Fluoksetin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

SSRI hemmer reopptak og dermed inaktivering av serotonin ved serotonerge synapser. Dette fører til økt nivå og potensert effekt av serotonin ved postsynaptiske reseptorer. 

Toksiske doser

Voksne

• < 500 mg forventes ingen eller lette symptomer som kvalme, oppkast, svimmelhet, takykardi, tremor, somnolens.
• ≥ 500 mg fare for kramper, EKG-forandringer og arytmier.

Barn

• ≤  60 mg  forventes ingen eller lette symptomer som lett trøtthet, rastløshet og milde magesymptomer. 

Veiledende behandlingsgrense

Voksne

• < 500 mg forventes kun lette symptomer som kan sees an hjemme. Hvis symptomene vedvarer eller blir sterkere må pasienten vurderes av lege.
• Ved samtidig inntak av andre midler (se Interaksjoner) som kan forverre en forgiftning med fluoksetin, er det lavere terskel for vurdering av lege. 
• Symptomatiske pasienter utover lette symptomer anbefales oppfølging hos lege/sykehus.
• ≥ 500 mg til sykehus. 

Barn

• ≤ 60 mg: Observasjon hjemme. Til lege/sykehus ved symptomer utover lette (kvalme, lett oppkast).
• > 60 mg: Observasjon sykehus.

Interaksjoner

Kombinasjon med andre midler som øker serotoninnivået, kan gi serotonergt syndrom. Serotonninivået kan enten økes ved økt frisetting av serotonin (f.eks. amfetamin), ved å hemme nedbryting av serotonin i synapsespalten (f.eks. MAO-hemmere) eller ved å hemme reopptak av serotonin i synapsespalten (SSRI).

Kombinasjon med etanol eller legemidler som senker krampeterskelen kan gi økt krampetendens.
Klinisk betydning av additiv effekt med andre legemidler som kan gi forlenget QTc-tid, er usikker. 

CYP-interaksjoner:

• Fluoksetin er en sterk CYP2D6-hemmer. Ved en akutt overdose av et legemiddel som metaboliseres av CYP2D6 kan det medføre høyere Cmax og forlenget forløp.

Symptomer og kliniske tegn

Magesymptomer og CNS-depresjon er vanligst ved overdose. Hjertepåvirkning, kramper og serotonergt syndrom kan forekomme. 

Lett forgiftning

• Magesymptomer (kvalme, magesmerter, oppkast, diare)
• Svimmelhet, ataksi
• Takykardi
• Tremor
• Trøtthet, somnolens
• Agitasjon, uro

Moderat/alvorlig forgiftning

• CNS-depresjon, koma
• EKG-forandringer (økt QTc-tid er vanligst)
• Kramper (kan komme tidlig i forløpet og uten tidligere CNS-depresjon).
• Serotonergt syndrom: Se Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning for detaljer.

Tidsforløp

Symptomdebut forventes innen tid for Cmax, ca. 6-8 timer ved terapeutisk dosering av vanlige tabletter. Fluoksetin metaboliseres til aktiv metabolitt med lik farmakologisk effekt som fluoksetin.

• OBS! Lang halveringstid kan være en risikofaktor ved overdose.

Supplerende undersøkelser

Aktuelle labanalyser:

• Elektrolytter (inkludert Ca og Mg)
• Syre-/basestatus
• Nyrefunksjon
• Leverfunksjon
• CK

Ved mistanke om serotonergt syndrom er i tillegg følgende analyser aktuelle:

• Myoglobin
• Gjentatte temperaturmålinger
• Urin pH (ved mistanke om rabdomyolyse)

Serumkonsentrasjonsmåling har begrenset nytteverdi i behandlingen av overdose i akuttfasen.

Overvåkning og behandling

Hovedprinsipper

Ventrikkelskylling og kull vurderes. Ved store doser kan absorbsjonen være forsinket, og ventrikkelskylling og kull kan derfor være aktuelt i en lengre periode. Aspirasjonsfaren bør vurderes hvis kull gis. Dersom det er/blir ubeskyttede luftveier (f.eks koma, kramper), må man enten unngå kull eller ha pasienten intubert til kullet er forbi magesekken (vanligvis til dagen etter eller lenger).

Videre behandling er symptomatisk.

For symptomatiske pasienter anbefales at det tas EKG forslagsvis ved innleggelse og etter 4 timer, 8 timer og 12 timer, avhengig av symptomer. Ved mindre inntak er det ikke nødvendig så ofte. Ved større inntak, anbefales kontinuerlig EKG-overvåking med vekt på QTc-tid.

Overvåking med oppmerksomhet på:

• Bevissthetsnivå
• Sirkulasjon
• Respirasjon
• Kramper
• Serotonergt syndrom, se Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Observasjonstid

Symptomer på forgiftning opptrer vanligvis innen tiden til C max nås. Hvis pasienten har vært helt symptomfri i den perioden, kan overvåkningen avsluttes. 

Ved inntak > 500 mg for voksne eller ved forlenget QTc-tid, anbefales kontinuerlig EKG-overvåking i minimum 12-24 timer etter inntak eller til QTc-tiden er nær normalisert.

Symptomatisk behandling

Kramper

• Diazepam 5-20 mg i.v. til voksen, 0,1-0,5 mg/kg til barn. Høy og gjentatt dosering kan være nødvendig. Titreres til effekt.

Hypotensjon

• Væsketilførsel inntil tilfredsstillende fyllingstrykk i hjertet og et adekvat sentralt venetrykk (CVP). I alvorligere tilfeller kan det være aktuelt med administrasjon av vasopressorer.

