavere nedre målegrense og mindre problemer med interferens. Det er derfor usikkert om provokasjonstest med hurtig intravenøs kalsiuminfusjon kan gi bedre sensitivitet og spesifisitet enn analyse av basal s-kalsitonin, og referanseverdiene varierer mellom laboratorier. Indikasjon for stimulasjonstest bør derfor vurderes av erfaren thyroideaspesialist og individuelt.

Alle pasienter med klinisk mistanke om knute i thyroidea eller tilfeldig påvist forandring i thyroidea (>10/15 mm) ved annen radiologisk undersøkelse bør undersøkes med ultralyd thyroidea/hals.

Visse ultralyd karakteristika er hyppigere assosiert med malignitet enn andre. De viktigste er hypoekkoisk solid tumor, uskarp avgrensning mot omgivende thyroideavev, mikrokalk, infiltrasjon gjennom thyroideakapselen og patologiske lymfeknuter på halsen. Evnen til å kunne skille mellom benigne og maligne tumorer krever betydelig erfaring og godt utstyr.

Hele halsen skal undersøkes for å utelukke patologiske lymfeknuter som kan representere metastaser fra thyroideakarsinom eller annen malign sykdom. Omvendt kan en patologisk lymfeknute, for eksempel lateralt på halsen, være første funn ved thyroideakarsinom og primærtumor i thyroidea kan være meget liten.

Ultralyd er også basis for biopsitaking i thyroidea ved knuter som trenger cytologisk/histologisk utredning. I praksis er det ved flerknutet struma imidlertid ikke mulig å ta FNC av alle påviste tumores, og indikasjon for FNC må derfor vurderes av en ultralydkompetent lege. Indikasjon for FNC bygger på ultralydfunn og anamnestiske opplysninger som kan gi mistanke om malignitet.

Til undersøkelse og punksjon av thyroidea benyttes vanligvis et lineært lydhode med høy oppløsning/høy frekvens (≥10 MHz) for å få så god detaljoppløsning som mulig. Hos pasienter med store struma må man ofte benytte lavere frekvens for å oppnå bedre vevspenetrasjon for å få tilfredsstillende oversikt. Da svekkes imidlertid detaljoppløsningen betydelig.

Ved thyroiditt er parenkymet som regel generelt hypoekkoisk og ofte med en grov kjertelstruktur. Det er vanligvis unødvendig å ta FNC ved denne tilstanden hvis man ikke finner fokale lesjoner.

Før pasienter med påvist thyroideakarsinom opereres, skal det utføres en preoperativ ultralydundersøkelse av halsens lymfeknuter ev. med FNC, for å fastslå sykdomsutbredelsen og dermed nødvendig operasjonsomfang. Dokumentasjon av eventuelle funn bør lagres i PACS. Videre er det avgjørende med et godt samarbeid mellom kirurg og radiolog. Det kan være en fordel hvis operatøren er med ved en preoperativ undersøkelse eller kan utføre undersøkelse selv.

Utredning av tilfeldige funn i thyroidea

Økende bruk av forskjellige bildediagnostiske modaliteter har etter hvert gitt en svært høy forekomst av tilfeldige funn av knuter i thyroidea. Dette er som forventet når man vet at tilnærmet halvparten av den voksne befolkning har knuter i sin thyroidea. De aller fleste av disse er benigne og trenger ingen videre utredning. På grunn av det høye antallet er det nødvendig å vurdere/begrense hvilke av disse tilfeldig påviste knutene som er nødvendig å utrede videre. ACR Incidental Thyroid Findings Committee har blant annet sett nærmere på dette, og konklusjonene fra deres arbeid anbefales også som en retningslinje for norsk praksis. Siden forekomst og aktualitet er forskjellig i forskjellige aldersgrupper, anbefales en differensiering med hensyn på alder. Anbefalingen er basert på at det ikke samtidig er andre funn som gir mistanke om cancer, så som patologiske lymfeknuter eller mistanke om innvekst i naboorgan.

Knuter hos barn er ikke vanlig. Terskelen for undersøkelse skal være lav for denne gruppen (avsnitt 12.2)

Alder 20-35 år

Tilfeldige funn av knuter over 10 mm anbefales nærmere undersøkt av thyroideakompetent ultralydlege, eventuelt med FNC dersom dette er indisert, forutsett normale leveutsikter ellers.

Alder 35 år og oppover

Tilfeldige funn av knuter over 15 mm anbefales nærmere undersøkt av thyroideakompetent ultralydlege, eventuelt med FNC dersom dette er indisert, forutsatt normale leveutsikter ellers (Hoang et al., 2015).

Finnålscytologi (FNC) har vist seg å være den beste diagnostiske metoden for utredning av tumor thyroidea, og bør være førstevalg ved evaluering av tumor i glandula thyroidea. FNC fra lesjoner i thyroidea bør utføres av leger (kirurger, radiologer eller cytologer) som har spesiell erfaring i punksjonsteknikk. Lokalanestesi er som regel ikke nødvendig. Det er en fordel å ha til stede cytolog eller screener for å umiddelbart kunne bedømme materialets tilstrekkelighet og kvalitet. FNC bør utføres ultralydveiledet også ved palpable knuter.

Histologisk nålebiopsi (grovnålsbiopsi) kan være aktuelt der man ønsker å differensiere mellom malignt lymfom og thyroiditt, eller mellom lite differensiert og anaplastisk thyroideakarsinom. Det kan også vurderes ved gjentatte ikke diagnostiske/ikke konklusive FNC og vedvarende mistanke om malignitet. Grovnålsbiopsi skal alltid utføres ultralydveiledet og med lokalbedøvelse. Det bør tas flere biopsier, og helst fra flere områder i lesjonen for å oppnå representativitet.

Åpen biopsi er sjelden indisert, men kan vurderes dersom det ellers ikke blir nok vev for omfattende undersøkelser.

Ved alvorlig blødningsforstyrrelse må forholdsregler tas før nødvendig biopsi.

Indikasjon for FNC

Det viktigste kriterium med hensyn til om det bør tas FNC er malignitetsmistanke ved ultralydundersøkelsen. Dernest betyr størrelsen på lesjonen(e) mye for vurderingen. I litteraturen går anbefalingene ofte ut på å ta finnålscytologi av lesjoner over 10 mm, mens for eksempel de amerikanske retningslinjer fra ATA gir ulike diameter avhengig av ultralydfunnet.

Ultralyddiagnostikken har utviklet seg mye seneste år, apparaturen har blitt bedre og evnen til å gradere malignitetsmistanke har økt. Knuter som er helt klart benigne behøver ikke FNC – uavhengig av størrelse. Dersom det ikke oppfattes avklart om en knute er benign, anbefales FNC ved diameter over 10 mm.

Ved utredning av flerknutet struma bør den/de mest suspekte knuten(e) tas finnålsbiopsi fra.

Ved uavklart diagnose etter ultralydveiledet FNC må pasienten henvises videre til MDT-møte. 

Ved knuter >40 mm som etter ultralyd ikke klassifiseres som helt sikkert benigne, bør operasjon uansett cytologisk diagnose vurderes. Til tross for lavere sensitivitet bør slike knuter likevel biopseres før operasjonen siden operasjonsstrategi kan påvirkes.

Teknikk for finnålscytologi

Ved punksjon av thyroideatumores benyttes oftest tynne nåler med en tykkelse på 27 ev. 25 G. Det punkteres fortrinnsvis uten aspirasjon. Blir materialet for sparsomt, vil overgang til tykkere nål (23 G) og/eller aspirasjon kunne gi mer cellemateriale. Ved dyptliggende lesjoner kan det benyttes nål med mandreng. Ved follikulære neoplasier med typisk eikehjulspreget vaskularisering, vil det også ofte være nyttig å bruke nål med mandreng for å unngå at nålen umiddelbart fylles med blod. Prøvetakingen bør gjøres ultralydveiledet.

Det bør tas cytologisk materiale fra de mest suspekte områdene i tumor, særlig fra periferien. Hvis materialet ikke kan bedømmes umiddelbart anbefales det flere punksjoner (2–4 ganger) for å sikre representativt materiale.

Preparering, farging og spesialundersøkelser av cytologisk materiale

Generelt benyttes to fremgangsmåter for håndtering av FNC-materialet.

1. Direkte utstryk

Materialet skal strykes ut umiddelbart, for å unngå koagulering, på merkede glass og deretter lufttørkes. Lufttørkede glass fikseres og hurtigfarges med løsninger av typen Diff Quick (Hemacolor e.l.). Noe materiale/noen glass kan eventuelt spritfikseres for Papanicolaou/Pap-farging (bedre kjernedetaljer ved PTC).

2. Væskebasert fremgangsmåte (LBC)

Materialet i finnålen sprøytes/skylles i en kommersielt produsert løsning (SurePath©, BD SurePath™ processing kit (distributør Tripath imaging-Headquarters in Burlington, US) eller (ThinPrep©), og håndteres etter standardisert protokoll for fremføring av materialet i monolayer på ett glass. Vurdering av væskebasert materiale fra thyroidealesjoner er beskrevet i «Atlas og Thyroid Cytopathology on Liquid-Based Preparations» (Hoda et al., 2020).

FNC-materiale som tas til tilleggsundersøkelser

Ved ønske om utvidete undersøkelser (behov for immuncytokjemi) foreligger ulike fremgangsmåter. FNC-materiale kan sprøytes i «CytoLyt-løsning» for senere immuncytokjemisk undersøkelse eller FNC-materiale kan sprøytes i et Roswell Park Memorial Institute medium-rør (RPMI-rør) som det senere enten kan lages en cytoblokk av til immunhistokjemisk undersøkelse eller materialet kan benyttes til molekylærpatologiske undersøkelser (bl.a. BRAF-mutasjonsanalyse). Kalsitonin (ev. ProGRP) målt biokjemisk i FNC som skylles i buffer/saltvann (wash-out-materiale), kan utføres ved spørsmål om medullært karsinom (både fra primærtumor og fra lymfeknutemetastaser). Thyroglobulin (Tg) kan måles biokjemisk (FNC i bufferløsning) i wash-out-materiale ved spørsmål om lymfeknutemetastaser. Metoden er veldig sensitiv hos pasienter som tidligere er operert med total thyroidektomi som utredes for mulig residiv.  Ved et bilde passende med lymfocyttproliferasjon/mistanke om lymfom, kan det tas materiale på RPMI-rør til flowcytometrisk immunfenotyping.

Vurdering av representativitet

Det er foreslått at et diagnostisk materiale må inneholde minst 6 grupper av minst 10 follikelepitelceller. Ved påvisning av cyster skal det evakueres så mye væske som mulig, og i tillegg tas eventuelt også en punksjon fra restlesjonen (uten aspirasjon). Cystevæske skal helst undersøkes i sin helhet og det bør lages minst 2–6 utstryk av fersk væske. Resten av væsken sentrifugeres, og det lages 2–4 utstryk av nedspunnet materiale.

Krav til den skriftlige cytologiske besvarelsen

I tillegg til diagnosen bør rapporten inneholde:

• Informasjon om lesjonens lokalisasjon
• Kort beskrivelse av typen materiale (cystevæske, blodig)
• For noen preparater legges inn forslag til tilleggsundersøkelser ved eventuell ny prøvetaking

Mikroskopisk vurdering ved finnålscytologi

Vurderingen av cytologisk materiale fra thyroidea gjøres i henhold til den internasjonalt etablerte Bethesda-klassifikasjonen, 3.utgave (Ali et al., 2023b). Det er utarbeidet en norsk versjon av den reviderte Bethesda-klassifikasjonen, og diagnosene som stilles bør følge denne versjonen. I den reviderte utgaven er de diagnostiske kategoriene forenklet, og de er i stor grad samordnet med den nyeste utgaven av WHO-klassifikasjonen for thyroideaneoplasier (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022). I revidert utgave av Bethesda-klassifikasjonen er vurderingen og klassifikasjonen av pediatriske knuter trukket ut i et separat kapittel. Dette er viktig fordi pediatriske thyroideaknuter har en høyere malignitetsrisiko (risk of malignancy (ROM)) og ofte en annen molekylær profil enn knuter i den voksne befolkningen. Det er i tillegg inkludert ett kapittel som omhandler klinikk og radiologiske funn samt ett kapittel som omhandler nytten av tilleggsundersøkelser på cytologisk materiale (molekylære undersøkelser og øvrige). 

Beskrivelsen bør klassifiseres i seks kategorier (tabell 1).

• I  Ikke diagnostisk (malignitetsrisiko 5-20 %).
• II  Benign (malignitetsrisiko 2-7 %)
• III  Atypi av usikker betydning (AUS) (malignitetsrisiko 12-30 %)
• IV  Follikulær neoplasi (malignitetsrisiko 23-34 %)
• V  Mistanke om malignitet (malignitetsrisiko 67-83 %)
• VI  Malign (malignitetsrisiko 97–100 %)

Kategoriene skal brukes som veiledning ved diagnostikk, behandling og kontroll (tabell 1).

Pediatriske pasienter:

Bethesda-klassifikasjonen med ROM for pediatriske pasienter er skilt ut som en separat gruppe.

Anvendelsen av molekylære markører på cytologisk materiale fra thyroidea har til nå vært begrenset i Norge. Økt kunnskap om det genetiske grunnlaget for utvikling av neoplasier i thyroidea, har imidlertid åpnet muligheter for bedre karakterisering av thyroideatumores ved hjelp av molekylære undersøkelser av cytologisk materiale.

Påvisning av BRAF V600E/D mutasjonen i cytologisk materiale som morfologisk gir mistanke om PTC, bekrefter diagnosen papillært thyroideakarsinom. Denne mutasjonen er særlig assosiert med papillært karsinom av klassisk subtype og tall-cell subtype. BRAF-mutasjonen er også den molekylære markøren som hyppigst er påvist assosiert med papillært karsinom (40–60 %). Det er viktig å være oppmerksom på at et negativt resultat av en BRAF-undersøkelse ikke utelukker malignitet (lav sensitivitet) (Nikiforov et al., 2011).

Det er utviklet flere kommersielle multigen-paneler til bruk for risikostratifisering av cytologisk materiale fra thyroideaknuter. Disse er imidlertid meget kostbare, og mange diagnostiske sentra i verden har utviklet egne paneler til bruk i diagnostikken av knuter som morfologisk klassifiseres som Bethesda 3, 4 og 5.

For øvrige markører, se tabell 3.

Ved kolloide knuter er risikoen for at det utvikler seg karsinom fra disse knutene praktisk talt null, slik at det er tilstrekkelig å overlate kliniske kontroller til fastlegene. Fastlegen henviser pasienten til ny undersøkelse og kontroll til spesialisthelsetjeneste dersom knutene tiltar i størrelse, blir symptomatiske eller det utvikler seg hypertyreose.

FNC skal gjentas ved knuter med ikke diagnostisk cytologi (Bethesda 1) om mulig direkte dersom cytolog er til stede. Man har tidligere foreslått å vente i 3 mnd. før ny prøvetaking hvis ikke cytolog er til stede, for å unngå reaktive celleforandringer relatert til FNC (Layfield et al., 2008). Nyere studier derimot viste at tidligere utførte (< 3 mnd.) gjentatte FNC ikke ville påvirke diagnostisk resultat (Deniwar et al., 2017).

Knuter med benign cytologi (Bethesda 2) som ikke klassifiseres som enkle cyster eller kolloide knuter, bør kontrolleres med ny undersøkelse. Ut fra ultralyd vil tidsintervallene vanligvis være 1–2 år ev. ny FNC vurderes i samhold med ultralyd funn og ved volumøkning.

Ved knuter med usikker cytologi (Bethesda 3) anbefales ny FNC, og molekylær testing kan være til hjelp å avgjøre malignitetsrisikoen. Pasienten bør henvises for diskusjon til MDT-møte. Hvis utredning fortsatt er inkonklusiv, kan både klinisk kontroll eller diagnostisk hemithyroidektomi være behandlingsalternativer. Dette i samråd med pasienten og vurdering av andre kliniske risikofaktorer. 

Optimal kirurgi krever god kartlegging basert på tilstrekkelig utredning. Ultralyd utført av kompetent lege har sentral betydning.

Nøyaktig kartlegging av cervikale lymfeknutekompartmenter (sentral og lateral) (bilde 2) er en forutsetning for adekvat primærkirurgi. Ultralydveiledet FNC fra suspekte lymfeknuter kan definere omfang av lymfadenektomi. Aspirat med Tg- eller kalsitonin-wash-out kan være til hjelp, men interpretasjon grunnet intakt thyroidea kan være vanskelig.

CT og ev. MR av hals og CT thorax er først og fremst indisert ved mistanke om lokalavansert eller utbredt sykdom. CT hals uten kontrast har lite verdi.

Hvis det ved differensiert thyroideakarsinom brukes jodholdige kontrastmidler (ved CT), bør det gå minst 9 uker fra jodholdig kontrast er gitt til undersøkelse eller behandling med I-131. Ved usikkerhet omkring jodeksponering kan det måles jodid i urin.

Ved lite differensiert karsinom og ved anaplastisk karsinom, bør stagingundersøkelse med ¹⁸FDG-PET/CT og MR hodet utføres.

Ved medullært thyroideakarsinom anbefales at omfanget av stagingundersøkelse bestemmes i forhold til s-kalsitonin.

Ved mistanke om innvekst i trachea og/eller øsofagus bør pasientene undersøkes med endoskopi (tracheoskopi, øsofagoskopi) og ev. endoskopisk ultralyd.

Laryngoskopisk vurdering av stemmebåndene er standard før alle thyroideaoperasjoner uansett diagnose. Rekurrensparese er den sikreste prediktor for invasiv vekst, og mange med preoperativ stemmebåndsparese har ikke subjektive stemmeforandringer.

Utredningen ved residiv omfatter i første omgang måling av tumormarkør, ultralyd og FNC. Tilleggsundersøkelser som brukes avhengig av situasjonen omfatter radiojodscintigrafi med I-123 eller I-131 (ved DTC), CT, MR, endoskopi (ev. endoskopisk ultralyd), skjelettscintigrafi og PET/CT med ulike tracere. Utredningen ved residiv bør foretas ved regionssykehus.

Ved DTC og mistanke om residiv brukes serum-thyroglobulin (s-Tg) som veldig sensitiv og spesifikk tumormarkør hos thyroidektomerte pasienter. S-Tg måles enten under lav TSH (basal s-Tg) eller etter endogen eller eksogen TSH-stimulering (stimulert s-Tg). Måling av stimulert s-Tg kan være indisert når resultatet får betydning for terapi eller kontrollopplegg. Ikke påvisbar stimulert s-Tg utelukker vanligvis residiv eller metastaser. Det er riktignok viktig at pasientene ikke har Tg-antistoff.

Ved MTC brukes som veldig sensitive tumormarkører s-kalsitonin og CEA.

Dersom CT med kontrast benyttes i utredningen, må det gå minst 5 og helst 9 uker før det kan gi radioaktivt jod for diagnostikk eller behandling. I de aller fleste tilfeller er det fullt forsvarlig å utsette en undersøkelse eller behandling med radioaktivt jod i 9 uker dersom en CT med kontrast er indisert.

Betydningen av PET/CT ved residivutredning har økt betydelig i løpet av de siste årene.

PET/CT ved DTC

¹⁸FDG-PET/CT benyttes først og fremst hos pasienter med persisterende forhøyet eller stigende s-Tg etter operasjon og radiojodbehandling. Ved DTC bør gjerne TSH-stimulert Tg være >10 pg/L før FDG-PET/CT rekvireres. I tillegg til lokalisering av sykdom som ikke har latt seg påvise med annen bildediagnostikk, vil en FDG-PET/CT-undersøkelse gi prognostisk informasjon. Høyt opptak av FDG i metastatiske lesjoner er assosiert med sykdomsprogresjon og dårlig prognose, mens lavt FDG-opptak er assosiert med indolent sykdom og god prognose. For påvisning av små lymfeknutemetastaser på halsen er ultralyd mer sensitiv enn FDG-PET/CT, men undersøkelsene er komplementære. FDG-PET/CT kan også være indisert ved staging og restaging av mer avansert sykdom. Særlig høyt opptak av FDG sees ved karsinom med onkocytært cellebilde, og ved slik cancertype er det av en rekke forfattere anbefalt staging og restaging med FDG-PET/CT.

FDG-PET/CT kan synes å være noe mer sensitiv ved høyt differensiert DTC under TSH-stimulasjon enn uten stimulering ved at flere lesjoner detekteres og opptaket i de enkelte lesjonene er høyere enn uten TSH-stimulering. Ved onkocytære karsinomer og lav differensierte karsinomer er TSH-stimulering neppe nødvendig.

FDG-PET/CT ser også ut til å kunne være nyttig ved evaluering av terapirespons ved bruk av kinasehemmere.

PET/CT ved MTC

For lokalisering av høyt differensiert metastaserende sykdom som ikke har latt seg erkjenne ved annen bildediagnostikk kan FDOPA-PET/CT være nyttig. Ved lavere differensiert sykdom, først og fremst når kalsitoninverdier er >250 pmol/l, dersom kalsitonin-doblingstid er kortere enn 6 mnd., eller hos pasienter hvor CEA er forholdsmessig høyere enn s-kalsitonin, vil FDG-PET/CT være å foretrekke fremfor FDOPA-PET/CT. Høyt opptak av FDG i metastatiske lesjoner er assosiert med sykdomsprogresjon og dårlig prognose, mens lavt FDG-opptak er assosiert med indolent sykdom og bedre prognose. Det er uvisst om høyt opptak på FDG-PET/CT gir prognostisk informasjon utover hva økning i s-kalsitonin gjør.

Retningslinjer for histologisk vurdering av maligne svulster, inklusive thyroideakarsinom, er tidligere publisert i Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 2. utgave (Den norske legeforening, 2012). Retningslinjene og kommentarene i det følgende bygger også på Thyroid Cancer Structured Reporting Protocol, 2. utgave (Royal College of Pathologists of Australasia, 2022) som inkluderer International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR), World Health Organization Classification of Endocrine Tumours (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022) og Guidelines of American Thyroid Association (Haugen et al., 2016). Punkter som er hentet fra de amerikanske retningslinjene er modifisert og tilpasset nordiske og nasjonale forhold.

Makroskopisk vurdering

Fiksering og beskjæring

God fiksering er viktig for best mulig histologisk vurdering. Det bør i minst mulig grad skjæres i preparatet før fiksering (fordi fiksering av overflatestrukturer er viktig). Thyroideakapselen kan forskyves dersom den er gjennomskåret (skrumpning) ved fiksering. Store preparater kan skjæres gjennom etter for eksempel ett døgns fiksering, og deretter etterfikseres. Snittene bør fortrinnsvis legges på tvers. Vev bør i minst mulig grad fjernes før vurdering ved patolog. Det bør ikke skjæres i bakre flate.

Forandringer på snittflatene beskrives, og bør fortrinnsvis fotograferes. Den dominerende tumor beskrives med størrelse i tre plan, lokalisasjon i lappen/thyroidea, avgrensning (kapselkledt eller diffust infiltrerende) samt relasjon til omgivende vev. Ved flere knuter, må det vurderes hvorvidt flere lesjoner kan ha klinisk betydning. Disse må i så fall angis med separate størrelser og lokalisasjoner. Det må tas representative snitt, og avmerking av uttatte snitt på digitalt bilde kan være en god hjelp ved histologisk vurdering, bestilling av tilleggsundersøkelser og ved presentasjon av kasus på multidisiplinære møter.

Mistanke om innvekst i muskulatur, nerver eller kar bemerkes spesielt.

Lymfeknuter telles, både vedhengende og separat innsendte, diameter på den største noteres, lymfeknutene deles (fortrinnsvis i hilusplan så langt mulig) og snittflaten beskrives. Små lymfeknuter kan innstøpes i sin helhet.

Snittuttak

Ved små og mellomstore svulster (<20 mm) bør hele tumor støpes inn. Snittene plasseres fortløpende i merkede kassetter, fra øvre mot nedre pol.

Ved større svulster er det viktig med flere snitt som viser relasjon til svulstens kapsel (dersom denne foreligger; dette er særlig viktig ved follikulære neoplasier), og flere snitt med relasjon til preparatets overflate ved mistanke om infiltrasjon ut i eller /gjennom denne (ved utbredt tumorvekst kan det i tillegg overveies å støpe inn ett storsnitt).

Det tas også snitt fra andre knuter og fra upåfallende thyroideavev.

Det tas snitt fra alle lymfeknuter, de små todeles (langs hilusplan hvis mulig) og begge halvdeler innstøpes. Fra store knuter tas representative snitt.

Mikroskopisk vurdering

Klassifisering

Klassifisering av follikulære neoplasier som er benigne, som har usikkert malignitetspotensiale og som er maligne, følger internasjonale kriterier slik det er beskrevet i siste utgave av WHO (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022) og AFIP (Rosai et al., 2014).

Benigne thyroideaneoplasier inndeles i 4 grupper:

• Nodulær thyroideasykdom
• Follikulært adenom
• Follikulært adenom med papillær arkitektur
• Onkocytært adenom

Det bemerkes at det som tidligere ble diagnostisert som kolloid knutestruma nå skal benevnes knutet follikulær thyroideasykdom.

Follikulære neoplasier med lav risiko:

1. “Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features” (NIFTP)
2. Thyroideatumor med usikkert malignitetspotensiale (WDT-UMP og FT-UMP)
3. Hyaliniserende trabekulær tumor

Ad A. For å kunne stille diagnosen “noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features” (NIFTP), er det flere kriterier som må vurderes og oppfylles. En forutsetning er at hele tumor er innstøpt. En undersøkelse av BRAF V600E er påkrevd, og diagnosen NIFTP kan kun stilles når det ikke er påvist mutasjon. Det er konsensus om at NIFTP gruppen oppfører seg biologisk lignende det man observerer for benigne follikulære adenomer. Denne viktige reklassifiseringen har betydning for beregning av malignitetsrater.

Vurdering av svulstvevets relasjon til kapsel og kar er ofte en utfordring, det samme gjelder såkalte «papillære» kjerneforandringer. En bør likevel tilstrebe at entiteter med usikkert malignitetspotensiale, etter nøye vurdering og overveielse, ikke anvendes for ofte. Adekvat antall snitt, eventuelle nedskjæringer (dypere snitt), supplerende undersøkelser, og intern diskusjon av kasus er viktig.

Ad B. Follikulær thyroideatumor med usikkert malignitetspotensiale, FT-UMP, viser en velavgrenset/kapselkledt knute med follikulær struktur uten tydelige kjerneforandringer som ved PTC, og der tumors relasjon til tumorkapsel eller kar er uavklart (usikker). Høyt differensiert thyroideatumor med usikkert malignitetspotensiale, WDT-UMP, viser en velavgrenset/kapselkledt knute med høyt differensierte follikkelderiverte celler med delvis eller helt utviklede kjerneforandringer som ved PTC, og med uavklart (usikker) relasjon til kapsel og/eller kar.

Ad C. Hyaliniserende trabekulær tumor (HTT) er velavgrensete knuter med PTC-liknende kjerneforandringer, trabekulært vekstmønster og et påfallende intratrabekulært hyalint materiale. Diagnosen kan bekreftes med et uvanlig uttrykk av MIB1 (Ki67) i cellemembranen. Denne fargingen må skje under bestemte betingelser, og kan være utfordrende å få til.  HTT viser genrearrangering av GLIS, en forandring som er spesifikk for HTT, og som ikke er påvist i andre thyroideatumores. HTT er meget sjelden maligne.

Follikelcelle-deriverte karsinomer:

1. Follikulært karsinom
2. Invasiv, kapselkledt variant av papillært karsinom
3. Papillært karsinom
4. Onkocytært karsinom
5. Høygradig, follikelcellederivert karsinom
   • Differensiert høygradig thyroideakarsinom

5. • Lite differensiert thyroideakarsinom
6. Anaplastisk thyroideakarsinom

C-cellederivert karsinom:

Medullært karsinom

Spyttkjerteltype karsinomer i thyroidea:

• Mucoepidermoid karsinom,
• Sekretorisk karsinom av spyttkjerteltype

Blandet medullært og follikelcellederivert thyroideakarsinom

Thyroideatumores med uklar histogenese:

• Skleroserende mucoepidermoid karsinom med eosinofili
• Cribriform-morula thyroideakarsinom

Tumores i thyroidea, thymusderiverte:

• Thymomer
• Spolcellet epitelial tumor med thymusliknende elementer (SETTLE)
• Thymiske karsinomer

For embryonale thyroideaneoplasier, mesenchymale og stromale svulster og hematolymfoide neoplasier i thyroidea, har disse nå en samlet omtale for alle endokrine organer i den nye WHO-boka (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022), og det vises til denne.

1. Papillære karsinomer

Papillære karsinomer er den dominerende gruppen av maligne neoplasier i thyroidea, og utgjør anslagsvis 75%. PTC forekommer fordelt på mange subtyper; i regelen skal en spesifikk komponent dominere (>75 %) før tumor diagnostiseres som en gitt subtype. Enkelte subtyper er mer aggressive, noe som vil ha betydning for prognose og valg av behandling. Dominerende subtype angis i diagnosen, men ved tilstedeværelse av en mindre komponent av en mer aggressiv subtype, bør også denne komponenten nevnes i diagnosen (andelen oppgis da som % av hele tumor).  Subtypene tall-cell, columnar cell og hobnail har et mer aggressivt potensial enn klassisk subtype.

Påvisning av bestemte immunhistokjemiske og/eller molekylærpatologiske markører (avsnitt 5.9.6) kan oppføres i diagnosen eller i en oppsummering med vurdering av betydning. BRAF V600E mutasjonsanalyse anbefales utført på alle PTC > 10mm ved IHC eller molekylærpatologisk dersom dette ikke allerede er utført preoperativt på cytologisk materiale. Ved aggressiv subtype av PTC og BRAF V600E negativ mutasjonsanalyse på preoperativt materiale, anbefales undersøkelsen gjentatt postoperativt på histologisk materiale. Dersom det foreligger overgang til områder med lite differensiert eller anaplastisk karsinom, skal dette angis i diagnosen (med anslag (i %) av hvor stor denne komponenten er).

Diagnosen papillært thyroideakarsinom baserer seg på en kombinasjon av papillære strukturer og såkalte «papillære» kjerneforandringer. Den papillære strukturen kan mangle delvis eller helt, blant annet ved follikulære, solide og trabekulære varianter. Papillære kjerneforandringer dreier seg om følgende: mattglasspreg, kjernefurer, pseudokjerne-inklusjoner og uregelmessig kjernekontur. De fleste av disse er ikke spesifikke for papillært karsinom, og kan variere i mengde i en gitt lesjon.  Infiltrasjon gjennom tumorkapselen er ikke påkrevd for å stille diagnosen PTC, men vil være av betydning når det skal differensieres mellom kapselkledt, follikulær variant av PTC og NIFTP.

PTC foci som måler ≤10mm (tidligere kalt papillært mikrokarsinom) skal subtypes og angis på samme måte som foci av PTC >10mm.

De vanligste subtypene av PTC:

• klassisk
• kapselkledt, klassisk subtype
• infiltrerende, follikulært differensiert subtype
• tall-cell subtype
• columnar cell subtype
• solid subtype
• hobnail subtype
• diffust skleroserende subtype
• Warthin-like subtype
• onkocytær subtype

Øvrige subtyper nevnt i den nye WHO-klassifikasjonen er: klarcellet PTC, spolcellet PTC og PTC med fibromatøs/fasciittliknende/desmoid-type stroma

Invasiv kapselkledt follikulær variant av papillært karsinom (IEFVPTC):

Subtyper av denne:

• Minimalt invasiv follikulær variant av papillært thyroideakarsinom
• Kapselkledt, angioinvasivt follikulær variant av papillært thyroideakarsinom
• Utbredt infiltrerende follikulær variant av papillært thyroideakarsinom

2. Follikulære neoplasier

Tumorvevets relasjon til tumorkapsel og kar er sentralt. Et follikulært karsinom foreligger dersom en kapselkledt tumor med follikulært vekstmønster, uten «papillære» kjerneforandringer, viser infiltrasjon gjennom egen kapsel og/eller karinfiltrasjon.

Follikulære karsinomer (FTC) foreligger i tre former (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022): 1) FTC med begrenset eller minimal invasivitet, 2) kapselkledt, angioinvasivt FTC, 3) FTC med utbredt invasivitet.

Karinvasjon er av prognostisk betydning. Noen studier har vist at tumores med begrenset karinfiltrasjon (<4 kar) har en bedre prognose enn de med mer uttalt grad av karinfiltrasjon (Ito et al., 2013; Xu et al., 2015). Vurderingen av karinnvekst er imidlertid ikke standardisert, og kan være problematisk. Det anbefales derfor at det kun angis i diagnosen hvorvidt det foreligger karinfiltrasjon eller ikke (karinfiltrasjon påvist/ikke påvist). En eventuell nærmere angivelse av graden av karinfiltrasjon (eksempel: påvist i ett kar, i under fire kar, massivt i kar), kan inkluderes i en mikrobeskrivelse eller i en vurdering).

3. Onkocytære neoplasier

Karsinomer med oxyfil/onkocytær differensiering (>75% av cellene) uten kjernekarakteristika for papillært karsinom eller høygradige forandringer skal, i henhold til siste utgave av WHO (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022), benevnes onkocytære karsinomer. Disse skiller seg klinisk og molekylærpatologisk fra follikulære karsinomer av ordinær type. Alle onkocytære karsinomer bør vurderes i henhold til mitotisk aktivitet (³ 3 per 10HPF/ ~2 mm²⁾ og hvorvidt det er nekrose. Vurderingen av tumors relasjon til kapsel og kar er tilsvarende som for øvrige follikulære neoplasier. Onkocytær neoplasi kan være ekstra utfordrende å diagnostisere, dette gjelder både malignitetsvurdering og typing. De vil kunne utvikle infarkt med betydelig henfall, enten etter tidligere punksjon eller spontant. Som for follikulære neoplasier av ordinær type, kan postpunksjonsforandringer i onkocytære neoplasier være uttalte i og omkring tumorkapselen, noe som kan gi utfordringer i henhold til å vurdere eventuelt kapselgjennombrudd.

Onkocytære celleforandringer kan også påvises i tumores med papillær vekst, og distinksjonen mot onkocytær variant av papillært karsinom vil avhenge av hvorvidt, og i hvor stor grad det påvises kjerneforandringer av den typen som kreves for å stille diagnosen PTC, eventuelt også rikelig kompleks papillær struktur.

4. Høygradige, ikke anaplastiske thyroideakarsinomer

I henhold til den siste utgaven av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022) deles høygradige, ikke anaplastiske thyroideakarsinomer som er follikelcellederivert, i to grupper:

1. Lite differensiert thyroideakarsinom (PDTC)
2. Differensiert høygradig thyroideakarsinom (DHGTC)

Lite differensiert thyroideakarsinom og differensiert høygradig thyroideakarsinom diagnostiseres og skilles fra hverandre ved histologisk vurdering. Se Table 5 i Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. I WHO klassifikasjonssystemet anbefales det å angi antall mitoser per 2 mm^2. (Baloch et al., 2022).

Immunhistokjemiske undersøkelser både ved PDTC og DHGTC viser vanligvis at tumorcellene er positive for TTF1, PAX8 og cytokeratin. Thyroglobulin er vanligvis svak og fokalt uttrykt.

Molekylærpatologiske undersøkelser:

Det påvises hyppig RAS-mutasjoner ved PDTC, mens DHGTC ofte viser BRAF V600E- mutasjon. Både PDTC og DHGTC viser ytterligere genetiske endringer når de progredierer, inkludert TP53 og TERT. Sistnevnte assosieres med økt risiko for fjernmetastaser (Baloch et al., 2022).

5. Anaplastiske karsinomer

Anaplastiske karsinomer (ATC) finnes i ulike varianter og representerer sjelden noen utfordring med hensyn til malignitet.  Anaplastiske karsinomer kan oppstå de-novo eller ved dedifferensiering av karsinomer med høyere differensiering. ATC viser enten et ensartet vekstmønster eller en kombinasjon av følgende trekk: sarkomatoid, kjempecelle- og/eller epitelialt preg. Den epiteliale komponenten har ofte squamoid preg, og det kan morfologisk være vanskelig å avgjøre hvorvidt tumor er primært utgående fra thyroidea eller representerer innvekst i thyroidea fra et naboorgan. Plateepitelkarsinomer i thyroidea skal, i henhold til den nyeste WHO-klassifikasjonen, inkluderes blant de anaplastiske karsinomene.  ATC med plateepiteldifferensiering kan ha en komponent av differensiert thyroideakarsinom. BRAF V600E er uttrykt i 87% av tilfellene (Xu et al., 2020).

Tumorcellene i ATC viser vanligvis uttalt pleomorfi og mange mitoser. Siden morfologien i noen kasus overlapper med maligne svulster med annet utgangspunkt, kan det være vanskelig å stille diagnosen med sikkerhet. Immunhistokjemisk undersøkelse av grovnålsbiopsi gir ofte ikke en endelig avklaring av primært utgangspunkt, og korrelasjon med radiologiske og kliniske funn er viktig.

Molekylærpatologiske undersøkelser:

Umiddelbar undersøkelse av BRAF V600E-mutasjon (immunhistokjemisk eller molekylærpatologisk) er nå påkrevd ved påvisning av ATC, en kombinasjon av BRAF- og MEK- hemmere er aktive mot BRAF V600E-mutert anaplastisk karsinom og det vil viktig for behandlingsvalg. PD-L1 anbefales undersøkt (IHC) umiddelbart ved mistanke om/påvisning av ATC med henblikk på medikamentell behandling (avsnitt Anaplastisk thyroideakarsinom og Anaplastisk thyroideakarsinom og Bilde 1).

6. Medullære karsinomer

Medullære karsinomer inndeles, i henhold til WHO 2022, i to grupper; høygradige og lavgradige. Høygradige MTC er definert gjennom påvisning av minst en av følgende: tumornekrose, mitosetall ³ 5 per 2 mm^2, og/eller en Ki67 indeks ³ 5 % (Najdawi et al., 2021).  Det anbefales generøst snittuttak fra MTC for å kunne avdekke eventuelle spredte, små foci av tumornekrose. Siden medullære karsinomer utgår fra C-cellene, vil de vanligvis kunne påvises ved hjelp av immunmarkørene kalsitonin, CEA, chromogranin A og synaptofysin. Ved påvist medullært karsinom bør thyroideavev utenfor tumor undersøkes systematisk, for å se etter C-celle-hyperplasi, noe som særlig finnes ved familiære tilfeller (diagnostisert ved RET-mutasjon).

Der er beskrevet en rekke subtyper av medullært karsinom; papillær subtype, follikulær subtype, squamoid subtype, kjempecelle subtype og spolcellet subtype.

7. Blandet medullært og follikulært karsinom

Svulster med blandet (morfologisk og immunhistokjemisk) medullær-follikulær differensiering (både follikkelcelle-differensiering og C-celledifferensiering) er en primær epitelial neoplasi i thyroidea. Denne subtypen er svært sjelden.

8. Thyroideatumores med uklar histogenese

Cribriform-morula thyroideakarsinom kan enten opptre i assosiasjon med familiær adenomatøs polypose eller sporadisk. Flere studier har vist at dette karsinomet har en molekylær profil som skiller seg distinkt fra follikelcellederiverte thyroideakarsinomer, noe som har medført at disse karsinomene klassifiseres i gruppen thyroideatumores med usikker histogenese. Nær alle disse karsinomene viser forandringer i Wnt/beta-catenin signalveien, og tumorcellene viser diffus farging cytoplasmatisk og i kjernene for beta-catenin (IHC).

Skleroserende mucoepidermoid karsinom med eosinofili: morfologien overlapper med mucoepidermoid karsinom, og viser i tillegg infiltrasjon av lymfocytter og eosinofile granulocytter i det fibrotiske stromaet. En definitiv klassifikasjon av tumor med hjelp av molekylærpatologiske undersøkelser har ennå ikke vært mulig.

9. Karsinomer av spyttkjerteltype og thymusderiverte tumores i thyroidea

Tumores tilhørende begge disse gruppene er uhyre sjeldne. I den nyeste WHO klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022)) er karsinomer av spyttkjerteltype skilt fra de konvensjonelle thyroideaneoplasiene fordi de mangler uttrykk av markørene Tg, TTF1 og PAX8, og også fordi de er indolente og at pasientene vanligvis har en god prognose etter kirurgisk behandling (Farhat et al., 2013; Wang et al., 2018; Wenig et al., 1995).

Intrathyroidale thymusderiverte tumores er inndelt i tre grupper;

• Thymomer
• intrathyroidal spolcellet epitelial tumor med thymus-liknende elementer (SETTLE). Tumor har lavgradig atypi og lav proliferasjonsaktivitet.
• intrathyroidalt thymisk karsinom har thymisk epitelial differensiering. Histologisk deler denne neoplasien mange trekk med thymisk karsinom i thymus. Intrathyroidalt thymisk karsinom er vanligvis indolent.

Molekylære undersøkelser:

• Sekretorisk karsinom: ETV6:NTRK3 fusjon
• Mucoepidermoid karsinom: MAML2 rearrangering

Ingen av disse molekylære undersøkelsene er helt nødvendige for å stille diagnosen, men kan være til nytte.

Histologisk beskrivelse/rapport/diagnose

Beskrivelsen bør omfatte:

• Type preparat (total thyroidektomi, hemithyroidektomi, lymfeknutereseksjoner)
• Hovedklassifisering av tumor
• Eventuell subtype/variant
• (Eventuelt gradering)
• Størrelse
• Solitær eller multifokal (multisentrisitet eller intra-glandulær spredning)
• Ensidig eller bilateral
• Relasjon til svulstens kapsel og eventuelt kapselgjennombrudd (fokalt, begrenset eller utbredt)
• Relasjon til thyroideakapselen og ekstrathyroidalt vev (fettvev, muskulatur, nerver). Kommentere om det er mikroskopisk eller makroskopisk ekstrathyroidal infiltrasjon*
• Påvisning/fravær av karinfiltrasjon (eventuelt intrathyroidal spredning i form av psammomalegemer eller vitale tumortromber i kar)
• Påvisning/fravær av perinevral vekst
• Mitosetall (angitt i per 2 mm²) (for tumores der dette har betydning for diagnosen)
• Ki-67 proliferasjonsindeks når tumor viser økt antall mitoser/proliferative trekk
• Tumornekrose (for tumores der dette har betydning for diagnosen)
• Reseksjonsflater (avstand angis i mm) (for eksempel baktil mot trachea)
• Øvrige patologiske funn i preparatet
• Antall påviste lymfeknuter og eventuell lymfeknuteaffeksjon (antall knuter affisert av totalt antall fjernet med henvisning til lymfeknutenes lokalisering, størrelse på lymfeknute-metastasen, perinodal vekst ja/nei)
• Hvorvidt det er påvist, og eventuelt antall påviste parathyroideakjertler
• Resultatet av utførte molekylærpatologiske undersøkelser
• Patologisk staging pTNM (Amin et al., 2017; Brierley et al., 2017)

*I henhold til AJCC, 8.utgave, skilles det nå mellom minimal ekstrathyroidal vekst (dvs. kun påvist mikroskopisk) og makroskopisk/klinisk påvist ekstrathyroidal vekst ved klassifisering og staging.

Frysesnitt

Frysesnitt er ingen sikker undersøkelse ved thyroideakarsinom, særlig ikke ved follikulære neoplasmer der malignitetsdiagnose ikke kan avgis uten at det finnes helt overbevisende gjennomvekst av kapsel eller karinnvekst. Ved denne vurderingen må det utvises stor forsiktighet. Frysesnitt anbefales ikke som rutine. Unntaket kan være ved spørsmål om metastaser fra papillært karsinom i lymfeknuter. Dette er som regel en diagnose som er mulig å stille på frysesnitt, og funnet kan avgjøre om det skal gjøres thyroidektomi og lymfadenektomi. Frysesnitt kan dessuten være nyttig for å bekrefte frie reseksjonsrender ved utvidete reseksjoner (kar, trachea, øsofagus, larynx). Frysesnitt kan også vurderes ved tumores over 4 cm og mistanke om papillær thyroidea karsinom (Bethesda IV og V), da dette umiddelbart ville utløse total thyroidektomi om malignitet påvist.

Biopsier

Sylinderbiopsier (eller kirurgiske biopsier) tas unntaksvis, oftest fra avanserte svulster i thyroideaområdet, med spørsmål om lite differensiert eller anaplastisk karsinom, eller malignt lymfom. Biopsiene er ofte diagnostiske, men kan vise for sparsomt materiale, noe som krever forsiktighet i henhold til vurderingen og diagnostikken. De aktuelle diagnosene kan gi grunnlag for behandling som innebærer betydelige konsekvenser. Materialet ved denne typen problemstillinger bør derfor være av et visst omfang, også fordi det oftest må gjøres immunhistokjemi (se kapittel "Preparering, farging og spesialundersøkelser av cytologisk materiale"). Ved follikulære neoplasier skal en være oppmerksom på at cytologisk eller histologisk nålebiopsi kan føre til forandringer i tumorkapselen, noe som kan mistolkes for malignitet.

Supplerende undersøkelser

Vanlige immunmarkører anvendes på samme måte som ellers i diagnostisk patologi. De hyppigst brukte markørene er TTF-1, thyroglobulin, galaktin 3, CK19, HBME-1, PAX8, kalsitonin, synaptofysin, chromogranin A, CEA, CD56, Ki-67 og CDX-2.

Mange molekylære signalveier er involvert i tumorigenesen til de ulike variantene av neoplasier i thyroidea. Molekylære undersøkelser kan gi verdifull informasjon både diagnostisk og prognostisk, og kan også være til hjelp i forbindelse med målrettet, persontilpasset terapi.

Egenprodusert

PTC= papillært thyroideakarsinom, MTC= medullært thyroideakarsinom, PDTC= poorly differentiated thyroid carcinoma, NIFTP= non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, DHGTC= differentiated high-grade thyroid carcinoma, FT-UMP= follikulær thyroideatumor med usikkert malignitetspotensial, WDT-UMP= høyt differensiert thyroideatumor med usikkert malignitetspotensial

Modifisert fra Volante et al. (2021). CC BY 4.0.

Thyroideakarsinomer kan på molekylærpatologisk bakgrunn deles i to hovedgrupper der den ene angis å ha V600E-liknende molekylærpatologiske endringer (ALK, BRAF, RET, NTRK1/3 og MET), mens den andre har RAS-liknende endringer (BRAF K601E, DICER1, EZH1, EIFIAX og PTEN) (Baloch et al., 2022). Behovet/ønsket om påvisning av de ulike molekylærpatologiske endringene, vil rette seg etter klinikken og histologiske funn og etter tverrfaglig diskusjon på MDT.

Dersom det er mistanke om papillært karsinom ved FNC (men fravær av papillære strukturer og sikre kriterier for øvrig), kan BRAF mutasjonsstatus undersøkes på cytologisk materiale (se "Molekylære markører ved finnålscytologi").

I tillegg til å kunne være til diagnostisk hjelp, oppfattes påvist mutasjon for BRAF V600E som en uavhengig negativ prognostisk faktor ved høyt og lite differensiert thyroideakarsinom. BRAF-undersøkelse anbefales utført (ved IHC eller molekylærpatologisk) på snitt fra tumor, dersom dette ikke allerede er utført på cytologisk materiale. For ATC er det påkrevd å utføre BRAF V600E i primærutredningen siden påvist mutasjon vil ha umiddelbart terapeutisk konsekvens (se avsnitt "Anaplastisk thyroideakarsinom", Bilde 1).

TERT (reactivation of telomerase reverse transcriptase) promotor mutasjoner: ulike endringer i genet som koder for TERT er påvist ved høyere stadier av PTC, ved differensiert høygradig thyroideakarsinom og lite differensiert karsinom, og ved ATC. Påvisning av TERT er assosiert med høyere risiko for residiv, fjernmetastaser og tumorrelatert død. Det er økende etterspørsel fra klinikere om TERT-status for karsinom i thyroidea og anbefales diskutert på MDT møte.

Markører som kan benyttes ved morfologisk/klinisk mistanke om neoplasi som ledd i arvelig tilstand er PTEN (IHC eller molekylærpatologisk) ved rikelig med hamartomatøse knuter, og DICER1 (molekylærpatologisk undersøkelse) ved funn av nodulær thyroideasykdom eller lite differensiert karsinom hos en ung pasient (< 30 år), eller follikulært adenom med papillær arkitektur hos voksne.

Det forekommer en sjelden gang metastaser til thyroidea som kan presentere seg klinisk (i tillegg til at det påvises ved obduksjon). Ved uvanlig utseende tumorvev bør også metastase vurderes, og diagnostikken bør suppleres med immunprofilering og eventuelt andre indiserte molekylære undersøkelser.

Konsultasjon

Som ved all annen patologidiagnostikk er det viktig med intern konsultering dersom man er i tvil om hvordan et preparat skal vurderes. Dette blir presisert stadig mer i ulike sammenhenger, og det diskuteres om dobbeltsignering skal innføres som obligatorisk ved de fleste malignitetsdiagnoser. Ekstern konsultering, der preparater sendes til kolleger nasjonalt eller internasjonalt der kompetanse, bør benyttes ved særlig utfordrende kasus.

Primærtumor (T)¹

¹Multifokale karsinomer av alle histologiske typer skal betegnes (m) – største diameter bestemmer T klassifikasjon, for eksempel T2m.

Regionale lymfeknuter (N)¹

¹Systematisk lymfeknuteresektat vil vanligvis inneholde 6 eller flere lymfeknuter. Hvis lymfeknutene ikke viser metastase, men antallet lymfeknuter er lavere enn det forventede, klassifiseres dette pN0.

Fjernmetastaser (M)

Tumorstadier

*Inkluderer papillært, follikulært, lite differensiert og onkocytært karsinom

Resttumor klassifikasjon (R)

Oversatt fra Brierly et al. (2017). Copyright 2017 Wiley. Gjengitt med tillatelse.

Arvemessig skiller man mellom ikke-medullært thyroideakarsinom (NMTC) og medullært thyroideakarsinom (MTC).

NMTC:

• 5-15 % av tilfellene er arvelige eller familiære
• Førstegradsslektning til et cluster med 3 nære familiemedlemmer med follikelcelle-deriverte karsinomer bør ha kontrollopplegg
• Arvelig risiko for NMTC ved genfeil i en rekke gener. Kontrollopplegg ut fra hvilket gen det er påvist genfeil i
• Arvegangen er autosomalt dominant. Unntak: Werner syndrom arves autosomalt recessivt

MTC:

• Ca. 25 % av tilfellene skyldes genfeil i RET-genet
• Bærere av RET-genfeil bør gå i kontrollopplegg
• Autosomal dominant arvegang

Påvisning av arvelig og familiær thyroideakarsinom kan få betydning både for pasienten selv og nære slektninger (Orois et al., 2021). Ved arvelig thyroideakarsinom er det påvist en genfeil i familien som forklarer økt risiko for utvikling av thyroideakarsinom. Ved familiær thyroideakarsinom er det en opphopning av thyroideakarsinom uten at det er påvist sykdomsgivende genfeil. Familier med mange krefttilfeller og/eller kreft i ung alder gir mistanke om arvelig kreftsyndrom.

Gentesting er en viktig del av utredningen i familier med mye thyroideakarsinom. Primært bør gentesting skje hos en pasient med relevant kreftsykdom. Etter Bioteknologiloven er dette diagnostisk gentesting og kan rekvireres av alle leger. En anbefaler imidlertid at en medisinsk genetisk avdeling tidlig kobles inn der en har stor mistanke om arvelig sårbarhet.

Ved både familiær og arvelig thyroideakarsinom er kontrollopplegget for pasienten og familiemedlemmer vesentlig. Et godt og tillitsvekkende kontrollopplegg vil også gjøre det enklere for utsatte familiemedlemmer å opprettholde en god livskvalitet.

Hentet fra Kamani (2022). CC BY 4.0.

Følgende kriterier gjelder diagnostisk gentesting:

• To eller flere tilfeller i nær familie med follikkelcelle-derivert thyroideakarsinom
• Ett tilfelle med follikkelcelle-derivert thyroideakarsinom og tilfeller med kreft/symptomer som angitt under «Andre kliniske manifestasjoner» i tabellen 5
• Ett tilfelle med papillært og/eller follikulært thyroideakarsinom hos ung person (≤30 år)
• Ett tilfelle med knutestruma < 21 år (Altaraihi et al., 2021)
• Ett tilfelle med follikulært adenom med papillær arkitektur
• Alle med medullært thyroideakarsinom

Med NMTC menes follikelcellederiverte thyroideakarsinomer (se avsnitt "Klassifisering" under kapittel "Mikroskopisk vurdering")

Ca. 5–15 % av NMTC-tilfellene har en arvelig eller betydelig familiær komponent. I litteraturen benevnes ofte slike familier som Familial non-medullary thyroid cancer (FNMTC) (Hińcza et al., 2019; Kamani et al., 2022; Orois et al., 2021; Srivastava et al., 2021).

Familiær NMTC

Ved familiær NMTC er det minst to førstegradsslektninger med follikelcelle-derivert thyroideakarsinom uten at man klarer å påvise en genfeil i familien (Capezzone et al., 2021; Kamani et al., 2022; Orois et al., 2021). Noen er kritisk til denne definisjonen (Capezzone et al., 2021). Det er også omdiskutert om thyroideakarsinom ved familiær NMTC er mer aggressiv enn ved den sporadiske formen (Capezzone et al., 2021; Srivastava et al., 2021). Familiær NMTC utgjør over 90% av familiene med opphopning av thyroideakarsinom (Orois et al., 2021).

Kontrollopplegg

Førstegradsslektninger til pasienter med thyroideakarsinom i familier med 3 eller flere nære familiemedlemmer med follikelcelle-deriverte thyroideakarsinom, bør tilbys ultralyd av thyroidea hvert 3. år. Kontrollopplegget starter fra 20 års alder eller 5 år før yngste i familien med thyroideakarsinom (Capezzone et al., 2021). Kontrollopplegget kan administreres av fastlegen som henviser til ultralyd thyroidea.

Det anslås at 96 % av familier med minst 3 nære slektninger med follikelcelle-derivert thyroideakarsinom har en hereditær økt risiko for thyroideakarsinom (Orois et al., 2021) og at risikoen til en førstegradsslektning (først og fremst barn og søsken) er 22 %.

Arvelig follikelcelle-deriverte thyroideakarsinom kalles også syndromal thyroideakarsinom. Det er påvist en rekke gener og spesifikke genvarianter (SNP=single nucleotide polymorphism) som gir økt risiko for thyroideakarsinom (Kamani et al., 2022; Miasaki et al., 2020; Orois et al., 2021; Srivastava et al., 2021). I tabellen nedenfor angis noen av de vanligste og best dokumenterte genetiske tilstandene som disponerer for thyroideakarsinom.

Egenprodusert

Kontrollopplegg

For en del genetiske tilstander finnes standardiserte kontrollopplegg utarbeidet av internasjonale faggrupper (f.eks. Cowden syndrom og familiær adenomatøs polypose). Andre tilstander er sjeldne, og det finnes ikke faglig konsensus om kontrollopplegg. Et spesialtilpasset kontrollopplegg må utarbeides for den enkelte familie.

MTC opptrer i vel 25 % av tilfellene som arvelige tilstand (Eng et al., 1993; Hińcza et al., 2019; Orois et al., 2021). De fleste arvelige tilfellene er del av MEN2-syndromene (MEN = multippel endokrin neoplasi).

Ved funn av medullær thyroideakarsinom bør man alltid genteste for kimbanegenfeil i RET-genet.

Multippel endokrin neoplasi type 2 A (MEN2A)/ Familiær medullært thyroideakarsinom (FMTC)

MEN2A/FMTC er autosomalt dominante tilstander og skyldes genfeil i RET-genet.

MEN2A er karakterisert ved medullært thyroideakarsinom, feokromocytom og primær hyperparathyroidisme (Eng et al., 1993; Salvatore et al., 2021). Ved FMTC forekommer bare medullært thyroideakarsinom.