EKG-forandringer

• Behandlingskrevende EKG-forandringer er sjeldne - oftest kun mindre endringer som kun observeres (QTc-tid < 500 ms). 
• Økt QTc-tid (> 500-550 ms) er vanligste EKG-endring og disponerer for polymorf ventrikulær takykardi («torsade de pointes»). Forebygging består av magnesiumsulfat (f. eks. 10 mmol iv. over 5 – 10 min, deretter 20-30 mmol som infusjon over 6-12 timer, siktemål: s-Mg 1,0-2,0 mmol/L). I tillegg korreksjon av syre/base, s-K (mål: 4,5-5,0 mmol/L), og av ev. hypoksi og væskebalanse.
• Ved lenger QTc-tid (>600ms) og ev. forekomst av «torsade de pointes». gis ev. isoprenalin/»overdrive pacing» for økning av hjertefrekvens (80-100 min). Økt pulsfrekvens stabiliserer repolariseringen og motvirker denne typen arytmi som i starten oftest er selvbegrensende, men som raskt kan degenerere til ventrikkelflimmer uten tiltak (se over). Ved bradykardi og BT-fall brukes adrenalin som infusjon for å øke både kronotropi og inotropi.
• Ved breddeøkt QRS-kompleks (sjelden ved SSRI, oftest ved trisykliske antidepressiva), vurderes infusjon av natriumhydrogenkarbonat og/eller hyperton natriumløsning for å øke s-Na til 145-150 mmol/l. Høy ekstracellulær s-Na motvirker hemmingen av de spenningsstyrte Na-kanalene i kardiomyocyttene. Denne hemmingen er delvis pH-avhengig, hvorfor pH bør heves til 7,50-7,55 hvis QRS-bredden overstiger 140 ms. Antiarytmika bør unngås. Se Trisykliske antidepressiva - behandlingsanbefaling ved forgiftning for detaljer rundt arytmibehandlingen ved økt QRS-bredde. 

Sinustakykardi

• Sinustakykardi krever sjelden behandling. Ved symptomgivende takykardi anbefales behandling etter vanlige retningslinjer. Fravær av sinustakykardi hos medtatt pasient indikerer dårlig prognose – og krever raske tiltak (isoprenalin, adrenalin, «overdrive pacing»).

Sirkulasjonssvikt – refraktære arytmier

• Ved «torsade de pointes» og/eller sirkulasjonssvikt bør man vurdere mulighetene for VA-ECMO. Slik behandling kan være livreddende og trenger ikke være langvarig (< 24 t), men krever overflytting til universitetsklinikk.

Serotonergt syndrom 

• Se Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Sentrale referanser

1.    Micromedex Healthcare Series, Poisindex, 2009
2.    Borys DJ, Setzer SC, Ling LJ et al. Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. American Journal of Emergency Medicine 1992;10:2:115-20.
3.    Spiller HA, Morse S, Muir C. Fluoxetine ingestion: a one year retrospective study. Veterinary.& Human Toxicology 1990;32:2:153-5.
4.    Borys DJ, Setzer SC, Ling LJ et al. The effects of fluoxetine in the overdose patient. Journal of Toxicology - Clinical.Toxicology 1990;28:3:331-40.
5.    Braitberg G, Curry SC. Seizure after isolated fluoxetine overdose. Annals of Emergency Medicine 1995;26:2:234-7.
6.    Gross R, Dannon PN, Lepkifker E et al. Generalized seizures caused by fluoxetine overdose. American Journal of Emergency Medicine 1998;16:3:328-9.
7.    Lherm T, Lottin F, Larbi D et al. Torsade de pointes apres intoxication monomedicamenteuse a la fluoxetine. Presse Med 2000;29:306-7.
8.    Riddle MA, Brown N, Dzubinski D et al. Fluoxetine overdose in an adolescent. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1989;28:587-588.
9.    Kincaid RL, McMullin MM, Crookham SB et al. Report of a fluoxetine fatality. J Anal Toxicol 1990;14:327-329.
10.    Barbey JT, Roose SP. SSRI safety in overdose. Journal of Clinical Psychiatry 1998;59:Suppl 15:42-8.
11.    Cooper GL. The safety of fluoxetine – an update. Br J Psychiatry suppl 1988:77-86
12.    Baker SD, Morgan DL. Fluoxetine exposures: are they safe for children? American Journal of Emergency Medicine 2004;22:3:211-3.
13.    Graudins A, Vossler C, Wang R. Fluoxetine-induced cardiotoxicity with response to bicarbonate therapy.  American Journal of Emergency Medicine 1997;15:5:501-502.
14.    Neely JL. Tonic clonic seizures and tachycardia induced by fluoxetine (Prozac) overdose. West Virginia Medical Journal 1998;94:5:283-5.
15.    Nelson LS, Andrew RE, Booze LL et al. Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2007;45:315-332.
16.    Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A et al. Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. Journal of Toxicology – Clinical Toxicology 2004;42:3:277-85.
17.    Behandlingsanbefaling fra Giftinformationscentralen i Sverige (GIC-dokument, Fluoksetin, 2008).
18.    Toxbase Fluoxetine Updated 12/2018
19.    Kan AA, de Lange DW, Donker DW, Meulenbelt J. Management of prolonged QT-interval and torsades de pointes in the intoxicated patient. Nethl J Med 2014; 72: 119-25
20.     SPC for Fluoksetin, lest september 2019
21.     Giftinformasjonens kasusrapporter frem til 2019
22.     Pope S and Zaraa SG, Ann Gen Psychiatry. 2016;15:30
Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2009