Kontrollopplegg av thyroidea for bærere av RET-genfeil er avhengig av mutasjonen se avsnitt "Medullært thyroideakarsinom". Årlig kontroll for feokromocytom og hyperparathyroidisme fra 20 års alder (fra 8 års alder ved RET-genfeil i kodon 630 og kodon 634).

Multippel endokrin neoplasi type 2 B (MEN2B)

MEN2B er en autosomal dominant tilstand, men nye tilfeller skyldes nesten alltid en ny-oppstått genfeil i RET-genet. Det er spesielle genfeil i RET-genet som gir MEN2B-syndromet (særlig genfeilen p.Met918Thr). MEN2B-syndromet er karakterisert ved MTC, feokromocytom, typisk utseende med store lepper, marfanoid habitus, generalisert ganglionevromatose (pseudoHirschsprung) og okulære misdannelser (Salvatore et al., 2021).

Kontrollopplegg thyroidea se avsnitt "Medullært thyroideakarsinom". Årlig kontroll for feokromocytom fra 8 års alder.

Ved DTC skilles det mellom tre risikogrupper som gir føringer for kirurgisk behandling, behandling med radioaktiv jod, TSH-supprimerende behandling og oppfølging. Gruppeinndelingen angir risiko for persisterende sykdom eller utvikling av residiv etter behandling, og baserer seg på data som er tilgjengelig kort tid etter behandlingen (Haugen et al., 2016). En nøyaktig patologibeskrivelse er sentral i vurderingen. Under senere oppfølgning vil man ofte endre gruppetilhørigheten til den enkelte pasient, basert på hvordan sykdommen utvikler seg (dynamisk risikostratifisering) (Park et al., 2017; Tuttle et al., 2010).

Egenprodusert.

*I fravær av Tg antistoffer (Tg Ab)

¹NED (No evidence of disease: ingen tegn til sykdom)

Egenprodusert (Fritt oversatt fra ATA retningslinje 2015 (Haugen et al., 2016), justert i samsvar med at vi Norge nå har en sensitiv Tg analyse med deteksjonsgrense 0,1 µg/L og redusert behov for stimulert Tg-måling.) 

Preoperativ forberedelse og utredning

Informasjon gis av opererende kirurg og skal omfatte sykdom, utbredelse, forestående operasjon og komplikasjonsrisiko. Skriftlig informasjon bør gis i tillegg. Det skal journalføres at informasjonen er gitt og at pasienten har gitt sitt informerte samtykke.

Før operasjonen bør det tas blodprøver med minimum TSH, fritt T4, s-kalsium og ev. 25-hydroxyvitamin D. S-kalsitonin bør måles preoperativt, særlig ved mistanke om medullært thyroideakarsinom og før operasjon grunnet suspekt cytologi med manglende typiske trekk for papillær thyroideakarsinom.

Om det er mulig bør pasienten undersøkes preoperativt med ultralyd av operatøren eller med operatør til stede. Der dette ikke er mulig og der radiolog eller nukleærmedisiner har utført ultralydundersøkelsen under utredning av pasienten, bør bildene demonstreres ved MDT eller ses på av operatør sammen med radiolog i forkant.

Ved mistanke om lokalinvasiv tumorvekst eller metastaser i mediastinum, må det gjøres utvidet bildediagnostikk, eventuelt med tillegg av endoskopi i trachea og øsofagus.

Alle pasienter som opereres for thyroideakarsinom bør undersøkes med laryngoskopi preoperativt for å avdekke en eventuell rekurrensparese, uavhengig av symptomer. Dette fordi bare 30-40 % vil ha symptomer, sannsynligvis pga.  gradvis kompensasjon og tilvenning idet paresen utvikles (Randolph et al., 2006). Det anbefales bruk av intraoperativ nervemonitorering (IONM) under operasjonen.   Pasienter med preoperativ rekurrensparese bør henvises til regionssykehus for behandling. Postoperativ laryngoskopi bør utføres i følgende situasjoner:

• Manglende signal (vagusamplitude ≤ 100µV) før lukning av såret
• < 50 % av utgangsamplituden etter intraoperativ signaltap før lukning av såret
• Hes stemme postoperativt selv om det var normale IONM signaler 
• Der IONM ikke er anvendt 

Røntgen cervikal columna, for å avsløre atlantoaxial subluksasjon hos pasienter med reumatoid artritt, kan gi grunnlag for spesielle hensyn ved leie på operasjonsbordet.

Antibiotikaprofylakse gis ikke rutinemessig. Den kan likevel vurderes ved større residiv-operasjoner, perforasjon til mucosa, lang operasjonstid (> 4- 5 timer).

Medikamentell forbehandling før operasjon

Pasienter med hypertyreose bør få thyrostatisk behandling før kirurgi. Preoperativ D-vitamin-mangel øker risikoen for postoperativ hypokalsemi (Rubin et al., 2020), og risikoen kan reduseres ved forbehandling med D-vitamin (Khan Bhettani et al., 2019). Ved uttalt D-vitamin-mangel (25-OH vitamin D <30 nmol/L) bør det gis preoperativt tilskudd med vitamin D, for eksempel kolekalsiferol 25 000 – 50 000 IU peroralt.

Reseksjonsomfang thyroidea

Følgende begreper skal brukes:

• Hemithyroidektomi: komplett fjerning av en thyroidealapp inkludert isthmus og lobus pyramidalis
• Nesten-total hemithyroidektomi: hemithyroidektomi hvor maks. 1 gram thyroideavev står igjen
• Total thyroidektomi: fjerning av begge thyroidealapper, isthmus og lobus pyramidalis.
• Isthmusreseksjon innebærer kun fjerning av isthmus.

Nesten-total hemithyroidektomi kan være indisert ved vanskelige disseksjonsforhold paratrachealt for å beskytte nervus rekurrens og/eller parathyroideakjertel. Hvis det ikke gjøres total thyroidektomi/hemithyroidektomi, skal kirurgen nøyaktig beskrive omfanget av reseksjonen av hver lapp (begrepene subtotal lobektomi og subtotal thyroidektomi er upresise og bør unngås).

Follikulære neoplasier med ukjent malignitetspotensial

Avklaring av svulster i denne kategorien krever en nøyaktig histologisk vurdering og dermed er diagnostisk hemithyroidektomi nødvendig. For patologiske kriterier henvises til kapittel 5.

NIFTP har en eksellent prognose. Det er ikke rapportert om kreftrelaterte dødsfall og med en estimert risiko for tilbakefall < 1%. Det foreligger ikke indikasjon for total thyroidektomi eller radiojodbehandling. Oppfølgning av NIFTP skjer på likt linje som lav-risiko PTC. Lignende er også rapportert for WDT-UMP og det anbefales her heller ikke noe mer omfattende behandling eller oppfølging (Filetti et al., 2019).

Generell ansees også FT-UMP som indolent sykdom, men det er rapportert tilbakefall i form av fjernmetastaser med behov for total thyroidektomi og radiojodbehandling. Anbefaling for behandling og oppfølging av disse pasientene er vanskelig, siden det finnes kun få publiserte studier som inkluderer få pasienter. I en japansk studie er det rapportert at 1% av pasientene med FT-UMP utviklet fjernmetastaser (Ito et al., 2022). I en svensk analyse av 51 pasienter med FT-UMP fant man at tilbakefall var assosiert med TERT-mutasjon. Påvist TERT-mutasjon i slike tumores kan indikere større risiko for tilbakefall og en mer omfattende behandling (total thyroidektomi + radiojod) kan vurderes. Studien anbefaler gjennomføring av TERT-mutasjonsanalyse for å selektere pasienter som kan ha større risiko for tilbakefall (Hysek et al., 2019).

Generell ansees pasienter med FT-UMP som ferdigbehandlet med hemithyroidektomi og kontrollopplegg kan ligne for lav-risiko DTC. Imidlertid anbefales mer forsiktighet hos pasienter hvor det ble påvist TERT-mutasjon og persisterende høy eller stigende thyroglobulin kan gi indikasjon for mer utredning.  Alle pasienter med follikulære neoplasier med ukjent malignitetspotensial bør diskuteres på MDT.

Differensiert thyroideakarsinom – risikostratifisering og kirurgi

Pasienter med DTC deles inn i tre ulike grupper basert på risiko for residiv og/eller restsykdom, som skissert i tabell 6. Selv om det postoperative histologiresultatet vil bestemme mange av faktorene som avgjør pasientens plassering i risikogruppe, må omfanget av den kirurgiske behandlingen bestemmes ut fra hvilken risikogruppe pasienten sannsynligvis havner i ut fra tilgjengelige opplysninger. Ultralydundersøkelsen vil som regel samsvare godt med histologibeskrivelse når det gjelder TNM-status.

En utfordring er at man i økende grad vektlegger andre faktorer enn TNM-status når risikogruppe skal bestemmes postoperativt. Særlig må man veie inn histologisk vekstmønster og subtyping, for eksempel tall-cell variant av PTC, og detaljer omkring lymfeknutemetastaser. Molekylære markører (f.eks. BRAF og TERT) får stadig større rolle. Usikkerhet omkring frie marginer må vektlegges. Virkeligheten blir derfor mer kompleks enn tabell 5 - når alle opplysninger foreligger postoperativt.  Diskusjon og risikovurdering i MDT er essensielt.

Vurdering av kompletterende total thyroidektomi etter hemithyroidektomi

Histologisk diagnose DTC etter en hemithyroidektomi kan foreligge som tilfeldig funn, etter diagnostisk operasjon, eller etter operasjon for antatt lavrisiko-cancer.

Når histologisk diagnose foreligger, skal alle pasienter operert for thyroideakarsinom diskuteres i tverrfaglig multidisiplinært møte. Der tas det stilling til om pasienten trenger adjuvant behandling med radioaktiv jod. Om det er tilfelle må pasienten opereres med kompletterende operasjon til total thyroidektomi. Behandling med radioaktiv jod krever at hele thyroidea er fjernet for å få effekt av behandlingen. Det vises til avsnitt 7.3. Adjuvant radiojodbehandling er hovedindikasjon for kompletterende kirurgi.

Der det er påvist arvelig eller familiær NMTC (kriterier se avsnitt 6) eller gjennomført tidligere strålebehandling mot halsen bør kompletterende kirurgi vurderes.

Papillært thyroideakarsinom

PTC forekommer i en rekke varianter med ulik prognose. I 2022 utga WHO revisjon av klassifikasjonen, og gikk bort fra begrepet papillært mikrokarsinom for svulster opp til 10 mm (Baloch et al., 2022). Dette indikerer at man nå legger mer vekt på histologisk og molekylær subtyping og mindre vekt på størrelse når risiko og prognose skal estimeres (Lamartina et al., 2018; Moon et al., 2017; Vuong et al., 2017). Allikevel står T-stadium fortsatt sentralt i amerikanske og europeiske retningslinjer (Filetti et al., 2019; Haugen et al., 2016) som det norske handlingsprogrammet baserer seg på.

1. Lavrisiko PTC

Pasienter der utredningen har vist lavrisiko PTC inntil 20 mm i diameter og uten kliniske lymfeknutemetastaser, skal som hovedregel tilbys kirurgisk behandling med hemithyroidektomi uten lymfadenektomi.  ATA 2015 (Haugen et al., 2016) og BTA 2014 (Perros et al., 2014) åpner for hemithyroidektomi ved tumores opptil 4 cm uten andre risikofaktorer. De fleste studier har vist at graden av kirurgi ikke påvirker residivrisiko eller mortalitet for denne gruppen (Adam et al., 2014; Bilimoria et al., 2007; Dralle et al., 2023; Lin et al., 2023). Ved isthmuskarsinom kan en isthmusreseksjon anses som tilstrekkelig.

Hemithyroidektomi anbefales hvis alle følgende faktorer er oppfylt:

• Tumor med diameter ≤ 4cm
• Ikke tidligere bestråling av halsen som barn og ungdom
• Ikke gjennomvekst av thyroideakapselen
• Ikke lymfeknutemetastaser > 2 mm og færre enn 5 stk.
• Ikke holdepunkter for familiært karsinom
• Ikke multifokalitet
• Ikke aggressiv histologi
• Ikke angioinvasivitet

En bør være klar over at noen av disse kriteriene bestemmes på histologipreparat – altså postoperativt. Ved mistanke om noen av de nevnte risikofaktorene, bør en total thyroidektomi vurderes primært. Alternativt kan en hemithyroidektomi utføres, men pasientene bør informeres om at det kan bli nødvendig med en kompletterende thyroidektomi på et senere tidspunkt. Denne informasjonen bør uansett gis til alle som opereres med hemithyroidektomi, da histologisk risikoklassifisering gir endelig bestemmelse for om det er indikasjon for behandling med radioaktiv jod etter kompletterende kirurgi.

Robot-assistert kirurgi kan tilbys på lik linje med tradisjonell kirurgisk behandling for pasienter med lavrisiko PTC (Cho et al., 2019).

Alternative behandlingsformer for lavrisiko PTC:

Tilfeldig påviste lesjoner i thyroidea på inntil 10mm skal som hovedregel ikke biopseres (se avsnitt "Utredning av tilfeldige funn i thyroidea"). Har man allikevel påvist PTC i en intrathyroidal lesjon på inntil 10mm, viser studier fra Japan (Ito et al., 2018) at denne pasientgruppen trygt kan tilbys observasjon (aktiv overvåkning). Det er foreløpig for få studier fra Europa til å sidestille observasjon med kirurgi i Norge, men observasjon kan tilbys til pasienter som ønsker det, eller som har stor perioperativ risiko på grunn av komorbiditet eller alder. Observasjon skal innebære årlig kontroll hos spesialist med ultralyd og thyroglobulinmåling. Observasjon bør unngås ved ung alder, positiv familieanamnese for thyroideakarsinom, tidligere strålebehandling, kolloid knutestruma, påviste lymfeknutemetastaser, dorsal beliggenhet eller mistanke om ekstrathyroidal vekst. Pasientene bør har blitt diskutert på MDT.

For pasienter som er uegnet for kirurgi på grunn av komorbiditet eller ikke ønsker anbefalt kirurgi kan ultralydveiledet ablasjonsbehandling være et alternativ ved lavrisiko PTC inntil 10 mm (Mauri et al., 2021; Orloff et al., 2022). Det finnes flere teknologier som induserer varme i svulstene for å destruere vevet: laser-, mikrobølge- og radiofrekvens-ablasjon. Behandlingen må anses som eksperimentell, og det mangler internasjonal konsensus (Tuttle et al., 2023). Det er problematisk at man ødelegger muligheten til histologisk undersøkelse, og resultater fra langtidsoppfølgning mangler.

2. Ikke lavrisiko PTC

Pasienter som ut fra preoperativ utredning tilhører intermediær risikogruppe kan tilbys både hemithyroidektomi og total thyroidektomi. Pasientene bør informeres om at hemithyroidektomi vil kunne medføre behov for kompletterende total thyroidektomi, og at en total thyroidektomi vil kunne bety unødvendig stort omfang av kirurgien og derved større komplikasjonsrisiko, spesielt for hypoparathyroidisme. Samtale om fordeler og ulemper, avveininger er forutsetning før operasjonen.

For pasienter med antatt høy risiko skal total thyroidektomi anbefales. Dette gjelder hvis minst en av følgende faktorer er til stede:

• Tumor med diameter større enn 4 cm
• Forekomst av lymfeknutemetastaser > 2mm el flere enn 5 stk.
• Gjennomvekst av thyroideakapselen
• Tidligere bestrålt hals
• Familiært thyroideakarsinom
• Vaskulær invasjon
• Aggressiv histologi
• Multifokalitet

Diagnostiske operasjoner

I en rekke tilfeller kan ikke kreftdiagnosen slås fast preoperativt, og pasienten opereres i diagnostisk (og potensielt terapeutisk) øyemed. I disse situasjonene anbefales vanligvis hemithyroidektomi, samtidig som kirurgi i én seanse bør tilstrebes. BRAF analyse ved FNC preoperativt kan være av nytte (se avsnitt "Molekylære markører ved finnålscytologi"). Frysesnitt kan i utvalgte tilfeller være behjelpelig for intraoperativ beslutning (se avsnitt "Frysesnitt").

Follikulært thyroideakarsinom

Preoperativ utredning og spesielt cytologisk undersøkelse kan ikke skille mellom follikulære adenomer og karsinomer. Hvis samlet vurdering av all diagnostisk informasjon indikerer follikulær neoplasi, bør pasienten anbefales diagnostisk hemithyroidektomi. Ved tegn til gjennomvekst av thyroideakapselen eller andre bildediagnostiske tegn på malignitet bør total thyroidektomi overveies i same seanse, spesielt hos eldre.

Hvis endelig histologisk diagnose bekrefter at det foreligger follikulært adenom, er pasienten ferdigbehandlet.

Hvis endelig histologisk diagnose bekrefter at det foreligger FTC er videre behandling avhengig av utført primæroperasjon, histologisk diagnose og tumordiameter. FTC inndeles av WHO i tre hovedtyper (se avsnitt "Klassifisering" under "Mikroskopisk vurdering")

• Minimal-invasivt FTC (miFTC)
• Innkapslet (encapsulated) angioinvasivt FTC (eaFTC)
• Grov-invasivt (widely invasive) FTC (wiFTC)

miFTC tilhører lavrisikogruppe, mens wiFTC har høy risiko for residiv og metastasering. eaFTC har lav til intermediær risiko. Tidligere forslått antall av karinfiltrasjon for risikovurdering er omdiskutert, likevel kan graden av karinfiltrasjon (se avsnitt "Klassifisering" under "Mikroskopisk vurdering") være behjelpelig for videre risikostratifisering og dermed for anbefaling av total thyroidektomi og behandling med radioaktiv jod.. Pasientene bør diskuteres på MDT møte.

Indikasjonen for total thyroidektomi samsvarer med indikasjonen for radiojodbehandling:

• FTC med utbredt invasivitet eller karinvasjon
• Minimalt invasiv FTC med diameter > 4 cm
• Onkocytært karsinom
• Påvist metastaser

Hemithyroidektomi kan anses som tilstrekkelig hvis ingen av disse faktorene er til stede.

FTC metastaserer i liten grad til lymfeknuter og lymfadenektomi utføres ikke profylaktisk, kun ved påviste metastaser.

Lite differensiert og differensiert høygradig thyroideakarsinom

Ved lite differensiert thyroideakarsinom (PDTC) og differensiert høygradig thyroideakarsinom (DHGTC) bør det utføres total thyroidektomi og sentral lymfadenektomi. Hos høyrisiko-pasienter (f.eks. høy alder, rekurrensparese på tumorsiden) kan det ved unilateral tumor unntaksvis vurderes å utføre kun en hemithyroidektomi.

Lymfadenektomi ved differensiert thyroideakarsinom

• Profylaktisk sentral lymfadenektomi bør utføres ved:
  • papillær thyroideakarsinom cT3+cT4
  • påvist laterale lymfeknutemetastaser
  • lite differensiert eller differensiert høygradig TC
• Thyroidektomi uten profylaktisk sentral lymfadenektomi er tilstrekkelig for små PTC (T1 eller T2).
• Det er ikke indikasjon for profylaktisk sentral lymfadenektomi ved FTC, kun ved påviste laterale lymfeknutemetastaser.
• Lymfadenektomi bør gjennomføres systematisk

Anatomi lymfeknuter cervikomediastinal

De regionale lymfeknutene omfatter det sentrale kompartment, de laterale cervikale og de øvre mediastinale lymfeknutene. Disse kan beskrives med Dralles kompartmentsystem (bilde 3) eller med UICC (Robbins) system (bilde 3+4, tabell 8).

• Kompartmentsystem (Dralle) med et sentralt, to laterale og et mediastinalt kompartment 
• UICC system med seks nivå på hver side og et mediastinalt nivå 

Bilde 3: Lymfeknutekompartment etter Dralle:

Bilde 4: UICC lymfeknutekompartment:

¹Nivå I (submentale og submandibulære lymfeknuter) er ikke del av det sentrale kompartmentet

²Nivå VII beregnes som inferior del av det sentrale kompartmentet, og som omfatter lymfeknutene som ligger superiort for vena brachiocephalica sinistra og som ofte ikke kan fjernes via cervikal tilgang

Egenprodusert.

Regionale (cervikale) lymfeknutemetastaser kan være til stede på diagnosetidspunktet i 20–90 % ved papillære karsinomer. Det er viktig at pasienter med påvist thyroideakarsinom får undersøkt hele halsen med ultralyd preoperativt (se avsnitt 5.3). Det skilles mellom profylaktisk og terapeutisk lymfadenektomi. Profylaktisk (ev. diagnostisk) lymfadenektomi beskriver fjerning av lymfeknuter som verken klinisk eller billedmessig viser tegn til metastaser. Ved terapeutisk lymfadenektomi er det påvist metastaser pre- eller perioperativt.

Som hovedregel utføres ikke profylaktisk lymfadenektomi ved lavrisiko-karsinom, selv om man forventer å finne mikroskopiske metastaser hos opp til 1/3 av pasientene. Dette fordi man ikke har holdepunkter for at profylaktisk lymfadenektomi har betydning for langtidsprognosen. Sentral lymfadenektomi er assosiert med postoperativ hypoparathyroidisme, men også for forbigående og permanent stemmebåndsnerveskade. Det som allikevel kan tale for profylaktisk lymfadenektomi er i de tilfellene man ønsker å behandle PTC 1-4 cm med hemithyroidektomi, og der metastaser i sentrale halsfelt vil avgjøre indikasjonen for radiojodbehandling og dermed kompletterende total thyroidektomi (diagnostisk).

Pasienter med T3 og T4 PTC har nesten alltid makroskopiske metastaser i sentrale halsfelt og bør få utført sentral lymfadenektomi ved primæroperasjonen fordi det bedrer lokal kontroll (Barczyński et al., 2013a). Ved preoperativ påviste lymfeknutemetastaser skal det utføres terapeutisk lymfadenektomi, både sentral og lateral.

Terapeutisk mediastinal lymfadenektomi skal vurderes ved mediastinale lymfeknutemetastaser. Operasjonsindikasjon bør diskuteres tverrfaglig på MDT med hensyn til tumorbiologi, alder og komorbiditet.

Utfører man lymfadenektomi er det viktig å utføre dette kompartmentorientert (systematisk) med fjerning av alle lymfeknutene og alt fettvev i et kompartment og ikke som fjerning av bare enkelte knuter («berry picking»). Reoperasjon i det sentrale og laterale halsfelt er assosiert med mindre radikalitet og høyere komplikasjonsrisiko.

Sentral lymfadenektomi (nivå VI)

Sentral lymfadenektomi (nivå VI) omfatter de prelaryngeale, pretracheale og paratracheale/-øsofageale lymfeknutene. Ved kirurgi i denne regionen er både nervus laryngeus rekurrens, nervus laryngeus superior (ramus externus) og parathyroideakjertler i fare for å bli skadet. Disseksjon må derfor utføres med spesiell forsiktighet. På høyre side er det også viktig å fjerne fett- og lymfvevet retronerval (bak nervus laryngeus rekurrens).

Nervus laryngeus rekurrens identifiseres alltid og følges visuelt. Bruk av intraoperativ nervemonitorering særlig ved bruk av permanent overvåkning av nervus vagus kan være en fordel og anbefales. Nervus laryngeus superior identifiseres, visuelt eller «negativt» ved at operatøren ser at nerven ikke inkluderes ved ligering av øvre polkar.

Parathyroideakjertlene identifiseres, de to øvre kan ofte dissekeres fri med nativ karforsyning, mens de to nedre ikke sjelden må autotransplanteres (vevsdiagnosen parathyroidea kan ved behov kontrolleres med frysesnittundersøkelse). Implantasjonsstedet merkes med ikke-resorberbar tråd for å lette senere identifisering.

Lateral lymfadenektomi (nivå II, III, IV og V)

Dersom det er påvist metastaser til lymfeknuter i det laterale halsfelt, skal det utføres systematisk lymfadenektomi, med bevaring av nervus accessorius, nervus vagus, nervus phrenicus, nervus hypoglossus, sympatiske grensestreng, plexusfasciklene, musculus sternocleidomastoideus og vena jugularis interna.

Omfang av lateral lymfadenektomi ved DTC er ikke tilstrekkelig validert. Det er ikke klart om det ved lymfeknutemetastaser lokalisert til kun et nivå vil være tilstrekkelig å fjerne kun dette nivå, eller om det bør gjøres fullstendig kompartmentdisseksjon. Siden det ikke er mulig å utelukke flere metastaser ved påvist metastase i et nivå, bør fullstendig kompartmentdisseksjon utføres for å redusere residivrisiko.

Mediastinal lymfadenektomi

Etter Robbins klassifikasjonen omfatter nivå VII kun lymfeknutene som ligger superiort for vena brachiocephalica sinistra (anonyma). Det mediastinale kompartment etter Dralle inkluderer også de infrabrachiocephale lymfeknutene som kan bli involvert hos inntil 5–10 % av pasientene med store tumores. Mediastinal lymfeknutedisseksjon krever derfor vanligvis sternumsplitt, særlig hvis de retrocavale paratracheale lymfeknutene skal fjernes.

Ved mediastinal lymfeknutedisseksjon bør nervus vagus, nervus rekurrens og nervus phrenicus identifiseres og bevares.

Det er ingen indikasjon for profylaktisk mediastinal lymfeknutedisseksjon.

Kirurgi ved lokoregionalt residiv

Ved lokalt residiv er det vanligvis indikasjon for ny operasjon. Omfang og tidspunkt for operasjonen bør bestemmes individuelt i forhold til estimert prognose, pasientens situasjon og operasjonsrisiko.

Det bør skilles mellom lokalt residiv som oftest er lokalisert paratrachealt eller paraøsofagealt, med økt risiko for infiltrasjon av vitale organer og nervus laryngeus rekurrens, og lymfeknutemetastaser. Det kan også forekomme bløtvevsmetastaser i for eksempel muskulaturen.

Noen residiv vokser veldig langsomt og kan til og med i noen tilfeller observeres, mens andre residiv viser rask progresjon som krever hurtig operasjon. Vurderingen krever god kunnskap og betydelig erfaring med slike pasienter. Kirurgien bør utføres ved sentra med tilstrekkelig erfaring og mulighet for nervemonitorering.

Som ved primærkirurgi bør kirurgi ved residiv utføres som systematisk og kompartment-orientert kirurgi. Ved residiv i et tidligere systematisk operert kompartment, kan selektiv lymfadenektomi være tilstrekkelig. Ved residiv i det sentrale kompartment anbefales lateral tilgang (mellom rette halsmuskulatur og musculus sternocleidomastoideus) for lettere kompartment orientert lymfadenektomi og tidlig visualisering av nervus laryngeus rekurrens.

Hos pasienter som ikke er operable, og ved nye lymfeknutemetastaser i allerede opererte områder, kan ultralydveiledet etanolinjeksjon diskuteres som et alternativ til kirurgi, men det foreligger lite data i litteraturen spesiell ingen prospektive studier som sammenligner kirurgi med ethanolablasjon. Det er viktig at pasienten informeres nøye om dette (Frich et al., 2022; Hay et al., 2022; Heilo et al., 2011).

Lokalavansert thyroideakarsinom

Dette er en undergruppe der utredning og behandling skiller seg fra anbefalte retningslinjer for behandling av thyroideakarsinom uten lokal invasivitet, og utredning og behandling må tilpasses dette. Lokalt invasiv thyroideakarsinom representerer en alvorlig prognostisk gruppe i en ellers relativt indolent pasientpopulasjon. Kirurgien må ivaretas og utføres i sentra med tilstrekkelig spesifikk ekspertise og i samarbeid med et tverrfaglig team som dekker alle behandlingsopsjoner. Differensieringsgrad og invasjonsmønster er av stor betydning for behandlingsstrategi. Forekomsten er ca. 15 % (3–16 %) av nydiagnostiserte pasienter med thyroideakarsinom.

Lokalavansert thyroideakarsinom defineres som T4 stadium med infiltrasjon i omliggende strukturer/organer. Ved lokalavansert karsinom finnes det innvekst i nervus laryngeus rekurrens (opptil 69%), trachea/larynx (42 %), øsofagus/farynx (21 %), vena jugularis interna og (veldig sjelden) arteria carotis communis (Hotomi et al., 2012; McCaffrey et al., 1994; Nishida et al., 1997; Wada et al., 2006). Vanligvis er det direkte ekstensjon fra tumor i thyroidea, men også lokal innvekst fra metastaser kan gi tilsvarende problemer.

Lokal invasivitet er en prognostisk negativ faktor og indikerer en redusert langtidsprognose. Sammenlignet med andre prognostiske faktorer som alder, kjønn, histologi, tumorstørrelse og fjernmetastaser, er ekstrathyroidal invasjon faktoren som har størst negativ betydning for pasienter med høy-differensiert thyroideakarsinom med reduksjon fra 91 % til 45 % ti-års overlevelse. Hos ca. 50 % av pasientene som dør av DTC skyldes det lokal tumorinvasjon, hovedsakelig på grunn av kvelning og blødning ved lokoregionalt residiv.

Reseksjoner av nervus laryngeus rekurrens, trachea, øsofagus og larynx medfører signifikant postoperativ morbiditet. Behovet for radikalitet må veies opp mot morbiditet som følge av kirurgi og ekstensive reseksjoner. Ved høyt differensierte krefttyper er lokal mikroskopisk radikalitet sannsynligvis ikke så avgjørende for langtidsprognosen som ved lavt differensierte varianter der særlig effekt av radioaktiv jod ikke kan påregnes.

Kirurgisk reseksjon er av avgjørende betydning i behandling av lokalavansert DTC, med komplett reseksjon med frie marginer som hovedmål. Denne gruppen skal også ha ablasjon med radioaktivt jod og TSH-suppresjonsbehandling. Hos enkelte bør ekstern strålebehandling vurderes særlig ved ikke mikro- eller makroskopisk frie reseksjonsrender.

Strategi for kirurgisk reseksjon ved invasiv vekst

1. Rette muskulatur

Ved mistanke om invasjon bør musculus sternothyroideus fjernes, evt. også musculus sternohyoideus. Enkelte anbefaler regelmessig reseksjon av musculus sternothyroideus ved anteriort beliggende tumor. Dette har lite eller ingen funksjonell følge, med mulig unntak for sangere. Ekstrathyroidal vekst som involverer kun de rette halsmusklene påvirker ikke sykdoms-spesifikk overlevelse som nylig publisert (Park et al., 2018; Song et al., 2019; Yoon et al., 2020).

2. Nervus laryngeus rekurrens

En preoperativt fungerende nerve som er adherent til et karsinom eller lymfeknutemetastase, kan ofte dissekeres fri fra tumor og bevares uten reseksjon, så lenge det ikke etterlates noen makroskopisk tumor. Studier har vist at det ikke er forskjell i overlevelse ved reseksjon kontra preservasjon, så lenge det gis radioaktiv jod. Jod-aviditet er imidlertid vanligvis ikke kjent preoperativt, men histologisk aggressiv eller lavt differensiert tumor er mulig indikasjon for mer aggressiv kirurgi. Når nerven er infiltrert og har nedsatt funksjon bør den komplett resesseres en bloc med tumor. Kompensatorisk korrigerende kirurgi i form av thyroplastikk (dersom symptomatisk) kan vurderes senere. Nervesutur eller interposisjon av nerver (for eksempel ansa cervicalis) kan vurderes. Veldig sjelden kan lokal kompresjon av nerven medføre nedsatt funksjon. Nerven bør i så fall om mulig bevares siden funksjonen kan komme tilbake etter dekompresjon.

Bilateral rekurrensparese er en alvorlig komplikasjon som vanligvis fordrer trakeotomi for å holde fri luftvei. Preoperativ stemmebåndsundersøkelse er avgjørende for å unngå reseksjon av eneste fungerende nervus rekurrens, og det anbefales sterkt intraoperativ nervemonitorering særlig dersom det foreligger en preoperativ ensidig rekurrensparese.

3. Trachea

Invasjonsmønsteret og dybdeinfiltrasjon er av avgjørende betydning ved valg av kirurgisk strategi. Grad av infiltrasjonen deles i fire stadier.

Ved stadium 1 er tumorvev kun adherent mot perikondriet og kan ofte fjernes ved hjelp av tangential veggreseksjon (shaving).

Ved inn- eller gjennomvekst av veggen (stadium 2-4) bør kirurgi i form av tracheareseksjon utføres, enten som vindu med rekonstruksjon, eller circumferensiell med ende til ende anastomose. Frysesnitt for vurdering av marginer anbefales. Vanligvis kan 5–6 cm av trachea resesseres. Dette er prosedyrer som kun bør utføres ved sentra med betydelig spesifikk kirurgisk kompetanse og intensivmedisinsk ekspertise (Brauckhoff, 2014; Lorntzsen et al., 2020a).

4. Larynx

Invasjon i larynx er indikasjon for individuell tilrettelagt kirurgisk strategi og vanligvis partiell laryngeal reseksjon i samarbeid med ØNH.

5. Øsofagus

På grunn av anatomiske forhold involveres øsofagus vanligvis sent, og oftest kun muskularis-laget, veldig sjelden mucosa. Muskularislaget kan fjernes og behøver ingen rekonstruksjon. Plassering av en stor sonde i øsofagus er til hjelp i vurderingen av om det er mulig å spare mucosa. Dersom gjennomgående reseksjon er nødvendig, må denne lukkes eventuelt med vaskularisert lapp, og må utføres av kirurg med spesifikk rekonstruktiv erfaring. Autolog tynntarmtransplantasjon kan være nødvendig.

6. Karinvasjon

Det foreligger relativt sjelden innvekst i vena jugularis interna eller arteria carotis communis. Vena jugularis interna kan ukomplisert fjernes på en side. Ved bilateral vena jugularis interna infiltrasjon skal man vurdere rekonstruksjon med autolog graft for å unngå alvorlig venestuvning. Dersom indisert, krever reseksjon av arteria carotis communis vanligvis interponat med vene eller protese i samarbeid med karkirurg.

Profylaktisk kirurgi

Ved familiær DTC er det vanligvis ikke indikasjon for profylaktisk kirurgi (thyroidektomi).

Medullært thyroideakarsinom

• Medullært thyroideakarsinom er sjelden
• Kirurgisk behandling er eneste kurative behandling
• Nøyaktig og tilstrekkelig primærkirurgi er avgjørende for prognosen
• Mange lever med biokjemisk sykdom og gjentatte residiv hvor valg av videre behandling er vanskelig og krever erfaring og ekspertise
• Pasienter med insidentelt funn av MTC bør henvises til regionsykehus for videre vurdering og oppfølging
• 25% av MTC er av arvelig type med mutasjon i RET proto-oncogene
• Familier utredes og profylaktisk thyroidektomi tilbys genbærere.
• Operasjon hos MEN2 genbærere i alderen < 16 år bør sentraliseres til OUS og HUS

Medullært thyroideakarsinom (MTC) er en sjelden sykdom, og i en norsk epidemiologisk studie fra tiden 1994-2016 utgjorde MTC 4,2% av thyroideakarsinom i Norge (Opsahl et al., 2019b). MTC regnes som en mer avansert og alvorlig sykdom enn differensiert thyroideakarsinom, og har gjerne tidlig i sykdomsforløpet lymfeknute- og fjernmetastaser (skjelett, lunge, lever). På grunn av disse forhold, bør pasienter med MTC kun behandles ved regionsykehus.

Sporadisk og arvelig form

Medullært thyroideakarsinom opptrer vanligst som sporadisk MTC, men omlag 25 % av pasientene med MTC har en arvelig bakgrunn med autosomal dominant aktiverende kimbanemutasjoner i RET (REarranged during Transfection) proto-oncogene (Donis-Keller et al., 1993; Mulligan et al., 1993). Arvelig MTC er ledd i multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN 2A) (90-95%) og MEN2B (5-10%), med mutasjons-avhengig risiko for feokromocytom hos både MEN2A og MEN2B, og primær hyperparathyroidisme kun hos MEN2A (genotype-fenotype-korrelasjon) (Eng et al., 1994; Kebebew et al., 2000; Pelizzo et al., 2007). Ved MEN 2B er det også karakteristisk fenotype og det vises til kapittel 6 (Brauckhoff et al., 2004).  

MEN 2 deles inn i tre risikoklasser etter hvilket codon som er mutert: ATA risikoklasse moderat og høy som er MEN 2A, og ATA risikoklasse høyest som er MEN 2B. Dette er definert av American Thyroid Association (ATA) og ble revidert i ATAs retningslinjer 2015 (Wells et al., 2015). Gjeldende anbefalinger for oppfølging og behandling i henhold til ATAs nyeste retningslinjer er angitt i tabell 9.

Ved MEN2 utvikles MTC via neoplastisk c-celle-hyperplasi (hyperplasi-karsinom-sekvens) (Chernock et al., 2015; Yadav et al., 2018). Det er en kontroversiell diskusjon om sporadiske MTC også utvikler seg via c-celle-hyperplasi eller de-novo. Omvendt er det ukjent om pasienter med sporadisk c-celle-hyperplasi har en risiko for å utvikle MTC.

Utredning

I tillegg til konvensjonell utredning med ultralyd hals og finnålsbiopsi, er biokjemisk utredning ved MTC svært viktig. Som sensitive tumormarkører brukes serum- kalsitonin og CEA. S-kalsitonin har vist seg å være et veldig sensitivt verktøy for diagnostikk. I tillegg er det relasjon mellom s-kalsitonin-nivå og utbredelse av sykdom (sannsynlighet for lymfeknute- og fjernmetastaser), selv om det ikke alltid er lineær sammenheng her (Machens et al., 2010; Opsahl et al., 2019a). Målemetoden for kalsitonin har blitt ultrasensitiv og stimulerte kalsitoninverdier vil i de fleste tilfeller ikke gi mer informasjon om sykdommen (se kapittel 5.3).

Halveringstiden for s-kalsitonin er 3-30 timer (Fugazzola et al., 1994). Grunnet døgnvariasjoner i kalsitoninutskillelse fra cellene, vil kalsitonin verdiene fluktuere uten at det trenger å forekomme sykdomsprogresjon. Allikevel, der det er stigning i s-kalsitonin-nivå er det naturlig å kontrollere dette med en raskere kontroll (3-6 mnd.). Ved reell stigning er det tegn til sykdomsprogresjon (lokalt residiv, lymfeknute eller fjernmetastaser).

S-kalsitonin analyseres ved Oslo Universitetssykehus (OUS) Radiumhospitalet og ved Haukeland Universitetssykehus (HUS). Der blodprøven må sendes for analyse er det viktig å påse at prøven sendes frosset.

CEA er en integrert del av cellemembranen til MTC tumor celler og kan dermed tjene som tumormarkør, men den er mindre spesifikk og forhøyete verdier kan forekomme ved en rekke andre kreftformer (Bümming et al., 2008; Osamura et al., 1997).

Kontrast-CT eller MR av hals, thorax og abdomen eller alternativt FDOPA-PET/CT eller 68G-DOTATOC PET/CT bør vurderes ved høye s-kalsitonin verdier for å utelukke mediastinale metastatiske lymfeknuter og fjernmetastaser. ATA anbefaler metastaseutredning ved s-kalsitonin-nivå over 150 pmol/L (500pg/mL) (Wells et al., 2015). Ved residiv har FDOPA PET/CT høyest sensitivitet (Treglia et al., 2023). Et flytskjema for utredning av MTC er angitt i bilde 5.

Egenprdousert av arbeidsgruppen basert på data fra Wells et al. (2015).

Pasienter med MEN2A har mutasjons- og aldersavhengig risiko for primær hyperparathyroidisme (pHPT) og feokromocytom (Eng et al., 1994; Kebebew et al., 2000; Pelizzo et al., 2007). Begge tilstander må utredes i forkant av operasjon for MTC. Ved PHPT må operasjonsstrategien i halsen tilpasses, ved feokromocytom må binyreoperasjonen utføres før halsoperasjonen. Feokromocytom må også utelukkes preoperativ hos pasienter med MEN 2B (pHPT er ikke en del av dette syndromet). Dersom RET proto-oncogene ikke har blitt analysert før operasjonen eller det mangler svar, må p-metanefrin, p-normetanefrin, s-kalsium og PTH analyseres for å utelukke feokromocytom og PHPT. Feokromocytom må være utelukket før planlagt operasjon eller invasive prosedyrer.  Det er obligat å tilby analyse av RET proto-oncogene til alle pasienter med MTC, men svaret skal ikke forsinke operasjon.

Kirurgisk behandling

Kirurgisk behandling er eneste kurative behandling. Det er derfor svært viktig med god utredning og nøyaktig kirurgi med mikrodisseksjonsteknikk i tilstrekkelig omfang ved første operasjon.

Operasjonsomfang ved primæroperasjon

Sporadisk MTC er vanligvis unifokal og unisentrisk. Hos pasienter med sporadisk MTC, biokjemisk og billedmessig uten lymfeknute- eller fjernmetastaser, og der primærsvulst er < 2 cm kan hemithyroidektomi med unilateral sentral lymfadenektomi vurderes å være tilstrekkelig (Wells et al., 2015). Arvelig MTC må da være utelukket med negativ mutasjonsanalyse før operasjonen. Grunnet økende billeddiagnostikk og sensitive kalsitoninanalyser brukt i utredningen av knuter i thyroidea, vil en oppdage MTC tidlig i forløpet hos noen pasienter.

Standardomfanget av operasjon er total thyroidektomi med sentral lymfadenektomi både ved sporadisk og familiær MTC. Terapeutisk lymfadenektomi i laterale halsfelt utføres ved påviste metastatiske lymfeknuter og bør utføres som systematisk og kompartment-orientert fjerning av alt bløtvev (lymfeknuter og fettvev) med mikrodisseksjonsteknikk (se avsnitt "Differensiert thyroideakarsinom – risikostratifisering og kirurgi"). Terapeutisk mediastinal lymfeknutedisseksjon bør vurderes ved mediastinale lymfeknutemetastaser. Mediastinale lymfeknutemetastaser bør fjernes hvis disse truer å infiltrere viktige organer, og pasientene befinner seg i en stabil sykdomssituasjon.

Siden helbredelse hittil kun oppnås med kirurgi, bør profylaktisk lateral cervikal lymfadenektomi vurderes der det er mistanke om mikroskopisk sykdom i det laterale halsfelt. Det er ikke konsensus om dette internasjonalt, og det er også kontroversielt om det i så fall bør utføres kun ipsilateral lateral eller bilateral lateral cervikal lymfadenektomi (Machens et al., 2010; Opsahl et al., 2019a; Wells et al., 2015). Omfanget bør bestemmes av s-kalsitoninnivå, diameter og utbredelse av primærtumor, metastasebyrde i det sentrale halsfelt og i samråd med pasienten. Det anmerkes at det ikke foreligger entydige «cut-off» verdier for s-kalsitoninnivået.  I beslutningen bør en informere pasienten nøyaktig om komplikasjoner ved lateral cervikal lymfadenektomi. For å unngå unødvendig kirurgi kan en eventuell framgangsmåte være å operere i to seanser (van Beek et al., 2021). Det utføres total thyroidektomi med sentral lymfadenektomi først. Pasienter med persisterende forhøyet kalsitonin postoperativt, og hvor det billedmessig (ultralyd, CT, MR eller PET/CT) ikke foreligger fjernmetastaser, vurderes for profylaktisk lateral cervikal lymfadenektomi. Samtale og avgjørelse som dette må tas i samvalg med pasienten.

Første postoperative kontroll med måling av s-kalsitonin, CEA og gjennomgang av histologi (se avsnitt 5.10) skal foretas 6-8 uker postoperativt. En vil da kunne beslutte videre framgangsmåte ved persisterende hyperkalsitoninemi.

Profylaktisk mediastinal lymfadenektomi er ikke indisert.

Pasienter med kjent metastatisk sykdom som ikke er resektabel ved diagnosetidspunktet, bør vurderes for cervikal kirurgi. Metastaser kan vokse langsomt og det er viktig å få lokal kontroll cervikalt. Disse pasientene vil sannsynligvis ha nytte av kirurgi og kan oppleve langvarig stabil sykdom (Zhuang et al., 2021).

Kompletterende kirurgi

Hos pasienter med tilfeldig funn av MTC etter diagnostisk hemithyroidektomi må en genetisk bakgrunn utelukkes. Fullstendig RET proto-oncogen analyse er da obligatorisk. Pasientene anbefales kompletterende kirurgi, til total thyroidektomi, hvis RET gen mutasjon er påvist.  Ved negativ RET mutasjonsanalyse kan pasientene vurderes for kontroll uten kompletterende kirurgi hvis følgende kriterier foreligger: 1) histologisk intrathyroidal tumor 2) normal postoperativ s-kalsitoninverdi. Det er allikevel ikke nok data for å gi klare anbefalinger her, slik at avgjørelse om kompletterende kirurgi må tas på individuell basis. Pasienten bør informeres og ha gitt samtykke til fremgangsmåten.

Etter utført total thyroidektomi er det verken ved sporadisk eller familiær MTC indikasjon for ytterligere operasjon dersom basal s-kalsitonin er under nedre deteksjonsgrense. Omfanget av cervikal lymfadenektomi bør bestemmes avhengig av basal s-kalsitonin nivå og preoperativ bildediagnostikk, jfr. ovenfor.

Pasienter med insidentelt funn av MTC bør henvises til regionsykehus for videre vurdering og oppfølging.

Kirurgi ved residiv

Ved cervikalt residiv er det stort sett alltid indikasjon for ny kirurgi siden infiltrasjon av nerver, kar, trachea eller øsofagus kan bli livstruende. Hittil ikke opererte kompartment bør fjernes fullstendig i ovennevnte teknikk. Ved residiv i primæropererte kompartment kan selektiv tumorreseksjon vurderes.  Før beslutning om residivkirurgi bør pasienten utredes med tanke på fjernmetastaser og beslutningen må gjøres på individuell basis i et multidisiplinært team og i samråd med pasienten. Hos pasienter med fjernmetastaser er det ikke indisert med ekstensiv kirurgi på halsen, men kun fjerning av store metastaser som gir plager og er lokalt truende (Moley, 2010; Wells et al., 2015). Det er større komplikasjonsrisiko ved residivkirurgi.

Lokalavansert medullært thyroideakarsinom

Ved MTC med invasjon i nerver, kar, trachea eller øsofagus, bør en utvidet reseksjon vurderes hos pasienter som er i god allmenntilstand uten påvisbare fjernmetastaser, eller i utvalgte tilfeller ved fjernmetastaser, men med stabile s-kalsitoninverdier og antatt stabil sykdom. Vurderingen vil være avhengig av infiltrasjonsgrad og i samråd med pasient. Kasuistikker hvor pasienter ble neoadjuvant behandlet med selektive RET-hemmere og deretter operert er lovende, men foregår kun ved inklusjon i studier (Contrera et al., 2023).

Profylaktisk kirurgi

DNA-basert screening (RET kimebanemutasjoner) muliggjør profylaktisk kirurgi hos personer før MTC oppstår. Målet med profylaktisk halskirurgi er å forhindre MTC utvikling, men aller viktigst er det å fjerne thyroidea før sykdommen har spredt seg til lymfeknuter eller andre steder.

RET-mutasjonen bestemmer aldersavhengig risiko for å utvikle MTC (genotype-fenotype –korrelasjon), men er ikke nøyaktig nok til å forutsi når malignt transformasjon skjer hos hver enkelt. Man har derfor gått vekk fra den kun mutasjonsbaserte risikovurderingen for operasjonstidspunkt og bruker s-kalsitonin som markør (Wells et al., 2015) (Tabell 9). Så lenge s-kalsitonin-nivået er normalt, foreligger det ikke MTC.  Når s-kalsitonin stiger til øvre grenseområde eller er lett forhøyet, er utvikling av MTC nært forestående og det anbefales total thyroidektomi. Hvis s-kalsitonin er patologisk forhøyet, bør i tillegg cervikal sentral lymfadenektomi utføres. Det er funnet metastatiske lymfeknuter ved s-kalsitoninnivå ned til 6 pmol/l (Machens et al., 2010; Raue et al., 2018; Rohmer et al., 2011). Å terminere operasjon at man kan unngå sentral lymfadenektomi, vil redusere risikoen for postoperativ hypoparathyroidisme.

MEN2 genbærere bør følges hos endokrinkirurg både med tanke på MTC, PHPT og feokromocytom. Det er viktig å vite at normalverdier for serum-kalsitonin er høyere i de første leveårene og derfor vanskeligere å tolke. Tett samarbeid med laboratoriene (HUS og OUS) er en forutsetning.

Hos barn, og da spesielt hos neonatale barn, er det i litteraturen rapportert referanseverdier opp til 11,7 pmol/L (40 pg/ml).  En studie som inkluderte 6090 serumprøver fra 2639 barn og omfattet nyfødte og barn opp til 5 års alder, viste bratt nedgang i s-kalsitoninnivåene med alderen (Eckelt et al., 2019). Det var høyere normalverdier hos gutter enn hos jenter. Studien presenterte kalsitonin referanseverdier hos barn fra 3 måneder til 18 år, og høyeste normale kalsitoninverdi var 21,3 pmol/L (72,7 pg/mL) hos et 3 måneder gammel barn.

Anaplastisk thyroideakarsinom

ATC er den mest aggressive og hurtigvoksende solide tumor i thyroidea. Den vokser raskt lokalt på halsen, gir hyppig rekurrensparese og pustebesvær. ATC klassifiseres som de andre tumores etter TNM, imidlertid gjelder for ATC en annen UICC stadiet inndeling (alle er UICC stadium 4) (se kapittel 5.10). Fjernmetastaser opptrer gjerne initialt eller innen få måneder. De fleste ATC er lokalavanserte (T4b) ved diagnosetidspunkt, og nesten ingen helbredes uansett terapeutisk tilnærming. Median levetid er under ett år til tross for multimodalt terapikonsept (Bisof et al., 2015). Hos de få som helbredes foreligger det gjerne et lite, intrathyroidal fokus av ATC i en struma eller et DTC (T4a).

Pasienter med mistanke eller påvist ATC skal henvises til regionsykehus med et multidisiplinært team. Rask utredning og diagnosestilling kan være avgjørende. Innleggelse skal tidlig vurderes med tanke på rask utredning, tids nære oppstart av behandling og med tanke på truende luftvei. Ved ren palliativ tilnærming er det ønskelig at pasienten kan får behandling nært hjemme.

Det skal tidlig involveres onkolog og et palliativt team. Pasienten skal undersøkes av ØNH lege best med fiberoptisk laryngoskopi for bedømmelse av stemmebåndsfunksjon, subglottis og øvre trachea (Smallridge et al., 2012). Lokal kontroll er viktig på grunn av symptomer og livskvalitet.

Resektabilitet ved ATC ansees når det kan oppnås makroskopisk frie marginer (R1-reseksjon). Dersom det foreligger resektabel tumor er total thyroidektomi med profylaktisk eller terapeutisk sentral lymfadenektomi standardoperasjon (Smallridge et al., 2012). Ved lymfeknutemetastaser i de laterale kompartmentene skal lateral lymfadenektomi vurderes, men ofte reflekterer denne situasjonen inkurabilitet. Det er ikke indikasjon for omfattende reseksjon som innebærer laryngektomi eller reseksjon av arteria carotis interna. Hos risikopasienter kan det være en fordel å redusere operasjonens omfang til reseksjon av den tumorbærende thyroidealappen (hemithyroidektomi). Tumorvolum-reduserende kirurgi («debulking») har ingen effekt på prognosen og er ikke indisert.

Tett samarbeid i et multidisiplinært team er forutsetning og det vises til flytskjema «Multimodal behandling» (Bilde 1)

Krav til operasjonsbeskrivelse

Operasjonsbeskrivelsen må inneholde en kort beskrivelse av indikasjonen og at pasienten er informert både om indikasjon, ev alternative behandlingsmuligheter og om operasjonsrisiko. Spesielt risiko for stemmebåndsnerveskade og postoperativ nedsatt parathyroideafunksjon inkludert sjeldne komplikasjoner som blødning eller infeksjon. Pasienten bør være informert om ev nødvendig livslang tyroksinsubstitusjon.

Diagnosen og prosedyren bør eksakt angis sammen med riktig koding.

Bruk av spesielt utstyr (for eksempel ultralydsaks, andre spesielle disseksjonshjelpemidler, nervemonitorering, autofluorescense) bør nevnes.

Operasjonsbeskrivelsen skal inneholde en kort beskrivelse av den anatomiske situasjonen (tumorlokalisasjon, tumorstørrelse, infiltrasjon av andre organer, suspekte lymfeknuter) i tillegg til anatomiske varianter. Hele operasjonen bør beskrives i alle relevante aspekter. Ved vanskelig eller tidkrevende disseksjon bør dette anføres. Særlig håndteringen av nervene (minst nervus laryngeus rekurrens, nervus vagus og nervus laryngeus superior) og parathyroideakjertlene må beskrives. Når det gjelder parathyroidea bør det gis informasjon om hvor mange som ble funnet/bevart/ autotransplantert/merket/biopsert. Med hensyn til nervene skal det beskrives på hvilken måte nervene ble identifisert og hvor. Ved bruk av nervemonitorering bør resultatene og teknikk angis.

Operasjonsomfang må beskrives. Ved lymfadenektomi skal operasjonsbeskrivelsen gi nøyaktig informasjon om omfanget og intraoperative funn.

Operasjonsresultatet må angis for eksempel makroskopisk radikal/ikke radikal operasjon.

Intraoperative komplikasjoner må nevnes.

Det bør angis på hvilken måte hemostase ble utført (for eksempel bruk av hjelpemidler), om dren er innlagt og på hvilken måte halsen ble lukket.

Operasjonsbeskrivelsen bør også inneholde postoperative beskjeder i tilfellet slike gis.

Håndtering av operasjonsmaterialet

Remissen må inneholde kliniske opplysninger og evt. spesielle problemstillinger. Kirurgen må merke preparatene for eksempel med sutur i øvre thyroideapol. Operasjonspreparatet bør i minst mulig grad være skåret i. Spesielle lesjoner bør merkes med sutur og beskrives i remissen. Lymfeknuter kan med fordel monteres på isoporplate, og ulike grupper og lymfeknutestasjoner markeres.

Profylakse og håndtering av komplikasjoner

Nerveskader

• Nervus recurrens (nervus laryngeus inferior)
• Nervus laryngeus superior (ramus externus)
• Nervus accessorius
• Nervus hypoglossus
• Nervus phrenicus
• Truncus sympathicus

Prinsipielt gjelder at nervene bør fremstilles og identifiseres hvis det dissekeres i nærheten av dem.

Dette gjelder særlig nervus recurrens både ved thyroidektomi og sentral lymfadenektomi. Under operasjonen skal nervus recurrens aktivt identifiseres visuelt ved forsiktig disseksjon. Identifikasjon inferiort for thyroidea kan være sikrest fordi nerven kan dele seg i flere grener. Også kapselnær disseksjon uten visuell identifikasjon kan medføre nerveskade, spesielt ved cancer.

Alle pasienter skal undersøkes preoperativt med laryngoskopi for å dokumentere stemmebåndsfunksjonen, og om nødvendig intraluminale forhold. Nedsatt stemmebåndsfunksjon preoperativt kan gi mistanke om invasiv voksende tumor. Postoperativ laryngoskopi skal utføres ved preoperativ påvist patologi, tap av nervemonitorering signal intraoperativt (dvs. amplitude på nervus vagus < 100mA) eller hes stemme. Profesjonelle stemmebrukere (spesielt sangere) bør undersøkes med stroboskopisk laryngoskopi.

Intraoperativ nervemonitorering anbefales ved kreftkirurgi (Nasjonale råd Kreftkirurgi). Intraoperativ nervemonitorering kan være til hjelp for å identifisere nerven. Selv om det ikke er vist at rutinemessig nervemonitorering bedrer resultatene ved primæroperasjon, gjør det at man kan verifisere den visuelle identifikasjonen av nerven, og gjør disseksjonen lettere om det er vanskelig anatomi på grunn av primærtumor eller sentrale lymfeknutemetastaser. Det kan være særlig nyttig ved total thyroidektomi og ved residivkirurgi. Ved riktig bruk av intraoperativ nervemonitorering kan den postoperative stemmebåndsfunksjonen ganske nøye predikeres. Intraoperativ signaltap kan påvirke operasjonsstrategien i tilfellet det påvises nerveskade etter utført første side (for eksempel utsette side nr. 2 til nerven har fått normal funksjon tilbake, vurdere andre behandlingstilnærminger ved permanent nerveskade i MDT møte). Videre ansees intraoperativ nervemonitorering som meget nyttig når det foreligger tumorinfiltrasjon av nerven og intraoperativ avgjørelse om nervereseksjon må gjøres.  Det vises til omfattende beskrivelse i henhold til bruk og vurdering av intraoperativ nervemonitorering til anbefalinger fra International Neural Monitoring Study Group (Schneider et al., 2018; Wu et al., 2018). For sikker tolkning og håndtering av nervemonitorering, anbefales det brukt regelmessig.

Kontinuerlig nervemonitorering av nervus vagus kan være til hjelp særlig ved krevende preparasjoner (adherent nerve, store tumores) med hensyn på om truende nerveskader kan oppdages så lenge de er reversible.

Nervus laryngeus superior (ramus externus) har variabelt forløp i forhold til øvre thyroideapol. Det er usikkert om generell identifisering av denne nerven vil ha fordeler. Ved ligatur av arteria thyroidea superior og mobilisering av øvre thyroideapol, bør man imidlertid forsikre seg om at nerven ikke blir skadet (Barczyński et al., 2013b).

Ved sentral og lateral lymfadenektomi bør nervus accessorius, nervus hypoglossus, nervus phrenicus og truncus sympathicus bevares. Dette forutsetter vanligvis at disse nervene identifiseres.

1. Ensidig rekurrensskade

Rekurrensskade defineres som nedsatt ab- og adduksjon av ipsilaterale stemmebånd. Stemmebåndet vil da vanligvis innta en paramedian eller intermediær stilling. Dette gir ufullstendig lukking av stemmespalten og dysfoni, dårlig motstand ved hosting, aspirasjonstendens og tale- og anstrengelsesdyspnoe. Stemmen blir klangfattig med luftlekkasje og redusert toneregister. Stemmen kan postoperativt være relativt normal, men ved tiltagende atrofi av denervert muskulatur blir problemene mer fremtredende. Sjeldnere er stemmebåndet i median stilling hvilket gir dyspne, men mindre stemmepåvirkning.

Reanastomosering av nervus recurrens ved reseksjon for tumorinvasjon gir ikke funksjon tilbake, men kan gi økt muskeltonus og redusert atrofi av stemmebåndet.

Ved verifisert skade bør pasienten oppmuntres til å bruke stemmen. Stemmehvile er uhensiktsmessig. Samtidig skal pasienten henvises til logoped for å forebygge feil bruk av ekstern larynxmuskulatur (kompensatorisk). Mindre enn halvparten av pasientene får spontan bedring av stemmebåndsfunksjonen. Tidlig injeksjonsbehandling kan vurderes.

Er det fortsatt paralyse med nedsatt stemmekvalitet etter ett år, bør pasienten vurderes med tanke på kompensatorisk kirurgi. Økt støtte og fylde i stemmebåndet kan oppnås ved implantasjon av fettvev, injeksjon (hydroxylapatite eller hyaluronsyre) eller protese (thyroplastikk). Medialisering av stemmebåndet kan gi bedre lukning av stemmespalten og øke stemmekvaliteten.

2. Bilateral rekurrensskade

Ved bilateral rekurrensskade er symptomene avhengig av stemmebåndenes stilling. Stemmen er desto bedre jo nærmere stemmebåndene står midtlinjen, men samtidig blir dyspne mere uttalt. Ved postoperativ stridor må reintubasjon eller trakeotomi vurderes. Ved vedvarende bilateral paralyse kan bakre kordektomi (ekstirpasjon av bakre del av stemmebåndet) redusere stridor og dyspne, men vil samtidig gi dårligere stemmefunksjon. For disse pasientene er stemmetrening hos logoped indisert.

3. Skade av nervus laryngeus superior

Skade på nervus laryngeus superior (som innerverer musculus cricothyroideus (hjelper med å addusere og stramme stemmebåndet)) kan gi lavere toneleie og reduserer øvre del av toneregisteret. Sensoriske fibre er viktige for beskyttende reflekser, og skade kan gi aspirasjonstendens.

Anamnese og stroboskopisk laryngoskopi med påvisning av økt glottisbølgeamplitude gir gode holdepunkt for diagnosen.

4. Skade av nervus accessorius

Skade av nervus accessorius gir hengende skulder og problemer med å løfte armen over horisontalplanet i rett lateral eller bakre stilling på grunn av parese av musculus trapezius. Ved kraniolateral lymfadenektomi skal nerven aktivt identifiseres. Intraoperativ nervemonitorering kan være til hjelp. Differensiert thyroideakarsinom gir sjelden grunn for å ofre nerven. Nedsatt funksjon kan allikevel forekomme og er lett å identifisere umiddelbart postoperativt. Ved omfattende arrdannelse kan gradvis redusert funksjon inntre. Skulderøvelser er viktige for å opprettholde mest mulig av skulderfunksjonen og pasienten bør henvises til fysioterapeut.

5. Skade av truncus sympathicus

Skade av sympatiske grensestreng kan gi Horners syndrom. Ved uttalte symptomer kan pasientene henvises til øyelege til vurdering av øyelokk-kirurgi.

6. Skade av nervus hypoglossus

Skade av nervus hypoglossus kan opptre etter submandibulær disseksjon, og er oftest forbigående. Ved permanent skade bør pasientene vurderes av ØNH lege.

Hypokalsemi

Hypokalsemi postoperativt kan være forbigående eller permanent. Årsakene kan være operasjonstraumet i seg selv med ødem i området den første tiden etter operasjonen, skadet eller midlertidig nedsatt karforsyning til parathyroidea, eller at parathyroideakjertlene har blitt med i resektatet.

Etter total thyroidektomi er det ikke uvanlig med lette hypokalsemi-symptomer en kort periode. Insidensen av permanent postoperativ hypokalsemi ligger på ca. 2-10 % avhengig av kirurgens erfaring og tumorens utbredelse og øker med utført sentral lymfadenektomi (Reinke et al., 2023; Salem et al., 2021).

Også ved reoperasjon er risikoen for postoperativ hypokalsemi betydelig økt, og det er også av den grunn viktig at det første inngrepet er så radikalt som nødvendig.

Dersom kirurgen ser at en parathyroideakjertel er devaskularisert eller har blitt med reseksjonspreparatet ut, bør parathyroideakjerteln autotransplanteres. En slik finsnittet, transplantert kjertel vil vanligvis gjenoppta sin funksjon i løpet av få uker til 2–3 måneder. Vanligvis implanteres vevet i en lomme i musculus sternocleidomastoideus. Lommen bør merkes med ikke resorberbar tråd. Ved MEN1 med betydelig risiko for å utvikle senere hyperparathyroidisme bør transplantasjonen foretas i underarmen.

Disseksjonen i det sentrale kompartment bør gjøres forsiktig med hensyn til parathyroideakjertlene og deres blodforsyning. Det er kontroversielt om kjertlene bør aktivt identifiseres. Om man ikke finner kjertlene på vanlig sted og man er sikker på at kjertlene ikke er med i reseksjonspreparatet, er det er ikke anbefalt å lete etter eventuelt ektopisk lokaliserte kjertler.

Bruk av intraoperativ near-infrared autofluorescense hjelper for bedre identifikasjon (flere kjertler visualiseres og færre fjernes aksidentelt), men studier kunne ikke vise effekt på permanent postoperativ hypoparathyroidisme raten (Bergenfelz et al., 2023; Kiernan et al., 2023; Lykke et al., 2023; Wolf et al., 2022).

Akutt hypokalsemi

Symptomer oppstår ofte de første postoperative døgnene, gjerne allerede få dager etter utført kirurgi, og kan omfatte stikninger og nummenhet i ekstremitetene og ansiktet, og kramper særlig i de små musklene (tetani). Akutt postoperativ hypokalsemi er ofte en skremmende og traumatisk opplevelse for pasienten. Det er imidlertid ikke streng korrelasjon mellom s-kalsium og symptombilde, og mange pasienter med lavt s-kalsium er klinisk asymptomatiske. Profylaktisk substitusjon av både kalsium og vitamin D bør vurderes i forhold til den intraoperative situasjon.

Pasienten må derfor informeres om risikoen for å kunne få hypokalsemi etter operasjonen, og kunnskap om symptomene på lavt s-kalsium, klinisk observasjon og daglig måling av s-kalsium er nødvendig. Måling av PTH intra- eller postoperativt kan være nyttig for å kunne vurdere videre forløp.

Vær oppmerksom på at fritt kalsium bør måles framfor total-kalsium hos pasienter med kalsiumforstyrrelser. Total-kalsium er upålitelig ved større avvik i albuminnivå eller syre-base-status. Albuminkorrigert kalsium er ikke mer presist enn total-kalsium.

Det er ikke konsensus med hensyn til når substitusjonsbehandling bør startes ved asymptomatiske pasienter. Indikasjonen er klar ved symptomer. Oral kalsiumsubstitusjon bør foretrekkes. Ved lavt s-kalsium kan det være en fordel å gi kalsium regelmessig gjennom døgnet, for eksempel kalsium (bruse-)tabletter á 500 mg 3 ganger per døgn. Det er liten risiko for overdosering med kalsiumtabletter, da pasienten vanligvis blir oppmerksom på symptomene på hypokalsemi og kan dosere seg selv for å holde symptomene borte. Det kan være en fordel å gi en fast dose med for eksempel 1(-2) g per døgn fordelt på 2(-4) doser og substituere videre etter behov.

Ved kraftige symptomer eller uttalt hypokalsemi (fritt kalsium < cirka 1,0 mmol/L, alternativt total-kalsium < cirka 1,9 mmol/L) som er refraktær på oral substitusjon, bør kalsium gis langsomt intravenøst. Gi f.eks. kalsiumglukonat 10%, 20 ml (4,6 mmol) injisert langsomt i.v. over 5-10 minutter ufortynnet i sentralt venekateter eller i stor perifer vene (maks injeksjonshastighet: 4 ml (0,9 mmol)/minutt i.v.). Dette kan gjentas ved behov etter 5 minutter. Deretter kontinuerlig infusjon: 0,3 mmol/kg over 6 timer. Vanlig infusjonshastighet er 3,3 mmol/time. Kan tilsettes 1000 ml NaCl 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Gjentas ved behov. Noen behøver kalsiuminfusjon gjentatt over flere døgn. Når tilstanden tillater det, bør man gå over til oral kalsiumtilførsel. Konsulter endokrinolog ved behov, og se gjerne Nasjonal veileder i endokrinologi, https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=CZW7FZHV.

Dersom vitamin D-status ikke er sjekket eller korrigert før operasjonen, kan det ved uttalte symptomer gis engangstilskudd kolekalsiferol med f.eks. 50 000 IU. Ellers bør indikasjon for substitusjon med aktivt vitamin D vurderes individuelt. Det anbefales enten kalsitriol (0,5–1 μg per døgn) eller alfakalsidiol (1–2 μg per døgn), fordelt på to doser daglig. Ved behandling med aktivt vitamin D må pasienten også få peroralt kalsiumtilskudd (f.eks. 1 g daglig), men det trengs mindre peroralt kalsium enn om aktivt vitamin D ikke gis.

Ved lav serum-magnesium (<0,70 mmol/L) kan det gis peroralt tilskudd med magnesium 120 mg x 3. Ved alvorlig magnesium-mangel (s-Mg <0,5 mmol/L eller symptomer) kan en gi magnesium intravenøst (ved normal nyrefunksjon: MgSO4 0,5 mmol/kg/døgn i ½-1 liter glukose 50 mg/ml eller NaCl 9 mg/ml over minst 6 timer, se f.eks. Nasjonal veileder i endokrinologi, https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=8U2WWNtL.

Kalsium- og vitamin D-tilskudd bør trappes ned gradvis. Det er viktig å ikke overbehandle. S-kalsium bør ligge ved nedre referansegrense.

Kontroll av kalsiumnivået i blodet (helst fritt kalsium, alternativt total-kalsium) bør gjennomføres med 2 ukers mellomrom inntil stabilt nivå. PTH bør måles hver 2. måned for å vurdere parathyroideafunksjonen. Er PTH målbar eller til og med i normalområdet og alle symptomer på hypokalsemi opphører, bør behandlingen forsøksvis stoppes, da parathyroideakjertlene kan være restituert.

Permanent hypoparathyroidisme

Forbigående postoperativ hypokalsemi bedres vanligvis i løpet av de første ukene til månedene. Dersom hypokalsemiproblemet fortsetter mer enn seks måneder, har pasienten fått permanent postoperativ hypoparathyroidisme. Da behøves livsvarig behandling med aktivt vitamin D, kalsiumtilskudd, vitamin D3 og eventuelt magnesiumtilskudd. Kontrollopplegget innebærer regelmessig oppfølgning av kalsiumstatus.

Basisbehandling er tilskudd med kalsium f.eks. 1 g daglig fordelt på to doser samt 800 IU vitamin D3 pr dag. I tillegg behøver pasienten oftest behandling med aktivt vitamin D, for eksempel kalsitriol (ofte 0,5–1 μg daglig) eller alfakalsidiol (ofte 1–2 μg daglig) fordelt på to daglige doser. Oppstart av potent aktivert vitamin D bør foregå med langsom doseøkning fra laveste anbefalte dose, hvis man ikke har tidligere doser å støtte seg til. Det tilstrebes s-Mg >0,80 mmol/L, og daglig peroralt magnesiumtilskudd med 120 mg x 3 eller mer kan være nødvendig (dosen kan måtte begrenses av diaretendens og nyrefunksjon). Tillegg av tiaziddiuretikum kan være aktuelt ved høy kalsiumutskillelse i urinen. Se også kapittel om hypoparathyroidisme i Nasjonal veileder i endokrinologi for ytterligere detaljer: https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=v62iPeJs.

Ved behandling med aktivt vitamin D og kalsium bør kalsiumnivået i blodet (helst fritt kalsium, alternativt total-kalsium) ligge omkring eller like under nedre referansegrense for å unngå konkrementer i urinveiene pga. hyperkalsiuri og nefrokalsinose med påfølgende nyresvikt. Fosfat bør være under øvre referansegrense. Det er ofte bedre å redusere på kalsiuminntaket enn dosen aktivt vitamin D hvis kalsium-nivået er over målområdet.

Når behandlingen er velinnstilt, kontrolleres fritt kalsium (alternativt total-kalsium), fosfat, magnesium, kreatinin og 25-OH-vitamin D hver 3.-6. måned. I tillegg bør urinutskillelsen av kalsium i døgnurin eller spoturin kontrolleres regelmessig (årlig, oftere ved forhøyet utskillelse eller behandlingsjusteringer). Se også kapittel om hypoparathyroidisme i Nasjonal veileder i endokrinologi for ytterligere detaljer: https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=v62iPeJs.

Pasienten kan utstyres med et kort med informasjon om nødvendig akuttbehandling av hypoparaparathyreoidisme. Registeret for organspesifikke autoimmune sykdommer (ROAS) ved Haukeland universitetssjukehus har laget et slikt kort med norsk og engelsk tekst. 

Blødning

Blødninger etter thyroideakirurgi kan bli livstruende og må behandles umiddelbart med reoperasjon. Sykehus som driver thyroidea kirurgi må ha en faglig beredskap til å håndtere dette, både mht. kirurg og anestesi. Det vises til Nasjonale faglige råd kreftkirurgi.  Blødning gjør operasjonsfeltet uoversiktlig og medfører risiko for skade på rekurrensnerve og parathyroidea.​​​​​

Infeksjon

Dyp infeksjon kan være en farlig komplikasjon med risiko for mediastinitt og erosjonsblødning. Antibiotika gis, og tidlig operativ sårrevisjon bør vurderes.

Chyluslekkasje

Særlig ved lateral lymfadenektomi inferiort på venstre side (nivå IV) kan det komme lekkasje fra ductus thoracicus der den munner inn i venevinkelen mellom vena jugularis interna og vena subclavia. Erkjennes dette intraoperativt kan man lukke den med clips eller forsiktig suturering, gjerne med dekning av muskulatur eller injeksjon av fibrin lim i ductus.

Ved postoperativ lekkasje kan det forsøkes behandlet med lokal kompresjon og passivt dren. Effekt av diett er usikker. Octreotid kan prøves, men det foreligger ikke evidens. Ved vedvarende fistel med volum >500 ml bør reoperasjon vurderes.

• Behandling med I-131 («radiojodbehandling») benyttes som adjuvant behandling for å destruere eventuelle okkulte metastaser etter total thyroidektomi og for behandling av jodkonsentrerende metastaser.
• Oftest benyttes empirisk, standard aktivitet.
• Hos eldre, ved redusert nyrefunksjon, ved behandlingssvikt med standard aktivitet eller ved avansert sykdom bør aktivitet beregnes utfra dosimetri.
• Hos unge voksne og i særdeleshet hos barn skal man være særdeles restriktiv med behandling med I-131.
• Forbehandling med rhTSH benyttes vanligvis både ved adjuvant behandling og ved behandling av metastaser både hos voksne og barn.

Radioaktive jodisotoper

De relevante radioaktive jodisotoper (radionuklider) er angitt i tabellen 10.

MTA = maksimal tolererbar aktivitet.

Egenprodusert.

Indikasjon for behandling med I-131

Behandling med I-131 kan være indisert ved DTC, men er ikke indisert ved MTC. Ved ATC kan behandling med I-131 være aktuelt når lokalisert, avgrensbar ATC i ellers normal kjertel. Indikasjon for behandling med I-131 er angitt i tabellen 11.

Egenprodusert.

Dosering av radioaktiv jod

*Preliminært resultat ESTIMABL2-studien (730 pasienter): «In patients with low-risk thyroid cancer undergoing thyroidectomy, a follow-up strategy that did not involve the use of radioiodine was noninferior to an ablation strategy with radioiodine regarding the occurrence of functional, structural, and biologic events at 3 years» (Leboulleux et al., 2022). Egenprodusert.

Dosimetri

Den maksimale blod-/benmargsdose er ifølge data publisert så tidlig som i 1962 på 2 Gy (Benua et al., 1962; Maxon et al., 1983). Nyere data tyder på at 3 Gy er riktigere dose (Dorn et al., 2003). Maksimal tolererbar absorberte stråledose til lunger vil overskrides dersom retinert aktivitet over lunger er >3 GBq 48 timer etter administrert aktivitet. Andre dosegrenser kan være aktuelle ved annet kritisk organ, f.eks. nervus opticus ved metastase i hjernen eller skallebasis med umiddelbar relasjon til nerven. Den aktivitet som gir den maksimale tolererbare absorberte stråledose kalles for maksimal tolererbar aktivitet (MTA). Særlig ved radiojodbehandling av pasienter > 70 år, pasienter med nyresvikt, pasienter med diffuse lungemetastaser og ved utbredt skjelettaffeksjon bør det foretas måling av maksimal tolererbar aktivitet (MTA) før behandling med 6,5 GBq eller høyere aktivitet. MTA kan beregnes med forenklet protokoll med 48-timers måling basert på lav aktivitet («spordose»), ikke bare med I-131, men også I-123 (Atkins et al., 2015; Durski et al., 2021). Ved manglende terapirespons på jodkonsentrerende metastaser anbefales tumordosimetri kombinert med MTA, og da helst med målinger over 5 døgn. Det er vist at over 40 % av radiojodbehandlinger av jodkonsentrerende metastaser med manglende effekt skyldes for lav aktivitet (Klubo-Gwiezdzinska et al., 2011; Kulkarni et al., 2006; Lee et al., 2008; Tuttle et al., 2006). Tumordose 80-100 Gy er vanligvis effektiv, mens ved tumordose < 35 Gy er behandlingen ikke effektiv (Dorn et al., 2003; Maxon et al., 1992).

TSH-stimulering av jodopptak og jodfattig diett

Radiojodbehandling må foretas under TSH-stimulering, enten etter seponering av L-thyroxin ev. trijodtyronin, eller ved bruk av rhTSH. Det er ingen internasjonal konsensus om hvilken metode som bør velges. Det er i Norge vanlig å benytte rhTSH både for adjuvant behandling og behandling av lokal restsykdom og metastaser. Også hos barn vil man benytte rhTSH (se eget avsnitt om barn).

To ukers forbehandling med jodfattig diett (inntak < 50 mg/døgn) anbefales forut for radiojodbehandling. Jodfattig diett forut for behandling kan øke jodopptaket med mer enn 50%. Radiologisk undersøkelse med jodholdig kontrastmiddel må ikke ha vært utført innen de siste 2 måneder før radiojodbehandling (van der Molen et al., 2004). Andre forhold som kan påvirke jodopptaket er bruk av taremel i brøddeig, inntak av enkelte naturmedisiner og hjertemedisinen amiodaron. Ved tvil om jodinntak kan det måles jodid i konsentrert morgenurin.

Blodprøvetaking i forbindelse med behandling med I-131

Før forbehandling (før seponering av L-tyroksin eller før rhTSH) analyseres som et minimum Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, granulocytter, lymfocytter, kreatinin, Tg, TgAb, FT4 og TSH. Videre analyseres Tg/TgAb og TSH rett før radiojodbehandlingen og 3 dager deretter. Måling av TSH er for bekreftelse av vellykket injeksjon av rhTSH. Stimulert Tg vil vanligvis være høyere dag 5 enn dag 3.

Seponering av L-tyroksin

Seponering av L-tyroksin over 3–5 uker gir en stor psykisk belastning med forbigående sterkt redusert livskvalitet (Lee et al., 2010). Hvor lenge seponering må foretas avhenger av utgangsverdien for TSH og hvor lenge pasienten har stått på L-tyroksin. Ved fullt supprimert TSH må seponeringen oftest vare hele 5 uker, mens ved TSH > 0,1 mIE/L kan 4 uker være tilstrekkelig. Hos barn vil gjerne 3 uker være tilstrekkelig. Et mål for tilstrekkelig seponering vil være TSH ³ 30mIE/L, men muligens er enda høyere TSH en fordel. Dersom TSH etter seponering er £ 30 mIE/L eller annet ønsket nivå, kan det i tillegg gis en enkel dose (0,9 mg) med rhTSH.

Trijodthyronin gir hyppigere bivirkninger og er vanskeligere å dosere enn L-tyroksin. Prosedyre med å seponere L-tyroksin og sette pasientene på trijodthyronin som ledd i forbehandling til radiojodbehandling anbefales ikke (Lee et al., 2010).

Etter seponering av L-tyroksin kan det allerede andre eller tredje dag etter radiojodtilførselen startes opp med trijodthyronin 20 mg morgen og middag for bruk i 10 dager i tillegg til samme L-tyroksindose som forut for den midlertidige seponeringen. Hensikten med tillegg av trijodthyronin er først og fremst å komme raskere ut av den hypotyreote fasen. Teoretisk kan det også synes gunstig at det induseres et raskt fall i TSH, slik at man reduserer nedbrytningen av thyroglobulin og utskillelse av radiojoderte hormoner. I hypotyreot fase nedsettes nyrefunksjonen og retensjonstiden for radioaktivt jod forlenges, og dermed oppnås noe høyere initialt tumoropptak. Kumulativ dose til nyrene blir imidlertid også høyere.

Forbehandling med rhTSH

Ved eksogen TSH-stimulasjon gis 2 intramuskulære injeksjoner av rhTSH to påfølgende dager forut for diagnostisk eller terapeutisk radiojodaktivitet (0,9 mg x 2). Det er intet holdepunkt for at L-tyroksin bør seponeres under stimulering med rhTSH, verken av hensyn til jodinnholdet i L-tyroksin eller av hensyn til grad av stimulering. Ved bruk av rhTSH er det derfor ikke nødvendig å seponere L-tyroksin. Forbehandling med rhTSH benyttes både ved adjuvant behandling og ved behandling av metastaser.

Radiojodbehandling av barn

Hos unge voksne og i særdeleshet hos barn skal man være restriktiv med bruk av behandling med I-131 (Francis et al., 2015; Hay et al., 2010). Noen få studier indikere økt risiko for utvikling av sekundær cancer etter behandling med I-131. Behandlingsindikasjon er først og fremst persisterende jodkonsentrerende sykdom ikke tilgjengelig for kirurgi. I-131 doseres oftest som fast aktivitet, enten som 37-56 MBq/kg eller som en vektbasert fraksjon i forhold til voksen aktivitet (vekt/70 kg). Forbehandling med rhTSH ser ut til å være trygg behandling også hos barn (0,9 mg x 2 som hos voksne). Hos barn med diffuse lungemetastaser med høyt radiojodopptak og/eller utbredt generell metastasering bør måling av MTA og ev. tumordosimetri og lungeretensjon etter 48 timer foretas. Preterapeutisk helkroppsavbildning med I-123, eller helst PET/CT ev. PET/MR med I-124 benyttes oftere hos barn enn hos voksne. Barn bør kun vurderes ved institusjon med spesiell erfaring.

Amming

En betydelig andel (ca. 30 %) av radioaktivt jodid tas opp i brystvevet og skilles ut via brystmelk hos ammende. Både for å redusere stråledosen til brystvevet og for å hindre opptak av radioaktivt jodid i skjoldbruskkjertelen til barnet bør amming avsluttes minst 3 måneder forut for behandling med I-131. Bruk av bromokriptin som laktasjonshemmer anbefales av noen.

Graviditet

Undersøkelse og behandling med radioaktivt jodid er kontraindisert ved graviditet og bør utsettes til minst 6 måneder etter fødsel av hensyn til opptak av I-131 i brystvev (selv om barnet ikke ammes) og nærkontakt mellom mor og barn.

Administrasjon av radioaktivt jod og isolasjon

Diagnostiske og terapeutiske aktiviteter med radioaktivt jod gis per os som gelatinkapsler eller blandet i vann som drikke. For å sikre raskt opptak bør pasienten være fastende i 4 timer før og i 2 timer etter inntak. I-123 for diagnostikk gis intravenøst.

Adjuvant radiojodbehandling med 1,1 GBq gis ofte poliklinisk (Kusakabe et al., 2012). For å sikre at dosehastigheten er tilstrekkelig lav når pasienten reiser hjem lar enkelte sykehus pasientene bli på avdelingen i noen timer og sørger for at urinblæra er tømt før sykehuset forlates. Etter behandling med høyere aktiviteter er det vanlig å isolere pasienten på isolatrom i sykehus inntil dosehastigheten har falt til under 25 µSv/time målt i avstand 1 meter fra pasienten. Hensikten med isolasjonen er beskyttelse av omgivelsene mot radiojodets relativt høye gammaenergi (I-131 har en energi på 365 keV). Dersom medisinske eller psykososiale forhold tilsier det, kan andre former for isolasjon som ivaretar strålehensyn til omgivelsene overveies.

Postterapiscan

Helkroppsavbildning (postterapiscan) etter behandling med I-131 er obligatorisk. Postterapiscan kan utføres fra 3–10 dager etter behandling. Supplerende SPECT/CT vil ofte gi nyttig tilleggsinformasjon utover planart helkroppsscan for presis lokalisering av lokalisert opptak som sees på postterapiscannet. SPECT/CT av halsområdet vil oftest være indisert. Jodkonsentrerende metastaser i columna eller bekken kan kamufleres av radioaktivt jodid utskilt i tarm eller urinveier. SPECT/CT ved komplett negativt planart postterapiscan er neppe meningsfylt. Grunnen er at SPECT/CT er beheftet med betydelig bildestøy, som gjør at evnen til deteksjon av små lesjoner og lesjoner med lavt opptak er dårligere enn en planar avbildning. På grunn av høy aktivitet og betydelig strålepenetrasjon av kollimatorsepta 3 dager etter behandling med I-131, kan det av og til være nødvendig å foreta ny avbildning inkludert SPECT/CT senere enn 3 dager, gjerne 5–7 dager etter behandlingen med I-131.

For pasienter med negativt postterapiscan, men med persisterende målbar s-Tg, er ytterligere radiojodbehandling vanligvis ikke indisert. FDG PET kan derimot være indisert.

Bivirkninger av radiojodbehandling

Det er viktig å forberede pasientene på akutte og potensielt permanente bivirkninger. Det er viktig å vite at verken diagnostikk eller behandling med radioaktivt jod utløser jodallergi (Stewart, 2022).

Forbigående ømhet på halsen og kvalme er de vanligste akutte bivirkninger av behandling med I-131. Stråleindusert thyroiditt i restvev gir ømhet på halsen og kan oppstå allerede noen få timer etter inntak av terapidose. Bivirkningen er kun unntaksvis behandlingstrengende.

Stråleindusert gastritt kan også oppstå kun få timer etter inntak av radiojoddosen, og kvalmestillende behandling bør gis liberalt fordi det er svært uheldig om en pasient som nettopp har fått radioaktivt jod kaster opp, får for lav tumordose og i tillegg kontaminerer tøy og isolatrom. Ømhet på halsen og kvalme går gjerne komplett tilbake i løpet av få døgn.

Lett hevelse og ømhet av spyttkjertler, særlig glandula parotis, men også submandibularis, er en vanlig akutt bivirkning. Mange anbefaler bruk av syrlige drops og god hydrering fra dagen etter inntaket av I-131 for å få skylt ut opptatt radioaktivt jod fra spyttkjertlene. Det bør ikke suges syrlige drops første døgnet etter jodopptaket, fordi det vil øke spyttkjertelopptaket og dermed stråledosen til kjertlene. Massasje av parotis er foreslått av noen (Hong et al., 2014). Evidensnivået for effekt av syrlige drops og massasje er lavt, men tiltakene er enkle. Ømhet og hevelse av spyttkjertler kan vare opptil en uke. Permanent nedsatt spyttsekresjon sees gjerne først etter to og gjerne enda flere behandlinger. Nedsatt spyttsekresjon kan føre til problem med kariesdannelse og dårlig tannstatus. En ikke uvanlig bivirkning er forbigående redusert smaksans. Redusert smaksans varer vanligvis i flere uker, men opptil flere måneder hos enkelte.

Diagnostisk radiojodscan

Diagnostisk radiojodscan er ikke indisert rutinemessig forut for behandling med I-131, da resultat av slik undersøkelse oftest ikke fører til endret behandlingsplan. Diagnostisk scan med enten I-131 (74–185 MBq) eller I-123 (typisk 370 MBq) bør dog foretas når resultat av slik undersøkelse kan forventes å få betydning for gjennomføringen av planlagt behandling.

Rutinemessig bruk av diagnostisk radiojodscan med I-123, I-131 eller I-124 (PET) som kontroll 6–12 måneder etter radiojodbehandling er ikke indisert, men kan av og til være nyttig. Med forløpskontroll av s-Tg, oppfølging med ultralyd hals med eventuelt FNC og måling av Tg i aspirat, gir diagnostisk radiojodscan oftest ikke nyttig tilleggsinformasjon. Kun ved økende s-Tg-verdier med negativ UL hals, eller misforhold mellom s-Tg-verdi og funn på hals, kan diagnostisk radiojodscan av og til være nyttig, selv om direkte behandlingsdose etterfulgt av postterapiscan oftest benyttes.  Et postterapiscan er langt mer sensitivt for påvisning av jodkonsentrerende metastaser enn diagnostisk scan med I-131 og I-123. PET/CT med I-124 har høyere sensitivitet og spesifisitet enn diagnostiske undersøkelser med I-131 og I-123, men har foreløpig begrenset tilgjengelighet i Norge. Diagnostiske radiojodscan med I-131 ev. I-124 PET er derimot en nødvendig undersøkelse ved tumordosimetri.

Differensiert thyroideakarsinom hos pasienter med primær hypotyreose

Ved differensiert thyroideakarsinom hos pasienter med primær hypotyreose som grunnsykdom vil det typisk foreligge meget lavt eller intet radiojodopptak i normalt restvev på halsen, og de normale vevsrestene vil således ikke bli abladert. Eventuelle metastaser vil derimot vanligvis konsentrere jod og bli abladert på lik linje med metastaser hos pasienter med normal thyroideafunksjon forut for kirurgi.

Stunning

Etter inntak av I-131, enten i forbindelse med et diagnostisk radiojodscan eller en terapidose, ser det ut til at thyroideacellenes jodopptak reduseres noe for en periode på kanskje flere måneder. Betydningen av stunningeffekten er kontroversiell. Betegnelsen stunning benyttes om dette fenomenet (Walrand et al., 2015). Målbar stunningeffekt er beskrevet med aktivitet så lav som 72 MBq (40 % reduksjon i 24-timers jodopptak). Stunningeffekten ser ut til å øke med økende aktivitet, og den er angitt betydelig ved 165–370 MBq. En betydelig stunningeffekt er også påvist i cellekulturer (Lundh et al., 2007). Mulig stunning er en av grunnene til at diagnostisk radiojodscan med I-131 bør unngås forut for radiojodbehandling. Eksperimenter med cellekulturer kan tyde på at også I-123 kan gi en viss stunning. Den kliniske betydningen av denne in vitro påviste effekt av I-123 er usikker. Stunning kan muligens også resultere i redusert FDG-opptak. Muligens kan stunningeffekt unngås dersom behandlingsdose gis innen ett døgn etter at diagnostisk aktivitet er gitt. Således kan det av og til være aktuelt å gi f.eks. 1,2 GBq I-131 én dag, og ved «positivt» radiojodscan dagen etter kan det umiddelbart deretter gis ytterligere f.eks. 6,0 GBq uten fare for stunning.

Strålevernshensyn

Radioaktive legemidler krever forsiktighetsregler for å begrense unødvendig stråling til nærkontakter og den generelle befolkning. Strålingen avtar med tiden, så strålevernshensyn den første tiden etter behandling er viktigst. Som hovedregel oppfordres pasientene til å holde god avstand (> 1 m) og begrense tid i nærkontakt med andre, spesielt familie og andre nærkontakter. Pasienten bes også å unngå å sove i samme seng som andre de første dagene etter behandling. En generell regel er at jo større avstand man holder til andre mennesker, desto bedre. Barn er mer strålefølsomme enn voksne. Pasientene bør mest mulig unngå nærkontakt med barn og gravide kvinner i uken etter behandlingen. For personer eldre enn 60 år er risikoen for stråleskader lav, og restriksjonene ikke så strenge. De fleste kan jobbe så lenge arbeidet er tilrettelagt slik at pasienten ikke er i nærkontakt med kollegaer over lengre tid. Dersom dette ikke er mulig, må det vurderes sykemelding. Jobber pasienten med barn bør det gis sykemelding.

Kontroll ved flyplasser

På enkelte flyplasser foretas måling av radioaktivitet. Pasienter som skal ut og reise med fly i løpet av de neste to måneder etter behandling med radioaktivt jod bør utstyres med en erklæring på engelsk som dokumenterer at pasienten har vært behandlet med radioaktivt jod, og det må opplyses om type radionuklid (I-131), fysisk halvtid, energinivå, samt tidspunkt for behandlingen. Brevet må signeres av lege eller fysiker med tittel og kontaktinformasjon (telefonnummer og epostadresse). Dokumentert gjennomgått behandling med I-131 kan av og til også være aktuelt for personer som arbeider med oljeboring.

Behandling med thyroideahormon

TSH-supprimerende behandling

Pasienter behandlet for DTC med total thyroidektomi skal ha livslang suppresjons- eller substitusjonsbehandling, men grad av suppresjon vil avhenge av grad av risiko for residiv eller restsykdom. Det må også tas hensyn til pasientens L-tyroksin-toleranse (for eksempel symptomer på thyrotoksikose og hjertesykdom). Vekst av thyroideavev stimuleres av TSH og hemming av TSH-utskillelsen kan derfor redusere risikoen for residiv og øke overlevelsen.

Hos pasienter med lokal restsykdom og metastaser bør TSH være <0,1 mIE/L så sant det ikke foreligger spesielle kontraindikasjoner.

Pasienter med inkomplett biokjemisk helbredelse (målbar serum-Tg og/eller Tg-antistoff) etter avsluttet primærbehandling bør imidlertid få suppresjonsbehandling med TSH verdi 0.1- 0.5. Ved stigende verdier bør full suppresjon med TSH < 0.1 vurderes.

L-tyroksin skal brukes fremfor trijodtyronin ved suppresjonsbehandling. Behandlingen startes med omkring 1,6 (-2,0) µg/kg daglig hos voksne. Ved oppstart av L-tyroksin kontrolleres TSH etter 6–8 uker, og ukedosen økes med 50–100 μg hver 6.–8. uke inntil ønsket TSH-nivå. TSH kontrolleres 6–8 uker etter hver dosejustering.

Pasienten selv og pasientens primærlege skal informeres om grad av suppresjonsbehandling/ substitusjonsbehandling og anbefalt TSH-nivå. Anbefalt behandlingsmål for TSH skal ikke endres uten konferering med behandlingsansvarlig sykehuslege.

Ved FT4-måling må en være oppmerksom på at måling like etter L-tyroksin-inntak vil vise et forbigående høyere FT4-nivå som ikke gir grunnlag for reduksjon av L-tyroksindosen. Måling av FT4 bør derfor tas medikamentfastende (vanligvis minst 8 timer etter inntak), det vil si at pasienten bør vente med dagens tablett til etter prøvetakning.

Substitusjonsbehandling

Følgende pasientgrupper skal ha substitusjonsbehandling med L-tyroksin, med TSH 0,5–2,0 mIE/L som behandlingsmål:

• Pasienter behandlet for medullær thyroideakarsinom
• Pasienter behandlet for anaplastisk thyroideakarsinom
• Pasienter behandlet for DTC uten tegn til restsykdom (ikke målbar s-Tg, normal ultralyd hals)
• Lavrisikopasienter med målbar s-Tg (<2 µg/L) etter hemithyroidektomi eller total thyroidektomi på grunn av at de ikke har fått 131I

Vedlikeholdsdosen av L-tyroksin (i gjennomsnitt cirka 1,6(-2,0) μg/kg/døgn) styres etter TSH-verdi. Ukedosen økes med 50–100 μg hver 6.–8. uke til ønsket TSH-nivå. Blodprøve for måling av TSH tas 6–8 uker etter dosejustering. Ved måling av FT4 må blodprøven være medikamentfastende.

Behandling ved graviditet

Dersom en kvinne ønsker å bli gravid, er tidligere behandlet differensiert thyroideakarsinom ingen kontraindikasjon. Graviditet anbefales imidlertid ikke før sykdommen er ferdigbehandlet og de planlagte terapidosene med radiojod er gitt. Kvinnen bør vente minst 6 måneder etter radiojod-behandling før hun blir gravid. Graviditet bør også vente til pasienten er ferdigbehandlet og T4-doseringen er stabilisert.

Det er viktig for fosterutviklingen og graviditeten at behandlingen med thyroideahormon er optimalisert gjennom hele graviditeten. L-tyroksin-behovet stiger i graviditeten – mest i første halvdel (økt behov 10–80 %). En pasient som er thyroidektomert, og deretter behandlet med radioaktiv jod, kan behøve større dosehøyning enn en pasient med primær hypotyreose. I første del av svangerskapet er fosteret avhengig av maternelt tyroksin, og behandling med trijodtyronin anbefales ikke under svangerskapet.

Anbefalt nivå av TSH, som er avhengig av pasientens residivrisiko, bør følges også under graviditet. Thyroideaprøvene bør følges hver 4. uke, med etterfølgende dosejustering. Hypotyreose skal unngås.

Hos pasient som presenterer med høy risiko for residivtumor, men som nå er fri for sykdom (klinisk og biokjemisk), bør TSH-suppresjon vedlikeholdes gjennom graviditet, med TSH-verdi mellom 0,1 og 0,5 mIE/L. Hvis TSH har vært supprimert til <0,1 mIE/L lenge, kan det ta tid før hypofysen klarer å øke TSH-produksjonen dersom T4-nivået skulle bli for lavt. I denne situasjonen er FT4 i øvre del av referanseområdet, i tillegg til TSH i målområdet, adekvat behandlingsmål i svangerskapet. Vær oppmerksom på at laboratoriet kan ha egne, lavere referanseområder for FT4 i svangerskapet.  

Kvinner som bruker substitusjonsdose av L-tyroksin, bør øke dosen med 20–30 % straks graviditeten er bekreftet. Man bør månedlig kontrollere TSH, som skal ligge mellom 0,5 og 2,0 mIE/L.

Kvinner som bruker suppresjonsdose med L-tyroksin, forsetter i utgangspunktet med uendret dose.

Straks barnet er født, bør kvinnen gå tilbake til samme dose L-tyroksin som hun hadde før hun ble gravid, med blodprøvekontroll 6 uker etter fødselen.

Behandling av barn

Barn trenger høyere vektadaptert dose L-tyroksin enn voksne (behovet per kg kroppsvekt avtar med alderen). Både suppresjons- og substitusjonsbehandling må styres i samarbeid med pediater/endokrinolog med erfaring med pasientgruppen.

Bivirkninger av suppresjonsbehandling

Se senbivirkninger kapittel 9.

Cellegiftbehandling i primærbehandlingen

Ingen former av thyroideakarsinom er særlig følsomme for cytostatika. På grunn av eldre rapporter om responser ved bruk av doxorubicin (Kim et al., 1987; Levendag et al., 1993) har ukedose doxorubicin vært benyttet sammen med primær og postoperativ strålebehandling ved anaplastisk thyroideakarsinom. Basert på publiserte protokoller som viste bedret klinisk utfall og lokal tumorkontroll ved bruk av hyperfraksjonert akselerert strålebehandling (HART) med konkomitant ukedose doxorubicin (Tennvall et al., 2002), har slik behandling vært i bruk i Norge siden 2002. En retrospektiv studie har oppsummert erfaringene av denne behandlingen for pasienter i Øst-Norge i tidsrommet 2002-2014 (Jacobsen et al., 2017; Lorntzsen et al., 2020b).

Nytte av taksaner alene eller i kombinasjon med strålebehandling er også rapportert (Higashiyama et al., 2010; Kawada et al., 2010; Troch et al., 2010), og internasjonale retningslinjer anbefaler bruk av konkomitant antrasyklin og/eller taksan ved primær radikal eller postoperativ strålebehandling av anaplastisk thyroideakarsinom (Bible et al., 2021; Filetti et al., 2019).

Målrettet medikamentell behandling i primærbehandlingen

Differensiert og medullært thyroideakarsinom

Det er foreløpig ikke etablert indikasjon for bruk av målrettet medikamentell behandling som ledd i primærbehandlingen av disse undergruppene av thyroideakarsinom, men fase 2-studier viser til dels svært gode responsrater av nyere selektive RET- og NTRK-hemmere ved tilstedeværelse av henholdsvis RET- og NTRK-fusjoner ved differensiert/lite differensiert/anaplastisk thyroideakarsinom, eller RET-mutasjoner ved medullært thyroideakarsinom (Drilon et al., 2018; Wirth et al., 2020). Det er pågående studier som ser på nytten av RET-hemmende behandling neoadjuvant ved lokalavansert RET-endret thyroideakarsinom, og resultater av disse avventes.

Anaplastisk thyroideakarsinom

For BRAF-mutert anaplastisk thyroideakarsinom foreligger en fase 2-studie som har vist høy responsrate ved bruk av BRAF-/MEK-hemmer (Subbiah et al., 2018; Subbiah et al., 2022), og en publisert pasientserie har vist at BRAF-/MEK-hemmer med eller uten samtidig PD-1-hemmer kan gjøre opprinnelig teknisk inoperable primærtumores operable, med høy grad av histopatologisk respons (Wang et al., 2019). På bakgrunn av dette, har nord-amerikanske og europeiske retningslinjer nylig anbefalt at pasienter med inoperabel lokalavansert anaplastisk thyroideakarsinom uten fjernmetastaser (Stadium IVb), skal testes for tilstedeværelse av BRAF-mutasjon som del av innledende utredning. Ved BRAF-mutert status tilbys neoadjuvant behandling med BRAF-/MEK-hemmer før ny vurdering av radikal kirurgi eller radikal strålebehandling (Bible et al., 2021; Filetti et al., 2019). Bruk av dabrafenib og trametinib på denne indikasjonen er per i dag ikke søkt godkjent i EMA og behandling må søkes for hver enkelt pasient. Pasienter diskuteres fortløpende på MDT møter mellom kirurg og onkolog.

Nytten av neoadjuvant behandling med målrettede medikamenter ved anaplastisk thyroideakarsinom med andre målrettbare genendringer (f.eks. RET-, NTRK- eller ALK-fusjoner) er foreløpig ukjent.

Differensiert og medullært thyroideakarsinom

Differensiert og medullært thyroideakarsinom regnes blant de mindre strålefølsomme svulstene, men retrospektive studier har vist at strålebehandling kan bidra til å gi lokal tumorkontroll (Schwartz et al., 2009; Terezakis et al., 2009). Det er ikke internasjonal konsensus som gjelder indikasjon, doser eller behandlingsvolum for postoperativ strålebehandling. Pasientene kan være relativt unge og sykdommens naturlige biologi kan være indolent, dette gjør at risiko for senskader av strålebehandling er viktig å vektlegge. Det vurderes derfor at indikasjon for postoperativ strålebehandling bør være streng og at målvolumene bør begrenses i størrelse når dette vurderes forsvarlig. Differensiert thyroideakarsinom vil ofte ha svært god effekt av adjuvant radiojodbehandling, og dette gjør at indikasjonen for postoperativ strålebehandling for denne gruppen vurderes enda strengere enn for lite differensiert og medullært thyroideakarsinom. Ved indikasjon for adjuvant radiojodbehandling bør denne gis i forkant av postoperativ strålebehandling, blant annet da planlegging av ekstern strålebehandling bør gjøres med jodholdig CT-kontrast.

Når det gjelder indikasjoner, målvolum og stråledoser har vi valgt å legge oss nær den danske thyroideakarsinomgruppens (DATHYRCA) oppdaterte retningslinjer fra 2022 (DAHANCA et al., 2022). Terminologi og definisjon av makroskopisk tumorvolum (GTV), kliniske målvolumer (CTV) og risikoorganer (OAR) baserer seg på publiserte konsensusretningslinjer fra ledende internasjonale faggrupper innen hode-/halsonkologi (Brouwer et al., 2015; Grégoire et al., 2014; Grégoire et al., 2018).

Behandlingen bør gis av onkologiske avdelinger med erfaring innen planlegging, gjennomføring og oppfølging av pasienter ved høydosert strålebehandling i hode-/halsområdet. Det skal benyttes moderne behandlingsteknikker som «intensity-modulated radiation therapy» (IMRT) eller «volumetric modulated arc therapy» (VMAT) og tas hensyn til konsensus dosebegrensninger for nærliggende OAR (Lambrecht et al., 2018). Se også veiledende tabell i «Radiotherapy guidelines» fra The Danish Head and Neck cancer Study Group (DAHANCA): https://www.dahanca.oncology.dk.

Indikasjoner for postoperativ strålebehandling kan være:

• Makroskopisk ikke-radikal kirurgi (R2-reseksjon)
• Mikroskopisk ikke-radikal kirurgi (R1-reseksjon)
  • Ofte aktuelt for lite differensiert og medullært thyroideakarsinom
  • Ved differensiert thyroideakarsinom kun aktuelt etter radiojodbehandling dersom lite/intet jodopptak i aktuelt område
• Ved gjentatte lokoregionale residiver tross best mulig kirurgi og eventuell adjuvant radiojodbehandling

Målvolumer:

1) Dersom indikasjon er mangelfull radikalitet i et begrenset område (for eksempel: mot nerver, larynx, øsofagus), bør målvolumene begrenses til områder for ikke-radikal reseksjon:

• CTV1 (høyrisiko): preoperativ tumorutbredelse for ikke-radikalt eksiderte lesjoner med eventuell makroskopisk resttumor + 5 mm margin (videre margin kan vurderes dersom definisjonen av preoperativt volum er usikker)
• CTV2 (lavrisiko): CTV1 + 5 mm margin
• CTV3 (elektivt) utelates

2) Dersom indikasjonen er utbredt lokoregional sykdom (for differensiert thyroideakarsinom skal det i tillegg foreligge holdepunkter for radiojodresistens):

• CTV1 (høyrisiko): preoperativ tumorutbredelse for ikke-radikalt eksiderte lesjoner med eventuell makroskopisk resttumor + 5 mm margin (videre margin kan vurderes dersom definisjonen av preoperativt volum er usikker)
• CTV2 (lavrisiko): CTV1 + 5 mm margin, preoperativ total tumorutbredelse + 10 mm margin, og thyroideasengen
• CTV3 (elektivt): bilateral regio II (fra angulus mandibularis), III, IV, VI og mediastinum ned til carina. Regio V inkluderes ved affeksjon av laterale regioner. Volumet utvides ved behov til å inkludere 2 cm over og under opprinnelig tumorutbredelse.

Dosering:

• CTV1: 2,00 Gy x 33 til 66 Gy
• CTV2: 1,82 Gy x 33 til 60 Gy
• CTV3: 1,52 Gy x 33 til 50 Gy

Ved kraftig radiojodopptak nær risikostrukturer ved forutgående radiojodbehandling, bør radiojodbehandlingens dosebidrag til aktuelle normalvevsstrukturer beregnes og tas hensyn til under stråleplanleggingen.

Etter hvert som protonterapi blir tilgjengelig, bør pasienter med forventet lang levetid vurderes for protonbehandling dersom sammenliknende doseplanlegging gir holdepunkter for at behandling med protoner kan gi signifikant reduksjon av risiko for senskader.

Anaplastisk thyroideakarsinom

På bakgrunn av sykdommens alvorlighetsgrad og lave insidens, foreligger det ikke gode prospektive studier som veileder oss til best mulig behandling. Faglige anbefalinger baserer seg derfor primært på publiserte mindre pasientserier, retrospektive studier og ekspertvurderinger. Man vet at kurasjon og langtidsoverlevelse forekommer sjeldent, men data tyder på at komplett (R0) eller nær komplett (R1) kirurgisk reseksjon av tumor på hals med påfølgende postoperativ strålebehandling, eventuelt med konkomitant og/eller adjuvant kjemoterapi karakteriserer de fleste pasientene som oppnår langtidsoverlevelse (Lambrecht et al., 2018; Prasongsook et al., 2017; Sugitani et al., 2018). For stadium IVa og operable stadium IVb anbefales derfor primær kirurgi med postoperativ kjemoradiatio. Et mulig unntak er insidentelt oppdaget stadium IVa-sykdom, der tilleggsnytte av aggressiv adjuvant behandling er mer usikker.

For pasienter med primært inoperabelt stadium IVb tyder data på at aggressiv multimodal behandling kan gi overlevelsesgevinst (Lambrecht et al., 2018; Prasongsook et al., 2017; Sugitani et al., 2018). Utvalgte pasienter der alder, komorbiditet og allmenntilstand tilsier at de kan tåle kjemoradiatio i radikale doser, kan tilbys dette etter samtale med pasient rundt fordeler og ulemper av slik behandling.

For pasienter med fjernmetastatisk sykdom (stadium IVc) er det ikke holdepunkter for at radikal lokoregional kjemoradiatio gir overlevelseseffekt, og disse bør i hovedsak tilbys symptomlindrende behandling. Dette kan omfatte lokoregional strålebehandling mot tumormanifestasjoner på hals for å lindre og forebygge lokale symptomer og komplikasjoner av luftveiskompresjon, hudinfiltrasjon, kar- og nerveinfiltrasjon. Da disse pasientene har kort forventet levetid, må eventuell nytte av strålebehandling vurderes nøye opp mot bruk av gjenværende levetid, og oftest vil mer hypofraksjonerte regimer være mest aktuelt.

Behandlingen bør gis av onkologiske avdelinger med erfaring innen planlegging, gjennomføring og oppfølging av pasienter ved høydosert strålebehandling i hode-/halsområdet. Det skal benyttes moderne behandlingsteknikker som IMRT eller VMAT og tas hensyn til konsensus dosebegrensninger for nærliggende OAR (Lambrecht et al., 2018). Se også veiledende tabell i «Radiotherapy guidelines» fra The Danish Head and Neck cancer Study Group (DAHANCA): https://www.dahanca.oncology.dk.

Postoperativ strålebehandling etter R0/R1-reseksjon (stadium IVa og IVb)

Målvolumer:

• CTV1 (høyrisiko): preoperativ tumorutbredelse + 5 mm margin (videre margin kan vurderes dersom definisjonen av preoperativt volum er usikker)
• CTV2 (lavrisiko): CTV1 + 5 mm margin, og thyroideasengen
• CTV3 (elektivt): bilateral regio II (fra angulus mandibularis), III, IV, VI og mediastinum ned til carina. Regio V inkluderes ved affeksjon av laterale regioner. Volumet utvides ved behov til å inkludere 2 cm over og under opprinnelig tumorutbredelse.

Dosering:

• CTV1: 2,00 Gy x 33 til 66 Gy
• CTV2: 1,82 Gy x 33 til 60 Gy
• CTV3: 1,52 Gy x 33 til 50 Gy

Konkomitant ukedose doxorubicin 20 mg/m2 eller paklitaksel 60 mg/m2 anbefales.

Definitiv strålebehandling ved inoperabel lokoregional sykdom (stadium IVb)

Pasienter med inoperabel lokoregional sykdom eller gjenstående makroskopisk tumor etter kirurgisk reseksjon (R2-reseksjon) kan oppnå langvarig tumorkontroll på hals ved strålebehandling. Man har ingen prospektive studier som har sett på best egnet dosenivå eller sammenliknet fraksjoneringsregimer. Retrospektive studier som har sett på sammenheng mellom administrert stråledose og overlevelse har generelt gitt holdepunkter for at høyere stråledose er assosiert med lengre overlevelse (Levendag et al., 1993; Pierie et al., 2002; Swaak-Kragten et al., 2009). En retrospektiv studie fra 2011 viste en bedre median overlevelse ved dosenivå ≥ 60 Gy enn ≥ 50 Gy (Sherman et al., 2011). Hyperfraksjonert behandling har også vært anvendt, da kortere behandlingstid og redusert tid til repopulasjon teoretisk kan gi bedret tumorkontroll ved rasktvoksende kreftformer. Kortere strålebehandlingstid vil også ha den fordel at pasientene bindes opp til daglige sykehusbesøk i en kortere periode, og at etterfølgende systemisk tumorrettet behandling kan starte raskere. På den annen side kan hyperfraksjonert behandling være assosiert med kraftigere akutte strålebivirkninger, og høyere behandlingsrelaterte kostnader. Studier som har sammenliknet hyperfraksjonert og konvensjonelt fraksjonert behandling har vist tendens til bedret tumorkontroll og overlevelse ved hyperfraksjonerte regimer (Kobayashi et al., 1996; Wang et al., 2006), men uten statistisk signifikans, slik at behandlingsgevinsten er usikker. Valget mellom konvensjonell og hyperfraksjonert behandling ved anaplastisk thyroideakarsinom vil derfor kunne avhenge av individuelle og institusjonelle preferanser. I Norge har man siden 2002 hatt tradisjon for å benytte hyperfraksjonert behandling, og erfaringer med denne behandlingen er publisert (Jacobsen et al., 2017). Under presenteres to alternative stråleregimer for høydosert definitiv strålebehandling ved inoperabel lokalavansert ATC.

Hyperfraksjonert akselerert strålebehandling (HART)

Målvolumer:

• GTV: primærtumor og eventuelle lymfeknutemetastaser
• CTV: GTV + 5 mm, thyroideasengen, bilateral regio II (fra angulus mandibularis), III, IV, VI og mediastinum ned til carina. Regio V inkluderes ved affeksjon av laterale regioner. Volumet utvides ved behov til å inkludere 2 cm over og under opprinnelig tumorutbredelse.

Dosering med sekvensiell boost (innskrenkning til GTV etter 48 Gy):

• 1,6 Gy x 30 til 48 Gy (10 fr/uke) mot CTV
• 1,6 Gy x 10 til 16 Gy (10 fr/uke) mot GTV

Dosering med simultanintegrert boost:

• 1,6 Gy x 40 til 64 Gy (10 Gy/uke) mot GTV
• 1,2 Gy x 40 til 48 Gy (10 Gy/uke) mot CTV

Konvensjonelt fraksjonert strålebehandling

Målvolumer:

• CTV1 (høyrisiko): GTV + 5 mm margin
• CTV2 (lavrisiko): CTV1 + 5 mm margin, og thyroideasengen
• CTV3 (elektivt): bilateral regio II (fra angulus mandibularis), III, IV, VI og mediastinum ned til carina. Regio V inkluderes ved affeksjon av laterale regioner. Volumet utvides ved behov til å inkludere 2 cm over og under opprinnelig tumorutbredelse.

Dosering:

• CTV1: 2,00 Gy x 33 til 66 Gy
• CTV2: 1,82 Gy x 33 til 60 Gy
• CTV3: 1,52 Gy x 33 til 50 Gy

Konkomitant ukedose doxorubicin 20 mg/m2 eller paklitaksel 60 mg/m2 anbefales.

Strålebehandling med mål om midlertidig lokoregional tumorkontroll

En ikke ubetydelig andel av pasienter med anaplastisk thyroideakarsinom, vil ikke være kandidater for radikal lokoregional behandling med kirurgi og/eller høydosert strålebehandling. Dette kan være tilfelle grunnet høy alder, betydelig komorbiditet, redusert allmenntilstand eller fjernmetastatisk sykdom. Kortere hypofraksjonerte strålebehandlingsløp med mål om lokal tumorkontroll for å lindre og forebygge lokale tumorplager som smerter, tumorsår og død i asfyksi, kan være aktuelt å tilby. Det er viktig med åpen informasjon og samtale med pasienten om potensielle fordeler og ulemper ved behandlingen. Denne pasientgruppens forventede levetid er oftest kun få måneder, og eventuell strålebehandling bør inngå som en integrert del av et tverrfaglig palliativt omsorgstilbud.

Målvolumer:

• CTV1: primærtumor og eventuelle lymfeknutemetastaser + 5 mm margin

Dosering:

• CTV1: 3 Gy x 10-18 der antall fraksjoner/total stråledose styres av forventet levetid, forventet toleranse og pasientens preferanser
• Dersom CTV1 er større enn 10 cm i utbredelse, bør man for de høyeste dosene vurdere å redusere fraksjonsdosen for å begrense normalvevstoksisitet og bivirkninger:
  • 3 Gy x 15 erstattes med 2,5 Gy x 20
  • 3 Gy x 18 erstattes med 2,5 Gy x 22

Bivirkninger av strålebehandling

Akutte bivirkninger av strålebehandlingen merkes gjerne fra 1-2 uker etter oppstart av strålebehandlingen og vedvarer i noen uker til få måneder etter avsluttet strålebehandling. De skyldes i hovedsak stråleindusert inaktivering av cellefornyelse i slimhinner og hud, samt stråleindusert betennelse og hevelse. Symptomene omfatter blant annet utmattelse, munntørrhet, smakssvekkelse, slimhinnesårhet, smerter, lettblødende slimhinner, soppinfeksjon, stemmeendringer/heshet, svelgevansker og hudsårhet. Det er behov for tett oppfølging av pasientene. Aktuelle tiltak kan være behandling med analgetika, antimykotika, tilskudd av næringsdrikker og nedleggelse av nasogastrisk sonde for enteral ernæring. Vanlige retningslinjer for hudstell under og etter strålebehandling gjelder. Ved økende påvirket respirasjon med stridor skal det startes høydosert steroidbehandling (deksametason 4 mg x 4 eller metylprednisolon 16 mg x 4) og pasienten må vurderes som øyeblikkelig hjelp for trakeotomi.

Vedrørende kroniske bivirkninger av strålebehandling vises til kapittel 9.4.

Formålet med langtidskontroll er:

• å oppdage mulig kurable residiv
• å behandle den behandlingsrelaterte morbiditeten
• å sikre at pasientens stoffskifte er passende regulert

Kontrollopplegget og hvor kontrollene skal foregå (ved spesialisthelsetjeneste eller hos fastlege), avhenger av utbredelse og histologi ved primærbehandling, og resultatet av primærbehandlingen.

Tolv måneder etter avsluttet primærbehandling (kirurgi med ev. etterfølgende radiojodbehandling) gjøres en vurdering med hensyn til hvilken oppfølgingsgruppe pasientene tilhører (tabell 6 og 7).

Følgende faktorer legges til grunn:

• primærtumors histologi og utbredelse av sykdom
• postterapiscan etter siste radiojodbehandling
• 12 måneder etter avsluttet primærbehandling

resultat av UL hals
resultat av s-Tg (basal eller stimulert) og Tg-antistoff

• Alder og komorbiditet.

Risikogruppene (tabell 6) sier noe om risiko for tilbakefall av sykdommen og risiko for død. Generelt er risiko for død ved DTC meget liten. Risiko for å oppdage restsykdom/residiv spesielt metastatiske lymfeknuter på hals er noe større, men påvirker sjelden risiko for død.

Hensikten med vurderingen 12 måneder etter primærbehandling er å eventuelt kunne flytte pasientene over til en mer fordelaktig gruppe (tabell 6 og 7). Det vil videre skje en kontinuerlig vurdering på bakgrunn av resultatene ved kontrollene med hensyn til hvilken gruppe pasientene tilhører («dynamisk risikostratifisering»)

I oppfølgingen av pasienter behandlet for DTC står ultralydundersøkelse og måling av s-Tg og Tg-antistoff sentralt, sammen med måling av TSH og FT4. Ultralydundersøkelse av halsen bør generelt inngå ved alle kontroller hos spesialist.

Pasienter i behandlingsgruppe 1 som ikke trenger total thyroidektomi eller radiojod og har veldig lav residivrisiko og nesten ikke noen dødelighetsrisiko, kan følges hos egen lege.

Thyroglobulin (s-Tg)

S-Tg er et glykoprotein som dannes i normale og neoplastiske follikulære thyroideaceller. S-Tg er en nyttig tumormarkør i oppfølgingen av pasienter med DTC. Hos pasienter hvor det er utført total thyroidektomi og som også har radiojodbehandling, skal s-Tg ikke være målbar. Målbar s-Tg hos total thyroidektomerte pasienter som har fått radiojodbehandling, tyder på viabelt restvev, restsykdom eller metastaser. S-Tg verdi må vurderes mot kjent mengde restvev og grad av stimulering (TSH verdi).

S-Tg kan ikke brukes som tumormarkør ved utredning av knute i thyroidea da konsentrasjonen i blodet varierer med mengde thyroideavev, grad av TSH-stimulering, patologiske forandringer som thyroiditt, benigne og maligne neoplasier.

S-Tg elimineres via lever. Biologisk halvtid etter total thyroidektomi er rapportert til å variere fra 6–95 timer. Gjennomsnittlig halveringstid er omkring 65 timer (Hocevar et al., 1997). Dette betyr at det bør gå 1–3 måneder etter operasjon før s-Tg verdi kan tillegges diagnostisk betydning med hensyn til restvev/restsykdom/metastaser. Etter radiojodbehandling vil de fleste uten restvev ha s-Tg under deteksjonsgrensen innen 6 måneder, men hos noen kan det ta >18 måneder før normalt restvev er borte og s-Tg har falt under deteksjonsgrensen. Økning i s-Tg verdier hos pasienter på TSH suppresjonsbehandling er også tegn på restsykdom og/eller metastaser, og pasienten må undersøkes nærmere.

Thyroglobulinantistoff (Tg-antistoff)

Mellom 10 og 25 % av befolkningen har autoantistoff mot Tg (den høyeste forekomsten sees hos pasienter med DTC).

Tg-antistoff kan interferere i målemetodene for s-Tg. Tg-anstistoff vil kunne gi for lave s-Tg verdier. Måling av s-Tg hos Tg-antistoff positive pasienter er derfor av begrenset nytte.

Etter behandling (total thyroidektomi + radiojod) kan Tg-antistoff persistere lenge, men vil vanligvis vise spontan remisjon.

Tg-antistoff er også et surrogat tumormarkør. Vedvarende eller økende Tg-antistoff eller konvertering fra Tg-antistoff negativ til Tg-antistoff positiv kan tyde på restsykdom/residiv.

Krav ved måling av s-Tg

• Immunometrisk metode
  • Tg standardisert mot CRM-457 referansepreparat
  • Med funksjonell sensitivitet på 0,1 μg/l
• Måling av Tg-antistoff i hver prøve
• Kunne utføre recoverytest dersom pasienten har Tg-antistoff
• God dokumentasjon for presisjonen (langtidsoppfølging)

Prøvene bør sendes til samme laboratorium for å sikre kontinuitet hos den enkelte pasient.

Stimulert s-Tg-måling

Eksogent rekombinant humant TSH (rhTSH), ev. endogent TSH (hypotyreot fase), øker sensiti­viteten av Tg-målingene. Mer sensitive målemetoder for s-Tg har redusert behovet for stimula­sjonstester (både med endogen og eksogen stimulering). Rutinemessig stimulering 10–12 måneder etter avsluttet primærbehandling kan ikke lenger anbefales.

Stimulert s-Tg måling bidrar ikke noe til behandlingskonseptet og er derfor ikke anbefalt hos:

• Pasienter med kjent restsykdom eller residiv
• Pasienter uten påvist restsykdom eller residiv (i bildediagnostikk) men sikkert forhøyet s-Tg (>1 ug/L) på L-tyroksin-suppresjon
• Pasienter med Tg-antistoff (stimulering vil ikke endre usikkerheten i s-Tg-målingene)

Hos pasienter uten påvist restsykdom eller residiv (basert på negativ postterapiscan og ultralyd) og ikke målbar s-Tg eller med lave s-Tg-verdier (<1 μg/l hos total eller nær total thyroidektomerte) på L-tyroksinbehandling men med høyere risiko til å utvikle residiv, kan det være aktuelt å gjøre eksogent TSH-stimulert s-Tg-måling, siden påvist signifikant s-Tg-stigning kan ha prognostisk og terapeutisk betydning. Indikasjon for TSH-stimulasjonstest er individuell og bør vurderes i MDT.

Protokoll ved rhTSH stimulert Tg-måling

Dag 1: Blodprøve for måling av Tg, Tg-Ab, TSH og FT4 tas før injeksjon av rhTSH

Dag 1: Første injeksjon 0,9 mg rhTSH i.m.

Dag 2: Andre injeksjon 0,9 mg rhTSH i.m.

Dag 3: Blodprøve for måling av Tg, Tg-Ab og TSH

Dag 5: (72 timer etter siste injeksjon rhTSH) tas blodprøve for måling av Tg, Tg-Ab og TSH

Tg-måling ved positiv Tg-Ab

• Tilstedeværelse av Tg-Ab i serum vil kunne gi falskt lave Tg-verdier (målt med immunometrisk metode).
• Ikke målbare Tg-verdier kan ikke tillegges vekt.
• Målbar Tg-verdi hos pasient med positiv Tg-Ab betyr at det er Tg-produserende vev, men endringer i Tg-nivåene må tolkes med forsiktighet.

Oppfølging av pasienter med DTC og positiv Tg-Ab

Pasienter uten andre risikofaktorer

Kontrollopplegget er presentert i tabell 6 og 7 og teksten over. Disse pasientene må så lenge de er Tg-Ab positive, følges med måling av Tg/Tg-AB og ultralyd hals. Mer omfattende utredning kan en vurdere ved stigende antistoff. Det anbefales at pasientene diskuteres på MDT-møte.

Biokjemisk kurasjon etter primærkirurgi er avgjørende for pasientens prognose. Biokjemisk kurasjon defineres litt ulikt i litteraturen; som ikke målbar kalsitonin eller kalsitonin i normalområdet (Hirsch et al., 2018; Jung et al., 2016; Machens et al., 2016; Machens et al., 2005; Randle et al., 2017). Postoperativ biokjemisk kurasjon er rapportert til å være beste prediktor for sykdomsfri overlevelse, rapportert til 94,7% (Jung et al., 2016), mens preoperativ s-kalsitonin over 146 pmol/L er rapportert som beste prediktor for å ikke oppnå biokjemisk kurasjon (Machens et al., 2005). Hos pasienter med biokjemisk sykdom uten billedmessig påvist residiv, er observasjon uten reoperasjon på halsen adekvat prosedyre hvis det er utført systematisk lymfadenektomi (van Heerden et al., 1990; Wells et al., 2015). Lymfeknuteresidiv etter primæroperasjon er rapportert ned til 3 pmol/L, og hos pasienter med lymfeknutemetastaser er fjernmetastaser rapportert ned til 44 pmol/L etter primærkirurgi (Machens et al., 2005). I samme studie ble fjernmetastaser sett hos 50 % av pasientene ved s-kalsitonin- nivå på 1463 pmol/L, og hos 100% ved s-kalsitonin nivå over 5852 pmol/L. I lys av at lymfeknuteresidiv er sett ved s-kalsitonin ned til 3 pmol/L og at vi i dag kan måle kalsitonin med nedre målegrense 0,3 pmol/L vil dette være grensen for biokjemisk remisjon.

Oppfølging etter primær kirurgi for MTC bør rutinemessig inneholde ultralyd hals og biokjemiske analyser som s-kalsitonin, CEA, TSH og FT4. Der s-kalsitonin har vært ikke målbar med normal CEA over 5 år, kan kontrollene utføres sjeldnere, hvert 3. til 5. år. Et flytskjema for postoperativ oppfølging etter primær kirurgi for MTC er angitt i bilde 6.

Ved biokjemisk mistanke om fjernmetastaser er utvidet billeddiagnostikk som CT, MR, FDG-PET/CT, F-DOPA-PET/CT og 68Ga-DOTATOC PET/CT nødvendig. ATA anbefaler tilleggsundersøkelser ved s-kalsitonin over 44 pmol/L og s-kalsitonin doblingstid 6 mnd. eller mindre (Wells et al., 2015). Det er høyest prediktiv verdi for residiv ved doblingstid fra 0 – 1 år enn mer enn 1 år, og CEA doblingstid har høyere prediktiv verdi enn s-kalsitonin doblingstid (Meijer et al., 2010).

En kalkulator utarbeidet av ATA bestemmer doblingstid av s-kalsitonin og CEA målinger (Wells et al., 2015);

https://www.thyroid.org/professionals/calculators/thyroid-cancer-staging-calculator/.

Oppfølging hos pasienter med MEN2 og MTC følger de samme prinsipper, men i tillegg kommer oppfølging med tanke på utvikling av feokromocytom og PHPT med årlig måling av henholdsvis metanefrin, normetanefrin, kalsium og PTH, og samtidig s-kalsitonin og CEA.

Egenprodusert av arbeidsgruppen basert på data fra Wells et al. (2015).

Ved mistanke om fjernmetastaser er CT-undersøkelse førstevalg. Det er ikke uvanlig med multimodale tilnærming med PET/CT i tillegg til konvensjonell CT. F-DOPA PET/CT har høyere sensitivitet enn FDG PET/CT ved evaluering av metastatisk sykdom, men FDG PET/CT kan konkurrere med F-DOPA PET/CT ved aggressiv sykdom (Beheshti et al., 2009; Treglia et al., 2012; Verbeek et al., 2012; Wells et al., 2015). 68Ga-DOTATAE PET/CT har også vist en relativ høy deteksjonsrate ved MTC residiv (Dadgar et al., 2023), selv om F-DOPA PET/CT kom bedre ut en 68Ga-DOTATAE PET/CT i studien til Treglia et al. (Treglia et al., 2012).

Metastatisk MTC er til nå uhelbredelig og behandlingsmålet er å oppnå lokoregional sykdomskontroll, gi palliativ behandling for lokale og regionale symptomgivende metastaser, samt symptomer relatert til høyt s-kalsitonin-nivå som diare og flushing.

Pasienter med MTC bør følges opp minst i 20 år etter operasjonen. Det anbefales måling av s-kalsitonin og CEA hver 6. måned de første 2 år, deretter årlig. Hos kurerte pasienter er s-kalsitonin etter total thyroidektomi ikke påvisbar. Stimulasjonstest for kalsitonin etter operasjon for MTC er sjelden indisert. Hos pasienter med påvisbar s-kalsitonin gir testresultatet ikke noen relevant tilleggsinformasjon. Hos pasienter uten påvisbar s-kalsitonin finnes det en veldig liten gruppe som vil la seg stimulere. Informasjonen som trekkes fra testresultatet (at pasienten sannsynlig ikke er kurert, men har mikroskopisk sykdom) har imidlertid ikke noen diagnostiske eller terapeutiske konsekvenser. Mange pasienter kan ha lave, målbare kalsitoninverdier over år uten at man finner restvev eller residiv.

MEN2A og B pasienter bør følges hos endokrinkirurg ved regionssykehus minimum årlig.

I tillegg til kalsitonin og CEA kan det være nyttig å måle andre markører som proGRP og eventuelt chromogranin A. Tumors evne til produksjon av andre tumormarkører kan mulig si noe om subgrupper av MTC, og dermed om prognose.

Følgetilstand ved nerveskader og vedvarende hypokalsemi kan regnes som senbivirkninger som relateres umiddelbart til kirurgi. Bortsett fra bivirkninger ved langvarig bruk av L-tyroksin klager mange pasienter etter total thyroidektomi for kreft over nedsatt livskvalitet.

Permanent nedsatt spyttsekresjon sees gjerne etter to behandlinger eller flere og øker med antall behandlinger. Nedsatt spyttsekresjon kan føre til tannproblemer, og en anbefaler hyppigere undersøkelse ved tannlege og oppfølgning hos tannpleier.

Testikulær funksjon reduseres noe etter behandling med radioaktivt jod, men det skjer vanligvis en normalisering i løpet av 6 måneder. For unge menn hvor akkumulert aktivitet over 14,8 GBq, kan det eventuelt tilbys sædbanking. Menn som har vært til behandling med radioaktivt jod bør ikke foreta befruktning før minst 6 måneder etter radiojodbehandlingen.

Forbigående gonadesvikt sees også hos kvinner, og forbigående menstruasjonsforstyrrelser sees hos ca. 25 % i opptil 10 måneder etter radiojodbehandling. Det er lite holdepunkt for permanent gonadesvikt, mulig unntatt ved høye akkumulerte aktiviteter. I en stor undersøkelse av 627 kvinner behandlet med radioaktivt jod ble det ikke funnet noen forskjell i fertilitet, antall fødsler eller prematuritet sammenlignet med en kontrollgruppe. Det er rapportert om noe tidligere menopause (ca. 1 år) hos kvinner som har vært behandlet med radioaktivt jod. Kvinner som har vært gjennom behandling med radioaktivt jod bør ikke bli gravide før tidligst 6 måneder etter behandling (noen anbefaler minst 12 måneder).

Sannsynligheten for å utvikle sekundær malignitet øker med akkumulert inngitt aktivitet og er signifikant ved akkumulerte aktiviteter over ca. 20 GBq.

Høydose L-tyroksinbehandling (suppresjonsbehandling) kan gi samme senvirkninger som ubehandlet hypertyreose over lang tid. Det innebærer:

• Økt risiko for kardiovaskulære hendelser, hovedsakelig atrieflimmer, i mindre grad hjertesvikt. Risikoen er størst hos eldre personer.
• Økt risiko for osteoporose og frakturer, på grunn av langvarig økt turnover i benvev. Personer som har brukt L-tyroksin suppresjonsbehandling i en del år bør vurderes for beintetthetsmåling, med spørsmål om behov for antiresorptiv behandling.

Kroniske bivirkninger av strålebehandlingen er definert som symptomer og funn som oppstår over 3 måneder etter strålebehandling, skyldes permanent vevsskade og arrdannelse, og er permanente og tidvis også progredierende. Symptomer/funn omfatter blant annet kronisk fatigue, munntørrhet, smakssvekkelse, svelgevansker, stemmeendringer, hudatrofi, åreforkalkning, osteoradionekrose, og eventuelt skade på syns- og hørselsstrukturer ved strålefelt med betydelig kraniell ekstensjon. Risikoen for alvorlige langtidsbivirkninger søkes generelt å holdes så lav som mulig gjennom begrensning av stråledose til aktuelle risikoorganer under stråleplanlegging. Håndtering vil i hovedsak rette seg mot å lindre symptomer, sikre ernæring, og forebygge komplikasjoner. Risiko for osteoradionekrose kan reduseres ved å forebygge tanninfeksjoner og behov for tannbehandling etter strålebehandling, det anbefales derfor tannlegevurdering før strålebehandling og trekking av eventuelt utsatte tenner. Ved etablert osteoradionekrose vil behandlingen kunne bestå av en kombinasjon av kirurgi, antibiotika og hyperbar oksygenbehandling.

Hjertesvikt er mulig senbivirkning av doxorubicin, og nevropatier og hjertesvikt er mulige senbivirkninger av docetaxel. Kumulative doser som benyttes konkomitant med strålebehandling er derimot relativt lave, og risiko for senbivirkninger begrensede. Multikinasehemmere og mer selektive kinasehemmere har en rekke akutte bivirkninger, men de fleste av disse vil være reversible og det er begrenset med dokumentasjon på eventuelle langtidsvirkninger.

Fordi DTC er svært langsomt voksende, kan pasienter leve i årevis med sine fjernmetastaser, også etter at disse ikke lenger tar opp radioaktivt jod. Metastasene kan stå i ro i flere år, ev. vise langsom progresjon. Det samme gjelder for MTC, selv om overlevelsen generelt er noe lavere enn for pasienter med DTC. Palliativ kirurgi er indisert ikke bare på solitære metastaser, men også på en eller flere metastaser som gir symptomer eller truer med å affisere vitale funksjoner. Indikasjonen kan være både å forebygge symptomer og å lindre.

Dersom kirurgi er mulig og ansees nyttig, foretrekkes det fremfor palliativ strålebehandling eller medikamentell kreftbehandling, etter at radiojod er prøvd. Det skal forutgår diskusjon på MDT.

Postoperativ strålebehandling må vurderes individuelt.

Skjelettmetastaser kan vurderes for kirurgisk inngrep og instillasjon av sement.

Ved systemisk behandling av fjernmetastaser fra DTC er radiojod førstevalg. Forutsetningen er at metastasene tar opp jod. Dersom postterapiscan er positivt, er det aktuelt å fortsette radiojodbehandling så lenge der er opptak og klinisk og/eller biokjemisk effekt av behandlingen. Behandlingene gis med 6–8 måneders mellomrom.

Best effekt av radiojodbehandling sees ved små metastaser med høyt opptak. Behandlingseffekten på diffuse, mikroskopiske lungemetastaser med høyt opptak («svarte lunger» på scintigrafi) er særlig god. Skjelettmetastaser vil ofte respondere dårlig på behandling med radioaktivt jod til tross for høyt opptak, men eksempler på det motsatte sees også.

Ved forhøyet s-Tg men hvor foregående postterapiscan var negativt, gis ny behandling med radioaktivt jod kun dersom s-Tg viste signifikant reduksjon etter foregående terapidose.

Jodkonsentrerende lungemetastaser

Radioaktivt jod er effektiv behandling for mikronodulære lungemetastaser, og komplett remisjon kan oppnås etter gjentatte behandlinger. Behandling med radioaktivt jod bør foretas hvert halvår så lenge jodkonsentrerende sykdom foreligger og så lenge behandlingseffekt foreligger. Lungefibrose og pneumonitt er rapportert som sjeldne bivirkninger etter høye akkumulerte behandlingsdoser. Anbefalt aktivitet er 3.7–7.4 GBq. Lungefunksjonsundersøkelser bør foretas før, etter og ev. midtveis i behandling. Det er anbefalt at retinert aktivitet i lunger 48 timer etter inntatt behandlingsdose med radioaktivt jod bør være under 2 GBq.

Jodkonsentrerende makronodulære metastaser kan også forsøkes behandlet med radioaktivt jod, først og fremst med et palliativt mål. Behandlingen kan gjentas så lenge klar behandlingseffekt foreligger. Anbefalt aktivitet er 3.7–7.4 GBq eller basert på doseberegninger.

Behandling med radioaktivt jod er ikke indisert ved makronodulære metastaser med lavt, inhomogent jodopptak, eller i metastaser uten jodopptak.

Jodkonsentrerende skjelettmetastaser

Radiojodbehandling av jodkonsentrerende ikke-operable skjelettmetastaser er indisert. Anbefalt aktivitet er 3.7–7.4 GBq, eller beregnet aktivitet utfra dosimetri dersom tumorvolum kan beregnes utfra CT eller MR. Behandlingen kan gjentas hver 6.–12. måned så lenge jodkonsentrerende sykdom foreligger og så lenge behandlingseffekt foreligger. Det vil ofte være aktuelt å kombinere radiojodbehandling med ekstern strålebehandling. Ved slik kombinert behandling anbefales det at radiojodbehandling gis før oppstart av ekstern strålebehandling for å sikre høy dose i målvolumet raskest mulig (unngå «stunning» med redusert jodopptak (se kapitel 7.2.7). Det er ingen internasjonal konsensus om hvor lenge man bør vente med oppstart av ekstern strålebehandling etter at radioaktivt jod er gitt, men vi anbefaler minst 2 uker.

Andre jodkonsentrerende metastaser

Ikke-operable jodkonsentrerende metastaser kan behandles med 131I (3.7–7.4 GBq (eller beregnet aktivitet utfra dosimetri)) og gjentas hver 6.–12. måned så lenge behandlingseffekt kan påvises. Målet med behandlingen vil først og fremst være palliasjon, og behandlingen må vurderes opp mot andre alternativ. Det kan se ut til at enkelte bløtvevsmetastaser ved FTC som utviser høyt opptak både av FDG og av radioaktivt jod responderer meget godt på radiojodbehandling.

Det finnes ikke overbevisende dokumentasjon for generell nytte av radionuklidbehandling av metastaserende MTC med ¹³¹Jod-MIBG. Det finnes god dokumentasjon for nytteverdi av radionuklidbehandling av gastroenteropancreatiske nevroendokrine tumores med ⁹⁰Yttrium eller ¹⁷⁷Lutetium-merket somatostatinreseptor-analoger, men det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjon for nytte ved andre nevroendokrine tumores inkludert pasienter med metastaserende MTC. Selektiv arteriell radioterapi av symptomatiske, progredierende levermetastaser ved MTC kan vurderes etter diskusjon på MDT.

Palliativ ekstern strålebehandling av symptomgivende metastaser følger stort sett samme retningslinjer som for andre tumorgrupper. Det er imidlertid noen karakteristika som er særegne for differensiert thyroideakarsinom. Metastasene kan være langsomt voksende. De kan være solitære. De er ikke veldig strålefølsomme, og pasientene har ofte lang forventet levetid selv med metastatisk sykdom. Disse faktorene gjør at man ofte overveier kirurgi.

Når strålebehandling gis, er tumorkontroll over tid og friskvevskade faktorer som må̊ overveies. Det betyr at dosering 2 Gy x 25–30 kan være å foretrekke fremfor mer hypofraksjonerte palliative regimer.

Ved indikasjon for palliativ strålebehandling av metastaser fra anaplastisk, lite differensiert eller klinisk aggressiv differensiert eller medullært thyroideakarsinom, anbefales mer tradisjonell hypofraksjonert palliativ fraksjonering som 3 Gy x 10, 4 Gy x 5 eller 8 Gy x 1.

Stereotaksi eller gammaknivbehandling bør vurderes ved inoperable hjernemetastaser, og stereotaksi eller radiofrekvensablasjon kan vurderes for andre solitære eller få metastaser.

For differensiert og lite differensiert thyroideakarsinom bør medikamentell behandling utover TSH-suppresjon først vurderes når det foreligger radiojodresistens, definert som:

1. Påvisbare metastaser som ikke (lenger) tar opp jod
2. Påvisbare metastaser som tar opp jod, men som ikke lenger responderer
3. Vurdering av annen behandling bør også̊ foretas etter kumulativ radiojodaktivitet 22,2 GBq (600mCi) pga senbivirkninger av radiojod

Både differensiert, lite differensiert og medullær thyroideakarsinom kan ha et naturlig indolent forløp. Det er derfor generell konsensus om at det bør foreligge symptomatisk, organtruende eller raskt progredierende sykdom som ikke kan kontrolleres ved lokale tumorrettede tiltak før det vurderes oppstart med tyngre systemisk tumorrettet behandling som multikinasehemmere.

Anaplastisk thyroideakarsinom er derimot en svært aggressiv kreftform med begrenset dokumentasjon for effekt av systemisk tumorrettet behandling. Nytteverdi av medikamentell kreftbehandling må vurderes på individuell basis og bør eventuelt innsettes uten vesentlig forsinkelse.

TSH-suppresjon

Pasienter med fjernmetastaser fra differensiert og lite differensiert thyroideakarsinom skal ha livslang TSH-suppressiv behandling med L-tyroksin, slik at TSH er < 0,1 mIE/L, for å unngå TSH-mediert vekststimulering av kreftceller. Noe lettere suppresjon, dvs. TSH 0,1-0,5 mIE/L, kan benyttes for pasienter med høy risiko for kardiovaskulære effekter som atrieflimmer (Carhill et al., 2015). Unntaket er TSH-stimulering før radioaktiv jodbehandling, oftest ved bruk av rekombinant TSH før radiojodbehandling, alternativt ved seponering av L-tyroksin i 4-5 uker. Anaplastisk og medullær thyroideakarsinom er ikke følsomme for TSH-stimulering. Disse pasientene skal derfor kun ha L-tyroksin i substitusjonsdose med TSH-mål i nedre del av referanseområdet, 0,5 – 2,0 mIE/L.

Differensiert thyroideakarsinom

Tradisjonell cellegiftbehandling har liten effekt ved differensiert thyroideakarsinom. De mest brukte cellegifter er anthracycliner (doxorubicin, epirubicin) og platinum-forbindelser (cisplatin, karboplatin). Doxorubicin er angitt med responsrate på cirka 30 %, men referansene er gamle og varigheten av respons er kort. Taksaner har fått en plass i senere tid, evt. sammen med strålebehandling. Vi anbefaler ikke rutinemessig bruk av cytostatika.

For pasienter med radiojodrefraktær, metastatisk DTC er målrettet behandling med perorale hemmere av tyrosinkinasereseptorer eller hemmere av kinaser i intracellulære signalveier aktuelt. Slik målrettet behandling har vist bedret progresjonsfri overlevelse i placebokontrollerte studier. Preparatene tåles ulikt, og en del pasienter får bivirkninger over tid, der hypertensjon, forlenget QT-tid, proteinuri, kvalme, redusert matlyst og vekttap, diare og redusert allmenntilstand kan medføre dosereduksjoner, pauser eller seponering av medikamentene. Mer alvorlige bivirkninger som organperforasjon, fisteldannelse, tromboemboliske hendelser og blødninger kan også forekomme. Grunnet mulighet for bivirkninger og påvirket livskvalitet er det viktig at pasientene med metastatisk radiojodrefraktær sykdom vurderes nøye med hensyn til når det er aktuelt med oppstart av målrettet terapi med kinasehemmere. Generelt bør pasientene som vurderes for målrettet behandling ved radiojodrefraktær sykdom ha progressiv sykdom uten andre gode lokoregionale behandlingsalternativer (kirurgi, lokal strålebehandling), med symptomgivende eller organtruende tumormanifestasjoner. 

Målrettet behandling omfatter blant annet angiogeneseinhibitorer og proteinkinase-/tyrosinkinasehemmere (TKI). Noen aktuelle medikamenter er multikinasehemmere (MKI) med effekt mot flere reseptorer. Målproteiner er tyrosinkinasereseptorer som VEGF-reseptor, RET og NTRK, og intracellulære enzymer i viktige signalveier som MAP-kinase eller mTOR signalvei.

Det foreligger tre fase 3 studier for DTC:

1) DECISION-studien undersøkte sorafenib vs. placebo (Brose et al., 2014) og viste økt progresjonsfri overlevelse på̊ 10,8 md. vs. 5,8 md., men ikke økt total overlevelse. Overkrysning var tillatt etter første progresjon.

2) SELECT-studien undersøkte lenvatinib vs. placebo (Schlumberger et al., 2015) og viste økt progresjonsfri overlevelse på̊ 18,3 md. vs. 3,6 md., men ikke økt total overlevelse. Overkrysning var tillatt ved første progresjon. Standarddose ga mye bivirkninger, men pasienter med dosereduksjon kunne også oppnå klinisk effekt.

Lenvatinib og sorafenib er tilgjengelig for bruk ved radiojodrefraktær, metastatisk sykdom gjennom H-reseptordningen. I prinsippet er behandlingen kontinuerlig inntil progresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter med blandet respons kan vurderes for lokal tumorrettet behandling (kirurgi, ekstern strålebehandling) av progredierende lesjon(er) mens kinasehemmer kontinueres for å ta ut maksimal effekt i øvrige tumorlokalisasjoner. Det er ikke formelt undersøkt hvilket medikament som er det foretrukne i førstelinjebehandling, men ekspertkonsensus heller mot lenvatinib. Dersom man starter med lenvatinib men over tid må redusere dosen eller seponere grunnet bivirkninger kan man skifte til sorafenib, eller omvendt. Det er viktig at pasientene som behandles med målrettet behandling følges opp nøye av leger med erfaring fra slik behandling. Evaluering bør gjøres med bildediagnostikk, tumormarkører er av mindre nytte.

3) COSMIC-311-studien undersøkte kabozantinib vs. placebo for pasienter med radiojodrefraktær, metastatisk DTC/PDTC, med progress etter tidligere behandling med lenvatinib eller sorafenib (Brose et al., 2021). Studien viste ved interimsanalyse at kabozantinib, som er en multikinasehemmer (MKI) mot flere reseptorer som er involvert i tumorvekst og angiogenese, gir signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse sammenliknet mot placebo. Kabozantinib er per tid til vurdering ved denne indikasjonen i Nye metoder.

Ved papillære og follikulære karsinomer finnes translokasjoner med fusjonstranskript som involverer RET genet hos cirka 10%. En fase 1-2 studie med den selektive RET-kinasehemmer selperkatinib (LIBRETTO-001) inkluderte 19 pasienter med RET fusjons-positivt thyroideakarsinom inklusiv 13 pasienter med papillær thyroideakarsinom og 3 med lite differensiert thyroideakarsinom, med responsrate 79 % (Wirth et al., 2020). En oppfølgende rapport fra samme studie etter inklusjon av 66 pasienter med RET-fusjons-positivt thyroideakarsinom, rapporterte en responsrate på 82,5 og 95,8 % hos pasienter hhv med og uten tidligere behandling med multikinasehemmere, median progresjonsfri overlevelse kunne ikke beregnes, men 3-års progresjonsfri overlevelse var 75,2 og 87,3 % hos pasienter hhv med og uten tidligere behandling med multikinasehemmere. Sikkerhetsprofilen var vedvarende god (Wirth et al., 2024). Selperkatinib ble vedtatt innført til behandling i 2. eller senere linjer i Beslutningsforum i oktober 2024. Medikamentet ligger til vurdering i 1. linje i Nye metoder. Pralsetinib er en annen selektiv RET kinasehemmer som har vist svært lovende responsrater ved RET-endret thyroideakarsinom (Subbiah et al., 2021) men legemiddelselskapet har siden trukket tilbake thyroideakarsinom som indikasjon.

Det foregår utprøving av en rekke medikamenter som viser interessante responsdata, men der studiene er små, uten placebogruppe, og derfor usikre, der behandlingen er eksperimentell og det foreløpig ikke foreligger godkjenning. Blant medikamenter som prøves ut, der nye studier vil vise om behandlingen blir implementert ved radiojodrefraktær, metastatisk DTC kan nevnes BRAF-hemmere, NTRK-hemmere, og immunterapi.

I en fase 2 studie har BRAF-hemmer vemurafenib vist antitumor effekt med responsrate 38,5% ved progressiv, radiojodrefraktær, metastatisk BRAF V600E-mutert PTC (Brose et al., 2016). 

RET proto-oncogene koder for en transmembran tyrosinkinasereseptor der RET genforandringer kan medføre konstitutiv aktivering, enten ved spesifikke mutasjoner, amplifikasjoner eller translokasjoner.

Translokasjoner som involverer tropomyosinkinase (NTRK)-genet forekommer sjeldent ved ulike kreftformer inklusiv ved DTC, med der pasienter med påvist fusjonstranskript kan ha høy responsrate ved bruk av NTRK-hemmere som larotrektinib eller entrektinib (Doebele et al., 2020; Hong et al., 2020). Entrektinib er godkjent på tumoragnostisk indikasjon ved NTRK-fusjonspositiv kreft mens larotrektinib er til vurdering i Nye metoder på samme indikasjon.

Immunterapi er ikke etablert for DTC, men utprøvende behandling pågår i en randomisert studie med kombinasjon av lenvatinib og det monoklonale antistoffet pembrolizumab mot PD-1 reseptor. 

Lite differensiert thyroideakarsinom

Lite differensierte thyroideakarsinom (PDTC) utgjør en gruppe mellom de differensierte og de udifferensierte. Dette er ofte relativt store tumorer med histologisk blandingsbilde av differensierte og lite differensierte områder, men leveutsiktene er bedre enn ved anaplastisk thyroideakarsinom. Onkologisk behandles disse i likhet med differensierte karsinom, men lite differensierte karsinom har sjeldnere terapeutisk relevant jodopptak. Ekstern strålebehandling er mer brukt fordi det ofte er lokalavansert sykdom med mikroskopisk eller makroskopisk gjenværende kreftceller postoperativt. For disse pasientene må det gjøres individuelle vurderinger med hensyn til fraksjonering av ekstern strålebehandling. En del av pasientene kan leve i mange år, og bør tilbys strålebehandling med høy dose mot risikoområdet med gjenværende sykdom ofte inn mot trachea, og lavere dose mot lavrisikoområder på hals ( avsnitt 7). Andre pasienter med tydelig redusert allmenntilstand, eventuelt høy alder og mer aggressiv sykdom med større gjenværende tumor postoperativt kan ha nytte av mer grov fraksjonering mot tumorområdet på halsen, særlig dersom det er samtidig fjernmetastaser, for eksempel 3 Gy x 15-18.

Dersom det er et histologisk blandingsbilde med differensierte komponenter og man ønsker å forsøke radiojodbehandling, bør dette gis før ekstern strålebehandling for å unngå «stunning» av strålingen som kan redusere jodopptaket. Behandling med kinasehemmere kan vurderes på̊ samme indikasjoner som for differensierte karsinom.

Anaplastisk thyroideakarsinom

Anaplastiske thyroideakarsinom presenterer typisk med aggressiv lokalavansert og ofte metastatisk sykdom, med svært dårlig prognose der median levetid er cirka 4 md. og med 5-års overlevelse < 10%.

Av målrettet behandling foreligger en fase 2 studie med bruk av lenvatinib for pasienter med ulike typer inkurabel thyroideakarsinom, der 17 av de inkluderte pasientene hadde anaplastisk karsinom. For disse pasientene var responsrate 24%, med stabil sykdom over noe tid hos 47 %, og med median overlevelse 10,6 md. (Tahara et al., 2017).

Hos en subgruppe foreligger BRAF V600E-mutasjon, og en studie har vist klinisk nytte ved peroral behandling med BRAF-hemmer dabrafenib i kombinasjon med MEK-hemmer trametinib (Subbiah et al., 2018). Studien inkluderte 16 pasienter, som alle hadde fått tidligere strålebehandling og/eller kirurgi, med responsrate 69% og med 12 md. estimert total overlevelse 80%. Oppfølgende data fra samme studie ble publisert i 2022 og rapporterte data fra 23 evaluerbare pasienter med responsrate på 56% og 12 md. (Subbiah et al., 2022). En liten studie benyttet kombinasjonen av dabrafenib og trametinib neoadjuvant til seks pasienter med BRAF V600E mutert anaplastisk karsinom, der alle seks kunne opereres med påfølgende postoperativ strålebehandling, og med 12 md. overlevelse 83% (Wang et al., 2019). Respons ble sett både hos pasienter som kun fikk dabrafenib/trametinib (3/6) og pasienter som fikk kombinasjon pembrolizumab/dabrafenib/trametinib (3/6). En oppfølgende fase 2-studie er pågående. Behandling med dabrafenib og trametinib er ikke godkjent ved BRAF V600E mutert anaplastisk thyroideakarsinom i EMA og må søkes benyttet på off-label indikasjon.

Av eksperimentell behandling basert på molekylær karakterisering, vil nestegenerasjons gensekvensering kunne avdekke mutasjoner som i sjeldne tilfeller kan tenkes å få terapeutisk konsekvens.  Noen få pasienter med anaplastisk thyroideakarsinom har translokasjoner som involverer RET-, NTRK- eller ALK-genene, med fusjonsproteiner som er potensielle drivere av kreftsykdommen, og som kan være tilgjengelig for spesifikk målrettet behandling etter individuell søknad eller på forhåndsgodkjent tumoragnostisk indikasjon.

Kombinasjon av immunterapi og kinasehemmer ved anaplastisk thyroideakarsinom er publisert i små serier. En liten studie beskriver seks pasienter med metastatisk anaplastisk karsinom og to med lite differensiert karsinom, som fikk immunterapi med PD-1-hemmeren pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib (Dierks et al., 2021). Hos fire av seks ATC-pasienter tilkom komplett respons med median progresjonsfri overlevelse 16,5 md. Pasientene med komplett remisjon mer enn to år hadde enten høy tumor mutasjonsbyrde (TMB > 10 mutasjoner/megabase) eller PD-L1 uttrykk i mer enn >50% av tumorcellene. Det pågår en fase 2 studie med kombinasjon pembrolizumab og lenvatinib.

Immunterapi alene er også testet i en fase 2 studie som inkluderte 42 pasienter med lokalavansert eller fjernmetastatisk anaplastisk thyroideakarsinom (Capdevila et al., 2020). Behandling med PD-1-hemmeren spartalizumab ga en total responsrate på 19 %. Stratifisering utfra PD-L1-uttrykk hos pasienter der denne informasjonen var tilgjengelig viste ingen respons hos PD-L1-negative pasienter (0/12), men 29% responsrate hos PD-L1-positive pasienter (8/28).

For øvrig henvises til kapittel 7.4 og 7.5 angående behandling av ATC.

Ingen cytostatika er dokumentert å gi lenger levetid eller bedre livskvalitet for pasientene. For utvalgte unge pasienter med utbredt metastatisk sykdom, og som er i rimelig god allmenntilstand, kan det forsøkes kjemoterapi regime med f.eks. karboplatin og taksan, men dokumentasjon er sparsom.

Medikamentell behandling med nyere stoffer bør om mulig foregå i studier. Det må gjøres en individuell vurdering av hver enkelt pasient med tanke på om det er grunnlag for å prøve palliativ onkologisk intervensjon, eller kun støttebehandling og symptomlindring. Man kan eventuelt støtte seg til anbefalinger fra ATA, som nylig er oppdatert i 2021 (Bible et al., 2021).

Medullært thyroideakarsinom

MTC er en sjelden sykdom, og man antar at per år har 17 nye pasienter i Norden behov for oppstart av systemisk behandling.  Heller ikke for medullær thyroideakarsinom er tradisjonelle cytostatika effektive. Det foreligger tre fase 3 studier med bruk av målrettet behandling:

ZETA-studien, en fase 3 studie med vandetanib vs. placebo (Wells et al., 2012) rapporterte signifikant median progresjonsfri overlevelse, 30,5 md. vs. 19,3 md., signifikant bedret partiell respons og klinisk effekt, og signifikant lavere kalsitonin-nivå i blod i utprøvingsarmen. Total overlevelse var ikke forskjellig, noe som ikke var å vente siden placeboarmen ble tilbudt aktivt stoff ved progresjon.

EXAM-studien, en fase 3 studie med kabozantinib vs. placebo (Elisei et al., 2013) viste median progresjonsfri overlevelse 11,2 md. vs. 4 md. og signifikant bedret respons og progresjonsfri overlevelse ved ett år. Inklusjonskriteriene var strengere enn i ZETA-studien, overkrysning var ikke tillatt.

Vandetanib og kabozantinib er godkjent for bruk ved medullært thyroideakarsinom gjennom H-reseptordningen, for vandetanib er godkjenningen siden begrenset til å gjelde for RET-mutert MTC. For å starte behandling skal det foreligge progresjon av sykdommen og med symptomgivende eller truende metastaser. Pasientene må̊ følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI. Evaluering bør gjøres med bildediagnostikk, tumormarkører er av mindre nytte. Det er ikke etablert hvorvidt vandetanib eller kabozantinib bør velges i 1. linje.

LIBRETTO-531-studien, en fase 3 studie med den selektive RET- hemmeren selperkatinib vs. vandetanib eller kabozantinib i 1. linje viste median progresjonsfri overlevelse ved 12 md. På 86,8% vs. 65,7%, responsrate på 69.4% vs. 38,8% og mer gunstig bivirkningsprofil for selperkatinib (Hadoux et al., 2023). Selperkatinib ble vedtatt innført til behandling i 2. eller senere linjer i Beslutningsforum i oktober 2024. Medikamentet ligger til vurdering i 1. linje i Nye metoder. Pralsetinib er en annen selektiv RET kinasehemmer som har vist svært lovende responsrater ved RET endret thyroideakarsinom (Subbiah et al., 2021) men legemiddelselskapet har siden trukket tilbake thyroideakarsinom som indikasjon.

Et.

Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere (TKI) og oppfølging av pasientene

De ulike medikamentene har ulik bivirkningsprofil, men listen under gjelder for mange.

Håndtering av bivirkninger (adverse effects = AE) er nøkkelen til suksess ved TKI-behandling. Informasjon til pasienten og forebygging er essensielt. De fleste AE er håndterbare.

Hos 50–70 % pasienter må̊ TKI dosereduseres/seponeres på̊ grunn av bivirkninger. Flere av medikamentene kan imidlertid fortsatt gi kliniske relevante effekter tross dosereduksjon. Generell tilnærming er å seponere TKI ved AE med CTCAE-grad 3 eller høyere og reintrodusere, eventuelt i redusert dose, ved tilbakegang av AE.

AE er stort sett forbundet med mekanismer ved VEGFR-hemming.

• Hypertensjon
• Hånd-fot syndrom og exanthemer – obs fotosensitivitet
• Diare/kvalme/oppkast
• Redusert matlyst/vekttap/fatigue
• Proteinuri
• Redusert nyrefunksjon
• Redusert hjertefunksjon
• Forlenget QTc (spesielt for vandetanib, men også̊ sett ved lenvatinib)
• Nedsatt sårtilheling
• Blødning og tromboserisiko
• Økt TSH – behov for økt l-tyroksindose
• Gastrointestinale-perforasjon/fistler
• Posterior reversibel leukoencephalopati
• Andre

Pasientene må̊ følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI-behandling.

Benresorpsjonshemmere bør vurderes hos pasienter med skjelettmetastaser. Bisfosfonater som zoledronat og pamidronat, samt RANKL-antistoffet denosumab er vist å kunne utsette skjelettrelaterte hendelser og palliere symptomer ved skjelettmetastatisk sykdom fra en rekke kreftformer, og behandlingen er godkjent på denne indikasjonen uavhengig av origo. To publiserte pasientserier på skjelettmetastatisk skjoldbruskkjertelkreft gir støtte til at bisfosfonater kan være av nytte også for denne pasientgruppen (Vitale et al., 2001).

Diverse ablasjonsteknikker kan være aktuelle for inoperable lymfeknutemetastaser på hals. Dette omfatter blant annet etanolinjeksjon, mikrobølgeablasjon og radiofrekvensablasjon og utøves av intervensjonsradiolog (Mauri et al., 2021).

Ved lymfom i thyroidea er behandlingen ikke-kirurgisk. Behandlingsansvarlig er onkologene og pasientene skal henvises etter diagnose til spesialisert onkologisk avdeling. Ellers gjelder både for utredning og behandling retningslinjene for lymfom.

Lymfom i thyroidea er sjelden, men må alltid has i tankene når man står overfor en pasient med en hurtigvoksende tumor og som gir økende dysfagi og dyspne. Konsistensen er gjerne meget fast. Tumor virker kanskje mer homogen enn en anaplastisk thyroideakarsinom men det kliniske bildet kan være svært likt. CT/MR viser en homogen tumor.

Hovedpoenget er å komme raskt til en histologisk diagnose ettersom et lymfom behandles ikke-kirurgisk med stråling og/eller cellegift (og eventuelt steroider), med en frapperende effekt på symptomer i løpet av få dager. Sjelden kan en temporær trakeotomi være nødvendig. Lymfomer i thyroidea kan ha ulik malignitetsgrad, og den onkologiske behandlingen kan variere.

Svulster av denne type er harde og «fibrøse» og gir sjelden godt nok materiale ved FNC (flow- RPMI). Derfor bør det allerede initialt ved mistanke tas histologiske biopsier i form av grov-nål biopsier. Ved lymfom ønsker patologene gjerne tilstrekkelig materiale for å typebestemme lymfom. Oftest er det tilstrekkelig grov-nålsbiopsier, unntaksvis kan det være nødvendig med en «åpen» kirurgisk biopsi i lokalanestesi.

Det kan også forekomme sarkomer og andre svært sjeldne svulster som klinisk likner ATC. Man har i dag ikke så effektiv spesifikk behandling som man har for lymfomer.

Ved alle hurtigvoksende, «aggressive» tumores i thyroidea bør det allerede initialt under utredningen tas histologiske biopsier for å få hurtig avklaring.

Pasienter med slike svulster må drøftes tverrfaglig. Ved sarkom kan det være en fordel å overlate hovedansvar til sarkomgruppen som er etablert ved regionssykehus.

Metastaser forkommer i thyroidea med/uten cervikale lymfeknutemetastaser. Ikke sjelden vokser metastasene gjennom organkapselen. Forekomst har betydelig økt på grunn av oftere og tidligere diagnose ved bred bruk av bildediagnostikk, ikke minst PET og på grunn av bedre prognose ved mange krefttyper.

Utfra prognostisk betydning anbefales å skille mellom metastaser fra klarcellet nyrecellkarsinom og andre primære svulster (for eksempel colorektalt karsinom, melanom, mammakarsinom, bronchialkarsinom). Nyrecellekarsinommetastaser kan noen ganger opereres i kurativ intensjon. Å unngå lokale komplikasjoner som kan oppstå ved innvekst i vitale organer kan også være operasjonsindikasjon. Bortsett fra kirurgisk behandling kan også ekstern strålebehandling vurderes for å oppnå lokal kontroll. I noen tilfeller kan det være indisert med trakeotomi.

Prinsipielt sett bør pasientene alltid vurderes helt individuelt etter diskusjon på MDT-møte. Ved ekstrathyroidal vekst bør man med hensyn til ev. kirurgi være mer tilbakeholdende.

Nyrecellekarsinommetastaser manifesteres gjerne både i thyroidea og i lymfeknutene. Operasjonene kan vanligvis begrenses på den involverte siden. Unntaksvis kan det være indisert å fjerne deler av naboorganer (muskulatur, nerver, sjelden trachea og/eller øsofagus) i tilfelle det foreligger infiltrasjon. Behandlingen er ellers som ved metastasert nyrecellekarsinom, og henholdsvis onkologene og/eller urologene må være involvert i oppretting av tverrfaglig behandlingsopplegg.

Ved andre metastaser kan operasjonen også være indisert, men her først og fremst med palliativ intensjon. Operasjonene bør derfor begrenses til ikke-mutilerende inngrep, og komplikasjoner bør absolutt unngås (for eksempel ved å utføre kun unilateral kirurgi).

Dersom thyroideakarsinom diagnostiseres under svangerskap, kreves det grundig gjennomgang av individuelle faktorer for å avgjøre hva som taler for, og hva som taler mot umiddelbar kirurgisk behandling under svangerskapet. Godt informert pasient må selv være med å avgjøre om operasjon skal gjøres etter pasienten har født.

I tilfeller med PTC, uten tegn til ekstrathyroidal vekst eller store lymfeknutemetastaser, kan det være rett å vente med operasjon til etter fødsel. Ved lokalavansert karsinom (sjelden hos unge kvinner), ved follikulært karsinom, onkocytært karsinom, og ved mistanke om fjernmetastaser kan det være nærliggende å anbefale å foreta operasjon under svangerskapet. Også medullær thyroideakarsinom taler for å ikke vente til etter fødsel.

Dersom det velges operasjon under svangerskapet, så anbefales på generell anestesiologisk basis, operasjon i andre trimester.

Thyroideakarsinom kan forekomme hos barn, men er sjelden. ATA har utarbeidet egne retningslinjer for pediatrisk thyroideakarsinom, og det vises til disse. Det er færre enn fem pasienter med thyroideakarsinom <18 år som behandles hvert år i Norge. Det handler først og fremst om PTC eller familiær MTC. På grunn av relativt liten skjoldbruskkjertel må det påregnes at også små tumores relativt tidlig kan komme i kontakt med thyroideakapsel og vokse ekstrathyroidalt. I forhold til voksne har barn og ungdom med PTC relativt ofte multifokale tumores (inntil 40 %), lymfeknutemetastaser (>60–70 %) og fjernmetastaser (inntil 10 %), vanligvis til lunge. Prognosen er imidlertid veldig bra og 20-års overlevelse er over 98 %.

Ved MTC finnes det ved MEN 2A i våre dager på grunn av systematisk familiescreening oftest kun små tumores som diagnostiseres «tilfeldig» ved profylaktisk thyroidektomi. Ved MEN 2B der mange har de-novo mutasjon i RET proto-oncogene er MTC oftest allerede avansert ved diagnose. Det er derfor av stor betydning at barn med MEN 2B diagnostiseres så tidlig som mulig. Kliniske tegn som er tilknyttet MEN 2B er uttalt obstipasjon («Pseudo-Hirschsprung» på grunn av intestinal ganglionevromatose) og gråting uten tårer (nedsatt tårevæskeproduksjon). Ved slike symptomer bør nærmere utredning vurderes. MEN 2B er riktignok «an orphan disease» med insidens nær 1:1000000 og det finnes kun fem dokumenterte pasienter i Norge.

Kirurgi hos barn med thyroideakarsinom skilles, bortsett fra andre dimensjoner og det faktum at thymus kan være veldig stor i halsen hos små barn, prinsipielt ikke fra kirurgi hos voksne. Thymus kan lyse ved jodscintigrafi og må ikke forveksles med lymfeknutemetastaser i mediastinum. Den høyere raten av lymfeknutemetastaser hos barn kan imidlertid medføre at indikasjonen til profylaktisk sentral lymfadenektomi bør stilles mer liberalt enn hos voksne. Ved T4-situasjon bør barn alltid vurderes med hensyn til reseksjon av infiltrerte organer. Det gjelder også ved påviste fjernmetastaser hvis det ikke foreligger raskt progredierende sykdom (noe som er uvanlig særlig ved PTC).

Kirurgi og radiojodbehandling hos barn med thyroideakarsinom er spesialistoppgave som krever høy grad av ekspertise, og bør i Norge kun tilbys ved HUS og OUS.

Vedrørende radiojodterapi, TSH-supprimerende terapi og oppfølging, vises til spesialkapitlene.

Generelt sett tyder ingen ting på at eldre pasienter bør få en annen behandling enn yngre. Med hensyn på prognose ved DTC og MTC er alder (50 år) et viktig prognosekriterium, men alder >80 år betyr ikke nødvendigvis en ytterligere prognostisk forverring.

Likevel bør komorbiditet tas med i vurderingen, særlig ved avansert sykdom. Eldre pasienter har ofte reduserte kompensasjonsreserve dersom komplikasjoner oppstår. Ved lokalavansert sykdom bør mutilerende operasjoner unngås. Det kan for eksempel være riktig å bevare en enda fungerende nervus recurrens ved begynnende infiltrasjon, fremfor å resessere nerven.

Ved DTC bør en med hensyn til kardial komorbiditet være forsiktig ved TSH-supprimerende behandling.

Pasienter med redusert compliance eller inkontinens kan med tanke på strålehygiene være nesten umulig å behandle med radiojod. Også ekstern stråleterapi kan være krevende (mobilitet, svelgefunksjon). Trakeotomi kan gjøre det vanskelig å sende pasientene hjem.